DE60008422T2

DE60008422T2 - Pour-on formulierungen

Info

Publication number: DE60008422T2
Application number: DE60008422T
Authority: DE
Inventors: Kristina Clare North Sydney HACKET; Barry Lionel Dural LOWE; James Terence South Turramurra ROTHWELL
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-11-17
Publication date: 2004-12-02
Anticipated expiration: 2020-11-18
Also published as: DK1237408T3; WO2001040446A1; TR200400599T4; WO2001040446A8; DE60008422D1; AUPQ441699A0; AR027890A1; ZA200202537B; NZ518030A; AU775911B2; ES2214339T3; ATE259590T1; EP1237408B1; AU1914801A; CO5271707A1; US6955818B1; WO2001040446A3; PT1237408E; EP1237408A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft nicht reizende Träger und Trägermischungen mit Eignung zur Verwendung in Aufgießformulierungen, die Formulierungen selbst und die Verwendung dieser Aufgießformulierungen bei der Bekämpfung von externen Parasiten bei Tieren von landwirtschaftlichem Wert einschließlich Schafen, Rindern, Schweinen, Ziegen, kamelartigen Tieren, Pferden und anderen kleinen Wiederkäuern.
Tiere von landwirtschaftlichem Wert, wie Schafe, Rinder, Pferde, Ziegen, Schweine, weitere Wiederkäuer und kamelartige Tiere, sind nahezu beständig der Aktivität von Ectoparasiten, wie Fliegen, Zecken, Läusen und Flöhen, ausgesetzt. Derartige externe Parasiten reizen die Tiere und können ökonomische Verluste in Form qualitativ minderwertiger Häute, qualitativ minderwertiger Wolle oder qualitativ minderwertiger Schafsfelle, einer verringerten Gewichtszunahme oder sogar des Todes als Ergebnis eines Befalls der Tiere mit gefährlichen Parasiten verursachen.
Es ist seit langem gängige Praxis externe Parasiten bei Schafen, Rindern und anderen Tieren einschließlich Ziegen, Schweinen und Pferden durch lokalisierte topische Applikation einer Aufgießformulierung, die ein wirksames Insektizid/Parasitizid und einen Träger/Vehikel enthält, zu bekämpfen. Eine Aufgießformulierung ist typischerweise flüssig und wird üblicherweise auf das Äußere eines Tieres in Form einer Linie oder eines Flecks appliziert, der dann dahingehend wirkt, dass er die externe Oberfläche des Tieres gegenüber externen Parasiten, wie Läusen, Schaflausfliegen, Milben, Zecken und Fliegen, schützt.
Wenn die Formulierung topisch auf eine lokalisierte Fläche appliziert wird, wandert das Ectoparasitizid idealerweise über die Oberfläche des Tieres hinweg, um die gesamte externe Oberfläche des Tieres zu schützen.
Der Träger (hier und im Folgenden auch als „Vehikel" bezeichnet), der in derartigen Aufgießformulierungen vorhanden ist, wird formuliert, um eine gute Verbreitung auf der Haut und/oder ein Durchdringen der Epidermis des Tieres zu erreichen. Bis heute sind kommerzielle Aufgießformulierungen Suspensionen, emulgierbare Konzentrate oder Lösungen und bestehen häufig aus mindestens einem organischen Lösemittel. Üblicherweise als Träger in derartigen Aufgießformulierungen verwendete Lösemittel umfassen Propylenglycol, Paraffine, Isoparaffine, aromatische Verbindungen, Isopropylmyristat (IPM), Glycolether und Alkohole, wie n-Propylalkohol. Die US 4 672 072 A offenbart einen nicht wässrigen Träger, der ein oder mehrere organische Lösemittel, wie Xylol, Toluol, Cyclohexanon, und ein Glycol, wie Ethylenglycol, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Propylenglycol, Ethylenglycol/Propylenglycol-Copolymere, und die Alkylether hiervon, umfasst. Ein bevorzugtes Lösemittelsystem, das in der US 4 672 072 A offenbart ist, umfasst 30 bis 70 Gew.-% Xylol, 20 bis 40 Gew.-% Cyclohexanon und 5 bis 25 Gew.-% pflanzliches Öl. Die US 5 045 536 A offenbart eine Aufgießformulierung, worin das Lösemittelsystem 80 bis 98% g/v eines nicht flüchtigen Öls und 2 bis 20% g/v eines flüchtigen Silicons umfasst.
Unglücklicherweise können die als Träger/Vehikel in kommerziell erhältlichen Aufgießformulierungen verwendeten Lösemittelsysteme zu einigen Formen einer Gewebereaktion führen, die zu Unbehagen bei dem Tier und in einigen Fällen zu einer Schädigung der Haut, des Schaffells oder der Felle und damit zu einem ökonomischen Verlust führt. Insbesondere einige Rassen von Schafen, wie die Merino-Schafe, besitzen sehr empfindliche Haut, die auf die Lösemittelsysteme in einigen im Handel erhältlichen Aufgießformulierungen reagiert. Beispielsweise liefern aromatische Verbindungen, wie Xylol und die Paraffine, Gewebereaktionen, wie Trockenheit, Röte und Rissbildung der Haut.
Die GB 2 110 091 B versucht in Problemen der Hautreaktionen bei mit Aufgießformulierungen behandelten Schafen durch Formulierung einer Zusammensetzung zu begegnen, in der der Träger/das Vehikel ein erstes Lösemittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus alkoxylierten C₁-C₄-Alkoholen besteht, und ein zweites Lösemittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Di(C₁-C₆-alkyl)estern von C₂-C₆-Dicarbonsäuren oder zweiwertigen C₂-C₆-Alkoholen und C₂-C₆-Carboxylatestern von Alkoholalkoxylaten besteht, umfasst. Empfindliche Tierhaut kann jedoch immer noch in nachteiliger Weise auf derartige Formulierungen reagieren.
In ähnlicher Weise begegnet die EP 0 120 286 B1 der Reizung oder Toxizität, die durch Lösemittelsysteme in Aufgießformulierungen bei Tieren verursacht wird, durch Bereitstellen eines wirksamen Ectoparasitizids in einem Glycol- oder Glycerinester einer C₈-C₁₀-Fettsäure. Derartige Formulierungen auf Ölbasis können jedoch immer noch nachteilige Epidermisreaktionen bei topisch mit derartigen Formulierungen behandelten Tieren verursachen.
Die EP 0 137 627 B1 offenbart eine Aufgießformulierung, worin der wirksame Bestandteil ein Endoparasitizid ist und der Träger mindestens einen gesättigten aliphatischen Ester eines Monoalkylethers eines Mono- oder Polyalkylenglycols, wie 1-Ethoxyprop-2-ylacetat und 2-(n-Butoxy)ethylbutyrat, umfasst. Obwohl die Beschreibung beansprucht, dass derartige Formulierungen frei von nachteiligen Hautreaktionen bei behandelten Schafen oder Rindern sind, ist angemerkt, dass nachteilige Epidermisreaktionen noch beobachtet werden können, insbesondere bei Schafen mit empfindlicher Haut.
Die WO 97 12 521 A offenbart Aufgießformulierungen, die sich zur Behandlung und zum Schutz von mit Parasiten befallenen oder möglicherweise befallenen Haustieren eignen.
Die GB 2 135 886 A offenbart pestizide Aufgießformulierungen, die einen oder mehrere Ectoparasitizide in einem Glycol- oder Glycerinester eines C₉-C₁₀-Fettsäureträgers umfassen.
Die EP 0 496 316 A offenbart feinteilige Dispersionen von anthelminthischen Benzimidazol- oder Benzothiazolderivaten oder Probenzimidazolen in Wasser, worin durchdringungsfördernde Öle emulgiert sind, oder feinteilige Dispersionen der wirksamen Substanzen in die Durchdringung fördernden Ölen als Aufgießformulierungen.
Die WO 94 26 113 A offenbart Aufgießformulierungen, die Glycole, Glyceride oder ihre Derivate, eine avermektische Verbindung als den wirksamen Bestandteil und gegebenenfalls ein Polymermaterial enthalten.
Die WO 01 12 156 A offenbart topische ectoparasitizide Formulierungen, die ein Ectoparasitizid, vorzugsweise ein Pyrethroid oder ein Spinosyn, ein die Ausbreitung förderndes Mittel, bei dem es sich um ein verzweigtes C₃-C₆-Alkyl- C₁₀-C₂₀-alkanoat handelt, und gegebenenfalls die Mischbarkeit förderndes Mittel umfassen.
Folglich haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass Aufgießformulierungen des Standes der Technik – selbst die, die als nicht reizend beworben werden – Schmerzen und Hautschäden und Fellschäden im Falle von Schafen oder anderen felltragenden Tieren verursachen. Derartige Formulierungen verursachen Hautschäden insbesondere bei Schafen, die eine sehr dünne Haut aufweisen und akut für eine chemische Hautschädigung empfänglich sind.
Darüber hinaus verbleiben bei herkömmlichen Aufgießformulierungen 95 bis 98% des applizierten wirksamen Bestandteils an der Applikationsstelle an das Fell oder Haar des Tieres gebunden, was zu einem Verlust an Wirksamkeit führt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nicht-toxische und nicht-reizende Träger, die zur Herstellung von besseren ectoparasitiziden Aufgießformulierungen verwendet werden können. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner diese besseren Formulierungen, die speziell günstig sind, da sie topisch auf Tiere von landwirtschaftlichem Wert appliziert werden können, um Ectoparasiten zu bekämpfen, ohne dass nachteilige Epidermisreaktionen bei den Tieren auftreten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Bekämpfung von Ectoparasiten bei einem Tier von landwirtschaftlichem Wert durch topisches Applizieren einer dieser nicht-reizenden ectoparasitiziden Aufgießformulierungen auf das Tier.
Der Ausdruck „Träger" wird hier und im Folgenden in der vorliegenden Beschreibung so verwendet, dass er Trägermischungen, d. h. Gemische von mehr als einer Substanz, umfassen soll.
Der Ausdruck „Bekämpfen", wie er hier und im Folgenden in dieser Beschreibung verwendet wird, bezeichnet eine Vorbeugung, ein Vermindern oder Ausrotten des Zielectoparasiten.
Bestimmte Akronyme und Abkürzungen, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, werden üblicherweise auf dem einschlägigen Fachgebiet verwendet und besitzen die folgenden Bedeutungen:
Der Ausdruck „Alkohol" bezeichnet Benzylalkohol, Propylalkohol, Diacetonalkohol und andere geeignete Alkohole;
COI ist eine Mischung aus Isopropylmyristat und Cetearyloctanoat, bei denen es sich um verzweigtkettige Ester handelt. COI wirkt als Erweichungsmittel und Verteilungsmittel;
DB ist Diethylenglycol-n-butylether;
DPM ist Dipropylenglycolmethylether
GTCC ist Glyceryltricaprylat/caprat, wobei es sich um einen ausgezeichneten Träger oder ein ausgezeichnetes Vehikel für wirksame Stoffe handelt;
ICS ist Isocetylstearat, das als Erweichungsmittel, Schmiermittel und Verteilungsmittel verwendet werden kann;
IPM ist Isopropylmyristat, das ausgezeichnete Verteilungs- und Erweichungsmitteleigenschaften aufweist;
IPL ist Isopropyllaurat;
IPP ist Isopropylpalmitat;
OP ist Octylpalmitat oder 2-Ethylhexylpalmitat, das ein ausgezeichnetes Schmiermittel ist;
OS ist Octylstearat oder 2-Ethylhexylstearat, das auch ein Schmiermittel ist;
OSU ist Dioctylsuccinat oder Di-2-ethylhexylsuccinat, das die Benetzung oder Verteilung von lipophilen Substanzen auf der Haut fördert;
PG ist Propylenglycol;
PMP ist ein Material, das sich rasch verteilt und die Benetzung eines anderen Materials fördert;
SC ist ein Suspensionskonzentrat;
TPM ist Tripropylenglycolmethylether und
WG ist Wollfett.
In einem ersten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Aufgießformulierung, die 0,1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Sinosyns und einen nicht-reizenden topisch akzeptablen Träger umfasst, der aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist:

(a) (i) Tripropylenglycolmethylether und
(ii) mindestens einem Bestandteil aus Benzylalkohol und Diacetonalkohol, wobei (i) in einer Menge von mindestens etwa 60 Gew.-% des Trägers vorhanden ist;
(b) (i) mindestens einem Bestandteil aus Octylpalmitat, Octylstearat und Glyceryltricaprylat/caprinat und
(ii) mindestens einem Bestandteil aus Dioctylsuccinat, Isoproylmyristat, Cetearyloctanoat, Propylenglycol-2-myristyletherpropionat, Isoproylpalmitat, Isopropyllaurat, Isocetylstearat, Ölsäure und Methyloleat, und gegebenenfalls einschließlich
(iii) mindestens einem Bestandteil aus einem Alkohol und Propylenglycol, wobei ii) in einer Menge von bis zu etwa 40 Gew.-% des Trägers vorhanden ist, und
(c) (i) mindestens einem Bestandteil aus Octylpalmitat, Octylstearat und Glyceryltricaprylat/caprinat und
(ii) mindestens einem Bestandteil aus Benzylalkohol, Diacetonalkohol und Propylenglycol, wobei (i) in einer Menge von etwa 60 Gew.-% des Trägers vorhanden ist.

In einem zweiten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine nicht-reizende Aufgießformulierung gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung zur Bekämpfung eines externen Parasiten bei einem Tier von landwirtschaftlichem Wert, wobei das Spinosyn Spinosad ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Formulierung gemäß dem ersten Aspekt bei der Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung eines externen Parasiten bei einem Tier von landwirtschaftlichem Wert, wobei das Spinosyn Spinosad ist.
Die vorliegende Erfindung basiert auf einem neuen Ansatz zur Entwicklung von zur Verwendung in nicht-reizenden und nicht-toxischen Aufgießformulierungen, die bei Tieren von landwirtschaftlichem Wert, wie Schafen, Rindern, Pferden, Ziegen und Schweinen, verwendet werden sollen, geeigneten Trägern. Dieser Ansatz umfasste die Bestimmung der Wirkungen eines potentiellen Aufgießbestandteils auf die Haut unter Verwendung einer histopathologischen Methodik anstatt eines Verlassens auf eine klinische Beobachtung. Ein derartiger histopathologischer Ansatz führte zu signifikant besseren Aufgießformulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
Die in dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung verwendeten Träger besitzen mehrere Vorteile. Sie sind nicht reizend und wirksam. Sie weisen auch einen zufriedenstellenden Gefrierpunkt und eine geeignete Viskosität auf und sind kostengünstig. Sie lösen leicht jeden beliebigen Wirkstoff, lassen sich einfach verwenden und liefern eine ausgezeichnete Bedienersicherheit.
Die unter Verwendung dieser Träger (oder Vehikel) hergestellten Formulierungen stellen einen großen Fortschritt gegenüber gegenwärtig verfügbaren Aufgießformulierungen dar, die auf einer Ad-hoc-Basis entwickelt worden waren. Ein derartiger histopathologischer Ansatz erlaubte die Identifizierung und Beseitigung von Bestandteilen (einschließlich der in gegenwärtigen Aufgießformulierungen verwendeten), die eine Haut-/Fell-Schädigung auf pathologischem Niveau verursachen, und erlaubte ferner die genaue Bestimmung, welcher Prozentsatz eines reizenden Bestandteils keine Schädigung bedingt.
Des weiteren fördern die erfindungsgemäßen Träger und Formulierungen die Verbreitung des Wirkstoffs auf dem Körper und erhöhen somit die Wirksamkeit gegen Ectoparasiten, die auf jedem Teil des Körpers vorhanden sein können.
Schließlich erfordern die erfindungsgemäßen Formulierungen die Gegenwart von weniger Wirkstoff, wodurch Woll- und Geweberückstände und Umweltkontamination verringert werden.
Im Träger (a) ist das Lösemittel (i) typischerweise in einer Menge von mindestens etwa 70 Gew.-% des Trägers vorhanden.
Wenn (a) (ii) ein Alkohol ist, ist es typischerweise Benzylalkohol oder Diacetonalkohol.
Ein Beispiel für einen Träger (a) ist TPM/Alkohol, wobei TPM in einer Menge von mindestens etwa 60 Gew.-% des Trägers vorhanden ist. Ein besonders geeigneter TPM/Alkohol-Träger ist TPM/Benzylalkohol. Typischerweise ist der TPM/Alkohol-Träger mit einem TPM : Alkohol-Verhältnis im Bereich von 60 bis 95 : 40 bis 5, insbesondere im Verhältnis von 80 : 20 formuliert.
Im Träger (b) ist die Substanz (ii) typischerweise in einer Menge von bis zu etwa 30 Gew.-% des Trägers vorhanden.
Beispiele für den Träger (b) sind OP oder OS/IPM/OSU, wobei die kombinierte Menge von IPM und OSU bis zu etwa 40 Gew.-% des Trägers beträgt, und GTCC/IPM/COI, wobei die kombinierte Menge von IPM und COI bis zu etwa 40 Gew.-% des Trägers beträgt. Wenn der Träger OP/IPM/OSU ist, liegt das bevorzugte Verhältnis in einem Bereich OP : IMP : OSU von 60 bis 90 : 20 bis 5 : 20 bis 5, insbesondere beträgt es 70 : 15 : 15. Wenn der Träger eine Kombination von GTCC/IPM/COI ist, liegt das bevorzugte Verhältnis von GTCC : IPM : COI in einem Bereich von 60 bis 90 : 20 bis 5 : 20 bis 5, vorzugsweise bei 70 : 15 : 15.
Optional kann der Träger (b) (iii) mindestens einen Bestandteil aus dem Alkohol WG und PG umfassen.
Eine Ausführungsform des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung, d. h. eine Aufgießformulierung zur Bekämpfung eines externen Parasiten bei einem Tier von landwirtschaftlichem Wert, ist eine Formulierung, die die folgenden Bestandteile umfasst:

(a) 0,1 bis 40 Gew.-% mindestens eines wirksamen Wirkstoffs, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus synthetischen Pyrethroiden, Organophosphaten, makrocyclischen Lactonen (Avermectinen/Milbemyzinen), Benzoylphenylharnstoffen (und anderen Insektenwachstumsregulatoren) und Spinosynen besteht, und
(b) 60 bis 99,9 Gew.-% eines Trägers.

Insbesondere liefert diese Ausführungsform eine Aufgießformulierung zur Bekämpfung eines externen Parasiten in einem Tier von landwirtschaftlichem Wert, wobei die Formulierung die folgenden Bestandteile umfasst:

(a) 0,1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Wirkstoffs, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus synthetischen Pyrethroiden, Organophosphaten, makrocyclischen Lactonen (Avermectinen/Milbemyzinen), Benzoylphenylharnstoffen (und anderen Insektenwachstumsregulatoren) und Spinosynen besteht und
(b) 60 bis 99,9 Gew.-% eines Trägers, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (1) TPM/Alkohol, wobei TPM in einer Menge von mindestens 60 Gew.-% des Trägers vorhanden ist, (2) OP/IPM/OSU, wobei die kombinierte Menge von IPM/OSU mindestens 40 Gew.-% des Trägers aus macht; und (3) GTCC/IPM/COI, wobei die kombinierte Menge von IPM/COI mindestens 40 Gew.-% des Trägers ausmacht.

Die erfindungsgemäßen Aufgießformulierungen können in Form einer Flüssigkeit, eines Pulvers, einer Emulsion, eines Schaums, einer Paste, eines Aerosols, einer Salbe, eines Unguentums oder eines Gels vorliegen. Typischerweise ist die Aufgießformulierung eine Flüssigkeit.
Diese Aufgießformulierungen können in wirksamer Weise auf Schafe, Rinder, Ziegen, andere Wiederkäuer, kamelartige Tiere, Schweine und Pferde appliziert werden. Die Formulierungen eignen sich insbesondere zur Applikation auf Schafe, insbesondere Kurzwollschafe.
Die Aufgießformulierungen werden lokal auf die externe Oberfläche eines Tieres appliziert. Obwohl sie zu einer beliebigen Zeit appliziert werden können, sind bestimmte Verabreichungsschemata bevorzugt. Wenn beispielsweise die Formulierungen auf Schafe appliziert werden, werden sie typischerweise innerhalb von 24 h nach dem Scheren appliziert. Die Schafe werden anschließend üblicherweise jedes Jahr nach dem Scheren behandelt. Fasern liefernde Tiere, wie Ziegen und kamelartige Tiere, werden auch nach dem Scheren behandelt. Rinder werden in Abhängigkeit von dem jeweiligen Schädling, beispielsweise im Herbst/Winter bei Läusen und im Sommer bei Fliegen, behandelt.
Die Aufgießformulierung wird typischerweise durch Gießen in einer oder mehreren Reihen oder Flecken auf die Rückenmittellinie (Rückseite) oder Schulter eines Tieres appliziert. Im stärker bevorzugter Weise wird die Formulierung durch Aufgießen entlang des Rückens des Tieres entlang der Spina appliziert. Die Formulierung kann ferner nach anderen herkömmlichen Verfahren einschließlich eines Wischens eines imprägnierten Materials über mindestens eine kleine Fläche des Tieres oder durch Applizieren unter Verwenden eines im Handel erhältlichen Applikators, mit Hilfe einer Spritze, durch Aufsprühen oder unter Verwendung eines Sprühkanals appliziert werden.
Eine wirksame Menge einer Aufgießformulierung zur topischen Applikation hängt von verschiedenen Faktoren, beispielsweise dem zu behandelnden Tier, dem Wirkstoff in der Formulierung und der speziellen verwendeten Formulierung, ab. Im Allgemeinen sollte die Formulierung etwa 0,1 bis 2.000 mg Wirkstoff/kg Tierkörpergewicht liefern.
Die wirksame Menge der Formulierung schwankt in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Tier. Wenn beispielsweise die Formulierung auf eine Kuh appliziert wird, sollte sie etwa 100 bis 2.000 mg Wirkstoff liefern. Wenn sie auf ein Schaf appliziert werden soll, sollte sie etwa 20 bis 1.000 mg des Wirkstoffs liefern.
Die wirksame Menge des wirksamen (ectoparasitiziden) Mittels in der Formulierung hängt sowohl von dem Mittel als auch von dem Träger ab. Beispiele für bevorzugte Mengen an Wirkstoffen (pro kg Tierkörpergewicht) sind: etwa 300 mg Spinosad oder 100 mg Ivermectin oder 600 mg Benzoylphenylharnstoff oder 80 mg zeta-Cypermethrin, wenn diese Mittel in OP/IPM/OSU oder TPM/Alkohol oder GTCC/IPM/COI formuliert sind.
Eine erfindungsgemäße Aufgießformulierung wird im Allgemeinen derart formuliert, dass der Wirkstoff in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 20% Gewicht/Volumen, vorzugsweise etwa 0,5 bis 5%, in Abhängigkeit von der Wirksamkeit des Wirkstoffs vorhanden ist. Typischerweise enthält die Formulierung einen oder mehrere der bevorzugten Wirkstoffe in den folgenden Konzentrationen (Gewicht/Volumen

zeta-Cypermethrin etwa 0,5%;

Ivermectin etwa 0,6%;

Hexaflumuron etwa 4 bis 5% und

Spinosad etwa 2%.
Typischerweise ist lediglich ein kleines Volumen der Aufgießformulierung beispielsweise in der Größenordnung von 1 bis 80 ml erforderlich, um gegenüber den externen Parasiten wirksam zu sein. Für größere Tiere, wie Rinder, ist ein Volumen von 10 bis 60 ml bevorzugt und für kleinere Tiere, wie Schafe, ist ein Volumen von 5 bis 20 ml geeignet.
In den erfindungsgemäßen Aufgießformulierungen kann das wirksame/ectoparasitizide Mittel eine einzelne Insektizide/ectoparasitizide Verbindung oder eine Kombination von zwei oder mehr insektiziden/ectoparasitiziden Verbindungen sein. Der Wirkstoff ist typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Spinosynen, synthetischen Pyrethroiden, makrocyclischen Lactonen, Diamididen (Formamidinen), wie Amitraz, Thiazolen, Dursban, Carbamaten, Benzimidazolen, Fipronil, Imidacloprid, Triazinen, wasserunlöslichen Organophosphatverbindungen, Propoxur, Carbaryl, Maldison, Dimethoat, Rotenon, Piperonylbutoxid, Bacillus thuringensis, Ronnel, Crufomat, Benzoylphenylharnstoffen und anderen Insektenwachstumsregulatoren (IGR), wie Hexaflumuron oder Insektenentwicklungshemmstoffen (IDI) oder verwandten juvenilen Insektenhormonanaloga, einschließlich Cyromazin und Dicyclanil, besteht.
Ein besonders geeignetes Spinosyn ist Spinosad.
Beispiele für synthetische Pyrethoide sind Cyhalothrin, Bioresmethrin, Bifenthrin, Pyrethrine, Permethrin, Biopermethrin, Phenothrin, Alphamethrin, Barthrin, Deltamethrin, Phthalthrin, Cypermethrin, Dimethrin, Flumethrin, Resmethrin, Fluvalinat, Allethrin, Cismethrin, Cyfluthrin, Indothrin, Cyphenothrin, Cyclethrin, Tetramethrin, Tralomethrin, Sumithrin, Tralocythrin, Fenpropanat und Fenvalerat. Besonders geeignete Pyrethrine sind alpha-Cypermethrin und zeta-Cypermethrin.
Beispiele für makrocyclische Lactone sind Ivermectin, Abamectin, Moxidectin, Doramectin, Eprinomectin und Milbemycin.
Beispiele für wasserunlösliche Organophosphatverbindungen sind Tetrachlovinphos, Chlorpyriphosmethyl, Pyrimiphosmethyl, Chlorpyriphos, Diazinon, Trichlorphos, Fenchlorphos, Coumaphos, Crotoxyphos, Chlofenvinephos, Dichlofenvinphos, Dichlorfenthion, Quinthiophos, Propetamphos, Famphur, Bromophosethyl, Ethion und Dioxathion.
Beispiele für Benzoylphenylharnstoffe sind Lufenuron, Diflubenzuron, Triflumuron und Fluazuron.
In stärker bevorzugter Weise ist der Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt, die aus Spinosad, zeta-Cypermethrin, Ivermectin und Hexaflumuron besteht.
Die erfindungsgemäßen Träger sind nicht wässrig. Der Wirkstoff wird in dem Träger suspendiert, gelöst oder dispergiert. Der Träger fördert die Penetration des Wirkstoffs durch die Tierhaut und die Verbreitung des Mittels über die Haut hinweg. Neben dem Träger und dem Wirkstoff können die erfindungsgemäßen Aufgießformulierungen ferner ein oder mehrere weitere Bestandteile enthalten. Beispiele für geeignete weitere Bestandteile sind Stabilisatoren, wie Antioxidationsmittel, Ausbreitungsmittel, Konservierungsmittel, Haftungsverbesserer, wirksame solubilisierende Mittel, wie Ölsäure, viskositätsmodifizierende Mittel, UV-Blocker oder UV-Absorptionsmittel und Farbmittel. Grenzflächenaktive Mittel einschließlich anionischen, kationischen, nicht-ionischen und ampholytischen grenzflächenaktiven Mitteln können auch in diesen Formulierungen enthalten sein. Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfas sen typischerweise ein Antioxidationsmittel, wie BHT (butyliertes Hydroxytoluol). Das Antioxidationsmittel ist im Allgemeinen in Mengen von 0,1 bis 5% (Gewicht/Volumen) vorhanden.
Einige der Formulierungen erfordern ein löslich-machendes Mittel, wie Ölsäure, um den Wirkstoff, insbesondere wenn Spinosad verwendet wird, zu lösen.
Übliche in diesen Aufgießformulierungen verwendete Verteilungsmittel sind: IPM, IPP, Caprylsäure/Caprinsäure-Ester von gesättigten C₁₂-C₁₈-Fettalkoholen, Ölsäure, Oleylester, Ethyloleat, Triglyceride, Siliconöle und DPM.
Die erfindungsgemäßen Aufgießformulierungen werden gemäß bekannten Techniken hergestellt. Wenn die Aufgießformulierung eine Lösung ist, wird das Parasitizid/Insektizid mit dem Träger oder Vehikel unter Verwendung von Wärme und Rühren, falls erforderlich, vermischt. Hilfsbestandteile oder zusätzliche Bestandteile können dem Gemisch aus wirksamem Mittel und Träger zugegeben werden oder sie können mit dem wirksamen Mittel vor der Zugabe des Trägers vermischt werden. Wenn die Aufgießformulierung eine Emulsion oder Suspension ist, können diese Formulierungen unter Verwendung bekannter Techniken in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Ein allgemeines Vorgehen zur Herstellung dieser Formulierungen umfasst die folgenden Stufen:

1) Auswiegen der gewünschten Menge des technischen Wirkstoffs;
2) Zugeben von 0,1 bis 1% g/v BHT oder eines anderen geeigneten Antioxidationsmittels;
3) Wenn das Mittel Spinosad ist, Zugeben von Ölsäure (die vierfache Gewichtsmenge des verwendeten Spinosads) und Auflösen durch Verrühren;
4) Auffüllen auf das gewünschte Volumen durch Zugeben eines Trägers gemäß der vorliegenden Erfindung;
5) Vermischen durch Verrühren und schonendes Erwärmen, falls erforderlich, auf bis zu 50°C und
6) Abfüllen in undurchlässige Behälter und Schützen vor Licht.

Die vorliegende Erfindung liefert des weiteren ein Verfahren zur Bekämpfung eines externen Parasiten bei einem Tier von landwirtschaftlichem Wert, wobei das Verfahren ein topisches Applizieren einer Ectoparasitizid-wirksamen Volumenmenge einer Aufgießformulierung gemäß dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung auf eine lokalisierte Fläche der externen Oberfläche des Tieres umfasst.
Die externen Zielparasiten umfassen Läuse, Zecken, Milben, beißende Fliegen, fleischfressende Fliegen und Flöhe. Tiere von landwirtschaftlichem Wert umfassen Rinder, Schafe, Ziegen, Schweine, Pferde, kamelartige Tiere und andere Wiederkäuer.
Insbesondere kann das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden bei Schafen:
zur Bekämpfung von Schaflausfliegen (Melophagus ovinus), Kauläusen (Bovicola ovis), Saugläusen (Linognatus pedalis, L. africanus, L. stenopsis), Schafkrätzmilben (Psoroptes ovis), Krätzmilben (Psorergates ovis), Balgmilben (Chorioptes ovis), Larven der Goldfliege (Cochliomyla spp., Chrysomya sp., Wohlfahrtia spp.), Zecken (Boophilus spp., Ixodes spp., Haemophysalis spp., Ambylomma spp., Dermacentor spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp.), Nasendasselfliegen (Oestrus ovis) und Schmeißfliegen (Lucilia, Calliphora, Phormia, Protophormia spp.);
bei Ziegen:
zur Bekämpfung von Kauläusen (Bovicola limbata, B. crassiceps, B. caprae) und Sauglausspezies (Linognathus spp.);
bei kamelartigen Tieren:
zur Bekämpfung von Kauläusen (Bovicola breviceps);
bei Rindern:
zur Bekämpfung von Saugläusen (Linognathus vituli, Haematopinus eurysternus, Solenopotes capillatus) und Kauläusen (Bovicola bovis), Fliegen (z. B. Musca domestica, Haematobia irritans, Stomoxys calcitrans), Larven der Goldfliege (Chrysomya bezziana, Cochliomyia hominivorax), Zuckmücken, Moskitos, Milben (Chorioptes bovis, Sarcoptes bovis, Psorpotes ovis, Demodex bovis) und Zecken (Boophilus spp., Ixodes spp., Haemophysalis spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Otobius megnini);
bei Pferden:
zur Bekämpfung von Zecken, Milben (Chorioptes equi, Psoroptes equi, Sacoptes equi, Demodex equi), Kau- und Saugläusen (Bovicola equi, Haematopinus asini), Flöhen, Zweiflüglerspezies (Culicoides spp., Simulium spp. und anderen Fliegen); und
bei Schweinen:
zur Bekämpfung von Zecken, Milben (einschließlich Sarcoptes suis, Demodex suis), Läusen (Haematopinus spp.), Flöhen und Zweiflüglerfliegenspezies.
Die Formulierung wird auf die Rückenmittellinie des Tieres vom Hinterkopf bis zur Basis des Schwanzes appliziert. Vorzugsweise wird die Formulierung unter Verwendung eines Applikators üblicherweise in einer selbstfüllenden Dosierpistole mit einer Düse zum Abgeben eines engen oder breiten Bandes oder von Linien der Formulierung entlang des Rückens appliziert. Die Formulierung wird in Mengen von 0,2 bis 1 ml/kg Körpergewicht oder Einheit der Oberfläche appliziert. Alternativ wird ein vorgegebenes Volumen auf jede Körpergewichtsklasse, beispielsweise 10 ml für Schafe oder Tiere mit weniger als 30 kg, 15 ml für Tiere mit einem Gewicht von 31 bis 50 kg und 20 ml für Tiere mit einem Gewicht von 51 + x kg appliziert. Bei größeren Tieren, beispielsweise bei Rindern, wäre ein typischer Volumen 30 ml für Tiere mit weniger als 250 kg, 45 ml für Tiere mit einem Gewicht von 250 bis 400 kg und 60 ml für Tiere mit einem Gewicht von 400 + x kg. Die Formulierung kann ferner aus anderen Behältern oder Gefäßen, falls erforderlich, appliziert werden.
Schafe und andere Fasern produzierende Tiere sollten innerhalb von 24 h nach dem Scheren oder des Sammeln der Fasern behandelt werden. Rinder, Pferde und andere Tiere sollten so behandelt werden, dass eine maximale Einflussnahme auf den zu bekämpfenden Schädling gewährleistet ist. Beispielsweise sollten Rinder zur Bekämpfung von Läusen im Herbst und/oder Winter behandelt werden. Eine Behandlung zur Bekämpfung von Quälgeistern oder beißenden Fliegen erfolgt, wenn die Fliegen beginnen eine Reizung hervorzurufen. Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele in nicht-beschränkender Weise weiter veranschaulicht.
Beispiel 1: Untersuchungen bezüglich der Reizung von Schafshaut durch Aufgießen von Träger/Vehikel
Untersuchungen wurden durchgeführt, um die bei Merino-Schafhaut auftretenden Veränderungen nach einer Applikation einer Reihe von als Kandidaten dienenden Aufgießformulierungskomponenten zu untersuchen und zu charakterisieren, um sichere Träger zu erkennen. Chemikalien, Erweichungsmit tel, Wollfettderivate und ein breiter Bereich von Formulierungen wurden (in 1 ml Volumina) auf jede von 18 Stellen auf dem Rücken und den Flanken von 15 frisch geschorenen Merino-Schafen appliziert.
In der ersten Untersuchung wurden Hautproben bei einer Nekropsie 3,5 Wochen nach der Applikation gesammelt. In nachfolgenden Untersuchungen wurden Hautproben 2 Wochen nach der Applikation gesammelt. Mit Haematoxylin und Eosin angefärbte Standardschnitte wurden bei jedem Stück der behandelten Haut hergestellt. Ein histologisches Bewertungssystem wurde geschaffen, um einen Vergleich der Behandlungen zu erlauben. Jede Haut wurde auf den Grad der Hyperkeratose, Akanthose und von entzündlichem Zellinfiltrat auf der oberflächlichen Dermis bei einem gegebenen Bewertungssystem von 0 bis 15 bewertet. Ein Ergebnis von 0 bedeutet keine Veränderung, ein Ergebnis von 15 bedeutet eine sehr schwere Schädigung. Normale Haut wurde mit 2 bis 4 bewertet, > 4 war abnormal und > 7 war sehr abnormal. Behandlungen, die ein Ergebnis von < 4,5 lieferten, wurden als sicher angesehen.
Tabelle 1 fasst die Ergebnisse dieser Untersuchungen zusammen.
Tabelle 1 Ergebnisse der Mittelwerte der Hautreizung
Ein kleines Experiment wurde durchgeführt, um die Pathologie über die Zeit nach einer Applikation von IPM zu untersuchen. Es erfolgte eine Applikation auf zwei getrennte Stellen bei einem Schaf am Tag 1, 2, 4, 7, 10 und 14 vor dem Schlachten.
Diese Untersuchungen zeigten, dass trotz einer sorgfältigen täglichen Beobachtung der Haut einige Chemikalien schwere histologische Dermatitis in Abwesenheit von grob beobachtbaren Veränderun gen hervorriefen. IMP verursachte eine schwere Dermatitis. Die Zugabe von kleinen prozentualen Mengen anderer Erweichungsmittel oder von Wollfett versagte, um IPM nicht reizend zu machen. Die Verringerung der prozentualen IPM-Menge auf 20% konnte eine nicht reizende Formulierung liefern, solange die anderen Komponenten nicht reizend waren. Mehrere andere Streckmittel waren auch hoch reizend, wie beispielsweise PMP, C₈-C₁₀-Methylester, Methyloleat, DB, 2-Octyl-dodecanol und Propylenglycoldicaprylatdicaprat. Andere Streckmittel und Gemische von Streckmitteln verursachten mäßige bis moderate Dermatitis, beispielsweise Cetearyloctanoat, DPM, Propoxy-15-stearylalkohol, ICS und OSU. Einige Gemische waren nicht reizend, wie OP/IPM (80 : 20), GTCC/OP (80 : 20), OP/IPM/OSU (70 : 15 : 15), GTCC/IPM/COI (70 : 15 : 15), TPM/Benzylalkohol (80 : 20) und verschiedene Gemische, die Wollfettderivate enthielten. GTCC, OP, Diacetonalkohol, flüssiges Wollfett, Lanolinöl und TPM waren nicht reizend.
Eine kommerzielle Formulierung von Deltamethrin in Cyclohexan verursachte eine moderate Dermatitis. Es wurde berichtet, dass diese Formulierung eine Schorfbildung auf der Haut verursachte, was zu einem bei gegerbten Wollhäuten nachweisbaren Schaden führt (Britt, Cotton, Trask und Pitman, 1984, Aust. vet. J., 61, 329 bis 330). Die in diesem Artikel beschriebene Pathologie ähnelte vom Typ und Muster derjenigen, die in Verbindung mit der selben Formulierung bei diesen Untersuchungen beobachtet wurde, war jedoch etwas milder, als die mit verschiedenen in diesen Untersuchungen untersuchten Vehikeln verbundene schwere Dermatitis.
Die Beispiele 2 bis 11 beschreiben In-vivo-Formulierungsvergleichs- und -wirksamkeitsuntersuchungen.
Tests wurden durchgeführt, um die Vergleichswirksamkeit von bestimmten Aufgießformulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung und kommerziell erhältlichen Aufgießformulierungen bei der Bekämpfung von externen Parasiten bei Schafen zu bestimmen.
Beispiel 2: Bewertung von Wollfettformulierungen und IPM bei der Bekämpfung von Bovicola ovis unter Verwendung von zeta-Cypermethrin und Spinosad
Die Zwecke dieser Untersuchung bestanden darin, Wollfett als Formulierung zur Abgabe von Spinosad zu bewerten, um die zur Abtötung von 100% der Läuse bei Schafen erforderliche Dosis zu bestimmen und die Eignung der Formulierung zur Abgabe von zeta-Cypermethrin im Vergleich mit einer Isopropylmyristat (IPM) Formulierung zu bewerten.
Schafe wurden stark mit dem gegenüber synthetischem Pyrethroid (SP) hoch resistenten Hartley-Stamm von Läusen infiziert. Die Schafe wurden geschoren, die Läuse gezählt und die Schafe auf 10 Gruppen von 6 Schafen aufgeteilt und jeweils in 3 Gruppen von 2 Tieren pro Behandlung unterteilt. Alle Schafe wurden mit einer Rate von 2 ml Testformulierung/10 kg Körpergewicht behandelt. Die Behandlungen waren die folgenden: Lediglich Wollfett, 2 mg/kg Deltamethrin und 4 mg/kg alpha-Cypermethrin in kommerziellen Formulierungen; Spinosad in Wollfett in Mengen von 0,08 mg/kg, 0,4 mg/kg, 2 mg/kg und 10 mg/kg, zeta-Cypermethrin in Wollfett in Mengen von 0,66 mg/kg und 2 mg/kg und Spinosad in IPM in Mengen von 0,4 mg/kg. Die Lauszahl wurde wöchentlich während 8 Wochen gezählt.
Nach 8 Wochen: 2 mg/kg Deltamethrin lieferten 8% Wirksamkeit; 4 mg/kg alpha-Cypermethrin lieferten 9% Wirksamkeit; 0,66 mg/kg zeta-Cypermethrin lieferten 0% Wirksamkeit; 2 mg/kg zeta-Cypermethrin lieferten 43% Wirksamkeit; 0,08, 0,4, 2 und 10 mg/kg Spinosad in Wollfett lieferten 42%, 54%, 98% bzw. 99,9% Wirksamkeit und 0,4 mg/kg Spinosad in IPM lieferte 85% Wirksamkeit.
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit nach 8 Wochen zwischen zeta-Cypermethrin in Wollfett und Deltamethrin und alpha-Cypermethrin in den getesteten kommerziellen Aufgießformulierungen. Zeta-Cypermethrin (2 mg/kg) in Wollfett lieferte jedoch eine bessere Lausbekämpfung als herkömmliche Aufgießformulierungen während der ersten 5 Wochen. Spinosad in IPM lieferte eine bessere Bekämpfung der Schafläuse als Spinosad in Wollfett bei vergleichbaren Dosisraten.
Beispiel 3: Bewertung von Spinosad in einer Vielzahl von Trägern als Aufgießformulierung bei der Bekämpfung von Bovicola ovis bei Schafen
Das Ziel dieser Untersuchung bestand darin, die wirksamste einer Reihe von 8 Formulierungen, die auf der Basis von Sicherheit, physikalischen Eigenschaften, Wirksamkeit, Kosten und Theorien der Hautinsektizidausbreitung ausgewählt waren, auszuwählen.
Jede Formulierung wurde hergestellt, um Spinosad in einer Dosis von 0,4 mg/kg zu liefern und sie wurde in einer Rate von 1 ml/5 kg Körpergewicht appliziert. Die Gruppen der in Ställen gehaltenen verlausten Schafe (6 Schafe/Gruppe) wurden mit Spinosad, das in folgenden Trägern formuliert war, behandelt: IMP enthielt 0,6% Ölsäure (IPM), GTCC/IPM/COI (70 : 15 : 15), OP/IPM/OSU (70 : 15 : 15), TPM/WG/GTCC (60 : 20 : 20), OP/IPM (80 : 20), TPM/OSU (80 : 20), GTCC/OP (80 : 20) und eine wässrige Formulierung.
5 der Formulierungen, IPM, GTCC/IPM/COI, OP/IPM/OSU, TPM/WG/GTCC und die wässrige Formulierung, lieferten alle eine etwa 90%ige Wirksamkeit am Ende der Studie. OP/IPM war schlechter als die anderen und wurde eliminiert. TPM/OSU und GTCC/OP waren auch etwas weniger wirksam als der Rest. Die TPM/WG/OSU-Formulierung wurde eliminiert, da WG-haltige Formulierungen eine schmutzige Verfärbung der Wolle bei im Freien laufenden Schafen hervorrief. IPM alleine war keine praktische Formulierung infolge einer Hautreizung.
Die besten Formulierungen in der Reihe der billigsten hin zur teuersten waren: die wässrige Formulierung, die OP/IPM/OSU-Formulierung und die GTCC/IPM/COI-Formulierung.
Beispiel 4: Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit und Dosistitration von Spinosad in einer Aufgießformulierung zur Bekämpfung von Bovicola ovis bei Schafen
Diese Untersuchung wurde durchgeführt, um die Dosis von Spinosad auszuwählen, die erforder lich ist, um Schafkörperläuse bei Applikation in Form einer Aufgießformulierung in OP/IMP/OSU (70 : 15 : 15), enthaltend 5% Ölsäure, auszulöschen, und um die Wirksamkeit von Spinosad in Mengen von 0,4 mg/kg in einer Suspensionskonzentrat-(SC)-Formulierung, die in Form einer Aufgießformulierung appliziert wird, mit der der Aufgießformulierung in organischem Lösemittel zu vergleichen. Die Spinosadformulierungen wurden in Mengen von 1 ml/5 kg und in Mengen von 0, 0,2, 0,4, 0,8, 1,6 und 3,2 mg/kg auf 6 Gruppen von 6 frisch geschorenen Schafen, die im Freien gehalten wurden, während 6 Wochen appliziert.
Die mit der OP/IPM/OSU/Ölsäure-Formulierung beobachteten Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst:
Tabelle 2 Vergleich der Wirksamkeit von verschiedenen Dosismengen von Spinosad, verabreicht In einer OP/IPM/OSU-Aufgießformulierung
In der SC-Formulierung lieferte Spinosad in einer Menge von 0,4 mg/kg eine Wirksamkeit von 65%.
Beispiel 5: Diffusion von ¹⁴C-zeta-Cypermethrin auf der Schafshaut in einer Vielzahl von Trägern
Diese Untersuchung verglich die Menge und die Diffusionsrate von ¹⁴C-markiertem zeta-Cypermethrin von der Rückenmittellinie von Schafen bei Applikation in Wollfett in einer wässrigen Formulierung und in einer Reihe von Testträgern.
5 Formulierungen, die 10 mg/ml zeta-Cypermethrin enthielten, versetzt mit 100 Ci [¹⁴C] zeta-Cypermethrin, wurden unter Verwendung der folgenden Träger hergestellt: Wollfett (1), 100 g/l emulgierbares Konzentrat (EC), verdünnt 1 : 10 in Wasser (2), IPM (3), OS (4) und GTCC (5).
Jede Formulierung wurde auf die Rückenlinie von 3 Schafen in einer Menge von 1 ml/5 kg Körpergewicht appliziert. Wolle wurde von 3 12 mm × 12 mm Quadraten, die willkürlich ausgewählt waren, entlang der 2, 7,5 bzw. 15 cm von der Rückenlinie hinunter auf die Seite eines jeden Schafes gezogenen Meridianlinien gesammelt. Die Wollproben wurden am Tage 1, 2, 4, 8, 11 und 14 nach der Behandlung gesammelt und die Proben eines jeden Tags wurden gepoolt. Die geklammerten Bereiche wurden auch betupft. Am 14. Tag nach der Behandlung wurde die Wolle an jeder Applikationsstelle gesammelt und Rücken- und perirenale Fettproben wurden gesammelt. Die Menge an zeta-Cypermethrin in jeder Probe wurde durch Flüssigkeitsscintillationszählung gemessen.
Bei den meisten Meridianen und zu den meisten Zeiten lieferte IPM die größte Verbreitung von zeta-Cypermethrin und Wollfett die geringste. In den Wollfettformulierungen erhöhte sich die vorhandene zeta-Cypermethrinmenge fortlaufend über die Zeit hinweg lediglich bei dem 2 cm Meridian. Die bei allen Meridianen gemessene zeta-Cypermethrinmenge erhöhte sich entsprechend IPM über die Zeit hinweg. OS und GTCC lieferten eine moderate Ausbreitung, die Daten erlaubten jedoch keine Bestimmung, ob sich die Verbreitung weiter fortsetzte. Das EC lieferte eine geringe Verbreitung und die Bewegung von zeta-Cypermethrin erreichte nach 2 Wochen ein Plateau. IPM bedingte eine schlimme Schorfbildung/Krustenbildung der Haut an der Applikationsstelle.
Das Experiment wurde 2 Wochen nach der Behandlung beendet. Wollfett und die EC-Formulierung lieferten eine geringe Verbreitung, GTCC und OS lieferten eine bessere Verbreitung und IPM lieferte die beste Verbreitung von zeta-Cypermethrin unter den getesteten Vehikeln.
Beispiel 6: Bewertung von zeta-Cypermethrin in verschiedenen Trägern als Aufgießformulierung zur Bekämpfung von Bovicola ovis bei Schafen
Diese Studien wurden erstellt, um die Wirksamkeit von zeta-Cypermethrin (in Mengen von 2 mg/kg Körpergewicht) in verschiedenen nicht-wässrigen Formulierungen und einer kommerziellen Formulierung von Deltamethrin bei mit einem stark gegenüber synthetischem Pyrethroid (SP) resistenten (Hartley) Stamm und einem mäßig SP-resistenten (Claremont) Stamm von Bovicola ovis befallenen Schafen zu bestimmen. Einige weitere Studien wurden durchgeführt bei empfänglichen und gering-resistenten Läusen, um zu bestimmen, ob zeta-Cypermethrin in der Lage war, Läuse unter optimalen Bedingungen abzutöten.
Die getesteten nicht-wässrigen Formulierungen waren 1) OP/IPM (80 : 20), 2) GTCC/OP (80 : 20), 3) WG/C₈-C₁₀-Methylester/OP/GTCC [20% WG, 20% Ester und 60% OP/GTCC (80 : 20)]; 4) 20% WG und 80% GTCC/OP (80 : 20) und 5) 85% GTCC/OP (80 : 20) und 15% WG.
Gegenüber Läusen mit hohen und moderaten Resistenzniveaus gegenüber den SP's lieferte keine Behandlung eine zufriedenstellende Lausbekämpfung. Die Erhöhung des applizierten Formulierungsvolumens unter Konstanthalten der Dosis lieferte eine geringe Erhöhung der Wirksamkeit gegenüber dem moderat resistenten Stamm. Zeta-Cypermethrin löschte die Läuse bei mit dem empfänglichen Stamm befallenen Schafen aus und lieferte eine ausgezeichnete Bekämpfung gegenüber dem mäßig resistenten Stamm.
Keine der Formulierungen war signifikant überlegen. Die flüssiges Wollfett enthaltenden Formulierungen lieferten eine sehr hässliche schmutzige Markierung in der Wolle entlang der behandelten Fläche, die für Bauern nicht akzeptabel wäre.
Es zeigte sich, dass die OP/IPM- oder GTCC/OP-Formulierungen einen guten Ausgangspunkt lieferten, um eine geeignete zeta-Cypermethrin-Aufgießformulierung für Schafe zu finden.
Beispiel 7: Bewertung von zeta-Cypermethrin in einer Reihe von Trägern als Aufgießformulierung zur Bekämpfung von Bovicola ovis bei Schafen
Beispiel 6 zeigte, dass zeta-Cypermethrin in Mengen von 2 mg/kg keine geeignete Bekämpfung der SP-resistenten Stämme von Bovicola ovis, jedoch eine geeignete Bekämpfung der SP-empfänglichen Läuse lieferte. Diese Untersuchung bewertete verschiedene zeta-Cypermethrin-Formulierungen bezüglich ihrer Wirksamkeit bei der Bekämpfung von Körperläusen bei Schafen.
5 Formulierungen von zeta-Cypermethrin (Behandlungen 3 bis 9) wurden mit einer kommerziellen Suspensionskonzentrat-(SC)-Formulierung von alpha-Cypermethrin bezüglich der Wirksamkeit zur Behandlung von mäßig SP-resistenten Läusen bei Schafen verglichen. Die Formulierungen wurden wie folgt getestet:
Keine der getesteten zeta-Cypermethrin-Formulierungen löschte Läuse aus. Die TPM/Benzylalkohol-Formulierung lieferte die geringsten Zählergebnisse nach der Behandlung. Die OP/IPM-Formulierung bei einer Menge von 2 mg/kg und die OP/IPM/OSU-Formulierung bei einer Menge von 4 mg/kg lieferte die nächstbeste Bekämpfung. Die OP/IPM- und GTCC/OP-Formulierungen in Mengen von 4 mg/kg waren hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich mit der der alpha-Cypermethrin-Suspensionskonzentratformulierung.
Diese Ergebnisse zeigten, dass die TPM/Benzylalkohol- oder OP/IPM/OSU-Formulierungen, die 4 mg/kg zeta-Cypermethrin abgeben, Stämme von Läusen, die keine oder eine niedrige Resistenz gegenüber SP's zeigen, bekämpfen können. Da zeta-Cypermethrin in Mengen von 2 mg/kg in einer schlechteren Formulierung (Beispiel 6) empfängliche Läuse eliminierte, sollte eine TPM/Benzylalkohol- oder OP/IPM/OSU-Formulierung, die 4 mg/kg zeta-Cypermethrin abgibt, eine ausgezeichnete Bekämpfung von SP-empfänglichen Läusen liefern.
Beispiel 8: In kleinem Maßstab durchgeführter Versuch zur Bewertung von Spinosad in verschiedenen Trägern als Aufgießformulierung zur Bekämpfung von Bovicola ovis bei Schafen
In Beispiel 3 wurden verlauste, in Ställen gehaltene Schafe mit 0,4 mg/kg Spinosad, das in OP/IPM/OSU formuliert war, behandelt und die Lauszahlen nahmen um 90% ab. Wenn eine ähnliche Formulierung, die 5% Ölsäure enthielt, auf im Freien gehaltene Schafe appliziert wurde, war die Wirksamkeit lediglich 46% (Beispiel 4). Dieses Experiment erforschte die Effekte einer Außenumgebung und von Ölsäure auf die Wirksamkeit einer Spinosad-haltigen Aufgießformulierung gegenüber Läusen.
Spinosad wurde in Mengen von 2 g/l in OP/IPM/OSU (70 : 15 : 15) formuliert. Jede Formulierung wurde in Mengen von 1 ml/5 kg (oder 0,4 mg/kg) auf Gruppen von 2 mit Läusen befallenen Schafen appliziert. Es gab eine nicht behandelte Kontrollgruppe von im Freien gehaltenen Schafen. Eine in Ställen gehaltene und eine im Freien gehaltene Gruppe wurden mit OP/IPM/OSU wie in Beispiel 3 behandelt. Eine weitere im Freien gehaltene Gruppe wurde mit OP/IPM/OSU plus 5% Ölsäure wie in Beispiel 4 behandelt. Eine vierte im Freien gehaltene Gruppe wurde mit OP/IPM/OSU plus 5% Ölsäure plus das Antioxidationsmittel BHT behandelt.
Die im Stall gehaltenen behandelten Schafe wiesen eine 77%ige Reduktion der Lauszahl nach 28 Tagen auf. Dieses Ergebnis war ähnlich der in Beispiel 3 beobachteten Wirkung. Die im Freien gehaltene nicht behandelte Gruppe zeigte 0% Reduktion bei den Zählungen. Beide im Freien gehaltene Gruppen, die mit Ölsäure-haltigen Formulierungen behandelt wurden, wiesen eine 40 bis 50%ige Reduktion bei den Zählergebnissen auf, was ähnlich zur Wirksamkeit ist, die in Beispiel 4 beobachtet wird. BHT besaß keine Wirkung auf die Wirksamkeit.
Beispiel 9: Bewertung von Spinosad in verschiedenen Trägern als Aufgießformulierung zur Bekämpfung von Bovicola ovis bei Schafen
Diese Untersuchung untersuchte die Wirksamkeit von Spinosad in einer OP/IPM/OSU-Formulierung, einer TPM/Benzylalkohol-Formulierung, einer Suspensionskonzentratformulierung und 2 anderen wässrigen Formulierungen zur Bekämpfung von Läusen im Freien. Ein weiterer Zweck bestand darin, zu bestätigen, dass Freilandbedingungen die Wirksamkeit einer beliebigen Formulierung im Vergleich zu Stallbedingungen verringern. Die Untersuchung bewertete ferner die Wirksamkeit von UV-Absorptionsmitteln/Blockiermitteln auf die Wirkung im Freien. Merino-Schafe wurden verwendet und die Untersuchung wurde 6 Wochen lang durchgeführt.
Alle Formulierungen enthielten Spinosad in Mengen von 2 mg/kg (1 ml/5 kg Körpergewicht). Jede der 5 Formulierungen wurde zusammen mit einem vorhandenen UV-Blocker verabreicht. Darüber hinaus wurde die OP/IPM/OSU-Formulierung ohne UV-Blocker in Ställen und im Freien getestet.
Die nicht-wässrigen Formulierungen enthielten 1% Spinosad und wurden wie folgt formuliert und getestet:
Die OP/IPM/OSU-Formulierung, die 2 mg/kg Spinosad freisetzte, lieferte eine 99,96%ige Wirksamkeit in Ställen. Dieses Ergebnis war signifikant besser als das, das mit der selben Formulierung im Freien mit und ohne UV-Blockiermittel beobachtet wurde. In den im Freien untergebrachten Gruppen war jede Formulierung hinsichtlich Wirksamkeit ähnlich, obwohl die OP/IPM/OSU-Formulierung die wirksamste war. UV-Blockiermittel erfüllten die Wirksamkeit nicht signifikant.
Beispiel 10: Bewertung einer Vielzahl von Aufgießträgern mit Ivermectin und Hexaflumuron bei der Bekämpfung von Bovicola ovis bei Schafen
Verschiedene vorherige Experimente (Beispiele 3, 4, 6, 8 und 9) haben gezeigt, dass eine OP/IPM/OSU-Formulierung (70 : 15 : 15) sowohl für Schafshaut sicher als auch ein wirksamer Träger zur Abgabe von zeta-Cypermethrin und Spinosad zur Bekämpfung von Läusen bei Schafen ist. In ähnlicher Weise sind Träger auf der Basis von TPM, wie TPM/Benzylalkohol (80 : 20), sicher und wirksam. Das Ziel dieser Untersuchung war zu zeigen, dass diese Formulierungen andere Klassen von Ectoparasitiziden, wie makrocyclische Lactone (Ivermectin) und Insektenwachstumsregulatoren (Hexaflumoron) abgeben können.
In der Untersuchung wurden Gruppen von 4 Merino-Schafen, die in Ställen untergebracht waren, mit Ivermectin (40 mg/Schaf) oder Hexaflumuron (600 mg/Schaf) in OP/IPM/OSU (70 : 15 : 15) oder TPM/Benzylalkohol (80 : 20) behandelt. Die Schafe wurden mit 20 ml Formulierung, die auf die Rückenlinie appliziert wurde, behandelt. 6 Schafe wurden als Vergleichstiere unbehandelt gelassen. Die Läuse wurden alle 2 Wochen während 12 Wochen gezählt.
Die Tabellen 3 und 4 fassen die Ergebnisse dieser Untersuchungen zusammen.
Tabelle 3 Läusezählungen bei Schafen am Tag 0 und 14, 28, 42, 56 und 85 nach Behandlung mit Ivermectin^a
Tabelle 4 Läusezählungen bei Schafen am Tag 0 und 14, 28, 42, 56 und 85 nach Behandlung mit Hexaflumaron^a
Beispiel 11: Bewertung von Spinosad in zwei Aufgießformulierungen und von Ivermectin als Aufgießformulierung zur Bekämpfung von Bovicola ovis bei im Freien gehaltenen Schafen
Diese Untersuchung bewertete die Wirksamkeit von Spinosad zum Auslöschen von Läusen bei Schafen bei Verabreichung in 2 Aufgießvehikeln. Es wurde auch die Wirkung der Erhöhung der Dosis oder des Volumens auf die Wirksamkeit und die Frage, ob die Einarbeitung von UV-Blockiermitteln/Ab sorptionsmitteln die Wirksamkeit erhöht, untersucht. Die Studie bewertete ferner die Wirksamkeit von Ivermectin, um Läuse auszulöschen, bei Verabreichung in einer Aufgießformulierung auf im Freien gehaltene Schafe.
Spinosad wurde in OP/IPM/OSU (70 : 15 : 15) in Mengen von 2 bzw. 10 mg Spinosad/kg Körpergewicht mit und ohne UV-Blockiermittel verabreicht und in Mengen von 2 ml/5 kg Körpergewicht appliziert. Ivermectin wurde in Mengen von 40 mg/Schaf in 20 ml OP/IPM/OSU (70 : 15 : 15) verabreicht. Spinosad wurde ferner in einer wässrigen Formulierung in Mengen von 2, 10 und 50 mg/kg ohne UV-Blockiermittel verabreicht und in Mengen von 1 ml/5 kg appliziert. Darüber hinaus wurde die 2 mg/kg Formulierung in Mengen von 1 ml/kg appliziert. Alle Behandlungen wurden als breite Bande entlang der Rückenlinie appliziert. Die Untersuchung wurde 6 Wochen durchgeführt.
Die folgenden Ergebnisse wurden beobachtet:

A) Spinosad in OP/IPM/OSU: In Mengen von 10 mg/kg mit und ohne UV-Blockiermittel löschte es die Läuse im Freien aus; in Mengen von 2 mg/kg lieferte es eine Wirksamkeit von 85 bis 98%.
B) Spinosad in einer wässrigen Formulierung: In Mengen von 50 mg/kg löschte es die Läuse aus; in Mengen von 10 mg/kg lieferte es eine 98%ige Wirksamkeit; in Mengen von 2 mg/kg lieferte es eine 74%ige Wirksamkeit bei Applikation in Mengen von 1 ml/5 kg und eine 61%ige Wirksamkeit bei Applikation in Mengen von 1 ml/kg.
C) Ivermectin in OP/IPM/OSU: In Mengen von 40 mg/Schaf lieferte es eine Wirksamkeit von 96%.
D) Die Verwendung von UV-Blockiermitteln oder eine Erhöhung des applizierten Volumens erhöhte die Wirksamkeit nicht.

Beispiel 12: Physikale Eigenschaften verschiedener Formulierungen
Die physikalischen Eigenschaften verschiedener individueller Lösemittel und Lösemittelkombinationen wurden bestimmt. Tabelle 5 fasst die Ergebnisse dieser Bestimmungen zusammen.
Tabelle 5 Zusammenfassung der Formulierungseigenschaften und der Gefrierpunkte

Claims

Aufgiessformulierung, die 0,1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Spinosyns und einen nicht reizenden, topisch akzeptablen Träger umfasst, der aus folgenden ausgewählt ist: a) i) Tripropylenglycolmethylether und ii) mindestens einem Bestandteil aus Benzylalkohol und Diacetonalkohol, wobei (i) in einer Menge von mindestens etwa 60 Gew.-% des Trägers vorhanden ist; b) i) mindestens einem Bestandteil aus Octylpalmitat, Octylstearat und Glyceryltricaprylat/caprinat und ii) mindestens einem Bestandteil aus Dioctylsuccinat, Isopropylmyristat, Cetearyloctanoat, Propylenglycol-2-myristyletherpropionat, Isopropylpalmitat, Isopropyllaurat, Isocetylstearat, Ölsäure und Methyloleat, und gegebenenfalls einschließlich iii) mindestens einem Bestandteil aus einem Alkohol und Propylenglycol, wobei (ii) in einer Menge von bis zu etwa 40 Gew.-% des Trägers vorhanden ist, und c) i) mindestens einem Bestandteil aus Octylpalmitat, Octylstearat und Glyceryltricaprylat/caprinat und ii) mindestens einem Bestandteil aus Benzylalkohol, Diacetonalkohol und Propylenglycol, wobei (i) in einer Menge von mindestens etwa 60 Gew.-% des Trägers vorhanden ist.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis Tripropylenglycolmethylether : Alkohol in einem Bereich von 60–95 : 40–5 liegt.
Formulierung nach Anspruch 2, wobei das Verhältnis Tripropylenglycolmethylether : Alkohol 80 : 20 beträgt.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei der Träger aus (b) ausgewählt ist.
Formulierung nach Anspruch 4, wobei (i) Octylpalmitat oder Octylstearat ist.
Formulierung nach Anspruch 5, wobei (ii) Isopropylmyristat und Dioctylsuccinat umfasst.
Formulierung nach Anspruch 6, wobei das Verhältnis von Octylpalmitat : Isopropylmyristat : Dioctylsuccinat 60–90 : 20–5 : 20–5 beträgt.
Formulierung nach Anspruch 7, wobei das Verhältnis 70 : 15 : 15 beträgt.
Formulierung nach Anspruch 4, wobei (i) Glyceryltricaprylat/caprinat ist und (ii) Isopropylmyristat und eine Mischung aus Isopropylmyristat und Cetearyloctanoat umfasst.
Formulierung nach Anspruch 9, wobei das Verhältnis Glyceryltricaprylat/caprinat : Isopropylmyristat : Mischung aus Isopropylmyristat und Cetearyloctanoat in einem Bereich von 60–90 : 20–5 : 20–5 liegt.
Formulierung nach Anspruch 10, wobei das Verhältnis 70 : 15 : 15 beträgt.
Nicht reizende Aufgiessformulierung zur Bekämpfung eines externen Parasiten bei einem Tier von landwirtschaftlichem Wert gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Spinosyn Spinosad ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung bei der Bekämpfung eines externen Parasiten bei einem Tier von landwirtschaftlichem Wert.
Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung eines externen Parasiten bei einem Tier von landwirtschaftlichem Wert.