ES2214339T3 - Formulaciones de lavado. - Google Patents
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Abstract
Una formulación de lavado que comprende entre 0, 1 y 40% en peso de al menos una espinosina; y un vehículo no irritante tópicamente aceptable seleccionado entre: b) i) tripropilén glicol metil éter y ii) al menos un alcohol bencílico y alcohol de diacetona, en la que (i) está presente en una cantidad de al menos un 60% en peso del vehículo; b) i) al menos uno de entre palmitato de octilo, estearato de octilo y tri caprilato/ caprato de glicerilo, y ii) al menos uno de entre succinato de dioctilo, miristato de isopropilo, octanoato de cetearilo, propilén glicol propionato de 2-miristil éter, palmitato de isopropilo, laurato de isopropilo, estearato de isocetilo, ácido oleico y oleato de metilo, e incluyendo de forma opcional iii) al menos uno de entre alcohol y propilén glicol, en el que (ii) está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 40% en peso del excipiente; y c) i) al menos uno de entre palmitato de octilo, estearato de octilo y tri caprilato/ caprato de glicerilo y ii) al menos uno de entre alcohol bencílico y alcohol de diacetona, y propilén glicol, en la que (i) está presente en una cantidad de al menos un 60% en peso del vehículo;
Description
Formulaciones de lavado.
La presente invención se refiere a vehículos o
combinaciones de vehículos no irritantes adecuados para uso en
formulaciones de lavado, a las propias formulaciones y al uso de
estas formulaciones de lavado en el control de parásitos externos en
animales con valor agropecuario entre los que se incluyen ovejas,
reses, cerdos, cabras, camélidos, caballos y otros rumiantes de
pequeño tamaño.
Los animales con valor agropecuario entre los que
se incluyen ovejas, reses, caballos, cabras, cerdos, camélidos, y
otros rumiantes de pequeño tamaño, están casi invariablemente
sometidos a la actividad de ectoparásitos tales como moscas,
garrapatas, piojos y pulgas. Tales parásitos externos irritan a los
animales y pueden causar perdidas económicas en las formas del
cuero, lana o piel de oveja de mala calidad, reducción en el aumento
de peso, e incluso la muerte como resultado del animal que aloja
parásitos dañinos.
Ha sido durante mucho tiempo una práctica
habitual controlar los parásitos externos de ovejas, reses y otros
animales entre los que se incluyen cabras, cerdos y caballos
mediante la aplicación tópica localizada de una formulación de
lavado conteniendo un insecticida / parasiticida activo y un
excipiente / vehículo. Una formulación de lavado es típicamente
líquida, y se aplica normalmente al exterior de un animal, en forma
de una línea o mancha, que a continuación actúa protegiendo la
superficie externa del animal frente a parásitos externos tales como
piojos, piojos de la oveja, ácaros, pulgas y moscas.
De manera ideal, cuando la formulación se aplica
tópicamente en un área localizada, el ectoparasiticida migra sobre
la superficie del animal para proteger su área superficial externa
completa.
El excipiente (también denominado en la presente
invención como "vehículo") presente en las mencionadas
formulaciones de lavado se formula para conseguir un buen
esparcimiento en la piel y/o penetración en la epidermis del animal.
Hasta la fecha, las formulaciones comerciales de lavado son
suspensiones, concentrados emulsificables o soluciones, y a menudo
comprenden al menos un solvente orgánico. Entre los solventes
comúnmente usados como excipientes en las mencionadas formulaciones
de lavado se incluyen propilén glicol, parafinas, isoparafinas,
compuestos aromáticos, miristato de isopropilo (IPM), éteres de
glicol y alcoholes tales como el alcohol de
n-propilo. La Patente de los Estados Unidos nº
4.642.072 describe un excipiente no acuoso comprendiendo uno o más
solventes orgánicos tales como xileno, tolueno, ciclohexanona y un
glicol -tal como etilén glicoles, polietilén glicol, polipropilén
glicoles, propilén glicol, copolímeros de etilén glicol- propilén
glicol y éteres de alquilo adecuados para lo mismo. Un sistema
solvente preferido descrito en la Patente de los Estados Unidos nº
4.642.072 comprende xileno (30-70% en peso),
ciclohexanona (20-40% en peso) y aceite vegetal
(5-25%). La Patente de los Estados Unidos nº
5.045.536 describe una formulación de lavado cuyo sistema solvente
comprende un 80-98% (p/v) de un aceite no volátil y
un 2-20% (p/v) de una silicona volátil.
Desdichadamente, los sistemas solventes usados
como excipientes / vehículos en formulaciones de lavado
comercialmente disponibles pueden ocasionar algún tipo de reacción
en los tejidos que cause la incomodidad del animal y, en muchos
casos, daño al pellejo, piel de oveja o vellón y originando una
pérdida económica. En particular, algunas razas de oveja como la
Merina tienen pieles muy sensibles que reaccionan a los sistemas
solventes de algunas formulaciones de lavado comerciales. Por
ejemplo, algunos compuestos aromáticos como xileno y parafinas
producen reacciones en los tejidos tales como sequedad,
enrojecimiento y agrietado de la piel.
La Patente del Reino Unido GB 2 110 091 B intenta
resolver los problemas de las reacciones de la piel en ovejas
tratadas con formulaciones de lavado formulando una composición en
la que el excipiente / vehículo comprende un primer solvente
seleccionado entre el grupo consistente en alcoholes alcoxilados
C_{1}-C_{4} y un segundo solvente seleccionado
entre el grupo consistente en di (C_{1}-C_{6}
alquil) ésteres de ácidos dicarboxílicos
C_{2}-C_{6} o alcoholes dihídricos
C_{1}-C_{4} y ésteres carboxilados
C_{1}-C_{4} de alcoholes alcoxilatos. Sin
embargo, los pellejos de animales sensibles pueden seguir
reaccionando a tales formulaciones de forma adversa.
De manera similar, la Publicación de Patente
Europea nº 0 120 286 B1 se dirige a la irritación o toxicidad
causada a los animales mediante sistemas solventes en formulaciones
de lavado proporcionando un ectoparasiticida activo en un éster de
glicol o glicerol de un ácido graso
C_{8}-C_{10}. Sin embargo, tales formulaciones
de base oleosa pueden seguir causando reacciones epidérmicas
adversas en animales tratados tópicamente con tales
formulaciones.
La Publicación de Patente Europea nº 0 137 627 B1
describe una formulación de lavado en la que el ingrediente activo
es un endoparasiticida y el excipiente comprende al menos un éster
alifático saturado de un monoalquil éter o mono- o poli alquilén
glicol tal como acetato de
1-etoxiprop-2-ilo y
butirato de 2-(n-butoxi)etilo. Aunque la
especificación reivindica que tales formulaciones están libres de
reacciones adversas sobre la piel de ovejas o reses tratadas, debe
tenerse en cuenta que se siguen observando reacciones adversas,
especialmente en ovejas con la piel
sensible.
sensible.
El documento
WO-A-9712521 describe formulaciones
de lavado que son útiles para tratar y proteger mascotas infestadas
o a punto de infestarse con parásitos.
La Patente del Reino Unido
GB-A-3135886 describe formulaciones
de pesticidas de lavado comprendiendo uno o más ectoparásitos en un
éster de glicol o glicerol de un excipiente de ácido graso
C_{9}-C_{10}.
La Publicación de Patente Europea nº 0496316
describe dispersiones de partículas finas de bencimidazol
antihelmíntico o derivados de benzotiazol o
pro-bencimidazoles en agua en la que se emulsifican
aceites estimuladores de la penetración, o dispersiones de
partículas finas de las sustancias activas en aceites estimuladores
de la penetración como formulaciones de lavado.
El documento
WO-A-94 26113 describe formulaciones
de lavado conteniendo glicoles, glicéridos o sus derivados; un
compuesto vermicida como el ingrediente activo y de forma opcional,
un material polimérico.
El documento
WO-A-01 12156 describe formulaciones
ectoparasiticidas tópicas comprendiendo un ectoparasiticida,
preferiblemente un piretroide o una espinosina, un agente de
esparcimiento como un alcanoato C_{10}-C_{20} de
alquilo ramificado C_{3}-C_{6} y de forma
opcional un agente de miscibilidad.
De acuerdo con ello, los presentes inventores han
encontrado que las formulaciones de lavado de la técnica anterior
-incluso aquellas consideradas como no irritantes- causan dolor y
daño en el pellejo, y dañan el vellón en el caso de la oveja u
otros animales que tengan vellón. Tales formulaciones causan daños
en la piel especialmente en ovejas, que tienen una piel muy delgada
y resultan muy susceptibles al daño químico de la piel.
De forma adicional, con formulaciones de lavado
convencionales, el 95-98% del ingrediente activo
aplicado permanece en punto de aplicación del vellón o pelo del
animal, lo que se traduce en una pérdida de eficacia.
La presente invención proporciona vehículos o
combinaciones de vehículos no tóxicos y no irritantes que pueden
usarse para preparar formulaciones de lavado ectoparasiticidas
mejoradas. La invención también proporciona estas formulaciones
mejoradas, que resultan especialmente beneficiosas porque pueden
aplicarse de forma tópica a animales con valor agropecuario con el
fin de controlar los ectoparásitos sin causar reacciones epidérmicas
adversas en los animales, Esta invención también proporciona un
procedimiento para controlar ectoparásitos en animales con valor
agropecuario mediante aplicaciones tópicas de uno de estas
formulaciones ectoparasiticidas no irritantes al animal.
La palabra "excipiente" se usa a lo largo de
la presente invención para incluir combinaciones de excipientes, que
son mezclas de más de una sustancia.
El término "control" tal y como se usa en
esta especificación se refiere a la prevención, mejora o
erradicación del ectoparásito objetivo.
Algunos acrónimos y abreviaturas usados a lo
largo de la presente invención se usan habitualmente en esta técnica
y tienen los siguientes significados:
El término "Alcohol" se refiere a alcohol
bencílico, alcohol propílico, alcohol de diacetona u otro alcohol
adecuado;
COI es una combinación de miristato de isopropilo
y octanoato de cetearilo, que son ésteres de cadena ramificada;
actúa como emoliente y agente esparcidor;
DB es dietilén glicol n-butil
éter;
DPM es dipropilén glicol metil éter;
GTCC es tri caprilato / caprato de glicerilo, que
es un excelente excipiente o vehículo para agentes activos;
ICS es estearato de isocetilo, que puede usarse
como emoliente, lubricante y agente esparcidor;
IPM es miristato de isopropilo, que tiene
excelentes propiedades esparcidoras y emolientes;
IPL es laurato de isopropilo;
IPP es palmitato de isopropilo;
OP es palmitato de octilo o palmitato de
2-etilhexilo, que es un excelente lubricante;
OS es estearato de octilo o estearato de
2-etilhexilo, que es también un lubricante;
OSU es succinato de dioctilo o succinato de
di-2-etilhexilo, que suscita la
humectación y el esparcimiento de sustancias lipófilas sobre la
piel;
PG es propilén glicol;
PMP es, que se esparce rápidamente y suscita la
humectación de otro material;
SC es un concentrado de suspensión;
TPM es tripropilén glicol metil éter; y
WG es grasa de lana.
En un primer aspecto, la invención proporciona
una formulación de lavado comprendiendo entre 0,1 y 40% en peso de
al menos una espinosina; y un vehículo no irritante tópicamente
aceptable seleccionado entre:
a)
i) tripropilén glicol metil éter y
ii) al menos un alcohol bencílico y alcohol de
diacetona,
en la que (i) está presente en una cantidad de al
menos un 60% en peso del
vehículo;
b)
i) al menos uno de entre palmitato de octilo,
estearato de octilo y tri caprilato / caprato de glicerilo, y
ii) al menos un succinato de dioctilo, miristato
de isopropilo, octanoato de cetearilo, propilén glicol, propionato
de 2-miristil éter, palmitato de isopropilo, laurato
de isopropilo, estearato de isocetilo, ácido oleico y oleato de
metilo, e incluyendo de forma opcional
iii) al menos un alcohol y propilén glicol, en el
que (ii) está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 40%
en peso del excipiente; y
c)
i) al menos uno de entre palmitato de octilo,
estearato de octilo y tri caprilato / caprato de glicerilo y
ii) al menos uno de entre alcohol bencílico y
alcohol de diacetona, y propilén glicol, en la que (i) está presente
en una cantidad de al menos un 60% en peso del vehículo.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
una formulación de lavado no irritante de acuerdo con el primer
aspecto de la presente invención para controlar un parásito externo
en un animal con valor agropecuario, en el que la mencionada
espinosina es spinosad.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de una formulación de acuerdo por el primer aspecto en la
fabricación de un medicamento para controlar un parásito externo en
un animal con valor agropecuario en el que la mencionada espinosina
es spinosad.
La invención se manifiesta como una nueva
hipótesis para desarrollar excipientes adecuados para usar en
formulaciones de lavado no irritantes y no tóxicas que van a usarse
con animales de valor agropecuario, tales como ovejas, reses,
caballos, cabras y cerdos. Esta hipótesis implica determinar los
efectos sobre la piel de un potencial ingrediente de lavado
empleando una metodología histopatológica en lugar de basarse en la
observación clínica. Tal hipótesis histopatológica ha resultado en
una mejora significativa de las formulaciones de lavado de esta
invención.
Los excipientes usados en el primer aspecto de la
presente invención tienen varias ventajas. Son no irritantes y
efectivos. También tienen un punto de congelación satisfactorio,
viscosidad adecuada y son coste efectivos. Disuelven fácilmente
cualquier ingrediente activo, son fáciles de usar y proporcionan
mayor seguridad al operador.
Las formulaciones preparadas usando estos
excipientes (o vehículos) representan un gran avance sobre las
formulaciones de lavado actualmente disponibles que se han
desarrollado sobre una base ad hoc. Tal hipótesis
histopatológica ha permitido la identificación y eliminación de
ingredientes (incluyendo aquellos empleados en formulaciones de
lavado actuales) que causan daño en la piel / pellejo a nivel
patológico y también ha permitido la determinación precisa de qué
porcentaje de un ingrediente irritante no causará daño.
Además, los vehículos y formulaciones de esta
invención promueven el esparcimiento del ingrediente activo
alrededor del cuerpo y por tanto incrementan la eficacia frente a
los ectoparásitos que puedan estar presentes en cualquier parte del
cuerpo.
Finalmente, las formulaciones de esta invención
requieren la presencia de menos agente activo, reduciendo de esta
forma los residuos en la lana y el tejido, asó como la contaminación
ambiental.
En el excipiente (a) está presente típicamente el
solvente (i) en una cantidad de al menos el 70% en peso de la
invención.
Cuando (a) (ii) es un alcohol, será típicamente
alcohol bencílico o alcohol de diacetona.
Un ejemplo del vehículo (a) es TPM / alcohol, en
el que TPM está presente en una cantidad de al menos el 60% en peso
del vehículo. Un TPM / vehículo alcohólico especialmente adecuado es
TPM / alcohol bencílico. Típicamente, un TPM / vehículo alcohólico
se formula teniendo una relación TPM:alcohol en el intervalo de
60-95:40-5, y más típicamente
80:20.
En el excipiente (b), la sustancia (ii) está
típicamente presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 30%
en peso del excipiente.
Ejemplos del excipiente (b) son: OP o OS/IPM/OSU
donde la cantidad combinada de IPM y OSU es de hasta aproximadamente
un 40% en peso del excipiente; y GTCC/IPM/COI donde la cantidad
combinada de IPM y COI de de aproximadamente un 40% en peso del
excipiente. Cuando el excipiente es OP/IPM/OSU, la relación
preferida está en el intervalo de OP:IPM:OSU de
60-90:20-25:20-5, lo
más preferible es 70:15:15. Cuando el excipiente es una combinación
de GTCC/IPM/COI, la relación preferida de GTCC:IPM:COI está en el
intervalo de
60-90:20-5:20-5;
preferiblemente 70:15:15.
De forma opcional, el vehículo (b) puede incluir:
iii) al menos un alcohol, WG y PG.
Una forma de realización del segundo aspecto de
la invención, es decir, una formulación de lavado para controlar un
parásito externo en un animal con valor agropecuario, es una
formulación que incluye:
(a) entre 0,1 y 40% en peso de al menos un agente
activo seleccionado entre el grupo consistente en piretroides
sintéticos, organofosfatos, lactonas macrocíclicas (avermectinas /
milbencinas) benzoilfenil ureas (y otros reguladores del crecimiento
de los insectos) y espinosinas; y
(b) entre 60-99,99% en peso de un
excipiente.
Más específicamente, esta forma de realización
proporciona una formulación de lavado para controlar un parásito
externo en un animal con valor agropecuario, conteniendo la
mencionada invención:
(a) entre 0,1 y 40% en peso de al menos un agente
activo seleccionado entre el grupo consistente en piretroides
sintéticos, organofosfatos, lactonas macrocíclicas (avermectinas /
milbencinas) benzoilfenil ureas (y otros reguladores del crecimiento
de los insectos) y espinosinas; y
(b) entre 60-99,99% en peso de un
excipiente seleccionado entre el grupo (1) TPM / alcohol, en el que
el TPM está presente en una cantidad de al menos un 60% en peso del
excipiente; (2) OP/IPM/OSU en el que la cantidad combinada de
IPM/OSU es al menos un 40% en peso del excipiente; y (3)
GTCC/IPM/COI en el que la cantidad combinada de IPM/COI es al menos
40% en peso del excipiente.
Las formulaciones de lavado de esta invención
puede estar en la forma de un líquido, polvo, emulsión, espuma,
pasta, aerosol, ungüento, pomada o gel. Típicamente, la formulación
de lavado es líquida.
Estas formulaciones de lavado pueden aplicarse de
forma efectiva a ovejas, reses, cabras, otros rumiantes, camélidos,
cerdos y caballos. Las formulaciones resultan particularmente
adecuadas para aplicar a ovejas, particularmente a ovejas de lana
corta.
Las formulaciones de lavado se aplican localmente
a la superficie externa de un animal. Aunque pueden aplicarse en
cualquier momento, son preferibles ciertos regímenes. Por ejemplo,
cuando las formulaciones se aplican a ovejas, se aplican normalmente
en las 24 horas tras el esquileo. Posteriormente, la oveja se trata
normalmente cada año tras el esquileo. Los animales de fibra tales
como cabras y camélidos también se tratan tras el esquileo. Las
reses se tratan dependiendo de la plaga a tratar, tal como en otoño
/ invierno para los piojos y en verano para las moscas.
La formulación de lavado se aplica típicamente
vertiendo una a varias líneas o en forma de mancha sobre la línea
dorsal (espalda) u hombros del animal. Más típicamente, la
formulación se aplican por vertido de la misma a lo largo de la
espalda del animal, a lo largo de la espina dorsal. La formulación
puede también aplicarse al animal mediante otros procedimientos
convencionales, incluyendo el escurrido de una tela impregnada sobre
al menos una zona pequeña del animal, o aplicarla usando un
aplicador comercialmente disponible, mediante una jeringa, por
rociado, o usando una pistola rociadora.
La cantidad efectiva de la formulación de lavado
para aplicación tópica dependerá de varios factores, por ejemplo, el
animal a tratar, el agente activo de la formulación, y la
formulación concreta a emplear. Generalmente, la formulación debería
proporcionar entre 0,1 - 2.000 mg del ingrediente activo/kg de peso
corporal del animal.
La cantidad efectiva de formulación variará
dependiendo del animal que esta siendo tratado. Por ejemplo, cuando
la formulación va a aplicarse a una vaca, debería proporcionar entre
100 - 2.000 mg del ingrediente activo. Cuando se va a aplicar a una
oveja, debería proporcionar entre 20 - 1.000 mg del ingrediente
activo.
La cantidad efectiva de agente activo
(ectoparasiticida) en la formulación dependerá tanto del agente como
del excipiente. Entre los ejemplos de cantidades efectivas de
agentes activos (por kg de peso corporal del animal) son:
aproximadamente 300 mg de spinosad o 100 mg de ivermectín o 600 mg
de benzoilfenil urea u 80 mg de zeta-cipermetrín,
cuando estos agentes se formulan en OP/IPM/OSU o TOM/alcohol o
GTCC/IPM/COI.
La formulación de lavado de esta invención se
formula generalmente de forma tal que el ingrediente activo esté
presente en una concentración de aproximadamente 0,1 - 20%
peso/volumen, preferiblemente 0,5 a 5% dependiendo de la potencia
del ingrediente activo. Típicamente, la formulación contendrá uno o
más de los agentes activos preferidos en las siguientes
concentraciones (peso/volumen):
zeta-cipermetrín: aproximadamente
0,5%;
ivermectín: aproximadamente 0,6%
hexaflumurón: aproximadamente
4-5%; y
spinosad: aproximadamente 2%.
Típicamente, solo se requiere un pequeño volumen
de la formulación de lavado, en el orden de 1-80 ml,
para que sea efectiva contra los parásitos externos. Para animales
de mayor tamaño, tales como una res, se prefiere un volumen de 10 -
60 ml; y para animales mas pequeños, como una oveja, es adecuado un
volumen de 5 - 20 ml.
En las formulaciones de lavado de esta invención,
el agente activo / agente ectoparasiticida puede ser un único
insecticida / compuesto ectoparasiticida o una combinación de dos o
más insecticidas / compuestos ectoparasiticidas. El agente activo se
selecciona típicamente entre el grupo consistente en espinosinas,
piretroides sintéticos, lactonas macrocíclicas, diamididas
(formamidinas) tales como amitraz, tiazoles, dursban, carbamatos,
bencimidazoles, fipronil, imidacloprid, triazinas, compuestos órgano
fosforados insolubles en agua, propoxur, cabarilo, maldison,
dimetoato, rotenona, piperonil butóxido, Bacillus
thuringensis, ronnel, crufomato, benzoilfenil ureas, y otros
reguladores del crecimiento de los insectos (IGR) tales como
hexaflumurón o inhibidores del desarrollo de los insectos (IDI), o
análogos relacionados con hormonas juveniles de los insectos,
incluyendo ciromazina y diciclanilo.
Una espinosina particularmente útil es
spinosad.
Entre los ejemplos de los piretroides sintéticos
se encuentran cihalotrín, bioresmetrín, bifentrín, piretrinas,
piretrinas, biopermetrín, fenotrín, alfametrín, bartrín,
deltametrín, fthaltrín, cipermetrín, dimetrín, flumetrín, resmetrin,
fluvalinato, alertrín, cismetrín, ciflutrín, indotrín, cifenotrín,
cicletrín, tetrametrín, tralometrín, sumitrín, tralocitrín,
fenpropanato y fenvalerato. Piretrinas particularmente útiles son
alfa-cipermetrín y
zeta-cipermetrín.
Entre los ejemplos de lactonas macrocíclicas se
encuentran ivermectín, abamectín, moxidectín, doramectín,
eprinomectín, y milbemictín.
Entre los ejemplos de compuestos órgano
fosforados insolubles en agua se encuentran tetraclovinfós,
clorpirifós metilo, pirimifós metilo, clorpirifós, diazinona,
triclorfós, fenclorfós, coumafós, crotoxifós, clofenvinefós,
diclofenvinefós, diclorfention, quintiofós, propetanfós, famfur,
bromofós etilo, etión y dioxatión.
Entre los ejemplos de benzoilfenil ureas están
lufenurón, diflubenzurón, triflumurón y fluazurón.
Más típicamente, el ingrediente activo se
selecciona entre el grupo consistente en
zeta-cipermetrín, ivermectín y hexaflumurón.
Los excipientes de esta invención son no acuosos.
El agente activo se suspende, disuelve, o dispersa en el excipiente.
El excipiente origina la penetración del ingrediente activo a través
de la piel del animal y esparce el agente sobre la piel.
Además del excipiente y del ingrediente activo,
las formulaciones de lavado de esta invención pueden incluir también
uno o más ingredientes adicionales. Entre los ejemplos de
ingredientes adicionales adecuados están estabilizantes como
antioxidantes, agentes de esparcimiento, conservantes, promotores de
la adhesión, solubilizantes activos tales como el ácido oleico,
modificadores de la viscosidad, bloqueantes o absorbedores de rayos
UV, y colorantes. También pueden incluirse en estas formulaciones
los tensioactivos, incluyendo tensioactivos aniónicos, catiónicos no
iónicos y anfóteros.
Las formulaciones de esta invención típicamente
incluyen un antioxidante, tal como BHT (hidroxitolueno butilado). El
antioxidante está generalmente presente en cantidades de
0,1-5% (peso/volumen).
Algunas de las formulaciones requiere un
solubilizante, tal como ácido oleico, para disolver el ingrediente
activo, particularmente si se usa spinosad.
Entre los agentes de esparcimiento usados en
estas formulaciones de lavado se encuentran: IPM, IPP, ésteres de
los ácidos caprílico / cáprico de alcoholes
C_{12}-C_{18}, ácido oleico, éster de oleílo,
oleato de etilo, triglicéridos, aceites de silicona y DPM.
Las formulaciones de lavado de esta invención se
preparan de acuerdo con técnicas conocidas. Cuando lo que se vierte
es una emulsión, el parasiticida / insecticida se mezcla con el
excipiente o vehículo, usando calor y agitación donde sea necesario.
Pueden añadirse ingredientes auxiliares o adicionales, o bien estos
pueden mezclarse con el ingrediente activo antes de la adición del
excipiente. Si lo que se vierte es una emulsión o suspensión, estas
formulaciones se preparan de manera similar usando técnicas
conocidas.
Un procedimiento general para preparar estas
formulaciones incluye las siguientes etapas:
- 1)
- pesar el peso deseado del ingrediente activo calidad técnica;
- 2)
- añadir BHT al 0,1-1% (p/v) u otro antioxidante apropiado;
- 3)
- si el ingrediente es spinosad, añadir ácido oleico (4 veces el peso del spinosad usado), y disolver mediante agitación;
- 4)
- llevar hasta el volumen deseado mediante el excipiente de esta invención;
- 5)
- mezclar mediante agitación, y calentar suavemente si es necesario -hasta unos 50ºC; y
- 6)
- Dispensar en contenedores impermeables y proteger de la luz.
Esta invención además proporciona un
procedimiento para controlar un parásito externo en un animal con
valor agropecuario, el método mencionado incluye la aplicación
tópica de un volumen ectoparasíticamente efectivo de una formulación
de lavado de acuerdo con el segundo aspecto de esta invención en una
zona localizada de la superficie externa del animal. Entre los
parásitos externos objetivo se encuentran piojos, garrapatas,
ácaros, moscas mordedoras, moscas carnívoras y pulgas. Entre los
animales de valor agropecuario se incluyen reses, ovejas, cabras,
cerdos, caballos, camélidos y otros rumiantes.
De manera más específica, el procedimiento de
esta invención puede usarse:
en ovejas: para controlar la mosca de la
oveja (Melophagus ovinus), piojos masticadores (Bovicola
ovis), piojos azules (Lignonatus pedalis, L. africanus, L.
stenopsis), sarna de la oveja (Psoroptes ovis), sarna
psorergática (Psorergates ovis), sarna carióptica ovina
(Chorioptes ovis), gusanos barrenadores del ganado
(Cochliomyia ssp, Chrisomya sp, Wohlfahrtia ssp), garrapatas
(Boophilus ssp, Ixodes ssp, Haemophysalis ssp, Ambylomma ssp,
Dermacentor ssp, Hyaloma ssp, Rhipicephalus ssp), tábanos del
carnero (Oestrus ovis) y moscas (Lucilia, Callíphora,
Phormia, Protophormia ssp);
en cabras: para controlar piojos
masticadores (Bovicola Limbata, B. cassiceps, B. caprae) y
especies de piojos azules (Lignonatus ssp);
en camélidos: para controlar el piojo
masticador del camello (Bovicola breviceps);
en reses: para controlar piojos chupadores
(Lignonathus vituli, Hematopinus eurysternus, Solenopotes
capillatus) y piojo rojo (Bovicola bovis), moscas (por
ejemplo, Musca domestica, Haematobia irritans, Stomoxys
calcitrans), gusanos barrenadores (Chrysomya bezziana,
Cochliomya hominivorax), jején, mosquitos, ácaros de la sarna
(Chorioptes bovis, Sarcoptes bovis, Psorpotes ovis, Demodex
bovis) y garrapatas (Boophilus ssp., Ixodes ssp.,
Haemophysalis ssp, Ambylomma ssp, Dermacentor ssp, Hyaloma ssp,
Rhipicephalus ssp, Otobius megnini).
en caballos: para controlar garrapatas,
ácaros de la sarna equina (Chorioptes equi, Sarcoptes equi,
Psorpotes equi, Demodex equi), piojos masticadores y chupadores
(Bovicola equi, Hematopinus asini), pulgas, especies de
dípteros (Culicoides ssp, Simulin ssp y otras pulgas); y
en cerdos: para controlar garrapatas,
ácaros de la sarna (Sarcoptes suis, Demodex suis), piojos
(Hematopinus ssp), pulgas y especies dípteras de moscas.
La formulación se aplica en la línea media dorsal
del animal, desde el punto mas alto de la cabeza hasta la cola. De
forma preferible, la formulación se aplica usando un aplicador,
normalmente una pistola dosificadora de llenado automático provista
de rociador para dispensar una banda, ancha o estrecha, o línea de
la formulación a lo largo de la espalda. La formulación se aplica a
0,2 a 1 mL por kilogramo de peso corporal o unidad de área
superficial. De manera alternativa, se aplica un volumen establecido
a cada clase de peso corporal, por ejemplo 10 mL para ovejas o
animales de peso inferior a 30 kg, 15 ml para animales con peso
comprendido entre 31 - 50 kg, y 20 mL para animales pesando +51 kg.
En animales de mayor tamaño, por ejemplo en reses, un volumen típico
sería de 30 mL para animales de menos de 250 kg, 45 mL para animales
con peso comprendido entre 250 y 400 kg, y 60 mL para animales de +
de 400 kg de peso. La formulación puede también aplicarse desde
otros contenedores o recipientes, como se requiera.
Las ovejas y otros animales productores de fibra
deben tratarse en las 24 horas después del esquileo o recogida de
fibra. Las reses, caballos y otros animales deberían tratarse de
forma que se asegure el máximo impacto sobre la plaga a controlar.
Por ejemplo, las reses deberían tratarse para control de piojos en
otoño y/o invierno. El tratamiento de las moscas molestas o
mordedoras se realiza cuando las moscas comienzan a causar
irritación. Esta invención se ilustra de forma no limitante haciendo
referencia a los siguientes Ejemplos.
Se llevaron a cabo estudios para investigar y
caracterizar los cambios experimentados en la piel de ovejas raza
Merina tras la aplicación de una variedad de candidatos a
componentes de la formulación de lavado con el objetivo de
distinguir a los excipientes seguros. Se aplicaron reactivos
químicos, emolientes, derivados de grasa de lana y un amplio rango
de formulaciones (en volúmenes de 1 mL) a cada uno de los 18
emplazamientos situados en la espalda y costado de 15 ovejas de Raza
Merina recientemente esquiladas.
En el primer estudio, las muestras de piel se
recogieron mediante necropsia 3 semanas y media después de la
aplicación. En posteriores estudios, las muestras de piel se
recogieron 2 semanas después de la aplicación. Se prepararon a
partir de cada pieza de piel tratada secciones teñidas de forma
estándar con hematoxilina y eosina. Se diseño un sistema de
puntuación histológica para permitir la comparación de los
tratamientos. Cada piel se evaluó para el grado de hiperqueratosis,
acantosis y células inflamadas infiltradas en la dermis superficial,
proporcionando una escala de puntuación de 0 -15. Una puntuación de
0 = sin cambios hasta una puntuación de 15 para daño muy severo. La
piel normal obtuvo una puntuación 2 - 4, >4 fue anormal >7 fue
muy anormal. Los tratamientos que conseguían una puntuación de
\ding{33} 4,5 se consideraron seguros.
La Tabla 1 resume los resultados de estos
estudio.
| Reactivo químico | Puntuación |
| PMP | 9 |
| Octanoato de cetearilo | 4,3 |
| IPM | 8 |
| OP | 3,3 |
| OSU | 4,8 |
| GTCC | 2 |
| Aceite de lanolina/IPM (80:20) | 7,5 |
| GTCC/IPM (80:20) | 2,5 |
| OP/IPM (80:20) | 2,5 |
| GTCC/COI (80:20) | 3 |
| OP/OSU (80:20) | 4,5 |
| DB | 7 |
| DPM | 4 |
| TPM | 3 |
| Alcohol de diacetona | 2 |
| TPM/alcohol de diacetona (80:20) | 2,5 |
TABLA 1
(continuación)
| Reactivo químico | Puntuación |
| OP/IPM/OSU (70:15:15) | 3,2 |
| TPM/alcohol bencílico (80:20) | 2,7 |
| Sin tratar | 2,5 |
Se realizó un pequeño experimento para investigar
la patología con el tiempo tras la aplicación de TPM. Éste se aplicó
en dos emplazamientos distintos de una oveja a 1; 2; 4; 7; 10 y 14
días tras el esquileo.
Estos estudios demuestran que, a pesar de la
cuidadosa observación diaria de la piel, algunos reactivos químicos
causan dermatitis histológica severa en ausencia de cambios
observables importantes. IPM causó dermatitis severa. La adición de
pequeños porcentajes de otros emolientes o grasa de lana falló en
volver no irritante al IPM. Reduciendo el porcentaje de IPM al 20%
se podría conseguir una formulación no irritante siempre y cuando el
resto de los componentes no fueran irritantes. Otros excipientes
también resultaron muy irritantes -tales como PMP, ésteres metílicos
C_{8}-C_{10}, oleato de metilo, DB,
2-octil-dodecanol y dicaprilato
dicaprato de propilén glicol. Otros excipientes y mezclas de
excipientes causaron dermatitis de moderada a severa (tales como
octanoato de cetearilo, DPM, propoxi 15 alcohol de estearilo, ICS y
OSU. Algunas mezclas fueron no irritantes -tales como OP/IPM
(80:20); GTCC/OP (80:20); OP/IPM/OSU (70:15:15); GTCC/IPM/COI
(70:15:15); TPM/alcohol bencílico (80:20) y algunas muestras
incorporando derivados de grasa de lana. GTCC, OP, alcohol de
diacetona, grasa de lana líquida, aceite de lanolina y TPM
resultaron no irritantes.
Una formulación comercial de deltametrín en
ciclohexano causó dermatitis moderada. Se había informado que esta
formulación ocasionaba la formación de costras en la piel, llevando
a daños detectables en la piel de lana teñida (Britt, Cotton, trask
y Pitman, 1984, Aust vet J, 61, 329-330). La
patología descrita en dicho artículo fue similar en tipo y modelo al
visto asociado con la misma formulación en los mismos estudios, pero
fue mas leve que la dermatitis severa asociada con algunos vehículos
investigados en estos estudios.
Se realizaron ensayos para evaluar la eficiencia
comparada de algunas formulaciones de lavado de esta invención y
formulaciones de lavado comercialmente disponibles para el control
de parásitos externos en ovejas.
Los objetivos de este estudio fueron evaluar la
grasa de lana como una formulación para dispensar spinosad,
determinar la dosis requerida para eliminar el 100% de los piojos en
la oveja y evaluar la adecuación de la formulación para dispensar
zeta-cipermetrín, en comparación don una formulación
de miristato de isopropilo (IPM).
Las ovejas se infestaron ampliamente con la cepa
de piojos Hartley, altamente resistente al piretroide sintético
(SP). Las ovejas se esquilaron, se contaron los piojos, y se
distribuyeron en diez grupos de seis ovejas, cada uno de los grupos
dividido a su vez en tres grupos de dos ovejas por tratamiento.
Todas las ovejas se trataron con la dosis de 2 mL de formulación de
ensayo / 10 kg de peso corporal. Los tratamientos fueron
respectivamente: grasa de lana sola; deltametrina a 2 mg/kg y
alfacipermetrín a 4 mg/kg en formulaciones comerciales; spinosad en
grasa de oveja a 0,08 mg/kg, 0,4 mg/kg, 2 mg/kg y 10 mg/kg;
zeta-cipermetrín en grasa de oveja a 0,66 mg/kg, y 2
mg/kg y spinosad en IPM a 0,4 mg/kg. Se llevó a cabo un conteo
semanal del número de piojos durante ocho semanas.
A ocho semanas: 2 mg/kg de deltametrín tuvo un 8%
de eficacia; 4 mg/kg de alfacipermetrín tuvo un 9% de eficacia; 0,66
mg/kg de zeta-cipermetrín tuvo un 0% de eficacia, 2
mg/kg de zeta-cipermetrín tuvo un 43% de eficacia;
0,08; 0,4, 2 y 10 mg/kg de spinosad en grasa de lana tuvieron 42%,
54%, 98% y 99,9% de eficacia, respectivamente; y 0,4 mg/kg de
spinosad en IPM tuvo un 85% de eficacia.
No hubo diferencias significativas en la eficacia
tras ocho semanas entre zeta-cipermetrín en grasa
de lana y deltametrín y alfacipermetrín en las formulaciones
comerciales de lavado ensayadas; sin embargo,
zeta-cipermetrín (2 mg/kg) en grasa de lana produjo
un mejor control de piojos que las formulaciones comerciales de
lavado durante las primeras 5 semanas. Spinosad en IPM produjo mejor
control de los piojos de las ovejas que el spinosad en grasa de lana
para dosificaciones comparables.
El objetivo de este estudio fue seleccionar la
formulación más eficaz entre un intervalo de ocho que se
seleccionaron sobre la base de seguridad, propiedades físicas,
eficacia, coste, y teorías acerca del esparcimiento de los
insecticidas dérmicos.
Cada formulación se preparó para proporcionar
spinosad a una dosis de 0,4 mg/kg y se aplicó con una dosificación
de 1 ml/5 kg de peso corporal. Se trataron grupos de ovejas piojosas
alojadas bajo techo (6 ovejas por grupo) con spinosad formulado en
los siguientes excipientes: IPM conteniendo ácido oleico al 0,6%
(IPM), GTCC/IPM/COI (70:15:15), OP/IPM/OSU (70:15:15), TPM/WG/GTCC
(60:20:20), OP/IPM (80:20), GTCC/OP (80:20, y una formulación
acuosa.
Cinco de las formulaciones, IPM, GTCC/IPM/COI,
OP/IPM/OSU, TPM/WG/GTCC y la formulación acuosa produjeron todas
ellas una eficacia de aproximadamente el 90% hacia el final del
estudio. OP/IPM fue inferior a las demás, y se eliminó. TPM/OSU y
GTCC/OP resultaron también ligeramente menos efectivas que el resto.
La formulación TPM/WG/GTCC fue eliminada también debido a que las
formulaciones conteniendo WG causa decoloraciones sucias de la lana
en ovejas alojadas al aire libre. IPM en solitario no fue una
formulación práctica debido a la irritación de la piel.
Las mejores formulaciones, en orden de coste de
la más barata a la más costosa, fueron: acuosa, OP/IPM/OSU, y
GTCC/IPM/.
Este estudio se llevó a cabo para seleccionar la
dosis de spinosad requerida para erradicar los piojos del cuerpo de
las ovejas cuando se aplica en forma de un vertido de OP/IPM/OSU
(70:15:15) conteniendo ácido oleico al 5%, y para comparar la
eficacia del spinosad a 0,4 mg/kg en una formulación de concentrado
de suspensión (SC) aplicado en forma de vertido con el de la
formulación de solvente orgánico de lavado. Se aplicaron
formulaciones de spinosad a 1 mL/5 kg y a 0; 0,2; 0,4; 0,8; 1,6 y
3,3 mg/kg a 6 grupos de 6 ovejas recientemente esquiladas que se
alojaron al aire libre durante 6 semanas.
Los resultados observados con la formulación de
OP/IPM/OSU/ácido oleico se resumen en la Tabla 2:
| Dosificación de spinosad, (mg/kg) | Eficacia (%) en el día |
| 0,2 | 37 |
| 0,4 | 46 |
| 0,8 | 78 |
| 1,6 | 37 |
| 3,2 | 93 |
En la formulación SC el spinosad al 0,4 mg/kg
tuvo un 65% de eficacia
Este estudió comparó la cantidad y velocidad de
difusión del zeta-cipermetrín marcado con ^{14}C
desde la línea dorsal media de una oveja, cuando se aplica en grasa
de oveja, en una formulación acuosa y en diferentes excipientes de
ensayo.
Se prepararon cinco formulaciones conteniendo 10
mg/kg de zeta-cipermetrín puntuado con 100
\ding{43}Ci [^{14}C] zeta-cipermetrín usando los
siguientes excipientes: grasa de lana (1), 100 g/L de concentrado
emulsificable (EC) diluido 1:10 en agua (2), IPM (3), OS (4) y GTCC
(5).
Se aplicó cada formulación a la línea dorsal de
tres ovejas a 1 mL/5 kg de peso corporal. Se recogió lana de tres
cuadrados de 12 x 12 mm elegidos al azar, a lo largo de líneas de
meridiano trazadas 2; 7,5 y 15 cm hacia abajo a partir de la línea
dorsal, en el costado de cada oveja. Se recogieron las muestras de
lana a 1; 2; 4; 8, 11 y 14 días tras el tratamiento, y cada día, las
muestras se combinaron. Las áreas recortadas se recubrieron también.
En el día 14 tras el tratamiento, se recogió la lana del punto de
aplicación, así como muestras de grasa de la espalda y zona
perirenal. La cantidad de zeta-cipermetrín en cada
muestra se determinó mediante recuento de centelleo líquido.
En la mayor parte de meridianos y en la mayor
parte de los tiempos, IPM proporcionó el mayor esparcimiento de
zeta-cipermetrín y la grasa de lana el menor. En las
formulaciones con grasa de lana, la cantidad de
zeta-cipermetrín presente continuó incrementándose
con el tiempo únicamente en el meridiano de los 2 cm. La cantidad de
zeta-cipermetrín medida en todos los meridianos se
incremento con el tiempo en el seguimiento de IPM. OS y GTSS
produjeron esparcimientos modestos, paro los datos no permitieron
determinar si el esparcimiento era continuo. El EC proporcionó
escaso esparcimiento, y el movimiento de
zeta-cipermetrín alcanzó una meseta al cabo de 2
semanas. IPM causó una severa peladura / costra de la piel en el
emplazamiento de la aplicación.
El experimento se concluyó tras 2 semanas de
tratamiento. La grasa de lana y la formulación EC produjeron
esparcimiento pobre, GTCC y OS produjeron mejor esparcimiento, e IPM
produjo el mejor esparcimiento del zeta-cipermetrín
de los excipientes ensayados.
Estos estudios se diseñaron para determinar la
eficacia del zeta-cipermetrín (a 2 mg/kg de peso
corporal) en distintas formulaciones no acuosas, y una formulación
comercial de deltametrín, sobre ovejas infestadas con una cepa
(hartley) muy resistente al piretroide sintético (SP) y con una cepa
(Claremont) moderadamente resistente a SP de Bovicola ovis.
Se realizaron algunos estudios adicionales con piojos susceptibles y
ligeramente resistentes para determinar si el
zeta-cipermetrín era capaz de eliminar los piojos en
condiciones óptimas.
Las formulaciones no acuosas ensayadas fueron:
OP/IPM (80:20), 2) GTCC/OP (80:20); 3) WG/C8-10
ésteres metílicos/OP/GTCC [20% WG, 20% de ésteres y 60% de OP/GTCC
(80:20)]; 4) 20% de WG Y 80% DE GTCC/OP (80:20); y 5) 85% DE
GTCC/OP (80:20) y 15% de WG.
Contra los piojos con índices de resistencia a
los SPs elevada y moderada, ningún tratamiento proporcionó un
control de los piojos satisfactorio. Incrementando el volumen de
formulación aplicado, pero manteniendo la dosis constante, se
consiguió un ligero incremento en la eficacia frente a la cepa
moderadamente resistente. Zeta-cipermetrín erradicó
los piojos en las ovejas infestadas con la cepa susceptible y
proporcionó un excelente control frente a la cepa de resistencia
media.
Ninguna de las formulaciones resultó ser
significativamente superior. Las formulaciones conteniendo grasa de
lana produjeron una marca sucia muy desagradable a la vista en la
lana a lo largo del área tratada que no sería aceptable para los
ganaderos.
Las formulaciones OP/IPM o GTCC/OP parecian
proporcionar un buen punto de partida para encontrar una formulación
de zeta-cipermetrín de lavado en ovejas.
El Ejemplo 6 reveló que
zeta-cipermetrín a 2 mg/kg no proporcionaba control
adecuado frente a cepas resistentes a SP de Bovicola ovis,
pero sí control de los piojos susceptibles a SP. Este estudio evaluó
la eficacia de varias formulaciones de
zeta-cipermetrín para controlar los piojos en el
cuerpo de una oveja.
Se compararon cinco composiciones de
zeta-cipermetrín (Tratamientos 3-9)
con una formulación comercial en forma de suspensión de concentrado
(SC) de alfacipermetrín con relación a la eficacia para tratar los
piojos moderadamente resistentes a SP en ovejas. Las formulaciones
ensayadas fueron las siguientes:
\newpage
| Tratamiento | Excipiente | Dosificación (mg/kg)^{*} |
| 1 | Control | 0 |
| 2 | Alfacipermetrín SC | 4 |
| 3 | OP/IPM (80:20) | 2 |
| 4 | OP/IPM (80:20) | 4 |
| 5 | GTCC/OP (80:20) | 2 |
| 6 | GTCC/OP (80:20) | 4 |
| 7 | TPM/WG/GTCC (60:20:20) | 4 |
| 8 | OP/IPM/OSU (70:15:15) | 4 |
| 9 | TPM/ alcohol bencílico (80:20) | 4 |
| ^{*} La dosificación de 2 mg/kg se aplicó a 10 g/L; mientras que la dosificación de 4 mg/kg se aplicó a 20 g/L; |
Ninguna de las formulaciones de
zeta-cipermetrín ensayadas erradicó los piojos. La
formulación TPM/alcohol bencílico proporcionó los conteos mas bajos
tras el tratamiento. Las formulaciones OP/IPM a 2 mg/kg y OP/IPM/OSU
a 4 mg/kg produjeron el mejor control siguiente. Las formulaciones
OP/IPM y GTCC/OP a 4 mg/kg fueron similares en eficacia a
formulación de suspensión de concentrado de alfacipermetrín.
Estos resultados indicaron que las formulaciones
de TPM/alcohol bencílico o OP/IPM/OSU liberando 4 mg/kg de
zeta-cipermetrín controlarían cepas de piojos
exhibiendo resistencia de cero a baja a SPs. Puesto que el
zeta-cipermetrín a 2 mg/kg en una formulación
inferior (Ejemplo 6) eliminó los piojos susceptibles, las
formulaciones de TPM/ alcohol bencílico o OP/IPM/OSU liberando 4
mg/kg de zeta-cipermetrín deberían proporcionar un
control excelente de los pijojos susceptibles a SP.
En el Ejemplo 3 se trataron ovejas piojosas
estabuladas bajo techo con spinosad a 0,4 mg/kg formulado en
OP/IPM/OSU, y el número de piojos disminuyó en un 90%. Cuando se
aplicó una formulación similar, conteniendo ácido oleico al 5% a
ovejas al aire libre, la eficacia fue solo del 46% (Ejemplo 4). Este
experimento exploró los efectos de un entorno al aire libre y del
ácido oleico sobre la eficacia de las formulaciones de lavado
conteniendo spinosad contra los piojos.
Se formuló el spinosad a 2 g/L en OP/IPM/OSU
(70:15:15). Cada formulación se aplicó a 1 mL/5 kg (ó 0,4 mg/kg) a
grupos de dos ovejas infestadas con piojos. Hubo un grupo de control
no tratado al aire libre. Un grupo estabulado y un grupo al aire
libre se trataron con OP/IPM/OSU como en el Ejemplo 3. Otro grupo al
aire libre se trató con OP/IPM/OSU más ácido oleico al 5%, como en
el Ejemplo 4. Un cuarto grupo al aire libre se trató con OP/IPM/OSU
más ácido oleico al 5% más el antioxidante BHT.
Las ovejas tratadas estabuladas tuvieron un 77%
de reducción en el número de piojos tras 28 días; este resultado fue
similar al efecto observado en el Ejemplo 3. El grupo de control al
aire libre tuvo una reducción del 0% en los conteos. Ambos grupos al
aire libre tratados con formulaciones conteniendo ácido oleico
tuvieron una reducción del 40-50% en los conteos, lo
que fue similar a la eficacia vista en el Ejemplo 4. El BHT no tuvo
efecto sobre la eficacia.
Este estudio evaluó la eficacia del spinosad en
una formulación con OP/IPM/OSU, una formulación con TPM/
alcohol bencílico, una suspensión de concentrado y otras dos formulaciones acuosas para controlar los piojos al aire libre. Otro objetivo fue confirmar que las condiciones al aire libre reducen la eficacia de cualquier formulación, en comparación con las condiciones bajo techo. Este estudio también evaluó la eficacia de absorbedores / bloqueantes de UV sobre la eficacia al aire libre. Se usaron ovejas raza Merina, y el estudio duró 6 semanas.
alcohol bencílico, una suspensión de concentrado y otras dos formulaciones acuosas para controlar los piojos al aire libre. Otro objetivo fue confirmar que las condiciones al aire libre reducen la eficacia de cualquier formulación, en comparación con las condiciones bajo techo. Este estudio también evaluó la eficacia de absorbedores / bloqueantes de UV sobre la eficacia al aire libre. Se usaron ovejas raza Merina, y el estudio duró 6 semanas.
Todas las formulaciones contenían spinosad a 2
mg/kg (1 ml/5 kg de peso corporal). Se proporcionó a cada una de las
cinco formulaciones un bloqueante de UV. Además, la formulación
OP/IPM/OSU sin bloqueante de UV se ensayó al aire libre y
estabulado.
Las formulaciones no acuosas contenían spinosad
al 1% y se formularon y ensayaron como sigue:
\newpage
| Grupo | Excipiente | Relación | Alojamiento |
| 2 | OP/IPM/OSU | 70:15:15 | Estabulado |
| 3 | OP/IPM/OSU/óxido de zinc/IPP/BHT | 63:13:13:6,6;:2,9:1 | Al aire libre |
| 4 | OP/IPM/OSU | 70:15:15 | Estabulado |
| 5 | TPM/alcohol bencílico/óxido de zinc/IPP/BHT | 73:18:6,6:2,9:1 | Al aire libre |
La formulación OP/IPM/OSU liberando 2 mg/kg de
spinosad produjo un 99,96% de eficacia bajo techo; este resultado
resultó significativamente superior al visto con la misma
formulación al aire libre, con y sin bloqueante de UV. En los grupos
alojados al aire libre, cada formulación tuvo una eficacia similar,
aunque la formulación OP/IPM/OSU fue la más efectiva. Los
bloqueantes de UV no incrementaron la eficacia de forma
significativa.
En varios experimentos anteriores (Ejemplo 3; 4;
6; 8 y 9) se ha demostrado que una formulación OP/IPM/OSU (70:15:15)
es al mismo tiempo segura para la piel de las ovejas y un vehículo
efectivo para liberar zeta-cipermetrín y spinosad
para controlar piojos en las ovejas. De forma similar, los
excipientes basados en TPM, tal como el TPM/alcohol bencílico
(80:20) son seguros y efectivos. El objetivo de este estudio fue
demostrar que estas formulaciones podrían liberar otros tipos de
ectoparasiticidas, tales como lactonas macrocíclicas (ivermectín) y
reguladores del crecimiento de los insectos (hexaflumurón).
En el estudio, grupos de 4 ovejas raza Merina
alojadas bajo techo se trataron con ivermectín (40 mg/oveja) o
hexaflumurón (600 mg/oveja) en OP/IPM/OSU (70:15:15) o TPM/alcohol
bencílico (80:20). Las ovejas fueron tratadas con 20 ml de
formulación aplicada en la línea dorsal. Se contaron los piojos cada
dos semanas durante 12 semanas.
Las Tabla 3 y 4 resumen los resultados de estos
estudios.
| Grupo | Día 0 | Día 14 | Día 28 | Día 42 | Día 56 | Día 85 |
| Control | ||||||
| Media | 618,7 | 540,0 | 463,7 | 611,0 | 562,8 | 533,0 |
| Media geométrica | 608,8 | 518,4 | 414,5 | 586,5 | 513,8 | 461,4 |
| OP/IPM/OSU^{b} | ||||||
| Media | 706,0 | 2,3 | 0,5 | 0 | 0 | 0 |
| Media geométrica | 698,4 | 1,3 | 0,3 | |||
| TPM/alcohol bencílico^{c} | ||||||
| Media | 606,0 | 9,5 | 4,3 | 0,5 | 0,5 | 0 |
| Media geométrica | 564,9 | 6,3 | 1,9 | 0,4 | 0,3 | |
| ^{a} 40 mg/oveja | ||||||
| ^{b} 70:15:15 | ||||||
| ^{c} 80:20 |
| Grupo | Día 0 | Día 14 | Día 28 | Día 42 | Día 56 | Día 85 |
| Control | ||||||
| Media | 618,7 | 540,0 | 463,7 | 611,0 | 562,8 | 533,0 |
| Media geométrica | 608,8 | 518,4 | 414,5 | 586,5 | 513,8 | 461,4 |
| OP/IPM/OSU^{b} | ||||||
| Media | 690,0 | 86,3 | 37,8 | 14,5 | 6,0 | 2,3 |
| Media geométrica | 683,1 | 39,0 | 8,6 | 3,3 | 2,9 | 1,1 |
| TPM/alcohol bencílico^{c} | ||||||
| Media | 672,3 | 324,5 | 110,8 | 46,8 | 44,3 | 16,8 |
| Media geométrica | 656,7 | 266,9 | 91,0 | 31,7 | 32,4 | 10,3 |
| ^{a} 600 mg/oveja | ||||||
| ^{b} 70:15:15 | ||||||
| ^{c} 80:20 |
Este estudio evaluó los efectos de la eficacia
del spinosad para erradicar los piojos en ovejas cuando se
administra en dos vehículos de lavado. También se determinó el
efecto de un incremento en la dosis o volumen sobre la eficacia, y
si la incorporación de bloqueantes / absorbentes de UV incrementa la
eficacia. El estudio evaluó además la eficacia del ivermectín para
erradicar piojos cuando se administra en una formulación de lavado
en ovejas alojadas al aire libre.
El spinosad se administró en OP/IPM/OSU
(70:15:15) a 2 y 10 mg de spinosad/kg de peso corporal, con y sin
bloqueantes de UV, y se aplicó a 2 ml/5 kg de peso corporal. El
ivermectín se administró a 40 mg/oveja en 20 ml de OP/IPM/OSU
(70:15:15). También se suministró spinosad en una formulación acuosa
a 2; 10 y 50 mg/kg sin bloqueantes de UV, y se aplicó a 1 ml/kg.
Además, la formulación de 2 mg/kg se aplicó a 1 ml/kg. Todos los
tratamientos se aplicaron en forma de una banda ancha a lo largo de
la línea dorsal. El estudio duró 6 semanas.
Se observaron estos resultados:
- A)
- Spinosad en OP/IPM/OSU: a 10 mg/kg, con o sin bloqueantes de UV, erradicó los piojos al aire libre; a 2 mg/kg proporcionó de 85 a 98% de eficacia.
- B)
- Spinosad en formulación acuosa: a 50 mg/kg, erradicó los piojos; a 10 mg/kg proporcionó un 98% de eficacia; a 2 mg/kg proporcionó un 74% de eficacia cuando se aplicó a 1 mL/5kg y un 61% de eficacia cuando se aplicó a 1 ml/kg.
- C)
- Ivermectín en OP/IPM/OSU: a 40 mg/kg, proporcionó un 96% de eficacia.
- D)
- El uso de bloqueantes de UV o un incremento del volumen aplicado no incrementó la eficacia.
Se determinaron las características físicas de
varios solventes individuales y combinaciones de solventes. La Tabla
5 resume los resultados de estas determinaciones.
| Excipiente | Propiedades físicas |
| IPM | Congela entre -2 y -6ºC, penetra + esparce, modifica aceites pesados |
| GTCC | Congela entre -5 y -13ºC, solvente/ diluyente seguro |
| OP o OS | Congela entre 3 y -4ºC, esparce, lubricante |
| OSU | Congela entre 0 y 15ºC, buen esparcidor, moja |
| TPM | Congela << -15ºC |
| OP/IPM (80:20) | Congela entre -4 y -7ºC |
| OP/OSU (80:20) | Congela entre -7 y -10ºC |
| GTCC/IPM (80:20) | Congela < -10ºC |
| TPM/2-octil dodecanol (80:20) | Congela a -15ºC |
| TPM/alcohol de diacetona (80:20) | Congela < -15ºC |
Claims (14)
1. Una formulación de lavado que comprende entre
0,1 y 40% en peso de al menos una espinosina; y un vehículo no
irritante tópicamente aceptable seleccionado entre:
a)
i) tripropilén glicol metil éter y
ii) al menos un alcohol bencílico y alcohol de
diacetona,
en la que (i) está presente en una cantidad de al
menos un 60% en peso del
vehículo;
b)
i) al menos uno de entre palmitato de octilo,
estearato de octilo y tri caprilato / caprato de glicerilo, y
ii) al menos uno de entre succinato de dioctilo,
miristato de isopropilo, octanoato de cetearilo, propilén glicol
propionato de 2-miristil éter, palmitato de
isopropilo, laurato de isopropilo, estearato de isocetilo, ácido
oleico y oleato de metilo, e incluyendo de forma opcional
iii) al menos uno de entre alcohol y propilén
glicol, en el que (ii) está presente en una cantidad de hasta
aproximadamente 40% en peso del excipiente; y
c)
i) al menos uno de entre palmitato de octilo,
estearato de octilo y tri caprilato / caprato de glicerilo y
ii) al menos uno de entre alcohol bencílico y
alcohol de diacetona, y propilén glicol, en la que (i) está presente
en una cantidad de al menos un 60% en peso del vehículo;
2. Una formulación como la de la reivindicación 1
en la que la relación tripropilén glicol metil éter : alcohol está
en el intervalo de 60-95 : 40-5.
3. Una formulación como la de la reivindicación 2
en la que la relación tripropilén glicol metil éter : alcohol está
en el intervalo de 80:20.
4. Una formulación como la de la reivindicación 1
en la el excipiente se selecciona entre (b).
5. Una formulación como la de la reivindicación 4
en la que (i) es palmitato de octilo o estearato de octilo.
6. Una formulación como la de la reivindicación 5
en la que (ii) comprende miristato de isopropilo y succinato de
dioctilo.
7. Una formulación como la de la reivindicación 6
en la que la relación miristato de isopropilo : succinato de
dioctilo es
60-90:20-5:20-5.
8. Una formulación como la de la reivindicación 7
en la que la relación es 70:15;15.
9. Una formulación como la de la reivindicación 4
en la que (i) es tri caprilato / caprato de glicerilo y (ii)
comprende miristato de isopropilo o una combinación de miristato de
isopropilo y octanoato de cetearilo.
10. Una formulación como la de la reivindicación
9 en la que la relación de tri caprilato / caprato de glicerilo:
miristato de isopropilo: combinación de miristato de isopropilo y
octanoato de cetearilo está en el intervalo de
60-90:25-5:20-5.
11. Una formulación como la de la reivindicación
10 en la que la relación es 70:15:15.
12. Una formulación de lavado no irritante para
controlar un parásito externo en un animal con valor agropecuario,
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-11, en la que la mencionada espinosina es
spinosad.
13. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-12 para su uso en el
control de un parásito externo en un animal con valor
agropecuario.
\newpage
14. Uso de una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la
fabricación de un medicamento para el control de un parásito externo
en un animal con valor agropecuario.
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