ES2609005T3

ES2609005T3 - Agente para combatir parásitos en animales

Info

Publication number: ES2609005T3
Application number: ES12761703.3T
Authority: ES
Inventors: Jochen Kalbe; Olaf Hansen
Priority date: 2011-06-30
Filing date: 2012-06-28
Publication date: 2017-04-18
Anticipated expiration: 2032-06-28
Also published as: BR112013033914A2; AU2012278286A1; US9925167B2; RU2014103005A; MX2014000104A; EP2725899A1; WO2013000572A1; ZA201400195B; CA2840704A1; AU2012278286B2; EP2725899B1; US20150038537A1

Abstract

Agente que contiene - fipronilo como un principio activo del grupo de los fenilpirazoles, - deltametrina como un principio activo del grupo de los piretroides y - vitamina E o un derivado de la misma del grupo de los glicósidos, ésteres, sales y complejos de la vitamina E así como - dado el caso, adicionalmente, otros principios activos y/o coadyuvantes para el uso para combatir parásitos en animales.

Description

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DESCRIPCION

Agente para combatir parasitos en animales

La invencion se refiere a un agente para combatir parasitos en animales que contiene fipronilo como un principio activo del grupo de los fenilpirazoles y vitamina E o un derivado de la misma, tal como en particular acetato de vitamina E, as! como deltametrina como otro principio activo del grupo de los piretroides as! como dado el caso, adicionalmente, otros principios activos y/o coadyuvantes. En particular, la invencion se refiere al uso de tales agentes para combatir ectoparasitos tales como en particular pulgas, garrapatas y flebotomos en animales domesticos, tal como en particular en perros, gatos y hurones.

Introduccion y estado de la tecnica

Por el estado de la tecnica se conocen numerosos agentes para combatir parasitos, tales como en particular ectoparasitos, a base de principios activos del grupo de los fenilpirazoles, dado el caso tambien en combinacion con otros principios activos, por ejemplo del grupo de los piretroides, o con coadyuvantes tales como agentes de esparcimiento y disolventes. En particular, por el estado de la tecnica se sabe como mezclar tales agentes para combatir parasitos con coadyuvantes del grupo de los antioxidantes, lo que es importante en particular en el caso del uso de coadyuvantes lipofilos o que contienen grasa, aceite o cera o formulaciones de principios activos. Un antioxidante habitual y conocido es, entre otros, tocoferol o nicotinato de tocoferol del grupo de los compuestos de vitamina E, que se emplea entonces habitualmente en cantidades < 1 % en peso o como maximo el 10 % en peso.

En particular, por el estado de la tecnica tambien se sabe ya que los derivados de fenilpirazol tales como fipronilo asf como derivados de piretroide tales como deltametrina o flumetrina son agentes eficaces para combatir parasitos en animales.

El fipronilo es un derivado de fenilpirazol (1-[2,6-Cl2-4-CF3-fenil]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pirazol) y se corresponde con la formula general

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El fipronilo se aplica en particular en la economla agraria y la salud animal para combatir parasitos tales como artropodos, nematodos, helmintos y protozoos, pero tambien frente a ectoparasitos tales como pulgas, piojos y garrapatas y se menciona, por ejemplo, en las patentes EP 2951 1 7, US 5.232.940, EP 352944 as! como el documento GB 2457734.

La flumetrina (carboxilato de a-ciano(4-fluoro-3-fenoxifenil)metil 3-[2-cloro-2-(4-clorofenil)etenil]-2,2-

dimetilciclopropano), que se corresponde con la formula general

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as! como deltametrina (tambien decametrina o carboxilato de (1R,3R)-[(S)-a-ciano-3-foxibencil-3-(2,2-dibromovinil)]- 2,2-dimetilciclopropano), que se corresponde con la formula general

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son derivados de piretroide de tipo II y venenos de contacto (sustancias neurotoxicas) de accion rapida que conducen a que ya no se cierren los canales de Na+ de las neuronas, por lo que fluyen iones Na+ sin obstaculos al interior de la celula y se producen impulsos nerviosos incontrolables. Por ello se desencadena, por ejemplo en artropodos, un efecto de inicio rapido de derribo (Knock-down). Este efecto, en comparacion con las piretrinas naturales, a causa de la mejor estabilidad de flumetrina y deltametrina es de duracion sustancialmente mayor. Tanto la flumetrina como la deltametrina poseen, ademas, propiedades repelentes marcadas. Las mismas se basan en una estimulacion de elementos tactiles en las extremidades (efecto de retirada de pie) de los artropodos. En garrapatas se produce, aparte del efecto mortal, tambien una inhibicion de la ovoposicion, de tal manera que las garrapatas hembra supervivientes no estan en disposicion de producir descendientes capaces de desarrollarse.

Tanto la flumetrina como la deltametrina son conocidas por su efecto irritante sobre partes sensibles de la piel, mucosas y ojos, por lo que se puede producir prurito localizado y formaciones de eritema que conllevan formacion de alopecia.

Para conseguir una mejora de agentes para combatir organismos nocivos tanto en relacion con la eficacia aguda como la duracion de la accion, en el pasado se han desarrollado numerosas preparaciones de combinacion. Asl, se han descrito, por ejemplo, tambien distintas preparaciones de combinacion a base de pirazoles tales como, por ejemplo, fipronilo con otros principios activos o de piretroides tales como, por ejemplo, flumetrina o deltametrina con otros principios activos.

El documento US 2002/0090387 y el documento US 5.567.429 se refieren, por ejemplo, a la combinacion de fipronilo con reguladores de crecimiento de insectos (Insect-Growth-Regulator, IGR) para combatir de forma optimizada pulgas en perros y gatos. Se mencionan como IGR, por ejemplo, metopreno, piriproxifeno, hidropreno, lufenerona, triflumurona y fenoxicarb. Gracias a la combinacion de estas clases de principios activos, a traves de dos mecanismos distintos (inhibicion de GABA e inhibicion del crecimiento de las larvas), por un lado, se destruyen los parasitos adultos y, por otro lado, se impide el crecimiento adicional de huevos y larvas.

En el documento US 2003/0050327 se describe la combinacion de fenilpirazoles tales como, entre otros, fipronilo con derivados de macrolidos (lactonas macroclclicas) tales como ivermectina, avermectina y moxidectina en aplicaciones de uncion dorsal.

En el documento DE 4 414 333 se explica la posibilidad basica de la combinacion de principios activos para combatir parasitos como tambien la combinacion de piridilpirazoles con, por ejemplo, macrolidos, IGR, esteres de acido fosforico o incluso piretroides. Sin embargo, el grupo de los piridilpirazoles no comprende el derivado de fenilpirazol fipronilo, particularmente preferente de acuerdo con la invencion. Los piretroides mencionados en este documento comprenden, por ejemplo, deltametrina, mientras que no se menciona de forma explfcita la flumetrina.

El documento US 5.232.940 ya mencionado anteriormente comprende en listas exhaustivas de fenilpirazoles eficaces, entre otros, tambien fipronilo (compuesto n.° 52). En principio, los fenilpirazoles mencionados en ese documento se pueden combinar tambien en numerosas combinaciones posibles con diversos compuestos adicionales eficaces frente a parasitos, comprendiendo la lista de tales posibles principios activos adicionales tambien principios activos del grupo de los piretroides, en particular tambien deltametrina. No se menciona expllcitamente la flumetrina.

Tambien en el documento US 6.472.417 se desvelan preparaciones de combinacion de fipronilo con piretroides tales como, entre otros, deltametrina, describiendose en este caso exclusivamente el uso como insecticida frente a termitas.

El documento WO 2001/35739 asl como la solicitud de prioridad correspondiente DE 19954394 se refieren a preparaciones de uncion dorsal puntual en particular a base de piretroides, en particular flumetrina, mencionandose en principio tambien deltametrina. A este respecto, la familia de patentes se refiere en particular a la facilitacion de formulaciones de principios activos adecuadas para los principios activos de piretroides diflcilmente solubles en agua. Los piretroides se pueden combinar con diversos principios activos adicionales, mencionandose entre otros en

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principio tambien N-fenilpirazoles, por ejemplo tambien fipronilo, como posibles principios activos de combination. Los ejemplos de realization se refieren exclusivamente a preparaciones de combinacion a base de flumetrina en combinacion con insecticidas de nicotinilo. En los ejemplos de realizacion no se desvela una combinacion concreta de piretroides tales como flumetrina o deltametrina con un principio activo del grupo de los N-fenilpirazoles.

En otros documentos tales como los documentos US 2002/0177597, EP 2039248, WO 1998/23158, WO 2004/064522, WO 2009/071212 o WO 2010/026370 se refieren a preparaciones de combinacion a base de principios activos especlficos seleccionados o clases de compuestos en combinacion con principios activos conocidos que comprenden los grupos de los piretroides (por ejemplo, deltametrina, flumetrina) y de los pirazoles (por ejemplo, fipronilo). All! no se desvelan combinaciones especlficas de piretroides y pirazoles.

Las preparaciones a base de una combinacion de pirazoles y piretroides para combatir ectoparasitos tales como garrapatas y pulgas son, por ejemplo, objeto del documento WO 2008/080542 o del documento DE 102006061538, comprendiendo la lista de los pirazoles, entre otros, tambien fipronilo y la lista de los piretroides, entre otros, tambien deltametrina y flumetrina. No se desvelan ejemplos de realizacion concretos en los que se seleccione como pirazol fipronilo. Tambien estos documentos se refieren principalmente a la facilitation de formulaciones de principios activos adecuadas para los principios activos de piretroides diflcilmente solubles.

Ademas, el documento EP 1624756 se refiere a preparaciones de combinacion a base de piretrinas o piretroides en combinacion con el sinergista MGK 264 (7-metono-1H-isoindol-1,3(2H)-diona), mencionandose como principio activo piretroide preferente flumetrina. Tales preparaciones de combinacion pueden contener en principio otros principios activos tales como, por ejemplo, pirazoles, mencionandose en la lista de los pirazoles, por ejemplo, tambien fipronilo. Los ejemplos de realizacion concretos se refieren unicamente a combinaciones de flumetrina con imidacloprid o tiametoxam o tiacloprid, es decir, con principios activos del grupo de los neonicotinoides, sin embargo no con los del grupo de los pirazoles.

Para la aplicacion de principios activos en parte diflcilmente solubles en agua, en particular aquellos del grupo de los piretroides y las piretrinas en forma de formulaciones llquidas que se pueden aplicar por via dermica, es necesario preparar soluciones o emulsiones homogeneas a base de disolventes organicos y principios activos insecticidas. Para esto, los principios activos se disuelven la mayorla de las veces en disolventes organicos tales como isopropanol, acetato de 2-butoxietilo, diacetato de etilenglicol y se mezclan dado el caso con otros aditivos. La preparation de tales formulaciones esta descrita en los documentos US 4.874.753, EP 137627 y GB 2135886. Las desventajas de dichos sistemas radican, por ejemplo, en el uso de principios activos de la clase de las piretrinas as! como los piretroides, en particular a-cianopiretroides, en que conducen a graves irritaciones cutaneas y, ademas, presentan un reducido efecto a largo plazo.

Para eliminar dicha desventaja, por ejemplo, de los piretroides y las piretrinas conocidos, en los documentos AU 627847 y EP 413610 se propone disolver estos principios activos en disolventes de alto punto de ebullition tales como monopropilenglicol que contienen adicionalmente tambien aceites naturales compatibles con la piel tales como aceite de pino, aceite de girasol o aceite de soja.

Del documento WO 1991/13545 se puede desprender que se pueden preparar formulaciones llquidas compatibles con la piel de buena eficacia al disolver dichos principios activos en cantidades de > 50 % en disolventes alifaticos tales como 2-(2-butoxietoxi)etanol o 2-(2-metoxietoxi)etanol. La desventaja de estas formulaciones radica en que necesitan el empleo de mayores cantidades de principios activos y conducen ademas a irritaciones cutaneas en razas animales sensibles.

Para conseguir mediante el empleo de pequenas cantidades de principios activos un efecto biologico aceptable se propone en el documento de patente US 5.466.458 el uso de emulsiones a base de dichos principios activos con las aminas alifaticas de cadena larga o alcoholes tales como hexadecan-1-ol, 1-octadecilamina. El uso de las aminas de cadena larga tiene la desventaja de que degradan a lo largo del tiempo dichos principios activos. Las formulaciones a base de alcoholes de cadena larga no presentan, en la mayorla de los casos, un efecto a largo plazo suficiente.

Ademas, en el documento WO 2001/35739 se propone combinar los piretroides crlticos en cuanto a irritaciones cutaneas, en particular a-cianopiretroides, con polisiloxanos que contienen adicionalmente grupos amonio cuaternarios. Sin embargo, esta forma de preparacion tiene la desventaja de que requiere el empleo de mayores cantidades de piretroide.

Este hecho puede conducir en muchos casos a la incompatibilidad con el animal objetivo o con el medio ambiente.

Ademas, se puede desprender de la bibliografla que se pueden combinar piretroides sinteticos o naturales con sinergistas organicos tales como butoxido de piperonilo (PBO), (2-(2-etilhexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H- isoindol-1,3(2H)-diona (MGK 264), fosforotritioato de S,S,S-tributilo (DEF) o sinepirina [asf, por ejemplo, JOURNAL OF ECONOMIC ENTOMOLOGY, (1994 agosto) 87 (4) 879-84, 1994; JOURNAL OF ECONOMIC ENTOMOLOGY, (1987 agosto) 35 80 (4) 728-32 o India Chemosphere, (noviembre, 1997) Vol. 35, n.° 10, pag. 2365-2374. ISSN: 0045-6535, Japanese Journal of Sanitary Zoology, (1995) Vol. 46, n.° 1, pag. 25-30. ISSN: 0424-7086. 1995 asf

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como J ECON ENTOMOL, (1987) 80 [6], 1117-1121. CODEN: JEENAI. ISSN: 0022-0493. 1987)]. Ademas, de la bibliografla que se ha mencionado anteriormente se puede desprender que se puede mejorar la eficacia de las preparaciones que contienen piretroide frente a pulgas adultas cuando se combinan piretroides con dichos sinergistas en cantidades de 1:5 hasta como maximo 1:20.

Ademas, se conoce, por ejemplo, por DEP. ENTOMOL., UNIV. GEORGIA, COASTAL PLAIN EXP. STN., TEFLON, GA. 31793 o India Chemosphere, (1998) 36/15 (3055-3060) 1998], que se consigue un maximo aumento de la eficacia con una relacion de sustancias de principio activo a sinergista de 1:5 (por ejemplo en permetrina/MGK-264 o fenvalerato/PBO).

Ademas, se sabe que se pueden usar champus que contienen 2,5-dicarboxilato de dipropilpiridina, MGK 264, butoxido de piperonilo y piretrinas para combatir pulgas en pequenos animales [vease, por ejemplo 45 Wang I, -H; Moorman R.; Burleson J. I-H. Wang, Journal of Liquid Chromatography and Related Technologies, (1996) 19/20 (3293-3304)].

Ademas, por el documento WO 2009/027506 A2 se sabe como emplear en formulaciones de uncion dorsal puntual que contienen fipronilo para combatir parasitos en animales como disolvente carbonato de propileno o miristato de isopropilo, pudiendo contener tales formulaciones, ademas, piretroides.

Por el documento WO 2008/030385 A2 se conoce, ademas, tambien la combinacion concreta de estos dos disolventes.

No obstante, de ninguno de estos documentos se obtiene la seleccion ventajosa de acuerdo con la invencion de la combinacion especlfica de principios activos con compuestos de vitamina E (en particular en cantidades £ 10 % en peso) para mejorar la compatibilidad de tales preparaciones.

Ante el trasfondo de este estado de la tecnica es deseable reemplazar las formulaciones conocidas por unas que presenten una elevada compatibilidad con la piel as! como una inocuidad toxicologica, que se caractericen por un buen efecto a largo plazo de varias semanas y que posibiliten una buena aplicacion sobre el animal.

Ahora se ha mostrado sorprendentemente que las formulaciones de principios activos insecticidas a base de fenilpirazoles, en particular en forma de preparaciones de combinacion con otro insistida del grupo de los piretroides, que contiene vitamina E o un derivado de la misma tal como en particular acetato de vitamina E, preferentemente en una cantidad £ 3,0 % en peso (en relacion con la composicion total), mas preferentemente £ 10 % en peso, disponen de efectos claramente mejorados en relacion con la compatibilidad y el efecto a largo plazo frente a las formulaciones de principios activos conocidas.

El uso de los tocoferoles como antioxidante en formulaciones de principios activos insecticidas se menciona, por ejemplo, ya en los documentos que se han mencionado anteriormente GB 2135886, WO 1991/13545 o WO 2004/064522. Sin embargo, los mismos no se refieren a ninguna combinacion de principios activos con principios activos del grupo de los fenilpirazoles y de los piretroides.

En el documento WO 2004/064522 se menciona una parte de los antioxidantes en la composicion total de como maximo el 0,5 % en peso. No se desvelan mayores contenidos de tocoferol (> 3 % en peso) o, en particular, tampoco el uso de acetato de tocoferol.

En el documento WO 2001/35739 que ya se ha mencionado as! como en el documento EP 1624756 se menciona as! mismo tocoferol como un posible antioxidante, no siendo tampoco en este caso ninguna preparacion de combinacion de fenilpirazoles y piretroides objeto de la invencion, sino solo aquellos a base de piretroides (flumetrina) con insecticidas de otras clases de principios activos. No obstante, en ambos documentos se menciona la posibilidad fundamental de la adicion de otros principios activos de combinacion tales como, entre otros, aquellos del grupo de los fenilpirazoles (por ejemplo, fipronilo). Se indica unicamente en el documento WO 2001/35739 un ejemplo de realizacion concreto con tocoferol como antioxidante, donde la parte de tocoferol asciende, sin embargo, unicamente a aproximadamente el 0,1 % en peso y donde estan comprendidos exclusivamente principios activos del grupo de los piretroides (flumetrina) y de los insecticidas de nicotinilo (tiametoxam). Ademas, ambos documentos mencionan en principio solo una posible parte de los antioxidantes de hasta como maximo el 2,5 % en peso. Por tanto, tampoco de esos documentos resulta una combinacion expllcita de principios activos el grupo de los fenilpirazoles y de los piretroides con £ 3 % en peso de vitamina E o, en particular, con acetato de vitamina E.

Tambien el documento WO 2010/026370 menciona en principio tocoferol como un posible antioxidante en formulaciones de principios activos insecticidas, no superando tampoco aqul la parte de antioxidantes su contenido del 1 % en peso. A este respecto, este documento se refiere, ademas, a preparaciones de combinacion a base de un regulador del crecimiento de insectos y/o de un insecticida de pirazol (por ejemplo, fipronilo) y/o de un insecticida de cloronicotinilo. No se puede obtener expllcitamente, por tanto, tampoco de este documento una seleccion concreta del insecticida de pirazol tal como fipronilo en combinacion con un principio activo de piretroide y tocoferol o acetato de tocoferol.

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Por el contrario, en el documento US 2011/071193 A1 as! como en la solicitud posterior correspondiente WO 2011/038024 A1 hay una preparacion de combinacion para combatir organismos nocivos en animales que comprende un fenilpirazol (por ejemplo, fipronilo) y un piretroide (por ejemplo cifenotrina), que pueden contener ademas antioxidantes del grupo de los compuestos de vitamina E. Sin embargo, all! no se menciona deltametrina como un posible piretroide. Tampoco se desvela una combinacion especlfica de fipronilo, deltametrina y acetato de vitamina E. Ademas, all! se menciona la adicion de derivados de vitamina E ante el trasfondo de su accion antioxidante. Ciertamente, se senala que los antioxidantes en general pueden causar tambien una mejora de la compatibilidad, aunque esto no hace referencia a un grupo de compuestos concreto de los antioxidantes enumerados ni especifica una clase especlfica de principios activos. En este sentido en particular no se encuentra ningun indicio concreto de una mejora de la compatibilidad en especial gracias a derivados de vitamina E (en particular, acetato de vitamina E) para los piretroides empleados (en particular, deltametrina, que en este documento no se menciona en absoluto). En estos documentos se menciona del grupo de los compuestos de vitamina E nicotinato de tocoferol como antioxidante preferente sin dar por ello un indicio de una mejora de la compatibilidad.

En esos documentos se desvela tambien una adicion de los antioxidantes hasta unicamente el 10 % en peso (habitualmente menos del 10 % en peso). Aqul no se encuentran indicios del uso de mayores contenidos. Sin embargo, los inventores de la presente invencion encontraron sorprendentemente que los efectos ventajosos para la mejora de la compatibilidad se mostraron en particular con contenidos de vitamina E o acetato de vitamina E a partir del 10 % en peso o mas.

Ademas, en la bibliografla se encuentran indicios de efectos positivos de vitamina E y derivados de la misma en caso de incompatibilidades de principios activos de piretroides insecticidas. Asl, por ejemplo Flannigan et al. en BRITISH JOURNAL OF INDUSTRIAL MEDICINE (1985; 42: 363-372) describen que el acetato de vitamina E (acetato de dl-alfa-tocoferol) muestra efectos positivos en parestesias que se desencadenaron en particular por principios activos de ciano-piretroides tales como fenvalerato. Sin embargo, las investigaciones presentadas se refieren exclusivamente a reacciones de incompatibilidad en el ser humano, aunque no en animales tales como perros o gatos. Ademas, se describe aqul unicamente un efecto del acetato de vitamina con aparicion de parestesias. De all! no se puede desprender o deducir un indicio de efectos positivos correspondientes en caso de aplicacion simultanea de otros principios activos piretroides y acetato de vitamina E en una preparacion de combinacion en el sentido de un tratamiento profilactico. En particular no se mencionan efectos correspondientes tampoco en los piretroides particularmente preferentes de acuerdo con la invencion flumetrina y deltametrina. Bradberry et al. mencionan en TOXICOL REV (2005; 24(2): 93-106) unicamente generan un efecto positivo de una aplicacion topica de acetato de dl-alfa tocoferol en parestesias despues de lesiones inducidas por piretroide en el ser humano.

Aldana et al. describen en TOXICOL LETT. (2001; 125(1-3): 107-116), ademas, que el acetato de alfa-tocoferol administrado por via oral manifiesta efectos positivos en lesiones hepatotoxicas despues de la aplicacion intraperitoneal de cipermetrina (insecticida piretroide).

Malley et al. describen, ademas, en TOXICOL LETT. (1985; 29(1): 51-58), que el tratamiento previo dermico con vitamina E condujo a una reduccion de las sensibilizaciones cutaneas inducidas por fenvalerato en la cobaya. No se menciona un efecto comparable en efectos secundarios que son causados por flumetrina o deltametrina o un efecto correspondiente en el tratamiento de perros y gatos. Tampoco resulta ningun indicio de un efecto ventajoso en el caso de la aplicacion simultanea en el sentido de una preparacion de combinacion.

Planteamiento de objetivo

El objetivo de la presente invencion consistla, por tanto, en facilitar un nuevo agente para combatir parasitos en animales que dispusiese de una elevada eficacia, en particular una elevada eficacia a largo plazo, con una compatibilidad al mismo tiempo alta, en particular compatibilidad cutanea. Ademas, el objetivo consistla en facilitar estos nuevos agentes insecticidas en formulaciones de principios activos adecuadas y mejoradas que dispusiesen de una alta compatibilidad, buena aplicabilidad y un efecto a largo plazo mejorado, en particular en el caso del uso como formulacion de uncion dorsal puntual.

Descripcion de la invencion

Los inventores de la presente invencion encontraron sorprendentemente que se podia resolver el presente objetivo facilitando agentes de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 que contienen fipronilo como al menos un principio activo del grupo de los fenilpirazoles en combinacion con vitamina E o derivados de la misma tales como, en particular, acetato de vitamina E, preferentemente en una cantidad > 3,0 % en peso, mas preferentemente >10 % en peso, aun mas preferentemente > 10 % en peso (en relacion con la composition total) asi como, ademas, deltametrina como otro principio activo del grupo de los piretroides asi como, dado el caso, otros principios activos y/o coadyuvantes adicionales.

Tales agentes mejorados y sus efectos ventajosos no se han descrito explfcitamente ni se han sugerido en el estado de la tecnica.

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Estos efectos mejorados se mostraron, en particular, tambien en la forma de realizacion reivindicada en el marco de la presente invencion que se refiere a agentes para combatir parasitos en animales que contienen, adicionalmente al fipronilo como al menos un principio activo del grupo de los fenilpirazoles en combinacion con vitamina E o un derivado de la misma, ademas deltametrina como al menos un principio activo del grupo de los piretroides as! como, dado el caso, otros principios activos y/o coadyuvantes adicionales.

Los principios activos del grupo de los fenilpirazoles (tambien N-fenilpirazoles o N-aril-pirazoles) comprenden en principio aquellos como los que se conocen por los documentos US 2006/014802, WO 2005/090313, FR 2834288, WO 2009/828277, US 6.069.157, WO 2000/31043, DE 9824487, WO 2009/804530, WO 2009/962903, EP 00933363, EP 0091 1329, WO 200/9856767, US 5.814.652, WO 2009/845274, WO 1998/40359, WO 2009/828279, WO 2009/828278, DE 9650197, WO 2009/ 824767, EP 00846686, EP 00839809, WO 2009/728126, EP 00780378, GB 02308365, US 5.629.335, WO 2009/639389, US 5.556.873, EP 00659745, US 5.321.040, EP 00511845, EP 234119, EP 2951 1 7, WO 1998/24769, US 5.232.940, EP 295117, EP 352944.

En el marco de la presente invencion se usa del grupo de los derivados de fenilpirazol fipronilo (5-amino-3-ciano-1- (2,6-dicloro-4-trifluormetil-fenil)-4-trifluormetilsulfinilpirazol). Los principios activos del grupo de los piretroides comprenden piretroides tanto naturales como sinteticos.

Los piretroides naturales comprenden, en particular, piretrinas tales como piretrina I y piretrina II as! como extractos de la misma asf como piretro y derivados del mismo.

Los piretroides sinteticos comprenden, en particular, los denominados piretroides de tipo I (sin grupo alfa-ciano) y piretroides de tipo II (alfa-cianopiretroides con grupo alfa-ciano) as! como tambien piretroides no de tipo ester (por ejemplo, etofenprox). Los mismos se diferencian esencialmente en relacion con sus efectos agudos. El tipo I conduce en el experimento animal al “slndrome T”, denominado as! por el temblor que aparece. En el “slndrome T” se observan tambien ataxia, mayor excitabilidad e hipersensibilidad a estlmulos. Los piretroides de tipo I comprenden por ejemplo

Los piretroides de tipo II causan un “slndrome CS” que se denomina segun los slntomas caracterlsticos coreoacetosis (movimientos lentos involuntarios) y salivacion. Ademas, en este caso aparecen tambien un temblor paroxlstico y espasmos clonicos.

Los piretroides sinteticos comprenden en particular alfametrina, aletrina, bartrina, biorresmetrina, biopermetrina, cismetrina, cicletrina, cipermetrina, cihalotrina, ciflutrina, cifenotrina, deltametrina, dimetrina, fenpropanato, fenvalerato, flumetrina, fluvalinato, indotrina, permetrina, fenotrina, ftaltrina, resmetrina, tetrametrina, sumitrina, tralometrina y tralocitrina.

Se prefieren, en particular, los piretroides de tipo II (alfa-cianopiretroides), prefiriendose de forma particularmente preferente deltametrina y flumetrina. En el marco de la presente invencion se usa deltametrina.

En otra forma de realizacion preferente, los agentes de acuerdo con la invencion contienen adicionalmente uno o varios principios activos del grupo de los inhibidores de desarrollo.

Los inhibidores de desarrollo o reguladores de crecimiento de insectos regulan el desarrollo de larvas y evitan la continuacion de su desarrollo y la formacion hasta dar el organismo nocivo adulto y, por tanto, su reproduccion. Los inhibidores de desarrollo pueden proceder, por ejemplo, del grupo de las hormonas juveniles. Los inhibidores de desarrollo y los reguladores de crecimiento de insectos comprenden, por ejemplo, hormonas juveniles tales como azadiractina diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina, 4-cloro- 2-(2-cloro-2-metilpropil)-5-(6-yodo-3-piridilmetoxi)piridizin-3(2H)-ona; as! como inhibidores de la slntesis de quitina tales como clorofluazurona, ciromazina, diflubenzurona, fluazurona, flucicloxurona, flufenoxurona, hexaflumurona, lufenurona, tebufenozida, teflubenzurona, triflumurona. Son inhibidores de desarrollo preferentes piriproxifeno y metopreno.

Todos los principios activos mencionados en el marco de la invencion se pueden definir, ademas, por sus denominaciones conocidas internacionalmente de acuerdo con “The Pesticide Manual”; 10a edicion, 1994, Ed. Clive Tomlin, Gran Bretana.

Los principios activos usados de acuerdo con la invencion pueden estar presentes, dado el caso, dependiendo del tipo y la disposition de los sustituyentes en distintas formas estereoisomericas, en particular como enantiomeros y racematos, pudiendo emplearse de acuerdo con la invencion tanto los esteroisomeros puros como sus mezclas.

Dado el caso, los principios activos de acuerdo con la invencion se pueden emplear tambien en forma de sus sales, considerandose en particular sales de adicion de acido que se pueden usar farmaceuticamente y sales basicas tales como, por ejemplo, sales de acidos minerales o acidos organicos (por ejemplo, acidos carboxllicos o acidos sulfonicos), tales como en particular acido clorhldrico, acido sulfurico, acido acetico, acido glicolico, acido lactico, acido succlnico, acido cltrico, acido malico, acido metanosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido galacturonico,

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acido gluconico, acido embonico, acido glutamico o acido aspartico. Las sales basicas que se pueden usar farmaceuticamente comprenden por ejemplo sales de metal alcalino tales como sales de sodio o potasio o sales de metales alcalinoterreos tales como sales de magnesio y calcio.

Los principios activos de acuerdo con la invencion se pueden emplear tambien en forma de sus solvatos, en particular hidratos, quedando comprendidos tanto los solvatos (en particular hidratos) de los propios principios activos como los de sus sales.

Otros agentes se refieren a:

1. Agentes que contienen al menos fipronilo y vitamina E o un derivado de la misma del grupo de los glicosidos, esteres, sales y complejos de la vitamina E (en particular, acetato de vitamina E) y al menos deltametrina asf como dado el caso otros principios activos y/o coadyuvantes.

2. Agentes segun 1 que contienen, ademas, al menos un principio activo del grupo de los inhibidores de desarrollo (en particular, piriproxifeno o metopreno).

3. Agentes segun 1 y 2, en los que el contenido de la vitamina E o del derivado de la misma asciende al menos al 10 % en peso en relacion con la composicion total.

A este respecto se prefiere en particular una forma de realizacion que contiene al menos fipronilo como un fenilpirazol y >10 % en peso de vitamina E o un derivado de la misma del grupo de los glicosidos, esteres, sales y complejos de la vitamina E (en particular acetato de vitamina E) y al menos deltametrina como un piretroide asf como dado el cado otros piretroides y/o coadyuvantes.

Los agentes de acuerdo con la invencion contienen una combinacion de fipronilo, vitamina E o un derivado de la misma del grupo de los glicosidos, esteres, sales y complejos de la vitamina E, y deltametrina.

A causa de los efectos particularmente ventajosos de una combinacion de este tipo de piretroides, la presente invencion comprende, por tanto, tambien en general agentes para combatir parasitos en animales que contienen una combinacion de los principios activos fipronilo, vitamina E o un derivado de la misma del grupo de los glicosidos, esteres, sales y complejos de la vitamina E, y deltametrina.

Como ya se ha mencionado, en particular los principios activos del grupo de los piretroides tales como por ejemplo tambien flumetrina y deltametrina son conocidos por su efecto irritante de la piel y de las mucosas y la aparicion de efectos secundarios en forma de reacciones de incompatibilidad con la piel, por ejemplo, prurito (picor), formacion de eritema (enrojecimiento) o parestesias. Ahora, los inventores de la presente invencion han descubierto sorprendentemente que tales efectos secundarios y reacciones de incompatibilidad que pueden ser causadas por la aplicacion o el contacto dermico (topico, externo) con una combinacion de principios activos de ese tipo, mediante la administration simultanea de vitamina E, en particular acetato de vitamina E (acetato de tocoferol) se pueden reducir claramente o evitar por completo. A este respecto, el efecto se extiende a reacciones de incompatibilidad tanto locales como sistemicas.

En particular una administracion directa (paralela, simultanea) de los principios activos insecticidas con la vitamina E o el acetato de vitamina E en una preparation de combinacion, a este respecto, ha resultado particularmente ventajosa. Gracias a esta aplicacion combinada simultanea se puede evitar o reducir de antemano la formacion de reacciones de incompatibilidad, en el sentido de un tratamiento profilactico, lo que es ventajoso frente a un tratamiento posterior descrito en el estado de la tecnica en el sentido de un tratamiento agudo, ya que en este caso ya se ha producido las reacciones de incompatibilidad y, por tanto, una lesion de las areas afectadas de la piel o de la mucosa.

En particular, gracias a la combinacion de acuerdo con la invencion de los derivados de pirazol y piretroides con vitamina E (acetato de vitamina E) se pueden reducir efectos secundarios topicos o dermicos tales como prurito (picor) y formacion de eritema (enrojecimiento) as! como alopecia y tambien una mayor salivation de las mucosas. Un efecto de ese tipo, en particular el efecto positivo para la reduction de efectos secundarios topicos tales como prurito y enrojecimiento, alopecia y salivacion de vitamina E en la aplicacion de piretroide hasta ahora no se conocla por el estado de la tecnica o no se habfa sugerido.

En el marco de la presente invencion, la expresion vitamina E comprende el grupo de todos los compuestos descubiertos hasta ahora de vitamina E. A este respecto se trata de sustancias liposolubles con efectos frecuentemente antioxidantes. La vitamina E es parte de la membrana de las celulas animales, sin embargo, se forma solo por organismos fotosinteticamente activos tales como plantas y cianobacterias. Cuatro de las formas conocidas hasta ahora de vitamina E se denominan tambien tocoferoles. Otras cuatro formas de vitamina E se denominan tocotrienoles o T3. Ademas, existen tambien tocomonoeoles (T1) y MDT (tocoferoles de origen marino). La forma mejor investigada de vitamina E es alfa-tocoferol ((2R)-2,5,7,8-tetrametil-2-[(4R,8R)-4,8,1 2-trimetiltridecil]- 3,4-dihidro-2H-cromen-6-ol):

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Otras formas son beta-, gamma- y delta-tocoferoles. Tambien los tocotrienoles, tocomonoenoles y MDT pueden estar presentes en forma alfa-, beta-, gamma- o delta. De acuerdo con la invencion, quedan comprendidos, ademas, todos los estereoisomeros, asf como mezclas de los mismos.

Los derivados de vitamina E se refieren en el marco de la presente invencion en particular a glicosidos, esteres, sales y complejos de la vitamina E. Se prefieren en particular esteres de la vitamina E tales como en particular acetato de vitamina E o acetato de tocoferol o acetato de tocoferilo (en particular acetato de alfa-tocoferol):

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En el caso del acetato de alfa-tocoferol (acetato de vitamina E) se trata de un derivado sintetico de la vitamina E que pertenece al grupo de las denominadas provitaminas. A causa de los tres estereocentros del acetato de alfa- tocoferol resultan ocho acetatos de alfa-tocoferol estereoisomericos. De acuerdo con la invencion estan comprendidos los ocho estereoisomeros as! como mezclas tales como acetato dl-alfa tocoferol de los mismos. Tambien del acetato de tocoferol existen, ademas, las formas beta-, gamma- y delta con, en cada caso, ocho estereoisomeros.

En el marco de la presente invencion se prefiere en particular acetato de vitamina E o acetato de tocoferol (en particular acetato de alfa-tocoferol).

En el marco de la presente invencion se prefieren en particular las preparaciones de combination en las que queda descartado el uso del nicotinato de tocoferol del grupo de los derivados de vitamina E.

De acuerdo con la invencion, el resultado particularmente eficaz es partes comparativamente elevadas de vitamina E o derivados de la misma tales como en particular acetato de vitamina E en los agentes de acuerdo con la invencion. Se emplean antioxidantes habitualmente en cantidades claramente menores de hasta aproximadamente el 2,5 % en peso o como maximo hasta el 10 % en peso en las formulaciones de principios activos insecticidas, por lo que tambien en el caso del uso de, por ejemplo, vitamina E en funcion de antioxidante la misma se emplea habitualmente en partes claramente por debajo del 1 % en peso.

De acuerdo con la invencion se emplea vitamina E o sus derivados preferentemente en una cantidad £ 3 % en peso, mas preferentemente £ 5 % en peso, aun mas preferentemente £ 7 % en peso, lo mas preferentemente £ 10 % en peso, en cada caso en relation con la composition total, en los ejemplos de acuerdo con la invencion, por ejemplo en agentes de acuerdo con las anteriores formas de realization primera, segunda y tercera.

Es muy particularmente preferente emplear un contenido de vitamina E o sus derivados de > 10 % en peso, ya que por ello se consigue de forma particularmente buena la mejora deseada de acuerdo con la invencion de la compatibilidad. Para ello se prefiere, ademas, emplear un contenido de vitamina E £ 12 % en peso, mas preferentemente £ 15 % en peso, mas preferentemente £ 18 % en peso, aun mas preferentemente £ 20 % en peso.

En el marco de la presente invencion se descubrio, ademas, sorprendentemente que se puede conseguir una mejora adicional de la compatibilidad y eficacia de la combinacion de principios activos de acuerdo con la invencion en particular mediante el uso de una formulation de principios activos especlfica a base de una combinacion de un carbonato clclico alifatico y un agente de esparcimiento.

Los carbonatos clclicos alifaticos comprenden en particular carbonato de etileno, carbonato de propileno as! como mezclas de los mismos, prefiriendose carbonato de propileno as! como mezclas de los mismos, prefiriendose carbonato de propileno.

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Los agentes de esparcimiento comprenden por ejemplo agentes con actividad superficial tales como tensioactivos, tales como tensioactivos anionicos (por ejemplo laurilsulfato sodico, etersulfato de alcohol graso y sales de monoetanolamina de esteres de acido mono-/di-alquilpoliglicoleterortofosforico), tensioactivos cationicos (por ejemplo cloruro de cetiltrimetilamonio), tensioactivos anfoteros (por ejemplo aminodipropionato de N-laurilo disodico o lecitina) y tensioactivos no ionicos (por ejemplo aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitan polioxietilado, monoestearato de sorbitan, alcohol etllico, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietileno y alquilfenolpoliglicoleter) as! como en particular tensioactivos polimericos, por ejemplo aquellos a base de polimetoxisiloxanos, siliconas, grasas y aceites tales como por ejemplo aceites de silicona de distintas viscosidades; esteres de acidos grasos tales como estearato de etilo, ester de di-n-butilo, ester de hexilo de acido laurico, pelargonato de dipropilenglicol, ester de un acido graso ramificado de una longitud de cadena media y alcoholes grasos C16-C18 saturados, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ester de acido caprllico/caprico de alcoholes grasos saturados con una longitud de cadena de C12-C18, estearato de isopropilo, ester de oleflo de acido oleico, ester de decilo de acido oleico, oleato de etilo, ester de etilo de acido lactico, ester de acido graso de tipo cera, ftalato de dibutilo, ester de diisopropilo de acido adlpico y mezclas de esteres; trigliceridos a base de acido oleico, acido palmltico, acido linoleico, acido estearico, acido caprllico y acido caprico as! como en particular trigliceridos de acidos caprllico/caprico, mezclas de trigliceridos con acidos grasos vegetales con una longitud de cadena de C8-C12 u otros acidos grasos naturales seleccionados especialmente, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos saturados e insaturados y mono- y/o digliceridos de acidos grasos C8-/C10; alcoholes grasos tales como alcohol isotridecllico, 2-octildodecanol, alcohol cetilestearllico y alcohol oleflico; acidos grasos tales como acido oleico, acido palmltico, acido linoleico, acido estearico, acido caprllico y acido caprico, lactonas tales como butirolactona; fosfollpidos y fosfatidilcolina, etc.

Son agentes de esparcimiento particularmente preferentes esteres de acido graso, seleccionandose de forma particularmente preferente miristato de isopropilo.

Por tanto, se prefieren las formulaciones de principio activo de acuerdo con la invencion que contienen una combinacion de carbonato clclico alifatico (en particular carbonato de propileno) y al menos un agente de esparcimiento del grupo de los esteres de acido graso (en particular miristato de isopropilo).

La seleccion especlfica de una combinacion de carbonato de propileno y un ester de acido graso de isopropilo, a este respecto, ha resultado sorprendentemente, particularmente adecuada. Gracias al carbonato de propileno, por un lado, se puede conseguir una buena solubilidad de la combinacion de principios activos seleccionada. No obstante, debido a la elevada polaridad del carbonato de propileno se da unicamente una distribucion y aplicabilidad insuficientes. Gracias a la seleccion especlfica del agente de esparcimiento miristato de isopropilo se ha podido conseguir una optima estabilizacion de la formulacion de principios activos y, por tanto, una mejora de la capacidad de distribucion, que frente a otros agentes de esparcimiento conocidos tal como en particular frente a siliconas o polisiloxanos, tensioactivos no ionicos o fosfatidilcolina es ventajosa en el sentido de que con ello no se produce una cristalizacion de la formulacion y, por ello, una sobredosificacion local en el lugar de aplicacion directo. Una buena capacidad de distribucion, aparte de en una mejora de la compatibilidad, se manifiesta ventajosamente, ademas, en el efecto a largo plazo como se ha mostrado en los siguientes ejemplos.

Por el estado de la tecnica se conoce en principio el uso de carbonatos clclicos alifaticos tales como carbonato de propileno as! como de agentes de esparcimiento tales como por ejemplo tambien esteres de acidos grasos tales como miristato de isopropilo en formulaciones de principios activos insecticidas, por ejemplo por el documento WO 2001/35739 y el documento DE 19954394, en los que se describen formulaciones de principios activos a base de polisiloxanos que pueden contener, entre otros, tambien carbonatos de propileno, aunque no dan ningun indicio de agentes de esparcimiento tales como esteres de acidos grasos, en particular miristato de isopropilo, o de forma muy general tambien por el documento EP 1624756. De ninguno de esos documentos se puede desprender una combinacion especlfica de carbonato de propileno con miristato de isopropilo o incluso de esta combinacion con la combinacion de principios activos especlfica de acuerdo con la presente invencion.

Tambien el documento DE 102006061538 o el documento WO 2008/080542 as! como el documento GB 2457734 mencionan carbonatos clclicos como posibles constituyentes de la formulacion y, de hecho, en combinacion con polieteres clclicos o aclclicos alifaticos, comprendiendo el documento DE 102006061538 o el documento WO 2008/080542 como agentes de esparcimiento aquellos del grupo de los polisiloxanos, mientras que el documento GB 2457734 no menciona ni agentes de esparcimiento del grupo de las siliconas/los polisiloxanos ni del grupo de los esteres de acidos grasos. En cada caso no se menciona en absoluto el uso del tocoferol.

El uso de agentes de esparcimiento del grupo de las siliconas o de los polisiloxanos es desventajoso a causa de la inestabilidad que se ha descrito de la formulacion en la aplicacion sobre el animal.

El uso de polieteres clclicos o aclclicos alifaticos es desventajoso, ya que los mismos representan compuestos comparativamente polares que tienen un efecto negativo sobre el comportamiento de expansion de la formulacion de principios activos, lo que, a su vez, es desventajoso para la compatibilidad de la formulacion. De manera correspondiente se prefieren particularmente de acuerdo con la invencion aquellas formulaciones de principios activos o agentes en los que queda descartado el uso de agentes de esparcimiento del grupo de las siliconas o

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polisiloxanos y/o polieteres clciicos o aclciicos alifaticos.

En las formulaciones de principios activos mejoradas de acuerdo con la invencion pueden estar contenidos los principios activos en las siguientes cantidades:

Fenilpirazoles en una cantidad de al menos el 1,0 % en peso, mas preferentemente al menos el 3,0 % en peso, aun mas preferentemente al menos el 5,0 % en peso, de forma muy particularmente preferente al menos el 7,0 % en peso o en una cantidad de hasta el 20,0 % en peso, mas preferentemente hasta el 17,0 % en peso, aun mas preferentemente hasta el 15,0 % en peso, de forma muy particularmente preferente hasta el 12,0 % en peso; piretroides en una cantidad de al menos el 0,05 % en peso, mas preferentemente al menos el 0,1 % en peso, aun mas preferentemente al menos el 0,2 % en peso, de forma muy particularmente preferente al menos el 0,3 % en peso o en una cantidad de hasta el 7,0 % en peso, mas preferentemente hasta el 5,0 % en peso, aun mas preferentemente hasta el 3,0 % en peso, de forma muy particularmente preferente hasta el 1,5 % en peso.

En particular se prefieren los siguientes intervalos en principios activos: fenilpirazoles del 1,0 al 20,0 % en peso, mas preferentemente del 3,0 al 17,0 % en peso, aun mas preferentemente del 5,0 al 15,0 % en peso, de forma muy particularmente preferente del 7,0 al 12,0 % en peso y piretroides del 0,05 al 7,0 % en peso, mas preferentemente del 0,1 al 5,0 % en peso, aun mas preferentemente al 0,2 al 3,0 % en peso, de forma muy particularmente preferente del 0,3 al 1,5 % en peso.

A este respecto es posible, por un lado, mediante la presente invencion en particular conseguir gracias a la combinacion con la vitamina E (o sus derivados) en el caso del uso de cantidades de principios activos comparativamente altas, a pesar de ello, una buena compatibilidad.

Sin embargo, por otro lado, en el caso del uso de cantidades de principios activos comparativamente reducidas sin una mejor compatibilidad asociada a ellos en especial en el caso del uso de la formulacion de principios activos preferente de acuerdo con la invencion gracias a su buena aplicacion y capacidad de distribution sobre el animal que se va a tratar se pueden conseguir, a pesar de ello, un efecto suficiente o bueno (en particular efecto a largo plazo).

Ademas, los agentes de acuerdo con la invencion pueden contener coadyuvantes habituales tales como en particular disolventes, mediadores de solution, sinergistas para los principios activos de acuerdo con la invencion, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, agentes de ajuste del pH, cargas, inhibidores de la cristalizacion, colorantes, etc..

Los posibles disolventes incluyen en particular alcoholes aromaticos tales como alcohol bencllico, carbonatos clclicos tales como carbonato de propileno y etileno, pirrolidonas tales como pirrolidona-2, N-metilpirrolidona, N-octil-, n-butil-pirrolidona, alcoholes de bajo punto de ebullition tales como isopropanol, etanol, alcoholes superiores tales como alcohol n-octllico, alcohol lanollnico y n-butanol, cetonas clclicas y aclclicas tales como acetona, metiletilcetona y ciclohexanona, glicoles tales como etilen- y propilenglicol, eteres clclicos o aclclicos alifaticos tales como alcohol tetrahidrofurfurllico, monoetileter de dietilenglicol, monopropileter de dietilenglicol, monopropileter de dipropilenglicol y glicofurol, benzoato de bencilo, etc. Se prefieren carbonatos clclicos alifaticos tales como en particular carbonato de propileno, etanol, alcohol bencllico y benzoato de bencilo. Se prefiere muy en particular carbonato de propileno.

Como estabilizantes y antioxidantes se mencionan sulfitos o metabisulfitos tales como metabisulfito de potasio; acidos organicos tales como acido cltrico, acido ascorbico, acido maleico; fenoles, butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol, vitamina E (tocoferoles) etc.

Los agentes de acuerdo con la invencion son compatibles con el medio ambiente y son comodos para el usuario a causa de la muy baja toxicidad.

Los agentes de acuerdo con la invencion son adecuados para combatir insectos parasitos que aparecen en la tenencia de animales y en la crla de animales en animales domesticos y de production as! como en animales de zoologico, laboratorio, de experimentation y de aficionados. Son eficaces en particular frente a organismos nocivos parasitarios que estan seleccionados del grupo de los ectoparasites tales como insectos y acaros (por ejemplo, piojos, garrapatas, moscas, acaros, pulgas, flebotomos, etc.), que comprenden en particular, por ejemplo:

del orden de los Anoplura por ejemplo Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;

del orden de los Mallophaga por ejemplo Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp;

del orden de los Diptera en el suborden Brachycera por ejemplo Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.;

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del orden de los Diptera en el suborden Nematocera por ejemplo Culex spp., Aedes spp., Anopheles spp., Culicoides spp., Phlebotomus spp., Simulium spp.;

del orden de los Siphonaptera por ejemplo Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.;

del orden de los Metastigmata por ejemplo Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.; del orden de los Mesostigmata por ejemplo Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.; del orden de los Prostigmata por ejemplo Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.;

del orden de los Astigmata por ejemplo Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.

De acuerdo con la invencion se prefiere en particular combatir insectos parasitarios del grupo de los ectoparasitos tales como en particular garrapatas, pulgas y flebotomos.

Correspondientemente, una forma de realizacion preferente se refiere a agentes de acuerdo con la presente invencion para el uso en el tratamiento profilactico o agudo frente a ectoparasitos, en particular frente a garrapatas, pulgas y flebotomos.

En el marco de la presente invencion, la expresion de los animales de production y crla comprende, por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, bufalos asiaticos, burros, conejos, gamos, renos, animales peleteros tales como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches, aves tales como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos, patos, etc.

La expresion de los animales de aficionados y domesticos as! como animales de laboratorio y de experimentation comprende de acuerdo con la invencion por ejemplo ratones, ratas, cobayas, hamster, perros, gatos y hurones.

Preferentemente, los agentes de acuerdo con la invencion estan previstos para el uso en el tratamiento de perros, gatos y hurones.

A este respecto, la aplicacion se puede realizar de forma tanto profilactica como terapeutica o para tratamiento agudo.

Correspondientemente, otra forma de realizacion preferente se refiere a agentes de acuerdo con la presente invencion para el uso en el tratamiento profilactico o agudo de perros, gatos y hurones.

La aplicacion en el animal se realiza de acuerdo con la invencion directamente o preferentemente en forma de preparaciones adecuadas tales como en particular las formulaciones de principios activos de acuerdo con la invencion.

A este respecto es ventajoso para un efecto optimo, en particular el efecto repelente de los principios activos piretroides, un contacto con la piel lo mas optimo y de gran superficie como sea posible.

Se prefiere en particular el uso de los agentes de acuerdo con la invencion para el uso externo, topico o dermico.

Son preparaciones adecuadas para ello soluciones o concentrados para la administration despues de la dilution para el uso sobre la piel o en cavidades corporales, formulaciones de vertido externo, geles, emulsiones y suspensiones, preparaciones semisolidas tales como formulaciones en las que el principio activo esta procesado en una base de pomada o en una base de emulsion de aceite en agua o de agua en aceite, preparaciones solidas tales como polvo, premezclas o concentrados, granulados, pellas, aerosoles y cuerpos de moldeo que contienen principios activos que se usan, por ejemplo, mediante disolucion y dado el caso dilucion para el uso sobre la piel etc. De acuerdo con la invencion se realiza la aplicacion preferentemente mediante pulverization, vertido, aplicacion por gotas o mediante aplicacion a traves de collares para gatos o perros o hurones.

De acuerdo con la invencion se prefiere en particular el uso como formulation de uncion dorsal puntual o uncion dorsal continua as! como la aplicacion a traves de collares de principios activos.

De acuerdo con la invencion queda comprendido tambien el uso de los nuevos agentes que se han descrito anteriormente para combatir parasitos tales como en particular ectoparasitos, en particular garrapatas, pulgas y flebotomos, por ejemplo mediante aplicacion y tratamiento de objetos de dotation o equipamiento de la tenencia de animales tales como por ejemplo de cestas para animales, cojines, cepillos, jaulas, establos, etc. A este respecto, tambien en este caso se puede realizar el uso para el tratamiento profilactico asf como agudo.

Para la preparation de los agentes de acuerdo con la invencion, los constituyentes deseados se mezclan entre si segun procedimientos conocidos en cantidades correspondientes, por ejemplo mediante el uso de reactores de

agitacion convencionales u otros aparatos adecuados.

La invencion se aclara en mas detalle mediante los siguientes ejemplos.

5 Ejemplos:

1. Ejemplos de preparacion (agentes de acuerdo con la invencion)

Formulacion de uncion dorsal puntual con fipronilo, deltametrina y acetato de vitamina E composition:

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Ejemplo de preparacion 1 (BF-006): Ejemplo de preparacion 2 (BF-006.1)

Fipronilo: 10,0 % Fipronilo 10,0 %

Deltametrina: 1,0 % Deltametrina 0,2 %

Acetato de vitamina E: 10,0 % Acetato de vitamina E 10,0 %

Carbonato de propileno: 35,0 % Carbonato de propileno 35,8 %

Miristato de isopropilo: 15,0 % Miristato de isopropilo 15,0 %

Etanol: 9,0 % Etanol 9,0 %

Benzoato de bencilo: 12,5 % Benzoato de bencilo 12,5 %

Alcohol bencllico: 7,5 % Alcohol bencllico 7,5 %

Ejemplo de preparacion 3 (BF-006.21)

Fipronilo: 10,0 %

Acetato de vitamina E: 10,0 %

Carbonato de propileno: 36,0 %

Miristato de isopropilo: 15,0 %

Etanol: 9,0 %

Benzoato de bencilo: 12,5 %

Alcohol bencllico: 7,5 %

Ejemplo de preparacion 4 (BF-006.4): Ejemplo de preparacion 5 (BF-006.5)

Fipronilo: 10,0 % Fipronilo 10,0 %

Deltametrina: 0,4 % Deltametrina 0,4 %

Acetato de vitamina E: 15,0 % Acetato de vitamina E 18,0 %

Carbonato de propileno: 32,6 % Carbonato de propileno 30,6 %

Miristato de isopropilo: 13,0 % Miristato de isopropilo 12,0 %

Etanol: 9,0 % Etanol 9,0 %

Benzoato de bencilo: 12,5 % Benzoato de bencilo 12,5 %

Alcohol bencllico: 7,5 % Alcohol bencllico 7,5 %

La preparacion de las composiciones se realizo, respectivamente, mezclando los constituyentes individuales entre si 15 hasta obtener un llquido monofasico claro.

2. Formulaciones comparativas

De forma analoga se obtuvieron las siguientes formulaciones comparativas:

: Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6

Fipronilo: 10 % 10 % 10 % 10 % 10 % 10 %

Deltametrina: 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 %

Acetato de vitamina E: - - - - - -

BHT: - 2 % - - - 2 %

Carbonato de propileno: 89 % 73 % 10 % 40 % 40 % 87 %

Miristato de isopropilo: - - - 15 % 15 % -

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: Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6

Ciclometicona 5NF (silicona/polisiloxano): - 10 % 26 % - - -

Abil B8832 (tensioactivo no ionico/silicona): - 4 % - - - -

Phosal 53 MCT (fosfatidilcolina): - - 34 % - - -

Etanol: - - 19 % 19 % 9 % -

Benzoato de bencilo: - - - 15 % 15 % -

Alcohol bencllico: - - - - 10 % -

3. Estabilidad de la formulacion y comportamiento de esparcimiento (aplicabilidad)

Formulacion comparativa 2

Se aplican 0,1 ml/kg de la formulacion de la Formulacion comparativa n.° 2 sobre un perro de experimentacion entre las escapulas. Despues de aproximadamente 2 horas se mostraron, en el punto de aplicacion, cristales en las puntas del pelo. La formulacion no transporta los principios activos sobre todo el animal, los principios activos se concentran en el punto de aplicacion.

Formulacion comparativa 3

Se aplican 0,1 ml/kg de la formulacion de la Formulacion comparativa n.° 3 sobre un perro de experimentacion entre las escapulas. Despues de aproximadamente 2 horas se muestran, en el punto de aplicacion, cristales en las puntas del pelo. La formulacion no transporta los principios activos sobre todo el animal, los principios activos se concentran en el punto de aplicacion.

Ejemplo de preparation 1

Se aplican 0,1 ml/kg de la formulacion de acuerdo con la invention BF-006 sobre un perro de experimentacion entre las escapulas. Inmediatamente despues de la aplicacion, la solution se distribuye por completo sobre todo el animal. No se pueden observar cristales en ningun momento.

Resultado:

Se mostro que para la combination de principios activos seleccionada de acuerdo con la invencion, los agentes de esparcimiento conocidos del grupo de las siliconas/polisiloxanos, tensioactivos as! como fosfatidilcolina no son adecuados para posibilitar una formulacion con buena aplicabilidad y elevada capacidad de dispersion sobre el animal. Para una compatibilidad optima y un efecto a largo plazo de la formulacion de principios activos es importante una distribution optima en el sentido de que una cristalizacion y concentration de los principios activos y coadyuvantes en el lugar de aplicacion, como se observa en las formulaciones comparativas, conduce a una sobredosificacion local y, por tanto, a una peor compatibilidad y un menor efecto a largo plazo.

4. Comprobacion de la eficacia

Eficacia frente a pulgas y garrapatas

Seis gatos se dividieron aleatoriamente en dos grupos y se infestaron el dla -1 con aproximadamente 100 pulgas y 50 garrapatas adultas vivas. El dla 0 se trataron tres gatos (n.° 149, 96 y 168) con la formulacion de uncion dorsal puntual BF-006.1 segun el Ejemplo de preparacion 2 (0,1 ml/kg de peso de animal), tres animales (n.° 66, 53 y 47) sirvieron como control no tratado.

Se llevaron a cabo reinfestaciones, es decir, nuevas infestaciones con pulgas y garrapatas en los dlas siguientes: dla 5, dla 12, dla 19 y dla 26.

Los seis gatos se peinaron los dlas siguientes y se examinaron en relation con una infestation por pulgas y garrapatas: dla 2, dla 7, dla 14, dla 21 y dla 28.

Los numeros de infestacion as! como las eficacias estan representados en la Tabla 1 (pulga) y Tabla 2 (garrapata):

Tabla 1: Eficacia frente a pulgas Cantidad de pulgas vivas sobre el animal

Gato n.°: Dia 2 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28

: 149 1 0 0 0 2

: 96 0 0 0 0 11

: 168 0 0 0 0 0

: 66 81 84 91 10 91

: 53 67 73 87 79 93

: 47 79 71 78 67 58

Eficacia en %: 99,6 100 100 100 94,6

: Tabla 2: Eficacia frente a garrapatas

: Cantidad de garrapatas agarradas vivas sobre el animal

Gato n.°: Dia 2 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28

: 149 0 0 0 0 0

: 96 1 3 0 0 1

: 168 0 0 0 0 0

: 66 0 5 22 7 3

: 53 0 2 13 13 24

: 47 1 3 4 4 1

Eficacia en %: 0 70 100 100 96,4

5 5. Examen con respecto a la compatibilidad

Se examinaron seis perros y seis gatos en relacion con la compatibilidad local y sistemica de la combinacion de principios activos de acuerdo con la invention con y sin vitamina E.

10 En cada caso tres perros y tres gatos obtuvieron la uncion dorsal puntual BF-006 (correspondiente al Ejemplo de preparation 1) con vitamina E (0,3 ml/kg de peso de animal), en cada caso tres perros y tres gatos obtuvieron la uncion dorsal correspondiente sin vitamina E.

Todos los animales se observaron y examinaron despues tras 30’, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h y 24 h en relacion con la 15 compatibilidad local y sistemica de las formulaciones de uncion dorsal puntual.

La Tabla 3 muestra las compatibilidades en la compilation de los perros, la Tabla 4 la de los gatos:

20

Tabla 3: Compatibilidad: perro

Perros n.°: Uncion dorsal puntual Compatibilidad sistemica Compatibilidad local tras 24 h

42: Sin vitamina E (VF005, 0,3 ml/kg) picor: + + tras 2 h enrojecido: ++; alopecia aproximadamente de tamano de 50 centimos

44: picor: + tras 4 h enrojecido: +

45: picor: +++ tras 30’; intensa salivation enrojecido: +; alopecia aproximadamente de tamano de 50 centimos

36: Con 10 % de vitamina E (BF- 006, 0,3 ml/kg) buena buena

47: buena buena

51: buena buena

Tabla 4: Compatibilidad gato

Gato n.°: Uncion dorsal puntual Compatibilidad sistemica Compatibilidad local tras 24 h

22: Sin vitamina E (VF005, 0,3 ml/kg) picor: + tras 30’ enrojecido: + +

27: buena, ligera salivacion enrojecido: +

39: picor: + + tras 2 h; intensa salivacion enrojecido: ++; alopecia de tamano de aproximadamente 2 €

25: Con 10 % vitamina E (BF-006, 0,3 ml/kg) buena buena

29: buena, ligera salivacion buena

31: buena buena

+ ligera ++ media +++ intensa

6. Ensayos comparativos con respecto al estado de la tecnica

Comparacion con composiciones segun el estado de la tecnica (documento US 2011/0071193) 5 Formulacion de acuerdo con la invencion BF-006.3 (n.° 1)

: w en (%)

Fipronilo: 10,0

Deltametrina: 0,4

Carbonato de propileno: 35,6

Etanol: 9,0

Miristato de isopropilo: 15,0

Benzoato de bencilo: 12,5

Alcohol bencllico: 7,5

Acetato de vitamina E: 10,0

Dosificacion 0,1 ml/kg peso animal

10 Formulacion segun el estado de la tecnica (analogo al documento US2011/0071193 A1) (n.° 2)

: w en (%)

Fipronilo: 10,0

Cifentolna: 0,4

Nicotinato de vitamina E: 0,5

Monoetileter de dietilenglicol: 89,1

Dosificacion 0,1 ml/kg peso animal

15 Ensayo de aplicacion de las dos formulaciones n.° 1 y n.° 2 en gatos

Dosificacion 0,3 ml/kg

Gato 1/1,35 ml

Tras 24 h: Tras 48 h Tras 72 h

Formulacion: n.° 1 n.° 2 n.° 1 n.° 2 n.° 1 n.° 2

Punto de aplicacion visible: SI SI No SI No SI

Pelos adheridos: SI SI No SI No SI

Cristales de principio activo en el lugar de aplicacion: No No No SI No SI

Gato 2/1,50 ml

Punto de aplicacion visible: SI SI No SI No SI

Pelos adheridos: SI SI No SI No SI

Cristales de principio activo en el lugar de aplicacion: No SI No SI No SI

Gato 3/1,80 ml

Punto de aplicacion visible: SI SI SI SI No SI

Pelos adheridos: SI SI SI SI No SI

Cristales de principio activo en el lugar de aplicacion: No SI No SI No SI

20 A partir de estos datos se puede ver que la formulacion de acuerdo con la invencion BF-006.3 (n.° 1) en comparacion con la formulacion analoga al documento US 2011/00711193 A1 (n.° 2) presenta en particular las siguientes ventajas decisivas:

1. La solucion que contiene principios activos se distribuye claramente mejor sobre el animal, de tal manera que 25 a partir de aqul resulta tambien una mejor distribution del principio activo, lo que garantiza una mayor protection

5

10

15

20

25

30

del animal y conduce tambien a una mejor compatibilidad, ya que los principios activos estan distribuidos sobre una mayor superficie.

2. La formulacion analoga al documento US 201 1/0071 193 A1 (n.° 2) tiene una intensa tendencia a la cristalizacion. En el lugar de la aplicacion se forman a mas tardar despues de 24 h cristales de principio activo que se pueden encontrar en las puntas de los pelos. Debido a la cristalizacion, la distribucion de los principios activos sobre el animal ya no es completa, esto significa que se queda por debajo de la dosis eficaz. Ademas, por ello, existe un mayor peligro de contaminacion para el dueno del animal.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

REIVINDICACIONES

1. Agente que contiene

- fipronilo como un principio activo del grupo de los fenilpirazoles,

- deltametrina como un principio activo del grupo de los piretroides y

- vitamina E o un derivado de la misma del grupo de los glicosidos, esteres, sales y complejos de la vitamina E as! como

- dado el caso, adicionalmente, otros principios activos y/o coadyuvantes para el uso para combatir parasitos en animales.
2. Agente para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la vitamina E o el derivado de la misma esta contenido en una cantidad >10 % en peso en relacion con la composicion total.
3. Agente para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 2, que contiene adicionalmente uno o varios principios activos del grupo de los inhibidores de desarrollo y/o coadyuvantes del grupo de los carbonatos clclicos alifaticos y de los agentes de esparcimiento.
4. Agente para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene adicionalmente uno o varios principios activos del grupo de los inhibidores de desarrollo que estan seleccionados del grupo compuesto por piriproxifeno y metopreno.
5. Agente para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene al menos un coadyuvante del grupo de los carbonatos clclicos alifaticos seleccionado de carbonato de propileno.
6. Agente para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene al menos un coadyuvante del grupo de los agentes de esparcimiento seleccionado del grupo de los esteres de acidos grasos.
7. Agente como se define en la reivindicacion 6, en el que el agente de esparcimiento del grupo de los acidos grasos es miristato de isopropilo.
8. Agente como se define en una de las reivindicaciones precedentes para el uso en el tratamiento profilactico o agudo frente a ectoparasitos.
9. Agente como se define en la reivindicacion 8, en el que los ectoparasitos son garrapatas, pulgas y flebotomos.
10. Agente como se define en una de las reivindicaciones precedentes para el uso en el tratamiento profilactico o agudo de perros, gatos y hurones.
11. Agente para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la aplicacion topica.
12. Agente para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la aplicacion como formulacion de uncion dorsal puntual.
13. Agente como se define en una de las reivindicaciones precedentes, en el que la vitamina E o el derivado de la misma es acetato de vitamina E o acetato de alfa-tocoferol.