DE10047110A1 - Optisch aktive 2,5-Bisaryl-DELTA·1·-Pyrroline - Google Patents

Optisch aktive 2,5-Bisaryl-DELTA·1·-Pyrroline

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DE10047110A1
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Rolf Grosser
Albrecht Marhold
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Abstract

Neue optisch aktive DELTA·1·-Pyrroline der Formel (I) DOLLAR F1 in welcher DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und m die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, DOLLAR A mehrere Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe und deren Verwendung zur Bekämpfung von Schädlingen.

Description

Die Erfindung betrifft neue optisch aktive 2,5-Bisaryl-Δ1-Pyrroline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel.
In WO 00/21958, WO 99/59968, WO 99/59967 und WO 98/22438 sind bereits race­ mische Δ1-Pyrroline als Schädlingsbekämpfungsmittel beschrieben.
Die Wirkungshöhe und/oder Wirkungsdauer dieser vorbekannten Racemate ist jedoch, insbesondere gegen bestimmte Organismen und/oder bei niedrigen Aufwand­ mengen, nicht in allen Anwendungsgebieten völlig zufriedenstellend.
Wegen der vielfältigen Anforderungen an moderne Schädlingsbekämpfungsmittel, beispielsweise was Wirkhöhe, Wirkdauer, Wirkspektrum, Anwendungsspektrum, Toxizität, Kombination mit anderen Wirkstoffen, Kombination mit Formulierungs­ hilfsmitteln oder die Synthese angeht, und wegen des möglichen Auftretens von Resistenzen kann die Entwicklung solcher Stoffe jedoch nie als abgeschlossen betrachtet werden, und es besteht beständig ein hoher Bedarf an neuen Verbindun­ gen, die zumindest in Teilaspekten Vorteile gegenüber den bekannten Verbindungen bringen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, optisch aktive Verbindungen der allge­ meinen Formel (I) bereitzustellen. Dadurch kann die Aufwandmenge bei einer Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel reduziert werden.
Es wurden nun neue optisch aktive Δ1-Pyrroline der Formel (I)
gefunden, in welcher
* für ein chirales Kohlenstoffatom mit (R)-Konfiguration steht,
m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
R1 für Halogen oder Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Alkoxy, -S(O)oR6, -OSO2R6, Bisalkoxyboran, -B(OH)2 oder für gegebenenfalls einfach oder mehrfach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl steht,
R4 für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder -S(O)oR6 steht,
W1 für Cyano, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Halogenalke­ nyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkenyloxy, Halogenalkenyloxy, Alkoxycarbo­ nyl, Trialkylsilyl, Trialkylsilyloxy, -CONH2, -NR7R8, -S(O)oR6 oder -SO2NR7R8 steht,
o für 0, 1 oder 2 steht,
R6 für Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl steht,
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl oder ge­ meinsam für Alkylen oder Alkoxyalkylen stehen.
In allen voranstehend und nachfolgend beschriebenen Verbindungen bezeichnet ein Stern (*) in den Formeln jeweils ein chirales Kohlenstoffatom, an dem (R)-Kon­ figuration vorliegt.
Es wurde außerdem gefunden, dass man optisch aktive Verbindungen der Formel (I) erhält, indem man
  • A) racemische Verbindungen der Formel (I-rac)
    in welcher
    R1, R2, R3, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    an einer stationären chiralen Kieselgelphase in Gegenwart eines Eluenten oder eines Eluenten-Gemisches als flüssiger Phase chromatographiert, oder
  • B) (i) Verbindungen der Formel (I-a)
    in welcher
    R1, R2, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    X1 für Cl, Br, I, -OSO2CF3, -OSO2(CF2)3CF3 steht,
    mit metallorganischen Verbindungen der Formel (II)
    A-M (II)
    in welcher
    A für gegebenenfalls einfach oder mehrfach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl steht,
    wobei
    W1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und
    M für -B(OH)2, Sn(nBu)3 oder ZnCl steht,
    in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdün­ nungsmittels umsetzt, oder
  • C) (ii) Verbindungen der Formel (I-b)
    in welcher
    R1, R2, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    X2 für -B(OH)2, (4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan)-2-yl, (5,5-Dimethyl-1,3,2-dioxoborinan)-2-yl, (4,4,6-Trimethyl- 1,3,2-dioxoborinan)-2-yl, 1,3,2-Benzodioxaborol-2-yl, Sn(nBu)3 oder ZnCl steht,
    mit Aromaten der Formel (III)
    T-A (III)
    in welcher
    A für gegebenenfalls einfach oder mehrfach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl steht,
    wobei
    W1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und
    T für Cl, Br, I, -OSO2CF3, -OSO2(CF2)3CF3 steht,
    in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdün­ nungsmittels umsetzt, oder
  • D) (iii) Verbindungen der Formel (I-a)
    in welcher
    R1, R2, R4, X1 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Aromaten der Formel (III)
    T-A (III)
    in welcher
    A und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Gegenwart eines Katalysators, in Gegenwart von 4,4,4',4',5,5,5',5'- Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan oder von 5,5,5',5'-Tetramethyl- 2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinan oder von 4,4,4',4',6,6'-Hexamethyl-2,2'-bi- 1,3,2-dioxaborinan oder von 2,2'-Bi-1,3,2-benzodioxaborol und gege­ benenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels in einer Tandern-Reaktion umsetzt, oder
  • E) optisch aktive Aminoketone der Formel (IV)
    in welcher R1, R2, R3, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    durch Behandlung mit eine Lewissäure bzw. Protonsäure entschützt und das in situ entstandene Amin in Gegenwart einer Säure cyclisieren lässt.
Schließlich wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sehr gute insektizide Eigenschaften besitzen und sich sowohl im Pflanzenschutz als auch im Materialschutz zur Bekämpfung unerwünschter Schädlinge, wie Insekten, verwenden lassen.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine wesentlich bessere insektizide Wirksamkeit als die entsprechenden Racemate, die auch als hoch wirksame Verbindungen mit insektiziden Eigenschaften bekannt sind, und als die (S)-konfigurierten Analoga.
Überraschenderweise liefert das in Verfahren (A) eingesetzte, aus einer Vielzahl getesteter, kommerziell erhältlicher fester Phasen ausgewählte Säulenmaterial zur Trennung der racemischen Verbindungen der Formel (I-rac) als einziges die entsprechenden Enantiomere in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugte Substituenten bzw. Bereiche der in den oben und nachstehend erwähnten Formeln aufgeführten Reste werden im folgenden erläutert.
m steht bevorzugt für 0, 1, 2 oder 3.
R1 steht bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom oder Methyl.
R2 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom.
R3 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Halogen­ alkenyl, C1-C6-Alkoxy, -S(O)oR6, -OSO2R6, Bis(C4-C8-alkoxy)boran, -B(OH)2 oder für gegebenenfalls einfach oder mehrfach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl.
R4 steht bevorzugt für Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6 Halogen­ alkyl, C1-C6 Halogenalkoxy oder -S(O)oR6.
W1 steht bevorzugt für Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6 Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, C2-C6-Halogenalkenyloxy, C1-C6 Alkoxycarbonyl, Tri(C1-C4-alkyl)silyl, Tri(C1-C4-alkyl)silyloxy, -S(O)oR6 oder -SO2NR7R8.
o steht bevorzugt für 0, 1 oder 2.
R6 steht bevorzugt für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Halogenalkyl.
R7 und R8 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6 Halogenalkyl oder gemeinsam für C2-C6-Alkylen oder C1-C4-Alkoxy- C1-C4-alkylen (z. B. Morpholin).
m steht besonders bevorzugt für 0, 1, oder 2.
R1 steht besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder Methyl.
R2 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1- C6Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy; für jeweils durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl; für -S(O)oR6, -OSO2R6, (5,5-Dimethyl-1,3,2-dioxoborinan)-2-yl, (4,4,5,5-Tetramethyl- 1,3,2-dioxoborolan)-2-yl, (4,4,6-Trimethyl-1,3,2-dioxoborinan)-2-yl, 1,3,2- Benzodioxaborol-2-yl, -B(OH)2 oder für gegebenenfalls einfach bis dreifach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl.
R4 steht besonders bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, jeweils durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C6-Alkyl oder C1- C6-Alkoxy oder für -S(O)oR6.
W1 steht besonders bevorzugt für Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, C1- C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, jeweils durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4- Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C2-C6-Alkenyloxy, für C1-C4-Alkoxycarbonyl, -OSi(Me2)t-Bu, -S(O)oR6 oder -SO2NR7R8.
o steht besonders bevorzugt für 0, 1 oder 2.
R6 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl.
R7 und R8 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1- C6-Alkyl, jeweils durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C6-Alkyl, oder gemeinsam für C4-C5-Alkylen.
m steht ganz besonders bevorzugt für 0, 1 oder 2.
R1 steht ganz besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder Methyl.
R2 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
R3 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, 2-Propenyl, Butenyl, Propargyl, Butinyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, n- Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, -SO2CF3, -SO2(CF2)3CF3, -OSO2CF3, -OSO2(CF2)3CF3, (5,5-Dimethyl-1,3,2-dioxoborinan)-2-yl, (4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan)-2-yl, (4,4,6-Trimethyl-1,3,2-dioxo­ borinan)-2-yl, 1,3,2-Benzodioxaborol-2-yl, -B(OH)2 oder für jeweils durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder für gegebenenfalls einfach bis dreifach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl.
R4 steht ganz besonders bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder -SO2CF3.
W1 steht ganz besonders bevorzugt für Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.- Butoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, -CF3, -CHF2, -CClF2, -CF2CHFCl, -CF2CH2F, -CF2CCl3, -CH2CF3, -CF2CHFCF3, -CH2CF2H, -CH2CF2CF3, -CF2CF2H, -CF2CHFCF3, -OCF2CF2H, -OCF=CF2, -SCF3, -SOCF3, -SO2CF3, -SCHF2, -SOCHF2, -SO2CHF2, -OSi(Me2)t-Bu, -SO2NMe2 oder -CO2Et.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (I-c), (I-d), (I-e), (I-f) und (I-g)
in welchen jeweils
R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat und
R4-1 für Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy steht.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I-h), (I-i), (I-j), (I-k) und (I-l)
in welchen jeweils
W1 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
In den oben genannten Definitionen stehen Oxyalkylen bzw. Thioalkylen für -O- Alkyl- bzw. -S-Alkyl- und Alkylenoxy bzw. Alkylenthio für -Alkyl-O- bzw. -Alkyl-S-, Oxyalkylenoxy steht für -O-Alkyl-O.
Bevorzugt, besonders bevorzugt oder ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, welche die unter bevorzugt, besonders bevorzugt oder ganz besonders bevorzugt ge­ nannten Substituenten tragen.
Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl oder Alkenyl können, auch in Verbindung mit Heteroatomen, wie z. B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Gegebenenfalls substituierte Reste können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Mehrere Reste mit denselben Indizes wie beispielsweise m Reste R4 für m < 1, können gleich oder verschieden sein.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restede­ finitionen bzw. Erläuterungen können jedoch auch untereinander, also zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukte Verfahren A
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A als Ausgangsstoffe benötigten racemischen Verbindungen sind durch die Formel (I-rac) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R1, R2, R3, R4 und m bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A eingesetzten racemischen Verbindungen der Formel (I-rac) sind bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (WO 00/21958, WO 99/59968, WO 99/59967 und WO 98/22438).
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A arbeitet man nach Methoden der präparativen Chromatographie, vorzugsweise nach der Methode der High Performance Liquid Chromatography (HPLC). Dabei wird eine chirale stationäre Kieselgelphase verwendet. Als besonders geeignet für die Trennung der Verbindungen der Formel (I-rac) in die beiden Enantiomere hat sich ein mit Tris(3,5- dimethylphenylcarbamat)-cellulose modifiziertes Kieselgel erwiesen. Dieses Trenn­ material ist kommerziell erhältlich.
Verfahren B
Verwendet man (2R)-5-(2,6-Difluomhenyl)-2-(4-trifluormethylsulfonyloxy-phenyl)- 3,4-dihydro-2H-pyrrol, 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure und einen Palladium­ katalysator als Ausgangsstoffe so kann das erfindungsgemäße Verfahren B(i) durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.
Verwendet man (2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxa­ borolan-2-yl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol, 4-Trifluormethoxy-bromphenyl und einen Palladiumkatalysator so kann das erfindungsgemäße Verfahren B(ii) durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.
Verwendet man (2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-2-(4-bromphenyl)-3,4-dihydro-2H- pyrrol, 4-Trifluormethoxy-bromphenyl, einen Palladiumkatalysator und 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan als Ausgangsstoffe so kann das erfindungsgemäße Verfahren B(iii) durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens B als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen sind durch die Formeln (I-a) und (I-b) allgemein definiert. In diesen Formeln stehen R1, R2, R4 und m bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden.
X1 steht bevorzugt für Cl, Br, -OSO2CF3 oder -OSO2(CF2)3CF3.
X1 steht besonders bevorzugt für Cl, Br oder -OSO2CF3.
X1 steht ganz besonders bevorzugt für Cl, Br oder -OSO2CF3.
X2 steht bevorzugt für -B(OH)2, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan)-2-yl, (5,5-dimethyl-1,3,2-dioxoborinan)-2-yl, (4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxoborinan)- 2-yl, 1,3,2-Benzodioxaborol-2-yl, Sn(nBu)3 oder ZnCl.
X2 steht besonders bevorzugt für -B(OH)2, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxo­ borolan)-2-yl, (5,5-dimethyl-1,3,2-dioxoborinan)-2-yl, (4,4,6-trimethyl-1,3,2- dioxoborinan)-2-yl oder 1,3,2-Benzodioxaborol-2-yl.
X2 steht ganz besonders bevorzugt für -B(OH)2, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-di­ oxoborolan)-2-yl oder (4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxoborinan)-2-yl.
Dabei haben die Reste R6, R7 und R8 bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz be­ sonders bevorzugt diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden.
Optisch aktive cyclische Imine der Formeln (I-a) und (I-b) sind neu und werden analog zu den Verfahren A oder C hergestellt.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens B(i) als Ausgangs­ stoffe benötigten metallorganischen Verbindungen sind durch die Formel (II) allgemein definiert.
A steht bevorzugt für unsubstituiertes oder einfach bis vierfach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl.
A steht besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach bis zweifach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl.
A steht ganz besonders bevorzugt für einfach bis zweifach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl.
Dabei steht W1 bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden.
M steht bevorzugt für -B(OH)2, Sn(nBu)3 oder ZnCl.
M steht besonders bevorzugt für -B(OH)2, oder Sn(nBu)3.
M steht ganz besonders bevorzugt für -B(OH)2.
Metallorganische Verbindungen der Formel (II) sind zum Teil bekannt. Zum Beispiel können Boronsäuren [z. B. wenn M = -B(OH)2] aber auch ausgehend von (Brom)- Aromaten durch Lithiierung bzw. Br-Li(Mg)-Austausch und anschließende Umset­ zung mit tris-Alkoxyborverbindungen hergestellt werden (vgl. z. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 8237-8240).
Die bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren B(ii) und B(iii) als Ausgangsstoffe benötigten Aromaten sind durch die Formel (III) allgemein definiert. Dabei steht A bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt für diejenigen Reste, die bereits bei der Beschreibung der Verbindungen der Formel (II) als bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt genannt wurden.
T steht bevorzugt für Cl, Br, -OSO2CF3 oder -OSO2(CF2)3CF3.
T steht besonders bevorzugt für Cl, Br oder -OSO2CF3.
T steht ganz besonders bevorzugt für Br oder -OSO2CF3.
Aromaten der Formel (III) sind allgemein bekannt bzw. kommerziell erhältlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren B(iii) kann in zwei Varianten durchgeführt werden. Es kann entweder eine Verbindung der Formel (I-a) oder eine Verbindung der Formel (III) vorgelegt werden. Verfahren B(iii) ist als Tandern-Reaktion der Verfahren B(i) und B(ii) anzusehen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) setzt man im allgemeinen einen Palladium-Katalysator ein, der wiederum mit oder ohne Zusatz von weiteren Liganden verwendet werden kann. Vorzugsweise verwendet man als Katalysator PdCl2(dppf) [dppf = 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene], Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(CH3CN)2, Pd2(dba)3 [dba = Dibenzylidenaceton] oder Pd(OAc)2, besonders bevorzugt PdCl2(dppf), Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, oder Pd(OAc)2, ganz besonders bevorzugt PdCl2(dppf) oder Pd(PPh3)4.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens B(i) werden insbesondere ganz besonders bevorzugt PdCl2(dppf), Pd(PPh3)4 oder Pd(OAc)2 eingesetzt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens B(ii) wird insbesondere ganz besonders bevorzugt Pd2(dba)3 eingesetzt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens B(iii) werden insbeson­ dere ganz besonders bevorzugt PdCl2(dppf) im ersten Schritt, PdCl2(dppf), Pd(PPh3)4 oder Pd(OAc)2 im zweiten Schritt der Tandern-Reaktion eingesetzt.
Als Liganden kommen Triarylphosphine, Trialkylphosphine oder Arsine in Frage. Vorzugsweise verwendet man dppf, PPh3, P(t-Bu)3, Pcy3 oder AsPh3, besonders bevorzugt dppf.
Verbindungen der Formel (I) können ausgehend von Verbindungen der Formel (I-b) [X2 = (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan)-2-yl] auch analog bekannten Metho­ den (J. Org. Chem. 1995, 60, 7508; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3841) hergestellt werden.
Verfahren C
Verwendet man tert-Butyl-(1R)-4-(2,6-difluorphenyl)-4-oxo-1-[4'-(trifluormethoxy)- 1,1'-biphenyl-4-yl]butylcarbamat und Trifluoressigsäure als Ausgangsstoffe, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens C als Ausgangsstoffe benötigten Aminoketone sind durch die Formel (IV) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R1, R2, R3, R4 und m bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz be­ sonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden.
Optisch aktive Aminoketone der Formel (IV)
in welcher R1, R2, R3, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind neu. Sie lassen sich herstellen, indem man
  • 1. α) optisch aktive N-Boc-Lactame der Formel (V)
    in welcher
    R3, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit metallierten Aromaten der Formel (VI)
    worin
    R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    M1 für Li, MgCl, MgBr, MgI, ZnCl steht,
    in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen -70°C und +70°C umsetzt.
Die bei der Durchführung des Verfahrens α als Ausgangsstoffe benötigten metallierten Aromaten sind durch die Formel (VI) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R1 und R2 bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Be­ schreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden. M1 steht bevorzugt für Li, MgCl, MgBr, MgI, ZnCl, besonders bevorzugt für Li, MgCl, MgBr, MgI, ganz besonders bevorzugt für Li, MgCl, MgBr.
Metallierte Aromaten der Formel (VI) sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Methoden, wie z. B. Lithiierung oder Grignard-Reaktion, aus den entsprechenden Aromaten oder Halogenaromaten hergestellt werden.
Die bei der Durchführung des Verfahrens α als Ausgangsstoffe benötigten N-Boc- Lactame sind durch die Formel (V) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R3, R4 und m bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden.
N-Boc-Lactame der Formel (V) sind neu. Sie lassen sich beispielsweise herstellen, indem man
  • 1. β) optisch aktive Lactame der Formel (VII)
    in welcher
    R3, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    nach üblichen Methoden z. B. mit Di-tert.-butyl-dicarbonat in Anwesenheit einer Base umsetzt (vgl. M. M. Hansen und J. R. Riggs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2705-2706).
Die bei der Durchführung des Verfahrens β als Ausgangsstoffe benötigten Lactame sind durch die Formel (VII) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R3, R4 und m bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden.
Optisch aktive Lactame der Formel (VII) sind neu. Sie lassen sich herstellen, indem man
  • 1. γ) racemische Lactame der Formel (VII-rac)
    in welcher
    R3, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    an einer chiralen stationären Kieselgelphase chromatographiert und das Eluat unter vermindertem Druck einengt, oder
  • 2. δ) γ-Ketocarbonsäuren der Formel (VIII)
    in welcher
    R3, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in einer mehrstufigen Synthese umsetzt, oder
  • 3. ε) γ-Ketocarbonsäureester der Formel (VIII-a)
    in welcher
    R für Alkyl steht und
    R3, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in einer mehrstufigen Synthese umsetzt.
Die bei der Durchführung des Verfahrens γ als Ausgangsstoffe benötigten racemi­ schen Lactame sind durch die Formel (VII-rac) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R3, R4 und m bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden.
Racemische Lactame der Formel (VII-rac) sind bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (WO 99/5 9968, WO 99/59967 und WO 98/22438).
Bei der Durchführung des Verfahrens γ arbeitet man nach Methoden der präparativen Chromatographie, vorzugsweise nach der Methode der High Performance Liquid Chromatography (HPLC). Dabei wird eine chirale stationäre Kieselgelphase verwendet. Als besonders geeignet für die Trennung der Verbindungen der Formel (VII-rac) hat sich ein Kieselgel-Derivat (z. B. Mercaptopropyl-Kieselgel), das mit N- Methacryloyl-L-leucin-D-menthylamid modifiziert ist, erwiesen. Dieses Trennmaterial ist bekannt (vgl. EP-A 0 379 917).
Überraschenderweise lassen sich die racemischen Lactame der Formel (VII-rac) an relativ kleinen Säulen [450 mm × 75 mm, (I. D.)] in kurzer Zeit (Gradienten kürzer als 20 min) durch wiederholte Chromatographie im kg-Maßstab trennen, wodurch dieses Verfahren auch großtechnisch eingesetzt werden kann. Gegenüber kommerziell erhältlichen stationären Chiralphasen zeigt das eingesetzte Material deutlich höhere Enantioselektivitätswerte α (α = 16 gegenüber α = 3 bis 4; je größer der α-Wert, desto besser werden die Enantiomeren voneinander getrennt).
Das erfindungsgemäße mehrstufige Verfahren δ lässt sich durch folgendes Formelschema darstellen.
γ-Ketocarbonsäuren der Formel (VIII) werden mit 2(S)-2-Amino-2-phenylethanol zu bicyclischen Lactamen der Formel (IX), die man überwiegend als ein Diastereomer erhält, kondensiert.
Reduktive Spaltung von bicyclischen Lactamen der Formel (IX) unter Verwendung einer Lewis Säure (z. B. TiCl4) und eines Reduktionsmittels (z. B. Et3SiH) liefert N- geschützte γ-Lactame der Formel (X) (vgl. J. Org. Chem. 1992, 57, 1656).
Die Hydroxygruppe in γ-Lactamen der Formel (X) lässt sich durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel (z. B. Thionylchlorid) in eine Abgangsgruppe umwandeln (i. B. ein Chloratom, vgl. Tetrahedron Asymmetry 1996, 7, 1835), wodurch man Chloride der Formel (XI) erhält.
Dehydrohalogenierung von (XI) durch Behandlung mit eine Base (z. B. KOtBu) liefert N-Vinyllactame der Formel (XII).
γ-Lactame der Formel (X) können z. B. durch Behandlung mit eine Base (z. B. LiOH) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMSO) bei Temperaturen zwischen 60°C und 140°C auch direkt in die N-Vinyllactame der Formel (XII) überführt werden (vgl. J. Org. Chem. 1996, 61, 5813).
Säurevermittelte Hydrolyse von (XII) (z. B. Verwendung von 1 M HCl) liefert γ-Lactame der Formel (VII) (vgl. J. Org. Chem. 1996, 61, 5813).
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens δ als Ausgangsstoffe benötigten γ-Ketocarbonsäuren sind durch die Formel (VIII), die Zwischenprodukte sind durch die Formeln (IX), (X), (XI) und (XII) allgemein definiert. In diesen Formeln stehen R3, R4 und m bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Be­ schreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden.
Die γ-Ketocarbonsäuren der Formel (VIII) sind zum Teil bekannt. Sie lassen sich nach teilweise bekannten Methoden herstellen. Man erhält γ-Ketocarbonsäuren der Formel (VIII) z. B. durch Umsetzung von entsprechenden Aromaten mit Bernstein­ säureanhydrid bzw. Bernsteinsäuremonoestersäurechlorid in Gegenwart einer Lewis- Säure (z. B. Aluminiumchlorid) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Ver­ dünnungsmittels (z. B. 1,2-Dichlorethan) (vgl. z. B. Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 550-552).
Für Aromaten, die eine Friedel-Crafts-Acylierung nicht zulassen, kann man als Alternative ein entsprechendes organometallisches Derivat wie beispielsweise ein Grignard-Reagenz einsetzten (vgl. Syn. Commun. 1996, 26, 3897).
γ-Ketocarbonsäuren der Formel (VIII) lassen sich auch herstellen, indem man α,β- ungesättigte Carbonyl-Verbindungen der Formel (XIII) z. B. durch Verwendung von Zn-Staub in Eisessig gemäß dem folgenden Reaktionsschema reduziert (vgl. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2050).
Die Carbonyl-Verbindungen sind durch die Formel (XIII) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R3, R4 und m bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz be­ sonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden.
α,ß-ungesättigte Carbonyl-Verbindungen der Formel (XIII) sind teilweise bekannt und/oder lassen sich z. B. durch Kondensation von Acetophenonen der Formel (XIV) mit Glyoxalsäure in Gegenwart einer Base (z. B. NaOH) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels (z. B. Wasser, EtOH) gemäß dem folgenden Reaktionsschema herstellen (vgl. z. B. J. Med. Chem. 1996, 39, 4396).
Die Acetophenone sind durch die Formel (XIV) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R3, R4 und m bevorzugt, besonders bevorzugt bzw. ganz besonders bevorzugt für diejenigen Bedeutungen, die bereits in Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für diese Reste als bevorzugt, besonders bevorzugt etc. genannt wurden. Acetophenone der Formel (XIV) sind bekannt.
Das mehrstufige Verfahren ε lässt sich durch folgendes Formelschema darstellen.
Die Umsetzung eines γ-Ketocarbonsäureesters der Formel (VIII-a) mit Allylamin in Gegenwart von Ammoniumchlorid führt zu Allylamiden der Formel (XV) (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band VIII, Kapitel 6, S. 653 ff).
Die Ketofunktionalität in Verbindungen der Formel (XV) kann nach dem Corey, Bakshi & Shibata-Protokoll (CBS-Reduktion) in Anwesenheit eines Katalysators (z. B. (3aR)-1-Methyl-3,3,6-triphenyltetrahydro-3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, käuflich) enantioselektiv reduziert werden (vgl. Angew. Chem. 1998, 110, 2093 und hierin zitierte Referenzen).
Die anschließende Cyclisierung von Verbindungen der Formel (XVI) zu N-Allyl- Lactamen der Formel (XVII) gelingt durch eine doppelte Deprotonierung mit KOtBu und Umsetzung mit Tosylchlorid (vgl. Synth. Commun., 1988, 18, 1159) ohne erkennbaren Verlust an stereochemischer Information. Überraschenderweise kann im Gegensatz zur Literaturangabe auf die Verwendung von kanzerogenem Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid (HMPT) als Kosolvenz verzichtet werden.
Die Abspaltung der Allylschutzgruppe erfolgt in einer wässrigen THF-Lösung in Gegenwart von Toluolsulfonsäure unter Zusatz von 10 mol-% Pd(Ph3P)4 (vgl. Heterocycles 1997, 44, 213 und hierin zitierte Referenzen), worauf man die Lactame der Formel (VII) erhält. Eine Anreicherung des gewünschten Enantiomers kann durch Umkristallisation aus Petrolether(40/60)/Toluol erfolgen.
Als Säurebindemittel kommen bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfah­ rens (B) jeweils alle für derartige Reaktionen üblichen anorganischen und or­ ganischen Basen in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Erdalkali- oder Alkali­ metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder auch Ammoniumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erd­ alkalimetallacetate wie Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Alkali­ metallfluoride, sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributyl­ amin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU). Es ist jedoch auch möglich, ohne zusätzliches Säurebindemittel zu arbeiten, oder die Aminkomponente in einem Überschuss einzusetzen, so dass sie gleichzeitig als Säurebindemittel fungiert. Besonders bevorzugt verwendet man Bariumhydroxid, Trikaliumphosphat, Caesiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium­ acetat, Triethylamin, KOtBu, Caesiumfluorid oder Kaliumfluorid.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Ver­ fahren (B) und (C) jeweils alle üblichen inerten, organischen Solventien in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind gegebenenfalls halogenierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N- Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ester wie Essigsäure­ methylester oder Essigsäureethylester, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sul­ fone, wie Sulfolan.
Als Eluenten kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren (A) jeweils alle üblichen inerten, organischen Solventien sowie Gemische von diesen in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind gegebenenfalls halogenierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan; Dichlormethan, Chloroform; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propa­ nol; Nitrile, wie Acetonitril; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäure­ ethylester. Besonders bevorzugt verwendet man aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan, und Alkohole, wie Methanol oder Propanol, ganz besonders bevorzugt n-Heptan und Isopropanol bzw. Gemische von diesen.
Als Verdünnungsmittel verwendet man bei der Durchführung des erfindungsge­ mäßen Verfahrens (B) besonders bevorzugt Aceton, Dimethoxyethan, Dioxan, THF, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Ethanol, Toluol oder gegebenenfalls Gemische dieser genannten Verdünnungsmittel mit Wasser.
Als Verdünnungsmittel verwendet man bei der Durchführung des erfindungsge­ mäßen Verfahrens (C) besonders bevorzugt Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Methanol oder Ethanol.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) kommen jeweils alle üblichen Lewissäuren bzw. Protonsäuren in Frage. Methoden zur Boc-Abspaltung sind allgemein bekannt (vgl. z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Ed. 3, New York, Wiley & Sons, 1999, S. 520-525). Bevorzugt setzt man Trifluoressigsäure, HCl oder HBr zur Abspaltung der Boc-Schutzgruppe ein.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) jeweils in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 10°C und 60°C, vorzugsweise zwischen 10°C und 40°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) jeweils in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 140°C, vorzugsweise zwischen 10°C und 120°C, besonders bevorzugt zwischen 20°C und 120°C.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) jeweils in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -20°C und +120°C, vorzugsweise zwischen -10°C und 60°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A wird im allgemeinen eine ca. 1%ige Lösung der racemischen Verbindung (I-rac) für die chromato­ graphische Trennung eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, andere Konzentrationen zu verwenden. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen verfährt man in der Weise, dass man das Eluat weitgehend einengt, feste Bestandteile abfiltriert und nach dem Waschen mit n-Heptan trocknet. Der Rückstand wird gegebenenfalls chromatographisch von eventuell noch vorhandenen Verunrei­ nigungen befreit. Dabei werden als Eluenten Gemische aus n-Hexan bzw. Cyclohexan und Essigsäureethylester verwendet, deren Zusammensetzung der jeweils zu reinigenden Verbindung angepasst werden müssen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens B(i) setzt man auf 1 Mol an Verbindung der Formel (I-a) im allgemeinen 1 Mol oder einen leichten Über­ schuss an metallorganischer Verbindung der Formel (II) ein. Es ist jedoch auch möglich, die Reaktionskomponenten in anderen Verhältnissen einzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen verfährt man in der Weise, dass man das Reaktionsgemisch in Essigsäureethylester aufnimmt und die organische Phase mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet, filtriert und einengt. Der Rückstand wird gegebenenfalls nach üblichen Methoden, wie Chrom­ atographie oder Umkristallisation, von eventuell noch vorhandenen Verunrei­ nigungen befreit.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens B(ii) setzt man auf 1 Mol an Verbindung der Formel (I-b) im allgemeinen 1 Mol oder einen leichten Überschuss an Aromat der Formel (III) ein. Es ist jedoch auch möglich, die Reaktionskomponenten in anderen Verhältnissen einzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen verfährt man in der Weise, dass man das Reaktionsgemisch in Essigsäureethylester aufnimmt und die organische Phase mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet, filtriert und einengt. Der Rückstand wird gegebenenfalls nach üblichen Methoden, wie Chromatographie oder Umkristallisation, von eventuell noch vorhandenen Verunreinigungen befreit.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens B(iii) setzt man auf 1 Mol an Verbindung der Formel (I-a) im allgemeinen 1 Mol oder einen leichten Überschuss einer Diborverbindung und 1 Mol oder einen leichten Überschuss an (Hetero)aromat der Formel (III) ein, sowie 3% eines Palladiumkatalysators. Es ist jedoch auch möglich, die Reaktionskomponenten in anderen Verhältnissen einzu­ setzen. Es kann wahlweise die Verbindung der Formel (I-a) oder die Verbindung der Formel (III) zuerst vorgelegt werden. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen verfährt man in der Weise, dass man das Reaktions­ gemisch mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat trocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird gegebenenfalls nach üblichen Methoden, wie Chro­ matographie oder Umkristallisation, von eventuell noch vorhandenen Verun­ reinigungen befreit.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens C setzt man auf 1 Mol an Verbindung der Formel (IV) im allgemeinen 100 Mol einer Protonsäure ein. Es ist jedoch auch möglich, die Reaktionskomponenten in anderen Verhältnissen einzu­ setzen. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen verfährt man in der Weise, dass man das Reaktionsgemisch einengt, in einem geeigneten Lösungsmittel aufnimmt, mit Natriumhydroxid auf pH 12 einstellt und die organische Phase mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet, filtriert und einengt. Der Rückstand wird gegebenenfalls nach üblichen Methoden, wie Chrom­ atographie oder Umkristallisation, von eventuell noch vorhandenen Verunrei­ nigungen befreit.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich bei guter Pflanzenverträglichkeit und günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen, insbesondere Insekten, Spinnentieren und Nematoden, die in der Landwirtschaft, in Forsten, im Vorrats- und Materialschutz sowie auf dem Hygienesektor vorkommen. Sie können vorzugsweise als Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden. Sie sind gegen normal sensible und resistente Arten sowie gegen alle oder einzelne Entwick­ lungsstadien wirksam. Zu den oben erwähnten Schädlingen gehören:
Aus der Ordnung der Isopoda z. B. Oniscus asellus, Armadillidium vulgare, Porcellio scaber.
Aus der Ordnung der Diplopoda z. B. Blaniulus guttulatus.
Aus der Ordnung der Chilopoda z. B. Geophilus carpophagus, Scutigera spp.
Aus der Ordnung der Symphyla z. B. Scutigerella immaculata.
Aus der Ordnung der Thysanura z. B. Lepisma saccharina.
Aus der Ordnung der Collembola z. B. Onychiurus armatus.
Aus der Ordnung der Orthoptera z. B. Acheta domesticus, Gryllotalpa spp., Locusta migratoria migratorioides, Melanoplus spp., Schistocerca gregaria.
Aus der Ordnung der Blattaria z. B. Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae, Blattella germanica.
Aus der Ordnung der Dermaptera z. B. Forficula auricularia.
Aus der Ordnung der Isoptera z. B. Reticulitermes spp.
Aus der Ordnung der Phthiraptera z. B. Pediculus humanus corporis, Haematopinus spp., Linognathus spp., Trichodectes spp., Damalinia spp.
Aus der Ordnung der Thysanoptera z. B. Hercinothrips femoralis, Thrips tabaci, Thrips palmi, Frankliniella accidentalis.
Aus der Ordnung der Heteroptera z. B. Eurygaster spp., Dysdercus intermedius, Piesma quadrata, Cimex lectularius, Rhodnius prolixus, Triatoma spp.
Aus der Ordnung der Homoptera z. B. Aleurodes brassicae, Bemisia tabaci, Trialeurodes vaporariorum, Aphis gossypii, Brevicoryne brassicae, Cryptomyzus ribis, Aphis fabae, Aphis pomi, Eriosoma lanigerum, Hyalopterus arundinis, Phylloxera vastatrix, Pemphigus spp., Macrosiphum avenae, Myzus spp., Phorodon humuli, Rhopalosiphum padi, Empoasca spp., Euscelis bilobatus, Nephotettix cincticeps, Lecanium corni, Saissetia oleae, Laodelphax striatellus, Nilaparvata lugens, Aonidiella aurantii, Aspidiotus hederae, Pseudococcus spp., Psylla spp.
Aus der Ordnung der Lepidoptera z. B. Pectinophora gossypiella, Bupalus piniarius, Cheimatobia brumata, Lithocolletis blancardella, Hyponomeuta padella, Plutella xylostella, Malacosoma neustria, Euproctis chrysorrhoea, Lymantria spp., Bucculatrix thurberiella, Phyllocnistis citrella, Agrotis spp., Euxoa spp., Feltia spp., Earias insulana, Heliothis spp., Mamestra brassicae, Panolis flammea, Spodoptera spp., Trichoplusia ni, Carpocapsa pomonella, Pieris spp., Chilo spp., Pyrausta nubilalis, Ephestia kuehniella, Galleria mellonella, Tineola bisselliella, Tinea pellionella, Hofmannophila pseudospretella, Cacoecia podana, Capua reticulana, Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Homona magnanima, Tortrix viridana, Cnaphalocerus spp., Oulema oryzae.
Aus der Ordnung der Coleoptera z. B. Anobium punctatum, Rhizopertha dominica, Bruchidius obtectus, Acanthoscelides obtectus, Hylotrupes bajulus, Agelastica alni, Leptinotarsa decemlineata, Phaedon cochleariae, Diabrotica spp., Psylliodes chrysocephala, Epilachna varivestis, Atomatia spp., Oryzaephilus surinamensis, Anthonomus spp., Sitophilus spp., Otiorrhynchus sulcatus, Cosmopolites sordidus, Ceuthorrhynchus assimilis, Hypera postica, Dermestes spp., Trogoderma spp., Anthrenus spp., Attagenus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Ptinus spp., Niptus hololeucus, Gibbium psylloides, Tribolium spp., Tenebrio molitor, Agriotes spp., Conoderus spp., Melolontha melolontha, Amphimallon solstitialis, Costelytra zealandica, Lissorhoptrus oryzophilus.
Aus der Ordnung der Hymenoptera z. B. Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Vespa spp.
Aus der Ordnung der Diptera z. B. Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Drosophila melanogaster, Musca spp., Fannia spp., Calliphora erythrocephala, Lucilia spp., Chrysomyia spp., Cuterebra spp., Gastrophilus spp., Hyppobosca spp., Stomoxys spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Tabanus spp., Tannia spp., Bibio hortulanus, Oscinella frit, Phorbia spp., Pegomyia hyoscyami, Ceratitis capitata, Dacus oleae, Tipula paludosa, Hylemyia spp., Liriomyza spp.
Aus der Ordnung der Siphonaptera z. B. Xenopsylla cheopis, Ceratophyllus spp.
Aus der Klasse der Arachnida z. B. Scorpio maurus, Latrodectus mactans, Acarus siro, Argas spp., Ornithodoros spp., Dermanyssus gallinae, Eriophyes ribis, Phyllocoptruta oleivora, Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Amblyomma spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Sarcoptes spp., Tarsonemus spp., Bryobia praetiosa, Panonychus spp., Tetranychus spp., Hemitarsonemus spp., Brevipalpus spp.
Zu den pflanzenparasitären Nematoden gehören z. B. Pratylenchus spp., Radopholus similis, Ditylenchus dipsaci, Tylenchulus semipenetrans, Heterodera spp., Globodera spp., Meloidogyne spp., Aphelenchoides spp., Longidorus spp., Xiphinema spp., Trichodorus spp., Bursaphelenchus spp.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich insbesondere durch eine hervorragende Wirkung gegen Raupen, Käferlarven, Spinnmilben, Blattläuse und Minierfliegen aus.
Die erfindunsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls in bestimmten Konzentrationen bzw. Aufwandmengen auch als Herbizide und Mikrobizide, beispielsweise als Fungizide, Antimykotika und Bakterizide verwendet werden. Sie lassen sich gegebenenfalls auch als Zwischen- oder Vorprodukte für die Synthese weiterer Wirkstoffe einsetzen.
Erfindungsgemäß können alle Pflanzen und Pflanzenteile behandelt werden. Unter Pflanzen werden hierbei alle Pflanzen und Pflanzenpopulationen verstanden, wie erwünschte und unerwünschte Wildpflanzen oder Kulturpflanzen (einschließlich natürlich vorkommender Kulturpflanzen). Kulturpflanzen können Pflanzen sein, die durch konventionelle Züchtungs- und Optimierungsmethoden oder durch biotechnologische und gentechnologische Methoden oder Kombinationen dieser Methoden erhalten werden können, einschließlich der transgenen Pflanzen und einschließlich der durch Sortenschutzrechte schützbaren oder nicht schützbaren Pflanzensorten. Unter Pflanzenteilen sollen alle oberirdischen und unterirdischen Teile und Organe der Pflanzen, wie Sproß, Blatt, Blüte und Wurzel verstanden werden, wobei beispielhaft Blätter, Nadeln, Stengel, Stämme, Blüten, Fruchtkörper, Früchte und Samen sowie Wurzeln, Knollen und Rhizome aufgeführt werden. Zu den Pflanzenteilen gehört auch Erntegut sowie vegetatives und generatives Vermehrungsmaterial, beispielsweise Stecklinge, Knollen, Rhizome, Ableger und Samen.
Die erfindungsgemäße Behandlung der Pflanzen und Pflanzenteile mit den Wirkstoffen erfolgt direkt oder durch Einwirkung auf deren Umgebung, Lebensraum oder Lagerraum nach den üblichen Behandlungsmethoden, z. B. durch Tauchen, Sprühen, Verdampfen, Vernebeln, Streuen, Aufstreichen und bei Vermeh­ rungsmaterial, insbesondere bei Samen, weiterhin durch ein- oder mehrschichtiges Umhüllen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Spritzpulver, Suspensionen, Pulver, Stäubemittel, Pasten, lösliche Pulver, Granulate, Suspensions-Emulsions-Konzen­ trate, Wirkstoff-imprägnierte Natur- und synthetische Stoffe sowie Feinstverkapselungen in polymeren Stoffen.
Diese Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Vermischen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Streckmitteln, also flüssigen Lösungsmitteln und/oder festen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächen­ aktiven Mitteln, also Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln und/oder schaum­ erzeugenden Mitteln.
Im Falle der Benutzung von Wasser als Streckmittel können z. B. auch organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden. Als flüssige Lösungsmittel kommen im wesentlichen in Frage: Aromaten, wie Xylol, Toluol, oder Alkylnaphthaline, chlorierte Aromaten und chlorierte aliphatische Kohlenwasser­ stoffe, wie Chlorbenzole, Chlorethylene oder Methylenchlorid, aliphatische Kohlen­ wasserstoffe, wie Cyclohexan oder Paraffine, z. B. Erdölfraktionen, mineralische und pflanzliche Öle, Alkohole, wie Butanol oder Glykol sowie deren Ether und Ester, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, sowie Wasser.
Als feste Trägerstoffe kommen in Frage:
z. B. Ammoniumsalze und natürliche Gesteinsmehle, wie Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide, Quarz, Attapulgit, Montmorillonit oder Diatomeenerde und synthetische Gesteinsmehle, wie hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxid und Silikate, als feste Trägerstoffe für Granulate kommen in Frage: z. B. gebrochene und fraktionierte natürliche Gesteine wie Calcit, Marmor, Bims, Sepiolith, Dolomit sowie synthetische Granulate aus anorganischen und organischen Mehlen sowie Granulate aus organischem Material wie Sägemehl, Kokosnußschalen, Maiskolben und Ta­ bakstengeln;
als Emulgier- und/oder schaumerzeugende Mittel kommen in Frage: z. B. nichtionogene und anionische Emulgatoren, wie Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, z. B. Alkylaryl-polyglykolether, Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfonate sowie Einweißhydrolysate;
als Dispergiermittel kommen in Frage: z. B. Lignin-Sulfitablaugen und Methylcellulose.
Es können in den Formulierungen Haftmittel wie Carboxymethylcellulose, natürliche und synthetische pulvrige, körnige oder latexförmige Polymere verwendet werden, wie Gummiarabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, sowie natürliche Phospho­ lipide, wie Kephaline und Lecithine und synthetische Phospholipide. Weitere Additive können mineralische und vegetabile Öle sein.
Es können Farbstoffe wie anorganische Pigmente, z. B. Eisenoxid, Titanoxid, Ferro­ cyanblau und organische Farbstoffe, wie Alizarin-, Azo- und Metallphthalocyanin­ farbstoffe und Spurennährstoffe wie Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer, Kobalt, Molybdän und Zink verwendet werden.
Die Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90%.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann in seinen handelsüblichen Formulierungen sowie in den aus diesen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen in Mischung mit anderen Wirkstoffen, wie Insektiziden, Lockstoffen, Sterilantien, Bakteriziden, Akariziden, Nematiziden, Fungiziden, wachstumsregulierenden Stoffen oder Herbi­ ziden vorliegen. Zu den Insektiziden zählen beispielsweise Phosphorsäureester, Carbamate, Carbonsäureester, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Phenylharnstoffe, durch Mikroorganismen hergestellte Stoffe u. a.
Besonders günstige Mischpartner sind z. B. die folgenden:
Fungizide
Aldimorph, Ampropylfos, Ampropylfos-Kalium, Andoprim, Anilazin, Azaconazol, Azoxystrobin,
Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Benzamacril, Benzamacryl-isobutyl, Bialaphos, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol, Blasticidin-S, Bromuconazol, Bupirimat, Buthiobat,
Calciumpolysulfid, Capsimycin, Captafol, Captan, Carbendazim, Carboxin, Carvon, Chinomethionat (Quinomethionat), Chlobenthiazon, Chlorfenazol, Chloroneb, Chloro­ picrin, Chlorothalonil, Chlozolinat, Clozylacon, Cufraneb, Cymoxanil, Cyproconazol, Cyprodinil, Cyprofuram,
Debacarb, Dichlorophen, Diclobutrazol, Diclofluanid, Diclomezin, Dicloran, Diethofencarb, Difenoconazol, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazol, Diniconazol-M, Dinocap, Diphenylamin, Dipyrithione, Ditalimfos, Dithianon, Dodemorph, Dodine, Drazoxolon,
Ediphenphos, Epoxiconazol, Etaconazol, Ethirimol, Etridiazol,
Famoxadon, Fenapanil, Fenarimol, Fenbuconazol, Fenfuram, Fenitropan, Fenpiclonil, Fenpropidin, Fenpropimorph, Fentinacetat, Fentinhydroxyd, Ferbam, Ferimzon, Fluazinam, Flumetover, Fluoromid, Fluquinconazol, Flurprimidol, Flusilazol, Flusulfamid, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl-Alminium, Fosetyl-Natrium, Fthalid, Fuberidazol, Furalaxyl, Furametpyr, Furcarbonil, Furconazol, Furconazol-cis, Furmecyclox, Guazatin, Hexachlorobenzol, Hexaconazol, Hymexazol,
Imazalil, Imibenconazol, Iminoctadin, Iminoctadinealbesilat, Iminoctadinetriacetat, Iodocarb, Ipconazol, Iprobenfos (IBP), Iprodione, Irumamycin, Isoprothiolan, Isovaledione,
Kasugamycin, Kresoxim-methyl, Kupfer-Zubereitungen, wie: Kupferhydroxid, Kupfernaphthenat, Kupferoxychlorid, Kupfersulfat, Kupferoxid, Oxin-Kupfer und Bordeaux-Mischung,
Mancopper, Mancozeb, Maneb, Meferimzone, Mepanipyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol, Methasulfocarb, Methfuroxam, Metiram, Metomeclam, Metsulfovax, Mildiomycin, Myclobutanil, Myclozolin,
Nickel-dimethyldithiocarbamat, Nitrothal-isopropyl, Nuarimol,
Ofurace, Oxadixyl, Oxamocarb, Oxolinicacid, Oxycarboxim, Oxyfenthiin,
Paclobutrazol, Pefurazoat, Penconazol, Pencycuron, Phosdiphen, Pimaricin, Piperalin, Polyoxin, Polyoxorim, Probenazol, Prochloraz, Procymidon, Propamocarb, Propanosine-Natrium, Propiconazol, Propineb, Pyrazophos, Pyrifenox, Pyrimethanil, Pyroquilon, Pyroxyfur,
Quinconazol, Quintozen (PCNB),
Schwefel und Schwefel-Zubereitungen,
Tebuconazol, Tecloftalam, Tecnazen, Tetcyclacis, Tetraconazol, Thiabendazol, Thicyofen, Thifluzamide, Thiophanate-methyl, Thiram, Tioxymid, Tolclofos-methyl, Tolylfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Triazbutil, Triazoxid, Trichlamid, Tricyclazol, Tridemorph, Triflumizol, Triform, Triticonazol,
Uniconazol,
Validamycin A, Vinclozolin, Viniconazol,
Zarilamid, Zineb, Ziram sowie
Dagger G, OK-8705, OK-8801,
α-(1,1-Dimethylethyl)-β-(2-phenoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol,
α-(2,4-Dichlorphenyl)-β-fluor-b-propyl-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol,
α-(2,4-Dichlorphenyl)-β-methoxy-a-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol,
α-(5-Methyl-1,3-dioxan-5-yl)-β-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-methylen]-1H-1,2,4- triazol-1-ethanol,
(5RS,6RS)-6-Hydroxy-2,2,7,7-tetramethyl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-octanon,
(E)-a-(Methoxyimino)-N-methyl-2-phenoxy-phenylacetamid,
{2-Methyl-1-[[[1-(4-methylphenyl)-ethyl]-amino]-carbonyl]-propyl}-carbaminsäure-1- isopropylester,
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-ethanon-O-(phenylmethyl)-oxim,
1-(2-Methyl-1-naphthalenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,
1-(3,5-Dichlorphenyl)-3-(2-propenyl)-2,5-pyrrolidindion,
1-[(Diiodmethyl)-sulfonyl]-4-methyl-benzol,
1-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazol,
1-[[2-(4-Chlorphenyl)-3-phenyloxiranyl]-methyl]-1H-1,2,4-triazol,
1-[1-[2-[(2,4-Dichlorphenyl)-methoxy]-phenyl]-ethenyl]-1H-imidazol,
1-Methyl-5-nonyl-2-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinol,
2',6'-Dibrom-2-methyl-4'-trifluormethoxy-4'-trifluor-methyl-1,3-thiazol-5-carboxanilid,
2,2-Dichlor-N-[1-(4-chlorphenyl)-ethyl]-1-ethyl-3-methyl-cyclopropancarboxamid,
2,6-Dichlor-5-(methylthio)-4-pyrimidinyl-thiocyanat,
2,6-Dichlor-N-(4-trifluormethylbenzyl)-benzamid,
2,6-Dichlor-N-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-methyl]-benzamid,
2-(2,3,3-Triiod-2-propenyl)-2H-tetrazol,
2-[(1-Methylethyl)-sulfonyl]-5-(trichlormethyl)-1,3,4-thiadiazol,
2-[[6-Deoxy-4-O-(4-O-methyl-β-D-glycopyranosyl)-a-D-glucopyranosyl]-amino]-4- methoxy-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonitril,
2-Aminobutan,
2-Brom-2-(brommethyl)-pentandinitril,
2-Chlor-N-(2,3-dihydro-1,1,3-trimethyl-1H-inden-4-yl)-3-pyridincarboxamid,
2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(isothiocyanatomethyl)-acetamid,
2-Phenylphenol(OPP),
3,4-Dichlor-1-[4-(difluormethoxy)-phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion,
3,5-Dichlor-N-[cyan[(1-methyl-2-propynyl)-oxy]-methyl]-benzamid,
3-(1,1-Dimethylpropyl-1-oxo-1H-inden-2-carbonitril,
3-[2-(4-Chlorphenyl)-5-ethoxy-3-isoxazolidinyl]-pyridin,
4-Chlor-2-cyan-N,N-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-1-sulfonamid,
4-Methyl-tetrazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-on,
8-(1,1-Dimethylethyl)-N-ethyl-N-propyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-methanamin,
8-Hydroxychinolinsulfat,
9H-Xanthen-9-carbonsäure-2-[(phenylamino)-carbonyl]-hydrazid,
bis-(1-Methylethyl)-3-methyl-4-[(3-methylbenzoyl)-oxy]-2,5-thiophendicarboxylat,
cis-1-(4-Chlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-cycloheptanol,
cis-4-[3-[4-(1,1-Dimethylpropyl)-phenyl-2-methylpropyl]-2,6-dimethyl-morpholin­ hydrochlorid,
Ethyl-[(4-chlorphenyl)-azo]-cyanoacetat,
Kaliumhydrogencarbonat,
Methantetrathiol-Natriumsalz,
Methyl-1-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1H-inden-1-yl)-1H-imidazol-5-carboxylat,
Methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(5-isoxazolylcarbonyl)-DL-alaninat,
Methyl-N-(chloracetyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-DL-alaninat,
N-(2,3-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-1-methyl-cyclohexancarboxamid.
N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methoxy-N-(tetrahydro-2-oxo-3-furanyl)-acetamid,
N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methoxy-N-(tetrahydro-2-oxo-3-thienyl)-acetamid,
N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-methyl-3-nitro-benzolsulfonamid,
N-(4-Cyclohexylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin,
N-(4-Hexylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin,
N-(5-Chlor-2-methylphenyl)-2-methoxy-N-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-acetamid,
N-(6-Methoxy)-3-pyridinyl)-cyclopropancarboxamid,
N-[2,2,2-Trichlor-1-[(chloracetyl)-amino]-ethyl]-benzamid,
N-[3-Chlor-4,5-bis-(2-propinyloxy)-phenyl]-N'-methoxy-methanimidamid,
N-Formyl-N-hydroxy-DL-alanin-Natriumsalz,
O,O-Diethyl-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-ethylphosphoramidothioat,
O-Methyl-S-phenyl-phenylpropylphosphoramidothioate,
S-Methyl-1,2,3-benzothiadiazol-7-carbothioat,
spiro[2H]-1-Benzopyran-2,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on.
Bakterizide
Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Nickel-Dimethyldithiocarbamat, Kasugamycin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Streptomycin, Teclofta­ lam, Kupfersulfat und andere Kupfer-Zubereitungen.
Insektizide/Akarizide/Nematizide
Abamectin, Acephate, Acetamiprid, Acrinathrin, Alanycarb, Aldicarb, Aldoxycarb, Alpha-cypermethrin, Alphamethrin, Amitraz, Avermectin, AZ 60541, Azadirachtin, Azamethiphos, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin,
Bacillus popilliae, Bacillus sphaericus, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, Baculoviren, Beauveria bassiana, Beauveria tenella, Bendiocarb, Benfuracarb, Bensultap, Benzoximate, Betacyfluthrin, Bifenazate, Bifenthrin, Bioethanomethrin, Biopermethrin, BPMC, Bromophos A, Bufencarb, Buprofezin, Butathiofos, Butocarboxim, Butylpyridaben,
Cadusafos, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Carbosulfan, Cartap, Chloethocarb, Chlorethoxyfos, Chlorfenapyr, Chlorfenvinphos, Chlorfluazuron, Chlormephos, Chlorpyrifos, Chlorpyrifos M, Chlovaporthrin, Cis-Resmethrin, Cispermethrin, Clocythrin, Cloethocarb, Clofentezine, Cyanophos, Cycloprene, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cyhexatin, Cypermethrin, Cyromazine,
Deltamethrin, Demeton M, Demeton S, Demeton-S-methyl, Diafenthiuron, Diazinon, Dichlorvos, Diflubenzuron, Dimethoat, Dimethylvinphos, Diofenolan, Disulfoton, Docusat-sodium, Dofenapyn,
Eflusilanate, Emamectin, Empenthrin, Endosulfan, Entomopfthora spp., Eprinomectin, Esfenvalerate, Ethiofencarb, Ethion, Ethoprophos, Etofenprox, Etoxazole, Etrimfos,
Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatin oxide, Fenitrothion, Fenothiocarb, Fenoxacrim, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyrithrin, Fenpyroximate, Fenvalerate, Fipronil, Fluazuron, Flubrocythrinate, Flucycloxuron, Flucythrinate, Flufenoxuron, Flutenzine, Fluvalinate, Fonophos, Fosmethilan, Fosthiazate, Fubfenprox, Furathiocarb,
Granuloseviren,
Halofenozide, HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox, Hydroprene,
Imidacloprid, Isazofos, Isofenphos, Isoxathion, Ivermectin,
Kernpolyederviren,
Lambda-cyhalothrin, Lufenuron,
Malathion, Mecarbam, Metaldehyd, Methamidophos, Metharhizium anisopliae, Metharhizium flavoviride, Methidathion, Methiocarb, Methomyl, Methoxyfenozide, Metolcarb, Metoxadiazone, Mevinphos, Milbemectin, Monocrotophos,
Naled, Nitenpyram, Nithiazine, Novaluron,
Omethoat, Oxamyl, Oxydemethon M,
Paecilomyces fumosoroseus, Parathion A, Parathion M, Permethrin, Phenthoat, Phorat, Phosalone, Phosmet, Phosphamidon, Phoxim, Pirimicarb, Pirimiphos A, Pirimiphos M, Profenofos, Promecarb, Propoxur, Prothiofos, Prothoat, Pymetrozine, Pyraclofos, Pyresmethrin, Pyrethrum, Pyridaben, Pyridathion, Pyrimidifen, Pyriproxyfen,
Quinalphos,
Ribavirin,
Salithion, Sebufos, Selamectin, Silafluofen, Spinosad, Sulfotep, Sulprofos,
Tau-fluvalinate, Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tebupirimiphos, Teflubenzuron, Tefluthrin, Temephos, Temivinphos, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Theta­ cypermethrin, Thiamethoxam, Thiapronil, Thiatriphos, Thiocyclam hydrogen oxalate, Thiodicarb, Thiofanox, Thuringiensin, Tralocythrin, Tralomethrin, Triarathene, Triazamate, Triazophos, Triazuron, Trichlophenidine, Trichlorfon, Triflumuron, Trimethacarb,
Vamidothion, Vaniliprole, Verticillium lecanii,
YI 5302,
Zeta-cypermethrin, Zolaprofos,
(1R-cis)-[5-(Phenylmethyl)-3-furanyl]-methyl-3-[(dihydro-2-oxo-3(2H)- furanyliden)-methyl]-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat
(3-Phenoxyphenyl)-methyl-2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarboxylat
1-[(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl]tetrahydro-3,5-dimethyl-N-nitro-1,3,5-triazin-2(1H)- imin
2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4,5-dihydro-oxazol
2-(Acetlyoxy)-3-dodecyl-1,4-naphthalindion
2-Chlor-N-[[[4-(1-phenylethoxy)-phenyl]-amino]-carbonyl]-benzamid
2-Chlor-N-[[[4-(2,2-dichlor-1,1-difluorethoxy)-phenyl]-amino]-carbonyl]-benzamid
3-Methylphenyl-propylcarbamat
4-[4-(4-Ethoxyphenyl)-4-methylpentyl]-1-fluor-2-phenoxy-benzol
4-Chlor-2-(1,1-dimethylethyl)-5-[[2-(2,6-dimethyl-4-phenoxyphenoxy)ethyl]thio]- 3(2H)-pyridazinon
4-Chlor-2-(2-chlor-2-methylpropyl)-5-[(6-iod-3-pyridinyl)methoxy]-3(2H)- pyridazinon
4-Chlor-5-[(6-chlor-3-pyridinyl)methoxy]-2-(3,4-dichlorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
Bacillus thuringiensis strain EG-2348
Benzoesäure-[2-benzoyl-1-(1,1-dimethylethyl)-hydrazid
Butansäure-2,2-dimethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl­ ester
[3-[(6-Chlor-3-pyridinyl)methyl]-2-thiazolidinyliden]-cyanamid
Dihydro-2-(nitromethylen)-2H-1,3-thiazine-3(4H)-carboxaldehyd
Ethyl-[2-[[1,6-dihydro-6-oxo-1-(phenylmethyl)-4-pyridazinyl]oxy]ethyl]-carbamat
N-(3,4,4-Trifluor-1-oxo-3-butenyl)-glycin
N-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(difluormethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrazol- 1-carboxamid
N-[(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl]-N'-methyl-N"-nitro-guanidin
N-Methyl-N'-(1-methyl-2-propenyl)-1,2-hydrazindicarbothioamid
N-Methyl-N'-2-propenyl-1,2-hydrazindicarbothioamid
O,O-Diethyl-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-ethylphosphoramidothioat.
Auch eine Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen, wie Herbiziden oder mit Düngemitteln und Wachstumsregulatoren ist möglich.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ferner beim Einsatz als Insektizide in ihren handelsüblichen Formulierungen sowie in den aus diesen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen in Mischung mit Synergisten vorliegen. Synergisten sind Verbindungen, durch die die Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe gesteigert wird, ohne dass der zugesetzte Synergist selbst aktiv wirksam sein muß.
Der Wirkstoffgehalt der aus den handelsüblichen Formulierungen bereiteten An­ wendungsformen kann in weiten Bereichen variieren. Die Wirkstoffkonzentration der Anwendungsformen kann von 0,0000001 bis zu 95 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,0001 und 1 Gew.-% liegen.
Die Anwendung geschieht in einer den Anwendungsformen angepaßten üblichen Weise.
Bei der Anwendung gegen Hygiene- und Vorratsschädlinge zeichnet sich der Wirkstoff durch eine hervorragende Residualwirkung auf Holz und Ton sowie durch eine gute Alkalistabilität auf gekälkten Unterlagen aus.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe wirken nicht nur gegen Pflanzen-, Hygiene- und Vorratsschädlinge, sondern auch auf dem veterinärmedizinischen Sektor gegen tierische Parasiten (Ektoparasiten) wie Schildzecken, Lederzecken, Räudemilben, Laufmilben, Fliegen (stechend und leckend), parasitierende Fliegenlarven, Läuse, Haarlinge, Federlinge und Flöhe. Zu diesen Parasiten gehören:
Aus der Ordnung der Anoplurida z. B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp., Solenopotes spp.
Aus der Ordnung der Mallophagida und den Unterordnungen Amblycerina sowie Ischnocerina z. B. Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp., Felicola spp.
Aus der Ordnung Diptera und den Unterordnungen Nematocerina sowie Brachycerina z. B. Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp.
Aus der Ordnung der Siphonapterida z. B. Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp.
Aus der Ordnung der Heteropterida z. B. Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp.
Aus der Ordnung der Blattarida z. B. Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanica, Supella spp.
Aus der Unterklasse der Acaria (Acarida) und den Ordnungen der Meta- sowie Mesostigmata z. B. Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp.
Aus der Ordnung der Actinedida (Prostigmata) und Acaridida (Astigmata) z. B. Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.
Beispielsweise zeigen sie eine hervorragende Wirksamkeit gegen die Entwicklungs­ stadien von Zecken wie zum Beispiel Amblyomma hebraeum, gegen parasitierende Fliegen wie zum Beispiel gegen Lucilia cuprina, gegen Flöhe wie zum Beispiel Ctenocephalides felis
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel (I) eignen sich auch zur Bekämpfung von Arthropoden, die landwirtschaftliche Nutztiere, wie z. B. Rinder, Schafe, Ziegen, Pferde, Schweine, Esel, Kamele, Büffel, Kaninchen, Hühner, Puten, Enten, Gänse, Bienen, sonstige Haustiere wie z. B. Hunde, Katzen, Stubenvögel, Aquarienfische sowie sogenannte Versuchstiere, wie z. B. Hamster, Meerschweinchen, Ratten und Mäuse befallen. Durch die Bekämpfung dieser Arthropoden sollen Todesfälle und Leistungsminderungen (bei Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so dass durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe geschieht im Veterinärsektor in bekannter Weise durch enterale Verabreichung in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Tränken, Drenchen, Granulaten, Pasten, Boli, des feed-through-Verfahrens, von Zäpfchen, durch parenterale Verabreichung, wie zum Beispiel durch Injektionen (intramuskulär, subcutan, intravenös, intraperitonal u. a.), Implantate, durch nasale Applikation, durch dermale Anwendung in Form beispielsweise des Tauchens oder Badens (Dippen), Sprühens (Spray), Aufgießens (Pour-on und Spot-on), des Waschens, des Einpuderns sowie mit Hilfe von wirkstoffhaltigen Formkörpern, wie Halsbändern, Ohrmarken, Schwanzmarken, Gliedmaßenbändern, Halftern, Mar­ kierungsvorrichtungen usw.
Bei der Anwendung für Vieh, Geflügel, Haustiere etc. kann man die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel (I) als Formulierungen (beispielsweise Pulver, Emulsionen, fließfähige Mittel), die die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-% enthalten, direkt oder nach 100 bis 10 000-facher Verdünnung anwenden oder sie als chemisches Bad verwenden.
Außerdem wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe insektizide Wirkung gegen Insekten zeigen, die technische Materialien zerstören.
Beispielhaft und vorzugsweise - ohne jedoch zu limitieren - seien die folgenden Insekten genannt:
Käfer wie
Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinus pecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthes rugicollis, Xyleborus spec. Tryptodendron spec. Apate monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spec. Dinoderus minutus.
Hautflügler wie
Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taignus, Urocerus augur.
Termiten wie
Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis, Coptotermes formosanus.
Borstenschwänze wie Lepisma saccharina.
Unter technischen Materialien sind im vorliegenden Zusammenhang nicht-lebende Materialien zu verstehen, wie vorzugsweise Kunststoffe, Klebstoffe, Leime, Papiere und Kartone, Leder, Holz, Holzverarbeitungsprodukte und Anstrichmittel.
Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei dem vor Insektenbefall zu schützenden Material um Holz und Holzverarbeitungsprodukte.
Unter Holz und Holzverarbeitungsprodukten, welche durch das erfindungsgemäße Mittel bzw. dieses enthaltende Mischungen geschützt werden kann, ist beispielhaft zu verstehen:
Bauholz, Holzbalken, Eisenbahnschwellen, Brückenteile, Bootsstege, Holzfahrzeuge, Kisten, Paletten, Container, Telefonmasten, Holzverkleidungen, Holzfenster und - türen, Sperrholz, Spanplatten, Tischlerarbeiten oder Holzprodukte, die ganz allgemein beim Hausbau oder in der Bautischlerei Verwendung finden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als solche, in Form von Konzentraten oder allgemein üblichen Formulierungen wie Pulver, Granulate, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Pasten angewendet werden.
Die genannten Formulierungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Vermischen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit mindestens einem Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, Emulgator, Dispergier- und/oder Binde- oder Fixiermittels, Wasser-Repellent, gegebenenfalls Sikkative und UV- Stabilisatoren und gegebenenfalls Farbstoffen und Pigmenten sowie weiteren Verarbeitungshilfsmitteln.
Die zum Schutz von Holz und Holzwerkstoffen verwendeten insektiziden Mittel oder Konzentrate enthalten den erfindungsgemäßen Wirkstoff in einer Konzentration von 0,0001 bis 95 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 60 Gew.-%.
Die Menge der eingesetzten Mittel bzw. Konzentrate ist von der Art und dem Vor­ kommen der Insekten und von dem Medium abhängig. Die optimale Einsatzmenge kann bei der Anwendung jeweils durch Testreihen ermittelt werden. Im allgemeinen ist es jedoch ausreichend 0,0001 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 10 Gew.-%, des Wirkstoffs, bezogen auf das zu schützende Material, einzusetzen.
Als Lösungs- und/oder Verdünnungsmittel dient ein organisch-chemisches Lösungs­ mittel oder Lösungsmittelgemisch und/oder ein öliges oder ölartiges schwer flüchtiges organisch-chemisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und/oder ein polares organisch-chemisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und/oder Wasser und gegebenenfalls einen Emulgator und/oder Netzmittel.
Als organisch-chemische Lösungsmittel werden vorzugsweise ölige oder ölartige Lösungsmittel mit einer Verdunstungszahl über 35 und einem Flammpunkt oberhalb 30°C, vorzugsweise oberhalb 45°C, eingesetzt. Als derartige schwerflüchtige, wasserunlösliche, ölige und ölartige Lösungsmittel werden entsprechende Mineralöle oder deren Aromatenfraktionen oder mineralölhaltige Lösungsmittelgemische, vor­ zugsweise Testbenzin, Petroleum und/oder Alkylbenzol verwendet.
Vorteilhaft gelangen Mineralöle mit einem Siedebereich von 170 bis 220°C, Test­ benzin mit einem Siedebereich von 170 bis 220°C, Spindelöl mit einem Siedebereich von 250 bis 350°C, Petroleum bzw. Aromaten vom Siedebereich von 160 bis 280°C, Terpentinöl und dgl. zum Einsatz.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden flüssige aliphatische Kohlenwasser­ stoffe mit einem Siedebereich von 180 bis 210°C oder hochsiedende Gemische von aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit einem Siedebereich von 180 bis 220°C und/oder Spindeöl und/oder Monochlornaphthalin, vorzugsweise α- Monochlornaphthalin, verwendet.
Die organischen schwerflüchtigen öligen oder ölartigen Lösungsmittel mit einer Verdunstungszahl über 35 und einem Flammpunkt oberhalb 30°C, vorzugsweise oberhalb 45°C, können teilweise durch leicht oder mittelflüchtige organisch- chemische Lösungsmittel ersetzt werden, mit der Maßgabe, dass das Lösungsmittel­ gemisch ebenfalls eine Verdunstungszahl über 35 und einen Flammpunkt oberhalb 30°C, vorzugsweise oberhalb 45°C, aufweist und dass das Insektizid-Fungizid- Gemisch in diesem Lösungsmittelgemisch löslich oder emulgierbar ist.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Teil des organisch-chemischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisches oder ein aliphatisches polares orga­ nisch-chemisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ersetzt. Vorzugsweise gelangen Hydroxyl- und/oder Ester- und/oder Ethergruppen enthaltende aliphatische organisch-chemische Lösungsmittel wie beispielsweise Glycolether, Ester oder dgl. zur Anwendung.
Als organisch-chemische Bindemittel werden im Rahmen der vorliegenden Er­ findung die an sich bekannten wasserverdünnbaren und/oder in den eingesetzten organisch-chemischen Lösungsmitteln löslichen oder dispergier- bzw. emulgierbaren Kunstharze und/oder bindende trocknende Öle, insbesondere Bindemittel bestehend aus oder enthaltend ein Acrylatharz, ein Vinylharz, z. B. Polyvinylacetat, Poly­ esterharz, Polykondensations- oder Polyadditionsharz, Polyurethanharz, Alkydharz bzw. modifiziertes Alkydharz, Phenolharz, Kohlenwasserstoffharz wie Inden- Cumaronharz, Siliconharz, trocknende pflanzliche und/oder trocknende Öle und/oder physikalisch trocknende Bindemittel auf der Basis eines Natur- und/oder Kunstharzes verwendet.
Das als Bindemittel verwendete Kunstharz kann in Form einer Emulsion, Dispersion oder Lösung, eingesetzt werden. Als Bindemittel können auch Bitumen oder bitumi­ nöse Substanzen bis zu 10 Gew.-%, verwendet werden. Zusätzlich können an sich bekannte Farbstoffe, Pigmente, wasserabweisende Mittel, Geruchskorrigentien und Inhibitoren bzw. Korrosionsschutzmittel und dgl. eingesetzt werden.
Bevorzugt ist gemäß der Erfindung als organisch-chemische Bindemittel mindestens ein Alkydharz bzw. modifiziertes Alkydharz und/oder ein trocknendes pflanzliches Öl im Mittel oder im Konzentrat enthalten. Bevorzugt werden gemäß der Erfindung Alkydharze mit einem Ölgehalt von mehr als 45 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 68 Gew.-%, verwendet.
Das erwähnte Bindemittel kann ganz oder teilweise durch ein Fixierungs­ mittel(gemisch) oder ein Weichmacher(gemisch) ersetzt werden. Diese Zusätze sol­ len einer Verflüchtigung der Wirkstoffe sowie einer Kristallisation bzw. Ausfällem vorbeugen. Vorzugsweise ersetzen sie 0,01 bis 30% des Bindemittels (bezogen auf 100% des eingesetzten Bindemittels).
Die Weichmacher stammen aus den chemischen Klassen der Phthalsäureester wie Dibutyl-, Dioctyl- oder Benzylbutylphthalat, Phosphorsäureester wie Tributyl­ phosphat, Adipinsäureester wie Di-(2-ethylhexyl)-adipat, Stearate wie Butylstearat oder Amylstearat, Oleate wie Butyloleat, Glycerinether oder höhermolekulare Gly­ kolether, Glycerinester sowie p-Toluolsulfonsäureester.
Fixierungsmittel basieren chemisch auf Polyvinylalkylethern wie z. B. Polyvinyl­ methylether oder Ketonen wie Benzophenon, Ethylenbenzophenon.
Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommt insbesondere auch Wasser in Frage, gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren der oben genannten organisch- chemischen Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, Emulgatoren und Dispergatoren.
Ein besonders effektiver Holzschutz wird durch großtechnische Imprägnierverfahren, z. B. Vakuum, Doppelvakuum oder Druckverfahren, erzielt.
Die anwendungsfertigen Mittel können gegebenenfalls noch weitere Insektizide und gegebenenfalls noch ein oder mehrere Fungizide enthalten.
Als zusätzliche Zumischpartner kommen vorzugsweise die in der WO 94/29 268 genannten Insektizide und Fungizide in Frage. Die in diesem Dokument genannten Verbindungen sind ausdrücklicher Bestandteil der vorliegenden Anmeldung.
Als ganz besonders bevorzugte Zumischpartner können Insektizide, wie Chlorpyri­ phos, Phoxim, Silafluofin, Alphamethrin, Cyfluthrin, Cypermethrin, Deltamethrin, Permethrin, Imidacloprid, NI-25, Flufenoxuron, Hexaflumuron, Transfluthrin, Thia­ cloprid, Methoxyphenoxid und Triflumuron,
sowie Fungizide wie Epoxyconazole, Hexaconazole, Azaconazole, Propiconazole, Tebuconazole, Cyproconazole, Metconazole, Imazalil, Dichlorfluanid, Tolylfluanid, 3-Iod-2-propinyl-butylcarbamat, N-Octyl-isothiazolin-3-on und 4,5-Dichlor-N- octylisothiazolin-3-on, sein.
Zugleich können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz vor Bewuchs von Gegenständen, insbesondere von Schiffskörpern, Sieben, Netzen, Bauwerken, Kaianlagen und Signalanlagen, welche mit See- oder Brackwasser in Verbindung kommen, eingesetzt werden.
Bewuchs durch sessile Oligochaeten, wie Kalkröhrenwürmer sowie durch Muscheln und Arten der Gruppe Ledamorpha (Entenmuscheln), wie verschiedene Lepas- und Scalpellum-Arten, oder durch Arten der Gruppe Balanomorpha (Seepocken), wie Balanus- oder Pollicipes-Species, erhöht den Reibungswiderstand von Schiffen und führt in der Folge durch erhöhten Energieverbrauch und darüber hinaus durch häufige Trockendockaufenthalte zu einer deutlichen Steigerung der Betriebskosten.
Neben dem Bewuchs durch Algen, beispielsweise Ectocarpus sp. und Ceramium sp., kommt insbesondere dem Bewuchs durch sessile Entomostraken-Gruppen, welche unter dem Namen Cirripedia (Rankenflußkrebse) zusammengefaßt werden, beson­ dere Bedeutung zu.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, eine hervorragende Antifouling(Antibewuchs)-Wirkung aufweisen.
Durch Einsatz von erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, kann auf den Einsatz von Schwermetallen wie z. B. in Bis- (trialkylzinn)-sulfiden, Tri-n-butylzinnlaurat, Tri-n-butylzinnchlorid, Kupfer(I)-oxid, Triethylzinnchlorid, Tri-n-butyl(2-phenyl-4-chlorphenoxy)-zinn, Tributylzinnoxid, Molybdändisulfid, Antimonoxid, polymerem Butyltitanat, Phenyl-(bispyridin)- wismutchlorid, Tri-n-butylzinnfluorid, Manganethylenbisthiocarbamat, Zink­ dimethyldithiocarbamat, Zinkethylenbisthiocarbamat, Zink- und Kupfersalze von 2- Pyridinthiol-1-oxid, Bisdimethyldithiocarbamoylzinkethylenbisthiocarbamat, Zinkoxid, Kupfer(I)-ethylen-bisdithiocarbamat, Kupferthiocyanat, Kupfernaphthenat und Tributylzinnhalogeniden verzichtet werden oder die Konzentration dieser Verbindungen entscheidend reduziert werden.
Die anwendungsfertigen Antifoulingfarben können gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe, vorzugsweise Algizide, Fungizide, Herbizide, Molluskizide bzw. andere Antifouling-Wirkstoffe enthalten.
Als Kombinationspartner für die erfindungsgemäßen Antifouling-Mittel eignen sich vorzugsweise:
Algizide wie
2-tert.-Butylamino-4-cyclopropylamino-6-methylthio-1,3,5-triazin, Dichlorophen, Diuron, Endothal, Fentinacetat, Isoproturon, Methabenzthiazuron, Oxyfluorfen, Quinoclamine und Terbutryn;
Fungizide wie
Benzo[b]thiophencarbonsäurecyclohexylamid-S,S-dioxid, Dichlofluanid, Fluor­ folpet, 3-Iod-2-propinyl-butylcarbamat, Tolylfluanid und Azole wie
Azaconazole, Cyproconazole, Epoxyconazole, Hexaconazole, Metconazole, Propi­ conazole und Tebuconazole;
Molluskizide wie
Fentinacetat, Metaldehyd, Methiocarb, Niclosamid, Thiodicarb und Trimethacarb;
oder herkömmliche Antifouling-Wirkstoffe wie
4,5-Dichlor-2-octyl-4-isothiazolin-3-on, Diiodmethylparatrylsulfon, 2-(N,N-Di­ methylthiocarbamoylthio)-5-nitrothiazyl, Kalium-, Kupfer-, Natrium- und Zinksalze von 2-Pyridinthiol-1-oxid, Pyridin-triphenylboran, Tetrabutyldistannoxan, 2,3,5,6- Tetrachlor-4-(methylsulfonyl)-pyridin, 2,4,5,6-Tetrachloroisophthalonitril, Tetrame­ thylthiuramdisulfid und 2,4,6-Trichlorphenylmaleinimid.
Die verwendeten Antifouling-Mittel enthalten die erfindungsgemäßen Wirkstoff der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration von 0,001 bis 50 Gew.-%, insbesondere von 0,01 bis 20 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Antifouling-Mittel enthalten desweiteren die üblichen Bestandteile wie z. B. in Ungerer, Chem. Ind. 1985, 37, 730-732 und Williams, Antifouling Marine Coatings, Noyes, Park Ridge, 1973 beschrieben.
Antifouling-Anstrichmittel enthalten neben den algiziden, fungiziden, molluskiziden und erfindungsgemäßen insektiziden Wirkstoffen insbesondere Bindemittel.
Beispiele für anerkannte Bindemittel sind Polyvinylchlorid in einem Lösungsmittel­ system, chlorierter Kautschuk in einem Lösungsmittelsystem, Acrylharze in einem Lösungsmittelsystem insbesondere in einem wäßrigen System, Vinylchlorid/Vinyl­ acetat-Copolymersysteme in Form wäßriger Dispersionen oder in Form von organischen Lösungsmittelsystemen, Butadien/Styrol/Acrylnitril-Kautschuke, trock­ nende Öle, wie Leinsamenöl, Harzester oder modifizierte Hartharze in Kombination mit Teer oder Bitumina, Asphalt sowie Epoxyverbindungen, geringe Mengen Chlor­ kautschuk, chloriertes Polypropylen und Vinylharze.
Gegebenenfalls enthalten Anstrichmittel auch anorganische Pigmente, organische Pigmente oder Farbstoffe, welche vorzugsweise in Seewasser unlöslich sind. Ferner können Anstrichmittel Materialien, wie Kolophonium enthalten, um eine gesteuerte Freisetzung der Wirkstoffe zu ermöglichen. Die Anstriche können ferner Weich­ macher, die rheologischen Eigenschaften beeinflussende Modifizierungsmittel sowie andere herkömmliche Bestandteile enthalten. Auch in Self-Polishing-Antifouling- Systemen können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die oben genannten Mischungen eingearbeitet werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich auch zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen, insbesondere von Insekten, Spinnentieren und Milben, die in geschlossenen Räumen, wie beispielsweise Wohnungen, Fabrikhallen, Büros, Fahrzeugkabinen u. ä. vorkommen. Sie können zur Bekämpfung dieser Schädlinge allein oder in Kombination mit anderen Wirk- und Hilfsstoffen in Haushaltsinsektizid-Produkten verwendet werden. Sie sind gegen sensible und resistente Arten sowie gegen alle Entwicklungsstadien wirksam. Zu diesen Schädlingen gehören:
Aus der Ordnung der Scorpionidea z. B. Buthus occitanus.
Aus der Ordnung der Acarina z. B. Argas persicus, Argas reflexus, Bryobia ssp., Dermanyssus gallinae, Glyciphagus domesticus, Ornithodorus moubat, Rhipicephalus sanguineus, Trombicula alfreddugesi, Neutrombicula autumnalis, Dermatophagoides pteronissimus, Dermatophagoides forinae.
Aus der Ordnung der Araneae z. B. Avicularüdae, Araneidae.
Aus der Ordnung der Opiliones z. B. Pseudoscorpiones chelifer, Pseudoscorpiones cheiridium, Opiliones phalangium.
Aus der Ordnung der Isopoda z. B. Oniscus asellus, Porcellio scaber.
Aus der Ordnung der Diplopoda z. B. Blaniulus guttulatus, Polydesmus spp.
Aus der Ordnung der Chilopoda z. B. Geophilus spp.
Aus der Ordnung der Zygentoma z. B. Ctenolepisma spp., Lepisma saccharina, Lepismodes inquilinus.
Aus der Ordnung der Blattaria z. B. Blatta orientalies, Blattella germanica, Blattella 41690 00070 552 001000280000000200012000285914157900040 0002010047110 00004 41571 asahinai, Leucophaea maderae, Panchlora spp., Parcoblatta spp., Periplaneta australasiae, Periplaneta americana, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Supella longipalpa.
Aus der Ordnung der Saltatoria z. B. Acheta domesticus.
Aus der Ordnung der Dermaptera z. B. Forficula auricularia.
Aus der Ordnung der Isoptera z. B. Kalotermes spp., Reticulitermes spp.
Aus der Ordnung der Psocoptera z. B. Lepinatus spp., Liposcelis spp.
Aus der Ordnung der Coleptera z. B. Anthrenus spp., Attagenus spp., Dermestes spp., Latheticus oryzae, Necrobia spp., Ptinus spp., Rhizopertha dominica, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum.
Aus der Ordnung der Diptera z. B. Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes taeniorhynchus, Anopheles spp., Calliphora erythrocephala, Chrysozona pluvialis, Culex quinquefasciatus, Culex pipiens, Culex tarsalis, Drosophila spp., Fannia canicularis, Musca domestica, Phlebotomus spp., Sarcophaga carnaria, Simulium spp., Stomoxys calcitrans, Tipula paludosa.
Aus der Ordnung der Lepidoptera z. B. Achroia grisella, Galleria mellonella, Plodia interpunctella, Tinea cloacella, Tinea pellionella, Tineola bisselliella.
Aus der Ordnung der Siphonaptera z. B. Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylla cheopis.
Aus der Ordnung der Hymenoptera z. B. Camponotus herculeanus, Lasius fuliginosus, Lasius niger, Lasius umbratus, Monomorium pharaonis, Paravespula spp., Tetramorium caespitum.
Aus der Ordnung der Anoplura z. B. Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Phthirus pubis.
Aus der Ordnung der Heteroptera z. B. Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Rhodinus prolixus, Triatoma infestans.
Die Anwendung im Bereich der Haushaltsinsektizide erfolgt allein oder in Kombina­ tion mit anderen geeigneten Wirkstoffen wie Phosphorsäureestern, Carbamaten, Pyrethroiden, Wachstumsregulatoren oder Wirkstoffen aus anderen bekannten Insektizidklassen.
Die Anwendung erfolgt in Aerosolen, drucklosen Sprühmitteln, z. B. Pump- und Zerstäubersprays, Nebelautomaten, Foggern, Schäumen, Gelen, Verdampferpro­ dukten mit Verdampferplättchen aus Cellulose oder Kunststoff, Flüssigverdampfern, Gel- und Membranverdampfern, propellergetriebenen Verdampfern, energielosen bzw. passiven Verdampfungssystemen, Mottenpapieren, Mottensäckchen und Mottengelen, als Granulate oder Stäube, in Streuködern oder Köderstationen.
Herstellungsbeispiele
Verfahren A
Racemat-Trennung: Δ1-Pyrroline der Formel (I)
(+/-)-5-(2,6-Difluorphenyl)-2-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-3,4-dihydro- 2H-pyrrol (I-3) (8 g) werden in 1 l n-Heptan/Isopropanol 9 : 1 (v/v = Volu­ men/Volumen) gelöst. Anschließend chromatographiert man die Lösung fraktio­ nierend an der Kieselgelphase Chiralcel OD® [Hersteller: Daicel (Japan), Säulen­ dimension: 500 mm × 40 mm (I. D.), Partikelgröße: 20 µm, Flussrate: 40 ml/min] mit n-Heptan/Isopropanol 9 : 1 (v/v) als Eluent nach dem Prinzip der High Performance Liquid Chromatography. Zur Trennung der gesamten Menge werden alle 30 min je 5 ml (entsprechend je 40 mg des Racemats) auf die Säule aufgegeben. Der Nachweis der Verbindungen erfolgt mit einem UV-Detektor bei einer Wellenlänge von 254 nm. Die Eluatfraktionen werden nach analytischer Prüfung auf Enantiomerenreinheit entsprechend zusammengefasst, im Vakuum weitestgehend eingedampft, die Rückstände abfiltriert und nach dem Waschen mit n-Heptan getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan/Essigsäureethylester, 1 : 9 → 1 : 4, jeweils v/v) aufgereinigt.
Man erhält 7 g (2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4- yl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol (I-3).
Folgende optisch aktive Δ1-Pyrroline der Formel (I) werden über Verfahren A erhalten:
Verfahren B
Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen
4-[(2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl]phenyl-trifluormethansul­ fonat (I-a-1) (1.01 g, 2.5 mmol), Bis(pinacolato)diboron (0.76 g, 3.0 mmol), KOAc (0.74 g, 7.5 mmol), PdCl2[dppf] (60 mg, 0.075 mmol) und Dimethoxyethan (15 ml) werden 3.5 h bei 80°C unter Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, 5 g Florasil werden zugegeben und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 4 : 1 v/v) aufgereinigt.
Man erhält 0.55 g (57% d. Th.) (2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-2-[4-(4,4,5,5-tetra­ methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol (I-b-1).
HPLC: Log P (pH 7) = 4.47 (96.6% Reinheit).
Drehwert: [α]D = +24,8 (c = 0.9, MeOH); 20°C.
4-[(2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl]phenyl-trifluormethansul­ fonat (I-a-1) (1.01 g, 2.5 mmol), Bis(pinacolato)diboron (0.76 g, 3.0 mmol), KOAc (0.74 g, 7.5 mmol), PdCl2[dppf] (60 mg, 0.075 mmol) und Dimethoxyethan (15 ml) werden 3 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend gibt man 4-Trifluormethoxyphenylbrombenzol (III-1) (0.72 g, 3 mmol), PdCl2[dppf] (60 mg, 0.075 mmol) und 2 M wässrige Na2CO3- Lösung (7.5 ml) zu und rührt 16 h bei 80°C nach. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man gibt Florasil (4 g) zu und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt wird chromatogaphisch an Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan/Essigsäureethylester, 1 : 9 → 1 : 4, jeweils v/v) aufgereinigt.
Man erhält 0.61 g (59% d. Th.) (2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-2-[4'-(trifluormethoxy)- 1,1'-biphenyl-4-yl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol (I-3).
HPLC: Log P (pH 2.3) = 4.08 (94.4% Reinheit);
Drehwert: [α]D = +33,9 (c = 0.9, MeOH); 20°C.
4-[(2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl]-phenyl-trifluormethan­ sulfonat (I-a-1) (1.01 g, 2.5 mmol), Bis(neopentylglycolato)diboron (0.68 g, 3.0 mmol), KOAc (0.74 g, 7.5 mmol), PdCl2[dppf] (60 mg, 0.075 mmol) und N,N- Dimethylacetamid (15 ml) werden 3 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend gibt man 4-Bromphenyl­ trifluormethylsulfon (III-11) (0.72 g, 3 mmol), PdCl2[dppf] (60 mg, 0.075 mmol) und 2 M wässrige Na2CO3-Lösung (7.5 ml) zu und rührt 16 h bei 80°C nach. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man gibt Florasil (4 g) zu und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt wird chromatogaphisch an Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan/Essigsäureethylester, 4 : 1, jeweils v/v) aufgereinigt.
Man erhält 0.60 g (52% d. Th.) (2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-2-{4'-[(trifluormethyl)- sulfonyl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-3,4-dihydro-2H-pyrrol (I-11).
HPLC: Log P(pH 2.3) = 3.92 (100% Reinheit);
Drehwert: [α]D = +36.0 (c = 0.35, Methanol); 20°C.
4-[(2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl]phenyl-trifluormethansul­ fonat (I-a-1) (9.00 g, 22.2 mmol), 4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenylboron­ säure (II-1) (8.40 g, 33.3 mmol), K2CO3 (6.14 g, 44.4 mmol), Pd[PPh3]4 (1.28 g, 1.1 mmol), Dimethoxyethan (150 ml), und dest. Wasser (50 ml) werden bei 80°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in Essigsäureethylester (300 ml) aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Rohprodukte werden mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester, 4 : 1 v/v) aufgereinigt.
Man erhält 7.67 g (75% d. Th.) (2R)-2-(4'-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1,1'- biphenyl-4-yl)-5-(2,6-difluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol (I-8) vom Schmelzpunkt 33°C.
HPLC: Log P (pH 2.3) = 6.20 (93.68% Reinheit).
Man erhält 1.80 g (23% d. Th) 4'-[(2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-3,4-dihydro-2H- pyrrol-2-yl]-1,1'-biphenyl-4'-ol (I-9) vom Schmelzpunkt 217°C.
HPLC: Log P (pH 2.3) = 1.93 (98.48% Reinheit).
Folgende weitere optisch aktive Δ1-Pyrroline der Formel (I) werden über Verfahren B erhalten:
Verfahren C
Umsetzung von Lactamen der Formel (VII) zu N-Boc-Lactamen der Formel (V)
(5R)-5-[4'-(Trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-2-pyrrolidinon (VII-1) (0.51 g, 77.9%ig, ca. 1.23 mmol) wird in Dichlormethan (10 ml) vorgelegt. t-Butoxycarbo­ nylanhydrid (1.9 mmol, 0.56 g) und Dimethylaminopyridin (0.02 g, 0.32 mmol) werden zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht nachgerührt. Es wird mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt und die organische Phase nacheinander mit 1 M HCl, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und unter vermindertem Druck eingeengt.
Man erhält 0.42 g (75% d. Th.) tert-Butyl-(5R)-2-oxo-5-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'- biphenyl-4-yl]-1-pyrrolidincarboxylat (V-1), das als Rohprodukt ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.
HPLC: Log P (pH 2.3) = 4.32 (93.1% Reinheit).
(5R)-5-(4-Bromphenyl)-2-pyrrolidinon (VII-2) (1.38 g, 5.7 mmol) wird in Dichlor­ methan (40 ml) vorgelegt. tert-Butoxycarbonylanhydrid (6.9 mmol, 1.50 g) und Dimethylaminopyridin (0.14 g, 1.14 mmol) werden zugegeben und das Reaktions­ gemisch bei Raumtemperatur zwei Tage nachgerührt. Die organische Phase wird nacheinander mit 1 M HCl, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Isopropanol verrührt und abgesaugt.
Man erhält 0.71 g (35% d. Th.) tert-Butyl-(2R)-2-(4-bromphenyl)-5-oxo-1- pyrrolidincarboxylat (V-2).
HPLC: Log P (pH 2.3) = 3.04 (96.5% Reinheit).
Folgende Verbindungen werden analog synthetisiert:
Umsetzung von N-Boc-Lactamen der Formel (V) zu N-Boc-Aminoketonen der Formel (IV)
1,3-Difluorbenzol (0.29 g, 2.55 mmol) wird in THF (30 ml) bei -78°C unter Argon­ atmosphäre vorgelegt. Zu dieser Lösung werden nacheinander n-BuLi (1.6 M in Hexan, 2.55 mmol, 1.59 ml) und Tetramethylethylendiamin (2.55 mmol, 0.38 ml) zugetropft. Es wird 20 min bei -78°C nachgerührt und anschließend bei dieser Temperatur Verbindung (V-1) (1.70 mmol, 0.72 g) in THF (2 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man über Nacht auf Raumtemperatur kommen und gießt es dann auf Wasser (10 ml). Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Man erhält 0.52 g (30% d. Th.) tert-Butyl-(1R)-4-(2,6-difluorphenyl)-4-oxo-1-[4'- (trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]butylcarbamat (IV-1), welches als Rohprodukt ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.
HPLC: Log P (pH 2.3) = 5.18 (52.9% Reinheit).
1,3-Difluorbenzol (0.31 g, 2.7 mmol) wird in THF (20 ml) bei -78°C unter Argon­ atmosphäre vorgelegt. Zu dieser Lösung wird n-BuLi (1.6 M in Hexan, 2.7 mmol, 1.69 ml) zugetropft. Es wird 15 min bei -78°C nachgerührt und anschließend bei dieser Temperatur Verbindung V-2 (1.80 mmol, 0.60 g) in THF (2 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man über Nacht auf Raumtemperatur kommen und gießt es dann auf Wasser (10 ml). Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Man erhält 0.65 g (60% d. Th.) tert-Butyl-(1R)-1-(4-bromphenyl)-4-(2,6-difluor­ phenyl)-4-oxobutylcarbamat (IV-2), welches als Rohprodukt ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.
HPLC: Log P (pH 2.3) = 4.22 (75.3% Reinheit).
Folgende Verbindungen werden analog synthetisiert:
Umsetzung von N-Boc-Aminoketonen der Formel (IV) zu Pyrrolinen der Formel (I)
Verbindung (IV-1) (0.10 g, 0.19 mmol) wird in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C vorgelegt. Trifluoressigsäure (0.14 ml, 18.7 mmol) wird zugetropft und das Reak­ tionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 2 M NaOH auf pH 12 eingestellt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Man erhält 0.09 g (~100% d. Th.) an (2R)-5-(2,6-Difluorphenyl)-2-[4'-(trifluor­ methoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol (I-3).
HPLC: Log P (pH 2.3) = 4.13 (90.4% Reinheit)
Drehwert: [α]D = +33,9 (c = 0.9, MeOH); 20°C
Enantiomerenüberschuss (ee-Wert): 99.0%.
Verbindung (IV-2) (0.65 g, 75.3%ig) wird in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C vorgelegt. Trifluoressigsäure (1.08 ml, 14.0 mmol) wird zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 1 M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 8 : 1 v/v) aufgereinigt.
Man erhält 0.19 g (53% d. Th.) an (2R)-2-(4-Bromphenyl)-5-(2,6-difluorphenyl)- 3,4-dihydro-2H-pyrrol (I-15).
HPLC: Log P (pH 2.3) = 2.74 (96.69% Reinheit);
Enantiomerenüberschuss (ee-Wert): 99.9%.
Folgende Verbindungen werden analog synthetisiert:
Verfahren γ Herstellung der optisch aktiven Lactame der Formel (VII) durch Racemat-Trennung
Die Trennung des Racemats erfolgt bei Raumtemperatur flüssigchromatographisch an der chiralen stationären Polyamid-Kieselgelphase unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel und photometrischer Detektion. Die verwendete chirale Phase basiert auf dem Monomer N-Methacryloyl-L-leucin-d-menthylamid, das nach radikalischer Polymerisation kovalent gebunden an einem modifizierten Kieselgel vorliegt. Phasen solcher Art sind z. B. in EP-A 0 379 917 beschrieben. Unter den oben angegebenen Bedingungen eluiert das rechtsdrehende Enantiomer zuerst.
Trennphase: 1000 g Kieselgel-CSP; 10 µm, wie oben beschrieben,
Säule: 450 mm × 75 mm,
Eluent: Ethylacetat,
Flussrate: 100 ml/min,
UV-Detektion: 254 nm,
Probenaufgabe: 6 g Racemat (= 150 ml einer Lösung von 40 g Racemat in 1 L Ethylacetat).
Die chromatographischen Trennbedingungen werden so eingestellt, dass die Elution des zweiten Enantiomers durch einen kurzen Gradienten mit 100% Methanol beschleunigt wird und die Gesamtelutionszeit dadurch erheblich verkürzt werden kann.
Die Eluatfraktionen werden nach analytischer Prüfung auf Enantiomerenreinheit entsprechend zusammengefasst, im Vakuum weitestgehend eingedampft, die Rückstände abfiltriert und nach dem Waschen mit n-Heptan getrocknet.
Die Enantiomerenreinheiten der Lactame der Formel (VII) werden mittels HPLC wie folgt bestimmt:
Säule: CSP analog der präparativen Trennung (10 µm; 250 × 4,6 mm),
Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Methanol 25 : 1 (v/v),
Flussrate: 1 ml/min,
UV-Detektion: 280 nm.
Folgende Lactame der Formel (VII) werden über Verfahren γ erhalten:
Verfahren δ Asymmetrische Synthese von Lactamen der Formel (VII) (3S,7aS)-3-Phenyl-7a-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]- tetrahydropyrrolo[2,1-b][1,3]oxazol-5(6H)-on (IX-1)
4-Oxo-4-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]buttersäure (VIII-I) (11.00 g, 32.5 mmol), 2(S)-2-Amino-2-phenylethanol (4.46 g, 32.5 mmol), 4-Toluolsulfon­ säure (1.10 g, 5.8 mmol) und Toluol (400 ml) wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders, 3.5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 5.56 g, 39% d. Th
HPLC: Log P (pH 2.3) = 4.55 (92.8% Reinheit)
Drehwert: [α]D = +75,8 (c = 0.9, MeOH); 20°C
Schmelzpunkt: 104°C
(3S,7aS)-7a-(4-Bromphenyl)-3-phenyltetrahydropyrrolo[2,1-b][1,3]oxazol-5(6H)-on (IX-2)
3-(4-Brombenzoyl)-propionsäure (VIII-2) (18.75 g, 72.9 mmol), 2(S)-2-Amino-2- phenylethanol (10.0 g, 72.9 mmol), 4-Toluolsulfonsäure (2.47 g, 13.0 mmol) und Toluol (400 ml) wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders, 3.5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 6 : 1 v/v) aufgereinigt.
Ausbeute: 15.47 g, 55% d. Th.
HPLC: Log P (pH 2.3) = 3.36 (92.3% Reinheit)
Drehwert: [α]D = +82,0 (c = 1.0, MeOH); 20°C
Schmelzpunkt: 111-113°C
(5R)-1-[(1S)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-5-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]- 2-pyrrolidinon (X-1)
Verbindung (IX-1) (3.81 g, 8.7 mmol) wird in Dichlormethan (75 ml) vorgelegt und bei -78°C wird nacheinander Triethylsilan (3.37 g, 29 mmol) und TiCl4 (1 M Lösung in CH2Cl2, 19.1 ml, 19 mmol) zugetropft. Es wird 2 h bei -78°C, und dann über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt und gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) wird zugetropft. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 3.63 g (95% d. Th.);
HPLC: Log P (pH 2.3) = 3.80 (96.9% Reinheit).
(5R)-5-(4-Bromophenyl)-1-[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]-2-pyrrolidinon (X-2)
Verbindung (IX-2) (3.12 g, 8.7 mmol) wird in Dichlormethan (75 ml) vorgelegt und bei -78°C wird nacheinander Triethylsilan (3.37 g, 29 mmol) und TiCl4 (1 M Lösung in CH2Cl2, 19.1 ml, 19 mmol) zugetropft. Es wird 2 h bei -78°C, und dann über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt und gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) wird zugetropft. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 3.12 g (~100% d. Th.)
HPLC: Log P (pH 2.3) = 2.58 (100% Reinheit)
Drehwert: [α]D = +40,0 (c = 1.0, MeOH); 20°C
(5R)-1-[(1S)-2-Chlor-1-phenylethyl]-5-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-2- pyrrolidinon (XI-1)
Verbindung (X-1) (0.44 g, 1.0 mmol) wird in THF (10 ml) vorgelegt und Thionylchlorid (0.29 g, 2.42 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 h nachgerührt und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.38 g (83% d. Th.);
HPLC: Log P (pH 2.3) = 4.78 (93.1% Reinheit).
(5R)-5-(4-Bromphenyl)-1-[(1S)-2-chlor-1-phenylethyl]-2-pyrrolidinon (XI-2)
Verbindung (X-2) (2.00 g, 5.0 mmol) wird in THF (10 ml) vorgelegt und Thionylchlorid (1.19 g, 10.0 mmol) zugetropft. Die Reaktionsgemisch wird 1.5 h nachgerührt und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.69 g (82% d. Th.)
HPLC: Log P (pH 2.3) = 3.61 (91.8% Reinheit)
Drehwert: [α]D = +42,0 (c = 0.85, MeOH); 20°C
(5R)-1-(1-Phenylvinyl)-5-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-2-pyrrolidinon (XII-1)
Verbindung (XI-1) (0.50 g, 1.1 mmol) wird in tBuOH (5 ml) vorgelegt und KOtBu (0.26 g, 2.4 mmol) wird zugegeben. Die Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 60°C nachgerührt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander mit 1 M HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.34 g (74% d. Th.);
HPLC: Log P (pH 2.3) = 4.35 (98.4% Reinheit).
(5R)-5-(4-Bromphenyl)-1-(1-phenylvinyl)-2-pyrrolidinon (XII-2)
Verbindung (XI-2) (1.00 g, 2.6 mmol) wird in tBuOH (10 ml) vorgelegt und KOtBu (0.64 g, 5.7 mmol) wird zugegeben. Die Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 60°C nachgerührt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, und nacheinander mit 1 M HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.67 g (34% d. Th.);
HPLC: Log P (pH 2.3) = 3.18 (45.75% Reinheit).
(5R)-5-[4'-(Trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-2-pyrrolidinon (VII-1)
Verbindung (XII-1) (0.98 g, 2.3 mmol) wird in THF (5 ml) vorgelegt. 1 M HCl (5 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei 60°C nachgerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und Essigsäureethylester (100 ml) zugegeben. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen­ carbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.51 g (74% d. Th.);
HPLC: Log P (pH 2.3) = 2.95 (77.9% Reinheit);
Enantiomerenüberschuss (ee-Wert): 97.1% (nach der Methode 1 für Lactame).
(5R)-5-(4-Bromphenyl)-2-pyrrolidinon (VII-2)
Verbindung (XII-2) (0.57 g, 1.7 mmol) wird in THF (3 ml) vorgelegt. 1 M HCl (3 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei 60°C nachgerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan (30 ml) aufgenommen und bei 0°C mit 1 N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.36 g (84% d. Th.);
HPLC: Log P (pH 2.3) = 3.54 (95.3% Reinheit);
Drehwert: [α]D = +33,6 (c = 1.0, MeOH); 20°C;
Enantiomerenüberschuss (ee-Wert): 99.8% (nach der Methode 1 für Lactame).
Verfahren ε Asymmetrische Synthese von Lactamen der Formel (VII) Methyl-4-oxo-4-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]butanoat (VIII-a-1)
Eine Rohware der 4-Oxo-4-[4'-(trifluoromethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]buttersäure (25 g, Gehalt: 65%, GC, silyliert, 100%-Methode) wird in einem Gemisch aus Methanol (50 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (11.5 g, 110 mmol) gelöst, mit Trimethylsilylchlorid (0.75 g, 7 mmol) versetzt und für 16 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 18.2 g,
HPLC: Log P (pH 2.3) = 4.01.
N-Allyl-4-oxo-4-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]butanamid (XV-1)
Methyl-4-oxo-4-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]butanoat (VIII-a-1) (18.2 g, 52 mmol) wird mit Allylamin (41.6 g, 730 mmol) und Ammoniumchlorid (1.8 g, 33 mmol) versetzt und für 6 h auf Rückfluss erwärmt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf eiskalte wässrige HCl (2 M) gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt (17.7 g, Gehalt: 84.5%, HPLC, 100%-Methode) wird aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 8.6 g,
HPLC: Log P (pH 2.3) = 3.34, 3.42.
(4S)-N-Allyl-4-hydroxy-4-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]butanamid (XVI-1)
In einem ausgeheizten Schienkgefäß werden unter Argon das wasserfreie N-Allyl-4- oxo-4-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]butanamid (XV-1) (2.26 g, 6 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von (3aR)-1- Methyl-3,3,6-triphenyltetrahydro-3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (600 µl, 1 M in Toluol) versetzt. Zu dieser Lösung wird bei 0°C eine Lösung des BH3.SMe2- Komplexes (7.1 ml, 0.59 M) über 30 min zugetropft. Der Ansatz wird für 1 h bei 0°C gerührt. Nach Entfernen des Eisbades wird der Ansatz für weitere 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der vorsichtigen Zugabe von MeOH (10 ml) wird der Ansatz eingeengt. Zur Aufreinigung wird der Rückstand über Kieselgel 60 filtriert (Laufmittel: CH3OH/CH2Cl2, 10 : 1).
Ausbeute: 1.24 g,
HPLC: Log P (pH 2.3) = 2.99,
Enantiomerenüberschuss (ee-Wert): 87% (GC-Methode).
(5R)-1-Allyl-5-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-2-pyrrolidinon (XVII-1)
In einem ausgeheizten Schlenkgefäß werden unter Argon KOtBu (0.64 g, 5.7 mmol) in THF (5 ml, wasserfrei) suspendiert. Bei 0°C wird hierzu eine Lösung des (4S)-N- Allyl-4-hydroxy-4-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]butanamids (XVI-1) (0.99 g, 2.6 mmol) in THF (8 ml, wasserfrei) zugetropft. Die Reaktionsmischung wird für 1 h bei 0°C gerührt und anschließend innerhalb von 20 min mit einer Lösung von Tosylchlorid (0.52 g, 2.7 mmol) in THF (5 ml, wasserfrei) versetzt. Der Ansatz wird für 2 h bei 0°C und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit Wasser versetzt, mit HCl auf pH 5 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand (0.85 g, Gehalt: 81%, HPLC, 100%-Methode) wird durch Flash-Chromatographie weiter aufgereinigt (Laufmittel: Essigsäureethylester/Petrolether (40/60), 1 : 1).
Ausbeute: 0.55 g,
HPLC: Log P (pH 2.3) = 3.88,
Enantiomerenüberschuss (ee-Wert): 85% (GC-Methode).
(5R)-5-[4'-(Trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-2-pyrrolidinon (VII-1)
Unter Argon werden in einem Schlenkgefäß das (5R)-1-Allyl-5-[4'-(trifluor­ methoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-2-pyrrolidinon (XVII-1) (0.41 g, 1.14 mmol) mit Pd[PPh3]4 (131.7 mg, 0.114 mmol) und p-Toluolsulfonsäure-Hydrat (0.52 g, 2.74 mmol) vorgelegt und mit THF (2 ml, entgast) sowie 1 ml H2O versetzt. Die gelbe Suspension wird für 3 h auf Rückfluss erwärmt. Zur Aufarbeitung wird der auf Raumtemperatur abgekühlte Ansatz mit NaHCO3-Lösung verdünnt und mit Essig­ säureethylester versetzt und über Kieselgur filtriert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt.
Ausbeute: 0.5 g (89% d. Th.);
HPLC: Log P (pH 2.3) = 3.00;
Enantiomerenüberschuss (ee-Wert): 85% (nach der Methode 2 für Lactame).
Eine chromatographisch aufgereinigte Probe des Lactams wurde aus Petrolether­ (40/60)/Toluol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 164°C,
HPLC: 99% Reinheit,
Enantiomerenüberschuss (ee-Wert): 99% (nach der Methode 2 für Lactame).
Die Bestimmung der in den voranstehenden Tabellen und Herstellungsbeispielen angegebenen logP-Werte erfolgt gemäß EEC-Directive 79/831 Annex V.A8 durch HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C 18). Temperatur: 43°C.
Die Bestimmung erfolgt im sauren Bereich bei pH 2.3 mit 0,1% wässriger Phos­ phorsäure und Acetonitril als Eluenten; linearer Gradient von 10% Acetonitril bis 90% Acetonitril.
Die Eichung erfolgt mit unverzweigten Alkan-2-onen (mit 3 bis 16 Kohlenstoff­ atomen), deren logP-Werte bekannt sind (Bestimmung der logP-Werte anhand der Retentionszeiten durch lineare Interpolation zwischen zwei aufeinanderfolgenden Alkanonen).
Die lambda-max-Werte wurden an Hand der UV-Spektren von 200 nm bis 400 nm in den Maxima der chromatographischen Signale ermittelt.
Die Enantiomerenreinheit der Pyrroline der Formel (I) wurde mittels analytischer HPLC unter folgenden Bedingungen bestimmt:
Trennphase: Chiralcel OD® (Daicel, Japan); 5 µm
Säule: 250 mm × 4.6 mm (I. D.)
Elutionsmittel: n-Heptan/2-Propanol 10 : 1
Flussrate: 1 ml/min
UV-Detektion: 254 nm.
Die Enantiomerenreinheit der Lactame der Formel (VII) wurde mittels analytisher HPLC unter folgenden Bedingungen bestimmt (Methode 1):
Trennphase: Kieselgel-CSP; 10 µm
Säule: 250 mm × 4.6 mm (I. D.)
Eluent: Ethylacetat/Methanol 25 : 1 (v/v)
Flussrate: 1 ml/min
UV-Detektion: 280 nm.
Die Enantiomerenreinheit der Lactame der Formel (VII) wurde mittels analytisher HPLC unter folgenden Bedingungen bestimmt (Methode 2):
Trennphase: Chiralcel OD-H® (Daicel, Japan); 5 µm
Säule: 250 mm × 4.6 mm (I. D.)
Eluent: n-Heptan/2-Propanol 19 : 1 (v/v)
Flussrate: 0.5 ml/min
UV-Detektion: 220 nm.
Die Enantiomerenreinheit der Butanamide der Formel (XVI) und der Pyrrolidinone der Formel (XVII) wurde mittels analytisher GC unter folgenden Bedingungen bestimmt:
Trennphase: Hydrodex-β-6TBDM
Säule: 25 m × 0.25 mm (I. D.)
Trägergas: Helium
Druck: 120 kPa
Injektortemperatur: 220°C
Detektor: FID
Temperaturprog.: 13 min 120°C, 1°C/min bis auf 220°C.
Anwendungsbeispiele Beispiel A Heliothis armigera-Test
Lösungsmittel: 30 Gewichtsteile Dimethylformamid,
Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Sojatriebe (Glycine max) werden durch Tauchen in die Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration behandelt und mit Raupen des Baumwollkapselwurms (Heliothis armigera) besetzt, solange die Blätter noch feucht sind.
Nach der gewünschten Zeit wird die Abtötung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100%, dass alle Raupen abgetötet wurden; 0% bedeutet, dass keine Raupen abgetötet wurden.
Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentrationen und Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle A
Pflanzenschädigende Insekten
Heliothis armigera-Test
Beispiel B Heliothis virescens-Test
Lösungsmittel: 30 Gewichtsteile Dimethylformamid,
Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Sojatriebe (Glycine max) werden durch Tauchen in die Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration behandelt und mit Heliothis virescens-Raupen besetzt, solange die Blätter noch feucht sind.
Nach der gewünschten Zeit wird die Abtötung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100%, dass alle Raupen abgetötet wurden; 0% bedeutet, dass keine Raupen abgetötet wurden.
Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentrationen und Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle B
Pflanzenschädigende Insekten
Heliothis virescens-Test
Beispiel C Plutella-Test
Lösungsmittel: 30 Gewichtsteile Dimethylformamid,
Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Kohlblätter (Brassica oleracea) werden durch Tauchen in die Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration behandelt und mit Raupen der Kohlschabe (Plutella xylostella) besetzt, solange die Blätter noch feucht sind.
Nach der gewünschten Zeit wird die Abtötung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100%, dass alle Raupen abgetötet wurden; 0% bedeutet, dass keine Raupen abgetötet wurden.
Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentrationen und Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle C
Pflanzenschädigende Insekten
Plutella-Test
Beispiel D Spodoptera exigua-Test
Lösungsmittel: 30 Gewichtsteile Dimethylformamid,
Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Kohlblätter (Brassica oleracea) werden durch Tauchen in die Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration behandelt und mit Raupen des Heerwurms (Spodoptera exigua) besetzt, solange die Blätter noch feucht sind.
Nach der gewünschten Zeit wird die Abtötung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100%, dass alle Raupen abgetötet wurden; 0% bedeutet, dass keine Raupen abgetötet wurden.
Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentrationen und Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle D
Pflanzenschädigende Insekten
Spodoptera exigua-Test
Beispiel E Spodoptera frugiperda-Test
Lösungsmittel: 30 Gewichtsteile Dimethylformamid,
Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Kohlblätter (Brassica oleracea) werden durch Tauchen in die Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration behandelt und mit Raupen des Heerwurms (Spodoptera frugiperda) besetzt, solange die Blätter noch feucht sind.
Nach der gewünschten Zeit wird die Abtötung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100%, dass alle Raupen abgetötet wurden; 0% bedeutet, dass keine Raupen abgetötet wurden.
Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentrationen und Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle E
Pflanzenschädigende Insekten
Spodoptera frugiperda-Test
Beispiel F Tetranychus-Test (OP-resistent/Tauchbehandlung)
Lösungsmittel: 30 Gewichtsteile Dimethylformamid,
Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Bohnenpflanzen (Phaseolus vulgaris), die stark von allen Stadien der gemeinen Spinnmilbe (Tetranychus urticae) befallen sind, werden in eine Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration getaucht.
Nach der gewünschten Zeit wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100%, dass alle Spinnmilben abgetötet wurden; 0% bedeutet, dass keine Spinnmilben abgetötet wurden.
Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentrationen und Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle F
Pflanzenschädigende Milben
Tetranychus-Test (OP-resistent/Tauchbehandlung)
Beispiel G Amblyomma hebraeum (EH) (mehrwirtige Zeckennymphen/Tauchverfahren)
Testtiere: gesogene Nymphen von Amblyomma hebraeum,
Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
20 mg Wirkstoff werden in 1 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zwecks Herstellung einer geeigneten Formulierung verdünnt man die Wirkstofflösung mit Wasser auf die jeweils gewünschte Konzentration.
10 vollgesogene Nymphen werden in die zu testende Wirkstoffzubereitung 1 min getaucht. Die Tiere werden auf mit Filterscheiben bestückte Petrischalen (∅ 9.5 cm) überführt und abgedeckt. Nach 4 Wochen Aufbewahrung in einem klimatisierten Raum wird die Mortalität bestimmt.
Dabei bedeutet 100%, dass sich kein Tier normal gehäutet hat. 0% bedeutet, dass sich alle Tiere gehäutet haben.
Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentrationen und Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle G
Amglyomma hebraeum (EH)
(mehrwirtige Zeckennymphen/Tauchverfahren)
Beispiel H Amblyomma hebraeum (EH) (mehrwirtige Zeckennymphen/Tauchverfahren, ED50-Bestimmung)
Testtiere: gesogene Nymphen von Amblyomma hebraeum,
Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
20 mg Wirkstoff werden in 1 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zwecks Herstellung einer geeigneten Formulierung verdünnt man die Wirkstofflösung mit Wasser auf die jeweils gewünschte Konzentration.
Für die ED50-Bestimmung wird eine Dosiswirkungskurve mit dem Konzentrations­ spektrum 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 ppm angesetzt.
10 vollgesogene Nymphen werden in die zu testende Wirkstoffzubereitung 1 min getaucht. Die Tiere werden auf mit Filterscheiben bestückte Petrischalen (∅ 9.5 cm) überführt und abgedeckt. Nach 4 Wochen Aufbewahrung in einem klimatisierten Raum wird die Mortalität bestimmt.
Dabei bedeutet 100%, dass sich kein Tier normal gehäutet hat. 0% bedeutet, dass sich alle Tiere gehäutet haben.
Die Daten werden über eine 4-Parameter logistische Kurvenanpassung mit XLfit (ID Business Solutions Ltd.) berechnet. Wenn bei 1000 ppm keine 50%ige Mortalität erreicht wird, gilt der ED50 als nicht bestimmbar.
Wirkstoffe und Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle H
Amglyomma hebraeum (EH)
ED50-Bestimmung (mehrwirtige Zeckennymphen/Tauchverfahren)

Claims (15)

1. Optisch aktive Δ1-Pyrroline der Formel (I)
in welcher
* für ein chirales Kohlenstoffatom mit (R)-Konfiguration steht,
m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
R1 für Halogen oder Methyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Alkoxy, -S(O)oR6, -OSO2R6, Bis­ alkoxyboran, -B(OH)2 oder für gegebenenfalls einfach oder mehrfach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl steht,
R4 für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder -S(O)oR6 steht,
W1 für Cyano, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkenyloxy, Halogenalke­ nyloxy, Alkoxycarbonyl, Trialkylsilyl, Trialkylsilyloxy, -CONH2, -NR7R8, -S(O)oR6 oder -SO2NR7R8 steht,
o für 0, 1 oder 2 steht,
R6 für Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl steht,
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl oder gemeinsam für Alkylen oder Alkoxyalkylen stehen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
  • A) racemische Verbindungen der Formel (I-rac)
    in welcher
    R1, R2, R3, R4 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    an einer stationären chiralen Kieselgelphase in Gegenwart eines Eluenten oder eines Eluenten-Gemisches als flüssiger Phase chromatographiert,
oder
  • A) (i) Verbindungen der Formel (I-a)
    in welcher
    R1, R2, R4 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
    X1 für Cl, Br, I, -OSO2CF3, -OSO2(CF2)3CF3 steht,
    mit metallorganischen Verbindungen der Formel (II)
    A-M (II)
    in welcher
    A für gegebenenfalls einfach oder mehrfach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl steht,
    wobei
    W1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und
    M für -B(OH)2, Sn(nBu)3 oder ZnCl steht,
    in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
oder
  • a) Verbindungen der Formel (I-b)
    in welcher
    R1, R2, R4 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    X2 für -B(OH)2, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan)- 2-yl, (5,5-dimethyl-1,3,2-dioxoborinan)-2-yl, (4,4,6- trimethyl-1,3,2-dioxoborinan)-2-yl, 1,3,2-Benzodioxa­ borol-2-yl, Sn(nBu)3 oder ZnCl steht,
    mit Aromaten der Formel (III)
    T-A (III)
    in welcher
    A für gegebenenfalls einfach oder mehrfach aus der Liste W1 substituiertes Phenyl steht,
    wobei
    W1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und
    T für Cl, Br, I, -OSO2CF3, -OSO2(CF2)3CF3 steht,
    in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
oder
  • a) Verbindungen der Formel (I-a)
    in welcher
    R1, R2, R4 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und
    X1 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
    mit Aromaten der Formel (III)
    T-A (III)
    in welcher
    A und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Gegenwart eines Katalysators, in Gegenwart von 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan oder von 5,5,5',5'-Tetramethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinan oder von 4,4,4',4',6,6'-Hexamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinan oder von 2,2'-Bi-1,3,2-benzodioxaborol und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels in einer Tandem- Reaktion umsetzt,
oder
  • A) optisch aktive Boc-geschützte Aminoketone der Formel (IV)
    in welcher R1, R2, R3, R4 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    durch Behandlung mit eine Lewissäure bzw. Protonsäure entschützt und das in situ entstandene Amin in Gegenwart einer Säure cyclisieren lässt.
3. Optisch aktives Δ1-Pyrrolin gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgende Formel
4. Optisch aktives Δ1-Pyrrolin gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgende Formel
5. Optisch aktives Δ1-Pyrrolin gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgende Formel
6. Optisch aktive Aminoketone der Formel (IV)
in welcher
R1, R2, R3, R4 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
7. Optisch aktive N-Boc-Lactame der Formel (V)
in welcher
R3, R4 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
8. Optisch aktive Lactame der Formel (VII)
in welcher
R3, R4 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
9. Optisch aktives Lactam gemäß Anspruch 8, gekennzeichnet durch die folgende Formel
10. Optisch aktives Lactam gemäß Anspruch 8, gekennzeichnet durch die folgende Formel
11. Schädlingsbekämpfungsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 neben Streck­ mitteln und/oder oberflächenaktiven Stoffen.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Schädlingen.
13. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 auf Schädlinge und/oder ihren Lebensraum einwirken lässt.
14. Verfahren zur Herstellung von Schädlingsbekämpfungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Stoffen vermischt.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Schädlingsbekämpfungsmitteln.
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