CZ234498A3 - Inhibitory aspartylproteázy, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Inhibitory aspartylproteázy, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ234498A3
CZ234498A3 CZ982344A CZ234498A CZ234498A3 CZ 234498 A3 CZ234498 A3 CZ 234498A3 CZ 982344 A CZ982344 A CZ 982344A CZ 234498 A CZ234498 A CZ 234498A CZ 234498 A3 CZ234498 A3 CZ 234498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compounds
independently selected
carbon atoms
general formula
Prior art date
Application number
CZ982344A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Dennis Tung
Francesco Gerald Salituro
David D. Deininger
Govinda Rao Bhisetti
Christopher Todd Baker
Andrew Spaltenstein
Wieslaw M. Kazmierski
Clarence Webster Andrews Iii.
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/592,777 external-priority patent/US5883252A/en
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ234498A3 publication Critical patent/CZ234498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

176. 254/HK
INHIBITORY ASPARTYLPROTEÁZY, ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY A
PROSTŘEDEK, KTERÝ JE OBSAHUJE
Oblast techniky ' 1
Předkládaný vynález se týká nové třídy sloučenin, které jsou inhibitory aspartylproteázy. V.jednom provedení se předkládaný vynález týká nové třídy HIV inhibitorů aspartylproteázy, které jsou charakterizovány specifickými strukturními a fyzikálněchemickými rysy. Předkládaný vynález se také týká, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména velmi vhodné pro inhibici HIV-1 a HIV-2 aktivity proteázy a proro mohou být s výhodou použity jako antivirováčinidla proti virům HIV-1 a HIV-2. Tento vynález se také týká způsobu inhibice aktivity aspartylproteázy, způsobu léčby virových infekcí za použití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu a způsobů přípravy meziproduktů a ** sloučenin podle předkládaného vynálezu.
I
Dosavadní stav techniky . í
Lidský imunodeficitní virus („HIV) je činidlo, které způsobuje získaný syndrom selhání imunity („AIDS) - onemocnění charakterizované zničením imunitního systému·, zejména CD4+ Tbuněk, které doprovází citlivost k různým infekcím - a jeho prekurzor komplex spojený . s AIDS („ARC) - syndrom τ’ charakterizovaný symptomy jako je obecná lymfadenopatie, f horečka a ztráta hmotnosti.. í · · - -·· -.T-·· - ..... .....·, - · -----1
Jako v případě některých jiných retrovirů, HIV kóduje vznik' proteázy, která provádí posttranslační štěpení prekurzoru
I polypeptidu při procesu, který je nezbytný pro vznik infekčních ' virionu (S. Crawford a kol., „A Deletion Mutation in the 5' i
Part.of the pol Gene of' Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Precessing of the gag a pol Polyproteins, J.
Virol., 53, str. 899 (1985)). Mezi tyto genové produkty patří • · «
I · · i • * · · pol, který kóduje na RNA závislé DNA polymerázy (reverzní transkriptázy), endonukleázy, HIV proteázy a gag, který kóduje jaderné proteiny virionů (H. Toh a kol·., „Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17,6 a pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus, EMBO J., 4, str. 1267 (1985); L. H.
Pearl a kol., „A Structural Model for the Retroviral Proteases, Nátuře, str. 329-351 (1987); M. D. Power a kol., „Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus, Science, 231, str 1567 (1986) ) .
Bylo navrženo mnoho syntetických antivirových činidel, která zasahují různé stupně replikačního cyklu HIV. Mezi tato činidla, patří. sloučeniny, které blokují virovou vazbu k CD4* T-lymfocytům (například rozpustný CD4) a sloučeniny, které brání virové replikaci inhibici virové reverzní transkriptázy (například didanosin a zidovudín (AZT)) a inhibují začlenění virové DNA do buněčné DNA. (M. S. Hirsh a R. T. D'Aqulia, „Therypy for Human Immunodeficiency Virus Infection, N. Eng. J. Med., 328, str 1686 (1993)). Tato činidla, která jsou určena primárně pro ranné .stádia virové replikace však nepůsobí preventivně proti produkci infekční virionů a chronicky nakažených buněk. Dále podávání některých těchto činidel v účinných množstvích vede k buněčné toxicitě a k nežádoucím vedlejším účinkům, jako j.e anemie a potlačení kostní dřeně.
Nedávné úsilí pro navržení léků vedlo k vytvoření sloučenin, které inhibují vznik infekčních virionů zasažením do vzniku prekúršořu. virových polyproteinů. Vznik 7 těchto prekurzorů proteinů vyžaduje působení proteáz kódujících virus, které jsou nejdůležitější pro replikaci (Kohl Ν. E. a kol., Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity, Proč. Nati, Acad, Sci. USA, 85, str 4686 (1988)). Antivirový potenciál inhibice HIV proteázy byl demonstrován za použití inhibitorů peptidů. Tyto peptidické sloučeniny jsou však velké a komplexní molekuly, které mívají špatnou .biologickou využitelnost a nejsou obvykle vhodné pro orální podávání. Proto tedy existuje potřeba sloučenin, které mohou účinně inhibovat působení virových proteáz, pro použití jako činidel pro prevenci a léčbu chronických a akutních virových infekcí. Očekává se, že tato činidla budou působit jako účinná léčebná činidla jako taková.
• ta • ·« ta · » ta ta ·· ·· • ta ' ·· ··
Dále, protože působí v odděleném stupni životního cyklu viru než dříve popsaná antiretrovírová činidla, je možné očekávat při společném podávání zvýšenou léčebnou účinnost. Mezinárodní publikace WO 94/19329 popisuje cyklické karbonyly a jejich deriváty jako inhibitory proteáz. Mezinárodní publikace WO 95/24385 popisuje sulfonamidy jako inhibitory proteáz.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje novou třídu sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, které jsou využitelné jako inhibitory aspyrtylproteáz a zejména HIV aspartylproteázy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity samostatně nebo ve spojení s jinými léčebnými' nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirové látky, antibiotika, imunomodulátory nebo vakcíny, pro léčbu nebo profylaxi virových infekcí.
V souladu s výhodným provedením jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu schopny inhibovat HIV virovou replikaci v lidských CD/ buňkách, včetně T-buněk, monocytových kmenech včetně makrofágů a dendrocytech a jiných přípustných buňkách. Tyto sloučeniny jsou využitelné jako léčebná a profylaktická činidla, .pro .léčbu nebo .prevencí.. ...infekce HIV-1 a .příbuznými viry, které mohou' způsobit ' asymptomatickou infekci, komplex příbuzný AIDS („ARC), získaný syndrom selhání imunity („AIDS), nebo podobná onemocnění imunitního systému.
Hlavním předmětem tohoto vynálezu je poskytnout novou třídu sloučenin, které jsou inhibitory aspartylproteázy a zejména inhibitory HIV aspartylproteázy. Tuto novou třídu sloučenin representuje obecný vzorec I:
«··* » ·» · . * * ·· ·»·· i *·· ·· ·· ··· · * • · ··· ··» . a> ·· ·· ·· ·· kde
každá skupina Z je nebo
RA .R nebo i q /V
N XY x X
X' kde jakákoli skupina Z může být popřípadě spojena s Ra;
každá skupina X a X' je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří skupina -C(O)-, skupina -C{O)C(O)-, skupina -Ξ(0)- a skupina -S(0)2;
každá skupina Y a Y’ je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří skupina -(C(R2)2)P-, skupina' -NR2-,' skupina - (C (R2) J P-M-, skupina >C=C(R2)2, a skupina -N{R2)-CH2-;
každá skupina Rl je je nezávisle vybrána ze sady, kterou.. tvoří atom vodíku; skupina Rs; alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylové skupina obsahující 2 až' 6 atomů uhlíku.;. ...alkinyl.o.vá s.kupina obsahuj ící-2- až 6· atomů uhl-íku; cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R6; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R6; a kde skupiny R1 jsou připojeny k vedlejším atomům, skupiny, R1 společně s připojenými sousedními atomy tvoří uhlíkatý cyklus nebo heterocyklický kruh, který' může být popřípadě spojen se skupinou Rb; kde jakýkoli člen skupiny R1 může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R-;
• * 4 »· · každá skupina R2 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku; skupina R3 ; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkinylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R6; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R; a kde dvě skupiny R2 jsou připojeny ke stejnému geminálnímu atomu, skupiny R2 společně s připojeným geminálním atomem tvoří uhlíkatý spirocyklický kruhový systém nebo spiroheterocyklický kruhový systém; kde jakýkoli člen skupinyR2 může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R3;
každá skupina R3 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina OR9, skupina N(R9)2, skupina N(R9)-X-RS, skupina N (R9) -X-OR9, skupina N (R9) -X-Ν'(R9) 2, skupina SR9, skupina X-R9, skupina O-X-N(R9)2, skupina C(O)N(R9)2, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, skupina COOR9 a skupina R6;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří skupina OR9 ; skupina N(R9)2; skupina X-R9 ; skupina C(O)N(R9)2; skupina R6; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylové .skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R6; cykloalkenylová skupina skupina obsahující 5 až 6- atomů uhlíku·, která je. .popřípadě. .. spojená se skupinou R6; kde jakýkoli člen skupiny R4 může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze sady, kterou tvoří skupina R9 a R3;
každá skupina R5 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylové skupina, atom kyslíku a skupina R‘;
rtff Φ « ·»*· · * · ’
V « « 9 · ·· · * ·· ** 9 9· 99 · * ·· · · · ··· · · * 9 9 9 9
999 · * ·· ·· ·· *· každá skupina Rs je nezávisle vybraná ze sady, . kterou tvoří arylová skupina, karbocyklylová skupina a heterocyklylová .skupina, kde jmenovaná arylová skupina, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více skupinami ze sady, kterou tvoři oxoskupina, skupina -OR9, skupina -R9, skupina N(R9) (R9) skupina -N(R9)-X~R9, skupina SR9, X-R9, skupina O-X-N(R9)2, skupina -R9-0R9, kyanoskupina, skupina -CO2R9, skupina -X-N(R9) (R9) , atom halogenu, nitroskupina, a trifluormethylová skupina;” každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří atom vodíku, skupina CH a atom kyslíku;
každá skupina R3 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří, atom vodíku, alkylová skupina, alkenylové skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, karbocyklylová skupina a heterocyklylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylové skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, karbocyklylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, karbocyklylalkylová skupina a heterocyklylalkylová skupina, kde jakákoli arylová skupina, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být popřípadě spojená se skupinou R8 a kde jakýkoli člen skupiny R3 může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze sady, kterou tvoří skupina -0R°, skupina N{RS)2, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -X-Rs, skupina XN(Rs) 2, skupina -C(O)OR8, skupina N (R8)-XNR8, a atom halogenu;
každá skupina Q je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří skupina CH a atom dusíku;
každá skupina M je je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří skupina NH, skupina -NR2-, skupina -0-, skupina -S-, skupina .-S(0)- a skupina -S(0)2~;
každé n je 1 nebo 2;
• ·
I I · φ » φφ · < ·♦
II « φ · ·· ·· ···« * i a ♦ φ φ · φφ* φφφφ* ·· ·· ·· *· každé r je Ο, 1 nebo'2;
každé p je nezávisle 1 nebo'2;
každé q je nezávisle 1, 2 nebo. 3; a.
každé G je nezávisle vybráno ze sady, kterou tvoří skupina NH, skupina -NR2-, skupina -0-, skupina -S-,' skupina -S(0)- a skupina —S (0) 2—, skupina -C(0)-, a skupina -C(R2)2-.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je . nová .třída sloučenin, které představuje obecný vzorec IV:
RR y OH
Ys.
X
H ^R4 x (IV) . R
X a X' jsou nezávisle skupina —C (0)- nebo skupina -S(O)2-;
Y je skupina - (C (R2) 2) -M-, skupina - (C{R2)2)P, skupina -N(R2)nebo skupina -N(R2)-CH2-; a každá skupina R1, R2, R', R4, p.a M je· nezávisle definovaná pro obecný vzorec I.
Jiným objektem podle předkládaného vynálezu je nová třída sloučenin, kterou představuje obecný vzorec V:
• ta ta * ta ·' ta · · ·· · · ·
X je skupina -C(0)- nebo skupina ™S(0)2-;
Y je skupina - (C (R2) 2) -M-, skupina -{C(R2)2)? -, nebo skupina -N{R2)-CH2-;
Rw je atom kyslíku nebo skupina H2;
každá skupina Rn je nezávisle atom vodíku, hydroxylové skupina nebo atom kyslíku, kde obě skupiny R11 nejsou současně atom vodíku;
Z je struktura obecného vzorce VI:
skuoína -N(R2)-
(VI) kde jakákoli struktura obecného vzorce VI je popřípadě popřípadě spojená s arylovou skupinou, karbocyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou a je popřípadě substituovaná 1-3 substituenty nezávisle vybranými Ze skupin R2; a každá skupina R1, R2, R7, R'1, R', p, q, G, M, Q a X' jsou nezávisle definovány .pro obecný vzorec I.
Předmětem předkládaného vynálezu je také poskytnout farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I, IV a V a způsoby jejich použití jako inhibitorů aspartyíproteázy. .a zejména HIV ..asp.art.ylpr.oteé.zy. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout způsob pro léčbu virových onemocnění, a zejména onemocnění spojených s HIV, za použití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu.
• 4 • · * 4· · * · * t t «I »4 44
Podrobný popis vynálezu
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, následuje podrobný popis. V popisu jsou použity následující zkratky:
Značka
Ac
Me
Et
En
Trityl
Asn
Ile
Phe
Val
Boc
Cbz
Fmoc
DCC
DIC
EDC
HOBT
HOSu .
TFA
DIEA,
DBU .
EtOAc t-Bu iBu
DMF
THP
THF
DMSO
Činidlo nebo fragment acetyl methyl ethyl benzyl trifenylmethyl
D- nebo L-asparagin
D- nebo L-isoleucin
D- nebo L-fenylalanin
D- nebo L-valin terč.butoxykarbonyl benzyloxykarbonyl (karbobenzyloxy)
9-fluorenylmethoxykarbonyl dicyklohexylkarbodiimid diisopropylkarbodiimid hydrochlorid 1-(3-dimethylaninopropyl)-3ethylkarbodiimidu
1-hydroxybenzotriazol
1-hydroxysukcinimid kyselina trifluoroctová diisopropylethylamin
1, 8-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-en ethylacetát terč.butyl isobutyl dimethylfo rmami d tertrahydropyran tetrahydrofuran dimethylsulfoxid « · * • * *· ♦ · « ·
·» * * ί · · · • * *· ·· · « * • v * ♦ » ··
V předkládaném vynálezu se používají následující termíny:
Pokud není uvedeno jinak, termíny -S02- a -S(0)2- znamenají sulfon nebo derivát sulfonu (t.j. obě připojené skupiny jsou vázány k atomu síry) a ne ester sulfinátu.
Termín alkoxyskupina znamená alkyletherový zbytek, kde termín „alkylová .skupina je definován níže. Mezi příklady vhodných alkyletherových zbytků patří následující skupiny, které však vynález neomezují: methoxyskupína, ethoxyskupina, npropoxvskupina, ísopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina,. sek/butoxyskupína, terč.butoxyskupina, a podobně.
Termín alkylová skupina,' samotný nebo ve spojení s jakýmkoli jiným termínem, ' znamená přímý nebo rozvětvený’ nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující určený počet atomů uhlíku,' .nebo pokud není počet specifikován, s výhodou obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku a výhodněji 1 až 5 atomů uhlíku. Mezí příklady vhodných alkylových zbytků patří následující skupiny, které však vynález neomezují: methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, nbutylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, isoamylová skupina, n-hexylová skupina a podobně.
Termín alkenylová skupina, samotný nebo ve spojení s jakýmkoli jiným termínem, znamená přímý nebo rozvětvený mono nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující určený počet atomů uhlíku, nebo pokud není počet specifikován, s výhodou 2, až . 10. atomů uhlíku_.a.^výhodněji 2 až-6 atomů-uhlíku; Mezi příklady .vhodných alkenylových zbytků patří následující skupiny, které však vynález neomezují: ethenylová skupina, E- a Z-propenvlová skupina, isopropenylová skupina, E- a Zbutenylová skupina, E- a . Z-isobutenylová skupina, E- a Zpentenylová skupina, E- a Z-hexenylová skupina, Ε,Ε, Ε,Z-, .Z,Ea Z,Z-hexadienylová skupina a podobně.
• ·
I · β
I fe * »· fefe • · * · • fefefe fefe « · fe • · fe ·· fefe
Termín antivirové činidlo nebo- antireírovirové činidlo znamená sloučeninu nebo léčivo, které mé virovou ' inhibiční aktivitu. Mezi· taková činidla patří inhibitory reverzní ťranskriptázy (včetně nukleosidových a nenukleosídových analog) a inhibitory proteáz. S výhodou je inhibitorem ' protézy inhibitor HIV proteázy. Příklady nukleosidových analog inhibitorů reverzní transkriptázy jsou následující inhibitory, které vynález neomezují: zidovudin (AZT), didoxycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudín (d4T), 3TC, 935U83,'1592U89 a 524W91. Příklady nenukleosídových analog inhibitoru reverzní transkriptázy jsou následující inhibitory, které však vynález neomezují: TIBO, delavirdin (U9C) a nevirapin. Mezi příklady inhibitorů HIV proteázy patří, následující inhibitory, které vynález neomezují: VX-478 (Vertex, také známý jako 141W94 (Glaxo-Wellóome) a KVX-478 (Kissei)),' saquinavir (Ro 31-8959, Roche) , indinavir .{L-735,524, Merck)), ritonavir (ABT 538, Abbott), nelřinavir (AG 1343, Agouron), palinavir (Bila 2011 BS) , U-103017 (Upjohn), XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb), CPG 53,437 (Ciba Geigy), CPG 61,755 (Ciba Geigy), CPG 70,726 (Ciba Geigy), ABT 378 (Abbott), GS 3333 (Gilead Sciences),
Sciences), Sciences), Sciences),
GS 4023 (Gilead. Sciences), GS 4145 (Gilead Sciences), a GS 4263 (Gilead Sciences).
GS 3403 GS 4035 GS 4234
Gilead
Gilead
Gilead
Termín arylová skupina , samotný nebo .ve spojení s jakýmkoli jiným termínem znamená uhlíkatý cyklický aromatický zbytek (jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina) obsahující .určený počet atomů, uhlíku, s-výhodou- -6- až- 14- atomů uhlíku-.a váhodněji 6 až 10- atomů uhlíku. Mezí příklady těchto zbytků patří následující skupiny, které vynález neomezují: fenylová skupina, naftylová skupina, indenylové skupina, indanyiová skupina, azulenylová skupina, fluorenylové skupina, anthracenylová skupina a podobně.
Termín karbocyklus a karbocyclylový. zbytek znamená nearomatický stabilní tříčlenný až osmičlenný uhlíkatý kruh, • · • · · · · · · · * • · tf tftf · tf tftf tf · * tftf · · ··«« * tf · · · · · · • tf tftf tftf tftf který může být nasycený, mononenasycený nebo polynenasycený. Karbocyklus může být připojen na jakémkoli endocyklíckém atomu uhlíku, přičemž musí vzniknout stabilní struktura. Výhodné karbocykly mají 5 až 6 atomů uhlíku.
Termín heterocyklus a heterocyklylová skupina, pokud není definováno jinak, znamená stabilní tří až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh nebo osmi až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený, a který může být popřípadě spojený s benzoskupinou, pokud je monocyklický. Každý heterocyklus obsahuje jeden nebo více atomů uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou1 tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Zde používané termíny „dusíkový a sírný heteroatom znamená' jakokoli oxidační formu dusíku a síry a kvarternizovanou formu jakéhokoli základního atomu dusíku. Dále jakýkoli kruhový atom dusíku může být popřípadě substituován skupinou RJ, jak je definováno pro sloučeniny vzorce I. Heterocyklylový zbytek může být připojen k jakémukoli endocyklickému atomu uhlíku nebo heteroatomu, přičemž musí tímto vzniknou stabilní struktura. Mezi výhodné heterocykly patří pěti až sedmičlenné monocyklické heterocykly a osmi až desetičlenné bicyklické heterocykly. Mezi výhodné heterocykly definované výše patří například. benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinoylová skupina, imidazolidinylová skupina, chinolylová skupina, is.ochinolylo.vá skupina, indolylová skupina, . índazolyl.ová skupina, indazolinolylová skupina, perhydropyridazylová skupina, pyridazylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrólidinylová' skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinoxolylová skupina, piperidinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrimidinylová skupina,' pyridazinylová skupina, morfolinvlová skupina, thiamorfolinylová skupina, furylová skupina, thienylová' skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, βkarbolinylová skupina, tetrazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, benzofuranoylová skupina, thiamo.rfolinylsulfonová
« * • « · « · · · • · * « · · · « *
• ♦ fc • · · fc fc ·
• · fcfc fc· · » ·· ··
skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, oxopiperidinylová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, furazanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazoylová skupina, dioxolylová skupina, dioxinylová skupina, oxathiolylová skupina, benzodioxolylová skupina, dithiolylová skupina, tetrahvdrothiofenylová skupina a dioxanylová skupina, dioxolanylová skupina, tetrahydrofurodihydroíuranvlová skupina, tetrahydropyranodihydrořuranvlová skupina, dihydropyranylová ' skupina, tetrahydrofurofuranyiová skupina a tetrahydropyranofuranylová skupina.
skupina, skupina, thiofenylová sulfolanylová
Termín ''atom halogenu znamená zbytek atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu nebo atomu jodu.
Termíny HIV proteása a HIV aspartylproteáza se používají střídavě a znamenajú aspyrty.lproteázu kódovanou lidským imunodeficitním virem typu 1 nebo 2. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu znamenají tyto termíny aspartylproteázu lidského imunodeficitního viru typu 1.
Termín inertní rozpouštědlo. znamená kapalné reakční médium, které umožňuje reagentům společně reagovat značně vyšší rychlostí vzhledem k jakémukoli reagentu reagujícímu s uvedeným rozpouštědlem.
Termín odstupující skupina nebo „LG, znamená skupiny snadno nahraditelné-nukleofilem, jako -je amin,· alkohol, -fosforitý nebothiolový nucleofil nebo jeich odpovídající anionty. Tyto odstupující skupiny jsou dobře známé a patří mezi ně karboxyláty, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol, atomy halogenů (halogenidy), trifláty, tosylátý, mesyláty, alkoxyskupina, thioalkoxyskupina, fosfínáty, fosfonáty a podobně. Dalšími známými potenciálními nukleofily jsou organokovová činidla.
*·«-· · φ « · φ · · β • ♦ · Φ Φ ΦΦ · φ φ· • * * ♦ φ φ · φ · «φφ · * φ * φφφφ φφφ1
Φ ·Φ ·Φ ΦΦ If ΦΦ Φ ·
Termín „chránící skupina znamená vhodnou chemickou skupinu, která může být připojena k funkční skupině a později odstraněna, při odhalení nedotčené funkční skupiny. Příklady vhodných chránících skupin pro různé funkční skupiny jsou popsány v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groupsk in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley a synové (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's. Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1994); L. Plaquette, ed. Encyklopedie of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1995).
Termín „spojený, pokud jej předchází termín „popřípadě nebo ne, znamená strukturu, kde dva odlišné kruhové systémy jsou spojeny dohromady tak, že, oba' kruhy sdílejí nejméně dva' společné atomy. Toto je možné si představit jako náhradu vazby uhlík-vodík nebo dusík vodík' na atomu kruhu za vazbu uhlík-uhlík (z druhého kruhu)' nebo dusík uhlík (z druhého kruhu). Například cyklohexylový kruh spojený s druhým cyklohexylovým kruhem vytvoří dekahydronaftalen, cyklohexylový kruh spojený s piperidinovým kruhem vytvoří dekahydrochinolin nebo dekahydroisochinolin nebo fenylový kruh spojený s thiazolovým kruhem vytvoří benzothiazol.
Termín „substituovaný, pokud jej předchází termín „popřípadě nebo nepředchází, a substituce obsažená ve vzorcích podle předkládaného vynálezu, znamená náhradu jednoho nebo více vodíkových zbytků v dané struktuře zbytkem určitého substituentu. Pokud může být substituována vice než jedna poloha dané _struktur_y více než __j edním substituentem. vybraným ze specifické skupiny, substituenty na každé pozici mohou být.buď stejné nebo různé (například skupina -N(R2) (R2) ) . Typicky pokud může být struktura popřípadě substituovaná, jsou výhodné 0 až 3 substituenty a výhodnější je 0 až 1 substituent. Nejvýhodnější substituenty jsou ty, které mají proteázovou inhibiční aktivitu nebo intracelulární antivirovou aktivitu u permisivních buněk savců nebo u imortalizovaných kmenů buněk savců, nebo které zvyšují doručitelnost zvýšením rozpustnosti látek nebo zvyšují · «·· · · 9 9
9*9 9 « «· « · 9·
9 9 · 9 9 9 9 9 ·· · * * • · » · 9 9 · · · · »·· » ·· · · ♦· 9» farmakokinetický nebo farmakodynamický profil ve rovnáni s nesubstituovanou sloučeninou. .Mezi jiné výhodnější substituenty patří ty, které jsou použity u sloučenin uvedených v tabulkách 1 až 5.
Termín „farmaceuticky účinné množství znamená množství účinné při léčbě HIV infekce u pacienta, jak při monoterapii, tak při kombinaci s jiným činidlem. Termín „léčba, používaný v souladu í
s vynálezem, znamená zmírnění symptomů určité poruchy u pacienta nebo zlepšení zjistitelných měření spojených s určitou poruchou. Specificky, s ohledem na HIV, účinná léčba za použití sloučenin a prostředků podle vynálezu může vyústit ve zlepšení zjistitelných měření souvisejících s HIV. Termín „profvlakticky účinné množství znamená množství účinné při prevenci HIV infekce u. pacienta'. Termín „pacient používaný v souladu s vynálezem znamená savce, včetně člověka.
Termín farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvant” znamená nosič nebo adjuvant, který může být podáván pacientovi společně se sloučeninou podle předkládaného vynálezu, a který neruší její farmakologickou aktivitu a není toxický, pokud se podává v dávkách dostatečných pro dodání léčebného množství antiretrcvirového činidla.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně obecného vzorce I, jsou . definovány tak, že farmaceuticky přijatelné deriváty „Farmaceuticky přijatelný derivát nebo ja-kokoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, který po sloučenin zahrnuj i nebo proléčiva.· proléčivo znamená podání příjemci je schopen poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její inhibičně aktivní metabolit nebo zbytek. Zvláště výhodnými deriváty a proléčivy jsou ty sloučeniny, které zvyšují biologickou využitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu, pokud se tyto sloučeniny podávají savcům (například umožněním orálně podávané sloučenině lépe absorbovat do krve) nebo které zvyšují · ♦ 9 ·
• ' 9 · • · * • 9 · 9
*. » * • 9 9
dodání původní sloučeniny biologické části (například mozku nebo lymfatickému systému) vzhledem k původní sloučenině.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují ty, které jsou odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin a baží. Mezi příklady vhodných, kyselin patří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkové, kyselina sírové, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina glykolové, kyselina mléčná, kyselina salicylová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina benzoová, kyselina malonová,· kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulronová. Jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, přestože nejsou samotné farmaceuticky přijatelné, mohou být použity při přípravě solí využitelných jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí kyselin.
Soli odvozené od vhodných baží zahrnují soli alkalických kovů (například sodíku), soli kovů alkalických zemin (například hořčíku), amonné soli a N-(alkyl)/ soli obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Termín .„thiokarbamáty znamená sloučeniny obsahující funkční skupinu N-SO2-O.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahuj i j eden nebo. více asymetrických uhlíkových atomů a proto se vyskytují jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereoizomerní směsi a jednotlivé diastereoizomery. Všechny takové izomerní formy těchto sloučenin jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může mít R nebo S konfiguraci. Ačkoli specifické sloučeniny uvedené v této aplikaci jako příklady mohou být popsány v určité stereochemické konfoguraci, sloučeniny, které _ mají opačnou ·· ···· «·« • '♦ · · ·· · · ·· j *·* · · ♦ · ···· · z φ φ · · · φ φ · «V »· ·· ·· ·· stereochemii na daném chirálním centru nebo jejich směs je také součástí vynálezu.
Kombinace substituentů a záměny uvedené v předkládaném vynálezu jsou pouze takové, které vyústí ve vznik stabilních sloučenin. Termín „stabilní znamená' sloučeninu, která je dostatečně stabilní pro práci, a která udržuje celistvost sloučeniny po dostatečnou časovou periodu a je využitelná pro účely uvedené ve vynálezu (například terapeutické nebo profylaktické podávání savcům nebo pro použiti při afinitní chromatografií). Typicky jsou tyto sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C a nižší, za nepřítomnosti vlhkosti nebo jiných chemicky reaktivních podmínek, nejméně týden.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity veformě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezí takové soli kyselin patří například následující: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoat, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glvcerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinat, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát.
Tento vynález také zahrnuje kvertermzaci základních skupin, obsahujících atom dusíku ve sloučeninách podle vynálezu. Dusík může být kvarternizován jakýmkoli činidlem, které je odborníkům v této oblasti známé, například nižší alkylhalogenidy, jako je methyl, ethyl, propyl a butyl chlorid, bromid a jodid; dialkylsulfáty jako je dimethylsulfát, diethylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfát; halogenídy s dlouhým řetězcem jako je decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; a arylalkylhalogenidy, mezi které patří benzylbromid a « « 4 4 4 4 « 4 · * · 4 4 • · 4 4 4 « • 44 ·· »·
I 4 4« «·· · 4 • 4 4 • 4 ♦· fenethvlbromid. Touto kvarternizací mohou být získány ve vodě nebo v oleji rozpustná nebo dispergovatelná proléčiva.
Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce I:
kde každá skupina Z je
R nebo ,NX β X nebo kde každá skupina Z může být popřípadě spojena se skupinou R6;
každá skupina X a X' je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoři skupina -C(0)-, skupina -C(O)C(O)-, skupina -S(O)- a skupina -S(O)2;
každá skupina Y a Y’ je nezávisle vybraná.ze sady, kterou, tvoři skupina - (C(R2)2)p-, skupina -NR2, skupina (C (R2) 2) P-M-, skupina >C=C(R2H, a -N(R2)-CH,-; , každá skupina R1 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku; skupina Re; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkinylová skupina .obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R6; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů, uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R’, a kde skupiny R1 .jsou připojeny k sousedním atomům, skupiny R1 společně s jejich sosedními atomy tvoří karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruhový systém, který může být popřípadě spojen se skupinou R°; kde jakýkoli člen skupiny R' může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R2;
každá skupina R2 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku; skupina R3; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylové skupina obsahující 2 až . 6 atomů uhlíku; alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6'atomů .uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R'J; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou Rs; a kde dvě skupiny R2 jsou připojeny ke stejnému geminálnímu atomu, skupiny R2 společně s připojeným geminálním atomem mohou, tvořit spirokarbocvklický nebo spiroheterocyklický kruhový systém; kde jakýkoli člen skupiny R2 může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R3;
každá skupina RJ je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří .oxoskupina, skupina OR9, skupina N(R9)2, skupina N(R9)-X-R9, ,'skupina N (R9) -X-CR9, skupina N(R9)-X-N (R9) 2, skupina SR9, skupina XR9, skupina O-X-N(R9)2, skupina C(O)N(R9}2, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, skupina COOR9, skupina R6;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří skupina OR9 ; skupina N(R9)2; skupina X-R9; skupina C(O)N(R9)2, skupina Rfa; alkylová skupina obsahující 1 až 6 'atomů uhlíku; alkenylové skupina obsahující ..2 . až. 4 .atomů . uhlíku; cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které je popřípadě spojená se skupinou R’; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R6; kde jakýkoli člen skupiny R4 může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze sady, kterou tvoří skupina R9 a skupina RJ;
každá skupina R5 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří
atom vodíku, hydroxylové skupina , atom kysl 1 ku, a skupina R:;
každá skupina RĚ je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří
arylová skupina, karbocyklylová skupina a heterocyklylová skupina, kde jmenovaná arylová skupina, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR9, skupina R9, skupina N'(R9) (R5) , skupina -N(R9)-X-R9, skupina SR9, skupina X-R9, skupina O-X-NÍR5)?, -R9OR9, kyanoskupina, skupina -CO2R9, skupina -N(R9) (R9) , atom halogenu, nitroskupina, a trifluormethylová skupina;
každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze sady, kterou rvoří atom vodíku, hydroxylové skupina a atom kyslíku;
každá skupina .R8 je nezávisle vybraná ze sady, kterou, tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinvlový skupina, arylová skupina, karbocyklylová skupina, a heterocyklylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku·, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, karbo.cyklyiová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylové skupina, karbocyklvlalkylová skupina a heterocyklylalkylová skupina, kde jakákoli .arylová skupina, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být-.popřípadě spojená se skupinou R8, a kde -jakýkoli člen skupiny R8 může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze sady, kterou tvoři skupina -ORS, -N(R5)?, kyanoskupina, nitroskupina, š'kupina“ .'-X-R8, ' skupina -X-ŇtR8)^, skupina -C(O)OR8, skupina -N(Re)XNRa, a atom halogenu;
každé Q je nezávisle vybráno ze sady, kterou tvoří skupina CH a atom dusíku;
každé M je nezávisle vybráno ze sady,· kterou tvoří' skupina NH, skupina -NR2-, skupina -0-, skupina -S-, skupina —S(0)-, a skupina S(O)2-;
.· « · « · · · • · ♦ « « ·
každé n je 1 nebo 2;
každé r je 0, 1 nebo 2;
každé p je nezávisle 1 nebo 2; každé q je nezávisle 1, 2 nebo
3; a každé G je nezávisle vybráno ze sady, kterou tvoři skupina -NH-,· skupina -NR2-, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S (O) -, skupina S(O)2, skupina -C (O) - a skupina -C(R2)2-.
Pokud není uvedeno jinak, termín „[proměnná] jak je .definováno pro sloučeninu obecného vzorce I se týká definice uvedené přímo výše. Dále pokud není uveden odkaz na určitou definici pro danou proměnnou, definice se týká definice pro sloučeninu I uvedenou přímo výše.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde:
každá skupina Y a Y' je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří skupina -(C(R2)2)P-, skupina -NR2-, skupina - (C (R2) 2) P-M-, a skupina -N{R2)-CH2-; a každá skupina R3 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina OR9, skupina N(R9)2, skupina N(R9)-X-R9, skupina N(R9)-X-OR9, skupina SR9, skupina X-R9, skupina 0-XN(R9)2, skupina C(O)N(R9)2, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, skupina COOR9 a skupina R5.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I mají strukturu obecného vzorce. .IA:. ...... · (IA) ,7 • φφ Β φφφ» φ φ ♦ φ φ φφφ * • Φ φ · • · · φφφ φφφ φ · φ φ φ φφ φφ kde každá skupina Rl2 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří skupina R°; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou R6; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkinyl skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou Rs; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R6; kde jakýkoli člen skupiny R12 může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R2;
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I mají n rovno 1; tyto sloučeniny mají obecný vzorec II:
a tyto sloučeniny mají obecný vzorec III:
- ~ ( III )
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ' kde X je skupina -C(O)- nebo skupina —S (0)2— a Y je skupina - (C (R2) 2) ; sloučeniny, kde X je skupina -C(0)-' nebo skupina -S (O) 2 a Y je skupina (-C ÍR2) 2“) p; sloučeniny kde X je skupina -C(0)-, skupina.-C (0) C (0) - nebo skupina -S(0)2-; a Y je skupina -N(R2)nebo skupina -N(R2)-CH2-.
• t · · • · · • · » * · » · · · «· ··
Předmětem předkládaného vynálezu je alternativně nová třída sloučenin, které mají obecný vzorec IV:
V · · « · ·· ··* · · • · * • · ··
X a X' jsou nezávisle skupina —C(0)— nebo skupina -S(0) 2-;
Y je skupina - (C (R2) 2)-M-, skupina - (C (R2) 2) p-/ skupina -N(R2)nebo skupina -N(R2)-CH2~; a každá skupina R1, R2, R7, R4, p a M jsou nezávisle stejné jako bylo definováno pro obecný vzorec I.
Jiným předmětem podle předkládaného vynálezu je nová třída sloučenin, které mají obecný vzorec V:
kde;· '
X je skupina -C(0)- nebo skupina -S(0)2-;
Y je skupina - (C (R2) 2) -Μ-, skupina - (C<R2) 2)p-, skupina -N(R2)nebo skupina -N(R2)-CH2-;
skupina R10 je atom kyslíku nebo skupina H2;
každá skupina Ru je nezávisle atom vodíku, hydroxylová skupina nebo atom kyslíku, kde obe. skupiny R11 nejsou současně atom vodíku;
♦ · 4 · * « » · » » » » ·»· · * 44 4··» «· 4 · · 4 4 4 4 44 · 4 · • t · 4 444 4«·
......*......
je struktura obecného vzorce VI:
(VI) kde jakákoli struktura obecného vzorce VI je popřípadě spojená s arylovou skupinou, karbocyklickým kruhem nebo heterocyklickvm kruhem a je popřípadě substituovaná '1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupin R2 (kde ve vzorci V, pokud Rl0 je skupina H2, je obsažena methylenová skupina); a každá skupina R1, R2, R7, R4, R8, p, q, G, M, Q a X' je nezávisle definována pro obecný vzorec I.
Také výhodné jsou ty sloučeniny, které mají strukturu obecného vzorce V, kde
R10 a R11 jsou atom kyslíku;
sloučeniny, které mají strukturu obecného vzorce V, kde R10 a Ru jsou atom kyslíku; q je 1;
G-je atom síry; a X' je skupina -C(O)-;
sloučeniny, které mají strukturu obecného vzorce V, kde.
R10 a Ru jsou atom kyslíku;
. . q. .je. 1; .. ..... ..........
G je atom síry;
X' je skupina -C(O)-; a R4 je t-butylaminoskupina;
sloučeniny, které mají strukturu obecného vzorce V, kde R10 a R11 jsou atom kyslíku;
X je skupina -C(0)-;.
Y je skupina - (C (R 2) 2) p- ; a
R' je atom vodíku;
sloučeniny, které mají strukturu obecného vzorce V, kde
X a X' je skupina -C(O)-;
Y je skupina - (C (R2) 2)
R7 je atom vodíku;
R 10 je skupina H2; a jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina R:! je hydroxylová skupina;
Také výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce V kde
X a X' je skupina -C(O)-;
Y je skupina - (C(R2)2) -;
R7 je- atom vodíku;
R10 je skupina H2;
jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina R11 je hydroxylová skupina; a
R2 v definici Y je je vybrána ze sady,· kterou tvoří atom vodíku, skupina R3 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou ?/;
sloučeniny obecného vzorce V, kde
X a X' je skupina -C(O)-;
Y je’ skupina - (C (R2)2) -;
R7 je atom vodíku;
R17 .je,.-skupina H2;
jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina Rn je hydroxylová· skupina; .a
R2 V definici Y je je vybrána ze sady, kterou tvoří atom, skupina -N(R.9}2, nebo heterocyklylová skupina, která může být popřípadě spojená s benzoskupinou, a kde jmenovaná heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými zé sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR9, R9, skupina -N(R9)(R9), skupina -N (R9)-X-R9, skupina SR9, , skupina -X-R9, s.kupina O-X-N(R9)2/ skupina -R“-0Ro, • ·· »·* · * • · * »« e* kyanoskupina, skupina -CO2R9, skupina -X-N(R9) (R9) , halogenu, nitroskupina a trifluormethylová skupina;
sloučeniny obecného vzorce V, kde X a X' je skupina —C(O) —;
Y je skupina - (C(R2)2) -;
R7 je atom vodíku;
R10 je skupina H2;
jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina I hydroxylová skupina; a
R2 v definici Y je vybrána ze skupiny, která obsahuje atom
• » · · ·♦
sloučeniny obecného vzorce V, kde
X a X' je skupina -C(O)
Y je skupina - (C (R2) 2) -;
R7 je atom vodíku;
R10 je skupina H2;
jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina R:i je hydroxylové skupina; a nejméně jedna skupina R2 v definici Y je arylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR9, skupina -R9, skupina N(R9) (R9) , skupina -N(R9)-X-R9, skupina SR9, skupina X-R9, skupina O-X-N(R9)2, skupina -R9-OR9, kyanoskupina, skupina -CO2R9, skupina -X-N(R9} (R9) , atom halogenu, nitroskupina, a trifluormethylvá skupina;
sloučeniny obecného vzorce. V, kde:
X a X' je skupina -C{0)-;
••Y”j-e· skupina - (C(R2) 2)
R7 je atom vodíku;
R10 je skupina H2;
jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina R11 je hydroxylové skupina; a nejméně jedna skupina R2 v definici Y je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které je popřípadě substituovaná skupinou R3;
* · · • ·· · · · * • · · · ·· ·· sloučeniny obecného vzorce v, kde:
X a X·' je skupina -C(O)-;
Y je skupina - (C (R2)2)
R7 je atom vodíku;
R10 je skupina H2;
jedna skupina Ru je atom vodíku a jedna skupina R;! je hydroxylové skupina;
nejméně jedna skupina R2 v definici Y je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou R3; a nejméně jedna skupina R3 v definici Y je skupina, triazolylová skupina, oxazolylová isoxazolylové skupina, .pyrimidylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina, thienylová skupina, thiadiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, triaziňylová skupina nebo pyridylová skupina, skupina, 'pyrazolylová thiazolylová- skupina, pyrazinylová skupina, kde jmenovaná skupina R3 může' být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými. ze sadý, kterou tvoří skupina -OR9, skupina R9, skupina N(R9)(R9}, skupina -N(R9)-X-R9, skupina' SR9, skupina X-R9, skupina O-X-N(R9)2, skupina -R9-OR9, kyanoskupina, skupina CO2R9, skupina -X-N(R9) (R9) trifluormethylová skupina;
atom halogenu, nitroskupina, a sloučeniny obecného vzorce V, kde:
<
X a X’ je skupina
Y je skupina - (C (R2) 2) -;
R' je atom vodíku;
R10 je skupina H2; . .....r - jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina 'R11 je hydroxylové skupina;
nejméně jedna skupina R2 v definici Ύ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou R3; a
R3 v definici Y je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze sady, kterou tvoří skupina -OR9, skupina R9, skupina N(R9) (R9), skupina -N (R9) -X-R9, • » • » « · « ·* • ·
skupina SR9, skupinaX-R9, skupina -O-X~N(R9)2, -R9-OR9, kyanoskupina, skupina -CO2R9, skupina -X-N(R9) (R9) , atom halogenu, nitroskupina a trifluormethylová skupina.
Také výhodné jsou sloučeniny v soladu s jakýmikoli výše uvedenými výhodnými sloučeninami obecného vzorce V, kde:
RL je benzylové skupina; a Z je
H sloučeniny v souladu s jakýmikoli výše uvedenými výhodnými .sloučeninami 'obecného vzorce V, kde:
R1 je benzylové skupina popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR9, skupina N(R9}(R9), skupina SR9, skupina X-R9, skupina -R9-OR9, kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina a trifluormethylová skupina;
sloučeniny v souladu s jakýmikoli výše uvedenými výhodnými sloučeninami obecného vzorce V, kde:
RA je'benzylové skupina popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR9, skupina N(R9)(R9), skupina SR9, skupina X-R9, skupina -R9-OR9, í
kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina ' a trifluormethylová skupina;
X
H v · « · · · · ··» ♦· · · ♦· · · sloučeniny v souladu s jakýmikoli výše uvedenými výhodnými sloučeninami obecného vzorce V, kde R1 je benzylová skupina popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří skupina OCH3, hydroxylová skupina a aminoskupina;
sloučeniny v souladu s jakýmikoli výše uvedenými výhodnými sloučeninami obecného vzorce V, kde R1 je benzylové skupina popřípadě- substituovaná jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří skupina OCHs, hydroxylová skupina a aminoskupina a kde Z je
H
Alternativním provedením podle předkládaného vynálezu je sloučenina obecného vzorce V, kde:
každá skupina R° je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří arylová skupina, karbocyklylová skupina a heterocyklylová skupina, kde.jmenovaná arylová skupina, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR9, skupina -R9, skupina -N(R9).(R9), skupina -N(R9)-XR9, skupina SR9, skupina X-R9, skupina O-X-N(R9)2, skupina -R9-0R9, kyanoskupina, skupina -CO2R9, skupina X-N(R9)(R9), atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina -0(CH2}q-Rs, -0- (CH2) q—OR9, 2,3-methylendioxyskupina a 3,4methylendioxyskupina; a • · « · · · φ · · · · • · * « · ·♦'·· · * * 9 · · · ···* ··» ····· ·· ·· · · ·· každá skupina X, Χτ, Y, Υ’, Z, R;, R“, R3, R4, R5, R7, R\ R5, Q,
M, n, r, p, q a G je nezávisle definovaná pro obecný vzorec I; a sloučeniny obecného vzorce V, kde:
každá skupina R° je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří arylová skupina, karbocyklylová skupina a heteročyklvlová skupina, kde jmenovaná arylová skupina, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze sady, kterou tvoři oxoskuplna, skupina -OR5, skupina R9, skupina N(R9) (R9) , skupina -N (R9)-X-R9, skupina SR9, skupina X-R9, skupina O-X-N(R5)2, skupina -R5-OR5, kyanoskupina,. skupina -CO2R9, skupina X-N (R9) .(R9) , atom;
halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina -0(CH2)q-R9, . skupina -0-(CH2) q-0R9, 2,3-methvlenedioxyskupina a
3,4-methylenedioxyskupina;
R2 v definici Y je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R3 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou RJ; a každá skupina X, X', Y, Y’, Z, .R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, Q, M, n, r, p, qaGje nezávisle definovaná pro obecný vzorec I;
sloučeniny obecného vzorce V, kde
X a X' je skupina -C(0)-;
Y je skupina -N(R2)-;
R7 je atom vodíku;
R10 je skupina H2; a jedna skupina Ru je atom vodíku a jedna skupina R1L je hydroxvlová skupina; a sloučeniny obecného vzorce V, kde
X a X' je skupina -C(O)-;
Y je skupina - (C (R2) 2) -M-;
M je atom kyslíku;
R7je atom vodíku;
* 9 · · 9 99 « 9 9 · · · · * » 9 · · •«9*9 ·· 99 .
. R10 je skupina H2; a jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina RLi je hydroxylová skupina.
Také výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, které mají strukturu obecného vzorce IX:
(IX) kde
X je skupina -C(O)- nebo skupina —S(0)2—; a sloučeniny obecného vzorce IX, kde
X je skupina -C(O)-;
Y je -skupina - (C (R2) 2)-M-; a
R7 je- atom vodíku; .a sloučeniny obecného vzorce IX., kde X je skupina.-C(0)
Y je skupina. -N(R2)-; a
R7 je atom vodíku; a sloučeniny obecného vzorce IX, kde X je skupina -C(0)-;
' Y je skupina - (C (R2) 2)a R7 je atom vodíku.
Také výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, které mají strukturu' obecného vzorce XII:
(XII) kde
X a X' jsou nezávisle skupina -C(0)- nebo skupina -S(0)2-;
sloučeniny obecného vzorce I, které mají strukturu obecného vzorce XII, kde
X a X' jsou nezávisle skupina -C(0)- nebo skupina -S(0) a
R4 je l-amino-2-hydroxyindanylová skupina; a sloučeniny obecného vzorce I, které mají strukturu obecného vzorce XII, kde R4 je 1(S)-amino-2(Ř)-hydroxyindanvlová skupina.
Také výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, které mají strukturu obecného vzorce XIII:
kde
X a X' jsou nezávisle skupina -C(0}- nebo skupina -S(0)2-;
sloučeniny obecného vzorce I, které mají strukturu obecného vzorce XIII, kde
X je skupina -C(0)- nebo skupina —S(0)2-;
X' je skupina -C(0)-;
Y je skupina -(C(R2)2)~ nebo skupina -N(R2)-; a R7 je atom vodíku;
sloučeniny obecného vzorce- I, které mají strukturu obecného vzorce XIII, kde
X je skupina -C(0)'
X' je skupina -C(0)—;
Y je skupina - (C(R2)2)-; a R7 je atom vodíku;
fe ·
sloučeniny obecného vzorce I, které mají strukturu obecného vzorce XIII, kde
X je skupina -C(O)-;
X' je skupina -C{0)-;
Y je skupina -(C(R2}2)-;
R atom vodíku; a
R* v definici Y je vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku, skupina R3, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou RJ;
sloučeniny obecného vzorce XIII, kde;
X je skupina -C(O)~;
X' je skupina -C(O)—;
Y je skupina — (C(R2)2)-;
R7 je atom vodíku; a
R2 v definici Y je vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku, skupina -N(R9)2, nebo heterocyklylová skupina, která může být popřípadě spojená s benzoskupinou, a kde jmenovaná heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami vybranými ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR9,' skupina Rs, skupina -N(R9) (R9) , skupina -NÍR5)X-R3, skupina SR9, skupina X-R9, skupina -O-X-N(R9)2, skupina -Rs-0R9, kyanoskupina, skupina -CO2R9, skupina -X-N(R9) (Rs) , atom halogenu, nitroskupina, a trifluormethylová skupina;
sloučeniny obecného vzorce XIII, kde;
X je skupina -C{0)-;
X' je skupina -C(O)-;
Y je skupina - (C (R2) 2) -------R7 je atom vodíku; a nejméně jedna skupina R2 v definici Y je vybrána ze skupiny, kterou tvoří;' • · ·
• φ ·
ΦΦ φ · φ * φφφ φφφ φφ φ φ φ φ · φ φ φ* · φ φφ
F ♦ · » · ·· ta· ··« ta « • · · *· · · » · · * • · * · · ·· • · ta ta ta ta ta ta * · · · ta ta * ··· vta ·· · · sloučeniny obecného vzorce XIII, kde:
X je skupina -C(0)-;
X' je skupina -C(O)-;
Y je skupina - (C (R~) 2) “;
R7 je atom vodíku; a nejméně jedna skupina R2 v definici Y je arylová skupina, která je popřípadě substituovaná jednou nebo. více skupinami vybranými ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR9, skupina -R9, skupina -N(R9)(R9), skupina skupina -N (R5)-X-R9, skupina SR9, skupina X-R9, skupina -O-X-N (R9) skupina -R9-OPd, kyanoskupina,... skupina. -CO2R9, skupina -X-N (R9) (R') , atom halogenu, nitroskupina, a trifluormethylová skupina;
sloučeniny obecného vzorce XIII, kde:
X je skupina -C (0)-;
X' je Skupina ~C(O)-;
Y je skupina -(C (R2) 2) -;
R7 je atom vodíku; a nejméně jedna skupina R2 v definici Y je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou R3;
sloučeniny obecného vzorce ΧΙΊΙ, kde:
X je skupina —C(O)-;
X' je skupina -C(0)-;
. . Y . je skupina -.(C (R2
R7 je atom vodíku; a nejméně jedna skupina R3 v definici Ϋ · je pyridylová skupina,· · triazolyiová' ' skupina';'='^'oxazoTylová' skupina;' isoxazolylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridazinylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, thienvlová skupina,· thiadiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, triazinylová skupina nebo pyrazinylová skupina, kde jemnovaná skupina R3 může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty ze sady, kterou tvoří skupina -OR9, skupina R·9, skupina N(R9) (R9), • «
Φ skupina -N(R9}-X-R9, skupina SR9, skupina X-R9, skupina -0-XN(R9)2z skupina -R9-0R9, kyanoskupina, skupina -CO2R?, skupina
-X-N(Rs) (R9) , atom halogenu, nitroskupina, a trifluormethylová
· · ·♦· *· «
• · • Φ • « ··
• ·
ΦΦ ·* ·· 'ί ί
skupina;
sloučeniny obecného vzorce XIII, kde;
X. je skupina -C(O)-;
X' je skupina —C(O) —;
Y je skupina - ÍC(R2)2)— ;
Rr je atom vodíku; a nejméně jedna skupina R3 v definici Y je arylová skupina, které je popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR9, skupina R\ skupina N(R9)(R9), skupina -N(R®)-X-R9, skupina SR9, skupina X-R9,. skupina -O-X-N(R9)2, skupina -R9-OR9, kyanoskupina, skupina CO2R9, skupina -X-N (R9) (R9) , atom halogenu, nitroskupina, a trifluormethylová skupina;
sloučeniny v souladu s jakýmikoli výše. uvedenými výhodnými sloučeninami obecného vzorce XIII, kde:
každá skupina R1 je benzylová skupina; a každá skupina R9, která není v definici Y je 2-hvdroxyíndanylová skupina.
sloučeniny v souladu s jakýmikoli výše uvedenými výhodnými sloučeninami obecného vzorce XIII, kde:
každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří benzylová··· skupina, která je popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří skupina OR5, skupina N(R9) (R9) , skupina SR9, skupina -X-R9, skupina -R9OR9, kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina a trifluormethylová skupina;
sloučeniny v souladu s jakýmikoli výše .uvedenými výhodnými sloučeninami obecného vzorce XIII, kde:
φ φ φ « φ φ · φφφ φ * φ φ · φφ ·· • * • · • φ · φ φ φ φφ φ φ · • φφφ • φ « φ φ φ φφ φφ 'každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří benzylová skupina, která je popřípadě substituovaná jedním až. třemi substituenty ze skupiny,, kterou tvoří .skupina -OR9, skupina N(R9} (R9) , skupina SR9, skupina -X-R9, skupina -R9OR9, kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina ' a trifluormethylová skupina; a ' každá skupina R9, která není v definici Y je 2-hydroxyindanylová skupina;.
sloučeniny v souladu s jakýmikoli výše uvedenými výhodnými sloučeninami,' kde:
každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří benzylová skupina, která je popřípadě substituovaná . jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří skupina OCK3, hydroxylová skupina a aminoskupina; a sloučeniny v souladu s jakýmikoli výše uvedenými výhodnými sloučeninami, kde:
každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří· benzylová skupina, která je popřípadě substituovaná jedním až.třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří skupina OCH3, hydroxylová skupina a aminoskupina; a každá skupina R9, která není v definici Y je 2hvdroxyindanvlová skupina.
Jiným provedením jsou sloučeniny obecného vzorce XIII, kde:
arylové skupina, karbocyklylová skupina a heterocyklylová φ φ φφφφ φφφ • · · φ · · φ φ* φ « φ φ · φφ φφ
φφ ·· skupina, kde jmenovaná arylová skupina, karbocyklýlová skupina nebo heterocyklylová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR9, skupina R9, skupina N(R9) (RY)., skupina N(R?)-X-R9, skupina SR9, skupina X-R9, skupina O-X-N(R9)2, .skupina -R9-OR9, kyanoskupina, skupina -CO2R9, skupina -X-N (R9) (R9) , atom halogenu, nitroskupina, triřluormethylová skupina, skupina -0(CH2)q-R6, skupina -0- (CH2) q-0R6, 2,3-methylendioxyskupina, 3,4methylendioxyskupina; a každá skupina X, X', Y, Y' , 2, Rl, R2, R3, R4, R5, R7, R3, Rs, Q, M, n, r, p, q a G je nezávisle definovaná pro obecný vzorec XIII.
Jiným provedením jsou sloučeniny obecného vzorce XIII, kde:
(XIII) kde R2 v definici Y je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R3 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou R3;
každá skupina R6 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří arylová skupina, karbocyklylová skupina a heterocyklylová skupina, kde jmenovaná arylová skupina, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina je popřípadě...substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR9, skupina R9, skupina N(R9) (R9) , skupina N(R9)-X-R9, skupina SR9, skupina X-R9, skupina O-X-N(R9)2, skupina -R9-OR9, kyanoskupina, skupina -CO2R9, skupina -X-N(R9) (R9), atom halogenu, nitroskupina, triřluormethylová skupina, skupina -0(CH2)q-R6, skupina -0-(CH2) q-0Rs, 2,3-methylendioxyskupina, 3,4methylendioxyskupina; a > · ·· fcfcfc · « • · I • fc ·« • · · • ·» každá skupina X', X', Ý, Y' , Z, R1, R3, R4, R5, R7, Rs, R5, Q, M, n, r, p, q a G je nezávisle definovaná pro obecný vzorec XIII.
• ·· fc · « ·
• ··
Jiným provedením jsou sloučeniny obecného vzorce I, které mají strukturu obecného vzorce XIII, kde
X je skupina -C(O)-; .
X' je skupina —C(O)-;
Y je skupina -N(R2)-;'a R7 je atom vodíku;
sloučeniny obecného vzorce I, které mají strukturu obecného vzorce XIII, kde
X je skupina -SO2-;
X' je skupina -C(O)-;·
Y je skupina -(C(R2)2)-; a R- je atom vodíku; a sloučeniny obecného vzorce I, které mají strukturu obecného vzorce XIII, kde
X je skupina, -SO2~;
X' je· skupina —C (O) —;
Y je skupina -N(R2)-; a R' atom vodíku.
V alternativním provedení jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce V, kde
R10 je atom vodíku,; a ' jedna skupina R11 je atom vodíku ' a jedna skupina R11 je hydroxylová·.· skupina; a ..... -v~-. .............
.Z je vybrána ze sady, kterou tvoří
• * ,
4 44 · · 4
4 1 ;e definována pro obecný vzor
í; & sloučeniny obecného kterou tvoří
jedna skupina Ru je atom vodíku a jedna skupina Ru je hydroxylová skupina.
Také výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce V, kde X a X' je. skupina -C(0}-;
Y je skupina -(C(R2)2)-;.
R7 je atom vodíku;
R10 je skupina H2; a jedna skupina Rn je. atom vodíku a jedna skupina Rn je hydroxylová skupina; a sloučeniny obecného vzorce V, kde
X a X' je skupina -C(O)-;
Y je -N(R2)-;
R7 je atom vodíku;
R10 je skupina H2; a jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina R11 je hydroxylová skupina; a sloučeniny obecného vzorce V, kde
X a X' je skupina -C(0)-;. ... . Y je skupina - (C (R2) 2) -M-;
M je atom kyslíku;
R7 je. atom vodíku;
R10 je skupina H2; a jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina R11 je hydroxylová skupina; a výše uvedené sloučeniny obecného vzorce
V, kde 2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří ·
• 4 · ·
4.4 .44 4 *· • ·* · · · · ·
0'
NHtBu
0'
NHtBu a R2 je definována pro sloučeninu vzorce I.
Také výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce V, kde X a skupina —C(0) —;
Y je skupina -(C.(R2)2)-;
R7 je atom vodíku;
R10 je skupina H2; a jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina hydroxylová skupina;
a sloučeniny obecného vzorce V, kde
X a Xf je skupina — C(0) —;
Y j,e skupina -N(R2) -;
R7 je atom vodíku;
R10 je skupina H2; a jedna skupina Rn je atom vodíku a- jedna skupina hydroxylová skupina; a a sloučeniny obecného vzorce V, kde
X a X' je skupina -C(0)-;
Y· je skupina - (C (R2) 2)-M-; .
M je atom kyslíku;
R7 je atom vodíku;
Ř10 je skupina H2; a jedna, skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina hydroxylová skupina; a výše uvedené sloučeniny obecného V, kde Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
R je
R11 je
R:1 j e vzorce • * ·· ·· · « · f · · · ··· · · • t · · · · · · · · ·»« ·· ·· ·· ·· *·
Také výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -X'?Á .skupina -IHR1)-X'-R\ skupina N (R1) -N (R1) -X' -R4, a sloučenina vzorce VI:
X1 (VI) kde jakákoli struktura obecného vzorce VI je popřípadě spojená s arylovou skupinou, karbocyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou a je popřípadě substituovaná 1 až 3 .... * skupinami nezávisle vybranými ze skupin R2; a každá skupina X, Χ',Υ, Y’ R1, R2, R3j R\ R5, Re, R7, Rs, R% Q, M, n, r, p, q a G je nezávisle definována pro obecný vzorec I.
Jiné provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV:
XIV • 4 ·
4 · · ·· • « · * * · 1
4 »441
44 ·· ·.♦ kde R: a R° jsou definovány pro obecný vzorec I, který zahrnuje následující kroky:
(1) reakci sloučeniny obecného vzorce XV:
R1
NBoc
O
XV kde R1 je definována pro obecný vzorec I, v inertním rozpouštědle, s výhodou v etherickém rozpouštědle jako je diethylether nebo tetrahvdofuran,' s baží, s výhodou s amidem alkalického kovu .jako je. lithiumdiisopropylamid, při teplotě -78 °C až 25 °C;
(2) .reakci produktu kroku (1) s aldehydem R6CHO , kterou popřípadě následuje reakce s dehydratačním Činidlem, s výhodou s Martinovým sulfuranovým dehydratačním činidlem, kde R6 je definována pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny vzorce XVI:
kde Rl .a. R° .js.ou definovány pro.....obecný ..vzorec I;. . . ... ......
(3) reakci produktu kroku (2) v inertním rozpouštědle, s výhodou v methanolu, s plynným vodíkem v přítomnosti hydogenačního katalyzátoru, s výhodou 10% palladia na uhlí, potom následuje . reakce s bezvodou kyselinou, s výhodou kyselinou trifluoroctovou nebo 4Nkyselinou chlorovodíkovou v dioxanu za získání produktu obecného vzorce. XIV.
• ·· • •· · · • « * ·· ·· « ·
« ·· « · · *
Jiné provedení tohoto vynálezu se týká sloučeniny obecného vzorce XVII:
způsobu přípravy
kde R‘ a R2 jsou definovány pro obecný vzorec I, který zahrnuje následující kroky:
(1) reakci sloučeniny obecného vzorce XVIII:
kde B? a R2 jsou definovány pro obecný vzorec I, v inertním -rozpouštědle, s výhodou v dirnethylformamidi nebo tetrahydrofuranu, s .bází, s. výhodou hydridem sodným, potom kyselinou brommethylakrvlovou při teplotě -78 °C až 25 °C;
(2) reakci produktu kroku (1). s oxidačním činidlem,.. s výhodou ozonem a pokud je to nutné redukčním zpracováním redukčním činidlem jako je dimethylsulfid;
(3) reakci produktukroku .(2) v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, s thioprolin-t-butylamidem a ' vhodným spojovacím činidlem pro amidovou vazbu, s výhodou EDC, HOBT a N-methylmorfolinem, za získání produktu obecného vzorce XVII.
Jiné provedení tohoto vynálezu se týká způsobu- přípravy sloučeniny obecného vzorce XIX:
kde Rl a r jsou definovány pro sloučeninu vzorce I, který zahrnuje následující kroky:
(1) reakcí sloučeniny obecného vzorce XX
kde R1 je definována pro sloučeninu obecného vzorce I a PG je N-chránící skupina, jako skupiny popsané v Grene a Wuts (viz níže), s výhodou p-methoxybenzylová skupina, v inertním rozpouštědle, s výhodou' tetrahydofuranu, s baží, s výhodou lithiumdiisopropylamidem při teplotě -78 °C až 25 °C, potom s alkanem. s dvojnásobně opatřeným chránící skupinou obecného vzorce XXI:
XXI kde ' LG je' vybrána' ze'r sady, ” kterou - tvoří halogen, - s- výhodou--- - chloroskupina, jodoskupina, ester arylsulfónátu, , s výhodou tosyl, a ester alkylsulfonátu, ,s výhodou mesyl, a r je definováno pro obecný vzorec I, za získání produktu vzorce
XXII:
«· · • · « · · · · · · « ·· · · ♦· ·· · · ·· · · · • « « · ♦ · «· »· ·· ··
kde R1 a PG jsou definovány pro obecný vzorec XX a LG a r jsou definovány pro obecný vzorec XXI;
(2) reakci produktu kroku I v inertním rozpouštědle, s výhodou v tetrahydofuranu, s baží, s výhodou lithiumdiisopropylamidem, při teplotě -78 až 25 °C za získání produktu obecného vzorce XXIII;
kde R1 je definována pro obecný vzorec I a PG je N-chránící skupina;
(3) reakci produktu kroku (2) v inertním rozpouštědle s činidlem vhodným pro odstranění N-chránící skupiny PG, jako jsou činidla popsaná v Greene a Wuts (viz. níže), za získání sloučeniny obecného vzorce XIX.
V jiném provedení jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I se strukturami VII,' VIII',’ IX a X:
” \ K 1 7 A-Tr R’T (Vil)
Vr í .
γ -X R
(Vlil) (X) • « « « • * « * * • * · • · · . ·· <
• ·« · • * ··.
··· · * • ♦ * »t ♦* kde se aplikují všechny definice záměn pro obecný vzorec I.
Mezi výhodné skupiny R2 pro obecný vzorec I patří:
alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylová skupina, které jsou popřípadě substituované skupinou R6; kde dvě skupiny R2 společně ' tvoří spirocyklický kruh a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina popřípadě spojená se skupinou R’.'
Mezi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I patří specifické sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až
5.
Tabulka 1
OH
A
Slouč. č, A Z
1 Ph ť 0 £&~' o 0
2 j—Ph rď 0 HsL j xírH O^NHIBu
3· Ph f-í 0 -Y v -e^NHlSu
4 hn^-^ph ’Υ' 0 ,%r o o
5 HN xY-'”'Ph >Y' 0 Η.Γ J /V H O^NHlBu
4-1 «
- 52 • * « ♦· .9 9 9 9
411 99 94
94
δ ΗΝ''Ύ“?η 0 ΑνΎΊ) -Ný v Cr NHtSu
7 Ph 0 /cr o’ ”0
a Ph 0 :& O^NHlSu
9 ,..·—Ph 0 X O^NHtSu
- το r-TPh Per 0 0
11 ρ>η %·^ 0” Ό 0'· ‘Ό
12 ’ 0 zn’SAíANH2 ‘o 0
13 .,—Ph γλ ,Ν Ν h3c - 0 0 0
14 1—i.....Χ?ϊ1 0 &Γ . o'o
• ♦· »· · 1 • · ι
- 53 * 9 • ·· ·« ·♦
15 Ph J 0 &r o 0
16 Ph y «.CV O Zcr 0 ”0
17 Ph s 0 o 0
18 Ph w’. 0 Py“· z-s-M 0' '0
19 Ph HO | V 0 0' Ό
20 y—Ph Ρη-Χφ'· 0 o 0
21 Ph H!„V' o - - - o 0 -.......
22 Ph H 0 Xer 0 ”0
23 Ph ΗοΧφί 0 &Γ o ”0
• ·· φ · ·· φ * φφ φφ
24 Ph 0 0 Ό
25 Ph ,1 Ac0 ?—<” 0 ,Y“ o” 0
26 0 ? ί~ί' 0 o ” 0
27 ϊ. ΗΝ^γ- . V' 0 0” 0
28 τ Ο V' 0 .&· o 0
29 . Ph Ρ,ι· '-„-γ1 Η,Ο·/' 0 0 0
30 . τ ΗΝ-Υ ............ -.=·γ·' .. ..... 0 &Γ ..... 0cr ’:·...... ·
31 ' τ HN''’''·/ 1 π,σ Υ &r O 0
32 _ τ θΑ 0 0'· ‘0
tf • · • « tftf ··« tf · · · • v tf • · · « · · • Λ · · * tf · · · • · ·· • tf tftf tf tf
33 ηνΎ h3co:c>IYN'' 0 0 0
34 7 ηνΎ H3COjCJ H3cY v a .&·· 0' ‘*0
.35 I” Ví H3C Y 0 0 0
36 ' H3C.' -I oA 0 ,ζα” 0 0
37 0 HNY „,οο-^γλ 0 0 ”0
38 -V cv ,.Ύ 0” 0
39 Ϊ Η ΗΝΎ ' · '..... 0 0 o o
40 τ hnY rV Fh 0 &r o'“'o
' 41 T HN^V \ O “X Ύ O 2
• fefe fe * 4 • fe »· • · · · ·
- 56 > · · · ► » fefe > · * * » · · · • fe fefe
42 σ/?' 0 0 0
43 y-Ph 0 0“ 0
44 z—Ph H3co'^z^yN'' 0 &Γ . 0 0
45 z-?h „2„Xjy^ 0 θ 'P
46 Ph Cu^ 0 0 &r 0' '0
47 .-7 0γ- &r 0' '0
48 Ph 0 0 - Ζσ“' 0‘ P
49 Ph CkxQ1'- o 0 « Γ j Q^KHieu
50 Ph PhJ/' 0 η f J T H O^NHlBu,
• · • · o* » ♦ ♦ »·
- 57 ·· ··
1 —? h 0 ' XXX) X (jM3u
52 0 H -i J Γ pí T 0^NHt9u
53 ..—Ph 0 ΌΌ tj NHlSu
54 Ph. . oý H £ J 1 Th x T a^NHtau
55 a í O^NHtBu
55 4 π Γ j XX o^NHtau
57. θ> H'í J Γ Γ Ή χΝ T cr NKiSu
.· «
4 4 · ·
44
- 53 4· ··
58 α Η,Γ 1 Α O^NHtSu
59 Γ ΪΙ Η,Γ J
Λ Γ^Ύ
X ' 1 Ή
Γ- —ί
r O^NHI&u
.
60 Ο- Η
\. ί t Ή
/‘V Cy^NHSu
Χ,Ν--^
61 f 9 hJT j
ks. η, Λ -/ Γ ' J Ή
<Λ/ 7
ί . Q^^JHtSu
62 f 1 •Ώ
κ. v r Λ * 1 Ρή Ν J
ί L ί —\
-/χ· Γ... O^^NHISu
63 f ι Η·'Γ Ί
Α r^r
y Γ Τή N J
L 1 / χ\χ
Γ CrXHSu
: ·
4·· • »
4·
- 59 ♦ · » • 4 · · · ♦ 4 ·
4« 4 44 ♦ · ·· · · · « · · ·
4« ··
·· • · « · ··
- 60 ·· * • » • · « « · «Μ ·· • · ·* • · · · · • « · · ·« ··
70 H ·Γ χΝγ 0^ y ή NHtBu
E!O ks, A
L
71 Μ..Γ
χΝγ J H
° Γ t \
''N' A*— C ’ NHtBu
H I
72 Η..Γ 4
Z/ f- ΤΉ
Zc zN-~ NHtBu
73 IÍ H ,,f
ZN . Τ'Ή
Π v oi NHtBu
74 f < Ί
Λ
r. XX NHtBu
z/
75 Ií *%| H -i
J fY v XNY 0^ J Ή NHtBu
·· ·
- 61 ·«
76 ' Q Η. Γ j ι PH O^NHtSu
0 H
.77 Π H f J
0 A A \AX Po 1 pH A . O^NHtSu
123 Π . Η X J
zX'H
í 1 SAsvZM^' X 0 NH13u
124 Π Η..Γ J
Αχ Γ Ph
T
ll XX i if h a cXnhibu
125 π H.jf J
A\ > ’ Γ'Η XX
U- O^HHtSu •X
.. . ,.. i (f -Me - a ---- - -.......,'..........
' 126 Π H., Γ J
A\ i | Ή χ x
XX
ll 1 XX- / /N--. ří > rf Q^Xl-ilSu
0
I · ·ι·
- 62 4 4*
127 Η.. f Ί
Ν(< CA cr Τ Ή ‘NHtSu
128 π Η Γ
/ χ·Νγ Τ'Ή
Π V CT NHtBu
υ
129 π Η - Γ
Η Α ΧΝ Τή
V- Α 0 NHtSu
130 Α Η,,Τ
<Λ ΓΉ
*κ NHtBu
131 ' Α Η J
Γ'ή
>
<ζ ]
..... 0<s. NHIBu
132 π Η. Γ
χΝγ Τή
Λ (Τ' NHtSu
4* • 4 • 4 • 4
4· 44
- 63 4 4 * 4 4 • 44 44
4*4 • 4 «4 ·»Ι 4 4 • 4 4
4· 44
·· φφφφ • φφ» φ φ φ φ φ φφ ··
- 64 φφφ • * φ φ • φ φ φφφ φφ • · ·· • φ φ φ φ · φ · φφ φ·
- 65 ·· · · · · * • · · * · ·· • · · · · · «·· ·· fc· ··
145 η q Aq /sAANHz , 0 0
146 q Aq -xN;s'Aííí^nh2
|l ' 0 0
0 •
14 7 ’ 1 ...... J (% 0 0
143 q Aq ✓ N'S-^Xí^NHz o” a
r\ N J -A/A. 0
149 q t AA >Ν-5'^χΖ^ΝΗ:
ι^η ksJL, ~ ±' AL ' ..... Χ'.'Ό
-150' q Aq.
L 1 0 0
0 '
- £6 -
151' 0> Y XN A^A-NH2 0 0
fT' k. rT
152 Q q Yl xn'SaANH2 0 0
s j γ
153 0> ll ' Γ\ Y o o
Lis, 1 Y
154 q Y x^sAANH2 0 0
JLáA íV rr
</ 0
155 ΚΓ'^Χ,, l ll 0> Y ‘O 0
.155 ,N_ Z' . i II q Y Ó‘ 0
0
- S7 4 4 4 4 4 * · · · » 4 · · * 4 44 4 · · 4
4 4 4 4 · 4 *·· 4 · »44 4 4 4 · 444
444 44 4.4 4· 44 44
·· · · « * ·
- É8 • · 9 9. . 9 · »· · ·· . ·· ·
4 4 444· 4 4 ·
4 44 44 4 4 «4 44
181 θ> \ f0
Γ Y 2 0
. 132 Q O,
s j γ
183 Η?γ- i) t 1
ks L II / v _1 ξ
184 a l) 7~Λ te
h<z γ
135 --- ι í Χ^/^ΝΗ2
18S A o> xYo^NH2
v tey^-
. 0
- 72 • φ · · · · · · · • · ·· « · · · • « · · · · · · · · ··· »· >r *· *· ·
187 / IX α ΧχΧ'-
188 L 1 u 0 V-
189' Ίτ η í 1_ Λο
UL
O 0
190 XX Q Pi 0 \ λρρ >V
191 XX 0 \ AfY2
0
192 1 iXX 3 \ í?
4 4 4 · ♦ · « · 4 4 · 4·
4 4*4 ·· ·
4· 4 4 4 4 «·· 44 44 *4 «4 44
- 75 • ta • ta · · • ta ·«· „· ··· * « « v · • ta · «ta ta • ·· • ta · ta · ta ·· • · ta · • ··· • ta · ta · • · · ·· ··
205 a ,&· a o
206 o a <n -AV A“ 0 ”0
207 o
AA oA M QA '/A
i p
259 A HJL J
í N T
J A o^nhisu
260 A H „T J
kA. í (h -^rk·
n-n M P- a^NHtSu
299 A h JL j
kA. ί Γή
O^NHtBu
·· · · • · ·
4 4 • 4 4 ··· ·· • 4
- 76 • · *
• * • ·
-«·
4 4 « • · · ·
1(4 4
4 · • 4 ··
444
4 4
44
- 77 44 4 4 « *
4 «
4 4 >·· 44 • 4 4
44
9 4'
4 4
44
···
9 9
99
- 79 ·· · *
9 9 * · » • 9 9
9 99 « · « · > · ·«
φ · · φ φ φφ φφ· » φ « « φ
ΦΦ «ν *φ φ φ φ ΦΙ φ φ · φ φ · ·♦ «φ « φ · φ * φφ « · · φ φ * φ «·φ ·♦ φφ φφ
- S0 -
324 Ά Η . Γ Ί ι Τ'Η ✓V O^NHlSu
Οχ
325 ϊ χΓ 1
k/ k 1 Γ'Η χΝ I
Π γ O^NHtBu
ΖΝ-^ •
325 Μθ°ΎΑ\ Η, f J
kk Γ Τή
-Ά O^NHtBu
327 Ο η η, Γ ] Γ Ίγ ή
k Α> O^NHtSu
Ukx
- 78 • · · V • a · • » · a a « · aa a aa » · ·· > a a a » a a a • a a* a a ·· aa a a · a a · «a ··
312 r Η..Γ j
5 /k. P 0 J H
313 f 1) . H
A xN T'H
Αχ 0 ^NHtau
314 M
NH2 A L P J M
AJA 0 ^NHiBu
CMe
315 f M
OMe L A \ .N Τ'Ή
MeO^zk
1 A 0 ^NHlBu
NH2
315 f H
Λ zN JH
Άΐ -rrR Z '
1 í 0 ^NHtSu
317 ' H
H N—N A χΝ Γ H
' Ak. 0 NHtBu
Me
- 81 »14« t * · · , - , , β ' φ · · 4 4 4 · · 44 4 4 ·
4« ·««· 444 «·» 44 ·· ·4 *· ··
Tabulka2
OH R1
Α,
Slouč. č. Α R1 Z
78 ,—Ph rh 0 . Bn . H 9” vyS ° O
79 HN^^Ph 0 Bn H 9H . V'<S 0 o
80 ?h 0 Bn H VyS ° O'
81 ΗΝγ ar.' Bn OH H ; vyS 0 O
82 Pi ^Xph 0 Bn í H <1* ' 0 K O
83 Ph 0. Bn H 9H ' VyS . 0 O
8 4 Ph Cu/Í 0” 0 ' Bn h r VyS 0 O
9 9 • 9 ·« · •
- 82 » * ·· » · « · 9 r · · ♦ ·* »9 β
9 • » • 9
8 5 q Z 0 En 0H
VyS
0
\“*/
»
8S q Bn H 9H VyS ° O
.87 0 Bn H ™ v-ó 0 O
88 q 0 Bn H SH v-ó ° O
89 O _ Z Bn h r VyS ° O
...... Ϊ...... . ť
90 q Bn H 9” VyS 0 O
• · • * ·· · · c« «·
- 83 « * : i ··« ·· *· « · *«
Sl =\ Bn H 9H V'ó
w
Ol /ť ° \S
rív· 0 0
92 V\ Bn Η “ V'ó
M
0 |1 z 0 o
93 Q ' Bn Η T V'Ó
o W
V» / O
*
94 Bn h r v-Λ
/—f 0 0
' σ Τ'
95 Bn Η ςΗ
q v-ó
X 0 ¢5
,.. o X.......: - --..., . . . cť
96 Bn h r V'6
0 \J
0
fe fefefe fe ·
208 α Bn H V 0 OH
209 Ok t—i Sn H V ,0 OH \7
Me2N\X/N
(í 0
210 α En H v- OH
ό-γ- 0 δ
211 A En H QH
Uk V' Ó
0 . O
212 A . Bn H OH
U\ v- í
“sA fk X- 0 8
h I
213 Sn H OH
/ \ o o 4S v- 0 8
I • · 9 • ·
- 85 • · * · · · ·« · ·· · · · ·
220 En CH Η ί
N^\ Μ. ^A V'0 0 o
221 Bn H 9H
kA VA
O -ΛΑ 0 o
0 *
222 A Bn H 9”
I ll VyS ° Q
kA A
223 A Bn H 9H
N—0 ^A rř vA ° Q
W
Í1 0
224 A Bn H 9H
oY ^A ... *- VA ° O
225 0 k / Bn H 9H ' vA ° O
Λ A
« • · · • Φ · · φ • · · φφ ·*
- 87 » · · · · · * · « · * φ » · β ··· ·· * ♦ ··
• • · ·
232 α W- MeO 3n H V 0 . OH
233 Bn H OH
Uk. v- O
/ 0 O
VA,
0
234 Bn H OH
Λ=\ 0\ V' 0 δ
\A A
235 Bn H OH
0 1 MeO^N AV ν- α δ
Η (1 0
23'6· · Bn H OH
F3C h - — - -As-γ Ok >A -Y. - -.-. t V' 0 δ
' 237 Ai Bn H OH
. uk v-
0 O
1 YA\> I A A--
1 Me 0
·· ·”· • · φ • ” · · · φ · ·· φ · • · • φ φ φ
* · • φ φ · • « ·
··« φφ 1« « Φ • Φ φφ
238 Βη η SH V-O 0 ο
'239 Βη Η Τ VÓ ° w
240 γ Βη Η <?Η ν-ό 0 Ο
241 ΐΎ 0 Βη Η V-0 ° Ο
242 ο> ' γ ' Βη < Η Ϋη 0 θ
243 α Αι· λί Yxxy- 0 3η Η Υ vn 0 Ο
• · · > 4 44
4« « · ·
244 Ok ' En h 9H
Vy ° 0 Λ
α YÝ ¥ 0
245 A Bn h r
F I V .. Vy
ά A 0 ° ( A
246 0 α Bn H ' VY Ή
HyYYV XzCL ¥ 0 f Λ
247 Ok . Bn H ‘ ΪΪ Η
7 i 0 ( Á
A
F
248' 1 Ok • f *. . .. Bn _s ’h C VY 01 Η 7
Λ
YY 0
249 A Bn H ° Η
VY
/¥ 0 Y Á
LA «AA
s-^ 0
♦ · I » · • · · « » · » · · « « ♦ * · · · ·
- 91 ϊ ί' ΐ
S
Ý !>
ί' |·
L t · · * ·*· · * · · · · ·· ·· ··
250 A Bn H
1 Uk vA. 0 O
M 1 '
251 A Bn H 9”
^Á- vNA
A ° O
) 0 •
252 A Bn H 9”
M\ νύ
1 Ji 0 O
i A y N XX
0
' 253 A Bn H 9”
Ά VA
A / 0 o
UxN.
254 A Bn H 9H
' · ÍA ·< vA 0 O
A 0
255 1 Bn. Η T
Ι.Χ'Χ. 1 Ax\ i VA 0 O
k-Ax V X
• · · · • · ·· «·· · * ·· · ♦ • · · • · · · * · · • β · ·« ·« ·«
-. 92 -
255 V^/v· 0 Βη ΟΗ Η ; ν-ό 0 ο
261 IWe^o^ Βη Η 9” vyS 0 ο
262 9 Βη Η 9Η vyS 0 ο
253 q F Βη Η 9Η VyS 0 Ο
264 Βη ..... .. << η r VyS ° Ο
265 Βη H Τ . VyS 0 Ο
• ♦ · * « · ·· ·«« « · • · 5 ·* ** ·* ♦ · · * • · * • · · ··· »·
- 93 • · · · ♦ · ·* • · · · • * · · ·» «·
i
44«
- 94 • « · «4 44
' 272 . . CFj te 0> 0 Bn h r v-ó 0 O
273 te Bn H
Uk VyS 0 O
Uk
CN
274 te- 3n H SH
I Uy VyS 0 O
1 ncA^A
275 te ' Bn H ?H
' tel te\ VyS 0 O
Uk
.276 te Bn H
vte
- °. M
. .. . .. . HiteO terv.
277 te Bn Η T
.tek vte
0 o
*X. z1*'*'.
• ι φ· φφ·φ « φ ι φφ ·♦
- 95 «· · · • « * • · φ φ • φ · φφφ *· « · · · φ φ φφ • · · · • · · · φφ · φ φφφ
273 ΝΗι ΟΜθ 0, 3η Η
ν· 0 δ
279 Α . Βη Η ΟΗ
OMe V Ο
MeO^k /_ 0 Α
II \=/
ΝΗ2
2S0 Α Βη Η ΟΗ
V' Α
0 Α
1
231 Α Βη Η ΟΗ
ν-
Η Η 0
Ν—Ν Α
Ν Α
Ma
232 Α Βη Η QH ΐ
Υ\ V'
Η Η 0
Ν-Ν _/ Α
Ν 'L
££
283 Α’ Βη Η ΟΗ
Υ\ V'
ο
ί ί) Α
\Λ Α \—/
Α- V
* · ’·· ·»· · · • · ·« ·· »· · '· · · • · · · • » ♦ »·« ·· • · ·· • · · · • · · * ·« «·
284 qy 3η Η ν·η 0 ο
285 η° L 3η Η Υ Ϋ Ο . ° Ο
286 η° \ L Βη Η ν-ό 0 ο
287 Ό Γ?ίΓΧ|| !— \ Βη Η SH νΝ·ό ° Ο
288 • Β°Ό \ e Βη Η ’ 9Η V'O 0 ο
/— Λ-,
289 VY ο _/ 2 'W Βη η r VyS ° Ο
· • •4
4·
4
4'
4
- 97 • · 4 ·
4 ·
4 · · ♦ 4 4 , • 44 · · · * * ·* • · · • · · «4 ··
290 Ύλ Bn H S V A : ° O
XX CL A/^
291 cv A Bn h r YÁ
A 0 o
At
U1
292- A H
U\ H0A vA 0 )r/.
xx [ il La A
i XX\_, /
293 A H <?H
A ΎΊ V'Ó 0 λ—Λ
xx i CA
UL 1 /
294 A H 9H
1 Xx\ tz v A
A / T\ 0 O
A /
295 A H SH
A “X YÁ 0 o
1 ó /
* • · · ♦ · ·** * « · • · • · ♦ · ♦· ·· • ·*
Tabulka 3
OH
Slouč; , č. A' Z
97. PH rs.
r~\ Ύ
Ή 0 O NH’.3u
93 HNxQ-XPh
A
0 O^TJHtBu
ta · ·· ··· ta ta ta · · ta· ta·
- J
Q .
• ta ta · • · · • ta · • ta · tatata ta ta.
β • · ·· • ta · · · · • · · • ta ··
93 ríl 0 O^NHtBu
100 or rs, Ať cANtítSu
101 [fA i— o /-s p 0 NHtBu
.102 ,—P h PňA/' 0 A cAnhiSu
103 Ph ok- 0 '0 Ať O^NHtSu
Tabulka 4
O
A. PZ
O
Slouč., č. A· Z
104 ,..—Ph A,
ť
O NHtBu
0
• fefe e
♦ ··
- 100 • · • · • · · • · • · • · · • ·· « « · · · • · · · ·· · ·· a v fefe • fe * · ··
105 ηνΆ··χρμ 0 p p O^NHtSu
106 Ph 0 p p O^NHtSu
107 ../· Oí- p p O^NHtSu
108 Pl rYSpň Pup 0 p P !j í,H:5l;
109 ,—Ph 0 p P O^NHlBu
110 Ph Ou?0 '0 p ť O^NHta-J
111 o 7......... ρ P O^NHtSu ť
112 r\ p O^NHiSu
•φ · φ • · · • ·
- 101 ·· φ φ
φ* φφ
* · · φ φ»·· · » » » , « · ·.· φ · φ φ · φ φ φ φ «φφ φ * « · ♦ · φ φ • φ φ φ · φ φ φ φ φ φφφφφ. φφ «φ φφ φφ
- 102 Tabulka 5 OH
A Ρ
Slouč.; č. A R1 Z
116 Ph rZ . Ό Bn H N 0 7n o
117 ΗΝΆ'-Άίΐ A-k 0 Bn Ύό
. 113 Ph 0 Bn Ύϊ^
119 στ . Bn Ύρ
. .120 0 Bn Ύτρ 0 '^O
121 Ph' - .·: - 0 Bn ' Η ... χρ . .
122 Ph . CUp ·. 0 '0 - Bn Ύγρ 0
··· ··
103
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny číslo (jako v tabulkách 1 až 5) : 1, 2, 3, 4, 7, 6,
9, 13, 14, 16, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 26, 32, 35, 38, 44, 45,
46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 62, 63, 72, 75, 76, 76, 80,
82, 83, 91, 92 , 94, 95, 96, 101, : 102, 109, 121, 122, 123, 124,
126, 127, 128, 129, 131 , 132, 13 .3, 134, 135, 137, 138, 140,
141, 145, 146, 147, 149, 150, 155, ' 156, 160, 161, 162, 164,
165, 170, .171, 175, 176, 177, 179, 160, 185, 186, 190, 191,
192, 194, 195, 200, 201, 208, 219, 220, 228. a 264
Výhodnější jsou sloučeniny číslo: 2, 7,. 8, 9, 14, 18, 20, 25, 26, 32, 38, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 62, 63, 72, 82, 83,. 91, 92, 94, 95, 96, 123, 126, 140, 141, 219, 220, 228 a 264.
Výhodnější jsou také sloučeniny číslo; 7, 3, 9, 20, 45, 50, 51, 53, 54, 82, 83, 92, 94, 96, 219, 220, 228'a 264.
V alternativním provedení se předkládaný vynález týká nových způsobů pro přípravu sloučenin a meziproduktů následujících struktur.
Jedno provedení se týká způsobu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použiti běžných postupů. S výhodou se sloučeniny připraví pomocí běžných postupů ze snadno dostupných výchozích látek.
Ačkoli je příprava sloučenin podle předkládaného· vynálezu odborníkům v této oblasti zřejmá, následují ' dále obecná schémata, která ilustrují tyto způsoby. Ta-to schémata nemohou být v žádném ’'případě považována za . omezení rozsahu předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, mohou být získány za použití standardních technik tak, jak je popsáno v následujících schématech:
- 104 ··* ·* · ·· · ·
R
HjN
Schéma 1 r’ ρ·»ν
H O rédukcivní aminace
R1 H O
El
H
EV
COjWe
I 1. odstraněni chr. skupiny j 2- báze/teplo
Mg / MeOH
HN\ χΛ o
Eli
R’
NH
1. O-aktivace
2. nukleofil
1, chráněni R
ΆΗ o
El
O EVII o
EV, —OH
NH
1. Bocj-0 DMA?
2. báze/E
3. odstranění chr. skupiny
R’
NH
O
E3 • · ’ ·· *·
- 105 -
Schéma 1 (pokr.)
R’
1. ethyldiethyí fosforanyl methansulfonát; n-SuLi
2. redukce
1. MeONHMe/ EOCI
2. redukce
3. TWSCHjMjBí
4. BF3 ·ίη·Γ3ΐβ
5. AcSH/hv
6. Ch I AcOH I HCl
R'
H
Ellla
ÍI. ’ odst ranění chc. skupiny 2. cyklizace
R’
M 0 0
ĚUIb
1. odstraněni chr. skupiny
2. cyklizace oX
F.!V
1. chráněni
2. báze, „E”
3. odstranění chr. skupiny
R’ e-Qnh o'--o
E2
·· *
- 106 Schéma 2 p
1- R2NHj Ι.'β’ΝΗι
E4
P.
Rs
O
E6 • · · · • ·
- 107 Schéma 3
I -i
Cesta A
E1X • tftf • tftf tf ♦ · tftf • tftf tf · * • · · • tf · ·
O
báze Cesta B
R’
J. Λυ 1· odstraněni obr. skupiny 2- báze/tepio
O
E7 *· odstraněni chr. skupiny 2· báze/teplo
DM S
Κ H
EX
Cesta c
RJ'r1
2- TSDMSC1
2· odstraněni cdr. skupiny
3- báze
OMe
R’
H • · • · ·
- 108 Schéma 4
1, NaH;
- . . EX1
2. odstranění chr. skup (Z - El - ET)
OH Z'-^RC
EB
R««
OMe
7Ύ
Ph
EXIb
OR1
109
Schéma 5 « · · · · · ···· « · · · ·· · ·· _ » · · '·· ·· ···· · · ···«- ··· ·· «· ·· ·· ··
2- I.NaH (Z = El - ES) 2cixX?
E10 ,O
1. allylbromid
2. epoxidace
9·
OH
Schéma 6
1. O-chráněni
2. báze/2
3. odstranění chr. skupiny
OH
EXIV
EU
Způsoby pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou odborníkům v organické syntéze meziprodukty jsou komerčně dostupné, Chemical Company,
E1-E6 (schéma 1 dobře známy. Některé například od Aldrich I.nc., .Milwaukee, -WI. Syntéza heterocyklů a 2) začíná s jakýmkoli chráněným áminoaldehydem, jehož přípravaje v této oblasti známá z vhodně chráněných aminokyselin, esterů nebo' alkoholů. V případe'tohoto meziproduktu může být přechodné chránění tohoto meziproduktu provedeno pomocí známého způsobu (viz. například T. W. Greene a P. G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, str. 309-405 ©1991 John Wiley and Sons, lne. New York, NY a E. Gross a J. Meinhoffer „The. Peptides, Vol. 3: Protection of Functional Groups in Peptide Synthesis, str. 3-88; ©1981 Academie Press, lne. New York, NY) . Zvláště vhodnými chránícími
110
skupinami-jsou Boc, Fmoc, Alloc a Cbz, zavedení a odstranění je popsáno v odkazech výše.
Syntéza El je ilustrována ve schématu 1. Chráněný aminoaldehyd se reaguje s alfa substituovaným nebo alfa, alfa disubstituovaným aminoesterem za podmínek, které jsou typické pro reduktivní amínaci, a které jsou v této oblasti známé, jako je kyanoborohydrid sodný ve směsi rozpouštědel dimethylformamid/kyselina octová. Vzniklá sloučenina El se potom zbaví chránící skupiny a pH volné sloučeniny se upraví na bazické pomocí terciární amoniové báze nebo uhličitanu draselného v methanolu, čímž se dosáhne cyklizace za vzniku Eli. Vzniklý sekundární amin se může potom chránit skupinami (detailně popsáno v odkazech výše), jako je benzylová skupina nebo’ t-butoxykarbonylová skupina (Soc) za podmínek, které jsou v této oblasti známé za získání analog El.
Příprava E2 se provede pomocí reakce výchozího aldehydu s ethyldiethylfosforanylmethansulfonátem a následnou redukcí dvojné vazby (viz. Gennari a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33, str. 2067-69 (1994)) za získání sloučeniny ElIIa. Cyklizace může být potom, provedena pomocí deesterifikace a aktivace sulfonátové skupiny tak, jak je popsáno .v Gennari, následným odstraněním chránící skupiny z dusíku za získání cyklizovaného produktu EIV. Alternativně může být aminokyselina převedena na sloučeninu ElIIb za použití standardního syntetického .postupu popsaného ve schématu 1. Sloučenina ElIIb může být potom cyklizována za získání sloučeniny EIV. Sloučenina EIV může být potom chráněna na atomu dusíku, ' například v přítomnosti Boc anhydridu a DRÁP (viz. Flynn a kol., J. Org. Chem,. 48, str. 2424-26, (1983)), a reagována s nenukleofilní bází jako je LDA nebo hexamethyldisilazan, čímž se generuje anion na uhlíku alfa vzhledem ke skupině S02. Tento anion se potom rozloží různými elektrofily a odstraní se chránící skupina za získání požadovaného analogi E2. Alternativně se tento anion rozloží aldehydem za získání (po dehydrataci, t.j. kondenzací aldolového typu) exo-methylenové sloučeniny, kterou je možno • · · redukovat (t.j. hydrogenovat) za získání požadovaných analogů E2. Analogicky E3 se připraví pomocí Wittigovy reakce za použití methyl(trifenylfosforaniliden)acetátu následovaného současnou redukcí dvojné vazby a cyklizaci za použití kovového hořčíku v methanolu (Wei a kol., Tetrahedron Lett., 34(28), str. 4439-42 (1993)). Podobné schéma N-chránění, deprotonace, rozložení a odstranění chrání skupiny z atomu dusíku, nebo kondenzačně-redůkční schéma jako popsáno při přípravě E2 vyústí ve sloučeninu E3. Alternativně může být Έ3 připravena z komerčně dostupné EVI. .Hydroxylová skupina může být aktivována za použití běžně dostupných činidel jako je methansulfonylchlorid nebo paratoluensulřonylchloríd v přítomnosti terciární amoniové báze. Přidání nukleořilu dojde k nahrazení mesylátu nebo tosylátu za získání EVII (Ackermann a kol., Helv. Chim. Acta, 73, str. 122-32, (1990)), která může .být reagována tak, jak je popsáno výše za získání E3.
Způsoby pro přípravu sloučenin E4-E6 jsou v této oblasti také dobře známé a vycházejí ze snadno' dostupných chráněných aminoaldehydů. Reakcí těchto aldehydů s různými aminy za .podmínek redukční' aminace, které jsou dobře známé, jako je kyanoborohydrid sodný za použití směsi dimethylformamid/kyšelina octová jako rozpouštědlo, po níž následuje odstranění chránící skupiny z primárního aminu vznikne diamin EVIII. Intramolekulární cyklizaci s různými aktivovanými karbonylovými, dikarbonylovými nebo sulfurylovými ekvivalenty v přítomnosti terciární amoniové báze vzknou sloučeniny E4-E6. Mezi příklady aktivivaných činidel patři karbonyldiimidazol, fosgen, sulfuryldichlorid,. sulfuryldiimidazol, sulfonyldiimid a oxalylchlorid, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Způsoby vedoucí k přípravě analog sloučeniny E7 jsou v oblasti organické syntézy také dobře známé (McManus a kol., J. Med. Chem., 8, str. 766-76 (1965)). Schéma tři uvádí příklady několika potenciálních cest vedoucích k syntéze sloučeniny E7. Jakýkoli chráněný aminoalkohol může deprotonován za vzniku
112 ♦ · φ Φ • · ΦΦ φφφφ Φ φ φ Φ φ φ φφ «ΦΦΦ φφφφ φφφ · φ φφ φφ φφφ φφ «φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ · alkoxidu, který může být reagován se substituovaným alfa bromesterem za vzniku esteru EIX (cesta A}. Alternativně (cesta B) může být EIX připravena pomocí aktivace chráněného aminoalkoholu pomocí například methansulfonylchloridu nebo para-toluensulfonylchloridu v přítomnosti terciární amoniové báze a přidáním nukleofilu jako je alkoxid z alfahydroxy kyseliny za náhrady mesylátu nebo tosylátu za získání EIX. Ze sloučeniny EIX může být potom odstraněna chránící skupina, pH volné sloučeniny se upraví na bazické pomocí terciární amoniové báze nebo uhličitanu draselného v methanolu a zahřívá se, čímž dojde k cyklizaci za získání E7. Alternativně (cesta C) může být E7 připravena z chráněného aminoalkoholu pomocí chránění hydroxylové skupiny například směsí t-butyldimethylsilylchlorid/imidazol za získání silyletheru. Postupně se odstraní chránící skupina z atomu dusíku a sloučenina se acvluje alfa-bromkyselinou v přítomnosti jakéhokoli vhodného kaplovacího činidla (například dicyklohexylkarbodiimidu, jiných podobných karbodiimidových činidel nebo isobutylchloroformiátu} nebo se acyluje chloridem alfa-bromkyselinyza získání sloučeniny EX. Po desilylaci například pomocí tetrabutylamoniumformiátu v tetrahydrofuranu následované vznikem alkoxidu s baží poskytne cyklizaci na sloučeninu E7. 'Alternativně může být E7 připravena z odpovídající α-methylenové sloučeniny (t.j. obě skupiny R2 v E7 jsou atom vodíku, pokud je to nutné, může být atom dusíku . chráněn) několikanásobnou deprotonačně alkylační sekvencí za získání E7, kde každé skupina je vložena v nezávislém alkylačním kroku a každé skupina R2 může být připojena za vzniku spirocyklického produktu’ (t.j'. alkylacě dihalogenalkanem).
Schémata 4 až 6 popisují způsob pro převedení cyklických sloučenin E1-E7 na sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Například sloučeniny typu Z, představované sloučeninami E1-E7, mohou být deprotonovány funkcionalizovaným epoxidem , čím se generují požadované sloučeniny, které jsou popsány ve schématu 4. Některé popsané epoxidy se snadno připraví pomocí způsobů « · · « ♦··· • · ·Φ · · ·· • «· »· · ·· · · • · « · · · · « · · · · ·
11-3 v této oblasti známých (Maligres a kol., Tetrahedron Lett., 36, str. 2195-98 (1995)). Další modifikace sloučenin mohou být popřípadě získány následně po otevření epoxidu za použití reakcí a materiálů, které jsou· v této oblasti známé. Například následně po otevření epoxidu s využitím například odstranění chránící skupiny z EXIb karbamátu vznikne další modifikace nechráněného aminu.
Alternativně/ jak je uvedeno ve schématu 5, mohou být sloučeniny EZ převedeny na požadované produkty způsobem obsahujícím více kroků. Sloučeniny EZ mohou být deprotonovány za použití například hydridu sodného v dimethylformamidu a reagovány s tříuhlíkatým epoxidem za získání epoxidu EXII. Mezi příkladytakových činidel patří epibromhydrin, epichlorhydrin a' glycidyltosylát, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Je známo několi dalších potenciálních způsobů pro přípravu sloučenin typu EXII, například anion Z může být reagován s ailylbromidem nebo allyljodidem za získání allylového meziproduktu, který může být následně oxidován za vzniku požadovaného epoxidu. Některé podmínky pro epoxidaci při generování jak racemického, tak chirálního epoxidu jsou v této obladti známé. Epoxid EXII může být potom reagován s aminem a následně karbonylován nebo sulfonován za použití známých aktivovaných činidel za vzniku sloučenin typu E9. Alternativně mohou být sloučeniny EXII reagovány s funkcionalizovaným sekundárním aminem, po čemž následuje případná úprava R2 zazískání sloučenin typu E10. Jedním příkladem takové, úpravy je reakce sloučeniny EXII se známým Boc piperazinem EXIII (Dors.e.y a kol,, J. Med. Chem., 37, str. 3443-51, (1994)). Následně po otevření epoxidu může být skupina Boc odstraněna a odhalený sekundární amin může být dále upraven reakcí s různými elektrifily za vzniku požadovaného produktu.
Schéma 6 popisuje způsob zavedení elektrofilů do sloučenin typu
EXIV. Jmenované sloučeniny mohou být chráněny různými chránícími skupinami, například t-butyldimethylsilyltríflétem, čímž se chrání sekundární hydroxylová skupina, a následuje
114 • *· reakce s nenukleofilní bází jako je lithiumdiisopropylamid nebo hexamethyldisilazan, čímž se generuje anion v poloze alfa vzhledem ke karbonylu. Alfa poloha vzhledem ke karbonylu může být potom substituována různými elektrofily, nebo alternativně může být využit redukční postup kondenzace aldolového typu. Po odstraněni chránící skupiny ze sekundárního hydroxylu se získá požadovaný produkt.
Jak může být odborníkům v této oblasti zřejmé, výše uvedená syntetická schémata neobsahují úplný seznam všech způsobů, kterými mohou být sloučeniny popsané v předkládaném vynálezu připraveny. Další odborníkům v této oblasti zřejmé.
a nárokované způsoby budou
Mimoto, určení optimálního celkového schématu, stejně jako výběr činidel a reakcí použitých pro provedení různých kroků v daném schématu bude záviset na faktorech, které které jsou odborníkům v této oblasti známé. Mezi tyto faktory patří identita připravované sloučeniny, účinnost jednotlivých kroků a schémat při přípravě té které sloučeniny ve smyslu celkového výtěžku, čas, a cena a dostupnost činidel. Proto bude zřejmé, že při určení optimálního schématu pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být požadovány některé rutinní postupy.
Je třeba upozornit, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být· upraveny připojením vhodných funkčních skupin, které zlepšují určité biologické schopnosti. Takové úpravy jsou odborníkům v této oblasti známé a patří mezi ně ty úpravy, které zvušují biologickou průchodnost do dané biologické části (například do krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšuj i ' orální využitelnost,, zvyšují rozpustnost a tak umožňují injekční podávání, pozmění metabolismus a změní rychlost vylučování.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou charakterozovány lepší schopností inhibovat aktivitu proteáz a virovou replikaci, zejména aktivitu aspartylproteázy. Tyto sloučeniny
Λ ·· ·· · ♦ · * · 4 · *4· • · · • ·· • · «4» · • · ·»
4·
115 jsou zejména velmi vhodné pro inhibici HIV aspartylproteázy. Domníváme se, že tato aktivita je způsobena specifickými stéríckými a elektronovými interakcemi mezi proteázou a sloučeninou podle předkládaného vynálezu. Tato domněnka pramení z naší analýzy strukturní báze na aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu, s ohledem na krystalovou strukturu HIV proteázy a vazbu inhibitoru, jako je struktura zveřejněná v Miller a kol., „Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Proteázy with a Substrate-Based Inhibitor at 2,3 A Resolution, Science, díl 246, str. 1149-1152, (1989), což je zde uvedeno jako odkaz, stejně jako struktura určená v naších laboratořích.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výbornými' ligandy pro aspartylproteázy, zejména pro HIV-1 a HIV-2 proteázy. Tyto sloučeniny jsou tedy schopny zasáhnout a inhibovat pozdější stádium při HIV replikaci,, t.j. zpracovat virové polyproteiny HIV kódovanou proteázou. Tyto sloučeniny ínhibují proteolytické zpracování prekurzoru vírových polyproteinů inhibici aspartylproteázy. Protože je aspartylproteá2a nezbytná pro vylučování maturovaných virionň, inhibice tohoto zpracování účinně brání v rozšíření viru pomocí inhibice vylučování nakažlivých virionů, zejména z chronicky · infikovaných buněk. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu výhodně inhibují schopnost.viru HIV-1 infikovat imortalizované lidské T buňky v průběhu dnů, což bylo určeno pomocí testu extracelulárního antigenu p24 - specifického ukazatele virové replikace. Schopnosti těchto sloučenin potvrzují další antivirové testy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity běžným způsobem pro léčbu virů, 'jako je HIV a HLTV, které jsou závislé na aspartylproteázách vzhledem k jejích povinnému životnímu cyklu. Tyto způsoby léčby, jejich dávkování a podmínky mohou být vybrány odborníky v této oblastí z vhodných způsobů a technik. Například sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být kombinovány s farmaceuticky přijatelnými adjuvanty pro podávání pacientům nakaženým virem farmaceuticky
• · ·· · • ♦ • · · » ♦· ·*· ·
116 přijatelným způsobem a v množství účinném pro snížení závažnosti virové nákazy nebo pro snížení patologického vlivu spojeného s HIV nákazou nebo imunosupresí, jako je oportunistická infekce různé rakoviny, nádory, CMV zánět sítnice, kvasinkové infekce, mateřský plodový přenos a demence spojená s AIDS.
Alternativně mohou být sloučeniny.podle předkládaného vynálezu použity pří profylaxi a způsobech ochrany jednotlivců proti virové nákaze během určité události, jako je porod, nebo během prodlouženého časového úseku. Sloučeniny mohou být použity v těchto profylaktických činidlech jak samotné, tak společně s jinými antiretrovirovými činidly pro zvýšení účinnosti, každého činidla. Jako takové mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány jako činidla pro léčbu nebo prevenci HIV nákazy u savců.
Sloučeniny obecného vzorce I, zejména ty, které mají molekulární hmotnost nižší než 700 g/mol,' mohou být dobře absorbovány do krevního řečiště savců při orálním podávání. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají molekulární hmotnost nižší než 600 g/mol a jsou rozpustné ve vodě v množství větším než 0,1 mg/ml nejlépe demonstrují vysokou a konzistentní orální využitelnost. Tato překvapivě vysoká orální využitelnost činí z těchto sloučenin výborná činidla pro léčbu orálním podáváním a pro prevenci proti nákaze HIV. . ,
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány zdravím nebo HIV nakaženým pacientům buď jako jedno' činidlo nebo ve spojení s jinými antivirovými činidly, které zasahují do replikačního cyklu HIV. Podáváním sloučenin podle předkládaného vynálezu s jinými antivirovými činidly, které jsou určeny pro jiné části životního cyklu virů a které jsou určeny pro jiné vírové substráty s odlišnou citlivostí na specifická -činidla, se léčebný účinek těchto sloučenin zesiluje. Například společně podávané antivirové činidlo může být takové, že zasahuje do životního cyklu víru dříve, t.j'. ve
117 ''ί stádiu vstupu do buňky, reverzní transkripce a integrace virové DNA do buněčné DNA. Činidla proti HIV zasahující takto časné části životního cyklu zahrnují didanosin (ddl), dideoxycitidin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), 3TC, 935U83, 159U89, 524W91, poiysulfatované polvsacharidy, sT4 (rozpustný CD4), ganiclovir, fosfonc-formiát trisodný, eflornithin, ribavirin, acyklovir, alfa interferon a trimethotrexát, Dále mohou být použity pro zvýšeni účinku sloučenin podle předkládaného vynálezu nenukieosidové inhibitory reverzní transkriptázy, delavirdin (U90) nebo nevirapin, stejně jako inhibitory tvorby povlaku, inhibitory trans-aktivujících proteinů jako tat nebo' rev nebo inhibitory vyirové integrázy.
Kombinace léčení.podle předkládaného vynálezu má přídavný nebo vzájemně působící účinek při inhibici replikace HIV, protože každá složka činidla této kombinace působí na jiném místě replikace HIV nebo na jiný kmen viru přítomný v nakažlivé, populaci. Použití této kombinované terapie může také výhodně snížit dávkováni daného běžně používaného antiretrovirového činidla, které·, by bylo potřebné pro požadovaný léčebný nebo profylaktický efekt ve srovnáni s případem, kdy je toto činidlo podáváno pří monoterapii. Takové kombinace mohou snížit nebo potlačit vedlejší účinky běžných jednotlivých antiretrovirových činidel, zatímco nedochází k rušení antíretrovirové aktivity tohoto činidla. Tyto kombinace snižují potenciální odpor k jednotlivým činidlům, zatímco se minimalizuje s nimi spojená toxicita.
Mezi výhody kombinace inhibitorů HIV proteázy mohou patřit virové populační, ef-ekty, kdy určité'členy populace viru, které vykazují sníženou citlivost k jednomu inhibitoru proteázy mohou být plně citlivé k jinému inhibitoru nebo mohou mít zvýšenou citlivost k druhému inhibitoru. Alternativně nebo dále může být podávání dvou nebo více inhibitorů použito pro snížení specifické toxicity spojené s jedním činidlem. Tato výhoda kombinované léčby také nabízí podávání inhibitoru proteázy podle předkládaného vynálezu ' spolu' s jinými antivirovými
I fefe » fefefe ···· 4 • · 4 fefe fefe
118 činidly. Alternativně nebo dále může společné podávání jednoho nebo více inhibitorů proteázy snížit rychlost metabolické deaktivace sloučenin podle předkládaného vynálezu, například inhibici enzymatického systému jako je cytochrom P45O, nebo esterázy apod. Společné podáváni sloučenin podle předkládaného vynálezu s inhibitory proteázy jako je ritonavir nebo jiná činidla jako je .ketoconazol, grapefruitová šťáva a léky proti vředům jako jsou H2-blokátory, které inhibují cytochrom P,50 3 A., může zejména výhodně zvýšit jejich biologický poločas života.
Tyto kombinace mohou také zvýšit účinnost běžných činidel bez zvýšení spojené toxicity. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou působit přídavným nebo spolupůsobícím způsobem při prevenci replikace HIV v lidských T buňkách. Mezi výhodné kombinace léčby patří podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu s AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC,. 935U83, 159U89, 524W91 nebo s jejich kombinacemi.
Alternativně mohou být také sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány společně· s jinými inhibitory HIV proteázy jako je VX-478 (vertex, také známý jako 141W94 (Glaxo-Wellcome) a KVX-478 (Kissei)), saquinavir (Ro 31-8959, Roche), indinavir (L-735,524, Merck)), ritonavir (ABT 538, Abbott), nelřinavir (AG 1343, Agouron), palinavir (Bila 2011 BS) , U-103017 (Upjohn), .XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb), CPG 53,437 (Ciba- Geigy), CPG 61,755 (Ciba Geigy), CPG 70,726 (Ciba Geigy), ABT 378 (Abbott), GS 3333 (Gilead Sciences), GS 3403 (Gilead Sciences), GS 4023 (Gilead Sciences), .GS 4035 (Gil.ead. ..Sciences) , GS 4.145 (.Gilead Sciences), GS 4234 (Gilead Sciences), a GS 4263 (Gilead Sciences) nebo proléčivy těchto nebo příbuzných sloučenin pro zvýšení účinku léčby nebo profylaxe proti různým virovým mutantům nebo členům HIV kvazidruhů.
Dáváme přednost podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu jako jako jednotlivých činidel nebo v kombinaci s inhibitory retrovirové reverzní transkriptázy, jako jsou deriváty • * • · · « φ • · * * • « · • » ·
119 » · · β· • <
• · · · • 4 · · · · • · * · • · · * nukleosidů nebo jiné inhibitory HIV aspartalproteázy, včetně vícenásobných kombinací zahrnujících 3 až 5 činidel. Předpokládáme, že společné podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu s inhibitory retrovirové reverzní transkriptázy nebo inhibitory aspartylproteázy může mít doplňkový nebo další účinek, tedy preventivní, potlačující nebo celkově rušivý vliv na virovou replikaci nebo infekci nebo na obojí a na symptomy s tímto spojené. Zvláště výhodné je podáváni kombinace sloučeniny obecného vzorce I, 3TC a zidovudinu (AZT). Také výhodné je podávání kombinací sloučeniny obecného vzorce I a 1592U89, sloučenin obecného vzorce I s VX-478, popřípadě s jedním nebo více inhibitory reverzní transkriptázy, zvláště Š AZT, 3TC a 1592U89.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s imunomodulátory a imunostimulátory (například brompiriminem, antihumánní protilátkou interferonu alfa, IL-2, GM-CSF, interferonem alfa, diethyldithiokarbamátem, nádorovým nekrózním faktorem,. naltrexonem, tuscarasolem a rEPO); a antibiotiky (například pentamidin iserthiorátem) pro prevenci nebo boj s infekcí a proti onemocněním spojeným s HIV nákazou, jako je AIDS, ARC a rakovina související s HIV.
Pokud se sloučeniny .podle předkládaného vynálezu , podávají v kombinaci s jinými činidly, mohou být pacientům podávány postupně nebo současně. Další činidla mohou být podávána odděleně od sloučenin podle předkládaného vynálezu, jako část vícenásobné.dávky. Alternativně mohou být tato činidla součástí jedné dávkové formy, smísená se sloučeninou podle předkládaného vynálezu v jednom prostředku. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat kombinaci inhibitoru aspartylproteázy podle předkládaného vynálezu a jedno nebo více léčebných nebo profylaktických činidel.
Ačkoli se tento vynález zaměřuje na použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro prevenci a léčbu nákazy HIV, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity
120 ·«.· ···« «··* • · · ···· · * * · • · · · · · φ ·· ···· · • · · ···· · · · '·· ·· ·· »· ·· ·· jako inhibiční činidla pro jiné viry, jejichž životní cyklus závisí na podobných aspartylproteázách. Tyto viry zahrnuji jiná onemocnění podobná AIDS způsobená retroviry jako jsou opičí imunodeficitní viry, HTLV-1 a HTLV-II. Dále mohou být také sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity pro inhibici jiných aspartylproteáz jako je renin, pepsin, cymosin, RSV proteáza, AMV proteáza, SIV proteáza a FIV proteá2a a zejména jiné lidské aspartylproteázy jako je renin a aspartylproteázy, které zpracovávají endotelinové prekurzory.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahuji jakékoli sloučeniny podle předkládaného . vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, s jakýmikoli ' farmaceuticky přijatelnými nosiči, adjuvanty nebo prostředky. Farmaceuticky přijatelné .nosiče, adjuvanty a prostředky, které mohou být použity ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují iontoměniČe, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, samoemulgační lékový podávači systém (SEDDS) jako je d-a-tokoferolpolvethylenglykol 1000 sukcinát, povrchově aktivní látky používané ve farmaceutických dávkových formách jako je Tweens nebo podobné polymerní podávači matrice, krevní proteiny, jako je lidský krevní albumin, polymery polyethylenglvkolu jako je PEG-400, pufrovací látky jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorban draselný, dílčí glyceridové směsi nasicených rostlinných mastných kyselin, vodu, soli nebo elektrolyty jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý, . polyvinylpyrrolidon, -látky založené na- 'celulose, polyethylenglykol, karboxymethylcelulosa sodná, polyakraláty, vosky, polymery, obsahující bloky polyethylen-polyoxypropylen, polyethylenglykol a lanolin, vynález se však neomezuje pouze na tyto látky. Pro zlepšení podávatelnosti sloučenin obecného vzorce I mohou být také s výhodou použity cykolodextriny jako α-, β~, γ-cyklodextrin nebo chemicky upravené deriváty jako « *
121 hydroxyalkylcyklodextriny, včetně 2- a 3-hydroxypropyl-0cyklodextrinů nebo jiné rozpustné deriváty.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Dáváme přednost orálnímu podávání nebo podávání' pomocí injekce.. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jakékoli běžnénetoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, . adjuvanty nebo prostředky. V některých případech může být pH prostředku upraveno pomocí, farmaceuticky přijatelných kyselin, bázá nebo pufru, aby se zvýšila stabilita upravených prostředků jejich dávkové formy. Termín „parenterální zahrnuje podkožní, nitrokožní, nitrožilní, svalové, nitrokloubní, intrasynóviální, intrasternální, intratékální, intralesionální a .intrakraniální injekci nebo infuzni techniku.
Farmaceutické prostředky mohou být připraveny ve formě sterilního prostředku pro injekční podávání, například jako sterilní injektovatelná vodná nebo olejová suspenze. Tato suspenze může být připravena v souladu s technikami známými
v. této oblasti za použití zvlhčujících činidel (jako vhodných·' dispergačních nebo je například . Tween 80) a suspendačnich činidel. Sterilní preparáty pro injekční podávání mohou být. také sterilní roztoky nebo suspenze· pro injekční podáváni v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné prostředky a rozpouštědla, která mohou být použita patří mannitol, voda, Ringerův roztok” a isotonický roztok chloridi sodného. Dále se také jako rozpouštědla nebo suspendační média používají sterilní stálé oleje. Pro tentoúčel je mošno využít jakýkoli nedráždivý stabilizovaný olej včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceričů: Mastné kyseliny jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty jsou využitelné . při přípravě injektovatelných prostředků jako jsou přírodní' farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový
4
122 olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethvlované formě. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergační činidlo alkohol s dlouhým řetězcem jako je karboxymethylcelulosa nebo podobná dispergační činidla, která se běžně používají v prostředcích nebo farmaceuticky přijatelných dávkových formách jako jsou emulze a suspenze. Také mohou být pro přípravu prostředku využity běžně používané povrchově aktivní látky jako je Tweens a Spans a/nebo jiná podobná emulgační činidla nebo biologicky využitelné zlepšující přísady, které se běžně používají při přípravě farmaceuticky přijatelných pevných, kapalných nebo jiných dávkových forem.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou.být orálně podávané v jakýchkoli farmaceuticky přijatelných dávkových formách, mezi které patří tvrdé nebo měkké želatínové tobolky, tablety, emulze a vodné suspenze, disperze a roztoky, tyto příklady však vynález neomezují. V případě tablet pro orální použití, se jako nosiče běžně používají laktoza a kukuřičný škrob. Typicky se také přidávají zvlhčující přísady jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek se jako ředidla využívají laktoza a sušený kukuřičný škrob. Když se vodné suspenze a/nebo 'emulze podávají orálně, aktivní složka může být suspendována nebo rozpuštěna v olejové fázi spojené s emulgačním a/nebo suspendujícím činidlem. Pokud je to nutné, mohou se přidat určitá sladidla a/nebo příchutě a/nebo barvící činidla.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Tyto prostředky se mohou připravit smíšením sloučeniny podle předkládaného vynálezu s vhodnou nedráždivou látkou usnadňující podávání, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě a proto taje v rektu a uvolňuje' aktivní sloučeninu. Mezi .takové látky patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly, tyto příklady však vynález neomezují. ,
123 ft · » * · · · * • ·· · * · · • · ·· ·· · · · · · • · · · · · * *» ♦* ·· ··
Místní podávání farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je zvláště vhodné, pokud potřebná léčba zahrnuje místa nebo orgány snadno dostupné pro místní aplikaci. Pro místní aplikaci na pokožku mohou být farmaceutické prostředky upraveny do vhodných mastí obsahujících aktivní aloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou na nosiči pomocí vhodného emulgačního činidla. Mezi nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu patří minerální oleje, kapalná vazelína, bílé vazelína, propylenglykol, polyoxyethylen polyoxypropylenové sloučeniny, emulgační vosk a voda, tyto příklady ale vynález neomezuj 1.'
Alternativně mohou být farmaceutické prostředky upraveny- do vhodných roztoků nebo krémů obsahujících aktivní sloučeninu, suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Vhodnými nosiči jsou minerální oleje, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterové vosky, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vody, tyto příklady ale vynález neomezují. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také místně aplikovány do spodní části intestinálního traktupomocí rektálních čipkových prostředků nebo ve vhodném klystýrovém prostředku. Předkládaný vynález také obsahuje místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány pomocí nasálního aerosolu nebo inhalačně. Takové prostředky se připraví pomocí technik známých v oblasti farmaceutických prostředků a mohou se připravit jako roztoky v solance, s využitím benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných známých solubilizačních nebo dispergačních činidel.
Dávkovači hladiny vhodné pro prevenci a léčbu virových infekcí, včetně HIV infekce se pohybují mezi 0,01 až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou mezi 0,5 až 75 mg/kg tělesné hmotnosti za den, aktivní složky sloučeniny. Typicky se
124
• v * · · · « ιφ Φ ♦ ♦· ·· · φφφφ φ β φ · · φφ φφ ♦ · ·· farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu podávají 1 aš Skrát denně nebo alternativně jako nepřetržitá infuze. Takové podávání může být využito při chronické i akutní léčbě. Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosiči za vzniku jednotlivé dávky se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a na konkrétním způsobu podávání. Typický prostředek obsahuje 5 % až 95 $ aktivní sloučeniny (hmotnost/hmotnst),
S výhodou takový prostředek obsahuje 20 % až 80 % aktivní sloučeniny.
Po zlepšení stavu pacienta je možné podávat udržovací dávku sloučeniny, prostředku nebo kombinace prostředků podle předkládaného vynálezu. Postupně je možné podle symptomů snížit dávkování nebo frekvencí podávání nebo obojí, na hladinu, při. které se udržuje zlepšený stav, pokud došlo ke zlepšení na požadovanou úroveň,- léčba může skončit. Pacienti však mohou- při opakování symptomů choroby vyžadovat občasnou léčbu po dlouhou dobu.
Jak. je odborníkům, zřejmé, může být nutné, nižší nebo vyšší dávkování, než bylo uvedeno výše. Specifické dávkování a léčba pro jakéhokoli pacienta- bude záviset na různých faktorech, jako je aktivita použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, dieta, doba podávání, rychlost vylučování, kombinace léků, závažnost a průběh infekce, dispozice pacienta pro infekci a úsudek lékaře.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také využitelné jako komerční činidla, která se účinně váži k aspartylprbťeázám, zejména ?:''HIV profeáze. Jako komerční činidla se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít pro blokování proteolýzy cílového peptidu nebo se mohou derivatizovat vazbou ke stabilní pryskyřici jako vazebnému substrátu pro afinitní chromatografie. Například sloučenina obecného vzorce I může být vázána k afinitní koloně pro čištění rekombinačně připravené HIV proteázy. Derivatizace sloučenin podle ' předkládaného· vynálezu pro přípravu pryskyřic pro
125
• « • B « « • * • · 9 ' 9 9 · fl >4 fl V
• 9 9 9 9 9 » • · • B • « • B • B 9 9
afinítní chromatografií a způsoby použité pro čištění proteéz za použití těchto pryskyřic jsou odborníkům v této oblasti dobře známé. Tato a jiná použití, která charakterizuje komerční inhibitory aspartylproteázy, budou odborníkům v této oblasti zřejmá. (Viz.: Rittenhouse J. a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, str. 60 (1990} a Heimbach J. C. a kol., tamtéž,
164, str. 955 (1939)).
Aby mohl být vynález lépe pochopen, jsou dále uvedeny příklady. Tyto příklady vynález pouze ilustrují a nelze je považovat v žádném případě za omezení předkládaného vynálezu.
Materiály a způsoby
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí za použití 0,25 mm silných destiček ' se silikagelem E. Merck 60 F254 a za eluce uvedeným : systémem rozpouštědel. Detekce sloučenin se provádí upravením » desky pomocí vhodného zviditelňovacíno činidla, jako je 10¾ í - roztok kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu ' nebo 0,15 roztok t' ninhydrinu v ethanolu, následným zahřátím a/nebo vystavení UV •i světlu nebo' parám jodu, pokud je to vhodné. Chromatografie na ; ' silné vrstvě silikagelu se provádí za použití E. Merck 60 F254 desek („preparativní desky) o tloušťce 0,5, 1,0, nebo 2,0 mm. Následuje vyvíjení desky, pás silikagelu obsahující požadovanou sloučeninu se izoluje a eluuje ve vhodném rozpouštědle. Analytická HPLC se provádí za použití Walter's Delta Pak, 5 μΜ silikagel, C18 kolona s reverzní fází, 3,9 mm ID x 15 cm délka při průtoku 1,5 ml/min za použití následující tabulky:
Mobilní fáze: A = 0,1¾ CF3COOH ve vodě
B = 0,1¾ CF3COOH v acetonitrilu
Gradient: T = 0 min., A (95 %), B (5 %)
T = 20 min., A (0 %), B (100 %)
T = 22,5 min., A (0 5), B (100 • · · · · ·* **»*·^ ··· · · · » ·« «V ·· ·* za použití C18 média HPLC se zaznamenávají
126
Preparativní HPLC se také provádí s reverzní fází. Retenční časy při v minutách. NMR spektrální údaje se zaznamenávaly za použití přístroje Bruker AMX500, vybaveného jak reverzní, tak QNP sondou, při 500 MHz a v uvedeném rozpouštědle.
Měřili jsme inhibiční konstanty každé sloučeniny proti HIV-1 proteáze za použití způsobu popsaného v M. W. Pennigton a kol., Peptides 1990, Giralt E. a D. Andreu, Eds., Escom, Leuden, Holandsko (1991); a za použití způsobu popsaného v Partaledis a kol., J. Virol., 69 str. 5228-35 (1995).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testovaly na antivirovou účinnost v několika virologických testech. Při prvním testu se sloučeniny jako roztok v dimethylsulfoxidu' (DMSO) přidaly k testované buněčné kultuře buněk CCRM-CEM, kmenu 0041- lidských T-buněk lymfomových buněk, předem akutně infikovaných HIVIIIb za použití standardního postupu (viz. Meek T. D. a kol., „Inhibition of HIV protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues, Nátuře,. 343, 'str. 90 (1990) } .
Účinek sloučenin na inhibici replikace viru se měřil určením koncentrace HIV extracelulárního antigenů za použití komerčního enzymového imunotestu (získaného od Coulter Corporation, Hialeah, FL).
Antivirová aktivita se také může měřit při odděleném testu u MT4 buněk. Antivirová HIV aktivita a cytotoxicíta vyvolaná sloučeninou se .měří. .paralelně .pomocí .postupu založeného . napropidium jodidu u lidských T-buněk lymfotropicvirem transformovaném kmenu buněk MT4. Alikvotní díly. testované sloučeniny se sériově zředí v médiu (RPMI 1640, 10¾ fetální sérum telat (FCS, a gentamycin) v 96 jamkové desce (Costar
3598) za. použití Cetus Pro/Pette. Exponenciálně rostoucí MT4 buňky se sklidí a odstředí při 1000 otáčkách za minutu 10 minut v odstředivce Jouan (model CR 4 12). Buněčný pelet se znovu suspenduje v čerstvém médiu (RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2, a-
• 4 · * 4 4 4 · 4 · 4 4
4 4 · 4 «44 « 4 • 4 4 4
• 4 · 4 4 4 4 « 4 4
4 4 4 4 4 4* ·· « 4 4 4
gentamvcin) na hustotu 5 x 105 buněk na mililitr. Alikvoty buněk se infikují přidáním HIV-1 (kmen IIIB), zředí za získání virové multiplicity infekce 100. x TCID50. Podobné alikvoty buněk se zředí médiem za získání kontrolního blank vzorku. Buněčná infekce se nechá působit 1 hodinu při 37 °C v inkubátoru tkáňové kultury ve vlhké atmosféře 5% oxidu uhličitého. Po 1 hodině inkubace swe suspenze virus/buňka zředí 6 díly čerstvého média a do každé- jamky na desce obsahující zředěnou sloučeninu se přidá 125 μΐ buněčné suspenze. Desky se potom umístí do inkubátoru tkáňové kultury s vlhkým 5% oxidem uhličitým na 5 dní. Na konci ikubační doby se do každé jamky na inkubační desce přidá 27 μΐ 5% Nonidet-40. Pro důkladném promísení pomocí Costar multipípetového pipetéru se 60 μΐ směsi transfekuje do 96 jamkové desky s filtračním dnem. Desky se -analyzují pomocí automatického testovacího -přístroje' (Pan-dex Screen Machine, Baxter Biotechnology Systems). Při testu se použilo propidium jodidové barvivo pro odhad obsahu DNA v každé jamce. Antivirový účinek testovaných sloučenin j-e uveden jako IC5o/ t.j. inhibiční koncentrace, která vyvolá 50¾ potlačení .HIV indukovaného cytopatického účinku. Tento účinek se. měří pomocí množství testované sloučeniny potřebné pro obnovení 50% buněčného růstu HIV infikovaných buněk MT4 ve srovnání s neinfikovanými kontrolními buňkami MT4.
Odkazy:
1. Averett, D.R. 1989. Anťi-HIV compound assessment by· two novel high capacity assays. J. Virol. Methods 23:263-276.
2. Schwartz, O., a kol. 1988. A rapid and simpie calorimetric test for the study of ánti-HIV agents. AIDS Res. and Human Retroviruses, 4 (6): 441-447.
3. Daluge, S.M., a kol., 1994. 5-chloro-23'-dedeoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother., 38(7):1590-1603.
• · ♦ • · ··· ·♦ • * ·
128 • « · · · · · • ·· · · • · ·· ··♦ · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··
4. Dornsife, R.E., a kol. 1991. Anti-human immunodeficiency virus synergism by zrdovudine (3'-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with their adaitive inhibition of normál human marrow progenitor cells. Antimicro. Agents and Chemother., 35(2): 322-32.8 ·.
V závislosti na typu buňky a na požadované informaci, lze použít jako metodu stanovení antivirové aktivity tvorbu syncytia, aktivitu reverzní transkriptázy nebo cytopatický efekt, který se testuje pomocí metody absorpce barviva. Viz. H. Mitsuya a S. Broder, Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human. T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'dideoxynucleosides, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, díl. 83, str., 1911-1915 (1986).
'Pokud jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu schopny .inhibovat replikaci HIV viru v buňkách CD4’ lidkého původu, jsou zřetelně klinicky· využitelné pro léčbu HIV Infekce. Z těchto testů je zřejmé, že sloučeniny jsou schopny inhibovat HIV proteázu- in vivo.
• « φ
φφφ
129 • · -·. · φ « φ φ'φ φ * « φ φ • φ φ φ «φ φ ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A.
-70°C oxalylchlorid
DMSO .
N-(t-butoxykarbonyl)-L-fenylalaninol;
251,3 g/mol 10,0 g 3 9,8 mmo 1
DMSO 78 g/mol 3, 80 ml 49,0 mmol
oxalylchlorid 126,9 g/mol 3,82 ml 43,8 mmo 1.
triethylamin· methylenchlorid --101 g/mol 2 3,0 ml 200 ml 160 mmol·'
Oxalylchlorid se přikape k roztoku dimethylsulfoxidu v methylen chloridu při -78 °C. Po 10 minutách míchání se přidá alkohol jako roztok v methylenchloridu. Reakční směs se potom 45 minut míchá při -78 °C. Potom se přidá triethylamin a vyločí se bílá sraženina. Reakční směs se míchá 45 minut při -78 °C a.45 minut při 0 °C. Reakční směs se rozloží přidáním roztoku 90 g kyseliny citrónové v 300 ml vody. Organická část reakční’ směsi se promyje vždy 2 x 80 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky. Spojené organické vrstvy se potom suší nad síranem sodným, filtrují a zahustí ve vakuu za vzniku bílé pevné látky. Aldehyd reduktivní aminaci. ,
B.
se potom použije dále bez čištěni při
H
a · aaa· a · ·· * a a * a a · '· a a · a a
allylamin 130 57 g/mol a a a · aa a a · 6,0 ml 160 • · a 0 « · mmol a a aa
aldehyd 39, 8 mmol
kyanoborhydrid sodný 62,8 g/mol 4, 0 g 6,4 mmol
dimethylformamid 180 ml
kyselina octová (ledová) 1,8 ml
Adehvd z příkladu IA se rozpustí v 180 ml dimethylformamidu při
25 °C. Potom následuje přidání aldehydu a 1,8 ml kyseliny
octové v tomto pořadí. Po 2 hodinách se přidá kyanoborohydřid
sodný jako pevná látka . Reakční .směs se míchá 12 hodin při
°C. Reakční směs se potom rozloží přidáním 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po 10 minutách se zředí 100 ml diethyletheru. Organická část se potom promyje vždy (2 x 50 ml) nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky. Spojené organické vrstvy se potom suší nad síranem hořečnatým, filtrují.a zahustí ve vakuu. Surový plej... se . čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 30 % ethylacetát:hexan za získání 8,8 g produktu (29,8 mmol, 75 %).
Boc amin 291 g/mol 6, 8 g -23,4 mmol
HCl/dioxan 4N HCl 15 ml
diamin-2HCl bez chr . s kup. 3,83 g 14,7 mmol
karbónýldiimidažol 162,15 g/mol 2,77 g ' '17,1 mmol
triethylamin 12,7 ml 179 mmo1
methylenchlorid 550 ml 0, 03 M
Amin chráněný skupinou Boc se míchá v 15 ml 4N kyseliny
chlorovodíkové při 25 °C. 1,5 hodiny. Reakční směs se potom
odpaří ve·, vakuu za získání bílé pěnovití pevné látky . 3,83 mg
diaminu zbaveného chránící skupiny se rozpustí v 500 ml
dichlormethanu. K této směsi se přidá triethylamin l. Po 20
· · ·
131 minutách míchání se přidá CDI (pevný). Reakční směs se potom míchá 24 hodin. Potom se zahustí ve vakuu. Surová látka se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem za získání 2,15 g (67 %) požadované allylmočovinv.
Příklad 2
A.
Ptí
O Ph
AAy * mXA’’
Η H tolueni :CK2CÍ2
2:3
Ph' zY
O Ftí
OMe
O
3· aldehyd methyl(trifenylfosforanvliden)acetát toluen methylenchlor-id.....
1,0 ekvivalentu 1,05 ekvivalentu 80 ml
120- ni...........—
Smísí 7, 9 g (S) -N-Boc-amino-3-fenyl-l-propanalu, 40 ml bezvodého toluenu a 60 ml bezvodého methylenchloridu. Přidá se 9,8 g of the ylidu, potom 20 ml toluenu a 60 ml methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Asi po 1-8 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (ethylacetát/hexan) za získání 7,1 g (77 %) požadovaného esteru.
Mg ( hobliny) HCI
MeOH
ester hořčíkových hoblin (Aldrich)
2N HCI
4,5 g, 1,0 ekvivalentu
3,2 g ...10/0 ekvivalentu ekvivalentů
K roztoku esteru' 1 v bezvodém methanolu při 0 °C se přidají hořčíkové hobliny a směs se míchá v dusíkové atmosféře. Bublání začne být zřetelné po 1 hodině. Reakce še potom míchá pří 0 °C ·· ♦
··« ·· • · · * *·. « · t • · »« , » · * I · ·· ♦·· · i nt ·»
132 asi 2,5 hodiny, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc (podle TLC (95:5, dichlormethan:methanol) se zjistí, že je reakce dokončena, Rf výchozí látky = 0,84, produkt Rf ~ 0,25). Reakční směs' se ochladí na 0 °C, neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou a objem se zmenší vé vakuu. Zbylá vodná vrstva se extrahuje 3 díly dichlormethanu a spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé ' chromatografie na silikagelu (dichlormethan > 3% methanol/dichlormethan) za získání požadovaného laktamového produktu (1,74 g, výtěžek 75 %) .
Literární odkaz: Tetrahedron. Lett., 1993, 34 (28), str. 44394442.
Boc anhydrid TEA, DMAP CH2CI2/CH3CN
1 laktam z 2B 1,0 ekvivalentu, 1,7 g
2 BOC anhydrid 2,5 ekvivalentu, 5,2 g
3 triethylamin 2,0 ekvivalentu, 2,7 ml
4 DMAP 1,2 ekvivalentu, 1,4 ,g
Laktam 1 se rozpustí v dichlormethanu (20 ml)' a k tomuto roztoku se přidá Boc anhydrid 2 v dichlormethanu. (10 ml- a triethylamin (.2 ekvivalenty) a DMAP (1,2 ekvivalentu). Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs 4· hodiny zahřívá k varu a potom se přidá dalších 1,0 g Boc anhvdridu v acetonitrilu (20 ml) a 700 μΐ triethylaminu. Reakční směs se míchá, 15 hodin při teplotě místnosti. (TLC (95:5, dichlormethan : methanol) Rf (výchozí látka) 0,31, Rf (produkt) = 0,66.). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje. vodou a
133 ··« · · ·· · » · J ; · · « · · ♦ · ···* • : · · · · · · · «·· ·· ·· ·* ·
solankou, suší nad síranem hořečnatým a filtruje. Suchá organická vrstva se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (dichlormethan) za získáni požadovaného boc laktamu 2 (2,3 g, 66 %) .
2
1 Boc laktam z 2C 1,0 ekvivalentu, 85 mg
2 Allylbromid, (Aldrich) 1,8 ekvivalentu, 51 μΐ
3 LDA, 1,29M (Aldrich) 2,0 ekvivalentu, 420 μΐ
Boc laktam 1 se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu a ochladí se
na -78 °C a k tomuto roztoku se pomocí stříkačky přidá LDA. Po 40 minutách míchání při -78 °C se pomocí stříkačky přidá allylbromid a reakční směs se míchá 3 hodiny, potom se přidá další množství allylbromidu (17 μΐ) . Reakční směs se .potom míchá 4 hodiny při -78 °C (TLC (5:95, methanol:dichlormethan) Rf (výchozí látka) = 0,34, Rf(2 diastereomery) = 0,55 a 0,61). Reakční směs se potom rozloží 1 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se potom promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za získáni allylovaného produktu 2 (47 mg, 48 %).
• · « ·♦
134
Směs diisopropylaminu (4,6 ml, 3 ekvivalenty) a tetrahydrofuranu (10 ml) se ochladí na -78 °C, a k tomuto roztoku se pomocí ' stříkačky přidá n-butyllithium (1,4 ekvivalentu). Tato směs se ohřeje na -10 °C a míchá se 40 minut, potom se směs znovu ochladí na -78 °C. Přidá se roztok Boc laktamu 1 (3,0 g, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu (15 ml celkově). Reakční směs se potom míchá 40 minut při -78 °C a potom se pomocí stříkačky přidá benzylbromid (1,45 ml,. 1,1 ekvivalentu). Po 2,5 hodinách míchání při -78 °C se reakční směs ohřeje ma -45 °C a míchá se další 1 hodinu, Reakční směs se potom rozloží při -78 °C 0,5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a nysyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se potomrozpustí v dichlormethanu (50 ml) a k tomuto roztoku se
...přidá, kyselina trifluoroctová (8 ml·,· přebytek! . Po 4- hodinách se reakční směs zahustí ve vakuu a extrahuje mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu· sodného a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a potom se suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za získání 726 mg (30 %) požadovaného benzyllaktamu 2 jako směsi diastereoizómerů.
Příklad 3
A.
Příprava 2-oxo-3-methyl-6-fenylmethylmorfolinu
S-(-)-2-Amino-3-fenyl-l-propanol (1,51 g, 10 mmol) se rozpustí v tetrahydofuranu (10 ml). K· roztoku ochlazenému na 0 °C se přidá (rac)-2-brompropionylbromid (1,04 ml, 10 mmol), potom se • · • · · • fe* • · fefe
135 fe · přikape diisopropylethylamin (1,73 ml, 10 mmol). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchání pokračuje 90 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a sůl se odstraní pomocí extrakce směsí ethylacetát/voda (3x) . Organická vrstva se suší síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se znovu rozpustí v bezvadém tetrahydrofuranu. K roztoku meziproduktu 2 ochlazenému na 0 °C se přidá 13mM hydridu sodného (ze 60% disperze v minerálním oleji, který se odstraní promytím hexanem). Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a reakce se po 1 hodině ukončí methanolem. Zbytek po odstranění rozpouštědel se znovu extrahuje mezi ethylacetát a vodu (2x), organické vrstvy se spojí, suší nad síranem, horečnatým, . filtrují, a. odpaří, za získání. l,20.g surového produktu. Po chromatografii na silikagelu (ethylacetát) se získá 0,70 g čistého produktu, 34 %.
2Η NMR (deuterochloroform): 7,25 (m, 5H) , 6,75 (široký.__s_,,..lH) , 4,19· (kv, IH, J=7,0 Hz), 3,76 (2H, d, J=7,5 Hz), 3,57 (IH, m), 2,90 (2H, m) , 1, 49 + 1,46 (oboje s, celková integrace 3H) .
Elementární analýza:
C 70,0 (vypočteno: 70,2), H 7,3 (7,4), N 6,8 (6,8).
Hmotová spektroskopie (API-)=20.4 (M-l).
Silikagelová desky; Rf=0,19 (1/1 ethylacetát/hexan).
HPLC při 220 nm (YMC 0,46 cm x 25 cm Cis reverzní fáze) čas = 11,47 min (jeden pík), gradient: 0-100%B/30 min, 1,5 ml/min, A=0,1% TFA ve vodě, B=0,l%.TFA.v acetonitrilu.
B.
4 • •4 4 *
4 4
44
136
« · · · • 4 4 4
Příprava 2-oxo-3,3-dímethyl-6-fenylmethylmorfolinu
3,02 g (20 mM}· S-{-)-2-Amino-3-fenyl-l-propanolu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. K roztoku ochlazenému na 0 °C se přidá 2-bromisobutyrylbromid (2,47 ml, 20 mmol), potom se přikape čiisopropylethylamin (3,47 ml, 20 mmol). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dalčich 90 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a soli se odstraní pomocí extrakce mezi vodu a ethylacetát (3x) . Následuje sušení nad síranem hořečnatým, ethvlacetátová vrsva se odpaří a zbytek se znovu rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu. Po chromatografií na silikagelu (1/1 ethylacetát/hexan), se získá 1,20 g meziproduktu .2 izolovaného od úplně acylovaného produktu.
K roztoku 2 v 4 ml bezvodého dimethylformamidu ochlazenému na °C se přidají 4 mM NaH (z 60% disperze vminerálním oleji,_____ která se odstraní promytím hexanem).
Po 14 hodinách míchání se rozpouštědlo odpaří a pevný zbytek se extrahuje- mezi ethylacetát a vodu (2x) , organické vrstvy se spojí, filtrují, odpaří a chromatografíčky čistí na silikagelu za eluce ethylacetátem za získání 0,20 g produktu homogenního podle TLC, ale nehomogenního podle'HPLC.
C.
fY
SA“ o
Příprava 9-oxo-3,3-spirocyklohexyl-6-fenylmethylmorfolinu pomocí několikanásobné deprotonačně alkylační cesty
Roztok 1 (5,73 g) se rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu, ochladí se na 0 °c a po částech se přidá 0,72 g hydridu sodného. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se roztok ochladí na 0 °C přidá se 4,70 g p-methoxybenzyl• ♦
137 « * · · · · · • · · · · · · • « · · · · «·· • · «· v · * * * · chloridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, potom se čistí na silikagelu za získání 4,72 g (51 %) produktu 2.
Hmotová spektroskopie: (AP+) =312,1 (M+l) .
lH NMR (deuterochloroform) 7,26-6,87 (9H,m), 5,42 (lH,d), 3,85 (lH,d), 4,34 (lH,d), 4,20 (d,IH), 3,79 (s,3H), 3,68 (lH,d), 3,42 (lH,d), 3,26 (lH,m), 2,95 ('2H, m) .
4,70 g meziproduktu 2 se rozpustí v 1Ό ml bezvodého tetrahydrofuranu, ochladí se na -78 °C a přidá se 9, 8 ml 2M LDA ve směsi heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzen. Po 15 minutách se přikape 4,56 g l-chlor-5-jodopentanu a reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a potom se rozloží. Rozpouštědlo se odpaří a. látka se čistí na silikagelu (2,6 g, 41,4 %) . Vzniklá slcučenina 3 je směsi dvou -ciastereizomerů v poměru- přrbližně 1:1.
Hmotová spektroskopie (API+) = 416,2 (M+l).
XH NMR (deuterochloroform) 7,4-6,9 (9H, m) , 5,40 (IH) , 4,23 (IH), 3,83 (IH), 3,80 (s,3H), 3,75 (IH) , 3,55 (3H), 3,36 (IH), 3,12 (IH), 2,96 (IH), 1,88 (m, 4H) , 1,58 (m,4H).
2,6 g meziproduktu 3 se rozpustí v 5 ml acetonu. Přidá se 1,87 g -jodidu sodného a směs se přes noc zahřívá k varu. Aceton se odpaří ve vakuu a surová látka se čistí pomocí extrakce ethylacetátem a vodou za získání 2,8 g meziproduktu 4 (88,3 i).
Hmotové spektroskopie (API+)=508,l (M+l), 530,1 (M+Na).
2.,8 g meziproduktu '4 se rozpustí v 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ochladí se na -78 °C, a přidá se 3,6 ml 2M LDA. Reakce pokračuje další 2 hodiny, přičemž se teplota zvyšuje na teplotu místnosti. Zbytek se rozloží vodou, tetrahydrofuran se odpaří a surový produkt se zbaví solí extrakcí mezi vodu a ethylacetát za získání 1,90- g 5.
• · • *
138 TH NMR (deuterochloroform) 7,35-6, 83 (m,9H), 5,35 (d,IH), 3,79 (s,3H), 3,76 (d,lH), 3,55 (m,2H), 3,23 (m, IH) , 3,0 (m,2H),
2,0-1,05 (m,10H).
1,90 g meziproduktu 5 se zbaví chránící skupiny pomocí 9,61 g CAN ve směsi 3/1 (objem/objem) acetonitril/voda přes noc při teplotě místnosti. Produkt 6 (0,50 g) se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce gradientem směsi ethylacetát/hexan/methanol.
Hmotová spektroskopie (AP+) =259 (M+l).
NMR (deuterochloroform) 7,22 (m, 5H)., 6,96 (s,lH) , 3,82 (m,IH), 3,67 (m, IH) , 3,60 (m,lH), 2,63 (m,2H), 2,0-1,20 (m,10H).
Příklad 4
A.
<\3
NHCbz
1) Trimethylsifyl methylmagnesiurn bromid , THF-' (
2, bor-trifluoridi etherat·
'NHCbz
7,0 g aldehydu 1 se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu a přikape se k ochlazenému (-78 °C) roztoku 128 ml (128 mmol) ÍM trímethylsilylmethylmagnesiumbromidu v etheru. Vzniklá směs se nechá .ohřát na teplotu místnosti a nalije- se do vody. Po zředění ethylacetátem a IN kyselinou chlorovodíkovou se vrstvy oddělí a organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu' sodného. Po sušení’ 'naď síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá viskózní olej,- který se znovu rozpustí v 150 ml dichlormethanu a přikape se 15, 6 ml etherátu fluoridu biritého. Vzniklá směs .se míchá 5 dní při teplotě místnosti a rozloží se 10% hydroxidem sodným. Organická vrstva se suší a odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (20 % ethylacetát/hexan) za získání.5,2 g žluté pevné látky. Po krystalizaci z hexanu se získá 4,6 g požadovaného alkenu jako bílé pevné látky.
B.
139
Μ M ) AIBN O )
A/Sv-HCbz A\s-'~x^'A''NHCte
2
2,0 g (7,1 mmol) alkenu z předchozího kroku se smísí s 10 ml tetrachlormethanu a 1,4 ml (20 mmol) kyseliny thiooctové. Přidá se na konec špachtle AIBN a směs se ozařuje v křemenové nádobě při 254 nm 2 hodiny. Vzniklá směs se zředí dichlormethanem a extrahuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení a odpaření rozpouštědla se čistí chromatograficky na silikagelu (15 % ethylacetát/hexan) .. za získání požadovaného thioacetátu (2,0 g) jako světle žluté kapaliny, která tuhne stáním.
Roztok 0,85 g thioacetátu z předchozího kroku v 30 ml kyseliny octové a 15 ml IN kyseliny chlorovodíkové se ochladl v ledu a vys-taví·· se proudu plynného· chloru ná- 2 hodiny·. Přidá se ethylacetát a organická vrstva se oddělí, suší a- odpaří s toluenem za získání požadovaného sulfonylchloridu jako bílé pevné látky (1,05 g).
0,7 g sulfonylchloridu 2 získaného v předchozím kroku se rozpustí v 30 ml of 30% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové.. Po 2 hodinách se těkavé podíly odpaří ve vakuu, gumovitý zbytek se rozpustí v 100 ml chloroformu a. roztok se
140 .......
reaguje s 1 ml triethylaminu. Směs se míchá 1 hodinu a potom se extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou a 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla se získá hnědý olej, který se čistí pomocí chromátografie na silikagelu (2 ,% methanol/dichlormethan) za získání požadovaného sulfonamidu jakobílé pevné látky (0,305 g), 3Η NMR (deuterochloroform): 2,20 (lH,m), 2,48 (lH,m), 2,89 ' (2H,m), 3,10 (lH,m), 3,23 lH,m) , 3,84 (IH, m) , 4,18 (IH, široký s) , 7,30 (5H,m) , 13C NMR (deuterochloroform): 28,8, 42,0, 47,8, 56,2, 127,8,
129,1,'129,3, 136, 6.
Příklad. 5
Příprava sulřamátu
A.
o
OH
1) methylamín ., EDC!, DMF 2, Hj/ S%Pd-C/metřianol
NHCSz ,zANHz
NHCH3
Roztok 30 g Cbz-(L)-fenylálaninu, 6,8 g hydrochloridu methylaminu, 14,8 g hydroxybenzotriazolu a 22 ml N-methylmorfolinu v 300 ml dimethylformamidu se .ochladí v ledové lázni a reaguje se ,s 1-9, 2, g.. EDCI-. -Směs se nechá --ohřát > př-es noc na teplotu místnosti a potom se nalije do 2000 ml vody. Produkt se oddělí pomocí filtrace, suší- se, a znovu se rozpustí v 500 ml methanolu a 300 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 1 g 5% palladia na uhlí a' směs se míchá ve vodíkové atmosféře 36 hodin. Po filtraci a odpařeni rozpouštědla následuje filtrace přes krátký, slo.upec silikagelu (5 % methanol (2M NH3)/dichlormethan) a získá se požadovaný amin jako světle žlutá pevná látka (17 g).
v · · · • · ·· ·»« ♦ * • · · ♦ · ··
Β.
141
I · · 4 » · · 4 «· *· ·· 1
NHCHj
1) LiSH4, TMS-CI, THF
2) sulfonyldiimiď ·, pyridin
ΓΛ u χΝΗ
HjC ''s // o o
Roztok 1,22 g (56 mmol) lithiumborhydridu v 28 ml tetrahydofuranu se reaguje s 14,2 ml (112 mmol) chlortrimethylsilanu. K reakční směsi se lžící přidá 5 g (28 mmol) amidu z předchozího kroku. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se opatrně přidá 40 ml methanolu, potom 10 ml kyseliny octové. Po opakovaném, odpaření z methanolu se získá* bezbarvé sklo, které se rozpustí ve 100 ml 20% roztoku hydroxidu, - sodného. Po extrakci i x 50 mi chloroformu a následném sušení a odpaření rozpouštědla se získá žlutý olej, který se čistí chromatografií na silikagelu (20 % methanol·(2M amoniak)/dichlormethan) za získání 1,5 g požadovaného- diaminu jako bezbarvého oleje a 2,0 g regenerované výchozí látky.
0,15 g diaminu z předchozího kroku se rozpustí v 0,5 ml pyridinu a k vroucímu roztoku se přikape 0,1 g sulfonyldiimidu v 1,5 ml pyridinu. Po 24 hodinách varu se těkavé podíly odpaří ve vakuu. Vzniklý hnědý olej se čistí pomoci chromatografie na silikagelu (20% methanol (2M amoniak)/dichlormethan) za získání požadované suifonylmočoviny jako žlutého oleje (0,04 g).
ΤΗ NMR (perdeuteromethanol): 2,60 (3H,s), 2,86 (lH,dd), 2,96
- (lH,dd)·, 3,15 (lH,dd), 3,47 (’lH,dd), 4,18 (IH, m), 7,22 (5H,m) , 7, 38 (lH,d) .
13C NMR (perdeuteromethanol): 31, 8, 39, 9, 50,0, 57,8, 126,5,
128,2, 129,0, 136,6 »«· « <
* » • ··
142 ··
Příklad 6
Ph
O
LDA
O
EtO·^/'
THF
Boc laktam (1/27 ekvivalent;
se rozpustí tetrahydrofuranu (27 ml) a ochladí se na -78 °c. K tomuto roztoku se pomocí stříkačky během 3 minut přidá LDA (Aldrich, 1,5 M v hexanu, 3,7 ml, 1,2 ekvivalentu). Po 85 minutách míchání při -78 °C se během 6 roztok ethyljodacetátu
600 minut pomocí stříkačky přidá μΐ, 1,1 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (13 ml). Potom se reakční směs. míchá 4,5
-hodiny při — 78 3C, potom 1,5 'hodiny při -40 C. Reakční směs se znovu ochladí na -78 °C a rozloží se 2,5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se potom promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se Čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za eluce směsí 5 % ethylacetát/dichlormethan za získání 1,67 g substituovaného laktamu 2 znečištěného malým množstvím výchozího laktamu 1. ' Po HPLC se zjistilo, že směs obsahuje 52 % produktu a 28 % výchozí látky. Tato směs se rozpustí v dichlormethanu (45 ml) a~ochladí se na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá kyselina trifluoroctová (2 ml) a reakční směs se při teplotě místnosti míchá 1,5 hodiny . TLC ukázala-, že-není přítomná ' žádná Boc chráněná látka a potom se reakční směs odpařila ve vakuu a extrahovala mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a . ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a suší nad síranem hořečnatým. Organická vrstva se odpaří ve vakuu .a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 3:1 ethylacetát/hexan za získání 770 mg čistého laktamu 2.
143 φ · φ φφ φφφφ φ φ • Φ <
Příklad 7
Roztok 5-benzylpyrrolidonu 1 (1,5 g, 8,85 mmol) se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře rozpustí v bezvodém dichlormethanu (40 ml). Pomocí pipety se přidá TMEDA (6,5 ml, 42,8 mmol) a roztok se ochladí a udržuje při teplotě -20 °C. Pomocí pipety se přidá TMSI (2,33 ml, 17,12 mmol) a směs se míchá 15 minut. Přidá se pevný jod (4,345 g, 17,12 mmol) a směs se energicky míchá 15 minut, potom se rozloží rychlým přidáním reakční směsi' do vodného.....10i ro z f o ku'' siřičicaru' sodného’ (100 ml). Směs se převede do dělící nálevky a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje IN hydrogensíranem sodným, vodou a suší se-· nad síranem hořečnatým. Roztok se potom zředí polovičním objemem methanolu a míchá se přes noc v dusíkové atmosféře. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí ethylacetát : hexan (7:3). Čistý jodlaktam 2 se získá jako pevná látka (2,11 g) .
Příklad 8
A.
Bn
Βπ'Ν>Χόη
1) Ms-CI, TEA, ChjCIj·
Bn
I
Bn^X^OMs
K .roztoku dibenzvlfenylalinolu 1 (100 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá triethylamin, (150 mmol). Směs se ochladí na, 0 °C a pomalu se přidá methansulfonylchlorid (110 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom se nalije do kádinky ·· · *
... . · ··.
:: :: :: ·
144 .........
obsahující diethyletheť (400 ml) . Směs se filtruje a promyje diethyletherem a filtrát se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou. Organická vrstva se potom suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za získání 41 g surového mesylátu 2 jako světle žlutohnědého oleje, který se.použije v následujících krocích.
B.
Bn <
Bn'%^OMs
Diethyfmalonát
K2CO3
CH3CN
80°C
Bn
Bn'
.COjEt
COjEt
Diethylmalonát (300 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (250 ml) a k tomuto roztoku se přidá uhlučutan draselný (300 mmol) suspen ze.. s.e ..míchá pře s noc při - t-ep-l-o-tě— mís tno s t im—Me s yi át d’ (100 mmol) v acetonitrilu (60 ml) se potom přidá k reakční směsi, která se potom zahřeje na 80 °C a míchá se přes noc. Reakční směs se potom filtruje a zahustí ve vakuu. Po přidání hexanu ke zbytku se vyloučí sraženina, která se odfiltruje jako čistý malonát 2 (19,58 g). Látka se dále použije jako takové.
C.
Malonát 1 (10,6 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) a ochladí se na 0 °C. K tomuto roztoku se po částech přidá hydrid sodný (17 mmol) a suspenze se míchá 1,5 hodiny při 0 ĎC. K reakční směsi se pomalu přidá triflát 2 (12 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a po dokončení přidávání se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc.
Reakční směs se potom zředí vodou (100 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy se potom promyjí nasycenou solankou, suší se nad síranem horečnatým, * 4 4
4 4 4
4 4
44 • · ·
145 filtrují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí pómocí mplc (za eluce gradientem 9:1 hexan : ethylacetát až 4:1 hexan :
ethylacetát za získání produktu 3 (4-,2 g, 73 %) .
· ’ • 44
4 «
I «4 « • 4 4«
Substituovaný malonát 1 (1,62 mmol) se suspenduje v ethanolu a k této směsi se přidá koncentrovaná kyselina 'chlorovodíková (0,24 ml, 2,4 mmol) a 10% palladium na uhlí (0,162 mmol). Tato směs se míchá pod balónkem s plynným vodíkeny při teplotě^ místnosti přes noc. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a k filtrátu se přidá triethylamin (10 ml, přebytek) potom pevný uhličitan sodný (přebytek). Směs se míchá 0,5 hodiny, filtruje a zahustí za získání žluté pevné látky. Zbytek se potom rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a suší za získání surového laktamu 2, který se použije bez čištění.
E.' -
Laktam 1 (1,18 mmol) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a k tomuto roztoku se přidá hydroxid draselný (10 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě a promyje diethyletherem. Vodná vrstva se
146
• · · • · · · ·· ·· • · • ·* • · · · • · ·· ♦ · okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu za získáni 341 mg světle žluté pevné látky. Zbytek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (3 ml) a k tomuto roztoku se přidá monohydrát kyseliny p-toluensulfonové a směs se přes noc zahřívá na 80 °C. Směs se zředí vodou (15 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Organická vrstva se filtruje a zahustí ve vakuu za získání laktamu substituovaného tetrahydrofuranem (245 mg, 77 % z esteru), který se použije v následujícím kroku bez čištění.
Příklad 9 ,A.
z—Ph
NaH, p-methoxybenzyl chlorid DMF
O 0°C— >11
Hydri-d sodný (60 % disperze v minerálním oleji, 4,0 9/
1,17 ekvivalentu) se promyj e 4 x 25 ml hexanu, aby se
odastranil minerální olej, potom se suspenduje v 25 ml
dimethylformamidu a ochladí na· 0 °C. Roztok laktamu 1· (15 g, 1
ekvivalent) v suchém dimethylformamidu (25 ml) se potom v průběhu 40 minut pomocí kanyly přikape do studené suspenze hydridu' sodného. Aby ’ se ' usnadnilo’’Mícháni, přidá se 'dalších 65 ml dimethylformamidu. Po 1 hodině míchání aniontů se při 0 °C během- 5 minut přidá p-methoxybenzylchlo.rid (14,5 ml, 1,26 ekvivalentu). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Aby se' reakce dokončila, přidá se další množství p-methoxvbenzylchlóridu. TLC (ethylacetát) Rf laktamu 1 = 0,21. Rf.produktu 2 = 0,43. Po 3,5 hodinách se reakční směs nalije do studené vody a extrahuje se dvakrát· ethylacetátem. Spojené
4t · · * • · · · fl · · · · • · « · fl v · ♦ *•4 4 « • 4 I *« 4*
147 • ♦ «
4 · • · « fl 4 « • 4 ·* organické vrstvy se promyjí vodou (5x), solankou, suší se nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření ve vakuu se získá surová pevná látka, která se čistí krystalizaci (7:1 hexan : ethylacetát) za získání chráněného laktamu 2 (19 g, 75 %) .
B.
-15-C'C, 0.5h
TMSI
TMEDA
CH2Cl2
K chráněnému laktamu 1 (328 mg, 1,11 mmol) a N, N,N1, ř^-tetramethylethylendiaminu (Aldrich, 5,0 ekvivalentu, 5,55 mmol, j64_5 .mg,__838 ml) y 15 ml._ dlchlprmez.hanu __p_ři_ -15 °C___se__přidá.
jodtrimethylsilan (Aldrich, 1,0 ekvivalentu, 1,11 mmol, 222 mg, 158 ml) . Po 15 minutách se najednou přidá jod (Aldrich,
1,2 ekvivalentu, 1,33 mmol, 338 mg) a reakční směs se zahřeje na 0 °C. Po 30 minutách se reakční směs rozloží 5 ml 10% vodného roztokusiřičitanu sodného a 5 ml nysyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem horečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Po čištěni pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (silikagel, 2,5 x 10 cm, 2,5 % diethyletheru v dichlormethanu) se získá 322 mg díastereoizomerního jodlaktamu 2 jako bílé pevné látky.
C.
148 • ·· • * · « • · ·· • · · V • · · · ·· ·· • * « » * · • · ·· • ··· · * • · · ·· ·
K jodlaktamu 1 (1,18 g, 2,91 mmol) a methylvínylsulfonu (Aldrich, 6,0 ekvivalentu, 17 mmol, 1,82 g, 1,5 ml) v 25 ml vroucího toluenu se přidá, tributylcínhydrid (Aldrich, 1,3 ekvivalentu, 3,79 mmol, 1,10 g, 1,0 ml) a AIBN (Pflatz a Bauer, 0,12 ekvivalentu, 0,35 mmol, 57 mg) jako roztok v 5 ml toluenu v průběhů 1,2 hodiny. Po 16 hodinách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se převede do 200 ml diethyletheru a míchá se s 20 ml 10¾ vodného roztoku fluoridu draselného (hmotnost/objem) při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se organická vrstva oddělí, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Po čištění pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (silikagel, 5 x 20 cm, 2:.l ethylacetát/hexan) se získá 0,31 g diastereo’· izomerního sulfonu 2 jako bílé pevné látky.
Příklad 10
A.
H >Λ
NHCfcZ
r~\
HC!
NaCNBHj
1% kyselina octové/DMF^j^ NHGfcZ COjCHj
K roztoku Cbz-L-fenylalinalu (13 g, 45,9 mmol) v 1% kyselině octové v dimethylformamidu (200 ml) se za míchání při .teplotě místnosti přidá hydrochlorid methylesteru kyseliny aminoisobutanové 1- (8,5 g, -55,1 mmol-)·. Jakmile- se·: směs stane homogenní, najednou se přidá pevný kýanoborohydrid sodný (8,6 g, 137,6 mmol). Je vidět slabé bublání a směs se míchá přes nóc při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží vodou (20 ml) a zahustí se ve vakuu na objem asi 100 ml. Koncentrát se zředí ethylacetátem a promyje vodou a solankou, potom suší nad síranem hořečnatým. Organická vrstva se odpaří ve vakuu za získání žlutého zbytku, který se čistí pomocí MPLC (eluent 1:2 ethylacetát : hexan) za získání aminu 2 (11,6 g, 66 %) .
K roztoku aminu 1 (1,41 g, 3,7 mmol} v dichlormethanu (25 ml) se pipetou přidá 30% kyselina bromovodíkové v kyselině octové (6 ml).Začne se silně uvolňovat plyn a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří ve vakuu a suší se za vysokého vakua. Zbytek se potom rozpustí v methanolu' (25 ml) a k tomuto roztoku se přidá diisopropyl-e-feky-l-aiai-n—(d—e-k-vi-v-a-l-en-fe-ů-)—a—rea-kě-ní—-směs—se--mí-eh-á—p-ř-i—t-eplot-ě místnos.ti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do' ethylacetátu a promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se suší nad' síranem hořečnatým, filtruje.-a zahustí ve vakuu za získání surového produktu. Po velmi rychlé chromatografii na silikagelu (8 % methanol/dichlormethan) . se získá čistý piperazon 2 (556 mg, 70 %)..
C.
K roztoku piperazonu draselnému (1,06 g, benzylbromid (364 μΐ, teplotě místnosti přes (556 mg, 2,55 mmol) a uhličitanu
7,6 mmol) v acetonitrilu se přidá 3 mmol) a reakční směs se míchá při noc. Reakční směs se filtruje a zahustí • φ · * · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ Φ·φ φ φ « φ φφφφ φφ φφφφφ φφ φφ φφ φ
150 ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou a solankou a suší nad síranem hořečnatým. Organické rozpouštědlo
Se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (3 % methanolu v dichlormethanu) za získání čistého piperazinonu chráněného benzylovou skupinou 2 (539 mg,
%) .
Příklad 11
A.
O Ph
1) Benzyiamiir EDCI, HOBT, NMM, DMF
NH-Cfcz
2) 30% H3r/HOAc
3) Boram-THF
Roztok Cbz-(1)-fenylalaninu (15 g, 50 mmol), HOBT (7,4 g, 50 mmol), N-methylmorfolinu (5,5 ml, 50 mmol) a benzylaminu (6 ml, 55 mmol) v 250 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a reaguje se s EDCI (9,6 g, 50 mmol). Vzniklá směs se míchá 12 hodin při 25 °C a těkavé· složky se odstraní ve vakuu. Následuje extrakce mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou, potom extrakce 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného,' sušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla za získání požadovaného amidu jako bílé pevné látky (19,5 g).
g výše uvedené látky se .rozpustí v 280 ml 30% . roztoku bromovodíku v kyselině octové a míchá, se při 25 °C 3 hodiny. Těkavé složky se odpaří a zbytek se extrahuje mezi vodu a ether. Vodnávrstva se-reaguje- s přebytkem -6N hydroxidu sodnéhoa extrahuje, se dvakrát ethylacetátem. Po sušení nad síranem hořečnatým . a odpaření rozpouštědla se získá požadovaný amin jako světle žlutý olej (14,0 g) , který se rozpustí v 200 ml tetrahydofuranu a reaguje se s 200 ml IM boran-tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 72 hodin při 25 °C a potom se 4 hodiny zahřívá k varu.. Roztok se ochladí .a reaguje se s 100 ml methanolu za bouřlivého uvolňování plynu. Těkavé podíly se odstraní a vzniklý zbytek se rozpustí ve 150 ml
151 φ· « · » ·· 99 ♦ · ·· koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině varu se odstraní těkavé složky a zbytek se rozpustí v ,300 ml 3N hydroxidu sodného. Po třech extrakcích 250 ml dichlormethanu, sušení nad síranem hořečnatým a chromatografií na 5 cm silikagelu (2 % methanolu v dichlormethanu) se získá požadovaný diamin jako světle žlutý med (9,2 g).
B.
_Ro.z.to.k__sulíonylimidu·_(.3-,-6 _g.,____3.6_mmol·.)_v_1.0-0._ml_pyridinu__se______ zahřeje k varu a po kapkách se reaguje s roztokem diaminu 1 (7,2 g, 30 mmol) z předchozího kroku v 20 ml pyridinu. Po 2 hodinách varu se přidá 15 ml triethylaminu a 0,4 g 4-dímethylaminopyridinu a zahřívání pokračuje 12 hodin. Těkavé složky se odpaří a zbytek se extrahuje mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Po .extrakci organické vrstvy nasyceným roztokem hydogenuhličitanu sodného, sušení nad síranem hořečnatým a chromatografiii na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexan) se získá požadovaný cyklický sulfamát 2 jako bílá pevná látka (6,0 g) .
lH NMR (deuterochlorofórm) 2,80(iH, dd), '2,96(1H, dd) ,
2,98(1H, dd) , 3,32(1H, dd) , 3,95(1H, m) , 4,O4(1H, d)
4,24(1H, d), 4,4O(1H, d) , 7,18{2H,d), 7,2-7,4(8H) 13C NMR (deuterochloroform): 41,5, 50, 0, 52,7, 53,8, 127,5,
12-8,0, 128, 2, 128,3, 28, 4, 128,5, 135, 5, 136,0
152 • *«
Příklad 12
A.
Ph
OMs NH-Cbz 1
Mesylát Cbz-fenylalaninolu 1 (280 mg, 0,77 mmol) se míchá v acetonotrilu (5 ml) obsahujícím benzylamin (413 mg, 3,85 mmol) a jodid, sodný (115 mg, 0,77 mmol). Reakční směs se zahřívá. 24 hodin, k. varu. Potom se ochladí na., 25 °C a odpaří . ve vakuu. Surový olej se potom čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem s gradientem až 1:1 dichlormethan:ethylacetát za získání 120 mg požadovaného
-dřanrřnu—2c—'
B.
Diamin chráněný skupinou Cbz 1 (120 mg, 0,32 mmol) se míchá v 2,0 ml 30% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové 1 hodinu. Potom následuje odpaření ve vakuu. Surový olej se potom rozpustí v toluenu a dvakrát se odpaří ve . vakuu, potom se evakuuje asi na 1 mm Hg. Surový diamin se potom čistí' pomocí chromatografie na. silikagelu za... eluce.. směsí, 95.:5.:1 dichlormethan : methanol : hydroxid amonný za získání 71 mg (90 %) požadovaného diaminu 2.
• · » 1 # * • ·· . 153
Diamin 1 (56 mg, 0,23 mmol) se rozpustí v - 3,0 ml dichlormethanu. Potom se přidá TEA. (66 μϊ, 0,25 mmol) a CDI (32 mg, 0,25 mmol). Na TLC se objeví nová skvrna po.2-3 hodinách (Rf = 0,29 v ethylacetátu na silikagelu). Reakční směs se potom zahustí a zbytek se čistíchromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem za získání 32 mg (52.%) požadované benzylmočoviny
2.
Příklad 13
Příorava sloučeniny 1
OM«
216 g/mol 24 g/mol 325,4 g/mol
100 mg 0,46 mmol 140,0 mg 9,7 mmo1 150,0 mg 0., 46 mmol 2,0 ml hydrogenuhličitanu sodného dichlormethanu a promyje allylmočovina
NaH, (60% v oleji) epoxid dimethyl formamid.
Močovina z příkladu 1C se rozpustí v 1,0 ml bezvodého dimethylformamidu a ochladí se na 0 °C. Potom následuje přidání 140 mg hydridu sodného. Reakční. směs během hodiny při- 0 °C ztmavne. Potom se' přikape epoxid jako roztok v dimethylformamidu (0,6 ml), a promyje se 300 μϊ dimethylformamidu. Reakční- směs- -se- potom míchá’Ί 'hodinupři' 0 °Č, potom se ohřeje na 25 °C. Podle TLC je téměř dokončena konverze na dvě nové látky (Rf = 0,4 . a 0,45 ná silikagelu za eluce směsi- 2:1 hexan: ethylacetát, mezi skvrnami močoviny a epoxidu). Reakční směs se ochladí na- 25 °C a rozloží se přidáním 3 ml nasyceného roztoku Reakční směs’se potom zředí 15 ml se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou (2 x 15 .ml oboje). Organická část se suší nad síranem sodným, filtruje a zahustí ve vakuu. Surový · * 4 • 4 4«
4 4
154 produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu 2a eluce % ethylacetátu v hexanu za získání 35,0 mg požadovaného alkoholu.
Příklad 14 í ,NH
laktam 1,0 ekvivalentu 295 mg
-2-sulfonamidepoxiá-:—--Ι-γ-Ι— ek-vi-v-aienttP-^—5-2-0—mg3 NaH, 60% v oleji (Aldrich) 1,5 ekvivalentu '102 mg dimethylformamid 8 ml
Laktam 1 se rozpustí, v 3 ml dimethylformamidu a ochladí se na 0 °c. K tomuto roztoku se přidá hydrid sodný jako pevná látka a reakční směs se míchá 40 minut při 0 °C. Roztok aniontu se pomocí kanyly přidá- k roztoku epoxidu 2 ve 3 ml dimethylformamidu. Reakční směs se potom míchá 5 minut při 0 °C, potom se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc [TLC (95:5, dichlormethan : methanol) Rf (výchozí látka) = 0,26, Rf (produkt) = 0,46). Po 22 hodinách sé reakční směs ochladí na 0 °C a rozloží se směsí voda ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou (5x) a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, ... ... . . . ........ _ - — - . ···.,· ! · · · filtruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se potom čistí pomocí chromatografie- na silikagelu (40 % ether/dichlormethan) za získání produktu 3 (310 mg, 37 %) .
155 ta a · ··« *·
Přiklad 15
A.
laktam 1,15 g 1,0 ekvivalentu t-butyldimethylsilyl trifluormethansulfonát
1,5 ekvivalentu + ekvivalentu, (1,05 ml)
0, 5 imidazol
2,5 ekvivalentu + 0,5 ekvivalentu, (470 mg)
Laktam 1 se rozpustí v 5 m.1. dimethylformamidu a ochladí se na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá imidazol a potom TBDMS-triflát. Reakční směs se nechá· ohřát na teplotu místnosti. Asi po 2 hodinách se přidá dalších 0,5 ekvivalentu (80 mg) TBDMStriflátu a 0,5 ekvivalentu (265 μΐ) imidazolu a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a extrahuje se mezi vodu a ethylacetát. Organická.vrstva se- promyje vodou (5x, solankou, suší nad Síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu za získání produktu 2 (1,5 g, 37 %), který se použije bez čištění.
156
Příklad 16
Příprava sloučeniny 7
1) LDA
AJSyf brnmidi
2) TBAF
siiyllaktam allylbromid, (Aldrich) LDA, 1,29M, (Aldrich) TBAF, 1,OM, (Aldrich)
1,0 ekvivalentu, 23 mg 2,1 ekvivalentu, 7 μΐ 1,25 ekvivalentu,' 36 μΐ 2,5 ekvivalentu, 95 μΐ
Laktam chráněný silylovou skupinou 1 se rozpustí v tetrahydrofuranu a ochladí se na -78 °C. K tomuto roztoku se pomocí- stříkačky přidá LDA (1,25 ekvivalentu). Po 30 minutách při -78 °C se pomocí stříkačky přidá allylbromid. Po 2 hodinách se přidají další 2 μΐ allylbromidu a reakční směs se míchá při -78 °C 2,5 hodiny, potom se ohřeje na teplotu místnosti na 17 hodin (TLC (2:8 ether : dichlormethan) Rf (výchozí látka) = 0,56, Rf (silvlovaný produkt) = 0,72). Po této době se přidá TBAF (IM- v tetrahydrofuranu) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 7 hodin ((TLC (1:9 ether : dichlormethan) Rf (produktu = 0,20). Reakční směs se potom extrahuje mezi vodu a ethylacetát a organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad síranem horečnatým- a filtruje a odpaří . ve vakuu. Zbytek se potom čistí pomocí chromatografie na silikagelu (10 % ether v dichlormethanu) za získání produktu 2 (6 mg, 30 %).
157
Příklad 17
Příprava sloučeniny 20
silyllaktam benzylbromid, (Aldrich) LDA, 1,29M, (Aldrich) TBAF, 1,OM, (Aldrich)
1,0 ekvivalentu, 122 mg
1,5 ekvivalentu, 42 μΐ
1,4 ekvivalentu, 275 μΐ
2,5 ekvivalentu, 625 μΐ
'STiyTTalcťam I še rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) a ochladí se na -78 °C. K tomuto roztoku se potom přidá LDA a reakční směs se míchá 30 minut při -78 °C, potom se pomocí stříkačky přidá'benzylbromid. Reakční směs se míchá při -78 °C dokud se nedokončí (1,5 hodiny, TLC (1:9 ether : dichlormethan) Rf (výchozí látka) = 0,29, Rf (silylovaný produkt) = 0,62, Rf (benzylbromid) = 0,79). Reakční směs se potom, rozloží při
-78 °c 6 μΐ vody a potom se přidá TBAF (IM roztok v tetrahydrofuranu) a reakční směs se zahřeje ha teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny (TLC (1:9'ether : dichlormethan) Rf (produkt) ' = 0,28). Reakční směs se extrahuje mezi vodu a ethylacetát a organická, vrstva- se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu(10 % ether/dichlormethan) za získání benzylového produktu 2 (71 mg, 48 %) .
• φ φ φφ φ · » « · φ φφ φφ
158 φφ
φ φφ
Příklad 18
Příprava sloučeniny 16
1) LDA Methyl iodid
2) TBAF silyllaktam methyljodid, (Aldrich) LDA, 1,29M, (Aldrich) TBA.F, 1,OM, (Aldrich)
1,0 ekvivalentu, 6 6 mg
1,6 ekvivalentu, 16 μΐ
1,3 ekvivalentu, 110 μΐ
3,0 ekvivalentu, 325 μΐ
Reakce_pro přípravu výše uvedené methylované sloučeniny__se, provádí stejně jako reakce pro přípravu sloučeniny 20 (příklad 17),. ale. benzylbromid se nahradí methyljodidem v množství uvedeném v tabulce výše. Konečná sloučenina se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce 10 % etheru v dichlormethanu za získání methylovaného produktu 2 (33 mg, výtěžek 60 %).
Příklad 19
NaH, epibromohydrin,
DMr .NH °C —>RT
laktam 1,0 ekvivalentu, 400 mg
epibromhydrin 1,5 ekvivalentu, 280 μΐ
NaH, 80¾ disp. v oleji 2,0 ekvivalentu, 126 mg
dimethylformamid 15 ml
« 4
4«
4 * 4 • »4 • · 4
4 4 · • 4 4 « • 4 4«
159
Laktam 1 se rozpustí v suchem dimethylformamidu (15 ml) a v dusíkové atmosféře se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se najednou přidá hydrid sodný (2 ekvivalenty) a reakční směs se míchá 1 hodinu při 0· °C, potom se pomocí stříkačky přidá epibromhydrin. Po 5 minutách míchání při 0 °C se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti (TLC (ethylacetát) Rf (výchozí látka). = 0,16, Rf (produkt) = 0,23). Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se reakční směs rozloží nysyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou (4x) a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a fitruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se potom čistí pomočí chromatografíe na silikagelu (3:1 ethylacetát : hexan) za získání 315 mg (60 %) epoxidového produktu 2, který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
mj cyklopentylmeth^iamini
EtOH__
80°C
laktam cyklopentylmethylamin bezvodý-ethanoi
1,0 ekvivalentu, 315 mg
5,75 ekvivalentu, 775 mg 3 ml
Epoxid 1 se rozpustí ve 3 ml ethanolu a k roztoku se přidá cyklopentylmethylamin. Reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny na 80 °C JTLC .(9.: 1...dřchlormethan : methanol-) - Rf (výchozí látka) = 0,56, Rf (produkt). = 0-,13), Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytekse Čistí pomocí chromatografíe na silikagelu (3 % methanol/dichlormethan až 10 % methanol/dichlormethan) za .získání 224 mg (50 %) aminu 2.
160
4· · · · · « · · ·
4 · 4 ·« * 4 4 4 • 4 4 4 4 4 *4 44 · · 4 ·· · 4 '4 4 444
44 44 44 44 44
C. Příprava sloučeniny 15
laktam
chlortrimethylsilan 2,2 ekvivalentu, 112 μΐ
triethylamin 5,0 ekvivalentu, 280 μΐ
4-methoxybenzensulfonylchlorid 1,5 ekvivalentu, 12 4 mg
TBAF, l,0M 4,4 ekvivalentu, 1,78 ml
Amin 1 z příkladu 19B se rozpustí v dichlormethanu a ochladí se ' na k tomuto roztoku se přidá triethylamin . (2,5· ekvivalentu), potom chlortrimethylsilan. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se v dusíkové atmosféře 2 hodiny. Přidá se další triethylamin (2,5 ekvivalentu) a 4-methoxybenzensulfonylchlorid. Reakční místnosti 3 hodiny. Potom v tetrahydrofuranu) a reakční směs se míchá při teplotě se přidá TBAF (1M roztok směs se. míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.'Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým, fitruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. (TLC (8:2 dichlormethan : ether) Rf (horní diast.) = 0,21, Rf (dolní dias.t.) = 0,12). Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (25 % ether v dichlormethanu) ' za ’ získání 52 mg’ ' (26%) ' „hórňího diastereomeru. „Dolní diastereomer se dále čistí pomoci preparativní TLC (1:1 ether : dichlormethan) za získání 23 mg (12 %)„dolního diastereomeru.
161
• · » • ·« « ·
• · « • · ♦ * ·
M «« «·
Příklad 20
Příprava sloučeniny 47 :í )
ί
Morfolinon 1 se rozpustí v 1 ml bezvodého dimethylformamidu, ochladí se na 0 °C a k tomuto roztoku se přidá 4,4 mg hydridu sodného. Roztok se na 30 minut.nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se znovu ochladí na 0 °C a přidá se 0,20 g epoxidu 2.’ Po 5 hodinách zahřívání na 45 °C se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zb'yťek' se-čistí pomocí chromatograf ie na silikagelu za získání 111 mg konečného produktu 2 (sloučenina 47).
Hmotová spektroskopie (ES+) =585 (M+l), 607,1 (M+Na).
XH. NMR (deuterochloroform) 7,52 (d, 2H) , 7,30 (m, 5H) , 6,95 (d, 2H), 4,05 (m, IH) , 3,87 (3H, s) , 3,60 (m, 2H) , 3,16 (m, 4H),-3,0 (m, 4H) , 2,18 (IH, m) , 1,97 (m, 2H) , 1,60 (m, 14H), 1,23 (m, 4H).
Příklad 21
Příprava sloučeniny 109
162 • a·· ♦ a * · ··«· «•a a a ·· · a ·· *« · · * * ··· a * • •a *·«· a·· ··· ·« aa aa aa aa '
Ke studenému roztoku (-78 °C) benzyllaktamu 1 (0,150 g, 0,57 mmol) a kyseliny brommethylakrylové (0,094 g, 0,57 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (4,0 ml) se za míchání přidá hydrid sodný (60%, 0,046 g, 1,14 mmol). Roztok se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem (60 ml) a promyje se l,0N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 10 ml) a solankou (2 x 10 ml) . Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří za získání bílé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol (80/20, 10 ml) a studeným roztokem (-78 °C) se nechá 10 minut probublávat ozon. Roztok se vypláchne proudem kyslíku, ohřeje se na 0 °C, a při této teplotě se přidá methylsulfid (2,0 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a nechá se stát 1 hodinu. Po odpaření' rozpouštědla se získá surový produkt 2 jako žlutý olej.
K roztoku kyseliny 2 v bezvodém dimethylformamidu (3,0 ml) se při teplotě místnosti přidá thioprolin-t-butylamid (0,11 g,
0,57 mmol), hydroxybenzotriazol (0,77 g, 0,57 mmol), Nmethylmorfoiin (0,62 ml', 0,57' mmol) a EDCI (0,11 g, 0,57 mmol) v tomto pořadí. Po 24 hodinách při teplotě místnostise reakční směs odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Roztok se promyje l,0N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 20 ml),
10% roztokem uhličitanu draselného (2 x 20 ml), vodou (1 x 10 ml), solankou (1 x 10 ml), filtruje a odpaří za získání 0,210 g žlutého oleje. Olej se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí hexan/ethylacetát (60/40) za získání sloučeniny 3 (0,050 g, 18 %)
Hmotová spektrcs-kopie; M+l = 522;
Y NMR (deuterochloroform) l,35(d, 9H); l,85(m,2H); 2,6(m, 3H);
2,85(m,lH); 3,15 (m, 2H) ; ' 3, 40 (m, IH}.; 3,8(m,lH); 4,l(m, 2H) ;
4,4(m,lH); 4,70(m,lH); 4,95(m, IH) ; 6,l(d, IH),· 7,l(m,4H);
7,25(m,6H) .
• · ♦ ·
163 « ♦* ♦ ♦ « I · · « ·· ·· til · ♦ ·
Příklad 22
Příprava sloučeniny 80
0,80 g Allyllaktamu. 1 se rozpustí v 1 ml dimethylformamidú, ochladí se na 0 °C a potom se přidá 89,5 mg hydridu sodného. Roztok se potom nechá 30.minut při teplotě místnosti, znovu se ochladí na 0 °C a přidá se 1,4 g epoxidu 2. Reakční směs se v dusíkové atmosféře ohřeje na 50 °C a míchá se 30 minut. VznďkTa surová směs se potom čistí pomocí chromatografie· na silikagelu za získání. 1,4 g sloučeniny 3 (63,7 %;
Toto množství se v dioxanu- a reaguje s 12 ml 4N kyseliny . chlorovodíkové 2 ml vody 30 minut. Produkt se potom chromatograficky čistí na C18 RPHPLC za získání 0,36 g dvou diastereoizomerů, které se chirálně oddělí za získání 138 mg čistého diastereomeru 3.
Hmotová spektroskopie (ES- 551,3 (M-l)), ES+, 553,3 (M+l) a
575,3 (M+Na), ΧΗ· NMR (deuterochloroform) 7,20 (m, 14H) , 6,26 (m, IH) , 5,62 (m, IH) , 5,24 (m, IH) , 4,97 (m, 2H)-, 4,23 (m, IH) , 3,83 (m.
2H) , 3,61 (m, IH) , 2,95 (m, 10H) , 2,40 (m, IH) , 2,24 (m,
IH), 2,04 (m, IH), 1,95 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) . ' φ · · · φ φφφ φφφφ φ φ · * φφ ·· ♦ ·
164 φ φ φ • φφ « φ φ φ * ·
Příklad 23
Příprava sloučeniny 91
Roztok cyklického sulfamátu .1 (0,1 g, 0,33 mmol) ve 2 ml dimethylf ormamidu se ochladí na 0 °C a reaguje se s 60% hydridem sodným (0,005 g, 0,13 mmol) v oleji. Směs se míchá 1,5 hodiny při 25 °C a reaguje se s epoxidem 2 (0,125 g, 0“R3'3 mmol) . VžřTíkTa směs še míchá 3 hodiny při 60 0C, přidá se další hydrid sodný (0,005 g) a zahřívání pokračuje přes noc. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 2 ml 4M chlorovodíku v 1,4-dioxanu. Přidá se voda (0,5 ml) a reakční směs se míchá 6 hodin při 25 °C. Reakční směs se- zředí ethylacetátem a extrahuje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla se získá žlutá guma, která se čistí pomocá C18 preparativní HPLC (gradient acetonitril-voda). Požadovaná látka 3 se izoluje jako minoritní frakce (9 mg) jako bílá pevná látka-.
'H NMR (deuterochloroform) 2,10(2H), 2,70(2H), 2,8-3,2(8H),
.. 3,.4 (IH) ,. 3.,58. (.IH).., 4,02{lH)_,. 4,15 (.IH) ,.. 4, 22 (2H) , 5,3O(1H),_
5,86(1H), 7,06 (2H) , 7, 1-7,4 (1 6H) .
165
Přiklad 24
Příprava sloučeniny 83
• · • »·’
Ke studenému roztoku (0 °C) sloučeniny 1 (0,190 g, 0,72.mmol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) se za míchání přidá hvdrid sodný (60%, 0,028 g, 0,72 mmol). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Při teplotě místnosti se _p.ř.id.á_sloučenina· 2 (0,275 g,_0,73 mmol) a směs se zahřívá 5 hodin na 60 °C. Roztok' se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (30 ml) .. Organická vrstva se promyje vodou (2 x 10 ml), solankou (25 ml), suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za získání šedého oleje. Olej se čistí pomocí' kolonové chromatografie za eluce směsí hexan: ethylacetát (60/40) za získání 0,23 g (50 %) acetonidem chráněného produktu. Acetonid (0,185 g, 0,29 mmol) se rozpustí v isopropanolu (10 ml) a při teplotě· místnosti se reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3,0 ml). Po 1,5 hodině se pH roztoku upraví na 11 pomocí 3,ON roztoku hydroxidu sodného a potom se odpaří. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml) . Ethylacetát se , suší nad síranem hořečnatým a odpaří za získán/ Čirého filmu. Surový produkt se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí hexan : ethylacetát (45/55) za získání produktu jako bílé pevné látky (0,090 g, 50 %) . Po preparativní HPLC na chirální. fázi (gradient isopropanol-hexan) se získá požadovaný diastereomer 3 (10 mg) společně se směsí 1:1- požadovaného diastereomeru a dalšího epimeru (50 mg).
Hmotová spektroskopie: M+l = 603
166 «« v · • · · ' ♦ • · · β · « · ·
Έ NMR· (deuterochloroformj. l,80(m, 6H) ; 2,50(m,
2K) ; 3,0(m, 8H) ; 3,60(m, IH} ; 3,70(m, IH) ;
4,25(m,lK); 5,30(m,lH); 6,00(m,lH); 7,05(m,4H); 7,25{m,
15H) .
Příklad 25
IH) ; 2,60(m,
3, 95(m, IH) ;
Příprava sloučeniny 8
Allyllaktam 1 (443 mg, 2,06 mmol) se rozpustí v dimethylform2“ml) a “tornádo ami au (2,2 mmo1 hodinu, potom se přidá a x tomuto roztoku se přidá hydrid sodný Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 čistý (s)-epichlorhydrin (172 μΐ, se míchá 4 hodiny při teplotě
2,2 mmol) . Reakční směs místnosti, zředí se vodou (20 ml) a.extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se potom promyje vodou, solankou a suší se nad .síranem hořečnatým a filtruje. Po zahuštění ve vakuu se získá surový epoxid 2, který se použije bez dalšího čištění.
Laktamepoxid .1 (180 mg, 0,66 mmol) a dekahydroisochinolin 2 (160 mg, 0,66 mmol) se' zahřívá v isopropanolu na. 80 °C. Po třech hodinách se reakční směs ochladí na 25 °C a míchá se 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu. Po čištění na silikagelu za eluce směsí 25 % ethylφ φ · ··« ·· mg (90% čistota podle
HPLC)
1-67 acetát:' hexan se získá požadovaného produktu 3.
Příklad 26
Příprava sloučeniny 9
A.
Piperazin chráněný skupinou. Boc (21,4 mg, 0,081- mmol) se
-ro-z-p-u-s-t-í--v--1-7-5—m-1-i-sop-rop-y-l-a-l-kOho-l-u--Potom——se-př-í-dálaktamepoxid .2 (18,3 mg, 0, 068 mmol). Reakční nádoba se potom opatří chladičem a zahřívá se 16 hodin na 75 °C. Podle TLC jsou obě výcho-zí látky.1 spotřebovány a vznikla nová látka. Reakční směs se ochladí na 25 °C a - zahustí ve vakuu. Úplná spotřeba epoxidu byla potvrzena jak TLC, tak NMR. Surový produkt se dále použije bez dalšího čištění.
B-.
1} HCI/disxan
2) pikolylchlorid TtA, DMF 24 h
Piperazin chráněný skupinou Boc 1 z předchozího kroku se 2 hodiny míchá v 1 ml směsi 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Potom se směs odpaří ve vakuu. Surová pevná látka se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a promyje se 2 x 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 10 ml nasycené vodné solanky.- Spojené organické vrstvy se potom suší nad síranem • tf tftf t « · « f ·.· <
• · ** tftf* • « · « · · ·
168 horečnatým, filtruji a zahustí ve vakuu za získání požadovaného meziproduktu. Surový amin se potom rozpustí v 1 ml dimethylformamidu při 25 °C.· Potom se přidá hydrochlorid 3pikolylchloridu (0,081 mmol). Po 5 minutách míchání se přidá triethylamin (300 μΐ} . Reakční směs se míchá 36 hodin a potom se rozloží přidáním 1 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční .směs se zředí přidáním 10 ml diethyletheru a promyje se 2 x 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 10 ml nasyceného roztoku solanky. Spojené organické podíly se potom suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahustí ve vakuu za získání surového produktu.Čištění surového produktu se provádí pomocí chromátografie na silikagelu (1000 μΜ silikagelová preparativní deska) za eluce 20 % methanolu v dichlormethanu. Získá se· 3_,J_mg_p.o.žadov:aného^p-rodu-k-fe-u—2—-s—9-6-¾—čř-s-totou^pod.Te HPLCT Celkový výtěžek adice, odstraněni chránící skupiny N-3oc a spojení s 3-pikolylchloridem je 9 %.
Příklad 27
Příprava sloučeniny 2 f
-Ph
Y
1) NaH. DMF
2) ' Ts0^Xj°
-Ph
Allylmočovina 1 (195,2 mg, 0,09 mmol) se rozpustí v 6,0 ml dimethylformamidu a ochladí se na 0 °C. Potom se přidá hydrid sodný' ' (54’ mg, 1,'O mmol) . Jako pevná látka se potom přidá glycidyltosylát (410 mg, mmol). Reakčni směs se míchá 4 hodiny při 25 °C a potom se rozloží přidáním 4 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční smés 'se potom extrahuje 10 ml etheru. Organická vrstva se potom promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 10 ml nasycené solanky. Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří ve vakuu za získání
169 požadovaného epoxidu 2 (180 mg, 73 %) . Epoxid se použije be2 dalšího čištění. '
B.
-Ph ·”· · · · · · • fl ♦ · · fl · fl · · • fl « « fl
.. ·* · ··· « ry A
NH
I tBu
-yy^ kPrOH, 75*C 1Θ h
OH
ry
O^NH t Bu
Boc
Piperazin 1 (25,7 mg) a epoxid 2 (22,6 mg) se zahřívají na 75 °C v 1,5 ml isopropylalkoholu 18 hodin. Po ochlazení na 25 °C se surová reakční směs ' zahustí ve vakuu. Úplná spotřeba epoxidu je zřejmá jak z TLC, tak z 2Η NMR.
-Cv
Boc J λ χ^
1) , HCI/dioerv |-1· OH ΡΝΛρ,Ί
2) pikolylchlorid-HCl ll |
NH t Bu
TEA. DMF 24 b 0Ah t Bu
Piperazin chráněný skupinou Boc 1 z předchozího kroku se míchá
1,5 hodiny v 1,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Potom se směs odpaří ve vakuu. Surový hydochlorid’se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a promyje se 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml nasycené solanky. Organická část _ se .suší nad síranem, horečnatým.,).. filtruje.. a ..zahustí .ve... vakuu. Volný amin se potom převede do 1. ml dime thylformamidu. Potom se přidá hydrochlorid 3-pikolylchloridu (50 mg, mmol) a triethylamin (300 μΐ), v tomto pořadí. Reákční směs se' míchá 30 hodin při 25 °C. Reakční směs se potom rozloží přidáním 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zředí se 10 ml diethyletheru. Organická část se promyje 10 ml' nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 10 ml solanky. Spojené organocké podíly se suší nad síranem· hořečnatým, filtrují a « · · « 1 • · 1 • · * « · • ·«
170 • · · «· ·· zahustí ve vakuu.
Surová látka se suší pomocí chromatografie na silikagelu (1000 μΜ preparativní deska) za eluce směsí 3:1 dichlormethan : methanol za získání 8,8 mg požadovaného produktu 2. Celkový výtěžek adice, odstranění chránící skupiny N-Boc a reakce s 3-pikolylchloridem je 19,3 %.
Příklad 28
Příprava sloučeniny 62
THF^lakbaSO. (0,4 mmol) se rozpustí v suchém dimethylformamidu při 0 °C a k tomuto roztoku se přidá hydrid sodný (0,47 mmol). Po 30 minutách míchání se přidá (s)-epichlorhvdrin (0,47 mmol) a' reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se potom zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu za získání produktu (118 mg, surový), který se použije bez čištění. Laktam-epoxid (0,4 mmol, .surový) se rozpustí v isopropanolu a přidá se dekahydroisochinolin t-butylamid (,7 mmol). Směs se .potom zahřívá na 80 °C a míchá přes noc. Reakční směs se ochladí a ve vakuu'se' odpaří ' do suchá, 'zbytek se čistí pomocí preparativní TLC desky a eluuje se čistým.ethylacetátem za získání čistého produktu (88 mg, 42 %) jako směsi diastereoizomerů.
171 • fe fe fe fefe
Příklad 29
Příprava sloučeniny 92
A.
Míchaný, studený (-78 °C) roztok 1,4 g (5,0 mmol) pyrrolidinonu v 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se reaguje po kapkách se
3,6 ml (7,2 mmol) lithiumdiisopropylamidu. Vzniklý, roztok se míchá 70 minut a postupně se reaguje s 0,57 ml (6,0 mmol) 3-pyr-i-d-i-n-karboxaTdeťydu? 'Homogenní roztok sě nechá ohřát na teplotu místnosti a míchánípokračuje přes noc. Reakční směs se zředí 400 ml dichlormethanu, jednou se promyje 150 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje, ’odpaří ve vakuu a čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 3:1 ethylacetát/hexan za získání 0,6 g (46 %) požadované sloučeniny jako zlatého oleje, který- tuhne stáním.
2H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 400 MHz) 8,65 (s, IH) ; 8,47 (m, 2H) ; 7,83 (d, J = 8,0 Hz, IH) ; 7,41 (m, IH) ; 7,23 (m, SH) ; 7,03 (t, J= 2,7 Hz, IH) ; 3,96 (m, IH) ; .3,07 _ (m, IH); 2,89- 2, 65 (několik m, 3H ) .
Hmotová spektroskopie: M+H (265,2).
B.
Ct^OH / RT / lh
H2 / 10%Pd-C
O
... .... ....
: : ·: :: : ‘ · ’· : ··* ·♦ · ·· ·· ··
172
Prudce míchaná suspenze 330 mg (1,25 mmol) enamidu a '80 mg 10% palladia na uhlí (Degussa) v 12 ml bezvodého methanolu se 1 hodinu hydrogenuje (balónek s vodíkem). Směs se zředí 100 ml methanolu, opatrně se filtruje, zahusti a Čistí na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu za získání 295 mg (89 %) ízomerní směsi požadovaných sloučenin jako zlatého oleje, který tuhne stáním.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 400 MHz) 8,36 (s, 2H) ; 7,88 (s, IH) ; 7,56 (d, J = 7,9 Hz, IH) ; 7,27 - 7,12 (m, 7H) ;
3,66 (m, IH); 2,96 - 2,37 (několik m, 7H).
Hmotová spektroskopie: M+H (267,2); M+Na (289,2). .
C.
trans-isomer 1: Rf: 0,20
Laktam získaný výše se spojí s odpovídajícím epoxidem podle postupu použitého v příkladu 24. Koneční čištění se provádí na silikagelu (2% 2M amoniak-methanol v dichlormethanu)· za získání diastereomerů cis a trans-laktamu jako bílých pevných látek.
v ·· *«· · · • * 4 «I 4 ·
173
H NMR (deuterochloroform, 400 MHz) : l,62(2H,m), l,86(4H,m),
2,.l9(lK,m), 2,63(2H,m), 2,78-3,10(8H,m), 3,65(lH,m),
3,75(1K, široký t) , 3,95(lH,t), 4,27{lH,t), 5,24(lK,m),
5,32{lH,d), 7-7,4 (14H,m) , 8,22(lH,s), 8,34(lH,s).
· ·4
1τ .Hmotová spektroskopie: M+H (604) cis-isomer 2: Rf: 0,18 LH NMR (deuterochloroform, 400 MHz): l,35(lH,m), 1,60 (2H,m), l,95(2H,mj, '2,19 (ÍH, dd) , 2,48(lH,dd), 2,6O(1H,M), 2,8.3,05(5H,m), 3,10(IH,dd), ' 3,26(lH,dd), 3,6O(1H,M),
3,78(lH,m), 3,99(1H,M), 4,15(1H, široký s) , 4,24(lH,t),
5,24(lH,m), 6,18(lH.,d), 7,02(2H,d), 7-7,3 (10H, m),
7,41(lH,d), 8,25(lH,s), 8,40(lH,d) .
Hmotová spektroskopie: M+H (604)'.
Příklad 30
Jodlakta-m 1 (0,43 mmol) se rozpustí v suchém acetonitrilu ve vysokotlaké zkumavce a k tomuto roztoku se přidá diisopropylethylamin (Pierce, 0,65 mmol), potom anilin 2 (Aldrich; 0,47 mmol) . Zkumavka se U2avře a reakční směs se přes noc, za míchání zahřívá na 70 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným- roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Surový zbytek se čistí pomocí, velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 1:1 ethylacetát: hexan za-získání « · « v « • 4 44
444 «
4 ·· 4« ethylacetát: hexan); HPLC hmotová spektroskopie m/z v v 4 44 mg produktu 3; Rt = 12,6 minuty 267 (M+) .
174
TLC Rf = 0,29 (1:1 (96 %); MALDI-TOF
Příklad 31
PMB laktam 1 (1,5 g, (12 ml),, ochladí se
5,07 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu na -78 °C a k tomuto roztoku se během 7 minut přidá LDA (6,6 mmol,_l.,„3_e.kv.i.v.al.ent.u.)_za v-zni-kuzelenohnědého aniontu. Reakční směs se míchá při -78 °C 55 minut, potom se během 2 minut při udržování vnitřní teploty reakční směsi na- hodnotě nižší než -65 °C přidá bromacetonitril (400 μΐ, 0,75 mmol, 1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 2 hodiny při -78 °c, potom se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se -dalších 16 hodin. Reakční směs se ochladí na -50 °C a rozloží se nasyceným roztokem chloridu amonného. Reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se, promyjí vodou, solankou a suší se nad síranem hořečnatým a filtrují. Po odpaření ve vakuu se získá 1,6 g surové látky, která se Čisti chromatografií . na, ·silika-g-elu -za -zís-kán-í 640- mg · (38 %) požadované látky 2.
TH NMR (deuterochloroform) d 7,31 (m, 3H), 7,18 (d, 2 Η), 7,09 (d, 2H) ,· 6,90 (d, 2H) ,. 5,08 (d, IH) , 3,92 (d, IH) , 3.,81 (s,
3H) , 3,70 (m, IH) , 2,92 (dd, IH) , 2,72 (m, 2H), 2,55 (dd,
IH), 2,42 (m, IH) , .2,19 (dd, IH) , 1,81 (m, IH)'.
175
PMB laktam 1 (640 mg, 1,9 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (9 ml). Přidá se 1 ml vody, potom 3,1 g dusičnanu ceričitoamonného. Barva reakční směsi se během 5 minut změní z tmavě hnědé na světle oranžovou a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se' zahustí ve vakuu a· zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se. extrahuje -e-thy-lace-t-á-feem-i—Spoj-ené—-o-rga-n-i-e-k-é—v-rs-t-v-y—se—prom-yj-í—vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou, suší senad síranem hořečnatým a filtrují. Po zahuštění ve vakuu se získá 59.CL_mg· surové látky, která se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (9:1. dichlormethan: ethylacetát) za získání 285 mg (70 %} požadované látky 2. Podle HPLC jsou přítomny 2 diastereomery, retenční čas 9,95 minut (majoritní), a 10,17 minut (minoritní).
1H NMR (deuterochloroform) d 7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 1 Η) , 7,20 (m, 2H) , 5,74 (široký s, IH) , 3,95 (m, IH) , ' 2,85 (dd, IH) , 2, 79-2, 65 (m,'3H), 2,55 (dd, IH), 2,27 (m,2H).
Příklad.32
A.
• ·
PMB laktam 1 (0,46 mmol) se rozpust! v suchém tetrahydrofuranu při -78 °C a k tomuto roztoku se přidá lithiumdiisopropylamid (Aldrich, 1,5M v cyklohexanu, 0,65 mmol). Roztok se míchá 15 minut při -78 °C a přidá se 4-(chlormethyl)-3,5-dimethyiisoxazol 2 (Acros Organics, 0,56 mmol). Odstraní se chladící lázeň a roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Surový zbytek se suší pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za eluce 10 % diethyletheru v dichlormethanu za získání 53 mg produktu 3 jako směsi diastereomerů.
B.
Laktam 1 (0,13 mmol) se rozpustí ve směsi 7:3 acetonitril:
voda. Přidá se dusičnad ceričitoamonný (Aldrich, 0,26 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti dokud podle TLC nezmizí výchozí látka. Acetonitril se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hoře chabým/' 'filtruj e a žahůstl ve vakuu. Surový zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na' silikagelu. za eluce směsí 8 % methanolu v dichlormethanu za získání 21 mg produktu 2; TLC Rf = 0,47 (8 % methanolu v dichlormethanu).
·* · • ·
177
• « « · · ·« ··· · * · ’.· t·· *·
Příklad 33
A.
1) LDA ,N PMB
2) p-formaldehyd
3) NBS, PPh3
Laktam 1 (1,43 mg,· 4,86 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) a. ochladí se na -78 °C. Přidá se 3,9 ml lithíumdiisopropylamidu (5,83 mmol, 1,2 ekvivalentu). Roztok aniontu se míchá při -78 °C 45 minut a potom se pomocí kanyly _p.ř.e.v-ede—do^=7-8—Q—oh-l-adného—roz-tořu- p^fO’rmaTd'e'hydu (4'37 mg) ν' 25 ml tetrahydrofuranu, za promytí 1 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se během 4 hodin ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se
rozloží přidáním 10 ml
sodného a zahustí se ve
Surová reakční směs se
extrahuje mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se potom promyjí vodou, solankou a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu (gradient. 50 až 75 % ethylacetát: hexan) za získání 584 mg , (45 %) alkoholu a 265 mg regenerované výchozí látky.
požadovaného
Alkohol (316 mg, 0,979 mmol) dichlormethanu a přidá se k 0 °C trifenylfosfinu (734 mg, 2,8 ekvivalentu) a NBS (534 mg, 3,0 ekvivalentu) ve 3. ml dichlormethanu. Po 1 hodině se reakční směs rozloží přidáním 10 ml diethyletheru. Organická vrstva se potom filtruje a filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje. Po zahuštění ve vakuu se získá surový se potom rozpustí ve 3. ml.
chladnému roztoku • ta · • ta* · · · • ta * · *·♦ · · ta « ta · ·· *· ·* produkt, který se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan) za získání 151 mg (40 %) bromidu.
Bromid (87,2 mg, 0,28 mmol) se rozpustí ve 2 ml benzenu a reaguje se s imidazolem (46 mg, 3,0 ekvivalentu). Po 20 hodinách zahřívání na 125 °C se reakční směs ochladí na 25 °c a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (5 % methanol/dichlormethan) za získáni adičního produktu (50 %) a eliminačního produktu (2) a 50% výtěžku.
Laktam 1 (621 mg, 2,02 mmol) se rozpustí v 7 ml acetonitrilu, potom se přidá voda (3 ml) . Potom následuje přidání CAN, 3,32 g (6,06 mmol, 3,0 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 25 °C. Po zahuštění ve vakuu se surová látka suspenduje v ethylacetátu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje. Po odpaření ve vakuu se získá surový produkt, který se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (3 % methanol : dichlormethan) za získání požadovaného nechráněného laktamu (122 mg, 32 %).
L a,β-nenasycený laktam (55 mg, 0,29 mmol) se potom zahřívá na 130 °C ve 2 ml bezenu obsahujícím imidazol (30 mg, 0,44 mmol) 24· hodin. Po ochlazení na 25 °C se reakční směs odpaří ve vakuu. Surová látka se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu za získání46,7 mg požadovaného adičního produktu (63 %) a 15,7 mg regenerovaného výchozího olefinu (29 %).
Jodlaktam 1 vysokotlaké diisopropylethylamin (Aldrich, 0,54' mmol)
0,45 mmol) se rozpustí v suchém acetonitrilu ve baňce a k tomuto roztoku se přídí (Pierce, 1,35 mmol), potm indolin 2 Baňka se uzavře a reakční směs se zahřívá na 70 °C za míchání přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi ethylacetát: voda. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitani sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu. Surový zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem za zsíkání 113 g produktu 3; TLC Rf = 0,39 (ethylacetát); HPLC Rt = 13,1 minuty (92 %); MALDI-TOF hmotová spektroskopie m/z 293 (Mj .
Příklad 35
Ve lOOml baňce s kulatým dnem vysušené v sušárně se rozpustí vinylsulfon PMB laktam 1 (1,2126 g, 2,55 mmol) v 50 ml benzenu. Pomocí stříkačky se přidá fenylisokyanát (2,0 ml, 18/4 mmol), potom se přikape nitroethan (0,4 ml, 5,56 mmol).Přikape se triethylamin (2,0 ml, 14,3 mmol). Roztok se zahřívá 15 minut k varu a ochladí se. Během zahřívání se vyloučí bílá sraženina. Směs se ochladí, nalije do vody 'a extrahuje dichlormethanem.
Φ Φ φ 9 · • « · <φ« ··
180
Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za získání hnědého oleje, který se čistí pomocí chromatografie za získání isoxazol PMB laktamů 2 (901 mg, 90 %) jako světle žlutého oleje.
B.
• ·· φ · φ φ φ φ φφ φφ » · Φ·Φ φ φφ
V 25ml baňce s kulatým dnem se rozpustí isoxazol PMB laktam 1 (900 mg, 2,30 mmol) v 14 ml 70% acetonitrilu ve vodě. Přidá se dusičnan ceričitoamonný_(,3.z_6.0J_mg.,—6-,-58-mmol-)—a—v-zni-k-1—femavě oranžový roztok. Směs se míchá dokud podle TLC (10 % ethylacetát: dichlormethan) nevymizí výchozí látka. Světle žlutý roztok se zředí dichlormethanem a promyje se vodou. Organické vrstva· se oddělí, suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za získáníhnědočerveného oleje, který se čistí pomocí chromatografie (10 % ethylacetát: dichlormethan) za získání laktamů 2 (300,3 mg, 48 %) jako bezbarvého oleje.
Příklad 36
Jodlaktam 1 (0,78 mmol) se rozpustí v suchém acetonitrilu ve vysokotlaké baňce a k tomuto roztoku se přidá diisopropylethylamin (Pierce, 2,35 mmol), potom N-methylanilin (Aldrich, 0,94 mmol). Baňka se uzavře a reakční směs se zahřívá přes noc na 70 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu
181 místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi ethylacetát/voda. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Surový zbytek. se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za eluce směsí 2:1 ethylacetát: hexan za získání 134 mg produktu 3; TLC Rf = 0,24 (2:1 ethylacetát: hexan); HPLC Rt = 12,7 minut (80 %) ; MALDI-TOF hmotová spektroskopie m/z 282 (M*) .
Příklad 37
A.
Hydrid sodný (0,96- g, 40 mmol) se suspenduje do 20 ml dioxanu. Potom se přidá diethylmalonát (4,6 ml, 40 mmol), potom fenyljodid (2,2 ml,. 20'mmol) a nakonecjodid měďný (7,6 g, 40 mmol) . Reakční směs se zahřívá 14 hodin na 100 °C. Reakční směs se rozloží vodou a zředí ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve. vakuu. Surový produkt se dále čistí pomocí MPLC (silikagel) za eluce směsí 4:1 toluen: ethylacetát za získání 1,21 g produktu (izolovaný výtěžek 29..%)......... ... . .
• 4 · 44 «4 · ·
9 444 4 · · 4 44 44 4 4 · 4 · * · · 4 4 4
182 .............
Alkylovaný ester kyseliny malonové (1, 227 mg, 1,09 mmol) se míchá 14 hodin v acetonitrilu (2,5 mi) obsahujícím uhličitan česný (710 mg, 2,18 mmol) a bromid česný (516 mg, 1,31 mmol). Reakční směs se ve vakuu odpaří do sucha. Po suspendování reakční směsi v ethylacetátu se reakční směs promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a- nasyceným· chlroidem sodným, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se dále čistí pomocí MPLC (silikagel) za získání 200 mg požadovaného produktu, (výtěžek 35,2 %) .
K malonátu 1 (200 mg) v ethanolu (3 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (100 μΐ) a přebytek 5% palladia na uhlí (asi 50 mg) . Reakční směs se opatří balónem s vodíkem a 14 hodin se hydrogenuje. Po Zbavení reakční směsi- vodíku se přidá triethylamin (1 ml, 7 mmol, přebytek) a přebytek pevného hydrogenuhličitanu sodného. Po 30 minutách míchání se reakční směs filtruje a zahustí ve vakuu. Žlutý olej se potom rozpustí v ethylacetátu a reakční směs se promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným chlroidem sodným, suší se nad síranem - hořečna-t-ým. a zahustí - ve.. , vakuu za získání požadovaného produktu. NMR odpovídá požadované látce.
183
V 25ml baňce s kulatým dnem vysušené v sušárně se rozpustí PMB laktam 1 (563,7 mg, 2,75 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -78 °C a pomocí stříkačky se přikape 1,5M LDA (2,0 ml, 3,00 mmol) za vzniku žlutého enolátu. Roztok se míchá 15 minut při -78 °C a přidá se propargylbromid (310 μΐ,
3,48 mmol) a žlutá barva se . rozptýlí. Odstraní__s„e_chladí.cílázeň a roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Roztok se nalije do IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným· roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu za· získání hnědého oleje, který se čistí pomocí chromatograf ie (90 % dichlormethanu v hexanu) za získání propargyllaktamu 2 (577 mg, 86 %) jako bezbarvého oleje.
V 25 ml baňce s kulatým dnem se rozpustí propargylPMB laktam 1 (358,2 mg, 1,08 mmol) v 6 ml 70% acetonitrilu've vodě. Přidá se dusičnan ceričitoamonný (1,321 g, 2,41 mmol) a vznikne tmavě oranžový roztok. Směs se míchá dokud podle TLC (1CT %
184 •••V ···· · φφφ φ · ·· · • · φφφ ·· φφ φφφφ φφφ «φφφ φφ φφφφφ ·Φ φ® φφφ ethylacetátu v dichlormethanu) nezmizí výchozí látka. Světle žlutý roztok se zředí ethylacetátem a promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za získání žlutého oleje, který se čistí chromatografíčky (10 % ethylacetátu v dichlormethanu) za získání propargyllaktamu 2 (145 mg, 63 %) jako bezbarvého oleje.
Příklad 39
-Jodl-a-ktum—1—(“l-p3'8~mmoT) s'e rbzpirstí v suchem aně^fdnTtrí’lu ve vysokotlaké baňce a k tomuto roztoku se přidá diisopropylethylamin (Pierce, 4,15 mmol), potom tetrahydrochinolin 2 (Aldrich·, · 1, 66 mmol) . Baňka se uzavře a reakční směs se zahřívá přes noc za míchání na 70 ’C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi ethylacetát/voda. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu. Surový zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za eluce směsí 1:1 ethylacetát: hexan za získáni 233 mg produktu 3; TLC Rf = 0,21 (1:1 ethylacetát: hexan); HPLC Rt = 14,0 minut (85 %) ; MALDI-TOF hmotová spektroskopie m-/z- 307 (M>)·. ’ ' ' ! .....
Příklad 40
A.
185
* 9 · 9 · · · 9 *9
• 9 9 9 9 99 * ·
• · · «ί 9 9 · • 9
♦ · ·· »9 9 9 • *
V 25flml baňce s kulatým dnem usušené' v sušárně se rozpustí N-cSiorsukcinimid'(2,5177 g, 18,9 mmol) v 75 ml dichlormethanu. Roztok ' se ochladí na 0 °C a pomocí stříkačky se přikape thíerěnol (1/90 ml, 18,5 mmol), čímž vznikne meziprodukt žluté barvy- a uvolní se. teplo. Oranžový roztok PhSCl se míchá 30 minst při teplotě místnosti a přikape se roztok allyllaktamu 1 (6,156 g, 18,4 mmol), čímž se rozptýlí oranžová barva. Světle, žlutý roztok se míchá 2 hodiny a rozpouštědlo se odpaří ve „vakuu--Ke- -ž-l-u-bém-u— o-l-eg-i— se—p-ř-i-d-á—·be-bra-c-hi-or-me-bha-n--a—p-řeb-y-teě-n-ýá nerozpuštěný sukcinimid se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu za získání diastereomerních disulfidů jako žlutého-oléje, který se čistí rychlou chromatografií . (dichlormethan) a odstraní se nečistoty o malém Rf. Dvě skvrny o největším Rf jsou diastereomery disulfidu. . Čištěná směs chlorsulfidů se rozpustí v dichlormethanu a za chlazení v ledové lázni se přidá kyselina m-chlorperbenzoová (2,0 g, 11,6 mmol). Směs se míchá 10 minut a filtruje se.' Filtrát se odpaří ve vakuu za získání žlutého oleje (8,125 g, . 86 %) , který podle TLC vykazuje dvě skvrny o nízkém R£ (dichlormethan), což jsou dva diastereizomery chlorsulfonu. Olej se znovu rozpustí V dichlormethanu a při teplotě místnosti se přikape· DBU (2.,.7--ml, 18,1--mmol)-.---.-Roztok se za-hřívá-15-minut, během kterým-: vznine .tmavě žlutá barva. Roztok se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. . Zbytek se čistí chromatograficky (dichlormethan) za získání čistého vinylsulfonu 2 (4/805 g,
%) jako bezbarvého oleje.
V 25ml baňce s kulatým dnem vysušené v sušárně se rozpustí trimethylgilyldiazomethan (140 μΐ/ 0,280 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu. Světle žlutý roztok se ochladí na -78 ’C a přidá se n-butyllithium (320 μΐ, 480 mmol) . V jiné 25ml baňce s kulatým.dnem vysušené v sušárně'se rozpustísulfon PMB iaktam 1 (108 mg, 0,227 mmol) v 5 ml tetrahydofuranu a pomocí stříkačky se přikape při -78 °C roztok lithiátu. Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při -78 °C a dvě hodiny při 0 °C. Směs se .okyselí IN kyselinou chlrovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za získání zakaleného bezbarvého oleje, který se čistí chromatograficky (20 % ethylacetát/dichlormethan) za získání TMS pyrazol PMB laktamu 2 (88,4 mg, 87 %) jako čirého, bezbarvého oleje.
V 25ml baňce s kulatým dnem vysušené v sušárně se rozpustí TMS pyrazol PMB lakťam 1 (l',134’5 g, 2’,’53 mmolj' v '110 ml 91% acetonitrilu ve vodě. Pomocí stříkačky se přikape tetrabutylamoniumfluorid (2,7 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 2,70 mmol) , Reakční směs se zahřívá 48 hodin k varu a ochladí se. Rozpouštědlo se odpaří , ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Organický roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší še nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu za získání žlutého oleje, který
187 se čistí pomocí chromatografie (20 % ethylacetát:
dichlormethan) za získání pyrazolu (638 mg, 72 %) jako světle žlutého oleje.
fe · fe « • · · fe fefe « « fefefe • · · ·
• · • ·
• · · * fefe · fe fe «
• · · « * ·· ·» • fe • fe
V lOOml baňce s kulatým dnem vysušené v sušárně se rozpustí pyrazol PMB laktam 1 (588 mg, 1,57 mmol) v 25 ml tetrahydrofuranu. Přidá se hydrid sodný (50 mg 60% disperze v minerálním oleji, 2,08 mmol). Pozoruje se vylučování plynu.
Přidá se methylchioroformiát (140 μΐ, 1,81 mmol) a reakční směs -se—mí-efeá—př-i—t-eplo-tě_mis.tno.s.t.i_p,řes noc. Směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje s.e dichlormethanem. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za získání pyrazol karbamát PMB laktamu 2 (588 mg, 87 %) jako světle žlutého oleje.
2
V lOOml baňce s kulatým dnem vysušené v sušárně ' se rozpustí pyrazol karbamát PMB laktam 1 (577 mg, 1,33 mmol) v 30 ml 70% acetonitrilu ve vodě. Přidá se dusičnan ceričitoamónríý (2,5123 g, 4,58 mmol). Oranžový roztok se míchá při teplotě místnosti dokud podle ' TLC není přítomna výchozí látka (1 hodinu). Světle žlutý roztok se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu za získání pyrazol karbamát laktamu 2 (228 mg, 55 %) jako čirého bezbarvého oleje.
188
Přiklad 41
A.
OMe
V silnostěnné šroubovací baňce se rozpustí propargyllaktam 1 (1,111 .g, 3,33 mmol) v 7 ml xylenu. Přidá se tributylcínazid (1,965 g, 5,92 mmol), ba“ka se uzavře a zahřívá se přes noc na
205 °C. Tmavě hnědý roztok se ochladí.
prrmo se chromatograficky čistí s gradientem dichlormethan; až 50 % ethylacetát/dichlormethan. za získáni triazol PMB laktamu 2 (827 mg, 66 %) jako žlutého oleje.
B.
V lOOml baňce s kulatým dnem vysušené v sušárně se rozpustí triazol PMB laktam 1 (827 mg, 2,20 mmol) v 40 ml tetrahydrofuranu. Přidá se , hydrid sodný (124 mg 60% disperze v minerálním oleji, 5,17 mmol). Vylučuje se plyn. Přidá se benzylbromid (400 μΐ, 3,36· mmol) . Reakční směs se . míchá a zahřívá k'varu dokud” podle’TLC '(50'%''’ěthylacětat7dÍčh'lbřméthán) nevymizí výchozí látka. Reakční směs se. okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou· a extrahuje- se dichlormethanem/ Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu za získáni tmavě žlutého zbytku, který se čistí chromatograficky (20 % ethylacetát/dichlormethan) za získání benzyltriazol PMB laktamu 2 (740 mg, 72 %) .jako světle.žlutého oleje.
189 • ta ta · ta · · · · · · · * ··· ···
c.
ta·· v · « · ta»ta ·« ta· ·«
V 50ml baňce s kulatým dnem vysušené v sušárně se rozpustí benzvltríazol PMB laktam 1 (740 mg, 1,59 mmol) v 22 ml 70% acetonitrilu ve vodě. Přidá se·dusičnan ceričitoamonný (2,1 g, 3,S3 mmol). Oranžový roztok se míchá při teplotě místnosti dokud nezmizí podle TLC výchozí látka (1 hodinu). Směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za získání benzyltriazol laktamu 2 (336 mg, 61 %} jako čirého bezbarvého oleje.
Příklad 42
1) LDA/THF
2) aceton
3) Martinovo (
4) H2/10% Pd-C
MeOH
5) TFA/CFfeCla
Boc-laktam 1 (1,8 g, 6,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a ochladí se na -78 °C. K tomuto roztoku se pomocí stříkačky během 10 minut přidá lithiumdiisopropylámid. (Aldrich,
1,5M v cyklghexanu, 5,3 ml, 7,9 mmol).. Po 60 minutách míchání, při -78 °C se během 1 minuty pomocí stříkačky přidá aceton (4,9 ml, 66 mmol) . Reakční směs se míchá dalších 40 minut a potom se rozloží IN kyselinou chlorovodíkovou (15 ml).. Přidá se ethylacetát (100 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu za získání žlutého oleje, který pomalu krystalizuje. Surový alkohol se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), přidá se Martinův sulfuran (Aldrich, 7,5 g, 11 mmol).
190 .............
Reakční směs se míchá 36 hodin pří teplotě místnosti, potom se odpaří ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií na silikagelu (3:1 hexan: ethylacetát) se získá alken jako směs izomerů. V Parrově nádobě se smísá alken, 10% palladium na uhlí (1,0 g) a methanol (40 ml) a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 350,4 kPa. Po 4 hodinách třepání se reakční nádoba evakuuje a reakční směs se filtruje přes lůžko z křemeliny. Filtrační koláč se promyje ethylacetátem (20 ml) a spojené. filtráty se odpaří ve vakuu za získání isopropyl 'Boc-laktamu jako světle žlutého oleje. Laktam se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a pomalu se přidá kyselina trifluoroctové (10 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24’ hodin, potom se zředí ethylacetátem (100 ml) a opatrně se neutralizuje 10% roztokem uhličitanu sodného na pH 7. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu. Po velmi τ y chTé-c hromato graf ΪΤ na silTkagelú (3:1 ethylacetát: hexan) se získá isopropyllaktam jako bílý prášek.
Hmotová spektroskopie (ES+) = .240 (M+Na) .
Příklad 43
H
-78°C---RT
Míchaný, studený (-78 °C) roztok 1,4 g (5,0 mmol) pyrrolidinonu v .35 ml bezvodého--tetrahydrofuranu se- po;/kapkách reaguje ’š7
3,6 ml (7,2 mmol) lithiumdiisopropylamidu. Vzniklý roztok se míchá 70 minut a .postupně se reaguje s 0,57 ml (6,0 mmol) 3pyridinkarboxaldehydu. Homogenní roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje přes noc. Reakční směs se zředí 400 ml dichlormethanu, jednou se promyje 150 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří, čisti se chromatografií na silikagelu. za eluce směsí 3:1 ethylacetát/he1 191 ' xan za získáni 0,6 g (46 %) požadované oleje, který tuhne stáním.
TH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 400 (m, 2H); 7,83 (d, J = 8,0 Hz, IH) ;
5H) ; 7,03 (t, J = 2,7 Hz, IH) ; 3,96 (κι, IH) ; 3,07 (ία, IH) ; 2,89 - 2,65 (několik m, 3H).
Hmotová spektroskopie M+H (265,2).
Příklad 44 » w » · »4 4 4 44 4 4 44 » ·«* 4· · * 4··4 4 »444 444 ·· 4 · 44 ·* 4 4 sloučeniny jako zlatého
MHz) 8,65 (s, IH); 8,47 ' 7,41 (m, IH); Ί, 23 ím.
Ί J
První krok v této sekvenci se provede stejně jako v příkladu 43. Olefinse zpracuje následujícím způsobem:
Krok 2:
Energicky míchaná suspenze 330 mg (1,25 mmol) enamidu a 80 mg 10%palladia na uhlí (Degussa) ve 12 ml bezvodého methanolu se hydrogenuje (balón s vodíkem) 1 hodinu. Směs se zředí 100.ml methanolu, opatrně se filtruje a čistí se chromatografií na silikagelu za eluce ethyacetátem za .. získání 295-mg . (89 %) izomerní směsi požadovaných sloučenin jako zlatého oleje, který tuhne stáním.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 400 MHz) d 8,36 (s, 2H) ;
7,88 (s, IH) ; 7,56 (d, J = 7,9 Hz, IH) ; 7,27 -.7,12' (m,
7H) ; .3,66 (m, IH) ; 2, 96 - 2, 37 (několik m, 7H) .
Hmotová spektroskopie M+H (267,2) M+Na (269, 2).
192 «· · tf · tftf * tf * · · · ·
Příklad 45
i 2
Příprava 2-pyridylmethvlpyrrolidonu se provede tak, jak je popsáno v příkladu 44.
4-Pyridyl-methylpyrrolidon se připraví podle postupu popsaného pro příklad 44.
Příklad 47
X = N-Bn
A. .
Roztok 5,06 g (20 mmol,· 1,0 ekvivalentu) terč.butyl-P,Pdimethylfosfonoacetátu v 15 ml tetrahydrofuranu se ochladí na °C a reaguje se s 0,528 g hydridu sodného při 0 °C a potom se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Dále se při °C přikape roztok 5,0 g (20 mM, 1,0 ekvivalentu) Boc-fenyl• φ · φ β φ φ φ φφ φ φ φφ φ φ φφ φφφφ φ φφφ φφφφ φφφ
193 .............
alaninalu ν 5 ml THF a reakční směs se míchá 2 hodiny. Surový produkt se zředí ethylacetátem a extrahuje se vodnou kyselinou citrónovou (2x) , hydrogenuhličitanem sodným (2x) , organické podíly· se spojí a suší nad síranem hořečnatým. Produkt se potom rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 0, 6 g 10% palladia na uhlí a hydrogenuje se při 175,2 kPa přes noc a požadované sloučenina se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi 1/4'ethylacetát/hexan; Získá se 3,8 g (51,4 %) .
2H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ (široké signály a konformační průměrování) 7,20 (m, 5H), 4,46 (m, 0,5H), 3,79 (m, Q,5H), 3,72 (s, 0,5H), 2,80 (m, 0, 5H) , 2,46(m, 0,5H), 2,27 (m, IH) , 1,78 (m, IH) , 1,50 (m, IH) , (1,44, 1,42, 1,41, 1, 38) (všechno s, celkem 18H). '
Jímo±0-v.á_-spe.k.trOskopi.e~o—n-í-Z-kém—,roz-lišen-í—ro/e-3-7-2-,-2—(-M+NJa-YRoztok 4,63 g (13,25 mmol, 1,0 ekvivalentu) výše uvedeného esteru v 200 ml tetrahydrofuranu se reaguje s 40 ml (39, 75 mmol, 3,0 ekvivalentu) 1M lithium(bis)trimethylsilyl) amidu v tetrahydrofuranu při -7 8 °C. Po 90. minutách při -78 °C se k roztoku přidá 5,5 g (13,25 ,mmol, 1,0 ekvivalentu) N-benzyl-N-bis(jodethan) v 10 ml tetrahydrofuranu a reakce pokračuje 6 hodin a teplota se udržuje na teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem a produkt se reaguje se směsí 1:1 (obj em/obj em) dichlormethan/kyseluna'trifluoroctové (40 ml). 40 minut, potom se rozpouštědlo odpaří a surová látka se čistí dokud není homogenní podle RP HPLC za získání14,2 % produktu. Vzniklá sůl kyseliny octové se potom neutralizuje triethylaminem, extrahuje mezi ethylacetát a vodu,, organické vrstvy se spojí a suší, takto se získá volná báze spiropyrrolidonu, který se použije dále při spojení s epoxidem.
3Η NMR (sůl kyseliny trifluoroctové, deuterochloroform, 300
MHz) δ 7,30 (m, 10H), 5,85 (m, IH), 4,16 (m, 2H), 3,86 (m, IH), ·· « a a a a a a · a a ·* a a ·· a · a· a« aaa a · aa aaa a · aaa aaa· aa«
194 ·” “ ........
3,68 (m, IH), 3,36 (m, 3K) , 2,88 (dd, 1K) , 2,62 (dd, lří) , 1,72,2 (m, 6H).
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 335,2 (M+H*)·
Příklad 48
Spirocklus X=0 se připraví podle postupu pro bisalkylaci v příkladu 47 výše kromě toho, že se. v reakčním kroku B použije bis-O-(jodethyl)ether (1,26 g, 3,87 mmol, 1 ekvivalent).
·' JH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 7,79 (s, IH) ,
7,22 (m, 5H) , 3,73 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,68 (dd, IH, J=4,8, 13,4), 2,57 (dd, IH, J=8,4, 13,4), 2,03 (m, IH), 1,76 (m, IH) ,
1,55 (m, 2H) , 1,22 (m, -IH) , 1,01 (m, IH) .
_Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišenúm_m/e_2„4.6..,-2-„(M+-HA)--Příklad 49
Ve spirocyklu X=CH2
A.
Roztok 1,36 g (3,88 mmol, 1,0 ekvivalentu) esteru z příkladu 47 kroku A'v 5 ml tetřahydrofuráhu se ochladí na -78 °C a reaguje se s 9,32 ml (9,32 mmol, 2,4 ekvivalentu)· 1M roztoku lithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při -78 °C se přidá 0,992 g (4,27 mmol,, 1,1 ekvivalentu) 1,5jodchlorpentanu a reakční směs se nechá ohřát na -15 °C na 1 hodinu a potom še rozloží 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem, za získání 1,60 g produktu.
, ···’’·····*·<* • « * · · · · ** «* · · · · · · · *«·*· *· ·· · · ··
195
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 476,2 (M+Na*).
B.
Roztok 1,6 g (3,53 mmol, 1,0 ekvivalentu) výše uvedeného chloridu v 30 ml acetonu se reaguje s 5,29 g (35,3 mmol, 10 ekvivalentů) jodidu sodného a zahřívá se k varu přes noc. Rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a čistí se na silikagelu za eluce směsí 1/3 ethylacetát/hexan za získání 1,2 g požadovaného jodidu (výtěžek po chromatografiii 62,4 %).
NMR (deuterochloroform , 300 MHz) δ 7 , 20 (m, 5H) , 4,38 (m,
IH) , 3,79 (m, IH), 3, 13 (t, 2H, J=6, 9) , 2,73. (m, 2H), 2,25
(m, IH), 1,76 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) , i·, 38 (s, 9H) /2-1/
(m, 7H).
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 568 (M+NaT) , m/e
362.2 (M+H/
C.
Roztok 1,15 g (2,1 mM, 1,0 ekvivalentu) výše uvedeného produktu v 20 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a reaguje se s
3.2 ml (3 mmol, 1,5 ekvivalentu) 1M lithium bis(trimethylsilyl) amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí na preparativní HPLC.
A NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,32 (m, 4H) , 7,19 (d,
12H), 3,88 (m, IH) , 2,82 (m, 2H) , 2,24 (dd, IH) , 1,2-1,8 (m, 11H),
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 384,2 (M+Na), m/e 362,2 (M+H+) .
196
Příklad 50
3. H2 , Pd-C «4 4 » «4
4 <
«4 44
A.
Pyrrolidon chráněný skupinou Boc '{4,4 g, 16 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (40 ml) a ochladí se na -78 °C. K tomuto roztoku se pomocí stříkačky během 10 minut přidá LDA (Aldrich, 1,5M v cyklohexanu, 12,8 ml, 19 mmol). Po._6.Q_minu.tách—mi-chán-ípři -78 °C se během 1 minuty pomocí stříkačky přidá 3-rormyl5,6-dihydro-2H-pyran (US patent4,532,337) (1,8 g, 16 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 20 hodin, potom se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného (15 ml). Přidá se 50 ml ethylacetátu a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu (95:5 chloroform: methanol) za získání laktamu pyřanu jako béžového prášku.
Hmotová spektroskopie (ES+) = 270 .(M+l), 292- (M+ Na).
B. . ... · - ·· .
Dihydropyran získaný výše (1,2 g, 4,4 mmol), 10% palladium na uhlí (0,2 g) a methanol (35 ml) se smísí v Parrově nádobě a hydrogenuje se při tlaku vodíku 350,4 kPa. Po 3 hodinách třepání· se reakční nádoba evakuuje a obsah se filtruje přes lůžko z křemeliny. Filtrační koláč se promyje methanolem (20 ml) a spojené filtráty se zahustí ve vakuu. Po velmi rychlé φ φ · φ φ φ φ * ·· φ φ φ φ φ φ φφ φφ
Φ φφφ
197 chromatografií na silikagelu {95:5 chloroform: methnaol)· se získá laktam tetrahydropyranu 2 jako bílý prášek.
• φ · φ φ φφ • · φ φ φ φ φφ φφ
Hmotová spektroskopie (ES+) = 274 (M+l), 296 (M+Na).
Příklad 51
A.
Roztok 2,6 g (8,29 mmol, 1 ekvivalent) allylpyrrolidon.u .v 80 ml tetrahydrofuranu_a_2-5—ml—v-od-y—b-y-1—©eh-ta-z-en—na—0—°C a bylo přidáno 5,29 g (24,7 mmol, 3 ekvivalenty) NalO^ a pak 838 mg 2,5% roztoku oxidu osmičelého v 2-methyl-2-propanolu. Reakce poradovala 2- hodiny při teplotě místnosti, pak byla odstraněna rozpouštědla a zbytek roztřepán mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetát byl vysušen síranem hořečnatým, čímž bylo získáno 3,0 g surového aldehydu.
3H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 9,75 (s, IH), 7,22 (m,
5H) , 9,32. (m, IH) , 3,05 (m, 2H) , 2,82 (m, 3H) , 2,53 (m,
IH) , 2,22 (m, ,1H) , 1,58 (s, 9H).
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením. m/ e 356, 1 . (M+Na+) ;
m/e 689, 3' (2M+Na+) .
3.
A roztok 2,88 g výše uvedeného aldehydu v 10 ml methanolu byl ochlazen na 0 °C a během 2 hodin byl přidáván borohydrid sodný, dokud nevymizela veškerá výchozí látka (R£=0,55, Merck silikagel 60; 0,25 mm, 1:1 ethylacetát/hexan). Cílová sloučenina měla Rf = 0,30 (stejné podmínky). Rozpouštědla pak byla odstraněna a zbytek extrahován mezi ethylacetát a 10%
198
Β • » Β * · · « Β * · · · Β Β Β Β » · Β · ΒΒ Β Β Β
Β Β Β Β Β Β Β
BB BB BB ΒΒ vodnou kyselinu citrónovou. Organické frakce byly promyty vodou a vysušeny síranem hořečnatým. Čištění na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexan) poskytlo 1,5 g (výtěžek 57 %) alkoholu.
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 392,2 (M+Na*);
m/e 661, 4 (2M+Na+) .
C.
Roztok 0,96 g (1,99 mmol, 1 ekvivalent) výše uvedeného alkoholu
ve 4 ml tetrahydrofuranu se podrobí působení 0,215 g
(1,875 mmol, 1,3 ekvivalentu) mesylchloridu a 0,292 g
(1,875 mmol, 1,3 ekvivalentu) diisopropylethylaminu Reakce
pokračuje 30 min při teplotě místnosti. Potom se odstraní
rozpouštědla a zbytek roztřepe mezí ethylacetát a vodu.
Organické podíly se vysuší síranem hořečnatým a čistí_na.
silikagelu (1/1 ethylacetát/hexan) za získáni 0,50 g (87,3 %) požadovaného mesylatu. Rf=0,57 (Merck, silikagel 60; 0,25 mm, 1:1 ethylacetát/hexan).
XH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,22 (m, 5H) , 9,39 (m,
3H), 3,09 (dd, IH, J=6,9, 13,2), 2,98' (s, 3H) , 2,76 (dd, IH, J=8,9, 13,2), 1,69 (m, 2H) , 1,57 (s, 9H) .
D.
Roztok 0,33g (0,831 mmol, 1 ekvivalent) výše uvedeného mesylátu v 3 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a podrobí se působení 26 mg (1,080 mmol, 1,3 ekvivalent) hydridu sodného. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakce ukončí vodnou kyselinou citrónovou a čistí na silikagelu ve směsi 1:3 ethylacetát/hexan (objemově). Výsledný produkt (0,18 g, výtěžek 72,0 %) se podrobí .1/2 hodinovému působení směsi 1:1 dichlormethan/ trifluoroctové kyselina (5 ml), což poskytne 0,12 g (71,8 % mesylátu) požadovaný produkt.
XH NMR (deuterochloroform·, 300 MHz) δ 7,23 (m, 5H) , 7,09 (široký s, IH) , 3,99 (m, IH) , 2,85 (m, 2H) , 2,26 (dd, IH, « « * · · t · • ·· « · «· » » ·« ·· * · · * · · · · · ·· ·· ·· ·* · • · • « ·
199
J=8,l, 12,9), 1,92 (dd, IH, J=5,0, 12,9), 1,10 (m, 2H),
0,72 (m, 2H).
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 392,2 (M+NaT) ;
Příklad 52
1. a.LDA/THF/-78°C b. aceton·
2. Martinův sulfuran
3. Et2AlCN
4. TFA.
O
Roztok 1,5 g (5,9 mmol) pyrrolidinonu v 25 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a podrobí se působení 9,3 ml (6,5 mmol) lithiumdiisopropylamidu (2M v tetrahydrofuranu). Po 1/4 hodinovém míchání se přidá aceton (2,8 g, 50 mmol), reakce .pp,kraču3-e„2_hodiny_přJ.—=3-8~Q-,—a—pak—se—-ukončí—1-N—kyseT-řnoů' chlorovodíkovou. Extrakce ethylacetátem, vysušení síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne surový produkt,- který se. rozpustí .v 25 ml dichlormethanu a podrobí se působeni 8 g Martinova sulfuranu. Po 12 hodinách při 25 °C se směs roztřepe mezi ethylacetát a IN .kyselinu chlorovodíkovou. Vysušení síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla poskytne požadovaný alken. Surový alken (0,755 g) se rozpustí v 15 ml toluenu a podrobí se působení 3 ml (3 mmol) diethylaluminiunkyanidu (IM roztok v toluenu) a výsledná směs se 5 hodin míchá při 25 °C. Pak se odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu (20 % ethylacetátu v hexanu) za získání požadovaného nitrilu (0,4 g) jako bezbarvého oleje. Odchráněni směsí ..trifluoroctové .kyseliny-a-·dichlormethanu (1:-1-, 3 hodiny při 25 °C) následované chromatografií na silikagelu poskytlo požadovaný Iaktam (0,22 g) jako bílou pevnou látku. M+H: 243 • ·
200
Příklad 53
NH
O
1) a£ld sodnýl
2) Pd/C
3) 4-methox£ trityl chlorid·
H3<
A.
Roztok 3-jod-5-benzyl-pyrrolidinonu (2,67 g, 8,87 mmol) a azidu sodného (0,69 g, 10,61 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se míchá pří teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří proudem dusíku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu -sodného—a zalmbTí ve vakuu za získání žluté pevné látky. Chromatografie na silikagelu ve směsi hexan:ethylacetát (4:1) poskytne 1,82 g produktu jako 1:1 směsi diastereomerů, která se .použije bez dělení v dalším reakčním kroku.
Hmotnostní spektroskopie: ES + , 239 (M+Na). Chromatografie zároveň poskytne 0,12 g trans isomerů jako bezbarvého oleje a 0,93 g cis isomerů jako bezbarvého oleje, který stáním krystaluje. TLC (hexan:ethylacetát (1:1)) Rf trans isomer =0,6 a Rt- cis isomer = 0,5,
B.
Směs výše uvedeného azidu (0,575 g, 2,66 mmol) a 5% palladia na uhlí ....(.0,0.30 - g) v -methanolu (20 mi) se mícha ve vodíkové atmosféře (630,72 kPa) 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes křemelinu, čímž.se odstraní katalyzátor, a pak přes 5 g silikagelu, promyje se směsí chlorform:methanol (9:1) a filtrát se zahustí ve vakuu za získání 0,96 g (90 %) produktu jako směsi diastereomerů.
Hmotnostní spektroskopie: ES+, 191 (M+l) a 213 (M+Na).
201 tf tf · » · tftf · * · · · tftf · · tftf· · ··· • tftf tftftftf · · * ···« tftf tftf tf· tftf
c.
Roztok výše uvedeného aminu (0,94 g,' 2,3 mmol), 9-anisylchlordifenylmethanu (0,71g, 2,3 mmol) a triethylaminu (0,5 ml,
3,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se míchá 18 hodin při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Roztok se promyje vodou (2x50. ml) a .nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí, ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na.silikagelu za ueluce směsí hexan:ethylacetát (7:3) a pak hexan: ethylacetát (1:1) za .získání 0,91 g cis isómeru· jako žluté pevné látky a 0,19 g trans isomerů jako bílé pevné látky. TLC (hexan:·ethylacetát (7:3)). Rt- cis isomer = 0,5 a Rř trans isomer =0,4.
Příklad 54
.Jodlaktam 1 (připravený způsobem' popsaným v příkladu 7) (0,55 g, 1,8 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (5 ml) a podrobí se působení 2-fluoranilinu (Aldrich, 0,20 g, 1,.8 mmol) a pevného uhličitanu sodného (0,39 g, 3,7 mmol). Reakční směs se.24 hodin zahřívá na 70 °c, a pak se rozpouštědlo· odstraní ve vakuu·. Pak se přidají ethylacetát (50 ml) a voda (20 ml) a oddělí se vzniklé vrstvy. Organické vrstva se vysuší síranem hořečnatým; · zfiltrujá' á'' zaKúštf ’' ve '' vakuu. Velmi : rychlá chromátografie na silikagelu (1:1 hexan:ethylacetát) poskytne anilinolaktam 2 jako' světle žlutou pěnu.
Hmotnostní spektroskopie (AP+) = 285 (M+l), 307 (M+Na) » · • ·
202 *
fl · fl · fl · • fl · » ·· • fl fl * · « fl · • fl «fl
Příklad 55
Anilinolaktam se připraví postupem posaným v příkladu 54. Příprava, čištění a izolace poskytne béžovou pěnu. Hmotnostní spektroskopie (AP+) 285 (M+l), 307 (M+Na)
Ani lino laktam. se připraví postupem posaným v příkladu 54. Příprava, čištění a izolace poskytne béžovou pěnu. Hmotnostní spektroskopie (AP+) 292 (M+l), 319 (M+Na)
Příklad 57
2
Jodlaktam 1 (připravený podle příkladu 7) (0,77 g, 2,6 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (10 ml) a podrobí se působení
3-aminopyridinu (0,26 g, 2,8 mmol) a pevného uhličitanu sodného • φ φ φ * ·· · · φφ φ • φ φ · * ·· · · ·· • · φφφ * φ φ φ φ · φ φ · φφφ · β · φ φφφ φφφφ* φφ φφ ·· ··
203 (0,90 g, 3,8 mmol). Reakční směs se pak 24 hodin zahřívá k varu, a pak'se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Pak se přidá chloroform (50 ml) a voda (20 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Preparativní TLC na. silikagelu (95:5 chlorc-orm;methanol) poskytne pyridylaminolaktam 2 jako červený olej.
Hmotnostní .spektroskopie (AP+) = 268. (M+l), 290 (M+Na)
Příklad 58
A. KCN, DMF
B. H2, Pd/C, HCI
C. Ph3CCI, DIEA
A.
K roztoku jodolaktamu 1 (13,93 g, 49,6 mmol, 1 ekvivalent) v dimethylformamidu (60 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá kyanid draselný (3,99 g, 1,2 ekvivalentu). Směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát, nasycený roztok chloridu sodného a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná se j.eště dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem.chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky ’ čistí na silikagelu (velmi rychlá chromatografie) ve směsi hexan:aceton (3:1··).. Frakce· obsah-uj-ící '-produkt se : spoj i' a odpaří' vě vakuu za získání 5,89 g (66 %) kyanolaktamu jako směsi diastereomerů.
Hmotnostní.spektroskopie (APCI): M+Na = 223.
B.
Roztok kyanolaktamu (5,78 g, 28,9 mmol) .z kroku A v absolutním ethanolu (233 ml) se pod dusíkem spojí s 10% (hmotnostně) palladiem na uhlí (2,33 g) a koncentrovanou kyselinou
204
ΦΦΦ φ φ φφ · φ φφ * φ · φ φ φφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφφφφ φφ φφ ·· · · chlorovodíkovou (9,31 ml, 9 ekvivalentů). Směs se 16 hodin redukuje v atmosféře vodíku (350 kPa, 50 psi), pak se propláchne dusíkem, zfiltruje a odpaří ve vakuu, úbytek se spojí s toluenem (~ 100 ml) a zahustí ve vakuu, Čímž se odstraní zbytková voda. Azeotropické odstranění s toluenem se opakuje čtyřikrát a zbytek se vysuší ve vakuu za získání surového aminu jako lepu (7,18 g, 103 %).
Hmotnostní spektroskopie (ESI): M+l = 205.
C.
Surový amin z kroku'B (7,16 g, 29,8 mmol, 1 ekvivalent) se pod argonem smísí v dichlormethanu (100 ml) s diisopropylethylaminem (13 ml, 79,9 mmol, 2,5 ekvivalentu) a trifenylmethyl-. choridem (9,13 g, 32,7 mmol, 1,1 ekvivalentu). Směs se.16 hodin -mí-chá—při-—tepi.Otě—mtstncrstT; fpak se vAěTíciATádevce podrobí působení 5% hmotnost/objem uhličitanu draselného. Po oddělení vrstev se vodná extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy se vysuší- síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za· získání surové směsi diastereomerů. Směs se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu ve směsi ethylacetát:hexan (3:7). Frakce obsahující méně polární diastereomer se spojí a odpaří ve vakuu za získání 3,52 g (26 %) tritylem chráněného aminu jako krystalické látky. Hmotnostní spektroskopie (APCI): M+Na = 969.
Příklad 59
Alternativní postup pro syntézu benzyllaktamu:
A.
Ph
MeOzC
A
PPh3
Ph
OHCX^NHBGC
205
Směs methyl-2-(trifenylfosforanyliden)-hydrocinnamátu (13,20 g, 31,1 mmol, 1,15 ekvivalent) a N-terc.butoxykarbonyl-L-fenylalanalu (6,76 g, 27,1 mmol, 1 ekvivalent) se spojí v 200 ml chlorformu a nechá míchat při teplotě místnosti 64 hodin. Potom se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografícky (velmi rychlá chromatografie) čistí na silikagelu ve směsi 85:15 hexan: ethylacetát. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří ve vakuu za získání olefinu jako krystalické látky (9,38 g, 77 %) . Hmotnostní spektroskopie (ESI): M·+ Na = 418.
B.
.Ph n-boc ,Ph
Roztok olefinu (9,30 g, 23,5 mmol, 1 ekvivalent) z kroku A v absolutním ethanolu (250 ml) se pod dusíkem spojí s palladiem na uhlí (10 % hmotnostních, 1,90 g) a 16 hodin se redukuje s vodíkovým balónem. Reakční směs se propláchne dusíkem, zředí dichlormethanem, zfiltruje a odpaří ve vakuu na malý objem. Roztok se zředí dichlormethanem a zfiltruje přes křemelínu za promývání dichlormethanem. Filtrát se odpaří a vysuší ve vakuu za získání směsi diastereomerů 5:1 BOC-aminoesteru jako oleje (9,68 g, 109 %) .
Hmotnostní spektroskopie (ESI): M+Na = 420.
Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a pod argonem se’ podrobí působení trifluoroctové ''kyseliny (25'ml). Směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti, a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu (50 ml) a podrobí se působení diisopropylethylaminu (17 ml) a pak bezvodého uhličitanu draselného (13,99 g, 98 mmol, 4 ekvivalenty) a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti v argovnové atmosféře. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná se extrahuje třikrát • · · · · · · « « · · · • · · · · · fc·· * · · · · · · · · · · · · x fc·······»· •fcfc fcfc . fcfc fcfc ·· ··
206 dichlormethanem. .Spojené organické vrstvy se promyjí vodnou kyselinou chlorovodíkovou .(IN) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu ve směsi 45-60 % ethylacetátu v hexanu. Frakce obsahující méně polární diastereomer se spojí a zahustí ve vakuu na pevnou látku, která se vysuší ve vysokém vakuu za získání opticky čistého laktamu jako bílé krystalické látky (9,98 g, 72 %).
Hmotnostní spektroskopie (ESI): M + Na = 288.
3H NMR (deuterochloroform) : 1,90 (m, IH) ; 2,01' (m, ' IH) ; 2,67 (m, 4H); 3,16 (m, IH) ; 3,65 (m, IH) ;-5,70 (s, IH) ; 7,18 (m, 10H) .
Příklad 60
Syntéza, sloučeniny 123
K suspenzi (2S) -(+)-giycidyl-3-nitrobenzensulfonátu 1 (Aldrich, 19,47 .mmo.l.)...-.a ..uhličitanu draselného·---(Baker-, 3-8,93 mmol·)·· v suchém acetonitrilu se přidá (S)-t-butyldekahydro-3-isochinolinkarboxamid 2 (NSC Technologies, 21,91 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Surový produkt zbytek se chromatograficky čistí (velmi rychlá chromatografie) na
207 ta··· ·ι·· · ··· · ta *· · ta ta • · ·· «··· ·« ···»· ·· ·· »· « silikagelu ve směsi 10% diethylether/dichlormethan za získání 3,62 g produktu 3.
HPLC Rt = 9,2 min (100%), TLC Rf = 0,26 (10% diethylether/dichlormethan) ;
1_H NMR (deuterochloroform) δ 6,59 (široký s, 1 Η), 3,00 (d, 1 H), 2,97 (m, IH) , 2,89 (dd, IH), 2,73 (m, IH) , 2,65 (m, 1
H), 2,57 (m, 1 Η) , 2,22 (dd, 1HJ, 2,08 (dd, IH), 1,81-1,70 (m, 9 Η) , 1,65-1,19 (m, 8H) , 1,38 (s, 9 H)
B.
2-Pyridylmethyllaktam 1 (35 mg, 0,13 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (1 ml) a ochladí na -78 °C. Ža účelem vzniku . hnědooranžového, roztoku anionu se přidá fosfazenová báze P4-t-Bu (Fluka, 1,0 M v hexanu, 130 μΐ, 0,13 mmol). Roztok anionu se při -78 qC míchá 35 minut, a pak se kanylou přetlačí během 30 sekund pod dusíkem roztoku (-78 °C) látky 2 (39 mg, 0,13 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu a promyje se 0,5 ml tetrahydrofuranu. Směs se během 4 hodin pomalu vytemperuje na teplotu místnosti, při které se míchá 3 dny. Pak se ochladí na -78 °C, rozloží 0,5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a zahustí ve vakuu za odstranění tetrahydrofuranu. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují. Zahuštění ve vakuu poskytne 75 mg surové látky, který se chromatograficky čistí na silikagelu za • * • « «»« « · * · • « · ·........ · * ·<·······* ι ·· «· ·· ·· »·
208 získání 18 mg (25 %) látky 3. Maldi Hmotnostní spektroskopie:
M + H = 561,5 (MW = 560,79). TLC (EtOAc) Rf = 0,19 (hlavní diastereomer) & 0,29 (minoritní diastereomer). TLC (5% methanol/ethylacetát) Rť = 0,28 (hlavní diastereomer) & 0,36 (minoritní diastereomer)'. HPLC retenční časy jsou 11,29 min. (hlavní) a 11,32 min. (minoritní).
ςΗ NMR (deuterochloroform) d 8,52 . (m, IH) , 7,61 (m, 1 Η),
7,39-7,10 (m, 7H) , 6,10-5,95 (m, IH) , 9,11 (m, IH) ,
3, 96-3,73 (m, ,3H) , 3, 96-2,79 (m, 6H) , 2,65-2, 97 (m, 2H) ,
2,23 (m, 2H) , 2,10-l,15{m, 15H) , 1,37 (s,9H) .
Příklad 61
Syntéza sloučeniny 72
Ar
Ph Ph
„J NaH, x~\ J
L i) t 1 i KFU (s)-epichlorohydnn í X JTÍ x?
l\s ^*/’ζ**\ DMF
O
1 2
3-Pyridylmethyllaktam 1 (85 mg, 0,32 mmol) se rozpustí
v dimethylformamidu (1,5 ml), ochladí na 0 °C a k tomuto roztoku se přidá hydrid sodný (0,98 mmol)' za získání žlutého roztoku anionu. Reakční směs se 70 minut míchá při 0 °C, a pak se přidá čistý (s)-epichlorhydrin (35 μΐ, 0,95' mmol). Směs se 5 minut míchá při 0 ’C, vytemperuje se na teplotě místnosti a míchá se 24 hodin. Potom se ochladí na 0 °C a rozloží 0,5 ml nasyceného roztoku chlorid amonného. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují. Zahuštění ve vakuu poskytne 49 mg surového epoxidu, který se dál použije bez dalšího čištění.
·« · • a • a 4 44
Surový epoxid laktamu 1 (49 mg) a dekahydroisochinolin 2 (91 mg, 0,38 mmol) se v isopropanolu zahřívají na 65-70 °C. Po 90 hodinách se směs ochladí na 25 °C a michá 1 hodinu při teplotě místnosti.. Potom se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 5 % MeOH : EtOAc za získání 30 mg (podle HPLC 87% čistota) požadovaného produktu 3 jako směsi 4 diastereomerů. HPLC ukazuje 2 •rozš-t-ěpené—p-í-k-y—1-1-7-30—m-i-nut—&—H-y-O-é—m-i-nut^—T-LG—(5—%—MeOH-Λ CH2C12) Rf = 0,27. TLC (10 % MeOH/ CH2C12) Rf = 0,95.
:H NMR (deu.terochloroform) δ 8,457,35-7,09 (m, 6H) , 6,63-5,99 3, 92-2,73 (m, SH) , 2,70-2,11 1,36 (s, 9H) .
Příklad 62
8,35 (m, 2H) ,· 7,98 (m, 1 Η),
(m, IH) , 3, 98-3,63 (m, 3H),
(m, 5H) , 2,07-1,20 (m, 16Hj,
fosfazenová bázeiRj-t-Bu
THF. -7£PC -tm
9-Pyridylmethyllaktam 1 (33 v bezvodém tetrahydrofuranu (1 přidá fosfazenová báze Pí-t-Bu mg, 0,12 mmol) se rozpustí ml) a ochladí na -78 °C. Pak se (Fluka, 1,0 M v hexanu, 125 μΐ,
210 ·· · · · · · · · · · · • · · flfl·· · fl ·· •fl fl · ·· · · fl·*· fl ··· ··· fl·· •flflflfl flfl ·· flfl ··
0,125 mmol) za získání hnědého roztoku anionu, který se 35 míchá při -78 °C, a pak se kanylou přetlačí pod dusíkem během sekund do roztoku látky 2 (39 mg, 0,13 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu ochlazeného také na -78 °C a promyje 0,5 ml tetrahydrofuranu. Směs se během 4 hodin vytemperuje na teplotu místnosti, a pak míchá 3 dny. Potom se ochladí na -78 °C a rozloží 0,5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a zahustí ve vakuu za odstranění tetrahydrofuranu. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým a zfiltruji. Zahuštění ve vakuu poskytne 63 mg surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu za získání 11 mg -(16 %) látky 3. Maldi* Hmotnostní spektroskopie: Μ + H = 560,9. (MH = 560,79) . TLC (EtOAc) Rý = OTO’8 (hlavní diastereomer) á 07Γ6 (minoriTnT~ diastereomer). TLC (5 % methanol/ethylacetát) Rf = 0,18 (hlavní diastereomer) 5 0,26 (minoritní diastereomer). HPLC retenční čas je 11, 05 min'.
NMR (deuterochloroform) 5 8,50 (m, 2H), 7,35-7,02 (m, 7H),
5,89 (m, IH) , 4,05-3,78 (m, 3H) , 3,37-2, 69 (m, SH) , 2,622,45 (m, 9H), 2,26 (m, 2H) , 2,08-1,16(m, 15H) , 1,38 (s, 9H) .
Příklad 63
Syntéza sloučeniny 130
211
4 4 4 44 4 4 4» •44 44 44 4·· • 44 4444 44 ··· 44 44 44 44 4
Alkinlaktam 1 (59,6 mg, 0,682 mmol) se v 25 ml baňce s kulatým dnem, která byla vysušena v sušárně, rozpustí v 5 ml dimethylformamidu. Za chlazení ledovou lázní se přidá hydrid sodný (39,9 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 0,860 mmol), přičemž se uvolňuje plyn. Pak se přidá (S)-epichlorhydrin (60 μΐ, 0,765 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, a pak se přidá dekahydroisochinolinamid (182 mg, 0,770 mmol). Směs se přes noc zahřívá na 80 °C,· pak se ochladí nalije do vody a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se několikrát promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za získání žlutého zbytku, který se čistí preparativní HPLC za získání diastereomerní směsi alkinu DHIQ laktamu 2 (120 mg, 39 %) jako světle žlutého oleje. HPLC: retenční časy 13,57; 13,67; 13,87-minut v poměru 5:1:1.
'ιΉ~“ΝΜΗ : δ lyCAlTě tří—sŤngbety—v—poměru—2u-l-:4.-;—1—4—2-X7(několik multipletů přes sebe, 2,8-2,95 (multiplet),
3,0-3,7 (multiplet), 3,8-9,1 (multiplet), 5,95-6,05 (multiplet), 6,1, 6,18, 6,32, 6,9 (široké singlety v poměru 1:1:1:1), 6,2-6,3 (dublet dubletu), 7,15-7,35 (multiplet).
MALDI-Hmotnostní spektroskopie: pík na 506, 3 (M + H+) .
Příklad 64
Syntéza, sloučeniny 124
fa zenová báze : P^-t-Bu THF. -78=-0+- TN
Laktam 1 (0,13 mmol) se při -78 °C rozpustí v suchém tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá fosfazenová báze P4-t-Bu (Fluka, 1,0 M v hexanu, 0,19 mmol). Po 15 minutách ·· « * · • · · • « ·« míchání se roztok kanylou- přetlačí do roztoku epoxidu 2 (0,13 mmol) rozpuštěného v suchém tetrahydrofuranu při -78 °C. Směs se. vytemperuje na teplotu místnosti a přes noc se míchá. Pak se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Surový zbytek se rozpustí v dichlormethanu a zfiltruje přes silikagel za vymytí 8% MeOH v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se zahustí ve vakuu a výsledný zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona: Delta-Pak Ci8 15 mm, 10~3 m, 19x300 mm. Gradient: 20 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % TFA. Průtok: 20 ml/min. Detekce: 219 nm) za získání 3 mg produktu 3 jako. směsi diastereomerů; TLC = 0,49 (8 % methanol/dichlormethan); HPLC Rt = 19,8, *
19,9 min (95 %);
MALDI- TOF Hmotnostní spektroskopie m/z 561 (M+);
9H NMR (deuterochloro.form) δ 7,35-7,10 (m, 7 .Η) , 6,73 (m, 1 Η) , 6,58 (d, 2H), 5,82 (široký s, 1 Η) , 4,12-3,85 (m, 4 Η), 3,51 (m, IH), 3,30 (m,. IH) , 2,92 (m, 1 Η) , 3, 63-2,20 (m, 9 Hj , 2,05-1,12 (m, 18 Η) , 1,38 (s, 9 H) . '
Příklad 65
THF,-7B°C - TM
Kyanomethyllaktam 1 (82 mg, 0,38 mmol·) se' rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) a ochladí na -78 °C. Pak se přidá fosfazenová báze -P4-t-Bu (Fluka, l,0M v hexanu, 380 μϊ,
213 «· « a » · · « a « ··· a * ·a aaa· aaa «aaa «a aaa aa aa a« aa aa
0,38 mmol) za získání žlutého roztoku anionu, který se při -78 °C míchá 35 minut, a pak se kanylou přetlačí pod dusíkem během 30 sekund do roztoku látky 2 (112 mg, 0,38 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na -78 °C a promyje se 0,5 ml tetrahydrofuranu. Směs se během 4 hodin vytemperuje na teplotu místnosti, a pak se míchá 3 dny. Potom se ochladí na -78 °C, rozloží 0,5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a zahustí ve vakuu za odstranění tetrahydrofuranu. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují. Zahuštění ve vakuu poskytne 375 mg surového materiálu, který se čistí na silikagelu (8:2, ethylacetát: dichlormethan) za získání 118 mg (61 %) látky 3 s čistotou < 80 %. 58 mg se čistí preparativní HPLC za získání 10 mg čisté látky - 2:1 směsi diastereomerů. HPLC retenční časy: 12,73 minut, (67 %) & 12,86 minut (33 %). Maldi Hmotnostní spektroskopie: Μ + H = 510,97 (MH = 508,71). TLC (ethyácetát) Rf = 0,37 & 0,31.
ΤΗ NMR (deuterochloroform) δ 7,38-7,13 (m, 5H) , 6,09-5,82 (široký s, IH), 4,29-3,96 (m, 3H), 3,89 tm, IH), 3,49-2,91 (m, 5H), 2,77-2,18 (m, 9H) , 2,10-1,20(m, 11H), 1,39 (s,9H).
Příklad 66
Syntéza sloučeniny 131
THF, -7SPC- TM
Laktam 1 -78 °C (0,061 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu při a k tomuto roztoku se přidá fosfazenová báze báze «44 • 4 4
214
4 1
4 « * 4 1 • 4 <
• 4 4 • 4 44
44*4 4 » 4
4 4 4
P4 -t-Bu {Fluka, 1,0 M v hexanu, 0,067 mmol). Po ISminutovém míchání se roztok přes kanylu přidá k roztoku epoxidu 2 (0,061 mmol) v suchém tetrahydrofuranu při -78 °C a směs se nechá vytemperovat na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým,- zfiltruje a zahustí ve vakuu. Surový zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (velmi rychlá chromatografie) ve směsi 3 % methanolu v dichlormethanu za získání 2,1 mg produktu 3 jako 1:1 směsi diástereomerů; TLC Rf = 0,19 (2:1 ethylacetát/hexan); HPLC Rt = 13,6, 13,8 min (68
%) ;
MALDI-TOF Hmotnostní spektroskopie m/z 580 (M+);
NMR (deuterochloroform) δ 7, 32-7,08 (m, 5 Η) , 5, 86 (široký
s, 1 H), 4,08-3,73 (m, 9 Η) , 3,65-3,19 (m, 4H) , 3, 00-2,99
(m, BH) , 2,91-0,92 (m„ 13 Η) , 2,27 (s, 1,5· Η) , 2,22 (s, 1,5
Η) , 2,16· (s, 1,5 Η) , 2, 11 (s, 1,5 H), 1,96 (s, 9 H) .
Příklad 67
Syntéza sloučeniny 126
THF,-7S°C-Ttí
Laktam 1 (0,20 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu při -78 QC a k tomuto roztoku se přidá fosfazenová báze báze P4-t-Bu (Fluka, 1,0 M v hexanu, 0,21 mmol). Po ISminutovém míchání se roztok přes kanylu přidá k roztoku epoxidu 2 (0,061 mmol) v suchém tetrahydrofuranu při -78 °C a směs se nechá vytemperovat na teplotu místnosti a míchá se přes noc.
215 ·«*· 4 · 4 4 4 4 4 4
4 4 4 44 4 4 4 4 *4* 4444 ·« ·*· · 44 44 44 44
Pak se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným.roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí' ve vakuu. Surová'ý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a zfiltruje přes silikagel za vymývání 3% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se zahustí ve vakuu a výsledný zbytek se dále čistí preparativní HPLC (kolona: Delta-Pak C18 15 mm, 108 m, 19 x 300 mm. Gradient: 20 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s' 0,1 % TFA. Průtok: 20 ml/min. Detekce:. 219 nm) za získání 2,5 mg produktu 3 jako směsi diastereomerů; TLC RÉ. = 0,21 (3¾
MeOH/CH2Cl2) ; HPLC Rt = 14,8 min (98%);
MALDI-TOF Hmotnostní spektroskopie m/z 588 (M+).
Příklad 68
Syntéza sloučeniny 132
V sušárně vysušené 25 ml baňce s kulatým dnem se rozpustí isoxazollaktam 1 (59,6 mg, 0,201 mmol) v 3 ml tetrahydrofuranu a přidá se (S)-epichlorhydrin (20 μΐ, 0,255 mmol). -Pak se po kapkách stříkačkou přidá P-4-tBu fosfazenová báze (210 μΐ,
0,.21Ό 'mmol·')'; což' .zpočátku-zpúsob-í hněďoor-anžo-vé- zbarvení., ...kt.e.r..é. pak zmizí. Směs se 30 minut míchá při teplotě místností, a pak se nalije do vody, a extrahuje díchlormethanem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v bezvodém acetonitrilu a přidá se dekahydroisochinolinamid (54,9 mg, 0,230 mmol). Směs se'přes noc zahřívá k varu, pak se odpaří rozpouštědlo a zbytek se čistí preparativní HPLC za získání isoxazolu DHIQ laktamu 2 (38 mg, \1 retenční
216 ·«« • ♦ · · « * · * · ·· a · aa a · a · · · ··· a « • · « a a 6 o a· a* «· 99
%) jako světle žlutého oleje. HPLC 12,86, 13,68 minut při 93% čistotě.
časy 12,28,
Έ NMR: Ó 1,3-1,9 tři singlety v poměru 4:4:1; 1,4-2,7 (několik multipletů přes sebe), 1,9-2,3 (několik multipletů přes sebe), 2,45-3,35 (několik multipletů přes sebe), 3,35-4,1 (několik multipletů přes. sebe), 4,3-4,4 (doublet), 5,8 (multiplet), 5,9, 6,0, a 6,3 (tři široké singlety v poměru 4:4:1 ratio), 7,1-7,2 (multiplet), 7,2-7,9 (multiplet).
MALDI-Hmotnostní spektroskopie: vypočteno: 569,9; nalezeno
565,5 (M + H+) .
Příklad 69
THF.
Laktam 1 (0,12 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu při -78 °C a k tomuto roztoku se přidá fosfazenová báze P4-t-Bu Fluka, 1,0 M v hexanu, 0,13 mmol). Po 15minutovém míchání se roztok anionu přidá kanylou do roztoku epoxid 2 (0,12 mmol) rozpuštěného v suchém tetrahydrofuranu při -78 °C a směs se vytemperuje·-na- tepl-ofeu· místnosti ..a ..míchá se pře§ noc. Pak se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v v dichlormethanu a zfiltruje přes vrstvu silikagelu za vymývání 3% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se zahustí ve vakuu a výsledný zbytek se dáke čistí preparativní HPLC (kolona: Delta-Pak C18 15 mm, 10’® m, 19 x 300 mm.
·· · • · • · • ··
217 ..... *· ·· ·* *·
Gradient: 20 % až . 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % TFA.
Průtok: 20 ml/min. Detekce: 214 nm) za získání 1,5 mg produktu 3 jako jednoho diastereomerů; TLC Rí = 0,27 (3 % methanol/dichlormethan); HPLC Rt = 19,7 min (100%);
MALDI-TOF Hmotnostní spektroskopie m/z 576 (M+) ;
TH NMR (deuterochloroform) 5 7,90-7,15 (m, 7 Η), 6,70 (m, 1 Η),
6,55 (d, 2H) , 5,80 (široký s, 1 Η), 9,28 (m, 1 Η) ,
4,05-3, 90 (m, 2H) , 3,70-3,38 (m, 2H), 3,20 (m, IH) ,
3,00-2,75 (m, 2 Η) , 2,70 (s, 3H) , 2,55 (m, 2H) , 2,30 (m,
2H), 2,20-0,80 (m, 19H), 1,35 (s, 9 H).
Příklad 70
Syntéza sloučeniny 123
A.
Laktam 1 (90 mg, (3 ml)·· a- ochladí
0,28 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu na ..-7.8· °C, Pak ..se přidá .. fosf azenová báze (Fluka; IM v hexanu, 0,28 ml, 0,28 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při -78 °C, a pak se přidá roztok epoxidu v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se vytemperuje na, 25 °C a míchá další hodiny. Pak se rozloží přidáním vody a extrahuje se ethylacetátem. Organický podíl se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Surový olej se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi 1:1, . ethylacetát:hexan, což fefe « fe. fe
Ol Q ♦····*· fe*
Z10 «fefe «a fefe ·· ·· · poskytne dva hlavní produkty (HPLC ukázala 2 složky pro každý isolat).
S-.
K připravenému laktamu 1 (90 mg) v .2:1 směsi tetrahydrofuran: voda (5 ml) se přidá hydroxid lithný (2 ekvivalenty) a směs se míchá 16 hodin při 90 °C. TLC ukáže tvorbu nové složky. Směs .se zředí ethylacetátem, oddělí se organická vrstva, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje- a zahustí ve vakuu za získání produktu 2 jako směsi diastereomerů.
jH NMR (deuterochloroform): δ 7,10-7,50 (m, 10 Η) , 5,90-6,15 (m, IH) , 3, 90-9,40 (m, 2H) , 3,20-3,70 (m, 3H) , 32, 80-3, 10 (ra, 2H), 2, 60-2,70 (m, 2H) , 2,20-2,60 (m, 3H) , 1,60-2,10 (m, 9H), 1,40 (q, 15H), 1,20-1,40 (m, 8H) .
Příklad 71
fosfazenová báze P4-t-Bu 3
THF,
Laktam 1 '(0,11 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu při
-78 °C a k tomuto roztoku se přidá fosfazenová báze P4-t-Bu
Fluká, 1,0 M v hexanu, 0,12 mmol). Po 15minutovém míchání se roztok anionu· přidá kanylou do roztoku epoxidu 2 (0,11 mmol)
219 tftf tf · tf · « ·*·* tftf* tftf tftf tftf tftf tftf tf · « ·· ·· tftftftf tf • tftf tftftftf tf*· *··· tftf tftf ·· tftf rozpuštěného v suchém tetrahydrofuranu při -78 °C a směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v v dichlormethanu a zfiltruje přes vrstvu silikagelu za vymývání 5¾ methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se zahustí ve vakuu a výsledný zbytek se dáke čistí preparativní HPLC (kolona: Delta-Pak C18 15 mm, 10'8 m, 19 x 300 mm.
Gradient: 20 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % TFA. Průtok: 20 ml/min. Detekce: 214 nm) za získání 12 mg produktu 3; TLC Rf = 0,50 (8¾ methanol/dichlormethan) ; HPLC Rt = 12,8 min (100=);
•MALDL--F0-F—MJ—m-/-z—54-1— (-M-+-)-;_____
NMR (deuterochloroform) δ 7,35-7,16 (m, 5 Η) , 5,86 (široký s, 1 H), 4,08-3,76 (m, 9 Η) , 3, 49-3, 22 (m, 9 Η) , 2,89 (široký s, 1 Η) , 2,50 (m, 2 Η), 2,25 (široký s, IH), 2,14-1,11 (m, 22H), 1,38 (s, 9 H).
Příklad 72
Syntéza sloučeniny 260
V 25 ml baňce s kulatým dnem vysušené v sušárně se rozpustí triazollaktam 1 (129 mg, 0,358 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu a přidá se (5)-epichlorhydrin (50 μΐ, 0, 639 mmol). Pak se po kapkách přidá stříkačkou P-4-tBu fosfazenová'báze (370 μΐ, l,0M
Β· Β Β β Β Β · Β Β Β
Β V Β Β Β ΒΒ · · ΒΒ·Β Β
Β Β · Β··»ΒΒ· *Β· · β ΒΒ ΒΒ Β · · ·
220 ro2tok v hexanu, 0,370 mmol), což zpočátku způsobí hnědooranžové zbarvení, které později zmizí. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se přidá dekahydroisochinolinamid (129 mg, 0,525 mmol). Směs' se přes noc zahřívá k varu, pak se odpaří rozpouštědlo a zbytek se čistí preparativní HPLC· za získání triazolu DHIQ laktamu (189,1 mg,
%) .' HPLC: retenční časy 12,94, 14, 22 minut, čistota 99 %.
XH NMR: δ 1,3-1,9 dva singlety v poměru 1:1; 1,9-3,1 (několik multipletů přes sebe, 1,4-2,3 (několik multipletů přes sebe), 2,45-3,35 (několik multipletů přes sebe), 3,2-4,2 (několik multipletů), 5,9-5,6 (multiplet), 6,1 a 6,95 (dva široké singlety v poměru 1:1), 5,9, 6,0, a 6,3 (tří široké singlety v poměru 4:4:1 ratio) , 7,1 (dublet), 7,2-7,5 (multiplet).’·
MALDI-Hmotnostní spektroskopie: vypočteno (—DHIQ): 401,2;
nalezeno 403, 6 (M - DHIQ + 2H+) .
Příklad 73
Syntéza sloučeniny 129
V silnostěnné zkumavce se závitem se rozpustí alkinlaktam 1 (83 mg, 0,169 mmol) v 5 ml xylenu. Pak se přidá tributylcínazid (200 mg, 0,602 mmol), zkumavka se uzavře a přes noc Se zahřívá na 205 °C. Tmavě hnědý roztok se o.chladí a přímo chromatografuje· za použití gradientu dichlormethan až· 50 % ethylacetát/methanol za získání triazolu 2 (19 mg, 2,5 %) jako lehce žlutého oleje. HPLC: retenční časy 12,01, 12,99, 13,01, 13,22 minut, poměr 8:4:1:1, čistota 99 %.
MALDI-Hmotnostní spektroskopie: vypočteno (-DHIQ): 550,4; nalezeno 552, 9 (M + 2H+) .
V ·
221 ··
Příklad 74
Příprava sloučeniny 227
fostazer.ová báze , THF,-7B°C
3.) isapropanoí/r HCI
Ke studenému roztoku (-78 °C) laktamu 1 (0,10 g, .0,46 mmól·} v bezvodém tetrahydrofuranu (1,0 ml) se za míchání přidá roztokfosfazenové báze P4 t-butyl (l,0M v hexanu, 0,46 ml, · 0,46 mmol). Po 15 minutách míchání se najednou přidá epoxid 2 (0,173 g, 0,46 mmol) a reakční směs še nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po 0,5 hodině při teplotě místnosti se přidá l,0M. kyselina chlorovodíková (10,0 ml) a roztok se zředí ethylacetátem (60 ml). Ethylacetát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 10 ml), solankou (1 x 10- ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu za vzniku hnědé pěny. Surový acetonid (0,270 g, 0', 46 mmol) se rozpustí v isopropanolu (10 ml) a reaguje se skoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3,0 ml) při teplotě místnsoti. Po 2 hodinách se pomocí 3, ON hydroxidu sodného upraví pH na 11 a- roztok se·- extrahuje, ethylacetátem(3 x 75 ml). Ethylacetát se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání surového produktu, který se čistí pomoci kolonové 'čhrómátográfie”žá ěluče' směši_ďičhlofmět'háh7methanol' (98/2.) za získání produktu jako bílé pevné látky (0,090 g,
%) .
Hmotová spektroskopie: surový acetonid: M+Na = 617;
produkt: M+Na - 577.
*H NMR (deuterochloroform) 0/90 (m, 6H) ; l,15(m, IH) ; l,40(m,
*·· ·«»· ««·· *« * · 9 99 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9
999 99 9 9 999
999 99 99 99 99 9 9 ' 222
3,60(m, 1,25H); 3,80{m, 1,75H); 3,95(m, IH) ; 4,25(111, IH) ;
4,40(m, 0,75H); 5,00{m, 0,25H); 5,25{m, IH) ; 5,9S(d,
0,25H); 6,10(d, 0,75H); 7,00-7,4Q(m, 14H)
Přiklad 75
Příprava sloučeniny 232
Sloučenina se připraví podle Acetonid se .čistí· pomocí hexan/ethylacetát.
Hmotová spektroskopie: M+Na =
Produkt se čistí . pomocí dichlormethan/methanol.
Hmotová spektroskopie: M+H ’ = XH NMR (deuterochloroform) 1 IH) ; 2,10(m, IH) ; 2,40-3 · IH) ; 3’, 9C-(m-,--lK)-;- 4,0 (m,
6, 10 (d, IH) ; 7,00-7., 40 (m, postupu popsaného v příkladu 24. kolonové chromatografie: 60/40
647.
kolonové chromatografie: 98/2
585
70-(m, 2H) ; l,80(m,. IH) ; 1,90(m,
10 (m, 10H); 3,60 (s, 3H) ; 3,75(m,
IH) ; 4,-30 (m, - ~3K) ; . ..5,30 (m, ..1.H) ;
14H) .
ta ta · • ta « ·«
Příklad 76
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 24·. Acetonid se čistí pomocí kolonové chromatografie: 98/2 dichlormethan/methanol.
Hmotová ·· spek-troskopi-ex-čM-+-H^_6.4-2----:_
Produkt se čistí pomocí kolonové chromatografie: 96/4 dichlormethan/methanol.
Hmotová spektroskopie: M+H = 602 4H NMR (deuterochlorofom) 1,50-2,50(m, 6H) ; 2,50-3,40(m, 6H);
3,50-4,40(m, 7H) ; 5,25(m, IH) ; 5, 95 (m, IH) ; 7, 00-7,-60 (m,
13H) .
Příklad 77
Příprava sloučeniny 216
224
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v přikladu 24. Acetonid se čistí pomocí kolonové chromatografie: 50/50 hexan/ethylacetát.
Hmotová spektroskopie: M+Na = 645.
Produkt se čistí pomocí kolonové chromatografie:. 96/4 dichlormethan/methanol.
Hmotová spektroskopie: M+Na = 605 1Ή NMR (deuterochloroform) 1,10-1,40{m, 2H) ; 1,70 (m, 2H) ; 1,802,10(m, 4H) ; 2,35(m, 0,5H); 2,50(m, IH) ; 2,65 (m, 0,5H) ;
2,80-3,10(m, 4H) ; 3,20(m, 2H) ; 3,30-3,55(m, 3H) ; 3,70(m, IH) ; 3,80-4,00(m, 4H) ; 4,25(m, IH) ; 4,37(m, IH) ; 5,27(m, , IH) ; 6,15(d, IH) ; 7,10-7,40(m, 14H) .
Příklad 78
Příprava sloučeniny 221
Sloučenina se -ρ-ř-ipraví, podle postupu popsaného v·.příkladu 24.Acetonid se nečistí pomocí kolonové chromatografie.
Hmotová spektroskopie (surový) M+H = 644.
Produkt se čistí pomocí kolonově chromatografie: 96/4 dichlormethan/methanol.
Hmotová spektroskopie: M+H = 604
225
9 9 « · «» · · *« * 9 9 9 9 · 99 · ··
9« 999 99 99 999 9 · · 9 «999 999
9*9 99 99 99 99 09 'lH NMR (deuterochloroform) 1,40-2,20(m, 6H) ; 2,30(m, IH) ; 2,503,40(m, 9H) ; 3,75(m, 2K) ; 4,00(m,lH); 4,25(m, IH) ; 5,30(m,
IH) ; 6,35(d, 0,5H); 6,50(d, 0,5H); 7,00-7,40(n, 14H) ;
7,50 (m, 2H) ; 8,.30 (m, 2H) .
Příklad.79
Syntéza sloučeniny 223
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 24. Acetonid se nečistí pomocí kolonové chromatografie.
Hmotová spektroskopie: (surový) M+Na = 670. Produkt se . čistí pomocí kolonové chromatografie: 97/3 dichlormethan/methanol. Hmotová spektroskopie: M+Na = 630
NMR (deuterochloroform) l,40('m, IH) ; 1,30-1,80 (m, 2H) ;
l,95(m, IH) ; 2,10(m, IH) ; 2,25(m,.2H); 2,3Q-3,40(m, 7H) ; 3,603,80(m, 2H) ; 3,85<m, IH) ; 4,00(m, IH) ; 4,25(m, IH) ; 4,45(m, IH) ; 5,30(m, IH) ; 5,80(m, IH) ; 6,15(d, IH) ; 7,10-7, 40 (m, 14H) .
• · • «flfl fl · · · • · fl' fl ··fl • fl · fl · flfl * · • •β · β · α ·· ·· fl· ··
226 ♦ · · • · ·· · « fl • · · • fl ·«
Příklad 80
Syntéza sloučeniny 230
Připraví se postupem podle příkladu 24·. Acetonid se nečistí kolonovou chromatografií. Hmotnostní spektroskopie: (surový) M+Na = 796. Produkt se čistí kolonovou chromatografií: 97/3 dichlormethan/methanol.
Hmotnostní spektroskopie: M+Na =706.
227
Příklad 81
Syntéza sloučeniny 224
Připraví se postupem podle příkladu 24. Acetonid se nečistí kolonovou chromatografií. Hmotnostní spektroskopie: (surový) M+Na—=—673-.—P-roduk-t—se- ě-i-stí—kolonovou—ohromalografi-í--:—967-4dichlormethan/methanol.
Hmotnostní spektroskopie: M+Na = 633
NMR (deuterochloroform) 0,09-1,30 (m, 9H) ; 1,90-1, 80 (m, 4H) ,Ι, 90-2, 35 (m, 3H) ; 2,45 (m, IH) ; 2,65(m, IH) ; 2,70-3,10(m, 6H) ; 3,25(m, 3H) ; 3, 60-4, 00(m, 6H); 4,25(m, IH) ; 4,35.(m,
0,5H); 4,75(m, 0,5H); 5,25(m, IH) ; 6,20(m, IH) ;
7,10-7,40(m, 14H).
Příklad 82
Syntéza sloučeniny 225
228 » 9 · · · · · · » • · · ·· « · ·· • * · a a a « aa· a a • β a a a a«« aa «« a a aa
Připraví se postupem podle přikladu 74. Acetonid se nečistí kolonovou chromatografií. Hmotnostní spektroskopie: (surový) 2M+Na = 1179. Produkt se čistí kolonovou chromatografií: 80/20 ethylacetát/hexan. Hmotnostní spektroskopie: M+H = 539 1H NMR (deuterochloroform) 0,55 (m, IH); 0,65m, IH) ; 0,95(m,
IH) ; l,05(m, IH) ; l,75(m, 2H); l,95(m, IH) ; 2,20 (dd, IH) ; 2,65(dd, IH) ; 2, 70-3,10(m, 6H);.3,20(d, IH); 3,65(dd, IH) ; •3,95m, 2H) ; 9,25(t, IH) ; 5,25(m, IH) ; 5,95(d, IH) ;
7,10-7,90(m, 14H).
Příklad 83
Syntéza sloučeniny 226
Připraví se postupem podle příkladu 24. Acetonid se čistí kolonovou chromatografií: 60/40 hexan/ethylacetát. Hmotnostní spektroskopie: M+Na = 666. Produkt se čistí kolonovou chromatografií: 90/60 hexan/ethylacetát. Hmotnostní spektroskopie: M+H = 604 *H NMR 1,55 (m, 0,5H); 1,70m,' 0, 5H) ; 1,95 (m, IH) ; 2,50 (m, IH) ;
2,70-3/10(m, 7,5H)'; 3,15 (dd, lHj ; 3,30 (m,· lH); 3,90(m, IH) ; 3,75(m, IH); 3,80-4,10(m, 2H) ; 4,25(m, 2,5H); 9,45(m,
0,5H); 5,25(m, IH) ; 6,15(m, IH); 6,95(d, IH) ; ' 6, 55 {kv, IH) ; 6,70(kv, IH); 7, 10-7, 40 (m, 16H) .
• ··
229 • 4 4 4 4 · 44 4 · 4 4« 4 4 »4
4#· · 44 ·· 4 · 4
4444 4 4 ·
44 ··
Příklaj84
Syntéza sloučeniny 229
Připraví se postupem podle příkladu '74. Acetonid se čistí kolonovou chromatografií a byly odděleny jednotlivé diasteriomery. Hmotnostní spektroskopie: (isomer 1) M+Na =· 642; (isomer 2) M+Na = 642. Jednotlivé diastereomery byly .zbaveny chránících skupin a čištěny kolonovou chromatografií: 98/2 dichlormethan/methanol za získání isomeru 1 a isomeru 2. Hmotnostní spektroskopie: (isomer 1). M+Na = 602; (isomer 2) M+Na = 602.
TH NMR (deuterochloroform) isomer’1: 1,05 (d,'lH); l,35(s, 3H); 1,95 (s, 3H) ; l,75(m, IH) ; 1,90-2,201m, 3H) ; 2,65(m,'lH); 2,70-3,10{m, 8H) ; 3,70{m, IH); 3,95(m, 2H) ; 4,20(m, IH) ;
9,35(m, IH); 5, 25 (m,. IH) ; 6,05(d, IH) ; 7,10-7,90 (m, 14H) .
NMR (deuterochloroform) isomer 2: 1,10 (d, IH); l,90(s, 3H); 1,50 (s, 3H) ; l,75(m, IH) ; l,95(m, IH) ; 2,15lm, IH) ;
2,50(m, 2H) ; 2,80-3,10 (m, 6H) ; 3, 35 (m, 2H) ; 3,65 (m, IH) ;
3,80(m, IH); 9,00(m, 2H) ; 9,25(m, IH) ; 5,25(m, IH) ; 5,95(d, IH) ; 7,'10- 7,90 (m, 14H) .
.· · · · ·
230 • » . » · · · · » • · · ·« · · · • » · ·· · · ··* * • · · · · · ·
Příklad 85.
Připraví se postupem podle, příkladu 74. Acetonid. se čistí 'kolonovou čh r oma~t o g r a f ΪΊΑ 6'07'9O~~he x an /etHylaceťat a odďěTí se jednotlivé diasteriomery. Hmotnostní spektroskopie: (isomer 1} M+H = 658; (isomer 2) M+H = 658. Jednotlivé diastereomery byly odchráněn.y a- čištěny kolonovou chromatografií: ,90/60 hexan/ethylacetát za získání isomerů 1 a isomerů 2. Hmotnostní spektroskopie: (isomer 1) M+H = 618; (isomer 2) M+Na = 640.
4H NMR (deuterochloroform) isomer 1: l,75 (m, IH) ; 1, 90-2, 20 (m,' 3H) ; 2,70 (s, 3H) ; 2,75-3,15(m, 6H) ; 3,75(m, IH) ; 9,00(m, 3H) ; 9,25(m, IH) ; 4,65(m, IH) ; 5,25(m, IH) i '6,05(d,· IH) ; 6, 55 (dd, 2H); 6,70(m, 1.H) ; 7, 00-7,90 (m,. 16H) .
TH NMR (deuterochloroform) isomer 2;·l,70(m, 2H); l,95(m, IH) ;
. 2,25{m, IH) ; 2,55(m, IH) ; 2-,70(s, 3H) ; 2,80-3,10(m, '8H);
3,35 (dd, 1K) ; 3, 40 (dd,’ lH)';' 3,75(m, ΙΗ); 3,8Č(m, IH);
9,05(m, IH) ; 4,25(m, IH) ; 4,55(t, IH) ; 5,30(m, IH) ; 6,05(d, IH); 6,70(m, 2H); 7,10-7,90(m, 17H).
231 · · · · ♦ • 9 · « · ♦ » · · * *· · ·· ··
9 9 9 9 9
9 9 99
9 .9 99 9 9 9
9 9 9 9
9 9 99
Příklad 86
Syntéza sloučeniny 228
Benzyl triazol z příkladu 80 se čistí (a oddělí, se 'diastereomer v/' Jčolonovou chromatografií/ ,97'/'3 díchlormethan/methanol. Hmotnostní spektroskopie: M+Na = 706. Jednotlivé benzy.lem chráněné diastereomery se rozpustí v methanolura·' přidá se 20% palladium na uhlí- (katalyzátor) . Oba roztoky se hydrogenují za tlaku 35 kPa (50 psi) při teplotě místnosti 5 dnů a výsledný surový produkt čistí kolonovou chromatografií 96/4 dichlorméthan/methanol za získání isomerů 1 a 2.
Hmotnostní spektroskopie: (isomer 1) M+H = 594; (isomer 2) M+Na = 616.
XH NMR (deuterochloroform) isomer 1: l,60(m, IH); l,80(m, 2H); ' 2,90(5, IH) ; 2,60-3,15(m, 10H) ; 3, 65 (m, ' IH) ; 3, 80 (m/ IH) ;
9, 03 (mí IH); 9,20'(m, ÍH) ; 5', 25 (m, ÍH)‘; 6,90(m, IH) ;'
7,00-7,90(m, 14H).
lH NMR· (deuterochloroform) isomer 2: l,30(m, IH) ; l,75(m, ÍH); í, 95 (m, 2H) ;' 2,35(m, IH) ; 2,50(m, IH) ; 2,80-3,10 (m, 8H) ;
3,25(d, IH) ; 3,65{m, IH)'; 3,80(m, IH) ; 4,05(m, IH); 4,30(m, ÍH) ; 4,50(m, IH) ; 5,25(m, IH) ; 6, 75 (m, IH) ; 7, 10-7, 90 (m,
14H)'. . ’ • ·«
232
Příklad 87
Syntéza sloučeniny 219
• · * « · ·· ·· · · · • · · ·« ·· příkladu 24. Acetonid se 0/70 hexan/ethvlacetát.
oddělené diastereoizomery
Isomer 1: připraví se podle postupu v čistí kolonovou chromatografií 3
Hmotnostní spektroskopie: M+Na = 645. Produkt Acetonid se čistí kolonovou chromatoqrafií: 30/70 hexan/ethylacetát.
Hmotnostní spektroskopie: M+Na = 605.
NMR (deuterochloroform) 1, 95 (m, IH) ; 1,70 (m, IH)
l,80-2,Q5(m, 4H) ; 2,25 (kv, IH) ; 2,35 i (kv, IH) ; 2,65(m, IH)
2,75-3,10 (m, BH) ; 3, 60(m, 3H) ; 3,75(m,IH); 3,85(m, IH)
3,95{m, 2H) ; 4,25(m, IH) ; 5, 25 (m, IH) ; 6, 05 (m, IH)
7, 10-7,90(m, 19H) .
Isomery 2,3 (chirální centrum tetrahydrofuránového kruhu má opačnou konfiguraci než isomer 1) : připraví se podle postupu v příkladu 74. Acetonid se čistí kolonovou chromatoqrafií (oddělí se jednotlivé diastereomery) 30/70 hexan/ethylacetát. Hmotnostní spektroskopie: M+Na - 645. Jednotlivé diastereomery se čisti kolonovou chromatoqrafií: 30/70 hexan/ethylacetát.
Hmotnostní spektroskopie: (isomer 2} M+Na = 605 (isomer 3) M+Na = 605. 1 XH NMR (deuterochloroform) (isomer 2) l,95(m, 2H); l,90(m, 2H);
2,10(m, IH); 2,30 (m, IH); 2,35(m, IH); 2,95(m, IH); 2,753,10(m, 6H) ; 3,25(m, 2H) ; 3,65(s, 3H) 3,75(m,3H); 3,-95(m,
2H) ; 4,25(m, 2H) ; 5,25(m, IH) ; 6,10(m, IH) ; 7,10-7,90(m,
14H) .
233
NMR (deuterochloroform) (isómer 3) l,15(m, IH); l,80(m, IH) ;
l,95(m, 2H) ; 2,10 (m, IH) ; 2,25 (m, IH) ; 2,90(m, ΊΗ) ;
2,60(m, IH) ; 2,75-3,10(m, BH) ; 3,40(m, IH) ; 3,60-4,00(m,
6H) ; 4,25(m, IH) ; 5,25(m, IH); 6,05(m, IH) ; 7,10-7,9O'(m,
14H) .
fefe* · fefe · t « • · · fefe fefe · · * • · fefe· fefe fefe fefefefe fefefe «··· « · fefefe fefe fefe fefe fefe «
Příklad B8
Syntéza sloučeniny /33
Připraví se podle postupu v příkladu 74. Acetonid se čistí kolonovou chromatoqrafií (oddělí se jednotlivé diastereomery) 95/55 hexan/ethylacetát. Hmotnostní spektroskopie: M+Na = 692. Jednotlivé diastereomery se čistí kolonovou chromatoqrafií: 35/65 hexan/ethylacetát. Hmotnostní spektroskopie: (isómer 1) M+H = 630, (isómer 2) M+H = 630.
ςΗ NMR (deuterochloroform) (isómer 1) l,75(m, IH); l,95(m, IH) ; 2,10(m, 2H) ; 2,75-3,10(m, 8H) ; 3,15(d, 2H) ; 3,30(m, 2H);
3, 80 (m, 2 ří); 4,00'(m,\ 2H);'_4, 25 (m,' 1Ή); ' 5, 25(m, 1Ή)'; '6, 00 (ní, IH); 6,20(d, IH) ; 6,60{t, IH) ; 6, 95-7,90(m, 18H) . .
]H NMR (deuterochloroform)' (isómer 2, l,75(m, IH); 2H) ;
2,15(m, IH) ; ?,55 (m, IH) ; 2,75-3,10(m, 5K) ; 3,20- 3,50(m,
9H); 3,75 (m, IH) ; 3,85(m,lH) 4,00{m, IH) ; 4,25(m, IH) ;
4,35(m, IH) ; 5,25(m, IH) ; 6,10(m, IH) ; 6,30(m, IH) ; 6,56(t,
IH) ; 7,10-7,90(m, 18 H) .
234
Příklad 89 .
Syntéza sloučeniny 234
Připraví se podle, postupu v příkladu 74. Acetonid se čistí kolonovou chromatoqrafií: 97/3 dichlormethan/methanol.
Hmotnostní spektroskopie: M+H - 633. Produkt se nečistí.·.
.Hmotnostní spektroskopie: M+H = 593.
Příklad 90
Příprava sloučeniny 235
A.
Směs trans .-izomeru· -laktamů -výše- (-0,-125-g·, ·. 0, 27 rinmol) - a - -60% hydridu sodného (0,010 g, 0,25 mmol) v dimethylformamidú (4 ml) se míchá v dusíkové atmosféře 30 minut. Přidá se epoxid (0,113 g, 0,30 mmol) a směs se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Ke směsi se přidá 60% hydrid sodný (0,015 g, 0,37 mmol) a -zahřívá se na 60 °C další 1,5 hodiny a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se zředí dichlormethanem, promyje se solankou,· suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce' směsí hexan:
• ·
235 ethylacetát (7:3), potom hexan: ethylacetát (1:1) za získání 0,11 g (48 %) produktu jako hnědého oleje.
Hmotová spektroskopie: AP+ 862 (M+Na) a AP- 874 (M+Cl).
B.
Roztok acetonídu (0,11 g, 0,13 mmol) v 2-propanolu (7 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (3 ml) se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, neutralizuje se 2N hydroxidem sodným a extrahuje se diethyletherem. Extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahustí ve vakuu za získání 0,040 g- (58 %) surového produktu, který se použije bez dalšího čištění.
Hmotová spektroskopie: ES+, 550 (M+Na) a ES-, 562 ÍM+C1)_.,.. .
C.
Roztok aminu (0,14 g, 0,27 mmol), methylchloroformiátu (0,023 ml, 0,30 mmol) a triethylaminu (0,05 ml, 0,36 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře 18 hodin. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí preparativní HPLC chromatografie na reverzní fázi za získání hnědého oleje..Po lyofilizaci se získá 0,012 g (8 %) produktu jako bílé pevné látky.
Hmotová spektroskopie: ES+, 608 (M+Na).
Y NMR. (deuterochloroform) 1,71 (m, IH) ; 1,96 (m, IH) ; 2,11 (m, . 1HJ.; 2,2.6. (m,-lH)-;-'2,7-1-3, Q5-.(m,· SK) 3,50 (s, 3Ή.) ; '3,65 (m,'
IH); 3,82 (m, IH) ; 4,00-4,39 (m, 5H) ; 5,28 (m, IH) ; 5,43 . (s, IH) ; 6,.40 (d, IH) ; 7,08-7, 33 (m, 14H). .
• ·
236
Příklad 91
Příprava sloučeniny 239 • · • · ·
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu.74 kromě toho, že se pro rozložení reakční směsi použije voda místo 1,ON kyseliny chlorovodíkové.
Hmctová - spek zros kopie.- (AP-l—acetonidu—=—6-60—(M-l:---Hmotová spektroskopie (AP+)· produktu = 644 (M+Na) .
1H NMR produktu (deuterochloroform) : δ 1, 68 (m, 3H) , 2,07 (m,
3H) , 2,54 (m, 2H) , 2,92 (m, 6H) , 3, 43 (m, IH) , 3,78 (m,
IH) , 4,00 (m, 2H) , 4,50 (m, IH) , 5, 34 . (m, IH) , 6,10 (m,
IH) , 6,70 (m/ IH) , 7,24 (m, 18H)
Příklad 92
Příprava sloučeniny 92
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 74 kromě toho, že se pro rozložení reakční směsí použije voda místo l,0N kyseliny chlorovodíkové.
· 4 · 4 4
4 4 « 9 4
237 4 4· · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 9 94 4 49 44 44 4 4 4 94 4 4 · 4
Hmotová spektroskopie (AP+) acetonidu = 684 (M+Na). Hmotová
spektroskopie (AP+) produktu =.644 (M+Na).
Y NMR produktu (deuterochloroform): δ 1,62 (m, 3H>, 2,00 (m,
3H) , 2, 50 (m, 2H) , 2,80 (m, 6H), 3,30 (m, 2H) , 4·, 00 (m,
2H) , 4,34 (m, IH) , 5,33 (m, IH), 6,14 ( m, IH) , (5,30 (m,
IH), 7/24 (m, 18H)
Příklad 93
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 74 kromě toho, že se pro rozložení reakční směsi použije voda mís.to 1,ON kyseliny chlorovodíkové.
Hmotová spektroskopie (AP+) acetonidu = 691 (M+Na). , Knotová spektroskopie (AP+) produktu = 651 (M+Na).
NMR produktu (deuterochloroform): δ 1.,66 (m, 3H) -, 2,08 (m,
3H) , 2,59 (my 2H-) , 2,95 (m, 6H) , 3,40 (m, IH) , 3,85 (m,
IH) , 4,14 (m, 2H), 4,27 (m, IH) , 5,32 (m, IH) , 6,22 (m,
IH) -/-6-,73 (m, -1-H) , 7,25 (m-, 18H)-....... - -
ta · ta • *
238
Příklad 94
Příprava sloučeniny 241
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 74 kromě toho, že se pro rozložení reakční směsi použije voda místo 1,ONkyseliny chlorovodíkové.
i. ._Hmotová spektroskopie (AP+)_acet.onid.u_=_6J.5_(M+JL.)___Hmo.to-V-á.
/ ! spektroskopie (AP+) produktu = 627 (M+Na).
4H NMR produktu (deuterochloroform) : δ 1,70 (m, 3H) , 2, OO (m,
3H) ,'2,58 (m, 2H) , 2,97 (m, 6H) , 3,40 (m, IH) , 3, 85 (m,
IH) , 4,10 (m, ' 2H) , 4,32 (m, IH) , 5, 33 (m, IH) , 6, 30 (m,
IH) , 6,80 (m, IH), 7,25 (m, 17H) , 6,01 (m , IH ) .
Příklad 95
Příprava sloučeniny 208
Ph
PhjCHN
NH
A. NaH, DMF. FjCQíSÓ.S.,-.B. UOH.THF, DME
C. TBDMSC1, Im.
Ph
PhaCHN
HN.
OH
Ph
PhoCHN
OTBS^ ' Ph
O
D. EDO, HOBT,
E. TFA
F. CH3O{CO)C!, DIEA
H
-O_n;
lf o
/* í ”
Ph
OH
OH
O
O
• Β
239
A.
Laktam (1,20 g, 2,69 mmol, 1,0 ekvivalentu) se rozpustí v bezvodém' dimethylformamidu (8 ml) v argonové atmosféře a ochladí se v lázni isopropanol suchý led na -40 °C. Pomocí stříkačky se přikape roztok bis(trimethvlsilyl)amidu sodného (l,0M v tetrahydrofuranu, 2,69 ml, 2,69 mmol, 1 ekvivalent) a reakce se míchá 15 minut při teplotě lázně -40 až -50 “C.Jako pevná látka se k reakční směsi přidá dihydro-5'(S)[[ [ (trifluormethyl)sulfonyl]oxy]methyl]-3(R)-(fenylmethyl)3 (2H)-furanon (J. Med.' Chem., 1994, díl. 37, č. 21, 3443751; 1,00 g, 2,96 mmol, 1,1 ekvivalentu) a reakční směs se'energicky míchá 10 minut a potom se rozloží několika kapkami ledové •kyseliny octové. Reakční směs se odpaří ve vakuu a extrahuje sě mezi ethylacetát a- nasycený vodný roztok solanky_„a_vo.du___Po—odděl-ení— vrstev se vodná vrstva znovu extrahuje ethylacetátem.
Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem solanky, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a čisti se pomocí' v.elmi·· rychlé chromatografie za eluce směsí ethylacetát: hexan (3:7). Frakce obsahující alkylovaný laktam se spojí a odpaří ve vakuu za získání 0,883 g .(52 %) produktu jako pěny.
Hmotová spektroskopie: (ESI): M+Na = 657.
B.
Butyrolakton (1,202 g, 1,89 mmol), 1,0 ekvivalentu) z kroku A se rozpustí při teplotě místnosti v dimethoxyethanu (20 ml) a ochladl .se- v--lázni-1'ed/voda’.” Pomocí pipety se přidá vodný roztok hydroxidu lithného (1,.ON, 4,75 ml, 4,75 mmol, 2,5 ekvivalentu) a smě-s se míchá 0,5 hodiny'. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se další 1 hodinu. Směs se okyselí vodným roztokem kyseliny citrónové (10% hmotnost/objem) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se extrahuje mezi směs ethylacetát: diethylether (4:1) 'a vodnou kyselinu citrónovou (10% hmotnost/objem) . Po oddělení vrstev se vodná vrstva extrahuje znovu ethylacetátem. Spojené organické, vrstvy se promyjí vodou,
240 nasyceným roztokem solanky, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a suší se za vysokého vakua 2a získání kyseliny (1,32 g, 106 %) jako pěny.
Hmotová spektroskopie (APCI)
M-l
651.
C.
Kyselina (1,28 g, 1,97 mmol, 1 ekv) z kroku B v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou smísí -s imidizolem (1,472 g, 21,6 mmol, 11 ekvivalentů), potom se.přidá
I terč.butyldimethylsílylchlorid (2,96 g, .19,7 mmol, 10 í ekvivalentů) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, i Reakční směs se rozloží přidáním methanolu (15 ml) a míchá se ; dalších, 45 minut. Přidá se vodný roztok hydroxidu lithného i _(1/0N, 2,0 ml, 1,0 ekvivalentu) a směs se odpaří___ve_va-kuu..! Zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogensíranu sodného (l,0N). Po oddělení vrstev se vodná vrstva extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem solanky, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a suší se za vysokého vakua za získání kyseliny chráněné silylovou skupinou (1,46 g, 97 %·) jako pěny.
Hmotová spektroskopie (APCI) : M-l = 766·.
D.
Kyselina chráněné silylovou skupinou (1,32 g, 1,72 mmol, 1,0 ekvivalentu) z kroku C v bezvodém dimethylformamidu (7 ml) v argonové atmosféře se postupně reaguje s diisopropylethylaminem (0,316. ml, 1,81' mmol, 1,05 ekvivalentu), 1-hydroxybenzotriazolem (0,244 g, 1,81 mmol, 1,05.ekvivalentu) , (1S,2R)(-)-l-amino-2-indanolem (0,283 g, 1,90 mmol, 1,1 ekvivalentu), a hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodíimídem (0,347 g, 1,81 mmol, 1,05 ekvivalentů). Po 3.hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu, a extrahuje se mezi ethylacetát, nasycený roztok solanky a vodu'. Po oddělení vrstev sé vodná vrstva znovu extrahuje
ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem solanky, suší se nad síranem hořečnatým odpaří se ve vakuu a čistí se pomocí velmi rychlé . chromátografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát: hexan (3:7). Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se ve vakuu a suší sě za vysokého vakua za získání chráněného amidu (1,06 g, 69 %) jako pěny.
Hmotová spektroskopie (ESI): M+Na .= 920.',
E.
Chráněný amid· (1,035 g, 1,15 mmol, 1,0 ekvivalentu) .z kroku D se rozpustí v kyselině trifluoroctové- (15 ml) a míchá se v argonové atmosféře 15 minut. Reakční směs se odpaří ve vakuu’ a .trituruje se směsí diethylether/hexan. Po slití matečných louhů se zbylá pevná látka suší za vysokého vakua za získání' produktu, který má částečně odstraněné chránící skupiny. Surová látka se rozpustí 2novu v kyselině trifluoroctové' (15 ml) a míchá se pod argonovou atmosférou 20 minut. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje směsí diethylether/hexan. Suspenze se filtruje, promyje hexanem a suší za vysokého vakua za získání aminu, který má odstrněné chránící skupiny (0,607 g, 83 %) jako sůl kyseliny- trifluoroctové.
Hmotová spektroskopie (ESI): M+l = 542.
’ Γ '
F.
Amin (0,025 g, 0,038 mmol, 1,0 ekvivalentu) z kroku E se smísí s ' di isopropyl ethyl aminem' ’(0 ,'0T46' ' mlý ’ 0,0,38 'mmol, --2,2 ekvivalentu) v dichlormethanu (1,5 ml) pod argonem; Roztok se reaguje s methvlchloroformiátem (0,0028 ml, 0,0362 mmol, 0,95 ekvivalentu). Po 10 minutách mícháni se reakční směs přímo umístí na desku pro tenkovrstvou preparativní chromatografií .(20x20 cm, 500 μΜ, silikagel GF) a eluuje se směsí 95:5 dichlormethan: methanol. 'Pás produktu se odstraní z desky a produkt se vymyje ze silikagelu směsí 85:15 dichlormethan:
V fc* · · ·· • · · · ·· · · fcfcfc · fc • fc ·· · ··
242 methanol (10 ml). Roztok se odpaří ve vakuu, trituruje se hexanem, odpaří ve vakuu a suší za vysokého vakua za získání karbamátu jako bílé. pevné látky. (0,0164 g, 72 %) . Produkt se lyofilizuje 2e směsi acetonitril: voda (1:1).
Hmotvá spektroskopie (APCI): M + Na = 622.
NMR (deuterochloroform + NaOD); 1,66 (m, IH) ; 1,90 (m, 3H) ;
2,29 (m,·· IH) ; 2,64 (m, IH) ,--2,92 . (m, 7H); 3,18 (m, IH);
3,40 (m, IH). ; 3,56 (s, 3H) ; 3,66 (m, 1K) ; 3,85 (m, IH) ;
3, 98 (m, IH) ; 4,26 (m, IH) ; 5,27 (m, IH) , 6,Q7 (d, IH,
J=7,8) ; 7 ,14 (m, 6H) ; 7, 28 (m, 8H).
Příklad 96
Příprava sloučeniny 236
Aminomethylpyrolidinon (0,025 g, 0,058 mmol, 1 ekvivalent) se smísí s drisopropylethylamínem (0,0146 ml, 0,038 mmol, 2,2 ekvivalentu) v dichlormethanu (15 ml) a směs se ochladí na -78 °C v lázni aveton/suchý led; Roztok se reaguje s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (0, 0064 ml, 0,0.38 mmol, 1 ekvivalent) v dichlormethanu (0,5 ml)·. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přímo se nanese na desku pro preparativní tenkov.rstvou .chromatografií (20x20 cm, 500 μΜ, silikagel GF) a eluuje’ se směsí 95:5 dichlormethan: methanol. Pás. produktu se odstraní z desky a produkt se vymyje ze silikagelu směsí. 85:15 dichlormethan: methanol (10 mlj. Roztok se ' odpaří ve vakuu a zbytek se lyofilizuje .ze směsi acetonitril: voda (1:1) za získání požadovaného produktu jako bílého lyofilu (0, 008 g, 31 %)·.
• Φ ··
Φ · · • ♦ · » φ * • · φ
243
Hmotová spektroskopie (APCI): Μ + Na = 696.
ςΗ NMR (deuterochloroform + NaOD): 1,64 (m, IH) ; 1,98 (m, 3H) ;
2,22 (m, IH) ; 2,72 (m, IH) ; 2,91 (m, 8H) ; 3,47 (m, IH) ;
3,78 (m, IH) ; 3,97 (m, IH) ; 4,09 (m, IH) ; 4,31 (m, IH) ;
5,23 (m; IH); 6,17 (d, IH, J=8,7); 7,21 (m, 14H) .
Příklad. 97
Příprava sloučeniny 211
Aminomethylpyrolidinon (0,030 g, 0,046 mmol, 1,0 ekvivalentu) se smísí s diísopropylethyiaminem (0,0175 ml,. 0,10 mmol, 2,2 ekvivalentu) .a' karbonátem 3-(R)-hydroxy-tetrahydrofuran-Nhydroxysukcinimidu (WO93-US8458, 0,016 g, 0,046 mmol, 1,0 ekvivalentu) v dichlormethanu (1,5 ml) a nechá se míchat 16 hodin při teplotě místnosti. Dichlormethan se odpaří ve vakuu a nahradí se acetonitrilem (2 ml). Směs se zahřívá 20- minut k varu a potom se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (asi 0,5 ml), nanese se na desku pro preparativní tenkovrs.tvou chromatografií (20x20 cm, 500 juM, silikagel GF) a eluuje se směsí 9:1 dichlormethan: methanol. Pás produktu se odstraní z desky a produkt' se vymyje ze sil-ikageí-U'směsí 85': 15_'dichlórmétháh: methanol .(10 ml) . Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se lyofilizuje ze směsi acetonitril: voda .(1:1) za získání požadovaného produktu jako bílého lyofilu (0,022· g, 73 %) .
Hmotová spektroskopie (ESI)·: M + Na = 678.
ΤΗ NMR (deuterochloroform + NaOD): 1,65 (m, IH); 1,93 (m, -5K);
2,32 (m, IH) ; 2,65 (m, IH) ; 2,90 (m, 7H) ; 3,22 (m, IH) ;
·· · φ φ
3,37 (m, IH) ; 3,54 (m, 2H) ; 3,79 (m; 4H} ; 3,97 (m, IH) ;
4,22 (m, IH) ; 5,11 (m, IH) ; 5,27 (m, . IH) ; 6,34 (d, IH, ' J=8,9}; 7,22 (m, 14H).
Příklad 98
Příprava sloučeniny 215 » ··
Výchozí' cyklická močovina se získá podle postupu získného ' v příkladech 11 a 12. Spojení s epoxidem je podrobně popsáno v příkladu 24.
Příklad 99
Příprava - sloučeniny 242
0,3g chráněného meziproduktu 'získaného v příkladu 98 ’ se' reaguje s 10 rl kyseliny trifluoroctové 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží odstraněním kyseliny trifluoroctové a vzniklý surový produkt se reaguje.s přebytkem uhličitanu sodného ve směsi methanol/.voda 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní, produkt· se extrahuje mezi ethylacetát a vodu, organické vrstvy se spojí, suší nad síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a čistí pomocí preparativní HPLC za získání 0,15 g (76,7 %) prodiktu 2.
4
245 ··· ·* *· ·· * :H NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 8,10 (IH, d, J=8,4), 7,24
(10H, m), 7, 05 (5H, m) , 5,28 (m, IH), 4, 10 ( IH, t, J=4,2),
3,97 (IH, t, J=4,9), 3,53 (IH, m) , 3,39 (2H, m) , 2,95 (5H,
m), 2,69 (m, 2H), 2,54 (IH, dd) , 2,17 (IH, m) , 1,92 (IH,
m) , 1,78 (m, IH) .
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 514,1 (M+H+) , m/e
536,2 (M+NaT) .
Příklad 100
Příprava sloučeniny 243
Roztok 20 mg (0,039 mmol) močoviny 'Získané v příkladu 99 v 1 ml dimethylformamidu se reaguje s t-butoxidem draselným (26,3 mg, 0,234 mmol, 6,0 ekvivalentu) a 10 minut se ustavuje rovnováha. Dále· se přidá· 6,3 mg Of 3-piko.l'ylchloridu v 1 ml dimethylformamidu a po 20 minutách se reakční směs rozloží. Rozpouštědlo, se odpaří a zbytek se' čistí na preparativní RP . HPLC'za získání 14,2 mg (60,2 %) produktu. ’ TH NMR (perdeuteroaceton, 400 MHz) δ 8,57 (d, IH, J=5,3) , 8,42 (s, IH) , ' 3,01 (d,' 1H,- 'J=8',O) , 7,80'Tt,’lH, J=5, 9)., 7/20' (m, 14H), 6,92 (d, IH, J=8,8), 5,23 (m, IH) , 4,29 (d, IH, J=16,2), 4,29 (m, IH) , 4,11 (d, IH, J=16,2), 3,98 (m,
2H), 3,48 (dd, IH) , 3,18 (m, 2H) , 3,00 (m, 4H) , 2,75 (m,
3H) , 1,93 (m, .IH), 1,88 (m, IH) , 1,66 (m, IH) .
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 605,4 (M+HT), m/e
627,4 (M+Na+) 246
Příklad 101
Příprava sloučeniny 244
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného pro příklad 100, vyjde se z 51 mg (0,1 mM) cyklické močoviny a 3-methylbenzylbromidu (18,5 mg, 0,1 mmol, 1,0 ekvivalentu}., získá se 6,2 mg. produktu po čištění pomocí preparativní HPLC.
XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 7,68 (IH, d,
'J= 8, 5), 7,24 (19H, m) , 5,18 ( IH, m) , 4, 26 (IH, m), 4,16
(IH, d, J=15, 7), 4 ,01 (IH, d, J=15,7), 3,79 (2H, m) , 3,33
(IH, m) , 3,05 (6H, m), 2,78 (m, 2H), 2, 62 (2H, m), 2,24
(S, 3H), 1, 80 (IH, m) , 1,38 ' (IH , m) .
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 618,2 (M+H+)Příklad 102
Příprava sloučeniny 245
Sloučenina se připraví podle, postupu popsaného pro příklad 100, vyjde se z 51 mg (0,1 mM) cyklické močoviny a 3-fludrbenzylbromidu (18,9 mg, 0,1· mmol, 1,0 ekvivalentu), získá se 7,6 mg produktu po čištění pomocí preparativní HPLC.
• · ·· ··· · · • · ·· ··
247 . · » * * • « · · ♦ ·· » · · · · · • ♦ · » · · · ··· · ·· ··
NMR (per deuterodimethylsulfoxid, 300 MHz) δ 7,71 ( IH, d,
J=8, 3) , 7,24 (19H, m), 5,18 (IH, m) , 4,28 ( ;1H, m), 4, 19
(IH, d, J=15,7) , -4,03 (IH, d, J=15,7) , 3,82 (2H, m) , 3, 33'
(IH, dd) , 3,05 (6H, m), 2,80 (m, 2H) , 2,59 (2H, m) , 1, 79
(IH, m) , 1,38 (IH, m).
Hmotová spektroskopie s nízkým- rozlišením m/e 622, 1 (M+H+) .
Příklad 103
Příprava sloučeniny' 262
KOtSu
R-halicd
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 100 za použití 2-pikolylchloridu.
Kapalinová chromatografie s hmotnostním detektorem MH+ 605.
Příklad 104
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 100 za použití 3, 4,5-trimethoxybenzylchloridu.
XH NMR .(perdeuterodimethylsulfoxid) .1,35 (t,lH), 1,’78 (t,lH),
2,45 (m,2:H), 2,62 (m,2H), (s,6H), 3,8 (m,2H), 4,1 (kv, 2H),
248
β · 9 · * · · • *· ·· ·· ··
4,28 (t,2H), 5,18 (m,2H), 6,45 (s,2H), 6,93-7,38 (m,16H)
7, 68 (d,2H) . .
Kapalinová chromatografie s hmotnostním detektorem MH+ 694.
Příklad 105
Sloučenina .se připraví podle postupu popsaného v příkladu 100 -za—použ±-t-í--4—ami-doben-z-y-l-chio-r-i-du--:-·—
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 1,35 (t,lH), 1,78 (t,lH),
2,45 (m,2H), 2,62 (m, (s,6H), 3,8. (m,2H), 4,l(kv,2H), 4,28 (t, 2H) , 5,18 (m, 2H) , 6,45 (s, 2H) , 6, 93-7,38 (m, 16H),
7,68 (d,2H),
Kapalinová chromatografie s hmotnostním detektorem MH+ 694.
Příklad 106
Příprava sloučeniny 257
Podle postupu popsaného v příkladu 21 se -připraví požadovaný ketoamid jako bílá chmýřovitá pevná látka, která se získá po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi.
Hmotová spektroskopie M+H: 504 .
4 *
44
44· 4 *
4 4
4« 44
249 • ··
Υ NMR: 1,38 a 1,48 (9H,s), l,8-3,0(así 7'rf, m) , 3,72 a 3,73 (3H,s) , 3,5 (lH,m)., 3,8{ lH,m) , 4,0 (2H,m), 4,2-4,8 (3H,m)
7,2-7,4 (5H,m). Poznámka:.komplex NMR signálů je způsoben rotací izomerů, diastereomerů a rovnováhou ketonu a hydrátu.
• ·
4*4 4 4
Φ 4 • 4«
4 4
4«
Příklad 107
Příprava sloučeniny 258
r\-
Reakce se provádí podle postupu popsaného v příkladu 21 kromě toho, ·. že-......se místo thioprolin-t-butylamidu se pro spojení s ketokyselinou 1' použije thioprolin-dimethylpropargylamid 2. Tato sloučenina se připraví reakcí roztoku N-BOC-4-thio-Lprolinu (Sigma, 2,0 g, 8,6 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) při 0 °C s diisopropylethylaminem (4,5 ml, 26 mmol), potom se pomocí stříkačky přikape isobutylchloroformiát (1,1 ml, 8,6 mmol) . Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C, potom se přikape 90% 1,1-dimethyipropargylamin (Aldrich, 1,0 ml, 8,6 mmol) . Po 17 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční' směs odpaří ve vakuu. Ke zbytku s,e přidá ethylacetát (70 ml) a voda- (35 m-1 ) -a -v-r st-v-y se oddeli.··-Organická-v-r-stva - se -suš i-nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu. Surový zbytek se potom rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a pomalu se reaguje s kyselinou trif luoroctovou (20 ml) . Reakční směs . se míchá 24 hodin, potom se zředí ethylacetátem (70 ml) a 'opatrně se neutralizuje 10% uhličitanem sodným na pH 7. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad s-íranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií na silikagelu (1:1 hexan: ethylacetát) se získá amid 2 jako bílá pěna.
250
Hmotová spektroskopie (ES+) = 199 (M+l).
Po-.spojení ketokyseliny 1 (300 mg, 0, 854 mmol) s amidem 2 (170 mg, 0,854 mmol) se po preparativní tenkovrstvé chromátografii na silikagelu (3:1 ethylacetát: hexan) získá ketoamid 3 (84 mg, 0,211 mmol, 25 %) .
Hmotová spektroskopie (AP+) = 532 (M+l), 554 (M+Na);
*H NMR (deuterochloroform): δ 1,66 (s, 3H), 1 .,69 (s, 3H), 1,94
(m, 2H), 2,37 (d, IH), 2, 51 (m, 3H) , 2,92 (m, IH) , 3,21 (m,
2H) , 3,52 (m, IH) , 3,83 (m, IH), 4,22 (m, 2H) , 4,44 (m,
IH) 4,81 (m, IH), 5,00 (m, IH) , 6,57 (d, IH) , 2,1 (m,
4H) , 7,22 (m, 6H) .
Příklad 108
Příprava sloučeniny 263
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu- 24·. Acetonid se čistí pomocí kolonové chromatografie: ' 65/35 hexan/ethylacetát.
Hmotová spektroskopie: M+Na = 643.
Produkt se .čistí pomocí kolonové chromatografie: 40/60 hexan/ethylacetát.
Hmotová spektroskopie: M+Na = 603.
ΤΗ NMR (deuterochloroform) l,05(m, IH); 1,10-1,40(m, 6H) ; 1,50 l,75(m, 4H) ; 1,80-2,00 (m, 2H).; 2,45(m, IH) ; 2,80-3,10(m,
251 «44 « 4 44 · ♦ ·· · 44* 44 44 44 44
4 * 44 4 4 44*
444 4· 44 44 44 4·
4Η) ; 3,20(m, 2Η) ; 3,30(m, IH) ; 3,45(s, IH) ; 3,65(m, IH) ;
3,30(m, IH); 3,90(m, IH) ; 4,25(m, IH) ; 4,60(m, IH) ; 5,27(m,
IH) ; 6,00(d, IH); 7,10-7,40(m, 14H) .
Příklad 109
Příprava sloučeniny 106
A.
Roztok 22,3 g (0,147 mol,_1,0' ekvivalentu) 5(-)-2-amino-3fenyl-l-propanolu v 30 ml tetrahydrofuranu ochlazený na 0 c se reaguje s 25,5 ml (0,147 mol, 1,0 ekvivalentu) DIEA, potom se· přidá 11,7 ml (0,147 mmol, 1,0 ekvivalentu) chloracetylchloridu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se při 0 °C přidá 18,0 g (0,16 mol) terč.butoxidu draselného a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a reakce pokračuje 15 minut. Rozpouštědlo se odpaří a surový zbytek se extrahuje mezi· ethylacetát a vodu, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a získá se 23,8 g.. (85 S) požadovaného produktu.
ΧΗ NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,20 (m, 5H) , 6,67 (s,
IH), 4,15 (m, 2H)., 3,75 (m, IH) , 3,86. (dd, IH, J=ll,6, 3,7),
3,55 (dd, IH, J=ll, 6, 6,3), 12,82 (m, 2H) .
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 192,1 (M+Hr) .
3. . ·
Roztok 0, 477 g (2,5 mmol, 1' ekvivalent) morfolinonu připraveného výše v 1 ml bezvodého dimethylformamidu se při 0 °C reaguje s 12 mg (0,5 mmol, 0,2 ekvivalentu) hydridu sodného (95%) . Reakce pokračuje- 10 minut při teplotě místnosti, « · ί?'
Ίι ί· $
ί potom se ochladí na 0 °C, přidá se 0,813 g (2,5 mmol, 1,0 ekvivalentu) epoxidu v 1 ml dimethylformamídu. Reakce potom probíhá 5 hodin při 50 °C. Následuje extrakce mezi ethylacetát a vodu, organické vrstvy se spojí a suší za získání 1,18 g surového produktu, který se dále použije bez čištění.
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 539,0 (M+NaT) .
C.
Roztok 1,18 g (2,287 mol, 1,0 ekvivalentu) výše připravené surové látky v 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se reaguje s 0,44 g (3,43 mol, 1,5 ekvivalentu) DIEA, potom s 0,907 g (3,43 mmol, 1,5 ekvivalentu) TBDMS trirlátu. Po 1 hodině pří teplotě místnosti se produkt čistí na silikagelu (Rf=0,26, 1:3 ethylacetáte/hexan), výtěžek 0,85 g TBDMS etheru (59,0 %).
NMR (deuterochloroform, 300 MHz) δ 7,50 (d, 2H, J=8,9), 7,24 ι-
(m z 5H) , 6, 97 (d, 2H, J=8,9), 4,40 (m, IH), 4,.21 (d, IH
J= ; 6 ,3) , 4,17 (d, IH, J=6,3), 3,82, (s, 3H) , 3,65 (m, 2H)
3, 54 (m, IH) , 3, 35 (m, IH), 3,17 (m, IH) , 3,00 (m, 4H)
2, 77 (m, IH) , 2,21 (m, IH), 1,79 (m, IH) , 1,57 (m, 5H)
1, 24 (m, IH) , 1,03 (m, IH), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 3H)
0, 02 (s, 3H) .
ί*·
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 653/1 (M+Na*), m/e 631,1 (M+H*) .
D.
Roztok 0,12 g ..(0,19 . mmol,· 1,0 - ekvivalentu) ‘meziproduktu připraveného výše v 1,5 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a přidá se 0,25 ml (0,25 mmol, 1,3 ekvivalentu) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (ÍM roztok v tetrahydrofuranu). .Po 20 minutách se přidá 0,029 ml (0,248 mmol, 1,3 ekvivalentu) benzylbromidu a reakční směs se nechá reagovat při teplotě místnosti další 1 hodinu. Po čištění na silikagelu (směs diastereomerů, Rf=0,46, 0,51 v 1:3' ethylacetát/hexan) se získá 44 mg (32,2 %) TBDMS-chráněného produktu.
253 • 4 4 *44· 4 444
4· · · · · ···· · • «44« 4*4
4* ·· ·♦ ·*
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 1464,6 (2M+Na) , m/e 721,1 (M+H+) .
E.
Roztok 40 mg silylovaného, produktu připraveného výše v 0,3 ml tetrahydrofuranu se reaguje s 0,3 ml 1M TBAF v tetrahydrofuranu 25 minut při teplotě místnosti a čistí se na koloně silikagelu za získání 30 mg konečného produktu. Rf=0,38 a 0,34 (2/5/0,3 ethylacetát: hexan: methanol).
lH NMR (deuterochloroform, 300 MHz) obsahuje jak očekávané diastereomery, tak integrální hodnoty.
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e 629,3 (M+Na).
Příklad 110
Příprava sloučeniny 205
Roztok *0,12 g, (0,1-9 mmol, 1,0- ekvivalentu) - sloučeniny připravené v příkladu 109C se rozpustí v 1,5 ml tetrahydrofuranu á reaguje se při -78 °C s 0,30 mi (0,30 mmol,
1,5 ekvivalentů') 'lithiůihb“is'(trimeth’ýlšilýl)'ami'dů'' (1M ' roztok' v tetrahydrofuranu). Po 20 minutách se přidá 0,023 ml (0,266 mmol,. 1,4 ekvivalentu) allylbromidu a reakce se nechá ohřát na teplotu místnosti a proníhá další hodinu. Reakční směs se rozloží vodným roztokem chloridu amonného a oba diastereomery se rozdělí na silikagelu. Nižší Rf=0,50 diastereomer (1:3 ethylacetát/hexan) se potom reaguje s desetinásobným přebytkem TBAF (ΊΜ v tetrahydrofuranu) 25 minut při teplotě místnosti,
254 • ·· • * · ·· · · »· • * · · · · · ··· · · • » · · · * · · ·» »· «· · potom se čistí na silikagelu za získání 14 mg požadovaného allylovaného produktu.
H NMR (deute irochloroform, 300 MHz) δ 7, 73 (d, 2H, J=9, , 0) , 7,24
(m , SH), 6,99, (d, IH, J=8,9), 5,84 (m, IH) , 5, 12 (m, 2H) ,
4, 27 (m, IH), 4,10 (m , IH), 3,86 (s, 3H) , 3,84 (m, 3H) ,
3, 58 (m, IH), 2,8-3,3 (m, 7H) , 2,62 (m, 2H), 2,09 (m, IH) ,
1, 60 (m, 6H) , 1,24 (m, 2H) .
Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením m/e·· 579,3' (M+Na+), mle 1135,4 (2M+NaJ .
Příklad 111
Příprava sloučeniny 207
Roztok 0,092 g morfolinonupopsaného v příkladu 20 (0,35 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a přidá se 9,6 mg (0,4 mmol, 1,0 ekvivalentu) hydridu sodného. Po 0,5 hodině se přidá epoxid 2 (0,13 g (0,32 mmol)) a reakce probíhá 10 hodin při teplotě místnosti, rozloží se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou · a čistí se pomocí preparat-ivn-í HP-LC ma-reverzní fázi. ..Výtěžek. 7.0 mg .(36,5
Hmotová spektroskpie s nízkým rozlišením m/e 622, 1 (M+NaT) , m/e 1221,1 (2M+Na+) *
255
Β Β · • Β Β
ΒΒ Β·
Β ♦ » >
Β · ·· ··* · Β
Příklad 112
Za použití postupů popsaných Pennigtonem a kol. a Partaledisem a kol. (výše) se získají inhibiční konstanty pro následující sloučeniny podle předkládaného .vynálezu:
Sloučenina Kí i (nM)
1 160
2* 1.80 -
3* 1 800
5* >10 000
6* >10 0.00
7 9
8* 5
9* 90
10 >10 000
11 >10 000
12 >10 000
13 225
14 16
15 550
16 56
17 115
18 15
19 3 000
20 '1,5
21 >20 000
22 600
23. 70
24 350
25 83
26 58
27 3 000
28 1 400
30 >15. 000
4 4 4
V 4 >4
44·4 · «4 4
4« .Ί
256
4 · · · · ·
9 · »44·
9 9 9 9 4 4 4 « · · · · · · • 44 44 ·· 44
31 390
32 160
3.3 1 100
34’ 950
35 ' 130
36 >20 000
37 >20 000
38 17
39 600
40 >20 000
41 >20 000
42 330
43 >10 000
44, 120
45 30
4 fi
>10 000
4 7· 20
50* 100
'51* 90
52* 1 100
54* 12
55* 30
56* 280
57* ’ 400.
8 00 >8 000
60*
61*
62*
63*
64*
65*
66* >1 000
120
200 >5 000
900
300
3 257 • a* · · ·· » ’ ’ ’ ··· · · ·· ***** . , · ·· · · ·· ··· · · ·** ···· ·* · ··· ·· ·· »· ·· ·
67* '3 900
68* >10 000
69* >10 000
70* 790
í( 71* 2 500
72* 85
73* 190
74* 1 200
l· 76* 250
77* 560
! 78* 1 10
79* >3 '000 •
’ .80* '' 3 -
82* 15
83* 0,50
85*- 2 600
' 87* ' .15
88* 270
90* 220
91* 12
92* (izomer 1) 3,0
92* (izomer 2.) . 300..
' 93* 420
95* 10
'·. · - ...... , - ·.' -·: ”
96* 4
98* >10 000
102* 1 200
105* >10 000
109* 250
111* >10 000
• · · • fcfcfc ···· fc · • fc fc·
♦
V · · • fc*
9 fc
258
112* 8 600
113* >10 000
114* >1 000
115* >10 000
123* (izomer 1) 300
123* (izomer 2) 13
124* (izomer 1) 800
124* (izomer 2) 1900
125* (izomer 1} 400
125* (izomer 2) 1000
126* 86
127* 92
128*
129* 400
130* 131* (izomer 1) 100 42
.131* (izomer 2) 52
132* 133* (izomer 1) 60 24
133* (izomer 2) 120
208* 209* 210* 211* - 212* 213* 21-4* 215* 216* 217* 100 “2 200 100 . 5 .60,0 5 900 3 100 . 240 10 000 1 000 >10 000
• 9
259
9 «
I 9 <
9 9
218* 700
219* (izomer 1) .20
219* (izomer 2) ' 54
219* (izomer 3) 330
220* 7
221* 50
223* 18
224* 90
225* 370
226* 29'
227* 100
228* 16'
2.2,9* 28
23.2* 500
233* (izomer 1) 23
2 33* (izomer 2) 1200
235* 270
236* 3, 6
* Inhibiční konstanta měřena při pH-6,0.
Příklad 113
Za . použití testovací metody MT4 buněk (výše) se měřila antivirové aktivita následujících sloučenin podle předkládaného
vynálezu:. ..................... .... ......
Sloučenina IC50 (/M)
26 16
45, 9
54 ' i,o
83 0,32
92 (izomer 1) 0,21
95, 2 '
• Β ·
Β » • ··
96 0,40
123 (izomer 1) 0, 90
123 (izomer 2) 0,74
127 0,85
130 1,0
131 (izomer 1) 2.,4
131 (izomer 2) 2,9
132 0,75
214 2, 15
219 (izomer 1) 0,4
219 (izomer 2) .1,7
219 (izomer 3) -6, 0
220 0, 10
223 0, 68
224 2,0
225 2,0
226 3,5
227 2,75
228 0/48
229 0,79
'232 2,47
233. (izomer 1) 3,7
233 (izomer 2) 1,6
236 5, 0
Výše uvedené .údaje ukazují, že každá z testovaných sloučenin inhibuje HIV aspartylproteázu.
I když jsme popsali mnoho provedení předkládaného vynálezu, je zřejmé/ že naše základní konstrukce mohou být pozměněny a mohou tak .být získána· jiná provedení, která využívají, produkty a způsoby podle vynálezu. Proto bude oceněno, že šíře předkládaného, vynálezu bude definována v připojených nárocích, spíše než. pomocí specifických provedení, která jsou uvedena formou příkladů. ' .

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučeninaobecného vzorce I:
    kde:
    každá skupina Z je ,R
    N Y ' χ· nebo . (AqJN, 'Q' i
    X kde jakákoli skupina Z je popřípadě spojená se skupinou Rs;
    každá skupina X a X' je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří skupina -C(O) —, skupina -C(O)C(O)-, skupina -S(0)— a skupina -S(O)2;
    každá skupina Y a Y' je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří skupina - (C(R2}2)p-, skupina -NR2-, skupina - (C (R2) 2) p-M-, skupina >C=C(R2)2 a skupina -N{R2)-CH2-;
    .každá skupina .R1 je . nezávisle .vybraná' -ze sady, kterou tvoří atom vodíku; skupina R6; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkinylová skupina obsahující 2 až 6- atomů uhlíku; cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou Rs; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se
    262 · · ta ta ta ta · ta · ta • ta ta · tata ta * ·· « ta ·*· ta ta· ·· · · « · ta ·*·« ·· • •tatata ta· ·* ·* ·· skupinou Rs; kde jakýkoli člen skupiny R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R2;
    každá skupina R2 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku; skupina R3; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;· cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se ' skupinou R6; cykloalkenylové skupina obsahující'5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R6; a kde dvě skupiny R2 jsou připojeny ke stejnému geminálnímu atomu, skupiny R2 společně s připojeným geminálním atomem tvoří cyklický systém; kde jakýkoli člen skupiny R2 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R3;
    každá skupina R3 je nezávisle vybrané ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina OR9, skupina N(R9)2, skupina N(RS)-X-R9, skupina N(R9)-X-OR9, skupina N (R9)-X-N (R9) 2, skupina SR9, skupina XR5, skupina O-X-N(R9)2, skupina C(O)N(R9)2, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, skupina COOR9 a skupina Rfa;
    j: každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří . skupina OR9; skupina N(R9)2; skupina X-R9 ; skupina C(O)N(R9)2; skupina R°; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 1. až 4 atomy uhlíku;
    cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojený -se skupinou Rs; cykloalkenylové skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou R6, kde jakýkoli člen skupiny R4 je popřípadě substituovaný' j'e'dnou nebo více skupinami ně závisle vybranými zé skupin R9 nebo R3;
    každá skupina R5 je nezávisle vybraná ze sady,, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylové skupina, atom kyslíku a skupina R1;
    každá skupina R6 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, karbocyklylová skupina obsahující' 3 až 8 atomů uhlíku a heterocyklylová
    263 skupina obsahující 3 až 11 atomů uhlíku, kde jmenovaná arylová skupina, karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR9, skupina -R9, skupina N(R9) (R9) , skupina -N(R9)-X-R9, skupina SR9, skupina X-R9, skupina -O-X-N(R9)2, -R9-OR9, kyanoskupina, skupina -CO2R9, -X-N(R9) (R9) , atom halogenu, nitroskupina a trifluormethylová skupina;
    každá skupina R' je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylové skupina a atom kyslíku;
    každá skupina R8 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylové skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkinylové skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, karbocyklylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina obsahující 3 až 11 atomů uhlíku;
    každá skupina R9 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylové skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkinylové skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, karbocyklylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina obsahující 3 až 11 atomů uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku substituovaná karbo cykly lová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku substituovaná heterocyklylová skupina; kde jakýkoli člen skupiny R9 je popřípadě spojený se skupinou R8 a kde jakýkoli člen skupiny R8 je popřípadě substituovaný' jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze sady, kterou tvoří skupina -OR8, skupina N(RS)2, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -X-Rs,
    99 99*9 9
    264 < 9 9 9 9
    19 · 9 9· * 9 · 9 · skupina -X-N(RC)2, atom halogenu;
    skupina -C (0) OR6, skupina N (Rs) -XN (Rs) 2, nebo každá skupina Q je nezávisle vybraná ze skupina CH a atom dusíku;
    sady, kterou tvoří každá skupina M je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří skupina NH, skupina -NR* 2-, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S(0)- a skupina -S(0}2-;
    každé n je každé r je každé p je každé g je nezávisle nezávisle nezávisle nezávisle
    1 nebo 2;.
    O, 1 nebo 2;
    1 nebo 2;
    1, 2 nebo 3; a každá. skupina G je nezávisle vybrána .tvoří skupina NH, skupina -NR2-, skupina ' skupina —S (0) — a skupina- -S(0)2 -/ skupina
    C(R2)2-.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 2,' kde:
    ze skupiny, kterou
    -0-, skupina -S-,
    -C(0)- a skupina každá skupina Y á YT je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří skupina - (C (R2) 2) P“,' skupina -NR2-, skupina - (C (R2) 2) ?-M-, a skupina -N(R2)-CH2-; a každá skupina R3 * je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina OR9, skupina -N(R9)2, skupina -N(R9)-XR9, skupina -N (R9)-X-OR9,· skupina SR9,' skupina X-R9, skupina -0-X' N (R9) 2, ' skupina Č(O)N(R9)2, . atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina,' skupina COOR9'a skupina R5.
  3. 3. Sloučenina -podle nároku 1, která má strukturu obecného vzorce IA:
    265
    4 4 B « B B ♦ · · * • B B » • · · • · β B · • · · · Β B «* ·· • B · • ·
    kde:
    každá skupina R12 je nezávisle vybraná ze sady, kterou, tvoří skupina R6; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou R6; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které je popřípadě spojená se skupinou R6; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě spojená se skupinou Rs; kde jakýkoli člen skupiny R12 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R2.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 1.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, která má strukturu obecného vzorce II:
  6. 6. Sloučenina podle nároku' 1, která má strukturu obecného vzorce III: ..............
    (ΙΠ) • » 4 4 · • 4 4 4 44 4 * 44 • .4*4 »· 44 444* * « 4 #44» *4 * • 4* 4* 44 ** 4· 266
  7. 7. · Sloučenina‘'podle'nároku 1, kde:'
    X je skupina -C (0) - nebo skupina -S(O)2-; a
    Y je skupina - (C (R2) 2) PcM-.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    X.je skupina -C{0>- nebo skupina -S(0)2-; a
    Y je skupina (-C (R2) 2-) p.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    X je skupina —C(O)—, skupina ~C(0)C(0}- nebo skupina S{0)2-; a .
    Y je skupina -N(R2}- nebo skupina -N(R2)-CH2-.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce IV:
    (IV) kde:
    X a X’ jsou nezávisle skupina -C(O.)- nebo skupina -S(O)2-;
    Y je skupina - (C (R2) 2) -M-, skupina -(C(R2)2)P-, skupina N(R2) - nebo skupina -N (R2)-CH2-; a každá skupina R1, R2, R7, R4, p a M je nezávisle definovaná v .nároku 1.
    267
    4 · · w « « · « * • · • · « · • · · *· ·· • · »· • * ·· • ♦ ·
    kde:
    X je skupina —C(G) — nebo skupina -S'(0) í-;
    Y je skupina - (C (R2) 2) -M-, skupina - (Č (R2) 2) p-, skupina N(R2)- nebo skupina ~N(R2)-CH2-;
    R10 je atom kyslíku nebo skupina H2;
    -k-a-š-d á—s-k-up i-n-a—R11—j-e —nez-ávi-si-e—atom—vodrk u;—hy d r ox y io v skupina nebo atom kyslíku, kde obě skupiny Ru nejsou zároveň atom vodíku;
    Z je struktura (Ví) kde jakákoli struktura obecného vzorce VI je popřípadě spojená s arylovou skupinou, ' karbocyklickou skupinou nebo heterocyklickou skupinou' a je popřípaděsubstituovaná 1 až '3 třemi substituenty nezávisle vybranými ze Skupin R2; a každá skupina R1, R2, PC, R\ Rs, p, q, G, M, Q a X' je nezávisle definována v nároku 1.
  11. 12. Sloučenina podle nároku. 11, kde R10 a R11 jsou atom kyslíku.
    • · · · • « β « ·* · · · ·· > ··· · · · * *·· * · «,· »♦·· · · · • «· * · «* * · **
    268
  12. 13. Sloučenina'podle nároku 12, kde:
    q je 1;
    G je atom síry; a
    X' je skupina —C (O)- .
  13. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde R4 je t-buťylaminoskupina,
  14. 15. Sloučenina podle nároku 12, kde:
    X je skupina -C{0)-;
    Y je skupina -{C{R2)2)P-; a
    R7 je atom vodíku.
  15. 16. Sloučenina podle.nároku 11, kde:
    X a X' je skupina -C(0)-;
    Y je skupina - (C(R2)2)-;
    R7 je atom vodíku;
    R10 je atom vodíků; a jedna skupina R11 je atom vodíku a jedna skupina R“ je hydroxylová skupina.
  16. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde R2 v definicí Y je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R3 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě: susbtituovaná skupinou R3?
  17. 18. ' Sloučenina podle nároku 17, kde R2 v definici Y je vybrána ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku, skupina -N(R3)2,' nebo heterocyklylová skupina, která může být popřípadě spojená s benzoskupinou, a kde .jm^nbv&ná heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze sady, kterou tvoří oxoskupina, skupina , -OR'3,
    269 skupina R9, -skupina N(R9)(R9), skupina -N(R9)-X-R9, skupina SR9, skupina -X-R9, skupina -O-X-N(R9)2, skupina -R-OR9, kyanoskupina, skupina -CO2R9, skupina -X-N (R9) (R9), atom halogenu, nitroskupina a trif luoriaethylová skupina.
  18. 19.. Sloučenina v definici Y je podle nároku 18, kde nejméně vybrána ze sady, kterou tvoří:
    jedna skupina R2
CZ982344A 1996-01-26 1997-01-22 Inhibitory aspartylproteázy, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje CZ234498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/592,777 US5883252A (en) 1996-01-26 1996-01-26 Aspartyl protease inhibitors
US08/724,563 US5945413A (en) 1996-01-26 1996-09-30 Aspartyl protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ234498A3 true CZ234498A3 (cs) 1998-10-14

Family

ID=27081545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982344A CZ234498A3 (cs) 1996-01-26 1997-01-22 Inhibitory aspartylproteázy, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0882022A1 (cs)
JP (1) JP2000501111A (cs)
AP (1) AP844A (cs)
AU (1) AU709239B2 (cs)
BR (1) BR9707086A (cs)
CA (1) CA2243121A1 (cs)
CZ (1) CZ234498A3 (cs)
HU (1) HUP9901024A2 (cs)
IL (1) IL125479A0 (cs)
NO (1) NO983435L (cs)
PL (1) PL328223A1 (cs)
WO (1) WO1997027180A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ500868A (en) * 1997-05-17 2001-08-31 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations comprising 1592U89 and HIV protease inhibitors
US6420401B1 (en) * 1997-08-22 2002-07-16 Wichita State University 1,2,5, thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives
AU2012199A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6303609B1 (en) * 1998-11-18 2001-10-16 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
DE10047110A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-18 Bayer Ag Optisch aktive 2,5-Bisaryl-DELTA·1·-Pyrroline
AU2004243511A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Neuromed Technologies, Inc 3-aminomethyl-pyrrolidines as N-type calcium channel blockers
CA2548388A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
JP2005232103A (ja) * 2004-02-20 2005-09-02 Nagase & Co Ltd 光学活性なビシナルジアミンおよびその製造方法
GB0412019D0 (en) * 2004-05-28 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
US7388008B2 (en) 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
ES2539527T3 (es) * 2005-04-27 2015-07-01 Taimed Biologics, Inc. Método para mejorar la farmacocinética de los inhibidores de las proteasas y de los precursores de los inhibidores de las proteasas
CN101193892A (zh) * 2005-06-14 2008-06-04 先灵公司 大环杂环天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
CN101405293B (zh) 2005-11-30 2013-03-13 中裕新药股份有限公司 天冬氨酰基蛋白酶抑制剂基于赖氨酸的前体药物及其制备方法
RU2008150465A (ru) 2006-06-20 2010-07-27 Вайет (Us) Ингибиторы калиевых каналов подтипа kv1.5
AU2007337830A1 (en) 2006-09-21 2008-07-03 Ambrilia Biopharma Inc. Benzenesulfonamide derivatives as HIV protease inhibitors
EP2726108B1 (en) 2011-06-29 2018-01-10 The Trustees of Columbia University in the City of New York Inhibitor of neuronal connectivity linked to schizophrenia susceptibility and cognitive dysfunction
CN103626713B (zh) * 2012-08-29 2017-07-04 中国科学院上海药物研究所 氮(氧)杂环戊烷‑2‑酮(硫酮)类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
CN105111198B (zh) * 2015-08-05 2018-08-07 贵州大学 硝基异噁唑拼接2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法及应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
JPH10500938A (ja) * 1994-03-07 1998-01-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパラチルプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0882022A1 (en) 1998-12-09
BR9707086A (pt) 1999-04-13
NO983435D0 (no) 1998-07-24
AU1758097A (en) 1997-08-20
WO1997027180A1 (en) 1997-07-31
PL328223A1 (en) 1999-01-18
JP2000501111A (ja) 2000-02-02
AU709239B2 (en) 1999-08-26
NO983435L (no) 1998-09-21
HUP9901024A2 (hu) 1999-09-28
AP9700961A0 (en) 1997-04-30
CA2243121A1 (en) 1997-07-31
AP844A (en) 2000-06-09
IL125479A0 (en) 1999-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ234498A3 (cs) Inhibitory aspartylproteázy, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje
RU2131416C1 (ru) Производные пиперазинилпентамида и фармацевтическая композиция для ингибирования вич-протеазы
AP862A (en) Oxygenated heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease.
DE69512220T2 (de) Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren
DE69623298T2 (de) Tetrahydrofuranyl (thf) enthaltende sulfonamidinhibitoren der aspartyl-protease
JP3736964B2 (ja) アスパルチルプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ
JP4808380B2 (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのカルバミン酸エステル
US20040097594A1 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US8003653B2 (en) Imidazolidinone compounds useful as β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
BG100114A (bg) Нiv протеазни инхибитори приложими при лечениетона спин
SK9672000A3 (en) Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
BG62083B1 (bg) Hiv протеазни инхибитори във фармацевтични комбинации залечение на спин
DE60024419T2 (de) Aspartyl-protease-inhibitoren
AU2015321654A1 (en) Heterocyclic compounds and use thereof
US5883252A (en) Aspartyl protease inhibitors
EP1912963B1 (en) Cyclic ketal beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
RU2171254C2 (ru) Способ получения производных пиперазинилпентанамида и производное пиперазинилпентанамида
CZ20002364A3 (cs) Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA00006316A (es) Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa
MXPA97008055A (en) Consistent aspartile protease inhibitors ensulfonamide containing oxygen heterocicle
MXPA00012637A (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic