BG62083B1 - Hiv протеазни инхибитори във фармацевтични комбинации залечение на спин - Google Patents

Description

ОбЛАСТ НА ТЕХНИкАТА

Настоящото изобретение се отнася до съединения, които инхибИРАТ ПРОТЕАЗАТА, кОДИРАНА ОТ ЧОВЕШкИ ИМУНОДЕфИЦИТЕН ВИРУС (HIV) или техни Фармацевтично приемливи соли и имат съществено значение ПРИ ПРЕДПАЗВАНЕ ОТ ИНфЕкЦИЯ ОТ HIV, ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ИНфЕкЦИЯ от HIV И ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ПРИДОбИТИЯ ИМУНОДЕфИЦИТЕН СИНДРОМ (СПИН). Изобретението се отнася и до Фармацевтични състави, съдържащи съединенията, И ДО МЕТОД ЗА ПРИЛАГАНЕ НА НАСТОЯЩИТЕ СЪЕДИНЕНИЯ И НА ДРУГИ СРЕДСТВА ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА СПИН И НА ВИРУСНИ ИНфЕкЦИИ от HIV.

Предшестващо състояние на тЕхникдтл

РЕТРОВИРУСЪТ, ОЗНАЧЕН ЧОВЕШкИ ИМУНОДЕФИЦИТЕН ВИРУС (HIV), Е

ЕТИОЛОГИЧНИЯ ПРИЧИНИТЕЛ НА кОМПЛЕкСНО ЗАбОЛЯВАНЕ, кОЕТО ВкЛЮЧВА ПРОГРЕСИВНО РАЗГРАЖДАНЕ НА ИМУННАТА СИСТЕМА (СИНДРОМ НА ПРИДОбИТА ИМУННА НЕДОСТАТЪЧНОСТ - СПИН) И ДЕГЕНЕРИРАНЕ НА ЦЕНТРАЛНАТА И ПЕРИФЕРНАТА НЕРВНА СИСТЕМА. Този ВИРУС 6еше известен кдто LAV, HTLV-III или ARV. Проста хАРАктЕРИстикд на ретровируса е ЕкстЕнзивното посттрансЛИРАЩО ОбРАбОТВАНЕ НА ПРЕкУРСОРНИ ПОЛИПРОТЕИНИ ЧРЕЗ ВИРУСНО кОДИРАНА ПРОТЕАЗА, ЗА ДА СЕ ПОЛУЧАТ ЗРЕЛИ ВИРУСНИ ПРОТЕИНИ, НЕОбХОДИМИ ЗА ВИРУСНАТА ЦЯЛОСТ И фУНкЦИОНИРАНЕ. ИНХИбИРАНЕ НА ТАЗИ ОбРАбОТкА ПРЕДПАЗВА ОТ ПОЛУЧАВАНЕ НА НОРМАЛНО ИНфЕкТИРАЩ ВИРУС. ТАкА НАПРИМЕР Kohl, N.E. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci 85, 4686 (1988) описват, че ГЕНЕТИЧНО ИНАкТИВИРАНЕ НА HIV ЕНкОДИРАНА ПРОТЕАЗА ВОДИ ДО ПОЛУЧАВАНЕ НА НЕЗРЕЛИ, НЕЗАРАЗНИ ВИРУСНИ ЧАСТИЧкИ. ТЕЗИ РЕЗУЛТАТИ ПОкАЗВАТ, ЧЕ ИНХИбИРАНЕТО НА HIV ПРОТЕАЗАТА ПРЕДСТАВЛЯВА ЕДИН ЖИЗНЕНО ВАЖЕН МЕТОД ЗА ЛЕЧЕНИЕТО НА СПИН И ЗА ПРЕДПАЗВАНЕ ИЛИ ЛЕЧЕНИЕ НА ИНфЕкЦИИ ОТ HIV.

^2 НУкЛЕОТИДНАТА ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТ НА HIV ПОкАЗВА ПРИСЪСТВИЕТО НА HIV ГЕН В ЕДНА ОТВОРЕНА ЧЕТЯЩА РАМкА /RATHNERzL. ЕТ AL.NATURE, 313, 277 (1985)/. ХОМОЛОГИЯТА НА АМИНОкИСЕЛИННАТА ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТ Е ДОкАЗАТЕЛСТВО, ЧЕ РОI ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТТА кОДИРА РЕВЕРСИВНА ТРАНСкРИПТАЗА, ЕДНА ЕНДОНУкЛЕАЗА И ЕДНА HIV ПРОТЕАЗА /ТОН,Н. ЕТ AL., ЕМВО J. 1267 (1985); Power, M.D. et al'., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature 329, 351 (1987). Доброволци демонстрират, ЧЕ СЪЕДИНЕНИЯТА ОТ НАСТОЯЩОТО ИЗОбРЕТЕНИЕ ИНХИбИРАТ HIV ПРОТЕАЗАТА.

ТЕХНИЧЕСкА СЪЩНОСТ НА ИЗОбРЕТЕНИЕТО

Съгласно изо6ретението е създадена Фармацевтична комбиндция, която съдърЖа съединението J със структурнА Формула

или негова Фармацевтично приемлива сол и азидотимидин (AZT) или ДИДЕОкСИЦИТИДИН (DDC).

Това съединение и комбиндциятА намират приложение при инхибИРАНЕ НА HIV ПРОТЕАЗАТА, ПРИ ПРЕДПАЗВАНЕ ОТ ЗАРАЗЯВАНЕ ОТ HIV, ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА зараза от HIV и при лечениекГна СПИН, било като съединения, или като тяхни фармацевтично приемливи соли или като съставки във фармацевтични препарати, самостоятелно или в комбинация с други противовирусни средства, с имуномодулатори, антибиотици или с ваксини. Описани са също така и методи за лечение на СПИН, методи за предпазване от инфекция с HIV и методи за лечение на инфекция с HIV.

Някои съкращения, които могат да се срещнат в настоящото описание са следните:

Означение

ВОС (Вос)

CBZ (Cbz)

ТВС (TBDMS)

НВТ(НОВТили HOBt)

BOP реактив

BOP-CI

EDC (ВОС)₂О (ВОС₂О) n-Bu₄N+Fn-BuLi (n-Buli) DMF

Et₃N

EtOAc

TFA

Съкращения __Защитна група трет -бутилоксикарбонил бензилоксикарбонил(карбобензокси) трет -бутил-диметилсилил Активираща група

-хидроксибензотриазол хидрат бензотриазол-1 -илокситрис-(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин хлорид

-етил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид хидрохлорид

Други ди-трет -бугил дикарбонат тетрабутил амониев флуорид НОРМОУТИЛЛИТИЙ диметилформамид триетиламин етилацетат трифлуорооцетна киселина

DMAP	' s диметиламинопиридин
DME	диметоксиетан
LDA	литиев диизопропиламид
THF	тетрахидрофуран
	Аминокиселина
Не	L-изолевцин
Vai	L-валин

Съединенията с Формула I съгласно изо6ретението, комбиндЦИИ ОТ ТЯХ ИЛИ ТЕХНИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЕМЛИВИ СОЛИ ЗА ИНХИбИРАНЕ НА HIV ПРОТЕАЗАТА/ ЗА ПРЕДПАЗВАНЕ И ЛЕЧЕНИЕ НА ЗАРАЗА ОТ HIV И ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ПОЛУЧЕНИЯ В РЕЗУЛТАТ НА ТОВА ИМУНОДЕфИЦИТЕН СИНДРОМ (СПИН) имат общд Формула I

В КОЯТО

X означава -ОН или -N Н₂;

Z означава -0, -S или -NH₂;

R е водород или С_малкил;

R! и R₂ са независимо един от друг

1) водород,

2) С_Ь4 алкил незаместен или заместен с един или повече

а) халогена,

б) хидроксилни групи,

в) С^зЙЛКОКСИ групи

г) арил незаместен или заместен с една или повече С^алкил , хидрокси или арилови групи,

д) -W-арил или -W-бензил, където W е Ό-, -S- или -NH-,

е) 5-7 атомна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече

I) халоген' .,

II) хидроксилни групи,

III) С^залкокси групи или

IV) арил,

ж) хетероцикьл незаместен или заместен с една или повече хидроксилни, С_Ь4алкилни групи, в даден случай заместени с хидроксид, или Вос,

О

II _з) —NH—СОС-(_залкил

О

II

и) —NH—С—С1_запкил

й) -МН-вОзС^далкил

к) -NR,,

л) -COOR или

м) -((CH^O^R където m означава 2 - 5 и η е нула,

1,2 или 3 или

3) арил, незаместен или заместен с един или повече

а) халогена,

б) хидроксилни групи,

в) -ΝΟ₂ или -NR_2i

г) С_малкил,

д) С^далкокси, незаместен или заместен с един или повече -ОН или С^далкокси, . 6

е) -COOR, о II

ж) —cnr₂

J

з) -CH₂NR₂,

Ο

II

и) —CH₂NHCR,

й) -CN,

К) -CF₃,

Ο Λ ¹¹

Л) —NHCR,

м) арил С_гзалкокси,

н) арил,

ο) -NRSO₂R,

π) ΌΡ(Ο)(ΟΑχ)₂ или

ρ) -R⁵, който има значенията посочени по-долу; или

R¹ и R² могат заедно с азота към който е прикрепен R¹ да образуват 3 до 10 атомна единична или двойна наситена пръстенна система, която се състои от азот_? към който е свързан R¹ и от 2 до 9 въглеродни атома и е незаместена или заместена с

1) хидроксилна група

2) С_малкил незаместен или заместен с един или повече

а) халоген _ч

б) хидроксилни групи,

в) С_ьзалкокси групи

г) арил

д) 5-7 атомна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече

I) халогена,

II) хидроксилни групи,

III) С_ьзалкокси групи или

- '' т

IV) , арил,

е) хетероцикъл или

ж) -NR₂

3) С₁₃алкокси,

О

II

4) —NH—СОС^алкил

О

II

5) —NH—С—-С^алкил

6) -МН-вОзСЦ.залкил

7) хетероцикъл

8) -W-арил или

9) -W-СО-арил, където W има значенията посочени по-горе; или

R¹ и R² могат заедно с азота към който е прикрепен R¹ да образуват 3 до 10 атомна единична или двойна наситена пръстенна система, която се състои от азот_? към който е свързан R¹ и от 1 до 8 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на —N—

1) V-Ri о

в която V отсъства или означава —с—Q или -SO₂-Q-,

R¹ има значенията посочени по-горе и когато R¹ е независим от и не е свързан с R², и в която Q отсъства или -0-, -NR- или хетероцикъл в даден случай заместен с С_малкил, —N—

2) Хетероцикъл —N—

3) 0₁'С₄алкенил , незаместен или заместен с арил, —N—

4) SC^'C, С₄алкенил

5) -S(0)_p- кьдето р означава нула, 1 или 2 или

6) -О-; или

R¹ и R² могат заедно с азота към който е прикрепен R¹ да образуват 3 до 10 атомна единична или двойна наситена пръстенна система, която се състои от азот към който е свързан R¹ и от 2 до 9 въглеродни атома, в която наситената пръстенна система е кондензирана към фенолно ядро и фенолното ядро е незаместено или заместено с един или повече заместители като

1) халоген

2) С_ьзалкокси,

3) хидрокси

4) Cj_₄ алкил,

5) -NHR¹, където R¹ има значенията дадени по-горе когато R¹ е независим от и не е свързан към R², или

6) -NH-хетероцикъл;

R³ означава

1) -(CH₂)_r-R⁴ в която г означава от нула до 5,

2) С_Ь4 алкенил-R⁴ или

3) C_V4 алкинил-R⁴;

R⁴ означава

1) водород,

2) С_1-4алкил,

3) C₅ - С_1о циклоалкил, незаместен или заместен с хидроксил,

4) С₆ - С_1о арил, незаместен или заместен с един или повече от следните заместители

а) халоген,

б) хидроксилна група,

в) -NO₂ или -NR₂,

г) С_Ь4 алкил,

д) С^залкокси, незаместен или заместен с един или повече-ОН или С^залкокси,

е) -COOR,

О > ¹¹

ж) —cnr₂

з) -CH₂NR₂,

Ο

X ¹¹

и) —ch₂nhcr,

й) -CN,

К) -CF₃₁ ο

л) —NHCR,

м) арил С^залкокси,

н) арил,

о) NRSO₂R,

п) -OPfOXORJg или

р) -R⁵, който има значенията посочени по-долу; или

5) моноцикЛЕн или! бицикличЕН хетероцикъл съдържащ от 1 до 3 хетероатома подбрани между N, 0 и S и който е незаместен или заместен с R⁵ и един или повече от

а) халогена,

б) С_малкил,

-10 в) С^залкокси,

R_x означава водород или арил;

R⁵ означава

1) -W-(CH₂)_m-NR⁶R^? в която W има значенията посочени по-горе, гп означава от 2 до 5,

R⁶ и R⁷ са независимо един от друг

а) водород,

б) С_Ь6 алкил, незаместен или заместен с един или повече

I) С^залкокси

II) хидроксил или

III) -NR_2>

в) са еднакви или различни и заедно образуват 5-7 атомен хетероцикъл, като морфолино, съдържащ до два допълнителни хетероатома подбрани между

-NR-, -0-, -SO-, -S- или -SO₂, като хЕТЕРоиикълът може в даден случай да е заместен с С_м алкил, или

г) ароматен хетероцикъл незаместен или заместен е един или повече

I) C_V4 алкил или

II) -NR₂₎

2) -(CH2)_q-NR⁶R⁷, в която q е 1 - 5, и R⁶ и R⁷ имат значенията посочени по-горе, е изключение на това, че R⁶ или R⁷ не са водород или незаместен C_v6 алкил, или

3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло 0_7Ί1 циклоалкил или бензопиперидинил, незаместен или заместен с С_Ь4 алкил;

В отсъства или е

където R⁸ означава

1) -CH(CH₃)₂₁

2) -СН(СНз)(СН₂СНз) или

3) -фенил;

J¹ и J² са независимо един от друг

1) -YR⁹ където

У означава -0- или -NH- и

R⁹ означава

а) водород,

6) С_Г6 алкил, незаместен или заместен с един или повече

I) -nr₂,

II) -OR,

III) -NHSO₂C_m алкил,

IV) -NHSO₂ арил или -МНвО^диалкиламиноарил),

V) -CH₂OR,

VI) -С^д алкил,

VIII) о

II —cnr₂

N-CN

X) •Ο —nh6r ¹³ , където R¹³ означава

A) -Η

Б) алкил,

B) -арил

Г) -хетероцикъл или

Д) -NH-, -0- или -(СН^пкьдето η е нула, 1, 2 или 3 заместен с

I) -0,.4 алкил, незаместен или заместен с един или повече арила или хетероцикьла или

II) арил, незаместен или заместен с хетероцикъл,

XI) -NR₃ ⁺A, където А’ е противоположен йон,

XII) -NR¹⁰R¹¹, където R¹⁰n R¹¹ са еднакви или различни и са С_Ь5 алкил и са свързани директно

КАТО 00PA3YBAT 5-7 АТОМЕН ХЕТЕРОЦИкЪЛ, съдържащ до един допълнителен хетероатом подбран между -0-, -S- или -NR-,

XIII) арил

XIV) -СНО,

XV)

-OP(O)(OR_x)_2i

XVI) —Ο—δ—С/Сдалкил заместен с един или повече амина или кватернерни амини или с

-0-((CH2)_m0)_n или -OP^OR^, или

XVII)

- Ί3

Ο —οδ—N Η—СН₂-хетероцикъл AVI 11 j

J ruin в) -((CH2)_mO)_nCH₃ или ((СН^иСОрН. Kbaciu

R¹²

2)

3) тип имат значенията дадено по-горе,

-NiR⁹)^

-NR °R,където R^lon R¹¹ имат значенията посочени по-гоое

ИЛИ

I

Re

4) ^П където Y, R⁹ и η имат посочените вече значения и означава

1) водород,

2) арил, незаместен или заместен с един или повече

a) R¹⁴, където R¹⁴ означава

I) халоген,

II) -OR, !П)

Ο II —cnr₂

IV) -ch₂nr₂₁

V) -SO₂NR_2i

VI) -nr₂, vil) —NHCR,

VIII) -C-|.4 алкил,

IX) фенил,

X) -CF₃₁

XI) -NRSO₂R, ' > 114 -

XII) -OP(O)(0'Rj₂ или

XIII) -COOR,

б) -C_b4 anKnn-NR₂ или . Ο

в) —с—С-|'С₄алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или с -(^(0)(01¾

3) хетероцикъл, като изохроман, хроман, изотиохроман, тиохроман, бензимидазол, бензотиопиран, оксобензотиопиран, бензопиран, бензотиопиранилсулфон, бензотиопиранилсулфоксид, като пръстена или пръстените могат да са незаместени или заместени с един или повече от следните заместители

а) R¹⁴ с вече посочените значения,

б) -С_м алкенил,

в) фенил-С_м алкил,

г) —с—С<С₄алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или OP(O)(OR_X)₂ или

-O((CH2)_mO)_n-R или

д) -O-CO-O-((CH2)_mO)_n-R или

4) 5 до 7 атомен карбоциклен или 7 до 10 атомен бицикличЕН карбоциклен пръстен, като циклопентан, циклохексан, индан, норборнан, нафтален, тиопиран, изотиопиран, или бензопиран, кдто кАРбоцикЛЕният пръстен може да бъде заместен или незаместен с един или повече

а) R¹⁴ с вече посочените значения,

б) -CH₂OR,

в) -(CH^-NR,. С₅.₁₆ алкил, пиридин, (CH2)_n-NR-(CH2)_n-NR₂, —(CH₂)n-i:-OR,

-((CH2)_mO)_n-R, хинуклидиниумил заместен с R, ' ι5 пипераз,ин-С_м алкил-бензил заместен еднократно или многократно c R, или морфолино-С_Ь4 алкил-бензил,

г) · —с—С₁'С₄алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или -OP^OR^ или -O((CH2)_mO)_n-R или

д) -O-CO-O-((CH₂)_mO)_n-R или

е) -0_μ4 алкил-фенил;

или тяхна фармацевтично приемлива сол.

При едно предпочитано изпълнение на изобретението, R¹ и R² могат заедно с азота към който е прикрепен R¹ да образуват 3 до 10 атомна единична или двойна наситена пръстенна система, която се състои от азот към който е свързан R¹ и от 2 до 9 въглеродни атома, и може да бъде незаместена или заместена с

1) водород,

2) С_Ь4 алкил незаместен или заместен с един или повече

а) хидроксилни групи,

б) С^далкокси групи

в) арил

г) 5-7 атомна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече

I) халогена,

II) хидроксилни групи,

III) С_ьзалкокси групи или

IV) арил,

д) хетероцикъл или

е) -NR₂

3) С^залкокси, —те ο

II

4) —NH—СОС^алкил

Ο

II

5) —ΝΗ—С—С_1-Залкил

6) -NH-SO₂C₁.₃anKnn

7) -W-арил или

8) -W-СО-арил, където W е -0-, -S- или -NH-, или

R¹ и R² могат заедно с азота към който е прикрепен R¹ да образуват 3 до 10 атомна единична или двойна наситена пръстенна система, която се състои от азота^ към който е свързан R¹ и от 1 до 8 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на —N—

1) v-Ri о

в която V отсъства или означава —с—Q или -SO₂-Q-,

R¹ има значенията посочени по-горе когато R¹ е независим и не е свързан с R², и когато Q отсъства или е -Ο-,-NR- или ХЕТЕРОЦИкЪЛ В ДАДЕН СЛУЧАЙ ЗАМЕСТЕН С С^аЛКИЛ, —N—

2) 0-|’С₄алкенил незаместен или заместен с арил,

3) -S(O)_p- където р означава нула, 1 или 2 или

4) -О-; или

R¹ и R² могат заедно с азота към който е прикрепен R¹ да образуват 3 до 10 атомна единична или двойна наситена пръстенна система, която се състои от азот_? към който е свързан R¹ и от 2 до 9 ' s .. J? ' въглеродни атома, в която наситената пръстенна система е кондензирана към фенолно ядро и фенолното ядро е незаместено или заместено с един или повече заместители като

1) С^залкокси,

2) хидрокси,

3) 0^4 алкил,

4) -NHR¹, където R¹ има значенията дадени по-горе когато R¹ е независим от и не е свързан към R².

Второ, повече предпочитано изпълнение на настоящото изо6ретеНИЕ СЕ ОТНАСЯ ДО СЪЕДИНЕНИЯ, ПРИ кОИТО:

* >

R¹ и R² могат заедно с азота, към който е прикрепен R¹ да образуват 3 до 10 атомна единична или двойна наситена пръстенна система, която се състои от азот_д към който е свързан R¹ и от 2 до 9 въглеродни атома, и може да бъде незаместена или заместена с

1) хидроксилна група,

2) С₁₄ алкил незаместен или заместен с един или повече

а) хидроксилни групи,

б) С_ьзалкокси групи

в) арил .

г) 5-7 атомна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече

I) халогена,

II) хидроксилни групи,

III) С^далкокси групи или

IV) арил,

д) хетероцикьл или

е) -NR₂

3) С₁₃алкокси,

О

4) —NH—СОС^алкил

.. 18

II

5) —NH—C—С^алкил

6) -МН-вОгС^залкил

7) -W-арил или

8) -W-СО-арил, където W е -0-, -S- или -NH-, или

R¹ и R² могат заедно с азота, към който е прикрепен R¹ да образуват 3 до 10 атомна единична или двойна наситена пръстенна система, която се състои от азот, към който е свързан R¹ и от 1 до 8 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на —N—

1) V-R,

I о

в която V отсъства или означава —с—Q или -SO₂-Q-, о

в която V отсъства или означава —с—Q или -SO₂-Q-,

R¹ има значенията посочени по-горе когато R¹ е независим и не е свързан.с R², и когато Q отсъства или е -Ο-,-NR- или

ХЕТЕРоцикъл в даден случай заместен с С_малкил,

2) -S(O)_P- където р означава нула, 1 или 2 ил-О-;

R³ е бензил, незаместен или заместен с една или повече

а) хидроксилни групи,

б) -NO₂ или -NR₂,

в) С_Ь4алкил,

г) С^залкокси, незаместен или заместен с един или повече -ОН или С^залкокси,

д) -COOR,

Ο . II

е) —cnr₂

I

ж) -CH₂NR₂,

A ii

з) —ch₂nhcr,

и) -CN,

Й) -CF₃₁ o

ч H

к) —NHCR,

л) арил С^далкокси,

м) -NRSO₂R,

η) -OPfOXOR^ или

О) -R⁵;

и В отсъства.

Трето, особено предпочитано изпълнение на настоящото изобретениесе ограничава до съединенията, при които:

X е -ОН;

Z е -О;

R¹ и R² могат заедно с азота, към който е прикрепен R¹ да да образуват 3 до 10 атомна единична или двойна наситена пръстенна система, която се състои от азота, към който е свързан R¹ и от 2 до 9въглеродни атома, и може да бъде незаместена или заместена с -W-арил или W-СО-арил или

R¹ и R² могат заедно с азота, към който е прикрепен R¹ да образуват 3 до 10 атомна единична или двойна наситена пръстенна система, която се състои от азота, към който е свързан R¹ и от 1 до 8 въглеродни атома и —N—

I

V—R₁ ο

в която V отсъства или означава q_q или -SO₂-Q-,

R¹ има значенията посочени по-горе когато R¹ е независим и не е свързан с R², и когато Q отсъства или е -Ο-,-NR- или хетероцикъл, в даден случай заместен с С_малкил, R³ е бензил, незаместен или заместен с една или повече

1) хидроксилни групи,

2) С_ьзалкокси заместен с един или повече -ОН или,

J¹ означава -NH- С^алкил и

J² означава

Най-предпочитани са съединенията от настоящото изобретение от А др Н и J, показани по-долу.

Съединение А:

М-(2(Р)-хидрокси-1-(в)-инданил)-2(Р)-фенилметил-4(8)-хидрокси-5(2-(3)S)-N’-(TpeT -бутилкарбамоил)-(4ав,8а5)-декахидроизохинолин)ил)пентанамид,

Съединение В /1:21 *

М-(2(Н)-хидрокси-1-(3)-инданил)-2(Р)-фенилметил-4(3)-хидрокси-5(1-(4-карбобензилокси-2(3)-М’-(трет -бутилкалбамоил):пиперазинил))пентанамид,

М-(2(А)-хидрокси-1-(3)-инданил)-2(А)-((4-(2-(4морфолинил)етокси)-фенил)метил)-4(3)-хидрокси-5-(2-(3(3)-М’-трет бутилкарбамоил)- (4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил) пентанамид,

Съединение D

М-(2(Р)-хидрокси-1-(3)-инданил)-2(Р)-((4-(2-(4морфолинил)етокси)-фенил)метил)-4(3)-хидрокси-5-(1-(4карбобензилокси-2(3)-М’-(трет -бутилкарбамоил) пиперазинил))пентанамид,

М-(2(П)-хидрокси-1-(в)-инданил)-2(А)-((4-(2-хидрокси)-етокси)фенил)метил)-4(8)-хидрокси-5-(2-(3(3)-М'-(трет -бутилкарбамоил)(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил) пентанамид,

Съединение F

N-(2(R)-XHflpoKCH-1-(S)-MHflaHnn)-2(R)-((4-(2-XHflpoKCn)-eTOKCH)фенил)метил)-4(3)-хидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)-№-(трет бутилкарбамоил)пиперазинил)) пентанамид,

Съединение G

1\1-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(А)-фенилметил-4(3)-хидрокси-5-(2-(3(3)-М’-(трет - бутилкарбамоил)- (4aS,8aS)декахидроизохинолин)ил) пентанамид,

Съединение Η

М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(П)-фенилметил-4(3)-хидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(в)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))пентанамид,

Съединение J (L-735 524)

М-(2(Я)-хидрокси-1-(3)-инданил)-2(Н)-фенилметил)-4(в)-хидрокси5-(1-(4-(3-пиридилметил-2(3)-1\Г-(трет -бутилкарбамоил), пиперазинил))пент^намид.

Новите съединения от настоящото изобретение също включват и следните съединения, без да се ограничават до тях:

М-(2(Н)-хидрокси-1(3)-инданил-2(Я)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5(1 -(Ν’-трет -бутил)-4(3)-феноксипролин-амид)ил)дпентанамид,

М-(2(П)-хидрокси-1(3)-инданил-2(Я)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5(1-(Ν’-τρθτ -бутил-4(3)-2-нафтилокси-пролинамид)ил) пентанамид,

М-(2(Н)-хидрокси-1(3)-инданил-2(А)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5(1-(Ν’-τρθτ -бутил-4(в)-1-нафтилокси-пролинамид)ил) пентанамид,

Щ2(П)-хидрокси-1(в)-инданил-2(Я)-фенилметил-4-(8)-амино-5-(2(3(S)-N’-(TpeT -бутил карбамоил)- (4а8,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил)пентанамид, ‘

М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(П)-фенилметил-4-(8)-хидрокси-5(1-(4-(3-фенилпропионил)-2(8)-№-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))пентанамид,

М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5(1-(4-бензоил-2(8)-№-(трет.-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))пентанамид,

М-(2(Я)-хидрокси-1(8)-инданил-2(А)-фенилметил-4-(8)-хидрокси-5(1-(4-(3-фенилпропил)-2(8)-1\Г-(трет.-бутил карбамоил)-липеразинил))пентанамид,

М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-фенилметил-4-(8)-амино-5-(1(4-карбобензилокси-2(8)-М’-(трет.-бутил карбамоил)-пиперазинил))пентанамид,

М-(2(Р)-хидрокси-1(3)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1-(М’-(трет.-бутил)-4(8)-феноксипролинам и д) и л) -п е нтан ам и д,

М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1-(1\Г-(трет.-бутил)-4(8)-2-нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид, ^(2(Я)-хидрокси-1\(3)-инданил-2(Н)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(в)-хидрокси-5-(1-(М’-трет -бутил-4(в)-1-нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид,

М-(2(П)-хидрокси-1(в)-инданил-2(П)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(3)-амино-5-(2-(3(в)-М '-(трет -бутилкарбамоил)- (4aS,8aS)декахидроизохинолин)ил)/ лентанамид,

М-(2(П)-хидрокси-1(в)-инданил-2(Н)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропионил)-2(3)-1\Г-(трет 6утилкарбамоил)пиперазинил))пентанамид, ^(2(^-хидрокси-1(3)-инданил-2(А)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-6ензоил-2(3)-№-(трет -бутилкарбамоил)-пиперазинил))_лпентанамид,

М-(2(П)-хидрокси-1(3)-инданил-2(В)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(3)-М’-(трет -бутилкарбамоил)-пиперазинил)) пентанамид,

Щ2(П)-хидрокси-1(3)-инданил-2(Н)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)-М’-(трет -бутилкарбамоил)-пиперазинил)) пентанамид,

М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(3)-1\1’-(трет -бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид,

--26 N-(2(R)-XMflpoKCn-1-(S)-MHflaHMn-2(R)-((4-((2-XMflpoKCM)eTOKCM)фенил)метил-4-(в)-хидрокси-5-(1 - N ’-(трет.-бутил)-4(8)-феноксипролинамид)ил) пентанамид,

М-(2(Я)-хидрокси-1(в)-инданил-2(Н)-((4-((2-хидрокси)етокси)фенил)метил-4-(в)-хидрокси-5-(1- Ν'-(τρθτ -бутил)-4(3)нафтилоксипролин-амид)ил)_; пентанамид,

М-(2(Я)-хидрокси-1(3)-инданил-2(Р)-((4-((2-хидрокси)етокси)фенил)метил-4-(3)-хидрокси-5-(1- Ν’-(τρβτ -бутил)-(3)-нафтилоксипролинамид)ил) пентанамид,

N-(2(R)-XHflpoKCH-1(S)-HHflaHHn-2(R)-((4-((2-xnflpoKCH)eTOKCn)фенил)метил-4-(3)-амино-5-(2-(3(8)^ (трет -бутилкарбамоил)- (4aS,8aS)декахидроизохинолин)ил) пентанамид,

N-(2(R)-XHflpoKCH-1(S)-HHflaHnn-2(R)-((4-((2-xHflpoKCH)eTOKCH)фенил)метил-4-(в)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенил-пропионил)-2(3)- Ν’-(τρβτ,бутилкарбамоил)-пиперазинил)) пентанамид,

1М-(2(А)-хидрокси-1(8)-инданил-2(А)-((4-((2-хидрокси)етокси)фенил)метил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-бензоил-2(3)- Ν’-(τρβτ -бутилкарбамоил)-пиперазинил))-лентанамид,

N-(2(R)-xHflpoKCH-1(S)-HHflaHnn-2(R)-((4-((2-xHflpoKCH)eTOKCH)фенил)метил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(3)- М’-(трет._гбутилкарбамоил)-пиперазинил)) пентанамид,

N-(2(R)-XHflpoKCH-1(S)-HHflaHnn-2(R)-((4-((2-XHflpoKCn)eTOKCH)фенил)метил-4-(3)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)- М’-(трет.;бутилкарбамоил)-пиперазинил)) пентанамид, '-Η

М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(Я)-фенилметил-4-(в)-хидрокси-5-(1-( Ν'-(τρθτ -бутил)- 4-(3)-феноксипролинамид)ил/лпентанамид,

М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(-Н)-фенилметил-4-(в)-хидрокси-5-(1-( N’-(трет -бутил)- 4-(в)-2-нафтилоксипролинам ид) и л) ^пентанамид,

М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2-(П)-фенилметил-4-(в)-хидрокси-5-(1-( Ν’-(τρβτ -бутил)- 4-(в)-1-нафтилоксипролинамид)ил) пентанамид,

1\1-(4(8)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2-(Н)-фенилметил-4-(3)-амино-5- (2-(3(3)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)- (4aS,8aS)ifleKaхидроизохинолин)ил)/пентанамид,

М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(-П)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропионил)-2-(3)- N’-(трет.-бутил карбамоил); пиперазинил))-пентанамид,

М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(-П)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-бензоил-2-(3)- Ν’_Λ-(τρβτ -бутил карбамоил)пиперазинил))· пентанамид,

М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(-Р)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-фенил-пропил)-2-(3)- 1\Г-(трет_л-бутилкарбамоил)-пиперазинил)?пентанамид или

М-(4(3)-3,4-дихидрр-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(-Н)-фенилметил-4-(8)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2-(3)- N ’-(трет -бутилкарбамоил)-пиперазинил)-пентанамид.

Съединенията от настоящото изобретение могат да имат асиметрични центрове и да съществуват като рацемати, като рацемични смеси и като отделни диастереомери или енантиомери като всички изомерни форми се включват в настоящото изобретение.

Когато някой от заместителите (например арил, хетероцикъл, R,R1,A-,n,Z и т.н.) се среща повече от един път, то неговото значение винаги е независимо от това при другите случаи.Също така, комбинации от заместители се допускат само, ако тези комбинации водят до стабилни съединения.

Освен ако е казано друго, използваният тук термин „алкил включва както разклонени така и правоверижни наситени алифатни въглеводородни групи притежаващи указания брой въглеродни атоми (Ме означава метил, Et е етил, Рг е пропил, Ви е бутил); „алкокси“ представлява алкилова група с означения брой въглеродни атоми свързана чрез кислороден мост и „циклоалкил включва наситен пръстен, като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил (Cyh) ^и циклохептил. „Алкенил“ включва въглеводородни групи било с права или с разклонена конфигурация с една или повече въглеродивъглеродни двойни връзки,които могат да бъдат ^вьв всяка стабилна точка по продължението на веригата като етенил, пропенил, бутенил, пентенил и подобни. „Алкинил“ включва въглеводородни групи било с права или с разклонена конфигурация с една или повече въглерод - въглеродни тройни връзки,които могат да бъдатвъв всяка стабилна точка по продължението на веригата, като етинил, пропинил, бутинил, пентинил и други. „Халоген използван тукозначава флуоро,хлоро,бромо и йодо ипротивоположен йон“ се използва, за да представи малка, единична отрицателно натоварена частичка, -като хлорид, бромид, хидроксид, ацетат, трифруороацетат, перхлорат, нитрат, бензоат малеат, тартарат, хемитартаратр бензен сулфонат и други подобни.

Използваният тук термин „арил“ . означава фенил (Ph) или нафтил. „Карбоциклен“ .. означава стабилен 5- до 7-» атомен въглероден пръстен или 7- до 10-атомен би цикличен въглероден пръстен, като всеки от тези пръстени може па е наситен или ненаситен.

Терминът хетероцикъл или хетероциклен j използван тук, освен ако е отбелязано друго, представлява стабилен 5- до 7-атоменмоно- или бицикличен пръстен или стабилна 7- до 10- атомна бициклична' хетероциклена система, като всеки пръстен от нея може да бъде наситен или ненаситен, и която се състои от въглеродни атоми и от един до три хетероатоми подбрани между N,0 и S, и като при това азотният и сярният хетероатоми могат в даден случай да са оксидирани и азотният хетероатом може в даден случай да е квартернизиран, да включват всяка бициклична група в която всеки от по-горе определените хетероциклени пръстени е кондензиран към бензеново ядро. Хетероцикленият пръстен може да бъде свързан към всеки хетероатом или въглероден атом,в резултат на което се създава стабилна структура. Примери на такива хетероциклични елементи са пиперидинил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопиролидинил, 2оксоазепинил, азепинил, пиролил, 4-пиперидонил, пиролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолил, бензимидазолил, тиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрахидрофурил, тетрахидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сулфоксид, тиаморфолинил сулфон и оксадиазолил. Морфолино означава същото както морфолинил.

.. - '30 фармацевтичноприемливите соли на съединенията с формула I (под формата на водно- или масленоразтворими или диспергируеми продукти) включват обичайните нетоксични соли или кватернерните амониеви соли, които се образуват например от неоргонични или органични киселини или основи Примери на такива присъединителни с киселини соли са ацетати, адипати, алгинати, аспартати, бензоати, бензенсулфонати, бисулфати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсулфонати, циклопентанпропионати, диглюконати, додецилсулфонати, етансулфонати, фумарати, глюкохептаноати, глицерофосфати, хемисулфати, хептаноати, хексаноати, хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, 2-хидроксиетансулфонати, лактати, малеати, метансулфонати, 2-нафталенсулфонати, никотинати, оксолати, памоати, пектинати, персулфати, 3-фенилпропионати, пикрати, пивалати, пропионати, сукцинати, тартарати, тиацианати, тозилати и ундеканоати. Базичните соли включват амониеви соли, соли на алкалните метали като натриеви и калиеви соли, соли на алкалоземните метали като калциеви и магнезиеви, соли с органични бази като дициклохексиламинови соли, Nметил-Оглюкамин и соли с аминокиселини като аргинин, лизин и т.н.

Също така, основните аяотсьдкржаши ι групи могат да бъдат кватернизирани с такива средства като нисши алкилхалогениди, като метил, етил, пропил ибутилхлориди, бромиди и йодиди; диалкил сулфати като диметил, диетил, дибутил и диамилсулфати, дълговерижни халогениди като децил, лаурил, миристил и стеарилхлориди бромиди и йодиди, аралкилхалогениди като бензил- и фенетилбромиди и други. Други фармацевтичноприемливи соли включват сулфатната сол етанулат и сулфатните соли.

По-долу са Йадени схемите I - III за получаване на новите съединения съгласно изобретението. Таблици I и II, които следват схемите, илюстрират съединенията_/ които могат да бъдат синтезирани по схеми I - III, но схемите I - III не се ограничават от съединенията от таблиците или от някакъв по-специален заместител , използван в схемите 's '31 за илюстративни цели.. Примерите илюстрират приложението на следващите схеми за отделните съединения.

Амидните свързвания, използвани за да се образуват съединенията от настоящото изобретение, типично се осъществяват чрез карбодиимидния метод с реактиви като дициклохексилкарбодиимид или 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Други методи за образуване на амидна. . или пептидна връзка включват, без да се ограничават до синтетичните начини, чрез киселинен хлорид, азид, смесен анхидрид или активиран естер. Типично, амидното свързване се провежда във фаза на разтворители, но вместо това, може да се използва и класическата техника на Merrifield на синтеза в твърда фаза. Прибавянето или отстраняването на една или повече защитни групи е също в унисон с обичайната практика.

Допълнителна информация относно синтезата се съдържа в ЕРО 0337714.

На схема I е показан един метод за получаване на съединения с формула I. Дихидро-5(в)-(трет.-бутилдиметилсилилоксиметил)-3-(2Н)фуранон (съединение 4 по-долу) се получава по стандартните методи, известни в областта от търговски достъпния дихидро-5(5)(хидроксиметил)-2(ЗН)-фуранон. След алкилиране на съединение; 1 се образува съединение 2, защитната група на лактона 2 се отстранява с воден HF като се получава съединението 3.

¹ · - · ·' Хи .

Алкохолната група 3 се активира чрез превръщане в 'напускаща .. група като например мезилат, тозилат или трифилат чрез третиране на алкохола със сулфонилхлорид или сулфонов анхидрид, като тоифлуорометансулфонов анхидрид, в присъствието на блокираща аминооснова <ато триетиламин, диетил изопропиламмн или 2 6-лутидин, : като се получава съединение 4. (единението 4. Напускащата) група отсъединението 4 се замества от амина 5, като например N’-трет -бутил(4dS,8aS) .д_екахидроизохинолин)-3(5)-карбоксамид, високо кипящ разтворител като диметилформамид или ксилен, като се получава съединение ,. 6. Трифлуорометансулфонилокси група може да се замести с амин при стайна температура в среда на разтворител . като изопропанол чрез третиране с Ν,Νдиизопропилетиламин.

Съединението 6 се хидролизира с воден литий или натриев хидроксид и получената хидроксикиселина 7 се превръща в защитена хидрокси киселина 8. Удобно е, хидроксилната група да се защити със стандартна силилова защитна група като трет -бутилдиметил силил или трет -бутилдифенил силил.

След това защитената хидроксикиселина 8 се свързва към желания R12 амин като се получава съединение 9 ^и силиловата защитна група се отстранява с флуориден йон, като се стига до Д° съединение 10.

Схема I

NH

Ο

LiOH

DME ₂. MeOH

δθΝΗ-|“

CONH-j-

n'BiubTF · —SiCI

HzN-R¹²^

EDC/HOBt '' - -- 34

Втори метод за получаване на съединения с формула I е показан на схема II. В схема II, алкилирането на 11 се провежда чрез първи етап на депротониране на с н-бутиллитий или литиев диизопропиламид (LDA), последвано от втори етап на прибавяне на алкенилхалогенид (като алилбромид) като се получава 12.

Дихидроксилирането на олефина 12 с осмиев тетраоксид и Nметилморфолин-И-оксид (NMO) води до получаване- на диастереомерна смес от диоли, 13. Селективно мезилиране на първичния алкохол 13 с метансулфонилхлорид и триетиламин или пиридин води до получаване на мезилата 14.

При нагряване на мезилата 14 с амин при кипене в алкохолен разтворител, например метанол или изопропанол, който съдържа излишък от калиев карбонат, се получава аминоалкохол

15. Диастериомерите могат да се разделят в този етап по стандартните начини, добре известни на специалистите работещи в тази област. Алтернативно, разделянето може да се осъществи и след отстраняването на кетала.

Отстраняването на кетала в съединение 15 се извършва чрез третиране с киселина в присъствието на метанол или с водна киселина или чрез 1 N ИС1 в тетрахидрофуран, като се получава съединението 16.

Схема II

1. nBuLi

--------►

Г~\

OsO₄/ °\ ацетон/Н₂О

СНзвОзС!

Et₃N

HN-R¹

Трети метод за получаване на съединенията с обща формула I е показан на схема III. Защитаването на пиролидиновата -NH- група на съединението 17 се извършва с ВОС-анхидрид и диметиламинопиридин като се получава защитено съединение 18. Алкилирането на 18 се провежда първоначално чрез етап на депротонизиране на 18 със силна основа като литиев хексаметилдисиламид (LHMDS) или с литиев диизопропиламид (LDA) последователно от втори етап на прибавяне на алкилхалогенид (като например бензилбромид) като се получава съединението 19.

TBS и ВОС защитните групи на 19 се отстраняват чрез третиране с водна HF в ацетонитрил като се получава алкохола 20. Мезилиране на първичния алкохол на 20 на метансулфонилхлорид и или триетиламин или пиридин води до получаване на мезилат 21, който се нагрява с амин при кипене в алкохолен разтвортел като метанол или изопропанол, който съдържа излишък от калиев карбонат като се получава аминопиролидинон, каквото е съединението 22. Пиролидиновата -NH- група на 22 се защитава като ВОС група, както по-рано, и полученото съединение 23 се хидролизира на открито с основа като литиев или натриев хидроксид като се получава киселината 24. След това съединението 24 се свързва до NH₂R¹² амин по стандартния начин и ВОС се отстранява с газообразен трифлуорооцетна киселина като се продукт, онагледен като пример 25.

-··-· »—»

Схема III

HCI ИЛИ желаният получава

DMAP

BOC₂O

§ .1 t

TBSO

' · 38

ВОС₂О

DMAP ’ч

LiOH

----►

Съединение c формула 26

”3.1
όΟΝΗ-4-	II 0

в която Р е защитна група на азота като например -ВОС или -CBZ се получава съгласно метода описан в схема I, като с предпочитание се използва 5-трифлуорометансулфонилоксиметиловия аналог на лактона 4 (виж пример 15, етап 1).

Съединения с формула 27

CONH-t— О

NH-R12 могат да се получат по различни начини от съединението 28

след отстраняване на защитната група на азота в 26, като се използват добре известни в областта методи, например, каталитично хидриране^за да се отстрани CBZ групата, или като се третира с триметилсилилтрифлат и 26 лутидин при около 0° С в разтворител като дихлорметан^ за да се отстрани ВОС групата.

Така например, намиращият се на 4-то място азот в пиперазинила на съединението 28 може да се алкилира със съединение с формула R¹ - X в разтворител като диметилформамид в присъствие на триетиламин при стайна температура, където X означава хлоро, бромо или йодо или сулфонамидна група, може да се образува при третиране на 28 с сулфонилхлоридно съединение на съединение с формула R¹SO2CI, при подобни условия. Също така, може да се използва стандартен метод на свързване^за да се образува амидна група на 4-то място в пиперазинила.. Методите за тези взаимодействия са добре известни на специалистите работещи в областта. R¹ групата на R¹-N или R¹SO2CI е определена по-горе, при определяне значенията на заместителите при формула I, където R¹ е независимо от и не е свързан с R² с изключение че R¹ не може да бъде водород или група със свободен хидрокси заместител, като -С_1чалкил, заместен с хидроксилна група, с допълнителното изключение, че R¹ може да бъде арил заместен с хидроксилна група.

Съединенията съгласно изобретението са също така илюстрирани с таблици I - IV, които следват:

Таблица I

R3	X	D
-CH2-Ph	-OH	OH Ή I 8

<' · ......41

R	X	D
-CH2-Ph	-OH	-HN	Г 1%
-CH2-Ph	-OH	OH Hl>)OH
-CH2-Ph	-OH	OH
-CH2-Ph	-OH	OH -НЦ
-CH2-Ph	-OH	--HH4	\
-CH2-Ph	-OH	co \/ NH N A _

FT	X ; D
-CH2-Ph	-OH	o X W γ OH / OH
-CH2-Ph	-OH	OH HN„.
-CH2-Ph	-OH	OH cHf
-CH2-Ph	-OH	- Хлз е/
-CH2-Ph	-OH	~xJx
-CH2-Ph	-OH	---Xo

RJ	X	D
-CH2-Ph	-OH	X >.....< _
-CH2-Ph	-OH	o -«^oAh'V - ’C
-CH2-Ph	-OH	\ NH C0
-CH2-Ph	-nh2		θώ	-OH
-CH2-Ph	-OH		\ NH	.....OH
-CH2-Ph	-OH		\ NH CO“

RJ	X	D
-CH2-Ph	-NH2			\ NH 0'”
-CH2-Ph	-OH		0	\ NH
-CH2-Ph	-OH			\ NH A 0
-CH2-Ph	-nh2	\ NH z\A
CH2—¢5-снз	-OH	0

-- 45

RJ	X	D
CHj—OH	-он		n	^NH	.....OH
сн2—ОН	-он		z\	^NH ά	OH 4 OH
сн2—/ ОН	-nh2		z\	^NH ά	OH
сн2—ОН	-nh2		> Γ^Ί	^NH ά	•OH Чн
сн2-0	-OH
сн2-^}	-OH	NH—

' 46

R° X	D
сн2—(~y	-νη2	NH----1 -leNH^A^J	/%
/ \ сн^УоЛ/ЗЗ	-OH	-330
	-OH	NH----r leNK^A^	u
CH,^}-dVO	-nh2	NH----r	0
сн2—У~ОН	-OH	ValNPK^x\0H
CH.-0	OH	ValNFKX\OH
СН2ч^у0^О	-OH	^NH —
οη,^-ΛΟ	-nh2	^NH

FT	X	D
CH2_£V0VU°	-OH	I		Ah /X	III III'QH 'NH2
СНг^у.лА0	-OH	1	ч/	Ah A	III III .OH IIIIIIINH2
CH!4q_01O	-nh2	Ah	lllllllOH NH2
CH^Q-oA/	-OH		> 00-OH
CH^Q1\/OH	-OH	J		AH A	ΙΙΙΙΙΙΙθΗ IIIIHINH2
CH2_^yoVH	-nh2			^NH

FT	X	D
ΟΗ,^Ο^Λ/θπ	-NH2		^NH I	OH <<>>i<NH2
ch^Q-X	-OH		χχ	\ NH ό o
-CH2CH = CH-Ph	-OH		X 0 ЧХ	>	•OH
-CH2CH = CH-Ph	-OH		X	\ NH A O
•СН2СН=СН^^^У—О^Х'^--1	-OH		X V		-OH

R°	х	D
СН2С H=CH-f5)—	-OH	^NH .....OH

Таблица II

JDONH—I—	-OH	I	\ NH 0
JDONH—I— ord	-nh2		\ NH 00. 0
JDONH-I— A	-OH		^NH ί#ίί!’4,γζΖ©·····οΗ -
CucT+	-OH		^NH 04
© \ CONH / \ '---___/N	-OH		^NH #ί!^Χι<Ζ©·····ΟΗ 4©-

©α© + J CONH-l· 0 1	-0Η		k>	^ΝΗ	-•-OH
Οί Χ...../X _ Τ CONH4- Ο	-0Η		kJ	^ΝΗ .....OH
^CONH —J— ΧΆζ\/-V7νχ	-0Η	> η	^ΝΗ .....OH
CONH —|—	-ΟΗ	η	^NH [^^-•он
/--\ [^^Ν- ν^γ^-Αο^- Ο 1	-ΟΗ		kJ	^NH Ι^^-'-ΟΗ
СНз ^Ν- CHy-N Νχ>4 J CONH-l·- Ο 1	-ΟΗ	> η	^NH ά	•OH

- - ......55

I

Таблица III

A	А, продължение
ъ	СН3СН2СН2СН2-
СН3-	(СНз)2СН-
	“Wr 0 N---<СНз
N--Цнз	СНз СнЛАнз
τα	X
(X

' 56

Таблица iV

A

Ph-CH₂CH₂Сьединенията от настоящото изобретение намират приложение при провеждането на скриниг тестове за антивирусни съединения. Например, съединенията от настоящото изобретение намират приложение за изолиране на ензимни мутанти, които са отлични средства за изпитване на по- мощни антивирусни съединения. Нещо повече, тези съединения са полезни за установяване или определяне на местоположението на свързване на други антивирусни HIV протеази, например чрез конкурентно инхибиране. Така, съединенията от настоящото изобретение са търговски продукти^ които могат да се продават за тези цели.

Съединенията от изобретението са ценни средства за инхибиране на HIV протеази, за предпазване или лечение на зарази от човешки имунодефицитен вирус (HIV) и за лечение на последвалите патологични състояния като СПИН. Лечението на СПИН или предпазване или лечение на инфекции от HIV, се включва, без да е ограничаващо, при лечението на различни състояния на HIV инфекции: СПИН, ARC (сроден на СПИН комплекс), както симптоматично, така и асимптоматично при акутно или потенциално изложение на HIV. Така например, съединенията от настоящото изобретение са полезни при лечението на инфекции от HIV след предполагаемо изложение в миналото на HIV, например при преливане на кръв, при трансплантация на органи, при обмяна на телесни флуиди, при ухапвания, при случайни обождания с игла или при излагане на кръвта на пациента при хирургическа намеса.

За тези цели, съединенията от изобретението могат да се прилагат орално, парентерално (включващо подкожно инжектиране, интравенозно, интрамускулно, интрастернално инжектиране, или чрез инфузия), чрез инхалиране на спрей или ректално, приготвени във форми с дозиращи единици, заедно с обичайните нетоксични, фармацевтичноприемливи носители, добавки и свързващи вещества

Така, в съответствие с настоящото изобретение, разработен е метод за лечение и на фармацевтичен състав за лечение на HIV инфекции и СПИН. Лечението включва прилагането към пациент, нуждаещ се от такова лечение, на фармацевтичен състав съдържащ фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение от настоящото изобретение или на негова фармацевтично приемлива сол.

I

Тези фармацевтични състави могат да бъдат под формата на приложими през устата суспензии или таблетки; като спрей за прилагане през носа, като стерилни инжекционни препарати, например като инжектируеми водни или маслени суспензии или като супозитории.

Когато се прилагат през устата като суспензия, тези състави се приготвят съгласно добре известния начин на приготвяне на* фармацевтични формули и могат да съдържат микрокристална] целулоза за придаване на обем, алгинова киселина или натриев алгинат* като суспендиращи средства, метилцелулоза като подобрител на вискозитета и подсладители и/или ароматизиращи вещества, добре известни в областта. Като таблетки освобождаващи веднага активното5 вещество, тези състави могат да съдържат микрокристална целулоза,8 двукалциев фосфат, нишесте, магнезиев стеарат и лактоза и/или другиi пълнители, свързващи вещества, разредители, дезинтегратори,| смазващи вещества и пр., добре известни в областта.0

Когато се прилагат през носа като спрей или за инхалиране, съставите се приготвят съгласно добре известните начини за фармацевтично· приготвяне на! и могат да бъдат като разтвори в солев разтвор, като за консервант се използва бензилов алкохол или друго подходящо средство, средства подобряващи абсорбцията^ за да се | ускори проникването в организма, флуоровъглеводороди и/или други J разтварящи или диспергиращи вещества, известни в областта. |

Инжекционните разтвори или суспензии могат да се приготвят във форми по известните начини, като се използват подходящи нетоксични, парентерално приемливи разредители или разтворители, като манитол, 1,3-бутандиол, вода, разтвор на Рингер или изотоничен разтвор на натриев хлорид, или подходящи диспергиращи или омокрящи и суспендиращи средства, като стерилни, недразнещи масла, също синтетични моно- или диглицериди и мастни киселини, включително олеинова киселина.

Когато се прилагат ректално под формата на супозитории, съставите могат да се приготвят _Чр_ез смесване на активния компонент с '59 подходящ недразнещ пълнител, като какаово масло, синтетични глицеридни естери или полиетилен гликоли, които са твърди при обикновена температура, но се втечняват и/или се разтварят в ректалната кухина^ за да освободят лекарственото средство.

Дозите на приложение са от порядъка на 0_?02 до 5^0 или 10^0 грама дневно при лечението или предпазване при по-горе описаните състояния, като при орално приложение, дозите са от два до пет пъти по-високи. Така например, HIV инфекция се лекува ефективно чрез прилагане на 1^0 до 50 милиграма от съединението за килограм телесно тегло от един до четири пъти дневно. При един предпочитан начин, дозировка от 100 - ДОСтдна всеки шест часа се прилагат през устата за всеки пациент. Трябва да се подразбира, че конкретната доза и чертотата на приложението за даден пациент ще варира и ще зависи от различни фактори, включително от активността на даденото съединение, от метаболитната стабилност и продължителността на действие на това съединение, от възрастта, телесното тегло и общото здравословно състояние, от пола, начина на хранене, начина и времето на приложение, скоростта на изхвърляне, комбинацията от лекарства, сериозността на състоянието и на лечението, което се прилага на пациента.

Изобретението се отнася също така и до комбинации на HIV протеаза инхибиторни съединения с едно или повече средства, полезни при лечението на СПИН. Така например, съединенията от настоящото изобретение могат ефективно да се прилагат, преди или след излагането, в комбинация с ефективно количество от СПИН антивирусни средства, с имуномодулатори, с антиинфекциозни средства или с ваксини, известни на специалистите от областта.

Таблица С

ПРОТИВОВИРУСНИ СРЕДСТВА

Название на лекарството	Производител	Показания
AL-721	Ethigen (Los Angeles, СА)	ARC, PGL, HIV позитивен, СПИН
Рекомбинантен човешки интерферон бета	Triton Biosciences (Almeda, СА)	СПИН, саркома на Капости, ARC
Ацеманан	Carrington Labs (Irving, TX)	ARC, вж.също имуномодулатори)
Цитовен	Syntex	очно лечение CMV
Ганцикповир	(Palo Alto, CA)	периферен CMV ретинит
d4T Дидехидродеокситимидин	Bristol-Myers (New York, NY)	СПИН, ARC,
ddl Дидеоксиинозин	Bristol-Myers (New York, NY)	СПИН, ARC,
EL 10	Elan Coip, PLC I (Gainesville, GA) |	HIV инфекции (вж.също имуномодулатори)
Тринатриев фосфоноформат	Astra Pharm. Products, Inc (Westborough, MA)	CMV ретинит, HIV инфекция, други CMV инфекции
Дидеоксицитидин; ddC	Hoffman-La Roche (Nutley, NJ)	СПИН, ARC
Новапрен	Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Diapren, Inc. (Roseville, MN, marketer)	HIV инхибитор

Название на лекарството	Производител	Показания
Пептид Т Октапептид Секвенция	Peninsula Labs (Belmont, СА)	СПИН
Зидовудин,А2Т СПИН, Hanp.ARC	Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC)	СПИН, Hanp.ARC, детски СПИН, саркома на Капости, асимптоматична HIV инфекция, помалко тежко HIV заболяване, неврологично развитие в комбинация с други лечения.
Ансамицин LM427	- ___ Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT)	ARC
Декстран сулфат	Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan)	СПИН, ARC, HIV позитивно асимптоматично
Виразол Рибавирин	Viratek/ICN (Costa Mesa, CA)	асимптоматичен HIV позитивен, LAS, ARC
Алфа Интерферон	Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC)	саркома на Капости, HIV в комбинация с Ретровир

Ацикловир	Burroughs Wellcome	СПИН, АЯС.асимптоматичен HIV позитивен, в комбинация с AZT.
Антитело, което неутрализира pH лабилен алфа аберант интерферон в имуно-адсорбтивна колона	Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)	СПИН, ARC
L-697 661	Merck (Rahway, NJ) HIV positive,	СПИН, АЯС,асимптоматичен HIV позитивен, също в комбинация с AZT
L-696 229	Merck (Rahway, NJ) asymptomatic .	СПИН, АРС.асимптоматичен HIV позитивен, също в комбинация с AZT

ИМУНОМОДУЛАТОРИ

Название на лекарството	Производител	Показания
AS-101	Wyeth-Ayerst Labs. (Philadelphia, PA)	СПИН, (Каламацоо Ml)
Бропиримин	advanced AIDS Upjohn (Kalamazoo, MI)	напреднал СПИН

Название на лекарството	Производител	Показания
Ацеманан	Carrington Labs, Inc. (Irving, TX)	СПИН, ARC (вж. също антивирусни)
CL 246 738	American Cyanamid (Pearl River, NY) Lederle Labs (Wayne, NJ)	СПИН, сарком на Капози
EL 10	Elan Corp, PLC (Gainesville, GA)	HIV инфекции (вж. също антивирусни)
Гамма интерферон	Genentech (S. San Francisco, CA)	ARC, в комбинация с тумор некрозен фактор (TNF)
Гранулоцид Макрофаг колония стимулиращ фактор	Genetics Institute (Cambridge, MA) Sandoz (East Hanover, NJ)	СПИН
Гранулоцид Макрофаг колония стимулиращ фактор	Hoeschst-Roussel (Sommerville, NJ) Immunex (Seattle, WA)	СПИН
Гранулоцид Макрофаг колония стимулиращ фактор	Schering-Plough (Madison, NJ)	СПИН СПИН, в комбинация с AZT
HIV вътрешни частички имуностимулант	Rorer (Ft. Washington, PA)	серопозитивен HIV
IL-2 Интерлеукин-2	Cetus (Emeryville, CA)	СПИН, в комбинация с AZT
IL-2 Интерлеукин-2	Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Immunex	СПИН, ARC, HIV в комбинация с AZT

......64

Название на лекарството	; Производител	i Показания i
Имуноглобулин интравенозно (човек)	I ! Cutter Biological ! (Berkeley, СА)	детски СПИН, в комбинация с AZT
IMREG-1	Imreg (New Orleans, LA)	СПИН, сарком на Капости, ARC, PGL
IMREG-1	Imreg (New Orleans, LA)	СПИН, сарком на Капости, ARC, PGL
Имутиол диетил дитио карбамат	Merieux Institute (Miami, FL)	СПИН, ARC
Алфа-2 интерферон	Schering Plough (Madison, NJ)	сарком на Капости с AZT: СПИН
Метионин-Енкефалин	TNI Pharmaceutical (Chicago, EL)	СПИН, ARC
МТР-РЕ Мурамил- Трипептид	Ciba-Geigy Corp. (Summit, NJ)	сарком на Капости
Гранулоцид колония стимулиращ фактор	Amgen (Thousand Oaks, CA)	СПИН в комбинация с AZT
rCD4 Рекомбинантен разтворим човешки CD4	Genentech (S. San Francisco, CA)	СПИН, ARC
Рекомбинантен разтворим човешки CD4	Biogen (Cambridge, MA)	СПИН, ARC
Интерферон Алфа 2а	Hoffman-La Roche (Nutley, NJ)	саркома на Капости СПИН, ARC, в комбинация с AZT

Название на лекарството	Производител	Показания
SK&F106528 Разтворим Т4	Smith, Kline & French Laboratories (Philadelphia, PA)	HIV инфекция
Тимолентин	Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ)	HIV инфекция
Тумор некрозен фактор; TNF	Genentech (S. San Francisco, CA)	ARC, в комбинация c гамма интерферон
	ПРОТИВОИНФЕКЦИО	ЗНИ

Наименование на лекарството	Производител	Показания
Клиндамицин с Примак	Upjohn (Kalamazoo, MI)	PCP
флуконазол	Pfizer (New York, NY)	криптаKOкален менингит, кандидиазиз
Пастили Нистатин	Squibb Corp. (Princeton, NJ)	предпазно срещу орален кандидиазиз
Орнидил Ефлорнитин	Merrell Dow (Cincinnati, OH) i	РСР
Пентамидин Изетионат (IM & IV)	LyphoMed (Rosemont, IL)	РСР лечение
Триметоприм		антибактериално
Тлиметоприм/сулфа		антибактериално
Пиритрексим	Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC)	РСР лечение
Пентамидин изетионат за инхалиране	Fisons Corporation (Bedford, MA)	РСР профилактично

Наименование на лекарството	Производител	Показания
Спирамицин	Rhone-Poulenc Pharmaceuticals (Princeton, NJ)	криптоспоридиална диария
Интраконазол - R51211	Janssen Pharm. (Piscataway, NJ)	Хистоплазмоза, криптококален менингит
Триметрексат	Wamer-Lambert	РСР

ДРУГИ

Наименование на лекарството	Производител	Показания
Рекомбинантен човешки еритропротеин	Ortho Pharm. Corp. (Raritan, NJ)	тежка анемия свързана с AZT лечение
Мегестрол ацетат	Bristol-Myers (New York, NY)	лечение на анорексия свързана със СПИН
Тотал Ентерал Нутришън	Norwich Eaton Pharmaceuticals (Norwich, NY)	диария и лошо абсорбиране свързано със СПИН

Ясно е, че обхватът на комбинациите на съединенията от изобретението със СПИН антивирусни средства, имуномодулатори, противоинфекциозни или ваксини не е ограничен от изброените препарати в таблиците. Принципно се включват всякакви комбинации с фармацевтични препарати,използвани при лечението на СПИН.

Някой съединения от таблица 6 са следните: L-697 661 или .,661 “ е 3-((4,7-дихлоро-1,3-бензоксазол-2-ил)метил]-амино)-5-етил-6-метилпиридин-2(1 Н)-он; L-696 229 е 3-(2-(1,3-бензоксазол-2-ил)-етил]-5-етил-6 метил-пиридин-2(1 Н)-сн. Синтезата на L-697 651 и L-696 229 е описана в ЕРО 484071 и в ЕРО 462800, и двата тук включени чрез съответни отпратки. Синтезите на ddC. ddl и AZT са също описани в ЕРО 484071

Предпочитани комбинации са едновременно или алтернативно лечение с инхибитор на HIV протеазата и ненуклеозиден инхибитор на HIV реверсивната транскриптаза. Евентуален трети компонент в комбинацията е нуклеозиден инхибитор на HIV реверсивната транскриптаза, като AZT, ddC или ddl. Предпочитан инхибитор на HIV протеазата е L-735 524 (съединение J). Предпочитани ненуклеозидни инхибитори на HIV реверсивната включват L-697 661. Тези комбинации могат да имат синергичен ефект или да ограничават разпространението на HiV. Предпочитани комбинации са следните (1) L-735 524 с L-697 661 и евентуално AZT или ddl или ddC;

(2) L-735 524 и някой от AZT или ddl или ddC.

Опити за инхибиране на микробиално експресирана HIV протеаза

Изследване за инхибиране на реакцията на протеаза експресирана в Eschericia coli с пептиден субстрат [Val-Ser-GIn-Asn(бетанафтил)А1а-Рго-НеА/а1, 0_f5 mg/ml по време на иницииране на реакцията] се провежда в 50 пМ натриев ацетат, pH 5,5, при 30° С в продължение на 1 h Прибавят се различни концентрации от инхибитора в 1.0 ⁿ* rDMSO към 25 - nl f от пептидния разтвор във вода. Реакцията се инициира чрез прибавяне на 15- ⁿh 0.33 пМ протеаза (0,11 mg в разтвор на 0,133 М натриев ацетат с 160 nl 5 %-на фосфорна киселина. Продуктите на реакцията се разделят чрез HPLC (VYDAC t

големина на порите 5 ^cm С-18 обърнатата- фаза, ацетонитрилен градиент, 0J % фосфорна киселина). Степента на инхибиране ^на реакцията се определя от височината на пиковете на продуктите. HPLC на продуктите, синтезирани независимо, осигурява количествени стандарти и потвърждение на състава от продукти. Съединенията от синтезата в примери 1 - 7 включително показват 1С₅₀ стойности от порядъка на 1 -100 пМ Съединенията А, В и J показват 1С₅₀ стойности между около 0.3 и около бпМ

ИНХИБИРАНЕ РАЗПРОСТРАНЕНИЕТО НА ВИРУСА

А. Приготвяне на HIV-заразена суспензия от МТ-4 клетки

МТ клетки се заразяват в деня 0 при концентрация 250 000 на ml с разреден 1:1000 HIV-1 щам ШЬ колония (крайно 125 pg p24/ml достатъчно,за да даде < 1 % заразени клетки в деня 1 и 25 - 100 % в деня

4). Клетките се заразяват и се развиват в следната среда: RPMI 1640 (Whittaker Bio Products), 10 % инактивиран зародишен говежди серум, 4 тМ глутамин (Gibco Labs) и 1 : 100 пеницилин - стрептомицин (Gibco Labs).

Сместа се инкубира една нощ при 37° С в атмосфера на 5 % СО₂.

В. Лечение с инхибитори

Приготвя се матрица от порядъка на наномоларни концентрации на двойните комбинации (виж таблица 5).В деня 1, аликвотни количества от 125 п1 от инхибиторите се прибавят към равни рбеми на HIV- заразени МТ-4 клетки (50 000 в ямка в микротигьрна културална паничка с 96 ямки гета. Инкубирането предължава 3 дни при 37 ⁰ С в 5 % на атмеефера на СО₂.

С. Измерване разпространението на вируса

При използване на многоканална пипета, утаените клетки се ресуспендират и 125 ril; се събират в отделна микротитърна плочка. Супернатанта се изследва за HIV р24 антиген;·:

Концентрацията на HIV р24 антигени се измерва чрез ензимен имуноопит, описан както следва. Аликвотни части от р24 антиген, подлежащи на измерване, се прибавят в микроямките ж. покрити ; моноклонални антитела, специфични за '-!н. съсоевинни антигени. 1Микроямките се промиват в този момент и в други етапи₍ които следват. След това се прибавят биотинилиоани HIV-специфични антитела, последвано от конюгнрана стрепав,;^,·-)- хрян пероксидаза.

При прибавяне на водороден пероиксид и тетраметилбензидин субстрат се появява цветна реакция. Интензитетът на оцветяването е пропорционален на концентрацията на HIV р24 антигена.

Изчисляване на степента на синергизъм

Двойната комбинация на инхибиторите (виж таблица 5) е намерено, че проявява значително ускорено инхибиране на разпространението на вируса в сравнение с всеки от инхибиторите самостоятелно или в сравнение с адитивното ^? им действие.

Така например, двойната комбинация от 524 и AZT е намерено, че проявява значително ускорено инхибиране на разпространението на вируса, в сравнение с 524 самостоятелно или с AZT, или в сравнение с сумата от действието на 524 и AZT.

Данните се обработват както следва: Частичните инхибиращи концентрационни съотношения (FIC) се изчисляват съгласно Elion, et al., J. Biol. Chem., 208, 477 (1954). Минималната сума or FiCS, която e максималния синергизъм, се определя за различните двойни комбинации. Виж таблица 5 Колкото е по-малко числото, толкова е поголям синергичния ефект.

Таблица ’5

Двойни комбинации*	Максимален синергизъм
524 + ddl	0,7
524 - AZT j	0,7'
о24 - col

524 θ L-735 524 (съединението J). Другите са също означени в таблица 6 по-горе.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

Получаване на М-(2(Р)-хидрокси-1 (8)-инданил-2(Р)фенилметил-4(8)-хидрокси-5-М’-(трет-бутил)-4(8)феноксипролинамид)ил-пентамид

Етап 1: Получаване на М-(2(И)-хидрокси-1(8)-инданил)-3фенилпропанамид

Към охладен до О° С разтвор на метиленхлорид (30 ml),съдържащ 2(И)-хидрокси-1(8)-аминоиндан (750 mg,5.0mmol) и триетиламин (606 mg,6.0mmol), се прибавя разтвор на хидроцинамоилхлорид (843 mg,5.0 mmol) в 5 ml метиленхлорид.След 2 h реакционната смес се излива в делителна фуния, съдържаща 50 ml метиленхлорид и се промива с 10 %-ен разтвор на лимонена киселина (2 хЗО т1).Органичният слой се суши, филтрира се и се концентрира, при което се получава бяло твърдо вещество.

Етап 2: Получаване на М-(2(И)-хидрокси-1 (8)-индан-1М,Оизопропилиден-ил)-3-фенилпропанамид

Суровото твърдо бяло вещество от етап 1 по-горе се разтваря в 50 ml метиленхлорид и се прибавят 5 ml диметилоксипропан и след това 100 mg р-толуенсулфонова киселина. Реакционната смес се бърка при стайна температура 18 h и след това се излива в делителна фуния, където се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 30 ml). Органичният се суши, филтрира се и се концентрира като се получава масло, което се хроматографира (SiO₂, 40 % етилацетат,хексан) като се получава масло, което евентуално може да кристализира.

Етап 3: Получаване на М-(2(Р)-хидрокси- 1 (S)-HHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-2 (S)- фенилметилпент-4-енамид

Към разтвор на N-(2(R)-xnflpoKcn -1 (S)-HHflaH-N,Oизопропилиденил)-3-фенил-пропанамид (1.03g, 2.9 mmol) в 20ml тетрахидрофуран, охладен до 78° С се прибавя н-Buli (2,5M,1,40ml,3,50 mmol).След 20 min се прибавя алилбромид (0,48 д, 3,9 mmol) и реакционната смес се бърка при - 78° С 1 h и след това се прибавят 10 ml наситен разтвор на амониев хлорид за изсолване на реакцията. Реакционната смес се разрежда с 50 ml вода, екстрахира се с етилацетат (2x50 ml), органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид (50 ml),суши се, филтрира се и се концентрира като се получава суров продукт. Суровият продукт се пречиства върху силикагел като се получава съединението съгласно заглавието.

Етап 4: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1(S)-HHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-2(8)-фенилметил-(4(Р8),5дихидрокси)пентанамид

Към 800mg (2,2mmol) N-(2(R)-xnflpoKCH -1 (S)-HHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-28)-фенилметил-пент-4енамид,разтворени в 40 ml 9:1 смес на ацетон/вода се прибавят 0,8 ml 60%-ен разтвор на М-метилморфолин-Nоксид във вода и след това от 4 ml 2.5 %-ен разтвор на осмиев тетраоксид в трет-бутанол. След 18 h се прибавя излишък на натриев хидрогенсулфат, реакционната смес се бърка 2 h и след това се филтрира през целит. филтратът се концентрира, разрежда се с 50 ml вода, екстрахира се с метиленхлорид (2x50 ml), органичната фаза се суши, филтрира се и се концентрира като се получава продукт под формата на шуплеста маса.

Етап 5: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn -1(S)-HHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-2(8)-фенилметил-(4(Р8)-хидрокси72 метансулфонилокси-пентанамид

Към 200mg (0,527 mmol) N-(2(R)-xnflpoKCH -1 (S)-HHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-2(8)-фенилметил-(4(АЗ)-хидрокси5 метансулфонил-окси-пентамид, разтворени 7 ml метиленхлорид при О° С се прибавя триетиламин (59 mg,0,58 mmol) и след това метансулфонил хлорид (66тд,0,579тто1).След 4 h реакционната смес се промива с 10 %-ен разтвор на лимонена киселина (2x50ml) и органичната фаза се суши, филтрира се и се концентрира като се получава мономезилата като смес от алкохоли.

Етап 6: Получаване на М’-трет-бутил-М-Вос-4(В)-хидроксиL-пролинамид

Към разтвор на И-Вос-4(В)-хидроксипролин (2,00д) в диметилформамид (20 ml), охладен да 0° С се прибавя EDC (1,987 д), бутанол (1,401 д), трет-бутиламин (1,09ml) и третиламин (2,41 ml). След 18 h реакционната смес се разрежда с етилацетат (150 т1)и се промива с 10 % HCI, с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат , с вода и разтвор на №С1.След това разтворът се суши над магнезиев сулфат и се концентрира , като се получава бяло твърдо вещество.

Етап 7: Получаване на N’-TpeT-6yrnn-N-Boc-4(S)фенокси-Ьпролинамид

Към разтвор на N’-TpeT-6yTnn-N-Boc-4(R)-xnflpoKCH-L· пролинамид (0,6 д) в тетрахидрофуран (5 ml) се прибавя фенол (0,295 д,)трифенилфосфин (0,824 д ) и след това на капки диетилазо-дикарбоксилат (0,495ml). Реакционнната смес се бърка 24 h при стайна температура и се разрежда с етилацетат (200 ml). Промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода, с разтвор на NaCI и се суши на магнезиев сулфат. След концентриране под вакуум се получава

a .... флаш ί 20 mm колона).

L^ran 8: Получаване на трифлуорооиетната сол на

-if--. ί .--г^оу-фсг: I'-'i Η'⁴-

Към разтвор на N'-трет -бутил-1\1-Вос-4(3)-фенокси-1_- пролинамид (0,596 ф ^в метиленхлорид (4 ml) пои 0° С се прибавя трифлуорооцетна киселина (2 ^т0 След 30 min реакционната смес^се затопля до стайна температура и се бърка в продължение на h. Разтворителят се отстранява под вакуум и се получава бледожълто масло.

Етап 9: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn -1 ф-индан-ЧОизопропилиден-ил)-2(Я)- фенилметил-(4(в)-хидрокси-

5-(1 -(М’-(трет_/-бутил)-4(3)-фенокси-пролинамид)ил) пентанамид

Към разтвор на трифлуорооцетна сол на М-трет.-бутил-4(8)фенокси-1_-пролинамид (0,36 д) и М-(2(Н)-хидрокси -1 (S)-HHflaH-N.Oизопропилиден-ил)-2(S)- фенилметил-(4(Я8)-хидрокси-5-метансулфонилокси- пентанамид (0,226 д) в 3 ml изопропанол се прибавя калиев карбонат (0,441 д) и реакционната смес се загрява до 80 С. След 18 h реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрира се през целит и се промива с порции етилацетат. _п филтратът се концентрира, остатъкът се разтваря в,етилацетат (100 ml) се промива с вода с разтвор на NaCI и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъчното масло се пречиства чрез флаш хроматография като се получава продукт като смес от диастереомесн.

Етап Ю' Получаване на М-(2(В)-хидрокси -1 (S)-HHflaH-2-(R)Ί4 метил-(4(8)-хидрокси-5-(1-(М’-(трет-бутил)-4(3)-фенокси пропинамид)ил)петанамид

Към разтвор на~'М-(2(И)-хидрокси -1(S)-HHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-2(А)-фенилметил- (4(8)-хидрокси 5-(1-(N’(трет-бутил)-4 (8)-фенокси-пролинамид)ил) пентанамид (0,13д)в метанол (5 ml) се прибавя камфорсулфонова киселина (CSA (0,070 д) при стайна температура. След 5 h се прибавя ново количество камфорсулфонова киселина (0,025 д) и реакционната смес се разбърква общо 18 h. Реакционната смес се изсолва с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (5 ml) и разтворителят са отстранява до обем 4 ml.Водният слой се екстрахира с етилацетат и органичният слой се промива с вода и с разтвор на NaCI и се суши. След отстраняване на разтворителя под вакуум, полученото масло се пречиства чрез флаш хроматография,като се получава съединението от заглавието като бяла шуплеста маса. Тя се разтваря в етилацетат : хексан и матерната луга се отдекантира от маслото. След това маслото се суши в десикатор под висок вакуум като се получава бяла шуплеста маса.

Пример 2

Получаване на !М-(2(А)-хидрокси -1(3)-ил)-2-(А)-фенилметил1 'Г⁴'. - , — .- - . , *“ /И ’ ¹ __... ... · л 1 _ , _ . _z .

Wir Од i Д1М -(I ре |д-иу ; /и \)-->·I t u ;UIXCH пролинамид)ил)л пентанамид

Етап 1: Получаване на М-трет,.-бутил-4(3)-2-нафтилокси-1_пролинамид г. трифлуорооцетна сол

Като се работи по начина описан при синтезирането на трифлуороцетната сол на П-трег-бутил-ФЗ^-нафтилокси-Ь-пролинамида, както е описано в пример 1, етапи от б до 8. но като се замести

2-нафтилоксипролин.

~Ί5

4(3)-2-нафтилоксиСьединението от заглавието пооллнамидщл) пентанамид се получава като се следва начина

... ₍Ч- '-ч --< . X. X I ί > ί Щ 7· L) ί I ₍kj / I - Vf риф-уАрсоцетната солна на N амид, използвана в етап 9 по-горе, бутил-4(5)-2-нафтилокси-Ь пролин.

* i i V , fl U Kd ; L· 4- щ CCi iwi CL· ί ·Ί трет -6утил-4(3)-2-фенокси-1_-пролин: трифлуорооцетната сол на N-трет 1МИД.

Пример 3

Получаване на N-(2(R)-xnapoKCn -1 (3)-инданил)-2-(Я)фенилметил- 4(в)-хидрокси- 5-И-(П’-(трет-бутил)4(3)-1-нафтилокси- пролинамид)ил> пентанамид

Етап 1: Получаване на-N-трет-бутил- 4(3)-1-нафтилоксиL-пролинамид сол на трифлуорооцетната киселина

Като се работи по начина за синтезиране на сол на трифлуорооцетната киселинана на-Ν-τρβτ-бутил-4(3)-1-фенокси- L-пролинамид, описан в пример 1, етапи 6 до 8, но вместо фенол се вземе 1-нафтол, се получава нафтилоксипролин амид.

Етап 2: Получаване на N-(2iR)-xnnpoKcn -1 (3)-инданил)-2-(Р)фенилметил- 4(3)-хидрокси- 5-(1-(Ν’-(τρθτ-бугил)4(3)-2-нафтилокси- пролинамид)ил) пентанамид

Съединението от заглавието се получава като се следва начина на работа, описан в пример 1, етапи 9 и 10, но като се замести трифлуорооцетната сол на на N-трет-бутил-4(3)-2-фенокси-Е-пролинамид. използвана в етап 9, с трифлуорооцетната сол на N-трет-бутил3 > ГЛ \ ...... _ ' “ί-· О ^:. . > ПРь '-’У И_.

Пример 4

Получаване на М-(2(А)-хидрокси-1(3)-инданил-2-(Р)фенилметил-4(3)-хидрокси-5-(2-(3(3)-М-(трет-утилкарбоксамидо)(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)пентанамид

Етап1: Получаване на дихидро-5(3)-((третбутилфенилсилил)-оксиметил)-3(А)-фенилметил-3(2Н)-фуранон

Разтвор на литиев диизопропиламид (LDA) се получава чрез прибавяне на 1,55 ml н-Buli (2,5 М в хексан) към 0,55 ml (3,9mmol диизопропиламин) в 10 ml тетрахидрофуран при -78 °C . След 30 min се прибавя разтвор на дихидро -5-(S)-((TpeTбутилдифенилсилил)-оксиметил)-3(2Н)-фуранон (1,38 g,3,89mmol) в 5ml тетрахидрофуран. След допълнителни 30 min бъркане се прибавя бензилбромид (0,68 д, 3,9 mmol) и бъркането продължава 3 h, след което реакцията се прекратява чрез прибавяне на 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина.Разтворът се екстрахира с етилацетат (2x50ml), екстрактът се промива с разтвор на NaCI, суши се , филтрира се и се концентрира, като се получава масло. Продуктът се пречиства чрез хроматографиране (SiO₂,20% етилацетат/хексан) като се получава съединението съгласно заглавието.

Етап 2: Получаване на дихидро-5(3)-(хидроксиметил)-3 (А)-фенилметил-3(2Н)-фуранон

Към 5,26 g дихидро-5(3)-((трет-бутилфенилсилил)оксиметил)3(1=1)-фенилметил-3(2Н)-фуранон в 40 ml ацетонитрил се прибавят 1,34 ml 49 %-ен разтвор на НР.След престояване в продължение на 18 h при стайна температура, реакционната смес се концентрира до сухо и остатъка се разделя между вода (50 ml) и етилацетат (50).Органичният слой се промива с разтвор на NaCI, суши се и се филтрира. След концентриране се получава продукт със светлокафяв цвят и т.т. 69-72°С.

Етап 3: Получаване на дихидро-5(8)-(метан-сулфонил)окси-метил)-3-(П)-фенилметил-3(2Н)-фуранон

Към разтвор на 2,93д (14 mmol) дихидро-5(8)(хидроксиметил)-3(А)-фенилметил-3(2Н)-фуранон в метиленхлорид, охладен до О°С, се прибавя триетиламин (1,98 ml, 15,6 mmol) и след това метансулфонилхлорид (1,20 ml, 15,6 mmol). След престояване един h при стайна температура, реакционнната смес се излива в 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, промива се с етилацетат (2x100ml), с вода (100ml), с разтвор на NaCl (100ml), суши се, филтрира се и се концентрира като се получава продукт с восъчно кафяв цвят.

Етап 4: Получаване на flnxnflpo-5(S)-(2-(3(S)-N-(TpeTбутил-карбоксамидо)-(4а8,8а8)-(декахидроизохинолин)ил)метил)-3(1=1)-фенилметил-3(2Н)-фуранон

Към 70 mg дихидро-5(8)-(метансулфонил)-оксиметил)-3(А)фенилметил-3(2Н)-фуранон (0.25mmol) в 10 ml ксилен, съдържащ 100 mg калиев карбонат, се прибавят 65 mg (0.27mmol) N-третбутил-(4а8,8а8)-(декахидроизохинолин)-3(8)-карбоксамид и реакционната смес се нагрява при 140 °C. След 6 h, сместа се охлажда, излива се в 30 ml вода, и се промива с етилацетат (2x30 т1).Органичната фаза се суши, филтрира се и се концентрира като се получава остатък, който се хроматографира (50/50 етилацетат/хексан) като се получава продуктът.

Етап 5: Получаване на 2 (R)- фенилметил- 4(8)-(трет-бутилдиметил-силилокси)-5-(2-(3(8)-М-(трет-бутилкарбоксамидо(4а8,8а8)-декахидроизохинолин(ил(пентаноена киселина

Към 130 mg (0,305mmol) дихидро-5 (S)-(2(3(S)-N-(TpeT-6y™n карбоксамидо) -(4а8,8аЗ)-(декахидроизохинолин)ил)-метил)3(Р)-фенил-метилЗ-(2Н)-фуранон в 2 ml DME се прибавя 1 ml разтвор на литиев хидроксид. След 4 h при стайна температура, реакционната смес се концентрира до сухо и ацеотропно се отдестилира с толуен (3 х), за да се отстрани излишъкът от вода. Остатъкът се разтваря в 5 ml диметилформамид и се прибавят 414 mg (6,10 mmol) имидазол и 465 mg (3,05mmol) третбутилдиметилсилил хлорид. След два дни при стайна температура, се прибавя 1 ml метанол към реакционната смес и след 1h метанол и след 1 h разтворът се изпарява до сухо. Остатъкът се разделя в наситен воден разтвор на амониев хлорид и се промива с етилацетат. Суши се, филтрира се и се концентрира , като се получава масло, което представлява смес от продукти и фураноновото изходно съединение. Тази смес се използва в суров вид за следващата реакция.

Етап 6: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCH-1 (8)-инданил)-2(В)-фенилметил-4(8)-(трет-бутилметил-силилокси-5-(2-(3(8)(трет-бутилкарбоксамидо)-(4а8,8а8)(декахидроизохинолин)ил)пентанамид

Суровият продукт от етап 5, по-горе, се разтваря в 3 ml диметилформамид заедно с 47 mg (0,246 mmol) EDC, 33 mg (0,246mmol) HOBT и 37 mg 2(В)-хидрокси1(8)аминоиндан.Стойността на pH на разтвора се наглася на 8,5-9,0 с триетиламин и след 18 h се концентрира до сухо, остатъкът се разтваря в 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина и водният слой се промива с етилацетат . Органичният слой се промива с етилацетат. Органичният слой се суши, филтрира се и се концентрира и полученото масло се хроматографира (SiO₂,30% етилацетат/хексан), като се получава съединението съгласно на заглавието.

Етап 7: Получаване на М-(2-(В)-хидрокси-1(8)-инданил)-2(Р)-фенилметил-4(8)-хидрокси-5-(2-(3(8)-М’-(трет-бутил карбоксами до)- (4aS, 8aS)-декахи дроизохи но л и н) и л )пентанамид

Продуктът получен в етап 6 се разтваря в 1ml тетрахидрофуран и се прибавя 1М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран. След престояване на продължение на 18 h при стайна температура, реакционната смес се разрежда с 20 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира в етилацетат, суши се, филтрира се и се концентрира като се получава шуплесто вещество. То се хроматографира върху препаративна пластина (0,5 mm, 5 % метанол/хлороформ) и съединението съгласно заглавието се изолира по обичайния начин като твърдо вещество с т.т. 105-107°С.

ПРИМЕР 5

Получаване на N-(2(R)-XMflpoKcn-1 (8)-инданил)-2-(В)фенилметил-4(8)-амино-5-(2-(3(8)-1М’-(третбутилкарбоксамидо)-(4а8,8а8)-декахидроизохинолин)ил) пентанамид

Етап 1: Получаване на 5(8)-((трет-бутилдиметилсилилокси) метил)-3(Р)-фенилметил- N-BOC-2пиролидинон

Разтвор на 5(8)-((трет-бутил-диметилсилилокси) метил)-№ ВОС-2-пиролидинон (400 mg, 1,26 mmol)B 2 ml тетрахидрофуран се прибавя към преохладен (-78°С) разтвор на литиев хексаметилдисилазид (1,3 ml) в 5 ml тетрахидрофуран. След 45 min се прибавят 0,15 ml бензилбромид(1,3 mmol )и бъркането се продължава. След 5 h реакционната смес се доработва като се излива в делителна фуния, съдържаща 30ml 19%-ен воден разтвор на лимонена киселина.Водният се екстрахира (2x30 ml етилацетат), екстрактът се промива с разтвор на 1\1аС1,суши се, филтрира се и се концентрира до масло.Остатъкът се хроматографира(8Ю₂, 20% етилацетат/хексан)като се получава продукта във вид на масло.

Етап 2: Получаване на 5(8)-хидроксиметил3(П)фенилметил-2-пиролидинон

Към 130 mg (0,34mmol) 5(8)-((трет-бутилдиметилсилилокси)-метил)-3(В)-фенилметил- N-BOC-2пиролидинон в 5 ml ацетонитрил се прибавя 0,1 ml 48 %-ен разтвор на HF във вода. След престояване 3 h при стайна температура,реакционната смес се концентрира до сухо и се разрежда с 30 ml воден 10%-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Получената смес се екстрахира с етилацетат (2x30 ml), суши се, филтрира се и се концентрира като се получава суровия продукт.

Етап 3: Получаване на 5(8)-(метансулфонилокси)метил3(А)-фенилметил-2-пиролидинон

Към разтвор на суровия продукт от 2, в 5 ml метиленхлорид охладен до О° С , се прибавя триетиламин (42mg, 0,41 mmol) и метансулфонилхлорид(47тд,0,41 mmol). Реакционната смес се оставя бавно да се загрее до стайна температура и се бърка 18 И.след което се разрежда с 30 ml метиленхлорид, промива се с 30 ml 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина, суши се филтрира се и се концентрира като се получава съединението като масло.

Етап 4: Получаване на 5(S)-(2-(3(S)-N-(TpeTбутилкарбоксамидо)-(4а8,8а8)-декахидроизохинолин)ил)-метил3(А)-фенилметил-2-пиролидинон

Към разтвор на 380 mg (1,34 mmol) 5(8)-метансулфонилокси)метил -3(А)-фенилметил-2-пиролидинон в 20 ml изопропанол се прибавят 350 mg калиев карбонат и 360 mg - N(трет-бутил-(4а8,8а8)-(декахидроизохинолин)-3(8)-карбоксамид и реакционната смес се нагрява при 85° С.

След 18 h охладената реакционна смес се филтрира през целит, изпарява се до сухо и остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира с етилацетат (2x50 ml). Органичният слой се суши, филтрира и се концентрира , остатъкът се хроматографира (SiO2, 50/50 етилацетат/хексан) като се получава продукта под формата на масло.

Етап 5: Получаване на 5(S)-(2-(3-(S)-N’-(TpeTбутилкарбоксамидо)- (4а8,8а8)-декахидроизохинолин)ил)метил 3(П)-фенилметил-М-ВОС-2-пиролидинон

Към разтвор на продукта от етап 4, (260 mg,0,611 mmol) в 10 ml метиленхлорид се прибавя диметиламинопиридин(74 mg, 0,6 mmol) и 133 mg (0,61 mmol) ВОС анхидрид. След 18 h при стайна температура, реакционната смес се разрежда с 30 ml метиленхлорид и органичната фаза се промива с 30 ml 10%-ен разтвор на лимонена киселина, с разтвор на NaCI (30 ml), суши се, филтрира се и се концентрира като се получава масло.След хроматографиране (SiO2, 40% етилацетат/хексан) се получава се получава съединението съгласно заглавието.

Етап 6: Получаване на 5-(2-(3(S)-N’-(TpeTбутилкарбоксамидо)- (4а8,8а8)-декахидроизохинолин)ил)4(S)-[(1 ’,1 ’)-(диметилетоксикарбонил)-амино]-2(А)фенилметилпентанова киселина

Към разтвор на продукта от етап 5 по-горе (260 mg,0,495 mmol),разтворен в 3 ml диметоксиетан се прибавят 1,5 ml 1 М разтвор на воден литиев хидроксид (1,5mmol). След 2 h реакционната смес се концентрира до сухо, остатъкът се разтваря в наситен воден разтвор на амониев хлорид и водната фаза се промива с етилацетат (2x50 ml) ,суши се, филтрира се и се концентрира като се получава сурова киселина.

Етап 1\ Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1 (S )-инданил-2(Р)фенилметил- 4(S)>[(1 ’, 1 ’)-диметилетоксикарбоил)-амино]-5(2-(3(8)-М’-(трет-бутилкарбоксамидо-(4а8,8а8)декахидроизохинолин)ил-пентанамид

Към разтвор на продукта на етап 6 по-горе (260 mg,0,49 mmol) в метиленхлорид се прибавя EDC (94 mg, 0,49 mmol) НОВТ (66 mg, 0,49 mmol ), 2(Р)-хидрокси- 1 (8)-аминоиндан (73 mg, 0,49 mmol) и pH на реакционната смес се наглася на 8,5-9,0 като се използва триетиламин. След 5 h при стайна температура реакционната смес се разрежда с 50 ml метиленхлорид и органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се суши, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира като се получава съединението съгласно заглавието под формата на шуплест продукт.

Етап 8 ; Получаване на N-(2(R)-XMflpoKcn-1 (S )-инданил2(Р)-фенилметил-4(8)-хидрокси-5-(2-(3(8)-М’-(третбутилкарбоксамидо-(4а8,8а8)-декахидроизохинолин)илпентанамид

Към разтвор на продукта от етап 7 (180 mg, 0,28 mmol) в 5 ml метиленхлорид, охладено до О° С, се прибавя 1 ml трифлуорооцетна киселина. След 4 h реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се разтваря в 50 ml метиленхлорид и се промива с 10%-ен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичният слой се суши , филтрира се и се концентрира като се получава продукта като твърда маса, която се хроматографира (SiO₂, 7% метанол/метиленхлорид) като се получава съединението съгласно заглавието с т.т. 92- 95° С.

ПРИМЕР 6

• ·· « « ♦ «· · *·· · ·«*№ » *· * * ·* · * »

Получаване на Щ2(Р)-хидрокси-1 (в)-инданил-2(Н)фенилметил-4(в)-хидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2-(8)- N’(третдфутилкарбоксамидо)пиперазинил)) пентанамид;

i*V' • л:·

•и

Като се използва метода от пример 1, но_вместо N-трет^-бутил4(8)-фенокси-1_-пролинамид, използван в етап 9, св използва М-трет-бутил-! 4-СЕ^-пиперазин-2(8)-карбоксамид, се получава съединението J заглавието.

съгласно иЬЧх ^,x

ПРИМЕР 7

Получаване на М”-(М-(2-пиридил)-валил)-2(Р)-фенил^ хидрокси-5(2-(3(8)-(М’-трет_бутилкарбоксамидо)-(4а8,81 декахидроизохинрлин)ил-пентанамид..

Като се използва начина наЪ^аМ описан в прЖв 2(В)-хидрокси-1 (8)-аминоиндан, приложен в етап 6_х-;оема ( '' I пиридилвалин, се получава съединението съгласно заглавието. - * •ί

ПРИМЕР 8

Получаване на М-(2|^^идрокси-1 (S)-hh, 2(R)фенилметил-4(8)-хидрокси-5-(2(8)- (N -треьбутил-З-фенилпропионамид)аминоХпентанамид

Като се работи по начина описан в пример 1, но вк^сто. Ν’-^§τ_Λбутил-4(8)-фенокси-1_-пролинамид₁ използван в етап 9, се използйа Ν-__гтретибутил-фенилаланин амид, се получава съединението съгласно заглавието.

ПРИМЕР 9 .

Получаване на М-(4(8)-3,4-дихидро-1Н-2,2диоксобензотиопиранил)-(2(Я) фенилметил-4(8)-хидрокси-

5-(2-(3(S)- (N -треъбугилкарбоксамидо)-(4аЗ,8а8)декахидроизохинолин)ил-пентанамид

Етап1: Получаване на Щ4(8)-3,4-дихидро-1Н-бензотиопиранил)2(R) фенилметил-4(в)-хидрокси- 5-(2(S)-(N'-TpeT,6yrmiKap6oKcaMHflo)-(4aS,8aS)- декахидроизохинолин)- . .

ил)-пентанамид

Като се използва, метода на синтеза от пример 4, но £(R)хидрокси-1(в)-аминоиндан· използван в етап 6, се замени с 4(в)-ам($ю3,4-дихидро-1Н-бензотиопиран, с^^ЙолУчава съединението ^съгласно заглавието. J'’

- 'Ш*· kПолучаване на,. , . A». L тиогофанил)-2(Р . трег.бутилк хинолйн)ил-пе )нието от етап 1 ι л й вода. яКъм разтвор! нната смес се бърка Ф«при^ючване на реакцията, реакци ^w ’^+/ Ш^иЙВя се вода и се екстрахи ’'ЖмПТПИГЧА ΛΛ -----------------·*# · JT

O -

ЦтДихидро-1 Н-2,2-диоцЦ (в)-хидрок ав)-де

смесна

OXONE

- pa. Сли&* 7 нтрира до сухарСуШ>>К е разтваря прибавят J \ι стайна та смес се к ‘ иЙВя се вол! и се_; екстрахирЗД/етиладетат, #стратът се' филтрира се и се концентрира, като се получава съединението адрнозаглавието.

‘х . 4 -t

М-(4(в)тЗ^ДИХИДро-1 Н-2,2-диоксобензофени4дегил-4(в)-хидрокси- .*

Получаване на тиопиранил)-(2(И)

5-(1 -(4-карбобензилокси-2-(3)-· М’-(трекбугилкарбоксамидо)пиперазинил)дпентанамид

X.

- I

Етап 1: Получаване на 3.4-дихидро-5(3)-(1-(4-карбобензилокси-2 (S)- М’-(трет_бугилкарбоксамидо)- пиперазинил)- 3(R)фенилметил-3(2Н)-фуранон

Като се използва начина на работа описан в пример 4, етап 4, но се пробави вместо М’-трет.-бутил-(4аЗ,6а8)-(декахидроизохинолин)-3(3)карбоксамид използван там, 4-карбобензилокси-2(3)-М’-(трет_Абутилкарбоксамидо)пиперазин, се получава съединението съгласно заглавието.

V

*5-'ЙУ

Г , ·

Етап 2: Получаване на 2(Р)-фенилметил-4(8)-(трет.-буги^^^.

диметмлсилилокси)-5-(1-(4-карбобензилокси-2(^ ..

Ν’-(τρβτ -бугилкарбоксамидо)-пиперазинил))АЙентанова киселина

Като се работи'^йпо нач1 : .4· - , »->.”· I

<

пример 4, ксамидо)-(4

-Λ·#·' flMxnflpo-5(S)-(2-(3(S)-N’-(TpeT.-6yTkjn

-ооизохинолин)ил)метил)-3(Н)-<Ьенилм1йял-3(2Н)-фура s->ee- използва ди бутил карбоксамидо)-пип

Η0Η, се получава съединени;

вместо !ав)-(декахидизползван там, KCH-2(S)’N’-(TP®Tr твд-З^ННура^..,,^.

W-·'· **» ^:-X;

Етап 3: Получаване на Щ4(3)-дцхидро-1 Н 2(П)-фенилметил-4(8)-(трет-бугилдим -(1-(4-карбобензилокси-2(8)-М’-(трет амидо)пиперазинил)-пентанамид ртиопиранил)1ЛСИЛИЛОКСИ)-

Суровата 2(Н)-фенилметил-4(8)-(трет.-бутил- диметилсилилокси)5-(1-(4-карбобензилокси-2(8)- №-(трет,-бутифарбоксамидо)- пиперазинил))-пентанова киселина се разтваря в з ml диметилформамид заедно с 1 екв. EDC, 1 екв. НОВТ и 1 екв. 4(в)-амино-3>дихидроЛНбензотиопиран. pH на разтвора се наглася на 8.5 - 9,0 с триетиламин и след 18 часа се концентрира до сухо, остатъка се разтваря в 10 %-ен t

♦ · · · • · · ..

-· · · «

« *

воден разтвор на лимонена киселина и водният слой се промива с етилацетат. Органичният слой се суши, филтрира се и се концентрира . Полученият остатък се хроматографира като се получава съединението съгласно заглавието.

Етап 4: Получаване на

2(R)

2(S)Продуктът от етап' се прибавя t rhlorj 1

М-(4(3)-3,4-дихидро-1^бензотиопиранил)1метил-4(8)-хидрокси)-5-(^· т_А-бутилкарбокс амидо)пиД ϊιρ-горе се разтваря в ' разтвор на тетраб

окси нил)дпентанамид ^гп1тетрахидрофуран мониев флуора в

етрахидрофуран. След nigh (при стайна температура, реакционната *рмес се разрежда с^ сенкарбонати п * етилацетат.Екстрактът се < което се получава оста нението.

5:

£.·

-*ч» (наситен воден

отвор на натриев fC |ци филтрира и концентрира,при юй||след хроматографиране дава

)-3,4-дих илметил-4 -Ν’-(τρβη ^пентанамид

-М

2-диоксоб )-5-(1ксам ' Ж ’ , Ι-tf -

Съединението то етап 4 по-горе се разтваря в смес от 1:1Ша метанол и вода. Към нея се прибавят 10 екв. OXONE и реакционната Смес се бърка при стайна температура. След приключваненареакцията, Тсмсюта се концентрирало сухо, прибавя се вода се екстрадира с етлацетат. Екстрактът се суши, филтрира се и се концентрира като получава съединението.

ПРИМЕР 11

Получаване на М-(2(Я)-хидрокси-1 (5)-инданил-2(Я)-((4-((2хидрокси)етокси)фенил)метил)-4(3)-хидрокси-

5-(2-(3-(S)- N '-(тре^т бутилкарбоксамидо)-(4аЗ,8аЗ)- декахидроизохинслин)иллпентанамид

Етап 1: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCH-1(S)-HHflaHnn-2(R)-((4-((2алилокси) фенил)метил)-4(3)-хидрокси- 5-(2-(3-(S)- N (трет.- 6угилкар6оксамидо)-(4аЗ,8аЗ)декахидроизохинолин)иллпентанамид

Към разтвор 7^ N-(2(R)-xnflpoKCn-1(S)-MHflabMn-2(R)-((4-((2'хидроксифенил)метил)-4|8)-хидрокси- 5-(2-(3-(S)- М’-(трет1бутилкарбоксЖ^идо)-( 4аЗ,8аЗ)-де|Ж!дро^зохинолин)ил-пентанамид ч^иоксан Ягрибавят 6 екв. алилШомид^и 6 екв.. цезиев карбонат.'РеакционнаЙ смес се нагрява при 90С.След приключване на реакцията

Съединението ^Д^тап 1 по-горе се разтваряЩметанол, прибавя Се 1 екв. р-толуенсулфрнова киселина и реакционнатасмес се охлажда д^78° С. През реаюЦйнната смеете® барботирЗ^Ьлишък от озон до|ртр синьото оцвешане се зад^жи трайно. Wpj колбата*^ прКпуска азот за да се отбтрани озона*и се прибавя излИЬък от разтвор на^; натриев борохидрид^ Реакционната смес се затфдя до £1^йна температура и се прибавя наситен разтвор на натриев^ хидрогенкарбонат. На ротационен изпарител се отстранява _ч метанола и водният остатък се промива с етилацетат, екстрактът се суши, филтрира се и се концентрира като се

- получава съединението съгласно заглавието.

* ’ 88

I ♦ ♦ « ·«« st» *

»- t ч · «

ПРИМЕР 12

Получаване на 1\!-(2(п)-хидрокси-1 (8)-инданил-2(Н)-((4-((2хи д ро кс и) ето кс и) фен ил) м етил) -4 (S) -хи д ро кс и-

5-(1 -(4-карбобензилокси-2-(в)- №-(треъбутилкарбоксамидо)пиперазинил))_лпентанамид

Като се използва метода описан в пример 11, но вместо N-(2(R)хидрокси-1(8)-инданил-2(А)-((4-хидроксифенил)метил)-4(в)-хидрокси- 5(2-(3-(S)- (треъбутилкарбоксамидо)-( 4а8,8а8)-декахидроизохинолин)илпентанамид се вложи М-(2(А)-хидрокси-1(8)-инданил-2(П)-((4-хидроксифенил)метил)-4(8)-хидрокСи- 5-(1-(4-карбобензилокси-2(в)- (третцбугилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамид, се получава съединението , съгласно заглавието.;

Л_. ‘ 1

-ПРИМЕР 13 *~

N-(2g)-xnflpoKcn-1 (S)-MHflaKUi-2(R)-((4-(2-(4|)Й “ — ” * _г Получаване, на морфолй|йл)етокси)фенил)метил)-4(8)-хидрокси5-(2^S(S)- Й^^ьбутилкарбоксамий^4а8,8а8)дек^дро изб^^Яйн) илкпентанамйДл. .

разтв0|р на ^-(2(А)-хидрокси-1(8]г-инданил-2(Р)-(|(4“

j » '®Wr^KbM хидроксифенил)метил)-4(8)-хидрокси- 5-(2-(3-(S)- М’-(треьбутилкарбоксамидо)-( 4а8,8а8)-декйхидроизохйнолин)илкпентанамид в диоксан се прибавят 6 екв. хлороетилморфолин и 6 екв. цезиев карбонат. Реакционната смес се^нагрява πρίι 90° С. След приключване на реакцията, утайката се ·филтрира, 'дЖссанът се концентрира до сухо и остатъкът се разрежда с^ода и се промива с етилацетат. Органичната фаза се суши филтрира се и се концентрира като се получаващ съединението (съгласно затлавието.______________ _

-- 'Si ' -¾⁵ « ? i tj * « ft · №

ПРИМЕР 14

Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCn-1(S)-MHflaHMn-2(R)-((4-(2-(4морфолинил)етокси)фенил)метил)-4(в)-хидрокси-

5-(1 -(4-карбобензилокси-2-(в)- N ’-(треъбутилкарбоксамидо)пиперазинил))лпентанамид

Към разтвор на М-(2(Р)-хидрокси-1(в)-инданил-2(П)-((4хидроксифенил)метил)^($)-хидрокси -5-0 -(4-^р6обензилокси-2(8)(трет.-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил-пентанамид в диоксан се прибавят 6 екв. хлороетилморфолин и 6 екв. цезиев карбонат..

'Реакцйюнната смес с^нагрява прй 90° Сл,След приключване нгц ^Ж- -- ' -..... “^Л ------------------------- - ----; реакцията, утайката се филтрира, диоксанът се концентрира до t ·“Т / сухо и остатъкът се разрежда с вода и се промива с етилацетат.

. _й Към разтвор на 18,4 g (89,2 mmol) дихидро-5(8)-(хидроксиметил)^ * 3(Р)-фенилметил-3(2Н)-фуранон в 350 ml метиленхлорид,ί охладен до О° С се прибавят 13,51 ml 2,6-лутидин (115,98 mmol) и I след това на капки се прибавят 16,51 ml _t трифлуорометансулфонов анхидрид ¢98,1 mmol). След 1,5 h при О°С, реакционната смес се излива в смес от 300 ml лед/солев ' разтвор и се бърка 0,5 h. След това водният слойсе екстрахира ’С метиленхлорид (3x150 ml),органичният слойсе промива с 10% HCI (2х 75 ml), с наситен разтвор на натриев хидрокарбонат (100

ml), c вода (100 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира, при което се получава твърд остатък. Пречиства се чрез флаш колонна хроматография (120 х 150 mm колонаградиентно емулсиране хексан : етилацетат, 4.Ί до 3:1), при което се получава съединението съгласно

* |рзд ШВ mmol) 3.14 ml (29,8801^), трет-бутиламин и г^исрая U,16 ml (29,te mmol) триетиламин..

хидрогенкарбонат (1 х 75 ml)? с вода (3 х 75 ml) и разтвор на NaCl (1 х 50 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира _f до твърдо вещество. Твърдото вещество се разбърква с етилацетат: хексан (1 : 2) и получената утайка се филтрира като се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество. Т.т. 134 -135° С.

' * адЦц Игмиц·»'’ ‘ -· ----- -------------··

Етап 4: Получаване на 1М-трет-бутил-4-(1,1диметйлетоксикарбониламино)пиперазин-2(8)карбоксамид

Към 1,20 g (2,86 mmol) М-трет-бугил-4-(1,1димети летоксикарбониламино)-1 (фениламетилкарбониламино)пиперазин-2(8)-карбоксамид и 1,1 g (0,086 mmol) 10% Pd/C се прибавят 15 ml метанол. В съда се пропуска водород и реакционната смес се бърка 2 h, филтрира се през целит и се промива с етанол. Разтворителите се отстраняват под вакуум като се получава съединението съгласно заглавието като шуплеста маса.

Към разтвор на 22,40 g ¢0,0662 mol) дихидро-5(в)((трифлуорометансулфони л)оксимети л-3(В)-фени лмвти л-3(2Н)фуранон, получен в етап 1, и 18,0 g (0,063 mol) трет-бутил-4-(1,1диметилетоксикарбониламино)пиперазин-2(8 )карбоксамид,разтворен в 180 ml изопропанол, се прибавят

У'?.·:· ’ -

1153, ml (0,0662 mol) Ν,Ν-диизопропилетиламин. След 2,5 h се прибавя допълнително количество от 1,2 g дихидро-5(8)((трифлурометансулфонил)оксиметил)-3(В)-фенилметил-3(2Н)фуранон. Приключването на реакцията се проследява чрез тънкослойна хроматография, за която са необходими 3,5 h.Реакционната смес се концентрира до вискозно масло. При разбъркване с етилацетат: хексан (1 : 2,200 ml) се получава бяло твърдо вещество, което се филтрира и изхвърля. Маслото се пречиства чрез флаш колонна хроматография (120 х 150 mm колона, етилацетат: хексан градиент за елуиране 1 :1,2:1,3:1 до само етилацетат) като се получава съединението съгласно заглавието.

Ji

Ή NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 7,34 - 7,17 (m, 5H), 6,31 (br s, 1H), 4,38 (br nr 1H), 3,96 - 3,92 (m. 1H), 3,79 (br m, 1H), 3,16 (dd, J = 13,6 и 4,4 Hz, 1H). 3,08 - 2,82 (m, 1H), 2,80 (dd, J=13,5 и 8,9 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2_?67 2,61 (m_: 1H), 2.,58 - 2,49 (m. 14),2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,32 - 2,04 (M, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,45 (S, 9H), 1,29 (s, 9H).

ban 6: Полу*цгане на 2(А)-фенилметил-4(3)-(трет.-бетилсилилокси)-5-(1 -(4-(1,1 -диметилетоксикарбонила^но)))--Γί4.

2(8)-И-(грет_ч-бугилкароксамидо)уПилеразинил)) пентана^ ’ ’ -- Ш'

.·? ί·

Към 25,50 g (52,50 mmol) дихидро-5(8)-(4-1,1ламино))-2(8)-М-(трет-т ι зийил))-метил)-3(^)-фвнилметил-*«^ 3(2Н)-||ранон, разтворени в120 ml DME:, озуед^н^О® се > прибавя разтвор от. I водачи 1 >51?9 (6^0| mmol) литвв ^ хидроксид. След 0.5 W кцията се прекъсва чрез прибавяне на ©,1р % HCI до pH 6 и рът се концентрир^под ва тькът се pa W’50 ml вода и се екстрахира с етмлаЦетат (4 х 75 п||% бртЖичнйте извлеци се промиват вода (1 х 20 т1)и със солев разтвор (1 х 20 ml). Водната фаза се < екстрахира с етилацетат (2 х 75 ml) и обединените органични > слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират като се получава жълт твърд продукт. Този суров продукт се © разтваря в 100 ml диметилформамид и се прибавя 17,87 g (0,262 mol) имидазол, охладен до О° С и след това се прибавят 31,50 * g (0,21 mol) трет-бутилдиметилсилилхлорид. Реакционната смес се бърка 1 h при О° С и след това се загрява до стайна температура. След 20 h реакцията се прекратява чрез прибавяне на 10 ml метанол и се концентрира до половината обем. Прибавят се 100 ml буферирана до pH 7 вода и водният слой се екстрахира с етилацетат (4 х 100 ml). Обединените органични слоеве се промиват с 10% HCI (2 х 50 ml), с вода (3 х 75 ml) и с разтвор на NaCl (1 х 50 ml). Сушат се на магнезиев

IfF ' * Ц диметилетоксикар

... ,.._ν.

бутилкарбоксамидо)-||

• '<4

1'

* _ _.......J сулфат се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието. Този продукт се използва направо в следващия етап. _ . ....___- ....____________

Етап:7 Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1(S)-MHfla^.2(R)»tn-4(S)-(Tpc·,\ ^t¹'^uΊϋ4Μθτ»ιΓιν«и

-даетилетоксика]

карбоксамидо ч

мламино)))-

»

- 2,44 s

(s маги ението

_ . _ _ реразинил))

27,0 g (0 '0446 гЙо1) от суровия от ета разтворени в 180 ml диметилформамид охладени до прибавят 8,98 g (0,046gmol) EDC, 6,3yy0,0468 mol) HI

сииндан. Прибавяси тр кционната смес сет>ърк| стайна темпера Прибавяне н с 10^ HCI ^карбонат (1 i75ml), с ito се получа *

g (0.049mol)амий (6,52 ml, |0468ιφ продължение наг 2h, п

FW

Зрганичниятр р на натриев хи ДОО ml) с разтвор на I ^сулфат и се концентри бяла шуплеста маса.

*Н NMR (400 MHz, С£ GS, 1H),5_r23 (m, 1Н), 4,23 (Ьг при 16h и

I y-r-t \l 1.1

1H), 1,44 (s, 9H), 1,35

3H) ' IS, 9Н), 1,35 (s, 9Н), 1,10 (s, 1Н)$

5^*· S3· Ж»'

Ж I <

Етап_8: Получаване на ^!П-(2(Р)-хидрокси-1 (3)-инданил)-2(Л)фенилметил-4(в)-(хидрокси) -5-(1 -(4-(1,1 -диметил-*' етоксикарбониламино)))-2-(в)- Щтрет-бугилкарбокс______ . амидо>пипераз1днил))лпентанамид

Към 32,20 g (0,0437 mol) М-(2(А)-хидрокси-1-(8)-инданил)2(Я)-фенилметил -4(8)-(трет-бути лдимети леи ли локси)-5-(1-(4-(1,1диметил-етоксикарбониламино)))-2(8)-М-(трет-бутилкарбоксами-

Етап 9: Получаване фенилметил до)пиперазинил))-пентанамид се прибавят 437 ml (0,437 mol) тетрабутиламониев флуорид (1,0 М разтвор в тетрахидрофуран, Aldrich). Реакционната смес се бърка 18 h и след това се концентрира до 200 ml и се разрежда с 700 ml етилацетат. Разтворът се промива с вода (2 х 100 ml), с разтвор на Na Cl (1 х 50т1)иводният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 200 ml). Обединените органични екстракти се сушат на магнйиев сулфат концентрират до мас||о. Пречистван^о * се извършва чрез флаш колонна хроматография (120 х 150 mm колона, елуиращ градиент метиленхлорид: хлороформ/наасген ⁴ с амоняк: метанол.^ато метанола се увеличава от 1 %,· 1,5%,^ 2%), при което се получава съединението съгласно заглавието feJH ΝΜ&(400 ,6 Hz, W), 5,25 · BH), 3,78 - ^61 (m, f(m, 2H), 2_z04 - 2,02 ‘Ш-й’*

^7,31 - 7J1 Д

ГД7 Hz, (m, 21

SL57 - 1_z5j

'rn, 1H),-1,45.

(2(R)-xhbp®^1(S)-mhI ) 6,41 ( !1 (m, 1

3,03 - 2ζ. 78

τ'

Ьадрокси) -5^1- 2(S)- 1Мдает - бу^карбок|Ж|ДО) -пипера^Йш))' пент^мид

Към 21,15 g (0,034 moi) М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)⁷ фенилмети л-4(в)-хидрокси)-5-(1 -(4-(1,1 -диметилетоксикарбонилaMHH0)))-2(S)-N- Д (третбутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамид, разтворен в 350 ml. метиленхлорид и охладен до О° С, се прибавят в продължение на 5 min 2^,43 ml (0,204 mol) 2,6-лутидин й след това 32,85 ml (0,170 mol) триметилсилилтрифлат. След 0,5 h реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 10 5 HCI (80 ml) и сместа се бърка 0,5 h.Прибавят се 100 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това твърд натриев хидрогенкарбонат до pH 8. След това водният слой се екстрахира с етилацетат (4 х 100 ml) и обединените органични слоеве се промиват с вода (1 х 50 ml), с разтвор на NaCI (1 х 75 ml), сушат се на магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (120 х 150 mm колона, елуиращ градиент метиленхлорид: хлороформ/наситен с амоняк: метанол като метанолът се увеличава от 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 % до 10 %), при което се получава съединени

NMR (400 МН

3=8,3 Hz, 1Н), 5,24 (dd

4)25;-4,00 (br s, 1Н), 7Н), 2,50 - 1,60 (br s, 2ί (m, 1Н), 1,51 (m, 1H;_; 1' под формата на бяла шуплеста маса..

0С1з) δφ (s, 1Н), 7,294 7^09 (m, 9H),jp2 (d, * =8,2 и 4,9 Jz, 1 Η), 4,23 (dd, J = 7 и 4_;03Ж, 1 Η), ), 3,03 - 2,88 (m, 4Η), 2.

V

-и (0,021 L се кси-1 (о)-инд ад -5-(1- (4-(3-пи идо)япипе

.тап 10: Получ

))пентанамид и 3 в 40 mlдимети лфо^мамид,

2(S)- N пентанам

Към 10,0 g (0,019 mol); ^фенилметил-4(5)-(хидрокси) «бутилкарбоксамидо)пипера ИкЯ)3 пиколилхлорид, разп прибавят 5,85 ml (0,042 mol) триетиламин. След 3 h се прибавя допълнително количество 3-риколилхлорид. След нови 2 h, реакционната смес се разрежда с 400 ml,етилацетати се промива с вода (3 х 75 ml), с разтвор на NaCI (1 X100 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се разбърква с 30 ml етилацетат и получената бяла утайка се събира. След прекристализиране от етилацетат се получава съединението съгласно заглавието с т.т. 167.5 -168° С.

♦ - «· · * « е « * . · * *- « · *·*

ПРИМЕР 16

Като се работи по метода описан в пример 15, и се въздейства на М-(2(Я)-хидрокси-1 (8)-инданил)-2(Р)-фенилметил-4(в)-(хидрокси)-5-(12(S)- (Ν’-(τρβτ- бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентенамид, използван там, с алкилиращото средство (ii), показано по-долу, вместо 3-пиколилхлорид използван в етапа 10, се получават съединенията показани с формула (iii):

R1	х . -
	1

R X
o 1	Cl
0Г	Cl
СГ'·	1
CH3CH2-	1
Yf	Br
ar	Cl
CH,— cC, o	Cl
CH< N	Cl

R	X
ВосгИА	1
О^О^И2”	Cl
οχ-	Cl
Х\/СН2	1
η	Cl
Си-	Cl
X-	Cl
СН3О(СН2СН2О)2-СН2СН2.	1
0^сн2	1
	1
|^^^^ΧΟΗ2—	Cl
РЧ/°\/СН2-“	1

	R	I х
0		i Cl
о	Cl
хе	Cl
0		Cl

ПРИМЕР 17

Получаване нддихидро -5(S)-(TpeTбутилдиметилсилилокси-метил)-3(2Н)-фуранон

Към разтвор на 3,00 g (25,8 mmol) дихидро-5(3)-(хидроксиметил)-2(ЗН)-фуранон, разтворени в 25 ml се прибавят 3,51 g (51,6 mmol) имидазол и сле това 4,67 g (31,0 mmol) третбутилдиметилсилил хлорид. Реакционната смес се бърка при стайна температура 8 h и се прекратява при прибавяне на 2 ml метанол. Сместа се концентрира до масло и след това се разрежда с150 ml етер и се промива с 5 % HCI (2 х 100 ml), с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (1 х 10 ml) и с разтвор на NaCl (1x10 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (40 х 150 mm колона, градиент елуиране хексан : етилацетат 5:1 до 4:1) като се получава продукта под формата на бистро масло.

----100 ^!Н NMR (300 MHz, CDC!₃) δ 4_V58 - 4,60 (m,1H), 3£9 (dd, J = y и

11,3 Hz 1H), 3,71 (dd, J-3,2 и 54,11^ Hz, 1H), 2,71 - 2^5 (m, 2H), 2^5 2,16 (m, 2H), 0^1 (S, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).

В горното описание- са дадени принципите на (Настоящото изобретение, с примери имащи за цел да го илюстрират. Трябва да се подразбира, че в практиката на изобретението се обхванати всички полезни вариации, адаптации или модификации, които попадат в обхвата на следващите претенции.

Claims (5)

1. Патентни претенции

   1. фармацевтична комбинация, характеризираща се с това, че съдържа J със структурна формула или негова фармацевтично приемлива сол и азидотимидин или дидеоксицитидин или дидеоксиинозин.
2. 2. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа комбинация съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
3. 3. Състав съгласно претенция 2, приложим при лечението на СПИН, при предпазване от инфекция с HIV, при лечението на инфекция от HIV или при инхибиране на HIV протеаза.
4. 4. Състав съгласно претенция 1, приложим при лечението на СПИН, при предпазване от инфекция с HIV, при лечението на инфекция от HIV или при инхибиране на HIV протеаза.
5. 5. Използване на състав съгласно претенция 1 за производство на фармацевтични състави за лечение на СПИН, при предпазване от инфекция с HIV, при лечението на инфекция от HIV или при инхибиране на HIV протеаза.