SI9420017B - Inhibitorji proteaze hiv-a v farmacevtskih kombinacijah za zdravljenje aids-a - Google Patents

Claims (6)

1. 4 PATENTNI ZAHTEVKI 1. Kombinacija spojin, kije N-(2(R)-hidroksi-l(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(l-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N’-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid s 3-([(4,7-dikloro-l,3-benzoksazol-2-il)-metil]amino-5-etil-6-metil-piridin-2(lH)-onom in, opcijsko, z AZT ali ddl ali ddC; pri čemer je spojina N-(2(R)-hidroksi-l(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(l-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N’-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid po želji v oblik1 farmacevtsko sprejemljive soli.
2. 2. Kombinacija spojin, ki je N-(2(R)-hidroksi-l(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)' hidroksi-5-(l-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N’-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid in AZT ali ddl ali ddC; pri čemer je spojina N-(2(R)-hidroksi-l(S)“ indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(l-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N’-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid po želji v obliki farmacevtsko sprejemljive soli.
3. 3. Kombinacija spojin, ki je N-(2(R)-hidroksi-l(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(l-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N’-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid ali farmacevtsko sprejemljiva sol le-tega in analog nukleozida, pri čemer ima omenjeni analog značilno lastnost zaviranja HlV-reverzne transkriptaze.
4. 4. Kombinacija spojin, kije (i) katerakoli izmed AZT ali ddl ali ddC v kombinaciji s (ii) spojino s formulo Z R1 X R3

   kjer je X -OH; Z je -O; Rje vodik ali Cm alkil, R1 in R2 sta neodvisno 1) vodik, 2) -Cm alkil, nesubstituiran ali substituiran z eno ali z več skupinami izmed naslednjih, ki so a) halo, b) hidroksi, c) Cm alkoksi, d) aril, nesubstituiran ali substituiran z eno ali z več skupinami izmed Cm alkila, hidroksi ali arila, e) -W-aril ali-W bertzil, v katerem je W -O-,-S-ali-NH-, f) 5-7 členska cikloalkilna skupina, nesubstituirana ali substituirana z eno ali z več skupinami izmed naslednjih, ki so i) halo, ii) hidroksi iii) Ci-3 alkoksi ali iv) aril, g) heterocikel, nesubstituiran ali substituiran z enim ali z več skupinami izmed hidroksi, Cm alkila, opcijsko substituiranega s hidroksi ali Boc, h) O ii -NH-COCio alkil, i) O II -NH-C-Ci-3 alkil, j) -NH-SOzCm alkil, 3 k) -NRa, l) -COOR ali m) -((CH2)mO)nR, pri čemer je m 2-5, nje nič, 1, 2 ali 3 ali 3) aril, nesubstituiran ali substituiran z eno ali z več skupinami izmed naslednjih, ki so a) halo, b) hidroksi, c) -N02 ali -NR2, d) Cm alkil, e) Ci-3 alkoksi, nesubstituiran ali substituiran z eno ali z več skupinami izmed -OH ali C1-3 alkoksi, f) -COOR, g) O 11 -cnr2, h) -CH2NR2, 0 O II -CH2NHCR, j) -CN, k) -cf3 l) o II -NHCR, m) aril C 1.3 alkoksi, n) aril, k o) -NRS02R, p) -OP(0)(ORx)2 ali q) -R5, kot je definiran spodaj; ali sta R1 in R2 povezana skupaj in tvorita z dušikom, na katerega je R1 vezan, 3- do 10-členski monocikličen ali bicikličen, nasičen obročni sistem, ki sestoji iz dušika na katerega je R1 vezan in iz 2 do 9 ogljikovih atomov in je nesubstituiran ali substituiran z -W-arilom ali ali sta R'in R2 povezana skupaj, tako da tvorita z dušikom, na katerega je R1 vezan, 3- do 10-členski, monocikličen ali bicikličen, nasičen obročni sistem, ki sestoji iz dušika, na katerega je R1 vezan, iz 1 do 8 ogljikovih atomov in enega izmed -N- V-R1 kjer je V odsoten ali O 11 -C-Q- ali -S02-Q-, R1 je definiran kot zgoraj za takrat, ko je R1 neodvisen od R2 in ni vezan na njega, in pri čemer je Q odsoten ali so -O-, -NR- ali heterocikel opcijsko substituirani s Cm alkilom; R3 je benzil, nesubstituiran ali substituiran z enim ali z več (1) hidroksi, (2) C1.3 alkoksi, ki je substituiran z enim ali z več -OH-ali (3)

   N O ; δ* Rx je Η ali aril; R5 je 1) -VV-iCH^-NRV kjer je W definiran kot zgoraj, m je 2-5 in R6 in R7 sta neodvisno a) vodik b) Ci.<5 alkil, nesubstituiran ali substituiran z eno ali z več skupinami od naslednjih, ki so i) Ci-3 alkoksi, ii) -OH ali iii) -NR2, c) enaka ali različna in povezana skupaj, tako da tvorita 5-7-členski heterocikel, kot morfolino, ki vsebuje do dveh dodatnih heteroatomov, izbranih izmed R O 1 11 -N-, -0-,-S-, -S-, ali -SO2-, pri čemer je heterocikel opcijsko substituiran s C1.4 alkilom ali d) aromatski heterocikel, nesubstituiran ali substituiran z eno ali z več skupinami od naslednjih, ki so i) C1.4 alkil ali ii) -NR2, 2) -(CH2)q-NR6R7, kjer je q 1-5, R6 in R7 pa sta definirana zgoraj, le da R6 in R7 nista H ali nesubstituirani Cm alkil ali 3) benzofuril, indolil, azacikloalkil, azabiciklo C7-11 cikloalkil ali benzopiperidi-nil, nesubstituiran ali substituiran s Cm alkilom; B je odsoten; J1 je -NH-Cm alkil; in J2 je

   v katerih aril pomeni fenil ali naftil; heterocikel ali heterociklični pomeni stabilen 5- do 7-členski mono- ali bicikličen ali stabilen 7- do 10-členski bicikličen heterocikličen obročni sistem, čigar katerikoli obroč je lahko nasičen ali nenasičen in ki sestoji iz ogljikovih atomov in iz enega ali več heteroatomov, izbranih iz skupine, sestoječe iz N, O in S, in pri čemer sta dušik in žveplo opcijsko oksidirana, dušikov atom pa je lahko opcijsko kvatemiran in pri čemer je vključena katerakoli biciklična skupina, v kateri je katerikoli od zgoraj definiranih heterocikličnih obročev pripojen benzenovemu obroču.
5. 5. Kombinacija N-(2(R)-hidroksi-l(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(l-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N,-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamida ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli in kateregakoli zdravila, ki ga izberemo izmed naslednjih, ki so: AL-721, rekombinantni humani interferon beta, Acemannan, Cytovene, Ganciclovir, didehidrodeoksitimidin, dideoksinozin, dideoksicitidin, EL-10, trinatrijev fosfono format, Novaprene, pepitna T oktapeptidna sekvenca, zidovudin, Ansamycin LM 427, dekstran sulfat, Virazole Ribavirin, alfa interferon, aciklovir, 3-([(4,7-dikloro-l,3-benzolsazol-2-il)metil]-amino-5-etil-6-metil-piridin-2(lH)-on, 3-[2-(l,3-benzoksazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-piridin-2(lH)-on, AS-101, bropirimin, CL246,738, gama interferon, stimulirajoči faktor kolonije granulocitnih makrofagov, imunostimulans jedrnih HIV delcev, interIevkin-2, intravenski (humani) imuno-globulin, IMREG-1, IMREG-2, imutiol dietil ditio karbamat, interferon alfa-2, metionin-enkefalin, MTP-PE muramil-tripeptid, rekombinantni topni humani CD4, rCD4-IgG hibridi, interferon alfa 2a, SK&F 106528 topni T4, timopentin, tumorje nekrotizirajoči faktor, klindamicin s primakinom, flukonazol, tablete nistatin, Omydil Eflornithine, Piritrexim, pentamidin izetionat (IM & IV), trimetoprim, trimetoprim/sulfa, pentamidin izetionat za vdihavanje, spiramicin, Intraconazole-R51211, trimetreksat, rekombinantni humani eritropoietin, megestrol acetat in totalna umetna prehrana. Farmacevtski sestavek, ki obsega kombinacijo iz kateregakoli zahtevka 1-5 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec. Farmacevtski sestavek iz zahtevka 6 za uporabo pri zdravljenju AIDS-a, pri preprečevanju okužbe s HlV-om, pri zdravljenju okužbe s HlV-om ali pri zaviranju HlV-proteaze. &
6. 8. Uporaba kombinacije spojin, navedenih v kateremkoli od zahtevkov 1, 2, 3, 4 ali 5 za pripravo zdravila za preprečevanje okužbe s HlV-om, za zaviranje HIV-proteaze ali zdravljenje AIDS-a. Za: Merck & Co., Inc O D Y E T NIC A 24 tM.: i007l)60.ftx-433 70 98