TW307684B - - Google Patents

Description

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 307684 A6 __B6__ 五、發明説明（1 ) 本菜為Merck 18597IA之部份鑛篇，其為1991年11月8 日所公告的、未決的美國糸列No. 07/789, 508之部份續篇 。此案和K下例子相闞：U.S. Serial No. 595,913 ’公 告於 1990年 10月 11 日（Merck Case 18236); U.S· Serial No. 746,460，公告於 1991年 8 月 16日（Merck Case 18466); Merck Case 18583 ，公告於1991年 10月 23日； 及 Merck Case 18416。 本發明是有關可抑制由人類免疫不全病竃（HIV)所編碼 的蛋白酶的化合物，或其蕖學上可接受的鹽，且其在預防 由HIV所致之感染、治療HIV所致之感染及治療所造成的 後天性免疫不全症候群（AIDS)方面極具價值。本發明也是 有關含有化合物之藥學姐成物，及使用本化合物及其他作 用物以治療AIDS及HIV所致之病毒感染之方法。 琎明费吾 命名為人類免疫不全病毒（HIV)之反轉錄病毒是複雜疾 病之病因物，疾病包括免疫糸统的逐漸瓦解（後天免疫不 合症候群；AIDS)及中榧及周邊神經粂統之退化。此病毒 先.前稱為LAV»HTLV-DI，或ARV 。反轉錄病毒複製的共同 持色是前驅體多蛋白質經由病毒編碼之蛋白質行廣泛地轉 譯後處理修飾、以產生病毒姐合及功能所需之成熟病毒蛋 白質。此修飾過程的抑制作用可預防正常感染性病毒之產 生0 如》Kohl，N.E. 6 t a 1 . . P r q c . Nat ' 1 Acad. S c i H 4686 ( 1 988 )說明，HIV所編碼之蛋白酶經遺傳失活作 用可生成不成热且無慼染性之病毒粒子。這些踣果顯示 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 -3- 本紙張尺度遑用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 307684 A6 B6 五、發明説明（2 ) HIV蛋白酶之抑制作用，代表治療AIDS及預防或治療HIV 感染之鮮活方法。 HIV的核苷酸序列顯示*在一涸開放讀課框構中存在有 ρ 〇 1 基因 [Patner，L. e_L a 1 . . Nature. 313. 277 (1 985)]。肢基酸序列之同質性提出証據顯示*P〇l序列 編碼反轉錄酶，核酸内切酶及HIV蛋白酶[Toh，H. s_L a 1 . . RMRn .1 . l, 1267 (1985)； Pow^r . M.D. ft t a 1 .. S c i ft n c e . 231, 1 567 (1 986 )： Pearl, L.H. e t . a 1 ., Nature 329 . 351 (1987)]。本案申請人証明本發明化合 物為HIV蛋白酶之抑制蜊。 琎明說明 本發明揭示如此中所定義的式I化合物。這些化合物可 用於抑制HIV蛋白酶、預防由HIV所致之慼染，治療HIV 所致之感染及可治療AIDS，或可充作化合物、藥學上可接 受之鹽、藥學姐成物姐份，無論是否配合有其他的抗病毒 劑、免疫調控蜊、抗生素或疫苗。也掲示治療aids之方法 ，預防HIV所致感染之方法，及治療HIV所致感染之方法 會出現於本說明軎中的某些縮寫如下 縮富. {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁一 -裝 ，訂 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 命名 BOC (Boc) CBZ (Cbz) TBS (TBDMS) 第三丁氧羰基 节氧羰基（苯醋基） 第三丁基-二甲基矽烷基 本紙張尺度遑用111國家搮準（CNS)甲4规格(210x297公釐) 307684 A6 B6_五、發明説明（5 ) ΗΒΤ (Η0ΒΤ或HOBt) 卜羥基苯並三唑水合物 命名 俚合麵 Β0Ρ 苯並三唑-卜基氧基叁（二甲胺 基）雄之氫磷酸鹽 B0P-C1 雙（2-醗基-3-晖唑啶基）次腿醢氮 EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽 其他 (BOC) 2〇 (B0Cz) 0) 二碳酸二第三丁基酯 n-Bu-tN + F_ 四丁基按化氣 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} .裝 經濟部中央櫟準局貝工消费合作社印製 nBuLi(n-Buli) 正 丁 基 鋰 DMF 二 甲 替 甲 醯 胺 Et3N 三 乙 胺 Et 0 Ac 乙 酸 乙 酯 TFA 二 氟 醋 酸 DMAP 二 甲 胺 基 吡 啶 DME 二 甲 氧 乙 烷 LDA 二 異 丙 基 醯 胺鋰 THF 四 氫 呋 喃 華 酹 lie L- 異 白 胺 酸 Va I L- 纈 胺 酸 -5- 本紙張尺度遑用t _IT家橒準（CNS) T4規格（210χ297公釐）

經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（4 ) 發明之詳钿說明及龄住直俐 本發明是有關式I化合物，其姐合，或其藥學上可接受 之鹽·可抑制HIV蛋白酶、預防或治療HIV所致之慼染及 治療所造成的後天性免疫不全症候群（AIDS)。式I化合物 定義如下：

X 是-0H 或-NHz ; Z 是-0 ， -S或-NH ; R是氫或C i - 4烷基； [^及Rz為獨立的： 1) 氫， 2) -Ci 烷基未經取代或經一個以上下列基囿取代： a ) 鹵， b) 羥基， c ) Cl-3焼氧基* d) 芳基未經取代或為一個K上的烷基*羥基 或芳基所取代》 e ) -W-芳基或-W-苄基· 其中 W 是-0- ， -S-或-NH-， f ) 一個5-7員環烷基，未經取代或為一個以上的 下列基囿所取代： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） (十先閲讀¾面之注齑事項再填寫本頁一 { ，裝 、11 線 307684 A6 B6 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) i )鹵* ii )羥基， iii ) C t - 3烷氧基，或 iv )芳基， S) 雜環，未經取代或經下列取代：一個以上的羥 基，視所需經羥基取代之匕·^烷基，或Boc， h) -NH-C0C 0 1 - 3焼基* i ) || -NH-C-C 1 - 3院基* j) -nh-s〇2 C 1 - 3院基 k) -nr2 > 1) -C00R > 或 m) -(CH2)m 0)"R ►其 2或3 ，或者 3) 芳基，未經取代或為一個K上的下列基B所取代： a) 鹵， b) 羥基， c) ，2或-NR2 » d ) C 1 - 4 焼基， e) Ci-3烷氧基，未經取代或經一個K上的-〇H或 Ci-3烷氧基所取代， f) -C00R ， -7- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210x297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 307684 五、發明説明（6 ) 0 g) -cnr2 » h) -CH2NR2 > 0

II i ) ' -CHaNHCR > j) -CN ， k) -CF3 ， 0

II 1 ) - N H C R， m) 芳基Ci-a烷氧基， n) 芳基， o) -NRS02R » p) -OP (0) (ORd 2，或 q) -Rs *如下文般定義；或者 R1及R2加上R1所粘附之氮連接形成3至10員的單環或二環 飽和環条，其由R1所粘附之氮及2至9個碳原子姐成，且 其未經取代或為下列所取代： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 訂. 經濟部中夹標準局B工消费合作社印製 1) 羥基 » 2) C1 - 4 烷基，未經取代或為一個以上的下列基團所取 代； a ) 鹵， b) 羥基， c ) 烷氧基* d) 芳基》 e) 5-7員瓌烷基，未經取化或為一個K上下列基 本紙張尺度逍用t _國家揉準（CNS)甲4规格（210X 297公釐） A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 307684 五、發明説明（7 ) 團所取代： i )鹵， ii )羥基， iii ) C i - 3烷氧基，或 iv )芳基， f) 雑環，或 s) -NR2 ， 3) Ci-3烷氧基， π 4) U II -NH-COCa -3烷基， 0 |1 5) II -NH-C-Ci-a烷基， 6) -NH-SOaCa-s烷基 7) 雜環， 8) -W-芳基，或 9) -W-C-芳基* 裝 -訂 0 其中W如上文般定義；或者 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 R1及ii2可加上R1所粘附之氮連结形成3至10員單環或二環 飽和環糸，其由R1所粘附之氮、加上1至8個碳原子及一 個Μ上未經取代或經取代之雑原子所姐成，雑原子選•自下 列： 1) -Ν-

I V-Ri， -9- 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 307684 A6 B6 五、發明説明（8 2) 0 其中V不存在，或者其是- C- Q-或-S〇2-Q-， R1如上文般定義，此係當R1與R2無關且與之不相連 結時* 且其中Q不存在，或者其是-〇- ，-NR-，或是視所 需為Ci-4烷基所取代之雜環* -N- 雜環， (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 3)

-N I .4烯基，未烴取代或為芳基所取代 4) -N- 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 S02-“-4烯基，未經取代或為芳基所取代， 5) -S (0)* 其中P是0，1或2 ，或者 6) -0-;或者 R1及R2加上R1所粘附之氮一起連結成3至10員單環或二環 飽和環糸*其’由R1所粘附之氮及2至9個碳原子所姐成， 其中胞和的環系稠合至苯基環，且苯環可未經取代或為一 個K上的下列基圑所取代： 1) 鹵， 2) Ci-3烷氧基， 3) 羥基， 4) 烷基* 5) -NHR1 ， 其中R1如上文般定義，此係當R1與R2無關且與之不 -10 本紙張尺度適用中81國家棋準（CNS)甲4规格(210X297公釐) 307684 A6 B6 五、發明説明（9 ) 相 連 結 時 > 或者 6) -NH- 雜 環 ； 是 1) -(CH2) 9 其 中 r 是 0 至5 > 2) Ci -4, 烯 基 -R 4，或 3) Ca -4 炔 基 -R 4 ; 是 1) 氫 » 2) Cl -4 烷 基 » 3) c5 -c 1 〇 環 烷 基， 視 4) C β -c 1 〇 芳 基 ，未 經 取 代 : a ) 鹵 » b) 羥 基 > c ) -νο2 或 -NR2 > d) Cl -4 烷 基， e ) Ca -3 烷 氧基 > Ci -3 烷 氧基 所 f) -C00R > 所需為羥塞所取代> 取代或經一個以上的下列基團所 未經取代或經一個以上的-0H或 取代， {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 -訂 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製 Λ)/ \-/ s h 本紙張尺度適用中國困家搮準（CNS)甲4规格（210X297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 五、發明説明（10) 0 II i) -CHzMHCR * j) -CN ， k) -CF3 ， 0 II l) -NHCR ， m) 芳基Ci-3烷氧基， n) 芳基， o) -NRSOzR * p) -OP (0) (OD 2，或 q) -R5，如下文般定義►或者 5) 單環或二環雑環，含有1至3個選自由下列姐成之 雜原子：N、0及S ，且其未經取代或為Rs取代，且 視所需為一個Μ上下列基囿所取代： a) 鹵， b ) Cl-4院基*或 C) Cl-3院氧基； R ^«是Η或芳基； R5是 1) -V- (CH2) m-NReR-7 其中VI如上文般定義， m是2-5 ，且 R3及R7獨立為 a) 氫， b) Ci-e烷基，未經取代或為一個以上下列基围所 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 -訂 -12- 本紙張尺度適用中國國家棋陣（CNS)甲4规格（210X297公釐）

五、發明説明（11 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 取代： i ) Ci - 3烷氧基， ii ) 0H > 或 iii ) -NR2 · 相同或不同的，且一起連結形成5-7員雑環， 如嗎福啉基、含有多至2個額外的雑原子，選 自

N 視所需為

Ci-4烷基取代之雜環，或 d) 芳族雑環，未經取化或為一個以上下列基圃所 取代： i ) C 1 - 4院基，或 ii ) -NRZ > · 2) - (CH2) «-NRaR7 ，其中q是卜5 ，且1^及R7如上文 般定義，除了卩8或卩7非Η或未經取代之h-s烷基， 或 3) 苯並呋哺基，（1?(哚基，吖環烷基 > 吖二環環 烷基，或苯並六氫吡啶基，未經取代或為（^-4烷基 所取代； 不存在，或是 Z 11 -NH …C- 13. 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐} .....丨…：；..................................《..........................裝...............:卜訂L人在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 :ί ί 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（12 ) 其中”是 1 ) -CH(CH 3)2， 2) -CH(CH3)(CH2CH3)，或 3) -苯基； J1及J2獮立地為 1) -丫1?0其中 Y是_0_或-NH-，且 !?3是 a) 氫， b) (^-β烷基，未經取代或經一個K上下列基團所 取代： i ) -NR2 > ii ) -OR， iii ) -NHSOzCi-^烷基， iv) -NHS02芳基，或- HHS02 (二烷基-胺基芳 基）， v ) -CHzOR - vi) -Ci-4焼基 > 0 II vii ) -COR > 0 It viii ) - C N R 2 > i x ) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} -裝 -訂 -14- 本紙張尺度適用中國國家捸準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（1:

-NH NR, Ϊ NH 或 A6 B6

-NH NR2, Y N-CN 0 II X) -NHCR13 ，其中 R13是 A ) - Η， B) -Ci-4烷基 * C) -芳基· DU -雜瓌，或 E)-NH，-0-或-(CH2) 其中η是Ο、1、2或3 為下列所取代 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 I ) 烷基►未經取代或為一個 上的芳基或雜環所取代， 或 I)芳基，未經取代或為雑環所取代， X ί) - N R 3 * A ·，其中A _是抗衡離子， xii) -NR10!?11»其中R1。及R11可相同或不同 ，且為Ci-s烷基一起連结直接形成5-7貝 雑環，含有至多1個額外的雑原子’選自 -0-， -S-或-NR-， X iii )芳基， X iv ) - C Η 0 » χν) -OP (0) (OR«)2 f •訂 本紙張尺度逋用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210x297公釐） P%〇7684 A6 B6 五、發明説明（14 ) / 0 xvi) -O-C-Ci-4烷基，為一個K上的胺或四级 胺所取代，或-O-UCHakOU-R ，或 -0P (0) (ORx)z . 0 II x vii ) - 0 C - R > 或 0 . II x viii ) - 0 C - N Η - C Η 2 -雜環，或 c) - ( (CH2)„0)„CH3或-((CH2)»0)„H， 其中m及n如上文般定義， 2) -N (Re)a * 3) -NR^R11，其中及R11如上文般定義，或 4)

(請先閲讀.背面之注意事項再填寫本頁} ί 裝 .、ΤΓ. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Y ，Re及η如上文般定義；且 R12是 1) 氫， 2) 芳基》未經取代或為一個Κ上的下列基囿所取代； a ) Ri4，其中R1A是 i )歯， ii ) -OR， 0 II iii ) -CNRZ > -16- f 旅 本紙張尺度逋用中a Β家樣準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 經濟弗中央樣準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（15 ) iv ) -CH2NR2 » v ) -S02NH2 * vi ) - N R 2 * 0 II vii ) -NHCR * viii ) C i - 4 院基， ix )苯基， x) -CF3 ， R I x i) -N-S02R， xi" -(^⑻⑽山，或 xiii ) -COR > II 0 b) -Ci-4烷基-HR2，或 0 II c) -O-C-Ca-4烷基，為一個K上的胺或四級胺或 -0 P (0 ) (0 1? x ) 2 所取代， 3) 雑環》如異色滿、色滿、異硫色滿、硫色滿、苯並 咪唑、苯並硫吡喃、酮苯並硫吡喃、笨並吡喃、苯 並硫吡哺基楓、苯並硫吡喃基亞砸、環未經取代或 為一個K上下列基囿所取代： a) R14 >如上文般定義， b) -0L -4烯基， c) 苯基- Ci-4烷基， (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -17- 本紙張尺度適用中國_家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐）

307684 五、發明説明（16 ) 0 d) -O-C-Ci-4烷基，為一個Μ上的胺或四鈒胺、或 -op(o)(or>«)2，或-o((ch2)*o)„-r所取代或 0

II e ) -〇-C-〇-((CHa：)mO)n-R’ 或者 4)—個5至7貝的碳環或7至10員二瓌碳環’如環戊 烷、環己烷、印滿、原冰片烷、萘、硫吡喃、異硫 吡喃、或苯並吡喃、碳環可未經取代或為一個以上 的下列基画所取代： a) R14，如上文般定義， b) -CH2〇R ， C ) -(CHz)rx~NR2 * Cs-ΐβ 院基’咽陡’ ο

II (CH2)nNR-(CH2)„-NR2， -(CH2)„-C-〇R ， -((CH2)„0)„-R ，α昆錠基為R取代，六氫吡哄 -Ci-4烷基-笮基為R取代一次以上，或嗎福 啉基-Ci-4烷基-苄基， 0 4 Π d) -O-C-Ci-4烷基為一個以上的胺或四趿胺， -0 P (0 ) (0 P >«) 2，或-0 - ( (c Η 2) » 0 ) n - R，取代， 0 I) e) -O-C-O- ( (CH2)»〇)，或 f) -Ci-4烷基-苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 -18- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)〒4规格（210X297公釐） 一請先Μ讀背面之注意事項存填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A6 B6___ 五、發明説明（17 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 於本發明較佳具體實例中R1及R2加上R1所粘附之氮一起 連结成3至10員單環或二環胞和環系，其由R1所粘附之氮 及2至9個碳原子所姐成，且未經取代或為T列基圃所取 代 1) 羥基， 2) Ci-4烷基未經取代或為一個K上下列基隨所取代 a) 羥基* b) C : - 3烷氧基， c) 芳基， d) 5-7員環烷基，未經取代或為一個以上下列所 取代 i )鹵， ii )羥基， iii ) C i - 3烷氧基*或 iv )芳基， e) 雑環，或 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 f) -NRz » 3) Ci-3烷氧基* π 4) U II -NH-C0C…烷 基， 0 5) || -NH-C-C…烷 基， 6) -MH-SOaCi-s烷基 7) -W -芳基•或 -19- 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 307684 A6 B6 五、發明説明（18 ) 8 ) -W-C -芳基，

II 0 其中W是·-Ο-* -S-*或- NH-;或者 ri及R2加上R1所粘附之氮一起連结成3至10員單瓌或二環 睢和環糸，其由R1所粘附之氮、1至8個碳原子及一個以 上未經取代或經取代之選自下列的雑原子所姐成 1) -N-

I V-R1 ， Λ . °\ 其中V不存在或是-ί-Q-或-S〇2-Q-， R1如上文般定義•此係當R1與R2無關且未與之連結 時，且其中Q不存在或是- 0-，-NR-，或為- “-4 烷基所取代之雑環， 2 ) - N -

I 烯基*未經取代或為芳基所取代， 3 ) - S (0 ) p - * 其中P是0，1或2 ，或 4) -0-;或 R1及I? 2加上R1所粘附之氮一起連結成3至10員單環或二環 梅和瓌糸，其由R1所粘附之氮及2至9個碳原子所姐成， 其中胞和的環系稠合至苯環，且苯瓖未經取代或為一個以 上的下列基團所取代 經濟部"央楳準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1) Cl-3焼氧基· 2) 羥基， 3) h -4烷基，或 -20- 紙張尺度逍A中國國家搮準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局员工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（19 ) 4) -NHR1 > 其中R1如上文般定義，此係當R1與R2無翮且未與之 連結時。 本發明第二個較佳的具體實例進一步限於化合物，其中 R1及R 2加上R1所粘附之氮一起連結成3至7員單環或二環 飽和環条，其由R1所粘附之氮、及2至9個碳原子姐成， 且未經取代或為下列基團所取代： 1) 羥基， _ 2) 烷基，未經取代或為一個以上下列基B所取代 a) 羥基， b ) Cl-3焼氧基* c) 芳基， d) 5-7員環烷基，未經取代或一個Μ上下列基囿 所取代； i )齒， ii )羥基， iii ) “-3烷氧基*或 iv )芳基， e) 雜環，或 f) -NR2 » 3) Ci-3院氧基* -21 - 本紙張尺度逋用國國家櫺準T^NS)甲4规格（210X297公釐） ..............4....................................... Γ ...................裝 _ .............Γ-訂 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 五、發明説明（20 ) 0 4) -NH-ioh 焼基， 0 5). || -NH-C-C: -3院基， 6) -NH-SCUCi-3 烷基 7) -W -芳基，或 8) -W - C -芳基， A6 B6 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 0 其中W是-0-，-S-，或-NH-;或 R1及R2加上R1所粘附的氮一起連結成3至10員單環或二環 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 飽 和 環 系 参 其 由 R1所 粘 附 之 氮 ·> 1 至 8 個 碳 原 子 及 __. 個 上 未 經 取 代 或 經 取 代 之 選 自. 下 列 之 雜 原 子 所 姐 成 ： 1) -N I - 1 V -R 1 , » 0 |> 其 中 V 不 存 在 > 或 是 II -C -Q - 或 -SOa -Q —) * R1 如 上 文 般 定 義 此 係 當 R: 1與 R2 與 m 且 未 與 之 連 結 > 且 其 中 Q 不 存 在 或 是 -0 - f — NR - » 或 視 所 裔 為 -C 1 - 4 院 基 取 代 之 雑 環 > • 2) -S (0). -： 其 中 P 是 0 • 1 > 或 2 > 或 3) -0 — ; » R3 丨是 苄 基 » 未 經 取 代 或 為 一 個 K 上 下 列 基 團 所 取 代 a ) 羥 基 > b) -no2 > 或 -nr2 > c ) Ca -4 焼 基 9 -22- 本紙張尺度適用中國困家樣準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部t央標準局员工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（21 ) d) Ck烷氧基，未經取代或為一個以上的-OH或 Ci-3烷氧基所取代， e) -CNR2 ， ii · 0 f) -CH2NR2 , 0

II g) -CHzNHCR > h) -CF3，. 0 )l i) -NHCR * j) -NRS02R * k) -OP (0) (0RX)2，或 l) -R5 ί 且B不存在。 本發明第三個且是最佳具體實例進一步限於化合物，其 中： X 是-0 Η ; Ζ 是-0 ; R1及R 2加上R1所粘附之氮一起連結成3至10員單環或二環 飽和環糸，其由R1所粘附之氮及2至9個碳原子所姐成， 且未經取代或為-w-芳基或- w-g-芳基所取代；或者 0 R1及R 2加上R1所粘附之氮一起連結成3至10員單環或二環 飽和環条，其由R1所粘附之氮、1至8涸碳原子及-N-之一

I V-R1 本紙張尺度適用中國Η家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） ..............η........... ^............................,, ....................裝.................--訂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 307684 A6 B6 五、發明説明（22 ) , 姐成， 0 II 其中V不存在或是-C-Q-，或-S〇2-Q-， R1如上文般定義，此係當R1與R2無顒且未與之連结， 且其中Q不存在或是-0-，-NR-，或視所箱為-Cn 烷基取代之錐環； R 3‘是苄基，未經取代或為一個以上的下列所取代：⑴羥基 *⑵h - 3烷氧基，為一個以上-〇 Η所取代，或⑶ Ν 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —0- J1 是-NH-C J2是

或

本發明最佳的化合物為下示之化合物Α至Η及J。 化合物 ： · .訂 ^ 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製

本紙張尺度逋用t國國家揉準（CNS)甲4规格（210x297公釐) A6 B6 五、發明説明（25 ) / N-(2(R)，羥基-1(S) -氫茚基）-2(R) -苯基甲基- 4(S) -羥基 -5-(2-(3(S)-M’-(第三 丁基胺甲醯基）-(4aS, 8aS)-十氣 異暗啉）基）-戊烷醯胺， B 化合物 :

Cl〇

N-(2(R) -羥基-1(S) -氫茚基）-2(1?)-苯基甲基- 4(S) -羥基 -5-(1-(4-苯酯基-2(S)-N’ -(第三丁基胺甲豳基）-六氫吡 畊基））-.戊烷醢胺， Γ：化合物：

N {請先閲#·背面之注•愈事項再填寫本頁) f ί 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 N-(2(R) -羥基-1(S) -氫闭基）-2(R)-((4-(2-(4 -嗎福啉基 )乙氧基）-苯基）甲基）-4(S)-羥基- 5-(2-(3(S)-N，-(第三 丁基胺甲醢基）-(4aS, 8aS)-十氫異喹琳）基）-戊烷醢胺， D Yh合物 ： 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 五、發明説明（24 ) A6 B6

N

N-(2(R) -羥基-1(S) -氫印基）-2(R)-((4-(2-(4 -嗎福啉基 )乙氧基）苯基）甲基）-4(S)-羥基-5-(1-(4-苯酷基-2 (S)-N’-(第三丁基肢甲醢基）-六氫吡哄基））戊烷醢胺， E化合物： OH

N-(2(R)-羥基-1(S)-氫珩基）-2(R)-((4-((2 -羥基）-乙氧 基）苯基）-甲基- 4(S)-羥基- 5-(2-(3(S)-N’-(第三丁基胺 甲醢基）-(4aS，8aS)_十氫異晻啉）-基）-戊烷醯胺， F化合物：

(X

ΌΗ {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 N-(2(R)-羥基-1(S)-氫印基）-200-((4-((2-羥基）-乙氧 基）苯基）-甲基）-4(S)-羥基- 5-(1-(4-苯酿基- 2(S)-N’-(第三丁基胺甲醸基）-六氫吡畊基））戊烷醯胺， 26- 本紙張尺度適用中Η國家搮準（CNS) f 4规格（210X297公釐） 307684 A6 B6 五、發明説明（25 )

N-(4(S)-3,4_ 二氫-1Η-2,2-二嗣基苯並硫吡喃）-2(R)-苯 基-甲基- 4(S) -羥基- 5- (2-(3(S)-N，-(第三丁基胺甲醢基 )-(4aS, 8aS)- +氫異喹啉）-基）-戊垸醢胺， € Η仆会物

Cl〇

〇 N-(4(S)-3,4 -二氫-1Η-2,2 -二嗣基苯並硫吡哺基）-2(R) 苯基-甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-苯酯基-2(S)-N’-(第 丁基胺甲醯基）-六氫吡畊基）〉-戊烷醯胺， J _化合物：(L-735,524) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製

本紙張尺度逋用t國國家揉準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（26 ) N-(2(R)-羥基-1(S)-氫印基）-2(R)-苯基甲基- 4(S)-羥基 -5-(卜（4-(3-吡啶基甲基）-2(S)-N’-(第三丁基胺甲醢基 )-六氫吡畊））-戊烷醢胺* 本發明新穎的化合物也包括下列化合物，但不限於此： N-(2(R) -羥基-1(S) -氫印基）-2U) -苯基甲基- 4- (S)_羥基 -5-U-(N(第三丁基）-4(S)-苯氧基脯肢酸-醢胺）基 )-戊烷豳胺， N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-笨基甲基- 4-(S)-羥基 -5-(1-(Ν’-第三丁基- 4(S)-2 -萘氧基-脯胺酸醢胺）基 )-戊烷醯胺， N-(2(R) -羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯基甲基- 4- (S)-羥基 -5-(1-(Ν’-第三丁基-4(S)-1-萘氧基-脯胺酸醯胺）基） -戊烷醯胺* N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯基甲基- 4-(S)-胺基 -5-(2-(3-(S)-N'-(第三 丁基胺甲醢基）-(4aS, 8aS)-十 氫異暗啉）基）-戊烷醯胺， 經濟部中央搮準局典工消费合作社印製 N-(2(R)-羥基-1(S)-氫闭基）-2(R)-苯基甲基- 4-(S)_羥基 -5-(1-(4-(3-苯基丙醸）-2(S)-H’-(第三丁基胺甲豳基） _ 2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 307684 五、發明説明（27 ) -六氫吡畊基））-戊烷醢胺， N-(2(m -羥基-1(S) -氫印基）-2(R) -苯基甲基- 4- (S) -羥基 -5-(1-(4 -醢基- 2(S)-N’-(第三丁基胺甲醢基）-六氫吡哄 基））-戊烷醸胺* N-(2(R)-羥基-1(S)-氬筘基）-2(R)-苯基甲基- 4-(S)-羥基 -5-U-(4-(3 -苯基丙基）-2(S)-N’-(第三丁基胺甲醣基） -六氫吡畊基））-戊烷醢胺》 N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯基甲基- 4-(S)_胺基 -5-(1-(4-苯酯基- 2(S)-N’_ (第三丁基胺甲醢基）-六氫吡 哄基））-戊烷豳胺， N-(2(R)-羥基-1(S)-氫闭基）-2(R)-((4-(2- (4-嗎福啉基 )乙氧基）苯基）甲基）-4(S) -羥基- 5- (1-(Ν’-(第三丁基 )-4(S) -苯氧基脯胺酸醢胺）基）-戊烷醢胺* N-(2(R)-羥基-1(S)-氫筘基）-2(R)-((4-(2-(4-嗎福啉基 )乙氧基）苯基）甲基）-4(S)-羥基-5-(1-(Ν，-(第三丁基 -4 (S)-2-萘氧基-脯胺酸醢胺）基）-戊烷醢胺， N-(2(R)_ 羥基-1(S)-氫筇基）-2(R)-((4-(2- (4-嗎福啉基 )乙氧基）-苯基）甲基）-4(S)_羥基-5-(1-(Ν·-(第三丁基 -29- 本紙張尺度適用令國國家標承)—甲4规格（210X297公釐） —..............rr...........r_.............................../^ ....................................…訂 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 307684 A6 B6 五、發明説明（28 ) -4(S)-1-萘氧基-脯胺酸醸胺）基）-戊烷醯胺， Ν-(2(Π-羥基-1(S)-氫印基）-2(R)-((4-(2- (4-嗎福啉基 )乙氧基）-苯基）甲基）-4(S)-胺基-5-(2-(3(S)-N’-(第 三丁基胺甲醢基）-(4aS, 8aS)_十氫異暗啉）基）戊烷酿 胺， N-(2(R)_ 羥基-1(S)-氫印基）-2(R)-((4-(2- (4-嗎福啉基 )乙氧基）-苯基）甲基）-4(S)-羥基-5-(1-(4- (3-苯基丙 醢）-2(S)-fT-(第三丁基胺甲醯基）六氫吡畊基）-戊醸胺 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(I?)-((4-(2- (4-嗎福啉基 )乙氧基）苯基）甲基）-4(S)-羥基-5-(1-(4-苄醯基）-2(S)-N'-(第三丁基胺甲醢基）-六氫吡畊））-戊烷醯胺， N-(2(R)-羥基-1(S)-1；印基）-200-((4-(2- (4-嗎椹啉基 )乙氧基）苯基）甲基）-4(S)-羥基-5-(1-(4- (3-笨基丙 基）-2(S)-N’-(第三丁基胺甲醢基））-六氫吡畊基）-戊烷 醢胺， N-(2(R)_ 羥基-1(S) -氫印基）-2(R)-((4-(2- (4 -嗎福啉基 )乙氧基）-苯基）甲基）-4(S)_肢基-5-(1-(4-苯醋基-2 (S)-N’-(第三丁基胺甲醯基）-六氫吡畊基）-戊烷醯胺， -30- 本紙張尺度遑用中國國家櫺準（CNS)f 4規格（210X297公釐） .....、............. 訂 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 1 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（29 ) . N-(2(R)-羥基-1(S)-氫印基）-2(R)-((4-((2-羥基）乙氧基 )苯基）甲基）-4(S) -羥基- 5- (1-(Ν· -第三丁基）-4(S) -苯 氧基-脯胺酸醢胺）基）-戊烷醢胺， N-(2(R)-羥基-1(S)_氫筘基）-2(R)-((4-((2-羥基）乙氧基 )-苯基）甲基）-4(S)-羥基- 5-(1-(Ν’_ 第三丁基）-4(S)-2-萘氧基-脯胺酸醢胺， N-(2(R)-羥基-1(S)-氫印基）-2(R)-((4-((2-羥基）乙氧基 )苯基）甲基）-4 (S )-羥基-5 - (1 - ( Ν’-第三丁基）-(S )-卜 萘氧基-脯胺酸酿胺）基）-戊烷醯胺， N-(2(R)-羥基-1(S)-氫筘基）-2(R)-((4-((2-羥基）乙氧基 )苯基）甲基）-4 (S )-胺基-5 - (2 - (3 (S ) - N·-(第三丁基胺 甲醢基）-(4aS, 8aS)-十氫異喹啉）基）-戊烷醯胺， N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2U)- ((4-((2-羥基）乙氧基 )苯基）甲基）-4(S)-羥基-5-U-(4-(3-苯基丙醢基）-2 (S)-fT-(第三丁基胺甲醢基）-六氫吡哄基））-戊烷醯胺， N-(2(m-羥基-1(S)-氫筘基）-2(R)-((4-((2-羥基）乙氧基 )-苯基）甲基）-4(S) -羥基- 5- (1-(4 -苄基-2(S)-N’-(第三 丁基胺甲醢基）-六氫吡哄基））-戊烷醢胺， -31 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210X297公釐） .........................二..............................r...................裝…r............訂 (請先閲讀背面之注意事项再蜞窝本頁) 307684 A6 B6 五、發明説明（30) 經濟部中央檫準局貝工消费合作社印製 N-(2(R) -羥基-1(S) -氫筘基）-2(R)-((4-((2 -羥基）乙氧基 )苯基）甲基）-4(S) -羥基- 5- (1-(4- (3 -苯基丙基）-2 (S) -N ’ -(第三丁基胺甲豳基））-六氫吡哄基）-戊烷醯胺， N-(2(R) -羥基-1(S)-氫阳基）-2(R)-((4-((2-羥基）乙氧基 )苯基）甲基）-4(S)-胺基-5-(1-(4-苯賭基-2(S)-N’-(第 三丁基胺甲豳基）-六氫吡畊基）-戊烷豳胺， N-(4(S)-3,4-二氫-1Η-2,2-二嗣笨並硫吡喃基）-2-(R)_ 苯 基-甲基- 4(S)-羥基-5-U-(N’-(第三丁基）-4(S)_苯氧基 脯胺酸醢胺）基）-戊烷醢胺， N-(4(S)-3,4-二氫- ΙΗ-2,2-二酮苯並硫吡哺基）-2-(R)-苯 基-甲基-4'(S)-羥基- 5-(1-(Ν’-(第三丁基）-4(S)-2-萘氧 基-脯胺酸醯胺）基）-戊烷醢胺， N-(4(S)-3,4 -二氫- ΙΗ-2,2 -二酮苯並硫吡喃基）-2-(R) -苯 基甲基- 4(S)-羥基- 5-(1-(Ν’-第三丁基- 4(S)-：l-萘氧基脯 胺酸豳胺）基）-戊烷醢胺， N-(4(S)-3,4-二氫-1Η-2,2-二酮苯並疏吡喃基）-2-(R)-苯 基甲基- 4(S)_胺基- 5-(2-(3(S)-N’-(第三丁基胺甲豳基） -(4aS, 8aS)-十氫異I®啉）基）-戊烷醯胺> -32- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4规格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) r .裝 .訂 五、發明説明（51 ) Α6 Β6 經濟部中央橾準局霣工消费合作社印製 N-(4(S)-3,4-二氫-1Η-2,2-:_ 苯並硫吡哺基）-2-(R)-苯 基甲基- 4(S)-羥基- 5- (1-(4-(3-苯基丙醯基）-2(S)-N，-( 第三丁基胺甲醢基）_六氫吡哄基））-戊烷醢胺· N-U(S)-3,4-二氳-1Η-2,2-二酮笨並硫吡喃基）-2-(R)_ 苯 基甲基-4(S) -羥基- 5- (1-(4 -苄醢基- 2(S)-N’_ (第三丁基 胺甲醸基）-六氫吡哄基））-戊烷醢胺， N-(4(S)-3,4-二氬-1卜2,2-二嗣苯並硫吡哺基）-2-(R)-笨 基甲基- 4(S) -羥基- 5- (1-(4-(3-苯基丙基）_2(S)-N’-(第 三丁基胺甲豳基））_六氫吡哄基）-戊烷醢胺，或 (4(S)-3,4 -二氫- ΙΗ-2,2 -二酮苯並硫吡喃基）-2(R) -苯基 甲基- 4(S)_胺基- 5-(1- (4-苯酯基- 2(S)-N’-(第三丁基胺 甲醯基）-六氫吡哄基））-戊烷醯胺。 本發明化合物可具有不對稱中心，且呈外消旋物、外濟 旋混合物及涸別的非對映立體異構物，或對映體’而所有 的異嫌型式均包栝於本發明中。 當在式I或其任何構成部份，任何變化（如芳基’雑環 、R、R1、R2、A-、η、Z等）發生一次以上時’其在各狀 況下之定義和其他每次狀況下無關。同時，取代基及/或 變化之姐合僅有當若此姐合造成穗定化合物時才允許。 除非有所註明，此中之*烷基"意欲包括具有所示碳原 -33- 本紙張尺度逋用肀國國家揉準（CNS)甲4规格（210x297公藿） <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ....... 307684 A6 B6 五、發明説明（52 ) 子数目之分支及直鏈的飽和脂族烴基臛[(^是甲基、以是 乙基、P r是丙基、b u是丁基）；*烷氧基"表示具所示碳 原子數目、且經由氧橘接之烷基；且*環垸基々意欲包括 飽和環基、如壤丙基、環丁基、環戊基、環己基（Cyh)及 環庚基。"'烯基〃意欲包括具有碳-碳雙鐽之直或分支構 型之烴基’其可發生於沿著鏈上任何蘀定的點處，如乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、及其他。*故基〃包括有 一個Μ上碳··碳叁踺之直或分支構型之烴基，其可發生於 沿著鐽上任何穗定的點上，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基及其他。★鹵〃如此中所述，表示氣、氯、溴及碘 ，且Λ抗衡離子〃用以代表小且單一員電荷種類，如氛化 物、溴化物、氫氧化物、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、高氯酸鹽 、硝酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、半酒石酸鹽 、苯磺酸鹽等。 除非另有所示，此中所指之、、芳基〃表示苯基（P h )或萘 基。碳環〃表示任何穗定的5至7員碳環，或7至10員 二瑁碳環，其任一環可為飽和的或不飽和的。 除非另有所示，此中之雑環代表穩定的5至7員單環或 二環，或穗定的7至10員二環雜環糸，其任一環可為飽和 或不飽和，且由碳原子及1至3傾選自N、〇及S之雑原子 所姐成，且其中的氮及硫雜原子可視所需予以氧化、且氮 雜原子可視所霈成季鹽，且包括其中上述任一雑環與苯環 稠合之任何二環。雜環可粘附至任何雜原子或碳原子上， 其因而造成穩定的結構。此雜環要件之實例包括氫吡啶基 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21〇X 297公釐） ..............................:..............................r.................^ .................Γ..訂 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A6 B6 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（55 ) 、六氫吡畊基、2 -酮六氫吡哄基、2 -醑六氫吡啶基、2 -嗣 吡咯啶基、2 -嗣氮雜革基、氮雑笨基、吡咯基、4 -六氫耻 啶嗣基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑咐 基、咪唑啶基、吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒畊基、噁哩 基、噁唑啶基、異噁唑基、異噁唑啶基、嗎襌啉基、噻啤 基、噻唑啶基、異噻唑基、υ昆啶基、異噻唑啶基、吲ϋ朵基 、喹啉基、異晻啉基、苯並眯唑基、噻二唑基、苯並吡喃 基、苯並噻唑基、笨並噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四 氫吡喃基、噻盼基、苯並噻吩基、噻嗎福啉基、噻嗎褡咐 亞5®、塞嗎福琳理、及嚼二嗤基。嗎福琳基（morpholino )和嗎福啉基（m 〇 r p h ο Π n y 1 )相同。 式I化合_物之藥學上可接受的鹽（呈水或油溶型式或可 分散產物） >包括如由無機或有機酸或鹼所形成之傳統的 無毒性鹽或四級銨鹽。此酸加成鹽之實例包括醋酸鹽、己 二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫 酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環 戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延 胡索酸邇、葡糖庚烷酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 鹽、己酸體、氫氮酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙 烷磺酸鹽、乳酸翹、馬來酸鹽、甲烷磺酸體、2-萘磺酸Η 、菸鹼酸鹽、草酸鹽、亞甲二羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過二 硫酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸 鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金靥馥如納及鉀鹽*鐮土金饜鹽如 ..............:!.:::V:.............................C ...............裝」：..........：可 …....ο t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 3 5 _ 本紙尺度逋，中_0Γϋ標準TiSS)甲—ϋ格（210X— 297公釐） 307684 經濟部中央橒準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（54 ) 鈣及鎂鹽，有機級之鹽類如二環己基胺鹽，N-甲基-D- m 糖胺*及有胺基酸之鹽如精胺酸、賴胺酸、等。同時，基 本含氮基囿可Μ此種作用物季驗成低碳烷基鹵*如甲基、 乙基 '丙基、及丁基氛、溴及碘；硫酸二烷基_如硫酸二 甲酯、二乙酷、二丁酯，長鐽鹵化物如癸基、月桂基、肉 豆蔻基及硬脂基氣-溴及碘，芳烷基鹵化物如笮基及苯乙 基溴等。其他藥學上可接受的醱包括乙烷硫酸鹽及硫験藤 Ο 製備本發明新穎化合物之流程ι-ID 示於下文。表I及 I列於流程後係說明可Μ流程i-m 合成之化合物*但流 程I - n 既不受於表中之化合物，也未受限於供說明目的 而於流程中的應用的任何待殊姐份。此實例單純地說明應 用下列流程於特異化合物中。 用於形成本發明化合物之醢胺偶合，通常以碳化亞胺方 法進行*利用試劑如二環己基碳化二亞胺、或卜乙基- 3-(3 -二甲胺基丙基）碳化二亞胺。其他形成醯胺或肽鐽的 方法，包括經由醯基氯、《氮化物、混合酐或活化酯等合 成路徑，但亦不限於此。典型而言是進行溶液相醢胺偶合 ，但也可使用K典型Merr if ield技術所進行之固相合成。 —個K上保護基之加入及移去也是典型實務。 對於合成背景額外相關的資料含於ΕΡ0 033771 4中。 產生式I化合物的一種方法示於流程I 。二氫- 5(S)_ ( 第三丁基二甲基矽烷氧基甲基）-3 (2H)-呋喃嗣（下文化合 物I)可以技藝中已知之標準方法製備自商品化的二氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁ί .裝 -36- 本紙張尺度逋用中國困家標準（CNS) T4规格（210X297公釐） 經濟部_央標準局貝工消费合作社印製 A6 _____B6 五、發明説明（35 ) -5(S) -(羥甲基）-2(3H) -呋喃酮。在化合物1烷化成化合 物2之後，内酯2之保護基K HF水溶液移去以生成化合物 3 〇 3之酵基K轉化成離去基而活化、如甲磺酸鹽、甲苯碌 酸鹽或二氣甲院確酸膻*係以碌醢氯或碌軒如三氟甲院硬 酐、在位阻之胺鹼存在下、如三乙胺、二乙基異丙基、或 2,6 -二甲基吡陡、處理酵而生成化合物如化合物4 。化合 物4之離去基Μ胺5置換之，如N*-第三丁基- (4aS,8aS)-十氫異喹啉）-3(S)-羧醢胺，於高沸黏溶劑中如DMP或二 甲苯，K產生化合物如6 。三氟甲烷磺醸氧基可K胺在室 溫下置換，係在溶劑如異丙酵中二異丙基乙胺處理 Ο 化合物6以氫氧化鋰或納水溶液水解，且生成之羥基酸 7轉化成經保護的羥酸8 。羥基可以欏準的保護基合宜地 保護，如第三丁基二甲基矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基 〇 經保護的羥酸8再與欲求之R12胺偁合產生化合物9 ， 且矽烷基保護基以氟化物離子移去K達成化合物10。 f請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} .裝：L- .訂· -37- 本紙張尺度逍用+鼸國家揉準（CNS)T4规格（210X297公釐）

五、發明説明（36 ) 流稃T 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製

-38- 本紙張尺度適用t國國家樣準（CNS)甲4规格（210x297公釐） Γ請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ‘窣

A6 B6 五、發明説明（37 ) 流稃T鏞

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ·.,.....ΤΓ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1Q 形成通式I產物的第二方法示於流程]I。於流程I中， 11之烷化作用第一步驟是以正丁基鋰或二異丙基豳胺鋰 (LDA)行.去保護作用，再行加入烯基鹵（如烯丙基溴）以 生成12之第二步驟。 12之烯烴K四氧化餓及N -甲基嗎福啉-N-氧化物（NM0) 行二羥基化作用，產生13二醇之非對映立體異構混合物。 -39- 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（38 ) 13之一級酵以甲烷磺醱氯及三乙胺或吡啶選擇性用磺酸化 可生成甲磺酸鹽14。 在含有過量碳酸鉀之迴流的酵溶劑中、如甲酵或異丙酵 中加熱甲磺酸鹽，可產生胺基酵如化合物1 5。此非對映體 可在此步驟以精蕤者熟知之標準技術分離。另外*分雔可 在移去縮酹後進行。 移去化合物15中之縮嗣，可在甲酵存在下以酸處理，或 K酸水溶液或IN HC1/THF處理而完成 > 以形成化合物16。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> -4 0 _ 本紙張尺度逋用t國國家檁準（CNS)f4規格（210X297公釐) # 經濟部t央搮準局貝工消t合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂 本紙承尺度逋用十國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) 307684 Α6 Β6 五、發明説明（4〇 ) 形成通式I產物的第三種方法示於流程I中。化合物 17之吡咯啶-NH-基KB0C-酐及二甲胺基吡啶保護，生成經 保護的1 3。1 8之烷化作用則先以強鐮如六甲二矽醢胺鋰 (LHMDS)或二異丙基醯胺鋰（LDA)將18去保護，再行加入 烷基鹵（如苄基溴）之第二步驟以生成化合物19° 19之TBS保護及B0C保護基，以HP水溶液/乙腈處理生 成酵20。20之一級酵Μ甲烷磺醢氛及三乙胺或吡啶行甲磺 醯化作用生成甲磺酸鹽21，其Κ胺於迴流的酵溶蜊中加熱 ，如甲酵或異丙酵其中並含過量的碳酸鉀以產生胺基吡咯 啶酮、如化合物22。22之吡咯啶- ΝΗ-基如前之B〇C基保護 之，且生成的化合物23以鐮水解打開。如氫氧化鋰或納， Κ生成酸24。化合物24再與NH2R 12胺Μ標準方式偁合，且 BOC KHC1水溶液或三氟醋酸移去，生成欲求之產物^以 化合物2 5示例之。 {蜻先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 -42- 本Μ張尺度逋用國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐> 五、發明説明（41 )

TBSO

DMAP 17

Ο 19

CH3S〇2CI Et〇N R R ‘

A6 B6 0 HN-^T BOC2〇

1)LDA 2)苄基溴 18 hf/ch3cn η2ο CH3S020.

21 0 22 Η〇^Ο·,_0 Ο 20 HN-R1 R2人 CONH- .............;;..............................................{...................裝 L............. ΤΓ * - ,Ji (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Δ, ,K2C03

boc2o DMAP

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -43 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（42 )

Boc-NH LiOH R、n

COOH R2人 CONH-丨-24 Ο

A6 B6

OH

NH-R12 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央橒準局員工消费合作社印製 其中P是氮保護基，如-BOC或-CBZ »較好依流程I所述之 方法製備，較好應用其中内酯4之5-三氟甲烷礙醸氧基甲 基類似物（見實例15，1步驟）。 式27之化合物 ^V-N^^j OH 闩3 CONH-|- 〇 NH-R12 21 44 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210x297公*) A6 B6 五、發明説明（45 ) 可由化合物2 8 K不同路徑得到

其於移去26中之氮保護基後得到，利用技藝中熟知之方法 ，如催化性氫化作用以移去CBZ基，或以三甲基矽烷基三 氟磺酸鹽及2,6 -二甲基吡啶在約Ot：下之溶劑中，如 CH2CU處理Μ移去B0C基。 如 > 化合物28之4 -位置六氫吡哄基氮，可Κ式R1_x化合 物於溶劑如DMF中，及有Et3N存在下之室溫中烷化，其中 X是- Cl，Br或-I或Μ式ITSOzCl之磺醣氛化、合物在相似 條件下處理28，可形成磺醢胺基。同時，也可使用標準的 醸胺偶合技術，在六氫吡畊4-位置上形成醸胺基。這些步 驟之技術是精蓊者熟知的。U或Π〇 2C1之R1基®明定 於式I化.合物上文之定義中，其中R1與R2無闞且未與之連 結，除了 R1不可為氫或有自由羥基取代基者，如有羥基取 代之烷基，進一步除外為R1可為被羥基取代之芳基 0 本發明化合物也可以下文之表1 -以說明之0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝丨 .....ΤΓ 經濟部肀央標準局貝工消費合作社印製 -45 - 本紙張尺度遑用中國B家樣準（CNS)甲4规格（210X297公«) 307684 A6 B6 五、發明説明（44 R3

D

D

OH

-CH2-Ph -〇H CH2-Ph

-OH

-CH2-Ph -〇H

-CH2-Ph -〇H

..........................................................〈I ...................裝-L............ΓΤΓ..................................C (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 -46- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐）

OH

‘赛 A6 B6 五、發明説明（45 ) R3

X

D

-CH2-Ph -OH

OH

-HN. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-CH2-Ph -OH -HN、 -CH2-Ph

-OH

、'：〇 H .裝 ，訂

-CH2-Ph _〇H

-HN

a A OH

N 丫 OH H OH

-HN

-CH2-Ph -〇H CH3

經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製

-HN

-CH2-Ph -OH 47 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)中4规格（210x297公釐）

CH OH “··

3 o A6 ____B6 五、發明説明（46 ) 表I Μ

R3 X D

............,..........................................X ................裝〕............,::ΤΓ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製

本紙張尺度適用t國Η家揉準（CNS)f 4规格（210x297公釐) 307684 A6 B6 五、發明説明U7 ) 表._丄續_ R3

X

D

-CH2-Ph -OH -CH2-Ph

-NH 2

-CH2-Ph -OH

-CH2-Ph -OH -CH2-Ph NH,

'NH

@0'

'NH

、'、〇H {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

_OH

,.〇H .裝 ...…訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ph n2~ -c

-OH

H o o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐)

A6 B6 五、發明説明（48) m τ m

D

R3 X -CH2-Ph -OH -CH2-Ph -nh2 〇 NH βΛ -ch3-/〇Vch3 •OH 、H ©〇 CH2~^)~OH -OH ^NH 〜NH _〇H •OH

C^Z~~\K ))—0H -OH

OH (請先«來背面之·i.意事項再填寫本頁} -訂 碌 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 CH2―(( ))—OH -NH; ΌΗ

NH

-NH 2 -50 本紙張尺度逋用肀國國家揉準（CNS)甲4規格（210x297公釐） «1 五、發明説明U9 ) 恙τ a A6B6 經濟部t央橾準局貝工消費合作社印製

-51- 本紙張尺度適用t國國家楳準（CNS)子4規格（210x297公釐) (請先閲it.'背面之注*-事項再填寫本頁) r .裝 -ΤΓ

五、發明説明（50 )

經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 R3

X

D -CHg—^~

-CH〇—\(~))—

-CH^OV-O^^ -CH2-<^)~〇

N O Ν Ο Ν Ο Ν Ο Ν Ο ,ΟΗ -ΟΗ -ΝΗ, -ΟΗ -ΟΗ -ΝΗ 2 -ΟΗ ΝΗ

--ΝΗ; ΝΗ 00 -ΟΗ ΝΗ 0〇' •ΟΗ Ί^Η2 ΝΗ 齡 _ΟΗ -52 本蚨張尺度適用中國國家櫺準（CNS) Τ4規格（210X297公釐）

r 307684 五、發明説明（51 ) A6 B6

本紙張尺度逋用中國國家棵準（CNS),甲4规格（210X297公釐） 五、發明説明（52 )

S-LSL A6 B6 R3

X

D 普( -ch2ch=ch-<( )>-〇 HN- Ή P -oh

,,,OH HN- 、》4、,

OH {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁}

-裝 .訂 k 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 -54- 本紙張尺度適用t國鼸家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（55 )

X A6 B6 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁}

D αα CONH-丨- CONH— α CON Η-

-0H

-OH -NH,

OH

S==〇 裝 .訂 α CONH-|-

-NH 2

，OH 經濟部中央橒準局貝工消费合作社印製 CONH-|-

-OH -55* 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS)規格（210x297公釐）

Ίψ

07684 Α6Β6

(請先閲涑背面之注東事項再填窝本頁) /丨 -裝 :可 線

本紙張尺度逋用中國國家楳準（CNS)甲4規格(210x297公釐) I 五、發明説明（55 宪TT鏞

X A6 B6

D

OH

-HN/ kC〇NH-|- -oh N N-

一請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁一

pONH-|-N N-

-OH

.裝

-OH

經濟部中央搮準局負工消費合作社印製 -57- 本纸張尺度遑用中a國家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 1 五、發明説明（56 ) 砉ΤΓ鏞

X

〇

-OH A6 B6

D

OH -HN,

H I? ΗΥίΓχΝ. Ν-

-OH

OH

.............-.:.-.:::;i.............................C ...............裝：r_._:L.::.可.............................c. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -58 本紙張尺度逋用t围國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 4307684 A6 B6 五、發明説明（57 ) 寿ΤΓ鏞

<請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -訂 經濟部中央橒準局员工消费合作社印製 本紙張尺度逋用肀國國家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐）

經濟部中央標準局员工消费合作杜印製

......................................................................................^...............「….-F...............:4 ·(請先閲f面之注意事項再填寫本頁)/ . - ^ 本紙張尺度適用t國國家搮準（CNS)f 4規格（210X297公釐） 五、發明説明（59 ) 羌ΙΓ舖 A6 B6 V/Vv/ 0 CON Η

OH

-OH

-HN

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) CH3

OH CH/

T N N-

-OH -HN

CONH-I

裝 ，訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 61 - 本紙張尺度逋用中國國家揲準（CNS)甲4規格（210X297公釐）

T iff、 30^684 A6 B6 五、發明説明（60 )

Ph a-so2n^ oh / CONH-

A A, con't

t請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

CH3CH2CH2CH2- (CH3)2CH- -裝

CH3XX

H CH3ynxV Ο Ν-Λ ch3 -訂

d /S

CH/ v CH3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ch3CH3 丫

-62- 本紙張尺度適用中B國家櫟準（CNS)f 4規格（210x297公釐) 五、發明説明（61

_A_

A6 B6

{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 人 -裝 :·......可. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (ch3)3c-〇-◦0， Ph-CH2CH2- 本發明化合物可用於抗病毒化合物筛選分析之製備及實 行。如，本發明化合物可用於分離酵素突變型，其為更強 63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部令央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（62 ) 力抗病毒化合物之極佳篩選工具。再者，本發明化合物可 用於其他抗病毒劑之HIV蛋白酶结合位置之確立或決定， 如利用競爭性抑制作用。因此本發明化合物為可針對這些 目的出售之商品。 本發明化合物可用於抑制HIV蛋白酶*預防或治療由人 類免疫不全病毒（HIV)所致之感染，及治療因此所造成之 病理狀況，如AIDS。治療AIDS或預防或治療HIV之感染、 定義為包含治療大範圍的Η I V感染狀況，但亦不限於此： AIDS、ARCUIDS相翮症候群）有症狀或無症狀，及確實或 潛在的暘於Η I V下。如，本發明化合物可用於治療疑似曝 於HIV後之HIV感染、如榆血、器官移植、體液交換、町 晈、意外針頭刺傷、或在手術中曝於病人血液下。 針對這些目的*本發明化合物可口服、腸外（包括皮下 、注射、靜脈内、肌内、脾骨内注射或输注技術）、經吸 入噴霧、或經直腸、於單位蜊量調和物中*其中含傳統的 無毒的藥學上可接受之載劑、佐劑及溶媒。 因此依據本發明進一步提出治療HIV感染及AIDS之方法 及藥學姐成物。治療包括對需此療法之病人投予藥學姐成 物，其含有藥用載劑及治療有效劑量的本發明化合物、或 其藥學上可接受的邇。 這些藥學姐成物可呈可口服之懸浮劑或錠蜊型式、典用 嗔霧劑；無菌可注射製劑，如無菌可注射之水性或油性懸 液劑或栓劑。 當K懸液劑型口服時*這些姐成物K藥學調和物技藝中 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ...…叮 -6 4 - 本紙在尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐Γ7 3076S4 A6 B6 五、發明説明（65 ) 熟知之技術製備，且可含有以使廨大之微晶體纖維素*呈 助懸劑之藻酸或藻酸納、圼粘度加強劑之甲基纖維素，及 甜味劑/芳番劑等技術中已知的。至於立即釋出之錠劑， 這些姐成物可含有微晶賭缴維素，磷酸二眄、溅粉、硬脂 酸鎂及乳糖及/或其他賦形劑、結合劑、增充劑、崩散劑 、稀釋蜊及技藝中已知之潤滑削。 當以鼻内氣赛劑或吸入劑投予時，這些姐成物依蕖學調 和物中熟知之技術製備，且可製成於食鹽水中之溶液劑， 應用苄酵、或其他遘合的保藏劑、吸收促進劑以加強生物 利用率、碳氟化合物、及/或技藝中已知之其他肋溶劑或 分散劑。 可注射之溶液劑或懸浮劑可Μ依已知技藝調和之，利用 適合的，無毒的腸外可接受之稀釋劑或溶劑，如甘露醇、 1,3 -丁二醇、水、林格氐溶液或等滲的氯化納溶液，或適 合的分散劑或沾濕劑及助懸劑、如無菌、無刺激性的固定 油類、包括合成的單或二甘油酯，及脂肪酸包括油酸。 當Κ栓劑型式經直腸投予，這些姐成物可以適合的無刺 激性賦形劑與藥物混合而製成，如可可油賄、合成的甘油 酯或聚乙二醇，其在一般溫度下出售但在直腸腔中液化及 /或溶解以釋出藥物。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.02至5.0或10.0克/天之劑·量水平可用於治療或預防 上述的狀況，口服蜊量則高2至5倍以上。如* HI V之感 染可K由1.0至50奄克化合物/公斤體重，每天投予1至 4次而有效地治療。於一個較佳之療程中，對各病人每6 -65- 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 A6 __ B6_ 五、發明説明（64 ) 一 小時口服100至400毫克劑量。然而要了解特異的劑量水 平及頻率可針對任何特殊病人而變化，且依各種因素而定 包括所應用特殊化合物之活性》化合物之代謝穗定性及作 用長度、病人年龄、體重、一般健康狀況、性別、飲食、 投藥模式及時間、排泄率、藥物配合禁忌、特殊狀況之嚴 重性、及行治療之宿主。 本發明也是有關HIV蛋白酶抑制性化合物，與一種以上 AIDS治療有用作甩物之姐合。如，本發明化合物可有玫地 投予，不論在曝露期中及/或之後，可配合有效蜊量的 AIDS抗病毒劑。免疫調控劑、抗感染蜊或精藝者已知之疫 -66- 本纸張尺度遑用中豳8家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁}

C .裝 訂

C 苗0 表 C 杭病畜酬 薙物名诞 郸诰老 滴應症 A L - 7 2 1 E t h i g e η ARC, PGL HIV ( + ) (Los Angeles* C A) AIDS 重姐人類/3干擾 Triton Biosciences AIDS，卡波西氏肉瘤 素 (A 1 meda, CA ) » ARC Acemannan Carrington Labs ARC (阿司曼尼） (Irving, T X) (也見免疫調控制） Cytovene (西托芳） Syntex 威脅視力之CMV Ganciclovir (更西弗） (Palo Alto* CA) 週邊CMV網膜炎 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（65 )

HAiS-JL 脚诰者 滴應ίί d4T二去氮去氧 Bristol-Myers AIDS, ARC W苷 (New York, NY) ddl二去氧肌苷 Bristol-Myers (New York, NY) AIDS, ARC EL10 E 1 an Cor p, PLC HIV感染（也見免疫調 (Gainesville, GA) 控制） 膦酸甲酸三納 Astra P h a r b. CMV網膜炎，HIV感染 Products, Inc (Westborough, MA) ，其他CMV感染 二去氧胞苷； Hoffman-La Roche AIDS, ARC ddC (N u t 1 e y，N J ) Novapren Novaferon Labs, Inc. Η I V抑制劑 (諾a平） (Akron, OH)Diapren, Inc. (Roseville, HNf marketer) Peptide T Peninsula Labs AIDS Octapept ide Sequence (Belmont, CA) Zidovudine>AZT Burroughs Wellcome AIDS, adv, ARC -67- --1-I----^'1 I 裝---~^*~"~訂~~|-— •線 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 五、發明説明（66 )

链物夂級 AIDS, adv, ARC

Ansanyc i n LM 427 硫酸右旋糖 V i r a z ο 1 e Ribavirin a -干擾素 A7 B7 告豳商 (R s c h . Triangle Park, NC)

Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stafford，CT)

谪腱症 小兒A I D S ,卡波西S 肉瘤，無症吠之Η I V感 染，較不藤重的HIV疾 病，涉及神經學，合其 他療法 ARC AIDS, ARC, HIV(+) 無症狀 無症吠Η I V ( + ), LAS, ARC 卡波西氏瘤 HIV配合 x/Retrovir 經濟部中央梂準局舅工消費合作社印装

Acyclovir 抗體，可在免疫 吸附管柱中中和 pH易變性ct -有 缺陷干擾素 U e η 〇 Fine Che·. In d. Ltd. (Osaka, Japan) V iratek/ICN (Costa Mesa, CA) Burroughs Wellcome (R s c h . Triangle Park. NC) Burroughs Wellcome AIDS, ARC,無症狀 HIV卜），配合AZT Advanced Biotherapy AIDS, ARC Concepts (Rockville, HD) 68 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 83· 3· 10,000 丨_^-------^丨裝------訂-----{-線 (請先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 五、發明説明（67 ) 链物夂锚 L - 6 9 7,6 6 1 I.- 696,229 箱物夂親 AS-101 Brop i r i in ί ne Acemannan C L 2 4 6 , 7 3 8

ELIO A7 B7 郸诰麻商 Merck (Rahway. HJ)Η I V (+ ), Merck(RaKway, HJ) 無症狀的 龟疮讁捽割 經濟部中央揉準局貝工消费合泎ftiplt. α干播素

Wyeth-Ayerst Labs. (Philadelphia, PA) Upjohn (Kalamazoo, MI) Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) American Cyanamid (Pearl River, HY) L e d e r 1 e Labs (Wayne, N J ) Elan Corp, PLC Gainesville, GA) Genentech (S. San Francisco, Cft) 谪應症 AIDS, ARC,無症狀 Η I V ( + )，也配合 AZT AIDS, ARC,無症狀 HIV ( + )，也配合 AZT 谪麻庶 AIDS (Kalanazoo, MI) 進展的A.IDS AIDS, ARC (也見抗 病毒劑） AIDS,卡波西氏肉瘸 HIV感染（也見抗病毒 赛劑） ARC，配合w/TNF (腫頫 壞死因子） 1L------裝----·--訂-----I 線(请先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) •69 本紙ft尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 307684 A7 B7 五、發明説明（68) 經濟部中央梂準局貝工消費合作杜印製

藥物名稱_ in告麻商 谪麻症 粒性細胞巨噬细 Genetics Institute AIDS 胞集落刺‘因子 (Cambridge, MA)Saado (East Hanover, NJ) z 粒性细胞巨噬細 Hoeschst -Rousse1 AIDS 胞集落剌激因子 (Soroaerv ί 1 1 e, NJ) ImmunexCSeattle, WA) 粒性钿胞巨噬细 Schering-Plough AIDS ,配合 yf/AZT 胞集落刺激因子 (Madison, NJ) Η I V核心粒子免 R o r e r 血清（+ ) HIV 疫剌激劑 (Ft. Washington, PA) IL-2 C e t u s A I D S，配合 w / A Z T 間白素-2 (Emeryville, CA) IL-2 Hoffraan-La Roche AIDS, ARC, HIV配合 間白素-2 (N u t 1 e y , N J ) I ππΒ u n e x w/AZT 免疫球蛋白靜脈 Cutter Biological 小兒AIDS，配合 输液（人類） (Berkeley, CA) w/AZT IMREG-1 I mreg A I D S ,卡波西氏肉瘤， (New Orleans* LA) ARC, PGL IMREG-2 I m r e g AIDS,卡波西氏肉瘤， (New Orleans, LA) ARC, PGL -70- ---^-------0 — ^.-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- ，線 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 307634 A7 B7 五、發明説明（69 ) 箨物夂蘊 I m u t, h i ο 1 Diethyl 郸诰瞄商 M e r i e u χ Institute (Miami, FI.)

滴鼷症 AIDS, ARC D i t h ί o Carbamate a-干播素 Schering Plough (Madison, HJ) 甲硫肢酸- TN I Pharnaceut ica 1 Enkephalin (Chicago, IL)

MTP-PE

Ciba-Geigy Corp. 經濟部中央橾準局負工消费合作社印装 胞壁醢基-三肽 （SumBit, HJ) 粒性细胞集落剌 Amgen 激因子 （Thousand Oaks, CA) r C D 4 Genentech 重姐可溶性人類 （S. San Francisco, CD4 CA) r C D 4 - I g G 雜種 重姐可溶性人類Biogen C D 4 (Cambridge, MA) a 2a干揠素 Hoffsian-La Roche (N u 11 e y , M J ) Snith, Kline & French Laboratories (Philadelphia, PA)

卡波西氏肉瘤，v»/A乙T ：AIDS AIDS, ARC 卡波西氐肉瘤 AIDS，配合 AZT AIDS, ARC (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) SK&F106528 可溶性T4 71 本紙張尺度適用中國國家揲率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） AIDS, ARC AIDS, ARC 卡波西氏肉瘤，AIDS ARC ,配合 w/AZT HIV感染 83.3.10,000 五、發明説明（70 )

Thyniopent in

腾瘤壊死因子； TNF 藥物名猫 Cnndaraycin 加 (氣林可霉素） Fluconazole 制霉菌素軟錠 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 0 r η i d y I Eflornithine Pentamidine (戊烷脒） (Iseth ionate) 羥乙烷磺酸鹽 (IM & IV) Trimethoprim Trimethoprin/sulfa 郸梏麻商 Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) Genentech (S. San Francisco, C A) 杭病表棚 脚梏商 Upjohn (Kalamazoo, MI) Pfizer (New York, NY) S q u i b b Corp. 〔Princeton, NJ) Merrell Dow (Cincinnati, OH) LyphoMed (Rosemont, I L) -72 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 谪應症 Η I V感染 ARC，配合w/7干 援素 谪塵症 PCP . 隱球菌腦膜炎， 念珠菌病 預防經口念珠菌病 PCP PCP治療 抗菌劑 抗菌劑 83. 3.10,000 1·------C—裝------訂-----C丨-線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

T A7 B7 五、發明説明（71 ) 經濟部中央橾準局工消费合作社印製 越物夂琪 製造齓商 P i r i t r e X i ® Burroughs Wellcome (R s c h . Triangle Park, N C) 供吸人之戊烷胂I7 i s 0 n s c 0 r P 0 r a t丨0 n 羥乙烷磺酸馥 (Bedford, MA) Spiramycin Phοne-Pou 1 enc (燦施臌素） Pharmaceuticals (Princeton, NJ) Intraconazole- Janssen Pharm. r51211 (Piscataway, NJ) Tr i metrexate Warner-Lambert 其他 魅物名親 製造廠商· 重姐人類造血素0rtho pharm· Co「p-» (Raritan, NJ) Bristol-Myers (New York, NY) Norwich Eaton Pharmaceuticals (Norwich, NY) 應了解，本發明化合物與AIDS抗病毒 抗感染劑或疫苗姐合的餌圍，並不限於 上包括與可用於治療AIDS的任何藥學姐 谪醣症 PCP治療 PCP預防 皤鞭胞子球下稱

Megestro 1 Acetate 總腸内營養物 姐嫌漿菌病； 皤球菌腦膜炎 PCP 谪腱症 藤重貧血與AZT有 Μ 治療與w/AIDS有Μ 之噁心 與AIDS有關之下铜 及吸收不良 劑、免疫諝控劑、 上表所述，但原則 成物之姐合。 IL-----r—#-------訂---- (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 73 本紙張尺度適用中國Η家揉準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） 83· 3· 10,000 Τ 五、發明説明（ 72 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印袈 表C的某些化合物如下：L-697,661或’661’是3-([ 4,7 -二氛-1,3-苯並噁唑-2-基）甲基]-胺基）-5 -乙基 -6-甲基吡啶-2ΠΗ)-酮；L-696,229 是 3-[2-(1,3-苯並 噁唑-2-基）乙基]-5 -乙基-6-甲基吡啶- 2ΠΗ)-酮。 L-697,661 &L-696,229 之合成述於 EPO 484071，及 EPO 462800，二者均列為本案參考。ddC、ddl及AZT之合成也 述於 ΕΡ0 484071。 較佳的姐合為HIV蛋白_抑劑及HIV反轉錄酶之非核苷 抑制劑之同時或不同的處理。於此姐合中視所需的第三姐 份之HIV琛轉錄酶之核苷抑制劑，如AZT、ddC或ddl。 HIV反轉錄酶較佳的非核苷抑制劑為L-735,524(化合物 I)。HIV反轉錄酶較佳的非核苷抑制劑為L-697.661 。這 些姐合在限制HIV散布上有協同作用。較佳的姐合包括下 列：（1U-735.524，加上 L-697,661 及視所需的 AZT 或 ddl 或 ddC; (2)L-735,524，及 AZT、ddC、ddl 任一者。 激牛物羌現夕以从蛋白醮拙制作用之分析 於大腸桿菌中表現的蛋白酶，與呔受質[Val-Ser-Gln -Asn-(/3 -萘基）Ala-Pro-II e-Val ，在反應開始時為 〇.5 毫克/毫升]反應之抑制作用研究在50 mM醋酸納、出 5.5 、3〇υ下進行1小時。加入各種濃度的於1.〇微升 DMS0中的抑制劑至25微升於水中之肽溶液内。反應之開動 是加人15微升0.33 ηΜ蛋白酶（0.11奄微克）於0.133Μ醋 酸納pH 0.5及0.U牛血清白蛋白之溶液中。反應以160微 升的5¾磷酸中止。反應產物在HPLC上分離（VYDAC寬孔5 74 本紙張尺度逋用中困國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83· 3. !0,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝----1 —訂----一 _ •線 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（75 ) 公分C-18逆相、乙腈梯度，0.U磷酸）。由產物之峰高決 定反隳之抑制作用程度。產物之HPLC·和合成無闞，可証 明定最標準且証實產物姐成。於實例卜7中合成之產物、 顯示IC5〇值在卜1〇〇 nM範圍内。化合物A、B及J示出 ICs〇值在約0.3及約6 nM之間。 病盡散布之扣1制作用 L 制借戚毖有Ηΐ\/之ΜΤ-4拥贿I联游 MTffl胞在第〇天時，於每毫升250,000濃度下，Μ HIV-1 ml貯株之1:1000稀釋液感染（终澹度125微微克 p2 4/毫升，足Μ在第1天產生$1¾感染细胞，及第4天 25-100¾感染細胞）。细胞感染及生長於Μ下培養基： RPMI 1640 (Whittaker BioProducts) ， 10¾失活之胎牛血 清、4raM毅胺酸（G〖bco Labs)及1:100青徽素-鐽徽素 (Gibco Labs)0 混合物在37t、5¾ C02大氣下培育一夜。 Μ枇制酬治療 製備毫微奠耳濃度範圍的成對姐合的基質（見表S)。 在第1天，13分125微升的抑制劑加至等體積的經HIV感 染之ΜΤ-4细胞中（每孔洞50,000)，於96孔洞微滴定之细 胞培養盤上。在37Ό、5% (：02大氣下擻績培育3天。 L 病塞散布夕瓶宝 利用多槽式吸量楗、安置好的细胞再予Μ懸浮，且回收 125微升至分開的微滴定盤上。上清液進行HIV ρ24抗原 分析。 -75- 本紙張尺度逍用t國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 --------Γ I 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 ί -線· Τ Μ-11 | 經濟部中央標隼局S工消费合作社印製 第含號專利申請案 由々输明審你Tf. 年3月） Α7 條正 Β7 五、發明説明I補^) 64 3. ?? 以下述之酵素免疫分析法偵測HIV p24抗原之濃度。取 一份歆測定之P24抗原加至微孔洞中，其内已塗覆有與 Η 11/核心抗原持異的單株抗體。在此點時洗滌微孔•並退 之其他適合的步驟。再加生物素化之HIV -特異抗體，之後 是共軛的鏈抗生物素一辣根過氧化酶。自加人過氧化氫及 四甲脒受質後即發生顔色发應。顏色強度和HIV ρ24抗原 濟度成比例。 頃發現抑制劑成對之姐合（見表S )與各抑制劑單獨時 ，或僅各抑制爾加成抑制比較下，有顯著加強之病毒k布 抑制作用。因此如發現524及AZT成對之组合，與524單 獨或AZT ，或5 2 4抑制作用及AZT抑制作用之總和比較， 其顯示出顯著加強的病毒散布之抑制作用。 此資料處理如下：依據E 1丨ο n . ei k B io I . nhpm . . 20Ά. 4 7 7 U 9 5 4 )估計部份抑'制湄度比例（F I C )。 對各成對姐合決定FICS之最小缌和，即最大協同作用。見，. 表S 。這些结果顯示在抑制病毒散布上有簧質的協同作，用 。數字愈小，協同性愈大。 B__1 成對阳合裔女協HI神. 524 ^ ddl ' 0.7 5 24 + AZT 0 . 7 524+661 5 2 4即L - 7 3 5 , 5 2 4 ( J化合物）。其他化合物也定義於上表 _____ m n If , —士£/, —i - -- - I 1 - -1 TV m I I » - i ΙΪΙ--.- ^ Ί (I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（75 ) C中。

S_M_L 製 備 Ν- (2 ! (R)- 羥 基-1 (S)- 氫 基）- 2 (R) - 苯 基 甲 基 -4 [(S) - 羥 基 -5 丨-(1 - (N '-(第三丁基） -4 (S )- 苯 氧 基 脯 胺 酸 醯 胺 ) 基 )- ft 烷 醯胺 1步睡 製備 H- (2 (R)- 羥 基 -1 (S)- 氫 印 基 )- 3- 苯 基 丙 焼 醣 腌 對 含 有 2 (R) -羥基-1 (S) - 胺 基茚 滿 ( 750 毫 克 ， 5 . 0 毫 η 耳 ) 及 三乙 胺 (606 毫 克 ， 6.0 毫 η 耳 ) 之 二 氯 甲 垸 ( 3 0 毫 升 ) 之冷 (ot )溶 液 中 加 人Μ 基 肉 桂 醣 基 氮 (843 毫 克 * 5 . 0 毫莫 耳 )於5 毫 升 二 氯甲 烧 之 溶 液 〇 經 2 小 時 後 t 反 m tnt 倒 入含 有 50毫升 二 氣 甲 烷之 分 液 漏 斗 中 t 並 以 10% 樺 樣 m 溶 液（2 X 30毫升 ) 洗 滌 。有 櫬 曆 乾 燦 > 過 濾 並 濃 縮 以 生 成 白 色固 體 〇 2步规： 製備 N- (2 (R)- 羥 基 -1 (S)- 氫 茚 -Ν ,0 - 亞 異 丙 基 - 華）- 3- 笼某丙 醢 胺 上 1 步 «之 粗 製的白 色 固 體 溶於 50 毫 升 二 氮 甲 烷 中 9 再 加 5 毫 升 二甲 氧 丙烷之 後 加 100毫 克 對 位 - 甲 苯 磺 酸 0 反 懕 在 室 溫 下攢 拌 1 8小時 再 倒 人分 液 漏 斗 中 f 並 以 飽 和 的 Na hc〇3 溶 液洗 滌 (2X 30 毫 升 ) 。有 櫬 屬 乾 埭 N 遇 濾 及 m 縮 Μ 生 成 油 狀， 再 層析（ S i 0 2 > 40* EtOA C / 己 烷 ) >λ 生 成 油 9 其 最 後 會结 晶 〇 ai έ_Ι L·· 製備 N- (2 (R)- 羥 基 -1 (S)- 氫 -Ν ,0 - 亞 異 丙基 - 華）- ?⑴-笼 華 甲 革 戊-4 - 烯 1 胺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 'un - i — — 訂-----f-線--- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.1 10,000 經濟部中央揉準局—工消费合作社印製 A7 ____B7 _ 五、發明説明（76 ) 對N - ( 2 ( R )-.羥基-1 ( S )-氫茚-N , 0 -亞異丙基-基）-3 -苯 基-丙烷雜胺（1.03克，2.9毫莫耳）於20毫升THF ，冷 卻至- 7δΤ：之溶液，加人n-BuL丨（2.5M，1.40毫升，3.5 毫箅耳）。20分鐘後，加入烯丙基溴（0.48克，3.9毫莫 耳）°反應在-7 8 t：下攪拌1小時，再加10毫升飽和的 N H AC I溶液中止反應。反應以50毫升水稀釋，以乙酸乙酯 萃取（2X50毫升），有機相Μ飽和的NaCl溶液洗滌（50毫 升）、乾埭過濾並灌縮以生成粗製產物。粗製產物在矽膠 上純化可生成標題化合物。 4步驟:製備N-(2(R) -羥基- l(S) -氬師- N.0 -亞異丙基-基 笼珥某二筠某）-戍烯赭胺 對 800 毫克（2.2 毫莫耳）N-(2(R)-羥基 -Ν,Ο-亞異丙基）-2(S)-苯基甲基戊-4-烯醯胺溶於40奄升 9:丨丙酮/水混合物中，加入0.8毫升60¾ N -甲基嗎福啉 -N-氧化物於水之溶液，再加4毫升2. 5¾四氧化餓於 t-BuOH之溶液。18小時後，加入過遒的固體亞硫酸納，反 應播拌2小時，再經塞里盤過濾。濾液濃縮、以50毫升水 稀釋、Μ二氯甲烷萃取（2X50毫升），有機屬乾燦、遇濾 並濃縮以生成呈泡沫狀之產物。 R舟嫌:製備N-(2(R)_羥基-1(S) -氫筇- Ν.0 -亞異丙基-基 )-2(S)-笨基甲基_(4(RS)_羥基-5-甲烷磺醯氧 某-戊瞄胺___ 對200毫克（0.527毫莫耳）N-(2(R) -羥基- US)-氫茚 -Ν,Ο-亞異丙基-基）-2(S) -苯基甲基- (4(RS)，5-二羥基 -78- 本纸張;ύϋΐ用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83. 3_ 1(¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

L 裝 討

• —ftl an I 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（77 ) )戍醃瞭溶於、7毫升二氣甲烷中，加人三乙胺（59毫 克，0· 58毫篥耳）、再加甲烷磺醯基氣（66毫克，〇. 579 毫箅耳）。4小時後處理反應，係Κ 10 %檸檬酸溶液（2 X 50毫升）洗滌，並將有機靨乾煉、過濾及濃縮以生成單甲 磺酸鹽，呈與醇之混合物型式。 &步规：製備Ν'-第三丁基- N-Boc-4(R}-羥基-L-脯胺酸醯 m _________________ 對^〇(：-4((〇-羥基腩胺酸（2.00克）於01^(20毫升） 之溶液，冷卻至0C ，再加ECD(1.987克）、H0Bt( 1 . 4 0〗克）、第三丁基胺（1 · 0 9毫升）及三乙胺（2.4 1奄 升）。18小時後，反應混合物Μ乙酸乙酯稀釋Π50奄升） 、再以10¾ HC1 、飽和的NaHC〇3、水及鹽水洗滌。溶液再 於MgS(U h乾燥並濃縮K生成白色固體。 7步嫌：製餚Ν’-第三丁基- N- Boc-4(S)-苯氧基-L-脯胺酸 藤胺____ 對Ν’-第三丁基- N-Boc-4(S)-羥基-L-腩胺酸醯胺（0.6克 )於THF (5毫升）之溶液，加入酚（0.295克）、三苯膦 (0.824克）再逐滴加入二乙唑-二羧酸酯（0· 49 5毫升 )。反應混合物在環境溫度下攪拌24小時，再Μ乙酸乙酷 稀釋（200毫升），並>乂飽和的NaHC〇3、水、鹽水洗滌再 於MgS〇4上乾煉。真空濃縮後可生成黃色油狀物’其再以 快速層析純化（溶離劑：己烷：EtOAc，1:1’ 30毫米管柱 )。 8步睡：製備H -第三丁基- 4(S)_苯氧基脯胺酸藤瞭三 -79- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閎讀背面之注f項再填寫本頁) — 裝-------訂----1.— _線. 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 307684 A7 __B7_五、發明説明（78 ) 親醋醚魏_______ 對Ν’-第三丁基- N-Boc-4(S)-笨氧基-L-脯胺酸醯胺（ 0 · 5 9 β古）於二氛甲烷（4毫升）之溶液，在0 下加入 三氟醋酸（2毫升）。30分鐘後，反應加溫至室溫溫度再 播拌2小時。溶劑真空下移除且可得略黃色油狀物。 9步嫌：製備Ν-(2 (R)-羥基-1 (S)-氫筘-Ν, 0-亞異丙基-基）-2(R)-苯基甲基- 4(S)-羥基- 5-(1-(Η'-(第三 丁甚）-4 (；0-鞞某-脯胺酴醣防）某）戊桧齙胳 對Ν -第三丁基- 4(S) -苯氧基-L-脯胺酸醯胺三氟醋酸鹽 (0.36克）及H-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚-N.0-亞異丙基-基）-2(S) -笨基甲基-4(RS)_羥基-5-甲烷磺醯氧基-戊烷 醯胺（0. 2 2 6克）於3毫升異丙醇之溶液，加人碳酸鉀（ 0.441克），且反應加溫至80t：。18小時後，反應冷卻至 室溫溫度，經由塞里過濾，再K又一份E t0 Ac洗滌。濾液 濃縮、殘留物溶於EtO Ac ( 100毫升）中，再K水、鹽水洗 滌並於Mg S0 4上乾煉。溶劑真空下移去，生成之油以快速 層析純化生成非對映立體異構物混合物之產物。 10步睡：製備N-(2(R)_羥基-1(S) -氫茚基）-2-(R)_笨基甲 基- 4(S)-羥基- (第三丁基）-4(S)_ 笨基 g某-晡防除赭防）某）戊烷醯胺 一- 對N-(2(R)-羥基-1(S)-氳珩- Ν,Ο-亞異丙基-基）-2-(R) -苯基甲基- 4(S)-羥基- (第三丁基）-4(S)_笨氧 基脯胺酸醸胺）-基）戊烷醯胺（0.13克）於MeOH (5毫升 )之溶液，在環境溫度下加人樟腦磺酸（CSA) (0.0 70克） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) — 裝--- --— —1τ----- 線- -80- 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 Τ 經濟部中央橾丰局Λ工消费合作杜印«. A7 _B7 五、發明説明（79 ) 。5小時後加人更多的CSA ( 0.025克），且反應共报拌 18小時。反應以飽和的NaHC03 (5毫升）中止，且溶劑移 去使呈4毫并。水層充份以E t 0 A c萃取，且有機層Μ水、 鹽水洗滌再乾燥。溶劑於真空下移去後，生成之油經由快 速屬析纯化，以生成呈白色泡沫之檷鼸化合物。泡沫溶於 EtO Ac:己烷中’且母液自油中傾析除去。油再於高真空乾 燥器中之乾燥生成白色泡沫。 g例？ 製備N-(2-(R)_羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯基甲基-4(S) -羥基- 5- (l-(N'_第三丁基- 4(S)-2 -萘基氧基-脯胺亞醯 防某）-rt榇醯胺_ 1步鐮：製備N-第三丁基-4 (S)-2-蔡基氧基-L-脯胺酸醢 腔^氟醋酸鹽_'_ 依循實例1中N-第三丁基-4 (S)-笨氧基-L-脯胺酸醢胺 三氟醋酸鹽、6至8步驟之相同步驟，但以2 -萘醇取代此 中所用的酚，可產生2 -萘氧基脯胺酸醢胺。 2朱皤:製備N-(2 (R)-羥基-1 (S)-氫筘基）-2 (R)-苯基甲 基-4(S)-羥基-5-(1-(Ν’_(第三丁基）-4(S)-2-萘 g某-晡防敌醗防）某）戊烷遊_胺__ 依循實.例1、9及10步驟實質上相同步驟產製標題化合物 ，但第三丁基- 4(S)-2-萘基氧基-L-脯胺酸醢胺三氟 醋酸鹽替代9步驟中所用之N-第三丁基-4 (S)-苯氧基-L-脯胺酸醮胺三氟醋酸鹽。 -S1- 本紙張A度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

」I 裝· 訂 j, i 線--] 經濟部中央揉隼局員工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（80 ) 製海N-(2(m -羥基- US) -氫筘基）-2(R) -苯基甲基- 4(s)-羥基- 5- Π- (Ν·-(第三丁基- 4(S)_卜萘氧基-腩胺酸醢胺 )某）-rfe按醣胺_：_

Life驟.：製餚N-第三丫基-4 (S)-卜萘氧基-L-脯胺酸醢胺 三籯釀酴嫌_ 依循實例1，6至8步驟中合成N-第三丁基-4(S)-笨氧基 -L-脯胺酸醯胺三氟醏酸鹽之實質上相同步驟，替K1-萘 酚替代其中所用之酚，可產生1-萘氧基脯胺酸皤胺。 ZMJSL·· 製備N-(2(R)-羥基- (S)-簋茚基）-20Π-苯甲基 -4(S)-羥基- 5-(1-(Ν·-(第三丁基- 4(S)-2-萘氧 某-瞄肪甜醣肪）某）戊桉醣胺_ 依循實例1、9及10步驟可產製標題化合物，但KN -第三 丁基- 4(S)-1-萘氧基-L-脯胺酸醯胺三氟醋酸鹽，替代9 步驟中所用之N -第三丁基- 4(S)_苯氧基-L-脯胺酸藤胺三 氟醋酸鹽。 管例4 製備N-(2(R) -羥基-1(S)-氳筘基）-2(R)_苯甲基- 4(S)-羥 基-5-(2-(3-(S)-N'-(第三丁基狻醢胺基）-(4aS,8aS)-十 g虽咭妣）某）戌怯醃防_ L步睡：製備二氫-5 (S)-((第三丁基二苯基矽烷基）氧 甲某-:am笼某申某- 3(2ηη去喃覼 _ 加1.55毫升正-BuL〖（2.5Μ/己垸）至0.55牽升（3.9毫 莫耳）二異丙基醢胺/10毫升THP中，於-78t：下。30分 鏞後，加入二氫-5-(S)-(第三丁基二苯基矽烷基）-氧甲基 -82- 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝-------訂----丨線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81 ) )-3(2“-呋喃酮（1.38克*3.89毫莫耳）於5毫升1'[^之 溶液。經再3 0分之播拌後，加入苄基溴（0.68克，3.9毫 莫耳）丨並繼績攪拌3小時，之後反應加1 〇 ίΚ檸檬酸水溶 液Κ中丨k。溶液以乙酸乙醏萃取（2 X 50毫升）•以鹽水回 洙、乾燥、並濃縮生成油。產物Μ靨析純化（S i 0 2 , 2 0 ϋί

Rt.0Ac /己烷）Μ生成標題化合物。 2JOSL： 製備二氫-5 (S)-(羥基甲基）-3 (R)-苯基甲基-3 -Ρ关 _ 顧__ 對5.26克二氫-5(S)-((第三丁基二苯基矽烷基）氧基甲 基-3 (R)苯基甲基-3 (2H)呋喃酮於40毫升乙腈中，加入 1 . 34奄升的49% HF水溶液。經在室溫下18小時後•反應澹 縮至乾，且殘留物分配於水（50毫升）及乙酸乙酯（50毫 升）中。有機曆以鹽水洗滌、乾燥過濾並澹縮以生成呈褐 色固餺之產物（mp 69-72t：)。 3步皤：製備二氫-5 ( S )-((甲烷-磺醢基）氧基-甲基） -m -笼甚田某-2 H)-眹_翻_ 對冷卻至0Τ：之2.93克（14毫奠耳）二氫- 5(S) -(羥甲 基）-3(R) -笨基甲基-3(2H)-呋喃酮於二氛甲烷之溶液中加 入三乙胺（1.98毫升，15.6毫奠耳）再加甲烷磺醯氮（ 1.20毫升，15.6毫莫耳）。經在〇=下1小時，反應倒入 10%槔檬酸水溶液中，以乙酸乙酯洗滌（2X100毫升）、 再Μ水（100毫升）、鹽水（毫升）回洗，乾烽、遇 滅並濃縮Μ生成產物、圼邋狀棕色固體。 4步贐：製備二氫- 5(S)-(2-(3(S>-N-(第三丁基羧醢胺基 -83- 本紙張尺度適用中國國家揲準（CNS ) Λ4洗格（210X297公釐） 83.3.10,000 ---^------1 ί_ 裝-- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 甘 •線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（82 ) )-(4aS, 8aS)_(十氫異喹啉）基）甲基）-3(R)_ 栄某田甚- 眹瞄麵_ 對70毫克二氧-5(S)-((甲烷磺醯基）氧基甲基）_3(R)笨 基甲苺-3 (2H)-呋喃酮（0.25毫莫耳）於含有1〇〇毫克碳 酸鉀之10毫升二甲苯中，加人65奄克（0.27毫莫耳）N-第 三丁基（4aS, 8aS) -(十氮異喳啉）_3(S)_羧醯胺，且反應 加熱至140t：。6小時後，反應冷卻，倒人30毫升水中，其 己用乙酸乙酯洗滌（2 X 30毫升）。有櫬相乾煉、過濾並濃 縮以生成殘留物，其經層析後（50/50 EtOAc /己烷）可生 成產物。 F；舟雜：製備2(R)-苯基甲基- 4(S)-(第三丁基二甲基矽烷 基氧基）-5-(2-(3S)-N-(第三丁基羧醯胺基） kS)-+瓴留喹瞅）基）戊酸_ 對 130 奄克（ 0.305 毫箅耳）二篦-5(5)-(2-(3(5)-[<-(第三丁基羧醣胺基）_(4aS, 8aS)-(十氫異喹啉）基）甲 基）-3(R)_笨基甲基-3(2H)-呋喃酮於2毫升DME中’加入 1毫升氣氧化鋰溶液。經室溫下4小時，反應濃縮至乾並 與甲笨（3X)共沸K移去過最的水。殘留物溶於5毫升DMF 中，並加入414毫克（6. 10毫莫耳）咪唑及465毫克（ 3. 〇5奄莫耳）第三丁基二甲基矽烷基氯。經室溫下2天後 ，加1毫升甲醇至反應中，經1小時後將溶液蒸發至乾。 殘留物分配於飽和NH4C1溶液（水溶液）中’再以乙酸乙 酯洗滌、之後乾燦、過瀘生成油*其為產物及呋喃醑起始 物之混合物。此物質纖鑛進行至下一反應。 -84- 本紙張A度逋用中國國家揲準（CNS ) Α4Λ格（210X297公釐> 83. 3· 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝----*—、tr-----|線_ 經濟部中央梂率局-C工消费合作社印策 307684 A7 B7 五、發明説明（85 ) 6步...驟：製備N - (2 ( R)-羥基-1 (S )-氫茚基）-2 ( R )-苯基甲 基- 4(S)-(第三丁基二甲基-矽烷基- 5- (2-(3 (S)-N'-(第三丁基羧醯胺基）-(4aS, 8aS)_十氫 留睹瞅）某）戌按醃防_ 卜.文•步驟5之粗製產物*溶於3毫升DMF中，並加上 47毫克（ 0.246毫萁耳）EDC、33毫克（ 0.246奄莫耳） 1^(?1'及37毫克2(1〇-羥基-1(5)-胺基茚滿。溶液之出值以 三乙胺調至8. 5-9.0 ，18小時後進行處理，即濃縮至乾， 殘留物溶於10X樺樺酸水溶液中，水層以乙酸乙酯洗滌。 有機曆乾燥、過濂並濃縮，生成的油層析（Si02_ 30« EtOAc/己烷）可生成標題化合物。 7步嫌：製備N-(2 (R)-羥基-1 (S)-氫筘基）-2 (R)-笨基甲 基- 4(S卜羥基- 5-(2-(3(S)-N’-(第三丁基羧醯胺 甚8aS)- +值居II李瞅）某）戊榇醯防 上述6步驟產物溶於1毫升THF中，再加1毫升，1M的 四丁铵化氟/ T H F溶液。經在室溫下1 8小時後，反應以2 0毫 升飽和的NaHC〇3溶液（水溶液）稀釋，且產物以乙酸乙酯 萃取，再乾燥、過濾並濃縮生成泡沫狀物。生成之物質在 製備用板上（0.5毫米，5S： MeOH/CHCU)屬析，K 一般方 式可分離出標題產物、為《Ρ 105-107t：之固體。 實例5 製備N-(2(R)_羥基-1(S)-氫珩基）-2(R)_苯基甲基- 4(S)_ 胺基- 5- (2-(3 (S)-N'-(第三 丁基梭醯胺基）-(4aS, 8aS)- + g里随gfeM 甚）-戊烷醸胺_ -85- 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 ---^------^ Γ —裝-------許----'--線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央橾率局員工消费合作杜印製 五、發明説明（S4 ) 製備5-(s)-((第三丁基-二甲基矽烷氧基）甲基 某甲基- Ν- ΒΟ「-?-ΡΗ·.眩啶麵_ 5-(S)-((第三丁基-二甲基矽烷氧基）甲基）-N-B〇c-2-啦咯啶酮（40毫克，1.26毫莫耳〉於2毫升THF之溶液， 加至已預於（-78 T：)之六甲基二矽ft氮化鋰（1.3毫升） 於5毫升THF之1M溶液中。45分鐘後，加人0.15毫升苄基 溴（1 . 3毫奠耳）並繼績攪拌。5小時後，反應倒入含有 毫升10¾撺檬酸水溶液之分液漏斗中而處理。水靨萃取 (2X3 0毫升EtOAc)，再水（50毫升）回冷、乾煉、過 濾及瀰縮成油。殘留物屬析（Si02, 20%Et0Ac/己烷）生 成呈油吠之產物。 卸備！W S )-羥甲基-3 ( R)-罙田某-2 - m·咕# jf| 對丨30毫克（0.34毫莫耳）5(S)-((第三丁基二甲基矽 烷氧基’）甲基）-3(R) -苯基甲基-N-BOC-2-吼咯唯酮於5毫 升乙腈，加入0 . 1毫升4 8 3； H F /水溶液。經在室溫下3小 時後，反應灌I縮至乾，並W30毫升10¾ NaHC〇3水溶液稀釋 。此M EtOAc萃取（2 X 30毫升），乾燥過濾並濃縮以生成 粗製產物。 :製備5(s)-(甲烷磺醢氧基）甲基-3 (R) _笨基甲基 -2 - PH：吆啶酾 __ 對冷卻至、2步睇粗製產物於5毫升二氛甲烷之溶液 中，加入三乙胺（42毫克，0.41毫莫耳）及甲烷磺醢氛（ 47毫克，0.41毫莫耳）。反懕令其媛和加熱至室溫，並攪 拌18小時，之後K 30毫升二氯甲烷萃取，以30毫升10!8檸 -86- 本紙張尺度逍用中國國家樑準（CMS ) A4现格（210X297公釐） 83. 3.10,000 --------{裝-- / ,/1 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

J 線 經濟部中央橾準扃工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（85) 様酸溶液洗滌、乾燥過濾並濃縮可生成產物、圼油狀。 :製備 5(S)-(2-(3(S)-N-(第三 丁基羧醯胺基）-'(4aS，8aS)-(十氫異暗啉）基）甲基）-3 (R)-苯 甚田某-2 - 赃吆晾翻_ 對380毫克（1.34毫莫耳）5(S)-(甲烷磺醢氧基）甲基 -3 (R)-笨基甲基-2-吡咯啶酮於20奄升異丙酵之溶液中， 加入350毫克碳酸鉀及360毫克N-第三-丁基-(4aS, 8aS)-(十氣異喹啉）-3(S)-羧醃胺，旦反應加熱至85t：。 經1 8小時後，冷卻的溶液經由塞里過濾，蒸發至乾且殘留 物溶於水中，其再ME tOAc萃取（2X50毫升）。有機物乾 燥、過濾及濃縮，且殘留物磨析（S丨02, 50/50 EtO Ac/己 烷）Μ生成產物，呈油吠。 5l步I: 製備5(S)-(2-(3(S)-N’-(第三丁基羧醯胺基）- (4aS, 8aS)-(十氳異瞎啉）-基）-甲基）-3(R)-苯 某申某-N-Rnr-2-吡眩啶酾___ 對上步驟4產物（260毫克，0.611毫莫耳）於10毫升 二氮甲烷之溶液中，加入二甲胺基吡啶（74毫克，0.6毫 莫耳）及13 3毫克（0.61毫莫耳）B0C-酐。經在室溫下 18小時後，反應K 30毫升二氣甲烷稀釋，且有機雇Μ 30毫 升10«棒樺醸水溶液、鹽水（30毫升）洗滌、乾燦過濾並 濃縮Κ生成油。曆析後（Si02, 40¾ EtOAc/己烷）可生成 標題化合物。 6步驟：製備5 - (2 - ( 3 ( S ) - N ’ -(第三丁基羧醯胺基）- (4aS, 8aS)-十氫異喹啉）-基）-4(S)-[(l’，l’）- 本紙張尺度適用中國國家榣準.（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 — 裝----- Iΐτ-----^ -線-

T 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（86 ) (二甲基乙氧羰基）-胺基]-2 (R )-苯基甲基-戊 iL_ 對上5步驟產物（260毫克，0 . 495毫奠耳）溶於3奄 升二甲氧乙烷之溶液，加入1.5毫升1M氫氧化鋰水溶液（ 奄莫耳）。反應經2小時後濃縮至乾、溶於飽和的氣 化銨水溶液中，且水相以乙酸乙酯（2X50毫升）洗滌，其 再乾堞、過濾及濃缩Μ生成粗製酸。 製備N-(2(R) -羥基-1(S) -氫筘基）-2(R)-苯基甲 基-4(S)-[i1’，1')-(二甲基乙氧基羰基）胺基] -5-(2-(3(5)-!<'-(第三丁基羧皤胺基）-(43$, -+氳基晻瞅）某）-戍梡酿胺_ 對上6步驟產物（260毫克，0.49毫奠耳）於二氛甲烷 之溶液中，加人EDC (94毫克，0 . 49毫莫耳）、Η0ΒΤ ( 66毫 克，0.49毫莫耳）、2(R) -羥基-1(S)-胺基茚滿（73毫克 ，0.49毫箅耳），且反應的pH值利用三乙胺調至8.5-9.0 。經在室溫下5小時後，反應以5 0毫升二氯甲烷稀釋，並 以飽和的氯化銨水溶液洗滌有機相。有機相乾燥、過濾並 澹縮，殘留物層析後生成泡沫狀標題化合物。 8JOL：製備N-(2 (R)-羥基-1 (S)-氫茚基）-2 (R)-苯基甲 基- 4(S)-羥基- 5-(2-(3(S)-N·-(第三丁基羧醯胺 某）-UaS · -+瓴里喹瞅）某）-戊梡醣防 對上7步驟產物（180毫克| 0.28毫奠耳）於5毫升 二氣甲烷之溶液，冷卻至01C再加1毫升三氟醋酸。經4小 時後，反應澹縮至乾、且殘留物溶於50毫升二氯甲烷中， -88- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 1.1^ ( 裳--------討-----^ •線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央梂率局負工消費合作社印製 3C7684 A7 B7 五、發明説明（87 ) 再以10¾ NaHC〇3水溶液洗滌。有機曆乾燦、過濾及濃縮以 生成產物*圼固體、其經蘑析（Si02, 7¾ MeOH/CH2CU)可 生成標題化合物，mp = 92-95T；。 g俐fi 製備N-(2(R)-羥基-1(S)-氣筘基）-2(R)_笨甲基-4(S)-羥 基-5-(卜（4-苯酯基- 2(S) - N (第三丁基羧醢胺基）-六篇

Bf P#某））-戊榇醣胺__ 應用實質上如實例1之相同步驟•但N -第三丁基 -4-CBZ-六氳吡哄-2(S)-羧_胺替代9步驟中用的H-第三 丁基-4 (S)-苯氧基-L-脯胺酸醯胺，可得標題化合物。 當例7 製備Ν”-(Ν-(2-吡啶基）-纈胺醯胺）-2(R)-苯甲基-4(S)_羥 基-5-(2-(3(S)-(H’-第三 丁基羧醯胺基）-(4aS, 8aS)·十 g里睹瞄）某）戊榇醣胺_ 應用莨質上實例4之相同步驟，但以N-2 -吡啶基纈胺酸 取代其中6步驟中所用的2(R) -羥基- l(S)-胺基茚滿，可 得標題化合物。 S例8 製備N-(2(R)_羥基-1(S)-氫W基）-2(R)_笨基甲基-4(S)-羥基- 5- (2(S)-(N’-第三丁基-3-笨基-丙醢胺）胺基）- 戍烷臃胺____ 應用實質上實例1之相同步驟，但KN-第三丁基-苯基 丙胺酸醢胺替代其中9步驟之Ν’-第三丁基- 4(S)-苯氧基 -L-脯胺酸醯胺，可得標題化合物。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐> 83.3.10,000 n I n I _ ^^1 ^^1 «1^ I ........ ^^1 I - - — n -- - » - I n 1^1 n^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ 經濟部中央橾率局貝工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（88 ) 窖—19— 製備N-(4(S)-3,4 -二氫-1H-2.2-二嗣基苯並硫吡喃基） -2(R) -笨基甲基- 4(S) -羥基- 5- (2-(3-(S)-N’-(第三丁基 羧醗胺某）-UaS. +舊· _瞅）某）-戊烷臃防 1.步鼸:製備N-(4(S)-3,4 -二氫-1H -苯並硫吡喃基）-2 (R)-苯基甲基- 4(S)-羥基- 5-(2-(3-(S)-第三丁 基羧醯胺基）-(4aS, 8aS)-十氫異喹啉）基）戊 检醗胺_^_ 應用苜質h和宵例4相同的步驟，但以4 (S)-胺基 -3,4-二氣-1H -笨並硫吡喃替代其中6步驟所用之2(R)-羥苺-1 m -胺基m滿，可得標題化合物。 1¾ ：製備 H-(4(S)-3,4 -二氫-1Η-2,2-二酮苯並硫吡 喃基）-2(R) -苯基甲基- 4(S) -羥基-5-(2-(3(S)-第三丁基羧醯胺基）-(4aS,8aS)-十氫異喹啉） 某）戊烷醯胺__ 1步驟化合物溶於1:1之甲醇及水混合物中。此中加入 10當量溴氧，且反應在室溫下攪拌。當反應完全時，濃縮 至乾，加水再Μ乙酸乙酯萃取，其乾燥、過漶並濃縮以生 成標題化合物。

奩例1 Q 製備N-(4(S)-3,4 -二氫-1Η-2,2-二酮基苯並硫吡喃基） -2(R)_苯基甲基- 4(S) -羥基- 5- (1-(4-苯酯基- 2(S)-N’-( 第二丁某羧随防某）-六氩吡g#某）-戊烷舔胺_ U&1:製備二氫 _5 (S) - Π- (4-苯酯基-2 (S) -1Γ -(第三丁 -90- 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) — 裝-- --訂-----I 線-n —Lf 11^ 3G7684 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 __B7_五、發明説明（89 ) 基羧海[胺基）六氣吡畊基）甲基）-3(R)_苯基甲 某-2 tn -肽脑掘_ 應用實質上如實例4、4步驟之相同步驟，但K 4 -笨酯基 -2 (S) -N·-(第三丁基羧醯胺基）-六氲吡阱替代N ’ -第三丁 基-(4aS, 8aS)-(十氫異喹啉）-3(S)-羧醯胺，可得標題化 合物。 2步皤：製備2 (R)-苯基甲基-4 (S)-(第三丁基二甲基矽烷 氧基）-5-(卜（4-笨酯基- 2(S)-N’-(第三丁基羧醢 防某六Mm lift某））-戊務_ 應用實質h如啻例4、5步驟之相同步驟，但Μ二氫-5 (S ) - Π - (4 -苯醋基-2 (S ) - r -(第三丁基羧醯胺基）-六氫吡 畊基）甲基）-3 ( R )-苯甲基-·3 (2 Η )-呋喃酮，替代此中所 用之二氣-5 (S) - (2 - (3 (S) - Ν’ -('第三丁基羧醯胺基）-(4aS, 8aS)-(十氣異喹啉）基）甲基）-3(R)-笨基甲基 -3 ( 2 Η )-映喃酮，可產生標題化合物。 3舟嫌:製備N-(4(S )-3,4 -二氫-1Η -笨並碕吡啶基）-2 (R) -笨基甲基-4 (S) -(第三丁基二甲基矽烷氧基 )-5-(1-(4-笨酯基- 2(S)-N’-(第三丁基羧醯胺基 )-六gfflf畊甚戍烷醯胺_ 粗製的2(R)_苯基甲基- 4(S)_(第三丁基二甲基矽烷氧基 )_5_Π_(4_笨醋基- 2(S)-N'_(第三丁基羧醯胺基）-六氫吡 哄基））-戊酸溶於3毫升DMF中’並加上1當量HOBT、及1 當最EDC 、及Ί.當量4(S) -瞭基_3,4 -二S-1H -苯並硫阳：喃 。溶液的pH值K三乙胺調至8 · 5 _ 9 · 0 、經1 8小時後濃縮至 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -裝. 訂 丨線 -91- 本纸張ΛΑ逋用中國國家樣率（CNS ) A4洗格（210X 297公釐） 83_ 3.10,000 經濟部中央樑準局i-cH消费合作社印製 A7 _____B7__ 五、發明説明（9〇 ) 乾、溶於10¾樺樺赌水溶液中，水層再Μ乙酸乙酯洗滌。 有機靥乾愤、過減並濃縮，且生成之殘留物層析以生成標 頭產物。 4步嫌：製備N-(4(S)-3,4 -二氫-1Η -苯並硫吡喃基）_2 (R) -笨基甲基- 4(S)-羥基）-5-(1-(4-苯酯基 (S) -(第三丁基羧醯胺基）-六氫吡畊基））-戊院 __ 上3步驟之產物溶於1毫升THF中，再加1毫升四丁按 化氟/THF之t Μ溶液。經在室溫下18小時後，反應以20毫升 飽和的NaHC〇3水溶液稀釋，且產物以乙酸乙酯萃取、其再 乾燦、過溥及濟縮*以生成殘留物。殘留物靥析後生成產 物。 驟„ : 製備N-(4(S)-3,4 -二氫-1H-2.2-二酮基笨並硫 吡喃基-苯基甲基- 4(S) -羥基）-5-(1-(4-苯醏基-2(S)-fT-(第三丁基羧醯胺基）六氫吡畊 華U -戊惊醯胺_ 上4步驟化合物溶於1:1甲醇及水之混合物中。此中加 入10當量臭氣，且反應室溫下攪拌。當反應完全時，將之 澹縮至乾、加水並K乙酸乙酯萃取•其经乾煉、過》及湄 縮K生成標題化合物。 窗例1 1 製備N-(2(R)_羥基-US)-氫茚基）-2(R)-((4-((2-羥基）乙 氧基）苯基）甲基）-4(S)-羥基-5-(2-(3-(S)-H’-(第三丁 某撖猫脐某）-. 8aS)-+ S留喹瞅）基）戍捺醃防 -92- 本紙張尺度逋用中國ϋ家梂準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 , Γ —裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 丨線 經濟部中央揉準局舅工消费合作社印氧 A 7 B7 五、發明説明（91 ) 製備 N-(2(R)-經基-1(S)-氫筘基）-2(R)-((4-( 2 -烯丙氧基）苯基）甲基）-4(S) -羥基- 5- (2-( _ 3 ( S )-第三丁基羧醯胺基）-('4a S , 8 a S )-十氫異喹 拟）某）戊综藤胺__ 對N-(2CR)-羥基- US)-氮茚基）-2(R)-((4-羥基苯基）甲 基）-4(S)-羥基-5_(2-(3(S)-第三丁基羧醯胺基）-(4aS. 8aS)-十氫異喹啉）基）-戊烷醯胺於二啤烷之溶液，加入 6當最烯丙基溴及6當Μ碳酸筢。反應加熱至90 "C。當反 應完全時，沈澱物濾去’二噚烷漶縮至乾且殘留物Μ水稀 釋，再以乙醸乙酯洗滌。有機相乾燦、過濾並濃縮Μ生成 產物。 2步规：N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-((4-((2-羥 基）乙氧基）苯基）甲基）-4(S)-羥基-5-(2-(3 (S)-N'-(第三丁基羧醯胺基）-(4aS, 8aS)-十氫 里瞇瞅）某）戍怯·猫防_ 1步驟產物溶於甲酵中，加入1當量對位-甲苯磺酸且 反應冷卻至-78*C 。過最的臭氧泡騰至反應中，直到藍色 持鑲為止。燒瓶充入氮氣以移去住何臭氧|再加過量的氫 硼化納溶液。反應加溫至室溫，再加飽和的N a H C 0 3溶液。 甲酵在旋轉蒸發器上濃縮除去，且水性殘留物以乙酸乙酯 洗滌，其再乾燥、過濾。並濃縮Μ生成搮題化合物。 窗例1 2 製備 N-(2(R)-羥基- US)-氫 Ββ 基）-2(R)-((4-((2-羥基）乙 氧基）苯基）甲基）-4(S)-羥基- 5- (1-(4-笨酯基- 2(S) 本紙法尺度逍用中國國家梂準（CNS > A4規格（>10X297公釐） 83. 3.10,000 emu m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -ir 0 ——^«^11— n^i ^m· —tme 307684 經濟部中央搮率局Λ工消费合作社印策 A7 _B7_五、發明説明（92 ) -N·-(茇=丁某撖醮胺某）六Μ吡P#某））-戍梡酿防 寒用實皙h如實例1 1之相同步»，但Μ Ν - (2 (R )-羥基 -1(S)-氣闭某）-2(R)-((4 -羥基笨基）甲基）-4(S)-羥基 -.W1-U-茏醏基- 2(S)-(第三丁基羧醯胺基）-六氫吡畊基 )-戊烷醢胺替代其中所用的N - (2 ( R )-羥基-1 (S )-氫筘基） -2(R)-U4-羥基苯基）甲基）-4(S)-羥基-5-(2-(3-(S)_ 第 三丁基羧醯胺基）-(4aS, 8aS)-十氫異喹啉）基）戊烷醯 胺，可得欏題化合物。 啻俐1 製備 N-(2(R) -羥基-1(S) -氫筇基）-2(R)-((4-(2- (4 -嗎福 啉基）乙氧基）笨基）甲基）-4(S)-羥基-5-(2-(3(S) -Ν’-(第三丁基羧醢胺基）-(4aS, 十氫異B1啉）基 )-戍榜鹼眩_ 在N - (2 (R)-羥基-1 (S)-氫茚基）-2 (R) - ( (4-羥基苯基） 甲某）-4(S) -羥基-5-(2-(3(S)-N’-（第三丁基羧醢胺基）-(4a S, 8aS)-十氫異喹啉）基）-戊烷醯胺於二曙烷之溶液 中，加人6當量氛乙基嗎福啉及6當量碳酸筢。反應加熱 至90t!。當反應完全時，沈澱滤去，二嗶烷濃縮至乾且殘 留物以水稀釋，再以乙酸乙酯洗滌。有機相乾埭、過濾及 濃縮K生成標題化合物。 »俐1 4 製備 N-(2(m-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-((4-(2- (4 -嗎福 啉基）乙氧基）苯基）甲基）-4(S)-羥基-5-(1-(4-笨酯基 -2(S)-tT-(第二T某羧醮胺某六氣吡阱基））-戍摈疏肱 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂 丨丨線 -94- 本紙張尺*_適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2獻297公《^ 83. 3.10,000 I A7 B7 經濟部t央揉準局貞工消费合作社印装 五、發明説明（95 ) 對 N-(2(m -羥基基）-2U)-( (4 -徑基苯基） 甲基）-4(S) -羥基-5- (1-U -苯酯基-2 (S) -(第三丁基後睡 胺蓽）-六氧吡哄棊）-戊烷醯胺於.二晖烷之溶液，加入6當 最氡乙某嗎福啉及fi當最碳酸铯。反應加熱至9〇=〇。當反 暱完全時，沈漉濾去，二啤烷檐縮至乾且殘留物K水稀釋 ，其以乙酸乙酯再洗滌之。有櫬層乾墚、過灌及溏縮以生 成標鼷化合物。 官例1 5_ 製備N-(2(R)-羥基-1(S)-氣筇基）-2(R)-笨基甲基- 4(s)-羥基- 5- U- (4-(3 -吡啶基甲基）-2(S)-N’-(第三丁基羧醯 胺某六MW·.批甚））-戍烷醏胺 ___ Liti:製備二氫-5 (S)-((三氟甲烷磺醯基）氧甲基）- 3(R) -呆某田某- 3(2H)-眹晡酾 _ 對18.4克（89.2毫莫耳）二氫- 5(S)-(羥甲基）-3(R)-苯基甲基-3 ( 2 Η )-呋喃酮於3 5 0毫升二氯甲烷之溶液，冷卻 至0 Τ：後加人U · 5 1毫井的2,6 -二甲基吡啶（1 } 5 . 9 8毫莫 耳），再逐滴加入16. 5/毫升三氟甲烷磺酐（98.1毫莫耳 )。經在0 t：下1 · 5小時後，反懕倒入3 0 0毫升冰/鹽水 之混合液中，並攪拌0.5小時。水曆再K二氯甲烷萃取（ 3X150毫升），有機層K10!KHCI(2X75毫升），飽和的 NaHCO·, (]00毫升）、水（100毫升）洗滌，於MgS04上乾 燥、過濾及澹縮後可生成固體殘留物。經快速管柱層析鈍 化（120X150毫米管柱，梯度溶離為己烷：EtOAc, 4:1到 3:1)可生成標題產物；BiP 53-54C。 -95- 本纸張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公着） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

J -裝· 訂 I 線—-—1. 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印装 307684 A7 ____ B7 五、發明説明（94 ) 2步赚：製廣4-(1.1-二甲基乙基）-1_ (苯基甲基）-1,2 (S ) . 4 -六規吡阱三羧酸嫌_ 榑題化合物之製備可依循B i g f e , C · F . H a y s , S . J .; Novak； P.M.； Drummond, J.T., Johnson, G.； B o b o v s k i , T.P. Tetrahedron Lett. 1 989, 3 Q. 519 3 之· 步驟，始自2 (S)-六氮吡畊-羧酸（見Fe lder , E.; Maffei, S.； Piet ra, S.； Pitre, D.； H e 1 v . C h i m .

Act· a 19 6 0, 1 1 7, 888 ° 3步嫌：製備N -第三丁基- 4- (1,1-二甲基乙氣羰基胺基） -1.-(笨基甲基羰基-胺基）六氫吡畊- 2(S) -羧醸 m _— 對9.90克（27.16毫莫耳）4- (1,1-二甲基乙基）-1-( 苯基甲基）-l,2(S)，4-六Μ吡畊之羧酸鹽溶於75毫升DMP ，在冷卻至OC後加入5.73克（29.88毫莫耳）EDC 、 4.03克（ 29.88毫莫耳）HOBt、3.14毫升（ 29.88毫莫耳 )第三丁基胺，最後是4. 16毫升（29.88毫奠耳）三乙胺 。反應涓合物檷拌18小時，且反應體積濃縮成一半。混合 物再以600毫升EtOAc稀釋，並JiUOS HC I ( 2 X 75牽升） 、飽和的NaHC03nx75毫升）、水（3X75毫升）及鹽水 Π X 50毫升）洗滌，於MgS〇4上乾烽並湄縮成固體。此固 賴以EtOAc:己烷（1:2)研磨及遇濾，可生成呈白色固體之 標題產物；ni p 1 3 4 - 1 3 5 "C。 4舟赚：製儎N-第三丁基-4-(1 ,卜二甲基乙氧羰基胺基） 六氬吡阱- -羧海[胺__ -9 6 ~ 本紙張尺度逋用卞國國家樑準（€阳）八4規(格（210><297公釐） 83.3.10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

I -- I I- i I -- 8 -·11· 1^1 .n 1^1 1^1 In I I

I I 經濟部中央橾率局員工消费合作社印装 307684 A7 ____B7_ 五、發明説明（95 ) 對1.20克（2.86毫莫耳）N-第三丁基-4-(1,1-二甲基乙 氧羰基胺基）-1-(笨基甲基羰基胺基）六氫吡哄- 2(S)_羧醯 胺及1.〗克（0.086毫箅耳）Pd/C中，加人15毫升甲 酵。容器充K簏氣，&反應攪拌2小時、經由塞里過濾再 K乙酵洗滌。溶劑真空移去以生成標題產物為泡沫狀。 1H MMR (3 00 MHz, CDCU)^ 6.65(br, 1H), 4.10(m, 1H), 3.81(hr, 1H), 3.21(dd, J=18 及 7 Hz, 1H), 3.02-2.70 (m , 4H) , 2. 1 0 - 2.0 (br , 1H), 1.50(s, 9H), 1 . 4 1 (s , 9 H ) ° H : 製備二氣-5(S)-(4-(l,：l -二甲基乙氧基-羰胺基 ))-2(S)-H-(第三丁基羧醯胺基）-六氫吡畊基） 甲基）-3(!?)-栄甚申某-眹喃緬_ 對22.40克（0.0(562«耳）二氫-5(S)-((三氟甲烷磺醯 基）氧甲基）-3(R)-笨甲基- 3(2H)_呋喃酮（1步驟）及 U.0克（0.063箅耳）正第三丁基- 4- α,ι -二甲基乙氧羰 胺基）六氧吡畊-2 (S )-羧酵[胺溶於1 8 0毫升異丙酵之溶液 ，加人11.53毫升（0.0662莫耳）Ν，Ν-二異丙基乙胺。經 2.5小時後，加入又1.2克的二氫- 5(S)-((三氟甲烷磺醯 基）氧甲基>-3(R) -笨基甲基- 3(2H) -呋喃酮。反應經3·5 小時後以薄層靥析（tic)証知完全，經3.5小時後濃縮成 稠厚油吠。M EtOAc:己垸（1:2，200毫升）滴定可生成白 色固體，再過濾及丟棄。油以快速管柱層析純化（120X 150毫米汞柱，EtO Ac:己烷梯度溶離1;1，2:1，3:1至所 有的EtOAc)可生成標题化合物。 本紙張又度逋用中Η國家橾率（CNS〉A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000

Hi --I--{ -11 ----- n 訂--— l{ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（96 ) "H NMR (400 MHz, CDCI3)5 7 . 3 4 - 7 . 1 7 (π», 5H), 6.31(br s, 1H), 4.38(br m. 1H), 3 . 96 - 3.92 (m , 1H), 3.79(br m, 1H), 3.16(dd, J:\3.6 及 4.4 Hz. 1H), .3 . 08 -2 . 99 (m, 3H), 2.9〇-2.82(m, 1H) , 2.80(dd, .I = l.H&8.9HZ.lH), 2.78(m,lH),2.67-2.61(ni, 1H), 2 . 58-2.49 (m. 1H), 2.38 - 2.32 ( m, 1H), 2.32-2.04fra, 1H), 1.99-1.92(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.29 is . 9H) 〇 製備2(R)-苯基甲基- 4(5)-(第三丁基二甲基矽烷 氧基）-5-(1-(4-(1,1-二甲基乙氧羰胺基）））-2 (S)-N-(第三丁基羧醯胺基）-六氫吡畊基））-戊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

L 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印氧 對25.50 克（52.50 毫莫耳）二氫-5(5)-(4-(1,1-二甲 基乙氧羰基胺基））-2(S)-N-(第三丁基羧醯胺基）-六氫吡 哄基甲基）-3(R) -苯基甲基- 3(2H) -呋喃嗣溶於120毫升 D Μ E ，冷卻0七下，加入6 0毫升水及1 . 5 1 2克（6 3 . 0 1毫 莫耳）氫氧化鋰溶液。經〇 . 5小時，反應加1 〇 X H C 1中止 至出‘6，且溶液真空澹縮。殘留物溶於50毫升水中，再以 EtOAc萃取（4X75毫升）且有機層Μ水洗（IX 20毫升）及 鹽水洗滌（1X20毫升）。水層MEtOAc再萃取（2X75毫升 )，目.混合的有機暦於MgS04上乾燥及濃縮以生成黃色固 髑。此粗製產物溶於100毫升DMF中，再加17 . 87克（ 0.2 6 2奠耳）咪唑，冷卻至〇Ί〇 後再加31.50克（0.21奠 耳）第三丁基二甲基矽烷基氛。此在01C下攒拌1小時， 裝----.—訂--- 丨線 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) M規格（2丨0><297公釐） 83· 3.10,000 307684 A7 B7 五、發明説明（97 ) 再加溫至室溫。經2 0小時後•反應加1 0毫升甲醇中止，並 濃縮至一半體積。加100奄升出7經緩衝的水，且水曆以 只1;(^(：萃取（4><100毫升）、.混'合的有櫬層以10?；^1(：1( 2X5 0毫升）。水（3X75毫升）及鹽水（1X50毫升）洗滌 、於M g S 0 4上乾燥並濃縮可得標題化合物。此物質可直接 用於下一步驟。 7_步1: 製備N-2iR)_羥基- 基- 2(R)-苯基甲基 -4 (S)-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-5-(1-(4-( 1 , 1 -二甲蓽乙氧羰基胺基} ) )-2 (S)-N-(第三丁基 播髄BS甚）-六氣吡卩#基））-戊惊餘胺_ 對27.0克（ 0.044(5箅耳）6步驟粗製物質溶於（80毫升 DMF，冷卻至0T：時，加人8.98克（ 0.0468奠耳）EDC 、 6.32克（ 0.0468奠耳）HOBt、及 7.31 克（ 0.049 莫耳）胺 基羥基茚滿。加人三乙胺（6.52毫升’ 0.0468莫耳）且反 應在0 丫〕下播拌2小時，室溫下1 δ小時’之後以5 0 0毫升 EtOAc稀釋而中止。有機層Μ 10¾ HC1 (2Χ 100毫升）、飽 和的NaHC〇3(lXl〇〇毫升）、水（3X150毫升）、鹽水 (1 X 75毫升）洗滌，於MgS〇4上乾燥並濃縮可生成白色泡 沫吠之標鼸化合物。 經濟部中央梯準局—工消費合作杜印製 2Η NMR (400 MHz, CDC13)5 7.4-7.17(m, 9H), 6.51(b「s, 1H), 5.79(br· s，1H), 5.2 3(ra, 1H), 4.23(br s, ΤΗ), 4.06(ιη, 1H), 3.96-3.84(m, 2H), 3.07-2.78(m, 8H). 3.65(dd, J:9.6及 4.1 Hz, 1H)， 2.56-2.44(m, 2H), 2.29(dd, J = 12•。及 4.5 Hz, 1H)， 9 9- 83. 3.10,000 I I 一·· IM-n _ (請先《讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 線 衣紙浪Λ度適用中國國家梂準（CNS ) A4iL格（210X297公釐） 307684 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消费合作社印袈 五、發明説明（98 ) 2.17-2.09(ιη, 1H). 1.79(br s. 1H). 1.44(s, 9H), 1. .15(s, 9H). 1H), 0.84(s, 9H). 0.12(s, ,3 H ) , 0 · 0 8 ( s , 3 H )。 8步驟：製備N-2(R)-羥基- l(S)-氫茚基- 2(R)-苯基甲基 -4(S) -(羥基）-5-U-(4- (1,卜二甲基乙氧羰基 胺基）））-2(S)-N-(第三丁基狻醯胺基）-六氫吡_ 某））-戍摈醏胺_ 對3 2.20克（0.0437箅耳）《-(2(!〇-羥基-1-(5)-氫筘基 )-2(R) -苯基甲華- 4(S) -(第三丁基二甲基矽烷氧基）-5-Η-('4-Π,1-二甲基乙氣羰胺基）））-2(S)-N-(第三丁基羧 縮胺蓽）-六氡吡畊基））-戊烷醢胺中，加入43 7毫升（ 0.437奠耳）四丁箝化氟，U.0M溶液於THF，Aldrich) 。反應攪拌1 Μ、時，再濃縮成200毫升，並Μ 7〇〇毫升 RtOAc稀釋。此以水（2X100毫升）、鹽水（1X50毫升） 洗滌，且水層K E10 A c (2 X 2 0 0毫升）再萃取。混合的有機 層於Mg S0 Λ乾燥並漶縮成油。經由快速管柱層析純化（ 120X 150毫米管柱，梯度溶離CH2CU: CHCU/以ΝΗ3飽和 :MeOH，甲醇增加由U、1.55Κ、2¾)可生成白色泡沫之標 題化合物。 1 Η N M R (4 0 0 Μ H z，C D C 1 3 ) <5 7 . 3 1 - 7 · 11 ( m , 9 Η ), 6.41 (br s, 1H), 6.23(d, J = 8.6 Hz, 1H). 5.25(dd, = 及 4.7 Hz, 1HK 4.21(m，1H), 3.83-3.82U, 2H), 3.78-3.61(m, 2H), 3.22-3.19(m, 2H), 3.0 3 - 2.78 (m, 8H), 2.62-2.58(ra, 1H), 2.41-2.35(m, -100- 本紙張Λ度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ^^1- In i^i ^^1 HI n tl^i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i I線--- 經濟部中央橾準局工消費合作社印製 307684 A 7 B7 五、發明説明（99 ) 2H). 2.04-2.02(πι, 1Η), 1. 5 7-1.50 (m. lli), 1.45(s, 9H), 1.32(s. 9H)〇 9步规：製備H-(2(R) -羥基- US)-氫m基-2(m-苯基甲基 -4(S) -(羥基）-5-(l-(2(S)-N-(第三丁基羧醯胺 某六氩吡畊某Π-rfe梡醅防_ 對21.15克（0.034莫耳）1<-(2(1〇-羥基-1(5)-氫郎基 -2(R)-苯基甲基- 4(S)_ (羥基）-5-(1-(4- (1,卜二甲基乙 氧基-羰基胺基）））-2(S)-N-(第三丁基羧醯胺基）-六氫吡 畊基））-戊烷醯胺溶於3 50毫升二氯甲烷，冷卻至0Ϊ：後加 入22.4 3毫升（0.204莫耳）2,6 -二甲基吡啶，再M5分 鏑加入3 2.8 5毫升（0.170莫耳）三甲基矽烷基三氟磺酸 镧。姅0 . 5小時後反應加1 0 X H C丨(8 0毫升）中止，此攪拌 0 . 5小時。對丨比加人1 0 0毫升飽和的N a H C 0 3，再加 N a H C 0 3固聘至pH 8。水層以E t 0 A c ( 4 X 1 0 0毫升）萃取，混 合物的有機層以水Π X 5 0毫升）、鹽水（1 X 7 5毫升）洗漉 、於MgS04上乾燥並·濃縮。殘留物經由管柱層析纯化（ 1 2 0 X 1 5 0毫米管柱，梯度溶離C H 2 C 1 2 : C H C 1 3 /以N Η 3飽和 :MeOH，媛媛增加甲醇由2¾，3¾，4¾，5¾，6¾至10%)。此 提供白色泡沫之標題產物。 1W MMR (400 MHz, C D C I 3) (? 7.53(s, 1H), 7.29-7.09 (m, 9H), 6.52(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24(dd, J=8.2及 4·9Ηζ, 1H), 4.23(dd, J=4.7及 4·03Ηζ, 1H), 4.2 5- 4.00(br s, 1H), 3.83-3.81 (at, 1H), 3.03-2.88(m, 4H), 2.82-2.73(m, 7H), 2.50-1.60(br -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ---^------^ 1^.-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i ·線 307684 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（100) s . 2 Η ) , 2 . 4 5 ( d , .J = 6 . 2 Hz, 2 Η ) , 2 . 3 2 - 2 . 2 9 ( m , 1 Η ), 1 . 9 8 ( m , 1 Η ) , 1 . 5 1 ( m , 1 Η ) , 1 . 2 2 ( s , 9 Η ) ° 10^1¾ ：'製備N - 2 (i?)-羥基-1 (S )-氫Si5基-2 ( R )-苯基甲基 -4 ( S )-羥基-5 - Π - (4 - ( 3 -吡啶基甲基）-2 ( S ) -Ν’-(第三丁基羧醯胺基）-六氫吡畊基））_戊烷 酿m__ 對10.0克（0.019莫耳）N-2(R)_羥基-1(S)-氫茚基 -2(R) -苯基甲基- 4(S) -羥基- 5- (l-(2(S)-N-((第三丁基羧 醯胺基）-六氫吡阱基））-戊烷醯胺及3.45克（0.021奠耳） 3-皮考縮基氡溶於40毫升DMF，加人5.85毫升（0.042莫耳 )三乙胺。經3小時後，再加0 . 3 1 3克3 -皮考醯基氛。又 2小時後反應W 400毫升RtOAc稀釋，並以水（3X75毫升 )、鹽水（3 X 1 0 0毫升）稀釋、於M g S 0 4上乾燥並濃縮。 殘留物30毫升RtOAc研磨，生成之白色沈澱物再收集3 進一步自RtOAc中再結晶可生成標題產物Up 167.5-168 t )。 官例1. fi 應用實質上如實例15之相同步驟，但K下示之烷化劑（ ♦ ii)處理H-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯甲基- 4(S) -羥基-5-U-(2(S)-H'-(第三丁基羧醯胺基）六氫吡畊基 ))-戊烷醯胺（下文（i )化合物）取代於1 〇步驟中所用之 3-皮考醯基氯，可製成由式（Hi)定義之下列產物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 」 丨裝 訂 j丨線' -1 0 2 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000

T A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 五、發明説明（101)

Ph

-103- *·" n- n^— tf^i ^^1· I m l·— -":- (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) it 丨線 本纸張尺度逋用t國國家梂準 ( CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3_ 10,000 307684 A7 B7 五、發明説明（102 ) R1

X ch3ch2- 經濟部中央棣準局員工消费合作社印氧

Brclcl ------^ 1^ II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 丨線 本紙張尺度適用中國國家揉準（ CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 307684 A7 B7 五、發明説明（1〇5) R1

caCH 2* X Cl z^ch2- UH5-

Cl I I I m n In.. , (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) O- .ch2-

Cl 訂

N 、ch2- CH30(CH2CH20)2-CH2CH2-

Ci

ch2- •線 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裂 (X^CHr

Cl 本紙張尺度逍用中國國家搮準CCNS ) A4规格（210X297公釐） 813.10,000 307684 A7 B7 五、發明説明（1〇4) _R^ _x_

Ph^〇^CHr avcHi

Cl

CH 2

Cl

Cl

Cl I. - - I - - I —- - .^1 n I \ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部十央棣準局貝工消费合作社印製 苷例1 7 製備二氫-5(S)-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基）-3(2H)_ P尖喃顧________ 對3.00克（25.8毫莫耳）二氫-5(5)-羥甲基）-2(31〇-呋 喃嗣溶於25毫升二氛甲烷之溶液中，加入3. 51克（51. 6毫 莫耳）咪唑，再加4.67克（31.0毫奠耳）第三丁基二甲基 矽烷基氛。反應在室溫下攪拌8小時，再加2毫升甲醇中 106 本紙張尺度逋用中國國家梂準（ CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 丨線

T 307684 A7 ________Β7_ 五、發明説明（105) 止。混合物濃縮成油，再以150毫升乙醚稀釋、並以5¾ HC1(2X10 毫升）、飽和的 NaHC〇3(lXlO 毫升）、水（IX 10毫升）及鹽水Πχ 10毫升）洗滌、於HgSCU上乾燥及澹 縮。殘留物K快速曆析纯化（40X 150毫米管柱，梯度溶濉 ，己烷：乙酸乙酯5:1至4:1)可生成呈澄清油狀之產物。 "H NMR (300 MHz, CDCl3)5 4 . 68-4.60 (m, 1H), 3.89(dd, J=3.3及 11.3 Hz, 1H), 3.71(dd, J=3.2及 5411.3 Hz, 1H). 2.71-2.45(m, 2H), 2.35-2.16 (in, 2H), 0.91(s. 9H), 0.10(s, 3H), 0.09(s, 3H)。 雖然以上之說明教示本發明之原則，而實例僅為說明目 的，應了解本發明之實務強調所有的一般變化，改變適應 或修飾，只要其羼於以下申請專利範画及其同等物之範赌 之内。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局負工消费合作社印製 本紙張尺度填用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X?97公釐） 83.3.10,000

Claims (1)

1. 8.310271&%ϋ專利串講案 /1)7校纹#辑專利範麵修正太(86年4月） A8 B8 C8 D8 _· 4. 2』 0H

   六、申請專利範圍 一種用於治療AIDS、預防HIV所致之感染、治療HIV所 致之感染或抑制HU蛋白酾之«蕖組合物，包括化合物

   00ΝΗ 十 咬ΑΖΤ或ddl中任一者，其相對比例介於〇. 1至1〇.〇間。 2. 根撺申請專利範圍第1項之β藥組合物*其另含有«藥 上可接受之載鲷。 I I 1^1 IV— - - i - - I- - - \ ( .^n ..... · 1^1 ml I, I— ‘、.l - - - ---1'- (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局月工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中困國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐）