SA94140745B1

SA94140745B1 - مثبطات hiv protease في تركيبات صيدلية لعلاج الإيدز treatment of aids

Info

Publication number: SA94140745B1
Application number: SA94140745A
Authority: SA
Inventors: جوزيف بي. فاكا; جيمس بي. جوار; بروس دي. دورسي; م.كاترين هولواي; راندول دبليو.هونجيت
Original assignee: ميرك آند كو. ، أنك
Priority date: 1993-03-31
Filing date: 1994-05-31
Publication date: 2006-07-11
Also published as: KR100311551B1; BG62083B1; NO953876L; JPH08508496A; DE69431972D1; SI9420017A; ZA942255B; PL310895A1; AU5921394A; ATE230610T1; AU685772B2; YU49275B; RU2139052C1; HK1009248A1; DZ1766A1; YU15994A; SG64366A1; IL109166A0; CZ286412B6; TW307684B

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغةحيث R1 و r2 كل منهما يمثل بصفة مستقلة هيدروجين أو C1-4 alkyl مشتق اختياريا أو aryl وتكون R1 أيضا حلقة غير متجانسة heterocyle أو heterocyle C1-4 alkyl، وتعتبر هي مثبطات HIV protease. وهذه المركبات مفيدة في منع أو علاج الإصابة بفيروس HIV وعلاج مرض الإيدز AIDS، إما في صورة مركبات أو أملاح مقبولة صيدلانيا أو تراكيب صيدلانية سواء كانت ممتدة مع المضادات الفيروسية الأخرى antiviral أو المنظمات المناعية immunomodulators أو المضادات الحيويةantibiotics أو اللقاحات vaccaines . طرق لعلاج الايدز AIDS وطرق لمنع الإصابة ب HIV أيضا موصوفة.

Description

—Y—

AIDS ‏في تركيبات صيدلية لعلاج الإيدز‎ HIV protease ‏مثبطات‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق الإختراع الحالي بتوليفات من المركبات التي تشبط البروتياز المشفر‎ ‏في‎ immunodeficiency virus ‏بواسطة فيروس نقص المناعة‎ encoded protease ‏ولها‎ pharmaceutically acceptable salts ‏الإنسان 7 أو أملاحها المقبولة صيدلانيا‎ ‏وعلاج مرض‎ HIV ‏وعلاج العدوى بواسطة‎ HIV ‏قيمة أو أهمية في منع العدوى بواسطة‎ © ‏بتركيبات صيدلانية محتوية على المركبات وبإستخدام مركبات‎ Lad ‏يتعلق‎ AIDS ‏الإيدز‎ ‏والعدوى الفيروسية‎ AIDS ‏الاختراع وعوامل أخرى لتحضير دواء لعلاج الإيدز‎

HIV ‏بواسطة‎ viral infection ‏هو العامل المسبب للمرض المعقد الذي‎ retrovirus ‏المُسمى‎ HIV ‏يعتبر فيروس‎ ‏يشتمل على تدمير وبشكل متصاعد للجهاز المناعي (إمرض نقص المناعة المكتسبة‎ ٠ ‏وتحلل الجهاز العصبي‎ (AIDS ‏001:60مة؛ الإيدز‎ immune deficiency syndrome -central and peripheral nervous system ‏المركزي والطرفي‎ ‏وتعتبر‎ JARV ‏أو‎ (HTLV-II (LAV ‏مثل‎ Gils ‏وتمت معرفة هذا الفيروس‎ ‏هي الإعداد أو المعالجة الشاملة بعد الترجمة بالنسبة‎ retrovirus ‏الصفة الشائعة في استنساخ‎ ‏الى بادئ عديد البروتينات 0017010161718 01000815017 بواسطة البروتياز المشفر فيروسياً‎ Vo ‏لإنتاج أو لتوالد البروتينات الفيروسية الناضجة المطلوبة‎ 8 virally encoded protease ‏بالنسبة إلى تجميع الفيرروس ووظيفته تثبيط‎ generate mature viral proteins required ‏سبيل‎ le 5 .nomally infectious virus ‏هذه المعالجة يمنع إنتاج فيروس طبيعي معدي‎ ‏تل‎ «Proc. Nat’l Acad. Sci. 85 ‏والآخرون‎ 11. E. «Kohl ‏المثال؛ فقد شرح‎ encoded ‏إلى البروتياز المشفر‎ dull genetic inactivation ‏أن التثبيط الجيني‎ (pY3AA) ٠ ‏نتج عنه إنتاج جسيمات فيروسية غير ناضجة وغير معدية. وتدل‎ HIV ‏بواسطة‎ protease ‏طريقة حيوية لعلاج الإيدز ولمنع‎ By HIV protease ‏هذه النتائج على أن تثبيط بروتياز‎

HIV ‏وعلاج العدوى بواسطة‎

الا مثبطات ‎HIV protease‏ في تركيبات صيدلية لعلاج الإيدز ‎treatment of AIDS‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الإختراع الحالي بتوليفات من المركبات التي تثبط البروتياز المشفر ‎encoded protease‏ بواسطة فيروس نقص المناعة ‎immunodeficiency virus‏ في الإنسان ‎HIV‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salts‏ ولها © قيمة أو أهمية في منع العدوى بواسطة ‎HIV‏ وعلاج العدوئ بواسطة ‎HIV‏ وعلاج مرض الإيدز ‎AIDS‏ يتعلق ‎Lad‏ بتركيبات صيدلانية محتوية على المركبات وبإستخدام مركبات الاختراع وعوامل أخرى لتحضير دواء لعلاج الإيدز ‎AIDS‏ والعدوى الفيروسية ‎viral infection‏ بواسطة ‎HIV‏ ‏يعتبر فيروس ‎HIV‏ المُسمى ‎retrovirus‏ هو العامل المسبب للمرض المعقد الذي ‎٠‏ يشتمل على تدمير وبشكل متصاعد للجهاز المناعي (مرض نقص المناعة المكتسبة ‎tacquired immune deficiency syndrome‏ الإبدز ‎(AIDS‏ وتحلل الجهاز العصبي المركزي والطرفي ‎-central and peripheral nervous system‏ وتمت معرفة هذا الفيرروس سابقاً مثل ‎(HTLV-II (LAV‏ أو ‎ARV‏ وتعتبر الصفة الشائعة في استنساخ ‎retrovirus‏ هي الإعداد أو المعالجة الشاملة بعد الترجمة بالنسبة ‎Vo‏ الى بادئ عديد البروتينات 7001707018108 070008807 بواسطة البروتياز المشفر ‎Log pd‏ ‎virally encoded protease‏ 8 لإنتاج أو لتوالد البروتينات الفيروسية الناضجة المطلوبة ‎generate mature viral proteins required‏ بالنسبة إلى تجميع الفيروس ووظيفته تثبيط هذه المعالجة يمنع إنتاج فيروس طبيعي معدي ‎normally infectious virus‏ وعلى سبيل المثال؛ فقد شرح ‎N. 8. Kohl‏ والآخرون 85 ‎Proc.

Nat'l Acad.

Sci.‏ تفل ‎AA) Y.‏ 4م( أن التثبيط الجيني ‎genetic inactivation‏ بالنسبة إلى البروتياز المشفر ‎encoded‏ ‏6 بواسطة ‎HIV‏ نتج عنه إنتاج جسيمات فيروسية غير ناضجة وغير معدية. وتدل هذه النتائج على أن تثبيط بروتياز ‎HIV protease‏ يمثل طريقة حيوية لعلاج الإيدز ولمنع وعلاج العدوى بواسطة ‎HIV‏

—y— “Pol” ‏وجود جين‎ HIV ‏في‎ nucleotide sequence ‏يوضح تسلسل النيوكليوتيدات‎

Nature ‏والآخرون»‎ L. Ratner] (Open reading Frame) se) Jill ‏في نموذج واحد مفتوح‎

Pol ‏ويعطي تشابه تسلسل الأحماض الأمينية دليل على أن تسلسل‎ [(V AS) 77/7 (FY Y

HIV protease 5 endouclease s reverse Transcripyase ‏يرجم إلى‎ ‏والأخرون‎ 1. D. Power (Y4A2) V YTV (EMBO 1. 4 ‏والأخرون؛‎ 11., Toh] ©

Yo) (Nature ¥Y4 ‏..آ والأخسرون‎ H. (Pearl )١ةخت( ‏ا‎ ت١‎ (Science protease ‏ويشرح مقدموا الطلب أن مركبات هذا الإختراع تعتبر مثبطات‎ [(V AY)

HIV

‏الوصف العام للاختراع‎ ‏معلنة. فهذه المركبات تعتبر مفيدة في‎ (lin ‏تعتبر مركبات الشكل ١؛ كما تم تعريفها‎ Ye ‏في علاج‎ HIV ‏علاج العدوى بواسطة‎ (HIV ‏ومنع العدوى بواسطة‎ HIV protease ‏تثبيط‎ ‎«immunodulators ‏منظمات مناعية‎ ous ill ‏وتكون متحدة مع مضادات أخرى‎ NY) ‏مضادات حيوية أو لقاحات. يتم أيضا توضيح طرق لعلاج الإيدز وطرق لمنع العدوى‎

HIV ‏وطرق لعلاج العدوى بواسطة‎ HIV ‏بواسطة‎ ‏يتم توضيح بعض الاختصارات التي تظهر في هذا الطلب كما يلي.‎ Vo ‏الاختصارات‎ ‎ees ‎1-hydroxybenzotriazole hydrate HBT ‏أو‎ HOBT) (HOBT benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium BOP ‏المفاعل‎ ‎hexafluorophosp hate

و ‎1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide EDC‏ ‎hydrochloride‏ ‏الوا ‎dimethylformamide‏ ‎triethylamine‏ ‎es‏ ‏ا ‎wns‏ ‏الوصف التفصيلي: - يهتم هذا الإختراع بتركيبات مشتملة على مركبات الشكل ١؛‏ أو أملاحهم المقبولة صيدلانيا منها ‎«pharmaceutically acceptable salts‏ في تثبيط ‎HIV protease‏ منع وعلاج العدوى بواسطة ‎HIV‏ وفي علاج مرض2105). لذا يوفر الإختراع الحالي تركيب 5 . أو توليفة من المركبات التي هي عبارة عن

مج ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-‏ ‎pyridylmethyl)-2(S) -N' -(t -butylcarbamoyl)-piperazinyl) )-pentane amide‏ مع ‎-dichloro-1 ,3-benzoxazol-2-yl) methyl]-amino ) -5-ethyl-6-methyl-‏ 4,7([(-3 ‎pyridin-2 (1 H)-one °‏ واختيارياء ‎AZT‏ أو ‎ddl‏ أو ‎edd‏ أي من المركبات المذكورة موجودة في الشكل المقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable salt‏ لو مطلوب ذلك. ويوفر أيضا تركيب من المركبات التي هي عبارة عن ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydrox-5-(1-(4-(3-‏ ‎pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarbamoyl)-piperazinyl))-pentaneamide ٠١‏ ‎AZT‏ أو ‎ddl‏ أو 006؛ أي من المركبات المذكورة موجودة في الشكل المقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable salt‏ لو مطلوب ذلك. ويوفر أيضا تركيب من المركبات التي هي عبارة عن ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-( 1-( 4-‏ ‎(3-pyridylmethyl)-2 (S)-N' -(t -butylcarbamoyl)-piperazinyl) )-pentaneamide Vo‏ أو أملاحهم المقبولة صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable salt‏ ومشابه النيوكليوسيد ‎nucleoside analog‏ أو أملاحه المقبولة صيدلانيا منه ‎pharmaceutically acceptable‏ ‎(salt thereof‏ والمشابه المذكور له صفة مميزة في تثبيط ‎reverse transcriptase‏ 1111. وهناك أيضا تركيب من المركبات عبارة عن ‎٠‏ () أي من ‎AZT‏ أو 001 أو 006 أو أملاحهم المقبوئلة صددلانيا ‎pharmaceutically acceptable salt‏ في توليفة مع ‎(il)‏ مركب الشكل 3ج ‎z Rr x‏ ~ 8 ا ‎R? 2‏ أو أملاحه المقبولة ‎salt Waa‏ #الممامة؟ ‎pharmaceutically‏ ‏حيث به

= ‎X‏ عبارة عن ‎HO-‏ ‏7 عبارة عن ‎O-‏ ‎R‏ عبارة عن ‎alkyl § hydrogen‏ مر لج و ‎RP‏ مستقلين عبارة عن ‎<hydrogen )١ ©‏ ‎alkyl (ْ‏ © غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من ‎<halo (i‏ ب) ‎<hydroxy‏ ‏ج) ‎«Ci alkoxy‏ ‎٠‏ د) ‎searyl‏ مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من ‎alkyl‏ بت ‎«aryl sf hydroxy‏ ه) ‎aryl ~-W-‏ أو -177- ‎Cua benzyl‏ أن ‎W‏ عبارة عن -0 ‎-S-‏ أو -1111- و) مجموعة ‎cycloalkyl‏ لهامن © إلى ‎١7‏ أعضاء غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من ْ ‎shalo (i‏ ‎chydroxy (ii Vo‏ ‎«C3 alkoxy (iii‏ ‎aryl (iv‏ ز) ‎heterocycle‏ غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من ‎«Ci alkyl chydroxy‏ إختياريا مستبدلة بال ‎hydroxyl‏ أر 806 ٠0ج‏ ‎1-3alkyl,‏ موغي. &( ‎Nid i-3alkyl,‏ ي) ‎—NH-SO; C13 alkyl‏ ك) ‎NR;‏ ‎«~COOR (J‏ 5

الا ‎R (a‏ ل ‎Cua‏ أن ‎m‏ عبارة عن ‎50-Y‏ © عبارة عن صفرء ١ء‏ 7 أو ‎SY‏ ‎aryl -*‏ غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من أ) ملقط ب) ‎hydroxyl‏ ‎NO, ( ©‏ أر ‎«NR;‏ ‎alkyl (2‏ من ه) ‎«C5 alkoxy‏ غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من ‎“OH‏ أو ‎Ci alkoxy‏ و) ‎~COOR‏ ‏ز ‎Sw,‏ ‎—CHNR, ( 0٠‏ = 0 ‎-CHNHCR,‏ ‎«—CN (s‏ ك) ‎~CF;‏ ‎(J‏ ‎NR‏ ‎٠‏ م) ‎«alkoxy Ci aryl‏ ن) ‎aryl‏ ‏ش) ‎~NRSO.R‏ ‎OP(O)(OR), (¢‏ أو ق) ‎RC‏ معرفة بالأسفل؛ أو ‎٠‏ يرتبط أ و ‎Ge R?‏ ليكونوا مع النيتروجين ‎nitrogen‏ الذي يتصل به أ نظام حلقي أحادي أو ثنائي مشبع ‎monocyclic saturated‏ أو ‎bicyclic‏ له أعضاء من ؟ إلى ‎٠‏ الذي يتكون من النيتروجين ‎nitrogen‏ المتصل به ‎RT‏ من ذرات كربون ؟ إلى ؟؛ ويكون غير مستبدل أو مستبدل بواسطة - ‎=W‏ الإنة أو

- 1 ا أو ترتبط !18 و 82 ‎a‏ ليكونوا مع النيتروجين ‎nitrogen‏ الذي يتصل به ‎RY‏ نظام حلقي أحادي أو ثنائي مشبع ‎monocyclic saturated‏ أو ‎bicyclic‏ له أعضاء من ؟ إلى ‎٠‏ الذي يتكون من النيتروجين ‎nitrogen‏ المتصل به 11 من ذرات كربون ‎١‏ إلى ‎A‏ ‏8 ومن واحد من ‎-N-‏ ‎VR!‏ ‏حيث أن 17 غير موجود أو ‎fa‏ ‏أو ‎«—S02-Q-‏ ‏تعرف !8 كما في الأعلى حيث أن 18 مستقلة عن وغير مرتبطة ب ‎R?‏ ‏وحيث أن © غير موجودة أو -0-+ ‎-NR-‏ أو حلقة غير متجانسة إختيارياً مستبدلة ‎٠‏ بالكيل بن 3 عبارة عن بنزيل ‎benzyl‏ غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من ‎)١(‏ ‎Cp alkoxy (Y) hydroxy‏ مستبدل بواحد أو أكثر من 011- أو )¥( ‎a) ;‏ ‎le R,‏ 3 عن ‎aryl sl hydrogen‏ ‎R‏ عبارة عن ‎~-NR°R7 )١ ٠‏ مرت) -/117- حيث أن 177 معرفة بأعلى؛ عبارة عن 7-©؛ و ‎RHR‏ منفصلين عبارة عن أ) ‎<hydrogen‏ ‎Yo‏ ب) ‎alkyl‏ .©؛ غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من ‎alkoxy (i‏ من ‎١-011 (ii‏ أو

—q— «NR; (iii

V=0 ‏من‎ slia of ‏متماثلين أو مختلفين ومرتبطين معا لتكوين حلقة غير متجانسة لها‎ (z ‏محتوية على ما قد يصل إلى ذرتين غير متجانستين إضافيتين مختارة‎ cmorpholino ‏مثل‎ ‏من‎ ‎feo. d ‏أو‎ «Cry alkyl ‏مستبدلة إختيارياً بواسطة‎ heterocycle «—SOp- ‏أو‎ -8- © ‏غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من‎ aromatic heterocycle (a

Cg alkyl (i «NR; (ii ‏معرفين بأعلى؛ بإستثناء أن‎ RT ‏عبارة عن )5607 8 و‎ q ‏حيث أن‎ ~(CHy)g-NRR )" ‏غير مستبدل؛ أو‎ ©. alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏ليسوا‎ R7 ‏86و‎ ٠ ‏أو‎ «cycloalkyl Cry; azabicyclo «azacycloalkyl ‏امود‎ <benzofuryl (¥ «Clq alkyl ‏غير مستبدل أو مستبدل بواسطة‎ «benzopiperidinyl ‏غير موجودة؛‎ B ‏و‎ "NH ‏مر©-‎ alkyl ‏عبارة عن‎ J! oH ‏عبارة عن‎ 1“ No — ‏أ‎ : -NH,, ‏ؤب‎ ‎= ‏نب‎ “0 or heterocyclic 4 heterocycle ‏و‎ «naphthyl of phenyl ‏حيث أن الإتة تعني‎ ‏ثابت أو‎ ١7 ‏لها أعضاء من © إلى‎ 0000 or bicyclic ‏تعني نظام حلقة حلقي غير متجانس‎ ‏ثابت من الممكن أن تكون أي حلقة منهم مشبعة أو‎ ٠١ ‏ثاني الحلقة لها أعضاء من 7 إلى‎ ‏مختارة من‎ heteroatoms ‏غير مشبعة؛ والتي تتكون من ذرات كربون ومن واحد إلى ثلاثة‎ Yo ‏0؛ و 5؛ و‎ N ‏المجموعة المكونة من‎

-١١.- ‏ذرة الكبريست غير المتجانسة‎ nitrogen ‏حيث أن ذرات نيتروجين‎ ‏يمكن أن تربع إختيارياء‎ nitrogen ‏تؤكسد إختياريا وذرة نيتروجين‎ sulfur heteroatoms ‏فيها يتم دمج أي من الحلقات الحلقية‎ bicyclic ‏وتشتمل على أي مجموعة ثائية الحلقة‎ ‘benzene ‏بنزين‎ ada ‏المعرفة بأعلى إلى‎ heterocyclic ‏المخلطة‎ ‏يقتصر تجسيم مفضل أكثر في هذا الإختراع على إشتمال مركبات حيث:‎ 8

HO- ‏عبارة عن‎ X : O- ‏عبارة عن‎ 27 ‏الذي يتصل به 1 نظام‎ nitrogen ‏لتكون مع النيتروجين‎ baa R? sR! ‏ترتبط‎ ‏الذي‎ ٠١ ‏لها أعضاء من ؟ إلى‎ monocyclic or bicyclic ‏حلقي أحادي أو ثنائي مشبع‎ ‏مستبدلة أو مستبدلة‎ pe ged ‏من ذرات كربون ؟ إلى‎ RI ‏المتصل به‎ nitrogen ‏يتكون من‎ ٠ ‏أريل أو‎ -W- ‏بواسطة‎ ‏ا‎ 1 ‏أو‎ ‏نظام حلقي مشبع‎ R! ‏الذي يتصل به‎ nitrogen ‏ليكونوا مع‎ Las R? JR! ‏ترتبط‎ ‏المتصل به‎ nitrogen ‏الذي يتكون من‎ ٠١ ‏لها أعضاء من © إلى‎ monocyclic or bicyclic ‏ومن واحد من‎ A ‏إلى‎ ١ ‏أل8 من ذرات كربون‎ Ve -N- ‏و‎ ‎V-RI ‏حيث أن 17 غير موجودة أو‎ 0 ‏دوخ‎ ‎—S0,-Q- ‏أو‎ ‎82 ‏مستقلة عن وغير مرتبطة إلى‎ R ‏كما في الأعلى حيث أن‎ R! ‏تعرف‎ ‏مستبدلة أختيارياً‎ heterocycle ‏أرى‎ -NR- «—O- Jf ‏وحيث أن © غير موجود‎ ‏را‎ alkyl ‏بواسطة‎ Y. hydroxy ( ١ ) ‏غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من‎ benzyl ‏عبارة عن‎ R? (¥) ‏أو‎ OH ‏مستبدل بواحد أو أكثر من‎ Cy 3 alkoxy (Y) —0 / \ nN © : ‏نا‎

‎j !‏ عبارة عن ‎alkyl‏ بر - ‎«NH‏ و عبارة عن ‎OH‏ ‎-NH te, sZo‏ 1 أ -— 0 يعتبر أكثر المركبات المفضلةكلإستخدام في هذا الإختراع هو مركب ل خلال ‎SH‏ ‎oa ga J‏ بأسفل . © مركب : ‎H‏ ‎OH OH‏ ‎H 9‏ ‎HJ‏ ا ‎H‏ ‏2 م ‎TONH-]-‏ ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-‏ ‎N'-(t -butylcarbamoyl)- ( 4aS, 8aS) -decahydroisoquinoline)yl)-pentaneamide‏ مركب ‎B‏ ‎H QH‏ ‎H i‏ / ‎CO 0 N N Bae‏ با 1 ‎CONH-]- ©‏ 0 ‎N -(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5- (1-( 4- Vs‏ ‎carbobenzyloxy-2(8S)-N' -(t -butylcarbamoyl)piperazinyl)-pentaneamide‏ مركب ‎C‏ ‏نا ‎H‏ ‎OH H ™‏ ‎H N No, ‘‏ © سوه

_ ١ Y —

N -(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)- (( 4-(2-( 4-morpholinyl)ethoxy)- phenyl) methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N' -(t -butylcarbamoyl) -(4aS,8aS) - decahydroisoquinoline )yl) -pentaneamide

D ‏مركب‎ ‎/ ‏بحص‎ 0

H QH

0 N N 7 1 ‏با‎ ‎0 CoNnH-|- ©

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)- ((4-(2-(4-moipHolinyl)ethoxy)-phenyl) © methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-carbobenzyloxy-2 (S)-N' -(t -butylcarbamoyl) - piperazinyl))-pentaneamide

E ‏مركب‎ ‎0 ~" OH

H

OH H on

H N No,

ConH-- 9

N -(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)~((4-((2-hydroxy)-ethoxy)phenyl)- ٠ methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N'-(t-butylcarbamoyl)-(4aS,8aS) —decahydro isoquinoline) -yl) -pentaneamide

F ‏مركب‎ ‎0 ‎H QH /\ H

ON N N.., 1 ‏ب‎ ‎00 Tow} ©

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)-ethoxy)phenyl)- yo methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1 -(4-carbobenzyloxy-2(S)-N'-(t-butylcarbamoyl)- piperazinyl))-pentaneamide

CONH-|— lo Ng

N -(4( S) -3 ,4-dihydro-1 H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2 (R) -phenyl methyl- 4(S)-hydroxy-5-(2-(3 (S)-N'-(t-butylcarbamoyl)-(4aS,8 aS)-decahydro isoquinoline)yl)-pentaneamide °

H ‏مركب‎ ‎H ‎/ H

Os N N No. o 1 ‏ب‎ ST 0 ‏سو‎ - © No

N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2 -dioxobenzothiopyranyl)-2 (R)-phenylmethyl-4(S)- hydroxy-5-(1 -(4-carbobenzyl-oxy-2(S)-N'-(t-butylcarbamoyl)-piperazinyl))- pentaneamide, ٠ : ‏مركب ل‎ > ry

Na N N....

CONH -|- 52

N -(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenyl methyl-4(S)-hydroxy-5- (1-( 4- (3-pyridylmethyl)-2(S)-N' -(t -butylcarbamoyl)piperazinyl) )-pentaneamide. ‏تشتمل أيضا مركبات أخرى مستخدمة فى الإختراع الحالى لكن غير محددة (على‎ Yo ‏المركبات التالية):‎

-١-

N - (2 (R) -hydroxy -1 (S) -indanyl )-2 (R) -phenyl methyl-4- (S) -hydroxy -5- (1-(N'- (t-butyl) -4(S )-phenoxyproline -amid)yl)pentaneamide

N - (2 (R) -hydroxy -1 (S) -indanyl )-2 (R) -phenylmethyl-4- (S) - hydroxy -5- (1 - (N'-t -butyl-4( S) -2 -naphthyloxy -prolineamid)yl)-pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-1 ndanyl)-2(R)-phenyl methyl-4-(S)-hydroxy-5-( 1-(N' © -t -butyl-4(S)-1-n aphthyloxy-proli neamid)yl)-pentaneamide

N - (2 (R) -hyd roxy -1 (S) -indanyl )-2 (R) -phenylmethyl-4- (S) -amino-5- 2 -3 (S) -N'-(t -butylcarbamoyl) - (4aS,8aS) -decahydroisoquinoline)yl)- pentaneamide

N - (2 (R) -hydroxy -1 (S) -indanyl )-2 (R) -phenylmethyl-4- (S) - hydroxy -5- 0 (1-(4-(3-phenylpropionyl )-2 (S) - N' - (t -butylcarbamoyl)-piperazinyl))- pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenyl methyl-4-(S)-hydroxy-5-( 1-( 4- benzoyl-2(S)-N' -(t -butylcarboxamido)piperazinyl) )-pentaneamide

N - (2 (R) -hydroxy -1 (S) -indanyl )-2 (R) -phenylmethyl-4- (S) - hydroxy -5- Yo (1 - )4-) 3-phenylpropyl) -2 (S) - ‏"لا‎ -(t -butylcarbamoyl)-pipe razi nyl) )- pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenyl methyl-4-(S)-amino-5-(1-( 4- carbobenzyloxy-2(S)-N' -(t -butylcarbamoyl)-piperazinyl) )-pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-phenyl) Yo methyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1 (N' -(t -butyl)-4-( S) —phenoxyprolineamid)yl)- pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1 (5)-indanyl)-2(R)-( (4-(2-( 4-morpholinyl)ethoxy)-phenyl) methyl)-4(S)-hydroxy-5-( 1-(N' -t -butyl-4(S) -2 -n ap hthyloxyprolineamid)yl) -pentaneamide Yo

-١ ‏ع‎ ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)- ‎phenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N'-t-butyl-4(S)-1-naphthyloxyproline ‎amid)yl)-pentaneamide ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)- ‎phenyl)methyl)-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N' -(t -butylcarbamoyl)-(4aS,8aS) - © decah yd ro isoquinoline)yl) —pentaneamide,

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)- : phenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-phenylpropionyl)-2(S)-N'-(t-butyl carbamoyl) piperazinyl)) -pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)- ٠ phenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-( 4-be nzoyl2 (S) - N' -(t -butylcarbamoyl)- piperazinyl)) -pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)- phenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-phenylpropyl)-2(S)-N'-(t-butyl carbamoyl)) -piperazinyl) -pentaneamide Yo

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morpholinyl)ethoxy)-phenyl) methyl)-4(S)-amino-5-( 1-( 4-carbobenzyloxy -2 (S) - N' - (t-butylcarbamoyl) - piperazinyl) pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)-phenyl) methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N -(t -butyl)-4(S)phenoxyprolineamid)yl) Ye. -pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-('(2-hydroxy)ethoxy)- phenylmethyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N-t-butyl-4(S)2-naphthyloxyproline amid)yl) -pentaneamide

-١-

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)-phenyl) methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N-t-butyl-(S) 1-naphthyloxyprolineamid)yl)- pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)-phenyl) ethyl)- 4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N'-(t-butylcarbamoyl)-(4aS,8aS)-decahydro 2 soquinolne)yl) -pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)-ethoxy)phenyl)- methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-phenyl-propionyl)-2(S)-N'-(t-butyl arbamoyl) -piperazinyl)) -pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)- ٠ phenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-( 4-benzoyl-2(S) - N' -(t -butylcarbamoyl (- pi perazinyl)) -pentaneamide

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)- phenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-phenylpropyl)-2(S)-N'-(t-butyl carbamoyl)) -piperazinyl )-pe ntaneam ide Yo

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)- phenyl)methyl)-4(S)-amino-5-(1-(4-carbobenzyloxy2(S)-N'-(t-butyl carbamoyl) -piperazinyl))-pentaneamide

N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)- hydroxy-5-( 1-(N' -(t-butyl)-4(S)-phenoxyprolineamid )yl )-pentaneamide ٠

N-(4(8)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2-(R)-phenylmethyl- 4(S)-hydroxy-5-(1-(N'-t-butyl-4(S)2-naphthyloxy-prolineamid)yl)- pentaneamide

N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2-(R)-phenylmethyl- 4(S)-hydroxy-5-(1-(N'-t-butyl-4(S)1-naphthyloxy-prolineamid)yl)- Yo pentaneamide

١7

N-(4(S)-3, 4-dihydro-1H -2,2 -dioxobenzothiopyranyl) -2 - (R)-phenyl methyl- 4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N'-(t-butyl-carbamoyl)-(4aS,8aS)-decahydro isoquinoline) yl) -pentaneamide

N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2 -(R)-phenylmethyl- 4(S)-hydroxy-5-(1-( 4-(3-phenylpropionyl)-2 (S) - N' ~(t -butylcarbamoyl )- © piperazinyl))-pentaneamide

N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2 -(R)-phenylmethyl- 4(S)-hydroxy-5-(1-(4-benzoyl-2(S)-N' -(tbutylca rbamoyl) -piperazinyl)) - pentaneamide

N-( 4(S)-3,4-dihydro-1 H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2-(R)-phenyl methyl- ٠ 4(S)-hydroxy-5-(1-( 4-(3-phenyl-propyl)2(S)-N' -6 -butylcarbamoyl) (- piperazinyl)-pentaneamide, or (4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2 -dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)- amino-5-( 1-( 4-carbobenzyloxy-2(S) - N' -(t -butylcarbamoyl)-piperazinyl)) - pentaneamide. Yo ‏تملك المركبات المستخدمة في الإختراع مراكز غير متماثلة وتكون كالراسيمات؛‎ ‏(عديمة الفاعلية البصرية) ودياستيروميرات‎ racemic mixtures ‏توليفات راسيمية‎ ‏(نظائر بصرية)‎ enantiomers ‏(نظائر بصرية) مفردة؛ أو نانتيوميرات‎ diastereomers بجمع الأشكال المتشابهة الأصل (الأيزومرية) ‎isomeric‏ الموجودة في هذا الإختراع. ‎Y.‏ عندما يوجد أي متغير ‎RZ R'R,Z)n <heterocycle «aryl « Jia)‏ -ه إلخ) أكثر من مرة واحدة في أي مستبدل أو في شكل١؛‏ تعريفه لكل وجود غير معتمد على تعريفه عند كل وجود آخر . تعتبر ‎Lad‏ التوليفات من المستبدلات و/ أو المتغيرات مباحة أو جائزة فقط لو أن هذه التركيبات ينتج عنها مركبات ثابتة. ‏كما هو مستخدم هنا باستثناء ما لم يتم ذكر خلاف ذلك حيث لوحظطء فإن ‎alkyl"‏ ‎Yo‏ يقصد بها أن تشتمل على كلا من مجموعات ‎hydrocarbon‏ أليفاتية مشبعة متفرعة أو خطية ‏السلسلة لها عدد محدود من ذرات الكربون ‎Me)‏ عبارة عن ‎Et methyl‏ عبارة عن ‎ethyl‏

-١ A= ‏بعدد معين‎ alkyl ‏تمثل مجموعة‎ ' alkoxy" «(butyl ‏عبارة عن‎ Bu «propyl ‏عبارة عن‎ Pr ‏أنه يشتمل‎ " cycloalkyl’ ‏من ذرات الكربون المتصلة خلال قنطرة أكسجين؛ ويقصد بال‎ «cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl ‏على مجموعات حلقية مشبعة؛ مقل‎ ‏أنها تشتمل على مجموعات‎ ' Alkenyl' ‏ويقصد‎ .cycloheptyl ‏و‎ (Cyh) cyclohexyl - ‏إما شكل هندسي خطي أو متفرع بواحدة أو أكثر من روابط كربون‎ hydrocarbon © « ethenyl Jo ‏كربون الثنائية التي يمكن أن توجد في أي نقطة ثابتة بطول السنسلة؛‎ ‏أنها تشمل على‎ " Alkynyl' ‏وأمثالهم . ويقصد بال‎ 06016021 « butenyl « propenyl ‏لها إما شكل هندسي خطي أو متفرع بواحد أو أكثر من روابط‎ hydrocarbon ‏مجموعات‎ ‏كربون - كربون الثلاثية التي يمكن أن توجد في أي نقطة ثابتة بطول السلسلة؛ مثل‎ ‏كما هي مستخدمة‎ Halo" ‏وأمثالهم. وتعني‎ cpentynyl butynyl « propynyl cethynyl ٠ ‏لتمثل نوع‎ counterio ‏وتستخدم "أيون مضاد"‎ dodo ‏و‎ bromo «chloro «fluoro ‏هناء‎ ‎«acetate <hydroxide «bromide «chloride Jie ‏مفرد مصغير سالب النشحنة‎ <hemitartrate «tartrate «maleate benzoate nitrate «perchlorate «trifluroacetate ‏وأمثالهم.‎ benzene sulfonate phnyl ‏يقصد بها ؛‎ aryl’ ‏كما هو مستخدم هناء ما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ فإن‎ Vo ‏ثابتة‎ 7 oo ‏أي حلقة كربون لها أعضاء من‎ 'Carbocyclic’ ‏ويقصد‎ .nphthyl ‏أو‎ (ph) ‏أو حلقة كربون ثنائية الحلقة لها أعضاء من 7 إلى ١٠؛ أي حلقة منهم مشبعة أو غير‎ ‏كما هو مستخدم هنا با ما لم يتم ذكر‎ cheterocyclic ‏أو‎ heterocycle ‏تمثل العبارة‎

١ #٠ ‏خلاف ذلك؛ نظام حلقة غير متجانس حلقي أحادي أو ثنائي الحلقة ثابت لها أعضاء من‎ ٠ ‏أي حلقة منهم ربما تكون مشبعة أو‎ 0٠١ ‏إلى 7 أو ثنائي الحلقة ثابت لها أعضاء من 7 إلى‎ ‏غير مشبعة؛ والتي تتكون من ذرات كربون ومن واحد إلى ثلاثة ذرات غير متجانسة‎ ‏و الكبريت‎ N ‏و5 واحد بها يمكن أن تؤكسد ذرات‎ 0 ON ‏مختارة من المجموعة المتكونة من‎ ‏الغير متجانسة؛ ويمكن إختياريا أن تكون رباعية ذرة النيتروجين الغير متجانسة وتشمل أي‎ ‏مجموعة ثنائية الحلقة فيها يتم دمج أي من الحلقات الغير متجانسة الحلقة المعرفة بأعلى إلى‎ Yo

-١و؟-‎ ‏عند أي ذرة غير متجانسة أو ذرة كربون‎ Gila ‏حلقة بنزين. تتصل الحلقة الغير متجانسة‎ ‏على‎ heterocyclic ‏التي تنتج في إنتاج شكل ثابت. وتشمل الأمثلة على هذه العناصر‎ piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2- oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolid- inyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, © pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, quinuclidinyl, ~~ isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazoyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, | ٠ thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, and oxadiazolyl.

Morpholino .morpholinyl Jie ‏مسن‎ pharmaceutically acceptable salts Li¥a in ‏تشتمل الأملاح المقبولة‎ ‏مركبات الشكل١ (في شكل منتجات الماء- أو زيت- قابل للذوبان أو منتجات قابلة للتشتت)‎ VO ‏من‎ He ‏على الأملاح الغير سامة التقليدية أو أملاح الأمونيوم الرباعية التي تتكون؛‎ ‏على هذه الأملاح إضافة‎ ARG ‏أحماض أو قواعد عضوية أو غير عضوية. وتشتمل‎ ‏الحمض على‎ acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, ٠٠١ digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, meth- anesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, Yo tartrate, thiocyanate, tosylate, and undecanoate

ولا تشتمل أملاح القاعدة على أملاح ‎ammonium‏ أملاح المعدن القلوي ‎Js alkali metal‏ أملاح ‎sodium‏ و ‎potassium‏ أملاح المعدن الارضي القلوي ‎alkaline earth metal‏ ‎salts‏ مثل أملاح ‎magnesium calcium‏ ؛ أملاح من قواعد عضوية ‎Jie‏ أملاح ثاني ‎«N-methyl-D-glucamine «dicyclohexylamine‏ وأملاح من ‎amino acids‏ مثل ‎ddysine «arginine ©‏ وهكذا. وأيضاً يمكن أن تربع المجموعات الأساسية المحتوية على ‎nitrogen‏ بهذه العوامل ‎«Jie « lower alkyl halides Jie‏ ‎methyl, ethyl, propyl, and butyl chloride, bromides and 10010658: dialkyl‏ ‎sulfates like dimethyl, diethyl, dibutyl; and diamyl sulfates, long chain halides‏ ‎such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides,‏ ‎aralkyl halides like benzyl and phenethyl bromides ٠٠١‏ وآخرون. تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salts‏ الأخرى على ملح ‎sulfate salt ethanulate‏ وأملاح ‎sulfate‏ ‏لقد تم ذكر مخططات ]-]11 لتحضير مركبات الشكل ‎)١(‏ للإستخدام في هذا ‎Yo‏ الإختراع بأسفل. وتشرح الجداول 1 و 1 التي تلي المخططأت المركبات التي يمكن أن تخلق بواسطة المخططات ‎CIT‏ لكن لا تقتصر المخططات ‎TIT‏ على المركبات التي في الجداول ولا على أي مستبدلات معينة مستخدمة بالمخططات لأغراض الشرح. وتشرح هذه الأمثلة بصفة خاصة استخدام المخططات التالية على المركبات محددة. يتم عمل روابط الأميد ‎amide coupling‏ المستخدمة لتكوين مركبات هذا الإختراع ‎٠‏ - بواسطة طريقة كربودي أيميد ‎carbodiimide‏ باستخدام مواد متفاعلة مثل ثاني سيكلو هكسيل كربودي إيميد ‎1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) i «carbodiimide‏ ‎carbodiimide‏ تشتمل طرق أخرى لتكوين رابطة الأميد أو الرابطة ‎«le peptide‏ لكن غير محدد بهذاء الطرق التخليقية من خلال استخدام ‎mixed «azide «acid chloride‏ ‎anhydride‏ أو ‎jiu‏ منشط ‎ester‏ 20078160. وبشكل نموذجي يتم عمل روابط الأميد ‎amide coupling Yo‏ طور المحلول؛ لكن يمكن أن يستخدم البناء في الحالة المادة صلبة

‏بدلا منها. وأيضا يعد إضافة‎ classical Merrifield ‏الكلاسيكية‎ ald | jue ‏بواسطة تقنيات‎ ‏ونزع واحد أو أكثر من المجموعات الحامية ثمة ممارسة نموذجية.‎ ‏توجد معلومات إضافية متعلقة بخلفية التخليق في البراءة الأوروبية رقم‎ 746 ‏توضح ثمة طريقة ما لإنتاج مركبات الشكل ] بمخطط 1. ويحضر‎ ° ١ ‏(مركب‎ Dihydro-5(S)-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-3(2H)-furanone ‏بأسفل) بواسطة طرق معيارية معروفة في الصناعة من‎

Spall ‏المتاح تجاريا. بعد ألكلة‎ dihydro-5(S)-(hydroxymethyl)-2(3H)-furanone ‏المائي‎ HF ‏بواسطة‎ dactonez ‏لتكوين المركب (7)؛ يتم إزالة المجموعة الحامية من‎ )١( . ‏اللحصول على مركب‎ ٠ ‏ويتم تنشيط مجموعة الكحول في “ بواسطة التحول إلى مجموعة تاركة مثل‎ ‏أو‎ sulfonyl chloride ‏أو 0151316 بمعالجة الكحول ب‎ tosylate «mesylate ‏في وجود قاعدة‎ trifluoromethanesulfonic anhydride ‏مثل‎ «sulfonic anhydride 2,6-lutidine i diethyl isopropylamine triethylamine ‏مقثل‎ (ile) ‏أمين عائقة‎ ‏للحصول على مركب مثل مركب 4. ويتم إزاحة المجموعة التاركة من مركب بواسطة‎ 5 «N'-t-butyl-(4aS,8aS) -(decahydroisoquinoline)-3(S)-carboxamide ‏أمين ف مقثل‎ ‏لينتج مركب مثل 1 ويمكن أن يتم‎ xylene DMF ‏في مذيب ذي درجة غليان عالية مثل‎ ‏بواسطة أمين عند درجة حرارة الغرفة‎ trifluoromethanesulfonyloxy ‏إزاحة مجموعة‎ -N,N-diisopropylethylamine ‏عن طريق المعالجة بواسطة‎ isopropanol Jie ‏في مذيب‎ ‏مائي أو‎ lithium hydroxide ‏بواسطة هيدروكسيد ليثيوم‎ Lila ١ ‏ويحلل مركب‎ Y. ‏إلى‎ ١ ‏الناتج‎ hydroxy acid ‏ويحول‎ sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏بواسطة‎ hydroxyl ‏ومن المألوف أن تتم حماية مجموعة‎ A ‏محمي‎ hydroxy acid -t-butyldiphenyl sily ‏أى‎ t-butyldimethyl silyl Jie ‏المعيارية الحامية‎ silyl ‏مجموعة‎ ‎4 ‏المطلوب لينتج مركب‎ R12 ‏بالأمين‎ A ‏المحمي‎ hydroxy-acid ‏وبعد ذلك يرتبط‎ .٠١ ‏ويتم إزالة مجموعة السيليل الحامية بأيون الفلوريد للحصول على مركب‎ Yo

مخطط 1 ا 0 0 0 ‎OTN Le‏ اتنايم ا ‎LDA‏ خض ‎Rog; TBSO HO‏ 7850 3 2 1 ‎H ~NH‏ 0 ‎CONH -|-‏ ° ‎wR3‏ 0800 ‎EN CH380,0 H 5‏ ‎A, xylene‏ 4 ‎H 0‏ ‎LIOH‏ 0 8 أ ‎N wR BME‏ ‎CONH —}-‏ 8 ا 3 ‎H H‏ ‎MeOH‏ 2 750+ .1 9 ‎N 2-6‏ ‎COH NH‏ 7 ‎CONH ~|- =‏ تابع مخطط ‎I‏ ‎H‏ ‏3ه ‎TBS‏ ‎H N HoN-R12‏ ‎T CO,H 00/408‏ ‎CONH -|~‏ 8 ‎H‏ ‏3م ‎TBS‏ ‎H N H BUN'F~‏ ‎N-R' 2 DOUNE‏ 1 ‎CONH -|- y‏ 3 ‎H‏ ‎H 3‏ ‎H‏ ‎N 0‏ ب ‎CONH -|- 5‏

—Yy— ‏في مخطط ]1. وفي مخطط‎ ١ ‏يتم توضيح طريقة ثانية لتكوين نواتج الشكل العام‎ ‏بواسطة‎ ١١ ‏بواسطة خطوة أولي من نزع بروتون من‎ ١١ ‏للمركب‎ alkyl ‏يتم إضافة‎ 1 ‏متبوعا بخطوة ثانية من إضافة‎ lithium diisopropylamide (LDA) ‏أو‎ n-butyllithium

AY ‏ليعطي‎ (allyl bromide ‏(متل‎ alkenyl halide osmium tetroxide ‏بواسطة‎ ١١ Dihydroxylation olefin ‏تنتج إضافة‎ 2

VY «diols ‏من‎ diasteriomeric ‏خنيط‎ N-methylmorpholine-N-oxide (NMO) ‏بواسطة‎ VY ‏من‎ primary alcohol ‏المختارة إلى الكحول الأولي‎ mesylation ‏وتنتج إضافة‎ ١٠ pyridine mesylate J either triethylamine Ld methanesulfonyl chloride

LS ‏مع أمين في إرجاع لبعض البخار‎ VE mesylete ‏وينتج تسخين مسيلات‎ ‏الذي يحتوى على كمية زائدة من‎ isopropanol ‏أو‎ methanol Jie ‏.من مذيب كحولي‎ diasteriomers ‏أن يتم فصل‎ (Sarg. Vo ‏كربونات البوتاسيوم الكحول أميني مثل مركب‎ ‏عند هذه الخطوة بتقنيات عيارية معروفة لهؤلاء البارعين في الصناعة. وبالتبادل» يمكن أن‎ ketal ‏يحدث الفصل بعد إزالة‎ ‏بواسطة المعالجة بواسطة حمض‎ ١١ ‏مركب‎ ketal ‏يتم عمل إزالة أو نزع لل‎ (NT) ‏أو بواسطة حمض مائي أو عن طريق حمض الهيدروكلوريك‎ methanol ‏في وجود‎ Ye .١ ‏لتكوين مركب‎ THF ‏في‎

مخطط 11 ‎SA‏ ِ ‎Q‏ ‎Ne 7‏ 0 ‎1.nBuli‏ \ 0 و 0 .2 ‎Br 0‏ ~ 12 14 ‎AO‏ + 0:0 رم من ‎osoy 6 NC‏ ‎EN‏ وام ‎"io‏ ‎acetone/M,0 wf‏ : 13 ‎OH‏ ‏و00 ‎HO‏ ‎CHySO,0_ 0 A‏ ® 2 ‎at‏ 1 ‎CONH~|-‏ 2م 14 ‎H‏ ‎HO — at HO‏ 1 ‎N Jo‏ ~ 8 و ‎R . N‏ ‎RZ” “CONH-|- RZ” "CONH-|-‏ 16 15 يتم توضيح طريقة ثالثة لتكوين نواتج الشكل العام ‎١‏ في مخطط ‎IIT‏ ويتم عمل حماية لمجموعة ‎pyrrolidine -NH-‏ في المركب ‎١7‏ بواسطة ‎BOC-anhydride‏ و ‎dimethylaminopyridine ©‏ لإعطاء المركب المحمي ‎VA‏ ويتم إضافة ألكيل للمركب ‎VA‏ ‏بو ‎ada‏ خطوة أولي في نز 4 البروقتون من ا بقاعدة قوية مثفل ‎ithiumhexamethyldisilamide (LHMDS)‏ أى ‎lithium diisopropylamide (LDA)‏ متبوعة بخطوة ثانية من إضافة هاليد ألكيل ‎(benzyl bromide Jie)‏ لبعطي مركب ‎.٠5‏

م ‎Y‏ — ويتم إزالة المجموعة الحامية ‎TBS‏ و ‎Boe‏ من ‎١5‏ عن طريق المعالجة بواسطة ‎HF‏ المائي في ‎acetonitrile‏ ليعطي كحول ‎Ye‏ وينتج عن المسيلة ‎mesylation‏ الكحول الأولى ‎primary alcohol‏ من ‎Yo‏ بواسطة ‎methanesulfonyl chloride‏ وإما ‎either triethylamine‏ بيريدين مزيلات ‎YY pyridine gives mesylate‏ الذي يسخن مع © أمين في إرجاع بعض البخار المتكائف من مذيب كحول مثل ‎isopropanol si methanol‏ الذي يحتوى على كمية زائدة من ‎potassium carbonate‏ لينتج ‎amino pyrrolidinone‏ مثل مركب ‎YY‏ وثتم إعادة حماية مجموعة ‎pyrrolidine -NH-‏ بواسطة مجموعة 1306 كما في السابق ويتحلل المركب الناتج ‎YY‏ ماثيا بقاعدة مثل ‎lithium hydroxide‏ أو متتل وليعطي الحمض ‎YE‏ ثم يتحد المركب ‎YE‏ إلى أمين 11112112 بطريقة عيارية ‎٠‏ ويزال ‎Boe‏ بحمض هيدروكلوريك غازي أو ‎trifluoroacetic acid‏ ليعطي الناتج المطلوب؛ الممثل المركب ‎Yo‏ ‏مخطط ‎IIT‏ ‏17 دي همال 1 0 0 8000 ‎reso 2S DMAP so AS 2)Benzylbromide‏ 17 8 0-- 0 ‎oP, 0 HE/CHyCN is‏ 0 سر ‎so 15. MO Ho‏ 8 19 قلا ته 014500 ‎CON =‏ سدم ‎oo eso AS.)‏ ووناءو» أ ‎A‏ .4 21 0 هن ‎wy LS, C BOC,0 qt BOeN‏ ‎OMAP 1 0‏ صب 1 ‎~CONH—|-‏ ”2 ‎R 2 ar” CONH-|-‏

تابع مخطط 111 ‎Boc -N OC QH‏ ‎Helle,‏ 4" اع ‎LOH 1 COOH‏ ‎EDC HOBt‏ .1 يع ‎“CONH-|-‏ 2و ‎H‏ .2 ‎e‏ زح ‎~N &‏ ‎N., #‏ ‎Aeon‏ ‏23 ‏مركب الشكل ‎7١‏ ‏قم ‎oH‏ << لداع ‎NH-R'? 27‏ رلك أ ‎CONH-|- ©‏ 0 حيث أن © عبارة عن مجموعة نيتروجين ‎nitrogen‏ حامية ‎—Boc Jie‏ أو ‎«CBZ‏ ‏ومن المفضل أنه تحضر طبقا للطريقة الموضحة في مخطط ‎of‏ ومن المفضل إستخدام مشابه ‎S-trifluoromethanesulfonyloxymethyl‏ لل ‎lactone‏ ¢ في ذلك (أنظر مثال ‎Vo‏ ‏خطوة ‎)١‏ ‏مركبات الشكل ‎YV‏ ‏قم ‎R“VNTY oH‏ تع ‎NAA NH-R'2‏ _ ‎CONH-|- © 0‏ من الممكن الحصول عليه بطرق متنوعة من مركب ‎YA‏ ‏قم ‎HN oH‏ وعم ‎NAA NH-R'Z‏ ‎CONH-|~ 0‏ الذي يتم الحصول عليه بعد إزالة ‎nitrogen de gene‏ الحامية في ‎YT‏ بإستخدام طرق معروفة في الصناعة؛ ‎Jie‏ الهدرجة المحفزة لإزالة مجموعة ‎(CBZ‏ أو المعالجة

بواسطة ‎trimethylsilyltriflate‏ و ‎utidine‏ 2.6 عند تقريبا صفر ام في مذيب مثل 2 لنزع مجموعة 306. ‎Je‏ سبيل المثال؛ ‎(Say‏ أن يتم ألكلة ‎piperazinyl nitrogen‏ في الموضع- ؛ المركب ‎YA‏ بواسطة مركب الشكل 8-76 في مذيب مثل ‎DMF‏ في وجود ‎EN‏ عند درجة © حرارة الغرفة؛ ‎Cua‏ أن ‎X‏ عبارة عن ‎Br «Cl‏ أو 1 أو يتم تكوين مجموعة ‎sulfonamide‏ ‏عن طريق معالجة المركب ‎YA‏ بواسطة مركب ‎sulfonyl chloride‏ للشكل 18150201 تحت ظروف متشابهة. وأيضا يمكن أن تستخدم تقنيات عيارية لربط الأميد لتكوين مجموعة أميد عند الوضع ‏ في ‎-piperazinyl‏ تعتبر تقنيات هذه الطرق معروفة لهؤلاء البارعين في الصناعة. ‎Ve‏ وقد تم تعريف المجموعة !8 من ‎RIX‏ أو 80-50-01 بأعلى في تعريف مركبات الشكل ‎١‏ حيث أن ‎RY‏ مستقلة عن وغير مرتبطة ب 82 بإستثناء أن ‎YR‏ يمكن أن تكون ‎hydrogen‏ أو مجموعة ذات مستبدل ‎hydroxy‏ حرء ‎Jadu «Crgalkyl Jie‏ ب ‎chydroxy‏ باستثناء أخر أن ‎RY‏ لا يمكن أن تكون أريل مستبدلة بمجموعة ‎‘hydroxy‏ ‏يتم أيضا شرح مركبات هذا الإختراع بواسطة الجداول 7-1]؛ التالية: ‎Vo‏ جدول ]1 ‎H‏ ‏فج ‎x‏ . ‎nA D‏ ‎CONH-|- 0‏ ‎X 0‏ 83 م ‎OH‏ ‎-CHy-Ph -OH “HN, 4‏ ص ب ا ‎-CHy-Ph -OH To‏ ‎-CH,-Ph -OH HN gH on‏ ‎-CHZ-Ph -OH OH‏ ‎-HN 6‏

— Y ‏م‎ ‎1 ‏تابع جدول‎ 83 X D

OH

-CH,-Ph -OH -HN,, : NH 1 -HN -CHg-Ph OH ‏ميب‎ ‏اص‎ ‎0 ‎HN ~~ -CHy-Ph -OH 8 N SN

SN

A

-HN -CH,-Ph -OH 1 0 ‏لخر‎ oH

OH

-HN, A -CH,-Ph -OH Yr

CH;

OH

HN, . ‏ىن‎ ‎-CH,-Ph OH Cr

CHa

_ 7 9 _ 1 ‏تابع جدول‎ 83 X 0 ‏ا‎ aC - 04-0 -OH -HN "e >

CHa 1 -HN ‏ب‎ ‏و م حصب‎ -CH,-Ph -CH : H OC

ON

0 -HN N -CH,-Ph -OH ‏بح‎ NYS

Pa FZ 1 -HN (Na) N -CHyPh -OH TN NY

NN N

1 -HN ~~ N -CH,-Ph -OH r 0 NY

AL HN

©!

I ‏تابع جدول‎

R3 X 0 ~~NH -CHy-Ph -OH A

QA

-CH,-Ph "NH, A ‏ب‎ ‎i LOH owen oy 0 -CHy-Ph -OH oO ~~NH

OH

CHpPh NH, ‏0ن‎ ‎-CH,-Ph -OH oy H 5 ~~ 0

I ‏تابع جدول‎ 83 X D -CH,+Ph -OH 0 be ‏ير‎ H en) CH, -OH A “OH -C ~~ OH -OH CD Hu wOH ‏«و رن )-ينه.‎ -OH © “OH =O) OH -NH, 8 ‏مر‎ ‎\ ‎NH ‎en) OH “NH, oY “OH

_ y 7 —

I ‏تابع جدول‎ 3 X D

H

=O) -OH -lleN ‏ل‎ ‎H ‎: ‎ee) -OH -lleN A

H

HO ee) NH, -lleN A,

N © N -C H—~O)-o NI -OH -lleN 10

H

. OH N 0 Oo 4 -OH -lleN LO

N © 0 ِ ~~ © Oo _/ NH, -lleN LO

H en) OH -OH ‏برحب !808ل‎

H

Le) .OH -ValN ~~" 0H

_ ‏سا‎ ‎1 ‏تابع جدول‎ 8 X 0

Jo OH wow ‏نج‎ ‏ب ...2 ها‎ ‏ل‎ WE ‏نرج‎ ‎N 0 ‏ل‎ wr OD

NH,

N 0 ١ oOo \ ‏و2‎ -OH Oo “NH, ‏ير‎ TNH

Oa 0 ‘NH, 8 1:04

NH, oOo" “OH nn OH

_ y ¢ —

I ‏تابع جدول‎ ‏3ع‎ X 0 oH Qo -OH ©» OH “NH, eno" “NH, ©» -C Or oH -NH, ‏إن‎ 06 “NH,

NY H ww Ok ‏رخ‎ ‎0 ‎0 ‎-CH,CH=CH-Ph -OH 3 wil ‘OH ‘HN- -CH,CH=CH-Ph OH 1 0 ‏ول‎ ‎N\ ‎~o

— y ‏مج‎ ‎1 ‏تابع جدول‎

Roxb

HN- nt 0 H ‏اح‎ ANA oH ‏نبج‎ ‎HN- ‎N 0 ow 0 H angenecn~{((O—o OH

II ‏جدول‎ ‎X 0

A D

6

A X D

CONH-|- oH -OH -HN,, A " 8 -H N ‏لي‎ 0

CONH— oH sto _N- - HN ‏:ص‎ 2

CONH— NH, S=0

N-

OH

-HN,, A

CONH-|- " -NH,

N- -HN OH

CONH-|= on MOH

N-

II ‏تابع جدول‎

A X 0

OH ot > 7 OH

OH

0 CONH-|- -هب‎ 8 - HN I,

N- 0 CONH-|- ٍ 0

OH HN. ~~

N- 0 0-2000 i 0

NH, HN, ‏اي‎ ‎N- ‎CONH -| 7 -|- -OH :

HN? “HN. _ N-

OH

CONH -|- OH 1

Cl ~~ -HN on.

NN

‏نا‎

حا تابع جدول ‎II‏ ‎A X 0‏ ‎OH‏ ‎-HN».. :‏ بيو ‎CONH-|-‏ 8 ‎N N-‏ نا 0 مااي ‎HN,‏ ‎CONH—|-‏ ‎-OH‏ سجر - ‎NN‏ ‏نا ‎jo‏ ‎N- 0‏ 2 ‎-HN —‏ موي ‎o‏

II ‏تابع جدول‎

A X 0 7 ١ CONH -[- 014 oH

HN, A

Lh (J

CONH —|~ OH x 7

NON

& LS IVT (so 2 CONH-|- ~~ -OH H I

LS YN A

Cho AVX -OH

CONH -|- oH

Ln ‏م‎ ‎0

IT ‏تابع جدول‎

A X D

CONH -|- oH

Ne AN mon (1 N- "OH 0

OH

CONH |= ‏بيه‎ HN NH, ie! 0

J

CONH | OH HN N

Je! (YO 0 ‏ح‎

ساو تابع جدول 11 ‎A X D‏ ‎OH‏ 8 7/ 0 ‎Oye OH hw,‏ ‎GONH -|- =‏ ‎N- OH‏ 5 ‎-OH -HN,, 1‏ - ألم ‎"CONH -[- =‏ ل ‎I‏ ‏0 ‏9 0 ‎-OH “HN uw.‏ ااه 0 2 -|- ياو :© 4 ف ‎CO‏ ‎NY OH Hw”‏ ‎“CONH “I~ =‏ ا حر ‎On‏ ‎oH 8‏ بح ‎CONH -[-‏

11 ‏تابع جدول‎

A X D oO NON ١ oH

NN i ‏ب“ ل نلا‎ on HN, 0 CONH -|-

I ‏حر‎ OH

NN -OH i 1 ‏يمالا بح وض‎ 0 0001 -[-

—_ ¢ Y — 111 ‏جدول‎ ‎Ph ‎-SO,N OH

ASO, ‏ل‎ H OH 3 ‏د‎ ‎CONH-{- © =

A A, con't 1 : 01401201420 ‏-و1‎ ‎CH,;- (CH3),CH-

CHa ‏و61‎ 1 5 ‏ل‎ TL 0 N و0 وا ‎CHa _S‏ ‎X oY‏ ‎CH,‏ وا ‎N‏ ‎CH,‏ ‎H‏ ‎or‏ اولان 0 ‎XN >‏ م احج ‎N‏

ات $ — جدول ‎IV‏ ‎Ph‏ 9 ‎A-C-N OH‏ ‎Ne, A‏ 8 ‎ConH-|~ © 2‏ ‎A‏ ‎cy‏ ‏0 ‎N‏ ‏= ‏0 ‎{CH4)4C-O-‏ ‎of‏ ‎oJ‏ ‎Ph-CH,CHo-‏ ‏تعتبر مركبات الصيغة ‎(I)‏ المستخدمة في هذا الإختراع مفيدة في تحضير وإجراء أبحاث فحص ‎(Screening)‏ للمركبات المضادة للفيروس. وعلى سبيل المثال؛ تعتبر مركبات © هذا الإختراع مفيدة لفصل أو لعزل طفرات الإنزيم؛ التي تعتبر أدوات فحص ‎(Screening)‏ ‏بالنسبة للمركبات الأكثر قوة المضادة للفيروس. وفضلا عن ذلك؛ تعتبر مركبات الصيغة ‎(I)‏ ‏المستخدمة في هذا الإختراع مفيدة في عمل أو تعيين مكان إرتباط أو مكان إتحاد المضادات الفيروسية الأخرى إلى ‎(HIV Protease‏ مثل بواسطة التثبيط التنافسي.

م

تعتبر مركبات الصيغة (1) المستخدمة في الإختراع الحالي مفيدة في تثبيط بروتياز ‎(HIV‏ منع وعلاج العدوى بواسطة ‎(HIV)‏ فيروس نقص المناعة في الإنسان وعلاج الحالات المرضية الناتجة مثل الإيدز. يشمل علاج الإيدز أو منع أو علاج العدوى بواسطة ‎HIV‏ على؛ لكن غير محددة بهذاء علاج مدي واسع من حالات عدوى 1117: الإيدز ‎ARC (AIDS) ©‏ (معقد متعلق بالإيدز): كلا عرضي وغير عرضيء والتعرض الحقيقي أو المحتمل إلى ‎HIV‏ علي سبيل المثال؛ فإن المركبات تعتبر مفيدة في علاج العدوى بواسطة 7 بعد التعرض السابق المشتبه فيه إلى ‎HIV‏ عن طريق؛ ‎edie‏ نقل الألم؛ زراعة عضوء تغيير سوائل الجسم؛ اللدغ» حادثة الإصابة عن طريق الحقن بالإبرة؛ أو التعرض إلى دم

المريض أثناء الجراحة.

‎٠١‏ لهذه الأغراض»؛ يمكن أن يتم إدخال توليفات من هذا الإختراع ‎Jal‏ عن طريق ‎call‏ عن طريق غير فمي (مشتمل على حقن تحت الجلد؛ء في الوريد؛ في العضل؛ تقنيات حقن أو تسريب في القص)؛ باستنشاق رذاذ ‎Spray‏ أو عن بالشرج؛ في أشكال وحدة جرعة محتوية على مواد ناقلة أو مواد مساعدة أو مواد سواغة مقبولة صيدلانياً وتقليدية غير سامة.

‏لذاء وطبقا للإختراع الحالي فلقد تم إعطاء طريقة أخرى للعلاج وتركيبة صيدلانية

‎VO‏ لعلاج عدوى ‎HIV‏ والإيدز. يشتمل العلاج على إعطاء مريض في حاجة لهذا العلاج

‏التركيبية صيدلانية يتضمن على مادة ناقلة صيدلانية وكمية فعالة ‎Ladle‏ من تركيب هذا الإختراع؛ أو أملاحه المقبولة صيدلانياً.

‏ويمكن أن تكون هذه التركيبات الصيدلية في شكل معلقات للأخذ عن طريق الفم؛ أو

‏أقراص» رذاذ عن طريق الأنف؛ مستحضرات معقمة ‎coal‏ على سبيل المثالء معلقات

‎Yo‏ معقمة مائية أو زيتية معدة للحقن أو لبوسات؛ (تحاميل).

‏عندما تعطى عن طريق الفم كمعلق؛ فإن هذه التركيبات تحضر ‎Liha‏ للتقنيات المعروفة للصباغة الدوائية ويمكن أن تحتوي على سليلوز دقيق البلورات ‎microcrystalline‏ ‎cellulose‏ لزيادة الحجم / الكتلة. حمض ألجينيك ‎alginic acid‏ أو ألجينات صوديوم ‎sodium alginate‏ كعامل معلق» مثيل سليلوز ‎methylcellulose‏ كمحسن لللزوجة؛ وعوامل

‎Yo‏ التحلية/ عوامل إكساب الطعم والرائحة المعروفة في الصناعة. وأقراص ذات الإنطلاق السريع» فإن هذه التركيبات تحتوي على سليلوز دقيق البلورات ‎microcrystalline‏

م ‎ccellulose‏ فوسفات ثاني كالسيوم ‎cdicalcium phosphate‏ نشا ‎starch‏ إسترات ماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ ولاكتوز 18610588 و/ أو مواد سواغة ‎«sal‏ مواد رابطة ‎<binders‏ ‏باسطات ‎extenders‏ محللات ‎«disintegrants‏ مخففات ‎«diluents‏ ومزلقات ‎lubricants‏ ‏معروفة في الصناعة. ° عندما تعطى عن طريق رذاذ ‎al‏ أو الأستنشاق؛ فإن هذه التركيبات يتم تحضيرها ‎Gil‏ للتقنيات المعروفة للصياغة الدوائية وتحضر كمحاليل في محلول ملحي؛ بإستخدام كحول بنزيل أو مواد حافظة مناسبة أخرى؛ منشطات إمتصاص لتحفيز الوجود الحيوي؛ ‎fluorocarbons‏ و/ أو عوامل مذيبة أخرى أو عوامل مشتتة معرفة في الصناعة. يمكن أن تشكل المحاليل القابلة للحقن أو المعلقات ‎la‏ للصناعة المعروفة؛ بإستخدام ‎Yo‏ مخففات أو مذيبات مناسبة غير سامة مقبولة بالطريق الغير فمي؛ مثل ‎,3-butanediol «mannitol‏ 1ء ‎cela‏ محلول رينجر ‎Ringer‏ أو محلول ‎isotonic sodium‏ ‎chloride‏ أو عوامل مشتتة مناسبة أو مرطبة أو معلقة؛ مثل معقم؛ مرطب؛ زيوت مثبتة؛ مشتملة على جليسريدات أحادية أو ثنائية ‎mono- or diglycerides‏ صناعة؛ وأحماض دهنية مشتملة على ‎.oleic acid‏ عندما تعطى عن طريق الشرج في شكل تحاميل؛ تحضر هذه التركيبات بخلط الدواء مع مادة سواغة مناسبة غير مهيجة؛ مثل زبدة الكاكاو؛ إسترات جليسريد صناعية أو جليكولات عديدة الإثيلين؛ التي تكون مادة صلبة عند درجات الحرارة العادية؛. لكي تصبح سائلة و/ أو تذوب في تجويف الشرج لإسابة الدواء. تعبر مستويات الجرعة في النطاق من ‎١.09‏ إلى #5 أو ‎Ye‏ جرام لكل يوم مفيدة في ‎Yo‏ علاج ومنع الحالات الموضحة ‎el‏ بجرعات فمبة ‎ef‏ من حوالي ؟ إلى © مرات. على سبيل المثال؛ فإنه يتم علاج العدوى بواسطة ‎HIV‏ بفاعلية عن طريقة إعطاء من ‎١‏ إلى 560 مللي جرام من المركب لكل كيلو جرام من وزن الجسم من واحد إلى ؛ مرات لكل يوم. وفي ثمة نظام ما مفضل؛ يتم إعطاء جرعات من ‎-٠٠١‏ 00 مللي جرام كل > ساعات عن طريق الفم لكل مريض. وسيفهم؛ مع ذلك؛ أن مستوى الجرعة المحددة وعدد مرات ‎YO‏ الجرعة لأي مريض معين يمكن أن تتغير وستعتمد على عديد من العوامل المشتملة على فاعلية المركب المحدد المستخدم والثباتية الأيضية وطول مفعول هذا المركب؛ السن؛ وزن

الجسم؛ الصحة العامة؛ الجنس؛ نمط التغذية؛ أسلوب ووقت التعاطي؛ معدل الإخراج؛ تركيب الدواء؛ مدى سوء الحالة المرضية المعنية؛ والعائل (المريض) الذي تحت العلاج. يتم توجيه الإختراع الحالي إلى توليفات من مركبات مثبطة ‎HIV Protease‏ مع واحد أو أكثر من ‎Jal gall‏ المفيدة في علاج الإيدز ‎AIDS‏ على سبيل المثال؛ فإنه يتم إعطاء © مركبات هذا الإختراع بطريقة فعالة إما على فترات قبل الإصابة و/ أو بعد الإصابة؛ متحدة مع كميات فعالة من مضادات فيروسي الإيدزء منظمات مناعية؛ مضادات عدوى. أو لقاحات معروفة لذوي الخبرة العادية في هذا المجال. جدول ج: لمم اد ‎Ethigen AL- 721‏ (لوس أنجلوس؛ ‎AIDS, PGL HIV Position, ARC | (CA‏ ‎(AIDS Triton Biosiences‏ ساركوما كابرسي؛ ‎ARC‏ ‎ARC (Almeda, CA) Recombinant Human‏ ‎Interferon Beta‏ معامل ‎Carring ton‏ ‎(Irving, TX) Acemannan‏ التهديد الواضح من ‎CMV‏ ‏77 الطرفي المسبب لإلتهاب ‎Syntex‏ الشبكية ‎(Palo Alto, CA) Cytovene‏ ‎Ganciclovir‏ ‎Burroughs Wellcome Zidovudine, AZT AIDS, adv,‏ الإيدرء ‎adv‏ الإيدز في الأطفال ‎(Rsch.

Triangle Park, NC) ARC‏ المصابين بال ‎cARC‏ ساركوما كابوسي» عدوى ‎HIV‏ الغير عرضيء مرض ‎de su JY HIV‏ الإشتمال العصبي؛ بالإتحاد مع علاجات أخرى ‎Ansamycin LM 427‏ معامل ‎ARC Adria‏ ‎(Dublin, OH)‏

لاو ‎Erbamont‏ ‎(Stamford, CT)‏ (أوسكاء اليابان) عرضيء ‎Viratek /ICN Virazole Ribavirin‏ عدوى ‎HIV‏ موجبة غير عرضية ‎ARC (LAS (Costa Mesa, CA)‏ ‎ll‏ أنترفيرون ‎Burroughs Wellcome‏ ساركوما كابوسي»؛ ‎HIV‏ ‎(Rsch.

Triangle Park, NC)‏ متحد مع ‎W/ Retrovir‏ ‎Burroughs Wellcome Acyclovir‏ الإيدزء ‎¢ARC‏ عدوى ‎HIV‏ موجبة عرضية؛ متحد مع ‎AZT‏ ‏جسم مضاد الذي يعادل ألفا ‎ARC « 3a)! Advanced Biotherapy‏ إنترفيرون المتغير في 011 في ‎Concepts (Rockville, MD)‏ عمود الإمتزاز المناعي رآ - ‎Merck TW, av‏ الإيدزء ‎«ARC‏ عدوى ‎HIV‏ موجبة ‎(Rahway, NJ)‏ غير عرضية؛ وأيضا متحدة مع ‎AZT HIV a‏ بآ - 7117 ‎Merck‏ الإيدزء ‎(ARC‏ عدوى ‎HIV‏ موجبة ‎(Rahway, NJ)‏ غير عرضية؛ وأيضا متحدة مع غير عرضي ‎AZT‏ ‎٠١١ - AS‏ معامل ‎Wyeth-Ayerst‏ إيدز ‎(MI Kalamazoo)‏ (فلادليفياء ‎(PA‏ ‎Bropiromine‏ إيدز متقدم إيدز متقدم ‎Upjohn‏ ‎(M1 Kalamazoo)‏

‎A=‏ ؟- ‎ARC «a Carrington Labs, Inc.

Acemannan‏ (شاهد أيضا المضادات ‎(Irving, TX)‏ الفيروسية) ‎American Cyanamid VYAY ET CL‏ إيدز؛ ساركوما كابوسي ‎(Pearl River, NJ)‏ ‎Lederle Jalan‏ ‎(Wayne, NJ)‏ ‎Elan Corp, PLC EL 10‏ عدوى ‎HIV‏ ‎(Gainesville, GA)‏ (شاهد أيضا المضادات الفيروسية (5. سان فرانسيسكو»؛ ‎(CA‏ موت خلايا في الورم) عامل محفز لتجميع خلايا ‎Sul Genetics Institute‏ جرانيولوسيت ماكروفاج (كامبريدج» ‎(MA‏ ‎Sandoz‏ ‎(East Hanover, NI)‏ عامل محفز لتجميع خلايا ‎Hoeschst-Roussel‏ إيدز جرانيولوسيت ماكروفاج ‎(Sommerville, NJ)‏ ‎Immunex‏ ‎(Seattle, WA)‏ تجميع جرانيولوسيت ماكروفاج ‎Schering - Plough‏ إيدز ‎(Madison, NJ)‏ ‎ese‏ ‎Ft.) HIV‏ واشنطن؛ ‎(PA‏ ‏رآ[ - ‎Cetus ١‏ إيدز» متحد مع ‎W/AZT‏ ‏إنترليوكين -؟ ‎(Emeryville, CA)‏

—¢q—

W/ ‏الإيدز في الأطفال؛ متحد مع‎ Cutter Biological ‏جلوبيولين مناعي في الوريد‎

AZT (Berkeley, CA) ‏(بشري)‎ ‎ARC ‏إيدزء ساركوما كابوسي؛‎ Imreg IMREG-1

PGL (LA ‏(نيوأورليائز»‎ ‎(ARC ‏ساركوما كابوسي؛‎ «a Imreg IMREG-2

PGL (LA ‏(نيوأورليائز»‎ ‎ARC « 3a) Merieux Institute ‏إميوثيول ثاني إثيل‎ (FL ‏ثاني ثيو كربامات (ميامي»‎ ‏إيدز‎ W/AZR ‏ساركوما كابوسي‎ Schering Plough ‏إنترفيرون‎ Y- ‏ألفا‎ ‎(NT ‏(ماديسون»‎ ‎ARC ‏إبدنء‎ TNI ‏مثيونين- إنكافالين‎ )11. ‏(شيكاغو»‎ ‏ساركوما كابوسي‎ Ciba-Geigy Corp. MTP-PE Muramyl-Tripeptide (Summit, NJ)

W/AZR ‏إيدز» متحدة مع‎ Amgen ‏عامل محفز لتجميع جرانيولوسيت‎ (Thousand Oaks, CA)

ARC ‏إيدن‎ Genentech r CD4- Recombinat Soluble (CA ‏سان فرانسيسكوء‎ .5( Human CD4 mess | omen

ARC ‏إيدن»‎ Biogen Recombinat Soluble Human (MA ‏(كامبريدج؛‎ CD4

ARC ‏ساركوما كابوسي؛ إيدز؛‎ Hoffman-la Roche ‏ألفا -؟ إنترفيرون‎

W/ AZT ‏متحدين مع‎ (Nutley, NJ) Immunex

HIV ‏عدوى‎ Kline, Smith ‏معامل‎ SK&F 106528

French ‏رو‎ Soluble T4

اوج ‎enews |‏ ‎Immunobiology Thymopentin‏ عدوى ‎HIV‏ ‎Research Institute‏ ‎(Annandale, NJ)‏ ‎«ARC Genentech Tumor Necrosis‏ متحدة مع ‎Lala / W‏ ‎Factor; TNF‏ (5. سان فرانسيسكوء ‎(CA‏ إنترفيرون ‎PCP Upjohn Clindamycin‏ مع ‎(Kalamazoo, MI) Primaquine‏ ‎Pfizer Fluconazol‏ الإلتهاب السحائي للمكورات الخفية؛ (نيويورك؛» ‎(NY‏ وداء المبيضات ‎Sqyibb Corp.

Pastille Nystatin Pastille‏ منع داء المبيضات الفمي ‎(Princeton, NJ)‏ ‎PCP Merrell Dow Ornidyl‏ ‎(Cincinnati, OH) Eflomithine‏ ‎LyphoMed Pentamidine‏ علاج ‎PCP‏ ‎(Rosemont, IL) Isethionate‏ ‎(IM&IV)‏ ‏ثالث سيزوبريم مضاد بكتيري ‎(Trimethoprim)‏ ‎Burroughs Piritrexim‏ علاج ‎PCP‏ ‎Wellcome‏ ‎(Rsch.

Trianghle Park, NC)‏ ‎Fisons Corporation Pentamidine isethionate‏ الوقاية من ‎PCP‏ ‏للإستنشاق ‎(Bedford, MA)‏

ج١‎

Cryptosporidial diarrhea Rhone-Poulenc Spiramycin

Pharmaceuticals (Princeton, NJ) ‏الهيستو بلازمية؛ داء المكورات‎ Janssen Pharm Intracomazol ‏الخفية‎ (Piscataway, NJ) R51211

AZT ‏أنيميا شديدة مصحوبة بعلاج‎ Orthopharm. Corp. Recombinant Human (Raritan, NJ) Erythropoietin ‏علاج إنخفاض الشهية المصاحبة‎ Bristol-Myers ‏أسيتات ميجسترول‎ 177 / ‏بالإيدز‎ (NT ‏(نيوريوك؛‎ ‏الإسهال وسوء الإمتصاص المتعلق‎ Norwich Eaton Pharmaceutical Total Enteral Nutrition ‏بالإيدز‎ (Norwich, NJ) من المفهوم أن مدى إتحاد المركبات في هذا الإختراع مع مضادات فيروس ‎(AIDS‏ ‏معدلات مناعية؛ مضادات للعدوى أو لقاحات تعد غير مقتصرة على المذكورين في الجدول العلوي؛ لكن تشتمل مبدئية على أي إتحاد مع أي تركيبة صيدلية مفيد لعلاج الإيدز. مركبات معينة في جدول ج كما يلي: بآ- ‎21١ ay‏ أو "111" عبارة عن ؟*- © ([(4؛ 7 ثاني كلورو بنزوكزازول- 7-يل)مثيل] أمينو)-*©- إثيل بيريدين- 1117)- أون؛ 1- 47 779 عبارة عن ‎SY] =F‏ ) *- بنزو كزازو-7- يل) إثيل]-#- إثيل- >- مثيل بريدين-7- (111)- أون. ويتم توضيح تخليق آ- ‎AY‏ 131 و ‎TYTN SL‏ في البراءة الأوربية رقم ‎(EASY‏ والبراءة الأوربية ‎ENYA‏ ويوضح ‎La‏ تخليق ‎dde‏ ,001 و ‎AZT‏ في البراءة الأوربية أ- 0971 ‎EAE‏ ‎٠١‏ من التوليفات أو التركيبات المفضلة هي العلاج المتزامن أو المتبادل باستخدام من مثبط بروتياز ‎HIV‏ ومثبط غير نيوكليوسيدي لريفيرس ترانس كريتياز ‎HIV‏ ويعتبر

الاج العنصر الثالث الإختياري في هذة التركيبة هو مثبط نيوكليوسيدي لريفيرس ترانس كريبتاز ‏ . ‎«AZT Jw (HIV‏ عل2ل أو ‎.ddl‏ ويعتبر المثبط المفضل لبروتياز ‎HIV Protease‏ هو آ- 8 14 (مركب (). وتشتمل المثبطات الغير نيوكليوسيد المفضلة لريفيرس ‎HIV‏ على آ- لاكاء )10 ولتلك الإتحادات تأثيرات تعاونية في الحد من إنتشار ‎HIV‏ وتشمتمل © التوليفات المفضلة على التوالي ‎(V)‏ آ- 7/75 ‎OYE‏ مع 1آ- ‎(RAY‏ 2171 وإختياريا ‎AZT‏ ‏أو ‎ddl‏ أو ‎«dde‏ (7)- 278 074 وأي من ‎AZT‏ أو ‎ddl‏ أو ع0ل. تجربة لتثبيط بروتياز ‎pall HIV‏ عنه ميكروبياً. كانت دراسات تثبيط تفاعل البروتياز المعبر في ‎Eschericia coli‏ م باستخدام ركيزة ببيتيدة من ‎١# (Val- Ser- Gln- Asn —(betanaphthyl) Ala- pro-lle- val)]‏ مجم/ مل ‎Vo‏ عند وقت بدء التفاعل] تتم في 0 مللي مول ‎(Nm)‏ أسيتات صوديوم عبارة عن 0,0 عند ٠م‏ لمدة ساعة. وتم إضافة تركيزات أخرى من المثبط في ‎١‏ ميكرو لتر ‎DMSO‏ إلى ‎٠١‏ ‏ميكرو لتر من محلول الببتيد في ماء. ويتم بدء التفاعل بإضافة ‎١١‏ ميكرو لتر من ‎LTV‏ ‏نانومول ‎(Nm)‏ )4,1 نانو جرام) في محلول من ‎١.177‏ مول أسيتات صوديوم ‎pH‏ عبارة عن 50,0 701 ألبيومين من مصل بقري. وتم تقليل أو إخماد التفاعل بواسطة ‎٠٠6١‏ ميكرو ‎gl 10‏ من 75 حمض فسفوريك. وتم فصل نواتج التفاعل بواسطة جهاز ‎VDAC) HPLC‏ فتحة واسعة © سم ‎Ala‏ عكسية ,©؛ منحدر من أسيتو نيتريل» حمض فسفوريك 001 7). وتم تعيين مدى تثبيط التفاعل من أرتفاعات الذروة للنواتج. وقد أعطى التحليل باستخدام جهاز ‎HPLC‏ ‏للنواتج بطريقة مستقلة معايير محسنة لتحديد الكمية وتأكيد لتركيب الناتج. وبينت نواتج البناء في الأمثلة ‎-١‏ 7 قيم 150 في المدى من )= ‎1100٠٠0‏ (نانو مول) وبينت مركبات ‎A‏ ,3 و ‎J‏ ‎Ve‏ قيم 16 بين حوالي ‎٠١.7‏ وحوالي ‎Nm +١‏ (نانو مول). تثبيط إنتشار الفيروس ‎INHIBITION OF VIRUS SPREAD‏ أ- تحضير معلق خلية ‎MT-4‏ مصابة بعدوى ‎HIV‏ ‏تم إصابة ‎MT WDA‏ في يوم أول عند تركيز ‎Yeu ven‏ لكل ملي بتخفيف ‎٠٠٠١ :١‏ من ‎HIV- Istmin lb‏ (نهائي ‎fp YE pg ١١١‏ ملي؛ كافي لإنتاج >= ‎A 7١‏ مصابة في يوم ‎YO‏ واحد و ‎2٠٠١ =o‏ في أربعة أيام). تم إصابة الخلايا ونموها في الوسط التالي:

انح ‎7٠١ (Whittaker Bioproducts) ٠3١ RPMI‏ مصل بقري جيني من مثبط؛ ؛ مللي مول جلوتامين ‎glutamine‏ (معامل جيبكو) و١: ‎٠٠١‏ بنسيللين ‎Penicillin‏ - إستربتومسيين ‎Streptomycin‏ (معامل ‎Gibco Sua‏ ). تم حفظ الخليط في الحضانة طوال الليل عند 7١م‏ في 78 ‎CO,‏ جوي. : © ب- العلاج بالمتبطات تم تحضير قالب من تركيزات النانومولية من التوليفات المزدوجة (أنظر جدول ‎(8S‏ ‏في أول يوم؛ تم إضافة أعداد من ‎١75‏ ميكرو لتر من المثبطات إلى أحجام متساوية من خلايا 4 مصابة بعدوى ‎0.000١ HIV‏ لكل أنبوبة) في طبق زراعة خلايا ذي ال 16- عين ميكرو تيتر. وتم إستمرار التحضين لمدة “ أيام عند ”م في 78 602 ثاني أكسيد كربون ‎٠‏ جوي. ج-- قياس إنتشار الفيروس بإستخدام ماصة عديدة القنوات؛ تم إعادة تعليق الخلايا المقررة وتجميع ‎١76‏ ميكرو لتر في طبق ميكرو تيتر منفصل. وتم فحص المادة الطافية للكشف عن أنتيجن ‎HIV p24‏ تم قياس أنتيجن ‎p24‏ 1117 بواسطة الاختبار المناعي الإنزيمي؛ الموضح كالتالي. تم ‎Vo‏ إضافة كميات متساوية من أنتيجن 024 المراد قياسها إلى تقوب مجهرية مغطاة بواسطة جسم مضاد أحادي الإستنساخ خاص بالأنتيجن الأم ‎HIV‏ وتم غسل الثقوب المجهرية عند هذه المرحلة؛ وعند ثمة خطوات أخرى تابعة. ثم تم إضافة جسم مضاد صغير حيوي معالح حيوياً بالقصدير وخاص بال ‎(este HIV‏ بإنزيم استرب أفيدين هورس راديش بيركسيداز. ويحدث تفاعل اللون من بيروكسيد الهيدروجين المضاف الركيزة من رابع مثيل بنزيدين. وتتناسب شدة ‎٠‏ اللون طردياً مع تركيز أنتيجن ‎HIV p24‏ حساب درجة التعاونية أو التعضد لقد وجد أن الأمزجة المزدوجة من المثبطات (أنظر جدول 0( أنها تبدي تثبيط محفز مميز لإنتشار الفيروس» بالمقارنة بكل مثبط لوحدة؛ أو بالمقارنة بالتثبيط المضاف فقط لكل مثبط. لذاء على سبيل ‎JB‏ وجد أن المزيج المزدوج من ؛؟7© و ‎AZT‏ يبدي تثبيط محفز ‎LEY ee Yo‏ الفيروس؛ بالمقارنة مع ‎OTE‏ بمفرده أو ‎AZT‏ أو بالمقارنة مع مجموع تثبيط ؛ه وشيط ‎AZT‏

م تم إعداد هذه البيانات كما يلي: تم حساب النسب التجزيئية للتركيز المثبط ‎lids (FIC)‏ إلى ‎Elion‏ والأخرون» ‎.(V40£) VY ٠١8 J.

Biol.

Chme.‏ وتم تعيين أقل مجموع من ‎FICS‏ الذي يعتبر أعلى تعضد لعديد من التوليفات المزدوجة. شاهد جدول 8. وتدل هذه النتائج على تعاون جوهري في تثبيط إنتشار الفيروس. كلما قل العددء كلما زاد التعضد. © جدول 5 ‎ddl +ov¢‏ ل ‎oY AZT +58‏ 4+ )17 العلوي مثال ‎١‏ ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(N'-‏ ‎(t-butyl)-4(S)phenoxyprolineamide )yl)-pentaneamide‏ ‎Vo‏ خطوة ‎:١‏ تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-3-phenylpropaneamide‏ إلى محلول بارد ‎(po Jia)‏ من ‎methylene chloride‏ )+¥ ملي) محتوي على ‎Vo.) 2(R)-hydroxy-1 (S)-aminoindane‏ مجي © ملي مول) 5 ‎triethylamine‏ )1+ ‎cana‏ > ملي مول) تم إضافة محلول من ‎ALY) hydrocinnamoyl chloride‏ مجم؛ © ملي ‎VO‏ مول) في © ملي من ‎methylene chloride‏ وبعد ساعتين؛ تم صب التفاعل في قمع ‎dali‏ ‏محتوي على ‎*٠‏ ملي من ‎methylene chloride‏ وغسله بواسطة ‎7٠١‏ محلول حمض سيتريك ‎Vo XY)‏ ملي). وتم تجفيف الطبقة العضوية؛ وترشيحها لتعطي مادة صلبة بيضاء اللون.

وم خطوة ؟: تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indan-N,O-isopropylidene-yl)-3-phenyl-‏ ‎propaneamide‏ ‏تم إضافة المادة صلبة الأبيض الغير نقي من الخطوة العلوية في ‎5٠‏ ملي من ‎methylene chloride ©‏ وتم إضافة © ملي من ‎dimethoxypropane‏ متبوعاً بإضافة ‎٠٠١‏ مجم من حمض ‎.p-toluenesulfonic acid‏ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ‏ساعة وصب في قمع فاصل وغسله بواسطة محلول مشبع من ‎١ XY) NaHCO3‏ ملي). وتم تجفيف الطبقة العضوية وترشيحها وتركيزها لتعطي زيت الذي تم فصله بالكروماتوجرافي ‎[EtOAc 75٠0 (Si0,)‏ هكسان) ليعطي زيت والذي يتبلور في آخر الأمر. 0 خطوة ‎tf‏ تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indan-N,O-isopropylidene-yl)-2(S)-‏ ‎phenylmethylpent-4-eneamide‏ ‏إلى محلول من ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indan-N, O-isopropylidene-yl)-3-phenyl-propaneamide‏ ‎٠٠ ¥) oe‏ جمء؛ 7,9 ملي مول) في ‎Yo‏ ملي من ‎THF‏ مبرد - لمم تم إضافة ‎BULi-n‏ )2,¥ مولارء ‎٠٠4‏ ملي؛ ‎To‏ ملي مول). بعد ‎7١‏ دقيقة؛ تم إضافة ‎EA) allyl bromide‏ ,+ جم 4 ملي مول)؛ وتم تقليب التفاعل عند- 78م لمدة ساعة وتم إضافة ‎٠١‏ ملي من محلول كلوريد أمونيوم مشبع لإخماد أو تقليل التفاعل. وتم تخفيف التفاعل بواسطة ‎5٠‏ ملي من الماء؛ استخلاصه بأسيتات إثيل ‎(lo 00 XY)‏ وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول كلوريد ‎Yo‏ صوديوم مشبع )© ملي) ‎٠‏ وتجفيفها وترشيحها وتركيزها لتعطي الناتج الغير نقي. ويتم ‎AD‏ ‏الناتج الغير نقي على جيل سيليكا مركب العنوان. خطوة ؛: تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indan-N,O-isopropylidene-yl)-2(S)-phenylmethyl-‏ ‎(4(RS),5-dihydroxy)pentaneamide‏ ‎Yo‏ إلى 4060 مجم ‎YY)‏ ملي مول) من

اه ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indan-N,O-isopropylidene-yl)-2(S)-phenylmethyl-pent-‏ ‎4-eneamide‏ ‏مذابة في ‎٠‏ ملي من خليط 14 ‎١‏ من أسيتون/ ماء تم إضافة ‎١4‏ ملي من محلول 7700 من ‎N-methylmorpholine-Noxide‏ في ماء متبوعاً ؛ ملي من محلول 77,5 من ‎tetroxide‏ ‎.BUOH-t osmium ©‏ بعد ساعة؛ تم إضافة كمية زائدة من ‎sodium bisulfate‏ المادة صلبة؛ وتم تقليب التفاعل لمدة ساعتين ثم تم ترشيحه خلال طبقة من السليت 06116. وتم تركيز المرشح وتخفيفة بواسطة 00 ملي من الماء؛ واستخلاصه بواسطة ‎methylene‏ ‎2١ XY) chloride‏ ملي)؛ وتم تجفيف الطبقة العضوية وترشيحها وتركيزها لتعطي الناتج كرغوة. خطوة ه: تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indan-N,O-isopropylidene-yl)-2(S)-phenylmethyl-‏ ‎4(RS)-hydroxyS-methanesulfonyloxy -pentaneamide‏ إلى ‎7٠١‏ مجم من (077. ملي مول) من ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indan-N,O-isopropylidene-yl)-2(S)-phenylmethyl-‏ ‎(4(RS), 5-dihydroxy)-pentaneamide \o‏ مذابة في ‎١‏ ملي من ‎methylene chloride‏ عند صفر مم تم إضافة ‎triethylamine‏ )04 مجم 08 ملي مول)؛ متبوعاً ب ‎methanesulfonyl chloride‏ )17 مجم 874 ملي مول). بعد ؛ ساعات؛ تم عمل التفاعل بواسطة الغسل بمحلول ‎XY) 7٠ citric acid‏ 00 ملي) وتم تجفيف الطبقة العضوية وترشيحها وتركيزها لتعطي ‎monomesylate‏ كخليط من الكحولات. ‎VY.‏ خطوة ‎:١‏ تحضير ‎N'-t-butyl-N-Boc-4(R)-hydroxy-L-prolineamide‏ ‏إلى محلول من ‎Y) N-Boc-4(R)-hydroxyproline‏ جم؛ في 1117 ‎٠١(‏ ملي) مبرد إلى صفرءم تم إضافة ‎1,9AY) EDC‏ جي ‎HoBt‏ (1,401 جم) ‎٠.١ 4) tert butyl amine‏ ملي) و ‎Y,€)) triethylamine‏ ملي). بعد ‎VA‏ ساعة؛ تم تخفيف خلبط التفاعل ب ‎ethyl‏ ‎(le Yoo) acetate Yo‏ وغسله بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎NaHCO; 7٠١‏ مشبع؛ ماء وماء مالح؛ ثم تم تجفيف المحلول على ,14850 وتركيزها لتعطي مادة صلبة أبيض.

الام خطوة ‎iV‏ تحضير ‎N'-t-butyl-N-Boc-4(S)-phenoxy-L-prolineamide‏ ‏إلى محلول من ‎N'-t-butyl-N-Boc-4(R)-hydroxy-L-prolineamide‏ )1,+ جم) في ‎THF‏ )© ملي) تم إضافة ‎+,AY¢) triphenylphosphine «(a> +,Y40) phenol‏ جم) و ‎diethylazo-dicarboxylate ©‏ )£70 ,+ ملي) قطرة بعد أخرى. وتم تقليب خليط التفاعل ‎sa al‏ ‎YE‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة وتم تخيفه بواسطة ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملي) وغسله بواسطة ‎NaHCO;‏ مشبع؛ ماء وماء مالح وتجفيفه خلال 1/850 والتركيز في الفراغ يعطي زيت أصفر يتم تنقيته بواسطة كروماتوجرافي الوميض (مع الشطف بواسطة ‎thexane‏ ‎٠:١ EtOAc‏ عمود ١آمم).‏ ‎٠‏ اخطوة ‎tA‏ تحضير ملح حمض ‎N-t-butyl-4(S)-phenoxy-L-prolineamide trifluoroacetic‏ إلى محلول من ‎N'-t-butyl-N-Boc-4(S)-phenoxy-L-prolineamide‏ )041,+ ‎(p>‏ في ‎methylene chloride‏ (؛ ملي) عند صفرءم تم إضافة ‎Y) trifluoroacetic acid‏ ‎VO‏ ملي). بعد ‎Ye‏ دقيقة تم تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعتين وتم إزالة المذيب في الفراغ وتم الحصول على زيت أصفر خفيف خطوة ‎tq‏ تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indan-N,O-isopropylidene-yl)-2-(R)-phenylmethyl-4-‏ ‎(S)-hydroxy5-( 1-(N' ~(t -butyl)-4(S)-phenoxy-prolineamide)yl)-‏ 9ص ‎pentaneamide‏ ‏إلى محلول من ملح حمض ‎N-t-butyl-4(S)-phenoxy-L-prolineamide trifloroacetic‏ ‎YY)‏ جم) و ‎N-(2(R)-hydroxy1(S)-indan-N,O-isopropylidene-yl)-2(S)-phenylmethyl-4(RS)-‏ ‎hydroxy-5-methanesulfonyloxy -pentaneamide‏ ‎(an +,YYV) Yo‏ في ¥ ملي ‎isopropanol‏ تم إضافة ‎(ax +, £4) potassium carbonate‏ وتم تسخين التفاعل إلى ‎eA‏ بعد ساعة؛ تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وترشيحه

— OA

EtoAc ‏وتم تبريد المرشح؛ وإذابة الراسب في‎ (EtoAc ‏خلال سليت الذي تم غسله بأجزاء من‎ ‏وتم إزالة المذيب في الفراغ‎ .MgSO4 ‏ملي) وغسله بالماء؛ ماء ملح وتجفيفه خلال‎ ٠٠١( ‏وتنقية الزيت الناتج بواسطة ثلاثي كروماتوجرافي الوميض ليعطي الناتج كخليط من‎ -diastereomers ‏تحضير‎ :٠١ ‏خطوة‎ ©

N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2-(R)-phenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(1-(N'- t-butyl-4(S)phenoxyprolineamid)yl) -pentaneamide ‏إلى محلول من‎

N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indan-N,O-isopropylidene-y1)-2-(R)-phenylmethyl-4- (S)-hydroxy5-(1-(N'-(t-butyl)-4(S)-phenoxyprolineamide)-yl)-pentaneamide ٠ ‏جم)‎ ++ V+) (CSA) camphorsulfonic acid ‏في ميثانول )© ملي) تم إضافة‎ (an +, 7) ‏وتم تقليب‎ (an 4,0 YO) ‏أكثر‎ CSA ‏عند درجة الحرارة المحيطة. بعد © ساعات؛ تم إضافة‎ ‏مشبعة (© ملي) وتم التخلص‎ NaHCO; ‏ساعة. وإخمد التفاعل بواسطة‎ VA ‏التفاعل لمدة كلية‎ ‏وتم‎ EtoAc ‏من المذيب للوصول لحجم ؛ ملي. وتم إستخراج الطبقة المائية بالكامل بواسطة‎ ‏مالح وتجفيفها. بعد التخلص من المذيب في الفراغ؛ تم تنقية‎ ele ‏غسل الطبقة العضوية بالماء؛‎ 0 ‏الزيت الناتج خلال كروماتوجرافي الوميض ليعطي مركب عنوان كرغو بيضاء. وتم إذابة‎ ‏هكسان وتم التخلص من السائل الأصلي بعيداً عن الزيت. ثم تم تجفيف‎ (ETOAC ‏الرغو في‎ ‏الزيت في مجفف فراغ ليعطي رغوة بيضاء.‎ ‏مثال ؟‎ ‏تحضير‎ ٠

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(N' -t -butyl-4(S)-2-naphthyloxyprolineamid)yl) -pentaneamide ‏تحضير ملح حمض‎ :١ ‏خطوة‎ ‎N-t-butyl-4(S)-2-naphthyloxy-L-prolineamide trifluoroacetic ‏باتباع لنفس الطريقة لبناء ملح حمض‎ Yo

—o0q— ‏خطوات‎ oY ‏كما في مثال‎ N-t-butyl-4(S)-phenoxy-L-prolineamide trifluoroacetic ‏المستخدم في ذلك؛ وتم إنتاج‎ phenol ‏بال‎ 2-naphthol ‏لكن باستبدال‎ cA ‏خلال‎ 7 .2-naphthyloxy proline amide ‏خطوة ؟: تحضير‎

N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1- © (N'-t-butyl-4(S)2 - naphthyloxy-prolineamid)yl) pentaneamide 4 ‏ينتج مركب العنوان باتباع أساسي لنفس الطريقة المذكورة في مثال ١؛ خطوات‎

N-t-butyl-4(S)-2-naphthyloxy-L-prolineamide ‏لكن باستبدال ملح الحمض‎ ٠١ ‏و‎ ‎N-t-butyl-4(S)phenoxy-L-prolineamide ‏بلح الحمض‎ trifluoroacetic ‏المستخدم في خطوة 9 في ذلك.‎ trifloroacetic | ٠ ‏مثال ؟:‎

N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1- (N'-t-butyl-4(S)-1-naphthyloxyprolineamid )yl) -pentaneamide ‏تحضير ملح‎ :١ ghd Vo

N-t-butyl-4(S)-1-naphthyloxy-L-prolineamide trifluoroacetic ‏باتباع أساسي لنفس الطريقة لبناء ملح الحمض‎ ‏خطوات‎ ١١ ‏كما في مثال‎ N-t-butyl-4(S)-phenoxy-L-prolineamide trifluoroacetic ‏نفثيل أوكسي‎ -١ ‏نفثول بالفينول المستخدم في ذلك؛ وتم إنتاج‎ -١ ‏لكن باستبدال‎ A ‏خلال‎ ‏-_برولين أميد.‎ 7٠ ‏خطوة ؟: تحضير‎

N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1- (N'-t-butyl-4(S)2 - naphthyloxy -prolineamid)yl) pentaneamide 5% ‏تم إنتاج مركب العنوان بواسطة إتباع الطريقة المذكورة في مثال ١؛ خطوات‎

N-t-butyl-4(S)-1-naphthyloxy-L-prolineamide ‏لكن باستبدال ملح الحمض‎ ٠١ Yo

‎la trifluoroacetic‏ = الحمض ‎N-t-butyl-4(S)-phenoxy-L-prolineamide‏ ‎trifluoroacetic‏ المستخدم في خطوة 4 مثال 46: ‎N-(2(R)-hyd roxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2- 5‏ ‎(3(S)-N' -(t -butylcarboxam ido) -( 4aS,8aS)-‏ ‎decahydroisoquinoline)yl)pentaneam ide‏ خطوة ‎:١‏ تحضير ‎dihydro-5(S)-((t-butyldiphenylsilyl)-oxymethyl)-3(R)phenlymethyl-3(2H)-‏ ‎furanone ١‏ تم تكوين محلول من ‎(LDA) lithium diisopropylamide‏ بإضافة ‎٠,8‏ مللي من ‎Buli-n‏ ‏)0,¥ مولار في ‎(hexane‏ إلى ‎١55‏ مللي )7,3 مللي مول) من ‎diisopropylamine‏ في ‎٠‏ مللي من ‎THF‏ عند </لا”م. بعد ‎7١‏ دقيقة؛ تم إضافة محلول من ‎٠١( dihydro-5-(S)-((tbutyldiphenylsilyl)-oxymethyl)-3(2H)-furanone‏ جم ‎VO‏ 7,85 مللي مول) في © مللي من ‎THF‏ وبعد ‎٠‏ دقيقة إضافية من التقليب؛ تم إضافة ‎A) benzyl bromide‏ 1 جمء 7,1 مللي مول) مع إستمرار التقليب لمدة " ساعات؛ بعد هذا الوقت تم إخماد أو وقف التفاعل بإضافة محلول حمض سيتريك ‎.7٠0‏ وتم إستخراج المحلول بأسيتات إثيل ‎٠٠ XT)‏ مللي) الذي أعيد غسله بماء مالح؛ وتجفيفه؛ وترشيحه وتركيزه ليعطي زيت. وتم تنقية الناتج بواسطة الكروماتوجرافي الوميض (ثاني أكسيد ‎Ye‏ السيلكونء ‎[EtOAc 77١0‏ هكسان) ليعطي مركب العنوان. خطوة ؟: تحضير ‎dihydro-5(S)-(hydroxy-methyl)-3(R)-phenylmethyl-3(2H)-furanone‏ ‏إلى 1 جم من ‎dihydro-5(S)-((t-butyldiphenylsilyl )Joxymethyl)-3(R)phenylmethyl-3(2H)-‏ ‎furanone Yo‏

-+١-

YA ‏مائي 744. بعد‎ HF ‏مللي من محلول‎ ٠,74 ‏ثم إضافة‎ acetonitrile ‏في 560 مللي من‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز التفاعل إلى الجفاف وتم فصل الراسب بين الماء‎ ‏مللي) وأسيتات إثيل )© مللي). وتم غسل الطبقة العضوية بماء مالح؛ وتجفيفها‎ 04) = ‏وترشيحها وتركيزها لتعطي الناتج كمادة صلبة أسمر مصفر درجة الإنصهار "تيم"‎ (VY | 8 ‏خطوة “: تحضير‎ dihydro-5(S)-((methane-sulfonyl)oxymethyl)-3(R)phenylmethyl-3(2H)- furanone ‏مللي مول) من‎ V£) ‏جم‎ TAT ‏إلى محلول من‎ dihydro-5(S)-(hydroxymethyl)-3(R)-phenylmethyl-3(2H)-furanone ٠١ },9A) triethylamine ‏مبرد إلى صفرتم. تم إضافة‎ methylene chloride ‏في‎ ‎١١,6 «le ٠١٠١( methanesulfonyl chloride ‏مللي مول) متبوعاً بإضافة‎ ١5,7 ‏مللي؛‎ ‏مللي مول). بعد ساعة واحدة عند صفر"م؛ ثم صب التفاعل في محلول حمض سيتريك مائي‎ ‏مللي)؛ ماء مالح‎ ٠٠١( ‏مللي) الذي أعيد غسله بالماء‎ ٠٠١ XY) ‏غسله بأسيتات إثيل‎ ٠ ‏مللي)؛ وتجفيفه؛ وترشيحه وتركيزه ليعطي الناتج كمادة صلبة بني شمعي القوام.‎ ٠٠١( Ve ‏خطوة ؛: تحضير‎ dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N-(t-butylcarboxamido)-(4aS, 8aS)-(decahydroiso- quinoline)yl)methyl)-3 (R) -p he nyl methyl-3 (2 H) - fu rano ne ‏إلى ٠لا مجم من‎ dihydro-5(S)-((methanesulfonyl)oxymethyl)-3(R)phenylmethyl-3(2H)- Yo furanone ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏محتوي على‎ xylene ‏مالي من‎ ٠١ ‏مللي مول) في‎ +, V0) ‏مللي مول) من‎ +,TV) ‏ثم إضافة 15 مجم‎ 00188810730. carbonate ‏وتم تسخين‎ N-t-butyl(4aS,8aS)-(decahydroisoquinoline)-3(S)-carboxamide ‏مللي من الماء الذي تم‎ 7١٠ ‏وصبه في‎ (Jeli ‏م. بعد 7 ساعات؛ تم تبريد‎ ٠460 ‏التفاعل إلى‎ Yo ‏مللي). وتم تجفيف الطبقة العضوية؛ وترشيحها‎ Yo XY) ethyl acetate ‏غسله بواسطة‎

ال وتركيزها لتعطي راسب الذي تم تنقيته بواسطة الكروماتوجرافي الوميض (0 50/5 ‎(Hexane [EtOAc‏ ليعطي الناتج. خطوة ‎zo‏ تحضير ‎2(R)-phenyl methyl-4(S)-(t -butyldimethylsi lyloxy)-5-(2-(3(S)-N-(t -‏ ‎butylcarboxam ido) (4aS,8aS)decahydroisoquinoline)yl)-pentanoic acid ©‏ إلى ‎١7١‏ مجم )0,700 مللي مول) من ‎dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N-(t-butylcarboxamido)-(4aS, 8aS)-(decahydro‏ ‎isoquinoline) yl)methyl)-3(R)-phenylmethyl-3-(2H)furanone‏ في ؟ مللي من ‎DME‏ ثم إضافة ‎١‏ مللي من محلول ‎lithium hydroxide‏ بعد ؛ ساعات ‎٠‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز التفاعل إلى الجفاف وتم عمل أيزيوتروب ‎azeotrop‏ ‏بواسطة طولين ‎(XE ¥) toluene‏ لإزالة الماء الزائد. وتم إزابة الراسب في © مللي من ‎DMF‏ و £18 مجم ‎,٠١(‏ مللي مول) من ‎imidazole‏ وتم إضافة 4765 مجم )7,00 مللي مول) من ‎chloride‏ ال5117ا00/101060-. بعد يومين عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إضافة ‎١‏ مللي من الميثانول إلى التفاعل وبعد ساعة تم تبخير المحلول إلى الجفاف. وتم فصل ‎VO‏ الراسب بين محلول كلوريد أمونيوم مشبع (مائي) وغسله ب ‎ethyl acetate‏ الذي تم تجفيفه؛ وترشيحه وتركيزه ليعطي زيت الذي أصبح خليط من الناتج ومادة الفيورانون ‎furanone‏ ‏البادءة. وتم حمل هذه المادة الغير نقية إلى التفاعل التالي. خطوة ‎:١‏ تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-(t-butyldimethyl-‏ ‎silyloxy-5-(2-(3(S) - N' -(t -butylcarbo xam ido )- (4aS,8aS) -decahydro A‏ ‎isoquinoline ) -yl) pentanecamide‏ تم إذابة الناتج الغير نقي من خطوة ©؛ بأعلى؛ في ¥ مللي من ‎DMF‏ بجانب ‎£Y‏ ‏مجم ‎YE)‏ ,+ مللي مول) من ‎YY (EDC‏ مجم (757؛ مللي مول) من 11031 و ‎7١7‏ مجم من ‎.2(R)-hydroxy-1 (S)-aminoindane‏ وتم ضبط ‎pH‏ المحلول عند 8,8 - 9 بواسطة ‎triethylamine YO‏ وبعد ‎VA‏ ساعة ثم العمل بتركيز المحلول إلى الجفاف؛ وإذابة الراسب في محلول ‎citric acid‏ مائي ‎7٠١‏ وغسل الطبقة المائية ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيف الطبقة

اس العضوية؛ وترشيحها وتركيزها وتم تنقية الناتج بالكروماتوجرافي ‎chromatographe‏ (ثاني أكسيد السيلكونء 770 ‎(Hexane [EtOAc‏ ليعطي مركب العنوان. خطوة ‎:١‏ تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2-‏ ‎(3(S)-N'-(tbutylcarboxamido )-( 4aS,8aS)-decahydro-isoquinoline)yl)- °‏ ‎pentaneamide.‏ ‏تم إذابة الناتج من خطوة 6؛ بأعلى؛ في ‎١‏ مللي من ‎THF‏ وتم إضافة ‎١‏ مللي من محلول ‎١‏ مولار من ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في 1117. بعد ‎١8‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف التفاعل بواسطة ‎la Yo‏ من محلول ‎NaHCO;‏ مشبع مائي ‎٠‏ وتم إستخراج الناتج في ‎ethyl acetate‏ الذي تم تجفيفه؛ وترشيحه وتركيزه ليعطي رغوة. وتم تنقية المادة الناتجة بالكروماتوجرافي على طبق تحضير ‎v0)‏ مم؛ 75 ميشانول / ‎(CHC‏ وتم عزل ناتج العنوان بطريقة عادية كمادة صلبة له درجة إنصهار ‎-٠١١‏ ‎٠١‏ م . مثال *: ‎٠5‏ تحضير ‎N-(2(R)-hyd roxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenyl methyl-4(S)-amino-5-(2-‏ ‎(3(S)-N' -(t -butylcarboxamido) -( 4aS,8aS)-decahydroisoquinoline)yl)-‏ ‎pentaneamide‏ ‏خطوة١:‏ تحضير ‎5(S)-((t-butyl-dimethylsilyloxy)methyl)-3(R)-phenylmethyl-N-BOC-2 - Ye.‏ ‎pyrrolidinone‏ ‏تم إضافة محلول من ‎5(S)~((t-butyl-dimethylsilyloxy)methyl)-N-BOC-2-‏ ‎pyrrolidinone‏ )++ مجم؛ 1 ملي مول) في ‎١‏ ملي من ‎THF‏ إلى محلول ‎١‏ مولاري مبرد سابقا (- ‎(a°VA‏ من ‎VT) lithium hexamethyldisilazide‏ ملي) في © ملي من ‎THF Yo‏ وبعد £0 دقيقة؛ تم إضافة ‎١,1‏ ملي من ‎٠,7( benzyl bromide‏ ملي مول) مع إستمرار التقليب. وبعد © ساعات؛ تم العمل بصب التفاعل في قمع فاصل محتوي على ‎٠*١‏

+ ملي من محلول ‎citric‏ مائي + )7 وتم إستخراج الطبقة المائية )¥ 3007 ملي ‎(EtOAC‏ ‏التي أعيد غسلها بماء ملح )© مل) وتجفيفها وترشيحها وتركيزها لتعطي زيت وتم ‎BED‏ ‏الراسب بالكروماتوجرافي ‎(Hexane / EtOAc LY + (Si0;)‏ ليعطي الناتج كزيت. خطوة ؟: تحضير ‎5(S)-hydroxymethyl-3(R)-phenylmethyl-2-pyrrolidinone ©‏ إلى ‎١١١‏ مجم ) ‎JLo v0 TE‏ مول) من ‎5(S)-((t-butyl-dimethylsilyloxy)methyl)-3(R)-phenylmethyl-N-BOC-2-‏ ‎pyrrolidinone‏ ‏في © ملي من ‎acetonitrile‏ تم إضافة ‎١9‏ ملي من محلول 748 ‎HF‏ في ماء. بعد + ‎Ye‏ ساعات عند درجة حرارة ‎dd all‏ تم تركيز التفاعل ليجف وتخفيفه بواسطة ‎Yo‏ ملي من محلول ‎NaHCO;‏ مائي ‎.7٠‏ وتم إستخراج هذا بواسطة ‎١» 7( EtOAc‏ ملي)؛ وتجفيفه وترشيحه وتركيزه ليعطي الناتج الغير نقي. خطوة ؟: تحضير ‎5(S)-(methanesulfonyloxy)methyl-3(R)-phenylmethyl-2-pyrrolidinone‏ ‎Yo‏ إلى محلول من الناتج الغهير نقي من خطوة ؟ء في © ملي من ‎methylene chloride‏ مبرد إلى صفرءم تم إضافة ‎ane £Y) triethylamine‏ )8 ,+ ملي ‎(Js‏ و ‎£V) methanesulfonyl chloride‏ مجم؛ ‎١51‏ ملي مول). وتم السماح للتفاعل أن يدفئ ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎VA‏ ساعة وبعد هذا الوقت؛ تم تخفيفه بواسطة ‎Ve‏ ملي من ‎cmethylene chloride‏ وغسله بواسطة ‎٠‏ ملي من محلول حمض ‎Yo‏ ستريك ‎of)‏ وتجفيفه وترشيحه وتركيزه ليعطي الناتج كزيت. خطوة ؛: تحضير ‎5(S)-(2-(3(S)-N-(t-butylcarboxamido)-(4aS,8aS)-(decahydroisoquinoline)-‏ ‎yl)-methyl)-3 (R)phenylmethyl-2 -pyrrolidinone‏ إلى محلول من ‎YAY‏ مجم (4 ‎٠,7‏ مل مول) من ‎5(S)-(methanesulfonyloxy)methyl-3(R)-phenylmethyl-2-pyrrolidinone Yo‏ في ‎٠١‏ ‏مل من ‎isopropanol‏ تم إضافة ‎728٠‏ مجم من ‎potassium carbonate‏ و ‎٠١‏ مجم من

م ‎N-t-butyl-(4a8S,8aS)-(decahydroisoquinoline)-3(S)-carboxamide‏ ‏وتم تسخين التفاعل إلى 85"م. بعد ‎VA‏ ساعة؛ تم ترشيح التفاعل المبرد خلال سيليت؛ وتبخيره إلى الجفاف وتم إذابة الراسب في ‎ele‏ الذي تم استخلاصه بواسطة ‎X ¥) EtOAc‏ ‎٠‏ ملي). وتم تجفيف الطبقة العضوية؛ وترشيحها وتركيزها وتم تنقية الراسب بواسطة © الكروماتوجرافيا (ثاني أكسيد السيليكون؛ ‎[EtOAc © / 5٠‏ هكسان) ليعطي الناتج كزيت. خطوة 10 تحضير ‎(S)-N'-(t-butylcar-boxamido)-(4aS,8aS)-(decahydro‏ 2-3)-(5)5 ‎isoquinoline) -yl)-methyl)-3(R)phenylmethyl-N-BOC-2-pyrrolidinone‏ إلى محلول من الناتج من خطوة 4؛ بأعلى ‎YT)‏ مجم؛ ‎0.11١‏ ملي مول) في ‎٠١‏ ‎٠‏ ...ملي من ‎methylene chloride‏ تم إضافة ‎VE) dimethylaminopyridine‏ مجم؛ ,+ ملي مول) و ‎١١‏ مجم ( 11 مل مول) من ‎.BOC-anhydride‏ وبعد ‎YA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم العمل بتخفيف التفاعل بواسطة ‎7١‏ ملي من ‎methylene chloride‏ وغسل الطبقة العضوية بواسطة ‎T+‏ ملي من محلول ‎7٠ citric acid‏ وماء ملح )"7 مل) وتجفيفه وترشيحه وتركيزه ليعطي زيت. والتنقية بالكروماتوجرافي أعطت مركب العنوان ‎.(Hexane | EtOAc ٠ Si0,;) ٠‏ ‎tb ghd‏ تحضير ‎(8)-N'-(t-butylcar-boxamido)-(4aS,8aS)-decahydroisoquinoline)-‏ 5-2-3 ‎yD-4(S)-[(1',1") -(dimethylethoxycarbonyl)-amino] -2 (R)-phenyl‏ ‎methylpentanoic acid‏ ‎7٠٠‏ إلى محلول من الناتج من خطوة ‎co‏ بأعلى؛ ‎ana YU)‏ 890 ملي مول) مذابة في ¥ ملي من ‎dimethoxyethane‏ تم إضافة 1,8 ملي من محلول ‎١‏ مولاري من ‎lithium hydroxide‏ مائي )1.0 ملي مول). وتم عمل التفاعل بعد ساعتين بالتركيز إلى الجفاف»؛ وإذابة الراسب في محلول ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع وتم غسل الطبقة المائية ‎(Je © XY) ethyl acetate‏ التي تم تجفيفها وترشيحها وتركيزها لتعطي الحمسض ‎Yo‏ الغير نقي.

= — خطوة ‎:١7‏ تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-[(1',1')-(dimethy]‏ ‎ethoxycarbonyl)amino]-5-(2-(3(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-(4aS,8aS)-‏ ‎decahydroisoqui noline )yl)-pentaneamide‏ ° إلى محلول من الناتج من خطوة 31 بأعلى؛ (1760 ‎cme‏ 0.44 مل مول) في كلوريد مثيلين تم إضافة ‎EDC‏ )¢ 4 مجم؛ ‎١.45‏ ملي مول)؛ ‎cana 13( HOBT‏ 49 ملي ‎VY) 2(R)-hydroxy-1(S)-aminoindane «(Js‏ مجم 14 ملي مول) وتم ضبط ‎pH‏ ‏التفاعل إلى 48,5 9 بإستخدام ثالث إثيل أمين. وبعد © ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تم الغسل بتجفيف التفاعل بواسطة ‎5٠‏ ملي من ‎methylene chloride‏ وغسل الطبقة العضوية ‎Ve‏ بمحلول كلوريد أمونيوم ‎(Sle‏ مشبع. وتم تجفيف الطبقة العضوية وترشيحها وتركيزها وتم تنقية الراسب بالكروماتوجرافي ليعطي مركب العنوان كرغوة. خطوة ‎tA‏ تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2-‏ ‎(3(S)-N'-(t-butylcarboxamido )-( 4aS,8aS)-decahydroisoquinoline)yl)-‏ ‎pentaneamide ١١‏ إلى محلول من الناتج من خطوة 7ء ‎YAY) (el‏ مجمء ‎١74‏ ملي مول) في © ملي من كلوريد مثيلين مبرد إلى صفرءم تم إضافة ‎١‏ ملي من حمض ثالث فلورو خليك. بعد ؛ ساعات؛ تم العمل بتركيز التفاعل ليجفف وتم إذابة الراسب في ‎8٠‏ ملي من ‎methylene chloride‏ وغسله بمحلول ‎NaHCO;‏ مائي ‎.7٠١‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎٠‏ وتلاشيحها وتركيزها لتعطي الناتج كمادة صلبة الذي تم تنقبته بالكروماتوجرافي (5102؛ 77 ميثانول/ ‎(CHCl,‏ ليعطي مركب العنوان؛ له درجة إنصهار ‎—AY‏ 0040 مثال + تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenyl methyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-‏ ‎carbobenzyloxy-2-(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentaneamide.

Y©‏

-7 4 باستخدام أساس لنفس الطريقة المستخدمة في مثال ١؛‏ لكن باستبدال ‎N-t-butyl-4-CBZ-piperazine2(S)-carboxamide‏ ببواسطة ‎N-t-butyl-4(S)-phenoxy-L-prolineamide‏ المستخدم في خطوة 4 في ذلك؛ تم الحصول على مركب العنوان. ب ‎V Jia‏ تحضير ‎N'" -(N -) 2 -pyridyl )-valyl) -2 (R )-phenylmethyl-4(S)- hydroxy-5-(2 -(3(S)‏ ‎(N'- t -butylcarboxamido)-(4aS, 8aS)-decahydroisoquinoline)yl)‏ - ‎pentaneamide‏ ‏" باستخدام أساس لنفس الطريقة المستخدمة في مثال 4؛ لكن بإستبدال 17- 7- بيريديل فالين بواسطة 7 (8)- هيدروكسي- ‎gud )5( ١‏ إندان المستخدم في خطوة 6 في ذلك؛ تم الحصول على مركب العنوان. : مثال ‎A‏ ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenyl methyl-4(S)-hydroxy-5-(2(S)- Vo‏ ‎(N' -t -butyl-3-phenylpropionamide )amino)-pentaneamide‏ باستخدام أساس لنفس الطريقة المستخدمة في مثال ١؛‏ لكن باستبدال ‎mt N‏ بيوتيل- فئيل- ألانين أميد بواسطة ‎N‏ -©- بيوتيل- 4 (8)- فينوكسي- = برولين أميد المستخدم في خطوة 4 في ذلك ما تم الحصول على مركب العنوان. ‎Tdi Yo‏ ‎N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzoth iopyranyl) 2(R)-phenylmethyl-‏ ‎4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N' -(tbutylcarboxamido )~( 4aS,8aS)-decahydro‏ ‎isoquinoline)yl)-pentaneamide‏ ‎Yo‏

م - خطوة ‎:١‏ تحضير ‎N-(4(S)-3,4-dihydro- 1H-benzothiopyranyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-‏ ‎hydroxy-5-(2-(3(S)-tbutylcarboxamido)-(4a$, 8aS)-decahydro‏ ‎isoquinoline)yl)-pentaneamide‏ ‏° بإستخدام أساس لنفس الطريقة المستخدمة في مثال ؛ لكن بإستبدال ؛ ‎=(S)‏ أمينو- ‎lr‏ 4 -ثاني هيدرو- ‎—1H‏ بنزو ثيوبيوانيل بواسطة 7 (8)- هيدروكسي- ‎١‏ (5)- أمينو إندان المستخدم في خطوة 6 في ذلك؛ تم الحصول على مركب العنوان. خطوة ؟: تحضير ‎N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-phenylmethyl-‏ ‎4(S)-hydroxy-5-(2-(3 (S)-t -butylcarboxamido)-( 4a8,8aS)- Ve‏ ‎decahydroisoqui noli ne )yl)-pentaneamide‏ تم إذابة المركب من خطوة ‎١‏ بأعلى في خليط ‎١ :١‏ من ميثانول وماء. إلى هذا يتم إضافة ‎٠‏ مكافئ من أوكزون ويتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. وعندما ينتهمي التفاعل؛ يتم تركيزه ليجف»؛ ويضاف الماء ويستخرج بواسطة أسيتات إثيل الذي يتم تجفيفه؛ ‎Vo‏ وترشيحه وتركيزه ‎aad‏ مركب العنوان. مثال ‎٠١‏ ‎N-(4(S)-3,4-dihydro-1 H-2,2-dioxobenzo-th iopyranyl)-2(R)-phenyl‏ ‎methyl-4(S)-hydroxy—5-( 1-( 4-carbobenzyloxy-2(S)-N' -(t —butylcarbo‏ ‎xamido)-piperazinyl) )-pentaneamide Ye.‏ خطوة ‎:١‏ تحضير ‎dihydro-5(S)-(1-(4-carbobenzyloxy-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)‏ ‎piperazinyl)methyl)-3(R)phenylmethyl-3 (2H)-furanone‏ بإستخدام أساس لنفس الطريقة المستخدمة في مثال 4؛ خطوة ؛ لكن بإستبدال ؛1- ‎Yo‏ كربو بنزيل أوكسي- ¥ (8)- ‎SNC‏ (- بيوتيل كربوكسي أميدو)- ببيرلزينيل بواسطة "17

-و1+- +-بيوتيل ‎A cas)‏ قه)- ديكا هيدرو أيزوكوينولين)- ؟ (5)- كربوكسي أميد المستخدمة في ذلك؛ تم إنتاج مركب العنوان. خطوة ؟: تحضير ‎(R)-phenylmethyl-4(S)-(t-butyldimethylsilyloxy)-5-(1-(4-carbo-‏ 2 ‎benzyloxy-2(S)-N'-(tbutylcarboxamido )-piperazinyl) )-pentanoic acid ©‏ بإستخدام أساس نفس الطريقة المستخدمة في مثال ‎of‏ خطوة © لكن بإستبدال ‎dihydro-5(S)-(1 -(4-carbobenzyloxy-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-‏ ‎piperazi nyl) methyl)-3(R)-phenyl methyl-3 (2H)-fu ranone‏ بواسطة ‎dihydro-5(S)~(2-(3(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-(4aS,8aS)-(decahydro Yo‏ ‎1soquinoline)yl) methyl)-3 (R)-phenylmethyl-3(2H) furanone‏ المستخدم في ذلك؛ تم إنتاج مركب العنوان. خطوة ‎YF‏ تحضير ‎N-(4(S)-3,4-dihydro-1 H-benzothiopyranyl)-2 (R)-phenylmethyl-4(S)-(t-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)5-( 1-( 4-carbobenzyloxy-2(S)-N' -(t —~butylcarbo \o‏ ‎xamido)-piperazinyl))-pentaneamide‏ ‏يتم إذابة ‎2(R)-phenyl methyl-4(S)-(t-butyldimethylsi lyloxy)-5-(1-(4-carbobenzyloxy-‏ ‎2(S)-N' (t -butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanoic acid‏ ‎Yo‏ الغير نقي في © ملي من ‎DMF‏ بجانب ‎١‏ مكافئ من ‎١ (EDC‏ مكافئ من ‎١ HOBT‏ مكافئ من £ (5)- أمينو- ‎oF‏ ؛- ثاني هيدرو- 111- بنزوثيوبيران. ويتم ضبط ‎pH‏ المحلول إلى 5,م- 4 بثالث إثيل أمين وبعد ‎YA‏ ساعة؛ تم العمل بتركيز المحلول؛ وإذابة الراسب في محلول حمض ستريك مائي ‎٠‏ وغسل الطبقة المائية بأسيتات إثيل. وتجفف الطبقة العضوية وترشح وتركز ويتم تنقية الراسب الناتج بالكروماتوجرافي لينتج ناتج العنوان. ‎Yo‏

ساولأ

خطوة ‎it‏ تحضير ‎N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-benzothiopyranyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-‏ ‎hydroxy)5-(1-(4-carbobenzyloxy-2(S)-(t-butylcarboxamido )-piperazinyl))‏ ‎-pentaneamide‏ ‏2 يذاب الناتج من خطوة © بأعلى في ‎١‏ ملي من ‎THF‏ ويضاف ‎١‏ ملي من محلول ‎١‏ ‏مولاري من رابع بيوتيل أمونيوم فلوريد في ‎THF‏ وبعد ‎YA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة يخفف التفاعل بواسطة ‎٠١‏ ملي من محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎Se‏ ‏ويستخرج الناتج في أسيتات إثيل التي تجفف وترشح وتركز لتعطي راسب ويتم تنقية

الراسب بالكروماتوجرافي ليعطي الناتج.

0 خطوة 10 تحضير ‎N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-phenylmethyl-‏ ‎4(S)-hydroxy5-(1-(4-carbobenzyloxy-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-‏ ‎piperazinyl))-pentaneamide‏ ‏يذاب المركب من خطوة ؟ بأعلى في خليط ‎١ : ١‏ من ميثانول وماء. إلى هذا ‎Vo‏ يضاف ‎١‏ مكافئ من أوكزون ويقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. وعندما يكتمل التفاعل» فإنه يركز ليجف؛ ويتم إضافة الماء ويستخرج بأسيتات التي تجفف وترشح وتركز

لتعطي مركب العنوان. مثال ‎١١‏ ‎N-(2(R)-hyd roxy-1 (S)-i ndanyl)-2(R)-((4-( (2-hydroxy)ethoxy)phenyl) ١‏ ‎methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3-(S) -N' -(t -butylcarboxamido )-( 4aS,8aS)-‏ ‎decahydroisoquinoline )yl)pentaneamide‏

خطوة ‎:١‏ تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-allyloxy)phenyl)methyl)-4(S)-‏ ‎hydroxy-5-(2-(3(S)-tbutylcarboxamido)-( 4aS,8aS)-decahydroisoquinoline Yo‏ ‎)yD)-pentaneamide‏

—Vy— 6) =(R ) Y= ‏إندائيل)‎ -)8( V = ‏هيدروكسي‎ ~(R) Y) -27 ‏إلى محلول من‎ ‏ثلاثي- بيوتيل‎ -)8( -©( -"( om ‏هيدروكسي فنيل) مثيل) £ )8( - هيدروكسي‎ ‏ديكاهيدرو أيزوكونيولين) يل) بنتان أميد في ديوكسان‎ - (aS8 ‏كربوكسي أميدو) - (854؛‎ ‏مكافئ من كربونات السيزيوم. ويسخن التفاعل إلى‎ Ty ‏مكافئ من بروميد الألليل‎ ١ ‏يضاف‎ ‏ويركز الديوكسان ليجف ويخفف‎ fam ‏ويرشح الراسب‎ Jeli ‏160م. وعندما يكتمل‎ 0 8 ‏الراسب بماء الذي يغسل بأسيتات إثيل. وتجفف الطبقة العضوية؛ وترشح وتركز لتعطي‎ ‏الناتج.‎ ‏خطوة ؟: تحضير‎

N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-(2- hydroxy) ethoxy) phenyl) methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N"-(tbutylcarboxamido)-( 4aS,8aS)- ٠٠ decahydroisoquinoline)yl)-pentaneamide “Pp ‏من حمض‎ (Se) ‏بأعلى في ميثانول؛ ويضاف‎ ١ ‏يذاب الناتج من خطوة‎ ‏طولوين سلفونيك ويبرد التفاعل إلى -<78*م. يضخ كمية زائدة من الأوزون خلال التفاعل‎ ‏حتى يثبت اللون الأزق. وتظهر القارورة بالنيتروجين لإزالة أي أوزون ويضاف كثير من‎ ‏محلول بوروهيدريد الصوديوم: ويتم تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم يضاف‎ 10 ‏على مبخر دوار ويتم غسل‎ Tam ‏محلول بيكربونات صوديوم مشبع. ويركز الميثانول‎ ‏الراسب المائي بأسيتات إثيل؛ الذي يجفف ويرشح ويركز ليعطي مركب العنوان.‎ ١١ ‏مثال‎ ‏تحضير‎ ‎NQ2R)hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl) ‏ص‎ ‎-4(S)-hydroxy-5-(4-carbobnzeyloxy(S)-N ‏(5د5,8د4)-(0 تسعحووطعفى أ توناط))-‎ -decahydroisoquinoline)yl)-pentaneamide ‏لكي بإستخدام‎ ١١ ‏بإستخدام أساسي لنفس الطريقة المستخدم في مثال‎

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-inda-nyl)-2(R)-((4-hydroxyphenyl)methyl)-4(S)- hydroxy-5-(1-(4-carbobenzyloxy-2(S)-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl)- Yo pentaneamide

بلالا بواسطة ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyphenyl)methyl)-4(S)-‏ ‎hydroxy-5-(2-(3(S)-t-butyl-carboxamido)-(4aS,8aS)-‏ ‎decahydroisoquinoline)yl)-pentaneamide‏ ‏0 المستخدم في ذلك؛ تم الحصول على مركب العنوان. مثال ‎١٠١‏ ‏تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morpholinyl) ethoxy)‏ ‎phenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3 (S)-N'-(t-butylcarboxamido)-‏ ‎(4aS,8aS)-decahydroisoquinoline)yl)-pentaneamide Ye‏ إلى محلول من ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyphenyl)methyl)-4(S)-‏ ‎hydroxy -5-(2-(3(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-(4aS,8aS)-‏ ‎decahydroisoquinoline)yl)-pentaneamide‏ ‎Ve‏ في ‎dioxane‏ يضاف ‎١‏ مكافئ من ‎chloroethyl mor-pholine‏ و مكافئ من ‎cesium‏ ‏©870001. ويسخن التفاعل إلى 98"م. وعندما يكتمل ‎celal‏ ويرشح الراسب ‎Jam‏ ‏ويركز الديوكسان ليجف»؛ ويرشح ويركز ليعطي الناتج. مثال ‎VE‏ ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morpholinyl) ethoxy) Yo‏ ‎phenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-carbobenzyloxy-2(S)-N'-(t-butyl‏ ‎carboxamido)-piperazinyl))-pentaneamide‏ ‏إلى محلول من ‎N-(2(R)-hydroxy-1(8)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyphenyl)methyl)-4(S)-‏ ‎hydroxy-5-(1-(4-car-bobenzyloxy-2(S)-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl)- Yo‏ ‎pentaneamide |‏

سانا في ‎dioxane‏ يضاف ‎١‏ مكافئ من ‎chloroethyl mor-pholine‏ و١‏ مكافئ من ‎cesium‏ ‎carbonate‏ ويسخن التفاعل إلى 5.229 ‎Laie‏ يكتمل التفاعل» ويرشح الراسب بعيداء ويركز ‎cand dioxane‏ ويخفف الراسب بالماء الذي يتم غسله ‎acetate‏ اررطاه. وتجفف الطبقة العضوية وترشح وتركز لتعطي مركب العنوان. © مثال ‎Yo‏ ‏تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-‏ ‎(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-‏ ‎pentaneamide‏ ‎Vo‏ خطوة ‎:١‏ تحضير ‎dihydro-5(SH(trifluoromethanesulfonyl)-oxymethyl)-3(R)-phenylmethyl-‏ ‎3(2H)-furanone‏ ‏إلى محلول من ‎VALE‏ جم ‎ALY)‏ ملليمول) من ‎dihydro-5(S)-(hydroxymethyl)-3(R)-phenylmethyl-3(2H)-furanone‏ ‎Vo‏ في ‎Yoo‏ مل من ‎methylene chloride‏ مبرد إلى ‎ja‏ 2° تم إضافة ‎tele ١,20١‏ 1 ليوتيدين (5,54 ‎١‏ ملليمول) متبوعا بإضافة قطرة بعد أخرى من ‎11,5١‏ ملي من ‎trifluoromethanesulfonic anhydride‏ (146,1 ملليمول) بعد ساعة ونصف عند صفر تم تم صب التفاعل في خليط من ‎٠0١0‏ ملي ‎cle fal‏ ملح وتقليبه لمدة 6,8 ساعة. وتم إستخراج الطبقة المائية ‎Yo.

XY) methylene chloride‏ ملي)؛ وتم غسل الطبقات ‎٠‏ العضوية بحمض الهيدروكلوريك ‎VO XT) 7٠١‏ ملي)؛ بيكربونات صوديوم مشبع ‎٠٠١(‏ ‏ملي) ‎(le ٠٠١( ela‏ وتجفف خلال كبريتات الماغنسيوم؛ وترشح وتركز لتعطي راسب مادة صلبة؛ ‎dn alg‏ خلال عمود كروماتوجرافي الوميض ‎7١7١(‏ 150 مم ‎(Agee‏ ‏منحدر الشطف من هكسان: ‎(BtoAc‏ ؛: ‎١‏ إلى ©: ‎)١‏ ليعطي ناتج العنوان؛ درجة الذوبان أو الإنصهار ‎oF‏ 208 ‎Yo‏ خطوة ؟: تحضير ‎4-(1,1-dimethylethyl)-1-(phenylmethyl)-1 ,2(S),4-piperazinetricarboxylate‏

—Vi— «Novok «S.J. Hays «C.F. Bigg ‏لطريقة‎ Lai ‏تم تحضير مركب العنوان‎ «Tetrahedeon Lett. T.P. (:Bobovski.G. «Johnson «J.T. «<Drummand P.M. «(Felder ‏بدءا بواسطة ¥ (5)- بيرازين- حمض كربوكسليك (شاهد‎ 147 ١ 4

N-t-butyl-4-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-1-(phenylmethyl carbonyl-amino)piperazine-2 (S)-carboxamide ‏ملليمول) من‎ TV) ‏إلى 9,58 جم‎ 4-(1,1-dimethylethyl)-1-(phenylmethyl)-1,2(S),4-piperazinetricarboxylate

YHAA) ‏جم‎ 0VY ‏إضافة‎ 232° Jia ‏ومبرد إلى‎ DMF ‏ملي من‎ Vo ‏مذابة في‎ Yo

YAN) ‏ملي‎ 2,٠4 (HOBT ‏ملليمول) من‎ Y4,AA) ‏جم‎ 5,07 (EDC ‏ملليمول) من‎ ‏ملليمول) من +- بيوتيل أمين؛ وفي النهاية 5,17 ملي (79,48 ملليمول) من ثالث إثيل‎ ‏وتركيز حجم التفاعل بالنصف. ثم تم تخفيف‎ debe VA ‏أمين. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎

Vo XY) 7٠ ‏ملي من 8082 وغسله بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ 60١0 ‏الخليط بواسطة‎ 5+ x1) ‏ملي) وماء ملح‎ 75 XT) ‏ملي)؛ وماء‎ Vo ١( ‏بيكربونات صوديوم مشبعة‎ ole 5 ‏ملي)؛ وجفف خلال كبريتات ماغنسيوم وتم تركيزه ليعطي مادة صلبة. وتم سحق هذا المادة‎ ‏وترشيحه ليعطي ناتج العنوان كمادة صلبة أبيض.‎ (Y :١ ( ‏صلبة بواسطة 6 /210: هكسان‎

IYO SAFE ‏درجة الإنصهار‎ ‏خطوة ؛: تحضير‎

N-t-butyl-4-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)piperazine-2(S)- Ye carboxamide ‏ملليمول) من‎ TAT) ‏جم‎ ٠,7١ ‏إلى‎ ‎N-t-butyl-4-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-1-(phenylmethyl ‎carbonylamino)pip-erazine-2(S)-carboxamide

—Vo— ‏ملي من الميثانول. وتم‎ Vo ‏تم إضافة‎ 20/0 79٠ ‏ملليمول) من‎ +, 0 AT) ‏جم)‎ VY) ‏ساعتين؛ ورشح خلال سليت وغسل بإيثانول.‎ sad ‏تغيير الوعاء بالهيدروجين وقلب التفاعل‎ ‏وتم إزالة المذيبات في الفراغ لتعطي ناتج العنوان كرغو.‎ (CDCly ‏ميجاهرتز»‎ Yo +) THNMR ‏الرئين النووي المغناطيسي لذرة الهيدروجين‎ 6.65 (br, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.81 (br, 1H), 3.21 (dd, 1-18 and 7 Hz, 1H), © 3.02-2.70 (m, 4H), 2.10-2.0 (br, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.41(s, 9H) ‏خطوة 10 تحضير‎ dihydro-5(S)-(4-(1 ,1-dimethylethoxycarbonylamino))-2(S)-N-(t-butyl carboxamido)-piperazinyl)methyl)-3(R)-phenylmethyl-3(2H)-furanone ‏إلى محلول من 77,40 جم )0033+ مول)‎ ٠١ dihydro-5(S)-((trifluoromethanesulfonyl)oxymethyl)-3(R)-phenylmethyl- 3(2H)-furanone ‏جم )0017 مول) من‎ VA ‏و‎ )١ ‏(محضر في خطوة‎ n-t-butyl-4-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)piperazine-2 (S)-carboxamide ‏مول) من‎ +0 TY) VY 0% ‏أضيف‎ isopropanol ‏ملي من‎ VAL ‏مذاب في‎ Vo ‏جم أخرى من‎ ١,7 ‏016ة0115001007160971-[21,2. بعد ساعتين ونصف؛ ثم إضافة‎ dihydro-5(S)-((trifluoromethanesulfonyl)oxymethyl)-3 (R)-phenylmethyl- 3(2H)-furanone py ‏ساعات ونصف‎ Vas (te) ‏تم إتمام التفاعل بواسطة كروماتوجرافي رقيق الطبقة‎ ‏مادة‎ (le ٠٠١ 7 :١( hexanes :EtoAc ‏تركيزه إلى زيت سميك. وأعطي السحق بواسطة‎ ٠٠ ‏صلبة أبيض الذي تم ترشيحه والتخلص منه. وتم تنقية الزيت بواسطة عمود كروماتوجرافي‎ ‏كت ان انا‎ :١ ‏مم عمود؛ الشطف ب علمة: هكسان‎ YO 07170( ‏الوميض‎ ‏ليعطي مركب العنوان.‎ (EtoAc 5 ‏ميجاهرتزء ي0061)‎ £44) 1 7.34-7.17 (m, SH), 6.31 (br s, 1H), 4.38 (br m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.79 Yo (brm, 1H), 3.16 (dd, J=13.6and4.4 Hz, 1H), 3.08-2.99 (m, 3H), 2.90-2.82 (m,

‎1H), 2.80 (dd, J=13.5 and 8.9Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.67-2.61 (m,1H), 2.58-‏ ‎(m, 1H), 2.38-2.32 (m,1H), 2.32-2.04 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H,) 1.45 (s,‏ 2.49 ‎9H), 1.29 (S, 9H).‏ خطوة 6: تحضير ‎2(R)-phenylmethyl-4(S)-(t-butyldimethylsilyloxy)-5-(1-(d-(1 ,1-di-methyl 2‏ ‎ethoxycarbonylamino)))-2(S)-N-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-‏ ‎pentaneamide‏ ‏إلى ‎15,5٠‏ جم )07,04 ملليمول) من ‎dihydro-5(S)-(4-(1,1 -dimethylethoxycarbonylamino))-2(S)-N-(t-‏ ‎butylcarboxamido)-piperazinyl)-methyl)-3 (R)-phenylmethyl-3(2H)-furanone ٠٠١‏ مذاب في ‎٠‏ ملي من ‎DME‏ مبرد إلى صفرءم تم إضافة محلول من ‎٠١‏ ملي من الماء و 7 جم (17,0 ملليمول) من ‎lithium hydroxide‏ بعد نصف ساعة؛ تم إخماد أو وقف التفاعل بإضافة حمض هيدروكلوريك ‎7٠١‏ إلى أن تصبح ‎PH‏ عند ‎١‏ وتم تركيز المحلول في الفراخ. وأذيب الراسب في ‎5٠‏ ملي ماء وتم استخلاصه بواسطة ‎EtoAc‏ (؛»” ‎Vo No‏ ملي) وغسل الطبقات العضوية بماء ‎Yo x)‏ ملي)؛ ‎slo‏ ملح ( ‎Yoox)‏ ملي). وأميد إستخراج الطبقة المائية بواسطة ‎Vo XY) EtoAc‏ ملي) وتم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة خلال كبريتات ماغنسيوم وتركيزها لتعطي مادة صلبة أصفر. وتم إذابة الناتج الغير نقي في ‎٠٠‏ مل من ‎DMF‏ وتم إضافة ‎١7,87‏ جم ‎YY)‏ مول) من إيميدازول؛ وتبريده إلى صفرتم ثم تم إضافة ‎3٠,‏ جم (71.؛ مول) من +- بيوتيل ثاني مثيل سيليل كلوريد. ‎Ye‏ وقلب هذا لمدة ساعة عند صفر"م وتم ‎ABS‏ إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ‎Yo‏ ساعة؛ تم إخماد أو تقليل التفاعل بواسطة ‎٠١‏ ملي ‎methanol‏ وتركيزه إلى نصف الحدم. وتم إضافة ‎٠‏ ملي من ‎ele‏ منظم له ‎PH‏ 7 وتم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎٠٠١ xt) EtoAc‏ ملي)؛ وتم غسل الطبقات العضوية المتحدة بواسطة ‎7٠١‏ حمض هيدروكلوريك )20 ملي)؛ ‎٠ XY) ele‏ ملي) وماء ملح ) ‎XY‏ 00 ملي)؛ وتجفيفها خلال ,11850 وتركيزها ‎Yo‏ للحصول على مركب العنوان. وتم إستخدام هذه المادة مباشرة في الخطوة التالية.

لاا خطوة ‎:١‏ تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-(t-butyldimethyl‏ ‎silyloxy)-5-(1-(4-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)))-2(S)-N-(t-butyl‏ ‎carboxamido)-piperazinyl))-pentaneamide‏ ‏2 إلى ‎7١‏ جم ‎١,0 E61)‏ مول) من المادة الغير نقية من خطوة + مذابة في ‎٠8١8‏ ملي من ‎DMF‏ ومبردة إلى صفرتم تم إضافة 5,58 جم ‎£TA)‏ 0.0 مول) من ‎(EDC‏ 1,77 جم ‎١.0 £74)‏ مول) من 11037؛ و ‎0,7١‏ جم )£9 50 مول) أمينو هيدروكسي إندان. وتم إضافة ثالث إثيل أمين (1,87 ‎١504748 (le‏ مول) وتم تقلبب التفاعل عند صفرتم لمد ساعتين؛ وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة وتم إخماد أو تقليل التفاعل بواسطة 550 ‎٠‏ .ملي من ‎EtoAC‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بواسطة حمض هيدروكلوريك 71 ‎٠٠١ XV)‏ ملي)؛ بيكربونات صوديوم ‎٠٠١ XV)‏ ملي)؛ ماء ‎Yor XT)‏ ملي)؛ ماء ملح ‎Vo x0)‏ ملي)؛ وتجفيفها خلال كبريتات الماغنسيوم وتركيزها لتعطي مركب العنوان كرغو أبيض. ‎'THNMR‏ )+ £4 ميجاهرتزن ‎(CDCl;‏ 5 : ‎(m, 9H), 6.51 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.23 (br s,‏ 7.4-7.17 ‎1H), 4.06 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.07-2.78 (m, 8H), 3.65 (dd, J=9.6 and ٠‏ ‎Hz, 1H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.29 (dd, J=12.0 and 4.5 Hz, 1H), 2.17-2.09‏ 4.1 ‎(m, 1H), 1.79 (brs, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.10 (s, 1H), 0.84 (s, 9H),‏ ‎(s, 3H), 0.08 (s, 3H).‏ 0.12 خطوة ‎tA‏ تحضير ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-(hydroxy)-5-(1-(4- ٠٠١‏ ‎(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)))-2(S)-N-(t-butylcarboxamido)-‏ ‎piperazinyl)) -pentaneamide‏ إلى 77,7 جم ‎os EVV)‏ مول) من ‎N-(2(R)-hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-(t-butyldimethy‏ ‎Isilyloxy)-5-(1-(4-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)))-2(S)-N-(t-butyl Yo‏ ‎carboxamido)-piperazinyl))-pentaneamide‏

—VA— ١ ‏(محلول‎ tetrabutylammonium fluoride ‏مول) من‎ +, ¢ TV) ‏ملي‎ ١7 ‏تم إضافة‎ ‏ملي‎ ٠٠١ ‏ساعة ثم تم تركيزه إلى‎ VA ‏ألدريتش). وقلب التفاعل لمدة‎ (THF ‏مولار في‎ ‏ملي)؛ ماء‎ ٠٠١ XY) ‏ملي من 2106. وتم غسل هذا بواسطة الماء‎ Veo ‏وتخفيفه بواسطة‎ ‏ملي). وتم‎ ٠٠١ xY) EtoAc ‏ملي) وأعيد استخلاص الطبقات المائية بواسطة‎ 5٠ XV) ‏ملح‎ ‏تجفيف الطبقات العضوية المتحدة خلال ,14850 وتركيزها إلى زيت. وتمت التنقية خلال‎ 0 ‏و[0110/‎ :CHyCly ‏منحدر شطف‎ cages can ١5٠١ 7١7١( ‏عمود كروماتوجرافي الوميض‎ ‏تعطي مركب‎ (AY 71.8 7١ ‏من‎ methanol ‏بزيادة‎ «methanol NH; ‏مشبعة بواسطة‎ ‏العنوان كرغو أبيض.‎ (CDCl; ‏ميجاهرتز؛‎ £+ +) 'THNMR 7.31-7.11 (m, 9H), 6.41 (brs, 1H), 6.23 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J=8.6 and ٠ 4.7112, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.03-2.78 (m, 8H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). ‏خطوة 14 تحضير‎

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-(hydroxy)-5-(1- Vo 2 (S)-N-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl)-pentaneamide ‏مول) من‎ TE) ‏جم‎ 11,٠١ ‏إلى‎ ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (8)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-(hydroxy)-5-( 1-(4- 1.1 -dimeth-ylethoxycarbonylamino)))-2(S)-N-(t-butylcarboxamido)- piperazinyl))-pentaneamide \K ‏ملي‎ YY, EY ‏ومبرد إلى صفرءم تم إضافة‎ methylene chloride ‏مل من‎ ٠ ‏مذاب في‎ ‏ملي (١7١,؛ مسول)امن‎ FY, Ao ‏مول) 2,6-10106 بعد ذلك‎ ,74( ‏خلال 0 دقائق. بعد نصف ساعة؛ تم إخماد التفاعل أو تقليله‎ trimethyl-silyltriflate ‏ملي) وتم تقليب هذا لمدة نصف ساعة. إلى هذا تم‎ AV) 7٠١ ‏بواسطة حمض هيدروكلوريك‎

PH ‏مادة صلبة حتي‎ NaHCO; ‏ملي من بيكربونات صوديوم مشبع وبعد ذلك‎ ٠٠١ ‏إضافة‎ Yo ‏ملي) وتم غسل الطبقات‎ ٠٠١ XE) 840/6 ‏ثم تم إستخراج الطبقة المائية بواسطة‎ LA

—va— ‏ملي)؛ وتجفيفها‎ VO XV) ‏ملي)؛ ماء ملح‎ 00 XV) ‏العضوية المتحدة بواسطة ماء‎ ‏مم‎ 15١ XY) ‏وتركيزها. وتم تنقية الراسب خلال كولمن كروماتوجرافي‎ MgSO, ‏خلال‎ ‎methanol ‏مشبع بواسطة و1111: ميثانول؛ بزيادة‎ /[CHCl3 :CHCly ‏عمودء منحدر شطف‎ ‏وأعطي هذا ناتج العنوان كرغو أبيض.‎ .)2٠ ‏إلى‎ 256 25 724 JY 77 ‏ببطء‎ ‎5 ‏ميجاهرتزء ب[050)‎ £4 +) 117 ° 7.53 (s, 1H), 7.29-7.09 (m, 9H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (dd, J=8.2 and 4.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.7 and 4.03 Hz, 1H), 4.25-4.00 (br s, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 7H), 2.50-1.60 (brs, 2H), 2.45 (d, 126.2 Hz, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). ‏تحضير‎ :٠١ ‏خطوة‎ Yo

N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1 -(4- (3-pyridylmethyl)-2(S) -N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))- pentaneamide ‏جم )018 مول) من‎ ٠١ ‏إلى‎ ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy)-5-(1(-2(S)- yo

N-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl)-pentaneamide ‏تم إضافة‎ DMF ‏مذاب في 4 مل من‎ 3-picolyl chloride ‏مول) من‎ +50 YY) ‏و ©4,؟ جم‎ ‏مول) من ثالث إثيل أمين. بعد ؟ ساعات؛ تم إضافة 717 جم‎ 0.0 EY) ‏ملي‎ 0,0 AS 500 ‏بعد ساعتين إضافيتين» تم تخفيف التفاعل بواسطة‎ .3-2100171 chloride ‏إضافية من‎ ‏ملي)؛ وتجفيفه خلال‎ ٠٠١ XY) ‏ملي)؛ ماء ملح‎ VO XT) ‏من 210 وغسله بواسطة‎ Je Yo ‏وتم تجميع‎ EtOAC ‏ملي من‎ Vr ‏كبريتات ماغنسيوم وتركيزه. وتم سحق الراسب بواسطة‎ ‏البلورة من 210/6 ناتج العنوان (درجة الإنصهار‎ sale) ‏الراسب الأبيض الناتج. وأعطت‎ ‏ا‎ 1 Ye ١١ ‏مثال‎ ‏لكن بمعالجة‎ Ve ‏بإستخدام أساسي لنفس الطريقة الموضحة في مثال‎ 5

الج ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-‏ ‎(2(S)-N"-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl)-pentaneamide)‏ ‏المستخدم في ذلك المركب ‎(i)‏ بأسفل بالعامل المضيف للألكيل ‎(i)‏ موضحة بأسفل في مكان كلوريد “*- بيكوليل المستخدم في خطوة ‎٠١‏ في ذلك؛ تم عمل النوانج التالية المعروفة © بواسطة الشكل (نن): ‎R' X‏ ‎CH3CH,- |‏ ‎NO Ng CHy- Br‏ 0 ‎CH,-‏ = 0 ‎SY‏ ‎CHg‏ !ا ‎x Ci‏ ‎N NTN‏ ‎L_o‏ ‏م ‏كيم صوبرع ‎BocN 1‏ ‎CHa-‏

R! XxX

CH, + 0 ‏و‎ i

Clon, cl ‏رآ‎ NCH Ci

CL

PCH, cl

CH30(CH,CHZ0)2-CH,CH,-

CL

NZ Cc ‏حو‎ 1 or

AN CHy- Cl

ZZ

‎A 7 _‏ — ‎R! xX‏ ‎Ph._O._ CHy‏ ‎N -‏ اح ‎NH‏ ‎wv Chr cl‏ ‎a 0‏ 0 وباج 0“ ‎or Cl‏ مثال ‎١١‏ ‎dihydro-5(S)-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-3(2H)-furanone 5‏ إلى محلول من ¥ جم ‎YO,A)‏ ملليمول) من ‎dihydro-5(S)-(hydroxymethyl)-2(3H)-furanone‏ ‏مذاب في ‎YO‏ مل من ‎dichloromethane‏ تم إضافة ‎75,١‏ جم )1,7© ملليمول) من ‎imidazole‏ و 17 ‎¥V)‏ ملليمول) من ‎tert-butyldimethylsilyl chloride‏ وتم تقليب ‎٠‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎A‏ ساعات وتم إخماد أو تقليل التفاعل بواسطة * ملي من ‎methanol‏ وثم تركيز الخليط إلى زيث وتخفيفه بواسطة ‎You‏ ملي من إثير وغسله بواسطة ‎a‏ حمض هيدروكلوريك ‎٠١ X Y)‏ ملي)؛ ‎NaHCO;‏ مشبع ) ‎Yoox)‏ ملي)؛ ماء ‎٠١ XY)‏ ملي)؛ وماء مالح ‎٠١ XY)‏ ملي)؛ وتجفيفه خلال كبريتات ماغنسيوم وتركيزه. وتم تنقية الراسب بواسطة كروماتوجر افي الوميض ) 86 ‎Yo.‏ مم عمود؛ منحدر شطفء ‎Yo‏ هكسان: إثيل/ أسيتات ‎١ ro‏ إلى ؟: ‎)١‏ ليعطي الناتج كزيت نقي.

سالج -

(CDCl; ‏ميجاهرتز»‎ ٠٠١( 170 4.68-4.60 (m, 1H). 3.89 (dd, J=3.3 and 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, 1-3.2 and 5411.3 Hz, 1H), 2.71-2.45 (m, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H). ad ‏بينما توضح المواصفات السابقة مبادئ الإختراع الحالي؛ بأمثلة معطية‎ ° ‏الشرح؛ سيتم فهم أن ممارسة الإختراع تحيط بجميع التغيرات العادية أو تعديلاتء كما يأتي‎

داخل مجال العناصر التالية.

Claims

طم عناصر الحماية ‎-١ ١‏ توليفة من المركبات؛ والتي تكون: ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (8)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5 -(1-(4-(3- ١‏ ‎pyridylmethyl)-2(S) -N' -(t -butylcarbamoyl)-piperazinyl) )-pentaneamide 3‏ ¢ مع ‎-dichloro-1 ,3-benzoxazol-2-y1) methyl]-amino ) -5-ethyl-6-methyl- ©‏ 4,7([(-3 ‎pyridin-2 (1 H)-one 1‏ ‎Vv‏ واختيارياء ‎AZT‏ أو ‎ddl‏ أو ‎«dde‏ أي من المركبات المذكورة موجودة في الشكل المقبول ‎A‏ صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable salt‏ حسب المطلوب. ‎١‏ ”- توليفة من المركبات؛ والتي تكون ‎N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydrox-5-( 1-(4-3- ¥‏ ‎pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarbamoyl)-piperazinyl))-pentaneamide 3‏ ‎AZT, ¢‏ أو 001 أو ‎«dC‏ أي من المركبات المذكورة موجودة في الشكل المقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable salt ©‏ حسب المطلوب. ‎١‏ “*- توليفة من المركبات؛ والتي تكون ‎N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2 (R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1 -(4-(3- Y‏ و ‎pyridylmethyl)-2 (S)-N' -(t -butylcarbamoyl)-piperazinyl) )-pentaneamide‏ ؛ ‎ff‏ أملاحهم المقبولة صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable salt‏ ومشابه النيوكليوسيد ‎nucleoside analog ©‏ أو أملاحه المقبولة صيدلانيا منه ‎pharmaceutically acceptable‏ ‎salt thereof‏ والمشابه المذكور له صفة مميزة في تثبيط ‎-HIV reverse transcriptase‏

—Ao—

‎١‏ >- توليفة من المركبات؛ والتي تكون

‎ella ad dada OU ‏أو 001 أو ©000؛ أو‎ AZT نميأ-١‎ " ‏وذلك بالاقتران مع‎ -pharmaceutically acceptable salt ~~ Y

‏؛ - ؟- مركب له الصيغة

‎2 Rr" x gd pA NAA — J R? 2

‏0 حيث به )0

‏* عبارة عن ‎HO-‏

‎0- ‏عبارة عن‎ 2 ١

‎RA‏ عبارة عن ‎alkyl § hydrogen‏ يمرن إ:

‏4 ليو ‎R?‏ مستقلين عبارة عن ‎<hydrogen )١ ٠‏

‎(Y ١١‏ أللة من غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من ‎VY‏ )) ملقطل ‎٠‏ ب) ‎chydroxy‏

‏84 ج) ‎alkoxy‏ من

‎«aryl ‏أى‎ hydroxy «C4 alkyl ‏د) نه غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من‎ Ve

‏7 ه) -لا ‎aryl‏ أو ‎—W-‏ 02ت حيث ‎Wf‏ عبارة عن -0-) -8- أو -111-

‎VY‏ و) مجموعة 01+ لها من © إلى ‎v‏ أعضاء غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر ‎YA‏ من

‎<halo (i V4

‎<hydroxy (ii ٠

‎«Cp alkoxy (iii ¥)

‎aryl (iv.

YY

‎«Cr4 alkyl hydroxy ‏غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من‎ heterocycle ‏ز)‎ YY

‎<Boc ‏أو‎ hydroxyl ‏إختياريا مستبدلة بال‎ Y¢

‎ve‏ جع 9 ,2111-0001-3867 95 +( ‎Nie 1-3alkyl,‏ ل ‎«—NH-SO, Cis alkyl (s‏ ‎YA‏ ك) بتاك ‎«—COOR (J Yq‏ أو ‎ve‏ م ‎-))02(0(.1٠‏ حيث أن ‎m‏ عبارة عن "-© و 0 عبارة عن ‎VO ha‏ أو ¥ أو ‎aryl -Y Y \‏ غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من ‎<halo { YY‏ ‎ ¥V‏ ب) ‎hydroxyl‏ ‎-NO, (z Y¢‏ أر ‎«NR,‏ ‎alkyl (2 Yo‏ من ‎alkoxy (— v1‏ 3 0 غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من 1 - أو ‎Cis alkoxy‏ ‎«—COOR (s vv‏ ‎YA‏ 5 ( ‎Ls,‏ ‎~CH,NR, (c vq‏ 4 &( 0 ‎i‏ ‎-CH2NHCR,‏ ‎«—CN (cs 3‏ ‎—CF; (< 1A‏ ‎(J IAN‏ ‎Q‏ ‎-NHCR,‏ ‏4 م) ‎alkoxy Cis aryl‏ €0 ن) ‎aryl‏

£71 ش) الوق 47 ع) :)07ت أو ‎EA‏ ق) عق معرفة ‎dL‏ أو £4 يرتبط 81 و 82 ‎Ge‏ ليكونوا مع ‎nitrogen‏ الذي يتصل به ‎RT‏ نظام حلقي مشبع ‎monocyclic saturated ٠‏ أو ‎bicyclic‏ له أعضاء من ؟ إلى ‎٠١‏ الذي يتكون من ‎nitrogen‏ ‏)0 المتصل به ‎RE‏ من ذرات كربون ؟ إلى 9؛ ويكون غير مستبدل أو مستبدل بواسطة - /55- ‎daryl oY‏ ‎ge l;‏ ‎oY‏ أو ‎of‏ ترتبط 18 و 82 معا ليكونوا مع ‎nitrogen‏ الذي يتصل به ‎RY‏ نظام حلقي مشبع 5م ‎monocyclic saturated‏ أو ‎bicyclic‏ له أعضاء من ؟ إلى ‎٠١‏ الذي يتكون من ‎nitrogen‏ ‏07 المتصل به !8 من ذرات كربون ‎١‏ إلى ‎ch‏ ومن واحد من ‎V-Rl‏ ‎ov‏ حيث أن 7 غير موجود أو

‎Lo.‏ ‎oA‏ أو ‎—S0,-Q-‏ ‏04 تعرف ‎R‏ كما في الأعلى حيث ‎of‏ 18 مستقلة عن وغير مرتبطة إلى 187 ‎٠‏ وحيث أن © غير موجودة أو ‎-NR- O-‏ أو حلقة غير متجانسة ‎GLAS)‏ مستبدلة بألكيل ‎١‏ 4 1-4 0 7 1 2 عبارة عن ‎benzyl‏ غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من ) \ ( ‎Y ) hydroxy‏ ‎alkoxy 4‏ © مستبدل بواحد أو أكثر من ‎—OH‏ أو )7( 0— ‎Nb‏ ‏سا ‎R, 64‏ عبارة عن ‎aryl o hydrogen‏ ‎R® 5‏ عبارة عن ‎-NRR7 )١ 11‏ رت ‎-1١7-)‏ ‎"١ 7‏ حيث أن ‎WwW‏ معرفة ‎(els‏

ا سم -

30 Ves bem TA

4 8# و 87 منفصلين عبارة عن chydrogen (I ٠

1 ب) ‎Cog alkyl‏ غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من

«Cz alkoxy (i VY

‎(ii VY‏ 011-؛ أو

‎NR, (iii 4

‎V=0 ‏ج) متماثلين أو مختلفين ومرتبطين معا لتكوين حلقة غير متجانسة لها أعضاء من‎ VO ‏محتوية لغاية ذرتين غير متجانستين إضافيتين مختارة من‎ amorpholino ‏مثل‎ V1

‏ا

‏لال ‎«-S-‏ أو -ي0ق-4 ‎heterocycle‏ مستبدلة إختيارياً بواسطة ‎«Crag alkyl‏ أو

‎VA‏ د) ‎aromatic heterocycle‏ غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من

‎(i 74‏ الله منتء أو

‎“NR, (ii As

‎(CH) NRRT (Y A)‏ حيث أن ‎q‏ عبارة عن ١-*؛‏ و 85 و ‎RT‏ معرفين بأعلى؛ بإستثناء أن ‎AY‏ كيو 7 ‎hydrogen | sd‏ أو ‎alkyl‏ .© غير مستبدل؛ أو

‎«cycloalkyl Crp, azabicyclo «azacycloalkyl «indolyl ~~ <benzofuryl )" AY‏ أو ‎benzopiperidingl 4‏ غير مستبدل أو مستبدل بواسطة ‎alkyl‏ يبرن

‎BAO‏ غير موجودة

‎AR‏ أزعبارة عن ‎alkyl‏ ب:©- 1011- و

‎dhe FAY‏ عن

‎OH ‏تعني نظام‎ heterocyclic ‏أو‎ heterocycle ‏و‎ cnaphthdl ‏أى‎ phenyl ‏قي‎ aryl ‏حيث أن‎ AA ‏لها أعضاء من © إلى 7 ثابت أو ثاني الحلقة‎ mono or bicyclic ‏غير متجانس‎ ila ‏حلقة‎ AS ‏ثابت من الممكن أن تكون أي حلقة منهم مشبعة أو غير مشبعة؛‎ ٠١ ‏للها أعضاء من 7 إلى‎ ٠

—Ad— ‏مختارة من المجموعة‎ heteroatoms ‏والتي تتكون من ذرات كربون ومن واحد إلى ثلاثة‎ ١ 3S ‏المكونة من 7 0؛ و‎ AY ‏يبمكحن‎ nitrogen ‏تؤكسد إختياريا وذرة‎ sulfur heteroatoms ‏و‎ nitrogen ‏ال حيث أن ذرات‎ ‏فيها يتم دمج أي من الحلقات الغير‎ bicyclic ‏وتشتمل على أي مجموعة‎ oly Ladd ‏أن تربع‎ at ‘benzene ‏المعرفة بأعلى إلى حلقة‎ heterocyclic ‏متجانسة‎ > 5 ‏توليفة من‎ -# ١ N(2-(R )-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R )- phenyl methyl-4(S) hydroxyl-5-(1-(4- Y (3-pyridylmethyl)-2-(S)- N' -(t -butylcarbamoyl)-piperazinyl) )-pentaneamide 3

‏؛ . أو ملح منه مقبول صيدلانيا ومشابه نيوكليوسيد أو ملح منه مقبول صيدلانيا الذي يتم إختياره‎ ‏من:‎ 5 «Cytovene «Acemannan «Reeonbinant Human Interferem Bata «AL-721 1 «Dideoxycytidine ¢Dideoxyinosine «Didehydredeoxythymidine «Ganciclover 7 “Alpha-interferon «Ribavirin «Novapren «Phosphonoformate «Trisodium EL-10 A ‏في عمود إمتزاز‎ pH ‏المتغيرة في‎ Alpha-interferon ‏جسم مضاد الذي يعادل‎ Acyclovir 4 ‏مناعي؛‎ Yo 3-([(4,7-dichloro-1,3-benzoxazol-2-yl) methyl] amino) 5-ethyl-6-methyl- pyridin-2(1H)-one, le 3-[2-(1 ,3-benzoxazol-2-yl) ethyl]-5-ethyl-6-methyl- VY pyridin-2(1H)-one VY ‏عامل محفز لتجميع‎ «CL246738, Gamma-interferon «Bropirimine <AS-101 « 0 64 ‏جلوبيولين مناعي في الوريد‎ dnterleukin-2 (HIV ‏لجسيم‎ elie ‏محفز‎ «Granulozyten/Makro ٠ IMREG-2 (IMREG-1 ‏(شري)‎ ٠ Imuthiol (Diethyldithiocarbamat), Alpha-2-Inteferon, Methionin-Enkephalin ١7 Red4- (Recombinant Soluble Human CD4 «Muramyl-Tripaptide ¢MTP-PE ~~ YA TumorNecrosis «SK ‏ع‎ F 106528 solbletd «a «Lali ‏إنترفيرون‎ JgG Hybrids V4 Omidyl «Nystatin Pastille «Fluconazal «Primaquine ‏مع‎ Clindamyecin Factor ٠٠

‎—q ,—‏ ‎«trimethoprim «Pentamidine ~~ Isethionat (IM) & (IV) «Eflornithine 7‏ ‎«Spiramucin «Pentamidine Isethionat <Piritrexim <trimethoprim/sulfa 7"‏ ‎«Recombinant Human Erythropoietion «trimetrexate «Intraconazol- R51211 YY‏

‎.Total Enleral Nutrition <Megestrol Acetate 4‏ ‎١‏ +- تركيب صيدلي متضمن على توليفة كما في أي من العناصمر ‎-١‏ © وحامل مقبول ‎pharmaceutically acceptable carrier Wana Y‏ ‎=v \‏ تركيب صيدلي في العنصر 1 للإستخد ام في علاج الإيدز ‎AIDS‏ وفي منع العدوى ‎Y‏ بواسطة ‎HIV‏ وفي علاج عدوى ‎(HIV‏ أو في تثبيط ‎HIV protease‏ + ‎=A)‏ منتج للإستخدام في منع العدوى بواسطة ‎HIV‏ في العلاج من عدوى ‎HIV‏ وتثبيط لو ‎HIV protease‏ أو علاج الإيدزء يتضمن هذا المنتج على إعطاء منفصل؛ ومتتابع أو في ‎Y‏ وقت واحد توليفة من المركبات المذكورة سابقا في أي من العناصر ‎EY ١‏ أو *. ‎١‏ 4- إستخدام توليفة من المركبات المذكورة سابقا في أي من العناصر ‎YO‏ 4 أو © في ‎Y‏ تحضير دواء لمنع عدوى ‎HIV‏ وعلاج عدوى الإيدزء وتبيط ‎HIV protease‏ أو علاج ‎v‏ الإيدز. ‎-٠١ ١‏ إستخدام توليقة من المركبات كما ذكر في أي من العناصر ‎١‏ إلى © في تحضير ناتج كما هو مشار له في عنصر ‎A‏ ‎-١١ ١‏ التوليفة المذكور في العنصر “ وهو ‎N(2-(R )-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R )- phenyl methyl-4(S) hydroxyl-5-(1-(4- Y‏ ‎(3-pyridylmethyl)-2-(S)- N' -(t -butylcarbamoyl)-piperazinyl) )-pentaneamide 1‏ ¢ أو ملح منه مقبسول ‎AZT ٠ Wa a‏ أو ملح منه مقبسول ‎Ga a‏

‎.pharmaceutically acceptable salt ©‏