CN101108825A - 作为黑皮质素-4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的N－酰化螺哌啶衍生物，是人体黑皮质素受体的激动剂，特别是人体黑皮质素－4受体(MC－4R)的选择性激动剂。因此它们用于治疗、控制或预防对MC－4R的活化有响应的疾病和障碍，例如肥胖症、糖尿病、性功能障碍，包括勃起功能障碍和女性性功能障碍。

Description

作为黑皮质素-4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物
本申请是申请号为200480009148.6、申请日为2004年3月31日的发明专利申请的分案申请.
技术领域
本发明涉及酰化螺哌啶衍生物，它们的合成及其作为黑皮质素受体(MC-R)激动剂的应用。更具体地说，本发明的化合物为黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂，因此用于治疗对MC-4R活化有响应的疾病，例如肥胖、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍。
背景技术
肥胖，可定义为超过标准体重20％以上的体重，是西方社会所关注的主要健康问题。估计在美国有大约9千7百万成人超重或肥胖。肥胖是由于热量摄取与能量消耗比增大而导致的正能量多余的结果。流行病学研究显示，超重和肥胖的增加程度是预期寿命下降的重要预征。肥胖可单独地或与其它疾病一起引发或加剧许多健康问题。与肥胖相关的严重的或威胁生命的医学问题，包括高血压；2型糖尿病；血浆胰岛素浓度升高；胰岛素抗性；血脂代谢异常；高血脂症；子宫内膜、乳房、前列腺和结肠的癌症；骨关节炎；呼吸系统并发症，如障碍性睡眠呼吸暂停；胆石病；胆结石；动脉硬化；心脏病；心律异常；和心律失常(Kopelman，PG.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖进一步伴有过早死亡，以及由吸烟、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病和猝死所引发的死亡率和发病率的显著上升。
在大多数肥胖者中，过度肥胖的原因无法直接显现。通常可接受的病理假说是，肥胖是对环境要求，如对低价值/能量密度食品的无限制摄入以及久坐(Hillet al.，Science 1998；280：1371)的先天性代谢反应的不适应。对自由生活人的能量摄取研究仅仅取得了有限的成果，且缺乏确定性的实验证据来证实饮食过多可引起人体肥胖的多种形式。随着瘦素(leptin)的出现，对食品摄取的神经激素调节的研究兴趣得以恢复。然而，尽管已经获得了有关啮齿动物和其它动物种类的食物摄取调节的许多认识，对人体摄入食品行为的神经生理学认识仍然相当有限。
已知阿黑皮素原(POMC)衍生肽会影响食物摄取。几条证据可支持黑皮质素受体(MC-R)族的G-蛋白偶合受体(GPCR)是与控制食物摄取和代谢有关的POMC衍生肽靶这一观点，其中几个受体表达在脑中。现在尚未确定可以作为控制肥胖症的目标的特定的一种MC-R，但证据表明MC-4R信号发送对于调节进食行为是重要的(S.Q.Giraudo et al.，“Feeding effects of hypothalamic injectionof melanocortin-4 receptor ligands”，Brain Research，80：302-306(1998))。
MC-R’与肥胖症有关的证据包括：i)异位表达MC-1R、MC-3R和-4R拮抗剂的刺豚鼠(Avy)是肥胖的，表明阻断这三种MC-R的作用能导致饮食亢进和代谢障碍，ii)MC-4R剔除的小鼠(D.Huszar et al.，Cell，88：131-141(1997))重现了刺豚鼠的表型，而且这些鼠肥胖；iii)向啮齿动物脑室内(ICV)注射的环形七肽MT-II(一种非选择生的MC-1R、-3R、-4R和-5R激动剂)在几种动物进食模型(NPY，ob/ob，刺豚鼠，禁食)中减少了食物摄取，而ICV注射的SHU-9119(MC-3R和-4R拮抗剂；MC-1R和-5R激动剂)逆转了这一作用并会诱发饮食亢进；iv)已经报道，用一种α-NDP-MSH衍生物(HP 228)对Zucker肥鼠进行慢性腹腔内处理能激活MC-1R、-3R、-4R和-5R，并在12周内减少食物摄取和体重增加(I.Corcos et al.，“HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantlyattenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats”，Society for NeuroscienceAbstracts，23：673(1997))。
至今以确定了5种不同的MC-R，它们表达在不同的组织里。MC-1R最初是以突出位点处的功能突变显性增加为特征的，这通过控制酪氨酸酶控制棕黑素向正常黑素的转变，从而影响外被颜色。MC-1R主要表达在黑素细胞中。MC-2R表达在肾上腺中并代表ACTH受体。MC-3R表达在脑、肠和胎盘中，并可能与食物摄取及生热作用的控制有关。MC-4R只表达在脑中，它的失活已表明会引起肥胖(A.Kask，et al.，“Selective antagonist for the melanocortin-4receptor(HS014)increases food intake in free-feeding rats”，Biochem.Biophys.Res. Commun.，245：90-93(1998)。MC-5R表达在很多组织中，包括白脂肪、胎盘和外分泌腺。在脑中也观察到低水平的表达。MC-5R剔除的小鼠显示出皮脂腺脂质生产的减少(Chen et al.，Cell，91：789-798(1997))。
目前用于治疗肥胖症的减肥药具有有限的功效和显著的副作用。对减肥药物奥利司他orlistat(Davidson，M.H.et al.(1999)JAMA 281：235-42)，右旋酚氟拉明dexfenfluramine(Guy Grand，B.et al.(1989)Lancet 2：1142-5)，西布曲明sibutramine(Bray，G.A.et al.(1999)Obes.Res.&：189-98)和芬特明(Douglas，A.etal.(1983)Int.J.Obes.7：591-5)的研究证明了与安慰剂相比，药物的有限减肥量大约为体重的5％-10％。这些药物和抗肥胖剂的副作用进一步限制了它们的应用。由于可疑的心瓣病，右旋酚氟拉明(Dexfenfluramine)已从市场上撤回；奥利司 他orlistat受限于胃肠副作用；托吡酯(topiramate)的使用受限于中枢神经系统的作用；以及西布曲明(sibutramine)受限于其所导致的死亡报告的心血管副作用，并从意大利市场上撤回。
需要一种具有增强功效和更少的不利副作用的减肥治疗方法。本发明致力于通过提供黑皮质素受体(MC-R)激动剂，特别是黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂来解决该问题，用于治疗和预防肥胖症以及与肥胖相关的疾病，包括糖尿病。
也已经报道了黑皮质素受体与男性和女性性功能障碍有关。
勃起机能障碍表示不能实现足以成功性交的阴茎勃起的医学症状。术语“阳萎”常常用来描述这种普遍症状。全世界约1亿4千万人，根据国家健康研究所的研究，美国约3千万人患有阳萎或勃起功能障碍。据估计，到2000年后一数字会上升4千7百万人。勃起功能障碍可因器官的或心理的原因引起，约20％是纯粹由心理原因造成的。勃起功能障碍由40岁的40％增加至75岁时的67％，而超过75％是发生在年过50的男人中。尽管这一病症频繁发生，但只有少数患者接受了治疗，因为现有的可选择的治疗方法，例如注射疗法、阴茎假体植入法和真空泵法，都是令人不适的[关于讨论，参见“ABC of sexualhealth-erectile dysfunction，”Brit.Med.J.318：387-390(1999)]。只是在最近有了更可行的治疗方法可供使用，特别是口服活性药物，例如Pfizer以伟哥(Viagra)商品名称销售的柠檬酸西地那非(参见“Emerging pharmacological therapies forerectile dysfunction”，Exp.Opin.Ther.Patents 9：1689-1696(1999)。西地那非是V型磷酸二酯酶(PDE-V，一种环形的GMP特异性磷酸二酯酶同功酶)的选择性抑制剂[见R.B.Moreland et al.，“Sildenafil：A Novel Inhibitor of PhosphodiesteraseType 5 in Human Corpus Cavemosum Smooth Muscle Cells，”Life Sci.，62：309-318(1998)]。在Viagra进入市场之前，不到10％的勃起功能障碍患者接受治疗。西地那非也正在进行治疗女性性功能障碍的临床评价。
正式批准Viagra用于勃起功能障碍的口服治疗激发了发现对更有效的治疗勃起功能障碍方法的努力。另外几种选择性PDE-V抑制剂正在临床试验。UK-114542是Pfizer公司所推测的一种性质改进的西地那非替代品。Tadalafil或IC-351(ICOS Corp.)据称比西地那非具有更强的对PDE-V优于PDE-VI的选择性。其它的PDE-V抑制剂包括Bayer公司的伐地那非，Mochida PharmaceuticalCo.的M-54033和M-54018，以及Eisai Co.，Ltd的E-4010。
治疗勃起功能障碍的其它药物方法已有描述[参见例如“Latest Findings onthe Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction，”Drug News&Perspectives，9：572-575(1996)；“Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction，”Current Opinion in Urology，7：349-353(1997)]。Zonagen临床研制的一种产品是一种α-肾上腺素受体拮抗剂甲磺酸酚妥拉明的口服制剂，商品名称Vasomax。Vasomax也正在进行用于女性性功能障碍的治疗的评价。
治疗勃起功能障碍的药物以外周或中枢方式起作用。它们也根据究竟是“引发”性响应还是“促进”先前激发的性响应来分类[有关讨论见“A TherapeuticTaxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction：An Evolutionary Imperative，”Int.J. Impotence Res.，-9：115-121(1997)]。虽然西地那非和酚妥拉明以外周方式起作用，并被认为是对于性刺激的性响应的“增强剂”或“促进剂”，但西地那非似乎对于轻度的器官性和心理性勃起功能障碍都有效。西地那非在口服后30-60分钟显效，该作用持续约4小时，而酚妥拉明需要5-30分钟显效，持续2小时。虽然西地那非对于大多数患者有效，但它需要较长的时间显示所期望的效果。作用较快的酚妥拉明似乎效力较小，而且作用的持续时间比西地那非短。口服西地那非对70％的服药男人有效，而对于酚妥拉明，仅仅35-40％的患者观察到足够的响应。两种化合物都要求性刺激以发挥功效。因为西地那非通过增强一氧化氮的平滑肌松弛作用间接地加大系统循环中的血流量，所以对于心脏状态不稳定或有心血管病的患者，特别是服用硝酸酯(例如硝酸甘油)治疗心绞痛的患者，它是禁用的。临床使用西地那非的相关其它不利作用包括头疼、潮红、消化不良和“视觉反常”，后者是浓集在视网膜中的一种环形GMP特异性磷酸二酯酶——VI型磷酸二酯酶同功酶(PDE-VI)被抑制的结果。“视觉反常”定义为视觉有轻度和瞬时的“带蓝色”色调，但也包括对光的敏感性增加或视觉模糊。
已发现合成的黑皮质素受体激动剂(促黑皮素肽)能诱发患有心理性勃起功能障碍的人勃起[见H.Wessells et al.，“Synthetic Melanotropic Peptide InitiatesErections in Men With Psychogenic Erectile Dysfuncction：Double-Blind，PlaceboControlled Crossover Study，”J.Urol.，160：389-393(1998)；Fifteenth American Peptide Symposium，June 14-19，1997(Nashville TN)]。脑部黑皮质素受体的激活看来引起了性唤起的正常激发。在以上研究中，中枢作用的α-促黑激素类似物melanotan-II(MT-II)在对患有心理性勃起功能障碍的男性进行肌内或皮下注射时，显示出75％的响应率，与用阿朴吗啡得到的结果相似。MT-II是一种合成的环形七肽，Ac-Nle-c[Asp-His-Dphe-Arg-Trp-Lys]-NH2，它含有4-10个对α-MSH和促肾上腺皮质激素公用的黑皮质素受体结合区，但有一个内酰胺桥键。它是一种非择性的MC-1R、-3R、-4R和-5R激动剂(Dorr et al.，Life Sciences，vol.58，1777-1784，1996)。MT-II(也称作PT-14)(Erectide)目前正由Palatin Technologies，Inc和Thera Tech，Inc.作为非阴茎皮下注射剂进行临床开发。它被认为是性响应的“引发剂”。用这种药物时勃起的显效时间较短(10-20分钟)，持续作用时间约2.5小时。观察到的MT-II的不利反应包括恶心、潮红、食欲下降、紧张和打呵欠，这可能是MC-1R、MC-2R、MC-3R和/或MC-5R激括的结果。由于通过口服给药MT-II无法被吸收到系统循环中，因此其必须肠道外给药，例如皮下，静脉内或肌内给药。
MT-II的致勃起性质显然不限于心理性勃起功能障碍的情形，因为具有各种器官风险因子的男性在皮下注射该化合物时产生了阴茎勃起；另外，在施用MT-II后比施用安慰剂后性欲水平显著提高[见H.Wessells，“Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire inMen with Organic Erectile Dysfunction，”Urology，56：641-646(2000)]。
在美国专利No.5,576,290(转让于Competitive Technologies)中公开了用于治疗心理性勃起功能障碍的促黑素肽的组合物及方法。在美国专利No.6,051,555中公开了使用促黑素肽激发女性性响应的方法。
在WO99/64002(1999年12月16日)；WO00/74679(2000年12月14日)；WO01/70708(2001年9月27日)；WO01/70337(2001年9月27日)；WO01/91752(2001年12月6日)；WO02/059095(2002年8月1日)；WO02/059107(2002年8月1日)；WO02/059108(2002年8月1日)；WO02/059117(2002年8月1日)；WO02/068387(2002年9月6日)；WO02/068388(2002年9月6日)；WO03/007949(2003年1月30日)；和WO03/009847(2003年2月6日)中公开了作为黑皮质素受体激动剂，特别是作为MC-4R受体选择性激动剂的螺哌啶、哌啶和哌嗪衍生物，它们因此可用于治疗诸如肥胖症、糖尿病和性功能障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)的疾病和障碍。
因为以上讨论的各种药剂存在未解决的缺陷，所以医药领域仍然需要用于治疗患有心理性和/或器官性性功能障碍的个体的改进的方法和组合物。与现有的药剂相比，这些方法应当适用性更广，更方便和容易顺应，作用显效快，适当长的持续作用时间，以及具有很少的禁忌的最小副作用。
因此本发明的一个目的在于提供作为黑皮质素受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物，由此用于治疗肥胖、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的另一个目的是提供作为黑皮质素-4(MC-4R)受体的选择性激动剂的酰化螺哌啶衍生物。
本发明的另一个目的是提供含有本发明的黑皮质素受体激动剂和可药用载体的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种通过服用本发明的化合物和药物组合物，治疗或预防有需要的哺乳动物中对黑皮质素-4受体的活化有响应的障碍、疾病或症状的方法。
本发明的另一个目的是提供一种通过给有需要的哺乳动物服用本发明的化合物和药物组合物，治疗或预防肥胖、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍的方法。
本发明的另一个目的是提供通过给有需要的哺乳动物服用本发明的化合物和药物组合物，治疗勃起功能障碍的方法。
这些目的和其它目的将根据以下详细说明而显而易见。
发明概述
本发明涉及结构式I和式VI所示的新的N-酰化螺哌啶：
Figure A20071014100300181
这些酰化螺哌啶衍生物是有效的黑皮质素受体激动剂，而且是特别有效的选择性黑皮质素-4-受体(MC-4R)激动剂。因此它们可用于治疗和/或预防对MC-4R的活化有响应的病症，如肥胖症、糖尿病及男性和女性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍。
本发明还涉及含有本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及通过服用本发明的化合物和药物组合物，治疗或预防有需要的哺乳动物中对黑皮质素-4受体的活化有响应的障碍、疾病或病症的方法。
本发明还涉及通过服用本发明的化合物和药物组合物，治疗或预防肥胖、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍的方法。
本发明还涉及通过服用本发明的化合物和药物组合物，治疗勃起功能障碍的方法。
本发明还涉及通过服用本发明的化合物和配合使用已知可用于治疗勃起功能障碍的治疗有效量的另一种药剂，治疗勃起功能障碍的方法。
本发明还涉及通过服用本发明的化合物和配合使用已知可用于预防或治疗肥胖症的治疗有效量的另一种药剂，治疗或预防肥胖的方法。
本发明还涉及通过服用本发明的化合物和配合使用已知可用于预防或治疗糖尿病的治疗有效量的另一种药剂，治疗或预防糖尿病的方法。
发明详述
本发明涉及作为黑皮质素受体激动剂，特别是作为选择性MC-4R激动剂的N-酰化螺哌啶衍生物。本发明的化合物由结构式I或其可药用盐来表示：
第7页结构式I化合物
Figure A20071014100300191
其中，a，b和c均为单键或均为双键；
X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-，
或X和Y之一为C(R6)2，而另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)
(5)氧，
(6)硫，
(7)S(O)，以及
(8)S(O)2，
或X和Y之一为N(R9)，而另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)N(R9)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)
(5)氧，
(6)硫，
(7)S(O)，以及
(8)S(O)2，
或X和Y之一为C(O)，而另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)
(5)氧，以及
(6)硫；
Z独立地选自以下基团
(1)CH，
(2)C(R1)，以及
(3)N；
R1选自以下基团
(1)氢，
(2)-(CH2)n-NR7R8，
(3)脒基，
(4)C1-4烷基亚氨酰基，
(5)C1-10烷基，
(6)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(7)-(CH2)n-苯基，
(8)-(CH2)n-萘基，以及
(9)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，且烷基和环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
R2选自以下基团
(1)苯基，
(2)萘基，和
(3)杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，
各R3独立选自以下基团
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-C2-7杂环烷基，
(6)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR5，
(9)-(CH2)nN(R5)2，
(10)-(CH2)nC≡N，
(11)-(CH2)nCO2R5，
(12)NO2，
(13)-(CH2)nNR5S(O)pR5
(14)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(15)-(CH2)nS(O)pR5，
(16)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(17)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(19)-(CH2)nNR5CO2R5，
(20)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(21)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(22)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(23)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(24)CF3，
(25)CH2CF3，
(26)OCF3，和
(27)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基团所取代，且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)是未被取代的或皮1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基团所取代，或其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R4独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)n-C2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nC(O)OR5，
(13)-(CH2)nOC(O)R5，
(14)NO2，
(15)-(CH2)nNR5S(O)pR5，
(16)-(CH2)nN(S(O)pR5)2，
(17)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(18)-(CH2)nS(O)pR5，
(19)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(20)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(21)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(22)-(CH2)nNR5CO2R5，
(23)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(24)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(25)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(26)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(27)CF3，
(28)CH2CF3，
(29)OCF3，和
(30)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基团所取代，且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)是未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基团所取代，或其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R5独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，以及
(8)-(CH2)nC3-7双环烷基，
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基以及(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代，或其中两个R5基团与它们所连接的原子一起形成一个4-8元单或双环体系，该体系可任选含有另一个选自O、S和-NC1-4烷基的杂原子。
各R6独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(13)-(CH2)n-OR5，
(14)-(CH2)n-OC(O)R5，
(15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)nCN，
(17)-(CH2)nN(R5)2，
(18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)nN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)n-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，且其中烷基、环烷基和杂环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，而且其中R6中的任何亚甲基(CH2)均为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成一个3-7元单环，该单环任选含有另一个选自O、S和N的杂原子的，其中单环是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R7和R8独立选自以下基团
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚氨酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，且其中烷基和环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R9独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(13)-(CH2)m-OR5，
(14)-(CH2)m-OC(O)R5，
(15)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)mCN，
(17)-(CH2)mN(R5)2，
(18)-(CH2)mN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)mN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)mN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)m(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)m-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，且其中烷基、环烷基和杂环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，而且其中R9中的任何亚甲基(CH2)均为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C14烷基的基团所取代；或其中两个R9基团与它们所连接的原子一起形成一个3-7元单环，该单环任选含有另一个选自O、S和N的杂原子的，其中单环是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
r为1或2；
s为1或2；
n为0，1，2，或3；
m为1，2，或3；以及
p为0，1或2。
在结构式I和VI化合物的一个实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、-(CH2)0-1-C3-6环烷基、-(CH2)0-1-苯基，和-(CH2)0-1-NR7R8；其中苯基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，且其中烷基和环烷基任选被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代。在一类该实施方案中，R1选自氢和C1-6烷基，且烷基任选被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代。在另一类该实施方案中，R1为-(CH2)0-1-NR7R8。
在结构式I和VI化合物的第二个实施方案中，R2为苯基或噻吩基，它们任选被1-3个独立选自R3的基团所取代的。在一类该实施方案中，R2为任选被1-3个独立选自R3的基团所取代的苯基。
在结构式I和VI化合物的第三个实施方案中，R3选自以下基团：C1-6烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nC2-7杂环烷基、-(CH2)nC3-7环烷基、卤素、OR5、-(CH2)nN(R5)2、-(CH2)nCO2R5、NO2和CF3，其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或皮1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或者其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基。在一类该实施方案中，R3选自C1-6烷基、卤素和OR5，其中烷基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代。
在结构式I和VI化合物的第四个实施方案中，R4选自以下基团：氢、C1-6烷基、卤素、OR5、-(CH2)nN(R5)2、-(CH2)nN(R5)2、-(CH2)nC≡N、-(CH2)nNR5SO2R5、-(CH2)nS(O)2R5)2和-(CH2)nNR5C(O)R5，其中烷基和(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或者其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基。
在结构式I和VI化合物的第五个实施方案中，R6独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7烷基，
(4)-(CH2)n-苯基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC(O)R5，
(7)-(CH2)nC(O)OR5，
(8)-(CH2)nC(OH)R5，
(9)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(10)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(11)-(CH2)n-OR5，
(12)-(CH2)nOC(O)R5，
(13)-(CH2)nO-(CH2)n-N(R5)2，
(14)-(CH2)nCN，
(15)-(CH2)nN(R5)2，
(16)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
(17)-(CH2)nN(C(O)R5)2，
(18)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5，
(19)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(20)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(21)-(CH2)n-S-R5，
(22)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(23)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，且其中烷基和环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，而且其中R6中的任何亚甲基(CH2)均为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成一个3-7元单环，该单环任选含有另一个选自O、S和N的杂原子的，其中单环是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代。
在结构式I和VI化合物的第六个实施方案中，X和Y独立地选自氧、C(R6)2、N(R9)和C(O)，或X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-。在一类该实施方案中，X和Y独立选自C(R6)2、N(R9)和C(O)，或X和Y一起形-C(R6)＝C(R6)-。在该类实施方案的一个分类中，X选自N(R9)、C(R6)2和C(O)，或X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-。在该类实施方案的另一分类中，Y选自C(R6)2和N(R9)，或X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-。
在结构式I和VI化合物的第七个实施方案中，Z为N。在一类该实施方案中，Z为N且R1选自氢、脒基、C1-4烷基亚氨酰基、C1-10烷基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基和-(CH2)n-杂芳基。
在结构式I和VI化合物的第八个实施方案中，Z为CH。在一类该实施方案中，Z为CH且R1为-(CH2)n-NR7R8。
在本发明化合物的更进一步的实施方案中，提供了具有所示相对立体化学构型的结构式IIa和IIb化合物或其可药用盐，该构型具有反式取向的R2和哌啶羰基取代基：
Figure A20071014100300291
其中a，b和c均为单键或双键；
X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-，或者X和Y之一为C(R6)2，另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)，
(5)氧，
(6)硫，
(7)S(O)，以及
(8)S(O)2，
或者X和Y之一为N(R9)，而且另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)N(R9)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)，
(5)氧，
(6)硫，
(7)S(O)，以及
(8)S(O)2，
或者X和Y之一为C(O)，而且另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)，
(5)氧，以及
(6)硫；
Z独立选自以下基团
(1)CH，
(2)C(R1)，以及
(3)N；
R1选自以下基团：氢、脒基、C1-4烷基亚氨酰基、C1-6烷基、C5-6环烷基、-(CH2)0-1苯基、-(CH2)0-1杂芳基和-(CH2)0-1-NR7R8；其中苯基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基和环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，；
R2为苯基或噻吩基，它们可任选被1-3个独立选自R3的基团所取代的；
各R3独立选自以下基团
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR5，
(9)-(CH2)nN(R5)2，
(10)-(CH2)nC≡N，
(11)-(CH2)nCO2R5，
(12)NO2，
(13)-(CH2)nNR5S(O)pR5，
(14)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(15)-(CH2)nS(O)pR5，
(16)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(17)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(19)-(CH2)nNR5CO2R5，
(20)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(21)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(22)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(23)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(24)CF3，
(25)CH2CF3，
(26)OCF3，以及
(27)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R4独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)n-C2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nC(O)OR5，
(13)-(CH2)nOC(O)R5，
(14)NO2，
(15)-(CH2)nNR5S(O)pR5，
(16)-(CH2)nN(S(O)pR5)2，
(17)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(18)-(CH2)nS(O)pR5，
(19)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(20)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(21)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(22)-(CH2)nNR5CO2R5，
(23)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(24)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(25)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(26)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(27)CF3，
(28)CH2CF3，
(29)OCF3，和
(30)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R5独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n－基，
(7)-(CH2)n杂芳基，以及
(8)-(CH2)nC3-7双环烷基，
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基以及(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代，或其中两个R5基团与它们所连接的原子一起形成一个4-8元单或双环体系，该体系任选含有另一个选自O、S和-NC1-4烷基的杂原子；
各R6独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(13)-(CH2)n-OR5，
(14)-(CH2)n-OC(O)R5，
(15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)nCN，
(17)-(CH2)N(R5)2，
(18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)nN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)n-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基、环烷基和杂环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，而且其中R6中的任何亚甲基(CH2)均为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成一个3-7元单环，该单环任选含有另一个选自O、S和N的杂原子，其中单环是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R7和R8独立选自以下基团
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚氨酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，且其中烷基和环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R9独立选自下列基团
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(13)-(CH2)m-OR5，
(14)-(CH2)m-OC(O)R5，
(15)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)mCN，
(17)-(CH2)mN(R5)2，
(18)-(CH2)mN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)mN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)mN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)mN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)m-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基、环烷基和杂环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，而且其中R9中的任何亚甲基(CH2)均为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或其中两个R9基团与它们所连接的原子一起形成一个任选3-7元单环，该单环含有另一个选自O、S和N的杂原子，其中单环是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
r为1或2；
s为1或2；
n为0，1，2，或3；
m为1，2，或3；以及
p为0，1或2。
在本发明化合物的一个更进一步的实施方案中，提供了所示相对立体化学构型的结构式IIIa和IIIb化合物或其可药用盐，该构型具有反式取向的苯基和哌啶羰基取代基：
Figure A20071014100300361
其中a，b和c均为单键或均为双键；
X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-，
或者X和Y之一为C(R6)2，而另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)
(5)氧，
(6)硫，
(7)S(O)，以及
(8)S(O)2，
或者X和Y之一为N(R9)，而另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)N(R9)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)
(5)氧，
(6)硫，
(7)S(O)，以及
(8)S(O)2，
或者X和Y之一为C(O)，而另一个选自以下基团
(10C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)
(5)氧，以及
(6)硫；
Z独立地选自以下基团
(1)CH，
(2)C(R1)，以及
(3)N；
R1选自氢、C1-4烷基、-(CH2)0-1-苯基和-(CH2)0-1-NR7R8；
各R3独立选自下列基团
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)0-1-苯基，
(3)-(CH2)0-1-萘基，
(4)-(CH2)0-1-杂芳基，
(5)-(CH2)0-1-C2-7杂环烷基，
(6)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR5，
(9)-(CH2)0-1-N(R5)2，
(10)-(CH2)0-1-C≡N，
(11)-(CH2)0-1-CO2R5，
(12)NO2，
(13)-(CH2)0-1-NR5S(O)1-2R5
(14)-(CH2)0-1-S(O)1-2N(R5)2，
(15)-(CH2)0-1-S(O)0-2R5，
(16)-(CH2)0-1-NR5C(O)N(R5)2，
(17)-(CH2)0-1-C(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)0-1-NR5C(O)R5，
(19)-(CH2)0-1-NR5CO2R5，
(20)-(CH2)0-1-NR5C(O)-杂芳基，
(21)-(CH2)0-1-C(O)NR5N(R5)2，
(22)-(CH2)0-1C(O)NR5NR5CO)R5，
(23)O(CH2)0-1-C(O)N(R5)2，
(24)CF3，
(25)CH2CF3，
(26)OCF3，和
(27)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基团所取代，且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)是未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基团所取代，或其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R4独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)0-1-苯基，
(4)-(CH2)0-1-萘基，
(5)-(CH2)0-1-杂芳基，
(6)-(CH2)0-1-C2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)0-1-N(R5)2，
(11)-(CH2)0-1-C≡N，
(12)-(CH2)0-1-C(O)OR5，
(13)-(CH2)0-1-OC(O)R5，
(14)NO2，
(15)-(CH2)0-1-N-R5S(O)1-2R5，
(16)-(CH2)0-1-N(S(O)1-2-R5)2，
(17)-(CH2)0-1-S(O)1-2-N(R5)2，
(18)-(CH2)0-1-S(O)0-2-R5，
(19)-(CH2)0-1-NR5C(O)N(R5)2，
(20)-(CH2)0-1-C(O)N(R5)2，
(21)-(CH2)0-1-NR5C(O)R5，
(22)-(CH2)0-1-NR5CO2R5，
(23)-(CH2)0-1-NR5C(O)-杂芳基，
(24)-(CH2)0-1-C(O)NR5N(R5)2，
(25)-(CH2)0-1-C(O)NR5NR5C(O)R5，
(26)O(CH2)0-1-C(O)N(R5)2，
(27)CF3，
(28)CH2CF3，
(29)OCF3，和
(30)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基团所取代，而且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)是未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基团所取代，或其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R5独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
(4)-(CH2)0-1-C2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)0-1-苯基，
(6)-(CH2)0-1-萘基，
(7)-(CH2)0-1-杂芳基，以及
(8)-(CH2)0-1-C3-7双环烷基，
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基以及(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代，或者其中两个R5基团与它们所连接的原子一起形成一个4-8元单或双环体系，该体系任选含有另一个选自O、S和-NC1-4烷基的杂原子；
各R6独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
(4)-(CH2)0-1-C2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)0-1-苯基，
(6)-(CH2)0-1-萘基，
(7)-(CH2)0-1-杂芳基，
(8)-(CH2)0-1-C(O)R5，
(9)-(CH2)0-1C(O)OR5，
(10)-(CH2)0-1-C(OH)R5，
(11)-(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-N(R5)2，
(12)-(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-NR7R8，
(13)-(CH2)0-1-OR5，
(14)-(CH2)0-1-OC(O)R5，
(15)-(CH2)0-1-O-(CH2)1-2-N(R5)2，
(16)-(CH2)0-1-CN，
(17)-(CH2)0-3-N(R5)2，
(18)-(CH2)0-3-N(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)0-3-NC(O)R5)2，
(20)-(CH2)0-3-N(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)0-1-N(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)0-1-N(R5)C(O)(CH2)0-1N(R5)2，
(23)-(CH2)0-3-N(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)0-3-N(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)0-1-S-R5，
(26)-(CH2)0-1-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)0-1-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基、环烷基和杂环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，而且其中R6中的任何亚甲基(CH2)均为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代，或者其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成一个3-7元单环，该单环任选含有另一个选自O、S和N的杂原子，其中单环是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R7和R8独立选自以下基团
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚氨酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)0-1-苯基，
(7)-(CH2)0-1-萘基，以及
(8)-(CH2)0-1-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基和环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R9独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
(4)-(CH2)0-1-C2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)0-1-苯基，
(6)-(CH2)0-1-萘基，
(7)-(CH2)0-1-杂芳基，
(8)-(CH2)0-1-C(O)R5，
(9)-(CH2)0-1-C(O)OR5，
(10)-(CH2)0-1-(OH)R5，
(11)-(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-N(R5)2，
(12)-(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-NR7R8，
(13)-(CH2)1-3-OR5，
(14)-(CH2)1-3-OC(O)R5，
(15)-(CH2)1-3-O-(CH2)1-2-N(R5)2，
(16)-(CH2)1-3-CN，
(17)-(CH2)1-3-N(R5)2，
(18)-(CH2)1-3-N(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)1-3-N(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)1-3-N(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)1-3-N(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)1-3-N(R5)C(O)(CH2)0-1N(R5)2，
(23)-(CH2)1-3-N(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)1-3-N(R5)-S(O2)-C1-8烷基，
(25)-(CH2)1-3-S-R5，
(26)-(CH2)0-1-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)0-1-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基、环烷基和杂环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，其中R9中的任何亚甲基(CH2)为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者其中两个R9基团与它们所连接的原子一起形成一个3-7元单环，该单环任选含有另一个选自O、S和N的杂原子，其中单环是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
r为1或2；
s为1或2。
在结构式I化合物的一个进一步实施方案中，提供了结构式IVa化合物：
第29页结构式IV的化合物
Figure A20071014100300431
在结构式I化合物的另一个进一步实施方案中，提供了结构式V化合物：
Figure A20071014100300432
作为黑皮质素-4受体激动剂的本发明化合物的例证性而非限定性实例是如下化合物或其可药用盐：
Figure A20071014100300433
Figure A20071014100300441
Figure A20071014100300451
Figure A20071014100300461
本发明的进一步例证是选自下列基团的化合物或其可药用盐
Figure A20071014100300481
本发明还涉及N-酰化螺哌啶衍生物，其可作为黑皮质素受体激动剂，特别是作为选择性MC-4R的激动剂。本发明化合物为结构式VI所示：
或其可药用盐；其中a，b和c均为单键或双键；
W独立选自以下基团
(1)C(O)，
(2)N(R10)，以及
(3)C(R10)2；
X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-，
或者X和Y之一为C(R6)2，而另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)，
(5)氧，
(6)硫，
(7)S(O)，以及
(8)S(O)2，
或者X和Y之一为N(R9)，而另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)C(O)，
(3)C＝N(R6)，
(4)S(O)，以及
(5)S(O)2，
或者X和Y之一为C(O)，而另一个选自以下基团
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)氧，以及
(4)硫；
Z独立选自以下基团
(1)CH，
(2)C(R1)，以及
(3)N；
R1选自以下基团
(1)氢，
(2)-(CH2)n-NR7R8，
(3)脒基，
(4)C1-4烷基亚氨酰基，
(5)C1-10烷基，
(6)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(7)-(CH2)n-苯基，
(8)-(CH2)n-萘基，以及
(9)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基和环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
R2选自以下基团
(1)苯基，
(2)萘基，以及
(3)杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代；
各R3独立选自以下基团
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)n-C2-7杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR5，
(9)-(CH2)nN(R5)2，
(10)-(CH2)nC≡N，
(11)-(CH2)nCO2R5，
(12)NO2，
(13)-(CH2)nNR5S(O)pR5
(14)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(15)-(CH2)nS(O)pR5，
(16)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(17)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(19)-(CH2)nNR5CO2R5，
(20)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(21)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(22)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(23)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(24)CF3，
(25)CH2CF3，
(26)OCF3，以及
(27)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或者其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R4独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nC(O)OR5，
(13)-(CH2)nOC(O)R5，
(14)NO2，
(15)-(CH2)nNR5S(O)pR5，
(16)-(CH2)nN(S(O)pR5)2，
(17)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(18)-(CH2)nS(O)pR5，
(19)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(20)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(21)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(22)-(CH2)nNR5CO2R5，
(23)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(24)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(25)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(26)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(27)CF3，
(28)CH2CF3，
(29)OCF3，和
(30)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R5独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，以及
(8)-(CH2)nC3-7双环烷基，
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基以及(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代，或者其中两个R5基团与它们所连接的原子一起形成一个4-8元单或双环体系，该体系任选含有另一个选自O、S和-NC1-4烷基的杂原子；
各R6独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(13)-(CH2)n-OR5，
(14)-(CH2)n-OC(O)R5，
(15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)nCN，
(17)-(CH2)nN(R5)2，
(18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)nN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)n-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基、环烷基和杂环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，其中R6中的任何亚甲基(CH2)均为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成一个3-7元单环，该单环任选含有另一个选自O、S和N的杂原子，其中单环是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R7和R8独立选自以下基团
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚氨酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基和环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R9独立选自以下基团
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(13)-(CH2)m-OR5，
(14)-(CH2)m-OC(O)R5，
(15)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)mCN，
(17)-(CH2)mN(R5)2，
(18)-(CH2)mN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)mN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)mN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)mN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)m-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基、环烷基和杂环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，而且其中R9中的任何亚甲基(CH2)均为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者其中两个R9基团与它们所连接的原子一起形成一个3-7元单环，该单环任选含有另一个选自O、S和N的杂原子，其中单环是未被取代的或在碳原子或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R10独立选自以下基团
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C(O)-C1-6烷基，以及
(4)-S(O)2-C1-6烷基；
r为1或2；
s为1或2；
n为0，1，2，或3；
m为1，2，或3；以及
p为0，1或2。
作为黑皮质素-4受体激动剂的本发明化合物的例证性而非限定性实例如下所示：
或其可药用盐。
结构式I和VI化合物为有效的黑皮质素受体激动剂，而且作为MC-4R的选择性激动剂特别有效。因此它们可用于治疗和/或预防对MC-4R活化有响应的病症，例如肥胖症、糖尿病以及男性和/或女性性功能障碍，特别是勃起功能障碍，尤其是男性勃起功能障碍。
本发明另一方面提供了一种治疗或预防男性或女性性功能障碍包括勃起功能障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防有效量的结构式I或VI的化合物。
本发明的另一方面提供了一种包括结构式I或VI的化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明的另一方画还提供了一种治疗或预防男性或女性性功能障碍包括勃起功能障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防有效量的结构式I或VI的化合物，以及配合使用已知对治疗这些病症有效的治疗有效量的另一种药剂。
本发明另一方面还提供了一种治疗或预防肥胖的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防有效量的结构式I或VI的化合物，以及配合使用已知对治疗这钟病症有效的治疗有效量的另一种药剂。
本发明另一方面还提供了式I或VI化合物在制备用于哺乳动物所需的治疗或预防，或抑制由黑皮质素-4受体介导的疾病的药物中的用途。
本发明另一方面还提供了式I或VI化合物在制备用于哺乳动物所需的治疗或预防，或抑制由黑皮质素-4受体介导的疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自哺乳动物所需治疗的肥胖、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍。
本发明另一方面还提供了式I或VI化合物在制备用于哺乳动物所需的治疗或预防，或抑制男性勃起功能障碍的药物中的用途。
本发明另一方面还涉及治疗有效量的式I或VI化合物或其可药用盐以及一种治疗有效量的药剂或其可药用盐在制备用于哺乳动物所需的治疗、控制或预防糖尿病或肥胖的药物中的用途，其中所述药剂选自胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物、磺酰脲类、α-葡糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血清素激活剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2拮抗剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑色素浓缩激素受体拮抗剂、铃蟾素受体亚型3激动剂和ghrelin受体拮抗剂。
本发明的另一方面还涉及治疗有效量的式I或VI化合物和其可药用盐和酯，以及一种治疗有效量的药剂和其可药用盐和酯在制备用于治疗或预防糖尿病或肥胖的药物中的用途，该药物包括有效量的式I或VI化合物，以及与有效量的所述药剂一起或单独使用，所述药剂选自胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物、磺酰脲类、α-葡糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血清素激活剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2拮抗剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑色素浓缩激素受体拮抗剂、铃蟾素受体亚型3激动剂和ghrelin受体拮抗剂。
本发明另一方面还涉及治疗有效量的式I或VI化合物或其可药用盐，以及一种治疗有效量的药剂或其可药用盐在制备用于哺乳动物所需的治疗、控制或预防勃起功能障碍的药物中的用途，所述药剂选自V型环状GMP选择性磷酸二酯酶抑制剂、α2-肾上腺素能受体拮抗剂和多巴胺能剂。
本发明的另一方面还涉及治疗有效量的式I或VI化合物及其可药用盐和酯；以及一种治疗有效量的药剂和其可药用盐和酯在制备用于治疗或预防勃起功能障碍的药物中的用途，该药物包括有效量的式I或VI化合物，以及与有效量的所述药剂一起或单独使用，所述药剂选自V型环状GMP选择性磷酸二酯酶抑制剂、α2-肾上腺素能受体拮抗剂和多巴胺能剂。
黑皮质素受体激动剂化合物可以包装形式提供，这一包装通常含有活性化合物剂型以供服用。一种剂型中含有足量的活性化合物以在定期(如在1天或多天病程中，一天1-6次)施用给患者时获得有益效果。一个包装中优选含有说明书以指示该剂型用于减少体重(例如治疗肥胖或超重)或性功能障碍，以及在特定时间段中所需服用的剂型量。
在整个申请书中，下列术语具有所指明的含义：
术语“烷基”，以及其它具有“烷”的基团，如烷氧基、烷酰基，意味着指定长度的碳链，其可为直链或支链构型，或其混合构型。术语烷基还包括亚甲基基团，此处指定为(CH2)。烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1，1-二乙基丙基、正辛基、正壬基等。
术语“卤素”包括卤原子氟、氯、溴和碘。
术语“C1-4烷基亚氨酰基”是指C1-3烷基C(＝NH)-。
术语“芳基”包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”包括含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的单或双芳环。其实例包括但不限于：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基。
双环杂芳环包括但不限于：苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并异唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并唑、异喹啉、嘌呤、呋吡啶、噻吩并吡啶、苯并异二唑、三唑并嘧啶和5，6，7，8-四氢喹啉。
术语“环烷基”包括仅含有碳原子的单环或双环非芳族环。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
术语“杂环烷基”包括含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族杂环。杂环烷基环上的取代包括杂环烷基环的碳原子和/或氮原子上的取代。杂环烷基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、咪唑烯、四氢呋喃、哌嗪、1-噻-4-吖-环己烷。
以上定义的术语中有一些可能在以上化学式中出现一次以上，每次出现时各术语应彼此独立地定义；例如NR4R4可以表示NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等。
术语“患者”意味着哺乳动物。术语“哺乳动物”的一个实施方案是“人”，所述的人是男性或女性。本化合物也用于治疗或预防猫和狗的肥胖和与肥胖相关的病症。术语“哺乳动物”同样包括宠物如猫和狗。
术语“有需要的哺乳动物”涉及由研究人员、兽医、医生或其它临床医师确定的需要治疗或预防的哺乳动物。
在药物组合物中的术语“组合物”，包括含有活性组分和构成载体的惰性成分的产物，以及直接或间接地由于任何两种或多种组分的结合、复合或聚集，或由于一种或多种组分的解离，或由于一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用，而形成的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括本发明化合物与可药用载体混合所形成的任何组合物。
黑皮质素受体“激动剂”是指能与黑皮质素受体相互作用并引发黑皮质素受体的药理响应特征的内源性物质或药物或化合物。黑皮质素受体“拮抗”是指这样的药物或化合物，它们对抗通常由另一生物活性剂诱导的与黑皮质素受体有关的响应。本发明化合物的“激动剂”性质按照下述的功能式验测定。该功能试验将黑皮质素受体激动剂与黑皮质素受体拮抗剂区分开来。
“结合亲和性”是指化合物/药物与其生物靶物相结合的能力，在本发明的情形中，是指结构式I或VI化合物与黑皮质素受体结合的能力。本发明化合物的结合亲和性按照下述的结合性试验测定，用IC50表示。
“效力”表示了各激动剂即使在占据相同数目的受体和有相同亲和性时所产生的响应的相对强度变化。效力是使药物能产生响应的性质。化合物/药物的性质能分成两类，引起它们与受体结合的性质(结合亲和性)和产生一种刺激的性质(效力)。“效力”一词用来表征由激动剂诱发的最大响应水平。不是所有的受体激动剂都能诱发相同水平的最大响应。最大响应取决于受体偶合的效率，即，在药物与受体结合中一连串作用的结合效率，而这导致了所期望的生物效应。
用EC50表示的本发明化合物在特定浓度下的功能活性和“激动剂效力”按照下述的功能试验测定。
旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
结构式I和VI化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以外消旋物和外消旋混合物、单个对映体、非对映体混合物和个体非对映体形式存在。本发明包括结构式I和VI化合物的所有这些异构形式。
本文所述的一些化合物含有烯式双键，除非特别说明，E和Z型几何异构体均包括在内。例如，R6取代基＝N-OR5包括下列两种几何异构体：
Figure A20071014100300601
本文所述的一些化合物可以以互变异构体(例如酮-烯醇互变异构体)的形式存在。个体互变异构体及其混合物均包括在结构式I和VI化合物中。
结构式I和VI化合物可以用例如由合适的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分级结晶，或者利用旋光性固定相进行手性层析，分离成它们的个体非对映异构体。绝对的立体化学结构可以通过晶态产物或者必要时用已知绝对构型的含不对称中心的试剂衍生的晶态中间体，进行X射线晶体学测定来确定。
或者，任何通式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V和VI的化合物的立体异构体可以通过用已知绝对构型的旋光纯的起始物或试剂进行立体特异性合成来得到。
盐
术语“可药用盐”是指由可药用的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。由可药用的有机无毒碱衍生的盐，这些碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代胺)，环胺以及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物是碱性化合物时，盐可以由可药用的无毒酸，包括无机和有机酸制备。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。特别优选的是柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该清楚，这里提到的式I和VI化合物意味着也包括其可药用盐，例如盐酸盐。
应用
式I和VI化合物是黑皮质素受体激动剂，因此可用于治疗、控制或预防对一种或多种黑皮质素受体(包括但不限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5)的活化有响应的疾病、障碍或症状。这些疾病、障碍或症状包括但不限于：肥胖(通过降低食欲，提高代谢速率，减少脂肪摄入或降低碳水化合物需求)，糖尿病(通过提高葡萄糖耐量，减少胰岛素抗)，高血压，高血脂，骨关节炎，癌症，胆囊病，睡眠呼吸暂停，抑郁，焦虑，强迫症，神经官能症，失眠/睡眠障碍，物质滥用，疼痛，男性和女性性功能障碍(包括阳萎、性欲缺乏和勃起功能障碍)，发热，炎症，免疫调节，类风湿性关节炎，皮肤晒黑，痤疮和其它皮肤病，神经保护和认知与记忆增强，包括阿尔茨海默氏病的治疗。一些式I和VI化合物显示出对黑皮质素-4受体(MC-4R)比对MC-1、MC-2、MC-3或MC-5具有高度选择性的亲和性，这使其对预防和治疗肥胖以及男性和/或女性性功能障碍，包括勃起功能障碍，特别有用。
本发明的组合物在治疗或预防与食物摄取过量相关的病症，如肥胖和与肥胖相关的病症上特别有用。此处的肥胖可由任何原因引起，遗传性的或环境造成的。
与肥胖相关的病症此处指的是，由肥胖产生的、引起的或导致的病症。与肥胖相关的病症的实例包括饮食过量，暴饮暴食和食欲过盛，高血压，糖尿病，血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抗性，血脂代谢异常，高血脂，子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠癌，骨关节炎，障碍性睡眠呼吸暂停，胆石病，胆结石，心脏病，心律异常和心律不齐，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊卵巢疾病，颅咽管瘤，普-威(Prader-Willi)综合症，弗勒利希氏综合症，GH-缺陷，正常变形身材矮小，特纳氏综合症以及其它表现为新陈代谢活性降低或静止能量消耗占总不含脂肪物质百分率的降低的病理状态，如患有急性成淋巴细胞白血病的儿童。与肥胖相关的病症的进一步实例是新陈代谢综合症，胰岛素抗性综合症，性功能障碍和生殖功能障碍如不孕不育症、男性性腺机能减退和女性多毛症，肠胃功能紊乱如与肥胖相关的胃食管反流，呼吸疾病如肥胖-肺换气不足综合症(匹克威克综合症)，心血管疾病，炎症如脉管系统炎症，动脉硬化，血胆脂醇过多，高尿血酸症，腰部疼痛，胆囊疾病，痛风和肾癌。本发明的组合物还可用于减少肥胖导致的次生结果的风险，如减少左心室肥大的风险。
术语“新陈代谢综合症”，也称为X综合症，在国家胆固醇教育计划专题讨论小组关于检测、评估和治疗成人血胆固醇过高(ATP-III)的第三次报告中有定义。E.S.Ford et al.，JAMA，vol.287(3)，Jan.16，2002，pp 356-359。简单而言，如果一个人具有三个或多个下列症状：腹部肥胖、高甘油三酯血症，低HDL胆固醇，高血压和高空腹血糖，他就被确定为具有新陈代谢综合症。这些标准被定义为ATP-III。
此处术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM，也称为I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM，也称为II型糖尿病)。I型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病是胰岛素、调节葡萄糖利用率的激素的绝对缺乏的结果。II型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病(即非胰岛素依赖性糖尿病)，通常发生于胰岛素的正常或升高水平状态，并似乎为细胞组织不能对胰岛素作出适当响应的结果。大多数II型糖尿病也表现为肥胖。本发明的组合物可用于治疗I型和II型糖尿病。该组合物对于治疗II型糖尿病尤为有效。本发明的化合物或组合物也用于治疗和/或预防妊娠期糖尿病。
糖尿病的治疗是指服用本发明的化合物或组合物以治疗糖尿病。一种治疗结果是使葡萄糖水平升高的患者的葡萄糖水平降低。另一种治疗结果是改善血糖控制。另一种治疗结果是使胰岛素水平升高的患者的胰岛素水平降低。另一种治疗结果是使血浆甘油三酯增多的患者的血浆甘油三酯减少。另一种治疗结果是使高LDL胆固醇水平患者的LDL胆固醇降低。另一种治疗结果是使低HDL胆固醇水平患者的HDL胆固醇增加。另一种治疗结果是使有需要的患者的LDL/HDL比率降低。另一种治疗结果是增加胰岛素敏感度。另一种治疗结果是增强葡糖耐受不良患者的葡糖耐量。另一种治疗结果是使胰岛素抗性增强或胰岛素水平升高的患者的胰岛素抗性降低。另一种治疗结果是使甘油三酯增加的患者的甘油三酯减少。另一种结果可为改善LDL胆固醇、非HDL胆固醇、甘油三酯、HDL胆固醇或其它脂类分析物的曲线(profiles)。
预防糖尿病是指使有风险的哺乳动物服用本发明的化合物或组合物以预防糖尿病的发病。
“肥胖”是体脂肪过多的状态。其运算定义基于体重指数(BMI)，以每平方米的单位高度体重进行计算(kg/m2)。“肥胖”是指不健康患者的体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的状态，或患者处于BMI大于或等于27kg/m2的至少一种病症的状态。“肥胖患者”是指体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的不健康患者，或BMI大于或等于27kg/m2的具有至少一种共同病症的患者。“具有肥胖风险的患者”是指BMI在25kg/m2至小于30kg/m2之间的不健康患者，或BMI在25kg/m2至小于27kg/m2之间的具有至少一种共同病症的患者。
在亚洲与肥胖相关的风险的增大发生在较低的体重指数水平。在亚洲国家，包括日本，“肥胖”是指患者处于需要减少体重或需要通过减少体重进行改善的至少一种肥胖引发的或有肥胖相关的共同病症，且BMI大于或等于25kg/m2的状态。在亚洲国家，包括日本，“肥胖患者”是指患有需要减少体重或需要通过减少体重进行改善的至少一种肥胖引发的或有肥胖相关的共同病症，且BMI大于或等于25kg/m2的患者。在亚太地区，“有肥胖风险的患者”是指BMI在大于23kg/m2至小于25kg/m2之间的患者。
此处的术语“肥胖”包括所有上述对肥胖的定义。
由肥胖引发的或与肥胖相关的共同病症包括但不限于，糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病-II(2)型、葡糖耐量受损、空腹葡糖异常、胰岛素抗性综合症、血脂代谢异常、高血压、高尿血酸症、痛风、冠状动脉病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合症、匹克威克综合症、脂肪肝；脑梗塞、脑血栓、暂时性缺血性发作、整形疾病、类风湿性关节炎、腰痛、月经病和不孕不育症。共同病症特别包括高血压、血脂过多、血脂代谢异常、葡糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它与肥胖相关的病状。
肥胖和有肥胖相关的疾病的治疗是指服用本发明的化合物或组合物以减少或维持肥胖患者的体重。一个治疗结果是使肥胖患者的体重相对于患者在服用本发明的化合物或组合物之前的体重迅速减少。另一个治疗结果是预防之前由于饮食、锻炼或药物疗法而减少的体重的反弹作用。另一个治疗结果是减少肥胖相关疾病的发生和/或严重度。该治疗可适当地导致患者对食物或热量摄取的减少，包括食物摄取总量的减少，或饮食中特定组分(如碳水化合物或脂肪)摄取量的减少；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢速率减慢；以及有需要的患者的体重减少。该治疗还导致代谢速率转变，如优于或除了抑制代谢速率减慢，还可加快代谢速率；和/或使通常减肥所导致的抗代谢性最小化。
预防肥胖和肥胖相关的疾病是指服用本发明的化合物或组合物以减少或维持有肥胖风险的患者的体重。一种预防结果是使有肥胖风险患者的体重相对于患者在服用本发明的化合物或组合物之前的体重迅速减少。另一种预防结果是预防之前由于饮食、锻炼或药物疗法而减少的体重的反弹作用。另一种预防结果是如果在有肥胖风险的患者发生肥胖之前进行治疗，则可预防肥胖发生。另一种预防结果是如果在有肥胖风险的患者发生肥胖之前进行治疗，则可减少肥胖相关疾病的发生和/或严重度。此外，如果在已肥胖患者中开始治疗，则这种治疗可预防肥胖相关疾病的发生、发展或严重度，所述疾病如，但不限于：动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢疾病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抗性、血胆脂醇过多、高甘油三酯血症和胆石病。
“男性性功能障碍”包括阳萎、性欲缺乏和勃起功能障碍。
“勃起功能障碍”是与雄性哺乳动物不能勃起、射精或二者均不能实现有关的障碍。勃起功能障碍的症状包括不能实现或保持勃起、射精失败、早泄或不能达到情欲高潮。勃起功能障碍和性功能障碍的增加可以有多种下列原因，包括但不限于：(1)老化，(b)下述机体功能障碍，例如创伤、手术和外周血管病，和(3)由药物治疗引起的副作用、抑郁和其它CNS病。
治疗男性性功能障碍是指服用本发明化合物或组合物以治疗有需要的雄性哺乳动物的阳萎和/或性欲缺乏，和/或勃起功能障碍。一种治疗结果是减少阳萎。另一种治疗结果是增强性欲。再一种结果是减少勃起功能障碍的次数或频率。
治疗男性性功能障碍是指服用本发明化合物或组合物以治疗有需要的雄性哺乳动物的一种或多种男性性功能障碍症状。一种治疗结果是增强实现勃起的能力。另一种治疗结果是增强维持勃起的能力。另一种治疗结果是减少射精失败。另一种治疗结果是减少早泄。再一种治疗结果是增强实现情欲高潮的能力。
预防男性性功能障碍和男性勃起功能障碍是指服用本发明化合物或组合物以预防有需要的雄性哺乳动物的性功能障碍和勃起功能障碍的症状。
“女性性功能障碍”可认为由多种因素造成，包括在欲望、性唤起、性接受度方面的障碍，以及与阴蒂、阴道、尿道周腺体及性功能的其它触发点的障碍有关的情欲高潮方面的功能障碍。特别是，这些触点的解剖学变化和功能变化可能减小乳腺癌患者和妇科癌症患者的高潮潜力。用MC-4受体激动剂治疗女性性功能障碍会提高血液流量，改善润滑性，提高敏感性，促进达到性高潮，减小高潮之间的不应期，并改善性唤起和性欲。在更广泛的意义上，“女性性功能障碍”也包括性交疼痛、早产和痛经。
术语“服用”和/或“施用”化合物应理解为提供本发明的化合物或本发明化合物的前药给需要治疗的患者。
为实践本发明的治疗方法而服用本发明的化合物是通过向需要这种治疗或预防的患者施用治疗有效量的化合物而进行的。根据本发明方法的预防性服用需要是通过已知风险因素的作用而确定的。
此处术语“治疗有效量”是指能够在研究人员、兽医、医生或其他临床医师所查找的组织、系统、患者、哺乳动物或人类中引发生物或医学响应的活性化合物的量，其包括所治疗疾病症状的缓解。本发明的新的治疗方法适用于本领域技术人员公知的疾病。
此处术语“预防有效量”是指能够在研究人员、兽医、医生或其他临床医师所查找的组织、系统、患者、哺乳动物或人类中引发生物或医学响应的活性化合物的量，以预防有肥胖或疾病风险患者疾病的出现。
每个化合物在最终分析中治疗或预防有效量，或剂量由主治该病例的医师确定，但依赖于诸多因素如所治疗的确切疾病、疾病的严重度和患者所患有的其它疾病或症状、所选择的服药途径、患者同时需要的其它药物和治疗，以及主治医师所诊定的其它因素。
给药和剂量范围
可以采用任何合适的给药途径向哺乳动物，尤其是向人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以采用口服、经直肠、局部、非肠道、经眼、肺部、经鼻等方式给药。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬混剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、膏剂、气雾剂等。优选式I和VI化合物经口服或局部给药。
使用的活性组分的有效剂量可以随所用的具体化合物、服药方式、所治疗的病症和所治病症的严重程度而变。这些剂量容易由本领域技术人员确定。
在与糖尿病和/或高血糖一起治疗或单独治疗肥胖症时，通常本发明化合物的日剂量为每kg动物体重约0.001-100mg时得到令人满意的效果，优选每天单独一次剂量或每天2-6次分剂量给药，或以持续释放形式给药。对于70kg的成年人，总日剂量一般为约0.07-3500mg。可以调整此剂量方案以得到最佳治疗响应。
当治疗糖尿病和/或高血糖以及化合物I和VI适用的其它疾病或障碍时，一般在本发明化合物日剂量为每kg动物体重约0.001-100mg时结果令人满意，优选每天单一剂量或以2-6次的分剂量给药，或以持续释放的形式给药。对于70kg的成年人，总日剂量一般为约0.07-350mg。可以调整此剂量方案以得到最佳的治疗响应。
为治疗性功能障碍，本发明化合物以每kg体重0.001-约100mg的剂量范围给药，优选以单剂量口服或经鼻喷雾。
如果使用口服组合物，合适的剂量范围为，例如，每天约0.01-1500mg的式I或VI化合物，优选每天约0.1-10mg。对于口服给药，优选以片剂形式提供组合物，其中含有0.01-1000mg，优选0.01，0.05，0.1，0.5，1，2.5，5，10，15，20，25，30，40，50，100，250，500，750，1000，1250或1500mg活性组分以针对所治疗患者的症状进行剂量调节。
对于通过鼻内给药使用组合物，鼻内给药所用的鼻内制剂在合适的所用鼻内制剂中包括0.001-10％重量的式I或VI的化合物溶液或悬浮液。
对于通过静脉内给药使用组合物，合适的剂量范围为每天每kg体重约0.001-100mg(优选0.01-约50mg，更优选0.1-10mg)的式I或VI化合物。可调整该剂量方案以得到最佳的治疗响应。在某些情况下有必要使用超出这些限制范围的剂量。
对于眼部疾病的治疗，经眼给药的眼部制剂在所用的可接受的眼部制剂中包括0.001-1％重量的式I或VI化合物溶液或悬浮液。
本发明化合物的预防或治疗剂量值将自然根据所用具体化合物、服药方式、所治疗的病症和所治病症的严重程度而变。其还将根据每个患者的年龄、体重和响应而变。这些剂量容易由本领域技术人员确定。
组合疗法
式I和VI化合物可以与用来治疗/预防/抑制或减轻式I和VI化合物适用的疾病或症状的其它药物组合使用。这些其它药物可以以常用的途径和数量与式I或VI化合物同时或顺序给药。当式I或VI化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选使用除式I或VI化合物外还含这种其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括了除式1或VI化合物外还含有一种或多种活性组分的药物组合物。
可以与式I或VI化合物组合用于治疗或预防肥胖和/或糖尿病的其它活性组分，可以单独给药或在同一药物组合物内给药，其实例包括但不限于：
(a)胰岛素增敏剂，包括：(i)PPARγ拮抗剂，例如格列酮类(如，环格列酮、达格列酮、恩格列酮、伊格列酮(MCC-555)、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、Tularik、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD)、GW-0207、LG-100641和LY-300512等)以及WO97/10813，97/27857，97/28115，97/28137和97/27847中公开的化合物；(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；
(b)胰岛素或胰岛素模拟物，如生物区、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖氨酸脯氨酸胰岛素、甘氨酸精氨酸胰岛素、胰岛素锌混悬液(长效和超长效的)、赖氨酸-脯氨酸胰岛素、GLP-1(73-7)(胰岛素调理素)和GLP-1(7-36)-NH2)；
(c)磺酰脲类，例如醋磺环己脲、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲、格列吡嗪、优降糖、格列美脲、格列齐特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲；
(d)α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、脂解素、卡米格列糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、泊拉弟霉素-Q(pradimicin-Q)、沙波司他丁salbostatin、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945和MOR14等；
(e)胆固醇降低剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(阿托伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀、rivastatin、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀和其它汀类)，(ii)胆汁酸吸收剂/螯合剂，如考来烯胺、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid；LoCholest等，(ii)烟醇、烟酸或其盐，(iii)增殖剂-活化剂受体α激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(iv)胆固醇吸收抑制剂，例如雄诺(stanol)酯、β-谷甾醇、甾醇苷如替奎安；以及吖丁啶酮azetidinone，如二苯基氮杂环丁酮ezetimibe等，以及(酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT))抑制剂，例如亚油甲苄胺avasimibe和甲亚油酰胺(melinamide)，(v)抗氧化剂如普罗布考，(vi)维生素E和(vii)甲状腺模拟物；
(f)PPARγ激动剂，例如苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特和吉非贝齐；和其它贝酸衍生物，例如Atromid、Lopid和Tricor等，以及Glaxo在WO97/36579中所述的那些PPARγ激动剂；
(g)PPARγ激动剂，例如WO97/28149中公开的那些；以及
(h)抗肥胖剂，例如(1)生长激素促分泌剂、生长激素促分泌受体激动剂/拮抗剂，例如NN703，hexarelin，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L-163,255，以及US专利Nos.5,536,716和6,358,951，US专利申请Nos.2002/049196和2002/022637，以及PCT申请Nos.WO01/56592和WO02/32888中公开的那些；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(3)大麻素受体配体，例如大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂，例如利莫那班(rimonabant)(Sanofi Synthelabo)，和SR-14778和SR141716A(Sanofi Synthelabo)，SLV-319(Solvay)，BAY 65-2520(Bayer)，以及US专利Nos.5,532,237，4,973,587，5,013,837，5,081,122，5,112,820，5,292,736，5,624,941，6,028,084，PCT申请Nos.WO96/33159，WO98/33765，WO98/43636，WO98/43635，WO01/09120，WO98/31227，WO98/41519，WO98/37061，WO00/10967，WO00/10968，WO97/29079，WO99/02499，WO01/58869，WO01/64632，WO01/64633，WO01/64634，WO02/076949和WO03/007887；和EPO申请No.EP-658546，EP-656354，EP576357中公开的那些；(4)抗肥胖血清素激活剂，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(5)β3-肾上腺素受体激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，曲卡君，ZenecaD7114，SR 59119A，和US专利申请Nos.5,705,515和US 5,451,677以及PCT专利公开WO94/18161，WO95/29159，WO97/46556，WO98/04526和WO98/32753，WO01/74782和WO02/32897中公开的那些；(6)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical)，Triton WR1339，RHC80267，胰脂菌素lipstatin，四氢一制胰脂菌素(tetrahydrolipstatin)，茶皂素teasaponin，二乙基伞形酮酰磷酸酯以及PCT申请No.WO01/77094中公开的那些；(7)神经肽Y1拮抗剂，例如BIBP3226，J-15814，BIBO3304，LY-357897，CP-671906，GI-264879，以及在US专利No.6,001,836和PCT专利公开Nos.WO96/14307，WO01/23387，WO99/51600，WO01/85690，WO01/85098，WO01/85173和WO01/89528中公开的那些；(8)神经肽Y5拮抗剂，例如GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW-548118X，FR226928，FR240662，FR252384，1229U91，GI-264879A，CGP71683A，LY-377897，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A和JCF-104，以及US专利Nos.6,140,354，6,191,160，6,313,298，6,337,332，6,329,395，6,326,375，6,335,345和6,340,683，欧洲专利Nos.EP-01010691和EP-01044970，PCT专利公开Nos.WO97/19682，WO97/20820，WO97/2082T，WO97/20822，WO97/20823，WO98/27063，WO00/64880，WO00/68197，WO00/69849，WO01/09120，WO01/14376，WO01/85714，WO01/85730，WO01/07409，WO01/02379，WO01/02379，WO01/23388，WO01/23389，WO01/44201，WO01/62737，WO01/62738，WO01/09120，WO02/22592，WO0248152和WO02/49648中公开的那些；(9)黑素浓集激素(MCH)受体拮抗剂，例如WO01/21577和WO01/21169中公开的那些；(10)黑素浓集激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)，和PCT专利申请Nos.WO01/82925，WO01/87834，WO02/06245，WO02/04433和WO02/51809以及日本专利申请No.JP13226269中公开的那些；(11)黑素浓集激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)阿立新-1受体拮抗剂，例如SB-334867-A，和PCT专利申请Nos.WO01/96302，WO01/68609，WO02/51232和WO02/51838中公开的那些；(13)血清素再摄取抑制剂例如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，以及US专利申请No.6,365,633和PCT专利申请Nos.WO01/27060和WO01/162341中公开的那些；(14)黑皮质素激动剂，例如MelanotanII或WO99/64002和WO00/74679中公开的那些；(15)其它Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)，ME-10142和ME-10145(Melacure)，以及PCT申请Nos.WO01/991752，WO01/74844，WO02/12166，WO02/11715和WO02/12178中公开的那些；(16)5HT-2激动剂；(17)5HT2C(血清素受体2C)激动剂，例如BVT933，DPCA37215，WAY161503，R1065和US专利No.3914250，PCT申请Nos.WO02/36596，WO02/48124，WO02/10169，WO01/66548，WO02/44152，WO02/51844，WO02/40456和WO02/40457中公开的那些；(18)神经节肽(galanin)拮抗剂；(19)CCK激动剂；(20)CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂，例如AR-R15849，GI181771，JMV-180，A-71378，A-71623和SR146131，和US专利No.5,739,106中公开的那些；(21)GLP-1激动剂；(22)促肾上腺皮质素释放素激动剂；(23)组胺受体-3(H3)调制剂；(24)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反激动剂，例如hioperamide，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)和PCT申请No.WO02/15905中描述和公开的那些，以及O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.et al.，Pharmazie，55：349-55(2000))，含哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.et a1.，Pharmazie，56：927-32(2001))，二苯酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，55：83-6(2000))，和proxifan衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem.，43：3335-43(2000))；(25)β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂(β-HSD-1)；26)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶叶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和cilomilast；(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；(28)NE(去甲肾上腺素)转移抑制剂，例如GW320659，despiramine，他舒普仑和诺米芬辛；(29)ghrelin受体拮抗剂，例如PCT申请Nos.WO01/87335和WO02/08250中公开的那些；(30)瘦素，包括重组人体瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组甲二磺酰人体瘦素(Amgen)；(31)瘦素衍生物，例如US专利Nos.5,552,524，5,552,523，5,552,522，5,521,283和PCT国际公开Nos.WO96/23513，WO96/23514，WO96/23515，WO96/23516，WO96/23517，WO96/23518，WO96/23519和WO96/23520中公开的那些；(32)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂；(33)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI181771(Glaxo-SmithKline)，SR146131(Sanofi Synthelabo)，butabindide，PD170,292和PD149164(Pfizer)；(34)CNTF衍生物，例如axokine(Regeneron)，以及PCT申请Nos.WO94/09134，WO98/22128和WO99/43813中公开的那些；(35)单胺再摄取抑制剂，例如PCT申请Nos.WO01/27068和WO01/62341中公开的那些；(36)UCP-1(解偶联蛋白质-1)，2或3活化剂，例如植烷酸，4-[(E)2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘炔)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，视黄酸，和PCT专利申请No.WO99/00123中公开的那些；(37)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)和PCT申请No.WO02/15845和日本专利申请No.JP2000256190中公开的那些；(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝菌素和C75；(39)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂；(40)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂；(41)ACC2(乙酰-CoA羧酶-2)抑制剂；(42)糖皮质素拮抗剂；(43)酰基雌激素，例如del Mar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9：202-9(2001)中公开的油酰雌激素酮；(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如异亮氨酸噻唑烷；NVP-DPP728；P32/98；和；LAF237，P3298，TSL225，缬氨酸吡咯烷，TMC-2A/2B/2C，CD-26抑制剂，FE999011，P9310/K364，VIP0177，DPP4，SDZ274-444；以及WO03/004498(2003年1月16日)，WO03/004496(2003年1月16日)，EP1258476(2002年11月20日)，WO02/083128(2002年10月24日)，WO02/062764(2002年8月15日)，WO03/000250(2003年1月3日)，WO03/002530(2003年1月9日)，WO03/002531(2003年1月9日)，WO03/002553(2003年1月9日)，WO03/002593(2003年1月9日)，WO03/0001 80(2003年1月3日)，和WO03/000181(2003年1月3日)公开的化合物；(45)脂肪酸转运蛋白抑制剂；(46)二羧酸盐转运蛋白抑制剂；(47)葡糖转运蛋白抑制剂；(48)磷酸盐转运蛋白抑制剂；(49)甲福明(Glucophage)；和(50)托吡酯(Topimax)；和(50)肽YY，PYY3-36，肽YY模拟物，和PYY激动剂例如WO03/026591，WO03/057235，和WO03/027637中公开的那些；以及(51)环加氧酶-2抑制剂，例如罗非昔布、塞来昔布和依托西布(arcoxia)。
可与式I和VI化合物组合使用的其它抗肥胖剂的实例公开于“Patent focuson new anti-obesity agents”，Exp.Opin.Ther.Patents，10：819-831(2000)；“Novelanti-obesity drugs，”Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1317-1326(2000)；和“Recent advabcesin feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity，Exp.Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)”。在Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1327-1346(2000)中讨论了神经肽Y在肥胖症中的作用。在Exp.Opin.Invest. Drugs，9：1553-1571(2000)中讨论了大麻素受体配体。
可与式I和VI化合物分别给药或在同一药物组合物中给药，用于组合治疗或预防男性或女性性功能障碍，特别用于男性勃起功能障碍的其它活性组分的实例包括但不限于(a)V型环状GMP特异性磷酸二酯酶(PDE-V)抑制剂，包括西地那非和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]-吡啶并-[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；(b)α-肾上腺素能受体拮抗剂，包括酚妥拉明和育亨宾或其可药用盐；(c)多巴胺受体激动剂，例如阿朴吗啡或其可药用盐；以及(d)一氧化氮(NO)供体。
本发明还包括服用含有MC-4R激动剂和第二种活性组分的单药物剂量制剂，以及服用每种以其单独药物剂量制剂形式存在的活性剂。当使用单独剂量制剂时，组合物的每种组分可基本上同时服用，即并行地，或各自错开服用，即在服用组合物的其它组分之前或之后顺序地服用。因此本发明应理解为包括所有这些同时的或交替的治疗方法，术语“服用”和“给药”也具有相应解释。
只要患者能够基本上同时实现MC-4R激动剂和第二种活性组分的组合物的有益药效，这些服药方法均适于本发明组合物。优选在基本上同时维持每种活性组分的靶物血液水平浓度时达到这种有益效果。优选并行服用一日一次剂量安排的MC-4R激动剂和第二种活性组分的组合物；然而此处也包括改变剂量安排，例如一日服用一次MC-4R激动剂，一日服用一次、二次或多次第二种活性组分。优选包含MC-4R激动剂和第二种活性组分的单口服剂量制剂。单剂量制剂将给患者提供方便，尤其特别考虑到有糖尿病的患者或需要多种治疗的肥胖患者。
本发明组合物中的化合物可单独服用，因此本发明还涉及将单独的药物组分合并成一个包装形式。根据本发明，该包装包括两种单独药物组分：第一单位剂型，其包括预防或治疗有效量的黑皮质素-4受体激动剂，或其可药用盐或酯和第一单位剂型中的可药用载体或稀释剂；以及第二单位剂型，其包括预防或治疗有效量的第二活性组分或药物，或其可药用盐或酯和第二单位剂型中的可药用载体或稀释剂。
在一个实施方案中，该包装进一步含有一个容器。这种包装特别适于传输固体口服剂型，例如片剂或胶囊。这种包装优选包括许多单位剂量。这种包装可包括具有指导性的预使用剂量的卡片。这种包装的一个实施例是“硬质泡沫塑料衬垫包装”。硬质泡沫塑料衬垫包装在包装工业是公知的，且广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可提供记忆辅助物，例如以数字、字母或其它标记的形式，或具有日历插页，其可指示可服用剂量的治疗安排中的日期或时间。
药物组合物
本发明的另一方面提供了包含式I或VI化合物和可药用载体的药物组合物。本发明的药物组合物含有作为活性组分的式I或VI化合物或其可药用盐，并可含有可药用载体和任选含有其它疗效组分。术语“可药用盐”是指可药用的无毒性碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸，制备的盐。
这些组合物包括适合口服、经直肠、局部、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、眼内(眼用)、肺部(经鼻或口腔吸入)或经鼻给药的组合物，但在任何指定情形的最合适途径取决于所治疗的病症的本质和严重性以及活性组分的本质。它们可以方便地以单位剂型存在，并可用药学领域熟知的任何方法制备。
在实际应用中，式I和VI化合物可以作为活性组分与药物载体按照常规的药物混合技术组合在紧密混合物中。载体可以采取各种各样的形式，这取决于给药(例如口服或非肠道给药，包括静脉内给药)所要求的制剂形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用常用的药物介质，例如在口服液体制剂(例如悬混剂、酏剂和溶液剂)的情形使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂(例如粉剂、硬和软胶囊和片剂)的情形使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体；其中固体口服制剂比液体制剂更为可取。
因为容易服用，片剂和胶囊剂代表了最典型的口服剂量单位形式，此时显然是使用固体药物载体。如果需要，可以利用标准含水或非水技术将片剂包衣。这类组合物和制剂应当含至少0.1％的活性化合物。这些组合物中的活性化合物的百分含量当然可以改变，并可方便地处在该单位重量的约2％至约60％之间。在这种治疗有效组合物中的活性化合物的数量应能达到有效剂量。活性化合物也可以鼻内给药，例如以液体滴剂或喷雾剂的形式。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，例如黄芪胶、阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型是胶囊时，除了以上各类材料之外，它还可以含有液态载体如脂肪油。
可以用各种不同的材料作为包衣或用来修改剂量单元的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或二者包覆。糖浆剂或酏剂中除了活性组分之外，还可含有蔗糖作为甜味剂、羟基苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂、一种染料以及一种调味剂，例如樱桃或桔子香精。
式I和VI化合物还可以非肠道给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散体也可以配制在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物里。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射使用的药物形式包括无菌的水溶液或分散体以及用于临时配制的无菌注射液或分散体的无菌粉末。在所有情形，剂型必须是无菌的，而且必须是流体，从而能容易地注射流出。它必须在制造和贮存条件下是稳定的，而且必须被保护免遭微生物(如细菌和霉菌)的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物及植物油的溶剂或分散介质。
本发明化合物的制备
本发明的结构式I和VI的化合物可以按照以下的方案和实施例的步骤，使用合适的材料制备，并用以下的具体实施例进一步举例说明。另外，通过采用在PCT国际公开申请WO02/068387(2002年9月6日)和WO02/068388(2002年9月6日)中详述的步骤，连同本申请包含的公开内容一起，本领域普通技术人员容易制备本发明所要求保护的其它化合物。但是，实施例中示例说明的化合物并非解释为构成了本发明考虑的仅有种类。这些实施例进一步说明了本发明化合物的制备细节。本领域技术人员容易理解，可以利用公知变动以下制备步骤的条件和方法来制备这些化合物。本发明化合物一般以其可药用盐的形式，例如此前所述的那些盐的形式被分离。与分离出的盐相应的游离胺碱可以通过用合适的碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液)中和，并将释放出的游离胺碱萃取到有机溶剂中之后蒸发得到。以这种方式分离的游离胺碱可以通过溶于有机溶剂后加入合适的酸，随后蒸发、沉淀或结晶而进一步转化成另一种可药用盐。除非另外说明，所有的温度均为摄氏度。质谱(MS)是用电子喷雾离子质谱法测定的。
“标准的肽偶合反应条件”是指使用酸活化剂，例如EDC、DCC和BOP，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中于催化剂(例如HOBT)存在下使羧酸与胺偶合。对于胺和羧酸官能度使用保护基以促进所要的反应和减少不良反应已有充分的报道。除去保护基所需的条件可在标准教科书中查到，例如Greene，T，and Wuts，PG.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991。CBZ和BOC是有机合成中常用的保护基，其除去条件是本领域技术人员已知的。例如，CBZ可以在质子溶剂(例如甲醇或乙醇)中于贵金属或其氧化物(如钯/活性碳)存在下利用催化氢化除掉。如果由于存在其它可能的反应活性官能度而不能进行催化氢化，也可以通过用溴化氢/乙酸溶液处理或用TFA与二甲基硫醚的混合物处理除去CBZ基团。BOC保护基的去除是在溶剂(二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯)中用强酸(例如三氟乙酸、盐酸或氯化氢气)进行。
在本发明化合物的制备说明中使用的缩写：
BOC(Boc)    叔丁氧羰基
BOP六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷盐
Bn                苄基
Bu                丁基
Calc.或calc’d    计算的
C矿               C矿TM硅藻土
CBZ(Cbz)          苄氧羰基
c-hex             环己基
c-pen             环戊基
c-pro             环丙基
DEAD              偶氮二羧酸二乙酯
DIEA              二异丙基乙胺
DMAP       4-二甲基氨基吡啶
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
dppf       1，1’-双(二苯基瞵基)二茂铁
EDC        1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐
Eq         等当量
ES-MS      电喷雾离子-质谱
Et         乙基
EtOAc      乙酸乙酯
h或hr      小时
HATU       六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
HOAt       1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt       1-羟基苯并三唑水合物
HPLC       高效液相色谱
LC-MS或LC-MASS    液相色谱质谱
LDA        异丙基氨化锂
MC-χR     黑皮质素受体(χ为数字)
Me         甲基
MF         分子式
MS         质谱
Ms         甲磺酰基
NMM        N-甲基吗啉
NMO        N-甲基吗啉-N-氧化物
OTf        三氟甲磺酰基
Ph         苯基
Phe        苯基丙氨酸
Pr         丙基
iPr        异丙基
prep.      制备的
PyBrop     六氟磷酸(溴代三吡咯烷磷)盐
rt.或rt    室温
Tf     三氟甲磺酸或三氟甲磺酸盐
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱
反应方案A-U示例说明了在合成本发明结构式I化合物中使用的方法。除非另外说明，所有的取代基均与以上定义的相同。
反应方案A说明了在合成本发明结构式I新化合物中的一个关键步骤。如反应方案A中所示，1型的哌啶衍生物与式2的羧酸衍生物反应，得到结构式I标题化合物。反应方案A中所示的酰胺键偶合反应是在适当的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷等中进行，并可用适合酰胺偶合反应的多种不同试剂完成，例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HATU)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐(EDC)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷盐(PyBOP)。对于反应方案A中所示的酰胺键反应，优选的反应条件是有机合成领域技术人员已知的。这些改变可以包括但不限于：使用碱性试剂，例如三乙胺(TEA)，N，N-二异丙基乙胺(dIPEA)或N-甲基吗啉(NMM)，或加入添加剂，例如1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或1-羟基苯并三唑(HOBt)。或者是，式A-1的4-取代哌啶可以用由羧酸A-2衍生的活性酯或酰基氯处理，这也得到结构式I化合物。反应方案A中所示的酰胺键偶合反应通常在0℃至室温下进行，偶尔在更高温度下进行，而且该偶合反应通常进行1-24小时。
方案A
Figure A20071014100300771
如果希望得到其中Z为氮，R1为氢的结构式I化合物，则在合成中可以使用N-BOC保护的结构式I类似物并在酸性条件下去保护，例如在0C至室温下在溶剂(如二氯甲烷)中使用三氟乙酸或在溶剂(如乙酸乙酯)中使用氯化氢。
当希望制备其中Z为氮，R1不为氢的结构式I化合物，则可用下面反应方案B中所述的方法将通式I化合物(Z＝N，R1＝H)进一步改性。例如，在酸性条件下将N-BOC保护的结构式I的化合物去保护，如前所述通过用氯化氢/乙酸乙酯进行处理，或使用三氟乙酸/二氯甲烷处理。然后形成的结构式I杂环化合物(Z＝N，R1＝H)可通过任何一种有机化学领域公知的烷基化方法加入另一个R1基团。例如，化合物(I)(Z＝N，R1＝H)可在还原氨基化反应中与合适的含羰基的试剂3进行反应。还原氨基化反应通过在式I的胺(z＝N，R1＝H)与式3的醛或酮之间开始形成亚胺而完成。然后用能够还原碳-氮双键的还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)处理中间体亚胺，得到结构式I的烷基化产物。或者，结构式I的杂环化合物(Z＝N，R1＝H)可使用烷基化试剂(例如4)在极性非质子溶剂(例如DMF)中直接烷基化。在该反应中，化合物4的取代离去基团(LG)为离去基团，例如卤素、甲磺酸根或三氟甲磺酸根(triflate)的，且产物为带有R1取代基的结构式I化合物(Z＝N)。
方案B
Figure A20071014100300781
反应方案C-O示例说明了在反应方案A中所示的酰胺键偶合反应中使用的通式2的羧酸的合成方法。这些方案还特别描述了通式I化合物的变型或发展方法。反应方案P-U示例说明了在酰胺键偶合反应中使用的通式1的4，4-二取代的哌啶的其它合成方法，以及还特别描述了通式I化合物的发展方法。
反应方案C示例说明了合成通式2化合物(其中Z为氮，r为2，s为1)的优选方法，由此最终杂环为3-芳基-4-哌啶羧酸衍生物12。12的合成开始于市售的β-酮酸酯，例如5。一般首先进行N-BOC基与N-苄基的保护基交换。于是使式5的β-酮酸酯在溶剂体系(例如1∶1的乙醇-水)中于氢气氛下用钯/碳催化剂进行氢解以进行脱苄基反应。形成的哌啶酮6在碱和合适的溶剂存在下用BOC酐以其氨基甲酸叔丁酯的形式被保护。例如，这可以如图所示在氯仿和碳酸氢钠水溶液两相混合物中完成。然后分两步引入3-芳基取代基。首先，在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中使用三氟甲磺酸酐和有机碱(如N，N-二异丙基乙胺)将该β-酮酸酯转化成相应的三氟甲磺酸乙烯酯8。然后使形成的三氟甲磺酸乙烯酯8与芳基硼酸(9)在钯(II)催化剂例如[1，1’-双(二苯基瞵基)二茂铁]二氯化钯(II)作用下进行钯催化的交叉偶合反应。该反应的优选条件是使用甲苯-乙醇-碳酸钠水溶液溶剂体系在高温，例如50-100℃下反应2-24小时。形成的芳基取代的四氢吡啶衍生物10可以用各种已知技术还原成哌啶，例如11，而所选择的方法将决定产物的立体化学结构。例如，用钯/碳催化剂在溶剂(如乙醇)中氢化10得到通式11的顺-3，4-二取代的哌啶。或者，用金属(例如镁在甲醇中)进行溶解金属还原反应，将10的双键还原，生成式11的顺式和反式3，4-二取代的哌啶混合物。所形成的这种顺式和反式非对映异构体混合物可以用色谱法分开，或者随后通过用碱(如甲醇钠)在甲醇中处理该混合物使其差向异构化，得到11的纯反相异构体。最后，将顺式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸酯11水解，得到通式12的顺式或反式3-芳基4-哌啶羧酸，它们相应于其中r是2和s是1的通式2的酸。通式12的顺式或反式羧酸以外消旋物形式得到，可以用有机合成中的已知方法将每一种拆分以得到对映体纯的化合物。优选的方法包括将自酸12和一种手性胺碱衍生得到的非对映体盐用结晶法拆分，或是使用手性固定相液相色谱柱拆分。或者，也可使用手性固定相液相色谱柱对顺式或反式羧酸酯11进行拆分。
方案C
Figure A20071014100300801
反应方案D示例说明了合成通式2(其中Z为氮，r为1，s为2)化合物的优选方法，于是形成的杂环为4-芳基-3-哌啶羧酸衍生物19。19的合成与反应方案C中所示的合成方法相似，并可开始于市售β-酮酸酯13或14。13或14转化成N-BOC保护的哌啶15如图所示而进行，得到的β-酮酸酯经过前述方案C中的两步芳基化作用得到17。使用适于得到顺式或反式18的条件还原17的双键，然后进行酯水解，得到通式19的顺式或反式4-芳基-3-哌啶羧酸衍生物，相应于通式2的酸，其中Z为氮，r为1，s为2。通式19的顺式或反式羧酸以外消旋体形式得到，可以用有机合成中的已知方法将其拆分以得到对映体纯的化合物。优选的方法包括将自酸19和一种手性胺碱衍生得到的非对映体盐用结晶法拆分，或是使用手性固定相液相色谱柱拆分。如前所述，也可使用手性固定相液相色谱柱对顺式或反式羧酸酯18进行拆分。
方案D
Figure A20071014100300811
示于反应方案C和D中的通式12和19的N-BOC保护的羧酸的合成可用于制备带有各种上述R1取代基的结构式I标题化合物(Z＝N)。为了合成某些结构式I标题化合物，例如当希望Z为氮，R1为叔丁基，优选在合成的早期阶段引入R1取代基。反应方案E中示出了1-取代的-3-酮哌啶-4-羧酸酯(23)的合成。带有所需R1取代基(如叔丁基)的伯胺20与4-溴丁酸乙酯在高温、无溶剂的条件下进行反应，得到N取代的4-氨基丁酸乙酯21。然后将氨基酯21在高沸点惰性溶剂(例如甲苯)中和碱(例如粉末状碳酸钾)存在下用溴乙酸乙酯再次烷基化，然后将所得的通式22的氨基二酯利用分子内迪克曼反应进行环化，得到例如23的哌啶。迪克曼反应使用强碱(例如叔丁醇钾等)在非质子溶剂(例如THF)中于室温和溶剂的沸点之间的温度下进行。所得1-取代的-3-酮哌啶-4-羧酸酯23相应于反应方案C中所示的通式7化合物，其中BOC基团被所需的R1基团所取代。通式23的化合物随后可以用反应方案C中所示的反应过程转化为R1取代基取代了BOC基团的通式2化合物(Z＝N)。
方案E
Figure A20071014100300821
当希望合成其中BOC基团被取代基团R1所取代的通式19化合物时，可以采用与反应方案D所示相似的反应过程，其起始于可由反应方案F所示合成的通式15化合物。带有所需R1取代基的胺20首先在溶剂(例如THF或乙醇)存在下与过量丙烯酸乙酯进行Michael加成反应。然后在与反应方案E中所示的相似的条件下使用分子内迪克曼反应将所得二酯24转化成1-取代-4-酮哌啶-3-羧酸酯25。取代的哌啶25相应于反应方案D中所示的通式15化合物，其中BOC基团被所要的R1取代基所取代。然后通式25的化合物通过使用反应方案D中所示的方法转化为通式2的化合物，其中R1取代基取代了BOC基团。
方案F
Figure A20071014100300822
反应方案G示例说明了通式2化合物(Z＝N)的合成策略，其中选择r和s的值使得所形成的杂环为3-芳基-4-吡咯烷羧酸衍生物(31)。合成通式31化合物的优选方法包括通式27的偶氮甲碱内盐前体和取代的肉桂酸酯26之间的偶氮甲碱内盐3+2环化加成反应。26和27的偶氮甲碱环化加成反应生成3，4-二取代的吡咯烷28，该新形成的吡咯烷环上的取代基的立体化学关系决定于肉桂酸酯26中双键的立体化学结构。于是反式酯26得到式28的反式3，4-二取代的吡咯烷。相应的顺式肉桂酸酯得到通式28的顺式3，4-二取代的吡咯烷。通式28的顺或反式3-芳基吡咯烷-4-羧酸酯可以拆分得到对映体纯的化合物，例如将28和一种手性羧酸衍生形成的非对映异构盐通过结晶法拆分，或是直接使用手性固定相液相色谱柱拆分。反应方案G示例说明了将反式肉桂酸酯26转化成反式3，4-二取代的吡咯烷28并随后拆分，得到对映体纯的反式吡咯烷酯29和30。最后，将通式28的酯(或其纯对映体29和30)水解成示于反应方案G底部的通式31的相应的氨基酸盐酸盐。
通式31的氨基酸是两性离子化合物。因此在某些情形难以实现这些化合物在含水反应体系和后处理中的有效分离和纯化。在这些情形，优选用例如三甲基硅醇钾试剂在乙醚中进行水解。在这样的条件下产生羧酸的钾盐，它在醚中形成易分离的沉淀。然后将形成的盐用过量的氯化氢在合适的溶剂(如乙酸乙酯)中处理，转化成相应的氨基酸盐酸盐。或者是，酯(例如28)可以在酸性水解条件下直接转化成氨基酸盐酸盐31。酯28的水解是通过在高温下与浓盐酸长时间反应实现的。例如，该反应可以在8M盐酸中回流过夜进行。然后将反应混合物冷却并真空蒸发，得到氨基酸盐酸盐31。通式31的氨基酸盐酸盐相应于其中r和s都为1的通式2的氨基酸盐酸盐(Z＝N)，并可直接用于反应方案A中所示的酰胺键偶合步骤，得到结构式I的本发明化合物。
方案G
Figure A20071014100300841
合成对映异构纯的3-芳基吡咯烷-4-羧酸衍生物的另一个优选方法示于反应方案H中。在该合成方法中，通式34的肉桂基唑烷酮易于由肉桂酸和(S)-(-)-4-苄基-2-唑烷酮通过使用公开的方法(Ho，G.-J.；Mathre，D.J.J.Org.Chem.1995，60，2271和其中引用的参考文献)制备出来。手性助剂33与式32的肉桂酸的酰化反应通过首先将酸活化以得到混合酸酐来进行。通常通式32的酸与酰基氯(例如新戊酰氯)在碱(例如三乙胺)存在下于合适的非质子溶剂(例如THF)中反应。中间体肉桂-新戊酸酐通过与唑烷酮33在氯化锂和一种胺碱(例如三乙胺)存在下在溶剂(例如THF)中反应转化成产物34，该反应在-20℃至室温的温度下进行1-24小时。或者，唑烷酮33可以用强碱(例如正丁基锂)在THF中于低温(例如-78℃)下去质子化，然后与如上所述的得自酸32和酰基氯(如新戊酰氯)的混合酸酐反应。接着将用这些方法中任一种制备的通式34的肉桂酰唑烷酮与偶氮甲碱内盐前体27按照与反应方案G所述类似的方式进行反应，该反应产物是通式35的取代吡咯烷，可分离成所示的通式36和37所示的吡咯烷。产物36和37互为非对映异构体，因此可以用标准方法分离，例如重结晶或在固相载体(例如硅胶)上的液相色谱法。如上所述，如果在反应方案H的第一步中使用通式32的肉桂酸的反式异构体，则产生取代的肉桂酰唑烷酮34的反式异构体。如果随后使这种反式肉桂酰唑烷酮与式27的偶氮甲碱内盐前体进行偶氮甲碱内盐环化加成反应，则产物是与36和37有关的非对映异构反式二取代吡咯烷。
方案H
Figure A20071014100300851
反应方案G和H中所示的偶氮甲碱内盐环化加成反应一般用市售的偶氮甲碱内盐前体N-甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(27，R1＝CH2Ph)进行。当结构式I标题化合物中的R1取代基被选择成苄基以外的基团时，一般最好是在此时从取代的吡咯烷化合物中除去苄基，并用更容易去除的保护基例如N-BOC基团代替。反应方案I用式35的广义的3，4-二取代的吡咯烷说明了这一方法。从通式35化合物中除去N-苄基的优选方法取决于R3取代基的性质。如果这些取代基不受氢化条件的影响，则可以通过在溶剂(例如乙醇)中和氢气或氢供体(如甲酸)存在下用钯/碳催化剂进行氢解来去除N-苄基。有时优选的R3取代基之一是卤素或以上定义的另一取代基，它们在氢化条件下具有反应活性。在这些情形中，通式35化合物在室温至110℃之间的温度下与氯甲酸1-氯乙基酯在惰性溶剂(如甲苯)中反应(Olafson，R.A.et al.，J.Org.Chem.1984，49，2081)。然后除去甲苯，残余物在甲醇中加热15-60分钟，产物是通式38的去苄基吡咯烷。然后用BOC酐在碱和合适溶剂存在下将形成的吡咯烷38以其氨基甲酸叔丁酯(39)的形式加以保护。例如，这可以如反应方案I所示在氯仿和碳酸氢钠水溶液两相混合物中完成。
接着如反应方案I底部所示，将唑烷酮手性助剂从通式39的吡咯烷中水解掉。该水解反应使用自氢氧化锂和30％过氧化氢水溶液原位产生的氢过氧化锂完成。反应通常在溶剂体系如THF水溶液中进行，该反应在0℃至室温的温度下进行1-6小时。所得到的通式40的羧酸相应于其中Z为氮，r和s都是1的通式2的羧酸。采用反应方案A中所示的方法，通式40的化合物随后可转化成结构式I的本发明化合物(Z＝N)。
方案I
Figure A20071014100300861
如先前在讨论反应方案E和F中所指出的，有时可能优选在合成的早期阶段将R1取代基引入到通式40的取代吡咯烷中，例如在希望R1是叔丁基的情形。在这种情形下，可以在反应方案G和H所示的环化加成中使用带有所需R1取代基的偶氮甲碱内盐前体(27)。反应方案J示例说明了由通式20的胺起始制备式27的偶氮甲碱前体。式20的胺与氯甲基三甲基硅烷在高温和无溶剂条件下反应，得到通式41的N-三甲基甲硅烷基甲基取代的胺。随后41与甲醛水溶液在甲醇和碱(如碳酸钾)存在下反应，得到广义的内盐前体27，它可以用在以上讨论的环化加成反应中。
方案J
Figure A20071014100300871
反应方案K和L示例说明了结构式I(Z＝C)的新化合物的合成，其中优选在引入如前所述的碱性R1取代基之前进行酰胺键偶合步骤。反应方案K示例说明了合成结构式I化合物的优选方法，其中使用通式1的哌啶和通式42的环烷酮羧酸作为酰胺键偶合步骤中的共同反应物。式1的哌啶和式42的环烷酮羧酸首先使用反应方案A中所示的广义的酰胺偶合反应的试剂和条件进行偶合得到通式43的酰胺。然后用通式44的胺进行还原胺化反应以在羰基位置引入R1取代基(R1＝N R7 R8)。进行还原胺化反应的通常条件包括由酮43和胺44制得亚胺45，然后用还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠)还原中间体亚胺。可在溶液中自发形成衍生自哌啶1和酸42的中间体亚胺45，或者用试剂(例如异丙氧基钛(IV))在溶剂(如甲醇)中或用无水硫酸镁/氯仿促进其形成。通常于0℃至溶剂回流温度之间，经常在室温下形成胺45。在进行通过简单还原通式43化合物的酮基以使仲醇的形成最小化的还原步骤之前，形成亚胺的步骤通常可继续进行几个小时至一天的时间段直至完成。中间体亚胺45在某些情形下可分离或纯化，然而它通常优选在还原步骤中直接使用。亚胺45的还原通常在醇类溶剂(例如甲醇或乙醇)中于0℃至室温下进行，且还原通常在几个小时或更少的时间段完成。
方案K
Figure A20071014100300881
反应方案L示例证明了合成结构式I(Z＝C)化合物的优选方法，其中使用通式1的哌啶和通式46的羟基取代的环烷基羧酸作为酰胺键偶合步骤中的共同反应物。首先进行哌啶1和羧酸46之间的酰胺键偶合步骤，通常使用碳二亚胺试剂(例如EDC)促进述偶合反应，或通过任何反应方案A中论述的其它方法。然后进一步将制备的羟基取代酰胺47在合成上进行改变以引入结构式I(Z＝C)的标题化合物中存在的R1取代基。可采用有机合成领域技术人员已知的各种方法引入R1取代基。例如，通式47化合物的羟基可使用各种方法氧化，得到通式43的羰基化合物。然后所得通式43的酮酰胺可使用反应方案K所述的还原胺化反应转化成结构式I(Z＝C)的标题化合物。
有时优选在反应方案L所示的Fukuyama-Mitsunobu反应(Fukuyama，T.；Cheung，M.；Jow，C.-K.；Hidai，Y；Kan，T.Tetrahedron Lett.1997，33，5831-4)过程中使用通式47的羟基取代化合物。在合成结构式I(Z＝C)新标题化合物的此方法中，中间体羟基取代的环烷基酰胺47在三苯基膦和偶氮二羧酸酯(如DEAD)的存在下与通式48的2，4-二硝基苯磺胺进行反应。该反应通常于室温下在合适的非质子溶剂(例如苯，甲苯或四氢呋喃)中进行，且该反应通常在0.5-3小时内完成。该反应的产物为通式49的仲2，4-二硝基苯磺胺，然后其易于转化为结构式I(Z＝C)的标题化合物，其中R8＝H。磺胺通过49与碱(如正丙胺)在溶剂(如二氯甲烷)中反应或通过49与亲核试剂(例如巯基乙酸)和三乙胺在二氯甲烷中反应从而实现去保护。在每种情形下，该反应通常于室温下进行5分钟至1个小时。Fukuyama-Mitsunobu反应过程的一个优点是经过取代的碳原子的立体化学是完全反转的。因此如果羟基取代的环烷基酰胺47是纯非对映异构体，那么产物49也将是纯非对映异构体。这与反应方案K中讨论的还原胺化原理形成对比，那通常得到差向异构产物混合物。
反应方案L中所示的式I(Z＝C，R1＝N(H)R7)的仲胺可进一步在合成上使用有机合成中已知的各种方法进行改变以引入取代基R8的其它实例。例如，结构式I(Z＝C)，其中R8＝H的化合物可使用反应方案K中所述的条件与合适的醛或酮进行还原胺化反应。或者，结构式I(Z＝C)，其中R8＝H的化合物可与合适的烷基化试剂在反应方案B中所述的条件下直接烷基化。
方案L
Figure A20071014100300891
反应方案M示例说明了合成通式42环烷基羧酸的优选方法，其中选择r和s的值以使所得碳环化合物为六元环。在该方法中，通式50的α，β-不饱和酯和2-三甲基硅烷基氧化丁二烯(51)之间的Diels-Alder反应得到两种区域性异构的甲硅烷烯醇酯52和53。该甲硅烷烯醇酯52和53通常使用盐酸在溶液例如甲醇溶剂中进行水解反应，然后通过常规色谱方法分离两种区域性异构的酮54和55。起始通式50的α，β-不饱和酯的烯烃几何结构决定了六元环上两个取代基的相对立体化学结构。因此由反式α，β-不饱和酯50得到了所示的52和53的反式二取代产物，而由相应的通式50化合物的顺式异构体将得到相应的52和53的顺式异构体。一旦通式54和55的区域性异构环己酮被分离，它们就可各自水解。例如，使用氢氧化锂在回流四氢呋喃中进行水解得到通式42(r＝2，s＝1)和42(r＝1，s＝2)的羧酸。最终通式42的酸使用上述反应方案K和L中的方法转化为新的结构式I(Z＝C)的标题化合物。
方案M
Figure A20071014100300901
反应方案N示例说明了合成通式42的环烷基羧酸的优选方法，其中选择r和s的值以使所得碳环为五元环。在该方法中，通式50的α，β环饱和酯经过三亚甲基甲烷环化加成反应(Trost，B.M.；Chan，D.M.T.J.Am.Chem.Soc.1979，101，6429)，得到通式57的环戊烷衍生物。环化加成通过通式50的α，β-不饱和酯与2-[(三甲基硅烷基)甲基]-2-丙烯-1-基乙酸酯(56)在钯(O)催化剂的存在下于溶剂(例如四氢呋喃)中进行反应。优选环化反应的钯(O)催化剂可通过在反应混合物中将乙酸钯和三异丙基亚磷酸盐混合而制得。环化加成反应通常于溶剂的回流温度(例如65℃)下进行，该反应通常于2-8小时内完成。起始通式50的α，β-不饱和酯的烯烃几何结构决定了五元环上两个取代基的相对立体化学结构。因此由反式α，β-不饱和酯50得到了所示的57的反式二取代产物，而由相应的通式50化合物的顺式异构体得到相应的57的顺式异构体。接着氧化地除去存在于通式57化合物中的环外烯烃，得到通式58的环戊酮衍生物。氧化裂解反应的优选方法为反应方案N中所示的两个步骤的方法。通式57的亚甲基环戊烷衍生物首先在化学计量的氧化剂(例如N-甲基吗啉-N-氧化物)和溶剂体系(例如乙酮-水)的存在下使用催化的四氧化锇氧化为1，2-二醇衍生物。形成的中间体1，2-二醇通常无需分离，但是依次在溶剂体系(如甲醇-水)中使用高碘酸钠进行裂解，得到通式58的酮。氧化裂解过程的步骤通常在几分钟至几个小时内完成，该反应步骤通常于低温下进行，例如在0℃至室温之间。或者，通式57的烯烃的氧化裂解反应可使用臭氧或通过有机合成中其它已知方法完成。然后水解通式58的环戊酮，例如在甲醇中使用氢氧化钠，得到通式42(r＝1，s＝1)的羧酸。最终通式42的酸使用上述反应方案K和L中的方法转化为结构式I(Z＝C)的新的标题产物。
方案N
Figure A20071014100300911
对映体纯的化合物可由带有合适共价连接的手性辅助基团的起始物质通过与上述相似的合成转换制得。反应方案O示例说明了使用共价连接手性唑烷酮辅助剂制备对映体纯的通式58的环戊酮。在该制备方法中，如方案H中所示合成的通式34的α，β-不饱和酰基唑烷酮与反应方案N中上述化合物56进行三亚甲基甲烷环化加成反应。通式59的α，β-不饱和酰基唑烷酮易于根据反应方案H中论述的方法制得。通式34的化合物在通式50(方案N)化合物相同的条件下进行三亚甲基甲烷环化加成反应，产物为非对映异构的环戊59和60。通式59和60的化合物通过常规色谱法或通过重结晶易于彼此分离，然后各自转化为通式58的化合物。该方法在反应方案O底部示例说明了式59所示的纯立体化学结构的环戊烷。首先，通式59的对映体纯的化合物在合适的溶剂体系(例如含水四氢呋喃)中使用试剂(例如氢过氧化锂)水解得到通常原位生成的中间体羧酸和(S)-(-)-4-苄基-2-唑烷酮。然后，形成的羧酸通常使用重氮甲烷、三甲基硅烷基重氮甲烷或任何有机合成中通常使用的酯化方法转化成甲基酯61。然后存在于通式61的酯中的烯烃经过反应方案N中所讨论的氧化裂解方法，得到对映体纯的通式58的化合物。然后水解通式58的环戊酮，例如使用甲醇中的氢氧化钠，得到通式42(r＝1，s＝1)的羧酸。通式42的酸使用上述反应方案K和L中的方法最终转化为结构式I(Z＝C)的新的标题化合物。
方案O
Figure A20071014100300921
当希望制备结构式I的新标题化合物的单对映体时，可使用任何一种有机合成领域已知的方法对结构式I化合物进行拆分。例如，对映体纯的化合物(I)可通过使由结构式I的外消旋化合物形成的非对映异构盐和光学活性羧酸结晶制得。两种非对映异构盐通过分级结晶彼此分离，然后对映体纯的结构式I的化合物通过用碱处理纯盐再生。或者，结构式I的外消旋化合物使用市售手性固定相柱通过制备型HPLC进行拆分。制备结构式I的对映体纯的化合物的另一种方法包括在它们用于反应方案A中论述的酰胺键形成反应之前制备通式2的对映体纯的化合物。通式2的外消旋化合物，或用于制备前面反应方案中所述的式2化合物的中间体(即酸12，19，31，42和46，或酯11，18，28，54，55和58)也可通过前述标准方法进行拆分。
制备4，4-二取代的哌啶中间体
方案P公开了通式1的4，4-二取代的哌啶中间体在本发明实施例(3-1，4-1，和9-1)中指示的用途。可用于合成本发明化合物的方案P中的通式P-1，P-2和P-3的4，4-二取代的哌啶中间体，可根据US5,804,578(1998年9月8日)，US5,578,593(1996年11月26日)，US6，472,398(2002年10月29日)，US6,294,534(2001年9月25日)，WO01/70337和WO99/64002中公开的方法制得。
方案P
Figure A20071014100300931
L是R或一个保护基                    R2在5,804,578中定义的
D是O，S，NR，NH，NS(O)2R，          R4是(CH2)nCO2H2(CH2)nCO2Me，
S(O)，或S(O)2，或CH(R7)             -CON(R2)2，-OTs，-OTI，CN，-SMe，
R7是(CH2)n芳基，-C(O)R2，-SO2R2，   tetrazole，pyrldne，-Sn(Me)3或在
-C(O)-NR2，-CO2R2，-SO2NR2，        5,804,578中定义的
或在5,804,578中定义的
反应方案Q示例说明了合成通式1(X＝C，Y＝CHN(H)CBZ)化合物的优选方法。在该方法中，羧酸(例如62)进行Curtius反应得到通式63的产物。该反应通过在叔胺(例如三乙胺或二异丙胺)存在下于溶剂(如甲苯)中使酸62与二苯基磷酰基叠氮化物反应而进行。该重排反应通常在溶剂的回流温度下进行，例如110℃，且该重排通常在1-5小时内完成。形成的中间体异氰酸酯通常无需分离，但在合适的醇(例如苄醇)中依次进行原位反应，得到通式63的产物。通过任何已知方法例如于惰性有机溶剂(例如乙酸乙酯或三氟乙酸的二氯甲烷溶液)中用质子酸(例如盐酸)进行处理除去N-BOC基团。产物胺64可用作反应方案A中的偶合共反应物。
方案Q
反应方案R示例说明了在按照反应方案A中所述组装结构式I(X＝C，Y＝CHCO2Me)化合物时Y取代基的常规加工方法。例如，于室温下在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃)中使用三甲基硅烷醇酯进行约1-24小时的去烷基化反应，使甲酯转化为结构式I(X＝C，Y＝CHCO2H)的羧酸，酸化后得到相应的羧酸。在某些情形中，可采用本领域技术人员已知的碱催化水解反应进行该相同反应。这些酸可进一步用伯胺或仲胺按照方案A中所述的各种酰胺偶合方法处理形成酰胺，得到结构式I(X＝C，Y＝CHCONR7R8)的化合物。
方案R
Figure A20071014100300942
反应方案S示例说明了在按照反应方案A中所述组装结构式I(X＝C，Y＝N(H)CBZ或CHN(h)CBZ)化合物时Y取代基的常规加工方法。首先将N-CBZ保护的结构式I(X＝C，Y＝n(H)CBZ或CHN(H)CBZ)化合物在氢气氛下在溶剂体系(例如甲醇、乙醇、乙酸或其混合物)中使用钯/碳催化剂通过氢解进行去保护。然后所得结构式I(X＝C，Y＝NH或CHNH2)化合物经过有机化学中几种已知酰化方法之一。例如，结构式I(X＝C，Y＝NH或CHNH2)化合物可与羧酸65在各种酰胺偶合方法(例如方案A中所述的那些)下进行反应得到结构式I(X＝，Y＝NC(O)R或CHNHC(O)R)的产物。或者，结构式I(X＝C，Y＝NH或CHNH2)化合物可使用酰基氯衍生物66进行酰化。酰化反应通常在叔胺(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)存在下于非质子溶剂(例如二氯甲烷或DMF)中进行，得到如方案S中所示的结构式I(X＝C，Y＝NC(O)R或CHNHC(O)R的产物。
方案S
Figure A20071014100300951
反应方案T示例说明了在按照反应方案S中所述组装结构式I(X＝C，Y＝NH)化合物时Y取代基的常规加工方法。例如，结构式I(X＝C，Y＝NH)的化合物可经过有机化学中已知的几种烷基化方法之一。例如，可以将化合物(I)(X＝C，Y＝NH)与合适的含羰基共反应物67进行还原胺化反应。该胺化还原反应可以通过首先在式I(X＝C，Y＝NH)的胺和式67的醛或酮之间形成亚胺来进行。然后用能够还原碳-氮双键的还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)处理该中间体亚胺，得到结构式I(X＝C，Y＝NR)的烷基化产物。或者，结构式(X＝C，Y＝NH)的化合物可使用烷基化试剂(例如68)于极性非质子溶剂(例如DMF)中直接烷基化。在该反应中，化合物68的取代离去基团LG是离去基团，例如卤素、甲磺酰根或三氟甲磺酸根，产物为结构式I(X＝C，Y＝NR6)的化合物。
方案T
在与反应方案T所述的条件相似的方法中，结构式I(X＝C，Y＝CHNH2)化合物可制备成结构式I(X＝C，Y＝CHN(H)R)的产物，且可进一步制备成方案U所示的结构式I(X＝C，Y＝CN(R)2)的产物。
方案U
Figure A20071014100300962
反应方案V示例说明了采用常规方法还原通式V-1化合物的芳环，得到通式的V-2的环己基化合物。在氧化铂(IV)催化剂存在下于溶剂(例如冰醋酸)和高压条件(例如45psi氢气)下还原式V-1化合物的芳环。
方案V
Figure A20071014100300971
提供下列实施例以说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。吡咯烷酸中间体1-4按照方案J和G所述的常规方法制备。
中间体(1-4)的制备
(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸
步骤A：制备N-叔丁基-N-(三甲基硅烷基甲基)胺(1-1)
将叔丁胺(18.0ml，171mmol)和(氯甲基)三甲基硅烷(7.00g，57.1mmoL)的混合物在厚壁玻璃管中于200℃加热过夜。冷却至环境温度后，反应混合物倒入1NNaOH中，并用乙醚萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸除挥发物。蒸馏(大气压；～135℃)残余液得到标题化合物1-1，为无色液体。
步骤B：制备N-叔丁基-N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)胺(1- 2)
在约30分钟内和搅拌下，通过压力平衡加液漏斗向0℃的甲醛水溶液(5.98ml的37wt％水溶液，79.7mmol)中滴加N-叔丁基-N-(三甲基硅烷基甲基)胺1-1(8.47g，53.1mmol)。45分钟后，加入甲醇(6.45ml，159.3mmol)，所得溶液用碳酸钾饱和。激烈搅拌约5h后，除去水相。有机相用碳酸钾饱和并搅拌过夜。反应混合物到入水中，并用乙醚萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸除挥发物。蒸馏(高真空；～70℃)残余液得到标题化合物1- 2，为无色液体。
步骤C：制备(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯和 (3S4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯
在环境温度下将三氟乙酸(116μL，1.51mmol)加到化合物1-2(3.07g，15.1mmol)和(2E)-3(2，4-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.99g，15.1mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中。18小时后，将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物用正相中压液相色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-9％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到标题化合物1-3的外消旋混合物。将该外消旋的标题化合物利用制备型手性高压液相色谱在CHIRALPAK AD相上拆分成其对映体组分(5％异丙醇/庚烷作为洗脱剂)，依洗出次序得到：(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯对映体，为无色油状物，随后是(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯对映体1-3，为无色油状物。
步骤D：制备(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐 (1-4)
将(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯对映体1-3(1.37g，4.61mmol)和三甲基硅烷醇钾(0.68g，5.30mmol)在乙醚(23ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。然后加入盐酸在乙酸乙酯中的饱和溶液，蒸发挥发物得到1-4，无需进一步纯化即可用于下述实施例的制备中。
或者，(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(1-4)可根据方案W的方法进行制备：
方案W
Figure A20071014100300991
步骤A：将(s)-甲基CBS-1，3，2-氧氮硼杂环戊烷(131ml，1M甲苯)，硼烷-N，N-二乙苯胺(46.36L)的MTBE(10L)溶液加热到38-42℃，然后在10小时内加入2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮W-1(4891g)在MTBE(16L)中的溶液。均相溶液于40℃下搅拌1小时，然后冷却到18℃，搅拌过夜。60分钟内加入甲醇(2.3L)，同时冷却以保持温度＜20℃。搅拌该反应混合物30分钟，然后在30分钟内加入5.0N HCl(10L)水溶液，同时冷却以维持温度在22-25℃。搅拌30分钟后，分离各相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，然后真空浓缩得到化合物W-2的溶液。
步骤B：将步骤A中的化合物W-2在MTBE的溶液(5040g，98wt％，25.67mol)用甲醇(5L)稀释，然后加入叔丁胺(25L)。将该混合物冷却至25℃，加入固体NaOH颗粒(1048g)，搅拌并加热回流所得反应混合物。回流12-20小时后，真空浓缩该混合物至1/3体积，然后加入水(5L)和MTBE(20L)。分离各相，用MTBE(2×2L)对水相进行反萃取。合并的萃取物用饱和NaCl(1L)水溶液洗涤，然后真空浓缩。加入庚烷(40L)，继续浓缩至体积为20L。混合物加热至～90℃以溶解所有固体，然后冷却至22℃结晶4小时。冷却该混合物至0℃，搅拌12-15小时，然后过滤。所得滤液用冷庚烷(2×5L)洗涤，然后于35℃真空干燥得到化合物W-3。
步骤C：将化合物W-3(5.205kg，99.9％，22.68mol)和甲酰胺(26.9L，408mol)的混合物在氮气氛下加热回流(～77℃)。加热20小时后(～90％转化率)，加入一当量的甲醇(1.32L，22.68mol)和甲酰胺(0.9 L，22.68mol)，持续加热12小时。冷却至22℃后，通过蒸馏(80-90托，容器温度20-22℃)将溶液浓缩至12L，所得残余物用乙酸异丙酯(22L)稀释，并再浓缩(55-75托，容器温度22-27℃)。该操作重复进行。然后用乙酸异丙酯稀释残余物至总体积34L，使用10-15μm多孔过滤器过滤上层液。滤饼用乙酸异丙酯洗涤，滤液用24L的乙酸异丙酯稀释。合并的滤液(～54L)用由水(31.2L)、乙酸(52ml，4mol％)和饱和盐水(3.1L)组成的溶液洗涤，然后用12％的NaCl水溶液洗涤(2×34L)。有机层浓缩(15-45托，5-29℃)至～15L体积，用5×6L正庚烷冲洗，这过程中产物结晶。结晶物用正庚烷稀释至23L体积，并于0-5℃搅拌1-3天直到实现10g/18L的浓缩度，然后过滤并用冷(5℃)正庚烷(14L)洗涤。湿滤饼于20℃在氮气氛下真空干燥得到化合物W-4。
步骤D：将化合物W-4(5.73kg，99.9％，20.28mol)在无水THF(31.3L)中的溶液冷却至-20℃，然后加入氯代磷酸二乙酯(3.79kg，21.29mol)。1.5小时内缓慢加入LiHMDS(1.35M的THF溶液；31.5L，42.58mol)，同时维持反应温度在-15℃。于-15℃下搅拌2小时后，反应混合物于＜-15℃下用水(50.6L)骤冷，用正庚烷(40.5L)于20℃进行萃取。有机层用10％的NaCl水溶液洗涤(52L)，冷却以保持温度＜-35℃下用3N HCl溶液(40.6L，121.8mol)萃取。用50％NaOH水溶液(6.13L，116.1mol)调节水层(58L)至pH 11-12，用正庚烷(54L)萃取。有机层用10％的NaCl水溶液(26L)洗涤一次，所得含有化合物W-5的庚烷溶液用于步骤E。
步骤E：将步骤D的化合物W-5(4.88kg，18.46mol)在正庚烷(～65L总计)中的溶液转换溶剂至乙醇(～20.6L总计)中。2分钟内搅拌下向该溶液加入50％NaOH水溶液(2.7L，51.15mol)。通过加入NaOH，该混合物的温度由16升至34℃。然后在氮气氛下加热回流(78-80℃)该混合物5-6小时。冷却至20℃后，用乙醇(25.4L)和甲醇(40.6L)释该溶液。然后冷却该溶液至12℃；用96％的H2SO4(1.42L，25.6mol)调节pH为6.8，同时维持温度在～20℃。通过Solka-Floc床(5kg)和无水粉末Na2SO4过滤硫酸钠结晶物，用1∶1 EtOH∶MeOH(20L)涤。滤液经过过滤、浓缩，转换溶剂至2-丙醇溶液(～15L体积)中。所得结晶物回流(～80℃)下加热2小时，然后冷却至16℃。5小时内向混合物中加入MTBE(30.4L，相对IPA3vol)。于16-17℃搅拌3天后，所得结晶物过滤并用12L1∶3IPA∶MTBE洗涤。于50℃在氮气氛中真空(150托)干燥得到化合物1-4。
方案1
Figure A20071014100301011
实施例1
(1-14)的制备
步骤A：制备N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺(1-6)
在环境温度和搅拌下将乙酐(38.9ml，412mmol)加入到3，4-二甲苯胺1- 5(10.0g，82.5mmol)的吡啶(150ml)溶液中。于约60℃下搅拌2小时后，真空去除挥发物，残余物分配在乙醚和1N盐酸水溶液之中。分离有机相，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到1-6，为白色结晶固体。
步骤B：制备N-(2-溴-4，5-二甲基苯基)乙酰胺(1-7)
1小时内于约15℃和搅拌条件下将溴(5.08ml，99.1mmol)加入到N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺1-6的乙酸(200ml)溶液中。15分钟后，加入水(400ml)直至进一步观察不到任何沉淀物。过滤所得固体，用水洗涤(直至白色)，真空干燥得到1-7，为白色结晶固体。
步骤C：制备2-溴-4，5-二甲苯胺(1-8)
在环境温度和搅拌条件下将氢氧化钾(15.9g，284mmol)加入到N-(2-溴-4，5-二甲基苯基)乙酰胺(1-7)(17.2g，71.0mmol)的甲醇(350ml)溶液中。约80℃下搅拌18小时后，冷却反应混合物，真空除去有机挥发物。加入水(65ml)稀释剩余水相，所得固体产物过滤，用水洗涤，真空干燥，得到1-8，为白色固体。
步骤D：制备2-溴-N-异丙基-4，5-二甲基苯胺(1-9)
将乙酮(5.60ml 76.3mmol)和4M硫酸水溶液(5.20ml，20.8mmol)在四氢呋喃中的溶液于约0℃和搅拌下滴加到2-溴-4，5-二甲苯胺1-8(13.9g，69.3mml)的四氢呋喃溶液中。小心滴加硼氢化钠(2.62g，69.3mmol)，所得混合物加热至环境温度。30分钟后，小心连续添加水(25ml)和氢氧化钠颗粒(直至强碱性)完成反应。用叔丁基甲醚(150ml)萃取该反应混合物，有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0％-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)粗残余物，得到1-9，为澄清，淡黄色油状物1。
步骤E：制备4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1-11)
在约0℃和搅拌下先后向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸1-10(10.0g，43.6mmol)在二氯甲烷的溶液中加入乙二酰氯(32.7ml，2M在二氯甲烷中的溶液，65.4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)。1小时后，真空除去挥发物，用甲苯处理共沸物两次，得到1-11，为黄油状。化合物1-11溶解在二氯甲烷中，得到43.6ml的1M的溶液，用于后续反应中。
步骤F：制备4-{[(2-溴-4，5-二甲基苯基)(异丙基)-氨基]羰基}哌啶-1-羧 酸叔丁酯(1-2)
在约0℃下先后向2-溴-N-异丙基-4，5-二甲基苯胺1-9(6.80g，28.1mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(172mg，1.40mmol)的均匀搅拌混合物中添加N，N-二甲基苯胺(7.12ml，56.2mmol)，4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1-11(42.1ml，1M在二氯甲烷中的溶液，42.1mmol)。所得混合物加热回流30分钟，冷却至环境温度，在乙醚和1N盐酸水溶液之间分隔。分离有机相并用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水连续洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到1-12，为白色固体。
步骤G：制备(1-13)
将4-{[(2-溴-4，5-二甲基苯基)(异丙基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯1-12(3g，6.52mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(187mg，0.326mmol)，外消旋2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(309mg，0.496mmol)和叔丁氧化钠(954mg，9.93mmol)在二烷(100ml)的搅拌混合物于约100℃加热18小时。反应混合物倒入2N盐酸水溶液，用乙醚萃取三次。合并的醚萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到1-13，为米白色固体。
步骤H：制备(1-14)
于环境温度和搅拌下向1-13的二氯甲烷(2ml)溶液中加入盐酸(4ml，4M在二烷中的溶液，4mmol)。1小时后，真空蒸发干燥反应混合物，再溶解于二氯甲烷(5ml)中。连续加入(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐1-4(100mg，0.313mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(57.0mg，0.375mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(72.0mg，0.375mmol)和4-甲基吗啉(0.155m1，1.42mmol)。于室温下反应18小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水连续洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到白色固体，将其溶解在最小量的二氯甲烷中，用盐酸(1M在乙醚中的溶液)酸化。真空除去挥发物，得到1-14，为白色固体(m/z(ES)538(MH+))。
下列化合物按照与上述实施例1相似的方法制得：
Figure A20071014100301041
    Ex.#     R4a     R4a   母离子m/z(M+H)
    2     Cl     H     544
    3     H     Cl     544
    4     Me     H     524
    5     H     Me     524
    6     Cl     Me     558
    7     Me     Cl     558
    8     H     H     510
    9     F     H     528
    10     NH2     H     525
    11     H     NH2     525
    12     H     F     528
    13     H     CN     535
    14     H     Br     590
    15     H     I     636
    16     Me     NH2     539
    17     NH2     Me     539
    18     H     OH     526
    19     H     NMe2     553
    20     H     OMe     540
方案2
Figure A20071014100301051
实施例21
制备(2-11)
步骤A-D：制备4-{[-(2-溴-4-氯-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔 丁酯(2-5)
4-{[(2-溴-4-氯-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯2-5由4-氯-3-甲基苯胺2-1根据描述制备4-{[(2-溴-4，5-二甲基苯基)(异丙基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸酯1-12相似的方法制得。
步骤E：制备4-{[苄基(2-溴-4-氯-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸 叔丁酯(2-6)
于约0℃和搅拌下向4-{[(2-溴-4-氯-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯2-5(2.90g，6.72mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠(193mg，8.06mmol)。反应混合物加热至环境温度并保持30分钟。加入苄基溴(1.20ml，10.1mmol)，1小时后，将反应混合物倒入2N盐酸水溶液中并用乙醚萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-20％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到2-6，为白色固体。
步骤F：制备(2-7)
化合物2-7由4-{[苄基(2-溴-4-氯-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯2-6按照与1-13的描述相似的方法制得。
步骤G：制备(2-8)
将2-7(1.18g，2.68mmol)和苯甲醚(1.45ml，13.4mmol)在三氟乙酸/浓硫酸(20∶1，157.5ml)的溶液在高压管中于约110℃加热18小时。冷却至环境温度后，真空中除去挥发物。残余物用2.5N氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到2-8，为橙色胶体。
步骤H：制备(2-9)
化合物2-9由2-8按照描述1-14相似的方法制得。
步骤I：  制备2-10
于约0℃和搅拌下将氢化钠(4.00mg，0.174mmol)加入到2-9(60.0mg，0.116mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的溶液中。15分钟后，加入2-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(83.0mg，0.349mmol)，所得混合物于环境温度下保持1小时。将该反应混合物到入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；60％-100％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到2-10，为白色固体。
步骤J：制备(2-11)
于环境温度和搅拌下向2-10(30mg，45μmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入盐酸(1ml，4M，在二烷中的溶液，1mmol)。1小时后，真空除去挥发物，残余物用乙醚/己烷研磨，得到2-11，为白色粉末(m/z(ES)574(MH+))。
下列化合物按照对上述实施例21描述相似的方法制得：
Figure A20071014100301071
    Ex.#     R6 母离子m/z(M+H)
    22     -CH2CH2NH2     559
    23     -CH2CH2NHBoc     516* *(M-tBu+H)
    24     -CH2CH2NMe2     587
    25     -(CH2)3NHC(O)Me     573
    26     -CH2CH2CH2NHBoc     673
    27     -CH(Me)CN     569
    28     -CH(Me)CO2tBu     644
    29     -CH(Me)CO2H     588
    30     -CH(Me)CH2Me     572
    31     -CH(Me)Ph     620
    32     -CH2Ph     572
    33     H     516
方案3
Figure A20071014100301081
实施例34
制备(3-6)
步骤A：制备(3-2)
在环境温度和搅拌下向化合物3-1(2.50g，7.54mmol)和三乙胺(1.47ml，10.5mmol)在甲苯(35ml)的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.95ml，9.05mmol)。所得混合物于约85℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。加入苄醇(0.94ml，9.08mmol)，所得溶液于环境温度下保持18小时。该反应混合物倒入1N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物3-2，为无色油状物。
步骤B：制备(3-3)
于约0℃和搅拌下向化合物3-2(2.69g，6.17mmol)在二氯甲烷的溶液(2ml)中加入盐酸在乙酸乙酯中的饱和溶液(20ml)。2小时后，真空蒸发挥发物，用无水乙醚研磨粗残余物，得到化合物3-3，为无色油状物。
步骤C：制备(3-4)
在环境温度和搅拌下向(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐1-4(0.671g，2.09mmol)、化合物3-3(0.705g，2.09mmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲盐(0.954g，2.51mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.09ml，6.26mmol)。18小时后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-9％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物3-4，为无色泡沫。
步骤D：制备(3-5)
将化合物3-4(2.09mmol)和氢氧化钯(II)(0.126g)在乙醇/冰醋酸(1∶1，8ml)中的混合物在大气压下氢化18小时。所得混合物通过硅藻土celite的短柱过滤，用乙醇充分洗脱。蒸发滤液，残余物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之中。分离有机相，水相用二氯甲烷再萃取两次。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-9％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物3-5，为无色泡沫。
步骤E：制备(3-6)
于约0℃和搅拌下向化合物3-5(50.0mg，107μmol)和三乙胺(44.7μl，321μmol)在二氯乙烷的溶液中加入乙酰氯(11.4μl，160μmol)。将所得混合物加热至环境温度并保持18小时。反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过制备型反向高效液相色谱法在YMC Pack Pro C18相上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-100％乙腈/水作为洗脱剂，0.1％TFA改性剂)，然后冷冻干燥，得到化合物3-6，为无色絮状固体(m/z(ES)510(MH+))。
下列化合物按照与上述实施例34相似的方法制得：
Figure A20071014100301101
方案4
实施例45
制备(4-4)
步骤A：制备(4-2)
在环境温度和搅拌下向(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐.1-4(0.921g，2.87mmol)、化合物4-1(1.03g，2.09mmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲盐(1.31g，3.45mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.50ml，8.61mmol)。18小时后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-9％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物4-2，为无色泡沫。
步骤B：制备(4-3)
将化合物4-2(2.87mmol)和氢氧化钯(II)(0.169g)在乙醇/冰醋酸(1∶1，10ml)中的混合物在大气压下氢化18小时。所得混合物通过硅藻土celite的短柱过滤，用乙醇充分洗脱。蒸发滤液，残余物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之中。分离有机相，用二氯甲烷再萃取水相两次。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-9％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物4-3，为无色泡沫。
步骤C：制备(4-4)
在环境温度和搅拌下将N，N-二异丙基乙胺(27.9μL，160μmol)加入到N-Boc-甘氨酸(11.3mg，64.5μmol)、化合物4-3(24.2mg，53.4μmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑1-基)-1，1，3，3-四甲基脲盐(30.5mg，80.2μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.75ml)的溶液中。18小时后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物溶于二氯甲烷(1mL)中，并向其中加入盐酸在乙酸乙酯(1mL)中的饱和水溶液。1.5小时后，真空除去挥发物，用制备型反向高效液相色谱法在YMC Pack Pro C18相上对粗残余物进行纯化(梯度洗脱；0％-100％乙腈/水作为洗脱剂，0.1％TFA改性剂)。冷冻干燥纯化部分得到化合物4-4，为无色絮状固体(m/z(ES)511(MH+))。
下列化合物按照与上述实施例45相似的方法制得：
Figure A20071014100301121
Figure A20071014100301122
方案5
Figure A20071014100301131
实施例51
制备(5-9)
步骤A：制备双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(5-2)
环境温度下，在3小时内将三乙胺(1000mL)加入到二碳酸二叔丁酯(1121g，5.2mol)和N，N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐5-1(1.00kg，5.64mol)在二氯甲烷(3600ml)的溶液中。环境温度下搅拌18小时后，过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤滤饼。滤液用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，通过硫酸钠过滤，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物5- 2，为淡黄色油状物。
步骤B：制备(5-3)
在约0℃和搅拌下，2小时内将正丁基锂(1785m：，2.5M，在己烷中的溶液，4.46mol)加入到茚(568g，4.90mmol)的四氢呋喃(3572mL)溶液中，然后在2.5小时内(维持反应温度低于约5℃)加入双(三甲基硅烷基)酰胺锂(5768mL的1.0M的四氢呋喃溶液，5.77mol)。然后在2.5小时内(仍维持反应温度低于约5℃)加入双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯5-2(1244.5g，5.16mol)的四氢呋喃(3572mL)溶液。所得溶液于18小时内缓慢加热至环境温度。反应混合物倒入水中，用乙酸异丙酯进行萃取。有机相用Darco炭(365g)、硫酸镁(365g)和硅胶(183g)进行处理，并搅拌1小时。过滤并真空浓缩该溶液得到粗残余物，从己烷中结晶后得到化合物5-3，为白色晶体。
步骤C：制备(5-4)
在环境温度和搅拌下将(S，S)-(+)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化镁(III)(110mg，0.175mmol)加入到化合物5-3(11.0g，3.50mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中，然后加入4-苯基吡啶N-氧化物(180mg，1.05mmol)。于环境温度下搅拌10分钟，加入次氯酸钠(7.01mL的1.0M水溶液，7.01mmol)。再经过2小时后，反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到5-4，为白色固体。
步骤D：制备(5-5)
将化合物5-4(1.43g，4.75mmol)的异丙胺(30mL)溶液于密封管中在约60℃加热18小时。该反应混合物冷却并于真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；20％-60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物5-5，为白色固体。
步骤E：制备(5-6)
在约0℃和搅拌下依次向化合物5-5(1.74g，4.74mmol)在二氯乙烷(30mL)的溶液中先后加入三乙胺(1.00mL，7.12mmol)和甲磺酰氯(0.440mL，5.69mmol)。在约60℃下搅拌2小时后，冷却反应混合物，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物，通过快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0％-25％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)后，得到化合物5-6，为白色固体。
步骤F：制备(5-7)
化合物5-6(1.00g，2.92mmol)、氢氧化钯(II)(0.205g)和冰醋酸(0.167mL，2.92mmol)在乙醇(30mL)中的混合物于50psi下氢化18小时。所得混合物用硅藻土celite的短柱过滤，用乙醇洗脱。滤液在真空中蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％35％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物5-7，为白色固体。
步骤G：制备(5-8)
在环境温度和搅拌下将乙酸酐(0.134mL，1.42mmol)加入到化合物5-7(50.0mg，0.142mmol)的吡啶(2mL)溶液中。于约100℃下搅拌18小时后，冷却并真空浓缩该反应混合物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物5-8，为米白色固体。
步骤H：制备(5-9)
在环境温度和搅拌下将氯化氢(2.5mL的4M二烷溶液，10mmol)加入到化合物5-8(71.1mg，0.180mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。1小时后，真空蒸发干燥该反应混合物，于二氯甲烷(5mL)中再溶解。连续加入(3S，4R)-1-叔丁基-3-羧基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷氯化1-4(58.5mg，0.180mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(27.2mg，0.200mmol)、1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38.5mg，0.200mmol)和4-甲基-吗啉(0.090mL，0.820mmol)。于室温下保持18小时后，该反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水连续洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到白色固体，将其溶解于最小量的二氯甲烷中，用盐酸(1M的乙醚溶液)酸化。真空去除挥发物得到化合物5-9，为白色固体(m/z，(ES)552(MH+))。
实施例52
化合物52由5-3按照对5-9描述的相似方法制得(m/z，(ES)451(MH+))。
实施例53
Figure A20071014100301162
化合物53由5-4按照对5-9描述的相似方法制得(m/z(ES)467(MH+))。
实施例54
步骤A：制备(54-1)
化合物54-1由5-4按照制备化合物5-6所描述的相似方法制得，用甲基苄基胺代替合成化合物5-5合成方法中的异丙胺。
步骤B：制备(5-9)
化合物54-2由54-1按照对5-9描述的相似方法制得(m/z(ES)570(MH+))。
方案6
Figure A20071014100301171
实施例55
制备(6-4)
步骤A：制备(6-1)
化合物6-1由5-3按照对5-4描述的相似方法制得。
步骤B：制备(6-2)
在环境温度和搅拌下将甲酸铵(1.60g，25.4mmol)加入到化合物6-1(385mg，1.28mmol)和5％钯/活性炭(45mg)的溶液中。于约80℃下搅拌1小时后，将反应冷却，用硅藻土celite的短柱过滤，用二烷洗脱。滤液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物6-2，为白色固体。
步骤C：制备(6-3)
在约0℃和搅拌下先后向化合物6-2(120mg，0.260mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入三乙胺(0.100ml，0.717mmol)和乙酰氯(0.0185ml，0.260mmol)。于环境温度下搅拌18小时后，用二氯甲烷稀释该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水连续洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物6-3，为白色固体。
步骤D：制备(6-4)
化合物6-4由化合物6-3按照对5-9描述的相似方去制得(m/z(ES)511(MH+))。
方案7
Figure A20071014100301191
实施例56
步骤A-F：制备(7-7)
化合物7-7由化合物7-1按照对化合物1-13描述的相似方法制得。
步骤G：制备(7-8)
化合物7-7(500mg，1.32mmol)，氧化铂(IV)(300mg)在冰醋酸(10ml)中的混合物于45psi下氢化20小时。所得混合物用硅藻土celite的短柱过滤，用乙醇洗脱。滤液真空蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-20％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物7-8，为白色泡沫。
步骤H：制备(7-9)
化合物7-9由化合物7-8按照对化合物1-14描述的相似方法制得(m/z(ES)516(MH+))。
方案8
Figure A20071014100301201
Figure A20071014100301211
实施例57
制备(8-12)
步骤A：制备4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8-2)
在环境温度下向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯8-1(25.0g，126mmol)在200ml的苯溶液中加入氰基乙酸乙酯(11.0ml，126mmol)、乙酸铵(aminomium)(0.976g，12.6mmol)和乙酸(0.715mL，12.6mmol)。回流搅拌并共沸除去水(Dean-Stark装置)后，将反应混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(500mL)稀释。有机物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过在10％乙酸乙酯/己烷中重结晶纯化粗残余物，得到8-2，为白色结晶固体。
步骤B：制备4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-1- 羧酸叔丁酯(8-3)
在氮气氛下于约-50℃下将3，4-二甲基溴化镁(250mL的0.5M的四氢呋喃溶液，125mmol，Rieke Metals，Inc.，3045)加入到氰化铜(I)(5.48g 61.2mmol)在无水四氢呋喃(400mL)的悬浮液中。于约-50℃下搅拌10分钟后，该反应混合物加热至环境温度1小时，然后再冷却至约-50℃。加入4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8-2(15.0g，51.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。于-50℃下搅拌3小时后，该反应混合物加热至0℃并用饱和氯化铵水溶液结束反应。该反应物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到化合物8-3，为浅黄色油状物。
步骤C：制备4-(氰基甲基)-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8-4)
向4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8- 3(20.0g，49.9mmol)的二甲亚砜(200mL)溶液中加入氯化锂(2.96g，69.8mmol)和水(5.0mL)。反应混合物加热到160℃，于约160℃下搅拌3小时。然后冷却该反应混合物至环境温度，用冷水(800mL)骤冷，用乙醚(4×500mL)萃取。醚层进行干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；20％-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物8-4，为白色固体。
步骤D：制备[1-(叔丁氧基羰基)-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-4-基]乙酸(8-5)
将水(50mL)和氢氧化钾(11.9g。213mmol)加入到4-(氰基甲基)-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8-4(14.0g，42.6mmol)的乙醇(200mL)溶液中。于约90℃加热该反应直至起始物质完全转化(由高压液相色谱监测)。然后冷却该反应混合物至环境温度，用冰冻的1N盐酸水溶液(500mL)骤冷，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；20％-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物8-5，为白色固体。
步骤E：制备(8-6a)和(8-6b)
在约0℃和搅拌下先后向[1-(叔丁氧基羰基)-4-(3，4二甲基苯基)哌啶-4-基]乙酸8-5(13.0g，37.4mmol)的二氯甲烷溶液中缓慢加入草酰氯(20.6mL的2.0M二氯甲烷溶液，41.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。于0℃搅拌下30分钟后，于环境温度下进行约1小时；沸腾停止后，真空除去挥发物，并加入硝基甲烷(500mL)。在氮气氛于约0℃下向所得悬浮液中滴加氯化铝(12.5g，93.5mmol)。于约0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入200g含600mL1N氢氧化钠水溶液的冰水中。过滤固体，滤液用乙酸乙酯酯(3×500mL)进行萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩至体积约500mL。向所得溶液加入三乙胺(10mL)和二碳酸二叔丁酯(9.80g，44.9mmol)。于环境温度下搅拌过夜后，真空浓缩该反应混合物，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物8-6a和8-6b，为白色固体。
步骤f：制备(8-7)
在约0℃下将双(三甲基硅烷基)酰胺钾(23.3mL，11.7mmol，0.5mL的甲苯溶液)缓慢加入到化合物8-6b(3.20g，9.71mmol)的无水四氢呋喃(60mL)溶液中。搅拌1小时后，加入N-苯基三氟甲烷磺胺(4.16g，11.7mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液，反应混合物缓慢加热至环境温度。完成后，加入水，混合物用乙酸乙酯(3×150mL)进行萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物8-7，为白色固体。
步骤G：制备(8-8)
化合物8-7(3.70g，8.02mmol)、三乙胺(2.24mL，16.0mmol)、三苯基膦(0.126g，0.481mmol)和乙酸钯(54mg，0.241mmol)在乙醇(15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物用一氧化碳吹扫10分钟。于一氧化碳气氛下搅拌24小时后，真空除去挥发物，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物8-8，为白色固体。
步骤H：制备(8-9)
化合物8-8(2.00g，5.19mmol)和10Pd/碳(552mg，0.519mmol)在乙醇(100mL)中的混合物于50psi下氢化20h。所得混合物用硅藻土celite的短柱过滤，用乙醇洗脱。滤液真空蒸发，得到化合物8-9，为白色固体。
步骤L：制备(8-10)
于约-78℃下将甲基锂(20.0mL的1.4N四氢呋喃溶液，28.0mmol)加入到化合物8-9(1.10g，2.84mmol)在无水四氢呋喃(100.0mL)的溶液中。-78℃下搅拌1小时后，反应混合物于-78℃下用盐酸(4.0M的二烷溶液)猝停。真空浓缩该反应，得到粗残余物。加入乙醚，过滤溶液，滤液真空浓缩，得到化合物8-10，为白色固体。
步骤J：制备(8-11)
在环境温度下将浓硫酸(1.10mL，20.5mmol)在乙脯(10mL)中的溶液加入化合物8-10(0.640g，1.71mmol)的乙腈(40mL)溶液中。于约60℃下搅拌4小时后，反应混合物用1N氢氧化钠水溶液猝停，用乙酸乙酯(3×150mL)进行萃取。合并的有机层进行干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到粗残余物。用高压液相色谱法(梯度洗脱；15％-95％乙腈/水作为洗脱剂)对粗残余物进行纯化，得到化合物8-11，为白色固体。
步骤K：制备(8-12)
将化合物8-11(0.110g，0.385mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU，0.175g，0.461mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT，0.063g，0.461mmol)和4-甲基吗啉(0.194g，1.92mmol)加入到化合物1-4(0.120g，0.422mmol)在二氯甲烷(10.0mL)的溶液中。于环境温度下搅拌过夜，真空除去挥发物，得到粗残余物。用制备型薄层色谱法(10％三乙胺/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化粗残余物，得到化合物8-12，为白色固体。通过高压液相色谱法用ChiralPak AD柱(10％异丙醇在庚烷中的溶液作为洗脱剂)分离非对映体，(m/z(ES)580(M+H+))。
下列化合物按照与上述实施例57相似的方法制得，然后使用高压液相色谱法(ChiralPak，10％异丙醇/庚烷)分离所得非对映体。
Figure A20071014100301251
    Ex.#     R4a     R4b   *手性中心     母离子m/z(M+H)
    58     Me     Me     R     580
    59     Me     Me     S     580
    60     H     H     R     552
    61     H     H     S     552
方案9
Figure A20071014100301252
实施例62
制备(9-6)
步骤A：制备(9-2)
在室温和搅拌条件下，将新制备的重氮甲烷(过量)醚溶液加入到化合物9-1(0.200g，0.604mmol)的乙醚(3mL)溶液中。大约30分钟后，蒸发挥发物得到粗产物9-2，为无色泡沫。
步骤B：制备(9-3)
在约0℃和搅拌下将盐酸在乙酸乙酯(～5mL)中的饱和溶液加入到化合物9- 2(0.604mmol)的二氯甲烷(5mL溶液中。1小时后，真空蒸除挥发物，用无水乙醚研磨粗残余物两次，得到9-3，为无色固体(m/z(ES)246(MH+))。
步骤C：制备(9-4)
在环境温度和搅拌条件下，将N，N-二异丙基乙胺(0.316mL，1.81mmol)加入到(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐1-4(0.193g，0.604mmol)、化合物9-3(0.604mmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(0.344g，0.906mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的溶液中。18小时后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-9％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到9-4，为淡黄色泡沫(m/z(ES)511(MH+))。
步骤D：制备(9-5)
在室温和搅拌条件下，将三甲基硅醇钾(25.1mg，0.196mmol)加入到化合物9-4(50.0mg，0.0979mml)在四氢呋喃(1mL)的溶液中。约15小时后，真空蒸除挥发物，粗残余物用盐酸在乙酸乙酯中的饱和溶液(过量)进行处理。大约5分钟后，减压浓缩该反应混合物，粗残余物用无水乙醚研磨两次，得到9-5，为无定形白色固体(m/z(ES)497(MH+))。
步骤E：制备(9-6)
在0℃和搅拌下将N-甲基吗啉(75.3μL，685μmo)加入到化合物9-5(97.9μmol)、甲胺盐酸盐(33.1mg，0.490mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(22.5mg，0.118mmol)和和1-羟基苯并三唑(36.7mg，0.272mmol)在二氯甲烷(10mL)的混合物中。18小时后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。用制备型反向HPLC(梯度洗脱；0％-100％乙腈/水作为洗脱剂，0.1％TFA改性剂)在YMC Pack Pro C18相上对粗残余物进行纯化，得到9-6，为无色浅黄固体(m/z(ES)510(MH+))。
下列化合物按照与上述实施例62相似的方法制得：
Figure A20071014100301271
Figure A20071014100301272
Figure A20071014100301281
方案10
实施例78
制备(10-2)
步骤A：制备(10-1)
在约0℃和搅拌下将乙酸铑(75.0mg，0.175mmol)和重氮基乙酸乙酯(0.203mL，1.93mmol)加入到化合物5-3(500mg，1.75mmol)的二氯乙烷溶液中。在环境温度下搅拌18小时后，然后在约80℃下搅拌20小时，真空除去挥发物，残余物分配在乙醚和1N盐酸水溶液之中。分离有机相并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到10- 1，为白色泡沫。
步骤B：制备(10-2)
化合物10-2由10-1按照对1-14描述的相似方法制得(m/z)(ES)537(MH+))：
方案11
Figure A20071014100301291
实施列79
制备(11-7)
步骤A：制备(11-2)
将2-氟-4-甲氧基苯甲醛11-1(2.43g，15.8mmol，Aldrich)在THF(100ml)中的溶液冷却至0℃，然后加入甲基(三苯基)正亚膦(5.88g)。混合物于室温下搅拌过夜，然后真空浓缩得到粗残余物，将其通过快速色谱法纯化得到化合物11-2。
步骤B：制备(11-3)
向化合物11-2(10ml，94mmol)和碘甲基三甲基硅烷(28ml，1 89mmol)在乙腈(30ml_的溶液中加入碳酸钾(26kg，189mmol)。反应混合物在密闭反应容器中于80℃搅拌三天，然后加入饱和碳酸氢钠(100ml)，用醚进行萃取。合并的醚层进行干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到所要化合物11-3。
步骤C：制备(11-4)
向化合物11-3(525mg)和11-2(1.0g)在无水乙腈(10ml)的溶液中加入AgF(1.27g)。混合物于室温下搅拌过夜，过滤，所得滤液真空浓缩，得到粗残余物。用快速色谱法纯化粗残余物(20％-70％EtOAc/己烷)，得到化合物11-4，为澄清油状物。
步骤D：制备11-5)
向化合物11-4(135mg)的浓盐酸(2.5ml)溶液中加入水(7.5ml)。反应混合物于约84℃下搅拌过夜，真空浓缩，得到化合物11-5。
步骤E：制备(11-6)
向化合物11-6(40mg)和化合物1-13(37.1mg)在二氯甲烷(2ml)的溶液中加入二异丙胺(83.6μl)、HOAt(16.3mg)和HATU(54.7mg)。混合物于室温下搅拌过夜，然后真空浓缩得到粗残余物，将其用制备型TLC(10％MeOH/二氯甲烷)进行纯化，得到化合物11-7，为非对映体混合物。将化合物11-7的非对映体混合物通过手性HPLC(手性OD柱，5％异丙醇/庚烷)分离成其各自非对映体形式(m/z(ES)550(MH+))。
方案12
Figure A20071014100301301
实施例80
制备(12-3)
步骤A：制备(12-2)
将亚硫酰氯(5.9ml)滴加到100ml的甲醇中，然后加入4-溴-2-氟肉桂酸12- 1(4.0g，Aldrich)。混合物回流2小时，然后真空浓缩，得到化合物12-2。
步骤B-E：制备(12-3)
化合物12-3由12-2按照11-7所述相似的方法制得(m/z(ES)599(MH+))：
方案13
Figure A20071014100301311
Figure A20071014100301321
实施例81
制备(13-10)和(13-10b)
步骤A：制备(13-1)
在约-50℃下将氰化铜(I)(24.34g，272mmol)加入到4-氯苯基溴化镁(1087mL的1M四氢呋喃溶液，543mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。于约-50℃下搅拌10分钟后，反应混合物加热至室温，再搅拌45分钟。冷却反应混合物至约-50℃，20分钟内通过添加漏斗加入8-2的四氢呋喃(150mL)溶液。所得溶液于3小时内缓慢加热至约-10℃。用饱和氯化铵水溶液(200mL)和水(200mL)猝停反应。将乳浊液倒入乙酸乙酯(200mL)中。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到化合物13-1，无需进一步纯化即可使用(m/z(ES)421(MH+))。
步骤B：制备(13-2)
先后将氯化锂(8.06g，190.2mmol)和水(12.24mL，679.4mmol)加入到13- 1(57.2g，135.9mmol)的二甲亚砜(300mL)溶液中。于约160℃下搅拌2小时后，反应混合物冷却至环境温度，用冷水(400mL)猝停，并用乙酸乙酯(4×275mL)萃取。合并的有机萃取物进行干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到化合物13-2，无需进一步纯化即可使用(m/z(ES)349(MH+))。
步骤C：制备(13-3)
将氢氧化钾(152.5g，717mmol)加入到化合物13-2(47.4g，135mmol)在乙醇(600mL)和水(150mL)的溶液中。于约90℃下搅拌反应混合物3天后，真空蒸除挥发物，向残余物中加入冰/水进行冷却(冰浴)，用浓盐酸(约210mL)/冰的混合物进行中和，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；0％-40％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物13-3，为白色固体(m/z(ES)368(MH+))。
步骤D：制备(13-4a)和(13-4b)
在约0℃和搅拌条件下，在干燥管下先后将草酰氯(6.75mL，77.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.06mL)加入化合物13-3(14.4g，39.14mmol)在二氯甲烷的溶液中。于0℃下搅拌30分钟后，再于环境温度下搅拌1.5小时，除去干燥管，加入盐酸(40mL的4.0M的1，4-二烷溶液)。于环境温度下搅拌90分钟后，真空除去挥发物，混合物置于油泵上30分钟。所得固体用二氯甲烷(115mL)进行处理。约0℃下将氯化铝(13.1g，98.2mmol)加入到所得悬浮液中。于0℃下搅拌30分钟后，反应混合物加热至室温并搅拌75分钟。然后将反应混合物倒入含冰的氢氧化钠水溶液(5M，50mL)中。向所得混合物中先后加入1，4-二烷(150mL)和二碳酸二叔丁酯(12.8g，58.6mmol)。于环境温度下搅拌过夜后，反应混合物真空浓缩，得到粗残余物。将该残余物用氢氧化钠水溶液(5M，50mL)稀释，用二氯甲烷萃取。有机相进行干燥(硫酸钠)并浓缩得到残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物13- 4a和13-4b，为白色固体。
步骤E：制备(13-15)
于约-78℃下将双(三甲基硅烷基)酰胺钾(12.7mL，6.35mmol，0.5M的甲苯溶液)缓慢加入化合物13-4b(1.85g，5.29mmol)在无水四氢呋喃(60mL)的溶液中。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至-78℃，加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(2.49g，6.35mmol)在无水四氢呋喃(10mL)的溶液中。反应混合物缓慢加热至室温过夜。反应混合物冷却至-78℃，猝停并加温至环境温度。用乙酸乙酯和己烷萃取混合物两次。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；5％-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物13-5，为白色固体。
步骤F：制备(13-6)
化合物13-5(5.29mmol，来自步骤F)、三乙胺(1.47mL，10.58mmol)、三苯基膦(0.554g，2.1mmol)和乙酸钯(238mg，1.06mmol)在乙醇(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物用一氧化碳吹扫10分钟。于一氧化碳气氛和环境温度下搅拌4.5天后，真空除去挥发物，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；5％-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物13-6，为白色固体。
步骤G：制备(13-7)
化合物13-6(0.96g，2.4mmol)和10％Pd/碳(89mg，0.084mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的混合物于室温和1个大气压下氢化1小时。所得混合物过滤，滤液真空浓缩，得到化合物13-7，为白色固体。
步骤H：制备(13-8)
于0℃将甲基碘化镁(4.79mL的3M的乙醚溶液，14.4mmol)加入到化合物13-7(0.73g，1.80mmol)在无水乙醚(5mL)的溶液中。反应混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至0℃，通过滴加氯化铵饱和水溶液进行猝停。加热混合物至环境温度并用二氯甲烷萃取4次。合并的有机层进行干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到化合物13-8。
步骤I：制备(13-9a)和13-9b)
于环境温度下将浓硫酸(3.14mL，57.8mmol)/乙腈(100mL)加入到化合物13- 8(1.13g，3.86mmol)在乙腈(300mL)的溶液中。于环境温度下搅拌48小时后，将反应混合物用水和冰猝停，然后真空浓缩得到残余物。将残余物、冰、1，4-二烷(20mL)、氢氧化钠水溶液(5M，20mL)和二碳酸二叔丁酯(1.68g，7.72mmol)的混合物于环境温度下搅拌过夜。除去挥发物，残余物用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；10％-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到13-9a和13-9b的外消旋混合物。该外消旋混合物在高效色谱上用ChiralPak OJ柱进行拆分(Chiral Cel OJ 4.6×250mm10u柱，流速为0.5ml/min的7％乙醇/庚烷，以及于220nM下UV检测)，得到两种单独的对映体13-9a和13-9b。
步骤J：制备(13-10a和13-10b)
于环境温度下用盐酸(4M的1，4-二烷溶液，2mL)处理化合物13-9a(55mg，0.127mmol)在二氯甲烷(0.7mL)中的溶液。所得混合物于环境温度下搅拌4小时。混合物真空浓缩得到残余物。将残余物、1-4(47mg，0.1 65mmol0、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU，63mg，0.165mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT，22mg，0.165mmol)和4-甲基吗啉(56μL，0.508mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物于环境温度下搅拌过夜。除去挥发物，得到残余物，将其用高效色谱法在C18反相柱上(梯度为水(0.1％TFA)和乙腈(0.1％TFA))进行纯化，得到化合物13-10a，为白色固体。(m/z(ES)600.4(MH+))。化合物13-10b使用与制备化合物13-10a相似的方法制得。(m/z(ES)600.4MH+))。
方案14
Figure A20071014100301361
实施例82
制备(4-3a)和(14-3b)
步骤A：制备(14-1)
化合物14-1由2-10根据化合物8-11所述的相似方法制成外消旋混合物。
步骤B：制备(14-2a)和(14-2b)
化合物14-1(30mg，0.072mmol)用5mL的甲苯共沸两次得到残余物。将该残余物在无水四氢呋喃(1mL)中的溶液冷却至-78℃。加入双(三甲基硅烷基)酰胺钠(0.35mL的1.0M的四氢呋喃溶液)，所得溶液于-78℃搅拌1小时。于-78℃加入碘代甲烷(22.5μL，0.361mmol)，将溶液搅拌过夜同时加热至室温。冷却反应混合物至-78℃，通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液进行猝停。混合物加热至室温，用乙酸乙酯和己烷(约1∶1)萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(梯度洗脱；20％-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到14-2a和14-2b的外消旋混合物。该外消旋混合物在高效色谱上用ChiralPak AD柱进行拆分(Chiral PakAD-H 4.6×250mm 5u柱，流速为0.5ml/min的5％乙醇/庚烷，以及于220nM下UV检测)，得到两种单独的对映体14-2a和14-2b。
步骤C-D：制备(14-3a)和(14-3b)
化合物14-3a由化合物14-2a根据化合物8-12所述的相似方法制得(m/z(ES)594.7(MH+))。
化合物14-3b由化合物14-2b根据化合物8-12所述的相似方法制得(m/z(ES)594.7(MH+))。
方案15
Figure A20071014100301381
Figure A20071014100301391
实施例83
制备(15-11a)和(15-11b)
步骤A：制备(15-1)
在氮气氛下于约-50℃将对甲苯基溴化镁(250mL的1.0M的乙醚溶液)加入到氰化铜(I)(11.0g，122.4mmol)在无水四氢呋喃(150mL)的悬浮液中。于约-50℃搅拌10分钟后，反应混合物于1小时内加热至环境温度，然后再冷却至约-50℃。加入4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8-2(30.0g，102mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。反应混合物于4小时内加热至环境温度。反应混合物冷却至0℃并用饱和氯化铵水溶液猝停。用乙酸乙酯和己烷萃取该反应混合物。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到化合物15-1，为油状物。
步骤B：制备(15-2)
将氯化锂(8.65g，204mmol)和水(14.7mL)加入到15-1(102mmol，来自步骤B的相产物)在二甲亚砜(200mL)的溶液中。于约160℃下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至环境温度，倒入冰中，用乙酸乙酯和己烷(4×400mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗残余物(25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物15- 2，为白色固体。
步骤C：制备(15-3)
将浓盐酸(200mL)和15-2(28.0g，89mmol)的混合物加热回流过夜。真空浓缩该反应混合物得到粗残余物。用氢氧化钠水溶液(5M，45mL)处理残余物，真空浓缩该混合物。残余物再用氢氧化钠水溶液(5M，45mL)进行处理，并真空浓缩该混合物。先后用水(100mL)，1，4-二烷(100mL)和二碳酸二叔丁酯(26.7g，122.4mml)处理残余物。于环境温度下搅拌混合物过夜。真空除去挥发物，残余物用乙酸乙酯和己烷进行萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物15-3，为白色固体。
步骤D：制备(15-4)
0℃下将草酰氯(4.0mL，46.1mmol)加入到15-3(12.78g，38.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mg)的溶液中。混合物加热至环境温度，搅拌2.5小时。加入盐酸(4.0M的1，4-二烷溶液)，真空浓缩该混合物。该残余物于高真空泵下放置0.5小时。残余物用二氯甲烷(100mL)处理并冷却至0℃。向该悬浮液中加入无水氯化铵(12.8g，96mmol)。于0℃下30分钟后，将混合物加热至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物倒入冰和氢氧化钠水溶液(5M，50mL)中。调节混合物的pH至9-10。混合物先后用1，4-二烷溶液(200mL)和二碳酸二叔丁酯(12.6g，57.6mmol)进行处理。该混合物于环境温度下搅拌过夜。真空除去挥发物，残余物用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，得到残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(梯度洗脱；5％-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物15-4，为白色固体。
步骤E：制备(15-5)
于约-78℃下将双(三甲基硅烷基)酰胺钠(14.3mL，14.3mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)缓慢加入到化合物15-4(3.0g，9.52mmol)在四氢呋喃(60mL)的溶液中。于0℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至.78℃，加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(4.12g，10.5mmol)在无水四氢呋喃(20mL)的溶液中。反应混合物缓慢加热至环境温度过夜。将反应混合物冷却至-78℃，通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液进行猝停，并加热至环境温度。混合物用乙酸乙酯和己烷萃取两次。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(梯度洗脱；5％-12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物15-5，为白色固体。
步骤F：制备(15-6)
将化合物15-5(4.27g，9.55mmol)，三乙胺(2.66mL，19.1mmol0，三苯基膦(1.00g，3.82mmol)和乙酸钯(429mg，1.91mmol)在乙醇(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物用一氧化碳吹扫10分钟。于一氧化碳气氛下搅拌40小时后，真空除去挥发物，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯和己烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物15-6，为白色固体。
步骤G：制备(15-7)
将化合物15-6(2.5g，5.19mmol)和10％Pd/碳(145mg，0.14mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物用氢气球于环境温度下氢化1小时。所得混合物过滤，滤液真空浓缩，得到化合物15-7，为白色固体。
步骤H：制备(15-8)
于约-78℃下将甲基锂(35mL的1.6N的四氢呋喃溶液，56mmol)加入到化合物15-7(2.1g，5.6mmol)在无水四氢呋喃的溶液中。于-78℃下搅拌2小时后，于约-78℃下向溶液中额外加入甲基锂(10mL的1.6N的四氢呋喃溶液，16mmol)。于-78℃下搅拌1小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液进行猝停，并用乙酸乙酯和己烷萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到15- 8。
步骤I：制备(15-9)
在环境温度下将浓硫酸(4.59mL，84mmol)的乙腈(100mL)溶液加入到化合物15-8(5.63mmol)的乙腈(100mL)溶液中。于环境温度下搅拌40小时后，反应混合物用少量的冰和水猝停。真空除去挥发物，得到粗残余物。先后用冰、氢氧化钠水溶液(5.0M，40mL)、1，4-二烷(100mL)和二碳酸二叔丁酯(2.46g，11.26mmol)进行处理。混合物于环境温度下搅拌过夜。除去挥发物，残余物用乙酸乙酯和己烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(75％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物15-9。
步骤J：制备(15-10a)和(15-10b)
在环境温度下将固体N-氯丁二酰亚胺(88mg，0.66mmol)加入到化合物15-9(134mg，0.33mmol)的DMF(1mL)溶液中。混合物在油浴(50℃)中加热1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液进行猝停。混合物用乙酸乙酯和己烷萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(梯度洗脱；75％-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到15-10a和15-10b的外消旋混合物。该外消旋混合物在高效色谱上用ChiralPak AD柱进行拆分(Chiral Pak AD-H 4.6×250mm 5u柱，流速0.5ml/min的7％乙醇/庚烷，在220nM下进行UV检测)，得到两种单独的对映体15-10a和15-10b。
步骤K：制备(15-11a)和(15-11b)
在环境温度下将化合物15-10a(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液用盐酸(4M的1，4-二烷溶液，1mL)进行处理。所得混合物于环境温度下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到粗残余物。该残余物、1-4(25mg，0.090mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU，34mg，0.090mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT，12mg，0.090mmol)和4-甲基吗啉(30μL，0.276mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物于环境温度下搅拌过夜。除去挥发物得到残余物，将其用高效色谱法在C18反相柱上进行纯化(梯度为水(0.1％TFA)和乙腈(0.1％TFA))，得到化合物15-11a，为白色固体(m/z(ES)600.3(MH+))。化合物15-11b使用制备化合物15-11a相似的方法制得。
下列化合物根据与上述实施例83相似的方法制得。
Figure A20071014100301421
*为非对映体1(d1)和/或非对映体2(d2)
 Ex.H-#     n   d1或d2     R4     R5   母离子m/z(M+H)
  84     2     d1     Me     Me     594.3
  85     2     d2     Me     Me     594.3
  86     1     d1     H     Me     566.4
  87     1     d2     H     Me     566.4
方案16
Figure A20071014100301431
实施例88
制备(16-2a)和(16-2b)
步骤A：制备(16-1a和16-1b)
将化合物15-10a(86mg，0.198mmol)用5mL的甲苯共沸两次。然后加入2mL的无水四氢呋喃，冷却溶液至-78℃。加入双(三甲基硅烷基)酰胺钠(0.6mL的1M的四氢呋喃溶液)，所得溶液于-78℃搅拌1小时。于-78℃加入碘代甲烷(35μL，0.562mmol)，将溶液搅拌过夜同时加热至室温。然后于-78℃额外加入双(三甲基硅烷基)酰胺钠(1.6mL的1M的四氢呋喃溶液)，所得溶液于-78℃搅拌1小时。于-78℃加入碘代甲烷(85μL，1.37mmol)，将溶液搅拌过夜同时加热至室温。然后将反应混合物冷却至-78℃，通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液进行猝停。混合物加热至室温，用1∶1的乙酸乙酯/己烷的混合物萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(等度洗脱；75％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物16-1a。化合物16-1b由15-10b根据化合物16-1a所述的相似方法制得。
步骤B：制备(16-2a)和(16-2b)
化合物16-2a由16-1a根据化合物15-11a所述的相似方法制得。(m/z(ES)614.3(MH+))。化合物16-2b由16-1b根据化合物15-11b所述的相似方法制得。(m/z(ES)614.3(MH+))。
方案17
Figure A20071014100301451
实施例89
制备(17-2a)和(17-2b)
步骤A：制备(17-1a)和(17-1b)
将化合物15-9(140mg，0.35mmol)溶解于3mL的三氟乙酸中，溶液于室温下搅拌20分钟。加入N-碘丁二酰亚胺(80mg，0.355mmol)，反应于黑室中室温下搅拌15分钟。通过加入固体碳酸氢钠进行猝停。加入氢氧化钠水溶液(5.0M)以调节pH至10。加入硫代硫酸钠(125mg，0.504mmol)、硫代硫酸钠饱和水溶液(1mL)和氢氧化钠水溶液(5.0M，2mL)。混合物用1，4-二烷(15mL)进行稀释，加入二碳酸二叔丁酯(150mg，0.687mmol)。混合物搅拌约4小时，然后用乙酸乙酯和己烷(约1∶1)萃取4次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(梯度洗脱；20％-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到17-1a和17-1b的外消旋混合物。该外消旋混合物在高效色谱上用ChiralPak AD柱进行拆分(Chiral Pak AD H 4.6×250mm 5u柱，流速0.5ml/min的7％乙醇/庚烷，220nM下进行UV检测)，得到两种单独的对映体17-1a和17-1b。
步骤B-C：制备(17-2a)和(17-2b)
化合物17-2a由化合物17-1a根据化合物15-11a所述的相似方法制得。(m/z(ES)692.6(MH+))。化合物17-2b由化合物17-1b根据化合物15-11b所述的相似方法制得。(m/z(ES)692.6(MH+))。
方案18
Figure A20071014100301461
实施例90
制备化合物(18-10)
步骤A：制备(18-2)
化合物18-1根据制备13-4所述的相似方法制得。于约0℃下向18-1在二氯甲烷(25mL)和甲醇(150mL)的溶液中加入硼氢化钠(0.704g，18.61mmol)。于约0℃搅拌10分钟，然后于环境温度下搅拌20分钟后，将该反应混合物倒入2N盐酸水溶液和冰中。所得乳浊液用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水进行洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。向粗醇的苯(500mL)溶液中加入对甲苯磺酸(7.04g，37.01mmol)。加热回流过夜后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到粗残余物。向粗残余物在10％的三乙胺/甲醇(300mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯。于环境温度下搅拌2小时后，反应混合物真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(梯度洗脱；0％-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物18-2，为白色固体，(m/z(ES)320(MH+))。
步骤B：制备(18-3)
于约0℃下先后向化合物18-2(4.4g，13.76mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中加入(S，S)-(+)-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化镁(III)(0.44g，0.7mmol)和4-苯基吡啶N氧化物(707mg，4.12mmol)。于环境温度下搅拌10分钟后，加入次氯酸钠(8.6mL的1.6M的水溶液，13.76mmol)。将反应混合物3小时内缓慢加热至环境温度。然后反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和亚硫酸钠水溶液和盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(梯度洗脱；5％-55％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到化合物18-3，为白色固体，(m/z(ES)336(MH+))。
步骤C：制备(18-4)
在环境温度下先后向18-3在甲醇∶水(8∶1)(100mL)的溶液中加入氯化铵(1.47g，27.51mmol0和叠氮化钠(4.07g，62.53mmol)。回流搅拌过夜后，反应混合物冷却并真空浓缩至其原始体积的一半。残余物用冷水稀释，用二氯甲烷进行萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到粗残余物。于约0℃下向粗残余物和三乙胺(2.90mL，20.80mmol)在二氯甲烷(200mL)的溶液中加入甲磺酰氯(0.89mL，11.44mmol)。在环境温度下搅拌30分钟后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水连续洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到化合物18-4，其无需进一步纯化即可使用(m/z(ES)457(MH+))。
步骤D：制备(18-5)
先后向18-4(1.84g，4.03mmol)在THF∶水(10∶1)(90mL)的溶液中加入三乙胺(2.81mL，20.13mmol)和二苯基-(2(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)苯基)膦(3.14g，4.43mmol)。于环境温度下搅拌过夜后，反应混合物真空浓缩，残余物分配在乙酸乙酯、盐水和全氟化己烷之中(FC-72，ACROS)。最上层有机相进行干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(梯度洗脱；5％-50％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物18-5，为米白色固体(m/z(ES)335(MH+))。
步骤E：制备(18-6)
向化合物18-5(0.12g，0.36mmol)在丙酮的溶液中先后加入碳酸钾(0.15g，1.08mmol)和碘代甲烷(0.03mL，0.54mmol)。于大约50℃下搅拌2小时后，反应混合物真空浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物（梯度洗脱；5％-55％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物18-6(m/z(ES)349(MH+))。
步骤F：制备(18-7)
在环境温度下于1小时内将对甲苯磺酸-水合物(0.44g，2.34mmol)和氰基硼氢化钠(0.15g，2.34mmol)分四次先后加入18-6(0.37g，0.58mmol)在四氢呋喃(15mL)的溶液中。于环境温度下再搅拌反应混合物30分钟，加入5N氢氧化钠水溶液(5mL)，继续搅拌30分钟。反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(梯度洗脱；20％-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到18-7，为淡黄色固体，(m/z(ES)351(MH+))。
步骤G：制备(18-8)
将二甲苯胺(0.235mL，1.85mmol0加入到化合物18-7(65mg，0.185mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。在环境温度下搅拌30分钟后，加入2-乙酰氧基异丁酰氯(0.13mL，0.93mmo1)。环境温度下搅拌反应混合物过夜，加入二甲苯胺(0.235mL，1.85mmol)和 2-乙酰氧基异丁酰氯(0.13mL，0.93mmol)，继续搅拌18小时。真空除去挥发物，残余物用乙酸乙酯进行稀释，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水连续洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(梯度洗脱；5％-40％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物18-8(m/z(ES)479(MH+))。
步骤H：制备(18-9)
将甲醇钠(1.85mL的0.5M甲醇溶液，0.925mmol)加入到化合物18-8(88mg，0.185mmol)在甲醇(4mL)的溶液中。搅拌回流过夜后，将反应冷却，真空浓缩，残余物分配在水和二氯甲烷之中。有机相进行干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到粗残余物。先后向粗醇在四氢呋喃：N，N-二甲基甲酰胺(10∶1)(4mmol)的溶液中加入氢化钠(44mg，1.85mmol)和碘代甲烷(0.058mL，0.926mmol)。环境温度下搅拌过夜后，反应混合物真空浓缩，残余物分配在水和二氯甲烷之中。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物(梯度洗脱；20％-60％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物18-9，为白色固体(m/z(ES)451(MH+))。
步骤I：制备(18-10)
化合物18-10由化合物18-9根据化合物8-12所述的相似方法制得(m/z(ES)616(MH+))。
下列化合物根据与上述实施例90相似的方法制得：
Figure A20071014100301491
  Ex.#     R1     R2     R3 母离子m/z(M+H)
    91     Cl     H     COMe     558
    92     Cl     H     SO2Me     594
    93     Cl     H     SO2NH2     595
    94     Cl     Me     SO2Me     608
    95     Cl     Me     COC(Me)OMe     630
    96     H     H     COMe     524
    97     H     H     SO2Me     560
    98     H     H     CO2Me     540
    99     H     H     CO(异丙基)     540
    100     H     H     CO(异丙基)     550
    101     H     H     CoiPr     552
    102     F     H     COMe     542
    103     F     H     SO2Me     578
    104     F     Me     COMe     556
    105     F     Me     SO2Me     592
    106     H     H     COC(Me)2OH     568
    107     H     H     COC(Me)2OMe     582
    108     H     H     COCH2OH     540
    109     H     H     COCH2OMe     554
    110     H     H     COCH2C(Me)2OH     582
    111     H     H     COCH2CH2OH     554
    112     H     H     COCH2CH2Cl     572
    113     H     H     COCHF2     560
    114     H     H     COCH＝CH2     536
下列化合物根据与上述实施例51相似的方法制得：
Figure A20071014100301501
    Ex.#     R1     R2     R3   母离子m(M+H)
    115     Cl     H     COMe     586
    116     Cl     H     CO(异丙基)     612
    117     Cl     Me     COMe     600
    118     Me     Me     COMe     580
    119     Me     Me     CO(异丙基)     606
    120     Me     Me     CoiPr     608
    121     H     H     CO(异丙基)     578
    122     H     H     CoiPr     580
    123     F     H     COMe     570
    124     F     Me     COMe     584
方案19
Figure A20071014100301511
实施例125
制备化合物(19-7a和19-7b)
步骤A：制备(19-1)
在-78℃和搅拌下向LDA(1.5M环己烷溶液，Aldrich，1.8ml，2.7mmol)的无水THF(15ml)溶液中滴加化合物13-7(725mg，1.77mmol)的THF(5ml)溶液。混合物于-78℃下搅拌1小时，然后加入MeI(553μl，8.85mmol)。反应混合物缓慢加热至室温，搅拌过夜。向反应混合物中加入冷的1N HCl水溶液(30ml)和EtOAc(30ml)。水层用EtOAc萃取三次。合并的有机相用MgSO4进行干燥。使用0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行MPLC纯化，得到化合物19-1。计算C23H32ClNO4：421；通过LC-MASS得到：M+Na＝444。
步骤B：制备(19-2)
在-78℃和搅拌下向化合物19-1(450mg，1.06mmol)的无水THF(15ml)溶液中滴加MeLi(1.5M的醚，5ml，7.46mmol)。混合物搅拌2小时，然后用1N HCl/醚(8ml)进行猝停。将混合物倒入冷的饱和NaHCO3/EtOAc(30ml/30ml)。水层用EtOAc萃取三次，合并的有机相用MgSO4进行干燥，真空浓缩，得到化合物19-2。计算C23H34ClNO3：407；通过LC-MASS得到：M+Na＝430。
步骤C：制备(19-3)
将化合物19-2(320mg，0.786mmol)溶解于15ml的无水乙腈中，然后加入浓H2SO4(642μl，11.8mmol)，同时将反应瓶浸入冷水浴中。反应于室温下搅拌过夜。蒸除挥发物，残余物分配在冷NaOH(1N，25ml)和CH2Cl2(25ml)之中。水层用CH2Cl2萃取三次，合并的有机相用Na2SO4进行干燥，使用1N HCl/醚进行酸化以形成HCl盐，真空浓缩，得到化合物19-3。计算c20H29ClN2O：348；通过LC-MASS得到：M+1＝349。
步骤D：制备(19-4)
在搅拌下向化合物19-3(250mg，0.65mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中加入DIEA(226μl，1.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(184.4mg，0.845mmol)。混合物于室温下搅拌过夜，然后水相操作(用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤)，得到化合物19- 4。计算C25H37ClN2O3的MW：448，得到M+Na＝471。
步骤E：制备(19-5a和19-5b)
在Gilson手性HPLC系统上，使用ChiralPak AD-H柱和7％IPA/庚烷作为洗脱剂对化合物19-4的外消旋混合物进行手性HPLC拆分，得到各自对映体19-5a和19-5b。计算C25H37ClN2O3的MW：448，19-5a和19-5b均为：M+Na＝471。
步骤F：制备(19-6a和19-6b)
将化合物19-5a(65mg)溶于4N HCl/二烷(15ml)中，于室温下搅拌60分钟，然后蒸发干燥，得到化合物19-6a。计算C20H29ClN2O的MW：348，LC-MASS上得到M+1＝349。将化合物19-5b(70mg)溶于4N HCl/二烷15ml)中，于室温下搅拌60分钟，然后蒸发干燥，得到化合物19-6b。计算C20H29ClN2O的MW：348，LC-MASS上得到M+1＝349。
步骤G：制备(19-7a和19-7b)
在室温和搅拌下向化合物19-6a(35mg，0.091mmol)/CH2Cl2(2ml)的溶液中加入DIEA(63μl，0.365mmol)、化合物1-4(31mg，0.109mmol)、HOAt(15mg，0.109mmol)和HATU(69mg，0.182mmol)。混合物于室温下搅拌过夜。使用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂进行制备型TLC纯化，然后使用1N HCl/醚进行酸化，得到化合物19-7a，为白色固体。计算C35H46ClF2N3O2的MW：613，LC-MASS上得到M+1＝614。室温和搅拌下向化合物19-6b(35mg，0.091mmol)/CH2Cl2(2ml)的溶液中加入DIEA(63μl，0.365mmol)、化合物1- 4(31mg，0.109mmol)、HOAt(15mg，0.109mmol)和HATU(69mg，0.182mmol)。混合物于室温下搅拌过夜。使用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂进行制备型TLC纯化，然后使用1N HCl/醚进行酸化，得到化合物19-7b，为白色固体。计算C35H46ClF2N3O2的MW：613，LC-MASS上得到M+1＝614。
方案20
Figure A20071014100301531
实施例126
制备合物(20-11)
步骤A：制备(20-2)
将4-氯-3-甲基苯甲酸20-1(8.40g，49.2mmol)溶解于无水四氢呋喃(100mL)中，将混合物在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃。30分内将氢化铝锂的四氢呋喃(1.0M，73.8mL)溶液滴加到反应混合物中。所得混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌1小时。然后通过缓慢加入水(2.9mL)、NaOH(5N，2.9mL)和水(9mL)使反应猝停。所得结晶物搅拌30分钟，过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，得到20-2。
步骤B：制备(20-3)
将化合物20-2(8.20g，52.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在冰水浴中冷却至0℃。在搅拌下，5分钟内分数次缓慢加入三苯基膦(7.85g，68.06mmol)，然后10分钟内分数次缓慢加入四溴化碳(22.57g，68.06mmol)。所得混合物于0℃下搅拌1小时，然后浓缩得到残余物。将残余物送入40M Biotage筒中，用乙酸乙酯/己烷(10％)洗脱，得到混有溴仿的化合物20-3，无需进一步纯化即可使用。
步骤C：制备(20-4)
20分钟内向四丁基氯化铵(43.65g，157.08mmol)、氰化钾(10.23g，1 57.08mmol)在乙腈(60mL)和水(30mL)的混合物中的溶液中滴加20-3的乙腈(50mL)溶液。所得反应混合物于室温下搅拌1 5小时，然后通过加水(50mL)进行猝停。分离有机相，水层用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。合并的有机相用水(2×)和盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩。粗产物用MPLC进行纯化(65M，0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物20-4(m/z (ES)(M+H)+＝166)。
步bcb：制备(20-5)
将化合物20-4(6.48g，39.13mmol)与氮芥盐酸盐(7.53g，39.13mmol)、四丁基氢硫酸铵(0.664g，1.96mmol)和NaOH(50％，60mL)一起装入500mL的带颈圆底烧瓶中。混合物剧烈搅拌并于100℃的油浴中加热回流3小时。冷却至室温后，混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(4×100mL)进行萃取。合并的有机相用水(2×)和盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩。所得粗产物用MPLC进行纯化(65M筒，10％-100％乙酸乙酯/己烷。然后10％甲醇/0.1％NH3CH2Cl2)，得到化合物20-5(m/z(ES)(M+H)+＝249)。
步骤E：制备(20-6)
将化合物20-5(1.05g，4.22mmol)溶于1，2-二氯乙烷(9ml)和氯甲酸乙酯(0.916g，0.807mL，8.44mmol)中。混合物搅拌并加热回流19小时过夜。然后浓缩混合物，所得残余物用MPLC进行纯化(25M筒，0％-25％乙酸乙酯/己烷)，得到产物20-6(m/z(ES)(M+H)+＝307)。
步骤F：制备(20-7)
5分钟内向化合物20-6(0.841g，2.74mmol)在无水四氢呋喃(5mL)的溶液中滴加硼烷/四氢呋喃(1.5m，5.5mL，8.22mmol)。所得混合物于室温下搅拌10分钟，然后于40℃搅拌3小时。冷却至室温后，反应通过缓慢添加甲醇(2mL)和NaOH(1N 5mL)进行猝停。分离有机层，水相用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩，得到化合物20-7(m/z(ES)(M+H)+＝311)。
步骤G：制备(20-8)
将化合物20-7(2.74mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液和三乙胺(0.683g，0.886mL，6.85mmol)的混合物于冰水浴中冷却至0℃，10分钟内滴加甲磺酰氯(0.408g，0.277mL，3.56mmol)。反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温搅拌2小时。反应通过加水(4mL)进行猝停。分离有机层，水相用二氯甲烷(3×)进行萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩。粗残余物用MPLC进行纯化(25S筒，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物20- 8(m/z(ES)(M+H)+＝389)。
步骤H：制备(20-9)
将化合物20-8(129.3mg，0.333mmol0溶于乙酸(0.8mL)中，然后加入乙醛(29.3mg，0.665mmol)，然后于5分钟内滴加硫酸(0.3mL)。所得混合物于室温下搅拌一个半小时。通过用水(2mL)稀释猝停反应，用乙酸乙酯(4×)萃取。合并的有机相用水、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过制备TLC纯化残余物(2000nm，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)，得到化合物20-9(m/z(ES)9M+H)+＝415)。
步骤I：制备(20-9a和20-9b)
在制备Chrial OD柱上，使用4％-40％的EtOH/庚烷的梯度洗脱进行20- 9(1mL EtOH或异丙醇含1mg)混合物的手性分离，得到两种对映体20-9a(m/z(ES)(M+H)+＝415)和20-9b(m/z(ES)(M+H)+＝415)。
步骤J：制备(20-10a)
将化合物20-9a溶于38％的HBr/AcOH(1mL)溶液中。搅拌混合物，在95℃的油浴中加热1小时，然后除去溶剂，残余物用反相HPLC使用20％-80％乙腈和水的梯度洗脱进行纯化，得到化合物20-10a(m/z (ES)(M+H)+＝343)，将其转化为盐酸盐。
步骤K：制备(20-11a)
向化合物20-10a(20.3mg，0.054mmol)、酸1-4(16.7mg，0.058mmol)和二氯甲烷(1mL)的溶液中加入二异丙基乙胺(47μL，0.27mmol)。搅拌该混合物直到固体全部溶解。然后加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU，24.6mg，0.065mml)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT，7.3mg，0.054mmol)，所得混合物于室温下搅拌2小时。然后除去溶剂，残余物溶解于甲醇(1mL)中，并过滤。浓缩滤液，所得残余物用反相HPLC进行纯化(梯度20％-80％乙腈/水)，得到产物20-11a(m/z(ES)(M+H)+＝608)，将其转化为盐酸盐。
步骤L：制备(20-10b)
使用与步骤J相似的方法由20-9b制备20-10b(m/z(ES)(M+H)+＝343)。
步骤M：制备(25-11b)
使用与步骤K相似的方法由20-10b制备20-11b(m/z(ES)(M+H)+＝608)。
下列化合物根据上述实施例126的方法制得：
Figure A20071014100301571
    Ex.#     R1     R2     R3   d1或d2   母离子m/z(M+H)
    127     Me     Cl     H     594
    128     Me     Me     H     574
    129     Me     Me     Me     d1     588
    130     Me     Me     Me     d2     588
    131     Me     Me     Et     602
    132     H     Cl     H     580
    133     H     Me     H     560
方案21
Figure A20071014100301581
实施例134
制备化合物(12-10a和12-10b)
步骤A：制备(21-2)
使用与制备化合物20-6相似的方法制备化合物21-1。将化合物21-1(1.77g，5.29mmol)和浓盐酸(30mL)一起放置在密闭管中。该管通过螺帽密封，搅拌混合物，并于110℃的油浴中加热18小时过夜。冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂。然后将所得残余物通过二氯甲烷(50mL)转移至250mL的带颈圆底烧瓶中，然后依次加入TEA(1.07g，1.378mL，10.58mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.88mmol)。所得混合物于室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(100mL稀释，用冷HCl(2N，50mL)、水、盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩，得到化合物21-2(m/z(ES)(M+H)+＝354)。
步骤B：制备(21-3)
将化合物21-2溶解于无水四氢呋喃(20mL)中。混合物在干冰丙酮浴中冷却至-78℃，然后于15分钟内滴加硼烷/THF(1.5M，17.6mL，26.45mmol)的溶液。所得混合物于-78℃搅拌15分钟，然后于室温下搅拌3小时，然后用甲醇(3mL)和水(10mL)猝停。水层用乙酸乙酯(3×30)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩。所得粗产品用MPLC纯化(40S，0-30％的乙酸乙酯/己烷)，得到化合物21-3(m/z (ES)(M+H)+＝340)。
步骤C：制备(21-4)
将化合物21-3(1.8g，5.29mmol)溶解于无水二氯甲烷(15mL)中，然后加入N-甲基吗啉N-氧化物(NMO，0.745g，6.35mmol)和活性分子筛(4A，1g)。混合物在冰水浴中冷却至0℃。一次加入四丙基过钌酸铵(TPAP，93mg，0.265mmol)。所得混合物于0℃搅拌30分钟，于室温下搅拌1小时。然后通过短硅胶杆(stem)(100g)过滤反应混合物，并用乙酸乙酯/己烷(2∶3，250mL)的混合物进行洗涤。浓缩滤液，得到化合物21-4(m/z(ES)(M+H)+＝338)。
步骤D：制备(21-5)
将化合物21-4(1.62g，4.79mmol0与偶磷乙酸三乙酯(1.62g，7.19mmol)和无水四氢呋喃(15mL)一起放置于100mL的带颈圆底烧瓶中。将混合物在冰水浴中冷却至0℃，然后于10分钟内分数次加入NaH(326mg，8.15mmol)。所得反应混合物于0℃下搅拌1小时，然后用水(5mL)猝停。水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩。所得残余物用MPLC纯化(40M，0-20％的乙酸乙酯/己烷)，得到化合物21-5(m/z(ES)(M+H)+＝408)。
步骤E：制备(21-6)
将化合物21-5(1.48g，3.63mmol)与二氧化铂(100mg)和乙醇(20mL)一起放置于100mL的带颈圆底烧瓶中。该烧瓶与氢气球连接。该体系反复抽真空并再充满氢气三次，然后于氢气氛下搅拌3小时。用硅藻土薄层滤过催化剂，并用乙醇洗涤。滤液浓缩得到化合物21-6(m/z(ES)(M+H)+＝410)。
步骤F：制备(21-7)
将化合物21-6(1.18g 2.88mmol)溶解于MeOH(6mL)中，然后于5分钟内滴加NaOH(5N水溶液，4mL)溶液。所得混合物于室温下搅拌1小时，然后浓缩得到残余物。将该残余物溶解于乙酸乙酯(60mL)中，用HCl(2N)酸化至pH 2。水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩，得到化合物21-7(m/z(ES)(M+H)+＝382)。
步骤G：制备(21-8)
将化合物21-7(1.08g，2.88mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，然后于5分钟内滴加草酰氯(538mg，4.32mmol)。该反应开始于一滴DMF。所得混合物于室温下搅拌30，然后通过旋转蒸发进行浓缩得到酰氯。将酰氯溶解于二氯甲烷(10mL)中，一次性加入三氯化铝(845mg，6.34mmol)。所得反应混合物于室温下搅拌2小时，然后用水(1mL)猝停。然后混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用2N NaOH中和直至固体全部溶解。用乙酸乙酯萃取水层(3×20mL)。合并的有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将该油状物溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(TEA，583mg，5.76mmol)。搅拌混合物同时一次性加入二碳酸二叔丁酯(943mg，4.32mmol)。所得混合物于室温下搅拌30分钟。通过旋转蒸发除去溶剂后，残余物用MPLC纯化(25M，0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物21-8(m/z(ES)(M+H)+＝364)。
步骤H：制备(21-9a和21-9b
将化合物21-8(124mg，0.341mmol)与乙酸钠(140mg 1.704mmol)、异丙胺(161.3mg，2.73mmol)、甲醇(1.5mL)和粉末分子筛(3A，1g)一起放置于密闭管中。该管用螺帽进行密封，搅拌反应混合物，并于85℃的油浴中加热19小时。冷却至室温后，一次性加入硼氢化钠(103mg，2.73mmol)。所得混合物于室温下搅拌30分钟，并用水(1.5mL)进行猝停。所得固体用硅藻土的薄层过滤，并用甲醇(3mL)洗涤。浓缩滤液得到胺。将该胺溶于二氯甲烷(2mL)中，并加入TEA(173mg，1.71mmol)，然后滴加乙酰氯(40.1mg，0.512mmol)。所得混合物于室温下搅拌1小时，然后用氯化铵(饱和的，2mL)进行猝停。水层用二氯甲烷(3×5mL)进行萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并浓缩。所得粗产物用制备TLC进行纯化(2×2000nm，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)，得到外消旋酰胺(m/z(ES)(M+H)+＝449)。使用手性AD-H柱用7％异丙醇/庚烷作为洗脱剂，以及220nm作为检测波长对酰胺的两种对映体进行分离，得到Boc保护的化合物21-9a对映体(m/z(ES)(M+H)+＝449)，以及Boe保护的化合物21-9b对映体(m/z(ES)(M+H)+＝449)。用浓HCl(0.5mL)和甲醇(1mL)的混合物在40℃下处理Boc保护的化合物21-9a对映体(31.0mg，0.069mmol)40分钟。然后浓缩该混合物，残余物与甲苯共蒸发两次，得到化合物21-9a的盐酸盐(m/z(ES)(M+H)+＝349)。化合物21-9b的盐酸盐(m/z(ES)(M+H)+＝349)可根据相似的方法制得。
步骤I：制备(21-10a)
将化合物21-9a(0.0691mmol)和酸1-4(21.5mg，0.076mmol)、无水二氯甲烷(1mL)和二异丙基乙胺(26.8mg，0.207mmol)一起放置于15mL的带颈圆底烧瓶中。搅拌该混合物直至固体全部溶解。然后连续加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU，31.5mg，0.083mmol)和1-羟基7-氮杂苯并三唑(HOAT，9.4mg，0.0691mmol)，所得反应混合物于室温下搅拌1.5小时直至LC-MS显示完全反应。浓缩该混合物，残余物通过反相HPLC使用梯度洗脱进行纯化(20％-80％乙腈/水)，得到21-10a的TFA盐(m/z(ES)(M+H)+＝614)。
步骤J：制备(21-10b)
使用相似于步骤I的方法由化合物21-9b制备化合物21-10b的TFA盐。(m/z(ES)(M+H)+＝614)。
下列化合物根据实施例134的方法制得：
Figure A20071014100301621
  Ex.#   R1   R2     R3   d1或d2   母离子m/z(M+H)
    135   Me   Cl     H     d1     572
    136   Me   Cl     H     d2     572
    137   Me   Me     H     d1     552
    138   Me   Me     H     d2     552
    139   Me   Me     iPr     d1     594
    140   Me   Me     iPr     d2     594
生物试验
A.结合性试验
使用膜结合试验鉴定与表达在小鼠L细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的克隆人MCR结合的125I-NDP-α-MSH的竞争性抑制剂。
表达黑皮质素受体的细胞系在装有成分如下的选择性培养基的T-180瓶中生长：1L Dulbecc为改进的Eagles 培养基(DMEM)，含4.5g L-葡萄糖，25mMHepes，无丙酮酸钠，(Gibco/BRI)；100ml 10％热灭活的胎牛血清(Sigma)；10mL10,000单位/mL青霉素和10,000μg/mL链霉素(Gibco/BRI)；10mL 200mM的L-谷氨酸盐(Gibco/BRI)；1mg/mL遗传霉素(G418)(Gibco/BRI)。细胞在具有CO2和湿度控制的37℃环境生长，直到得到所要求的细胞密度和细胞数。
将培养基倒掉，加入10mls/单层的无酶解离培养基(Specialty Media Inc.)。将细胞在37℃培养10分钟或者培养到用手猛敲烧瓶时细胞坍落为止。
将细胞收取到200mL离心管中，在4℃于1000rpm下旋转10分钟。丢弃清液，将细胞再悬浮于成分如下的5mls/单层膜制备缓冲液中：10mM Tis，pH7.2-7.4；4μg/ml亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/mL杆菌肽(Sigma)；5μg/mL抑蛋白酶肽(Sigma)；和10mMPefabloc(Boehringer Mannheim)。该细胞被电动dounce(Talboy setting 40)均化，用10冲程，均浆在600rpm，4℃，离心15分钟。
该丸在0.2mls单层膜制备缓冲液中被再悬浮和该等分在几个试管(500-1000μL/管)中放置，在液氮速冻，然后于-80℃储存。
该试验化合物或未标记的NDP-α-MSH被加到100μl的膜结合缓冲液中，最终浓度为1μM。该膜结合缓冲液具有下列组分：50mM Tris pH 7.2；2mMCaCl2；1mM MgCl2 5mM KCl；0.2％BSA；4μg/mL亮抑酶肽(SIGMA)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/mL杆菌肽(SIGMA)；5μg/mL抑蛋白酶肽(SIGMA)；和10mM Pefabloc (Boehringer Mannheim)。加入100μL含10-40μg膜蛋白的膜结合缓冲液，随后加入100μM的125I-NDP-α-MSH至最终浓度为100pM。将所得到的混合物短时间涡动，在摇荡下于室温培养90-120分钟。
将该混合物用Packard Microplate 196过滤装置过滤，使用含0.1％聚亚乙基亚胺(Sigma)的Packard Unifilter 96-孔GF/C滤器。室温下用成分如下的滤器洗涤液洗涤滤器(5次，每孔共10mL)：50mM Tris-HCl，pH 7.2和20mM NaCl。将滤器干燥，密封底部，向每孔加50μg Packard Microscint-20。封住顶部，在Packard Topcount Microplate闪烁计数器上定量测定放射性。
B.功能试验
发展了基于功能细胞的试验以区分黑皮质素受体激动剂和拮抗剂。
将表达人黑皮质素受体(例如见Yang-YK；Ollmann-MM；Wilson-BD；Dickinson-C；Yamada-T；Barsh-GS；Gantz-I；Mol-Endocrinol.1997 Mar；11(3)：274-80)的细胞(例如，CHO或L细胞或其它真核细胞)利用用无Ca和Mg的磷酸盐缓冲盐水(14190-136，Life Technologties，Gaitherburg MD)洗在组织培养瓶中解离，并在用无酶解离缓冲液(S-014-B，Specialty Media，Lavellette，NJ)于37℃培养5分钟后分离。离心收集细胞，重新悬浮于加有10mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺和1mg/mL牛血清蛋白的Earle平衡盐溶液中(14015-069，Life Technologties，Gaithersburg MD)。计数细胞并稀释至1-5×106/mL。向细胞中加入磷酸二酯酶抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤至0.6mM。
将试验化合物稀释在二甲基亚砜(DMSO)中(10-5-10-10M)，将0.1体积的化合物溶液加到0.9体积的细胞悬浮液中，最终的DMSO浓度为1％。在室温下培养45分钟后，在100℃培养5分钟使细胞溶解以释放出积累的cAMP。
在一份细胞溶裂解液中用Amersham(Arlington Heights，1L)cAMP检测法(RPA 556)测定cAMP。将由未知化合物引起的cAMP产量与响应α-MSH而产生的cAMP数量比较，后者被定义为100％的激动剂。EC50被定义为与本身最大激发水平比较时，产生一半最大激发时的化合物浓度。
拮抗剂试验
拮抗剂活性定义为化合物阻断响应于α-MSH而产生cAMP的能力。如上所述地制备试验化合物溶液和含受体的细胞悬浮液并混合之；将该混合物培养15分钟，向细胞中加入EC50剂量(约10nM α-MSH)。在45分钟时结束试验并如上所述定量测定cAMP。通过比较在试验化合物存在与不存在时cAMP的产量，确定抑制百分数。
C.体内食物摄入摄型
1)过夜食物摄取  向Sprague Dawley瞄室内注射在400nL 50％丙二醇/人工脑脊髓液中的试验化合物，1小时后开始黑暗周期(12小时)。采用一个计算机操作系统测定食物摄入，该系统内每种鼠食均放在计算机监控的天平上。测定施用化合物后16小时内的累积食物摄入。
2)饮食引发的肥胖小鼠的食物摄入  向自4周龄起保持高脂饮食(60％脂肪卡路里)6.5个月的雄性C57/B16J小鼠腹腔内施用试验化合物。测定食物摄入和体重8天。并测定与肥胖症有关的生物化学参数，包括瘦蛋白、胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和血清葡萄糖含量。
D.大鼠无交配试验
使用性成熟的雄性Caesarian Derived Sprague Dawley(CD)鼠(60天龄以上)，手术去除悬韧带以防止阴茎在无交配评价期间回缩到阴茎鞘中。这些动物任意获取食物和水，并保持正常的亮/暗循环，在亮周期进行研究。
1)用于无交配反射试验的仰卧限制训练
此训练进行约4天。第1天，将动物放在变暗的约束器中15-30分钟。第2天，将动物以仰卧位置在约束器内呆15-30分钟。第3天，将动物约束在仰卧位置15-30分钟，并且阴茎鞘回缩。第4天，使动物约束在仰卧位置，阴茎鞘回缩，直至观察到阴茎响应。一些动物需要更多的训练天数以便完全适应这些程序；不响应者不参加进一步的评价。在任何处理或评价后都要对动物给予治疗以保证阳性强化。
2)无交配反射试验
大鼠通常以其前躯干放在合适尺寸的圆筒内轻缓地约束成仰卧位置，从而可以进行正常的头和爪梳毛。对于400-500g的大鼠，圆筒的直径约为8cm。后躯干和后肢则用一种非粘性材料(vetrap)约束。另一片带孔的Vetrap固定在动物上以保持包皮鞘在回缩位置，阴茎头则从该孔穿出。观察阴茎的响应，这通常称为无交配生殖器反射试验。通常，在鞘回缩后几分钟内会本能发生一系列阴茎勃起。正常的促反射勃起响应的类型包括伸长、充血肿胀、成杯状与跳动。伸长被归入阴茎体的扩张，肿胀是阴茎头的膨胀。成杯状则定义为一种强力勃起，其中阴茎头的末端瞬间突然张开形成杯状。跳动是阴茎体的背屈。
进行基线和/或载体评价以确定动物是否和如何响应。一些动物在初次响应之前有长持续期，而另一些则是完全不响应者。在基线评价期间记录第一次响应前的潜伏期、响应的数目和类型。试验时间为初次响应后15分钟。
在最少1天的评价间隔之后，向同样这些动物施用20mg/kg的试验化合物并评价阴茎反射。所有的评价都用录像带记录并随后评分。收集数据并用配对双尾t检验法对各个动物进行基线和/或载体评价与药物处理评价的比较。每组使用至少4只动物以减小可变性。
每项研究中都包括正性参考对照样以保证研究的有效性。可以用多种给药途径对动物给药，这取决于要进行的研究的本质。给药途径包括静脉内(IV)、腹腔内(IP)、皮下(SC)和脑室内(ICV)。
E.女性性功能障碍模型
与女性性接受度有关的啮齿动物试验包括脊柱前凸行为模型和直接观察交配活性。还有一种在麻醉的沿脊柱横切的大鼠中尿道生殖器反射模型，用于测定雄性和雌性大鼠的情欲高潮。在以下文献中描述了这些和其它已建立的关于女性性功能障碍的动物模型，McKenna KE等A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physiol.(RegulatoryIntegrative Comp.Physiol 30)：R1276-R1285，1991；McKenna KE等，Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats，Pharm.Bioch.Behav.，40：151-156，1991；和Takahashi LK等，Dual Estradiol Action In The Hamsters，Brain Res.，359：194-207，1985。
试验了本发明的典型化合物并发现它们与黑皮质素-4受体结合。这些化合物的IC50值一般小于10μM。还对本发明代表性的化合物作了功能试验，一般都发现会活化黑皮质素-4受体，EC50值小于5μM。
药物组合物实例
作为本发明组合物的口服组合物的一项具体实施方案，将5mg实施例1与充分细分的乳糖配制，达到总量为580-590mg以装入O号硬明胶胶囊。
本发明化合物的口服组合物的另一具体实施方案中，以2.5mg实施例57与充分细分的乳糖配制，达到总量为580-590mg以装入O号硬明胶胶囊。
虽然已参照一些优选实施方案对本发明作了描述和示例说明，本领域的技术人员将会理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明进行各种变动、修改和替换。例如，对于由再吸收引起的严重骨病，或上述本发明化合物的其它适应症，由于受治疗的哺乳动物的响应性的变化，施用的有效剂量可以不是上述的优选剂量。同样，观察到的具体的药理响应可以对应于或取决于所选择的具体活性化合物或是否存在药物载体，以及制剂的类型和采用的服药方式等因素而变，而且这些预期的变化或差别都在根据本发明的目的和实施仔细考虑。因此，本发明只受所附权利要求的范围的限制，而且该权利要求要作适当的广泛理解。

Claims (16)

1.结构式VI的化合物或其可药用盐，
其中，a，b和c均为单键或均为双键；
W独立选自以下基团：
(1)C(O)，
(2)N(R10)，以及
(3)C(R10)2；
X和Y一起形成-C(R6)＝C(R6)-，
或者X和Y之一为C(R6)2，而另一个选自以下基团：
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)C(O)，
(4)C＝N(R6)，
(5)氧，
(6)硫，
(7)S(O)，以及
(8)S(O)2，
或者X和Y之一为N(R9)，而另一个选自以下基团：
(1)C(R6)2，
(2)C(O)，
(3)C＝N(R6)
(4)S(O)，以及
(5)S(O)2，
或者X和Y之一为C(O)，而另一个自以下基团：
(1)C(R6)2，
(2)N(R6)，
(3)氧，以及
(4)硫；
Z独立选自以下基团：
(1)CH，
(2)C(R1)，以及
(3)N；
R1选自以下基团：
(1)氢，
(2)脒基，
(3)-(CH2)n-NR7R8，
(4)C1-4烷基亚氨酰基，
(5)C1-10烷基，
(6)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(7)-(CH2)n-苯基，
(8)-(CH2)n-萘基，以及
(9)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基和环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
R2选自下列基团：
(1)苯基，
(2)萘基，以及
(3)杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代；
各R3独立选自以下基团：
(1)C1-6烷基，
(2)-(CH2)n-苯基，
(3)-(CH2)n-萘基，
(4)-(CH2)n-杂芳基，
(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(6)-(CH2)nC3-7环烷基，
(7)卤素，
(8)OR5，
(9)-(CH2)nN(R5)2，
(10)-(CH2)nC≡N，
(11)-(CH2)nCO2R5，
(12)NO2，
(13)-(CH2)nNR5S(O)pR5
(14)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(15)-(CH2)nS(O)pR5，
(16)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(17)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(18)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(19)-(CH2)nNR5CO2R5，
(20)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(21)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(22)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(23)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(24)CF3，
(25)CH2CF3，
(26)OCF3，以及
(27)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或者其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R4独立选自以下基团：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)n-苯基，
(4)-(CH2)n-萘基，
(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(7)-(CH2)nC3-7环烷基，
(8)卤素，
(9)OR5，
(10)-(CH2)nN(R5)2，
(11)-(CH2)nC≡N，
(12)-(CH2)nC(O)OR5，
(13)-(CH2)nOC(O)R5，
(14)NO2，
(15)-(CH2)nNR5S(O)pR5，
(16)-(CH2)nN(S(O)pR5)2，
(17)-(CH2)nS(O)pN(R5)2，
(18)-(CH2)nS(O)pR5，
(19)-(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(20)-(CH2)nC(O)N(R5)2，
(21)-(CH2)nNR5C(O)R5，
(22)-(CH2)nNR5CO2R5，
(23)-(CH2)nNR5C(O)-杂芳基，
(24)-(CH2)nC(O)NR5N(R5)2，
(25)-(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5，
(26)O(CH2)nC(O)N(R5)2，
(27)CF3，
(28)CH2F3，
(29)OCF3，和
(30)OCH2CF3；
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，而且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代，或者其中在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R5独立选自以下基团：
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，以及
(8)-(CH2)nC3-7双环烷基，
其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基以及(CH2)为未被取代的或被1-3个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代，或者其中两个R5基团与它们相连原子一起形成一个4-8元单或双环体系，该体系任选含有另一个选自O、S和-NC1-4烷基的杂原子；
各R6独立选自以下基团：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(13)-(CH2)n-OR5，
(14)-(CH2)n-OC(O)R5，
(15)-(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)nCN，
(17)-(CH2)nN(R5)2，
(18)-(CH2)nN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)nN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)nN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)nN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)n-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基、环烷基和杂环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，而且其中R6中的任何亚甲基(CH2)均为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成一个3-7元单环，该单环任选含有另一个选自O、S和N的杂原子，其中该单环是未被取代的或者在碳或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R7和R8独立选自以下基团：
(1)氢，
(2)脒基，
(3)C1-4烷基亚氨酰基，
(4)C1-10烷基，
(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，
(6)-(CH2)n-苯基，
(7)-(CH2)n-萘基，以及
(8)-(CH2)n-杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基和环烷基为未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R9独立选自以下基团：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)-(CH2)nC3-7环烷基，
(4)-(CH2)nC2-7杂环烷基，
(5)-(CH2)n-苯基，
(6)-(CH2)n-萘基，
(7)-(CH2)n-杂芳基，
(8)-(CH2)nC(O)R5，
(9)-(CH2)nC(O)OR5，
(10)-(CH2)nC(OH)R5，
(11)-(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2，
(12)-(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8，
(13)-(CH2)m-OR5，
(14)-(CH2)m-OC(O)R5，
(15)-(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2，
(16)-(CH2)mCN，
(17)-(CH2)mN(R5)2，
(18)-(CH2)mN(R5)C(O)R5，
(19)-(CH2)mN(C(O)R5)2，
(20)-(CH2)mN(R5)C(O)OR5，
(21)-(CH2)mN(C(O)OR5)2，
(22)-(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2，
(23)-(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8烷基，
(24)-(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8烷基，
(25)-(CH2)m-S-R5，
(26)-(CH2)n-S(O)-R5，以及
(27)-(CH2)n-S(O)2-R5，
其中苯基、萘基和杂芳基为未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团所取代，而且其中烷基、环烷基和杂环烷基为被未取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代，而且其中R9中的任何亚甲基(CH2)均为未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者其中两个R9基团与它们所连接的原子一起形成一个3-7元单环，该单环任选含有另一个选自O、S和N的杂原子，其中该单环是未被取代的或者在碳或氮原子上被1-3个独立选自R3和氧基的基团所取代；
各R10独立选自以下基团：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C(O)-C1-6烷基，以及
(4)-S(O)2-C1-6烷基；
r为1或2；
s为1或2；
n为0，1，2或3；
m为1，2或3；以及
p为0，1或2。
2.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防有需要的哺乳动物的肥胖症的药物方面的用途。
3.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防有需要的哺乳动物的糖尿病的药物方面的用途。
4.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防有需要的哺乳动物中雄性或雌性功能障碍的药物方面的用途。
5.一种药物组合物，其中包括权利要求1的化合物和一种可药用载体。
6.权利要求5的药物组合物，其中还含有一种第二活性组分，选自胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血清素激活剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑色素浓缩激素受体拮抗剂、铃蟾素受体亚型3激动剂和ghrelin受体拮抗剂。
7.权利要求5的药物组合物，其中还含有一种第二活性组分，选自V型环状GMP选择性磷酸二酯酶抑制剂、α2-肾上腺素能受体拮抗剂和多巴胺能剂。
8.权利要求5的组合物在制备用于治疗有需要的哺乳动物的勃起功能障碍的药物方面的用途。
9.权利要求1的化合物和配合使用V型环状GMP选择性磷酸二酯酶抑制剂、α2-肾上腺素能受体拮抗剂或多巴胺能剂在制备用于治疗有需要的哺乳动物的勃起功能障碍的药物方面的用途。
10.权利要求5的组合物在制备用于治疗有需要的哺乳动物的糖尿病的药物方面的用途。
11.权利要求5的组合物在制备用于治疗有需要的哺乳动物的肥胖症的药物方面的用途。
12.权利要求1的化合物和配合使用胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血清素激活剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑色素浓缩激素受体拮抗剂、铃蟾素受体亚型3激动剂或ghrelin受体拮抗剂在制备用于治疗有需要的哺乳动物的糖尿病或肥胖症的药物方面的用途。
13.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防有需要的人体中由黑皮质素-4受体所介导的疾病的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中由黑皮质素-4受体所介导的疾病选自肥胖症、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍。
15.权利要求14的用途，其中男性性功能障碍为男性勃起功能障碍。
16.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防与肥胖相关的疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自饮食过量、暴饮暴食和食欲过盛、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抗性、血脂代谢异常、高血脂症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、障碍性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、心律异常和心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢疾病、颅咽管瘤、普-威综合症、弗勒利希氏综合症、GH-缺陷、正常变形身材矮小、特纳氏综合症、新陈代谢综合症、胰岛素抗性综合症、性功能障碍和生殖功能障碍、不孕不育症、性腺机能减退、多毛症、与肥胖相关的胃食管反流、匹克威克综合症、心血管疾病、炎症、脉管系统炎症、动脉硬化、血胆脂醇过多、高尿血酸症、腰部疼痛、胆囊疾病、痛风和肾癌、心脏肥大和左心室肥大。
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