HRP20050876A2 - Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists - Google Patents

Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Info

Publication number
HRP20050876A2
HRP20050876A2 HR20050876A HRP20050876A HRP20050876A2 HR P20050876 A2 HRP20050876 A2 HR P20050876A2 HR 20050876 A HR20050876 A HR 20050876A HR P20050876 A HRP20050876 A HR P20050876A HR P20050876 A2 HRP20050876 A2 HR P20050876A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
independently selected
substituted
group
unsubstituted
Prior art date
Application number
HR20050876A
Other languages
English (en)
Inventor
Guo Liangqin
He Shuwen
Jian Tianying
Lai Yingjie
Liu Jian
P. Nargund Ravi
K. Sebhat Iyassu
Ujjainwalla Feroze
Ye Zhixiong
R. Young Jonatan
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of HRP20050876A2 publication Critical patent/HRP20050876A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Izvjesni novi N-acilirani derivati spiropiperidina su agonisti ljudskog melanokortin receptora i, posebno, selektivni agonisti ljudskog melanokortin-4 receptora (MC-4R). Oni su stoga korisni za liječenje, kontrolu ili prevenciju bolesti i poremećaja uzrokovanih aktivacijom MC-4R, kao što su pretilost, dijabetes, seksualne disfunkcije, uključujućierektilnu disfunkciju i ženske seksualne disfunkcije.

Description

Polje izuma
Predmetni izum odnosi se na acilirane derivate spiropiperidina, njihovu sintezu i njihovu uporabu kao agonista melanokortin receptora (MC-R). Još specifičnije, spojevi predmetnog izuma su selektivni agonisti melanokortin-4 receptora (MC-4R) te su stoga korisni za liječenje poremećaja uzrokovanih aktivacijom MC-4R, kao što su pretilost, dijabetes, muška seksualna disfunkcija i ženska seksualna disfunkcija.
Pozadina izuma
Pretilost, koja može biti definirana kao tjelesna težina više od 20% iznad idealne tjelesne težine, jest glavni zdravstveni problem u zapadnim društvima. Procjenjuje se da oko 97 milijuna odraslih osoba u Sjedinjenim državama ima prekomjernu težinu ili je pretilo. Pretilost je rezultat pozitivne energetske bilance, kao posljedica povećanog odnosa unosa kalorija u odnosu na utrošak energije. Epidemiološke studije su pokazale da su povećanje prekomjerne težine i pretilosti važni čimbenici smanjenog očekivanja trajanja životnog vijeka. Pretilost uzrokuje ili pojačava mnoge zdravstvene probleme, kako neovisno tako i zajedno sa drugim bolestima. Medicinski problemi vezani za pretilost, koji mogu biti ozbiljni i opasni po život, uključuju hipertenziju; dijabetes melitus tipa 2; povišene koncentracije inzulina u plazmi; toleracija na inzulin; dislipidemije; hiperlipidemiju; rak endometrija, rak dojke i prostate, kao i rak debelog crijeva; osteoartritis; respiratorne komplikacije, kao što je opstruktivna apnea u snu; kolelitiaza; žućni kamenci; arterioskleroza; srčane bolesti; abnormalni srčani ritam i srčane aritmije (Kopelman, P.G., Nature 404, 635-643 (2000)). Pretilost je nadalje vezana za preranu smrtnost i značajni porast smrtnosti i oboljevanja od udara, infarkta miokarda, kongestivnih bolesti srca, koronarne srčane bolesti i nagle smrti.
Kod većine pretilih pojedinaca , uzrok suvišne adipoznosti nije očigledan. Trenutačno prihvaćena radna hipoteza jest da je pretilost rezultat loše prilagodbe urođenog metaboličkog odgovora na izazove okoliša kao što su neograničena dostupnost jeftinih/ energetskih jakih namirnica i sedentarnost (Hill i dr., Science 1998; 280:1371). Proučavanje energetskog unosa kod slobodnih ljudi imalo je tek ograničenog uspjeha, te nedostaju konačni eksperimentalni dokazi da hiperfagija uzrokuje većinu oblika ljudske pretilosti. Nakon otkrića leptina interes za neurohormonalnom regulacijom unosa hrane je ponovno pojačan. Međutim, dok je na raspolaganju više znanja glede regulacije unosa hrane kod glodavaca i drugih životinjskih vrsta, razumijevanje neurofiziologije prehrambenog ponašanja ljudi je i nadalje veoma ograničeno.
Poznato je da pro-opiomelanokortin (POMC) derivirani peptidi utječu na unos hrane. Nekoliko linija dokaza potvrđuje vjerovanje da s G-proteinom kuplirani receptori (GPCRs) melanokortin receptorske (MC-R) familije, od kojih su neki ekspresirani u mozgu, da su mete POMC izvedenih peptida umješanih u kontrolu unosa hrane i metabolizam. Specifični pojedini MC-R koji može biti ciljan za kontrolu pretilosti još nije identificiran iako postoji dokaz da je MC-4R signaliranje važno kod pospješivanja prehrambenog ponašanja (S.Q. Giraudo i dr., “Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands,” Brain Research, 80: 302-306 (1998)).
Dokazi umješanosti MC-R’s kod pretilosti uključuju: i) agouti (Avy) miš koji se ektopički ekspresira kao antagonist MC-1R, MC-3R i -4R je pretio, pokazujući da blokirajuće djelovanje ova tri MC-R-a može dovesti do hiperfagije i metaboličkih poremećaja; ii) MC-4R knockout miševi (D. Huszar i dr., Cell, 88: 131-141 (1997)) rekapituliraju fenotip agouti miševa, te su i ovi miševi pretili; iii) ciklički heptapeptid MT-II (ne-selektivni MC-1R, -3R, -4Ri -5R agonist) injektiran intracerebroventrikularno (ICV) kod glodavaca, smanjuje unos hrane kod nekoliko modela prehrane životinja (NPY, ob/ob, agouti, izgladnjeli) dok ICV injektirani SHU-9119 (MC-3R i 4R antagonist; MC-1R i -5R agonist) vraća ovo djelovanje i može inducirati hiperfagiju; iv) kronično intraperitonealno liječenje Zucker masnih štakora s α-NDP-MSH derivatom (HP228) po izvještajima aktivira MC-1R, -3R, -4Ri -5R i smanjuje unos hrane i porast tjelesne težine tijekom perioda od 12-tjedana (I. Corcos i dr., “HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats,” Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)).
Pet različitih MC-R-a su do sada identificirani i ovi su ekspresirani u raznim tkivima. MC-1R je inicijalno karakteriziran dominantnom pojavom funkcijskih mutacija na Ekstenzijskom lokusu, što djeluje na boju krzna kontrolom faeomelanina na eumelanin konverziju, kroz kontrolu tirosinaze. MC-1R je uglavnom ekspresiran u melanocitima. MC-2R je ekspresiran u adrenalnoj žljezdi i predstavlja ACTH receptor. MC-3R je ekspresiran u mozgu, crijevima i placenti, te može biti umješan u kontrolu unosa hrane i termogeneze. MC-4R je jednino ekspresiran u mozgu i njegova de-aktivacija dokazano uzrokuje pretilost (A. Kaski dr., “Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)). MC-5R je ekspresiran u mnogim tkivima, uključujući bijelo masno tkivo, placentu i egzokrine žljezde. Niska razina ekspresije je također zapažena u mozgu. MC-5R knockout miševi pokazuju smanjenu produkciju lipida iz lojnih žljezda (Chen i dr., Cell, 91: 789-798 (1997)).
Lijekovi za smanjenje težine koji se trenutačno koriste u liječenju pretilosti su ograničene efikasnosti i imaju značajne nuspojave. Studije lijekova za gubitak težine, orlistat (Davidson, M.H. i dr. (1999) JAMA 281:235-42), deksfenfluramin (Guy Grand, B. i dr. (1989) Lancet 2:1142-5), sibutramin (Bray, G. A. i dr. (1999) Obes. Res. &:189-98) i fentermin (Douglas, A. i dr. (1983) Int. J. Obes. 7:591-5) su pokazale ograničeni gubitak težine od oko 5%-10% tjelesne težine za lijek uspoređen s placebom. Nuspojave ovih lijekova i agensa protiv pretilosti nadalje ograničava njihovu uporabu. Deksfenfluramin je povučen sa tržišta zbog sumnje na srčanu valvulopatiju; orlistat je ograničen gastrointestinalnim nuspojavama; uporaba topiramata je ograničena djelovanjem na središnji živčani sustav i uporaba sibutramina je ograničena kardiovaskularnim nuspojavama, koje su dovele do izvještaja o smrtnim slučajevima i njegovog povlačenja sa tržišta u Italiji.
Postoji potreba za tretmanom koji dovodi do gubitka težine, sa pojačanom efikasnošću i manjim brojem neželjenih nuspojava. Predmetni izum riješava ovaj problem pružanjem melanokortin receptor (MC-R) agonista i posebno selektivnih agonista melanokortin-4 receptora (MC-4R), korisnih u liječenju i prevenciji pretilosti i poremećaja vezanih za pretilost, uključujući dijabetes.
Također je priimjećena uloga melanokortin receptora u muškoj i ženskoj seksualnoj disfunkciji.
Erektilna disfunkcija označava medicinsko stanje nesposobnosti postizanja erekcije penisa dovoljne za uspješan seksualni odnos. Izraz “impotencija” se često koristi da opiše ovo stanje. Približno 140 milijuna muškaraca diljem svijeta i, prema studiji National Institutes od Health, oko 30 milijuna američkih muškaraca pati od impotencije ili erektilne disfunkcije. Procjenjuje se da se ova druga brojka može popeti do 47 milijuna muškaraca do godine 2000. Erektilna disfunkcija može nastati od organskih ili psihogenih uzroka, sa oko 20% takvih slučajeva čisto psihogenog porijekla. Erektilna disfunkcija povećava se od 40% s 40 godina, do 67% sa 75 godina, sa preko 75% pojavljivanja kod muškaraca starijih od 50. Usprkos čestom javljanju ovog stanja, samo mali broj pacijenata se podvrgava liječenju, zato što postojeće alternative, kao što su terapije injekcijama, implantacija penilnih proteza i vakuumske pumpe, su jednako neugodne [za diskusiju, vidjeti “ABC of sexual health - erectile dysfunction ,” Brit. Med. J. 318: 387-390 (1999)]. Samo u skorije vrijeme su prikladniji načini liječenja postali dostupni, posebno oralno aktivni agensi, kao što su sildenafil citrat, kojeg Pfizer prodaje pod registriranim žigom Viagra®. (Vidjeti “Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction,” Eksp. Opin. Ther. Patents 9: 1689-1696 (1999)). Sildenafil je selektivni inhibitor fosfodiesteraze tipa V (PDE-V), ciklički-GMP-specifični izozim fosfodiesteraze [vidjeti R.B. Moreland i dr., “Sildenafil: A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells,” Life Sci., 62: 309-318 (1998)]. Prije uvođenja Viagre na tržište, manje od 10% pacijenata koji pate od erektilne disfunkcije je bilo podvrgnuto liječenju. Sildenafil se također klinički evaluira za liječenje ženske seksualne disfunkcije.
Regulatorno odobrenje Viagre® za oralno liječenje erektilne disfunkcije je pojačalo napore da se otkriju još djelotvornije metode u liječenju erektilne disfunkcije. Nekoliko dodatnih selektivnih PDE-V inhibitora je u kliničkim pokusima. UK-114542 je pomagač sildenafil-a od Pfizera sa navodno poboljšanim svojstvima. Tvrdi se da je Tadalafil ili IC-351 (ICOS Corp.) selektivniji za PDE-V prema PDE-VI od sildenafila. Drugi PDE-V inhibitori uključuju vardenafil od Bayera, M-54033 i M-54018 od Mochida Pharmaceutical Co.i E-4010 od Eisai Co., Ltd.
Drugi farmakološki pristupi liječenju erektilne disfunkcije su opisani [vidjeti, npr., “Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction,” Drug News & Perspectives, 9: 572-575 (1996); “Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction,” Current Opinions in Urology, 7: 349-353 (1997)]. produkt pod kliničkim razvojem u Zonagenu je oralna formulacija alfa-adrenoceptor antagonista fentolamin mesilata, pod žigom Vasomaks®. Vasomaks®je također pod evaluacijom za liječenje ženske seksualne disfunkcije.
Lijekovi u liječenju erektilne disfunkcije djeluju ili periferno ili centralno. Oni su također klasificirani prema tome da li “iniciraju” seksualni odgovor ili “pospješuju” seksualni odgovora na prethodnu stimulaciju [za diskusiju, vidjeti “A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction: An Evolutionary Imperative,” Int. J. Impotency Res., 9: 115-121 (1997)]. Dok sildenafil i fentolamin djeluju periferno i smatraju se “pojačavačima” ili “pospješivačima” seksualnog odgovora na erotisku stimulaciju, sildenafil se čini efikasnim kako kod blagih orgasnkih tako i kod psihogenih erektilnih disfunkcija. Sildenafil ima vrijeme do početka djelovanja od 30-60 minuta nakon oralne doze sa djelovanjem koje traje oko 4 sata, dok fentolamin zahtjeva 5-30 minuta za djelovanjem, sa trajanjem od 2 sata. Iako je sildenafil djelotvorniji kod većine pacijenata, potrebno je relativno dugo vrijeme za spoj da pokaže željeno djelovanje. Brže-djelujući fentolamin čini se manje djelotvornim i kraćeg vremena djelovanja od sildenafila. Oralni sildenafil je djelotvorniji u oko 70% muškaraca koji ga uzimaju, dok se odgovarajući odgovor sa fentolaminom zapaža u samo 35-40% pacijenata. Oba spoja zahtjevaju erotsku stimulaciju za efikasno djelovanje. Kako sildenafil indirektno povećava protok krvi u sistemskoj cirkulaciji poticanjem djelovanja dušikovog oksida na relaksaciju glatkih mišića, kontraindiciran je za pacijente sa nestabilnim srčanim stanjima ili kardiovaskularnim bolestima, posebno kod pacijenata koji uzimaju nitrate, kao što su nitroglicerin, u liječenju angine. Druga štetna djelovanja vezana za kliničku uporabu sildenafila uključuju glavobolju, crvenilo, dispepsiju i “abnormalan vid,” ovo posljednje rezultat inhibicije izozima fosfodiesteraze tipa VI (PDE-VI), cikličke-GMP-specifične fosfodiesteraze koja je koncentrirana u retini. “Abnormalan vid” je definiran kao blagi i transientni “plavičasti” ton u vidu, ali također kao povećana osjetljivost na svjetlo ili zamagljen vid.
Sintetički melanokortin receptor agonisti (melanotropni peptidi) su nađeni kao inicijatori erekcije kod muškaraca sa psihogenim erektilnim disfunkcijama [Vidjeti H. Wessells i dr., “Synthetic Melanotropic Peptid Initiates Erections in Men with Psyhogenic Erectile Disfunctions: Double-Blind, Placebo Controled Crossover Study,” J. Urol., 160: 389-393 (1998); Fifteenth Amernean Peptid Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)]. Aktivacija melanokortin receptora mozga čini se uzrokom normalne stimulacije seksualnog uzbuđenja. U gornjoj studiji, centralno djelujući α-melanocit-stimulirajući hormonski analog, melanotan-II (MT-II), koji je pokazao stopu odgovora 75%, slično rezultatima dobivenim sa apomorfinom, kada je injektiran intramuskularno ili supkutano muškarcima sa psihogenim erektilnim disfunkcijama. MT-II je sintetički ciklički heptapeptid, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2, koji sadrži 4-10 melanokortin receptor vezivnu regiju zajedničku α-MSH i adrenokortikotropinu, ali sa lactam mostom. To je ne-selektivni MC-1R, -3R, -4Ri –5R agonist (Dorr i dr., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996). MT-II (također poznat kao PT-14) (Erectide®) je trenutno u kliničkom razvoju od Palatin Technologies, Inc. i TheraTech, Inc. kao ne-penilna supkutana injekcijska formulacija. Smatra se da je “inicijator” seksualnog odgovora. Vrijeme pojave erekcije sa ovim lijekom je relativno kratko (10-20 minuta) sa trajanjem djelovanja približno 2.5 sata. Štetne reakcije zapažene sa MT-II uključuju mučninu, crvenilo, gubitak apetita, istezanje i zijevanje i može biti rezultat aktivacije MC-1R, MC-2R, MC-3Ri/ili MC-5R. MT-II mora biti davan parenteralno, npr. supkutano, intravenozno ili intramuskularnim putem, kako nije adsorbiran u sistemsku cirkulaciju, kada se daje oralnim putem.
MT-II erektogena svojstva čini se nisu ograničena na slučajeve psihogenih erektilnih disfunkcija, kod muškaraca sa raznim organskim faktorima rizika razvijali su penilne erekcije nakon supkutane injekcije spoja; štoviše, razina seksualne želje je značajno veća nakon MT-II davanja nego nakon placeba [vidjeti H. Wessells, “Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction,” Urology, 56: 641-646 (2000)].
Pripravci melanotropnih peptida i metode za liječenje psihogenih erektilnih disfunkcija su opisani u U.S. Patent Br. 5,576,290, dodijeljen Competitive Technologies. Metode stimulacije seksualnog odgovora kod žena, koristeći melanotropne peptide su opisani u U.S. Patent Br. 6,051,555.
Spiropiperidin, piperidin i piperazin derivati su opisani u WO 99/64002 (16 prosinca 1999); WO 00/74679 (14. prosinca 2000); WO 01/70708 (27. rujna 2001); WO 01/70337 (27. rujna 2001); WO 01/91752 (6. prosinca 2001); WO 02/059095 (1. kolovoza 2002); WO 02/059107(1. kolovoza 2002); WO 02/059108(1. kolovoza 2002); WO 02/059117(1. kolovoza 2002); WO 02/068387 (6. rujna 2002); WO 02/068388 (6. rujna 2002); WO 03/007949 (30. siječnja 2003); i WO 03/009847 (6. veljače 2003) kao agonisti melanokortin receptora i posebno kao selektivni agonisti MC-4R receptora i stoga korisni za liječenje bolesti i poremećaja, kao što su pretilost, dijabetes i seksualna disfunkcija, uključujući erektilnu disfunkciju i žensku seksualnu disfunkciju.
Zbog neriješenih manjkavosti raznih farmakoloških agensa opisanih gore, postoji stalna potreba u medicini za poboljšanim metodama i pripravcima za liječenje pojedinaca koji pate od psihogenih i/ili orgasnkih seksualnih disfunkcija. Takve metode trebaju imati širu primjenjivost, poboljšanu pogodnost i lakoću pridržavanja, kratko vrijeme do početka djelovanja, razumno dugo trajanje djelovanja i minimalne nuspojave sa malo kontraindikacija, u usporedbi sa dostupnim agensima.
Stoga je cilj predmetnog izuma pružanje aciliranih derivata spiropiperidina koji su agonisti melanokortin receptora i stoga korisni u liječenju pretilosti, dijabetesa, muške seksualne disfunkcije i ženske seksualne disfunkcije.
Još jedan cilj predmetnog izuma jest pružanje aciliranih derivata spiropiperidina koji su selektivni agonisti melanokortin-4 (MC-4R) receptora.
Još jedan cilj predmetnog izuma jest pružanje farmaceutskih pripravaka koji sadržavaju agoniste melanokortin receptora predmetnog izuma s farmaceutski prihvaljivim nosačem.
Još jedan cilj predmetnog izuma jest pružanje metode za liječenje ili prevenciji poremećaja, bolesti ili stanja uzrokovanih aktivacijom melanokortin-4 receptora u sisavcu, kojem je to potrebno, davanjem spojeva i farmaceutskih pripravaka predmetnog izuma.
Još jedan cilj predmetnog izuma jest pružanje metode za liječenje ili prevenciju pretilosti, dijabetes mellitusa, muške seksualne disfunkcije i ženske seksualne disfunkcije, davanjem spojeva i farmaceutskih pripravaka predmetnog izuma sisavcu kojem je to potrebno.
Još jedan cilj predmetnog izuma jest pružanje metode za liječenje erektilne disfunkcije davanjem spojeva i farmaceutskih pripravaka predmetnog izuma, sisavcu kojem je to potrebno.
Ovi i drugi ciljevi postati će jasni nakon detaljnog opisa koji slijedi.
Sažetak izuma
Predmetni izum odnosi se na nove N-acilirane spiropiperidine strukturne formule I i formule VI:
[image] [image]
Ovi acilirani derivati spiropiperidina su djelotvorniji kao agonisti melanokortin receptora i posebno su djelotvorniji kao selektivni agonisti melanokortin-4 receptora (MC-4R). Oni su stoga korisni za liječenje i/ili prevenciju poremećaja uzrokovanih aktivacijom MC-4R, kao što su pretilost, dijabetes kao i muške i ženske seksualne disfunkcije, posebno, muška erektilna disfunkcija.
Predmetni izum također se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadržavaju spojeve predmetnog izuma i farmaceutski prihvaljivi nosač.
Predmetni izum također se odnosi na metode liječenja ili prevenciju poremećaja, bolesti ili stanja uzrokovanih aktivacijom melanokortin-4 receptora u sisavcu, kojem je to potrebno, davanjem spojeva i farmaceutskih pripravaka predmetnog izuma.
Predmetni izum također se odnosi na metode za liječenje ili prevenciju pretilosti, dijabetes mellitusa, muške seksualne disfunkcije i ženske seksualne disfunkcije, davanjem spojeva i farmaceutskih pripravaka predmetnog izuma.
Predmetni izum također se odnosi na metode za liječenje erektilne disfunkcije, davanjem spojeva i farmaceutskih pripravaka predmetnog izuma.
Predmetni izum također se odnosi na metode za liječenje erektilne disfunkcije, davanjem spojeva predmetnog izuma u kombinaciji sa terapijski djelotvornom količinom drugog agensa, poznatog kao korisnog u liječenju stanja.
Predmetni izum također se odnosi na metode za liječenje ili prevenciju pretilosti, davanjem spojeva predmetnog izuma u kombinaciji sa terapijski djelotvornom količinom drugog agena, poznatog kao korisnog u prevenciji ili liječenju stanja.
Predmetni izum također se odnosi na metode za liječenje ili prevenciju dijabetesa, davanjem spojeva predmetnog izuma u kombinaciji sa terapijski djelotvornom količinom drugog agensa, poznatog kao korisnog u prevenciji ili liječenju stanja.
Detaljan opis izuma
Predmetni izum odnosi se na N-acilirane derivate spiropiperidina, koji su korisni kao agonisti melanokortin receptora, posebno, kao selektivni MC-4R agonisti. Spojevi predmetnog izuma su opisani strukturnom formulom I:
[image]
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli; gdje
a, b i c su sve jednostruke veze ili sve dvostruke veze;
X i Y uzeti zajedno formiraju -C(R6)=C(R6)- ili
jedan od X i Y je C(R6)2 drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R6),
(3) C(O),
(4) C=N(R6)
(5) kisik,
(6) sumpor,
(7) S(O)i
(8) S(O)2,
ili jedan od X i Y je N(R9) drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R9),
(3) C(O),
(4) C=N(R6)
(5) kisik,
(6) sumpor,
(7) S(O)i
(8) S(O)2,
ili jedan od X i Y je C(O) drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R6),
(3) C(O),
(4) C=N(R6)
(5) kisik,
(6) sumpor;
Z je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) CH,
(2) C(R1)i
(3) N;
R1 je odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) -(CH2)n-NR7R8,
(3) amidino,
(4) C1-4 alkiliminoil,
(5) C1-10 alkil,
(6) -(CH2)n-C3-7 cikloalkil,
(7) -(CH2)n-fenil,
(8) -(CH2)n-naftili
(9) -(CH2)n-heteroaril,
gdje fenil, naftili heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, gdje alkil i cikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
R2 je odabran od grupe koju čine
(1) fenil,
(2) naftil
(3) heteroaril,
gdje su fenil, naftil, heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3;
svaki R3 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) C1-6 alkil,
(2) -(CH2)n-fenil,
(3) -(CH2)n-naftil,
(4) -(CH2)n-heteroaril,
(5) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(6) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(7) halogen,
(8) OR5,
(9) -(CH2)nN(R5)2,
(10) -(CH2)nC≡N,
(11) -(CH2)nCO2R5,
(12) NO2,
(13) -(CH2)nNR5S(O)pR5
(14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,
(15) -(CH2)nS(O)pR5,
(16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2,
(17) -(CH2)nC(O)N(R5)2,
(18) -(CH2)nNR5C(O)R5,
(19) -(CH2)nNR5CO2R5,
(20) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril,
(21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2,
(22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5,
(23) O(CH2)nC(O)N(R5)2,
(24) CF3,
(25) CH2CF3,
(26) OCF3i
(27) OCH2CF3;
gdje su fenil, naftil, heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogena, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje su alkil, cikloalkil, heterocikloalkili (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksiili gdje dva supstituenta kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani formiraju ciklopropil grupu;
svaki R4 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-8 alkil,
(3) -(CH2)n-fenil,
(4) -(CH2)n-naftil,
(5) -(CH2)n-heteroaril,
(6) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(7) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(8) halogen,
(9) OR5,
(10) -(CH2)nN(R5)2,
(11) -(CH2)nC≡N,
(12) -(CH2)nC(O)OR5,
(13) -(CH2)nOC(O)R5,
(14) NO2,
(15) -(CH2)nNR5S(O)pR5,
(16) -(CH2)nN(S(O)pR5)2,
(17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,
(18) -(CH2)nS(O)pR5,
(19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2,
(20) -(CH2)nC(O)N(R5)2,
(21) -(CH2)nNR5C(O)R5,
(22) -(CH2)nNR5CO2R5,
(23) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril,
(24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2,
(25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5,
(26) O(CH2)nC(O)N(R5)2,
(27) CF3,
(28) CH2CF3,
(29) OCF3i
(30) OCH2CF3;
gdje su fenil, naftili heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, gdje su alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksiili gdje dva supstituenta kada na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, formiraju ciklopropil grupu;
svaki R5 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-8 alkil,
(3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)n-fenil,
(6) -(CH2)n-naftil,
(7) -(CH2)n-heteroarili
(8) -(CH2)nC3-7 bicikloalkil;
gdje su alkil, fenil, heteroaril, heterocikloalkil, naftil, cikloalkil, bicikloalkil i (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od halogen, C1-4 alkil, hidroksi, C1-4 alkoksi ili gdje dvije R5 grupe zajedno sa atomom na koji su vezani, formiraju 4- do 8-člani mono- ili biciklički sistem prstenova , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom odabran od O, S, i -NC1-4 alkil;
svaki R6 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)n-fenil,
(6) -(CH2)n-naftil,
(7) -(CH2)n-heteroaril,
(8) -(CH2)nC(O)R5,
(9) -(CH2)nC(O)OR5,
(10) -(CH2)nC(OH)R5,
(11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,
(12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,
(13) -(CH2)n-OR5,
(14) -(CH2)n-OC(O)R5,
(15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2,
(16) -(CH2)nCN,
(17) -(CH2)nN(R5)2,
(18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5,
(19) -(CH2)nN(C(O)R5)2,
(20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5,
(21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2,
(22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2,
(23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8 alkil,
(24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil,
(25) -(CH2)n-S-R5,
(26) -(CH2)n-S(O)-R5i
(27) -(CH2)n-S(O)2-R5,
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, gdje su alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R6 je nesupstituiran ili supstituiran sa jedanom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksii C1-4 alkil; ili gdje dvije R6 grupe zajedno sa atomima na koje su vezani formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom odabran od O, Si N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituirani na ugljiku ili dušiku sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
a svaki R7 i R8 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) amidino,
(3) C1-4 alkiliminoil,
(4) C1-10 alkil,
(5) -(CH2)n-C3-7 cikloalkil,
(6) -(CH2)n-fenil,
(7) -(CH2)n-naftili
(8) -(CH2)n-heteroaril,
gdje su fenil, naftili heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil i cikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
svaki R9 je neovisno odabran od grupe koju
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)n-fenil,
(6) -(CH2)n-naftil,
(7) -(CH2)n-heteroaril,
(8) -(CH2)nC(O)R5,
(9) -(CH2)nC(O)OR5,
(10) -(CH2)nC(OH)R5,
(11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,
(12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,
(13) -(CH2)m-OR5,
(14) -(CH2)m-OC(O)R5,
(15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2,
(16) -(CH2)mCN,
(17) -(CH2)mN(R5)2,
(18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5,
(19) -(CH2)mN(C(O)R5)2,
(20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5,
(21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2,
(22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2,
(23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8 alkil,
(24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil,
(25) -(CH2)m-S-R5,
(26) -(CH2)n-S(O)-R5i
(27) -(CH2)n-S(O)2-R5,
gdje su fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nesupstituirani ili supstituirani, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, i gdje svaki metilen (CH2) u R9 je nesupstituiran ili supstituiran, sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil; ili gdje dvije R9 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
r je 1 ili 2;
s je 1 ili 2;
n je 0, 1, 2 ili 3;
m je 1, 2 ili 3; i
p je 0, 1 ili 2.
U jednoj implementaciji spojeva strukturne formule I i formule VI, R1 je odabran od grupe koju čine vodik, C1-6 alkil, -(CH2)0-1-C3-6 cikloalkil, -(CH2)0-1-fenili -(CH2)0-1-NR7R8; gdje je fenil nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil i cikloalkil, opcionalno supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrani od R3 i okso. U jednoj klasi ove implementacije, R1 je odabran od grupe koju čine vodik i C1-6 alkil i alkil, koji je opcionalno supstituiran sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso. U drugoj klasi ove implementacije, R1 je -(CH2)0-1-NR7R8.
U drugoj implementaciji spojeva strukturne formule I i formule VI, R2 je fenil ili tienil , koji je opcionalno supstituiran sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3. U jednoj klasi ove implementacije, R2 je fenil , koji je opcionalno supstituiran sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3.
U trećoj implementaciji spojeva strukturne formule I i formule VI, R3 je odabran od grupe koju čine C1-6 alkil, -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-heteroaril, -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, -(CH2)nC3-7 cikloalkil, halogen, OR5,-(CH2)nN(R5)2, -(CH2)nCO2R5, NO2i CF3, gdje fenil, naftili heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje su alkil, cikloalkil, heterocikloalkili (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta, kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, fomiraju ciklopropil grupu. U jednoj klasi ove implementacije, R3 je odabran od grupe koju čine C1-6 alkil, halogeni OR5, gdje je alkil nesupstituiran ili supstituiran, sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi.
U četvrtoj implemntaciji spojeva strukturne formule I i formule VI, R4 je odabran od grupe koju čine vodik, C1-6 alkil, halogen, OR5,
-(CH2)nN(R5)2, -(CH2)nC≡N, -(CH2)nNR5SO2R5, -(CH2)nN(S(O)2R5)2i
-(CH2)nNR5C(O)R5, gdje alkili (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksiili gdje dva supstituenta, kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, formiraju ciklopropil grupu.
U petoj implementaciji spojeva strukturne formule I i formule VI,
R6 jeneovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)n-fenil,
(5) -(CH2)n-heteroaril,
(6) -(CH2)nC(O)R5,
(7) -(CH2)nC(O)OR5,
(8) -(CH2)nC(OH)R5,
(9) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,
(10) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,
(11) -(CH2)n-OR5,
(12) -(CH2)nOC(O)R5,
(13) -(CH2)nO-(CH2)n-N(R5)2,
(14) -(CH2)nCN,
(15) -(CH2)nN(R5)2,
(16) -(CH2)nN(R5)C(O)R5,
(17) -(CH2)nN(C(O)R5)2,
(18) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5,
(19) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2,
(20) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil,
(21) -(CH2)n-S-R5,
(22) -(CH2)n-S(O)-R5i
(23) -(CH2)n-S(O)2-R5,
gdje su fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil i cikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje je svaki metilen (CH2) u R6 nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksii C1-4 alkilili gdje dvije R6 grupe, zajedno sa atomima na koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso.
U šestoj implementaciji spojeva strukturne formule I i formule VI, X i Y su neovisno odabrani od grupe koju čine kisik, C(R6)2, N(R9)i C(O)ili X i Y uzeti zajedno formiraju -C( R6)=C( R6)-. U jednoj klasi ove implementacije, X i Y su neovisno odabrani od grupe koju čine C(R6)2, N(R9)i C(O) ili X i Y uzeti zajedno formiraju -C( R6)=C( R6)-. U potklasi ove klase, X je odabran od grupe koju čine N(R9), C(R6)2i C(O) ili X i Y uzeti zajedno formiraju -C( R6)=C( R6)-. U drugoj potklasi ove klase, Y je odabran od grupe koju čine C(R6)2i N(R9) ili X i Y uzeti zajedno formiraju -C( R6)=C( R6)-.
U sedmoj implementaciji spojeva formule I i formule VI, Z je N. U jednoj klasi ove implementacije, Z je N i R1 je odabran od grupe koju čine vodik, amidino, C1-4 alkiliminoil, C1-10 alkil, -(CH2)n-C3-7 cikloalkil, -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-naftili -(CH2)n-heteroaril.
U osmoj implementaciji spoja formule I i formule VI, Z je CH. U jednoj klasi ove implementacije, Z je CH i R1 je -(CH2)n-NR7R8.
U još jednoj implementaciji spojeva predmetnog izuma, dati su spojevi strukturne formule IIa ili IIb naznačenih relativnih stereokemijskih konfiguracija koje imaju trans orijentaciju R2 i piperidinkarbonil supstituenta:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gdje
a, b i c su sve jednostruke veze ili sve dvostruke veze;
X i Y uzeti zajedno formiraju -C(R6)=C(R6)-ili
jedan od X i Y je C(R6)2 drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R6),
(3) C(O),
(4) C=N(R6)
(5) kisik,
(6) sumpor,
(7) S(O)i
(8) S(O)2,
ili jedan od X i Y je N(R9) drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R9),
(3) C(O),
(4) C=N(R6)
(5) kisik,
(6) sumpor,
(7) S(O)i
(8) S(O)2,
ili jedan od X i Y je C(O) drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R6),
(3) C(O),
(4) C=N(R6)
(5) kisik i
(6) sumpor;
Z je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) CH,
(2) C(R1)i
(3) N;
R1 je odabran od grupe koju čine vodik, amidino, C1-4 alkiliminoil, C1-6 alkil, C5-6 cikloalkil, -(CH2)0-1 fenil, -(CH2)0-1 heteroarili -(CH2)0-1-NR7R8; gdje fenil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil i cikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
R2 je fenil ili tienil , koji je opcionalno supstituiran sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3;
a svaki R3 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) C1-6 alkil,
(2) -(CH2)n-fenil,
(3) -(CH2)n-naftil,
(4) -(CH2)n-heteroaril,
(5) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(6) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(7) halogen,
(8) OR5,
(9) -(CH2)nN(R5)2,
(10) -(CH2)nC≡N,
(11) -(CH2)nCO2R5,
(12) NO2,
(13) -(CH2)nNR5S(O)pR5
(14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,
(15) -(CH2)nS(O)pR5,
(16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2,
(17) -(CH2)nC(O)N(R5)2,
(18) -(CH2)nNR5C(O)R5,
(19) -(CH2)nNR5CO2R5,
(20) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril,
(21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2,
(22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5,
(23) O(CH2)nC(O)N(R5)2,
(24) CF3,
(25) CH2CF3,
(26) OCF3i
(27) OCH2CF3;
gdje su fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksiil i gdje dva supstituenta, kada na istoj metilen (CH2) grupi, su uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu;
svaki R4 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-8 alkil,
(3) -(CH2)n-fenil,
(4) -(CH2)n-naftil,
(5) -(CH2)n-heteroaril,
(6) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(7) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(8) halogen,
(9) OR5,
(10) -(CH2)nN(R5)2,
(11) -(CH2)nC≡N,
(12) -(CH2)nC(O)OR5,
(13) -(CH2)nOC(O)R5,
(14) NO2,
(15) -(CH2)nNR5S(O)pR5,
(16) -(CH2)nN(S(O)pR5)2,
(17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,
(18) -(CH2)nS(O)pR5,
(19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2,
(20) -(CH2)nC(O)N(R5)2,
(21) -(CH2)nNR5C(O)R5,
(22) -(CH2)nNR5CO2R5,
(23) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril,
(24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2,
(25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5,
(26) O(CH2)nC(O)N(R5)2,
(27) CF3,
(28) CH2CF3,
(29) OCF3i
(30) OCH2CF3;
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta, kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, formiraju ciklopropil grupu;
svaki R5 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-8 alkil,
(3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)n-fenil,
(6) -(CH2)n-naftil,
(7) -(CH2)n-heteroarili
(8) -(CH2)nC3-7 bicikloalkil;
gdje su alkil, fenil, heteroaril, heterocikloalkil, naftil, cikloalkil, bicikloalkil i (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od halogen, C1-4 alkil, hidroksii C1-4 alkoksi ili gdje dvije R5 grupe, zajedno sa atomom na koji su vezani, formiraju 4- do 8-člani mono- ili biciklički sistem prstenova , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i -NC1-4 alkil;
a svaki R6 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)n-fenil,
(6) -(CH2)n-naftil,
(7) -(CH2)n-heteroaril,
(8) -(CH2)nC(O)R5,
(9) -(CH2)nC(O)OR5,
(10) -(CH2)nC(OH)R5,
(11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,
(12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,
(13) -(CH2)n-OR5,
(14) -(CH2)n-OC(O)R5,
(15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2,
(16) -(CH2)nCN,
(17) -(CH2)nN(R5)2,
(18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5,
(19) -(CH2)nN(C(O)R5)2,
(20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5,
(21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2,
(22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2,
(23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8 alkil,
(24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil,
(25) -(CH2)n-S-R5,
(26) -(CH2)n-S(O)-R5i
(27) -(CH2)n-S(O)2-R5,
gdje su fenil, naftili heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R6 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil ili gdje dvije R6 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, Si N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
a svaki R7 i R8 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) amidino,
(3) C1-4 alkiliminoil,
(4) C1-10 alkil,
(5) -(CH2)n-C3-7 cikloalkil,
(6) -(CH2)n-fenil,
(7) -(CH2)n-naftili
(8) -(CH2)n-heteroaril,
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil i cikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
svaki R9 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)n-fenil,
(6) -(CH2)n-naftil,
(7) -(CH2)n-heteroaril,
(8) -(CH2)nC(O)R5,
(9) -(CH2)nC(O)OR5,
(10) -(CH2)nC(OH)R5,
(11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,
(12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,
(13) -(CH2)m-OR5,
(14) -(CH2)m-OC(O)R5,
(15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2,
(16) -(CH2)mCN,
(17) -(CH2)mN(R5)2,
(18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5,
(19) -(CH2)mN(C(O)R5)2,
(20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5,
(21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2,
(22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2,
(23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8 alkil,
(24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil,
(25) -(CH2)m-S-R5,
(26) -(CH2)n-S(O)-R5i
(27) -(CH2)n-S(O)2-R5,
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R9 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksii C1-4 alkil; ili gdje dvije R9 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
r je 1 ili 2;
s je 1 ili 2;
n je 0, 1, 2 ili 3;
m je 1, 2 ili 3; i
p je 0, 1ili 2.
U još jednoj implementaciji spojeva predmetnog izuma, dati su spojevi strukturne formule IIIa ili IIIb naznačenih relativnih stereokemijskih konfiguracija, koje imaju trans orijentaciju fenil i piperidinkarbonil supstituenta:
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gdje
a, b i c su sve jednostruke veze ili sve dvostruke veze;
X i Y uzeti zajedno formiraju –C(R6)=C(R6)-ili
jedan od X i Y je C(R6)2 drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R6),
(3) C(O),
(4) C=N(R6)
(5) kisik,
(6) sumpor,
(7) S(O)i
(8) S(O)2,
ili jedan od X i Y je N(R9) drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R9),
(3) C(O),
(4) C=N(R6)
(5) kisik,
(6) sumpor,
(7) S(O)i
(8) S(O)2,
ili jedan od X i Y je C(O) drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R6),
(3) C(O),
(4) C=N(R6)
(5) kisik i
(6) sumpor;
Z je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) CH,
(2) C(R1) i
(3) N;
R1 je odabran od grupe koju čine vodik, C1-4 alkil, -(CH2)0-1-fenili -(CH2)0-1-NR7R8;
svaki R3 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) C1-6 alkil,
(2) -(CH2)0-1-fenil,
(3) -(CH2)0-1-naftil,
(4) -(CH2)0-1-heteroaril,
(5) -(CH2)0-1-C2-7 heterocikloalkil,
(6) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil,
(7) halogen,
(8) OR5,
(9) -(CH2)0-1-N(R5)2,
(10) -(CH2)0-1-C≡N,
(11) -(CH2)0-1-CO2R5,
(12) NO2,
(13) -(CH2)0-1-NR5S(O)1-2R5,
(14) -(CH2)0-1-S(O)1-2N(R5)2,
(15) -(CH2)0-1-S(O)0-2R5,
(16) -(CH2)0-1-NR5C(O)N(R5)2,
(17) -(CH2)0-1-C(O)N(R5)2,
(18) -(CH2)0-1-NR5C(O)R5,
(19) -(CH2)0-1-NR5CO2R5,
(20) -(CH2)0-1-NR5C(O)-heteroaril,
(21) -(CH2)0-1-C(O)NR5N(R5)2,
(22) -(CH2)0-1-C(O)NR5NR5C(O)R5,
(23) O(CH2)0-1-C(O)N(R5)2,
(24) CF3,
(25) CH2CF3,
(26) OCF3i
(27) OCH2CF3;
gdje su fenil, naftili heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te su gdje alkil, cikloalkil, heterocikloalkili (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu;
svaki R4 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-8 alkil,
(3) -(CH2)0-1-fenil,
(4) -(CH2)0-1-naftil,
(5) -(CH2)0-1-heteroaril,
(6) -(CH2)0-1-C2-7 heterocikloalkil,
(7) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil,
(8) halogen,
(9) OR5,
(10) -(CH2)0-1-N(R5)2,
(11) -(CH2)0-1-C≡N,
(12) -(CH2)0-1-C(O)OR5,
(13) -(CH2)0-1-OC(O)R5,
(14) NO2,
(15) -(CH2)0-1-NR5S(O)1-2-R5,
(16) -(CH2)0-1-N(S(O)1-2-R5)2,
(17) -(CH2)0-1-S(O)1-2-N(R5)2,
(18) -(CH2)0-1-S(O)0-2-R5,
(19) -(CH2)0-1-NR5C(O)N(R5)2,
(20) -(CH2)0-1-C(O)N(R5)2,
(21) -(CH2)0-1-NR5C(O)R5,
(22) -(CH2)0-1-NR5CO2R5,
(23) -(CH2)0-1-NR5C(O)-heteroaril,
(24) -(CH2)0-1-C(O)NR5N(R5)2,
(25) -(CH2)0-1-C(O)NR5NR5C(O)R5,
(26) O(CH2)0-1-C(O)N(R5)2,
(27) CF3,
(28) CH2CF3,
(29) OCF3i
(30) OCH2CF3;
gdje fenil, su naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje su alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometil i C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta, kada na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani formiraju ciklopropil grupu;
svaki R5 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-8 alkil,
(3) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)0-1-C2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)0-1-fenil,
(6) -(CH2)0-1-naftil,
(7) -(CH2)0-1-heteroarili
(8) -(CH2)0-1-C3-7 bicikloalkil;
gdje su alkil, fenil, heteroaril, heterocikloalkil, naftil, cikloalkil, bicikloalkil i (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od halogen, C1-4 alkil, hidroksi i C1-4 alkoksi ili gdje dvije R5 grupe, zajedno sa atomom na koji su vezani formiraju 4- do 8-člani mono- ili biciklički sistem prstenova , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom odabran od O, S i -NC1-4 alkil;
svaki R6 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)0-1-C2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)0-1-fenil,
(6) -(CH2)0-1-naftil,
(7) -(CH2)0-1-heteroaril,
(8) -(CH2)0-1-C(O)R5,
(9) -(CH2)0-1-C(O)OR5,
(10) -(CH2)0-1-C(OH)R5,
(11) -(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-N(R5)2,
(12) -(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-NR7R8,
(13) -(CH2)0-1-OR5,
(14) -(CH2)0-1-OC(O)R5,
(15) -(CH2)0-1-O-(CH2)1-2-N(R5)2,
(16) -(CH2)0-1-CN,
(17) -(CH2)0-3-N(R5)2,
(18) -(CH2)0-3-N(R5)C(O)R5,
(19) -(CH2)0-3-N(C(O)R5)2,
(20) -(CH2)0-3-N(R5)C(O)OR5,
(21) -(CH2)0-1-N(C(O)OR5)2,
(22) -(CH2)0-1-N(R5)C(O)(CH2)0-1N(R5)2,
(23) -(CH2)0-3-N(R5)-S(O)-C1-8 alkil,
(24) -(CH2)0-3-N(R5)-S(O)2-C1-8 alkil,
(25) -(CH2)0-1-S-R5,
(26) -(CH2)0-1-S(O)-R5, i
(27) -(CH2)0-1-S(O)2-R5,
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil, cikloalkil i heterocikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R6 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkilil i gdje dvije R6 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
a svaki R7 i R8 je neovisno odabran od grupe koju čine
vodik,
amidino,
C1-4 alkiliminoil,
C1-10 alkil,
-(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil,
-(CH2)0-1-fenil,
-(CH2)0-1-naftili
-(CH2)0-1-heteroaril,
gdje fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil i cikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
a svaki R9 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)0-1-C2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)0-1-fenil,
(6) -(CH2)0-1-naftil,
(7) -(CH2)0-1-heteroaril,
(8) -(CH2)0-1-C(O)R5,
(9) -(CH2)0-1-C(O)OR5,
(10) -(CH2)0-1-C(OH)R5,
(11) -(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-N(R5)2,
(12) -(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-NR7R8,
(13) -(CH2)1-3-OR5,
(14) -(CH2)1-3-OC(O)R5,
(15) -(CH2)1-3-O-(CH2)1-2-N(R5)2,
(16) -(CH2)1-3-CN,
(17) -(CH2)1-3-N(R5)2,
(18) -(CH2)1-3-N(R5)C(O)R5,
(19) -(CH2)1-3-N(C(O)R5)2,
(20) -(CH2)1-3-N(R5)C(O)OR5,
(21) -(CH2)1-3-N(C(O)OR5)2,
(22) -(CH2)1-3-N(R5)C(O)(CH2)0-1N(R5)2,
(23) -(CH2)1-3–N(R5)-S(O)-C1-8 alkil,
(24) -(CH2)1-3 -N(R5)-S(O)2-C1-8 alkil,
(25) -(CH2)1-3-S-R5,
(26) -(CH2)0-1 -S(O)-R5i
(27) -(CH2)0-1 -S(O)2-R5,
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R9 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil; ili gdje dvije R9 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
r je 1 ili 2; i
s je 1 ili 2.
U slijedećoj implementaciji spojeva strukturne formule I, dati su spojevi strukturne formule IVa:
[image]
U još jednoj implementaciji spojeva strukturne formule I, dati su spojevi strukturne formule V:
[image]
Ilustrativni ali ne-ograničavajući primjeri spojeva predmetnog izuma koji se korisni kao agonisti melanokortin-4 receptora su slijedeći:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image] ;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Nadalje ilustrativni za predmetni izum su spojevi odabrani od grupe koju čine:
[image]
[image] ;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Predmetni izum također se odnosi na N-acilirane derivate spiropiperidina, korisne kao agonisti melanokortin receptora, posebno, kao selektivni MC-4R agonisti. Spojevi predmetnog izuma su opisani strukturnom formulom VI:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gdje
a, b i c su sve jednostruke veze ili sve dvostruke veze;
W je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) C(O),
(2) N(R10)i
(3) C(R10)2;
X i Y uzeti zajedno formiraju -C(R6)=C(R6)-ili
jedan od X i Y je C(R6)2 drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R6),
(3) C(O),
(4) C=N(R6)
(5) kisik,
(6) sumpor,
(7) S(O)i
(8) S(O)2,
ili jedan od X i Y je N(R9) drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) C(O),
(3) C=N(R6)
(4) S(O)i
(5) S(O)2,
ili jedan od X i Y je C(O) drugi je odabran od grupe koju čine
(1) C(R6)2,
(2) N(R6),
(3) kisik i
(4) sumpor;
Z je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) CH,
(2) C(R1)i
(3) N;
R1 je odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) -(CH2)n-NR7R8,
(3) amidino,
(4) C1-4 alkiliminoil,
(5) C1-10 alkil,
(6) -(CH2)n-C3-7 cikloalkil,
(7) -(CH2)n-fenil,
(8) -(CH2)n-naftil i
(9) -(CH2)n-heteroaril,
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil i cikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
R2 je odabran od grupe koju čine
(1) fenil,
(2) naftil i
(3) heteroaril,
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3;
svaki R3 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) C1-6 alkil,
(2) -(CH2)n-fenil,
(3) -(CH2)n-naftil,
(4) -(CH2)n-heteroaril,
(5) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(6) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(7) halogen,
(8) OR5,
(9) -(CH2)nN(R5)2,
(10) -(CH2)nC≡N,
(11) -(CH2)nCO2R5,
(12) NO2,
(13) -(CH2)nNR5S(O)pR5
(14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,
(15) -(CH2)nS(O)pR5,
(16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2,
(17) -(CH2)nC(O)N(R5)2,
(18) -(CH2)nNR5C(O)R5,
(19) -(CH2)nNR5CO2R5,
(20) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril,
(21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2,
(22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5,
(23) O(CH2)nC(O)N(R5)2,
(24) CF3,
(25) CH2CF3,
(26) OCF3i
(27) OCH2CF3;
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje alkil, cikloalkil, heterocikloalkili (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometil i C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta, kada na istoj metilen (CH2) grupi, kada su uzete zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezane formiraju ciklopropil grupu;
svaki R4 je neovisno odabran od grupe koju čine
vodik,
(1) C1-8 alkil,
(2) -(CH2)n-fenil,
(3) -(CH2)n-naftil,
(4) -(CH2)n-heteroaril,
(5) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(6) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(7) halogen,
(8) OR5,
(9) -(CH2)nN(R5)2,
(10) -(CH2)nC≡N,
(11) -(CH2)nC(O)OR5,
(12) -(CH2)nOC(O)R5,
(13) NO2,
(14) -(CH2)nNR5S(O)pR5,
(15) -(CH2)nN(S(O)pR5)2,
(16) -(CH2)nS(O)pN(R5)2,
(17) -(CH2)nS(O)pR5,
(18) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2,
(19) -(CH2)nC(O)N(R5)2,
(20) -(CH2)nNR5C(O)R5,
(21) -(CH2)nNR5CO2R5,
(22) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril,
(23) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2,
(24) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5,
(25) O(CH2)nC(O)N(R5)2,
(26) CF3,
(27) CH2CF3,
(28) OCF3i
(29) OCH2CF3;
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje su alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, formiraju ciklopropil grupu;
svaki R5 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-8 alkil,
(3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)n-fenil,
(6) -(CH2)n-naftil,
(7) -(CH2)n-heteroarili
(8) -(CH2)nC3-7 bicikloalkil;
gdje su alkil, fenil, heteroaril, heterocikloalkil, naftil, cikloalkil, bicikloalkil i (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od halogen, C1-4 alkil, hidroksi i C1-4 alkoksi ili gdje dvije R5 grupe, zajedno sa atomom na koji su vezani, formiraju 4- do 8-člani mono- ili biciklički sistem prstenova , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i -NC1-4 alkil;
svaki R6 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)n-fenil,
(6) -(CH2)n-naftil,
(7) -(CH2)n-heteroaril,
(8) -(CH2)nC(O)R5,
(9) -(CH2)nC(O)OR5,
(10) -(CH2)nC(OH)R5,
(11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,
(12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,
(13) -(CH2)n-OR5,
(14) -(CH2)n-OC(O)R5,
(15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2,
(16) -(CH2)nCN,
(17) -(CH2)nN(R5)2,
(18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5,
(19) -(CH2)nN(C(O)R5)2,
(20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5,
(21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2,
(22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2,
(23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8 alkil,
(24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil,
(25) -(CH2)n-S-R5,
(26) -(CH2)n-S(O)-R5i
(27) -(CH2)n-S(O)2-R5, (CH2)0-1S(O)2-C1-8 alkyl,
gdje su fenil, naftili heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R6 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil; ili gdje dvije R6 grupe, zajedno sa atomima na koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
svaki R7 i R8 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) amidino,
(3) C1-4 alkiliminoil,
(4) C1-10 alkil,
(5) -(CH2)n-C3-7 cikloalkil,
(6) -(CH2)n-fenil,
(7) -(CH2)n-naftili
(8) -(CH2)n-heteroaril,
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil i cikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
svaki R9 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil,
(4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil,
(5) -(CH2)n-fenil,
(6) -(CH2)n-naftil,
(7) -(CH2)n-heteroaril,
(8) -(CH2)nC(O)R5,
(9) -(CH2)nC(O)OR5,
(10) -(CH2)nC(OH)R5,
(11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2,
(12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8,
(13) -(CH2)m-OR5,
(14) -(CH2)m-OC(O)R5,
(15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2,
(16) -(CH2)mCN,
(17) -(CH2)mN(R5)2,
(18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5,
(19) -(CH2)mN(C(O)R5)2,
(20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5,
(21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2,
(22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2,
(23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8 alkil,
(24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil,
(25) -(CH2)m-S-R5,
(26) -(CH2)n-S(O)-R5i
(27) -(CH2)n-S(O)2-R5,
gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R9 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil; ili gdje dvije R9 grupe, zajedno sa atomima na koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso;
svaki R10 je neovisno odabran od grupe koju čine
(1) vodik,
(2) -C1-6 alkil,
(3) -C(O)-C1-6 alkili
(4) -S(O)2-C1-6 alkil;
r je 1 ili 2;
s je 1 ili 2;
n je 0, 1, 2ili 3;
m je 1, 2ili 3; i
p je 0, 1ili 2.
Ilustrativni ali ne-ograničavajući primjeri spojeva predmetnog izuma koji se korisni kao agonisti melanokortin-4 receptora su slijedeći:
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi strukturne formule I i VI su djelotvorniji kao agonisti melanokortin receptora i posebno djelotvorniji kao selektivni agonisti od MC-4R. Oni su stoga korisni za liječenje i/ili prevenciju poremećaja uzrokovanih aktivacijom MC-4R, kao što su pretilost, dijabetes kao i muška i/ili ženska seksualna disfunkcija, posebno, erektilna disfunkcija i nadalje posebno, muška erektilna disfunkcija.
Drugi aspekt predmetnog izuma daje metodu za liječenje ili prevenciju pretilosti ili dijabetesa kod sisavca kojem je to potrebno, koja obuhvaća davanje spomenutom sisavcu terapijski ili profilaktički djelotvorne količine spoja strukturne formule I ili VI.
Drugi aspekt predmetnog izuma daje metodu za liječenje ili prevenciju muške ili ženske seksualne disfunkcije, uključujući erektilnu disfunkciju, koja obuhvaća davanje sisavcu kojem je to potrebno, takvih lijekovitih ili preventivnih terapijski ili profilaktički djelotvornih količina spoja strukturne formule I ili formule VI.
Drugi aspekt predmetnog izuma daje farmaceutski pripravak koji sadrža spoj strukturne formule I ili VI i farmaceutski prihvaljiv nosač.
Još jedan aspekt predmetnog izuma daje metodu za liječenje ili prevenciju muške ili ženske seksualne disfunkcije, uključujući erektilnu disfunkciju, koja obuhvaća davanje sisavcu kojem je to potrebno, takvih lijekovitih ili preventivnih terapijski ili profilaktički djelotvornih količina spoja strukturne formule I ili formule VI, u kombinaciji sa terapijski djelotvornom količinm drugog agensa za koji je poznato da je koristan za liječenje ovih stanja.
Još jedan aspekt predmetnog izuma daje metodu za liječenje ili prevenciju pretilosti, koja obuhvaća davanje sisavcu kojem je to potrebno, takvih lijekovitih ili preventivnih terapijski ili profilaktički djelotvornih količina spoja strukturne formule I ili formule VI, u kombinaciji sa terapijski djelotvornom količinom drugog agensa, poznatog kao korisnog za liječenje ovog stanja.
Još jedan aspekt predmetnog izuma odnosi se na uporabu spoja formule I ili formule VI za proizvodnju medikamenta korisnog za liječenje ili prevenciju ili potiskivanje bolesti posredovane melanokortin-4 receptorom, kod sisavca kojem je to potrebno,.
Još jedan aspekt predmetnog izuma odnosi se na uporabu spoja formule I ili formule VI za proizvodnju medikamenta korisnog za liječenje ili prevenciju ili potiskivanje bolesti posredovane melanokortin-4 receptorom, gdje je bolest odabrana od grupe koju čine pretilost, dijabetes, muška seksualna disfunkcija i ženska seksualna disfunkcija, kod sisavca kojem je to potrebno.
Još jedan aspekt predmetnog izuma odnosi se na uporabu spoja formule I ili formule VI za proizvodnju medikamenta korisnog za liječenje ili prevenciju ili potiskivanje muške erektilne disfunkcije, kod sisavca kojem je to potrebno,.
Još jedan aspekt predmetnog izuma odnosi se na uporabu terapijski djelotvorne količine spoja formule I ili formule VI ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i terapijski djelotvorne količine agensa, odabranog od grupe koju čine inzulin sensitizer inzulin mimetik, sulfonilurea inhibitor α-glukozidaze, inhibitor HMG-CoA reduktaze, serotonergijski agens, β3-adrenoreceptor agonist, neuropeptid Y1 antagonist, neuropeptid Y2 agonist, neuropeptid Y5 antagonist, inhibitor pankreatske lipaze, antagonist ili inverzni agonist kanabinoid CB1 receptora, antagonist receptora melanin-koncentrirajućeg hormona, agonist bombesin receptora podtipa 3 i antagonist ghrelin receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta korisnog za liječenje, kontrolu ili prevenciju dijabetesa ili pretilosti kod sisavca, kojem je potrebno takvo liječenje.
Još jedan aspekt predmetnog izuma odnosi se na uporabu terapijski djelotvorne količine spoja formule I ili formule VI i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estere, kao i terapijski djelotvorne količine agensa, odabranog od grupe koju čine inzulin sensitizerinzulin mimetik, sulfonylurea inhibitor α-glukozidaze, inhibitor HMG-CoA reduktaze, serotonergički agens, agonist β3-adrenoreceptora, antagonist neuropeptida Y1, agonist neuropeptida Y2, antagonist neuropeptida Y5, inhibitor pankreatske lipaze, antagonist ili inverzni agonist kanabinoid CB1 receptora, antagonist melanin-koncentrirajućeg hormonskog receptora, agonist bombesin receptora podtipa 3 i antagonist ghrelin receptora, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i esteri, za proizvodnju medikamenta za liječenje ili prevenciju dijabetesa ili pretilosti, koja obuhvaća djelotvornu količinu spoja formule I ili formule VI i djelotvornu količinu agensa, zajedno ili odvojeno.
Još jedan aspekt predmetnog izuma odnosi se na uporabu terapijski djelotvorne količine spoja formule I ili formule VI ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i terapijski djelotvorne količine agensa odabranog od grupe koju čine: tip V ciklički-GMP-selektivni inhibitor fosfodiesteraze, antagonist α2-adrenergičkog receptora i dopaminrgički agens ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta korisnog za liječenje, kontrolu ili prevenciju erektilne disfunkcije, kod sisavca kojem je potrebno takvo liječenje.
Još jedan aspekt predmetnog izuma odnosi se na uporabu terapijski djelotvorne količine spoja formule I ili formule VI i farmaceutski prihvatljivih soli i estera; kao i terapijski djelotvorne količine agensa odabranog od grupe koju čine tip V ciklički-GMP-selektivni inhibitor fosfodiesteraze, antagonist α2-adrenergičkog receptora i dopaminrgički agens, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i esteri; za proizvodnju medikamenta za liječenje ili prevenciju erektilne disfunkcije, koja obuhvaća djelotvornu količinu spoja formule I ili formule VI i djelotvornu količinu agensa, zajedno ili odvojeno.
Spoj agonista melanokortin receptora može biti u kitu. Takav kit tipično sadržava aktivni spoj u formiraju doza za davanje. Doze sadržavaju dovoljne količine aktivnog spoja, takve da povoljno djelovanje može biti dobiveno kada su davane pacijentu tijekom regularnih intervala, kao što su 1 do 6 puta dnevno, tijekom 1 ili više dana. Poželjno, kit sadržava instrukcije za uporabu doze za smanjenje težine (npr., u liječenju pretilosti ili prekomjerne težine) ili seksualnih disfunkcija i količinu doze koja se uzima tijekom specificiranog vremenskog perioda.
Kroz predmetnu prijavu, slijedeći izrazi imaju navedena značenja:
Izraz “alkil”, kao i druge grupe koje imaju prefiks “alk”, kao što su alkoksi, alkanoil, označava ugljikove lance označene duljine, koji mogu biti u ravnoj ili razgranatoj konfiguraciji ili njihove kombinacije. Izraz alkil također uključuje metilen grupe, koe su označene kao (CH2) ovdje. Primjeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propilisopropil, n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, terc-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,2-dimetilpropil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1,1-dimetil butil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetil butil, n-heptil, 1-metilheksil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 1-etilpentil, 2-etilpentil, 3-etilpentil, 4-etilpentil, 1-propilbutil, 2-propilbutil, 3-propilbutil, 1,1-dimetilpentil, 1,2-dimetilpentil, 1,3-dimetilpentil, 1,4-dimetilpentil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil. 2,4-dimetilpentil, 3,3-dimetilpentil, 3,4-dimetilpentil, 4,4-dimetilpentil, 1-metil-1-etilbutil, 1-metil-2-etilbutil, 2-metil-2-etilbutil, 1-etil-2-metilbutil, 1-etil-3-metilbutil, 1,1-dietilpropil, n-oktil, n-nonil i slično.
Izraz "halogen" uključuje halogen atome fluorin, klorin, bromin i iodin.
Izraz “C1-4 alkiliminoil” označava C1-3alkilC(=NH)-.
Izraz “aril” uključuje fenil i naftil.
Izraz “heteroaril” uključuje mono-i bicikličke aromatske prstenove, koji sadržavaju od 1 do 4 heteroatoma odabrana od dušika, kisika i sumpora. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na piridinil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, tiadiazolil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, pirazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, kvinolil, izokvinolil, benzimidazolil, benzofuril, benzotienil, indolil, benztiazolil, benzoksazolil i slično. U jednoj implementaciji predmetnog izuma, heteroaril je odabran od grupe koju čine piridinil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksatiazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, kvinolil, izokvinolil, benzimidazolil, benzofuril, benzotienil, indolil, benztiazolil i benzoksazolil.
Biciklički heteroaromatski prstenovi uključuju, ali nisu ograničeni na benzotiadiazolindol, benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzisoksazol, benzotiazol, kvinolin, kvinazolin, benzotriazol, benzoksazolisokvinolin, purin, furopiridin, tienopiridin, benzisodiazol, triazolopirimidini 5,6,7,8-tetrahidrokvinolin.
Izraz “cikloalkil” uključuje mono- ili bicikličke ne-aromatske prstenove, koji sadržavaju samo ugljikove atome. Primjeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil.
Izraz “heterocikloalkil” uključuju ne-aromatske heterociklike, koji sadržavaju jedan do četiri heteroatoma odabrana od dušika, kisika i sumpora. Zamjena na heterocikloalkil prstenu uključuje zamjenu na ugljikovim i/ili dušikovim atomima heterocikloalkil prstena. Primjeri heterocikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na azetidin, piperidin, morfolin, tiamorfolin, pirolidin, imidazolidin, tetrahidrofuran, piperazin, 1-tia-4-aza-cikloheksan.
Izvjesni od gore definirananih izraza mogu se javiti više od jednom u gornjim formulama i kod takvog javljanja svaki izraz bit će definiran neovisno od drugog; stoga na primjer, NR4R4 može predstavljati NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3i slično.
Izraz “subjekt” označava sisavca. Jedna implementacija izraza “sisavac” je “čovjek,” gdje je spomenuti čovjek muško ili žensko. Predmetni spojevi su također korisni za liječenje ili prevenciju pretilosti i poremećaja uzrokovanih pretilošću kod mačaka i pasa. Kao takav izraz “sisavac” uključuje domaće životinje, kao što su mačke i psi.
Izraz “sisavac kojem je to potrebno,” odnosi se na sisavca kojem je potrebno liječenje ili profilaksa kako odredi istraživač, veterinar, liječnik ili drugi kliničar.
Izraz "pripravak", kao farmaceutski pripravak, obuhvaća produkt koji sadržava aktivne sastojke/sastojak i inertne sastojke/sastojak koji čine nosač, kao i svaki produkt koja rezultira, direktno ili indirektno, od kombinacije, kompleksacije ili agregacije dva ili više sastojaka ili od disocijacije jednog ili više sastojaka ili drugihh tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Shodno tome, farmaceutski pripravaci predmetnog izuma obuhvaćaju sve sastave pripravljene miješanjem spoja predmetnog izuma i farmaceutski prihvaljivog nosača.
Pod "agonistom" melanokortin receptora misli se na endogenu supstancu, lijek ili spoj koji može interagirati sa melanokortin receptorom i inicirati farmakološki odgovor karakterističan za melanokortin receptor. Pod "antagonist" melanokortin receptora misli se na lijek ili spoj koji oponira melanokortin receptor-vezane odgovore normalno inducirane drugim bioaktivnim agensima. “Agonistička” svojstva spojeva predmetnog izuma su mjerena u funkcionalnom testu, opisanom dolje. Funkcionalni test razlikuje agoniste melanokortin receptora od antagonista melanokortin receptora.
Pod “vezivni afinitet” misli se sposobnost spoja/lijeka za vezivanje na biološki cilj, u predmetnom slučaju, sposobnost spoja strukturne formule I ili formule VI da se vezuje na melanokortin receptor. Vezivni afiniteti za spojeve predmetnog izuma su mjereni u testu vezivanja, opisanom dolje, te su izraženi kao IC50.
“Efikasnost” opisuje relativni intenzitet kojim agonisti variraju u odgovoru koji proizvode, čak i kada zauzimaju isti broj receptora i sa istim afinitetom. Efikasnost je svojstvo koje omogućava lijekovima da proizvode odgovore. Svojstva spojeva/lijekova mogu biti kategorizirana u dvije grupe, one koji uzrokuju vezu sa receptorima (vezivni afinitet) i ona koji proizvode stimulaciju (efikasnost). Izraz “efikasnost” je korišten da se karakterizira razina maksimalnog odgovora, koji induciraju agonisti. Nisu svi agonisti receptora sposobni za induciranje identičnih razina maksimalnih odgovora. Maksimalni odgovor ovisi o efikasnosti receptorskog kupliranja, tako da kaskada događaja koja od vezivanja lijeka na receptor vodi do željenog biološkog djelovanja.
Funkcionalne aktivnosti izražene kao EC50’s i “efikasnost agonista” za spojeve predmetnog izuma pri određenim koncentracijama su mjerene u funkcionalnom testu opisanom dolje.
Optički izomeri - diastereomeri - geometrijski izomeri - tautomeri
Spojevi strukturne formule I i formule VI sadržavaju jedan ili više asimetričnih centara i mogu se stoga javljati kao racemati i racemske smjese, jednostruki enantiomeri, diastereomerne smjese i pojedinačni diastereomeri. Predmetni izum treba obuhvatiti sve takve izomerne oblike spojeva strukturne formule I i formule VI.
Neki spojevi opisani ovdje sadržavaju olefinske dvostruke veze i ukoliko nije drugačije naznačeno, trebaju uključivati oba E i Z geometrijska izomera. Na primjer, R6 supstituent =N-OR5 uključuje oba slijedeća geometrijska izomera:
[image] .
Neki spojevi opisani ovdje mogu postojati kao tautomeri, kao što su keto-enol tautomeri. Pojedinačni tautomeri kao i njihove smjese su obuhvaćeni unutar spojeva strukturne formule I i formule VI.
Spojevi strukturne formule I i formule VI mogu biti izdvojeni u njihove pojedinačne diastereoizomere, na primjer, frakcijskom kristalizacijom iz pogodnog otapala, na primjer metanola ili etil acetata ili njihove smjese ili putem kiralne kromatografije, koristeći optički aktivnu stacionarnu fazu. Apsolutna stereokemija može biti određena kristalografijom X zrakama, od kristalnih produkata ili kristalnih međuprodukata koja su derivirani, po potrebi, s reagensom, koji sadržava asimetrični centar poznate apsolutne konfiguracije.
Alternativno, svaki stereoizomer spoj opće formule I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IV, V i VI može biti dobiveno stereospecifičnom sintezom, koristeći optički čiste početne materijale ili reagense poznate apsolutne konfiguracije.
Soli
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripravljene od farmaceutski prihvaljivih ne-toksičnih baza ili kiselina uključujući neorgasnke ili orgasnke baze i neorgasnke ili orgasnke kiseline. Soli izvedene od neorgasnkih baza uključuju aluminij, amonij, kalcij, bakar, feri, fero, litij, magnezij, mangano soli, mangani, kalij, natrij, cink i slično. Posebno poželjne su amonij, kalcij, litij, magnezij, kalij i natrij soli. Soli izvedene od farmaceutski prihvaljivih orgasnkih ne-toksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituiranih amina, uključujući prirodne supstituirane amine, cikličke amine i bazne ionsko izmjenjivačke smole, kao što su arginin, betain, kafein, kolin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etil-morfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lisin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
Kada je spoj predmetnog izuma bazni, soli mogu biti pripravljene od farmaceutski prihvaljivih ne-toksičnih kiselina, uključujući neorgasnke i orgasnke kiseline. Takve kiseline uključuju octenu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, mravlju, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, hidrobromnu, klorovodičnu, izetionsku, mliječnu, maleinsku, maličnu, bademovu, metansulfonsku, malonsku, mucičnu, dušičnu, pamoičnu, pantotensku, fosfornu, propionsku, sukcinatnu, sumpornu, vinsku, p-toluensulfonsku kiselinu, trifluorooctenu kiselinu i slično. Posebno poželjne su limunska, fumarna, hidrobromna, klorovodična, maleinska, fosforna, sumporna i vinska kiselina.
Treba razumijeti da, kako su korištene ovdje, reference na spojeve formule I i formule VI trebaju također uključivati farmaceutski prihvatljive soli, kao što su hidrokloridne soli.
Korisnost
Spojevi formule I i formule VI su agonisti melanokortin receptora i kao takvi su korisni u liječenju, kontroli ili prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja uzrokovanih aktivacijom jednog ili više melanokortin receptora, uključujući, ali ne ograničavajući na MC-1, MC-2, MC-3, MC-4ili MC-5. Takve bolesti, poremećaji ili stanja uključuju, ali nisu ograničeni na pretilost (smanjivanjem apetita, povećavanjem metaboličke stope, redukcijom unosa masti ili redukcijom želje za ugljikohidratima), dijabetes mellitus (poticanjem tolerancije na glukozu, smanjivanjem otpornosti na inzulin), hipertenziju, hiperlipidemiju, osteoartritis, rak, bolest mokraćnih kamenaca, apnea u snu, depresija, anskioznost, kompulzija, neuroze, nesanica/poremećaj sna, zloporaba supstanci, bol, muška i ženska seksualna disfunkcija (uključujući impotenciju, gubitak libida i erektilnu disfunkciju), groznicu, upale, imunomodulaciju, reumatski artritis, tamnjenje kože, akne i druge poremećaje kože, neurozaštita i kognitivno poboljšavanje memorije, uključujući liječenje od Alzheimerove bolesti. Neki spojevi obuhvaćeni formulom I i formulom VI pokazuju visoko selektivni afinitet za melanokortin-4 receptor (MC-4R) u odnosu na MC-1R, MC-2R, MC-3Ri MC-5R, koja ih čini posebno korisnim u prevenciji i liječenju pretilosti, kao i muške i/ili ženske seksualne disfunkcije, uključujući erektilnu disfunkciju.
Pripravci predmetnog izuma su korisni za liječenje ili prevenciju poremećaja vezanih za suvišni unos hrane, kao što su pretilost i poremećaji vezani uz pretilost. Pretilost ovdje može biti od bilo kojeg uzroka, genetičkog ili od okoline.
Poremećaji vezani za pretilost-su uzrokovani debljinom ili su rezultat debljine. Primjeri poremećaja vezanih za pretilost uključuju prejedanje, nekontrolirano jelo i bulimija, hipertenzija, dijabetes, povišene koncentracije inzulina u plazmi i otpornost na inzulin, dislipidemija, hiperlipidemija, endometrioza, rak dojke, prostate i debelog crijeva, osteoartritis, opstruktivna apnea u snu, kolelitiaza, žućni kamenci, srčane bolesti, abnormalni srčani ritmovi i aritmije, infarkt miokarda, kongestivne bolesti srca, koronarne srčane bolesti, nagle smrti, udari, policistička bolest jajnika, kraniofaringiom, Prader-Willi Sindrom, Frohlichov sindrom, GH-deficijentni subjekti, nizak rast normalne varijante, Turnerov sindrom i druga patološka stanja koja pokazuju smanjenu metaboličku aktivnost ili smanjenje utroška energije u mirovanju, kao postotak ukupne nemasne mase, tj. kod djece sa akutnom limfoblastičnom leukemijom. Nadalje primjeri poremećaja vezanih za pretilost su metabolički sindrom, sindrom otpornosti na inzulin, seksualne i reproduktivne disfunkcije, kao što su neplodnost, hipogonadizam kod muškaraca i dlakavost kod žena, poremećaj gastrointestinalnog motiliteta, kao što su gastro-ezofagealni refluks vezan za pretilost, respiratorni poremećaji, kao što su sindrom hipoventilacije kod pretilosti (Pickwickov sindrom), kardiovaskularni poremećaj, upale, kao što su vaskularna sistemska upala, arterioskleroza, hiperkolesterolemija, hiperurikemija, bolovi donjeg dijela leđa, bolest mokraćnih kamenaca, giht i rak bubrega. Pripravci predmetnog izuma su također korisni za smanjenje rizika od sekundarnih ishoda pretilosti, kao što su smanjenje rizika od lijeve ventrikularne hipertrofije.
Izraz “metaboličku sindrom”, također poznat kao sindrom X, je definiran u Third Report National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). E.S. Ford i dr., JAMA, vol. 287 (3), siječanj 16, 2002, pp 356-359. Ukratko, osoba je definirana da ima metabolički sindrom, ako ima tri ili više od slijedećih simptoma: abdominalnu pretilost, hipertrigliceridemju, nizak HDL kolesterol, visok krvni tlak i visoku glukozu u plazmi prilikom gladovanja. Kriteriji za ovo su definirani u ATP-III.
Izraz "dijabetes," kako je korišten ovdje, uključuje oba inzulin-ovisna dijabetes mellitusa (tj., IDDM, također poznat kao tip I dijabetes) i ne-inzulin-ovisni dijabetes mellitus (tj., NIDDM, također poznat kao Tip II dijabetes). Tip I dijabetes ili inzulin-ovisni dijabetes, je rezultat apsolutne deficijencije inzulina, hormona koja regulira korištenje glukoze. Tip II dijabetes ili inzulin-neovisni dijabetes (tj., ne-inzulin-ovisni dijabetes mellitus), često se javlja uz normalne ili čak povišene razine inzulina i čini se rezultatom nesposobnosti tkiva da odgovori prikladno na inzulin. Većina Tip II dijabetičara su također pretili. pripravci predmetnog izuma su korisni za liječenje oba Tip I i Tip II dijabetesa. Pripravci su posebno djelotvorni u liječenju Tipa II dijabetesa. Spojevi ili kombinacije predmetnog izuma su također korisni za liječenje i/ili prevenciju gestacijskog dijabetes mellitusa.
Liječenje dijabetes mellitusa odnosi se na davanje spoja ili kombinacije predmetnog izuma u liječenju dijabetesa. Jedan ishod liječenja može biti smanjivanje razine glukoze kod subjekata sa povišenim razinama glukoze. Još jedan ishod liječenja može biti poboljšanje glikemičke kontrole. Još jedan ishod liječenja može biti smanjivanje razine inzulina kod subjekata sa povišenim razinama inzulina. Još jedan ishod liječenja može biti smanjivanje triglicerida u plazmi kod subjekata sa povišenim trigliceridima u plazmi. Još jedan ishod liječenja može biti snižavanje LDL kolesterola kod subjekata sa visokim razinama LDL kolesterola. Još jedan ishod liječenja može biti povećavanje HDL kolesterola kod subjekata sa niskim razinama HDL kolesterola. Još jedan ishod može biti smanjivanje odnosa LDL/HDL kod subjekta kojem je to potrebno. Još jedan ishod liječenja može biti povećavanje osjetljivosti na inzulin. Još jedan ishod liječenja može biti poticanje tolerancije na glukozu kod subjekata sa netolerancijom na glukozu. Još jedan ishod liječenja može biti smanjivanje otpornosti na inzulin kod subjekata sa povećanom otpornošću na inzulin ili povišenim razinama inzulina. Još jedan ishod može biti snižavanje triglicerida, kod subjekata sa povišenim trigliceridima. Još jedan ishod može biti poboljšanje LDL kolestrola, ne-HDL kolesterola, triglicerida, HDL kolesterola ili drugih lipid analitičkih profila.
Prevencija dijabetes mellitusa odnosi se na davanje spoja ili kombinacije predmetnog izuma radi spriječavanja pojave dijabetesa kod sisavca koji su izloženi riziku.
“Pretilost” je stanje gdje postoji višak tjelesne masti. Operativna definicija pretilosti je bazirana na indeksu tjelesne mase (BMI), koji se izračunava kao tjelesna težina po visini u metrima kvadratnim (kg/m2). “Pretilost” se odnosi stanje gdje inače zdravi subjekt ima tzv. Body Mass Indeks (BMI) veći ili jednak do 30 kg/m2ili stanje gdje subjekt sa najmanje jednom bolesti ima BMI veći ili jednak 27 kg/m2. “Pretio subjekt” je inače zdrav subjekt sa Body Mass Indeksom (BMI) većim ili jednakim 30 kg/m2 ili subjekt sa najmanje jednom bolesti BMI većim ili jednakim 27 kg/m2. “Subjekt rizičan na pretilost” je inače zdrav subjekt sa BMI od 25 kg/m2 do manje od 30 kg/m2 ili subjekt sa najmanje jednom bolesti sa BMI od 25 kg/m2 do manje od 27 kg/m2.
Povećani rizici vezani za pretilost javljaju se pri nižim Body Mass Indeksima (BMI) u Aziji. U azijskim zemljama, uključujući Japan, “pretilost” se odnosi se na stanje gdje subjekt sa najmanje jednom pretilošću-induciranom ili pretilošću-vezanom bolesti, koja zahtjeva smanjenje težine ili bi bila poboljšana smanjenjem težine ima BMI veći ili jednak 25 kg/m2. U azijskim zemljama, uključujući Japan, “pretio subjekt” odnosi se na subjekt sa najmanje jednom pretilošću-induciranom ili pretilošću-vezanom bolesti, koja zahtjeva smanjenje težine ili bi bila poboljšana smanjenjem težine, sa BMI većim ili jednakim 25 kg/m2. U azijskom pacifiku , “subjekt rizičan na pretilost” je subjekt sa BMI većim od 23 kg/m2 a manjim od 25 kg/m2.
Kako je korišten ovdje izraz “pretilost” treba obuhvaćati sve gornje definicije pretilosti.
Inducirana pretilošću ili vezana za pretilost su one bolesti koje uključuju, ali nisu ograničene na dijabetes, ne-inzulin ovisni dijabetes mellitus - tipa II (2), poremećena tolerancija na glukozu, poremećena glukoza kod gladovanja, sindrom otpornosti na inzulin, dislipidemija, hipertenzija, hiperurikacidemija, giht, koronarne arterijske bolesti, infarkt miokarda, angina pektoris, sindrom apnee u snu, Pickwickov sindrom, masna jetra; cerebralni infarkt, cerebralna tromboza, transijentni ishemijski napad, ortopedski poremećaji, artritičke deformacije, lumbodinija, emeniopatija i neplodnost. Posebno, bolesti uključuju: hipertenziju, hiperlipidemiju, dislipidemiju, netoleranciju na glukozu, kardiovaskularne bolesti, apnea u snu, dijabetes mellitus i druga stanja vezana za pretilost.
Liječenje pretilosti i poremećaja vezanih za pretilost odnosi se na davanje spojeva ili kombinacija predmetnog izuma, da se smanji ili održi tjelesna težina kod pretilih subjekta. Jedan ishod liječenja može biti smanjenje tjelesne težine kod pretilih subjekata, u odnosu na tjelesnu težinu neposredno prije davanja spojeva ili kombinacija predmetnog izuma. Još jedan ishod liječenja može biti prevencija dobitka tjelesne težine u odnosu na onu koja je rezultat dijete, vježbe ili farmakoterapije. Još jedan ishod liječenja može biti smanjivanje javljanja bolesti vezanih za pretilost.
Liječenje može pogodno rezultirati u smanjenu unosa hrane ili kalorja od strane subjekta, uključujući redukciju u ukupnom unosu hrane ili redukciju unosa specifičnih komponenti dijete, kao što su ugljikohidrati ili masti i/ili inhibicija adsorpcija hranljivih sastojaka i/ili inhibiranje metaboličke izmjene i smanjenje težine, kod subjekata kojima je to potrebno,. Liječenje može također rezultirati u promjeni metaboličke stope, kao što je povećanje metaboličke stope, usprkos ili uz inhibiranje redukcije metaboličke stope; i/ili minimizacijom metaboličke otpornosti koja normalno rezultira gubitkom tjelesne težine.
Prevencija pretilosti i poremećaja vezanih za pretilost odnosi se na davanje spojeva ili kombinacije predmetnog izuma da se smanji ili održi tjelesna težina subjekta rizičnog na pretilost. Jedan ishod prevencije može biti smanjenje tjelesne težine subjekta rizičnog na pretilost, u odnosu na tjelesnu težinu neposredno prije davanja spojeva ili kombinacija predmetnog izuma. Još jedan ishod prevencije može biti prevencija ponovnog dobitka tjelesne težine pretodno izgubljene kao rezultat dijete, vježbe ili farmakoterapije. Još jedan ishod prevencije može biti prevencija pretilosti, ako se liječenje daje prije pojave pretilosti kod subjekta rizičnog na pretilost. Još jedan ishod prevencije može biti smanjivanje javljanja i/ili ozbiljnost poremećaja vezanih za pretilost, ako se liječi prije pojave pretilosti kod subjekata rizičnog na pretilost. Štoviše, ako je liječenje započeto kod već pretilog subjekta, takvo liječenje može spriječiti pojavu, progresiju ili ozbiljnost poremećaja vezanih za pretilost, kao što su, ali ne ograničavajući se na arterosklerozu, Tip II dijabetes, policističku bolest jajnika, kardiovaskularne bolesti, osteoartritis, dermatološke poremećaje, hipertenziju, otpornost na inzulin, hiperkolesterolemiju, hipertrigliceridemiju i kolelitiazu.
“Muška seksualna disfunkcija” uključuje impotenciju, gubitak libida i erektilnu disfunkciju.
“Erektilna disfunkcija” je poremećaj koji uključuje nemogućnost muškog sisavca da postigne erekciju, ejakulaciju ili oba. Simptomi erektilne disfunkcije uključuju nesposobnost da postignu ili održe erekciju, nesposobnost ejakulacije, prerana ejakulacija ili nesposobnost da postignu orgazam. Povećavanje erektilnih disfunkcija i seksualnih disfunkcija ima brojne uzroke, uključujući ali ne ograničavajući sei na (1) starenje, (b) osnovne fizičke disfunkcije, kao što su trauma, kirurgija i periferna vaskularna bolesti (3) nuspojave liječenja, depresije i drugi CNS poremećaji.
Liječenje muške seksualne disfunkcije odnosi se na davanje spoja ili kombinacije predmetnog izuma u liječenju impotencije i/ili gubitka libida i/ili erektilne disfunkcije kod muškog sisavca, kojem je to potrebno,. Jedan ishod liječenja može biti smanjenje impotencije. Još jedan ishod liječenja može biti povećanje libida. Još jedan ishod liječenja može biti smanjenje veličine ili učestalosti erektilne disfunkcije.
Liječenje od muške seksualne disfunkcije odnosi se na davanje spoja ili kombinacije predmetnog izuma u liječenju jednog ili više od simptoma muške seksualne disfunkcije, kod muškog sisavca, kojem je to potrebno,. Jedan ishod liječenja može biti povećavanje sposobnosti da postignu erekciju. Još jedan ishod liječenja može biti povećavanje sposobnosti do održe erekciju. Još jedan ishod liječenja može biti smanjenje ejakulatornih neuspjeha. Još jedan ishod liječenja može biti smanjivanje prerane ejakulacije. Još jedan ishod liječenja može biti povećavanje sposobnosti da postignu orgazam.
Prevencija muške seksualne disfunkcije i muške erektilne disfunkcije odnosi se na davanje spojeva ili kombinacija predmetnog izuma radi spriječavanja simptoma seksualnih disfunkcija i erektilnih disfunkcija kod muških sisavaca koji su izloženi riziku. “Ženska seksualna disfunkcija” može biti viđena kao rezultat multiplih komponenti uključujući disfunkcije u želji, seksualnom uzbuđenju, seksualnoj receptivnosti i orgazamu, vezane za poremećaje u klitorisu, vagini, periuretralnom glansu, kao i drugim trigerima seksualne funkcije. Posebno, anatomska i funkcionalna izmjena takvih trigera može smanjiti orgazamički potencijal kod raka dojke i ginekoloških pacijenta s rakom. Liječenje ženske seksualne disfunkcije agonistom MC-4 receptora može rezultirati u poboljšanom protok krvi, poboljšanoj lubrikaciji, poboljšanoj osjetljivosti, lakšem postizanju orgazma, redukciji refraktornog perioda između orgazama i poboljšanjima u uzbuđenju i želji. U širem smislu, “ženska seksualna disfunkcija” također obuhvaća seksualnu bol, prerane trudove i dismenoreu.
Izrazi "davanje" i /ili "davanja” spoja treba razumijeti da znače davanje spoja izuma ili prolijeka spoja izuma subjektu, kojem je to potrebno radi liječenja.
Davanje spojeva predmetnog izuma da se primjene predmetne metode terapije je izrvršeno davanjem terapijski djelotvorne količine spoja subjektu kojem je potrebno takvo liječenje ili profilaksa. Potreba za profilaktičko davanje prema metodi predmetnog izuma je određena uz dobro poznate faktore rizika.
Izraz "terapijski djelotvorna količina" kako je korišten ovdje označava količinu aktivnog spoja koja će potaknuti biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, subjektu, sisavcu ili čovjeku, koji je tražen od istraživača, veterinara, liječnika ili drugog kliničara, a koja uključuje olakšavanje simptoma poremećaja koji se liječi. Nove metode liječenja ovog izuma su za poremećaje poznate stručnjacima.
Izraz “profilaktički djelotvorna količina” kako je korišten ovdje označava količinu aktivnog spoja koja će potaknuti biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, subjektu, sisavcu ili čovjeku, koji se traži od istraživača, veterinara, liječnika ili drugog kliničara, radi spriječavanja pojave poremećaja kod subjekta koji je rizičan na pretilost ili poremećaj.
Tterapijski ili profilaktički djelotvorna količina ili doza pojedinačnog spoja je određena, u konačnoj analizi, od liječnika koji vodi slučaj, ali ovisi o faktorima kao što su točna bolest koja se liječi, ozbiljnost bolesti i druge bolesti ili stanja od kojeg pacijent pati, odabranog puta davanja, drugih lijekova i liječenja koja pacijent može istovremeno zahtjevati i drugih faktora po prosudbi liječnika.
Davanje i opsezi doza
Svaki pogodan put davanja može biti korišten za davanje sisavacu, posebno čovjeku djelotvorne doze spoja predmetnog izuma. Na primjer, oralno, rektalno, lokalno, parenteralno, okularno, pulmonalno, nazalno i slično davanje može biti korišteno. Oblici doza uključuju tablete, pilule, disperzije, suspenzije, otopine, kapsule, kreme, masti, aerosole i slično. Poželjno spoj formule I i formule VI su davani oralno ili lokalno.
Djelotvorna doza korištenog aktivnog sastojka može varirati ovisno o specifičnom spoju koji je korišten, načinu davanja, stanju koje se liječi i ozbiljnosti stanja koje se liječi. Takve doze mogu biti lako određene od stručnjaka.
Kada se liječi pretilost, zajedno sa dijabetesom i/ili hiperglikemijom, generalno zadovoljavajući rezultati su dobiveni kada su spojevi predmetnog izuma davani pri dnevnoj dozi od oko 0.001 miligrama do oko 100 miligrama po kilogramu životinjske tjelesne težine, poželjno se daje u jednostrukim dozama ili u podjeljenim dozama dva do šest puta dnevno ili u obliku za odgođeno otpuštanje. U slučaju odraslog čovjeka od 70 kg, ukupna dnevna doza bit će generalno od oko 0.07 miligrama do oko 3500 miligrama. Ovaj režim doziranja može biti podešen za pružanje optimalnog terapijskog odgovora.
Kod liječenja dijabetes mellitusa i/ili hiperglikemije, kao i drugih bolesti ili poremećaja za koje su spojevi formule I i formule VI korisni, generalno zadovoljavajući rezultati su dobiveni kada su spojevi predmetnog izuma davani pri dnevnoj dozi od oko 0.001 miligrama do oko 100 miligrama po kilogramu životinjske tjelesne težine, poželjno se daje u jednostrukim dozama ili u podjeljenim dozama dva do šest puta dnevno ili uz odgođeno otpuštanje. U slučaju odraslog čovjeka od 70 kg, ukupna dnevna doza bit će generalno od oko 0.07 miligrama do oko 350 miligrama. Ovaj režim doziranja može biti podešen za pružanje optimalnog terapeutskog odgovora.
Za liječenje seksualne disfunkcije spoja predmetnog izuma se daje u opsegu doza od 0.001 miligrama do oko 100 miligrama po kilogramu tjelesne težine, poželjno kao jednostruka doza oralno ili kao nazalni sprej.
U slučaju kada je oralni pripravak korišten, pogodan opseg doza je npr.od oko 0.01 mg do oko 1500 mg spoja formule I ili formule VI dnevno, poželjno od oko 0.1 mg do oko 10 mg dnevno. Za oralno davanje, pripravci su poželjno dati u formiraju tableta, koje sadržavaju od 0.01 do 1,000 mg, poželjno 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750, 1000, 1250 ili 1500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze pacijentu koji se liječi.
Za uporabu pripravaka za intranazalno davanje intranazalne formulacije koje sadržavaju 0.001-10% težinski otopina ili suspenzije spojeva formule I ili formule VI, u prihvaljivim intranazalnim formulacijama mogu biti korišteni.
Za uporabu pripravaka za intravenozno davanje, pogodan opseg doza je od oko 0.001 mg do oko 100 mg (poželjno od 0.01 mg do oko 50 mg, još poželjnije 0.1 mg do 10 mg) spoja formule I ili formule VI po kg tjelesne težine dnevno. Ovaj režim doziranja može biti podešen za pružanje optimalnog terapeutskog odgovora. Može biti potrebna uporaba doza izvan ovih ograničenja, u nekim slučajevima.
Za liječenje bolesti oka, oftalmički pripravci za okularno davanje koji sadržavaju 0.001-1% težinskih, otopine ili suspenzije spojeva formule I ili Formule VI, u prihvaljivim oftalmičkim formulacijama, mogu biti korišteni.
Veličina profilaktičke ili terapijske doze spojeva predmetnog izuma će, naravno, varirati ovisno o specifičnom spoju koji je korišten, načinu davanja, stanju koji se liječi i ozbiljnosti stanja koje se liječi. Također će varirati prema starosti, težini i odgovoru pojedinačnog pacijenta. Takve doze mogu biti određene lako od stručnjaka.
Kombinirana terapija
Spojevi formule I i formule VI mogu biti korišteni u kombinaciji sa drugim lijekovima, koji se koriste u liječenju/prevenciji/potiskivanju ili poboljšavanju bolesti ili stanja za koje su spojevi formule I i formule VI korisni. Takvi drugi lijekovi mogu biti davani, putem i u količini uobičajenoj za njih, istovremeno ili sekvencijalno sa spojem formule I ili formule VI. Kada je spoj formule I ili formule VI korišten istovremeno sa jednim ili više drugih lijekova, farmaceutski pripravak koji sadržava takve druge lijekove uz spoj formule I ili formule VI je poželjan. Shodno tome, farmaceutski pripravci predmetnog izuma uključuju one koji također sadržavaju jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, uz spoj formule I ili formule VI.
Primjeri drugih aktivnih sastojaka koji mogu biti kombinirani sa spojevima formule I ili formule VI za liječenje ili prevenciju pretilosti i/ili dijabetesa ili davani odvojeno ili u istim farmaceutskim sastavima, uključuju, ali nisu ograničeni na:
(a) inzulin sensitizere uključujući (i) PPARγ antagoniste, kao što su glitazoni (npr. ciglitazon; darglitazon; englitazon; isaglitazon (MCC-555); pioglitazon; rosiglitazon; troglitazon; tularik; BRL49653; CLKS-0921; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641i LY-300512i slično)i spojeve opisane u WO97/10813, 97/27857, 97/28115, 97/28137i 97/27847; (ii) biguanide, kao što su metformin i fenformin;
(b) inzulin ili inzulin mimetici, kao što su biota, LP-100, novarapid, inzulin detemir, inzulin lispro, inzulin glargine, inzulin cink suspenzija (lente i ultralente); Lys-Pro inzulin, GLP-1 (73-7) (inzulintropin); i GLP-1 (7-36)-NH2);
(c) sulfoniluree, kao što su acetoheksamid; klorpropamid; diabinese; glibenclamid; glipizid; glyburid; glimepirid; gliclazid; glipentid; gliquidon; glisolamid; tolazamid i tolbutamid;
(d) inhibitore α-glukozidaze, kao što su akarboza, adiposin; camiglibos; emiglitat; miglitol; voglibos; pradimicin-Q; salbostatin; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; i MOR 14 i slično;
(e) agensi za sniženje razine kolesterola kao što su (i) HMG-CoA reduktaze inhibitori (atorvastatin, itavastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rivastatin, rosuvastatin, simvastatin i drugi statini), (ii) adsorberi/sekvestranti žućnih kiselina, kao što su kolestiramin, colestipol, dialkilaminoalkil derivati križno-vezanog dekstrana; Colestid®; LoKolest®i slično, (ii) nikotinil alkohol, nikotinska kiselina ili njena sol, (iii) proliferator-aktivator receptora α agonista, kao što su derivati fenofibrične kiseline (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrat i benzafibrat), (iv) inhibitori adsorpcije kolesterola, kao što su stanol esteri, beta-sitosterol, sterol glikozidi, kao što su tikvezid i azetidinoni kao što su ezetimib i slično, te inhibitori acil CoA:kolesterol aciltransferaze (ACAT)), kao što su avasimib i melinamid, (v) anti-oksidansi, kao što su probucol, (vi) vitamin E i (vii) tiromimetici;
(f) PPARα agonisti kao što su beclofibrat, benzafibrat, ciprofibrat, clofibrat, etofibrat, fenofibrati gemfibrozil; i drugi derivati fibrične kiseline, kao što su Atromid®, Lopid® i Tricor®i sličnoi PPARα agonisti kako je opisano u WO 97/36579 od Glaxo;
(g) PPARδ agonisti, kao što su oni opisani u WO97/28149; i
(h) agensi protiv pretilosti, kao što su (1) sekretagogi hormona rasta, agonisti/antagonisti receptora sekretagoga hormona rasta, kao što su NN703, heksarelin, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 i L-163,255 i kao što su oni opisani u U.S. Patent Br. 5,536,716i 6,358,951, U.S. patentna prijava Br. 2002/049196 i 2002/022637 i PCT Prijava Br. WO 01/56592 i WO 02/32888; (2) inhibitori protein tirozin fosfataze-1B (PTP-1B); (3) ligandi kanabinoid receptora, kao što su kanabinoid CB1 receptor antagonisti ili inverzni agonisti, kao što su rimonabant (Sanofi Synthelabo) i SR-14778 i SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer), i oni opisan u U.S. Patent Br. 5,532,237, 4,973,587, 5,013,837, 5,081,122, 5,112,820, 5,292,736, 5,624,941, 6,028,084, PCT Prijava Br. WO 96/33159, WO 98/33765, WO98/43636, WO98/43635, WO 01/09120, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061, WO00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, W002/076949i WO 03/007887; i EPO Prijava Br. EP-658546, EP-656354, EP-576357; (4) serotonergički agensi protiv pretilosti, kao što su fenfluramin, deksfenfluramin, fentermini sibutramin; (5) β3-adrenoreceptor agonisti, kao što su AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrine, Zeneca D7114, SR 59119A i kao što su oni opisani u U.S. patentnoj prijavi Br. 5,705,515i US 5,451,677 i PCT Patentnoj publikaciji WO94/18161, WO95/29159, WO97/46556, WO98/04526 i WO98/32753, WO 01/74782i WO 02/32897; (6) inhibitori pankreatske lipaze, kao što su orlistat (KSenical®), Triton WR1339, RHC80267, lipstatin, tetrahidrolipstatin, teasaponin, dietilumbelliferil fosfat i oni opisani u PCT Prijavi Br. WO 01/77094; (7) neuropeptid Y1 antagonisti, kao što su BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A i oni opisan u U.S. Patent Br. 6,001,836i PCT Patentnoj publikaciji Br. WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173i WO 01/89528; (8) neuropeptid Y5 antagonisti, kao što su GW-569180A, GW-594884A, GW-587081KS, GW-548118KS, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A i JCF-104 i oni opisani u U.S. Patent Br. 6,140,354, 6,191,160, 6,313,298, 6,337,332, 6,329,395, 6,326,375, 6,335,345i 6,340,683, europski Patent Br. EP-01010691i EP-01044970 i PCT Patentnoj publikaciji Br. WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152i WO 02/49648; (9) antagonisti receptora melanin-koncentrirajućeg hormona (MCH), kao što su oni opisan u WO 01/21577 i WO 01/21169; (10) antagonisti receptora melanin-koncentrirajućeg hormona 1 (MCH1R), kao što su T-226296 (Takeda)i oni opisan u PCT Patentnoj prijavi Br. WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/06245, WO 02/04433i WO 02/51809, te japanska patentna prijava Br. JP 13226269; (11) agonist/antagonisti receptora melanin-koncentrirajućeg hormona 2 (MCH2R); (12) oreksin-1 receptor antagonisti, kao što su SB-334867-A i oni opisani u PCT patentnoj prijavi Br. WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232i WO 02/51838; (13) inhibitori ponovnog povrata serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i sertralin i oni opisan u U.S. patentnoj prijavi Br. 6,365,633 i PCT patentnoj prijavi Br. WO 01/27060 i WO 01/162341; (14) melanokortin agonisti, kao što su Melanotan II ili oni opisani u WO 99/64002 i WO 00/74679; (15) drugi Mc4r (melanokortin 4 receptor) agonisti, kao što su CHIR86036 (Chiron), ME-10142i ME-10145 (Melacure) i oni opisan u PCT Prijavi Br. WO 01/991752, WO 01/74844, WO 02/12166, WO 02/11715i WO 02/12178; (16) 5HT-2 agonisti; (17) 5HT2C (serotonin receptor 2C) agonisti, kao što su BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065 i oni opisani u U.S. Patent Br. 3,914,250 i PCT Prijava Br. WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 i WO 02/40457; (18) galanin antagonisti; (19) CCK agonisti; (20) CCK-A (kolecistokinin –A) agonisti, kao što su AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 i SR146131 i oni opisani u U.S. Patent Br. 5,739,106; (21) GLP-1 agonisti; (22) agonisti otpuštanja kortikotropin hormona; (23) histamin receptor-3 (H3) modulatori; (24) histamin receptor-3 (H3) antagonisti/inverzni agonisti, kao što su hioperamid, 3-(1H-imidazol-4-il)propil N-(4-pentenil)karbamat, clobenpropit, iodophenpropit, imoproksifan, GT2394 (Gliatech)i oni opisani u PCT Prijavi Br. WO 02/15905i O-[3-(1H-imidazol-4-il)propanol]-karbamati (Kiec-Kononowicz, K. i dr., Farmazie, 55:349-55 (2000)), piperidin-sadržavajuće histamin H3-receptor antagoniste (Lazewska, D. i dr., Farmazie, 56:927-32 (2001), benzofenon derivati i vezani spojevi (Sasse, A. i dr., Arch. Farm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)), supstituirani N-fenilkarbamati (Reidemeister, S. i dr., Farmazie, 55:83-6 (2000))i proksifan derivati (Sasse, A. i dr., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)); (25) inhibitori�β-hidroksi steroid dehidrogenaze-1 (β-HSD-1); 26) PDE (fosfodiesteraze) inhibitori, kao što su teophilline, pentoksifilline, zaprinast, sildenafil, amrinon, milrinon, cilostamid, rolipram i cilomilast; (27) inhibitori fosfodiesteraze-3B (PDE3B); (28) inhibitori NE (norepinefrin) transport, kao što su GW 320659, despiramin, talsupram i nomifensin; (29) ghrelin receptor antagonisti, kao što su oni opisani u PCT Prijavi Br. WO 01/87335 i WO 02/08250; (30) leptin, uključujući rekombinantni ljudski leptin (PEG-OB, Hoffman La Roche) i rekombinantni metionil humani leptin (Amgen); (31) leptin derivati, kao što su oni opisan u U.S. Patent Br. 5,552,524, 5,552,523, 5,552,522, 5,521,283 i PCT međunarodna publikacija Br. WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 i WO 96/23520; (32) agonisti BRS3 (bombesin receptor podtipa 3); (33) CNTF (Ciliary neurotrofički faktori), kao što su GI-181771 (Glakso-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindid, PD170,292i PD 149164 (Pfizer); (34) CNTF derivati, kao što su axokine (Regeneron) i oni opisan u PCT Prijavi Br. WO 94/09134, WO 98/22128i WO 99/43813; (35) inhibitori ponovnog preuzimanja monoamin, kao što su oni opisan u PCT Prijavi Br. WO 01/27068 i WO 01/62341; (36) UCP-1 (dekuplirani protein-1), 2 ili 3 aktivatori, kao što su fitanska kiselina, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzojeva kiselina (TTNPB), retinska kiselina i oni opisani u PCT patentnoj prijavi Br. WO 99/00123; (37) agonisti tiroidnog hormona β , kao što su KB-2611 (KaroBioBMS)i oni opisani u PCT Prijavi Br. WO 02/15845 i japanska patentna prijava Br. JP 2000256190; (38) inhibitori FAS (sinteze masnih kiselina), kao što su Cerulenin i C75; (39) inhibitori DGAT1 (diacilglicerol aciltransferaze 1); (40) inhibitori DGAT2 (diacilglicerol aciltransferaze 2); (41) inhibitori ACC2 (acetil-CoA karboksilaze-2); (42) antagonisti glukokortikoida; (43) acil-estrogeni, kao što su oleoil-estron, opisan u del Mar-Grasa, M. i dr., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DP-IV), kao što su isoleucin tiazolidid; NVP-DPP728; P32/98; i LAF 237, P 3298, TSL 225, valin pirolidid, inhibitori TMC-2A/2B/2C, CD-26, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, DPP4, SDZ 274-444; i spojevi opisani u WO 03/004498 (16. siječanj 2003); WO 03/004496 (16. siječanj 2003); EP 1 258 476 (20. studeni 2002); WO 02/083128 (24. listopad 2002); WO 02/062764 (15. kolovoz 2002); WO 03/000250 (3. siječanj 2003); WO 03/002530 (9. siječanj 2003); WO 03/002531 (9. siječanj 2003); WO 03/002553 (9. siječanj 2003); WO 03/002593 (9. siječanj 2003); WO 03/000180 (3. siječanj 2003); i WO 03/000181 (3. siječanj 2003); (45) inhibitori transportera masne kiseline; (46) inhibitori dikarboksilat transportera; (47) inhibitori transportera glukoze; (48) inhibitori transportera fosfata; (49) Metformin (Glukophage®); i (50) Topiramat (Topimaks®); i (50) peptid YY, PYY 3-36, peptid YY analozi PYY agonisti kao što su oni opisan u WO 03/026591, WO 03/057235 i WO 03/027637; i (51) inhibitori ciklo-oksigenaze-2 kao što su rofecoksib, celecoksib i arcoxia.
Primjeri drugih agensa protiv pretilosti koji mogu biti korišteni u kombinaciji sa spojevima formule I i formule VI su opisani u “Patent focus on new anti-obesity agents,” Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 819-831 (2000); “Novel anti-obesity drugs,” Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317-1326 (2000); i “Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001). Uloga neuropeptida Y kod pretilosti je opisana u Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000). Kanabinoid receptor ligandi su opisani u Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000).
Primjeri drugih aktivnih sastojaka koji mogu biti kombinirani sa spojevima formule I ili formule VI za liječenje ili prevenciju muške ili ženske seksualne disfunkcije, posebno, muške erektilne disfunkcije davani odvojeno ili u istom farmaceutskom sastavu, uključuju, ali nisu ograničeni na (a) inhibitore tip V cikličke-GMP-specifične fosfodiesteraze (PDE-V), uključujući sildenafil i (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2’,1’:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion (IC-351); (b) antagonisti alfa-adrenergičkih receptora, uključujući fentolamin i johimbin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; (c) agonisti dopamin receptora, kao što su apomorfin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (d) dušikov oksid (NO) donori.
Predmetni izum također uključuje davanje jednostrukih formulacija farmaceutskih doza koje sadržavaju oba MC-4R agonista u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom, kao i davanje svih aktivnih agensa u vlastitim odvojenim formulacijama farmaceutskih doza. Tamo gdje su korištene formulecije odvojenih doza, pojedinačne komponente sastava mogu biti davane u suštinski isto vrijeme, tj., istovremeno ili odvojeno u obrocima, tj. sekvencijalno prije ili nakon davanja drugih komponenti sastava. Predmetni izum stoga treba razumijeti da uključuje sve takve režime simultanog ili naizmeničnog davanja, a izraze “davanje” i "davanja" treba tumačiti shodno tome. Davanje na ove razne načine je pogodno za predmetne pripravke, onoliko dugo koliko je korisno farmaceutsko djelovanje kombinacije MC-4R agonista i drugog aktivnog sastojka realizirano u suštinski isto vrijeme. Takvo povoljno djelovanje je poželjno postignuto onda kada su ciljne razine koncentracija u krvi svih aktivnih sastojaka održavane u suštinski isto vrijeme. Poželjno je da su kombinacije MC-4R agonista i drugog aktivnog sastojka davane istovremeno jednom dnevno; međutim, varijabilni rasporedi doziranja, kao što su MC-4R agonist jednom dnevno i drugog aktivnog sastojka jednom, dvaput ili više puta dnevno je također obuhvaćeno ovdje. Jednostruka oralna doza formulacija koju čine MC-4R agonist i drugi aktivni sastojak je poželjan. Jednostruka doza formulacije je pogodnost za pacijenta, koja je važna posebno za pacijente sa dijabetesom ili pretilim pacijentima, kojima može biti potrebno više drugih lijekova.
Spojevi u kombinacijama predmetnog izuma mogu biti davani odvojeno, stoga se izum također odnosi na kombiniranje odvojenih farmaceutskih pripravaka u formi kita. Kit, prema ovom izumu, obuhvaća dva odvojena farmaceutska sastava: Prva jedinična doza sadržava profilaktički ili terapijski djelotvornu količinu melanokortin-4 receptor agonista ili farmaceutski prihvaljivih soli ili estera. Farmaceutski prihvaljivi nosač ili diluent u prvoj jediničnoj dozi i druga jedinična doza koja sadržava profilaktički ili terapijski djelotvornu količinu drugog aktivnog sastojka ili drugih njegovih farmaceutski prihvaljivih soli ili estera. Farmaceutski prihvaljivi nosač ili diluent u drugoj jediničnoj dozi.
U jednoj implementaciji, kit nadalje obuhvaća kontejner. Takvi kitovi su posebno prikladni za davanje krutih oralnih oblika, kao što su tablete ili kapsule. Takav kit poželjno uključuje određen broj jediničnih doza. Takav kmože uključivati karticu koja ima doze orijentirane po redoslijedu uporabe. Primjer takvog kita je tzv. "blister pack". Blister pack su dobro poznati u industriji pakiranja, te se široko primjenjuju za pakiranje farmaceutskih jedniničnih oblika doza. Po želji mogu biti data memorijska pomagala, npr. u formiraju brojeva, slova ili drugih oznaka, ili sa kalendarom, koji određuje dnevni ili vremenski raspored, u kojem se doze daju.
Farmaceutski pripravci
Drugi aspekt predmetnog izuma daje farmaceutske pripravke koji obuhvaćaju spojeve formule I ili Formule VI s farmaceutski prihvaljivim nosačem. Farmaceutski pripravci predmetnog izuma sadržavaju spoj formule I ili formule VI kao aktivni sastojak ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu također sadržavati farmaceutski prihvaljivi nosač i , opcionalno druge terapijske sastojke. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripravljene od farmaceutski prihvaljivih ne-toksičnih baza ili kiselina uključujući neorgasnke baze ili kiseline i orgasnke baze ili kiseline.
Pripravci uključuju sastave pogodne za oralno, rektalno, lokalno, parenteralno (uključujući supkutano, intramuskularno i intravenozno), okularno (oftalmičko), pulmonalno (nazalna ili bukalna inhalacija) ili nazalno davanje, iako najpogodniji put je u svakom pojedinom slučaju ovisan o prirodi i ozbiljnosti stanja koje se liječi i prirodi aktivnog sastojka. Oni mogu biti prikladno davani u jediničnim dozama i pripravljeni bilo kojom od metoda dobro-poznatih u farmaciji.
U praktičnoj uporabi, spojevi formule I i formule VI mogu biti kombinirani kao aktivni sastojak u smjesi sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim tehnikama farmaceutskih spojeva. Nosač može varirati široko, ovisno o formiraju pripravka za davanje, npr., oralno ili parenteralno (uključujući intravenozno). U pripravi sastava za oralne doze, svaki od uobičajenih farmaceutskih medija može biti korišten, kao što su, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi okusa, konzervansi, agensi boje i slično, a u slučaju oralnih tekućih pripravaka, kao što su, na primjer, suspenzije, eliksiri i otopine; ili nosači kao što su škrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, otapala, agensi granuliranja, lubrikanti, veziva, dezintegrativni agensi i slično, a u slučaju oralnih krutih pripravaka, kao što su, na primjer, praškovi, tvrde i meke kapsule i tablete, pri čemu su kruti oralni pripravci poželjniji od tekućih pripravaka.
Zbog lakoće davanja, tablete i kapsule predstavljaju tipični jedinični oblik oralne doze, gdje se tipično koriste kruti farmaceutski nosači. Po želji, tablete mogu biti presvučene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Takvi sastavi i pripravci trebaju sadržavati najmanje 0.1 posto aktivnog spoja. Postotak aktivnog spoja u ovim sastavima može, naravno, varirati i može prikladno biti između oko 2 posto do oko 60 posto od težine jedinice. Količina aktivnog spoja u takvim terapijski korisnim sastavima je takva da se dobije djelotvorna doza. Aktivni spoj može također biti davan intranazalno, kao na primjer, tekućine, kapi ili sprej.
Tablete, pilule, kapsule i slično mogu također sadržavati vezivo kao što su smola tragakanta, akacija, kukuruzni škrob ili želatina; ekscipijenti kao što su dikalcij fosfat; dezintegrativni agensi kao što su kukuruzni škrob, krumpirov škrob, alginska kiselina; lubrikant kao što su magnezij stearat i agens zaslađivanja, kao što su sukroza, laktoza ili saharin. Kada je jedinična doza kapsula, može sadržavati, uz materijale gore navedene, tekućine nosače, kao što je masno ulje.
Razni drugi materijali mogu biti prisutni kao presvlake ili da izmjene fizički oblik jedinične doze. Na primjer, tablete mogu biti presvučene šelakom, šećerom ili s oba. Sirup ili eliksir može sadržavati, uz aktivni sastojak, sukrozu kao agens zaslađivanja, metil i propilparaben kao konzervanse, boje i okuse, kao što su aroma trešnje ili naranče.
Spoj formule I i formule VI može također biti davan parenteralno. Otopina ili suspenzije ovih aktivnih spojeva mogu biti pripravljene u vodi, pogodno miješane sa surfaktantom, kao što je hidroksi-propilceluloza. Disperzije mogu također biti pripravljene u glicerolu, tekućim polietilen glikolima i njihovim smjesama u ulju. Pod običnim uvjetima skladištenja i uporabe, ovi pripravci sadržavaju konzervanse radi spriječavanja rasta mikroorganizama.
Farmaceutski oblici pogodni za injektabilnu uporabu uključuju sterilne vodene otopine ili disperzije i sterilne praškove za trenutnu pripravu sterilne injektabilne otopine ili disperzije. U svim slučajevima, formulacije moraju biti sterilne i moraju biti tekuće u mjeri da omoguće siringabilnost. Mora biti stabilno stanje proizvodnje i skladištenja, te moraju biti očuvani od kontaminirajućeg djelovanja mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti otapalo ili disperzivni medij koji, na primjer, voda, etanol, poliol (npr. glicerol, propilen glikol i tekući polietilen glikol), njihove pogodne smjese i biljna ulja.
Priprava spojeva izuma
Spojevi strukturne formule I i formule VI predmetnog izuma mogu biti pripravljeni prema postupcima iz slijedećih Shema i Primjera, koristeći prikladne materijale i nadalje su prikazani slijedećim specifičnim primjerima. Štoviše, koristeći postupke opisane detaljno u PCT međunarodnoj prijavi publikacije WO 02/068387 (6 rujan 2002) i WO 02/068388 (6 rujan 2002), zajedno sa opisnom sadržanim ovdje, stručnjak može lako pripraviti dodatne spojeve predmetnog izuma zahtjevane ovdje. Spojevi ilustrirani u primjerima nisu, međutim, samo genus koji se smatra izumom. Primjeri nadalje ilustriraju detalje za pripravu spojeva predmetnog izuma. Stručnjaci će lako razumijeti da poznate varijacije uvjeta i postupaka iz slijedećih preparativnih postupaka mogu biti korišteni u pripravi ovih spojeva. Predmetni spojevi su generalno izolirani u formiraju njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što su one opisane pretodno gore. Baza slobodnog amina koja odgovara izoliranoj soli može biti generirana neutralizacijom sa pogodnom bazom, kao što su vodeni natrij hidrogenkarbonat, natrij karbonat, natrij hidroksidi, kalij hidroksidi ekstrakcijom oslobođene aminske slobodne baze u orgasnkom otapalu, praćeno otparavanjem. Aminska slobodna baza izolirana na ovaj način može biti nadalje konvertirana u još jednu farmaceutski prihvaljivu sol, otapanjem u organskom otapalu, praćeno dodavanjem prikladne kiseline i respektivnim otparavanjem, precipitacijom ili kristalizacijom. Sve temperature su u stupnjevima Celzija, ukoliko nije drugačije naglašeno. Spektar masa (MS) je mjeren ionskom-masenom spektroskopijom elektron-spreja.
Izraz " reakcijski uvjeti standardnog peptidskog kupliranja " označava kupliranje karboksilne kiseline s aminom, koristeći agens aktivacije kiseline, kao što su EDC, DCCi BOP u inertnom otapalu, kao što su dihlorometan u nazočnosti katalizatora, kao što je HOBT. Uporaba zaštitne grupe za amin i funkcionalne grupe karboksilne kiseline da pospješuju željenu reakciju i minimiziraju neželjenu reakciju je dobro dokumentirana. Uvjeti potrebni za otklanjanje zaštitne grupe su opisani u standardnoj literaturi, kao što su Greene, Ti Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. CBZ i BOC su često korištene zaštitne grupe u orgasnkoj sintezi i njihova uvjeti otklanjanja su poznati stručnjacima. Na primjer, CBZ može biti uklonjen katalitičkom hidrogenacijom u nazočnosti plemenitih metala ili njihovih oksida, kao što su paladij na aktiviranom ugljiku u protičkom otapalu, kao što su metanolu ili etanol. U slučajevima gdje je katalitička hidrogenacija kontraindicirana radi nazočnosti drugih potencijalno reaktivnih funkcionalnih grupa, uklanjanje CBZ grupe može također biti postignuto tretiranjem otopinom vodik bromida u octenoj kiselini, ili tretiranjem smjesom TFA i dimetilsulfida. Uklanjanje BOC zaštitne grupe je izrvršeno jakom kiselinom, kao što su trifluorooctena kiselina, klorovodična kiselina ili plin klorovodik, u otapalu kao što su metilen klorid, metanol ili etil acetat.
Kratice korištene u opisu priprave spojeva predmetnog izuma:
BOC (Boc) je t-butiloksikarbonil, BOP je benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)- fosfonij heksafluorofosfat, Bn je benzil, Bu je butil, izrač. je izračunato, celit je CeliteTM diatoma zemlja, CBZ (Cbz) je benziloksikarbonil, c-heks je cikloheksil, c-pen je ciklopentil, c-pro je ciklopropil, DEAD je dietil azodikarboksilat, DIEA je diizopropil-etilamin, DMAP je 4-dimetilaminopiridin, DMF je N,N-dimetilformamid, dppf je 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen, EDC je 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilkarbodiimid HCl, ekv je ekvivalent(i), ES-MS je ionska-masena spektroskopija elektronskog spreja, Et je etil, EtOAc je etil acetat, h ili h je sat(i), HATU je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfat, HOAt je 1-hidroksi-7-azabenzotriazol, HOBt je 1-hidroksibenzotriazol hidrat, HPLC je tekuća kromatografija visoke performanse, LC-MS ili LC-MASS je maseni spektar tekućom kromatografijom, LDA je litij diizopropilamid, MCxR je melanokortin receptor (x je broj), Me je metil, MF je molekularna formula, MS je spektar masa, Ms je metan sulfonil, NMM je N-Metilmorfolin, NMO je N-Metilmorfolin-N-oksid, OTf je trifluorometansulfonil, Ph je fenil, Phe je fenil alanin, Pr je propil i Pr je izopropil, prip. je pripravljen, PyBrop je bromo-tris-pirolidino-fosfonij heksafluorofosfat, r.t. ili rt je sobna temperatura, Tf je triflat ili trifluorometansulfonat, TFA je trifluorooctena kiselina, THF je tetrahidrofuran i TLC je kromatografija tankog sloja.
Reakcijske Sheme A-U ilustriraju metode korištene u sintezi spojeva predmetnog izuma strukturne formule I. Svi supstituenti su kako je definirano gore, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Reakcijska Shema A ilustrira ključni korak u sintezi novog spoja strukturne formule I predmetnog izuma. Kako je prikazano u reakcijskoj Shemi A, reakcija piperidin derivata tipa 1 sa derivatom karboksilne kiseline formule 2 daje naslovni spoj strukturne formule I.Reakcija kupliranja amid veze ilustrirna u reakcijskoj Shemi A je izvedena u prikladnom inertnom otapalu, kao što su dimetilformamid (DMF), metilen klorid ili slično i može biti izvedena sa raznim reagensima pogodnim za reakciju kupliranja amida, kao što su O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfat (HATU), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC) ili benzotriazol-1-iloksitripirolidinfosfonij heksafluorofosfat (PyBOP). Poželjni uvjeti za reakciju kupliranja amidne veze prikazana u reakcijskoj Shemi A su poznata stručnjacima za orgasnku sintezu. Takve izmjene mogu uključivati, ali nisu ograničene na, uporabu baznih reagensa, kao što su trietilamin (TEA), N,N-diisopropiletilamin (DIPEA) ili N-metilmorfolin (NMM) ili dodavanje aditiva kao što su 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt) ili 1-hidroksibenzotriazol (HOBt). Alternativno, 4-supstituirani piperidin formule A-1 može biti tretiran aktivnim esterom ili kiselinom klorida izvedenom od karboksilne kiseline A-2 koja također daje spoj strukturne formule I. Kupliranje amidne veze prikazano u reakcijskoj Shemi A je obično izvedeno na temperaturi između 0°C i sobne temperature, povremeno pri povišenim temperaturama kupliranja reakcija je tipično izvedena u trajanju od 1 do 24 sata.
Shema A
[image]
Ako se želi da se proizvede spoj strukturne formule I gdje je Z dušik i R1 je vodik, N-BOC zaštićeni analog strukturne formule I može biti korišten u sintezi i ne-zaštićen pod kiselim uvjetima, na primjer koristeći trifluorooctenu kiselinu u otapalu kao metilen klorid ili vodikov klorid u otapalu, kao što je etil acetat na temperaturi između 0°C i sobne temperature.
Kada se želi pripraviti spoj strukturne formule I gdje je Z dušik i R1 nije vodik, spojevi opće formule I (Z = N, R1 = H) mogu biti nadalje izmjenjeni, koristeći metodologiju opisanu dolje u reakcijskoj Shemi B. Na primjer, N-BOC zaštićeni spoj strukturne formule I može biti deprotektiran pod kiselim uvjetima, na primjer tretiranjem vodik kloridom u etil acetatu, ili koristeći trifluorooctenu kiselinu u diklorometanu, kako je pretodno opisano. Rezultirajući heterociklički spoj strukturne formule I (Z = N, R1 = H) može tada biti podvrgnut jednom od nekoliko alkilacijskih strategija, poznatih u orgasnkoj kemija da se doda još jedna R1 grupa. Na primjer, spoj (I) (Z =N, R1 = H) može biti korišten u reakciji reduktivne aminacije sa pogodnim karbonilom, koji sadržava reagens 3. Reduktivna aminacija je postignuta početnom formulacijom imina između amina formule I (Z = N, R1 = H) i ili aldehida ili ketona formule 3. Međuprodukt imin je zatim tretiran sa agensom sposobnim za redukciju ugljik-dušik dvostruke veze, kao što su natrij cijanoborohidrid ili natrij triacetoksiborohidrid i alkilirani produkt strukturne formule I je proizveden. Alternativno, heterociklički spoj strukturne formule (I) (Z = N, R1 = H) može biti direktno alkiliran koristeći agens alkilacije, kao što je 4 u polarnom aprotičkom otapalu, kao što je DMF. U ovoj reakciji, supstituent odlazeće grupe, LG, spoj 4 je odlazeća grupa, kao što su halid, mesilat ili triflat produkt je spoj strukturne formule I (Z = N) koji nosi R1 supstituent.
Shema B
[image]
[image]
Reakcijska Shema C-O ilustrira metode za sintezu karboksilne kiseline opće formule 2 koja se koristi u reakciji kupliranja amidne veze, prikazana u reakcijskoj Shemi A. Ova Shema također sadržava metode za izmjenu ili elaboraciju spojeva opće formule I. Reakcijska Shema P-U ilustrira dodatne metode za sintezu 4,4-disupstituiranih piperidina, opće formule 1, koji je korišten u reakciji kupliranja amidne veze i također sadržava metode za elaboraciju spojeva opće formule I.
Reakcijska Shema C ilustrira poželjnu metodu sinteze spojeva opće formule 2 gdje Z je dušik, r je 2 i s je 1, tako da je rezultirajući heterocilkik derivat 3-aril-4-piperidin karboksilne kiseline12. Sinteza 12 počinje sa komercijalno dostupnim β-keto esterima, kao što su 5. Općenito izmjena zaštitne grupe od N-BOC grupe za N-benzil grupu je izvedena inicijalno. Zatim je β-keto ester formule 5 podvrgnut debenzilacijskoj hidrogenolizi, koristeći paladij-na ugljiku katalizator u sistemu otapala, kao što su 1:1 etanol-voda pod atmosferom vodika. Rezultirajući piperidon 6 je zatim zaštićen kao terc-butil karbamat, koristeći BOC anhidrid u nazočnosti baze i pogodnog otapala. Na primjer, ovo može biti postignuto u dvofaznoj smjesi kloroforma i vodenog natrij bikarbonata, kako je prikazano. Inkorporacija 3-aril supstituenta je zatim izvedena u dva koraka. Prvo, β-keto ester grupa je konvertirana u odgovarajući vinil triflat 8 , koristeći trifluorometansulfonski anhidrid i orgasnku bazu, kao N,N-diizopropiletilamin u aprotičkom otapalu, kao što je metilen klorid. Rezultirajući vinil triflat 8 je zatim podvrgnut reakciji paladij-kataliziranog unakrsnog-kupliranja s aril boronskom kiselinom (9) koristeći paladij (II) katalizator kao što je [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocen]dikloropaladij(II). Poželjni uvjeti za ovu reakciju su uporaba sistema otapala toluen-etanol-vodeni natrij karbonat pri povišenoj temperaturi, na primjer 50-100°C, u trajanju od 2-24 sata. Rezultirajući aril-supstituirani tetrahidropiridin derivat 10 može biti reduciran u piperidin kao što je 11 koristeći razne poznate tehnike i metode, što određuje stereokemijski ishod produkta. Na primjer, hidrogenacijom 10 sa paladij-na ugljiku katalizatorom, u otapalu, kao što je etanol daje cis-3,4-disupstituirani piperidin opće formule 11. Alternativno, topiva metalna redukcija koristeći metal, kao što je magnezij u metanolu, reducira dvostruke veze 10 i proizvodi smjesu oba cis i trans 3,4-disupstituirana piperidina formule 11. Rezultirajuća smjesa cis i trans diastereoizomera može biti odvojena kromatografski ili može biti respektivno epimerizirana da se dobije čisti trans izomer od 11 tretiranjem smjese bazom kao natrij metoksid u metanolu. Konačno, hidroliza cis ili trans 3-aril-4-piperidin karboksilnog estera 11 daje cis ili trans 3-aril-4-piperidin karboksilnu kiselinu opće formule 12, koja odgovara kiselini opće formule 2, gdje je r 2 i s je 1. cis ili trans karboksilna kiselina opće formule 12 je proizvedena kao racemat i/ ili može biti ponovno otopljena, da se dobije enantiomerno čisti spoj, metodama poznatim u organskoj sintezi. Poželjne metode uključuju ponovno otapanje kristalizacijom iz diastereoizomernih soli izvedenih od kiselina 12 i kiralne amin baze ili uporabom kiralne stacionarne faze tekućine kolonske kromatografije. Alternativno, cis ili trans karboksilni esteri 11 mogu također biti ponovno otopljeni uporabom kiralne stacionarne faze tekućine kolonske kromatografije.
Shema C
[image]
[image]
Reakcijska Shema D ilustrira poželjnu metodu za sintezu spojeva opće formule 2 gdje Z je dušik, r je 1 i s je 2, tako da je rezultirajući heterociklik derivat 4-aril-3-piperidin-karboksilna kiselina 19. Sinteza 19 je slična sintezi prikazanoj u reakcijskoj Shemi C i može početi ili od komercijalno dostupnih β-keto estera 13 ili 14. Konverzija 13 ili 14 u N-BOC-zaštićeni piperidin 15 je izvedena kako je prikazano i rezultirajući β-keto ester je podvrgnut u dva-koraka arilacijskom protokolu, pretodno opisanom u Shemi C da se dobije 17. Redukcija dvostruke veze 17 koristeći uvjete prikladne za dobivanje cis ili trans 18 je praćena ester hidrolizom, koja daje ili cis ili trans 4-aril-3-piperidin-karboksilnu kiselinu opće formule 19, koja odgovara kiselini opće formule 2 gdje je Z dušik, r je 1 i s je 2. cis ili trans karboksilna kiselina opće formule 19 je proizvedena kao racemat i /ili može biti ponovno otopljena, da se dobije enantiomerno čisti spoj, metodama poznatim u organskoj sintezi. Poželjne metode uključuju ponovno otapanje kristalizacijom iz diastereoizomernih soli izvedenih od kiselina 19 i kiralne amin baze ili uporabom kiralne stacionarne faze tekućine kolonske kromatografije. Kao ranije, cis ili trans karboksilni esteri 18 mogu također biti ponovno otopljeni uporabom kiralne stacionarne faze tekućine kolonske kromatografije.
Shema D
[image]
[image]
[image]
[image]
Sinteza N-BOC zaštićene karboksilne kiselina opće formule 12 i 19 ilustrirana u reakcijskoj Shemi C i D je korisna za pripravu naslovnog spoja strukturne formule I (Z = N) noseći razne R1 supstituente, kako je primjećeno gore. Za sintezu izvjesnih naslovnih spojeva strukturne formule I, na primjer kada se želi da je Z dušik i R1 terc-butil grupa poželjno je inkorporirati R1 supstituent u ranijoj fazi sinteze. Sinteza 1-supstituiranog-3-ketopiperidin-4-karboksilnog estera (23) je prikazana u reakcijskoj Shemi E. Primarni amin 20 koji nosi željeni R1 supstituent kao terc-butil grupu je reagiran sa etil 4-bromobutiratom, pri povišenoj temperaturi u odsutnosti otapala, da se dobije N-supstituirani etil 4-aminobutirpri 21. Amino ester 21 je zatim alkiliran nakon drugog vremena sa etil bromoacetatom u kipućem inertnom otapalu, kao što je toluen i u nazočnosti baze kao što su praškasti kalij karbonat. Rezultirajući aminodiester opće formule 22 je zatim cikliziran koristeći intramolekularnu Dieckmann reakciju, da se dobije piperidin kao što je 23. Dieckmann reakcija je izvedena koristeći jaku bazu kao što je kalij terc-butoksid ili slično, u aprotičkom otapalu, kao što je THF na temperaturi između sobne temperature i točke vrelišta otapala. Rezultirajući 1-supstituirani-3-ketopiperidin-4-karboksilni ester 23 odgovara spoju opće formule 7, prikazanom u reakcijskoj Shemi C, gdje je BOC grupa zamjenjena sa željenim R1 supstituentom. Spojevi opće formule 23 mogu zatim biti konvertirani u spoj opće formule 2 (Z = N) gdje R1 supstituent zamjenjuje BOC grupu, koristeći reakcijske sekvence prikazane u reakcijskoj Shemi C.
Shema E
[image]
Kada je poželjno sintetizirati spoj opće formule 19 gdje je BOC grupa zamjenjena sa supstituentom R1, reakcijska sekvenca slična onoj prikazanoj u reakcijskioj Shemi D može biti korištena početno sa spojevima opće formule 15, koji mogu biti sintetizirani kako je prikazano u reakcijskoj Shemi F. Amin 20 koji nosi željeni R1 supstituent je prvo podvrgnut Michael-ovoj adiciji sa viškom etil akrilata, u nazočnosti otapala kao što je THF ili etanol. Rezultirajući diester 24 je zatim konvertiran u 1-supstituirani-4-ketopiperidin-3-karboksilni ester 25, koristeći intramolekularna Dieckmann reakcijske uvjete, slična onim prikazanim u reakcijskoj Shemi E. Supstituirani piperidin 25 koji odgovara spoju opće formule 15 prikazan u reakcijskoj Shemi D, gdje je BOC grupa zamjenjena sa željenim R1 supstituentom. Spojevi opće formule 25 mogu zatim biti konvertirani u spoj opće formule 2 gdje R1 supstituent zamjenjuje BOC grupu, koristeći metodologiju prikazanu u reakcijskoj Shemi D.
Shema F
[image]
Reakcijska Shema G prikazuje strategiju za sintezu spojeva opće formule 2 (Z = N) gdje su vrijednosti r i s odabrane tako da je rezultirajući heterociklik derivat 3-aril-4-pirolidin karboksilne kiseline (31). Poželjna metoda za sintezu spojeva opće formule 31 uključuje azometin ili 3+2 cikloadicijsku reakciju azometina ili prekursora opće formule 27 i supstituirani cinamički ester 26. Azometinska cikloadicijska reakcija 26 i 27 daje 3,4-disupstituirani pirolidin 28 i stereokemijski odnos supstituenta na novo formiranom pirolidin prstenu je određen stereokemijom dvostruke veze u cinamat esteru 26. Stoga trans ester 26 daje trans 3,4-disupstituirani pirolidin formule 28. Odgovarajući cis cinamat ester daje cis 3,4-disupstituirani pirolidin opće formule 28. Cis ili trans 3-arilpirolidin-4-karboksilni esteri opće formule 28 mogu biti ponovno otopljeni, da se dobije enantiomerno čisti spoj, koristeći metode kao što su ponovno otapanje kristalizacijom iz diastereoizomernih soli izvedenih od 28 i kiralne karboksilne kiseline, ili direktno uporabom kiralne stacionarne faze tekućinske kolonske kromatografije. Reakcijska Shema G prikazuje slučaj gdje je trans cinamički ester 26 konvertiran u trans 3,4-disupstituirani pirolidin 28 i njegova respektivno ponovno otapanje daje enantiomerno čiste trans pirolidin estere 29 i 30. Konačno, esteri opće formule 28 (ili njihovi čisti enantiomeri 29 i 30) su hidrolizirani u odgovarajućem hidrokloridu amino kiseline, opće formule 31 kako je prikazano na dnu reakcijske Sheme G.
Amino kiseline opće formule 31 su zwitter-ionske. Stoga je u nekim slučajevima teško postizanje efikasnog odvajanja i pročišćavanja ovih spojeva iz vodene reakcije ili prerađivanjem. U ovim slučajevima poželjno je djelovanje hidrolize koristeći reagens kao što je kalij trimetilsilanolat u dietil eteru. Pod ovim uvjetima se proizvodi kalijeva sol karboksilne kiseline, koja daje precipitat u eteru koji se može lako izolirati. Rezultirajuća sol je zatim konvertirana u odgovarajući hidroklorid amino kiseline, tretiranjem viškom vodikov klorida u pogodnom otapalu, kao što je etil acetat. Alternativno, esteri kao što su 28 mogu biti konvertirani direktno u hidroklorid amino kiseline 31 pod uvjetima kisele hidrolize. Hidroliza estera 28 je postignuta produženom reakcijom sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom, pri povišenim temperaturama. Na primjer, ova reakcija može biti izvedena u 8 M klorovodičnoj kiselini na refluksu preko noći. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena i otparena in vacuo da se dobije hidroklorid amino kiseline 31. Hidroklorid amino kiseline opće formule 31 odgovara hidrokloridu amino kiseline opće formule 2 (Z = N) gdje oba su r=1 i s =1 i može biti korišten direktno u Koraku kupliranja amidne veze prikazanom u reakcijskoj Shemi A, da se proizvedu spojevi predmetnog izuma strukturne formule I.
Shema G
[image]
[image]
[image]
Još jedna poželjna metoda sinteze enantiomerno čistih derivata 3-arilpirolidin-4-karboksilne kiseline je prikazana u reakcijskoj Shemi H. U ovaj sintetičkoj metodi, cinamil oksazolidinoni opće formule 34 su lako pripravljeni od cinamske kiseline i (S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinona, koristeći objavljenu metodologiju (Ho, G.-J.; Mathre, D.J. J. Org. Chem. 1995, 60, 2271 i reference navedene ovdje). Acilacijom kiralnog pomoćnika 33 sa cinamskom kiselinom formule 32 je izvedena početna aktivacija kiseline, da se dobije miješani anhidrid. Tipično kiselina opće formule 32 je reagirana s kiselim kloridom, kao što su pivaloil klorid u nazočnosti baze, kao što je trietilamin i u pogodnom aprotskom otapalu kao što je THF. Međuprodukt cinamil-pivaloil anhidrida je konvertiran u produkt 34 reakcijom sa oksazolidinon 33 u nazočnosti litij klorida, amin baze, kao što je trietilamin u otapalu, kao što je THF i reakcija je izvedena na temperaturi između –20°C i sobne temperature u trajanju od 1-24 sata. Alternativno, oksazolidinon 33 može biti deprotoniran jakom bazom kao što je n-butillitij u THF pri niskim temperaturama, kao što je –78°C i zatim reagiran sa miješanim anhidridom dobivenim od kiseline 32 i kiselim kloridom, kao pivaloil klorid kako je gore napomenuto. Cinamil oksazolidinon opće formule 34, koja je proizvedena ovim metodama, je zatim reagiran sa azometinom ili prekursorom 27 , na način sličan opisanom u reakcijskoj Shemi G i produkti reakcije su supstituirani pirolidinima opće formule 35, koja može biti odvojena u pirolidine opće formule 36 i 37 kako je prikazano.Produkti 36 i 37 su diastereoizomeri jedan drugog i mogu stoga biti odvojeni standardnim metodama kao što su rekristalizacija ili tekuća kromatografija stacionarne faze, kao što je silika gel. Kako je gore opisano ako je trans izomer cinamske kiseline opće formule 32 korišten u prvom koraku reakcijske Sheme H, zatim je trans izomer supstituiranog cinamil oksazolidinona 34 proizveden. Ako je takav trans cinamil oksazolidinon zatim podvrgnut azometin ili cikloadiciji s azometinom ili prekursorom formule 27, produkti su diastereoizomerni trans- disupstituirani pirolidini vezani na 36 i 37.
Shema H
[image]
[image]
[image]
Azometin ili cikloadicijska reakcija prikazana u reakcijskoj Shemi G i H su generalno izvedene sa komercijalno dostupnim azometinom ili prekursorom N-(metoksimetil)-N-(trimetilsililmetil)-benzilamina (27, R1 = -CH2Ph). Kada je R1 supstituent u naslovnom spoju strukturne formule I odabran kao različit od benzilita, generalno je poželjno ukloniti benzil grupu od supstituiranog pirolidin spoja u ovom trenutku, te je zamjeniti sa lakše uklonjivom zaštitnom grupom, kao što je N-BOC grupa. Reakcijska Shema I prikazuje ovaj postupak sa općenitim 3,4-disupstituiranim pirolidinom formule 35. Poželjne metode za uklanjanje N-benzil grupe spojeva opće formule 35 bit će ovisne o identitetu R3 supstituenta. Ako ovi supstituenti nisu pod utjecajem hidrogenacijskih uvjeta, N-benzil grupa može biti uklonjena hidrogenolizom, koristeći paladij-na ugljiku katalizator u otapalu kao što je etanol i u nazočnosti vodikovog plina ili vodik donora, kao što je mravlja kiselina. Povremeno može biti poželjno da jedan od supstituenata R3 bude halogen ili još jedan supstituent definiran gore, koji bi bio reaktivan pod hidrogenacijskim uvjetima. U ovim slučajevima, spoj opće formule 35 je reagiran sa 1-kloroetil klorooformulatom, u inertnom otapalu, kao što je toluen na temperaturi između sobne temperature i 110°C (Olafson, R.A. i dr. J. Org. Chem. 1984, 49, 2081). Toluen je zatim uklonjen i je ostatak zagrijavan u metanolu u trajanju od 15-60 minuta i produkt je debenzilirani pirolidin opće formule 38. Rezultirajući pirolidin 38 je zatim zaštićen kao terc-butil karbamat (39) koristeći BOC anhidrid u nazočnosti baze i pogodnog otapala. Na primjer, ovo može biti postignuto u dvofaznoj smjesi kloroforma i vodenog natrij bikarbonata, kako je prikazano u reakcijskoj Shemi I.
Oksazolidinon kiralni pomoćnik je zatim hidroliziran od pirolidina opće formule 39 kako je prikazano na dnu reakcijske Sheme I. Reakcija hidrolize je postignuta koristeći litij hidroperoksid generiran in situ od litij hidroksida i 30% vodenog vodik peroksida. Reakcija je tipično izvedena u sistemu otapala, kao što je vodeni THF, te je reakcija izvedena na temperaturi između 0°C i sobne temperature u trajanju od 1-6 sati. Rezultirajuća karboksilna kiselina opće formule 40 odgovara karboksilnoj kiselini opće formule 2 gdje je Z dušik i r=1 i s= 1. Koristeći metodologiju datu u reakcijskoj Shemi A, spojevi opće formule 40 mogu zatim biti konvertirani u spojeve predmetnog izuma strukturne formule I (Z = N).
Shema I
[image]
[image]
Kako je prethodno napomenuto u opisu reakcijske Sheme E i F može povremeno biti poželjno inkorporirati R1 supstituent u supstituirani pirolidin opće formule 40 u ranijoj fazi sinteze, na primjer kada se želi da je R1 terc-butil grupa. U takvim slučajevima je moguće koristiti azometin ili prekursor (27) koji nosi željeni R1 supstituent u cikloadiciji reakcije prikazane u reakcijskoj Shemi G i H. Reakcijska Shema J prikazuje pripravu azometin prekursora formule 27 početne sa aminom opće formule 20. Reakcija amina formule 20 sa klorometiltrimetilsilanom pri visokim temperaturama i u odsutnosti otapala, daje N-trimetilsililmetil-supstituirani amin opće formule 41. Respektivna reakcija 41 sa vodenim formaldehidom u nazočnosti metanola i baze, kao što je kalij karbonat zatim daje općenito ili prekursor 27 koji može biti korišten u cikloadiciji reakcije opisane gore.
Shema J
[image]
Reakcijska Shema K i L ilustriraju sintezu novog spoja strukturne formule I (Z = C) kada je poželjno djelovanje koraka kupliranja amidne veze prije inkorporacije baznog supstituenta R1 , kako je gore spomenuto. Reakcijska Shema K prikazuje poželjnu metodu za sintezu spojeva strukturne formule I koja koristi piperidin opće formule 1 i cikloalkanon karboksilnu kiselinu opće formule 42 kao partnere u korakuu kupliranja amidne veze. Piperidin formule 1 i karboksilna kiselina formule 42 su prvo kuplirani da se dobije amid opće formule 43 koristeći reagense i uvjete opisane za općenito amidno kupliranje prikazano u reakcijskoj Shemi A. R1 supstituent (R1 = NR7R8) može zatim biti inkorporiran na poziciji karbonil grupe, izvođenjem reduktivne aminacijske reakcijske s aminom opće formule 44. Tipična uvjeti za djelovanje takve reduktivne aminacije uključuju preoblikovanje imina 45 od ketona 43 i amina 44 praćeno redukcijom međuprodukta imina, sa agensima kao što su natrij borohidrid, natrij cijanoborohidrid ili natrij triacetoksiborohidrid. Formulacija međuprodukta imina 45 izvedenih od piperidina 1 i kiseline 42 mogu se javiti spontano u otopini ili mogu biti pospješeni agensima, kao što su titanij (IV) isopropoksid u otapalu, kao što je metanol ili vodeni magnezij sulfat u kloroformu. Formulacija imina 45 je generalno izvedena na temperaturi između 0°C i refluksne temperature otapala, često na sobnoj temperaturi. Korak imin formulacije je generalno ostavljen da se odvija do završetka perioda od nekoliko sati do 1 puta dnevno prije koraka redukcije, koji minimizira formulaciju sekundarnih alkohola formiranih jednostavnom redukcijom keto grupe u spoj opće formule 43. Međuprodukt imin 45 može u nekim slučajevima može biti izoliran i pročišćen, međutim općenito je poželjna uporaba direktno u Koraku redukcije. Redukcija imina 45 je tipično izvedena u alkoholnom otapalu, kao što su metanol ili etanol, na temperaturi između 0°C i sobne temperature, te je redukcija generalno završena u periodu od nekoliko sati ili manje.
Shema K
[image]
[image]
[image]
Reakcijska Shema L prikazuje poželjnu metodu za sintezu spojeva strukturne formule I (Z = C) koja koristi piperidin opće formule 1 i hidroksil-supstituirani cikloalkil karboksilne kiseline, opće formule 46 kao partnere u Korakuu kupliranja amidne veze. Korak kupliranja amidne veze između piperidina 1 i karboksilne kiseline 46 je prvo izveden, tipično koristeći karbodiimid reagens kao EDC, da se potakne kupliranje kako je gore opisano ili po bilo kojoj drugoj metodi opisanoj u opisu reakcijske Sheme A. Hidroksil-supstituirani amid 47 koji je proizveden je zatim nadalje sintetički izmjenjen inkorporiranjem R1 supstituenta prisutnog u naslovnom spoju strukturne formule I (Z = C). Različite metode poznate stručnjacima u organskoj sintezi mogu biti korištene za inkorporiranje R1 supstituenta. Na primjer, hidroksil grupa spojeva opće formule 47 može biti oksidirana, koristeći razne metode, da se dobije karbonil spoj opće formule 43. Rezultirajući ketoamidi opće formule 43 mogu zatim biti konvertirani u naslovni spoj strukturne formule I (Z = C) koristeći metode reduktivne aminacije, opisane u reakcijskoj Shemi K.
Povremeno može biti poželjno koristiti hidroksil-supstituirani spoj opće formule 47 u Fukuyama-Mitsunobu reakcijskoj (Fukuyama, T.; Cheung, M.; Jow, C.-K.; Hidai, Y.; Kan, T. Tetrahedron Lett. 1997, 33, 5831-4) sekvenci, kako je prikazano u reakcijskoj Shemi L. Kod ove metode za sintezu novih naslovnih spojeva strukturne formule I (Z = C)međuprodukt hidroksil-supstituirani cikloalkilamid 47 je reagiran sa 2,4-dinitrobenzensulfonamidom, opće formule 48, u nazočnosti trifenilfosfina i azodikarboksilat reagensa, kao što je DEAD. Reakcija je izvedena u pogodnom aprotičkom otapalu kao što su benzen, toluen ili tetrahidrofuran, tipično na sobnoj temperaturi, a reakcija je generalno dovršena u 0.5-3 sata. Produkt ove reakcije je sekundarni 2,4-dinitrobenzensulfonamid opće formule 49, koji može zatim lako biti konvertiran u naslovni spoj strukturne formule I (Z = C) gdje R8 = H. Deprotekcija sulfonamid grupe je postignuta reakcijom 49 sa bazom, kao npropilamin u otapalu kao metilen klorid ili reakcijom 49 sa nukleofilnim reagensom, kao što je merkaptooctena kiselina sa trietilaminom u metilen kloridu. U ovom slučaju reakcija je tipično izvedena na sobnoj temperaturi, u trajanju od 5 minuta do jednog sata. Prednost Fukuyama-Mitsunobu reakcijske sekvence je da je stereokemija ugljikovih atoma podvrgnutih zamjeni čisto invertirana. Stoga ako je hidroksil-supstituirani cikloalkilamid 47 jednostruki diastereoizomer, produkt 49 bit će jednostruki diastereoizomer također. Ovo je u kontrastu prema reduktivnoj aminacijskoj strategiji opisanoj u reakcijskoj Shemi K, koja generalno daje smjesu epimernih produkata.
Sekundarni amin formule I (Z = C, R1 = N(H)R7) prikazan u reakcijskoj Shemi L, može zatim nadalje biti sintetički izmjenjen, koristeći razne metode poznate u organskoj sintezi, inkorporirajući druge implementacije R8 supstituenta. Na primjer, spoj strukturne formule I (Z = C) gdje je R8 = H može biti podvrgnut reduktivnoj aminacijskoj reakcijski s prikladnim aldehidom ili ketonom, koristeći uvjete opisane u reakcijskoj Shemi K. Alternativno, spoj strukturne formule I (Z = C) gdje je R8 = H može biti direktno alkiliran s prikladnim agensom alkilacije, koristeći uvjete opisane u reakcijskoj Shemi B.
Shema L
[image]
[image]
[image]
Reakcijska Shema M prikazuje poželjnu metodu za sintezu cikloalkil karboksilne kiseline, opće formule 42 kada su vrijednosti r i s odabrane tako da je rezultirajući karbociklički prsten šesto-člani prsten. U ovaj metodi Diels-Alder reakcija između α,β-nezasićenog estera opće formule 50 i 2-trimetilsililoksibutadiena (51) daje smjesu dva regioizomerna sililenol etera 52 i 53. Sililenol eteri 52 i 53 su generalno podvrgnuti reakciji hidrolize, koristeći klorovodičnu kiselinu u otapalu kao što je metanol i dva regioizomerna ketona 54 i 55 su zatim odvojena konvencionalnim kromatografskim metodama. Olefinska geometrija početnog α,β-nezasićenog estera, opće formule 50 određuje relativnu stereokemiju dva supstituenta na šesto-članom prstenu. Stoga trans α,β-nezasićeni ester 50 daje trans-disupstituirane produkte 52 i 53 kako je prikazano, dok odgovarajući cis izomer spojeva opće formule 50 daje odgovarajući cis izomer 52 i 53. Kada su regioizomerni cikloheksanoni opće formule 54 i 55 odvojeni, oni mogu zatim biti pojedinačo hidrolizirani. Na primjer, hidroliza koristeći litij hidroksid u refluksirajućem tetrahidrofuranu, daje karboksilnu kiselinu opće formule 42 (r = 2, s = 1) i 42 (r = 1, s = 2). Kiselina opće formule 42 je konačno konvertirana u novi naslovni spoj strukturne formule I (Z = C) koristeći metodologiju opisanu gore, u reakcijskoj Shemi K i L.
Shema M
[image]
[image]
Reakcijska Shema N prikazuje poželjnu metodu za sintezu cikloalkil karboksilne kiselina opće formule 42 kada su vrijednosti r i s odabrane tako da je rezultirajući karbociklički prsten peto-člani prsten. U ovaj metodi α,β-nezasićeni ester opće formule 50 je podvrgnut trimetilenmetan cikloadicijskoj reakciji (Trost, B.M.; Chan, D.M.T. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6429) da se dobije ciklopentan derivat opće formule 57. Cikloadicija je izvedena reagiranjem α,β-nezasićenog estera opće formule 50 sa 2-[(trimetilsilil)metil]-2-propen-1-il acetatom (56) u nazočnosti paladij(0) katalizatora, u otapalu kao što je tetrahidrofuran. Poželjni paladij(0) katalizator za cikloadiciju može biti generiran miješanjem paladij acetata i triizopropil fosfita u reakcijskoj smjesi. Cikloadicijska reakcija je tipično izvedena na temperaturi refluksa otapala, na primjer 65°Ci reakcija je obično završena u periodu od 2-8 sati. Olefinska geometrija početnog α,β-nezasićenog estera opće formule 50 određuje relativnu stereokemiju dva supstituenta na peto-članom prstenu. Stoga trans α,β-nezasićeni ester 50 daje trans-disupstituirani produkt 57 kako je prikazano, dok odgovarajući cis izomer spojeva opće formule 50 daje odgovarajući cis-disupstituirani izomer 57. Egzociklički olefin prisutan u spoju opće formule 57 je zatim oksidativno uklonjen, da se dobije ciklopentanon derivat opće formule 58. Poželjna metoda za reakciju oksidativnog čišćenja je postupak u dva koraka, prikazan u reakcijskoj Shemi N. Metilen ciklopentan derivat formule 57 je prvo oksidiran 1,2-diol derivate, koristeći katalitički osmij tetraoksid u nazočnosti stehiometrijskog reoksidanta, kao što je N-metilmorfolin-N-oksid i sistem otapala, kao što su aceton-voda. Međuprodukt 1,2-diol čija forma nije generalno izolirana, ali je podvrgnut čišćenju sa natrij periodatom, u sistemu otapala kao metanol-voda, da se dobiju ketoni opće formule 58. Oba koraka u sekvenci oksidativnog čišćenja su generalno završena tijekom perioda od nekoliko minuta do nekoliko sati i reakcijski koraci su tipično izvedeni pri niskoj temperaturi, na primjer između 0°C i sobne temperature. Alternativno, oksidativno čišćenje olefina opće formule 57 može biti postignuto koristeći ozone ili drugim metodama poznatim u organskoj sintezi. Ciklopentanoni opće formule 58 mogu zatim biti hidrolizirani, na primjer koristeći natrij hidroksid u metanolu, da se dobije karboksilna kiselina opće formule 42 (r = 1, s = 1). Kiselina opće formule 42 je konačno konvertirana u novi naslovni spoj strukturne formule I (Z = C) koristeći metodologiju opisanu gore, u reakcijskoj Shemi K i L.
Shema N
[image]
Enantiomerno čisti spoj može biti pripravljen od početnog materijala, koji nosi pogodno kovalentno vezane kiralne pomoćne grupe, koristeći sintetičke transformulacije, slično onim prikazanim gore. Reakcijska Shema O prikazuje uporabu kovalentno vezane kiralne oksazolidinon pomoćnike za pripravu enantiomerno čistih ciklopentanona, opće formule 58. U ovoj metodi priprave, α,β-nezasićeni aciloksazolidon opće formule 34, sintetiziran kako je prikazano u Shemi H, je podvrgnut trimetilenmetan cikloadiciji reakcije spoja 56 kako je gore opisano u reakcijskoj Shemi N. α,β-nezasićeni aciloksazolidoni opće formule 59 su lako pripravljeni prema metodi opisanoj u opisu za reakcijsku Shemu H. Spojevi opće formule 34 su izloženi trimetilenmetan cikloadiciji pod istim uvjetima kao spoj opće formule 50 (Shema N) i produkt su diastereoizomerni ciklopentani 59 i 60. Spoj opće formulee 59 i 60 su lako odvojeni konvencionalnim kromatografskim metodama, ili rekristalizacijom, te mogu zatim biti konvertirani u spojeve opće formule 58 pojedinačno. Ovaj postupak je prikazan na dnu reakcijske Sheme O, za slučaj ciklopentana, sa apsolutnom stereokemijom prikazan u formuli 59. Enantiomerno čisti spoj opće formule 59 je prvo hidroliziran, da se dobije međuprodukt karboksilne kiseline i (S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinona, koristeći reagens kao što su litij hidroperoksid, tipično generiran in situ, u pogodnom sistemu otapala, kao što je vodeni tetrahidrofuran. Karboksilna kiselina formirana je generalno zatim konvertirana u metil ester 61 koristeći diazometan, trimetilsilildiazometan ili bilo koju od esterifikacijskih metoda često korištenih u organskoj sintezi. Olefin prisutan u esterima opće formule 61 je zatim podvrgnut metodi oksidativnog čišćenja iz opisa reakcijske Sheme N, da se dobije enantiomerno čisti spoj opće formule 58. Ciklopentanoni opće formule 58 mogu zatim biti hidrolizirani, na primjer koristeći natrij hidroksid u metanolu, da se dobije karboksilna kiselina opće formule 42 (r = 1, s = 1). Kiselina opće formule 42 je konačno konvertirana u novi naslovni spoj strukturne formule I (Z = C) koristeći metodologiju opisanu gore u reakcijskoj Shemi K i L.
Shema O
[image]
[image]
[image]
Kada se želi pripraviti pojedinačne enantiomere novog naslovnog spoja strukturne formule I moguće je izvršiti ponovno otapanje spojeva strukturne formule I koristeći jednu od metoda poznatih stručnjacima za orgasnku sintezu. Na primjer, enantiomerno čisti spoj (I) može biti pripravljen kristalizacijom od diastereoizomernih soli formiranih od racemskog spoja strukturne formule I i optički aktivne karboksilne kiseline. Dvije diastereoizomerne soli su odvojeni frakcionalnom kristalizacijom, zatim enantiomerno čisti spoj strukturne formule I je regeneriran tretiranjem pročišćene soli sa bazom. Alternativno, racemski spoj strukturne formule I može biti ponovno otopljen preparativnim HPLC koristeći komercijalno dostupne kiralne kolone stacionarne faze. Još jedna strategija za pripravu enantiomerno čistih spojeva strukturne formule I uključuje pripravu enantiomerno čistog spoja opće formule 2 prije uporabe u reakciji formiranja amidne veze, prikazanoj u reakcijskoj Shemi A. Racemski spoj opće formule 2 ili međuprodukata korištenih u pripravi spoja formule 2, kako je opisano u prethodnoj reakcijskoj Shemi (tj. kiselina 12, 19, 31, 42 i 46ili esteri 11, 18, 28, 54, 55 i 58) mogu također biti ponovno otopljeni koristeći klasične metode pretodno opisane.
Priprava 4,4-disupstituiranih piperidin međuprodukata
Shema P opisuje primjere 4,4-disupstituiranih piperidin međuprodukata opće formule 1 korištenih kako je naznačeno u primjerima predmetnog izuma (3-1, 4-1i 9-1). 4,4-disupstituirani piperidin međuprodukt opće formule P-1, P-2 i P-3 u Shemi P, može biti korišten u sintezi spojeva ovog izuma, može biti pripravljen prema metodi opisanoj u US 5,804,578 (Sep. 8, 1998), US 5,578,593 (Nov. 26, 1996), US 6,472,398 (Okt. 29, 2002), US 6,294,534 (Sep. 25, 2001), WO 01/70337i WO 99/64002.
Shema P
[image]
[image]
Reakcijska Shema Q prikazuje poželjnu metodu za sintezu spoja opće formule 1 (X = C, Y = CHN(H)CBZ). U ovoj metodi, karboksilna kiselina, kao što je 62 je podvrgnuta Curtius reakciji, da se dobije produkt opće formule 63. Reakcija je izvedena reagiranjem kiseline 62 sa difenilfosforil azidom, u nazočnosti tercijarnih amina, kao što su trietilamin ili diisopropilamin u otapalu kao što je toluen. Re-aranžiranje je tipično izvedeno na temperaturi refluksa otapala, na primjer 110ºC i re-aranžiranje je obično završeno u perioda od 1-5 sati. Međuprodukt izocijanat koji se formira nije generalno izoliran, ali je podvrgnut in-situ reakciji, sa pogodnim alkoholom, kao što je benzil alkohol, da se dobije produkt opće formule 63. N-BOC grupa može biti uklonjena bilo kojom od poznatih metoda, kao što su tretiranje protičkom kiselinom, kao što je vodikov klorid u inertnim orgasnkim otapalima, kao što su etil acetat ili trifluorooctena kiselina u metilen kloridu. Produkt amina 64 može biti korišten kao partner u kupliranju, u reakcijskoj Shemi A.
Shema Q
[image]
Reakcijska Shema R prikazuje opće metode za elaboraciju Y supstituenta, nakon gradnje spojeva strukturne formule I (X = C, Y = CHCO2Me) kako je opisano u reakcijskoj Shemi A. Na primjer, konverzija metil estera u karboksilnu kiselinu strukturne formule I (X = C, Y = CHCO2H) može biti postignuta dealkilacijom koristeći kalij trimetilsilanolate na sobnoj temperaturi u inertnom organskom otapalu, kao što je tetrahidrofuran u trajanju od oko jedan do oko 24 sata, nakon zakiseljavanja, odgovarajućom karboksilnom kiselinom. U izvjesnim slučajevima, bazna-katalizirana hidroliza poznata stručnjacima može biti korištena za djelovanje ovom istom transformulacijom. Kiselina može biti reagirana nadalje da se formira amid tretiranjem sa primarnim ili sekundarnim aminom, pod raznim protokolima amidovog kupliranja, kao što su oni opisani u Shemi A za dobivanje spoja strukturne formule I (X= C, Y = CHCONR7R8).
Shema R
[image]
[image]
Reakcijska Shema S prikazuje opće metode za elaboraciju Y supstituenta, nakon gradnje spojeva strukturne formule I (X = C, Y = N(H)CBZ ili CHN(H)CBZ) kako je opisano u reakcijskoj Shemi A. N-CBZ zaštićeni spoj strukturne formule I (X = C, Y = N(H)CBZ ili CHN(H)CBZ) je prvo od-zaštićen hidrogenolizom, koristeći paladij-na ugljiku katalizator u sistemu otapala kao što su metanol, etanol, octena kiselina, ili njihove smjese pod atmosferom vodika. Rezultirajući spoj strukturne formule I (X = C, Y = NH ili CHNH2) može zatim biti subjekt jedne od nekoliko metoda acilacije, poznatih u organskoj kemiji. Na primjer, spoj strukturne formule I (X = C, Y = NH ili CHNH2) može biti reagiran sa karboksilnom kiselinom 65 pod raznim protokolima amidnog kupliranja, kao što su oni opisani u opisu za Shemu A dobivanja produkta strukturne formule I (X = C, Y = NC(O)R ili CHNHC(O)R). Alternativno, spoj strukturne formule I (X = C, Y = NH ili CHNH2) može biti aciliran, koristeći derivate kloridne kiseline 66. Reakcija acilacije je tipično izvedena u nazočnosti tercijarnih amina, kao što su trietilamin, N,N-diisopropiletilamin ili N-metilmorfolin u aprotičkom otapalu, kao što su metilen kloridu ili DMF, da se dobije produkt strukturne formule I (X = C, Y = NC(O)R ili CHNHC(O)R) kako je prikazano u Shemi S.
Shema S
[image]
[image]
Reakcijska Shema T prikazuje opće metode za elaboraciju Y supstituenta, nakon gradnje spojeva strukturne formule I (X = C, Y = NH) kako je opisano u prethodnoj reakcijskoj Shemi S. Na primjer, spoj strukturne formule I (X = C, Y = NH) može biti podvrgnut jednoj od nekoliko alkilacijskih strategija poznatih u organskoj kemiji. Na primjer, spoj (I) (X= C, Y = NH) može biti korišten u reakciji reduktivne aminacije, sa pogodnim karbonilom, sadržava partner (67). Reduktivna aminacija je postignuta početnom formulacijom imina između amina formule I (X = C, Y = NH) i ili aldehida ili ketona formule 67. Međuprodukt imin je zatim tretiran sa agensom redukcije, sposobnim za redukciju ugljik-dušik dvostruke veze, kao što su natrij cijanoborohidrid ili natrij triacetoksiborohidrid i alkiliran produkt strukturne formule I (X = C, Y = NR) je proizveden. Alternativno, spoj strukturne formule (I) (X = C, Y = NH) može biti direktno alkiliran, koristeći agense alkilacije kao što je 68 u polarnom aprotičkom otapalu, kao što je DMF. U ovoj reakciji, supstituent odlazeće grupe, LG, spoja 68 je odlazeća grupa, kao što su halid, mesilat ili triflat, a produkt je spoj strukturne formule I (X= C, Y = NR6).
Shema T
[image]
Na sličan način stanju opisanom u reakcijskoj Shemi T, spoj strukturne formule I (X = C, Y = CHNH2) može biti elaboriran do produkta strukturne formule I (X = C, Y = CHN(H)R) i može biti nadalje elaboriran do produkta strukturne formule I (X=C, Y= CN(R)2), kako je prikazano u Shemi U.
Shema U
[image]
[image]
Reakcijska Shema V prikazuje opće metode za redukciju spojeva aril prstena, opće formule V-1 da se dobije cikloheksil spoja opće formule V-2. Spoj aril prstena formule V-1 može biti reduciran hidrogenacijom u nazočnosti platina (IV) oksid katalizatora, u otapalu kao što je ledena octena kiselina, pri povišenom tlaku, kao što je 45 psi plinovitog vodika.
Shema V
[image]
Slijedeći primjeri su dati da ilustriraju izum i ne treba ih shvatiti kao ograničavanje opsega izuma na bilo koji način. Pirolidin kiselina međuprodukt 1-4 je pripravljena kako je opisano dolje, nakon općih postupaka opisanih u Shemi J i G.
Priprava međuprodukta (1-4)
(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilna kiselina
[image]
Korak A: Priprava N-terc-butil-N-(trimetilsililmetil)amina (1-1)
Smjesa terc-butilamina (18.0 mL, 171 mmol) i (klorometil)trimetilsilana (7.00 g, 57.1 mmol) je zagrijavana u staklenoj epruveti sa debelom stijenkom pri 200°C preko noći. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakcijska smjesa je pretočena u 1 N NaOH i ekstrahirana tri puta dietil eterom. Kombinirani orgasnki ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni (MgSO4) i nestabilne komponente otparene in vacuo. Destilacija (atmosferski tlak; ~135°C) preostale tekućine dala je naslovni spoj 1-1 kao bezbojnu tekućinu.
Korak B: Priprava N-terc-butil-N-(metoksimetil)-N-(trimetilsililmetil)amina (1-2)
N-terc-butil-N-(trimetilsililmetil)amin 1-1 (8.47 g, 53.1 mmol) je dodavan u kapima, tijekom približno 30 min, putem lijevka sa izjednačenim tlakom u miješanu otopinu vodenog formaldehida (5.98 mL od 37 tež. % otopina u vodi, 79.7 mmol) na 0°C. Nakon 45 min, metanol (6.45 mL, 159.3 mmol) je dodan i rezultirajuća otopina je zasićena kalij karbonatom. Nakon jakog miješanja tijekom približno 5 h, vodena faza je uklonjena. Organska faza je zasićena kalij karbonatom i miješana preko noći. Reakcijska smjesa je pretočena u vodu i ekstrahirana tri puta dietil eterom. Kombinirani orgasnki ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni (MgSO4) i nestabilne komponente otparene in vacuo. Destilacija (visok vakuum; ~70°C) preostale tekućine dala je naslovni spoj 1-2 kao bezbojnu tekućinu.
Korak C: Priprava metil (3R,4S)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilata i metil (3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilata (1-3)
Trifluorooctena kiselina (116 μL, 1.51 mmol) je dodana u otopinu spoja 1-2 (3.07 g, 15.1 mmol) i metil (2E)-3-(2,4-difluorofenil) prop-2-enoata (2.99 g, 15.1 mmol) u metilen kloriduu (60 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 18 h, reakcijska smjesa je pretočena u zasićeni vodenog natrij bikarbonat i ekstrahirana tri puta metilen kloridom. Kombinirani orgasnki ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni (Na2SO4) i ukoncentrirani in vacuo. Pročišćavanja ostatka tekućom kromatografijom normalne faze, pri srednjem tlaku, na silika gelu (gradijent eluiranja; 0-9% metanol (sadržava 10% v/v amonij hidroksid)/metilen klorid kao eluent) dala je naslovni spoj 1-3 kao racemsku smjesu. Racemski naslovni spoj je ponovno otopljen na enantiomerne komponente, koristeći preparativnu kiralnu tekuću kromatografiju visokog tlaka, na CHIRALPAK AD fazi (5 % izopropanol/heptani kao eluent) da se dobije po redu eluiranja: metil (3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilat enantiomer kao bezbojno ulje, praćeno metil (3R,4S)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilat enantiomerom 1-3 kao bezbojno ulje.
Korak D: Priprava (3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline hidroklorid soli (1-4)
Smjesa metil (3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilat enantiomera 1-3 (1.37 g, 4.61 mmol) i kalij trimetilsilanolata (0.68 g, 5.30 mmol) u dietil eteru (23 mL) je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodana zasićena otopina vodikov klorida u etil acetatu, nestabilne komponente su otparene, da se dobije 1-4, koji je bio korišten bez daljnjeg pročišćavanja u pripravi Primjera opisanih dolje.
Alternativno, (3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (1-4) može biti pripravljena prema postupku iz Sheme W:
[image]
[image]
[image]
Korak A: Otopina (S)-2-metil-CBS-oksazaborolidina (131 mL, 1 M u toluenu), boran-N,N-dietilanilina (46.36 L) u MTBE (10 L) je zagrijavana do 38-42 °C, zatim je otopina 2-kloro-2’,4’-di-fluoro-acetofenona W-1 (4891 g) u MTBE (16 L) dodavana tijekom 10 h. Homogena otopina je miješana na 40 °C tijekom jednog sata, zatim ostavljena do hlađenja na 18 °C i miješana preko noći. Metanol (2.3 L) je dodavan tijekom 60 min, uz održavanje temperature na <20 °C sa hlađenjem. Reakcijska smjesa je miješana 30 min, zatim 5.0 N vodene HCl (10 L) je dodano tijekom 30 min, uz održavanje temperature pri 22-25 °C sa hlađenjem. Nakon miješanja 30 min, faze su odvojene i organska faza je isprana zasićenim vodenim NaCl, zatim ukoncentrirana in vacuo da se dobije otopina spoja W-2.
Korak B: Spoj W-2 u MTBE otopini iz Koraka A (5040 g, 98 wt%, 25.67 mol) je razrijeđen sa metanolom (5 L), zatim je dodan terc-butilamin (25 L). Smjesa je ohlađena do 25 °C, a zatim dodana krutina NaOH peleta (1048 g), i rezultirajuća reakcijska smjesa je miješana i zagrijana na refluksu. Nakon 12-20 h na refluksu, smjesa je ukoncentrirana in vacuo do 1/3 volumena, zatim su dodani voda (5 L) i MTBE (20 L). Faze su odvojene i vodena faza je re-ekstrahirana sa MTBE (2 x 2 L). Kombinirani ekstrakti su isprani zasićenim vodenim NaCl (1 L)i zatim ukoncentrirani in vacuo. Heptan (40 L) je dodan i koncentracija je nastavljena da se dovede volumen do 20 L. Smjesa je zagrijavana do ~90 °C da se otope sve krutine, zatim ostavljena da se ohladi do 22 °C da kristalizira tijekom 4 h. Smjesa je ohlađena do 0 °C, miješana 12-15 sati, zatim filtrirana. Rezultirajući filtrat je ispran hladnim heptanom (2 x 5 L), zatim osušena in vacuo na 35 °C da se dobije spoj W-3.
Korak C: Smjesa spoja W-3 (5.205 kg, 99.9%, 22.68 mol) i acrilonitrila (26.9 L, 408 mol) je zagrijavana na refluksu (~77 °C) pod atmosferom dušika. Nakon zagrijavanja tijekom 20 h (~90% konverzije), po jedan ekvivalent etanola (1.32 L, 22.68 mol) i formamida (0.9 L, 22.68 mol) je dodan i zagrijavanje je nastavljeno 12 h. Nakon hlađenja do 22 °C, otopina je ukoncentrirana do 12 L destilacijom (80-90 tora pri 20-22 °C temperature posude) i rezultirajući je ostatak razrijeđen izopropil acetatom (22 L) i ponovo ukoncentriran (55-75 tora i 22-27 °C temperatura posude). Ovo je ponovljeno. Zatim je ostatak razrijeđen izopropil acetatom do ukupnog volumena od 34 L i supernatant je filtriran, koristeći 10-15 μm porozni filter. Filterska smjesa je isprana izopropil acetatom i filtrat je razrijeđen sa ukupno 24 L izopropil acetata. Kombinirani filtrat (~54 L) je ispran otopinom sastavljenom od vode (31.2 L), octene kiseline (52 mL, 4 mol%)i zasićene slane otopine (3.1 L), praćeno 12% vodenog NaCl (2 x 34 L). Organski sloj je ukoncentriran (15-45 tora i 5-29 °C) u ~15 L volumena i ispran sa 5 x 6 L n-heptana, tijekom kojeg vrijemena je produkt kristalizirao. Smjesa je razrijeđena sa n-heptanom u volumen od 23 L i miješana na 0-5 °C 1-3 puta dnevno do koncentracije 10 g/18 L, zatim filtrirana i isprana hladnim (5 °C) n-heptanom (14 L). Mokra masa je osušena in vacuo pri 20 oC sa protokom dušika, da se dobije spoj W-4.
Korak D: Otopina spoja W-4 (5.73 kg, 99.9%, 20.28 mol) u suhom THF (31.3 L) je ohlađena do -20 oC, zatim je dodan kloro dietilfosfat (3.79 kg, 21.29 mol). LiHMDS (1.35 M u THF otopini; 31.5 L, 42.58 mol) je polagano dodavan tijekom 1.5 h uz održavanje reakcijske temperature na -15 °C. Nakon miješanja na -15°C 2 h, reakcijska smjesa je gašena vodom (50.6 L) na <15 °C i ekstrahirana sa n-heptanom (40.5 L) pri 20 °C. Organski sloj je ispran sa 10% vodenom NaCl otopinom (52 L)i ekstrahiran sa 3 N HCl otopinom (40.6 L, 121.8 mol) uz hlađenje, da se održi temperatura <35 °C. Vodeni sloj (58 L) je naravnan na pH 11-12 sa 50% vodenog NaOH (6.13 L, 116.1 mol) i ekstrahiran n-heptanom (54 L). Organska faza je isprana jednom sa 10% vodene NaCl otopina (26 L) i rezultirajuća otopina heptana sadržava spoj W-5 koji je korišten u Koraku E.
Korak E: Otopini spoja W-5 (4.88 kg, 18.46 mol) u n-heptanu (~65 L ukupna) iz Koraka D je otapalo-promjenjeno u etanol (~20.6 L ukupno). U ovu otopinu je dodano 50% vodenog NaOH (2.7 L, 51.15 mol) tijekom 2 min uz miješanje. Nakon dodavanja NaOH, temperatura smjese se popela od 16 do 34 ºC. Smjesa je zatim zagrijavana na refluksu (78-80 oC) pod dušikom 5-6 h. Nakon hlađenja do 20 °C, otopina je razrijeđena etanolom (25.4 L) i metanolom(40.6 L). Otopina je zatim ohlađena do 12 °C; pH je podešen na prividno pH 6.8 sa 96% H2SO4 (1.42 L, 25.6 mol), uz održavanje temperature na ~20 °C. Natrij sulfat smjesa je filtrirana kroz Solka-Floc® (5 kg) i bezvodnog praška Na2SO4 (4 kg)i isprana sa 1:1 EtOH:MeOH (20 L). Filtrat je ukoncentriran i otapalo-promjenjeno u 2-propanol otopinu (~15 L volumena). Rezultirajuća smjesa je zagrijavana na refluksu (~80 °C) 2 h, zatim ohlađena do 16 °C. MTBE (30.4 L, 3 vol u odnosu na IPA) je dodan smjesi tijekom 5 h. Nakon miješanja na 16-17 °C za 3 dana, rezultirajuća smjesa je filtrirana i isprana sa 12 L 1:3 IPA:MTBE. Krutine su osušene in vacuo (150 tora) na 50 °C sa protokom dušika, da se dobije spoj 1-4.
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 1
Priprava (1-14)
Korak A: Priprava N-(3,4-dimetilfenil)acetamida (1-6)
Octeni anhidrid (38.9 mL, 412 mmol) je dodavan u miješanu otopinu 3,4-dimetilanilina 1-5 (10.0 g, 82.5 mmol) u piridinu (150 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja na približno 60°C tijekom 2h, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo i ostatak je odjeljen između dietil etera i vodene 1 N klorovodične kiseline. Organska faza je odvojena i isprana zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo da se dobije 1-6 kao bijela kristalna krutina.
Korak B: Priprava N-(2-bromo-4,5-dimetilfenil)acetamida (1-7)
Bromin (5.08 mL, 99.1 mmol) je dodavan tijekom 1h u miješanu otopinu N-(3,4-dimetilfenil)acetamida 1-6 (13.5 g, 82.6 mmol) u octenoj kiselini (200 mL) na približno 15°C. Nakon 15 minuta, je dodana voda (400 mL) dok nije zapažena precipitacija. Rezultirajuća krutina je filtrirana, isprana vodom (do bijele boje) i osušena in vacuo, da se dobije 1-7 kao bijela kristalna krutina.
Korak C: Priprava 2-bromo-4,5-dimetilanilina (1-8)
Kalij hidroksid (15.9 g, 284 mmol) je dodan u miješanu otopinu N-(2-bromo-4,5-dimetilfenil)acetamida (1-7) (17.2 g, 71.0 mmol) u metanolu (350 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja na približno 80°C tijekom 18h, reakcijska smjesa je ohlađena i orgasnke nestabilne komponente uklonjene in vacuo. Preostala vodena faza je razrijeđena dodatnom vodom (65 mL) i rezultatirajući kruti produkt je filtriran, ispran vodom i osušen in vacuo, da se dobije 1-8 kao bijela krutina.
Korak D: Priprava 2-bromo-N-izopropil-4,5-dimetilanilina (1-9)
Otopina acetona (5.60 mL, 76.3 mmol) i vodene 4 M sumporne kiseline (5.20 mL, 20.8 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) je dodavana u kapima u miješanu otopinu 2-bromo-4,5-dimetilanilina 1-8 (13.9 g, 69.3 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na približno 0°C. Natrij borohidrid (2.62 g, 69.3 mmol) je dodan oprezno i rezultirajuća smjesa ostavljena da se zagrije do ambijentalne temperature. Nakon 30 min, reakcija je gašena pažljivim sekvencijalnim dodavanjem vode (25 mL) i natrij hidroksid peleta (vrlo alkalno). Reakcijska smjesa je ekstrahirana sa terc-butil metil eterom (150 mL) i organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (natrij sulfatom) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-20% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je 1-9 kao bistro, blijedo narančasto ulje.
Korak E: Priprava terc-butil 4-(klorokarbonil)piperidin-1-karboksilata (1-11)
Oksalil klorid (32.7 mL od 2 M otopina u metilen kloridu, 65.4 mmol) praćeno N,N-dimetilformamidom (0.5 mL) su dodani u miješanu otopinu 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilne kiseline 1-10 (10.0 g, 43.6 mmol) u metilen kloridu (150 mL) na približno 0°C. Nakon 1h, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo, azeotropirano dvaput sa toluenom, da se dobije 1-11 kao narančasto ulje. Spoj 1-11 je otopljen u metilen kloriduu da se dobije 43.6 mL 1M otopine i korišten kao takav u respektivnim reakcijama.
Korak F: Priprava terc-butil 4-{[(2-bromo-4,5-dimetilfenil)(izopropil)-amino]karbonil}piperidin-1-karboksilata (1-12)
N,N-dimetilanilin (7.12 mL, 56.2 mmol) praćeno terc-butil 4-(klorokarbonil)piperidin-1-karboksilat 1-11 (42.1 mL 1 M otopine u metilen kloridu, 42.1 mmol) je dodan u čistu miješanu smjesu 2-bromo-N-izopropil-4,5-dimetilanilina 1-9 (6.80 g, 28.1 mmol) i N,N-dimetilamino-piridina (172 mg, 1.40 mmol) na približno 0°C. Rezultirajuća smjesa je zagrijavana na refluksu tijekom 30 min, ohlađena do ambijentalne temperature i odjeljena između dietil etera i vodene 1 N klorovodične kiseline. Organska faza je odvojena i isprana sukcesivno vodenom 1 N klorovodičnom kiselinom, zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-40% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je 1-12 kao bijelu krutinu.
Korak G: Priprava (1-13)
Miješana smjesa terc-butil 4-{[(2-bromo-4,5-dimetilfenil)(isopropil)amino] karbonil}piperidin-1-karboksilata 1-12 (3 g, 6.52 mmol), bis(dibenzilienaceton)paladija (187 mg, 0.326 mmol), racemskog 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (309 mg, 0.496 mmol) i natrij terc-butoksida (954 mg, 9.93 mmol) u dioksanu (100 mL) je zagrijavana, na približno 100°C tijekom 18 h. Reakcijska smjesa je pretočena u vodenu 2 N klorovodičnu kiselinu i ekstrahirana tri puta dietil eterom. Kombinirani eterski ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-40% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je 1-13 kao bijeličastu krutinu.
Korak H: Priprava (1-14)
Vodikov klorid (4 mL od 4 M otopina u dioksanu, 4 mmol) je dodan u miješanu otopinu 1-13 (128 mg, 0.344 mmol) u metilen kloridu (2 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 1h, reakcijska smjesa je otparena do sušenja in vacuo i ponovno-otopljena u metilen kloridu (5 mL). (3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilna kiselina hidroklorid 1-4 (100 mg, 0.313 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (57.0 mg, 0.375 mmol), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (72.0 mg, 0.375 mmol) i 4-metilmorfolin (0.155 mL, 1.42 mmol) su dodavani sukcesivno. Nakon stajanja na sobnoj temperaturi tijekom 18 h, reakcijska smjesa je razrijeđena etil acetatom i isprana sukcesivno zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom, preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-20% metanol/metilen klorid kao eluent) dalo je bijelu krutinu, koja je otopljena u minimalnoj količini metilen klorida i zakiseljena vodikovim kloridom (1M otopina u dietil eteru). Nestabilne komponente su uklonjene in vacuo da se dobije 1-14 kao bijela krutina (m/z (ES) 538 (MH+)).
Nakon sličnih postupaka opisanim iznad u Primjeru 1, pripravljeni su slijedeći spojevi i:
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 21
Priprava (2-11)
Koraka A-D: Priprava terc-butil 4-{[(2-bromo-4-kloro-5-metilfenil) amino]karbonil}piperidin-1-karboksilata (2-5)
Terc-butil 4-{[(2-bromo-4-kloro-5-metilfenil)amino]karbonil}-piperidin-1-karboksilat 2-5 je pripravljen od 4-kloro-3-metilanilina 2-1 nakon sličnog postupka onom opisanom za 4-{[(2-bromo-4,5-dimetilfenil)(isopropil)amino]karbonil}piperidin-1-karboksilat 1-12.
Korak E: Priprava terc-butil 4-{[benzil(2-bromo-4-kloro-5-metilfenil)amino]karbonil}piperidin-1-karboksilata (2-6)
Natrij hidrid (193 mg, 8.06 mmol) je dodan u miješanu otopinu terc-butil 4-{[(2-bromo-4-kloro-5-metilfenil)amino]karbonil}piperidin-1-karboksilata 2-5 (2.90 g, 6.72 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL) na približno 0°C. Reakcijska smjesa je zagrijana do ambijentalne temperature i ostavljena tijekom 30 min. Benzil bromid (1.20 mL, 10.1 mmol) je dodan i nakon 1h, reakcijska smjesa je pretočena u vodenu 2 N klorovodičnu kiselinu i ekstrahirana dietil eterom. Organska faza je isprana zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom, preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-20% acetone/metilen klorid kao eluent) dalo je 2-6 kao bijelu krutinu.
Korak F: Priprava (2-7)
Spoj 2-7 je pripravljen terc-butil 4-{[benzil(2-bromo-4-kloro-5-metilfenil)amino]karbonil}piperidin-1-karboksilata 2-6 nakon sličnog postupka onom opisanom tijekom 1-13.
Korak G: Priprava (2-8)
Otopina 2-7 (1.18 g, 2.68 mmol) i anisola (1.45 mL, 13.4 mmol) u trifluorooctenoj kiselini/ukoncentriranoj sumpornoj kiselini (20:1, 157.5 mL) je zagrijavana u tubi pod tlakom, na približno 110°C tijekom 18 h. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo. Ostatak je neutraliziran vodenim 2.5 N natrij hidroksidom i ekstrahiran etil acetatom. Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo da se dobije 2-8 kao narančasta smola.
Korak H: Priprava (2-9)
Spoj 2-9 je pripravljen od 2-8 nakon sličnog postupka onom opisanom tijekom 1-14.
Korak I: Priprava (2-10)
Natrij hidrid (4.00 mg, 0.174 mmol) je dodan u miješanu otopinu 2-9 (60.0 mg, 0.116 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) na približno 0°C. Nakon 15 min, terc-butil 2-bromopropilkarbamat (83.0 mg, 0.349 mmol) je dodan i rezultirajuća smjesa je ostavljena na ambijentalnoj temperaturi tijekom 1h. Reakcijska smjesa je pretočena u zasićeni vodeni natrij bikarbonat i ekstrahirana etil acetatom. Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom, preko silika gela (gradijent eluiranja; 60%-100% acetone/metilen klorid dalo je 2-10 kao bijelu krutinu.
Korak J: Priprava (2-11)
Vodikov klorid (1 mL od 4M u dioksanu, 1 mmol) je dodan u miješanu otopinu 2-10 (30 mg, 45 μmol) u metilen kloridu (0.5 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 1h, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo i ostatak je trituriran dietil eterom/heksanima, da se dobije 2-11 kao bijeli prašak (m/z (ES) 574 (MH+)).
Nakon postupaka sličnih opisanom iznad u Primjeru 21, slijedeći spojevi su pripravljeni:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 34
Priprava (3-6)
Korak A: Priprava (3-2)
Difenilfosforil azid (1.95 mL, 9.05 mmol) je dodan u miješanu otopinu spoja 3-1 (2.50 g, 7.54 mmol) i trietilamina (1.47 mL, 10.5 mmol) u toluenu (35 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Rezultirajuća smjesa je miješana na približno 85°C za 4 h i zatim ohlađena do sobne temperature. Benzil alkohol (0.94 mL, 9.08 mmol) je dodan i rezultirajuća otopina je ostavljena na ambijentalnoj temperaturi tijekom 18 h. Reakcijska smjesa je pretočena u vodenu 1 N klorovodičnu kiselinu i ekstrahirana tri puta etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, slanom otopinom, osušeni (magnezij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-40% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 3-2 kao bezbojno ulje.
Korak B: Priprava (3-3)
Zasićena otopina vodikovog klorida u etil acetatu (20 mL) je dodana u miješanu otopinu spoja 3-2 (2.69 g, 6.17 mmol) u metilen kloridu (20 mL) na približno 0°C. Nakon 2 h, nestabilne komponente su otparene in vacuo i sirovi je ostatak trituriran dvaput suhim dietil eterom, da se dobije spoj 3-3 kao bezbojna krutina.
Korak C: Priprava (3-4)
N,N-Diisopropiletilamin (1.09 mL, 6.26 mmol) je dodan u miješanu otopinu (3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline hidroklorida 1-4 (0.671 g, 2.09 mmol), spoj 3-3 (0.705 g, 2.09 mmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfat (0.954 g, 2.51 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 18 h, reakcijska smjesa je pretočena u vodu i ekstrahirana tri puta etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-9% metanol (sadržava 10% v/v amonij hidroksid)/metilen klorida kao eluent) dalo je spoj 3-4 kao bezbojnu pjenu.
Korak D: Priprava (3-5)
Smjesa spoja 3-4 (2.09 mmol) i paladij (II) hidroksida (0.126 g) u etanolu/ledenoj octenoj kiselini (1:1, 8 mL) je hidrogenirana na atmosferskom tlaku, tijekom 18 h. Rezultirajuća smjesa je filtrirana kroz kratku kolonu celite®, eluirajući uporno etanolom. Filtrat je otparen i je ostatak odjeljen između metilen klorida i zasićenog vodenog natrij bikarbonata. Organska faza je odvojena i vodena faza je re-ekstrahirana dvaput metilen kloridom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom, preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-9% metanol (sadržava 10% v/v amonij hidroksid)/metilen klorida kao eluent) dalo je spoj 3-5, kao bezbojnu pjenu.
Korak E: Priprava (3-6)
Acetil klorid (11.4 μL, 160 μmol) je dodan u miješanu otopinu spoja 3-5 (50.0 mg, 107 μmol) i trietilamin (44.7 μL, 321 μmol) u metilen kloridu na približno 0°C. Rezultirajuća smjesa je ostavljena da se zagrije do ambijentalne temperature tijekom 18h. Reakcijska smjesa je pretočena u vodu i ekstrahirana tri puta metilen kloridom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka preparativnom tekućom kromatografijom visoke performance reverzne faze na YMC Pack Pro C18 fazu (gradijent eluiranja; 0%-100% acetonitril/voda kao eluent, 0.1% TFA modifikator) praćeno liofilizacijom dalo je spoj 3-6 kao bezbojnu flokulentnu krutinu (m/z (ES) 510 ((MH+)).
Nakon postupaka sličnih opisanim iznad u Primjeru 34, slijedeći spojevi su pripravljeni:
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 45
Priprava (4-4)
Korak A: Priprava (4-2)
N,N-Diisopropiletilamin (1.50 mL, 8.61 mmol) je dodan u miješanu otopinu (3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline hidroklorida 1-4 (0.921 g, 2.87 mmol), spoja 4-1 (1.03 g, 2.87 mmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfata (1.31 g, 3.45 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 18 h, reakcijska smjesa je pretočena u vodu i ekstrahirana tri puta etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-9% metanol (sadržava 10% v/v amonij hidroksid)/metilen klorid kao eluent) dalo je spoj 4-2 kao bezbojnu pjenu.
Korak B: Priprava (4-3)
Smjesa spoja 4-2 (2.87 mmol) i paladij (II) hidroksida (0.169 g) u etanolu/ledenoj octenoj kiselini (1:1, 10 mL) je hidrogenirana na atmosferskom tlaku tijekom 18h. Rezultirajuća smjesa je filtrirana kroz kratku kolonu celite®, eluirajući uporno etanolom. Filtrat je otparen i je ostatak odjeljen između metilen klorida i zasićenog vodenog natrij bikarbonata. Organska faza je odvojena i vodena faza re-ekstrahirana dvaput metilen kloridom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-9% metanol (sadržava 10% v/v amonij hidroksid)/metilen klorid kao eluent) dalo je spoj 4-3 kao bezbojnu pjenu.
Korak C: Priprava (4-4)
N,N-Diisopropiletilamin (27.9 μL, 160 μmol) je dodan u miješanu otopinu N-Boc-Glicin (11.3 mg, 64.5 μmol), spoj 4-3 (24.2 mg, 53.4 μmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfat (30.5 mg, 80.2 μmol) u N,N-dimetilformamidu (0.75 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 18 h, reakcijska smjesa je pretočena u vodu i ekstrahirana tri puta metilen kloridom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo. Sirovi je ostatak otopljen u metilen kloridu (1 mL) u koji je dodana zasićena otopina vodikov klorida u etil acetatu (1 mL). Nakon 1.5 h, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo i sirovi je ostatak pročišćen preparativnom tekućom kromatografijom reverzne faze pod visokim tlakom, na YMC Pack Pro C18 fazi (gradijent eluiranja; 0%-100% acetonitril/voda kao eluent, 0.1% TFA modifikator). Liofilizacija pročišćenih frakcija dala je spoj 4-4 kao bezbojnu flokulentnu krutinu (m/z (ES) 511 (MH+)).
Nakon postupaka sličnih opisanim iznad u Primjeru 45, slijedeći spojevi su pripravljeni:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 51
Priprava (5-9)
Korak A: Priprava terc-butil bis(2-kloroetil)karbamata (5-2)
Tijekom perioda od 3 h, trietilamin (1000 mL) je dodan u otopinu di-terc-butil dikarbonata (1121 g, 5.2 mol) i N,N-bis(2-kloroetil)amin hidroklorida 5-1 (1.00 kg, 5.64 mol) u metilen kloridu (3600 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi tijekom 18 h, reakcijska smjesa je filtrirana, ispirući masu metilen kloridom. Filtrat je ispran vodom, slanom otopinom, osušen (magnezij sulfat), filtriran kroz natrij sulfat i ukoncentriran in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (10% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 5-2 kao blijedo žuto ulje.
Korak B: Priprava (5-3)
n-butillitij (1785 mL 2.5 M otopina u heksanima, 4.46 mol) je dodana tijekom 2 h u miješanu otopinu indena (568 g, 4.90 mmol) u tetrahidrofuranu (3572 mL) na približno 0°C. Litij bis(trimetilsilil)amid (5768 mL 1.0 M otopine u tetrahidrofuranu, 5.77 mol) je dodavano tijekom perioda od 2.5 h (održavajući reakcijsku temperaturu približno oko 5°C). Otopina terc-butil bis(2-kloroetil)karbamata 5-2 (1244.5 g, 5.16 mol) u tetrahidrofuranu (3572 mL) je zatim dodana tijekom perioda od 2.5 h (ponovno održavajući reakcijsku temperaturu približno oko 5°C). Rezultirajuća otopina je ostavljena da se zagrije polagano do ambijentalne temperature tijekom 18 h. Reakcijska smjesa je pretočena u vodu i ekstrahirana izopropil acetatom. Organska faza je tretirana sa Darco® ugljikom (365 g), magnezij sulfatom (365 g) i silika gelom (183 g) i miješana tijekom 1 h. Otopina je filtrirana i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak, koji je re-kristaliziran od heksana, da se dobije spoj 5-3 kao bijeli kristali.
Korak C: Priprava (5-4)
(S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-Di-terc-butilsalicilien)-1,2-cikloheksan diamino-mangan (III) klorid (110 mg, 0.175 mmol) je dodan u miješanu otopinu spoja 5-3 (11.0 g, 3.50 mmol) u metilen kloridu (30.0 mL) na ambijentalnoj temperaturi, praćeno 4-fenilpiridin N-oksidom (180 mg, 1.05 mmol). Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi tijekom 10 min, natrij hipoklorit (7.01 mL 1.0 M vodene otopina, 7.01 mmol) je dodan. Nakon daljnja 2 h, reakcijska smjesa je razrijeđena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo.
Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-20% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je 5-4 kao bijelu krutinu.
Korak D: Priprava (5-5)
Otopina spoja 5-4 (1.43 g, 4.75 mmol) u izopropilaminu (30 mL) je zagrijavan u zapečaćenoj epruveti, na približno 60°C tijekom 18 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i ukoncentrirana in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 20%-60% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 5-5 kao bijelu krutinu.
Korak E: Priprava (5-6)
Trietilamin (1.00 mL, 7.12 mmol) praćen metansulfonil kloridom (0.440 mL, 5.69 mmol) je dodan u miješanu otopinu spoja 5-5 (1.71 g, 4.74 mmol) u dikloroetanu (30 mL) na približno 0°C. Nakon miješanja na približno 60°C tijekom 2 h, reakcijska smjesa je ohlađena, pretočena u zasićeni vodeni natrij bikarbonat i ekstrahirana etil acetatom. Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak, koji je pročišćen brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-25% aceton/metilen klorid kao eluent) da se dobije spoj 5-6 kao bijela krutina.
Korak F: Priprava (5-7)
Smjesa spoja 5-6 (1.00 g, 2.92 mmol), paladij (II) hidroksida (0.205 g) i ledene octene kiseline (0.167 mL, 2.92 mmol) u etanolu (30 mL) je hidrogeniran na 50 psi tijekom 18 h. Rezultirajuća smjesa je filtrirana kroz kratku kolonu celite®, eluirajući etanolom. Filtrat je otparen in vacuo. Sirovi je ostatak pročišćen brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-35% acetone/metilen klorid kao eluent) dalo je spoj 5-7 kao bijelu krutinu.
Korak G: Priprava (5-8)
Octeni anhidrid (0.134 mL, 1.42 mmol) je dodan u miješanu otopinu spoja 5-7 (50.0 mg, 0.142 mmol) u piridinu (2 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja na približno 100°C tijekom 18 h, reakcijska smjesa je ohlađena i ukoncentrirani in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-40% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 5-8 kao bijeličastu krutinu.
Korak H: Priprava (5-9)
Vodikov klorid (2.5 mL od 4 M otopina u dioksanu, 10 mmol) je dodana u miješanu otopinu spoja 5-8 (71.1 mg, 0.180 mmol) u metilen kloridu (2 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 1h, reakcijska smjesa je otparena do sušenja in vacuo i re-otopljena u metilen kloridu (5 mL). (3S,4R)-1-terc-butil-3-karboksi-4-(2,4-difluorofenil)pirolidinij klorid 1-4 (58.5 mg, 0.180 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (27.2 mg, 0.200 mmol), 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (38.5 mg, 0.200 mmol) i 4-metil-morfolin (0.090 mL, 0.820 mmol) su dodani sukcesivno. Nakon stajanja na sobnoj temperaturi tijekom 18 h, reakcijska smjesa je razrijeđena etil acetatom i isprana sukcesivno zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-20% metanol/metilen klorid kao eluent) dalo je bijelu krutinu, koja je otopljena u minimalnoj količini metilen klorida i zakiseljena vodikovim kloridom (1M otopina u dietil eteru). Nestabilne komponente su uklonjene in vacuo, da se dobije spoj 5-9 kao bijela krutina (m/z (ES) 552 (MH+)).
PRIMJER 52
[image]
Spoj 52 je pripravljen od 5-3 nakon sličnog postupka onom opisanom za 5-9 (m/z (ES) 451 (MH+)).
PRIMJER 53
[image]
Spoj 53 je pripravljen od 5-4 nakon sličnog postupka onom opisanom za 5-9 (m/z (ES) 467 (MH+)).
PRIMJER 54
[image]
Korak A: Priprava (54-1)
Spoj 54-1 je pripravljen od 5-4 nakon sličnog postupka onom opisanom za pripravu spoja 5-6 i zamjene metil benzil amina umjesto izopropil amina za postupak opisan za sintezu spoja 5-5.
Korak B: Priprava (5-9)
Spoj 54-2 je pripravljen od 54-1 nakon sličnog postupka onom opisanom za 5-9 (m/z (ES) 570 (MH+)).
[image]
[image]
PRIMJER 55
Priprava (6-4)
Korak A: Priprava (6-1)
Spoj 6-1 je pripravljen od 5-3 nakon sličnog postupka onom opisanom za 5-4.
Korak B: Priprava (6-2)
Amonij format (1.60 g, 25.4 mmol) je dodan u miješanu otopinu spoja 6-1 (385 mg, 1.28 mmol) i 5% paladija na aktiviranom ugljiku (45 mg) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja na približno 80°C tijekom 1 h, reakcija je ohlađena, filtrirana kroz kratku kolonu celite®, eluirajući sa dioksanom. Filtrat je ispran slanom otopinom, osušen (natrij sulfat) i ukoncentriran in vacuo. Sirovi je ostatak pročišćen brzom kromatografijom preko silika gela (20% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je 6-2 kao bijelu krutinu.
Korak C: Priprava (6-3)
Trietilamin (0.100 mL, 0.717 mmol) praćen acetil kloridom (0.0185 mL, 0.260 mmol) je dodan u miješanu otopinu spoja 6-2 (120 mg, 0.260 mmol) u metilen kloridu (5 mL) na približno 0°C. Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi tijekom 18 h, reakcijska smjesa je razrijeđena metilen kloridom i isprana sukcesivno zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (20% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je 6-3 kao bijelu krutinu.
Korak D: Priprava (6-4)
Spoj 6-4 je pripravljen od spoja 6-3 nakon sličnog postupka onom opisanom za 5-9 (m/z (ES) 511 (MH+)).
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 56
Koraka A-F: Priprava (7-7)
Spoj 7-7 je pripravljen od spoja 7-1 nakon sličnog postupka onom opisanom za spoj 1-13.
Korak G: Priprava (7-8)
Smjesa spoja 7-7 (500 mg, 1.32 mmol), platina (IV) oksida (300 mg) u ledenoj octenoj kiselini (10 mL) je hidrogenirana na 45 psi tijekom 20 h. Rezultirajuća smjesa je filtrirana kroz kratku kolonu celite®, eluirajući etanolom. Filtrat je otparen in vacuo. Sirovi je ostatak pročišćen brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-20% aceton/metilen klorid kao eluent) dalo je spoj 7-8 kao bijelu pjenu.
Korak H: Priprava (7-9)
Spoj 7-9 je pripravljen od spoja 7-8 nakon sličnog postupka onom opisanom tijekom 1-14 (m/z (ES) 516 (MH+)).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 57
Priprava (8-12)
Korak A: Priprava terc-butil 4-(1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilien) piperidin-1-karboksilata (8-2)
Etil cijanoacetat (11.0 mL, 126 mmol), aminomij acetat (0.976 g, 12.6 mmol) i octena kiselina (0.715 mL, 12.6 mmol) su dodani u otopinu terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata 8-1 (25.0 g, 126 mmol) u 200 mL benzena, na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja na refluksu sa azeotropnim uklanjanjem vode (Dean-Stark aparat), reakcijska smjesa je ohlađena do ambijentalne temperature i razrijeđena etil acetatom (500 mL). Organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom, osušeni (magnezij sulfat)i ukoncentrirani in vacuo da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka rekristalizacijom iz 10% etil acetat/heksani dalo je 8-2 kao bijelu kristalnu krutinu.
Korak B: Priprava terc-butil 4-(1-cijano-2-etoksi-2-oksoetil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperidin-1-karboksilata (8-3)
3,4-dimetilmagnezij bromid (250 mL od 0.5 M otopina u tetrahidrofuranu, 125 mmol, Rieke Metals, Inc., 3045) je dodana u suspenziju bakra (I) cijanida (5.48 g, 61.2 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (400 mL) pod dušikom na približno -50 °C. Nakon miješanja na približno -50°C tijekom 10 minuta, reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije do ambijentalne temperature tijekom 1h, zatim ponovno ohlađena do približno -50 °C. Zatim je dodana otopina terc-butil 4-(1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilien) piperidin-1-karboksilata 8-2 (15.0 g, 51.0 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL). Nakon miješanja na –50°C za 3 h, reakcijska smjesa je zagrijana do 0 °C i gašena zasićenim vodenim amonij kloridom. Smjesa je ekstrahirana etil acetatom i organski sloj je ispran slanom otopinom, osušen (magnezij sulfat) i ukoncentriran in vacuo da se dobije spoj 8-3 kao blijedo žuto ulje.
Korak C: Priprava terc-butil 4-(cijanometil)-4-(3,4-dimetilfenil) piperidin-1-karboksilata (8-4)
Litij klorid (2.96 g, 69.8 mmol) i voda (5.0 mL) su dodani u otopinu terc-butil 4-(1-cijano-2-etoksi-2-oksoetil)-4-(3,4-dimetilfenil) piperidin-1-karboksilata 8-3 (20.0 g, 49.9 mmol) u dimetil sulfoksidu (200 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana do 160 °C i miješana na približno 160 °C tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena do ambijentalne temperature, gašena hladnomm vodom (800 mL) i ekstrahirana etil eterom (4 x 500 mL). Eterski sloj je osušen (magnezij sulfat) i ukoncentriran in vacuo da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 20%-40% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 8-4 kao bijelu krutinu.
Korak D: Priprava [1-(terc-butoksikarbonil)-4-(3,4-dimetilfenil) piperidin-4-il]octene kiseline (8-5)
Voda (50 mL) i kalij hidroksid (11.9 g, 213 mmol) su dodani u otopinu terc-butil 4-(cijanometil)-4-(3,4-dimetilfenil) piperidin-1-karboksilata 8-4 (14.0 g, 42.6 mmol) u etanolu (200 mL). Reakcija je zagrijavana na približno 90 °C do dovršene konverzije početnog materijala (praćeno tekućom kromatografijom visokog tlaka). Reakcijska smjesa je zatim ohlađena do ambijentalne temperature, gašena sa ledeno hladnom 1 N vodenom klorovodičnom kiselinom (500 mL) i ekstrahirana etil acetatom (3 x 500 mL). Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (magnezij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 20%-40% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 8-5 kao bijelu krutinu.
Korak E: Priprava (8-6a) i (8-6b)
Oksalil klorid (20.6 mL od 2.0 M otopina u diklorometanu, 41.2 mmol) praćeno N,N-dimetilformamidom (0.5 mL) je polagano dodavana u miješanu otopinu [1-(terc-butoksikarbonil)-4-(3,4-dimetilfenil) piperidin-4-il]octene kiseline 8-5 (13.0 g, 37.4 mmol) u diklorometanu (250 mL) na približno 0 °C. Nakon miješanja na 0 °C za 30 minuta, zatim na ambijentalnoj temperaturi za približno 1 h; nakon prestanka pojave mjehurića, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo i je dodan nitrometan (500 mL). Aluminij klorid (12.5 g, 93.5 mmol) je dodavan u obrocima u rezultirajuću suspenziju, pod dušikom, na približno 0 °C. Nakon miješanja na 0°C za 30 minuta, reakcijska smjesa je pretočena u 200 g leda koji sadržava 600 mL 1 N vodenog natrij hidroksida. Krutine su filtrirane i filtrat je ekstrahiran etil acetatom (3 x 500 mL). Organski sloj je ispran slanom otopinom, osušen (natrij sulfat)i ukoncentriran in vacuo u volumenu od približno 500 mL. Trietilamin (10 mL) i di(terc-butil) dikarbonat (9.80 g, 44.9 mmol) je dodan u rezultirajuću otopinu. Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi preko noći reakcijska smjesa je ukoncentrirana in vacuo da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (20% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spojeve 8-6a i 8-6b kao bijele krutine.
Korak F: Priprava (8-7)
Kalij bis(trimetilsilil)amid (23.3 mL, 11.7 mmol, 0.5 mL u toluen) je polagano dodavan u otopinu spoja 8-6b (3.20 g, 9.71 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu(60 mL) na približno 0 °C. Nakon miješanja tijekom 1 h, otopina N-fenil-trifluorometansulfonamida (4.16 g, 11.7 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu(40 mL) je dodana i reakcijska smjesa je polagano zagrijavana do ambijentalne temperature. Nakon dovršetka, voda je dodana i smjesa je ekstrahirana etil acetatom (3 x 150 mL). Organski sloj je ispran slanom otopinom, osušen (natrij sulfat) i ukoncentriran in vacuo da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-10% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 8-7 kao bijelu krutinu.
Korak G: Priprava (8-8)
Smjesa spoja 8-7 (3.70 g, 8.02 mmol), trietilamina (2.24 mL, 16.0 mmol), trifenilfosfina (0.126 g, 0.481 mmol)i paladij acetata (54 mg, 0.241 mmol) u etanolu (15 mL) i N,N-dimetilformamid (30 mL) je pročišćena tijekom 10 minuta ugljik monoksidom. Nakon miješanja pod atmosferom ugljik monoksida tijekom 24 sata, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo i reakcijska smjesa je razrijeđena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organska faza je isprana sa 1 N vodenom klorovodičnom kiselinom, vodom, slanom otopinom, osušena (magnezij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-10% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 8-8 kao bijelu krutinu.
Korak H: Priprava (8-9)
Smjesa spoja 8-8 (2.00 g, 5.19 mmol) i 10% Pd na ugljiku (552 mg, 0.519 mmol) u etanolu (100 mL) je hidrogenirana na 50 psi tijekom 20 h. Rezultirajuća smjesa je filtrirana kroz kratku kolonu celite®, eluirajući etanolom. Filtrat je otparen in vacuo, da se dobije spoj 8-9 kao bijela krutina.
Korak I: Priprava (8-10)
Metillitij (20.0 mL od 1.4 N otopina u tetrahidrofuranu, 28.0 mmol) je dodana u otopinu spoja 8-9 (1.10 g, 2.84 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu(100.0 mL) na približno - 78 °C. Nakon miješanja na - 78 °C tijekom 1 h reakcijska smjesa je gašena vodikovim kloridom (4.0 M otopina u dioksanu) na - 78 °C. Reakcija je ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Dietil eter je dodan, otopina je filtrirana i filtrat je ukoncentriran in vacuo da se dobije spoj 8-10 kao bijela krutina.
Korak J: Priprava (8-11)
Ukoncentrirana sumporna kiselina (1.10 mL, 20.5 mmol) u acetonitriluu (10 mL) je dodana u otopinu spoja 8-10 (0.640 g, 1.71 mmol) u acetonitrilu (40 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja na približno 60 °C za 4 h, reakcijska smjesa je gašena sa 1 N vodenog natrij hidroksida i ekstrahirana etil acetatom (3 x 150 mL). Kombinirani organski slojevi su osušeni (magnezij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka tekućom kromatografijom visokog tlaka (gradijent eluiranja; 15%-95% acetonitril/voda kao eluent) dalo je spoj 8-11 kao bijelu krutinu.
Korak K: Priprava (8-12)
Spoj 8-11 (0.110 g, 0.385 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronij heksafluorofosfat (HATU, 0.175 g, 0.461 mmol), 1-hidroksil-7-azabenzotriazol (HOAT, 0.063 g, 0.461 mmol) i 4-metilmorfolin (0.194 g, 1.92 mmol) su dodani u otopinu spoja 1-4 (0.120 g, 0.422 mmol) u diklorometanu (10.0 mL). Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi preko noći nestabilne komponente su uklonjene in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka preparativnom kromatografijom na tankom sloju (10% trietilamin/etil acetat kao eluent) dalo je spoj 8-12 kao bijelu krutinu . Diastereomeri su odvojeni tekućom kromatografijom visokog tlaka, sa ChiralPak AD kolonom (10% isopropanol u heptanu kao eluent), (m/z (ES) 580 (MH+)).
Nakon postupaka sličnih opisanim iznad u Primjeru 57, praćeno odvajanjem rezultirajućih diastereomera, koristeći tekuću kromatografiju visokog tlaka (ChiralPak, 10% izopropanol/heptan), pripravljeni su slijedeći spojevi:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 62
Priprava (9-6)
Korak A: Priprava (9-2)
Svježe pripravljena eterska otopina diazometana (višak) je dodana u miješanu otopinu spoja 9-1 (0.200 g, 0.604 mmol) u dietil eteru (3 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon približno 30 min, nestabilne komponente su otparene, da se dobijesirovi 9-2 kao bezbojna pjena.
Korak B: Priprava (9-3)
Zasićena otopina vodikovog klorida u etil acetatu (~5 mL) je dodana u miješanu otopinu spoja 9-2 (0.604 mmol) u metilen kloridu (5 mL) na približno 0°C. Nakon 1 h, nestabilne komponente su otparene in vacuo i sirovi je ostatak trituriran dvaput suhim dietil eterom, da se dobije 9-3 kao bezbojna krutina (m/z (ES) 246 (MH+)).
Korak C: Priprava (9-4)
N,N-Diizopropiletilamin (0.316 mL, 1.81 mmol) je dodan u miješanu otopinu (3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilna kiselina hidroklorida 1-4 (0.193 g, 0.604 mmol), spoj 9-3 (0.604 mmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluoro-fosfat (0.344 g, 0.906 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 18 h, reakcijska smjesa je pretočena u zasićeni vodeni natrij bikarbonat i ekstrahirana tri puta metilen kloridom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-9% metanol (sadržava 10% v/v amonij hidroksid)/metilen klorid kao eluent) dalo je 9-4 kao vrlo blijedo žutu pjenu (m/z (ES) 511 (MH+)).
Korak D: Priprava (9-5)
Kalij trimetilsilanolat (25.1 mg, 0.196 mmol) je dodan u miješanu otopinu spoja 9-4 (50.0 mg, 0.0979 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon približno 15 h, nestabilne komponente su otparene in vacuo i sirovi je ostatak tretiran zasićenom otopinom vodikovog klorida u etil acetatu (višak). Nakon približno 5 min, reakcijska smjesa je ukoncentrirana pod smanjenim tlakom i sirovi ostatak trituriran dvaput suhim dietil eterom, da se dobije 9-5 kao amorfna bijela krutina (m/z (ES) 497 (MH+)).
Korak E: Priprava (9-6)
N-metilmorfolin (75.3 μL, 685 μmol) je dodan u miješanu smjesu spoja 9-5 (97.9 μmol), metilamin hidroklorida (33.1 mg, 0.490 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorida (22.5 mg, 0.118 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (36.7 mg, 0.272 mmol) u metilen kloridu (10 mL) na 0°C. Nakon 18 h, reakcijska smjesa je pretočena u zasićeni vodeni natrij bikarbonat i ekstrahirana tri puta metilen kloridom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo. Pročišćavanje sirovog ostatka preparativnom HPLC reverzne faze, na YMC Pack Pro C18 fazi (gradijent eluiranja; 0%-100% acetonitril/voda kao eluent, 0.1% TFA modifier) dalo je 9-6 kao bezbojnu krutinu (m/z (ES) 510 (MH+)).
Nakon postupaka sličnih opisanim iznad u Primjeru 62, slijedeći spojevi su pripravljeni:
[image]
[image] [image]
[image]
PRIMJER 78
Priprava (10-2)
Korak A: Priprava (10-1)
Rodij acetat (75.0 mg, 0.175 mmol) i etil diazoacetat (0.203 mL, 1.93 mmol) su dodani u miješanu otopinu spoja 5-3 (500 mg, 1.75 mmol) u dikloroetanu, na približno 0°C. Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi tijekom 18 h, zatim na približno 80°C tijekom 20 h, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo i ostatak je odjeljen između dietil etera i vodene 1 N klorovodične kiseline. Organska faza je odvojena i isprana zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-20% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je 10-1 kao bijelu pjenu.
Korak B: Priprava (10-2)
Spoj 10-2 je pripravljen od 10-1 nakon sličnog postupka onom opisanom tijekom 1-14 (m/z (ES) 537 (MH+)).
[image]
[image]
PRIMJER 79
Priprava (11-7)
Korak A: Priprava (11-2)
Otopina 2-fluoro-4-metoksibenzaldehida 11-1 (2.43g, 15.8 mmol, Aldrich) u THF (100 ml) je ohlađena do 0°C, praćeno dodavanjem metil(trifenil)fosforaniliena (5.88 g). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak, koji je pročišćen brzom kromatografijom, da se dobije spoj 11-2.
Korak B: Priprava (11-3)
U otopinu spoja 11-2 (10 ml, 94 mmol) i iodometiltrimetil silana (28 ml, 189 mmol) u acetonitrilu (30ml) je dodan kalij karbonat (26 g, 189 mmol). Reakcijska smjesa je miješana u zapečaćenoj reakcijskoj posudi na 80°C tijekom tri dana, praćeno dodavanjem zasićenog natrij bikarbonata (100ml) i ekstrakcijom sa eterom. Kombinirani eter slojevi su osušeni (natrij sulfat)i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije željeni spoj 11-3.
Korak C: Priprava (11-4)
U otopinu spojeva 11-3 (525 mg) i 11-2 (1.0 g) u suhom acetonitrilu (10 ml) je dodan AgF (1.27 g). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, filtrirana i rezultirajući filtrat je ukoncentriran in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom (20% EtOAc do 70% EtOAc u heksanu ) dalo je spoj 11-4 kao bistro ulje.
Korak D: Priprava (11-5)
U otopinu spoja 11-4 (135mg) u ukoncentriranom HCl (2.5 ml) je dodana voda (7.5 ml). Reakcijska smjesa je miješana na oko 84°C preko noći i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije spoj 11-5.
Korak E: Priprava (11-6)
U otopinu spoja 11-6 (40 mg) i spoja 1-13 (37.1 mg) u metilen kloridu (2 ml) je dodan diisopropilamin (83.6 μl), HOAt (16.3 mg)i HATU (54.7 mg). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak, koja je pročišćen preparativnim TLC (10% MeOH u metilen kloridu) da se dobije spoj 11-7 kao smjesa diastereomera. Smjesa diastereomera spoja 11-7 je odvojena u pojedinačne diastereomere kiralnim HPLC-om (kiralna OD kolonu, 5% isopropil alkohol u heptan) (m/z (ES) 550 (MH+)).
[image]
[image]
PRIMJER 80
Priprava (12-3)
Korak A: Priprava (12-2)
Tionil klorid (5.9 ml) je dodavan u kapima u 100 ml metanola, praćeno dodavanjem 4-bromo-2-fluorocinamske kiseline 12-1 (4.0 g, Aldrich). Smjesa je refluksirana tijekom 2 sata, zatim ukoncentrirana in vacuo, da se dobije spoj 12-2.
Koraka B-E: Priprava (12-3)
Spoj 12-3 je pripravljen od 12-2 nakon sličnog postupka onom opisanom tijekom 11-7 (m/z (ES) 599 (MH+)).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 81
Priprava (13-10a) i (13-10b)
Korak A: Priprava (13-1)
Bakar (I) cijanid (24.34 g, 272 mmol) je dodan u otopinu 4-klorofenilmagnezij bromida (1087 mL 1M otopina u tetrahhidrofuranu, 543 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) na približno -50°C. Nakon miješanja na približno -50°C tijekom 10 min, reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije do ambijentalne temperature i miješana nadalje 45 min. Reakcijska smjesa je ponovno ohlađena do približno -50°C i otopina 8-2 u tetrahidrofuranu (150 mL) je dodavana putem lijevka tijekom oko 20 min. Rezultirajuća otopina je ostavljena da se zagrije polagano do približno -10°C tijekom 3 h. Reakcija je gašena zasićenim vodenim amonij kloridom (200 mL) i vodom (200 mL). Emulzija je pretočena u etil acetat (200 mL). Vodena faza je ekstrahirana etil actetatom. Kombinirani orgasnki slojevi su isprani vodom i slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije spoj 13-1 koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja (m/z (ES) 421 (MH+)).
Korak B: Priprava (13-2)
Litij klorid (8.06 g, 190.2 mmol) praćen vodom (12.24 mL, 679.4 mmol) je dodan u otopinu 13-1 (57.2 g, 135.9 mmol) u dimetilsulfoksidu (300 mL). Nakon miješanja na približno 160 °C za 2 h, reakcijska smjesa je ohlađena do ambijentalne temperature, gašena hladnom vodom (400 mL) i ekstrahirana etil eterom (4x275 mL). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (magnezij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije spoj 13-2 koja je korišten bez daljnjeg pročišćavanja (m/z (ES) 349 (MH+)).
Korak C: Priprava (13-3)
Kalij hidroksid (152.5 g, 717 mmol) je dodan u otopinu spoja 13-2 (47.4 g, 135 mmol) u etanolu (600 mL) i vodi (150 mL). Nakon miješanja reakcijska smjesa je ostavljena na približno 90 °C 3 dana, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo, led/voda je dodana u ostatak, koji je ohlađen (ledena kupelj), neutralizirana smjesom od ukoncentrirane klorovodične kiseline (oko 210 mL)/leda i ekstrahirana etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-40% acetone/metilen klorid kao eluent) dalo je spoj 13-3 kao bijelu krutinu (m/z (ES) 368 (MH+)).
Korak D: Priprava (13-4a) i (13-4b)
Oksalil klorid (6.75 mL, 77.4 mmol) praćeno N,N-dimetilformamidom (0.06 mL) je dodan u miješanu otopinu spoja 13-3 (14.4 g, 39.14 mmol) u diklorometanu (115 mL) na približno 0 °C pod epruvetom za sušenje. Nakon miješanja na 0 °C u trajanju od 30 min, zatim na ambijentalnoj temperaturi tijekom 1.5 h, epruvetom za sušenje je uklonjena, i dodan vodikov klorid (40 mL 4.0M otopina u 1,4-dioksanima). Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi tijekom 90 minuta, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo, i smjesa je stavljena na uljnu pumpu tijekom 30 minuta. Rezultirajuća krutina je tretirana diklorometanom (115 mL). Aluminij klorid (13.1 g, 98.2 mmol) je dodan u rezultirajuću suspenziju na približno 0 °C. Nakon miješanja na 0°C tijekom 30 minuta, reakcijska smjesa je zagrijana do sobne temperature i miješana tijekom 75 minuta. Zatim je reakcijska smjesa pretočena u vodenu otopinu natrij hidroksida (5 M, 50 mL) koja sadržava led. 1,4-dioksani (150 mL) praćeno di-terc-butil dikarbonatom (12.8 g, 58.6 mmol) su dodani u rezultirajuću smjesu. Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi preko noći reakcijska smjesa je ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Ostatak je razrijeđen vodenom otopinom natrij hidroksida (5 M, 50 mL) i ekstrahiran diklorometanom. Organska faza je osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana, da se dobije ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (20% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 13-4a i 13-4b kao bijelu krutinu.
Korak E: Priprava (13-5)
Kalij bis(trimetilsilil)amid (12.7 mL, 6.35 mmol, 0.5 M u toluen) je polagano dodavan u otopinu spoja 13-4b (1.85 g, 5.29 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu(60 mL) na približno -78 °C. Nakon miješanja na 0 °C tijekom 1 h, reakcijska smjesa je ohlađena do -78 °C i otopina 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-kloropiridina (2.49 g, 6.35 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu(10 mL) je dodana. Reakcijska smjesa je polagano zagrijavana do ambijentalne temperature preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena do -78 °C, gašena i zagrijana do ambijentalne temperature. Smjesa je ekstrahirana dvaput etil acetatom i heksanima. Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 5%-50% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 13-5 kao bijelu krutinu.
Korak F: Priprava (13-6)
Smjesa spoja 13-5 (5.29 mmol iz Koraka F), trietilamina (1.47 mL, 10.58 mmol), trifenilfosfina (0.554 g, 2.1 mmol)i paladij acetata (238 mg, 1.06 mmol) u etanolu (10 mL) i N,N-dimetilformamidu (20 mL) je pročišćena tijekom 10 minuta ugljik monoksidom. Nakon miješanja pod atmosferom ugljik monoksida tijekom 4.5 dana na ambijentalnoj temperaturi, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo i reakcijska smjesa je razrijeđena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 5%-50% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 13-6 kao bijelu krutinu.
Korak G: Priprava (13-7)
Smjesa spoja 13-6 (0.96 g, 2.4 mmol) i 10% Pd na ugljiku (89 mg, 0.084 mmol) u etil acetatu (30 mL) je hidrogenirana na sobnoj temperaturi na 1 atmosferi tijekom 1h. Rezultirajuća smjesa je filtrirana i filtrat je ukoncentrirana in vacuo, da se dobije spoj 13-7 kao bijela krutina.
Korak H: Priprava (13-8)
Metilmagnezij iodid (4.79 mL od 3 M otopina u dietil eteru, 14.4 mmol) je dodana u otopinu spoja 13-7 (0.73 g, 1.80 mmol) u bezvodnom dietil eteru (5 mL) na 0 °C. Reakcijska smjesa je zagrijavana na refluksu tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do 0 °C i gašena dodavanjem u kapima zasićene vodene otopine amonij klorida. Smjesa je zagrijana do ambijentalne temperature i ekstrahirana 4 puta diklorometanom. Kombinirani organski slojevi su osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije spoj 13-8.
Korak I: Priprava (13-9a) i (13-9b)
Ukoncentrirana sumporna kiselina (3.14 mL, 57.8 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je dodana u otopinu spoja 13-8 (1.13 g, 3.86 mmol) u acetonitrilu (300 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi tijekom 48 h, reakcijska smjesa je gašena vodom i ledom, te zatim ukoncentrirana in vacuo, da se dobije ostatak. Smjesa ovog ostatka, 1,4-dioksana (20 mL), vodene otopine natrij hidroksida ( 5 M, 20 mL) i di-terc-butil dikarbonata (1.68 g, 7.72 mmol) je miješana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Nestabilne komponente su uklonjene i ostatak ekstrahiran etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 10%-100% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je racemsku smjesu 13-9a i 13-9b. Racemska smjesa je re-otopljena kromatografijom visoke performance, sa ChiralPak OJ kolonom (KiralneCel OJ 4.6ks250 mm 10u kolonu, brzina protoka na 0.5 ml/min od 7% etanoal u heptanimama UV detekcija pri 220 nM) da se dobiju dva odvojena enantiomera 13-9a i 13-9b.
Korak J: Priprava (13-10a i 13-10b)
Otopina spoja 13-9a (55 mg, 0.127mmol) u diklorometanu (0.7 mL) je tretirana vodikovim kloridom (4 M u 1,4-dioksanu, 2 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Rezultirajuća smjesa je miješana na ambijentalnoj temperaturi 4 h. Smjesa je ukoncentrirana in vacuo da se dobije ostatak. Smjesa ovog ostatka, 1-4 (47 mg, 0.165 mmol),) O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronij heksafluorofosfata (HATU, 63 mg, 0.165 mmol), 1-hidroksil-7-azabenzotriazol (HOAT, 22 mg, 0.165 mmol) i 4-metilmorfolina (56 µL, 0.508 mmol) u diklorometanu (5 mL) je miješana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Nestabilne komponente su uklonjene, da se dobije ostatak, koji je pročišćen kromatografijom visoke performanse na C18 koloni reverzne faze sa gradijentom vode (0.1% TFA) i acetonitrilom (0.1% TFA) da se dobije spoj 13-10a kao bijela krutina. (m/z (ES) 600.4 (MH+)). Spoj 13-10b je pripravljen koristeći slični postupak onom korištenom u pripravi spoja 13-10a. (m/z (ES) 600.4 (MH+)).
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 82
Priprava (14-3a) i (14-3b)
Korak A: Priprava (14-1)
Spoj 14-1 je pripravljen kao racemska smjesa 8-10 nakon sličnog postupka onom opisanom za spoj 8-11.
Korak B: Priprava (14-2a) i (14-2b)
Spoj 14-1 (30 mg, 0.072 mmol) je azeotropiran dvaput sa 5 mL toluena da se dobije ostatak. Otopina ovog ostatka u bezvodnom tetrahidrofuranu(1 mL) je ohlađena do -78 °C. Natrij bis(trimetilsilil)amid (0.35 mL od 1.0 M otopina u tetrahidrofuranu) je dodan i rezultirajuća otopina je miješana na -78 °C tijekom 1 h. Iodometan (22.5 uL, 0.361 mmol) je dodavan na -78 °C i otopina je miješana preko noći, uz zagrijavanje do sobne temperature. Reakcijska smjesa je ohlađena do -78 °C i gašena dodavanjem u kapima zasićene vodene otopine natrij bikarbonata. Smjesa je zagrijana do sobne temperature i ekstrahirana 3 puta etil acetatom i heksanima (približno 1:1). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 20%-100% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je racemsku smjesu 14-2a i 14-2b. Racemska smjesa je re-otopljena kromatografijom visoke performanse sa ChiralPak AD kolonom (ChiralPak AD-H 4.6ks250 mm 5u kolona, brzina protoka na 0.5 ml/min od 5% etanol u heptanima UV detekcija pri 220 nM) da se dobiju dva odvojena enantiomera 14-2a i 14-2b.
Koraci C-D: Priprava (14-3a) i (14-3b)
Spoj 14-3a je pripravljen od spoja 14-2a nakon sličnog postupka opisanog za spoj 8-12. (m/z (ES) 594.7 (MH+)).
Spoj 14-3b je pripravljen od spoja 14-2b nakon sličnog postupka opisanog za spoj 8-12. (m/z (ES) 594.7 (MH+)).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 83
Priprava (15-11a) i (15-11b)
Korak A: Priprava (15-1)
p-tolilmagnezij bromid (250 mL od 1.0 M otopina u dietil eteru) je dodan u suspenziju bakra (I) cijanida (11.0 g, 122.4 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (150 mL) pod dušikom na približno - 50 °C. Nakon miješanja na približno -50°C tijekom 10 min, reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije do ambijentalne temperature tijekom 1h, zatim ponovno ohlađena do približno - 50 °C. Otopina terc-butil 4-(1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilien) piperidin-1-karboksilata 8-2 (30.0 g, 102 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodana. Reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije do ambijentalne temperature tijekom 4 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do 0 °C i gašena zasićenim vodenim amonij kloridom. Reakcijska smjesa je ekstrahirana etil acetatom i heksanima. Organski slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo da se dobije spoj 15-1 kao ulje.
Korak B: Priprava (15-2)
Litij klorid (8.65 g, 204 mmol) i voda (14.7 mL) su dodani u otopinu 15-1 (102 mmol, sirovi iz Koraka B) u dimetil sulfoksidu (200 mL). Nakon miješanja na približno 160 °C za 4 h reakcijska smjesa je ohlađena do ambijentalne temperature, pretočena u led i ekstrahirana etil acetatom i heksanima (4 x 400 mL). Organske faze su isprane vodom, slanom otopinom, osušene (natrij sulfat) i ukoncentrirane in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela sa 25% etil acetat/heksani kao eluent, dalo je spoj 15-2 kao bijelu krutinu.
Korak C: Priprava (15-3)
Smjesa ukoncentrirane klorovodične kiseline (200 mL) i 15-2 (28.0 g, 89 mmol) je zagrijavana na refluksu preko noći. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Ostatak je tretiran sa vodenim natrij hidroksidom (5 M, 45 mL) i smjesa je ukoncentrirana in vacuo. Ostatak je ponovno tretiran vodenim natrij hidroksidom (5 M, 45 mL) i smjesa je ukoncentrirana in vacuo. Ostatak je tretiran vodom (100 mL), 1,4-dioksanom (100 mL) praćeno di-terc-butil dikarbonatom (26.7 g, 122.4 mml). Smjesa je miješana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Nestabilne komponente su uklonjene in vacuo i je ostatak ekstrahiran etil acetatom i heksanima. Organski slojevi su isprani slanom otopinom i osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo da se dobije ostatak. Pročišćavanja ostatka brzom kromatografijom preko silika gela sa 25% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 15-3 kao bijelu krutinu.
Korak D: Priprava (15-4)
Oksalil klorid (4.0 mL, 46.1 mmol) je dodan u otopinu 15-3 (12.78 g, 38.4 mmol) i N,N-dimetilamida (20 mg) na 0 °C. Smjesa je zagrijana do ambijentalne temperature i miješana 2.5 h. Vodikov klorid (4.0 M u 1,4-dioksanu) je dodan i smjesa je ukoncentrirana in vacuo. Ostatak je ostavljen pod visokom vakuumskom pumpom 0.5 h. Ostatak je tretiran diklorometanom (100 mL) i ohlađen do 0 °C. U ovu suspenziju je dodan bezvodni aluminij klorid (12.8 g, 96 mmol). Nakon 30 min na 0 °C, smjesa je zagrijana do ambijentalne temperature i miješana tijekom 1h. Reakcijska smjesa je pretočena u led i vodeni natrij hidroksid (5 M, 50 mL). pH smjese je podešen na 9-10. Smjesa je tretirana 1,4-dioksanom (200 mL) praćeno di-terc-butil dikarbonatom (12.6 g, 57.6 mmol). Smjesa je miješana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Nestabilne komponente su uklonjene in vacuo i ostatak ekstrahiran etil acetatom i diklorometanom. Organski slojevi su isprani slanom otopinom i osušeni (natrij sulfat) da se dobije ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 5%-25% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 15-4 kao bijelu krutinu.
Korak E: Priprava (15-5)
Natrij bis(trimetilsilil)amid (14.3 mL, 14.3 mmol, 1.0 M u tetrahidrofuranu) je polagano dodavan u otopinu spoja 15-4 (3.0 g, 9.52 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu(60 mL) na približno -78 °C. Nakon miješanja na 0 °C tijekom 1 h, reakcijska smjesa je ohlađena do -78 °C i otopina 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-kloropiridina (4.12 g, 10.5 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu(20 mL) je dodana. Reakcijska smjesa je polagano zagrijavana do ambijentalne temperature preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena do -78 °C, gašena dodavanjem u kapima zasićenog vodenog natrij hidrogen karbonata i zagrijana do ambijentalne temperature. Smjesa je ekstrahirana etil acetatom i heksanima dvaput. Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 5%-12% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 15-5 kao bijelu krutinu.
Korak F: Priprava (15-6)
Smjesa spoja 15-5 (4.27 g, 9.55 mmol), trietilamina (2.66 mL, 19.1 mmol), trifenilfosfina (1.00 g, 3.82 mmol)i paladij acetata (429 mg, 1.91 mmol) u etanolu (20 mL) i N,N-dimetilformamidu (40 mL) je pročišćena tijekom 10 minuta ugljik monoksidom. Nakon miješanja pod atmosferom ugljik monoksida tijekom 40 h, nestabilne komponente su uklonjene in vacuo i reakcijska smjesa je razrijeđena vodom i ekstrahirana etil acetatom i heksanima. Organska faza je isprana vodom i slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (15% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 15-6 kao bijelu krutinu.
Korak G: Priprava (15-7)
Smjesa spoja 15-6 (2.5g, 5.19 mmol) i 10% Pd na ugljiku (145 mg.0.14 mmol) u etil acetatu (50 mL) je hidrogenirana vodikovim balonom, na ambijentalnoj temperaturi tijekom 1 h. Rezultirajuća smjesa je filtrirana i filtrat je otparen in vacuo, da se dobije spoj 15-7 kao bijela krutina.
Korak H: Priprava (15-8)
Metillitij (35 mL od 1.6 N otopina u tetrahidrofuranu, 56 mmol) je dodavan u otopinu spoja 15-7 (2.1 g, 5.6 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (65 mL) na približno - 78 °C. Nakon miješanja na - 78 °C za 2 h, dodatni metillitij (10 mL od 1.6 N otopine u tetrahidrofuranu, 16 mmol) je dodan u otopinu na približno - 78 °C. Nakon miješanja na - 78 °C tijekom 1 h reakcijska smjesa je gašena zasićenim vodenim natrij hidrogen karbonatom i ekstrahirana etil acetatom i heksanima. Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo da se dobije 15-8.
Korak I: Priprava (15-9)
Ukoncentrirana sumporna kiselina (4.59 mL, 84 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je dodana u otopinu spoja 15-8 (5.63 mmol) u acetonitrilu (100 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi tijekom 40 h, reakcijska smjesa je gašena malom količinom leda i voda. Nestabilne komponente su uklonjene in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Ovaj je ostatak tretiran ledom, vodenim natrij hidroksidom (5.0M, 40 mL), praćeno 1,4-dioksanom (100 mL) i di-ter-butil dikarbonatom (2.46 g, 11.26 mmol). Smjesa je miješana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Nestabilne komponente su uklonjene i je ostatak ekstrahirana 3 puta etil acetatom i heksanima. Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije ostatak. Pročišćavanje ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (75% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je racemsku smjesu spoja 15-9.
Korak J: Priprava (15-10a) i (15-10b)
Krutina N-klorosukcimida (88 mg, 0.66 mmol) je dodana u otopinu spoja 15-9 (134 mg, 0.33 mmol) u DMF (1 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Smjesa je zagrijavana u uljnoj kupelji (50 °C) tijekom 1.5h. Reakcijska smjesa je ohlađena do 0 °C i gašena zasićenim vodenim natrij hidrogen karbonatom, praćeno zasićenim vodenim natrij tiosulfatom. Smjesa je ekstrahirana etil acetatom i heksanima. Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije ostatak. Pročišćavanja ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 75%-100% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je racemsku smjesu 15-10a i 15-10b. Racemska smjesa je resolvirana kromatografijom visoke performanse sa ChiralPak AD kolonom (ChiralPak AD-H 4.6x250 mm 5u kolonu, brzina protoka na 0.5 ml/min od 7% etanol u heptanima UV detekcija pri 220 nM) da se dobiju dva odvojena enantiomera 15-10a i 15-10b.
Korak K: Priprava (15-11a i 15-11b)
Otopina spoja 15-10a (30 mg, 0.069mmol) u diklorometanu (0.3 mL) je tretiran vodikovim kloridom (4 M u 1,4-dioksane, 1 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Rezultirajuća smjesa je miješana na ambijentalnoj temperaturi tijekom 1 h. Smjesa je ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Smjesa ovog ostatka, 1-4 (25 mg, 0.090 mmol),) O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronij heksafluorofosfata (HATU, 34 mg, 0.090 mmol), 1-hidroksil-7-azabenzotriazola (HOAT, 12 mg, 0.090 mmol) i 4-metilmorfolina (30 µL 0.276 mmol) u diklorometanu (2 mL) je miješana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Nestabilne komponente su uklonjene, da se dobije ostatak, koji je pročišćen kromatografijom visoke performanse na C18 koloni reverzne faze sa gradijentom vode (0.1% TFA) i acetonitrilom (0.1% TFA) da se dobije spoj 15-11a kao bijela krutina (m/z (ES) 600.3 (MH+)). Spoj 15-11b je pripravljen koristeći sličan postupak onom korištenom za spoj 15-11a.
Nakon postupaka sličnih opisanim iznad u Primjeru 83, slijedeći spojevi su pripravljeni.
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 88
Priprava (16-2a) i (16-2b)
Korak A: Priprava (16-1a i 16-1b)
Spoj 15-10a (86 mg, 0.198 mmol) je azeotropiran dvaput sa 5 mL toluena. Zatim 2 mL bezvodnog tetrahidrofurana je dodano i otopina je ohlađena do -78 °C. Natrij bis(trimetilsilil)amid (0.6 mL od 1 M otopina u tetrahidrofuranu) je dodan i rezultirajuća otopina je miješana na -78 °C tijekom 1h. Iodometan (35 uL, 0.562 mmol) je dodan na -78 °C i otopina je miješana preko noći uz zagrijavanje do sobne temperature. Zatim je dodatni natrij bis (trimetilsilil)amid (1.6 mL od 1 M otopina u tetrahidrofuranu) dodan na-78 °C i rezultirajuća otopina je miješana na -78 °C tijekom 1h. Jodometan (85 uL, 1.37 mmol) je dodan na -78 °Ci otopina je miješana preko noći uz zagrijavanje do sobne temperature. Zatim je reakcijska smjesa ohlađena do -78 °C i gašena dodavanjem u kapima zasićenog vodene otopine natrij bikarbonata. Smjesa je zagrijana do sobne temperature i ekstrahirana 3 puta sa 1:1 smjesom etil acetata / heksana. Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (izokratsko eluiranje; 75% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 16-1a. Spoj 16-1b je pripravljen od 15-10b nakon sličnog postupka onom opisanom za spoj 16-1a.
Korak B: Priprava (16-2a) i (16-2b)
Spoj 16-2a je pripravljen od 16-1a nakon sličnog postupka onom opisanom za spoj 15-11a. (m/z (ES) 614.3 (MH+). Spoj 16-2b je pripravljen od 16-1b nakon sličnog postupka onom opisanom za spoj 15-11b. (m/z (ES) 614.3 (MH+).
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 89
Priprava (17-2a) i (17-2b)
Korak A: Priprava (17-1a) i (17-1b)
Spoj 15-9 (140 mg, 0.35 mmol) je otopljen u 3 mL trifluorooctene kiseline i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 20 minuta. N-Iodosukcinimid (80 mg, 0.355 mmol) je dodan i reakcija je miješana u mraku na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta. Reakcija je gašena dodavanjem krutine natrij bikarbonata. pH je podešen na 10 dodavanjem vodenog natrij hidroksida (5.0 M). Natrij tiosulfat (125 mg, 0.504 mmol), natrij tiosulfat zasićena vodena otopina (1 mL) i vodeni natrij hidroksid (5.0 M, 2 mL) su dodani. Smjesa je razrijeđena 1,4-dioksanom (15 mL ) i dodan je di-terc-butil dikarbonat (150 mg, 0.687 mmol) . Smjesa je miješana približno 4 sata i zatim ekstrahirana 4 puta etil acetatom i heksanima (približno 1:1). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 20%-100% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je racemsku smjesu 17-1a i 17-1b. Racemska smjesa je reotopljena kromatografijom visoke performanse sa ChiralPak AD kolonom (ChiralPak AD-H 4.6x250 mm 5u kolona, brzina protoka na 0.5 ml/min 7% etanol u heptanima UV detekcija pri 220 nM) da se dobiju dva odvojena enantiomera 17-1a i 17-1b.
Koraci B-C: Priprava (17-2a) i (17-2b)
Spoj 17-2a je pripravljen od spoja 17-1a nakon sličnog postupka opisanog za spoj 15-11a. (m/z (ES) 692.6 (MH+)). Spoj 17-2b je pripravljen od spoja 17-1b nakon sličnog postupka opisanog za spoj 15-11b. (m/z (ES) 692.6 (MH+)).
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 90
Priprava spoja (18-10)
Korak A: Priprava (18-2)
Spoj 18-1 je pripravljen nakon sličnog postupka onom opisanom za pripravu 13-4. Natrij borohidrid (0.704 g, 18.61 mmol) je dodan u otopinu 18-1 u metilen kloridu (25 mL) i metanolu (150 mL) na približno 0°C. Nakon miješanja na približno 0 °C tijekom 10 min, zatim na ambijentalnoj temperaturi za 20 min, reakcijska smjesa je pretočena u 2N vodenu klorovodičnu kiselinu i led. Rezultirajuća emulzija je ekstrahirana etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodenim zasićenim natrij bikarbonatom i slanom otopinom, osušeni (natrij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. p-toluensulfonska kiselina (7.04 g, 37.01 mmol) je dodana u otopinu sirovog alkohola u benzenu (500 mL). Nakon zagrijavanje na refluksu preko noći, reakcijska smjesa je razrijeđena etil acetatom, isprana 1N vodenim natrij hidroksidom i slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Di-terc-butil dikarbonat je dodan u otopinu sirovog ostatka u 10% trietilaminu / metanolu (300 mL). Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi od 2 h, reakcijska smjesa je ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 0%-20% etil acetat/heksan kao eluent) dalo je spoj 18-2 kao bijelu krutinu, (m/z (ES) 320 (MH+)).
Korak B: Priprava (18-3)
(S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-Di-terc-butilsalicilien)-1,2-cikloheksan diamino-mangan (III) klorid (0.44 g, 0.7 mmol) praćen 4-fenilpiridin N-oksidom (707 mg, 4.12 mmol) je dodan u miješanu otopinu spoja 18-2 (4.4 g, 13.76 mmol) u metilen kloridu (50.0 mL) na približno 0°C. Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi tijekom 10 min, dodan je natrij hipoklorit (8.6 mL 1.6 M vodene otopine, 13.76 mmol) . Reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije polagano do ambijentalne temperature tijekom 3 h. Reakcijska smjesa je zatim razrijeđena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organska faza je isprana vodenim zasićenim natrij sulfatom i slanom otopinom, osušena (magnezij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 5%-55% etil acetat/heksani kao eluent) dalo je spoj 18-3 kao bijelu krutinu (m/z (ES) 336 (MH+)).
Korak C: Priprava (18-4)
Amonij klorid (1.47 g, 27.51 mmol) praćen natrij azidom (4.07 g, 62.53 mmol) je dodan u otopinu 18-3 u metanolu:vodi (8:1) (100 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja na refluksu preko noći, reakcijska smjesa je ohlađena i ukoncentrirana in vacuo, da se prepolovi originalni volumen. Ostatak je razrijeđen hladnom vodom i ekstrahirana metilen kloridom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni (magnezij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Metansulfonil klorid (0.89 mL, 11.44 mmol) je dodan u otopinu sirovog ostatka i trietilamina (2.90 mL, 20.80 mmol) u metilen kloridu (200 mL) na približno 0°C. Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi 30 min, reakcijska smjesa je razrijeđena etil acetatom, isprana sukcesivno vodenom 2N klorovodičnom kiselinom, vodenim zasićenim natrij bikarbonatom i slanom otopinom, osušena (magnezij sulfat) i ukoncentriran in vacuo, da se dobije spoj 18-4 koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja (m/z (ES) 457 (MH+)).
Korak D: Priprava (18-5)
Trietilamin (2.81 mL, 20.13 mmol) praćeno difenil-(2(1H,1H,2H,2H-perfluorodecil)fenil)fosfinom (3.14 g, 4.43 mmol) je dodan u otopinu 18-4 (1.84 g, 4.03 mmol) u THF : voda (10:1) (90 mL). Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi preko noći, reakcijska smjesa je ukoncentrirana in vacuo, a ostatak odjeljen između etil acetata, slane otopine i perfluoriniranih heksana (FC-72, ACROS). Najgornja organska faza je osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 5%-50% aceton/metilen klorid kao eluent) dalo je spoj 18-5 kao bijeličastu krutinu (m/z (ES) 335 (MH+)).
Korak E: Priprava (18-6)
Kalij karbonat (0.15 g, 1.08 mmol) praćen metil jodidom (0.03 mL, 0.54 mmol) je dodan u otopinu spoja 18-5 (0.12 g, 0.36 mmol) u acetonu. Nakon miješanja na približno 50°C za 2 h, reakcijska smjesa je ukoncentrirana in vacuo. Ostatak je razrijeđen metilen kloridom i ispran slanom otopinom, osušen (magnezij sulfat) i ukoncentriran in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 5%-55% aceton/metilen klorid kao eluent) dalo je spoj 18-6 (m/z (ES) 349 (MH+)).
Korak F: Priprava (18-7)
p-toluensulfonska kiselina monohidrat (0.44 g, 2.34 mmol) praćena natrij cijanoborohidridom (0.15 g, 2.34 mmol) je dodana u četiri obroka tijekom perioda od 1 h u otopinu 18-6 (0.37 g, 0.58 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon miješanja reakcijske smjese na ambijentalnoj temperaturi za daljnjih 30 min, vodeni 5N natrij hidroksid (5 mL) je dodan i miješanje nastavljeno još 30 min. Reakcijska smjesa je ukoncentrirana in vacuo i ekstrahirana etil acetatom. Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena (natrij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 20%-100% etil acetat / heksan kao eluent) dalo je 18-7 kao blijedo žutu krutinu (m/z (ES) 351 (MH+)).
Korak G: Priprava (18-8)
Dimetilanilin (0.235 mL, 1.85 mmol) je dodan u otopinu spoja 18-7 (65 mg, 0.185 mmol) u metilen kloridu (4 mL). Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi tijekom 30 min, dodan je 2-acetoksiisobutiril klorid (0.13 mL, 0.93 mmol). Nakon miješanja reakcijske smjese na ambijentalnoj temperaturi preko noći, dimetilanilin (0.235 mL, 1.85 mmol) i 2-acetoksiisobutiril klorid (0.13 mL, 0.93 mmol) su dodani i miješanje nastavljeno tijekom 18 h. Nestabilne komponente su uklonjene in vacuo, a ostatak razrijeđen etil acetatom i ispran sukcesivno vodenom 2N klorovodičnom kiselinom, vodenim zasićenim natrij bikarbonatom i slanom otopinom, osušen (natrij sulfat) i ukoncentriran in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 5%-40% acetone/metilen klorid kao eluent) dalo je spoj 18-8 (m/z (ES) 479 (MH+)).
Korak H: Priprava (18-9)
Natrij metoksid (1.85mL od 0.5 M otopina u metanolu, 0.925 mmol) je dodana u otopinu spoja 18-8 (88 mg, 0.185 mmol) u metanolu (4 mL). Nakon miješanja na refluksu preko noći, reakcija je ohlađena, ukoncentrirana in vacuo i ostatak odjeljen između vode i metilen klorida. Organska faza je osušena (magnezij sulfat) i ukoncentrirana in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Natrij hidrid (44 mg, 1.85 mmol) praćen metil iodidom (0.058 mL, 0.926 mmol) je dodan u otopinu sirovog alkohola u tetrahidrofuranu : N,N-dimetil formamid (10:1) (4 mL). Nakon miješanja na ambijentalnoj temperaturi preko noći, reakcijska smjesa je ukoncentrirana in vacuo i ostatak odjeljen između vode i metilen klorida. Vodena faza je ekstrahirana metilen kloridom; kombinirani organski ekstrakti su osušeni (magnezij sulfat) i ukoncentrirani in vacuo, da se dobije sirovi ostatak. Pročišćavanje sirovog ostatka brzom kromatografijom preko silika gela (gradijent eluiranja; 20%-60% aceton/metilen klorid kao eluent) dalo je spoj 18-9 kao bijelu krutinu (m/z (ES) 451 (MH+)).
Korak I: Priprava (18-10)
Spoj 18-10 je pripravljen od spoja 18-9 nakon sličnog postupka onom opisanom za spoj 8-12 (m/z (ES) 616 (MH+).
Nakon postupaka sličnih opisanim iznad u Primjeru 90, slijedeći spojevi su pripravljeni:
[image]
[image]
Nakon postupaka sličnih opisanim iznad u Primjeru 51, slijedeći spojevi su pripravljeni:
[image]
[image] [image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 125
Priprava spoja (19-7a i 19-7b)
Korak A: Priprava (19-1)
U miješanu otopinu LDA (1.5 M u cikloheksan, Aldrich, 1.8 ml, 2.7 mmol) u suhom THF (15 ml) je dodan spoj 13-7 (725 mg, 1.77 mmol) u THF (5ml) u kapima na -78oC. Smjesa je miješana na -78oC tijekom 1 h, zatim je dodan MeI (553μl, 8.85 mmol). Reakcijska smjesa je polagano zagrijavana do sobne temperature i miješana preko noći. U reakcijsku smjesu je dodana hladna vodena 1N HCl (30ml) i EtOAc (30ml). Vodeni sloj je ekstrahiran sa EtOAc tri puta. Kombinirane organske faze su osušene preko MgSO4. MPLC pročišćavanje koristeći 0%-30% EtOAc u heksanu kao eluentu dalo je spoj 19-1. Izrač. za C23H32ClNO4: 421; nađeno LC-MASS: M+Na = 444.
Korak B: Priprava (19-2)
U miješanu otopinu spoja 19-1 (450mg, 1.06 mmol) u suhom THF (15ml) na -78oC je dodavana MeLi (1.5 M u eteru, 5ml, 7.46 mmol) u kapima. Smjesa je miješana 2 h, zatim gašena sa 1N HCl u eteru (8 ml). Smjesa je pretočena u hladni zasićeni vodeni NaHCO3/EtOAc (30ml/30ml). Vodeni sloj je ekstrahiran sa EtOAc tri puta, kombinirane organska faze su osušene preko MgSO4 i ukoncentrirane in vacuo, da se dobije spoj 19-2. Izrač. za C23H34ClNO3: 407; nađeno LC-MASS M+Na = 430.
Korak C: Priprava (19-3)
Spoj 19-2 (320 mg, 0.786 mmol) je otopljen u 15 ml suhog acetonitrila, zatim je dodana ukoncentrirana H2SO4 (642 μl, 11.8 mmol), dok je reakcijska tikvica potopljena u hladnoj vodenoj kupelji. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Nestabilne komponente su otparene i ostatak odjeljen između hladnog NaOH (1N, 25 ml) i CH2Cl2 (25 ml). Vodeni sloj je ekstrahirana sa CH2Cl2 tri puta i kombinirane organske faze osušene preko Na2SO4, zakiseljene da se formira HCl sol koristeći 1N HCl u eteru, a zatim ukoncentrirane in vacuo, da se dobije spoj 19-3. Izrač. za C20H29ClN2O: 348, nađeno LC-MASS M+1 = 349
Korak D: Priprava (19-4)
U miješanu otopinu spoja 19-3 (250 mg, 0.65 mmol) u CH2Cl2 (20ml) je dodana DIEA (226μL, 1.3 mmol) i di-terc-butil karbonat (184.4mg, 0.845 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, praćeno vodenom obradom (isprana sa 1N HCl i zasićenim NaHCO3) da se dobije spoj 19-4. Izrač. MW za C25H37ClN2O3: 448, nađeno M+Na = 471.
Korak E: Priprava (19-5a i 19-5b)
Kiralnom HPLC re-otapanje racemske smjese spoja 19-4 na Gilson kiralnom HPLC sistemu, dalo je pojedinačne enantiomere 19-5a i 19-5b koristeći ChiralPak AD-H kolonu i 7% IPA/Heptan kao eluirajuća otapala. Izrač. MW za C25H37ClN2O3: 448, nađeno M+Na = 471 za oba 19-5a i 19-5b.
Korak F: Priprava (19-6a i 19-6b)
Spoj 19-5a (65 mg) je otopljen u 4N HCl u dioksanu (15 ml) i miješan na sobnoj temperaturi za 60 min, praćeno otparavanjem do suha, da se dobije spoj 19-6a. Izrač. MW za C20H29ClN2O: 348, nađeno M+1 = 349 na LC-MASS. Spoj 19-5b (70 mg) je otopljen u 4N HCl u dioksanu (15 ml) i miješana na sobnoj temperaturi 60 min, praćeno otparavanjem do suha, da se dobije spoj 19-6b. Izrač. MW za C20H29ClN2O: 348, nađeno M+1 = 349 na LC-MASS.
Korak G: Priprava (19-7a i 19-7b)
U miješanu otopinu spoja 19-6a (35mg, 0.091 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) je dodana DIEA (63 μl, 0.365 mmol), spoj 1-4 (31 mg, 0.109 mmol), HOAt (15 mg, 0.109 mmol) i HATU (69 mg, 0.182 mmol) na sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Preparativno TLC pročišćavanje, koristeći 10% MeOH u CH2Cl2 kao eluirajuća otapala, praćeno zakiseljavanjem, koristeći 1N HCl u eteru, da se dobije spoj 19-7a kao bijela krutina. Izrač. MW za C35H46ClF2N3O2: 613; nađeno LC-MASS M+1 = 614. U miješanu otopinu spoja 19-6b (35mg, 0.091 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) je dodana DIEA (63 μl, 0.365 mmol), spoj 1-4 (31 mg, 0.109 mmol), HOAt (15 mg, 0.109 mmol) i HATU (69 mg, 0.182 mmol) na sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Pročišćavanje preparativnom TLC , koristeći 10% MeOH u CH2Cl2 kao eluirajuća otapala, uz zakiseljavanje koristeći 1N HCl u eteru, da se dobije spoj 19-7b kao bijela krutina. Izrač. MW za C35H46ClF2N3O2: 613, nađeno LC-MASS M+1 = 614.
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 126
Priprava spoja (20-11)
Korak A: Priprava (20-2)
4-kloro-3-metil benzojeva kiselina 20-1 (8.40 g, 49.2 mmol) je otopljena u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 mL) i smjesa je ohlađena do -78 °C u suhoj led-aceton kupelji. Otopina litij aluminij hidrida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 73.8 mL) je dodavana u kapima u reakcijsku smjesu tijekom 30 min. Rezultirajuća smjesa je miješana na -78 °C za 30 min i zatim na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Zatim je reakcija gašena dodavanjem vode (2.9 mL) polagano, NaOH (5N, 2.9 mL) i vode (9 mL). Rezultirajuća smjesa je miješana 30 min, filtrirana, isprana etil acetatom i filtrat je ukoncentriran, da se dobije 20-2.
Korak B: Priprava (20-3)
Otopina spoja 20-2 (8.20 g, 52.4 mmol) u metilen kloridu (100 mL) je ohlađena do 0 °C u led voda kupelji. Uz miješanje, dodavan je trifenil fosfin (17.85 g, 68.06 mmol) polagano u malim obrocima tijekom 5 min, praćeno polaganim dodavanjem karbon tetrabromida (22.57 g, 68.06 mmol) u malim obrocima tijekom 10 min. Rezultirajuća smjesa je miješana na 0 °C tijekom 1 h i zatim ukoncentrirana, da se dobije ostatak. Ostatak je stavljen u 40M Biotage cartridge i eluiran etil acetatom/heksanima (10%) da se dobije spoj 20-3 miješan sa bromoformom, koji je korišten za slijedeći korak bez daljnjeg pročišćavanja.
Korak C: Priprava (20-4)
U otopinu tetrabutilamonij klorida (43.65 g, 157.08 mmol), kalij cijanida (10.23g, 157.08 mmol) u smjesi acetonitrila (60 mL) i vode (30mL), dodavana je u kapima tijekom 20 minuta otopina 20-3 u acetonitrilu (50 mL). Rezultirajuća reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 15 h i zatim gašena dodavanjem vode (50 mL). Organska faza je odvojena i vodeni sloj ekstrahiran etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom (2 x) i slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrirane. Sirovi produkt je pročišćen MPLC (65M, etil acetat/heksani od 0 do 10%) da se dobije spoj 20-4 (m/z (ES) (M+H)+=166).
Korak D: Priprava (20-5)
Spoj 20-4 (6.48 g, 39.13 mmol) je stavljen u 500 mL tikvicu s jednim grlom okruglog dna zajedno sa mekloretamin hidrokloridom (7.53 g, 39.13 mmol), tetrabutilamonij hidrosulfatom (0.664 g, 1.96 mmol) i NaOH (50%, 60 mL). Smjesa je miješana snažno i zagrijavan na refluksu u uljnoj kupelji od 100 °C 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razrijeđena vodom (50mL) i ekstrahirana etil acetatom (4 x 100 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom (2 x), slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrirane. Rezultirajući sirovi produkt je pročišćen MPLC (65M spremnik, etil acetat/ heksani od 10% do 100% i zatim 10% MeOH/0.1% NH3/CH2Cl2) da se dobije produkt 20-5 (m/z (ES) (M+H)+=249).
Korak E: Priprava (20-6)
Spoj 20-5 (1.05 g, 4.22 mmol) je otopljen u 1, 2-dikloroetanu (9 mL) i etil kloroformatu (0.916 g, 0.807 mL, 8.44 mmol). Smjesa je miješana i zagrijavan na refluksu tijekom 19 h preko noći. Zatim je smjesa ukoncentrirana i rezultirajući je ostatak pročišćen MPLC (25 M spremnik, etil acetat/heksani od 0 % do 25 %) da se dobije produkt 20-6 (m/z (ES) (M+H)+= 307).
Korak F: Priprava (20-7)
U otopinu spoja 20-6 (0.841 g, 2.74 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu(5 mL) je dodavan boran u tetrahidrofuranu (1.5 M, 5.5 mL, 8.22 mmol) u kapima tijekom 5 min. Rezultirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 10 min i zatim na 40 °C 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je gašena polaganim dodavanjem metanola (2 mL) i NaOH (1N, 5 mL). Organski sloj je odvojen i vodena faza ekstrahirana etil acetatom (3 x). Kombinirane organske faze su isprane vodom, slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrirane, da se dobije spoj 20-7 (m/z (ES) (M+H)+=311).
Korak G: Priprava (20-8)
Smjesa spoja 20-7 (2.74 mmol) u metilen kloridu (6 mL) i trietil aminu (0.683 g, 0.886 mL, 6.85 mmol) je ohlađena do 0 °C u led voda kupelji i metansulfonil klorid (0.408 g, 0.277 mL, 3.56 mmol) je dodavan u kapima tijekom 10 min. Reakcijska smjesa je miješana na 0 °C tijekom 10 min i zatim na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je gašena dodavanjem vode (4 mL). Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahirana metilen kloridom (3 x). Kombinirane organske faze su isprane vodom i slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrirane. Sirovi je ostatak pročišćen MPLC (25 S spremnik, etil acetat/heksani od 10% do 50%) da se dobije spoj 20-8 (m/z (ES) (M+H)+=389).
Korak H: Priprava (20-9)
Spoj 20-8 (129.3 mg, 0.333 mmol) je otopljen u octenoj kiselini (0.8 mL), zatim je dodan acetaldehid (29.3 mg, 0.665 mmol), praćeno dodavanjem u kapima sumporne kiseline (0.3 mL) tijekom 5 min. Rezultirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi jedan i po sat. Reakcija je gašena razrijeđivanjem vodom (2 mL) i ekstrahirana etil acetatom (4x). Kombinirane organske faze su isprane vodom, zasićenim NaHCO3, vodom i slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrirane, da se dobije ostatak. Ostatak je pročišćen preparativnim TLC-om (2000 nm, etil acetat:heksani = 2:3) da se dobije spoj 20-9 (m/z (ES) (M+H)+= 415).
Korak I: Priprava (20-9a i 20-9b)
Kiralno odvajanja smjese od 20-9 (1 mg u 1 mL EtOH ili izopropanol) na preparativnoj kiralnoj OD koloni, koristeći 4 % do 40% EtOH u heptan gradijentu eluiranja, dalo je dva enantiomera 20-9a (m/z (ES) (M+H)+= 415) i 20-9b (m/z (ES) (M+H)+= 415).
Korak J: Priprava (20-10a)
Spoj 20-9a je otopljen u 38% otopini HBr u AcOH (1 mL). Smjesa je miješana i zagrijavana u uljnoj kupelji od 95 °C tijekom 1 h, zatim je otapalo uklonjeno i ostatak pročišćen HPLC-om reverzne faze, koristeći gradijent eluiranja acetonitrila i vode od 20% do 80% da se dobije spoj 20-10a (m/z (ES) (M+H)+= 343), koji je konvertiran u svoju HCl sol.
Korak K: Priprava (20-11a)
U otopinu spoja 20-10a (20.3 mg, 0.054 mmol), kiseline 1-4 (16.7 mg, 0.058 mmol) i metilen klorida (1mL), je dodan diisopropiletil amin (47 μL, 0.27 mmol). Smjesa je miješana dok krutina nije sva otopljena. Zatim su dodani O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronij heksafluorofosfat (HATU, 24.6 mg, 0.065 mmol)i 1-hidroksil-7-azabenzotriazol (HOAT, 7.3 mg, 0.054 mmol) i rezultirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 h. Otapalo je zatim uklonjeno i ostatak otopljen u metanolu (1mL) i filtriran. Filtrat je ukoncentriran i rezultirajući je ostatak pročišćen HPLC-om reverzne faze (gradijent 20 % do 80% acetonitrila u vodi) da se dobije produkt 20-11a (m/z (ES) (M+H)+= 608), koji je konvertiran u svoju HCl sol.
Korak L: Priprava (20-10b)
Postupak sličan postupku iz Koraka J je korišten za pripravu 20-10b (m/z (ES) (M+H)+= 343) od 20-9b.
Korak M: Priprava (25-11b)
Postupak sličan postupka iz Koraka K je korišten za pripravu 20-11b (m/z (ES) (M+H)+= 608) od 20-10b.
Nakon postupka opisanog iznad u Primjeru 126, spojevi prikazani dolje su pripravljeni:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 134
Priprava spoja (21-10a i 21-10b)
Korak A: Priprava (21-2)
Spoj 21-1 je pripravljen koristeći postupak sličan postupku korištenom u pripravi spoja 20-6. Spoj 21-1 (1.77 g, 5.29 mmol) je stavljen u zapečaćenu posudu zajedno sa ukoncentriranom HCl (30 mL). U posudi zapečaćenoj poklopcem na odvijanje, smjesa je miješana i zagrijavana u uljnoj kupelji od 110 °C tijekom 18 h preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, otapalo je uklonjeno kružnim otparavanjem. Rezultirajući je ostatak zatim prebačen u 250 mL tikvicu s jednim grlom, okruglog dna,te je dodan metilen klorid (50 mL), zatim TEA (1.07 g, 1.378 mL, 10.58 mmol) , praćeno dodavanjem di-terc-butil dikarbonata (1.50 g, 6.88 mmol). Rezultirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 h, zatim razrijeđena etil acetatom (100 mL) i isprana hladnom HCl (2 N, 50 mL), vodom, slanom otopinom, osušena preko MgSO4, filtrirana i ukoncentrirana, da se dobije spoj 21-2 (m/z (ES) (M+H)+= 354).
Korak B: Priprava (21-3)
Spoj 21-2 je otopljen u bezvodnom tetrahidrofuranu (20 mL). Smjesa je ohlađena do -78 °C u suhoj led aceton kupelji. Otopina borana u THFu (1.5 M, 17.6 mL, 26.45 mmol) je dodavana u kapima tijekom 15 min. Rezultirajuća smjesa je miješana na -78 °C tijekom 15 min, zatim na sobnoj temperaturi 3 h i zatim gašena metanolom (3 mL) i vodom (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom (3x30 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom, slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrirane. Rezultirajući sirovi produkt je pročišćen MPLC (40S, etil acetat/heksani od 0 do 30%) da se dobije spoj 21-3 (m/z (ES) (M+H)+= 340).
Korak C: Priprava (21-4)
Spoj 21-3 (1.8 g, 5.29 mmol) je otopljen u bezvodnom metilen kloridu ( 15 mL), zatim su dodani N-metilmorfolin N-oksid (NMO, 0.745 g, 6.35 mmol) i dodana su aktivirana molekularna sita (4 A, 1 g). Smjesa je ohlađena do 0 °C u led voda kupelji. Tetrapropilamonij perutenat (TPAP, 93 mg, 0.265 mmol) je dodan u jednom obroku. Rezultirajuća smjesa je miješana na 0 °C 30 min na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz kratku silica gel kolonu (100g) i isprana smjesom etil acetat/heksani (2:3, 250 mL). Filtrat je ukoncentriran, da se dobije spoj 21-4 (m/z (ES) (M+H)+= 338).
Korak D: Priprava (21-5)
Spoj 21-4 (1.62 g, 4.79 mmol) je stavljen u 100 mL tikvicu s jednim grlom okruglog dna, zajedno sa trietilfosforoacetatom (1.62 g, 7.19 mmol) i bezvodnim tetrahidrofuranom (15 mL). Smjesa je ohlađena do 0 °C u led voda kupelji, zatim je NaH (326 mg, 8.15 mmol) dodavan u malim obrocima tijekom 10 min. Rezultirajuća reakcijska smjesa je miješana na 0 °C tijekom 1 h, zatim gašena vodom (5 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom (3x50 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom, slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrirane. Rezultirajući je ostatak pročišćen MPLC (40M, etil acetat/heksani od 0 do 20%) da se dobije spoj 21-5 (m/z (ES) (M+H)+= 408).
Korak E: Priprava (21-6)
Spoj 21-5 (1.48 g, 3.63 mmol) je stavljen u 100 mL tikvicu s jednim grlom okruglog dna, zajedno sa platina dioksidom (100 mg) i etanolom (20 mL). Tikvica je vezana na balon vodika. Sistem je vakuumiran i ponovno napunjen vodikom tri puta i zatim miješan, pod atmosferom vodika 3 h. Katalizator je filtriran kroz tanak sloj celita i ispran etanolom. Filtrat je ukoncentriran, da se dobije spoj 21-6 (m/z (ES) (M+H)+= 410).
Korak F: Priprava (21-7)
Spoj 21-6 (1.18 g, 2.88 mmol) je otopljen u MeOH (6 mL), zatim je otopina NaOH (5 N u vodi, 4 mL) dodavana u kapima tijekom 5 min. Rezultirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 h, zatim ukoncentrirana, da se dobije ostatak. Ostatak je otopljen u etil acetatu (60 mL) i zakiseljena sa HCl (2N) na pH 2. Vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom (2x30 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom, slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrirane, da se dobije spoj 21-7 (m/z (ES) (M+H)+= 382).
Korak G: Priprava (21-8)
Spoj 21-7 (1.08 g, 2.88 mmol) je otopljen u bezvodnom metilen kloridu (10 mL), zatim je oksalil klorid (538 mg, 4.32 mmol) dodavan u kapima tijekom 5 min. Reakcija je inicirana sa jednom kapi DMF. Rezultirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim ukoncentrirana kružnim otparavanjem uz pružanje acil klorida. Acil klorid je otopljen u metilen kloridu (10 mL), aluminij triklorid (845 mg, 6.34 mmol) je dodan u jednom obroku. Rezultirajuća reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 h i zatim gašena vodom (1 mL). Smjesa je zatim razrijeđena etil acetatom (50 mL) i neutralizirana sa 2N NaOH dok sva krutina nije otopljena. Vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom (3x20 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom, slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrirane, da se dobije ulje. Ulje je otopljeno u metilen kloridu (10 mL)i trietilamin (TEA, 583 mg, 5.76 mmol) je dodan. Smjesa je miješana dok di-terc-butil dikarbonat (943 mg, 4.32 mmol) nije dodan u jednom obroku. Rezultirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi za 30 min. Nakna uklanjanja otapala kružnim otparavanjem, ostatak je pročišćen MPLC (25M, etil acetat/heksani od 0 do 20%) da se dobije spoj 21-8 (m/z (ES) (M+H)+= 364).
Korak H: Priprava (21-9a i 21-9b)
Spoj 21-8 (124 mg, 0.341 mmol) je stavljen u zapečaćenoj tubi zajedno sa natrij acetatom (140 mg, 1.704 mmol) izopropil aminom (161.3 mg, 2.73 mmol), metanolom (1.5 mL) i praškom molekularnog sita (3 A, 1g). Tuba je zapečaćena kapom na navijanje, a reakcijska smjesa je miješana i zagrijavana u uljnoj kupelji od 85 °C tijekom 19 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, natrij borohidrid (103 mg, 2.73 mmol) je dodan u jednom obroku. Rezultirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 0 min i zatim gašena vodom (1.5 mL). Rezultirajuća krutina je filtrirana kroz tanak sloj celita i isprana metanolom (3 mL). Filtrat je ukoncentriran, da se dobije amin. Amin je otopljen u metilen kloridu (2 mL) i TEA (173 mg, 1.71 mmol) je dodana, praćeno dodavanjem u kapima acetil klorida (40.1 mg, 0.512 mmol). Rezultirajuća reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 h, zatim gašena sa amonij kloridom (zasićen, 2 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran metilen kloridom (3x5 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom, slanom otopinom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrirane. Rezultirajući sirovi produkt je pročišćen preparativnim TLC (2x2000 nm, etil acetat: heksani = 2:3) da se dobije racemski amid (m/z (ES) (M+H)+= 449). Dva enantiomera amida su odvojena koristeći kiralnu AD-H kolonu sa 7% izopropanola u heptanu, kao eluirajuća otapala i 220 nm kao detektirajuću valnju duljinu, da se dobije Boc zaštićeni enantiomer spoja 21-9a (m/z (ES) (M+H)+= 449) i Boc zaštićeni enantiomer spoja 21-9b (m/z (ES) (M+H)+= 449). Boc zaštićeni enantiomer spoja 21-9a (31.o mg, 0.069 mmol) je tretiran smjesom ukoncentrirane HCl (0.5 mL) i metanola (1 mL) na 40 °C za 40 min. Smjesa je zatim ukoncentrirana i je ostatak su-otparen toluenom dvaput, da se dobije HCl sol spoja 21-9a (m/z (ES) (M+H)+= 349). Sličan postupak je korišten u pripravi HCl soli spoja 21-9b (m/z (ES) (M+H)+= 349).
Korak I: Priprava (21-10a)
Spoj 21-9a (0.0691 mmol) je stavljen u 15 mL tikvicu s jednim grlom okruglog dna, zajedno sa kiselinom 1-4 (21.5 mg, 0.076 mmol), bezvodnim metilen kloridom (1 mL), diizopropiletilaminom (26.8 mg, 0.207 mmol). Smjesa je miješana dok sva krutina nije otopljena. Zatim su O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronij heksafluorofosfat (HATU, 31.5 mg, 0.083 mmol) i 1-hidroksil-7-azabenzotriazol (HOAT, 9.4 mg, 0.0691 mmol) dodani respektivno. Rezultirajuća reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1.5 h dok LC-MS nije pokazao dovršenu reakciju. Smjesa je ukoncentrirana i je ostatak pročišćen HPLC-om reverzne faze, koristeći gradijent eluiranja (20% do 80% acetonitril u vodi) da se dobije TFA sol od 21-10a (m/z (ES) (M+H)+= 614).
Korak J: Priprava (21-10b)
Postupak sličan Koraku I je korišten u pripravi spoja 21-10b, kao TFA soli, spoja 21-9b. (m/z (ES) (M+H)+= 614).
Nakon postupka uPrimjeru 134, spojevi navedeni dolje su pripravljeni:
[image]
[image]
BIOLOŠKI TESTOVI
A. Test vezivanja
Membranski test vezivanja je korišten da se odrede kompetitivni inhibitori 125I-NDP-alfa-MSH vezivanja na klonirane ljudske MCR-ove, ekspresirane u mišjim L- ili stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO).
Stanične linije koje ekspresiraju melanokortin receptore su uzgojene u T-180 tikvicama, koje sadrže selektivni medij slijedećeg sastava: 1 L Dulbecco modifirani Eagles medij (DMEM) sa 4.5 g L-glukoze, 25 mM Hepes, bez natrij piruvata, (Gibco/BRl); 100 ml 10% toplinom-deaktivirani serum fetusa teleta (Sigma); 10 mL 10,000 jedinica/mL penicilina i 10,000 μg/mL streptomicina (Gibco/BRl); 10 ml 200 mM L-glutamina (Gibco/BRl); 1 mg/mL geneticina (G418) (Gibco/BRl). Stanice su uzgojene na 37°C sa CO2 i kontrolom vlage, dok nije dobivena željena stanična gustoća i broj stanica.
Medij je pretočen i dodano je 10 mls/monoslojnog enzimski-slobodnog disocijacijskog medija (Specialty Media Inc.). Stanice su inkubirane na 37°C tijekom 10 min ili dok se stanice ne odljušte kada je tikvica protresena rukom.
Stanice su sakupljene u 200 mL centrifugalnim epruvetama, te rotirane na 1000 rpm, 4° C, tijekom 10 min. Supernatant je odbačen i stanice su ponovno suspendirane u 5 mls/monoslojnog membranskog pufera, koji ima sastav: 10 mM Tris pH 7.2-7.4; 4 μg/mL Leupeptin (Sigma); 10 μM Fosforamidon (Boehringer Mannheim); 40 μg/mL Bacitracin (Sigma); 5 μg/mL Aprotinin (Sigma); 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Stanice su homogenizirane aparatom za homogenizaciju (Talboy setting 40), koristeći 10 udara i homogenat je centrifugiran na 6,000 rpm, 4°C, tijekom 15 min.
Peleti su ponovno suspendirani u 0.2 mls/monoslojnom membranskom preparativnom puferu i alikvoti stavljeni u epruvete (500-1000 μL/tube) i brzinski zamrznute u tekućem dušiku i zatim ostavljene na -80°C.
Testni spoj ili neobilježeni NDP-α-MSH je dodan u 100 μL membranskog vezivnog pufera, do konačne koncentracije od 1 μM. Membranski vezivni pufer je imao sastav: 50 mM Tris pH 7.2; 2 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 5 mM KCl; 0.2% BSA; 4 μg/mL Leupeptin (SIGMA); 10 μM Fosforamidon (Boehringer Mannheim); 40 μg/mL Bacitracin (SIGMA); 5 μg/mL Aprotinin (SIGMA); i 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Zatim je dodano 100 μL membranskog vezivnog pufera koji sadržava 10-40 μg membranskog proteina, praćeno 100 μM 125I-NDP-α-MSH do konačne koncentracije od 100 pM. Rezultirajuća smjesa je mješana na vorteksu kratko i inkubirana za 90-120 min na sobnoj temperaturi, uz stalno trešenje.
Smjesa je filtrirana na Packard Microplate 196 filterskom aparatu, koristeći Packard Unifilter 96-jažica GF/C filter sa 0.1% polietilenimina (Sigma). Filter je ispran (5 puta sa ukupno 10 mL po jažici) filterskom tekućinom na sobnoj temperaturi, koja ima sastav: 50 mM Tris-HCl pH 7.2 i 20 mM NaCl. Filter je osušeno i dno zapečaćeno a zatim dodano 50 μL Packard Microscint-20 u svaku jažicu. Vrh je zapečaćen i radioaktivnost kvantificirana u Packard Topcount Microplate Scintillation brojaču.
B. Funkcionalni test
Funkcionalni stanično bazirani testovi su razvijeni da razlikuju melanokortin receptor agoniste od antagonista.
Stanice (na primjer, CHO- ili L-stanice ili druge eukariotske stanice) koje ekspresiraju ljudski melanokortin receptor (vidjeti npr. Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3): 274-80) su odvojene iz tikvica sa kulturom tkiva ispiranjem sa Ca i Mg puferiranom slanom otopinom bez fosfata (14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD) i odvojene nakon 5 min inkubacije na 37°C sa disocijacijskim puferom slobodnim od enzima (S-014-B, Specialty Media, Lavellette, NJ). Stanice su sakupljene centrifugiranjem i ponovno suspendirane u Earle balansiranoj slanoj otopini (14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD) uz dodatak 10 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM glutamin i 1 mg/ml telećeg seruma albumina. Stanice su brojane i razrijeđene do 1 do 5 x 106/mL. Inhibitor fosfodiesteraze 3-izobutil-1-metilksantin je dodan u stanice do 0.6 mM.
Testni spoj je razrijeđen u dimetilsulfoksidu (DMSO) (10-5 do 10-10 M) i 0.1 volumen otopine spoja je dodan u 0.9 volumena stanične suspenzije; konačna DMSO koncentracija je 1%. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi 45 min, stanice su lizirane inkubacijom na 100�C za 5 min da se oslobodi akumulirani cAMP.
cAMP je mjeren u alikvotu staničnog lizata sa Amersham (Arlington Heights, IL) cAMP detekcijskim testom (RPA556). Količina cAMP produkcije koja je rezultirala od nepoznatog spoja je uspoređena s količinom cAMP proizvedenog kao odgovor na alfa-MSH, koji je definiran kao 100 % agonist. EC50 je definiran kao spoj koncentracije koja rezultira u pola od maksimalne stimulacije, kada je uspoređena s vlastitom maksimalnom razinom stimulacije.
Antagonist test: Antagonistička aktivnost je definirana kao sposobnost spoja da blokira cAMP produkciju kao odgovor na alfa-MSH. Otopina testnog spoja i suspenzija receptora sadržava stanice koje su pripravljene i miješane kako je gore opisano; a smjesa je inkubirana tijekom 15 min, a EC50 doza (približno 10 nM alfa-MSH) je dodana u stanice. Test je dovršen za 45 min i cAMP kvantificiran kako je gore opisano. Postotak inhibicije je određen usporedbom količine cAMP proizvedenog u nazočnosti prema onoj proizvedenoj u odsutnosti testnog spoja.
C. Modeli in vivo unosa hrane
1) Uunos hrane preko noći. Sprague Dawley štakorima je injektiran intracerebroventrikularno testni spoj u 400 nL od 50% propilen glicol/umjetnog cerebrospinalnog fluida, jedan sat prije pojave ciklusa mraka (12 sati). Unos hrane je određen koristeći kompjuterizirani sistem, gdje se hrana svakog štakora stavlja na kompjuterski očitanu vagu. Mjeren je kumulativni unos hrane tijekom 16 h nakon davanja spoja.
2) Unos hrane u dijetom induciranih pretilih miševa. Muške C57/B16J miševi održavani na prehrani sa visokim sadržajem masti (60% masnih kalorija) tijekom 6.5 mjeseci od 4 tjedna starosti su dozirani intraperitonealno testnim spojem. Unos hrane i tjelesna težina su mjereni tijekom osmo-dnevnog perioda. Zatim su određeni biokemijski parametri pretilosti, uključujući leptininzulin, trigliceride, slobodnu masnu kiselinu, kolesterol i serumske razine glukoze.
D. Ex copula test štakora
Korišteni su mužjaci, seksualno zreli Sprague Dawley (CD) štakori (stari više od 60 dana) rođeni carskim rezom, s kirurški odstranjenim suspenzornim ligamentom radi spriječavanja retrakcije penisa
u kožicu, tijekom eks copula evaluacije. Životinje primaju hranu i vodu ad lib i držane su na normalnom ciklusu svijetlo/tama. Studije su izvedene tijekom ciklusa svijetla
1) Kondicioniranje na ležeće suzdržavanje za Ex copula refleks testove. Ovo kondicioniranje traje ~ 4dana. 1. dana, životinje su stavljene u zamračeni prostor i ostavljene tijekom 15 - 30 minuta.2. dana, životinje su vezane u ležećem položaju, u spravi tijekom 15 - 30 minuta.3. dana , životinje su vezane u ležećem položaju sa penilnom kožicom navučenom tijekom 15 - 30 minuta.4. dana, životinje su vezane u ležećem položaju sa penilnom kožicom navučenom, dok penilni odgovor nije zapažen. Neke životinje zahtjevaju dodatne dane kondicioniranja, prije nego su aklimatizirane na postupke; a oni ne-responzivni su uklonjeni iz daljnjih evaluacija. Nakon svakog rukovanja ili evaluacije, životinjama se daje poslastica, radi osiguranja pozitivne stimulacije.
2) Ex copula refleks testovi. Štakori su nježno vezani u ležećem položaju, sa prednjim torzom stavljenim u cilindar prikladne veličine, da se dozvoli normalna njega glave i šapa. Za štakore od 400-500 grama, diametar cilindra je približno 8 cm. Donji torzo i stražnji udovi su vezani ne-ljepljivim materijalom (vetrap). Dodatni komad vetrapa sa rupom, kroz koji će proći glans penisa, je pričvršćen preko životinje, da se održi prepucijalna kožica u povučenom položaju. Penilni odgovori bit će zapaženi, tipično nazivano ex copula genitalni test refleksa. Tipično, serija penilnih erekcija se javlja spontano unutar nekoliko minuta nakon retrakcije kožice. Tipovi normalnih refleksogenih erektilnih odgovora uključuju elongaciju, povećanje, cup i flip. Elongacija je klasificirana kao ekstenzija tijela penisa. Povećanje jest dilatacija glansa penisa. Cup je definiran kao intenzivna erekcija, gdje je distalna margina glansa penis momentalno otvorena, da se formira cup. Flip je dorsifleksija tijela penisa.
Bazne i/ ili pokretne evaluacije su izvršene da se odredi kako i da li će životinja odgovoriti. Neke životinje su dugo trebale za prvi odgovor, dok druge nisu nikako odgovorile. Tijekom ove temeljne evaluacijske latencije na prvi odgovor, broj i tip odgovora su zabilježeni. Vremenski okvir testa je 15 minuta nakon prvog odgovora.
Nakon minimuma od 1puta dnevno između evaluacija, ovim istim životinjama je davan testni spoj pri 20 mg/kg i evaluirani su penilni refleksi. Sve evaluacije su snimljene i ocjenjene kasnije. Podaci su sakupljeni i analizirani koristeći uparene dvostruke t-testove, da se usporedi bazna i/ ili pokretna evaluacija na evaluacije pod tretiranjem lijekom, za pojedinačne životinje. Grupe od minimalno 4 životinje su korištene, da se smanji varijabilnost.
Pozitivne referentne kontrole su uključene u svaku studiju, da se osigura ispravnost studije. Životinje mogu biti dozirane raznim putevima davanja, ovisno o prirodi studije koja se izvodi. Putevi davanja uključuju intravenozno (IV) intraperitonealno (IP), supkutano (SC) i intracerebralno ventrikularno (ICV).
E. Modeli ženske seksualne disfunkcije
Testovi glodavaca relevantni za žensku seksualnu receptivnost uključuju bihevioristički model lordoze i direktno promatranje kopulatornih aktivnosti. Postoji također model uretrogenitalnog refleksa u anestetiziranim spinalno transektiranim štakorima, za mjerenje orgazma, kako kod muških tako i ženskih štakora. Ovi i drugi poznati životinjski modeli ženske seksualne disfunkcije su opisani u McKenna KE i dr, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE i dr., Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991; i Takahashi LK i dr., Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359:194-207, 1985.
Reprezentativni spojevi predmetnog izuma su testirani i nađeno je da se vezuju na melanokortin-4 receptor. Ovi spojevi su generalno nađeni da imaju IC50 vrijednosti manje od 10 μM. Reprezentativni spojevi predmetnog izuma su također testirani u funkcionalnom testu i nađeno je općenito da aktiviraju melanokortin-4 receptor sa EC50 vrijednostima manjim od 5 μM.
PRIMJERI FARMACEUTSKIH PRIPRAVAKA
Kao specifična implementacija oralnog pripravka predmetnog izuma, 5 mg iz Primjera 1 je formulirano sa dovoljno fino podjeljenom laktozom za davanje ukupne količine od 580 do 590 mg da se popune tvrde gelatinske kapsule veličine O.
Kao još jedna specifična implementacija oralnog pripravaka spoja predmetnog izuma, 2.5 mg iz Primjera 57 je formulirano sa dovoljno fino podjeljenom laktozom za davanje ukupne količine od 580 do 590 mg da se popune tvrde gelatinske kapsule veličine O.
Dok je izum opisan i prikazan u odnosu na izvjesne poželjne implementacije, stručnjaci će moći procjeniti razne izmjene i zamjene koje mogu biti učinjene, bez napuštanja duha i opsega izuma. Na primjer, djelotvornije doze različite od poželjnih doza opisanih gore mogu biti primjenjive kao posljedica varijacija u odazivu sisavca koji se liječi, ozbiljnosti poremećaja kosti uzrokovanih resorpcijom ili za druge indikacije za spojeve izuma naznačene gore. Slično tome, specifični farmakološki odgovori zapaženi mogu varirati prema i ovisno o specifičnom aktivnom spoju koji je odabran ili o prisutnosti farmaceutskih nosača, kao i tipa formulacije i načina davanja koji je korišten, takve očekivane varijacije ili razlike u rezultatatima smatraju se u skladu sa ciljevima i praksom predmetnog izuma. Stoga je namjera da izum bude ograničen samo obimom Zahtjeva koji slijede, te se spomenuti zahtjevi tumače onoliko široko koliko je to razumno.

Claims (38)

1. Spoj strukturne formule I: [image] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; naznačen time; da su a, b i c sve jednostruke veze ili sve dvostruke veze; X i Y uzeti zajedno formiraju –C(R6)=C(R6)-ili jedan od X i Y je C(R6)2 drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6) (5) kisik, (6) sumpor, (7) S(O)i (8) S(O)2, ili jedan od X i Y je N(R9) drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R9), (3) C(O), (4) C=N(R6) (5) kisik, (6) sumpor, (7) S(O)i (8) S(O)2, ili jedan od X i Y je C(O) drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6) (5) kisik i (6) sumpor; Z je neovisno odabran od grupe koju čine (1) CH, (2) C(R1) i (3) N; R1 je odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) amidino, (3) -(CH2)n-NR7R8, (4) C1-4 alkiliminoil, (5) C1-10 alkil, (6) -(CH2)n-C3-7 cikloalkil, (7) -(CH2)n-fenil, (8) -(CH2)n-naftili (9) -(CH2)n-heteroaril, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil i cikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; R2 je odabran od grupe koju čine (1) fenil, (2) naftili (3) heteroaril, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3; svaki R3 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) C1-6 alkil, (2) -(CH2)n-fenil, (3) -(CH2)n-naftil, (4) -(CH2)n-heteroaril, (5) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (6) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (7) halogen, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5 (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3i (27) OCH2CF3, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje alkil, cikloalkil, heterocikloalkili (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksiili gdje dva supstituenta kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu; svaki R4 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-8 alkil, (3) -(CH2)n-fenil, (4) -(CH2)n-naftil, (5) -(CH2)n-heteroaril, (6) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (7) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (8) halogen, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nC(O)OR5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3i (30) OCH2CF3, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometil i C1-4 alkoksi, te gdje alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksiil i gdje dva supstituenta kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu; svaki R5 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-8 alkil, (3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)n-fenil, (6) -(CH2)n-naftil, (7) -(CH2)n-heteroarili (8) -(CH2)nC3-7 bicikloalkil, gdje alkil, fenil, heteroaril, heterocikloalkil, naftil, cikloalkil, bicikloalkil i (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od halogen, C1-4 alkil, hidroksi i C1-4 alkoksi ili gdje dva R5 grupe zajedno sa atomom na koji su vezani formiraju 4- do 8-člani mono- ili biciklički sistem prstenova , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i -NC1-4 alkil; svaki R6 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-6 alkil, (3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)n-fenil, (6) -(CH2)n-naftil, (7) -(CH2)n-heteroaril, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8 alkil, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5i (27) -(CH2)n-S(O)2-R5, gdje fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil, cikloalkil i heterocikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje je svaki metilen (CH2) u R6 nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil ili gdje dvije R6 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje monociklički prsten je nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; svaki R7 i R8 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) amidino, (3) C1-4 alkiliminoil, (4) C1-10 alkil, (5) -(CH2)n-C3-7 cikloalkil, (6) -(CH2)n-fenil, (7) -(CH2)n-naftili (8) -(CH2)n-heteroaril, gdje fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil i cikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; svaki R9 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-6 alkil, (3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)n-fenil, (6) -(CH2)n-naftil, (7) -(CH2)n-heteroaril, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)m-OR5, (14) -(CH2)m-OC(O)R5, (15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)mCN, (17) -(CH2)mN(R5)2, (18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)mN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8 alkil, (24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil, (25) -(CH2)m-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5i (27) -(CH2)n-S(O)2-R5, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje je svaki metilen (CH2) u R9 nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil; ili gdje dvije R9 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; r je 1 ili 2; s je 1 ili 2; n je 0, 1, 2 ili 3; m je 1, 2 ili 3; i p je 0, 1 ili 2.
2. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time; da je R1 odabran od grupe koju čine vodik, C1-6 alkil, -(CH2)0-1-C3-6 cikloalkil, -(CH2)0-1-fenili -(CH2)0-1-NR7R8, gdje fenil je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil i cikloalkil opcionalno supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time; da je R2 je fenil ili tienil , koji je opcionalno supstituiran sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Spoj iz Zahtjeva 3, naznačen time; da je R2 fenil , koji je opcionalno supstituiran sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Spoj iz Zahtjeva 4, naznačen time; da su X i Y neovisno odabrani od grupe koju čine C(R6)2, N(R9)i C(O)ili X i Y uzeti zajedno formiraju –C( R6)=C( R6)-i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Spoj iz Zahtjeva 5, naznačen time; da je R4 odabran od grupe koju čine vodik, C1-6 alkil, halogen, OR5, -(CH2)nN(R5)2, -(CH2)nC≡N, -(CH2)nNR5SO2R5, -(CH2)nN(S(O)2R5)2i -(CH2)nNR5C(O)R5, gdje alkil i (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta, kada su na istoj metilen (CH2) grupi, su uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Spoj iz Zahtjeva 5, naznačen time; da je Z = CH.
8. Spoj iz Zahtjeva 6, naznačen time; da je Z =N.
9. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time; da je strukturne formule IIa ili IIb naznačenih trans relativnih stereokemijskih konfiguracija: [image] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gdje a, b i c su sve jednostruke veze ili sve dvostruke veze; X i Y uzeti zajedno formiraju –C(R6)=C(R6)-ili jedan od X i Y je C(R6)2 a drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6) (5) kisik, (6) sumpor, (7) S(O)i (8) S(O)2, ili jedan od X i Y je N(R9) a drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R9), (3) C(O), (4) C=N(R6) (5) kisik, (6) sumpor, (7) S(O)i (8) S(O)2, ili jedan od X i Y je C(O) a drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6) (5) kisik i (6) sumpor; Z je neovisno odabran od grupe koju čine (1) CH, (2) C(R1)i (3) N; R1 je odabran od grupe koju čine vodik, amidino, C1-4 alkiliminoil, C1-6 alkil, C5-6 cikloalkil, -(CH2)0-1 fenil, -(CH2)0-1 heteroaril i -(CH2)0-1-NR7R8, gdje su fenil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil i cikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; R2 je fenil ili tienil , koji opcionalno supstituiran sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3; svaki R3 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) C1-6 alkil, (2) -(CH2)n-fenil, (3) -(CH2)n-naftil, (4) -(CH2)n-heteroaril, (5) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (6) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (7) halogen, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5 (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3i (27) OCH2CF3, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje su alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i (CH2) nesupstituirani ili supstituirani, sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta, kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu; svaki R4 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-8 alkil, (3) -(CH2)n-fenil, (4) -(CH2)n-naftil, (5) -(CH2)n-heteroaril, (6) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (7) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (8) halogen, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nC(O)OR5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3i (30) OCH2CF3, gdje fenil, naftili heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje alkil, cikloalkil, heterocikloalkili (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta, kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu; svaki R5 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-8 alkil, (3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)n-fenil, (6) -(CH2)n-naftil, (7) -(CH2)n-heteroarili (8) -(CH2)nC3-7 bicikloalkil, gdje alkil, fenil, heteroaril, heterocikloalkil, naftil, cikloalkil, bicikloalkil i (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od halogen, C1-4 alkil, hidroksi i C1-4 alkoksi ili gdje dvije R5 grupe zajedno sa atomom na koji su vezani formiraju 4- do 8-člani mono- ili biciklički sistem prstenova , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i -NC1-4 alkil; svaki R6 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-6 alkil, (3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)n-fenil, (6) -(CH2)n-naftil, (7) -(CH2)n-heteroaril, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8 alkil, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5i (27) -(CH2)n-S(O)2-R5, gdje fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil, cikloalkil i heterocikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R6 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil ili gdje dvije R6 grupe, zajedno sa atomima na koji su vezani formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; svaki R7 i R8 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) amidino, (3) C1-4 alkiliminoil, (4) C1-10 alkil, (5) -(CH2)n-C3-7 cikloalkil, (6) -(CH2)n-fenil, (7) -(CH2)n-naftili (8) -(CH2)n-heteroaril, gdje su fenil, naftili heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil i cikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; svaki R9 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-6 alkil, (3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)n-fenil, (6) -(CH2)n-naftil, (7) -(CH2)n-heteroaril, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)m-OR5, (14) -(CH2)m-OC(O)R5, (15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)mCN, (17) -(CH2)mN(R5)2, (18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)mN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8 alkil, (24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil, (25) -(CH2)m-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5i (27) -(CH2)n-S(O)2-R5, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje su alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R9 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil; ili gdje dvije R9 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; r je 1 ili 2; s je 1 ili 2; n je 0, 1, 2ili 3; m je 1, 2 ili 3; i p je 0, 1ili 2.
10. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time; da je strukturne formule IIIa ili IIIb naznačenih trans relativnih stereokemijskih konfiguracija: [image] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gdje a, b i c su sve jednostruke veze ili sve dvostruke veze; X i Y uzeti zajedno formiraju –C(R6)=C(R6)-ili jedan od X i Y je C(R6)2 drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6) (5) kisik, (6) sumpor, (7) S(O)i (8) S(O)2, ili jedan od X i Y je N(R9) a drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R9), (3) C(O), (4) C=N(R6) (5) kisik, (6) sumpor, (7) S(O)i (8) S(O)2, ili jedan od X i Y je C(O) a drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6) (5) kisiki (6) sumpor; Z je neovisno odabran od grupe koju čine (1) CH, (2) C(R1)i (3) N; R1 je odabran od grupe koju čine vodik, C1-4 alkil, -(CH2)0-1-fenili -(CH2)0-1-NR7R8; svaki R3 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) C1-6 alkil, (2) -(CH2)0-1-fenil, (3) -(CH2)0-1-naftil, (4) -(CH2)0-1-heteroaril, (5) -(CH2)0-1-C2-7 heterocikloalkil, (6) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil, (7) halogen, (8) OR5, (9) -(CH2)0-1-N(R5)2, (10) -(CH2)0-1-C≡N, (11) -(CH2)0-1-CO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)0-1-NR5S(O)1-2R5, (14) -(CH2)0-1-S(O)1-2N(R5)2, (15) -(CH2)0-1-S(O)0-2R5, (16) -(CH2)0-1-NR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)0-1-C(O)N(R5)2, (18) -(CH2)0-1-NR5C(O)R5, (19) -(CH2)0-1-NR5CO2R5, (20) -(CH2)0-1-NR5C(O)-heteroaril, (21) -(CH2)0-1-C(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)0-1-C(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)0-1-C(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3i (27) OCH2CF3, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta, kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu; svaki R4 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-8 alkil, (3) -(CH2)0-1-fenil, (4) -(CH2)0-1-naftil, (5) -(CH2)0-1-heteroaril, (6) -(CH2)0-1-C2-7 heterocikloalkil, (7) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil, (8) halogen, (9) OR5, (10) -(CH2)0-1-N(R5)2, (11) -(CH2)0-1-C≡N, (12) -(CH2)0-1-C(O)OR5, (13) -(CH2)0-1-OC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)0-1-NR5S(O)1-2-R5, (16) -(CH2)0-1-N(S(O)1-2-R5)2, (17) -(CH2)0-1-S(O)1-2-N(R5)2, (18) -(CH2)0-1-S(O)0-2-R5, (19) -(CH2)0-1-NR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)0-1-C(O)N(R5)2, (21) -(CH2)0-1-NR5C(O)R5, (22) -(CH2)0-1-NR5CO2R5, (23) -(CH2)0-1-NR5C(O)-heteroaril, (24) -(CH2)0-1-C(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)0-1-C(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)0-1-C(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3i (30) OCH2CF3, gdje fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometil i C1-4 alkoksi, te gdje alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogena, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta, kada su na istoj metilen (CH2) grupi su uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu; svaki R5 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-8 alkil, (3) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)0-1-C2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)0-1-fenil, (6) -(CH2)0-1-naftil, (7) -(CH2)0-1-heteroarili (8) -(CH2)0-1-C3-7 bicikloalkil, gdje alkil, fenil, heteroaril, heterocikloalkil, naftil, cikloalkil, bicikloalkil i (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od halogen, C1-4 alkil, hidroksi i C1-4 alkoksi ili gdje dvije R5 grupe, zajedno sa atomom na koji su vezani, formiraju 4- do 8-člani mono- ili biciklički sistem prstenova , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i -NC1-4 alkil; svaki R6 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-6 alkil, (3) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)0-1-C2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)0-1-fenil, (6) -(CH2)0-1-naftil, (7) -(CH2)0-1-heteroaril, (8) -(CH2)0-1-C(O)R5, (9) -(CH2)0-1-C(O)OR5, (10) -(CH2)0-1-C(OH)R5, (11) -(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-N(R5)2, (12) -(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-NR7R8, (13) -(CH2)0-1-OR5, (14) -(CH2)0-1-OC(O)R5, (15) -(CH2)0-1-O-(CH2)1-2-N(R5)2, (16) -(CH2)0-1-CN, (17) -(CH2)0-3-N(R5)2, (18) -(CH2)0-3-N(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)0-3-N(C(O)R5)2, (20) -(CH2)0-3-N(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)0-1-N(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)0-1-N(R5)C(O)(CH2)0-1N(R5)2, (23) -(CH2)0-3-N(R5)-S(O)-C1-8 alkil, (24) -(CH2)0-3-N(R5)-S(O)2-C1-8 alkil, (25) -(CH2)0-1-S-R5, (26) -(CH2)0-1-S(O)-R5i (27) -(CH2)0-1-S(O)2-R5, gdje su fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil, cikloalkil i heterocikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R6 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil ili gdje dvije R6 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje je monociklički prsten nesupstituiran ili supstituirana na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; svaki R7 i R8 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) amidino, (3) C1-4 alkiliminoil, (4) C1-10 alkil, (5) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil, (6) -(CH2)0-1-fenil, (7) -(CH2)0-1-naftili (8) -(CH2)0-1-heteroaril, gdje fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil i cikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; svaki R9 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-6 alkil, (3) -(CH2)0-1-C3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)0-1-C2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)0-1-fenil, (6) -(CH2)0-1-naftil, (7) -(CH2)0-1-heteroaril, (8) -(CH2)0-1-C(O)R5, (9) -(CH2)0-1-C(O)OR5, (10) -(CH2)0-1-C(OH)R5, (11) -(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-N(R5)2, (12) -(CH2)0-1-C(O)(CH2)0-1-NR7R8, (13) -(CH2)1-3-OR5, (14) -(CH2)1-3-OC(O)R5, (15) -(CH2)1-3-O-(CH2)1-2-N(R5)2, (16) -(CH2)1-3-CN, (17) -(CH2)1-3-N(R5)2, (18) -(CH2)1-3-N(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)1-3-N(C(O)R5)2, (20) -(CH2)1-3-N(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)1-3-N(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)1-3-N(R5)C(O)(CH2)0-1N(R5)2, (23) -(CH2)1-3–N(R5)-S(O)-C1-8 alkil, (24) -(CH2)1-3 -N(R5)-S(O)2-C1-8 alkil, (25) -(CH2)1-3-S-R5, (26) -(CH2)0-1 -S(O)-R5i (27) -(CH2)0-1 -S(O)2-R5, gdje fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil, cikloalkil i heterocikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R9 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil; ili gdje dvije R9 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje monociklički prsten je nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; r je 1 ili 2; i s je 1 ili 2.
11. Spoj iz Zahtjeva 10, naznačen time; da je odabran od grupe koju čine: [image] [image] [image] [image] ; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
12. Spoj iz Zahtjeva 10, naznačen time; da je odabran od grupe koju čine: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] ; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
13. Spoj iz Zahtjeva 12, naznačen time; da je odabran od grupe koju čine: [image] [image] [image] [image] [image] ; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
14. Spoj iz Zahtjeva 13, naznačen time; da je opisan formulom: [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Spoj iz Zahtjeva 13, naznačen time; da je opisan formulom: [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Spoj iz Zahtjeva 13, naznačen time; da je opisan formulom: [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Spoj iz Zahtjeva 13, naznačen time; da je opisan formulom: [image] ; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Spoj strukturne formule VI, naznačen time; da je opisan formulom: [image] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gdje a, b i c su sve jednostruke veze ili sve dvostruke veze; W je neovisno odabran od grupe koju čine (1) C(O), (2) N(R10)i (3) C(R10)2; X i Y uzeti zajedno formiraju -C(R6)=C(R6)-ili jedan od X i Y je C(R6)2 a drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6) (5) kisik, (6) sumpor, (7) S(O)i (8) S(O)2, ili jedan od X i Y je N(R9) a drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) C(O), (3) C=N(R6) (4) S(O)i (5) S(O)2, ili jedan od X i Y je C(O) a drugi je odabran od grupe koju čine (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) kisik i (4) sumpor; Z je neovisno odabran od grupe koju čine (1) CH, (2) C(R1)i (3) N; R1 je odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) amidino, (3) -(CH2)n-NR7R8, (4) C1-4 alkiliminoil, (5) C1-10 alkil, (6) -(CH2)n-C3-7 cikloalkil, (7) -(CH2)n-fenil, (8) -(CH2)n-naftili (9) -(CH2)n-heteroaril, gdje su fenil, naftil i heteroaril su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil i cikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; R2 je odabran od grupe koju čine (1) fenil, (2) naftili (3) heteroaril, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3; svaki R3 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) C1-6 alkil, (2) -(CH2)n-fenil, (3) -(CH2)n-naftil, (4) -(CH2)n-heteroaril, (5) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (6) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (7) halogen, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5 (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3i (27) OCH2CF3, gdje su fenil, nafti li heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje alkil, cikloalkil, heterocikloalkil i (CH2) su nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometil i C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta kada su na istoj metilen (CH2) grupi, uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu; svaki R4 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-8 alkil, (3) -(CH2)n-fenil, (4) -(CH2)n-naftil, (5) -(CH2)n-heteroaril, (6) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (7) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (8) halogen, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nC(O)OR5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-heteroaril, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3i (30) OCH2CF3, gdje su fenil, naftili heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi, te gdje su alkil, cikloalkil, heterocikloalkili (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jedan do tri supstituenta, neovisno odabrana od halogen, hidroksi, okso, C1-4 alkil, trifluorometili C1-4 alkoksi ili gdje dva supstituenta, kada su na istoj metilen (CH2) grupi uzeti zajedno sa ugljikovim atomom na koji su vezani, da formiraju ciklopropil grupu; svaki R5 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-8 alkil, (3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)n-fenil, (6) -(CH2)n-naftil, (7) -(CH2)n-heteroarili (8) -(CH2)nC3-7 bicikloalkil, gdje su alkil, fenil, heteroaril, heterocikloalkil, naftil, cikloalkil, bicikloalkil i (CH2) nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od halogen, C1-4 alkil, hidroksii C1-4 alkoksi ili gdje dvije R5 grupe, zajedno sa atomom na koji su vezani, formiraju 4- do 8-člani mono- ili biciklički sistem prstenova , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i -NC1-4 alkil; svaki R6 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-6 alkil, (3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)n-fenil, (6) -(CH2)n-naftil, (7) -(CH2)n-heteroaril, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8 alkil, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5i (27) -(CH2)n-S(O)2-R5, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil, cikloalkil i heterocikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R6 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksii C1-4 alkil ili gdje dvije R6 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje monociklički prsten je nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; svaki R7 i R8 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) amidino, (3) C1-4 alkiliminoil, (4) C1-10 alkil, (5) -(CH2)n-C3-7 cikloalkil, (6) -(CH2)n-fenil, (7) -(CH2)n-naftili (8) -(CH2)n-heteroaril, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil i cikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; svaki R9 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) C1-6 alkil, (3) -(CH2)nC3-7 cikloalkil, (4) -(CH2)nC2-7 heterocikloalkil, (5) -(CH2)n-fenil, (6) -(CH2)n-naftil, (7) -(CH2)n-heteroaril, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)m-OR5, (14) -(CH2)m-OC(O)R5, (15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)mCN, (17) -(CH2)mN(R5)2, (18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)mN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8 alkil, (24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8 alkil, (25) -(CH2)m-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5i (27) -(CH2)n-S(O)2-R5, gdje su fenil, naftil i heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3, te gdje alkil, cikloalkil i heterocikloalkil su nesupstituirani ili supstituirani sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso, te gdje svaki metilen (CH2) u R9 je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom do dvije grupe, neovisno odabrane od halogen, hidroksi i C1-4 alkil; ili gdje dvije R9 grupe zajedno sa atomima na koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani monociklički prsten , koji opcionalno sadržava dodatni heteroatom, odabran od O, S i N, gdje monociklički prsten je nesupstituiran ili supstituiran na ugljiku ili dušiku, sa jednom do tri grupe, neovisno odabrane od R3 i okso; svaki R10 je neovisno odabran od grupe koju čine (1) vodik, (2) -C1-6 alkil, (3) -C(O)-C1-6 alkili (4) -S(O)2-C1-6 alkil; r je 1 ili 2; s je 1 ili 2; n je 0, 1, 2 ili 3; m je 1, 2 ili 3; i p je 0, 1ili 2.
19. Metoda za liječenje ili prevenciju poremećaja, bolesti ili stanja uzrokovanih aktivacijom melanokortin-4 receptora, kod sisavca kojem je to potrebno, naznačena time; da obuhvaća davanje sisavacu terapijski ili profilaktički djelotvorne količine spoja iz Zahtjeva 1.
20. Metoda za liječenje ili prevenciju pretilosti, kod sisavca kojem je to potrebno,nazanačena time; da obuhvaća davanje sisavcu terapijski ili profilaktički djelotvorne količine spoja iz Zahtjeva 1.
21. Metoda za liječenje ili prevenciju poremećaja vezanih za pretilost, naznačena time; da je odabrana od grupe koju čine prejedanje, nekontrolirano jelo i bulimija, hipertenzija, dijabetes, povišene koncentracije inzulina u plazmi, otpornost na inzulin, dislipidemija, hiperlipidemija, endometrioza, rak dojke, prostate i debelog crijeva, osteoartritis, opstruktivna apneau u snu, kolelitiaza, žućni kamenci, srčane bolesti, abnormalni srčani ritmovi i aritmije, infarkt miokarda, kongestivne bolesti srca, koronarne srčane bolesti, nagle smrti, udari, policistična bolest jajnika, kraniofaringiom, Prader-Willi Sindrom, Frohlichov sindrom, GH-deficijentni subjekti, nizak rast normalne varijante, Turnerov sindrom, metabolički sindrom, sindrom otpornosti na inzulin, seksualne i reproduktive disfunkcije, neplodnost, hipogonadizam, dlakavost, gastro-esofagealni refluks vezan za pretilost, Pickwickov sindrom, kardiovaskularni poremećaji, upale, sistemske vaskularne upale, arteroskleroza, hiperkolesterolemija, hiperurikaemija, bolovi donjeg dijela leđa, bolest mokraćnih kamenaca, giht i rak bubrega, kardijačka hipertrofija i lijeva ventrikularna hipertrofija, kod sisavca kojem je to potrebno, koja obuhvaća davanje sisavcu terapijski ili profilaktički djelotvorne količine spoja iz Zahtjeva 1.
22. Metoda za liječenje ili prevenciju dijabetes mellitusa kod sisavca, kojem je to potrebno,naznačena time; da obuhvaća davanje sisavcu terapijski ili profilaktički djelotvorne količine spoja iz Zahtjeva 1.
23. Metoda za liječenje ili prevenciju muške ili ženske seksualne disfunkcije kod sisavca, kojem je to potrebno, naznačena time; da obuhvaća davanje sisavcu terapijski ili profilaktički djelotvorne količine spoja iz Zahtjeva 1.
24. Metoda za liječenje ili prevenciju erektilne disfunkcije, kod sisavca kojem je to potrebno,naznačena time; da sadržava davanje sisavcu terapijski ili profilaktički djelotvorne količine spoja iz Zahtjeva 1.
25. Farmaceutskih pripravak, naznačen time; da obuhvaća spoj iz Zahtjeva 1 i farmaceutski prihvaljivi nosač.
26. Farmaceutski pripravak iz Zahtjeva 25, naznačen time; da nadalje sadržava drugi aktivni sastojak, odabran od grupe koju čine inzulin sensitizer, inzulin mimetik, sulfonilurea, inhibitor α-glukosidaze, inhibitor HMG-CoA reduktaze, serotonergički agens, agonist β3-adrenoreceptora, neuropeptid Y1 antagonist, neuropeptid Y5 antagonist, inhibitor pankreatske lipaze, antagonist ili inverzni agonist kanabinoid CB1 receptora, antagonist melanin-koncentrirajućeg hormonskog receptora, agoniste bombesin receptora podtipa 3, te antagonist ghrelin receptora.
27. Farmaceutski pripravak iz Zahtjeva 25, naznačen time, da nadalje sadržava drugi aktivni sastojak, odabran od grupe koju čine tip V ciklički-GMP-selektivni inhibitor fosfodiesteraze, antagonist α2-adrenergičkog receptora, te dopaminergički agens.
28. Metoda liječenja erektilne disfunkcije, kod sisavca kojem je to potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje sisavcu terapijski djelotvorne količine pripravka iz Zahtjeva 25.
29. Metoda liječenja erektilne disfunkcije, kod sisavca kojem je to potrebno, naznačen time, da obuhvaća davanje sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja iz Zahtjeva 1 u kombinaciji sa tip V ciklički-GMP-selektivnim inhibitorom fosfodiesteraze, antagonistima α2-adrenergičkih receptora, te dopaminergičkim agensom.
30. Metoda liječenja dijabetesa, kod sisavca kojem je to potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje sisavcu terapijski djelotvorne količine sastava iz Zahtjeva 25.
31. Metoda liječenja pretilosti, kod sisavca kojem je to potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje sisavcu terapijski djelotvorne količine sastava iz Zahtjeva 25.
32. Metoda liječenja dijabetesa ili pretilosti, kod sisavca kojem je to potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja iz Zahtjeva 1 u kombinaciji s inzulin sensitizerom, inzulin mimetikom, sulfonilureom, inhibitorom α-glukozidaze, inhibitorom HMG-CoA reduktaze, serotonergičkim agensom, agonistom β3-adrenoreceptora, neuropeptid Y1 antagonistom, neuropeptid Y5 antagonistom, inhibitorom pankreatske lipaze, antagonistom ili inverznim agonistom kanabinoid CB1 receptora ili antagonistom melanin-koncentrirajućeg hormonskog receptora, agonistom bombesin receptora podtipa 3, ili antagonistom ghrelin receptora.
33. Spoj iz Zahtjeva 12, naznačen time, da je njegova farmaceutski prihvaljiva sol, hidrokloridna sol.
34. Spoj iz Zahtjeva 12, naznačen time, da je njegova farmaceutski prihvaljiva sol, sol trifluorooctene kiseline.
35. Uporaba spoja iz Zahtjeva 1, naznačen time, da je za proizvodnju medikamenta korisnog za liječenje ili prevenciju bolesti posredovanih melanokortin-4 receptorom, kod čovjeka subjekta, kojem je to potrebno,.
36. Uporaba iz Zahtjeva 35 kod bolesti posredovanih melanokortin-4 receptorom, naznačena time, da je odabrana od grupe koju čine pretilost, dijabetes, muška seksualna disfunkcija i ženska seksualna disfunkcija.
37. Uporaba iz Zahtjeva 36, naznačena time, da je muška seksualna disfunkcija muška erektilna disfunkcija.
38. Uporaba spoja iz Zahtjeva 1, naznačena time, da je za proizvodnju medikamenta korisnog za liječenje ili prevenciju poremećaja vezanih za pretilost, odabranog od grupe koju čine prejedanje, nekontrolirano jelo i bulimija, hipertenzija, dijabetes, povišene koncentracije inzulina u plazmi, otpornost na inzulin, dislipidemije, hiperlipidemija, endometriza, rak dojke, prostate i debelog crijeva, osteoartritis, opstruktivna apnea u snu, kolelitiaza, žućni kamenci, srčane bolesti, abnormalni srčani ritmovi i aritmije, infarkt miokarda, kongestivne bolesti srca, koronarne srčane bolesti, nagle smrti, udari, policistična bolest jajnika, kraniofaringiom, Prader-Willi Sindrom, Frohlichov sindrom, GH-deficijentni subjekti, nizak rast normalne varijante, Turnerov sindrom, metabolički sindrom, sindrom otpornosti na inzulin, seksualne i reproduktivne disfunkcije, neplodnost, hipogonadizam, dlakavost, gastro-ezofagealni refluks vezan za pretilost, Pickwickov sindrom, kardiovaskularni poremećaji, upale, sistemska vaskulatorna upala, arteroskleroza, hiperkolesterolemija, hiperurikaemija, bolovi donjeg dijela leđa, bolest mokraćnih kamenaca, giht i rak bubrega, kardijačka hipertrofija i lijeva ventrikularna hipertrofija.
HR20050876A 2003-04-04 2005-10-03 Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists HRP20050876A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46029303P 2003-04-04 2003-04-04
PCT/US2004/009751 WO2004089307A2 (en) 2003-04-04 2004-03-31 Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050876A2 true HRP20050876A2 (en) 2006-06-30

Family

ID=33159758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050876A HRP20050876A2 (en) 2003-04-04 2005-10-03 Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7329673B2 (hr)
EP (1) EP1613601A4 (hr)
JP (1) JP3856815B2 (hr)
KR (1) KR20050120773A (hr)
CN (2) CN101108825A (hr)
AU (1) AU2004227835B2 (hr)
BR (1) BRPI0409078A (hr)
CA (1) CA2520114A1 (hr)
EC (1) ECSP056073A (hr)
HR (1) HRP20050876A2 (hr)
IS (1) IS8039A (hr)
MA (1) MA27752A1 (hr)
MX (1) MXPA05010724A (hr)
NO (1) NO20055166L (hr)
RU (1) RU2005134230A (hr)
WO (1) WO2004089307A2 (hr)
ZA (1) ZA200507638B (hr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
CN101108825A (zh) * 2003-04-04 2008-01-23 麦克公司 作为黑皮质素-4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物
JP2008510728A (ja) 2004-08-19 2008-04-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
WO2006055752A2 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Incyte Corporation INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHODS OF USING THE SAME
WO2006058303A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
GB0504556D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1940842B1 (en) * 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2625877A1 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2007076070A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20080094964A (ko) * 2006-02-22 2008-10-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
KR20080098070A (ko) * 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
JP2009542670A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
AU2007284548A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010501561A (ja) 2006-08-18 2010-01-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) * 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US7973162B2 (en) * 2007-10-03 2011-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US20090131465A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-21 Chen Alex M Synthesis and crystalline forms of melanocortin-4 receptor agonist
EP2224803B1 (en) 2007-11-21 2014-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Spiropiperidines for use as tryptase inhibitors
WO2010037081A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific spiro-piperidine compounds
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
US8431700B2 (en) 2009-03-03 2013-04-30 Vanderbilt University Alkylsulfonyl-2,3-dihydrospiro[indene-1,4′-piperidine] analogs as GlyT1 inhibitors, methods for making same, and use of same in treating psychiatric disorders
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
AR078522A1 (es) * 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
AR078948A1 (es) 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
CN102659675A (zh) * 2011-12-27 2012-09-12 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 6-溴-2-甲基磺酰基-1,2,3,4,-四氢异喹啉的一种合成方法
EP3414247B1 (en) * 2016-02-08 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Spiroindolinones as ddr1 inhibitors
WO2021145401A1 (en) * 2020-01-15 2021-07-22 Raqualia Pharma Inc. Spiroheterocyclic derivatives as crhr2 antagonist

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
EP0444945A3 (en) 1990-03-02 1992-05-13 Merck & Co. Inc. Use of spirocyclic compounds as oxytocin antagonists
EP0450761A1 (en) 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
CA2143117A1 (en) 1992-10-07 1994-04-14 Ben E. Evans Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
GB9601724D0 (en) 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5804578A (en) 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
US6294534B1 (en) * 1998-06-11 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2334551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO1999065494A1 (en) 1998-06-15 1999-12-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU3386700A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6362201B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
CA2403631A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Brenda L. Palucki Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
ATE430565T1 (de) 2001-02-28 2009-05-15 Merck & Co Inc Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4- rezeptoragonisten
ATE341327T1 (de) 2001-02-28 2006-10-15 Merck & Co Inc Acylierte piperidin-derivate als melanocortin-4- rezeptor-agonisten
ES2316559T3 (es) 2001-04-18 2009-04-16 Euro-Celtique S.A. Compuestos espiroindeno y espiroindano.
US20030078278A1 (en) 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
WO2004069798A1 (ja) 2003-02-10 2004-08-19 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
EP1468999A1 (en) 2003-03-20 2004-10-20 MyoContract Ltd. Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1460073A1 (en) 2003-03-20 2004-09-22 MyoContract Ltd. Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CN101108825A (zh) * 2003-04-04 2008-01-23 麦克公司 作为黑皮质素-4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物
WO2005030210A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Pfizer Products Inc. Treatment of neurological disorders related to rapid eye movement (rem) sleep disturbances with npy y5 receptor antagonists
EP1682136A4 (en) 2003-11-04 2009-06-03 Elixir Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND CORRESPONDING USES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
JP3856815B2 (ja) 2006-12-13
WO2004089307A8 (en) 2005-06-23
KR20050120773A (ko) 2005-12-23
RU2005134230A (ru) 2006-05-10
NO20055166L (no) 2005-12-30
ECSP056073A (es) 2006-03-01
US20060183904A1 (en) 2006-08-17
NO20055166D0 (no) 2005-11-03
CN1768041A (zh) 2006-05-03
AU2004227835A1 (en) 2004-10-21
ZA200507638B (en) 2006-08-30
MXPA05010724A (es) 2005-12-15
JP2006522132A (ja) 2006-09-28
WO2004089307A3 (en) 2005-03-31
BRPI0409078A (pt) 2006-04-18
CN101108825A (zh) 2008-01-23
IS8039A (is) 2005-09-22
MA27752A1 (fr) 2006-02-01
CA2520114A1 (en) 2004-10-21
AU2004227835B2 (en) 2007-06-14
US7329673B2 (en) 2008-02-12
EP1613601A4 (en) 2007-05-02
EP1613601A2 (en) 2006-01-11
WO2004089307A2 (en) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004227835B2 (en) Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1610789B1 (en) Bicyclic piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US7160886B2 (en) Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US8293900B2 (en) Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US7419990B2 (en) Piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US20100160306A1 (en) Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists
AU2006304305B2 (en) Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2007300529A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060301

Year of fee payment: 3

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn