KR20050120773A - 멜라노코르틴-4 수용체 작용제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체 - Google Patents

멜라노코르틴-4 수용체 작용제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 멜라노코르틴 수용체, 더욱 특히, 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적 작용제인 N-아실화 스피로피페리딘 유도체에 관한 것이다. 따라서, 이는 비만, 당뇨, 남성 성기능 장애 및 여성 성 기능장애와 같은 MC-4R의 활성화에 반응하는 질환의 치료에 유용하다.

Description

멜라노코르틴-4 수용체 작용제로서의 아실화 스피로피페리딘 유도체{Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists}
본 발명은 아실화 스피로피페리딘 유도체, 이의 합성 및 멜라노코르틴 수용체(MC-R)작용제로서 이의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적 작용제이며 따라서 비만, 당뇨, 남성 성기능 장애 및 여성 성 기능장애와 같은 MC-4R의 활성화에 반응하는 질환의 치료에 유용하다.
이상적 체중보다 20% 이상의 체중으로 정의될 수 있는 비만은 서구 사회에서 주요 건강 관심사이다. 미국에서 약 9천7백만의 성인이 과체중 또는 비만인 것으로 평가된다. 비만은 칼로리 섭취 대 에너지 소비의 비가 증가된 결과로서 양성 에너지 균형의 결과이다. 유행병 연구는 증가하는 정도의 과체중 및 비만이 감소된 수명 기대치의 중요한 예표인 것으로 나타났다. 비만은 독립적으로 또한 다른 질환과 결합되어, 많은 건강 문제의 원인이 되거나 악화시킨다. 심각한 및 생명 위험이 될 수 있는 비만 관련 의학적 문제는 고혈압, 2형 당뇨병, 증가된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 지혈증 이상, 과지혈증, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장암, 골관절염, 호흡기 합병증, 예를 들어, 장애성 수면질식, 담석증, 담석, 세동맥경화증, 경화증심장병, 심장리듬이상 및 부정맥을 포함한다[참조: Kopelman, P.G., Nature 404, 635-643 (2000)]. 비만은 조기 사망과과 더욱 관련되어 있으며 또한 발작, 심근경색, 충혈성 심장애, 관상 심질환 및 돌발사로부터 사망률 및 이병률의 현저한 증가와 더욱 관련되어 있다.
대부분의 비만 환자의 경우, 과잉의 지방과다의 원인은 즉각적으로 분명하지 않다. 현재 수용되는 작업가설은 비만이 낮은 가격/에너지 밀집 식품 및 점좌의 무제한 이용율과 같은 환경 도전에 대한 고유 대사반응의 부적응의 결과이다[참조: Hill et al., Science 1998; 280: 1371]. 자유 생명 사람의 에너지 섭취의 연구는 단지 제한된 성공과 부합하며 또한 대부분의 사람비만의 원인이 되는 명확한 실험 증거가 부족하다. 렙틴의 개발 이후에, 식품 섭취의 신경호르몬의 관심이 운동량을 회복하였다. 그러나, 설치동물 및 다른 동물 종에서 식품 섭취의 규제에 대한 더 많은 지식이 얻어진 반면, 사람에서 공급거동의 신경생리학의 이해는 극히 제한되어 있다.
프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 유래 펩타이드는 식품 섭취에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 여러 가지 라인의 증거는 멜라노코르틴 수용체(MC-R) 군의 G-단백질 결합 수용체(GPCRs)(이들의 여러 가지는 뇌에서 발현됨)는 음식 섭취 및 대사의 조절에 수반된 POMC 유래 펩타이드의 표적이라는 개념을 뒷받침 한다. 비만 조절을 위해 표적화될 수 있는 특이한 단일 MC-R은 MC-4R 신호가 식이거동을 매개하는데 중요하다는 증거가 존재하더라도 아직 확인되지 않았다[참조: S.Q. Giraudo et al., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands", Brain Research, 80: 302-306 (1998)].
비만에서 MC-R의 수반에 대한 증거는 다음과 같다: i) 세 개의 MC-R의 작용을 차단하면 과식증 및 대사 질환을 유도할 수 있음을 나타내면서, MC-1R, MC-3R 및 MC--4R의 길항제를 전위성으로 표현하는 아구티(Avy) 마우스는 비만이다; ii) 아구티마우스 및 이들 마우스의 페노타이프를 반복하는 MC-4R 녹아웃 마우스[참조: D. Huszar et al., Cell, 88: 131-141 (1997)]는 비만이다; iii) 설치동물의 소뇌내심실 (ICV)에 주입한 환상 헵타펩타이드 MT-II (비선택성 MC-1R, MC-3R, MC-4R 및 MC-5R 작용제)은 여러 가지 동물 먹이 모델(NPY, ob/ob, 아구티, 절식)에서 음식 섭취를 줄이는 반면, ICV 주입 SHU-9119(MC-3R 및 4R 길항제; MC-1R 및 MC-5R 작용제)은 이 효과를 가역하며 또한 과식증을 유발할 수 있다; α-NDP-MSH 유도체(HP228)로 주커 지방 래트의 만성 복강내 치료는 MC-1R, MC-3R, MC-4R 및 MC-5R-을 활성화하며 또한 12주간 이상 음식 섭취 및 체중증가를 약화시키는 것으로 보고되었다[참조: I. Corcos et al., "HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats, ", Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)].
따라서, 5개의 두드러진 MC-R이 확인되었으며 또한 이들은 상이한 조직으로 발현된다. MC-1R은 최근에는 티로시나제의 조절을 통하여 패오멜라닌에서 유멜라닌 전환을 조절함으로써 피복 색상에 영향을 미치면서, 확장 유전자자리(Extension locus)에서 기능 변이의 지배적인 증가를 특징으로 한다. MC-1R은 주로 멜라노사이트로 표현된다. MC-2R은 부신에서 발현되며 또한 ACTH 수용체를 나타낸다. MC-3R은 뇌, 소화관 및 태반에서 발현되며, 또한 음식 섭취 및 열 발생에 수반될 수 있다. MC-4R은 뇌에서 유일하게 발현되며, 또한 이의 상호작용은 비만 원인으로 나타났다[참조: A. Kask et al., "Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats,". Biochem. Biophys. Res. Commum., 245: 90-93 (1998)]. MC-5R은 백색 래트, 태반 및 외분비물을 포함한 많은 조직에서 발현된다. 낮은 수준의 발현은 또한 뇌에서 관찰된다. MC-5R 녹아웃 마우스는 감소된 피지선 지질 생산을 나타낸다[참조: Chenet al., Cell, 91: 789-798 (1997)].
비만을 치료하기 위해 최근에 사용되는 체중 감량 약제는 제한된 효능을 가지며 또한 현저한 부작용이 있다. 체중 감량 약제 오르리스타트[참조:Davidson, M.H. et al., (1999) JAMA 281:235-42], 덱스펜플루라민[참조: Guy Grand, B. et al., (1989) Lancet 2: 1142-5], 시부트라민[참조: Bray, G. A. et al., (1999) Obes. Res. &: 189-98] 및 펜터민[참조: Douglas, A. et al., (1983) Int. J. Obes. 7:591-5]의 연구는 플라시보에 비하여 약제에 대한 체중의 약 5 내지 10%의 제한된 체중 손실을 입증하였다. 이들 약제 및 항-비만 약제의 부작용은 이의 용도를 더욱 제한한다. 덱스펜플루아민은 의심되는 심장 판막염 때문에 시장으로부터 사라졌으며; 오르리스타트는 위장 부작용으로 제한되며; 토피라메이트의 사용은 중앙신경계 영향으로 제한되며; 또한 시부트라민의 사용은 사망 보고서 및 이탈리아 시장으로부터 이의 철수를 유도하는 심혈관 부작용으로 제한된다.
증가된 효능과 더 적은 부작용으로 체중 감소 치료에 대한 필요가 있다. 본 발명은 멜라노코르틴 수용체(MC-R) 작용제 및 특히 당뇨를 포함한 비만 및 비만 관련 질환의 치료 및 예방에 유용한 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적 작용제를 제공함으로써 이 문제를 다루고 있다.
남성 및 여성 성 기능장애에서 멜라노코르신 수용체 관계가 또한 보고되었다.
발기부전은 성공적인 성교에 충분한 발기를 달성하지 못하는 의학적 증상을 나타낸다. 용어 "임포텐스"는 때때로 널리 유행하는 이 증상을 설명하기 위해 사용된다. 세계적으로 대략 1억4천만의 남성 및 국립보건연구소에 따르면 약 3천만의 미국 남성이 임포텐스 또는 발기부전으로 고통받고 있다. 후자의 수치는 2000년까지 47억만의 남성까지 상승할 수 있으며, 이러한 케이스의 약 20%는 원래 순수하게 심인성이다. 발기부전은 40세 연령 40%에서 75세 연령 67%로 증가하며, 50년에 걸쳐 남성에서 75% 이상이 발생한다. 이러한 증상의 빈번한 발생에도 불구하고, 단지 소수의 환자들이 현재의 치료 대안, 예를 들어, 주사치료, 음경 보철 이식 및 진공 펌프가 불균일하게 불일치하기 때문에 치료를 받았다[참조: "ABC of sexual health-erectile dysfunction,". Brit. Med. J. 318: 387-390 (1990)]. 다만 더욱 최근에 실행 가능한 치료 양상이, 특히 파이자에서 비아그라R이란 상품명으로 시판되는 실데나필 시트레이트 같은 경구적으로 활성인 약제가 이용가능하게 되었다[참조: "Emerging pharmacological therapie for erectile dysfunction", Exp. Opin. Ther. Patents 9: 1989-1696 (1999)]. 실덴나필은 타입 V 포스포디에스테라제(PDE-V), 환상-GMP-특이성 포스포디에스테라제 이성효소의 선택적 억제제이다[참조 R.B. Moreland et al., "Sildernafil: Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells에서 포스포디에스테라제 타입 5의 신규 억제제", Life Sci. , 62: 309-318 (1998)]. 시장에서 비아그라의 도입 전에, 발기부전으로 고통하는 10% 미만의 환자가 치료를 받았다. 실레나틸은 또는 여성 성기능 장애의 치료를 위한 클리닉에서도 평가되고 있다.
발기부전의 경구치료를 위한 비아그라R의 규제승인은 발기부전을 치루하기 위한 더욱 효과적인 방법을 개발하기 위한 노력을 활발히 하였다. 여러 가지 추가적인 선택적 PDE-V 억제제는 임상시험 중이다. UK-114542는 가상적으로 개선된 특성과 함께 파이저로부터 실데나필 대용물이다. 테다라필 또는 IC-351(ICOS Corp.)는 실데나필보다 PDE-VI에 대한 PDE-V에 더욱 큰 선택성을 갖는 것으로 주장된다. 다른 PDE-V억제제는 바이엘(Bayer)로부터 바르데나필, 모치다 제약회사(Mochida Pharmaceutical Co.)로부터 M-54033 및 M-54018 및 데아사이 회사로부터 E-4010을 포함한다.
발기부전 치료에 대한 다른 약리학적 접근법은 문헌에 기술되어 있다[참조: "Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction", Drug News & Perspectives, 9: 572-575 (1996); "Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction,", "Current Opinion in Urology, 7: 349-353 (1997)]. 조나겐(Zonagen)에 의한 임상개발중인 제품은 바소맥스(Vasomax)R의 상품명으로 알파-아드레노셉터 길항제 펜톨아민 메실레이트의 경구 제형이다. 바소맥스R은 또한 여성 성기능 장애의 치료를 위해 평가되고 있다.
발기부전 치료약제는 말초성 또는 중추성이다. 이들은 또한 이들이 성적 반응을 "개시"하느냐 또는 자극 전에 성적 반응을 "촉진"하느냐에 따라 분류된다[참조 "A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction: An Evolutionary Imperative,", "Int. J. Impotence Res., 9: 115-121 (1997)]. 실데나필 및 펜톨아민은 말초성으로 작용하며 또한 성애 자극에 대한 성적 반응의 "증강제" 또는 "촉진제"인 것으로 간주되며, 실데나필은 온화한 유기 및 심인성 발기 부전에 효능이 있는 것으로 보인다. 실데나필은 약 4시간 지속하는 효과로 경구 투여 후 30 내지 60분의 작용개시를 가지며, 반면 펜톨아민은 2시간의 기간 동안 개시에 5 내지 30분을 필요로 한다. 실데나필은 대부분의 환자에게 효과적이지만, 화합물이 원하는 효과를 나타내는데 비교적 장시간이 걸린다. 더 빠르게 작용하는 펜톨아민은 덜 효과적이며 또한 실데나필보다 더 짧은 작용을 하는 것으로 보인다. 경구 실데나필은 그것을 먹는 남성의 약 70%에 효과적이며, 반면 펜톨아민으로 적절한 반응은 환자의 35 내지 40%만 관찰된다. 두 가지 화합물은 효능을 위한 성적 자극을 필요로 한다. 실데나필은 산화질소의 원활한 근육 이완효과를 증강시켜 전신 순환의 혈류를 간접적으로 증가시키기 때문에, 환자를 치료하기 위해 불안정한 심장 증상 또는 심혈관 질환의 환자, 특히 니트로글리세린 같은 질산염을 먹는 환자에게 금기를 나타낸다. 실데나필의 임상사용과 관련된 다른 역효과는 두통, 조홍, 소화불량 및 "시각이상"을 포함하며, 후자는 망막에 집중되어 있는 타입 VI 포스포디에스테라제 이성효소(PDE-VI), 환상-GMP-특이성 포스포디에스테라제이다. "시각 이상"은 시각에 온화하고 잠재적인 "푸르스름한" 색조로 정의될 뿐만 아니라, 일광 또는 흐릿한 시각에 대한 증가된 민감도로 정의된다.
합성 멜라노코르틴 수용체 작용제(멜라노트로픽 펩티드)는 심인성 발기부전을 남성의 발기를 개시하는 것으로 밝혀졌다[참조: H. Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389-393 (1998); 제15차 아메리칸 펩티드 심포지엄, June 14-19, 1997 (Nashville TN)]. 뇌의 멜라노코르틴 수용체의 활성화는 성적 흥분의 정상 자극의 원인이 되는 것으로 보인다. 상기 연구에서 중추적으로 작용하는 α-맬라노사이트-자극 호르몬 유사체, 멜라노탄-II (MT-II)은 심인성 발기부전의 남성에게 근육내로 또는 피하로 주사하였을 때 아포모르핀으로 얻어진 결과에 유사한 75% 반응속도를 나타냈다. MT-II는 α-MSH 및 아드레노코르티코트로핀에 공통적인 4-10개 멜라노코르핀 수용체 결합 부위를 함유하나 락탐 브릿지를 갖는 합성 환상 헵타펩티드, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2이다. 이것은 비선택적 MC-1R, MC-3R, MC-4R 및 MC-5R 작용제이다[참조: Dorr et al., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996]. MT-II(또한 PT-14로 인용됨)(ErectideR)은 현재 비-음경 피하 주사 제제로서 팔라틴 테크노로지 인코포레이티드( Palatin Technologies, Inc.) 및 테라 테크 인코포레이티드(TheraTech, Inc.)에 의해 임상 개발중이다. 이것은 성적 반응의 "개시제"인 것으로 간주된다. 이 약제로 발기개시 시간은 대략 2.5시간의 작용기간으로 비교적 짧다(10 내지 20분). MT-II로 관찰된 역반응은 멀미, 조홍, 식욕상실, 스트레칭 및 하품을 포함하며 또한 MC-1R, MC-2R, MC-3R 및/또는 MC-5R의 활성화 결과일 수 있다. MT-II는 경구 경로에 의해 투여 시 전신 순환으로 흡수되기 때문에 비경구적으로, 예를 들어, 피하, 정맥내 또는 근육내로 투여해야 한다.
MT-II 발기 특성은 외관상 다양한 유기위험 인자를 가진 남자가 화합물의 피하주사시 음경 발기를 전개하였다는 점에서 심인성 발기부전의 경우로 제한되지 않는다; 더욱이 성적 욕구의 전도는 플라세보 이후보다 MT-II 투여 이후에 현저하게 더 높았다[참조: H. Wessells, "Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction", Urology, 56: 641-646 (2000)].
멜라노트로픽 펩타이드의 조성물 및 심인성 발기부전의 치료방법은 컴페터티브 테크노로지(Competitive Technologies)에게 양도된 미국 특허 제5,576,290호에 기술되어 있다. 멜라노트로픽 펩타이드를 사용하여 여성의 성적 반응을 촉진하는 방법은 미국 특허 제6,051,555호에 기술되어 있다.
스피로피페리딘, 피페리딘 및 피페라진 유도체는 멜라노코르핀 수용체(들)로서 및 특히 MC-4R 수용체의 선택적 작용제로서 비만, 당뇨 및 발기부전 및 여성 성기능장애를 포함한 성기능 장애와 같은 질환 및 질병의 치료에 유용한 것으로 WO 99/64002 (1999년 12월 16일), WO 00/74679 (2000년 12월 14일), WO 01/70708(2001년 9월 27일), WO 01/70337(2001년 9월 27일), WO 01/91752(2001년 12월 6일), WO 02/059095(2002년 8월 1일), WO 02/059107(2002년 8월1일), WO 02/059108(2002년 8월1일), WO 02/059117(2002년 8월1일), WO 02/068387(2002년 9월 6일), WO 02/068388(2002년 9월6일), WO 03/007949 (2003년 1월 30일) 및 WO 03/009847 (2003년 2월 6일)에 기술되어 있다.
상술한 다양한 약리학제 약제의 미해결된 결합 때문에, 심인성 및/또는 유기 성기능장애로 고통하는 개개인을 치료하기 위해 개선된 방법 및 조성물에 대해 의학적 분야에서 계속적인 필요성이 있다. 이러한 방법은 현재 이용 가능한 약제에 비하여 더 광범위한 적용성, 개선된 편리성 및 순응 용이성, 짧은 작용개시, 합리적으로 긴 작용기간 및 적은 금기와 함께 최소 부작용를 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 멜라노코르핀 수용체 작용제로서 비만, 당뇨, 남성 성기능장애 및 여성 성기능장애를 치료하는데 유용한 아실화 스피로피페리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 멜라노코르틴-4(MC-4R) 수용체의 선택적 작용제인 아실화 스피로피페리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 본 발명의 멜라노코르틴 수용체 작용제를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 포유동물의 멜라노코르틴-4 수용체의 활성화에 반응하는 진환, 질병 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 포유동물에 투여함으로써 비만, 당뇨, 남성 성기능장애 및 여성 성기능장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 포유동물에 투여함으로써 발기부전의 치료방법을 제공하는 것이다.
이들 및 다른 목적은 이후의 상세한 설명으로부터 용이하게 분명해질 것이다.
본 발명은 다음 화학식 I 및 화학식 VI의 신규 N-아실화 스피로피페리딘에 관한 것이다.
이들 아실화 스피로피페리딘 유도체는 멜라노코르틴 수용체 길항제로서 효과적이며 또한 선택적 멜라노코르핀-4-수용체(MC-4R) 작용제로서 특히 효과적이다. 따라서 이들은 비만, 당뇨는 물론 남성 및 여성 성기능 장애, 특히 남성 발기부전과 같은 MC-4R의 활성화에 반응하는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 포유동물의 멜라노코르틴-4 수용체의 활성화에 반응하는 질환, 질병 또는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 포유동물의 비만, 당뇨, 남성 성기능장애 및 여성 성기능 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 발기부전의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증상을 치료하기에 유용한 것으로 알려진 또 하나의 약제의 치료학적 유효량과 결합되게 본 발명의 화합물물을 투여함으로써 발기부전의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증상을 예방 또는 치료하기에 유용한 것으로 알려진 또 하나의 약제의 치료학적 유효량과 결합되게 본 발명의 화합물물을 투여함으로써 비만의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증상을 예방 또는 치료하기에 유용한 것으로 알려진 또 하나의 약제의 치료학적 유효량과 결합되게 본 발명의 화합물물을 투여함으로써 당뇨의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 멜라노코르핀 수용체 작용제로서, 특히 선택적 MC-4R 작용제로서 유용한 N-아실화 스피로피페리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I
상기 식에서,
a, b 및 c는 모두 단일결합 또는 모두 이중결합이며;
X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성하거나,
X 및 Y중의 하나는 C(R6)2이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
X 및 Y중의 하나는 N(R9)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
X 및 Y중의 하나는 C(O)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소 및 (6) 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
Z는 (1) CH, (2) C(R1) 및 (3) N으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R1은 (1) 수소, (2) -(CH2)n-NR7R8, (3) 아미디노, (4) C1-4 알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) -(CH2)n-페닐, (8) -(CH2)n-나프틸 및 (9) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
R2는 (1) 페닐, (2) 나프틸 및 (3) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 (1) C1-6알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO2R5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pNR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며 또는 두개의 R5그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-원 내지 8-원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
각각의 R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R6중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) C1-4알킬이미노일, (4) C1-10알킬, (5) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (6) -(CH2)n-페닐, (7) -(CH2)n-나프틸 및 (8) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 치환된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2 - 7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)m-OR5, (14) -(CH2)m-OC(O)R5, (15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)mCN, (17) -(CH2)mN(R5)2, (18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)mN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH)nN(R5)2, (23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)m-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
r은 1 또는 2이며;
s는 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I 및 화학식 IV의 화합물의 한 양태에서, R1은 수소, C1-6알킬, -(CH2)0-1C3-6사이클로알킬, -(CH2)0-1-페닐 및 -(CH2)0-1-NR7R8로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 여기서, 페닐은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다. 이 실시예의 부류에서, R1은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 알킬은 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다. 또 본 실시예의 또 하나의 부류에서, R1은 -(CH2)0-1-NR7R8이다.
화학식 I 및 화학식 VI의 화합물의 제2 양태에서, R2는 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 티에닐이다. 본 실시예의 부류에서, R2는 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I 및 화학식 VI의 화합물의 제3 양태에서, R3는 C1-6알킬, 할로겐, -(CH2)n-페닐, (CH2)n-헤테로아딜, -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, -(CH2)nC3-7사이클로알킬, 할로겐, OR5, -(CH2)nN(R5)2, -(CH2)nCO2R5, NO2 및 CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 이들이 부탁된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성한다. 본 실시예의 부류에서, R3는 C1-6알킬, 할로겐, OR5로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플로우로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 I 및 화학식 VI의 화합물의 제4 양태에서, R4는 수소, C1-6알킬, 할로겐, OR5, -(CH2)nN(R5)2, -(CH2)nC≡N, -(CH2)nNR5SO2R5, -(CH2)nN(S(O)2R5)2 및 -(CH2)nNR5C(O)R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 여기서, 알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부탁된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성한다.
화학식 I 및 화학식 VI의 화합물의 제5 양태에서, R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)n-페닐, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC(O)R5, (7) -(CH2)nC(O)OR5, (8) -(CH2)nC(OH)R5, (9) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (10) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (11) -(CH2)n-OR5, (12) -(CH2)n-OC(O)R5, (13) -(CH2)nO-(CH2)n-N(R5)2, (14) -(CH2)nCN, (15) -(CH2)nN(R5)2, (16) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (17) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (19) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (21) -(CH2)n-S-R5, (22) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (23) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R6중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환된다.
화학식 I 및 화학식 VI의 화합물의 제6 양태에서, X 및 Y는 독립적으로 C(R6)2, N(R9) 또는 C(O)로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성한다. 본 실시예의 한 부류에서, X 및 Y는 C(R6)2, N(R9) 및 C(O)로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나, X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성한다. 본 부류의 서브 클래스에서, X는 C(R9), N(R6)2 또는 C(O)로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성한다. 본 부류의 또 하나의 서브 클래스에서, Y는 C(R6)2 및 N(R6)- 로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성한다. 화학식 I 및 화학식 VI의 화합물의 제7 양태에서, Z는 N이다. 본 실시예의 한 부류에서, Z는 N이고 R1은 수소, 아미디노, C1-4 알킬이미노일, C1-10 알킬, -(CH2)n-NR7R8, (4) C1-4 알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-나프틸 및 -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
화학식 I 및 화학식 VI의 화합물의 제8 양태에서, Z는 CH이다. 본 실시예의 한 부류에서, Z는 CH이고 R1은 -(CH2)n-NR7R8이다.
본 발명의 화합물의 추가의 양태에서, R2 및 피페리딘카르보닐 치환제의 트랜스 배열을 갖는 표시된 상대 입체화학 구조의 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
상기 식에서,
a, b 및 c는 모두 단일결합 또는 모두 이중결합이며;
X 및 Y는 모두 단일결합 또는 모두 이중결합이며,
X 및 Y는 함께 C(R6)=C(R6)-을 형성하거나,
X 및 Y중의 하나는 C(R6)2이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
X 및 Y중의 하나는 C(R9)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
X 및 Y중의 하나는 C(O)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소 및 (6) 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
Z는 (1) CH, (2) C(R1) 및 (3) N으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R1은 수소, 아미디노, C1-4알킬이미노일, C1-6 알킬, C5-6사이클로알킬, -(CH2)0-1페닐, -(CH2)0-1헤테로아릴 및 -(CH2)0-1-NR7R8로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
R2는 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 티에닐 또는 페닐이며;
각각의 R3는 독립적으로 (1) C1-6알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nC(O)OR5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pNR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며 또는 두개의 R5그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-원 내지 8-원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
각각의 R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R6중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) C1-4알킬이미노일, (4) C1-10알킬, (5) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (6) -(CH2)n-페닐, (7) -(CH2)n-나프틸 및 (8) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 치환된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)m-OR5, (14) -(CH2)m-OC(O)R5, (15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)mCN, (17) -(CH2)mN(R5)2, (18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)mN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH)nN(R5)2, (23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)m-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
r은 1 또는 2이며;
s는 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물의 추가의 양태에서, 페닐 및 피페리딘카르보닐 치환체의 트랜스 상대 입체 화학적 구조를 갖는 하기 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
상기 식에서,
a, b 및 c는 모두 단일결합 또는 모두 이중결합이며;
X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성하거나,
X 및 Y중의 하나는 C(R6)2이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
X 및 Y중의 하나는 C(R9)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
X 및 Y중의 하나는 C(O)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소 및 (6) 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
Z는 (1) CH, (2) C(R1) 및 (3) N으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R1은 수소, C1-4알킬, -(CH2)0-1페닐 및 -(CH2)0-1-NR7R8로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
각각의 R3는 독립적으로 (1) C1-6알킬, (2) -(CH2)0-1-페닐, (3) -(CH2)0-1-나프틸, (4) -(CH2)0-1-헤테로아릴, (5) -(CH2)0-1C2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)0-1-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)0-1N(R5)2, (10) -(CH2)0-1C≡N, (11) -(CH2)0-1CO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)0-1NR5S(O)1-2R5, (14) -(CH2)0-1S(O)1N(R5)2, (15) -(CH2)0-1S(O)0-2R5, (16) -(CH2)0-1NR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)0-1C(O)N(R5)2, (18) -(CH2)0-1NR5C(O)R5, (19) -(CH2)0-1NR5CO2R5, (20) -(CH2)0-1NR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)0-1C(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)0-1C(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)0-1C(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)0-1-페닐, (4) -(CH2)0-1-나프틸, (5) -(CH2)0-1-헤테로아릴, (6) -(CH2)0-1C2-7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)0-1-C3-7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)0-1N(R5)2, (11) -(CH2)0-1C≡N, (12) -(CH2)0-1CO2R5, (13) -(CH2)0-1OC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)0-1NR5S(O)1-2R5, (16) -(CH2)0-1N(S(O)1-2NR5)2, (17) -(CH2)0-1S(O)1-2N(R5)2, (18) -(CH2)0-1S(O)0-2R5, (19) -(CH2)0-1NR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)0-1C(O)N(R5)2, (21) -(CH2)0-1NR5C(O)R5, (22) -(CH2)0-1NR5CO2R5, (23) -(CH2)0-1NR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)0-1C(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)0-1C(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)0-1C(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)0-1C3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)0-1C2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)0-1-페닐, (6) -(CH2)0-1-나프틸, (7) -(CH2)0-1-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)0-1C3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며 또는 두개의 R5그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-원 내지 8-원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
각각의 R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)0-1C3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)0-1C2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)0-1-페닐, (6) -(CH2)0-1-나프틸, (7) -(CH2)0-1-헤테로아릴, (8) -(CH2)0-1C(O)R5, (9) -(CH2)0-1C(O)OR5, (10) -(CH2)1-2C(OH)R5, (11) -(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-N(R5)2, (12) -(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-NR7R8, (13) -(CH2)0-1-OR5, (14) -(CH2)0-1-OC(O)R5, (15) -(CH2)0-1-O-(CH2)1-2-N(R5)2, (16) -(CH2)0-1CN, (17) -(CH2)0-3N(R5)2, (18) -(CH2)0-3N(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)0-3N(C(O)R5)2, (20) -(CH2)0-3N(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)0-1N(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)0-1N(R5)C(O)(CH2)0-1N(R5)2, (23) -(CH2)0-3N(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)0-3N(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)0-1-S-R5, (26) -(CH2)0-1-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)0-1-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R6중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) C1-4알킬이미노일, (4) C1-10알킬, (5) -(CH2)0-1-C3-7사이클로알킬, (6) -(CH2)0-1-페닐, (7) -(CH2)0-1-나프틸 및 (8) -(CH2)0-1-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 치환된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)0-1C3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)0-1C2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)0-1-페닐, (6) -(CH2)0-1-나프틸, (7) -(CH2)0-1-헤테로아릴, (8) -(CH2)0-1C(O)R5, (9) -(CH2)0-1C(O)OR5, (10) -(CH2)0-1C(OH)R5, (11) -(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-N(R5)2, (12) -(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-NR7R8, (13) -(CH2)1-3-OR5, (14) -(CH2)1-3-OC(O)R5, (15) -(CH2)1-3-O-(CH2)1-2-N(R5)2, (16) -(CH2)1-3CN, (17) -(CH2)1-3N(R5)2, (18) -(CH2)1-3N(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)1-3N(C(O)R5)2, (20) -(CH2)1-3N(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)1-3N(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)1-3N(R5)C(O)(CH)0-1N(R5)2, (23) -(CH2)1-3N(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)1-3N(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)1-3-S-R5, (26) -(CH2)0-1-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)0-1-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
r은 1 또는 2이며;
s는 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, 다음 화학식 IV의 화합물이 제공된다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, 다음 화학식 V의 화합물이 제공된다.
멜라노코르틴-4-수용체 작용제로서 유용한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예시적이지만 비제한적인 예는 다음과 같다.
본 발명의 추가적인 예는 다음 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 멜라노코르틴 수용체 작용제, 특히 선택적 MC-4R 작용제로서 유용한 N-아실화 스피로피페리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 다음 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 있다.
화학식 VI
상기 식에서,
a, b 및 c는 모두 단일결합 또는 모두 이중 결합이며;
W는 독립적으로 (1) C(O), (2) N(R10) 및 (3) C(R10)2로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)을 형성하거나,
X 및 Y중의 하나는 C(R9)2이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
X 및 Y중의 하나는 N(R9)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) C(O), (3) C=N(R6), (4) S(O) 및 (5) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
X 및 Y중의 하나는 C(O)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) 산소 및 (4) 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
Z는 (1) CH, (2) C(R1) 및 (3) N으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R1은 (1) 수소, (2) -(CH2)n-NR7R8, (3) 아미디노, (4) C1-4알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) -(CH2)n-페닐, (8) -(CH2)n-나프틸 및 (9) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
R2는 (1) 페닐, (2) 나프틸 및 (3) 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 (1) C1-6알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO2R5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pNR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며 또는 두개의 R5그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-원 내지 8-원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
각각의 R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R6중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) C1-4알킬이미노일, (4) C1-10알킬, (5) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (6) -(CH2)n-페닐, (7) -(CH2)n-나프틸 및 (8) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 치환된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)m-OR5, (14) -(CH2)m-OC(O)R5, (15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)mCN, (17) -(CH2)mN(R5)2, (18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)mN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH)nN(R5)2, (23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)m-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R9중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -C(O)-C1-6알킬 및 (4) -S(O)2-C1-6알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
r은 1 또는 2이며;
s는 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
멜라노코르틴-4 수용체로서 유용한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예시적이지만 비제한적인 예는 다음과 같다.
화학식 I 및 화학식 VI의 화합물은 멜라노코르틴 수용체 작용제로서 효과적이며 또한 MC-4R의 선택적 작용제로서 특히 효과적이다. 따라서, 이들은 MC-4R의 활성화에 반응하는 질환, 예를 들어, 비만, 당뇨는 물론 남성 및/또는 여성 성기능 장애, 특히 발기부전 및 더욱 특히 남성 발기부전의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 또 하나의 양상은 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물의 비만 또는 당뇨를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 양상은 발기부전을 포함한 남성 또는 여성 성기능 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 양상은 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 양상은 발기부전을 포함한 남성 또는 여성 성기능 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로 상기 증상의 치료에 유용한 것으로 알려진 또 하나의 약제의 치료학적 유효량과의 배합물로서 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 양상은 비만을 치료 또는 예방하는 방법으로 상기 증상의 치료에 유용한 것으로 알려진 또 하나의 약제의 치료학적 유효량과의 배합물로서 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 양상은 포유동물의 멜라노코르틴-4 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방 또는 억제에 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 멜라노코르틴-4 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방 또는 억제에 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 용도에 관한 것이고, 상기 질환은 포유동물의 비만, 당뇨, 남성 성기능 장애 및 여성 성기능 장애로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 또 하나의 양상은 포유동물의 남성 발기부전의 치료 또는 예방 또는 억제에 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 치료를 필요로 하는 포유동물의 당뇨 또는 비만의 치료, 조절 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및 인슐린 증감제, 인슐린 유사체, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 세로토닌성제, β3-아드레노수용체 작용제, 신경펩타이드 Y1 길항제, 신경펩타이드 Y2 작용제, 신경펩타이드 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역위 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 봄베신 수용체 서브타이프 3 작용제 및 그레린 수용체 길항제로 이루어진 그룹중에서 선택된 약제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 유효량 및 약제의 유효량을 함께 또는 별도로 포함하는, 당뇨 또는 비만의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및 인슐린 증감제, 인슐린 유사체, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 세로토닌성제, β3-아드레노수용체 작용제, 신경펩타이드 Y1 길항제, 신경펩타이드 Y2 작용제, 신경펩타이드 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역위 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 봄베신 수용체 서브타이프 3 작용제 및 그레린 수용체 길항제로 이루어진 그룹중에서 선택된 약제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물의 발기부전을 치료, 조절 또는 예방하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및 타입 V 환상-GMP-선택성 포스포디에스테라제 억제제, α2-아드레 수용체 길항제 및 도파민성제로 이루어진 그룹중에서 선택된 약제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 유효량 및 약제의 유효량을 함께 또는 별도로 포함하는, 발기부전의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 치료학적 유효량 및 타입 V 환상-GMP-선택성 포스포디에스테라제 억제제, α2-아드레 수용체 길항제 및 도파민성제로 이루어진 그룹중에서 선택된 약제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 용도에 관한 것이다.
멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물은 키트로 제공할 수 있다. 이러한 키트는 대표적으로 투여형으로 활성 화합물을 함유한다. 투여형은 유익한 효과가 1일 이상 동안에 하루에 1 내지 6회 규칙적인 간격으로 환자에게 투여했을 때 얻을 수 있도록 충분한 량의 활성화합물을 함유한다. 바람직하게, 키트는 중량감소(예, 비만 또는 과체중 치료) 또는 성기능 장애 치료 투여량 형태의 용도 및 특정한 시간에 걸쳐 취한 투여량 형태의 량을 타나내는 설명서를 함유한다.
본 출원을 통하여, 다음 용어는 표시된 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은 물론 알콕시, 알카노일 등의 접두어 "알크"를 갖는 다른 그룹은 직쇄 또는 측쇄 형태일 수 있는 정해진 길이의 탄소체인 및 이의 결합물을 의미한다. 용어 알킬은 또한 여기서 (CH2)로서 지정된 메틸렌 그룹을 포함한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸 부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸 부틸, n-헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 4-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-프로필부틸, 3-프로필부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1-메틸-1-에틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 2-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 4,4,-디메틸펜틸, 1-메틸-1-에틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 2-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, n-옥틸, n-노닐 등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐 원자를 포함한다.
용어 "C1-4알킬이미노일"은 C1-3알킬 C(=NH)-를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 모노- 및 비사이클릭 방향족 환을 포함한다. 이의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 트리아졸일, 트리아지닐, 테트라졸일, 티아디아졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 피라졸일, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌일, 벤즈티아돌일, 벤즈옥사졸일 등을 포함한다.
비사이클릭 헤테로 방향족 환은, 이에 제한되지는 않지만, 벤조티아디아졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 벤조트리아졸, 벤즈옥사졸, 이소퀴놀린, 퓨린, 푸로피리딘, 티에노피리딘, 벤즈이소디아졸, 트리아졸로피리미딘 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자만을 함유하는 모노- 또는 비사이클릭 비(non)-방향족 환을 포함한다. 사이클로알킬의 예는, 이에 제한되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 환에 대한 치환은 헤테로사이클로알킬 환의 탄소 및/또는 질소원자에 대한 치환을 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 예는, 이에 제한되지 않지만, 아제티딘, 피레리딘, 모르폴린, 티아모르폴린, 피롤리딘, 이마다졸리딘, 테트라하이드로푸란, 피페라진, 1-티아-4-아자-사이클로헥산을 포함한다.
상기 정의된 용어의 특정한 것은 상기 화학식에서 한번 이상 발생할 수 있으며 또한 이러한 발생시 각각의 용어는 다른 것과 독립적으로 정의되며, 따라서, 예를 들어, NR4R4는 NH2, NHCH3, N(CH)CH2CH3 등을 나타낼 수 있다.
용어 "대상"(subject)은 포유동물을 의미한다. 용어 "포유동물"의 한 가지 실시예은 "사람"이며, 상기 사람은 남성 또는 여성이다. 본 화합물은 또한 고양이 및 개의 비만 및 비만 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 이처럼 용어 "포유동물"은 고양이 및 개와 같은 짝 동물을 포함한다.
용어 "치료를 필요로 하는 포유동물"은 연구가, 수의사, 의사 또는 다른 임상의사가 측정하는 바와 같은 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물을 의미한다.
약제학적 조성물로서 용어 "조성물"은 활성 성분(들) 및 담체를 형성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물은 물론 두개 이상의 성분들의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 분해로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생기는 특정한 생성물을 포함하는 것이다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 만든 특정한 조성물을 포함한다.
멜라노코르틴 수용체 "작용제"는 멜라노코르틴 수용체와 상호작용하며 또한 멜라노코르틴 수용체의 약리학적 반응 특성을 개시할 수 있는 내인성 또는 의약물질 또는 화합물을 의미한다. 멜라노코르틴 수용체 "길항제"는 또 하나의 생활성제에 의해 정상적으로 유발된 멜라노코르틴 수용체-관련 반응을 반대하는 약제 또는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 "작용제" 특성은 하기 기술한 작용 평기에서 측정하였다. 작용평가는 멜라노코르틴 수용체 길항제로부터 멜라노코르틴 수용체 작용제를 구별한다.
"결합 친화성"은 이의 생물학적 목표에 결합할 수 있는 화합물/약제의 능력, 본 발명에서는 멜라노코르틴 수용체에 결합할 수 있는 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 능력을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대한 결합 친화성은 하기 기술된 결합평가에서 측정하였으며 또한 IC50으로 표현된다.
"효능"은 작용제들이 동일한 친화성을 가지고 또한 동일한 수의 수용체를 차지할 때라도 생산하는 반응에서 작용제가 변화하는 상대세기를 기술한다. 효능은 약제가 반응을 생기게 할 수 있는 특성이다. 화합물/약제의 특성은 두개의 그룹으로 분류되며, 이들은 수용체(결합 친화성)과 연관되며 또한 자극(효능)을 생기게 하는 원인이 된다. 용어 "효능"은 작용제에 의해 유발된 최대 반응의 정도를 특징화 하는데 사용된다. 수용체의 모든 작용제는 동일수준의 최대 반응을 유발할 수 있다. 최대반응은 수용체에 약제의 결합으로부터 원하는 생물학적 효과를 생기게 하는, 단계적 사건들로부터 수용체 결합의 효능에 의존한다.
EC50으로 표현된 작용성 활성 및 특정한 농도에서 본 발명의 화합물에 대한 "작용제 효능"은 하기 기술된 작용평가에서 측정하였다.
광학 이성체-디아스테레오머-기하 이성체-호변체
화학식 I 및 화학식 IV의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하며 따라서 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 및 개개의 부분입체이성체로 발생할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물의 모든 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
여기에 기술된 화합물의 일부는 올레핀 이중결합을 포함하며 또한 별도 언급이 없는 한, E 및 Z 기하이성체를 포함하는 것을 의미한다. , 예를 들어, R6 치환기 =N-OR5은 다음 기하 이성체의 두 가지를 포함한다.
여기에 기술된 화합물의 일부는 케토-에놀 호변체 같은 호변체로서 존재할 수 있다. 개개의 호변체는 물론 이의 혼합물은 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물 범위에 포함된다.
화학식 I 및 화학식 IV의 화합물은, 예를 들어, 적절한 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 에틸아세테이트 또는 이의 혼합물로부터 분별 결정화에 의해, 또는 광학적으로 활성인 정지상을 사용하는 키랄 크로마토그래피에 의해 개개의 부분입체이성체 형태로 분리될 수 있다. 절대 입체화학은 공지의 절대 형태의 비대칭 중심을 포함하는 약제로, 필요에 따라 유도된 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X-선 결정그라프에 의해 결정할 수 있다.
이와는 달리, 화학식 I, 화학식 IIa, 화학식 IIIb, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물의 입체이성체는 공지된 절대 모형의 광학적으로 순수한 출발물질 또는 시약을 사용하여 입체 특이성 합성에 의해 얻어질 수 있다.
염
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 또는 무기 또는 유기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 언급한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 망간염, 망간계, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환상 아민 및 염기성 이온교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N.N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피레리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로마인, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기 및 유기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 산은 초산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설포산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 만델산, 메탄설폰산, 말론산, 뮤스산, 질산, 팜노산, 판토텐산, 인산, 프로프온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산,등을 포함한다. 특히 바람직하게는 시트르산, 푸마르산, 하이드로브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다.
여기에서 사용되는 바와 같이 화학식 I 및 화학식 VI의 화합물에 대한 언급은 염산염과 같은 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 의미한다.
유용성
화학식 I 및 화학식 VI의 화합물은 멜라노코르틴 수용체이며 또한 제한되지는 않지만, MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 또는 MC-5를 포함한 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체의 활성화에 반응하는 질환, 장애 또는 증상의 치료, 조절 또는 예방에 유용한다. 이러한 질환, 장애 또는 증상은, 이에 제한되지는 않지만, 비만(식욕감소, 대사율 증가, 지방섭취 감소 또는 카르보하이드레이트 크레이빙 감소), 당뇨병(글루코오스 허용치 증가, 인슐린 저항 저증), 고혈압, 과지혈증, 골관절염, 암, 담즙질환, 수면질식, 우울, 불안, 강박, 신경증, 불면/수면장애, 물질남용, 통증, 남성 및 여성 성기능 장애(임포텐스, 성욕감퇴 및 발기부전 포함), 열병, 염증, 면역조절, 류마티염, 피부 타는 것, 여드름 및 기타 피부 질환, 신경보호 및 알쯔하이머 병의 치료를 포함한 인식 및 기억 증가를 포함한다. 화학식 I 및 화학식 VI에 의해 포함되는 약간의 화합물은 MC-1R, MC-2R, MC-3R 및 MC-5R에 대하여 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)에 대한 고도의 선택적 친화성을 나타내며, 이들은 비만은 물론 발기부전을 포함한 남성 및/또는 여성 성기능 장애의 예방 및 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 조성물은 과잉 음식 섭취, 예를 들어, 비만 및 비만 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 여기서 비만은 유전적 또는 환경적 원인에 기인할 수 있다.
여기서 비만 관련 질환은 비만에 의해 원인이 되거나 이로부터 생긴다. 비만 관련 질환의 예는 과식, 과음, 과식증, 고혈압, 당뇨, 증가된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 지혈증 이상, 과지혈증, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장암, 골관절염, 장애성 수면질식, 담석증, 담석, 심장병, 심장리듬이상 및 부정맥, 심근경색, 충혈성 심장애, 관상 심질환, 돌발사, 발작, 다낭성 난소질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프로리크 증후군, GH-결핍환자, 정상 변이 단신, 튜너 증후군 및 급성 임파구성 백혈병 어린이와 같은, 총 지방 유리 물질의 백분율로서 지속적인 에너지 지출의 감소 및 감소된 대사활성을 보여주는 다른 병리학적 증상을 포함한다. 비만 관련 질환의 추가의 예는 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 성 및 재생 기능장애, 예를 들어, 불임, 남성의 성기능저하 및 여성의 다모증, 위장 운동성 질환, 예를 들어, 비만 관련 위식도 역류, 호흡질환, 예를 들어, 비만-호흡저하 증후군 (픽크 위키안 증후군), 심장혈관 질환, 염증, 예를 들어, 맥관구조의 전신계 염증, 동맥경화증, 과콜레스테롤혈증, 요산 과다혈증, 하부등 통증, 담낭질환, 통풍 및 신장 암이 있다. 본 발명의 조성물은 또한 비만, 예를 들어, 좌심실 비대의 위험을 감소시키는 것과 같은 비만의 이차 결과의 위험을 감소시키는데 유용한다.
용어 "대사성 증후군"은 증후군 X로 알려져 있으며, 문헌[참조: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). E.S. Ford et al., JAMA. Vol. 287 (3), 2002년 1월 16일, pp 356-259]에 정의되어 있다. 간략하게, 사람이 3개 이상의 다음 증후군을 갖는 경우 대사증후군을 갖는 것으로 정의된다: 복부 비만, 하이퍼 크리글리세리데미아, 저 HDL 콜레스테롤, 고혈압 및 고 절식 플라스마 글루코오스. 이들 기준은 ATP-III에 정의되어 있다.
여기서 사용되는 용어 "당뇨"는 인슐린-의존성 당뇨병(즉 NIDDM, 또한 I형형 당뇨로 알려짐) 및 비-인슐린-의존성 당뇨병(즉, NIDDM, 또한 II형 당뇨로 알려짐). I형 당뇨, 또는 인슐린-의존성 당뇨는 글루코스 이용을 규제하는 호르몬인 인슐린의 절대 결핍의 결과이다. II형 당뇨, 또는 인슐린-독립성 당뇨(즉 비-인슐린-의존성 당뇨병)는 흔히 정상 또는 증가된 농도의 인슐린의 면에서 발생하며 또한 인슐린에 근사하게 반응하는 조직의 무능력의 결과인 것으로 보인다. 대부분의 II형 당뇨는 또한 비만이다. 본 발명의 조성물은 I형 및 II형 당뇨를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 또한 잉태 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
당뇨병의 치료는 당뇨를 치료할 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여를 언급한다. 한 가지 치료결과는 상승된 글루코오스 농도로 대상내의 글루코오스를 감소시킬 수 있다. 또 하나의 치료 결과는 글리세믹 조절을 증가시킬 수 있다. 또 하나의 치료결과는 증가된 인슐린 농도로 대상 환자내의 인슐린 농도를 감소시킬 수 있다. 또 하나의 치료결과는 증가된 플라스마 트리글리세라이드로 대상 내의 플라스마 트리글리세라이드를 감소시킬 수 있다. 또 하나의 치료결과는 높은 LDL 콜레스테롤 농도로 대상의 LDL 콜레스테롤을 저하시킬 수 있다. 또 하나의 치료결과는 낮은 HDL 콜레스테롤 농도로 HDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있다. 또 하나의 결과는 치료를 필요로 하는 대상의 LDL/HDL 비를 감소시킬 수 있다. 또 하나의 치료결과는 인슐린 민감성을 증가시킬 수 있다. 또 하나의 치료결과는 대상의 글루코오스 허용치를 글루코오스 비-허용치로 증가시킬 수 있다. 또 하나의 치료결과는 대상의 인슐린 저항을 증가된 인슐린 저항 또는 증가된 농도의 인슐린으로 감소시킬 수 있다. 또 하나의 결과는 대상의 트리글리세라이드를 증가된 트리글리세라이드로 감소시킬 수 있다. 또 다른 결과는 LDL 콜레스테롤,비-HDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, HDL 콜레스테롤 또는 다른 지질 분석물 프로파일을 증가시킬 수 있다.
당뇨병의 예방은 위험이 있는 포유동물의 당뇨병의 개시를 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여를 언급한다.
"비만"은 과잉의 체지방이 있는 증상이다. 비만의 작용성 정의는 평방미터 높이 당 체중(kg/m2)으로 계산되는 체질지수(BMI)를 기본으로 한다. "비만 환자"는 30kg/m2 이상 또는 이와 동일한 체질지수(BMI)를 갖는 별도의 건강한 대상 환자 또는 27kg/m2이상 또는 이와 동일한 BMI를 갖는 적어도 하나의 병적상태의 대상이다. "비만 위험 대상"은 25 내지 30kg/m2 이상 또는 이와 동일한 체질지수(BMI)를 갖는 별도의 건강한 대상 환자 또는 25 내지 27kg/m2이상 또는 이와 동일한 BMI를 갖는 적어도 하나의 병적상태의 대상이다.
비만과 관련된 증가된 위험은 아시아에서 더 낮은 체질지수(BMI)에서 발생한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서 "비만"은 체중감소를 필요로 하거나 또는 체중감소에 의해 개선될 수 있는 적어도 하나의 비만-유도 또는 비만-관련 병적상태의 대상이 25kg/m2이상 또는 이와 동등한 BMI를 갖는 증상을 언급한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만 대상"은 25kg/m2 이상 또는 이와 동등한 BMI와 함께, 체중 감소를 필요로 하거나 또는 체중 감소에 의해 개선될 수 있는 적어도 하나의 비만-유도 또는 비만-관련 병적상태의 대상을 언급한다. 아시아-태평양에서, "비만 위험 환자"는 23kg/m2 이상 내지 25kg/m2 미만의 BMI를 갖는 대상이다.
여기서 사용되는 용어 "비만"은 비만의 상기 정의의 전체를 포함하는 것을 의미한다.
비만-유도 또는 비만-관련 병적상태는, 이에 제한되지 않지만, 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병-II형(2), 손상된 글루코오스 허용치, 손상된 절식 글루코오스, 인슐린 저항 증후군, 지혈증 이상, 고혈압, 요산과다혈증, 통풍, 관상동맥증, 심근경색, 협심증 증후군, 수면 질식 증후군, 픽크위키안 증후군, 지방간, 뇌경색, 뇌혈전, 일과성 뇌허혈 발작, 정형외과 질환, 변형 관절염, 럼보디니아(lumbodynia), 월경이상 및 불임을 포함한다. 특히 병적이상은 고혈압, 지혈증, 이지방증, 글루코오스 불내증, 심혈관 질환, 수면 질식, 당뇨 및 기타 비만-관련 증상을 포함한다.
비만 및 비만-관련 질환의 치료는 비만 대상의 체중을 감소 또는 유지하기 위해 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여를 언급한다. 한 가지 치료 결과는 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여 직전에 대상의 체중에 다하여 비만 대상의 체중을 감소시킬 수 있다. 또 하나의 치료 결과는 다이어트, 운동 또는 약물요법의 결과로 이전에 상실된 체중의 체중 회복을 방지할 수 있다. 또 하나의 치료결과는 비만 관련 질환의 발생 및/또는 심도를 감소시킬 수 있다. 치료는 총 음식 섭취의 감소, 또는 카르보하이드레이트 또는 지방과 같은 다이어트의 특이 성분들의 섭취 감소, 및/또는 영양 흡수의 억제 및/또는 대사율의 감소 억제 및 치료를 필요로 하는 대상의 체중 감소를 포함한, 대상에 의한 음식 또는 칼로리 섭취의 감소를 적절히 생기게 할 수 있다. 치료는 또한 대사율의 변화, 예를 들어, 대사율의 감소 억제 이외에 또는 이에 추가하여, 대사율의 증가; 및/또는 체중감소로부터 정상적으로 생기는 대사저항의 최소화를 생기게 할 수 있다.
비만 및 비만-관련 질환의 예방은 비만 위험의 대상의 체중을 감소 또는 유지하기 위하여 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여를 의미한다. 한 가지 예방 결과는 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여 직전에 대상의 체중에 대하여 비만 위험의 대상의 체중을 감소 또는 유지시키기 위해 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여를 언급한다. 한 가지 예방 결과는 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여 직전에 대상의 체중에 대하여 비만 위험의 대상의 체중을 감소시킬 수 있다. 또 하나의 예방 결과는 다이어트, 운동, 또는 약물요법의 결과로 이전에 없어진 체중의 체중 회복을 방지할 수 있다. 또 하나의 예방결과는 비만 위험의 대상에게 비만의 개시 전에 치료물이 투여되는 경우 발생하는 비만을 방지할 수 있다. 또 하나의 예방결과는 비만 위험 대상의 비만의 개시 전에 치료물이 투여되는 경우 비만 관련 질환의 발생 및/또는 심도를 감소시킬 수 있다. 더욱이 치료가 이미 비만 대상에게 개시되는 경우, 이러한 치료는 비만-관련 질환, 예를 들어, 제한되지는 않지만, 세동맥 경화, II형 당뇨, 다낭포성 난소, 심장혈관 질환, 변형성 관절염, 피부병, 고혈압, 인슐린 저항, 고 콜레스테롤 혈증, 고 트리글리세라이드 혈증 및 담석증의 발생, 전개, 또는 심도를 방지할 수 있다.
"남성 성기능 장애"는 임포텐스, 성욕상실 및 발기부전을 포함한다.
"발기부전"은 발기, 사정 또는 이들 둘 다를 달성하기 위해 남성 포유동물의 실패를 포함한 질환이다. 발기부전의 증상은 발기, 사정실패, 조루를 성취 또는 유지하지 못하는 능력, 또는 오르가즘을 달성하지 못하는 능력을 포함한다. 발기부전 또는 성기능 장애의 증가는, 이에 제한되지는 않지만, (1) 나이, (2) 주요 육체적 장애, 예를 들어, 외상, 및 말초 혈관 질환, 및 (3) 약제 치료, 우울 및 다른 CNS 장애로부터 생기는 부작용을 포함한 다수의 주요 원인을 가질 수 있다.
남성 성기능 장애의 치료는 치료를 필요로 하는 포유동물의 임포텐스 및/또는 성욕상실 및/또는 발기부전을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여를 언급한다. 한 가지 치료결과는 임포텐스의 저하일 수 있다. 또 하나의 치료결과는 성욕의 증가일 수 있다. 또 다른 치료 결과는 발기부전의 크기 또는 빈도의 감소일 수 있다.
남성 성기능 장애의 치료는 치료를 필요로 하는 포유동물의 남성 성기능 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여를 언급한다. 한 가지 치료 결과는 발기를 달성하지 못하는 능력을 증가시킬 수 있다. 또 하나의 치료결과는 발기를 유지하는 능력을 증가시킬 수 있다. 또 하나의 치료결과는 사정실패를 감소시킬 수 있다. 또 하나의 치료결과는 조루를 감소시킬 수 있다. 또 다른 치료결과는 오르가즘을 달성하는 능력을 증가시킬 수 있다.
여성 성기능 장애 및 남성 발기부전의 예방은 이의 위험에 있는 남성 포유동물의 성기능 장애 및 발기부전의 증상을 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 결합물의 투여를 언급한다. "여성 성기능 장애"는 성욕, 성적 흥분, 성적 수용성 및 음핵, 질부, 요관 주위선 및 다른 성기능의 발통점에 관련된 오르가즘을 포함한 다수 성분들로부터 생긴다. 특히 이러한 발통점의 해부 및 기능성 변형은 유방암 및 부인과 암 환자의 오르가즘 잠재성을 감소시킬 수 있다. MC-4 수용체 작용제로 여성 성기능 장애의 치료는 개선된 혈류, 개선된 윤활, 개선된 감각, 오르가즘 도달 촉진, 오르가즘 사이의 난치기간의 감소 및 흥분 및 성욕의 증가를 생기게 할 수 있다. 더 넓은 의미에서, "여성 성기능 장애"는 또한 성적 통증, 조기 노동 및 월경불순을 혼입한다.
화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여"란 용어는 치료를 필요로 하는 대상에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 제공함을 의미하는 것으로 이해된다.
본 치료방법을 실시하기 위하여 본 발명의 화합물의 투여는 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량의 화합물을 투여하여 수행한다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여의 필요성은 잘 알려진 위험인자의 사용에 의해 결정된다.
여기서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 연구가, 수의사, 의사 또는 다른 임상의사가 찾고 있는 조직, 시스템, 대상, 포유동물, 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 명확히 하는 활성 화합물의 량을 의미하며, 이들은 치료하고자 하는 질환의 증상의 경감을 포함한다. 본 발명에 따른 신규의 치료방법은 당업자들에게 공지된 질환에 대한 것이다.
여기서 사용되는 용어 "예방학적 유효량"은 비만 또는 질환의 위험에 있는 질환의 개시를 방지하기 위하여, 연구가, 수의사, 의사 또는 다른 임상의사가 찾고 있는 조직, 시스템, 대상, 포유동물, 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 명확히 하는 활성 화합물의 량을 의미한다.
개개 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량 또는 투여량은 사건을 담당하는 의사에 의해 최종 분석에서 결정되지만, 치료하고자 하는 정확한 질환, 환자가 고통하는 질병 및 다른 질병 또는 증상의 심도, 선택된 투여경로, 환자가 부수적으로 요구하는 다른 약제 및 치료 및 의사의 판단에서 다른 인자에 따라 의존한다.
투여 및 투여량 범위
적절한 투여경로는 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량을 포유동물, 특히 사람에게 제공하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 경구, 시각, 폐, 코 등이 사용될 수 있다. 투여량 형태는 정제, 트로키, 분산제, 현탁제, 용액제, 정제, 크림제, 연고제, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게 화학식 I 및 화학식 VI의 화합물은 경구적으로 또는 국소적으로 투여된다.
사용된 활성 성분의 효과적 투여량은 사용된 특수 화합물, 투여양상, 치료되는 증상 및 치료되는 증상의 심도에 따라 변할 수 있다. 이러한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 확인할 수 있다.
당뇨 및/또는 고혈당과 결합되게 또는 단독으로 비만을 치료하는 경우, 일반적으로 만족스런 결과는 본 발명의 화합물이 동물 체중의 킬로그람당 약 0.001 내지 약 100mg의 매일 투여량으로, 바람직하게는 단일 투여량으로 또는 하루에 2회 내지 6회 분리된 투여량으로, 또는 서방성 형태로, 투여될 때 얻어진다. 70kg 성인 사람의 경우에, 총 일일 투여량은 일반적으로 약 0.07 내지 약 3500mg일 것이다. 이 투여량 영역은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조절할 수 있다.
당뇨 및/또는 고지혈증은 물론 화학식 I 및 화학식 VI의 화합물이 유용한 당뇨 및/또는 고지혈증을 치료하는 경우, 일반적으로 만족스런 결과는 본 발명의 화합물이 동물 체중의 킬로그램당 약 0.001 내지 약 100mg의 매일 투여량으로, 바람직하게는 단일 투여량으로 또는 하루에 2회 내지 6회 분리된 투여량으로, 또는 서방성 형태로, 투여될 때 얻어진다. 70kg 성인 사람의 경우에, 총 일일 투여량은 일반적으로 약 0.07 내지 약 3500mg일 것이다. 이 투여량 영역은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조절할 수 있다.
성기능 장애의 치료의 경우에, 본 발명의 화합물은 체중의 킬로그램당 0.001밀리그램 내지 약 100mg의 투여량 범위로, 바람직하게는 경구적으로 단일 투여량으로 또는 코 분사로 투여된다.
경구 조성물이 사용되는 경우에, 적절한 투여량 범위는, 예를 들어, 일일당 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 약 0.01 내지 약1500mg, 바람직하게는 일일당 약 0.1 내지 약10mg이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료하려는 환자에게 투여량의 증상에 따른 조절을 위해 활성 성분의 0.01 내지 1,000mg, 바람직하게 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750, 1000, 1250 또는 1500mg을 함유하는 정제 형태로 제공하는 것이 바람직하다.
비내 투여용 조성물이 사용되는 경우, 허용되는 비내 제형에서 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 용액제 또는 현탁제 0.001-10%를 함유하는 비내 투여용 비내 제형이 사용될 수 있다.
비내 투여용 조성물이 사용되는 경우, 적절한 투여량 범위는 일일당 체중의 kg당 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물 약 0.001 내지 약 100mg(바람직하게는 0.01 내지 약 50mg, 더욱 바람직하게 0.1 내지 10mg)이다. 이 투여량 영역은 최적 치료반응을 제공하는데 조절할 수 있다. 약간의 경우에 이들 한계를 벗어나는 투여량을 사용하는데 필요할 수 있다.
눈의 질환을 치료하는 경우, 허용되는 안과제제에서 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물의 0.001 내지 1중량% 용액제 또는 현탁제를 함유하는 눈의 투여용 안과제제가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 예방 또는 치료학적 투여량의 크기는 물론 사용된 특정한 화합물, 투여양상, 치료되는 조건 및 치료되는 증상의 심도에 따라 변화할 것이다. 또한 개개 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 이러한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 확인할 수 있다.
복합 치료법
화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물은 화학식 I 및 화학식 VI의 화합물이 유용한 질환 또는 증상의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약제와 결합되게 사용할 수 있다. 이러한 다른 약제는 화학식 I 및 화학식 VI의 화합물과 동시에 또는 연속적으로, 일정한 경로로 또한 통상적으로 사용되는 량으로 투여할 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물이 하나 이상의 다른 약제와 함께 동시에 사용되는 경우, 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물 이외에 다른 약제를 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다.
별도로 또는 동일 약제학적 조성물로 투여되는, 비만 및/또는 당뇨의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물과 함께 결합될 수 있는 다른 활성 성분의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다.
(a)(i) PPARγ 길항제, 예를 들어, 글리타존(예, 시크리타존; 다글리타존; 엔글리타존; 이사글리타존(MCC-155); 피오글리타존; 로시글리타존; 트로글리타존; 투라릭; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641 및 LY-300512 등) 및 WO97/10814, 97/27857, 97/28115, 97/28137 및 97/27847에 기술된 화합물; (ii) 비구아나이드, 예를 들어, 메트로프민 및 펜포르민;
(b) 인슐린 또는 인슐린 유사체, 예를 들어, 비오타, LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 클라르긴, 인슐린 징크 현착제(렌타 및 울트라렌테); Lys-Pro 인슐린, GLP-1(73-7)(인슐린트로핀); 및 GLP-1(7-36)-NH2);
(c) 설포닐우레아, 예를 들어, 아세토헥사마이드; 클로르프로파마이드; 디아비네스; 글리벤크라마이드; 글리피자이드; 글리부라이드; 글리메피라이드; 글리클라자이드; 글리펜타이드; 글리퀴돈; 글리솔아마이드; 톨라자마이드; 및 톨부타마이드;
(d) α-글루코시다제 억제제, 예를 들어, 아카르보스, 아디포신; 카미글리보스; 에미글리테이트; 미그리톨; 보그리보스; 프라디마이신-Q; 살보스타틴; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; 및 MOR 14 등;
(e) 콜레스테롤 저하제, 예를 들어, (i) HMG-CoA 환원효소 억제제(아토르바스타틴, 이타바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 기타 스타틴), (ii) 담즙산 흡수제/격리제, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 가교결합 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; ColestidR; L℃holestR et al., (ii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 이의 염; (iii) 확장제-활성제 수용체 α 작용제, 예를 들어, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), (iv) 콜레스테롤 흡수의 억제제, 예를 들어, 스탄올 에스테르, 베타-시토스테론, 스테롤 글리코사이드, 예를 들어, 티퀴에시드; 및 아제티디논, 예를 들어, 에제티미브 등 및 (아실 CoA: 콜레스테롤 아실트란스페라제(ACAT) 억제제, 예를 들어, 아바시미브 및 멜리나미드, (v) 항산화제, 예를 들어, 프로부콜, (vi) 비타민 E 및 (vii) 티로미메틱스;
(f) PPARα 작용제, 예를 들어, 베클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로질; 및 다른 피브르 산 유도체, 예를 들어, AtromidR, LopidR 및 TricorR 등 및 글락소의 WO 97/36579에 기술된 PPARα 작용제;
(g) PPARα 작용제, 예를 들어, WO97/28149에 기술된 것; 및
(h) 항-비만제, 예를 들어, (1) 성장호르몬 분비촉진물질, 성장호르몬 분비촉진물질 작용제/길항제, 예를 들어, NN703, 헥사레린, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 및 L-163,255 및 미국 특허 제5,536,716호 및 제6,358,951호 및 미국 특허출원 2002/049196호 및 2002/022637호 및 PCT출원 WO 01/56592호 및 WO 02/32888호에 기술된 것; (2) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B)억제제; (3) 칸나비노이드 수용체 리간드, 예를 들어, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 가역 작용제, 예를 들어, 리모나반트(제조원: Sanofi Synthelabo) 및 SR-14778 및 SR 141716A (제조원: Sanofi Synthelabo), SL-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer) 및 미국 특허 제5,532,237호, 제4,973,587호, 제5,013,837호, 제5,081,122호, 제5,112,820호, 제5,292,736호, 제5,624,941호, 제6,028,084호, PCT출원 WO 96/33159, WO 98/33765, WO 98/43636, WO98/43635, WO 01/09120, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 02/076949 및 WO 03/007887; 및 EPO출원 EP-658546, EP-656354, EP-576357에 기술된 것; (4) 항-비만 세로토너지제, 예를 들어, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민 및 시부트라민; (5) β3-아드레노수용체 작용제, 예를 들어, AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrine, Zeneca D7114, SR 59119A 및 미국 특허출원 제5,705,515호 및 제5,451,677호 및 PCT 특허공보 WO 94/18161, WO 95/29159, WO97/46556, WO98/04526 및 WO98/32753, WO 01/74782 및 WO 02/32897에 기술된 것; (6) 판크레아틱 리파제 억제제, 예를 들어, 오르리스타트(XenicaR), 트리톤 WR1339, RHC80267, 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴, 테아사포닌, 디에틸움벨리페릴 포스페이트 및 PCT출원 WO 01/77094에 기술된 것; (7) 뉴로펩티드 Y1 길항제, 예를 들어, BIBP3226, J-115814, BIBO3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A 및 미국 특허 제6,001,836호 및 PCT 특허공보 WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 및 WO 01/89528에 기술된 것; (8) 뉴로펩타이드 Y5 길항제, 예를 들어, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A 및 JCF-104 및 미국 특허 제6,140,354호, 제6,191,160호, 제6,313,298호, 제6,337,332호, 제6,329,395호, 제6,326,375호, 제6,335,345호 및 제6,340,683호, 유럽 특허 EP-01010691 및 EP-01044970 및 PCT 특허공보 WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 02/48152 및 WO 02/49648에 기술된 것; (9) 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항제, 예를 들어, WO 01/21577 및 WO 01/21169에 기술된 것; (10) 멜라닌-농축 호르몬 1 수용체(MCH1R) 길항제, 예를 들어, T-226296(제조원: Takeda) 및 PCT 특허출원 WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/06245, WO 02/04433 및 WO 02/51809 및 일본 특허출원 JP 13226269; (11) 멜라닌-농축호르몬 2 수용체(MCH2R) 작용제/길항체; (12) 오레신-1-수용체 길항제, 예를 들어, SB-334867-A 및 PCT 특허출원 WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232 및 WO 02/51838에 기술된 것; (13) 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어, 플루옥세틴, 파록세틴, 및 세르트랄린, 및 미국 특허출원 제6,365,633호 및 PCT 특허출원 WO 01/27060 및 WO 01/162341에 기술된 것; (14) 멜라노코르틴, 예를 들어, 멜라노탄 II 또는 WO 99/64002 및 WO 00/74679에 기술된 것; (15) 다른 Mc4r(멜라노코르틴 4 수용체) 작용제, 예를 들어, CHIR86036(제조원: Chiron), ME-10142 및 ME-10145(제조원: Melacure) 및 PCT출원 WO 01/991752, WO 01/74844, WO 02/12166, WO 02/11715 및 WO 02/12178에 기술된 것; (16) 5HT-2 작용제; (17) 5HT2C (세로토닌 수용체 2C) 작용제, 예를 들어, BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065 및 미국 특허 제3,914,250호 및 PCT출원 WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844 및 WO 02/40457에 기술된 것; (18) 갈라닌 길항제; (19) CCK 작용제; (20) CCK-A(콜레시스토킨닌-A) 작용제, 예를 들어, AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 및 SR 146131 및 미국 특허 제5,739,106호에 기술된 것; (21) GLP-1 작용제; (22) 코르티코트로핀-방출 호르몬 작용제; (23) 히스타민 수용체-3(H3) 조절제; (24) 히스타민 수용체-3 (H3) 길항제/가역 작용제, 예를 들어, 히오페라미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(펜테닐)카르바메이트, 클로벤르포피트, 요도펜프로피트, 이모프로시판, GT2394(제조원: Gilatech) 및 PCT출원 WO 02/15905에 기술된 것 및 O-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로파놀]-카바메이트[참조: Kiec-Konowicz, K et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)], 피페리딘-함유 히스타민 H3-수용체 길항제[참조: Lazenwska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32(2001)], 벤조페논 유도체 및 관련 화합물[참조: Sesse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52(2001)], 치환된 N-페닐카르바메이트[참조: Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)] 및 프로시판 유도체[참조: Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43:3335-43(2000)]); (25) β-하이드록시 스테로이드 디하이드로게나제-1억제제(β-HSD-1); (26) PDE(포스포디에스테라제) 억제제, 예를 들어, 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀린논, 시로스타미드, 로리프람 및 시로미라스트; (27) 포스포디에스테라제-3B (PDE3B) 억제제; (28) NE(노레피네프린) 전달 억제제, 예를 들어, GW 320659, 데스피라민, 탈수프람 및 모리펜신; (29) 그레린 수용체 길항제, 예를 들어, PCT출원 WO 01/87335 및 WO 02/08250에 기술된 것; (30) 재조합 사람 렙틴(PEG-OB, 제조원: Hoffman La Roche) 및 재조합 메티오닐 사람 렙틴(제조원: Amgen)을 포함한 렙틴; (31) 렙틴 유도체, 예를 들어, 미국 특허 제5,552,524호, 제5,552,523호, 제5,552,522호, 제5,521,283호 및 PCT국제공보 WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 및 WO 96/23520에 기술된 것; (32) BRS3(봄베신 수용체 서브 타입 3) 작용제; (33) CNTF(Ciliary neurotrophic factors), 예를 들어, GI-181771(제조원: Glaxo-SmithKIine), SR146131(제조원: Sanofi Synthelabo), 부타빈디드, PD170,292 및 PD 149164(제조원: Pfizer); (34) CNTF 유도체, 예를 들어, 악소틴(제조원: Regeneron) 및 PCT출원 WO 94/09134, WO 98/22128 및 WO 99/43813; (35) 모노아민 재흡수 억제제, 예를 들어, PCT출원 WO 01/27068 및 WO 01/62341에 기술된 것; (36) UCP-1(비결합 단백질-1), 2, 또는 3 활성화제, 예를 들어, 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌일)-1-프로펜일]벤조산(TTNPB), 레티노산 및 PCT 특허출원 WO 99/00123에 기술된 것; (37) 티로이드 호르몬 β 작용제, 예를 들어, KB-2611(KaroBioBMS), 및 PCT출원 WO 02/15845 및 일본특허출원 JP 2000256190호에 기술된 것; (38) FAS (지방산 합성효소) 억제제, 예를 들어, Cerulenin 및 C75; (39) DGAT1 (디아실글리세롤 아실트랜스페라제1) 억제제; (40) DGAT2 (디아실글리세롤 아실트랜스페라제 2) 억제제; (41) ACC2(아세틸-CoA 카르복실라제-2) 억제제; (42) 글루코코르티코이드 길항제; (43) 아실-에스트로겐, 예를 들어, 올레오일-에스트론[참조: del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9(2001)]; (44) 디펩티딜 펩티다제 IV (DP-IV) 억제제, 예를 들어, 이소로이신 티아졸리다이드; NVP-DPP728; P32/98; 및 LAF 237, P 3298, TSL 225, 발린 피롤리다이드, TMC-2A/2B/2C, CD-26 억제제, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, DPP4, SDZ 274-444; 및 WO 03/004498 (2003. 1. 16.), WO 03/004496 (2003. 1. 16.), EP 1 258 476(2002. 11. 20.), WO 02/083128(2002. 10. 24.), WO 02/062764(2002. 8. 15.), WO 03/000250 (2003. 1. 3.), WO 03/002530 (2003. 1. 9.), WO 03/002531 (2003. 1. 9.), WO 03/002553 (2003. 1. 9.), WO 03/002593 (2003. 1. 9.), WO 03/000180 (2003. 1. 3.) 및 WO 03/000181 (2003. 1. 3.)에 기술된 화합물; (45) 지방산 전달체 억제제; (46) 디카르복실레이트 전달체 억제제; (47) 글루코스 전달체 억제제; (48) 포스페이트 전달체 억제제; (49) 메트포르민(GlucophageR), 및 (50) 토피맥스R); 및 (50) 펩타이드 YY, PYY 3-36, 펩타이드 YY 유사체 및 PYY 작용제, 예를 들어, WO 03/026591, WO03/057235 및 WO 03/027637에 기술된 것; 및 (51) 사이클로-옥시게나제-2 억제제, 예를 들어, 로페코십, 셀레코십 및 아르코시아.
화학식 I 및 화학식 VI의 화합물과 결합되게 사용될 수 있는 다른 항 비만제의 예는 문헌[참조: "Patent focus on new anti-obesity agents,"Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs,"Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317-1326 (2000); and "Recent advances in feeding suppressing agents : potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692(2001)]에 기술되어 있다. 비만에서 뉴로펩티드 Y의 역할은 문헌[참조: Exp. Opin. Invest. Drugs, 9 : 1327-1346 (2000)]에 논의되어 있다. 칸나비노이드 수용체 리간드는 문헌[참조: Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000)]에 논의되어 있다.
남성 또는 여성 성기능 장애, 특히 남성 발기부전의 치료 또는 예방을 위해 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물과 결합될 수 있는 다른 활성 성분의 예는, 별개로 투여되거나 또는 동일 약제학적 조성물로 투여되며, 제한되지는 않지만, (a) 실데나필을 포함한 타입 V 환상-GMP-특이적 포스포디에스테라제(PDE-V) 억제제 및 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (IC-351); (b) 펜톨아민 및 요힘바인을 포함한 알파-아드레날린성 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (c) 도파민 수용체 작용제, 예를 들어, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (d) 산화질소(NO) 공여체를 포함한다.
본 발명은 또한 제2차 활성 성분과 결합되게 MC-4R 작용제를 함유하는 단일 약제학적 투여량 제제의 투여는 물론, 그 자신의 별도의 약제학적 투여량 제제중의 각각의 활성제의투여를 포함한다. 별도의 투여량 제제가 사용되는 경우, 조성물의 개개 성분들은 거의 동시에, 즉 동시에, 또는 별개로 간헐적으로, 즉 조성물의 다른 성분의 투여 전에 또는 이후에 계속적으로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 영역을 포함하는 것으로 이해되며, 또한 용어 "투여" 및 "투여하는"은 이에 따라 해석될 수 있다.
이들 다양한 방식의 투여는 MC-4R 작용제 및 제2차 활성 성분의 결합의 유익한 약제학적 효과가 거의 동시에 환자에게 실현되는 한 본 조성물에 적합하다. 이러한 유익한 효과는 각각의 활성 성분의 목표 혈액 농도가 거의 동시에 유지되는 경우에 달성하는 것이 바람직하다. MC-4R 작용제 및 제2차 활성 성분의 결합물이 하루에 한번 투여 계획으로 동시에 투여하는 것이 바람직하며, 그러나, 변화하는 투여 계획, 예를 들어, 하루에 한번 MC-4R 작용제 및 하루에 한번, 두 번 또는 그 이상 제2차 활성 성분이 여기에 포함된다. MC-4R 작용제 및 제2차 활성 성분으로 이루어진 단일 경구 투여량 제형이 바람직하다. 단일 투여량 제형은 환자에게 편리성을 제공할 것이며, 이것은 다수의 약제를 필요로 할 수 있는 당뇨 환자 또는 비만 환자들에게 중요한 고려사항이다.
본 발명의 결합물중의 화합물은 별개로 투여할 수 있으며, 따라서, 본 발명은 또한 별개의 약제학적 조성물을 키트 형태로 결합시키는 것에 관한 것이다. 본 발명에 따른 키트는 두개의 별개의 약제학적 조성물을 포함한다; 제1 단위 투여량 형태에서 멜라노코르틴-4 수용체 작용제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제의 예방학적 또는 치료학적 유효량을 포함하는 제1 단위 투여량 형태 및 제2 단위 투여량 형태에서 제2 활성 성분 또는 약제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제의 예방학적 또는 치료학적 유효량을 포함하는 제2 단위 투여량 형태,
한 가지 양태에서, 키트는 추가로 용기를 포함한다. 이러한 키트는 정제 또는 캡슐 같은 고형 경구 형태의 전달에 특히 적합하다. 이러한 키트는 그들의 목적한 사용 순서로 배열된 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팹"이다. 블리스터 팩은 패킹산업에 잘 알려져 있으며 또한 약제학적 단위 투여량 형태의 패킹에 널리 사용되고 있다. 필요에 따라, 메모리 보조제는 투여량을 투여할 수 있는 치료 계획표의 일자 또는 시간을 지정하면서, 수예를 들어 수자, 문자, 또는 다른 마킹 형태로, 또는 칼렌더 인서트로 제공할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 하나의 양상은 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료성분들을 함유할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기염기 또는 산 및 유기염기 또는 산을 포함한 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 언급한다.
본 조성물은 소정의 경우에 가장 적합한 경로가 치료되는 증상의 성질 및 심도에 따라 또한 활성 성분의 성질에 따라 의존하지만, 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내를 포함함), 눈 (안과), 폐 (코 또는 구강 흡입), 또는 코 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이들은 단위 투여량 형태로 편리하게 존재하며 또는 의약업계에서 잘 알려진 방법의 어느 것으로 제조될 수 있다.
실제 용도로, 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물은 통상적인 약제학적 복합기술에 따라 약제학적 담체와 밀접 혼합되게 활성 성분으로 결합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어, 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 투여에 필요한 광범위한 제형 형태를 취할 수 있다. 경구 투여량 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 통상적인 약제학적 매체의 어느 것은 경구 액체 제형, 예를 들어, 현탁제, 엘릭시트 및 용액제의 경우에, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등으로 사용되거나, 경구 고형 제형, 예를 들어, 분말제, 경질 및 연질 캡슐제 및 정제의 경우에 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 담체로 사용될 수 있으며, 상기 고형 경구 제제는 액체 제형에 대해 바람직하다.
이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제는 대표적인 경구 투여량 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 고형 약제학적 담체가 대표적으로 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복할 수 있다. 이러한 조성물 및 제형은 적어도 0.1%의 활성 성분을 함유해야 한다. 이들 조성물에서 활성 성분의 백분율은 물론 변할 수 있으며 또한 편리하게는 단위 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물중의 활성 성분의 량은 유효 투여량이 얻어질 정도이다. 활성 성분은 또한, 예를 들어, 액체 방울 또는 분사로서 비내로 투여할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제 등은 또한 검 트라칸스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제; 디칼슘 포스페이트 등의 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등의 붕해제; 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제; 및 수크로스, 락토오스 또는 사카린 등의 감미제를 함유할 수 있다. 투여량 단위형태가 캡슐인 경우는 상기 형태의 물질 이외에 지방오일 등의 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질은 피복물로서 존재할 수 있거나 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제는 셀락, 당 또는 이들 둘과 함께 피복할 수 있다. 시럽 또는 에릭시르는 활성 성분 이외에, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향 등의 향미제를 함유할 수 있다.
화학식 I 및 화학식 VI의 화합물은 또한 비경구로 투여할 수 있다. 이들 활성 성분의 용액제 또는 현탁제는 하이드록시-프로필셀룰로오스 등의 계면활성제와 적절히 혼합된 물로 제조할 수 있다. 분산제는 또한 오일중의 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물로 제조할 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
주사용으로 적절한 약제학적 형태는 멸균 주사용액 또는 분산제의 즉시사용 제제의 멸균 용액 또는 분산제 및 멸균 분말제를 포함한다. 모든 경우에, 제형형태는 멸균성이 있어야 하며 또한 용이한 실리진성이 존재할 정도로 유동성이 있어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하며 또한 박테리아 및 균등의 미생물의 오염작용에 대하여 보전성이 있어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다.
본 발명 화합물의 제조
본 발명의 화학식 I 및 화학식 VI의 화합물은 적절한 물질들을 사용하여 다음 반응식 및 실시예의 절차에 따라 제조할 수 있으며, 다음의 구체적 실시예에 의해 더욱 예시된다. 더욱더, 여기에 포함된 기술내용과 관련하여 PCT국제출원공보 WO 02/068387(2002. 9. 6.) 및 WO 02/068388(2002. 9. 6.)에 상세하게 기술된 절차들을 사용함으로써, 당업자중의 하나는 여기에 청구된 본 발명의 추가적인 화합물들을 용이하게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예에 예시된 화합물들은 본 발명으로 간주되는 속(genus)을 형성하는 것으로 해석될 수 있다. 실시예는 본 발명의 화합물들의 제조에 대해 더욱 상세하게 예시한다. 당업자들은 다음 제조 과정들의 조건 및 공정의 공지된 변형이 이들 화합물을 제조하는데 사용할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 본 화합물은 상기에 이미 기술된 바와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 일반적으로 분리된다. 분리염에 상응하는 자유 아민 염기는 수성 나트륨 하이드로겐카보네이트, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화 칼륨 등의 적절한 염기로 중화, 유기 용매로 분리 아민 자유 염기의 추출 후 증발에 의해 일반화 된다. 이 방법에서 분리된 아민 자유 염기는 유기용매 중에 용해 후 적절한 산의 추가 이어서 증발, 침전, 또는 결정화에 의해 또 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 더욱 전환할 수 있다. 모든 온도는 별도의 언급이 없는 한 섭씨이다. 질량 스펙트럼(MS)은 전자-분사이온-질량 분광계로 측정하였다.
문구 "표준 펩타이드 결합 반응 조건"은 HOBT와 같은 촉매의 존재하에 디클로로메탄 등의 불활성 용매 중에 EDC, DCC 및 BOP 등의 산활성화 제를 사용하여 아민과 카르복실산을 결합시킴을 의미한다. 원하는 반응을 촉진하고 또한 원하지 않는 반응을 최소화하기 위한 아민 및 카르복실산 작용성을 위한 보호그룹의 사용은 잘 문서화 되어 있다. 보호그룹을 제거하기 위해 필요한 조건은 표준교과서[참조: Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991]에서 발견된다. CBZ 및 BOC는 유기합성에서 보호그룹에 공통적으로 사용되며, 또한 그들의 제거 조건은 당업자들에게 공지되어 있다. 예를 들면, CBZ는 메탄올 또는 에탄올 등의 양자성 용매중의 팔라듐 상의 활성화 탄소 등의 귀금속 또는 이의 산화물의 존재 하에 촉매적 수소화에 의해 제거할 수 있다. 촉매적 수소화가 다른 잠재적 반응 작용성 때문에 모순되는 경우에, CBZ 그룹의 제거는 또한 TFA 및 디메틸설파이드의 혼합물로 처리하거나 또는 초산중의 브롬화 수소의 용액으로 처리하여 달성할 수 있다. BOC 보호그룹의 제거는 염화 메틸렌, 메탄올 또는 에티아세테이트 등의 용매 중에, 트리플루오로 아세트산, 염산, 또는 염화수소 가스 등의 강간으로 수행된다.
본 발명의 화합물의 제조의 설명에서 사용되는 약자
BOC (Boc)는 t-부톡시카르보닐이며, BOP는 벤조트리아돌-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이며, Bn은 벤질이며, Bu는 부틸이며, calc. 또는 calc'd는 계산치이며, 셀라이트는 CeliteTM 규조토, CBZ (Cbz)는 벤질옥시카르보닐이며, c-hex는 사이클로헥실이며, c-pen은 사이클로펜틸이며, c-pro는 사이클로프로필이며, DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트이며, DIEA는 디이소프로필-에틸아민이며, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이며, DMF는 N,N-디메틸포르아미드이며, dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이며, BDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드 HCl이며, eq는 당량(들)이며, ES-MS는 전자 분사이온-질량 분광계이며, Et는 에틸이며, EtOAc는 에틸아세테이트이며, h는 시간(들)이며, HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이며, HOAt는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸이며, HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물이며, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이며, LC-MS 또는 LC-MASS는 액상 크로마토그래피 질량 스텍트럼이며, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이며, MC-xR은 멜라노코르틴 수용체이며 (x는 수임), Me는 메틸이며, MF는 분자식이며, MS는 질량 스펙트럼이며, Ms는 메탄 설포닐이며, NMM은 N-메틸모르폴린이며, NMO는 페닐 알라닌이며, Pr은 프로필이며, iPr은 이소프로필이며, prep.는 제조되며, PyBrop는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이며, r.t.는 실온이며, Tf는 트리플레이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이며, TFA는 트리플루오로아세트산이며, THF는 테트라하이드로푸란이며, 또한 TLC는 박층 크로마토그라피이다.
반응식 A 내지 U는 화학식 I의 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 방법을 예시한다. 모든 치환기는 별도의 언급이 없는 한 상기 정의되어 있다.
반응식 A는 본 발명의 화학식 I의 신규 화합물의 합성의 주요 단계를 예시한다. 반응식에 나타낸 바와 같이, 화학식(2)의 카르복실산 유도체와 타입 1의 피페리딘 유도체의 반응은 화학식 I의 표제 화합물을 제공한다. 반응식 A에 예시된 아미드 결합 반응은 디메틸포름아미드(DMF), 염화메틸렌 등의 적절한 비활성 용매중에서 수행하며 또한 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)등의 아미드 결합 반응에 적합한 다양한 반응물로 수행할 수 있다. 반응식 A에 나타낸 아미드 결합반응을 위한 바람직한 조건은 유기합성의 기술자들에게 알려져 있다. 이러한 변형은, 이에 제한되지 않지만, 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 또는 N-메틸모르폴린(NMM) 등의 염기성 시약의 사용, 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 등의 첨가제의 첨가를 포함한다. 이와는 달리, 화학식 (A-1)의 4-치환된 피페리딘은 화학식 I의 화합물을 또한 제공하는 카르복실산(A-2)로부터 유도된 활성 에스테르 또는 산염화물로 처리할 수 있다. 반응식 A에 나타낸 아미드 결합은 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서, 경우에 따라 승온에서 수행하는 것이 보통이며, 또한 결합반응은 대표적으로 1 내지 24시간의 기간 동안 수행한다.
Z가 질소이고 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 생산하는 것이 바람직한 경우, 화학식 I의 N-BOC 보호 유사물은 합성에 사용되며 또한, 예를 들면 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 에틸아세테이트 등의 용매중에 염화메틸렌 또는 염화수소 같은 용매중에 트리플루오로아세트산을 사용하여, 산성 조건하에 탈보호될 수 있다.
Z가 질소이고 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 생산하는 것이 바람직한 경우, 화학식 I의 화합물(Z=N, R1=H)은 반응식 B에 하기 기술된 방법을 사용하여 더욱 변형할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 N-BOC 보호 화합물은 예를 들면 전술한 바와 같은 디클로로메탄중의 트리클로로아세트산을 사용하여 또는 에틸아세테이트중의 염화수소로 처리하여 산성조건하에 탈보호 할 수 있다. 이어서 화학식 I의 수득된 헤테로사이클릭 화합물(Z=N, R1=H)은 또 하나의 R1 그룹을 추가하기 위해 유기화학에 알려진 여러 가지 알킬화 전략중의 하나로 처리할 수 있다. 예를 들면, 화합물(I)(Z=H, R1=H)은 적절한 카르보닐 함유 시약 3 으로 환원성 암모늄 반응에 사용할 수 있다. 환원성 암모늄은 화학식 I의 아민(Z=-H, R1=H)와 화학식(3)의 알데히드 또는 케톤 사이의 이민의 초기 형성에 의해 달성된다. 이어서 중간체 이민은 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 같은 탄소-질소 이중결합을 환원할 수 있는 환원제로 처리하며 또한 화학식 I의 알킬화 생성물이 생성된다. 이와는 달리, 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물(Z=N, R1=H)는 DMF등의 극성 용매중에 4와 같은 알킬화제를 사용하여 직접 알킬화할 수 있다. 이 반응에서, 화합물 4의 치환체 이탈그룹, LG는 할라이드, 메실레이트 또는 트리플레이트 같은 이탈기이며, 또한 생성물은 R1치환체를 갖는 화학식 I(Z=H)의 화합물이다.
반응식 C 내지 O는 반응식 A에 나타낸 아미드 결합 커플링 반응에 사용되는 화학식 2의 카르복실산의 합성 방법을 예시한다. 이들 반응식은 또한 화학식 I의 화합물의 변형 또는 합성을 위한 방법을 특징으로 한다. 반응식 P 내지 U는 아미드 결합 커플링 반응에 사용되는 화학식(1)의 4,4-이치환된 피페리딘의 합성을 위한 추가적인 방법을 예시하며 또한 화학식 I의 화합물의 합성방법을 특징으로 한다.
반응식 C는 Z가 질소이고 r이 2이고 또한 s가 1인 화학식 2의 화합물의 합성을 위한 바람직한 방법을 예시하며 따라서 수득된 헤테로사이클은 3-아릴-4-피페리딘 카르복실산 유도체 12이다. 12의 합성은 상업적으로 입수 가능한 β-케토 에스테르, 예를 들어, 5로 시작한다. 일반적으로 N-벤질 그룹에 대한 N-BOC 그룹의 보호 그룹 상호교환은 초기에 수행된다. 따라서, 화학식 5의 β-케토 에스테르는 수소 분위기 하에 1:1 에탄올-물과 같은 용매 계에서 탄소촉매 상 팔라듐을 사용하는 수소화에 의해 탈 벤질화 된다. 이어서 수득된 피페리돈 6은 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 BOC 무수물을 사용하여 3급-부틸 카르바메이트로서 보호된다. 예를 들면, 이것은 도시된 바와 같이 클로로포름 및 수성 중탄산나트륨의 이상 혼합물에서 수행할 수 있다. 이어서 3-아릴 치환체의 혼입은 2단계로 수행한다. 첫째로, β-케토 에스테르 그룹은 염화 메틸렌과 같은 비양자성 용매 중에 N,N-디이소프로필에틸아민 같은 유기 염기 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 사용하여 상응하는 비닐 트리플레이트 8로 전환된다. 수득된 비닐 트리플레이트 8은 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)과 같은 팔라듐(II) 촉매를 사용하여 보론산(9)와 팔라듐-촉매화 가교-커플링 반응으로 처리된다. 이 반응의 바람직한 조건은 승온, 예를 들어, 50 내지 100℃에서 2 내지 24시간 동안 톨루엔-에탄올-수성 탄산나트륨 용매계의 사용이다. 수득된 아릴-치환된 테트라하이드로피리딘 유도체 10은 다양한 공지 기술을 사용하여 11과 같은 피페리딘으로 환원되며, 또한 선택된 방법은 생성물의 입체화학적 결과를 결정할 것이다. 예를 들면, 에탄올과 같은 용매 중에 팔라듐-상-탄소촉매로 10의 수소화는 화학식 11의 시스-3,4-이치환된 피페리딘을 제공한다. 이와는 달리, 메탄올 중의 마그네슘과 같은 금속을 사용하는 용해금속 환원은 10의 이중결합을 감소시키며 또한 화학식 11의 시스 및 트랜스 3,4-이치환된 피페리딘의 혼합물을 생성한다. 시스 및 트랜스 디아스테레오 이성체의 수득된 혼합물은 크로마토그래피로 분리할 수 있거나 또는 이는 다음에 에피머화 하여 메탄올 중의 소듐 메톡사이드 같은 염기로 혼합물을 처리하여 11의 순수 트랜스 이성체를 제공한다. 최종적으로, 시스 또는 트랜스 3-아릴-4-피페리딘 카르복실릭 에스테르 11의 가수분해는 r이 2이고 s가 1인 화학식2의 산에 상응하는 화학식 12의 시스 또는 트랜스 3-아릴-4-피페리딘 카르복실산을 제공한다. 화학식 12의 시스 또는 트랜스 카르복실산은 라세미체로서 생산되며 또한 분해되어 유기합성에 공지된 방법에 의해 에난티오머 성으로 순수한 화합물을 제공한다. 바람직한 방법은 산 12로부터 유도된 디아스테레오이성체 염의 결정화 또는 키랄 고정상 액체 크로마토그래피 칼럼의 사용에 의한 분해를 포함한다. 이와는 달리, 시스 또는 트랜스 카르복실산 에스테르 11은 또한 키랄 정지상 액체 크로마토그래피 칼럼의 사용에 의해 분해될 수 있다.
반응식 D는 Z가 질소이고 r이 1이고 s가 2인 화학식2의 화합물의 합성을 위한 바람직한 방법을 예시하며 따라서 수득된 헤테로사이클은 4-아릴-3-피페리딘-카르복실산 유도체 19이다. 19의 합성은 반응식 C에 도시된 합성에 유사하며 또한 상업적으로 입수 가능한 β-케토에스테르 13 또는 14의 어느 하나로 시작할 수 있다. 13 또는 14의 N-BOC-보호된 피페리딘 15의 전환은 반응식 C에 이전에 기술된 2단계 아릴화 프로토콜로 처리하여 17을 얻는다. 시스 또는 트랜스 18을 얻는데 적절한 조건을 사용하는 17의 이중결합의 환원은 에스테르 가수분해 하여 Z가 질소이고 r이 1이고 s가 2인 화학식 2의 산에 상응하는 화학식 19의 시스 또는 트랜스 4-아릴-3-피페리딘-카르복실산을 제공한다. 화학식 19의 시스 또는 트랜스 카르복실산은 라세미체로서 생산되며 또한 분해되어 유기합성에 공지된 방법에 의해 에난티오머 순수 화합물을 제공한다.
바람직한 방법은 산 19 및 키랄 아민 염기로부터 유도된 디아스테레오 이성체 염의 결정화에 의해 또는 키랄 고정상 액상 크로마토그래피 칼럼의 사용에 의한 분리를 포함한다. 이전에, 시스 또는 트랜스 카르복실산 에스테르 18은 또한 키랄 고정상 액체 크로마토그라피 칼럼의 사용에 의해 분리할 수 있다.
반응식 C 및 D에 예시된 화학식 12 및 19의 N-BOC 보호된 카르복실산의 합성은 상기 지적한 바와 같은 R1치환기를 갖는 화학식 I(Z=N)의 표제화합물의 제조에 유용하다. 화학식 I의 특정한 표제 화합물의 합성에 있어서, 예를 들면 Z가 질소이고 R1이 3급-부틸 그룹인 경우가 요구되는 경우에는 합성의 초기 단계에서 R1 치환기를 도입하는 것이 바람직하다. 1-치환된-3-케토피레피딘-4-카르복실릭 에스테르 (23)의 합성은 반응식 E에 도시되어 있다. 3급-부틸 그룹처럼 원하는 R1 치환기를 갖는 1급 아민 20은 용매의 부재 하에 승온에서 에틸 4-아미노부티레이트 21을 제공한다. 이어서 아미노 에스테르 21은 톨루엔과 같은 고비등 비활성 용매중에서 분말 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 에틸 브로모아세테이트와 두 차례 알킬화 된다. 이어서 화학식 22의 수득된 아미노디에스테르는 분자내 디에크만 반응을 사용하여 환화하여 23과 같은 피레리딘을 제공한다. 이어서 디에크만 반응은 용매의 비등점과 실온 사이의 온도에서 THF와 같은 비양자성 용매중에 포타슘 3급-부톡사이드 등의 강염기를 사용하여 수행한다. 수득된 1-치환된-3-케토피페리딘-4-카르복실릭 에스테르 23은 BOC 그룹이 원하는 R1 치환기로 치환되는 반응식 C에 도시된 화학식 7의 화합물에 상응한다. 이어서 화학식 23의 화합물은 반응식 C에 예시된 반응서열을 사용하여 R1 치환기가 BOC 그룹을 대체하는 화학식 2(Z=N)의 화합물로 전환될 수 있다.
BOC 그룹이 치환그룹 R1으로 치환되는 화학식 19의 화합물을 합성하는 것이 바람직한 경우, 반응식 D에 예시된 것에 유사한 반응서열은 반응식 F에 도시된 바와 같이 합성할 수 있는 화학식 15의 화합물로 출발하여 사용할 수 있다. R1 치환기를 갖는 아민 20은 THF 또는 에탄올 등의 용매의 존재 하에 과량의 에틸 아크릴레이트로 미카엘 첨가로 먼저 처리한다. 이어서 수득된 디에스테르 24는 반응식 E에 예시된 것과 유사한 조건하에 분자간 디에크만 반응을 사용하여 1-치환된-4-케토피페리딘-3-카르복실릭 에스테르 25로 전환된다. 치환된 피페리딘 25는 BOC 그룹이 원하는 R1치환체로 치환되는 반응식 D에 도시된 화학식 15의 화합물에 상응한다. 반응식 D에 예시된 방법을 사용하여 R1 치환체가 BOC그룹을 치환하는 화학식 2의 화합물로 전환할 수 있다.
반응식 G는 수득된 헤테로사이클이 3-아릴-4-피롤리딘 카르복실산 유도체(31)이 되도록 r 및 s의 값이 선택되는 화학식 2(Z=N)의 화합물의 합성을 위한 전략을 예시한다. 화학식(31)의 화합물의 합성을 위한 바람직한 방법은 화학식(27)의 아조메틴 일리드 전구체와 치환된 신나믹 에스테르 26의 아조메틴 일리드 3+2 사이클로첨가 반응을 포함한다. 26 과 27의 아조메틴 사이클로 첨가반응은 3,4-이치환된 피롤리딘 28을 제공하며, 또한 새로 형성된 리폴리딘 환상의 치환의 화학양론적 관계는 신나메이트 에스테르 26의 이중결합의 입체화학에 의해 결정된다. 상응하는 시스 신나메이트 에스테르는 화학식 28의 시스 3,4-이치환된 피롤리딘을 제공한다. 시스 또는 트랜스 3-아릴피롤리딘-4-카르복실릭 에스테르는 직접적으로 키랄 정지상 액체 크로마토그래피 칼럼의 사용에 의해 또는 28 및 키랄 카르복실산으로부터 유도된 디아스테레오이성체 염의 결정화에 의한 분리와 같은 방법을 사용하여 에난티오머 적으로 순수한 화합물을 제공하기 위해 분리할 수 있다. 반응식 G는 트랜스 신나믹 에스테르 26이 트랜스 3,4-이치환된 피롤리딘 28로 전환되며 또한 이의 후속 분리는 에난티오머 적으로 순수한 트랜스 피롤리딘 에스테르 29 및 30을 제공한다. 최종적으로, 화학식 28의 에스테르(또는 이의 순수한 에난티오머 29 및 30)은 반응식 G의 하단에 도시한 바와 같은 화학식 31의 상응하는 아미노산 염산염으로 가수분해 된다.
화학식 31의 아미노산은 쯔비터이온이다. 따라서, 약간의 경우에는 수성 반응 또는 작업으로부터 이들 화합물의 효율적인 분리 및 정제를 달성하는데 어려움이 있다. 이들 경우에, 디에틸 에테르 중에 포타슘 트리메틸실란올레이트와 같은 시약을 사용하여 가수분해를 제공하는 것이 바람직하다. 이들 조건하에, 카르복실산의 포타슘 염이 셍성되며 이는 에테르 중의 용이하게 분리된 침전물을 제공한다. 이어서 수득된 염은 에틸아세테이트와 같은 적절한 용매 중에 과량의 염화수소로 처리하여 상응하는 아미노산 염산염으로 전환한다. 이와는 달리, 28과 같은 에스테르는 산성 가수분해 조건하에 아미노산 염산염 31로 직접 전환될 수 있다. 에스테르 28의 가수분해는 승온에서 진한 염산과 지연된 반응에 의해 달성된다. 예를 들어, 이 반응은 환류하에 하룻밤 8M 염산 중에서 수행할 수 있다. 이어서 반응 혼합물은 냉각 및 진공 증발시켜 아미노산 염산염31을 제공한다. 화학식 31의 아미노산 염산염은 r 및 s가 1인 화학식 2(Z=N)의 아미노산 염산염에 상응하며 또한 반응식 A에 예시된 아미노 결합 커플링 4단계에서 직접 사용하여 화학식 I의 본 발명의 화합물을 생산할 수 있다.
에난티오머성 순수한 3-아릴피롤리딘-4-카르복실산 유도체의 합성을 위한 바람직한 방법은 반응식 H에 예시되어 있다. 이 합성방법에서 화학식 34의 신나밀 옥사졸리디논은 발표된 방법을 사용하여 신남산 및 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리딘으로부터 용이하게 제조한다[참조: Ho, G.-J.; Mathre, D.J. Org. Chem. 1995. 60, 2271 및 본원에 인용된 문헌]. 화학식 32의 신남산과 키랄 보조제 33의 아실화는 산의 초기 활성화에 의해 수행하여 혼합 무수물을 제공한다. 대표적으로 화학식 32의 산은 THF와 같은 적절한 비양자성 용매 중에 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 염화 피발로일과 같은 산염화물과 반응시킨다. 중간체 신나밀-피발로일 무수물은 THF와 같은 용매중에 트리에틸아민과 같은 아민염기, 염화리튬의 존재하에 옥사졸리디논 33과 반응시켜 생성물 34로 전환된다. 이 반응은 -20℃ 내지 실온의 온도에서 1-24시간 수행한다. 이와는 달리, 옥사졸리디논 33은 -78℃와 같은 저온에서 THF 중의 n-부틸리튬 등의 강염기로 탈양자화 한 다음 산 32로부터 얻어진 혼합 무수물 및 상술한 바와 같은 염화피발로일 같은 산염화물로 반응시킨다. 이들 방법의 어느 것에 의해 생산되는 화학식 34의 신나밀 옥사졸리디논은 반응식 G에 기술된 것과 유사한 방법으로 아조케틴 일리드 전구체 27과 반응하며, 또한 반응 생성물은 도시한 바와 같은 화학식 36 및 37의 피롤리딘으로 분리할 수 있는 화학식 35의 치환된 피롤리딘이다. 생성물 36 및 37은 서로 디아스테레오이성체이며 따라서 재결정화와 같은 표준 방법에 의해 또는 실리카겔과 같은 고정상의 액상 크로마토그라피에 의해 분리할 수 있다. 상기 논의한 바와 같이, 화학식 32의 신남산의 트랜스 이성체가 반응식 H의 제1단계에서 사용되는 경우, 치환된 신나밀 옥사졸리디논 34의 트랜스 이성체가 생산된다. 이어서 이러한 트랜스 신나밀 옥사졸리디논이 화학식 27의 아조메틴 일리드 전구체와 아조메틴 일리드 사이클로 첨가로 처리하는 경우, 생성물은 36 및 37에 관련된 디아스테레오이성체 트랜스-이치환된 리폴리딘이다.
반응식 G 및 H에 도시된 아조메틴 일리드 사이클로 첨가반응은 상업적으로 입수가능한 아조메티딘 일리드 전구체 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)-벤질아민(27, R1=-CH2Ph)로 수행하는 것이 일반적이다. 화학식 I의 표제화합물중의 R1 치환체가 벤질 이외의 그룹인 것으로 선택되는 경우, 일반적으로 이 점에서 치환된 피롤리딘 화합물로부터 벤질그룹을 제거하며, 또한 N-BOC 그룹 등의 더욱 용이하게 제거된 보호그룹으로 치환하는 것이 바람직하다. 반응식 I는 화학식 35의 일반화된 3,4-이치환된 피롤리딘으로 이 방법을 예시한다. 화학식 35의 화합물로부터 N-벤질그룹의 바람직한 제거방법은 R3 치환체의 동일성에 따라 의존할 것이다. 이들 치환체가 수소화에 의해 영향을 미치지 않는 경우, N-벤질 그룹은 수소가스 또는 수소 공여체, 예를 들어, 포름산의 존재 하에 에탄올 등의 용매 중에 팔라듐-상-탄소 촉매를 사용하는 수소화에 의해 제거할 수 있다. 때때로 치환체 R3중의 하나는 수소화 상태 하에 반응성이 있는 상기 정의된 할로겐 또는 또 하나의 치환체인 것이 바람직할 수 있다. 이들 경우에, 화학식 35의 화합물은 실온 내지 110℃의 온도에서 톨루엔 등의 비활성 용매중에 1-클로로에틸 클로로포르메이트와 반응한다[참조: Olafson, R. A. et al., Org. Chem. 1984, 49, 2081]. 이어서 톨루엔을 제거하고 잔류물은 메탄올 중에 15 내지 60분간 가열하며, 또한 생성물은 화학식 38의 탈 벤질화된 피롤리딘이다. 이어서 수득된 피롤리딘 38은 염기 및 적절한 용매의 존재 하에 BOC를 사용하여 3급-부틸 카르바메이트(39)로서 보호된다. 예를 들면, 이것은 반응식 I에 도시한 바와 같이 클로로포름 및 수성 중탄산나트륨의 이상 혼합물 중에서 수행할 수 있다.
다음에 옥사졸리디논 키랄 보조제는 반응식 I의 하단에 도시된 화학식 39의 피롤리딘으로부터 가수분해 된다. 가수분해 반응은 수산화 리튬 및 30% 수성 과산화수소로부터 반응기 내에서 생성된 리튬 하이드로퍼옥사이드를 사용하여 수행한다. 반응은 대표적으로 수성 THR과 같은 용매 시스템에서 수행하며, 또한 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 1-6시간 동안 수행한다. 화학식 40의 수득된 카르복실산은 Z가 질소이고 r 및 s가 둘다 1인 화학식 2의 카르복실산에 상응한다. 반응식 A에 나타낸 방법을 사용하여, 화학식 40의 화합물은 화학식 I (Z=N)의 본 발명의 화합물에 상응한다.
반응식 E 및 F의 설명에서 이미 지적한 바와 같이, 예를 들면 R1이 3급-부틸인 것이 필요한 경우 합성의 초기단계에서 화학식 40의 치환된 피롤리딘 내에 R1 치환체를 도입하는 것이 경우에 따라 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 반응식 G 및 H에 예시된 사이클로 첨가반응에서 목적한 치환체 R1을 갖는 아조메틴 일리드 전구체(27)를 이용할 수 있다. 반응식 J는 화학식 20의 아민으로 출발하여 화학식 27의 아조메틴 전구체의 제조를 예시한다. 용매의 부재 하에 고온에서 화학식 20의 아민과 틀로로메틸트리메틸실란의 반응은 화학식 41의 N-트리메틸실릴메틸-치환된 아민을 제공한다. 탄산칼슘 등의 염기 및 메탄올의 존재 하에 수성 포름알데히드와 41의 후속 반응은 상술한 사이클로 첨가반응에 사용할 수 있는 일반화된 일리드 전구체 27을 제공한다.
반응식 K 및 L은 상기 언급한 바와 같이 염기성 치환체 R1의 도입 전에 아미드 결합 커플링 단계를 수행하는 것이 바람직한 경우 화학식 I (Z=C)의 신규 화합물의 합성을 예시한다. 반응식 K는 아미드 결합 커플링 단계에서 파트너로서 화학식 42의 사이클로알카논 카르복실산 및 화학식 1의 피페리딘을 사용하는 화학식 I의 바람직한 합성방법을 예시한다. 화학식 1의 피페리딘 및 화학식 42의 카르복실산은 반응식 A에 도시된 일반화된 아미드 커플링에 대해 설명된 시약 및 조건들을 사용하여 화학식 43의 아미드를 제공하기 위해 커플링 된다. 이어서 R1치환체(R1=NR7R8)은 화학식 44의 아민으로 환원성 아민화 반응을 수행함으로써 카르보닐 그룹의 위치에서 도입될 수 있다. 이러한 환성원 아민화를 수행하는 대표적인 조건은 케톤 43 및 아민 44로부터 이민 45를 수행한 다음 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제로 중간체 이미드의 환원을 포함한다. 피페리딘 1 및 산 42로부터 유도된 중간체 이민 45의 형성은 용액 중에서 동시에 발생할 수 있거나 또는 클로로포름 중에서 무수 황산 마그네슘과 함께 또는 메탄올 등의 용매 중에서 티타늄(IV) 이소프로폭사이드등의 조제로 촉진할 수 있다. 이민 45의 형성은 일반적으로 0℃ 내지 환류온도에서, 흔히 실온에서 수행하는 것이 일반적이다. 이민 형성단계는 화학식 43의 화합물 중에 케토그룹의 단순 환원에 의해 형성된 2급 알콜의 형성을 최소화 하는 환원 단계 이전에 여러 시간 내지 1일에 걸쳐 완료하는 것이 일반적이다. 중간체 이민 45는 약간의 경우에 분리 및 정제될 수 있지만, 환원단계에서 직접적으로 사용하는 것이 바람직하다. 이민 45의 환원은 0℃ 내지 실온의 온도에서 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜성 용매 중에서 수행하는 것이 대표적이며, 또한 환원은 여러기산 이내에 일반적으로 완료된다.
반응식 L은 아미드결합 커플링 단계에서 파트너로서 화학식 46의 하이드록시-치환된 사이클로알킬 카르복실산 및 화학식 1의 피페리딘을 사용하는 화학식 I(Z=C)의 화합물의 바람직한 합성방법을 예시한다. 피페리딘 1과 카르복실산 46 사이의 아미드 결합 커플링 단계는 먼저, 반응식 A의 설명에서 기술된 다른 방법의 어느 하나에 의해 또는 상술한 커플링을 촉진하기 위해 EDC 같은 카르보디이미드 시약을 사용하여 수행한다. 이어서 제조되는 하이드록시-치환 아미드 47은 합성적으로 더욱 변형하여 화학식 I (Z=C)의 표제 화합물 중에 존재하는 R1치환체를 도입한다. 유기합성의 기술자들에게 알려진 다양한 방법은 R1치환체를 도입하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 47의 화합물의 하이드록시 그룹은 다양한 방법을 사용하여 산화하여 화학식 43의 카르보닐 화합물을 제공할 수 있다. 이어서 화학식 43의 수득된 케토아미드는 반응식 K에 기술된 환원성 아민화 방법을 사용하여 화학식 I(Z=C)의 표제화합물로 전환할 수 있다.
경우에 따라, 반응식 L에 도시한 바와 같은 푸쿠야마-미쓰노부 반응[참조: Fukuyama, T.; Cheung, M.; Jow, C.-K.; Hidai, Y.; Kan, T. Tetrahedron Lett. 1997, 33, 5831-4] 서열에서 화학식 47의 하이드록시-치환된 화합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 화학식 I(Z=C)의 신규 표제화합물의 합성방법에서, 중간체 하이드록시-치환된 사이클로알킬아미드 47은 DEAD와 같은 아조디카르복실레이트 시약 및 트리페닐포스핀의 존재 하에 화학식 48의 2,4-디니트로벤젠설폰아미드와 반응한다. 반응은 대표적으로 실온에서 벤젠, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란 등의 적절한 비양자성 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0.5 내지 3시간 이내에 완료한다. 이 반응의 생성물은 화학식 49의 이차 2,4-디니트로벤젠설폰아미드이며, 이는 R8=H인 화학식 I (Z=C)의 표제 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 설폰아미드 그룹의 탈보호는 염화메틸렌 중의 트리에틸아민과 메트캅토아세트산 등의 친핵성 시약과 49의 반응에 의해 또는 염화메틸렌 같은 용매중에 n-프로필아민 같은 염기와 49의 반응에 의해 수행한다. 다른 경우에, 반응은 대표적으로 실온에서 5분 내지 1시간 수행한다. 푸쿠야마-미쓰노부 반응 서열의 이점은 탄소원자 기본 치환의 입체화학이 명백히 전환된다는 것이다. 따라서, 하이드록시-치환 사이클로알킬아미드 47이 단일 디아스테레오이성체인 경우, 생성물 49도 또한 단일 디아스테레오이성체일 것이다. 이것은 에티머릭 생성물의 혼합물을 일반적으로 제공하는 반응식 K에서 논의된 환원성 아민화 전략에 반한다.
이어서 반응식 L에 도시한 화학식 I(Z=C, R=N(H)R7)의 2급 아민은 유기합성에 공지된 다양한 방법을 사용하여 더욱 합성적으로 변형시켜 R8치환체의 다른 실시예을 혼입할 수 있다. 예를 들면, R8=H인 화학식 I(Z=C)의 화합물은 반응식 K에서 설명된 조건들을 사용하여 적절한 알데히드 또는 케톤과 환원성 아민화 반응을 행할 수 있다. 이와는 달리, R8=H인 화학식 I(Z=C)의 화합물은 반응식 B에서 기술된 조건들을 사용하여 적절한 알킬화제로 직적 알킬화 할 수 있다.
반응식 M은 수득된 카르복실 환이 6-원 환이 되도록 r 및 s의 값이 선택되는 경우 화학식 42의 사이클로알킬 카르복실산의 바람직한 합성방법을 예시한다. 화학식 50의 α,β-비치환 에스테르와 2-트리메틸실릴옥시부타디엔 (51) 사이의 디엘스-알더 반응은 두개의 레지오이성체 실렌올에테르 52 및 53의 혼합물을 제공한다. 실릴렌올에테르 52 및 53은 일반적으로 메탄올 등의 용매 중에 염산을 사용하여 가수분해 반응을 행하며 또한 두개의 레지오이성체 케톤 54 및 55는 통상적인 크로마토그래피 방법으로 분리한다. 화학식 50의 출발 α,β-비치환 에스테르의 올레핀 기하학은 6-원 환상에 두개의 치환제의 상대 입체 화학을 결정한다. 따라서, 트랜스 α,β-비치환 에스테르 50은 도시한 바와 같은 트랜스-이치환된 생성물 52 및 53을 제공하는 반면, 화학식 50의 화합물의 상응하는 시스 이성체는 52 및 53의 상응하는 시스 이성체를 제공할 것이다. 화학식 54 및 55의 레지오이성체 사이클로헥사논이 분리되면, 이들은 개별적으로 가수분해 할 수 있다. 예를 들면, 환류 테트라하이드로푸란중의 수산화 리튬을 사용하는 가수분해는 화학식 42(r=2, s=1) 및 42(r=1, s=2)의 카르복실산을 제공한다. 화학식 42의 산은 최종적으로 반응식 K 및 L에서 상술된 방법을 사용하여 화학식 I(Z=C)의 신규 표제화합물로 전환된다.
반응식 M은 수득된 카르보사이클릭 환이 5-원 환이 되도록 r 및 s의 값이 선택되는 화학식 42의 사이클로알킬 카르복실산의 바람직한 합성방법을 예시한다. 이 방법에서 화학식 50의 α,β-비치환 에스테르는 트리메틸렌메탄 사이클로첨가 반응[참조: Trost, B. M.; Chan, D.M.T. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6429]을 행하여 화학식 57의 사이클로펜탄 유도체를 제공한다.사이클로 첨가는 테트라하이드로푸란 등의 용매중에 팔라듐(0) 촉매의 존재 하에 2-[(트리메틸실릴)메틸]-2-프로판-1-일 아세테이트(56)으로 화학식 50의 α,β-비치환 에스테르를 반응시켜 수행한다. 사이클로 첨가를 위한 바람직한 팔라듐(0) 촉매는 반응 혼합물 중에 팔라듐 아세테이트 및 트리이소프로필 포스페이트를 혼합시켜 일반화 할 수 있다. 사이클로 첨가반응은 60℃에서 용매의 환류온도에서, 예를 들어, 60℃에서 수행하는 것이 대표적이며, 또한 반응은 2-8시간에 걸쳐 완료하는 것이 일반적이다. 화학식 50의 출발 α,β-비치환 에스테르의 올레핀 기하학은 5-원 환상에 두개의 치환체의 상대 입체화학을 결정한다. 따라서, 트랜스 α,β-비치환 에스테르 50은 도시한 바와 같은 트랜스-이치환된 생성물 57을 제공하는 반면, 화학식 50의 화합물의 상응하는 시스 이성체는 57의 상응하는 시스-이치환된 이성체를 제공한다. 다음에 화학식 57의 화합물 중에 존재하는 엑소사이클릭 올레핀은 산화적으로 제거하여 화학식 58의 사이클로펜타논 유도체를 제공한다. 산화적 개열 반응의 바람직한 방법은 반응식 N에 도시된 2단계 공정이다. 먼저 화학식 57의 메틸렌 사이클로펜탄 유도체는 아세톤-물 등의 용매 시스템 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 등의 화학량론적 재산화제의 존재 하에 촉매적 오스늄 테트라옥사이드를 사용하여 1,2-디올 유도체로 산화된다. 형성하는 중간체 1,2-디올은 분리되지 않지만, 메탄올-물 같은 용매 시스템에서 소듐 퍼요데이트로 개열을 행하여 화학식 58의 케톤을 제공한다. 산화적 개열 서열에서 두가지 단계는 일반적으로 수분 내지 수 시간 동안 완료되며 또한 반응단계는 저온, 예를 들어, 0℃ 내지 실온에서 수행한다. 이와는 달리, 화학식 57의 올레핀의 산화적 개열은 오존을 사용하여, 또는 유기 합성에서 공지된 다른 방법에 의해 수행할 수 있다. 화학식 58의 사이클로펜타논은 예를 들러 메탄올중의 수산화나트륨을 사용하여 가수분해 하여 화학식 42(r=1, s=1)의 카르복실산을 제공할 수 있다. 화학식 42의 산은 최종적으로 반응식 K 및 L에 기술된 방법을 사용하여 화학식 I(Z=C)의 신규 표제 화합물로 전환된다.
에난티오머적으로 순수한 화합물은 상술한 것과 유사한 합성 변형을 사용하여 적합한 공유적으로 부착된 키랄 보조 그룹을 갖는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 반응식 O는 화학식 58의 에난티오머 적으로 순수한 사이클로펜타논의 제조를 위해 공유적으로 부착된 키랄 옥사졸리디논 보조제의 사용을 예시한다. 이 제조방법에서, 반응식 H에 도시한 바와 같이 합성된 화학식 34의 α,β-비치환 아실옥사졸리돈은 반응식 N에서 상술한 바와 같이 화합물 56으로 트리메틸렌메탄 사이클로 첨가반응을 행한다. 화학식 59의 α,β-비치환 아실옥사졸리돈은 반응식 H에 대한 설명에서 기술된 방법에 따라 용이하게 제조된다. 화학식 34의 화합물은 화학식 50 (반응식 N)의 화합물과 동일한 조건하에 트리메틸렌메탄 사이클로 첨가를 수행하며 또한 생성물은 디아스테레오이성체 사이클로펜탄 59 및 60이다. 화학식 59 및 60의 화합물은 재결정화에 의해 또는 통상적인 크로마토그라피 방법에 의해 서로 용이하게 분리되며, 또한 화학식 58의 화합물로 개별적으로 전환된다. 이 공정은 화학식 59에 도시된 절대 입체화학으로 사이클로펜탄의 경우에 대한 반응식 O의 하단에 예시되어 있다. 화학식 59의 에난티오머적으로 순수한 화합물은 먼저 수성 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매 시스템에시 대표적으로 반응기 내에서 생성된, 리튬 하이드로퍼옥사이드와 같은 시약을 사용하여 중간체 카르복실산 및 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 제공한다. 이어서 형성된 카르복실산은 일반적으로 유기합성에서 통상 사용되는 에스테르화 방법의 어느 것 또는 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여 메틸 에스테르 61로 전환된다. 다음에 화학식 61의 에스테르중에 존재하는 올레핀은 반응식 N에 나타낸 산화적 개열 방법으로 처리하여 화학식 58의 에난티오머 적으로 순수한 화합물을 제공한다. 화학식 58의 사이클로펜타논은, 예를 들어, 메탄올 중의 수산화나트륨을 사용하여 가수분해되어 화학식 42(r=1, s=1)의 카르복실산을 제공할 수 있다. 화학식 42의 산은 반응식 K 및 L에서 상기 기술된 방법을 사용하여 화학식 I(Z=C)의 신규 표제화합물로 전환된다.
화학식 I의 신규 표제화합물의 개개 에난티오머를 제조하는 경우, 유기합성 분야에 공지된 방법의 하나를 사용하여 화학식 I의 화합물의 분리를 수행할 수 있다. 예를 들면, 에난티오머 적으로 순수한 화합물(I)은 광학적으로 활성인 카르복실산 및 화학식 I의 라세미체 화합물로부터 형성된 디아스테레오이성체 염의 결정화에 의해 제조할 수 있다. 두개의 디아스테레오이성체 염은 분별 결정화에 의해 서로 분리되며, 이어서 화학식 I의 에난티오머 적으로 순수한 화합물은 염기로 정제 염의 처리에 의해 재생된다. 이와는 달리, 화학식 I의 라세미체 화합물은 상업적으로 입수가능한 키랄 정지상 칼럼을 사용하여 예비 HPLC로 분리할 수 있다. 화학식 I의 에난티오머 적으로 순수한 화합물의 제조를 위한 또 하나의 전략은 반응식 A에 요약된 아미드 결합 형성 반응에서 사용하기 전에 화학식 2의 에난티오머 적으로 순수한 화합물을 제조함을 포함한다. 이전의 반응식들에서 기술된 바와 같은 화학식2의 화합물들을 제조하는데 사용되는 화학식2의 라세미체 화합물 또는 중간체(즉, 산 12, 19, 31, 42 및 46, 또는 에스테르 11, 18, 54, 55 및 58)는 이전에 기술된 고전적 방법을 사용하여 분리할 수 있다.
4,4-이치환된 피페리딘 중간체의 제조
반응식 P는 본 발명의 실시예에 지적된 바와 같이 사용되는 화학식 1의 4,4-이치환된 피레리딘 중간체의 예를 예시한다(3-1, 4-1 및 9-1). 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 반응식 P에서 화학식 P-1, P-2 및 P-3의 4,4-이치환된 피페리딘 중간체는 미국 특허 제5,804,578호(1998. 9. 8.), 미국 특허 제5,578,593호(1996. 11. 16.), 미국 특허 제6,472,398호(2002. 10. 29), 미국 특허 제6,294,534호(2001. 9. 25.), WO 01/70337 및 WO 99/64002에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, L은 H 또는 보호그룹이고, D는 O, S, NR, NH, NS(O)2R, S(O), 또는 S(O)2, 또는 CH(R7)이며, R7은 (CH2)n, 아릴, -C(O)R2, -C(O)NR2)2, -CO2R2, -SO2NR2, 또는 미국 특허 제5,804,578호에 정의되어 있다.
상기 반응식에서, R2은 5,804,578에 정의되어 있으며, Rd는 (CH2)nCO2H, (CH2)nCO2Me, -CON(R2)2, -OTs, -OTI, CN, -SMe, 테트라졸, 피리딘, -Sn(Me)3 또는 미국 특허 제5,804,578호에 정의되어 있다.
반응식 Q는 화학식 1 (X=C, Y=CHN(H)CBZ)의 화합물의 바람직한 합성방법을 예시한다. 이 방법에서, 62등의 카르복실산은 커티우스 반응으로 수행하여 화학식 63의 생성물을 제공한다. 반응은 톨루엔 등의 용매중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민 같은 3차 아민의 존재 하에 디테닐포스포릴 아지드로 산 62를 반응시켜 수행한다. 재배열은 용매의 환류 온도, 예를 들어, 110℃에서 수행하는 것이 대표적이며, 또한 재배열은 통상적으로 1-5시간 동안에 완료된다. 형성하는 이소시아네이트는 일반적으로 분리되지 않지만, 벤질알콜 같은 적절한 알콜과 반응기내에서 반응시켜 화학식 63의 생성물을 제공한다. N-BOC 그룹은 염화메틸렌 중의 에틸 아세테이트 또는 트리플루오로아세트산 등의 불활성 유기용매 중에서 염화수소 등의 양자성산으로 처리와 같은 공지된 방법의 어느 것으로 제거할 수 있다. 생성물 아민 64는 반응식 A에서 커플링 파트너로서 사용할 수 있다.
반응식 R은 반응식 A에 도시된 바와 같이 화학식 I(X=C, Y=CHCO2Me)의 화합물의 Y치환체 조합물의 일반적 합성방법을 예시한다. 예를 들면, 상기 메틸에스테르의 화학식 I(X=C, Y=CHCO2H)의 카르복실산으로의 전환은 약 1 내지 약 24시간 동안 테트라하이드로푸란 등의 불활성 유기용매 중에 실온에서 포타슘 트리메틸시란올레이트를 사용하여 탈알킬화에 의해 수행하여 산성화 후 상응하는 카르복실산을 제공할 수 있다. 특정한 경우에, 당업계의 기술자들에게 공지된 염기-촉매화 가수분해는 이러한 동일 변형을 수행하는데 사용할 수 있다. 이 산은 반응식 A에 기술된 바와 같은 다양한 아미드 커플링 프로토콜 하에 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 아미드를 형성하기 위해 더욱 반응시킴으로써 화학식 I(X=C, Y=CHCOCR7R8)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 S는 반응식 A에 기술된 바와 같이 화학식 I(X=C, Y=N(H)CBZ 또는 CHN(H)CBZ)의 화합물의 Y치환체 조합물의 일반적 합성방법을 예시한다. 화학식 I(X=C, Y=N(H)CBZ 또는 CHN(H)CBZ)의 N-CBZ 보호된 화합물은 수소 분위기 하에 메탄올, 에탄올, 아세트산 또는 이의 혼합물 등의 용매 시스템에서 팔라듐-상-탄소촉매를 사용하여 수소화에 의해 먼저 탈보호한다. 이어서 화학식 I(X=C, Y=NH 또는 CHNH2)의 수득된 화합물은 유기합성에 공지된 여러 가지 아실화 방법중의 하나로 처리할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I(X=C, Y=NH 또는 CHNH2)의 화합물은 반응식 A에 대한 설명에서 기술된 바와 같은 다양한 아미드 커플링 프로토콜 하에 카르복실 산 65로 반응시켜 화학식 I(X=C, Y=NC(O)R 또는 CHNHC(O)R)의 생성물을 제공할 수 있다. 이와는 달리, 화학식 I(X=C, Y=NH 또는 CHNH2)의 화합물은 산 염화물 유도체 66을 사용하여 아실화 할 수 있다. 아실화 반응은 대표적으로 염화 메틸렌 또는 DMF 등의 비양자성 용매중에 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 3급 아민의 존재 하에 수행하여 반응식 S에 도시된 바와 같은 화학식 I(X=C, Y=NC(O)R 또는 CHNHC(O)R)의 생성물을 제공한다.
반응식 T는 반응식 S에 기술된 바와 같이 화학식 I(X=C, Y=NH)의 화합물의 Y치환체 조합물의 일반적 합성방법을 예시한다. 예를 들면, 화학식 I(X=C, Y=NH)의 화합물은 유기화학에 공지된 여러 가지 알킬화 전략중의 하나로 처리할 수 있다. 예를 들면, 화합물(I)(X=C, Y=NH)는 적절한 카보닐 함유 파트너 (67)로 환원성 아민화 반응에 이용할 수 있다. 환원성 아민화는 화학식 I(X=C, Y=NH) 및 화학식 67의 알데히드 또는 케톤 사이의 이민의 초기형성에 의해 달성된다. 이어서 중간체 이민은 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 탄소-질소 이중결합을 환원할 수 있는 환원제로 처리하며 또한 화학식 I(X=C, Y=NR)의 알킬화 생성물이 생성된다. 이와는 달리, 화학식 I(X=C, Y=NH)의 화합물은 DMF 등의 극성 비양자성 용매 중에 68과 같은 알킬화제를 사용하여 직접 알킬화 할 수 있다. 이 반응에서 화합물 68의 치환체 이탈그룹, LG는 할라이드, 메실레이트 또는 트리플레이트 등의 이탈그룹이며 또한 생성물은 화학식 I(X=C, Y=NR6)의 화합물이다.
반응식 T에 기술된 조건과 유사한 방법으로, 화학식 I(X=C, Y=CHNH2)의 화합물이 화학식 I(X=C, Y=CHN(H)R)의 생성물로 합성하며, 또한 반응식 U에 도시된 바와 같이 화학식 I(X=C, Y=CN(R)2)의 생성물로 더욱 합성할 수 있다.
반응식 V는 화학식 V-2의 사이클로헥실 화합물을 제공하기 위하여 화학식 V-1의 화합물의 아릴환을 환원하는 일반적 방법을 예시한다. 화학식 V-1의 화합물의 아릴환은 45psi의 수소가스와 같은, 승온에서 빙초산 등의 용매 중에 팔라듐(IV) 옥사이드 촉매의 존재 하에 수소화에 의해 환원할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며 또한 어떤 방법으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다. 피롤리딘 산 중간체 1-4는 화학식 J 및 G에 기술된 일반적 절차에 따라 하기 기술한 바와 같이 제도하였다.
중간체(1-4)의 제조
(3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
단계 A: N-3급-부틸-N-(트리메틸실릴메틸)아민(1-1)의 제조
3급-부틸아민(18.0mL, 171 mmol) 및 (클로로메틸)트리메틸실란(7.00g, 57.1mmol)의 혼합물을 200℃에서 두꺼운 벽 글라스에 하룻밤 가열시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응혼합물은 1N NaOH내로 붓고 디에틸에테르로 세 번 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 휘발물은 진공 하에 증발시켰다. 잔류액체의 증류(대기압: 약 135℃)는 무색 액체로 표제 화합물 1-1을 제공하였다.
단계 B: N-3급-부틸-N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)아민(1-2)의 제조
N-3급-부틸-N-(트리메틸실릴메틸)아민 1-1 (8.47g, 53.1mmol)을 0℃에서 수성 포름알데히드(물 중에 38중량% 용액의 5.98mL, 79.7mmol)의 교반용액에 압력 평등화 첨가를 통하여, 약 30분에 걸쳐 적가하였다. 45분 후, 메탄올(6.45mL, 159.2mmol)을 첨가하고 수득된 용액을 탄산칼륨으로 포화시켰다. 약 5시간 격렬히 교반한 후, 수성 상을 제거하였다. 유기상을 탄산칼륨으로 포화시켜 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 물속에 붓고 디에틸 에테르로 세벗 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 휘발물은 진공하에 증발시켰다. 잔류액체의 증류(대기압: 약 75℃)는 무색 액체로 표제 화합물 1-2을 제공하였다.
단계 C: 메틸 (3R,4S)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 및 메틸 (3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트(1-3)의 제조
트리플루오로아세트산(1.16μL, 1.51mmol)을 주위온도에서 염화메틸렌 중 화학식 1-2의 화합물(3.07g, 15.1mmol) 및 메틸(2E)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로프-2-에노에디트(2.99g, 15.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 속에 붓고 염화 메틸렌으로 세 번 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 실리카 겔 상의 정상 상 매개 압력 액체 크로마토그라피 (구배용출; 용출물로서 0-9% 메탄올(10% v/v 수산화 암모늄)/염화메틸렌을 함유)에 의한 잔사의 정제는 라세미체 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. 라세미체 표제화합물은 CHIRALPAK AD 상의 준비성 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (용출물로서 5% 이소프로판올/헵탄 5%)로 분리하여 용출 순서: 무색으로 메틸 (3R,4S)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 에난티오머 다음에 무색으로 메틸 (3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 에난티오머 (1-3)의 순으로 제공하였다.
단계 D: (3R,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산 염화수소 염(I-4)의 제조
디에틸 에테르 (23mL)중 메틸(3R,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 에난티오머 1-3 (1.37g, 4.61mmol) 및 포타슘 트리메틸실란올레이트(0.68g, 5.30mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 에틸아세테이트 중 염화수소의 포화용액을 첨가하고 휘발물을 증발시켜 하기 상술되는 실시예의 제조에서 추가의 정제 없이 사용되는 1-4를 생성시켰다.
이와는 달리, (3R,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산(1-4)는 반응식 W의 절차에 따라 제조할 수 있다.
단계 A: MTBE(10L)중의 (S)-2-메틸-CBS-옥사보롤리딘(131mL, 톨루엔중 1M), 보란-N,N-디에틸아닐린 (46.36L)의 용액을 38-42℃로 가열시킨 다음, MTBE(16L)중의 2-클로로-2',4'-디플루오로-아세토페논 W-1(4891g)을 10시간에 걸쳐 첨가하였다. 균질 용액을 40℃에서 1시간 교반한 다음, 18℃로 냉각시키고 하룻밤 교반하였다. 메탄올(2.3L)을 냉각하며 ＜20℃의 온도를 유지하면서 60분에 걸쳐 첨가하였다. 반응혼합물을 30분간 교반한 다음, 5.0N 수성 HCl (10L)을 냉각하며 22-25℃의 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 교반 후에, 상을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 진공 하에 농축하여 화합물의 용액 W-2를 얻었다.
단계 B: 단계 A로부터 MTBE 용액중의 화합물 W-2(5040g, 98중량%, 25.67mol)을 메탄올(5L)로 희석한 다음 3급-부틸아민(25L)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 고형 NaOH 펠렛(1048g)을 첨가하고, 수득된 반응혼합물을 교반하고 환류 가온하였다. 환류하에 12-20시간 후, 혼합물을 진공하에 1/3 용적으로 농축한 다음, 물(5L) 및 MTBE(20L)을 첨가하였다. 상을 분리하고 수성상을 MTBE(2 x 2L)로 재추출하였다. 결합된 추출물을 호화 수성 NaCl 91L)로 세척한 다음 진공하에 농축시켰다. 헵탄 940L)을 첨가하고 농도를 용적 10L이 되게 계속 유지시켰다. 혼합물을 약 90℃로 가열하여 모든 고형물을 용해시킨 다음 22℃로 냉각하여 4시간 이상 결정화 시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 12-15시간 교반하고, 여과하였다. 수득된 여과물을 냉 헵탄 (2x5L)로 세척한 다음, 진공 하에 35℃로 건조시켜 화합물 W-3을 얻었다.
단계 C: 화합물 W-3 (5.205kg, 99.9%, 22.68mol) 및 아크릴로니트릴 (26.9L, 408mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 환류(약 77℃) 가열하였다. 20시간 (약 90% 전환)동안 가열 후, 에탄올(1.32L, 22.68mol) 및 포름아미드(0.9L, 22.68mol)의 각각 1 당량을 첨가하고 가열을 12시간 계속하였다. 22℃로 냉각 후, 용액을 증류(20 내지 22℃ 포트 온도에서 80-90토르)에 의해 12L로 농축하고, 수득된 잔사를 이소프로필 아세테이트(22L)로 희석하고 재농축하였다(55 내지 75토르 및 22-27℃ 포트 온도). 이것을 반복하였다. 이어서 잔사를 이소프로필 아세테이트로 총 용적 34L로 희석하였다. 상등액을 10-15㎛ 다공 필터를 사용하여 여과하였다. 여과 케이크를 이소피로필 아세테이트로 세척하고 여과물을 총 24L의 이소프로필 아세테이트로 희석하였다. 결합 여과물(약 54L)물(31.2L), 초산(52mL, 4mol%) 및 포화 염수 (3.1L)로 구성된 용액으로 세척한 다음, 12% 수성 NaCl로 세척하였다(2x34L). 유기층을 약 15L 용적으로 농축하고(15 내지 45토르 및 5 내지 29℃), 5x6L n-헵탄으로 플래시하고, 이때 생성물은 결정화하였다. 슬러리는 n-헵탄으로 23L의 용적으로 희석하고 10g/18L의 농도가 달성될 때까지 0 내지 5℃에서 1 내지 3일간 교반한 다음, 여과하고 냉 (5℃) n-헵탄 (14L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진수 하에 20℃에서 진공 건조시켜 화합물 W-4를 제공하였다.
단계 D: 무수 THF (31.3L)중 화합물 W-4(5.73kg, 99.9%, 20.38mol)의 용액을 -20℃로 냉각한 다음, 클로로 디에틸포스페이트(3.79kg, 21.29mol)을 첨가하였다. LiHMDS (THF 용액중 1.35M; 31.5L, 42.59mol)을 -15℃의 반응온도를 유지하면서 1.5시간 서서히 첨가하였다. -15℃에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 ＜15℃에서 물(50.6L)로 급냉하고 n-헵탄 (40.5L)로 20℃에서 추출하였다. 유기층을 10% 수성 NaCl 용액 (52L)로 세척하고, 온도 ＜35℃로 냉각 유지시키면서 3N HCl 용액 (40.6L, 121.8mol)로 추출하였다. 수성층(58L)을 50% 수성 NaOH(6.13L, 116.1mol)로 pH 11-12로 조절하고 n-헵탄 (54L)로 추출하였다. 유기상을 10% 수성 NaCl 용액 (26L)로 한번 세척하고 화합물 W-5를 함유하는 수득된 헵탄 용액을 단계 E에서 사용하였다.
단계 E: 단계 D로부터 n-헵탄 (총 약 65L)중 화합물 W-5 (4.88kg, 18.46mol)의 용액을 에탄올(총 약 20.6L)로 용매-스위치 하였다. 이 용액에 50% 수성 NaOH(2.7L, 51.15mol)을 교반하며 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 혼합물을 질소하에 5 내지 6시간 환휴 가열하였다(78-80℃). 20℃로 냉각 후, 용액을 에탄올(25.4L) 및 메탄올(40.6L)로 희석하였다. 이어서 용액을 12℃로 냉각시켰다. pH는 약 20℃의 온도를 유지시키면서 96% H2SO4(1.42L, 25.6mol)로 겉보기 pH 6.8로 조절하였다. 소듐 설페이트 슬러리는 Solka-FlocR (5kg)의 및 무수 분말 Na2SO4(4kg)의 상을 통하여 여과하고 1:1 EtOH:MeOH(20L)로 세척하였다. 여과물을 여과하고, 농축하고 2-프로판올 용액 (약 15L 용적)으로 용매-스위치 하였다. 수득된 슬러리를 환류(약 80℃) 가열한 다음 16 ℃로 냉각하였다. MTBE(30.4L, IPA에 대한 3 용적)을 혼합물에 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 16 내지 17℃에서 3일간 교반한 후, 수득된 슬러리를 여과하고 12L 1:3 IPA:MTBE로 세척하였다. 고형물을 질소 하에 50℃에서 진공 (150토르) 건조하여 화합물 1-4를 제공하였다.
실시예 1
화합물(1-14)의 제조
단계 A: N-(3,4-디메틸페닐)아세트아미드(1-6)의 제조
아세트산무수물(38.9ml, 412mmol)을 피리딘(150ml) 중에 3,4-디메틸아닐린(1-5)(10.0g, 82.5mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 약 60℃에서 2시간동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르 및 수성 1N 염산 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 화합물(1-6)을 결정성 고체로서 수득한다.
단계 B: N-(2-브로모-4,5-디메틸페닐)아세트아미드(1-7)의 제조
브롬(5.08ml, 99.1mmol)을 1시간에 걸쳐 아세트산(200ml) 중에 N-(3,4-디메틸페닐)아세트아미드(1-6)(13.5g, 82.6mmol)의 교반된 용액에 약 15℃에서 첨가한다. 15분 후, 물(400ml)을 추가 침전이 관찰되지 않을 때까지, 첨가한다. 수득된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고(백색으로 될 때까지), 진공 중에 건조시켜 화합물(1-7)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.
단계 C: 2-브로모-4,5-디메틸아닐린(1-8)의 제조
수산화칼륨(15.9g, 284mmol)을 메탄올(350ml) 중에 N-(2-브로모-4,5-디메틸페닐)아세트아미드(1-7)(17.2g, 71.0mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 약 80℃에서 18시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 유기 휘발성 물질을 진공 중에 제거한다. 잔류 수성 상을 추가의 물(65ml)로 희석시키고, 수득된 고체 생성물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 화합물(1-8)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 D: 2-브로모-N-이소프로필-4,5-디메틸아닐린(1-9)의 제조
테트라하이드로푸란(15ml) 중의 아세톤(5.60ml, 76.3mmol) 및 수성 4M 황산(5.20ml, 20.8mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(40ml) 중에 2-브로모-4,5-디메틸아닐린(1-8)(13.9g, 69.3mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 적가한다. 나트륨 보로하이드라이드(2.62g, 69.3mmol)를 조심해서 첨가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 30분 후, 반응물을 물(25ml) 및 수산화나트륨 펠릿을 조심해서 차례로 첨가하여(강 알칼리로 될 때까지) 냉각시킨다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르(150ml)로 추출시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(1-9)을 투명한, 연한 오렌지색 오일로서 수득한다.
단계 E: 3급-부틸-4-(클로로카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(1-11)의 제조
염화옥살릴(메틸렌 클로라이드 중의 2M 용액 32.7ml, 65.4mmol), 다음에 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml)를 메틸렌 클로라이드(150ml) 중에 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(1-10)(10.0g, 43.6mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 톨루엔으로 2회 공비시켜 화합물(1-11)을 오렌지색 오일로서 수득한다. 화합물(1-11)을 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 1M 용액 43.6ml를 생성시키고, 그 자체로서 후속 반응에 사용한다.
단계 F: 3급-부틸 4-{[2-브로모-4,5-디메틸페닐)(이소프로필)-아미노]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(1-12)의 제조
N,N-디메틸아닐린(7.12ml, 56.2mmol), 다음에 3급-부틸 4-(클로로카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(1-11)(메틸렌 클로라이드 중의 1M 용액 42.1ml, 42.1mmol)을 2-브로모-N-이소프로필-4,5-디메틸아닐린(1-9)(6.80g, 28.1mmol) 및 N,N-디메틸아미노-피리딘(172mg, 1.40mmol)의 니이트 교반 혼합물에 약 0℃에서 첨가한다. 수득된 혼합물을 30분동안 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 디에틸 에테르 및 수성 1N 염산 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리시키고, 수성 1N 염산, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(1-12)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 G: 화합물(1-13)의 제조
디옥산(100ml) 중에 3급-부틸-4-{[(2-브로모-4,5-디메틸페닐)(이소프로필)아미노]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(1-12)(3g, 6.52mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(187mg, 0.326mmol), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(309mg, 0.496mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(954mg, 9.93mmol)의 교반된 혼합물을 약 100℃에서 8시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 수성 2N 염산에 붓고, 디에틸 에테르로 3회 추출시킨다. 에테르성 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(1-13)을 회백색 고체로서 수득한다.
단계 H: 화합물(1-14)의 제조
염화수소(디옥산 중의 4M 용액으로서 4ml, 4mmol)를 메틸렌 클로라이드(2ml) 중에 화합물(1-13)(128mg, 0.344mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 중에 증발 건고시키고, 메틸렌 클로라이드(5ml)에 재용해시킨다. (3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 염산염(1-4)(100mg, 0.313mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(57.0mg, 0.375mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염(72.0mg, 0.375mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.155ml, 1.42mmol)을 연속해서 첨가한다. 실온에서 18시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 염화수소(디에틸 에테르 중의 1M 용액)로 산성화시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하여 화합물(1-14)를 백색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 538(MH+)).
실시예 1에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 21
화합물(2-11)의 제조
단계 A 내지 D: 3급-부틸-4-{[(2-브로모-4-클로로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(2-5)의 제조
3급-부틸-4-{[(2-브로모-4-클로로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(2-5)는 4-클로로-3-메틸아닐린(2-1)으로부터 4-{[(2-브로모-4,5-디메틸페닐)(이소프로필)아미노]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(1-12)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다.
단계 E: 3급-부틸-4-{[벤질(2-브로모-4-클로로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(2-6)의 제조
수소화나트륨(193mg, 8.06mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40ml) 중에 3급-부틸-4-{[(2-브로모-4-클로로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(2-5)(2.90g, 6.72mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 30분동안 교반시킨다. 브롬화벤질(1.20ml, 10.1mmol)을 첨가하고, 1시간 후, 반응 혼합물을 수성 2N 염산에 붓고, 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 20% 아세톤/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(2-6)을 회백색 고체로서 수득한다.
단계 F: 화합물(2-7)의 제조
화합물(2-7)은 3급-부틸-4-{[벤질(2-브로모-4-클로로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(2-6)로부터 화합물(1-13)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다.
단계 G: 화합물(2-8)의 제조
트리플루오로아세트산/진한 황산(20:1, 157.5ml) 중의 화합물(2-7)(1.18g, 2.68mmol) 및 아니솔(1.45ml, 13.4mmol)의 용액을 압력관내에 약 110℃에서 18시간동안 가열한다. 주위 온도에서 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거한다. 잔사를 수성 2.5N 수산화나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 화합물(2-8)을 오렌지색 고무로서 수득한다.
단계 H: 화합물(2-9)의 제조
화합물(2-9)는 화합물(2-8)로부터 화합물(1-14)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다.
단계 I: 화합물(2-10)의 제조
수소화나트륨(4.00mg, 0.174mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중에 화합물(2-9)(60.0mg, 0.116mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 15분 후, 3급-부틸 2-브로모프로필카바메이트(83.0mg, 0.349mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 60% 내지 100% 아세톤/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(2-10)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 J: 화합물(2-11)의 제조
염화수소(디옥산 중의 4M로서 1ml, 1mmol)를 메틸렌 클로라이드(0.5ml) 중에 화합물(2-10)(30mg, 45μmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 디에텔 에테르/헥산으로 분쇄시켜 화합물(2-11)을 백색 분말로서 수득한다(m/z(ES) 574(MH+)).
실시예 21에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 34
화합물(3-6)의 제조
단계 A: 화합물(3-2)의 제조
디페닐포스포릴 아지드(1.95ml, 9.05mmol)를 톨루엔(35ml) 중에 화합물(3-1)(2.50g, 7.54mmol) 및 트리에틸아민(1.47ml, 10.5mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 수득된 혼합물을 약 85℃에서 4시간동안 교반시킨 다음에, 실온으로 냉각시킨다. 벤질 알콜(0.94ml, 9.08mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 18시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 수성 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(3-2)를 무색 오일로서 수득한다.
단계 B: 화합물(3-3)의 제조
에틸 아세테이트(20ml) 중의 염화수소의 포화된 용액을 메틸렌 클로라이드(20ml) 중에 화합물(3-2)(2.69g, 6.17mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 2시간 후, 휘발성 물질을 진공 중에 증발시키고, 조 잔사를 무수 디에텔 에테르로 2회 분쇄시켜, 화합물(3-3)을 무색 고체로서 수득한다.
단계 C: 화합물(3-4)의 제조
N,N-디이소프로필에틸아민(1.09ml, 6.26mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중에 (3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 염산염(1-4)(0.671g, 2.09mmol), 화합물(3-3)(0.705g, 2.09mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.954g, 2.51mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 9% 메탄올(10% v/v 수산화암모늄을 함유)/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(3-4)를 무색 포움으로서 제공한다.
단계 D: 화합물(3-5)의 제조
에탄올/빙초산(1:1, 8ml) 중의 화합물(3-4)(2.09mmol) 및 수산화팔라듐(II)(1.26g)의 혼합물을 대기압에서 18시간동안 수소화시킨다. 수득된 혼합물을 에탄올로 많이 용출시켜 짧은 셀라이트® 컬럼을 통해 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 2회 재추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 9% 메탄올(10% v/v 수산화암모늄을 함유)/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(3-5)를 무색 포움으로서 제공한다.
단계 E: 화합물(3-6)의 제조
염화아세틸(11.4μL, 160μmol)을 메틸렌 클로라이드 중에 화합물(3-5)(50.0mg, 107μmol) 및 트리에틸아민(44.7μL, 321μmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 18시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 조 잔사를 YMC PackPro C18 상에서 예비 역상 고성능 액체 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 100% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 개질제) 정제시킨 후, 동결건조시켜 화합물(3-6)을 무색 면상 고체로서 수득한다(m/z(ES) 510(MH+)).
실시예 34에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 45
화합물(4-4)의 제조
단계 A: 화합물(4-2)의 제조
N,N-디이소프로필에틸아민(1.50ml, 8.61mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15ml) 중에 (3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 염산염(1-4)(0.921g, 2.87mmol), 화합물(4-1)(1.03g, 2.87mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.31g, 3.45mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 9% 메탄올(10% v/v 수산화암모늄을 함유)/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(4-2)를 무색 포움으로서 제공한다.
단계 B: 화합물(4-3)의 제조
에탄올/빙초산(1:1, 8ml) 중의 화합물(4-2)(2.87mmol) 및 수산화팔라듐(II)(0.169g)의 혼합물을 대기압에서 18시간동안 수소화시킨다. 수득된 혼합물을 에탄올로 많이 용출시켜 짧은 셀라이트® 컬럼을 통해 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 2회 재추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 9% 메탄올(10% v/v 수산화암모늄을 함유)/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(4-3)을 무색 포움으로서 제공한다.
단계 C: 화합물(4-4)의 제조
N,N-디이소프로필에틸아민(27.9μL, 160μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.75ml) 중에 N-Boc-글리신(11.3mg, 64.5μmol), 화합물(4-3)(24.2mg, 53.4μmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(30.5mg, 80.2μmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 조 잔사를 메틸렌 클로라이드(1ml)에 용해시키고, 여기에 에틸 아세테이트(1ml) 중의 염화수소의 포화 용액을 첨가한다. 1.5시간 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 조 잔사를 YMC PackPro C18 상에서 예비 역상 고성능 액체 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 100% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 개질제) 정제시킨다. 정제된 분획을 동결건조시켜 화합물(4-4)를 무색 면상 고체로서 수득한다(m/z(ES) 511(MH+)).
실시예 45에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 51
화합물(5-9)의 제조
단계 A: 3급-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트(5-2)의 제조
3시간에 걸쳐서, 트리에틸아민(1000ml)을 메틸렌 클로라이드(3600ml) 중의 디-3급-부틸 디카바메이트(1121g, 5.2mol) 및 N,N-비스(2-클로로에틸)아민 염산염(5-1)(1.00kg, 5.64mol)의 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 주위 온도에서 18시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정한다. 여액을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 황산나트륨을 통해 여과시키고, 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(용출제로서 10% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(5-2)를 담황색 오일로서 수득한다.
단계 B: 화합물(5-3)의 제조
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M로서 1785ml, 4.46mol)을 2시간에 걸쳐 테트라하이드로푸란(3572ml) 중에 인덴(568g, 4.90mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액으로서 5768ml, 5.77mol)를 2.5시간에 걸쳐 첨가한다(반응 온도를 약 5℃ 이하로 유지). 다음에, 테트라하이드로푸란(3572ml) 중의 3급-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트(5-2)(1244.5g, 5.16mol)의 용액을 2.5시간에 걸쳐 첨가한다(다시 반응 온도를 약 5℃ 이하로 유지). 수득된 용액을 서서히 주위 온도로 18시간에 걸쳐 가온시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이소프로필 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 Dacro® 목탄(365g), 황산마그네슘(365g) 및 실리카 겔(183g)으로 처리하고, 1시간동안 교반시킨다. 용액을 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 헥산으로부터 재결정시켜 화합물(5-3)을 백색 결정으로서 수득한다.
단계 C: 화합물(5-4)의 제조
(S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산 디아미도-망간(III) 염화물(110mg, 0.175mmol)을 메틸렌 클로라이드(30.0ml) 중의 화합물(5-3)(11.0g, 3.50mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한 후, 4-페닐피리딘 N-옥사이드(180mg, 1.05mmol)를 첨가한다. 주위 온도에서 10분동안 교반시킨 후, 차아염소산나트륨(1.0M 수용액 7.01ml, 7.01mmol)을 첨가한다. 추가로 2시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(5-4)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 D: 화합물(5-5)의 제조
이소프로필아민(30ml) 중의 화합물(5-4)(1.43g, 4.75mmol)의 용액을 밀봉관내에 약 60℃에서 18시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 20% 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(5-5)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 E: 화합물(5-6)의 제조
트리에틸아민(1.00ml, 7.12mmol) 및 다음에 메탈설포닐 클로라이드(0.440ml, 5.69mmol)를 디클로로에탄(30ml) 중에 화합물(5-5)(1.71g, 4.74mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 약 60℃에서 2시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 25% 아세톤/메틸렌 클로라이드) 정제시켜 화합물(5-6)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 F: 화합물(5-7)의 제조
에탄올(30ml) 중의 화합물(5-6)(1.00g, 2.92mmol), 수산화팔라듐(II)(0.205g) 및 빙초산(0.16ml, 2.92mmol)의 혼합물을 50psi에서 18시간동안 수소화시킨다. 수득된 혼합물을 에탄올로 용출시켜 짧은 셀라이트® 컬럼을 통해 여과시킨다. 여액을 진공 중에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 35% 아세톤/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(5-7)을 백색 고체로서 제공한다.
단계 G: 화합물(5-8)의 제조
아세트산무수물(0.134ml, 1.42mmol)을 피리딘(2ml) 중의 화합물(5-7)(50.0mg, 0.142mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 약 100℃에서 18시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(5-8)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 H: 화합물(5-9)의 제조
염화수소(디옥산 중의 4M 용액으로서 2.5ml, 10mmol)를 메틸렌 클로라이드(2ml) 중에 화합물(5-8)(71.1mg, 0.180mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 중에 증발 건고시키고, 메틸렌 클로라이드(5ml)에 재용해시킨다. (3S,4R)-1-3급-부틸-3-카복시-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리디늄 염화물(1-4)(58.5mg, 0.180mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(27.2mg, 0.200mmol), 1-[3-(디메틸아미노)-프로필]-3-에틸카보디이미드 염화물(38.5mg, 0.200mmol) 및 4-메틸-모르폴린(0.090ml, 0.820mmol)을 연속해서 첨가한다. 실온에서 18시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 염화수소(디에틸 에테르 중의 1M 용액)로 산성화시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하여 화합물(5-9)를 백색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 552(MH+)).
실시예 52
화합물(52)는 화합물(5-3)으로부터 화합물(5-9)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 451(MH+)).
실시예 53
화합물(53)은 화합물(5-4)로부터 화합물(5-9)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 467(MH+)).
실시예 54
단계 A: 화합물(54-1)의 제조
화합물(54-1)은 화합물(5-4)로부터 화합물(5-6)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 및 화합물(5-5)의 합성에 대해 기술된 방법에 대한 이소프로필 아민 대신에 메틸 벤질 아민을 치환시켜 제조한다.
단계 B: 화합물(5-9)의 제조
화합물(54-2)는 화합물(54-1)로부터 화합물(5-9)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 570(MH+)).
실시예 55
화합물(6-4)의 제조
단계 A: 화합물(6-1)의 제조
화합물(6-1)은 화합물(5-3)으로부터 화합물(5-4)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다.
단계 B: 화합물(6-2)의 제조
포름산암모늄(1.60g, 25.4mmol)을 화합물(6-1)(385mg, 1.28mmol) 및 활성탄 상의 5% 팔라듐(45mg)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 약 80℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 반응물을 냉각시키고, 디옥산으로 용출시켜 짧은 셀라이트® 컬럼을 통해 여과시킨다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(6-2)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 C: 화합물(6-3)의 제조
트리에틸아민(0.100ml, 0.717mmol), 다음에 염화아세틸(0.0185ml, 0.260mmol)을 메틸렌 클로라이드(5ml) 중에 화합물(6-2)(120mg, 0.260mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 주위 온도에서 18시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(3-2)를 무색 오일로서 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(6-3)을 백색 고체로서 제공한다.
단계 D: 화합물(6-4)의 제조
화합물(6-4)는 화합물(6-3)으로부터 화합물(5-9)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 511(MH+)).
실시예 56
단계 A 내지 F: 화합물(7-7)의 제조
화합물(7-7)은 화합물(7-1)로부터 화합물(1-13)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다.
단계 G: 화합물(7-8)의 제조
빙초산(10ml) 중의 화합물(7-7)(500mg, 1.32mmol), 산화백금(IV)(300mg)의 혼합물을 45psi에서 20시간동안 수소화시킨다. 수득된 혼합물을 에탄올로 용출시켜 짧은 셀라이트® 컬럼을 통해 여과시킨다. 여액을 진공 중에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 20% 아세톤/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(7-8)을 백색 포움으로서 제공한다.
단계 H: 화합물(7-9)의 제조
화합물(7-9)는 화합물(7-8)로부터 화합물(1-14)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 516(MH+)).
실시예 57
화합물(8-12)의 제조
단계 A: 3급-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(8-2)의 제조
에틸 시아노아세테이트(11.0ml, 126mmol), 아세트산암모늄(0.976g, 12.6mmol) 및 아세트산(0.715ml, 12.6mmol)을 벤젠 200ml 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(8-1)의 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 물을 공비 제거하면서 환류 교반시킨 후(딘-스타크 장치), 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(500ml)로 희석시킨다. 유기 물질을 포화 수성 중탄산나트륨, 염산으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 조 잔사를 10% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정함으로써 정제시켜 화합물(8-2)를 백색 결정성 고체로서 수득한다.
단계 B: 3급-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트(8-3)의 제조
3,4-디메틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중의 0.5M 용액으로서 250ml, 125mmol, Rieke Metals, Inc., 3045)를 무수 테트라하이드로푸란(400ml) 중의 시안화구리(I)(5.48g, 61.2mmol)의 현탁액에 질소하에 약 -50℃에서 첨가한다. 약 -50℃에서 10분동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 1시간에 걸쳐 가온시킨 후, 약 -50℃로 재냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 3급-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(8-2)(15.0g, 51.0mmol)의 용액을 첨가한다. -50℃에서 3시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 급랭시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에 농축시켜 화합물(8-3)을 담황색 오일로서 수득한다.
단계 C: 3급-부틸 4-(1-시아노메틸)-4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트(8-4)의 제조
염화리튬(2.96g, 69.8mmol) 및 물(5.0ml)을 디메틸 설폭사이드(200ml) 중의 3급-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트(8-3)(20.0g, 49.9mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 160℃로 가열하고, 약 160℃에서 3시간동안 교반시킨다. 다음에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 냉수(800ml)로 급랭시키고, 에틸 에테르로(4 x 500ml) 추출시킨다. 에테르 층을 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 20% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(8-4)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 D: [1-(3급-부톡시카보닐)-4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-4-일]아세트산(8-5)의 제조
물(50ml) 및 수산화칼륨(11.9g, 213mmol)을 에탄올(200ml) 중의 3급-부틸 4-(1-시아노메틸)-4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트(8-4)(14.0g, 42.6mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 약 90℃에서, (고압 액체 크로마토그래피에 의해 모니터되는 바와 같이) 출발 물질이 완전히 전환될 때까지, 가열한다. 다음에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙냉 1N 수성 염산(500ml)으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로(3 x 500ml) 추출시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 20% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(8-5)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 E: 화합물(8-6a) 및 (8-6b)의 제조
염화옥살릴(디클로로메탄 중의 2.0M 용액 20.6ml, 41.2mmol), 다음에 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml)를 디클로로메탄(250ml) 중에 [1-(3급-부톡시카보닐)-4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-4-일]아세트산(8-5)(13.0g, 37.4mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 서서히 첨가한다. 0℃에서 30분동안 교반시킨 후, 다음에 주위 온도에서 약 1시간동안, 버블링이 중지된 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 니트로메탄(500ml)을 첨가한다. 염화알루미늄(12.5g, 93.5mmol)을 수득된 현탁액에 질소하에 약 0℃에서 적가한다. 0℃에서 30분동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨 600ml를 함유하는 얼음 200g에 붓는다. 고체를 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트(3 x 500ml)로 추출시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 약 500ml의 용적으로 농축시킨다. 트리에틸아민(10ml) 및 디(3급-부틸) 디카보네이트(9.80g, 44.9mmol)를 수득된 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(8-6a)및 (8-6b)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 F: 화합물(8-7)의 제조
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(23.3ml, 11.7mmol, 톨루엔 중의 0.5ml)를 무수 테트라하이드로푸란(60ml) 중의 화합물(8-6b)(3.20g, 9.71mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가한다. 1시간동안 교반시킨 후, 무수 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 N-페닐-트리플루오로메탄설폰아미드(4.16g, 11.7mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온시킨다. 완결시에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150ml)로 추출시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(8-7)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 G: 화합물(8-8)의 제조
에탄올(15ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(30ml) 중의 화합물(8-7)(3.70g, 8.02mmol), 트리에틸아민(2.24ml, 16.0mmol), 트리페닐포스핀(0.126g, 0.481mmol) 및 아세트산팔라듐(54mg, 0.241mmol)의 혼합물을 10분동안 일산화탄소로 퍼징한다. 일산화탄소 대기하에 24시간동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 1N 수성 염산, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(8-8)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 H: 화합물(8-9)의 제조
에탄올(100ml) 중의 화합물(8-8)(2.00g, 5.19mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(552mg, 0.519mmol)의 혼합물을 50psi에서 20시간동안 수소화시킨다. 수득된 혼합물을 에탄올로 용출시켜 짧은 셀라이트® 컬럼을 통해 여과시킨다. 여액을 진공 중에 증발시켜 화합물(8-9)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 I: 화합물(8-10)의 제조
메틸리튬(테트라하이드로푸란 중의 1.4N 용액 20.0ml, 28.0mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(100.0ml) 중의 화합물(8-9)(1.10g, 2.84mmol)의 용액에 약 -78℃에서 첨가한다. -78℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 염화수소(디옥산 중의 4.0M 용액)로 -78℃에서 급랭시킨다. 반응물을 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 용액을 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켜 화합물(8-10)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 J: 화합물(8-11)의 제조
아세토니트릴(10ml) 중의 진한 황산(1.10ml, 20.5mmol)을 아세토니트릴(40ml) 중의 화합물(8-10)(0.640g, 1.71mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 약 60℃에서 4시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 150ml)로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 고압 액체 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 15% 내지 95% 아세토니트릴/물) 조 잔사를 정제시켜 화합물(8-11)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 K: 화합물(8-12)의 제조
화합물(8-11)(0.110g, 0.385mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.175g, 0.461mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT, 0.063g, 0.461mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.194g, 1.92mmol)을 디클로로메탄(10.0ml) 중의 화합물(1-4)(0.120g, 0.422mmol)의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하여 조 잔사를 수득한다. 예비 박층 크로마토그래피하여(용출제로서 10% 트리에틸아민/에틸 아세테이트) 조 잔사를 정제시켜 화합물(8-12)를 백색 고체로서 수득한다. 부분입체이성제를 ChiralPak AD 컬럼을 사용하여 고압 액체 크로마토그래피하여(용출제로서 헵탄 중의 10% 이소프로판올) 분리시킨다(m/z(ES) 580(MH+)).
실시예 57에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, 고압 액체 크로마토그래피를 사용하여(ChiralPak, 10% 이소프로판올/헵탄) 수득된 부분입체이성체를 분리시킨 후, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 62
화합물(9-6)의 제조
단계 A: 화합물(9-2)의 제조
디아조메탄의 방금 제조한 에테르성 용액(과량)을 디에틸 에테르(3ml) 중에 화합물(9-1)(0.200g, 0.604mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 약 30분 후, 휘발성 물질을 증발시켜 조 물질(9-2)를 무색 포움으로서 수득한다.
단계 B: 화합물(9-3)의 제조
에틸 아세테이트(약 5ml) 중의 염화수소의 포화 용액을 메틸렌 클로라이드(5ml) 중에 화합물(9-2)(0.604mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공 중에 증발시키고, 조 잔사를 무수 디에틸 에테르로 2회 분쇄시켜 화합물(9-3)을 무색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 246(MH+)).
단계 C: 화합물(9-4)의 제조
N,N-디이소프로필에틸아민(0.316ml, 1.81mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6ml) 중에 (3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 염산염(1-4)(0.193g, 0.604mmol), 화합물(9-3)(0.604mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.344g, 0.906mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 9% 메탄올(10% v/v 수산화암모늄을 함유)/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(9-4)를 매우 연한 황색 포움으로서 제공한다(m/z(ES) 511(MH+)).
단계 D: 화합물(9-5)의 제조
칼륨 트리메틸실라놀레이트(25.1mg, 0.196mmol)를 테트라하이드로푸란(1ml) 중에 화합물(9-4)(50.0mg, 0.0979mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한다. 약 15시간 후, 휘발성 물질을 진공 중에 증발시키고, 조 잔사를 에틸 아세테이트 중의 염화수소의 포화 용액으로(과량) 처리한다. 약 5분 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 잔사를 무수 디에틸 에테르로 2회 분쇄시켜 화합물(9-5)를 무정형 백색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 497(MH+)).
단계 E: 화합물(9-6)의 제조
N-메틸모르폴린(75.3μL, 685μmol)을 메틸렌 클로라이드(10ml) 중의 화합물(9-5)(97.9μmol), 메틸아민 염산염(33.1mg, 0.490mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(22.5mg, 0.118mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(36.7mg, 0.272mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시킨다. YMC Pack Pro C18 상에서 예비 역상 HPLC에 의해(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 100% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 개질제) 조 잔사를 정제시켜 화합물(9-6)을 무색 버프(buff) 고체로서 제공한다(m/z(ES) 510(MH+)).
실시예 62에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 78
화합물((10-2)의 제조
단계 A: 화합물(10-1)의 제조
아세트산로듐(75.0mg, 0.175mmol) 및 에틸 디아조아세테이트(0.203ml, 1.93mmol)를 디클로로에탄 중에 화합물(5-3)(500mg, 1.75mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 주위 온도에서 18시간동안 교반시킨 다음에, 약 80℃에서 20시간동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르 및 수성 1N 염산 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(10-1)을 백색 포움으로서 수득한다.
단계 B: 화합물(10-2)의 제조
화합물(10-2)는 화합물(10-1)로부터 화합물(1-14)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 537(MH+)).
실시예 79
화합물(11-7)의 제조
단계 A: 화합물(11-2)의 제조
테트라하이드로푸란(100ml) 중의 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(11-1)(2.43g, 15.8mmol, Aldrich)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸(트리페닐)포스포르아닐리덴(5.88g)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 화합물(11-2)를 수득한다.
단계 B: 화합물(11-3)의 제조
아세토니트릴(30ml) 중의 화합물(11-2)(10ml, 94mmol) 및 요도메틸트리메틸 실란(28ml, 189mmol)의 용액에 탄산칼륨(26g, 189mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밀봉된 반응 용기내에 80℃에서 3일동안 교반시킨 다음에, 포화 중탄산나트륨(100ml)를 첨가하고, 에테르로 추출시킨다. 에테르 층을 합쳐서 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 목적 화합물(11-3)을 수득한다.
단계 C: 화합물(11-4)의 제조
무수 아세토니트릴(10ml) 중의 화합물(11-3)(525mg)의 용액에 AgF(1.27g)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 여과시키고, 수득된 여액을 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 순간 크로마토그래피하여(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 내지 70% 에틸 아세테이트) 조 잔사를 정제시켜 화합물(11-4)를 투명 오일로서 수득한다.
단계 D: 화합물(11-5)의 제조
진한 염산(2.5ml) 중의 화합물(11-4)(135mg)의 용액에 물(7.5ml)를 첨가한다. 반응 혼합물을 약 84℃에서 밤새 교반시키고, 진공 중에 농축시켜 화합물(11-5)를 수득한다.
단계 E: 화합물(11-6)의 제조
메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 화합물(11-6)(40mg) 및 화합물(1-13)(37.1mg)의 용액에 디이소프로필아민(83.6μl), HOAt(16.3mg) 및 HATU(54.7mg)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음에, 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 예비 TLC(메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)로 정제시켜 화합물(11-7)을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다. 화합물(11-7)의 부분입체이성체의 혼합물을 키랄 HPLC하여(키랄 OD 컬럼, 헵탄 중의 5% 이소프로필 알콜) 이의 개별적 부분입체이성체로 분리시킨다(m/z(ES) 550(MH+)).
실시예 80
화합물(12-3)의 제조
단계 A: 화합물(12-2)의 제조
염화티오닐(5.9ml)을 메탄올 100ml에 적가한 후, 4-브로모-2-플루오로신남산(12-1)을 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시킨 다음에, 진공 중에 농축시켜 화합물(12-2)를 수득한다.
단계 B 내지 E: 화합물(12-3)의 제조
화합물(12-3)은 화합물(12-2)로부터 화합물(11-7)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 559(MH+)).
실시예 81
화합물(13-10a) 및 (13-10b)의 제조
단계 A: 화합물(13-1)의 제조
시안화구리(I)(24.34g, 272mmol)를 테트라하이드로푸란(100ml) 중의 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 1087ml, 543mmol)의 용액에 약 -50℃에서 첨가한다. 약 -50℃에서 10분동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 추가로 45분동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 약 -50℃로 재냉각시키고, 테트라하이드로푸란(150ml) 중의 화합물(8-2)의 용액을 추가 깔때기를 통해 약 20분에 걸쳐 첨가한다. 수득된 용액을 약 -10℃로 3시간에 걸쳐 서서히 가온시킨다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄(200ml) 및 물(200ml)로 급랭시킨다. 유탁액을 에틸 아세테이트(200ml)에 붓는다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 물질을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 화합물(13-1)을 수득하고, 이는 추가 정제하지 않고 사용한다(m/z(ES) 421(MH+)).
단계 B: 화합물(13-2)의 제조
염화리튬(8.06g, 190.2mmol), 다음에 물(12.24ml, 679.4mmol)을 디메틸설폭사이드(300ml) 중의 화합물(13-1)(57.2g, 135.9mmol)의 용액에 첨가한다. 약 160℃에서 2시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 냉수(400ml)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(4 x 275ml)로 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에 농축시켜 화합물(13-2)를 수득하고, 이는 추가 정제하지 않고 사용한다(m/z(ES) 349(MH+)).
단계 C: 화합물(13-3)의 제조
수산화칼륨(152.5g, 717mmol)을 에탄올(600ml) 및 물(150ml) 중의 화합물(13-2)(47.4g, 135mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 3일동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 얼음/물을 잔사에 첨가하고, 냉각시키고(빙욕), 진한 염산(약 210ml)/얼음의 혼합물로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 40% 아세톤/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(13-3)을 백색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 368(MH+)).
단계 D: 화합물(13-4a) 및 (13-4b)의 제조
염화옥살릴(6.75ml, 77.4mmol), 다음에 N,N-디메틸포름아미드(0.06ml)를 디클로로메탄(115ml) 중의 화합물(13-3)(14.4g, 39.14mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 건조관하에 첨가한다. 0℃에서 30분동안, 다음에 주위 온도에서 1.5시간동안 교반시킨 후, 염화수소(1,4-디옥산 중의 4.0M 용액 40ml)를 첨가한다. 주위 온도에서 90분동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 혼합물을 오일 펌프에 30분동안 놓는다. 수득된 고체를 디클로로메탄(115ml)로 처리한다. 염화알루미늄(13.1g, 98.2mmol)을 수득된 현탁액에 약 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 30분동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 75분동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음을 함유하는 수산화나트륨 수용액(5M, 50ml)에 붓는다. 1,4-디옥산(150ml), 다음에 디-3급-부틸 디카보네이트(12.8g, 58.6mmol)을 수득된 혼합물에 첨가한다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 잔사를 수산화나트륨 수용액(5M, 50ml)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(13-4a) 및 (13-4b)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 E: 화합물(13-5)의 제조
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(12.7ml, 6.35mmol, 톨루엔 중의 0.5M)를 무수 테트라하이드로푸란(60ml) 중의 화합물(13-4b)(1.85g, 5.29mmol)의 용액에 약 -78℃에서 서서히 첨가한다. 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-5-클로로피리딘(2.49g, 6.35mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 서서히 가온시킨다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 급랭시키고, 주위 온도로 가온시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 2회 추출시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 5% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(13-5)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 F: 화합물(13-6)의 제조
에탄올(10ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 화합물(13-5)(단계 F로부터 5.29mmol), 트리에틸아민(1.47ml, 10.58mmol), 트리페닐포스핀(0.554g, 2.1mmol) 및 아세트산팔라듐(238mg, 1.06mmol)의 혼합물을 10분동안 일산화탄소로 퍼징한다. 일산화탄소 대기하에 4.5일동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 5% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(13-6)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 G: 화합물(13-7)의 제조
에틸 아세테이트(30ml) 중의 화합물(13-6)(0.96g, 2.4mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(89mg, 0.084mmol)의 혼합물을 실온에서 1기압에서 3시간동안 수소화시킨다. 수득된 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켜 화합물(13-7)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 H: 화합물(13-8)의 제조
요드화메틸마그네슘(디에틸 에테르 중의 3M 용액 4.79ml, 14.4mmol)을 무수 디에틸 에테르(5ml) 중의 화합물(13-7)(0.73g, 1.80mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 적가하여 급랭시킨다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 디클로로메탄으로 4회 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 화합물(13-8)을 수득한다.
단계 I: 화합물((13-9a) 및 (13-9b)의 제조
아세토니트릴(100ml) 중의 진한 황산(3.14ml, 57.8mmol)을 아세토니트릴(300ml) 중의 화합물(13-8)(1.13g, 3.86mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 주위 온도에서 48시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 얼음으로 급랭시킨 후, 진공 중에 농축시켜 잔사를 수득한다. 이러한 잔사, 얼음, 1,4-디옥산(20ml), 수산화나트륨 수용액(5M, 20ml) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.68g, 7.72mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 10% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(13-9a) 및 (13-9b)의 라세미 혼합물을 수득한다. 라세미 혼합물을 ChiralPak OJ 컬럼(ChiralCel OJ 4.6 x 250mm 10u 컬럼, 유량 0.5ml/분의 헵탄 중의 7% 에탄올 및 220nM에서 자외선 검출)을 사용하여 고성능 크로마토그래피 상에서 분해시켜 두가지 별개의 에난티오머(13-9a) 및 (13-9b)를 수득한다.
단계 J: 화합물(13-10a) 및 (13-10b)의 제조
디클로로메탄(0.7ml) 중의 화합물(13-9a)(55mg, 0.127mmol)의 용액을 염화수소(1,4-디옥산 중의 4M, 2ml)로 주위 온도에서 처리한다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 4시간동안 교반시킨다. 혼합물을 진공 중에 농축시켜 잔사를 수득한다. 디클로로메탄(5ml) 중의 이러한 잔사, 화합물(1-4)(47mg, 0.165mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 63mg, 0.165mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT, 22mg, 0.165mmol) 및 4-메틸모르폴린(56μL, 0.508mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 휘발성 물질을 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 C18 역상 컬럼 상에서 물(0.1% TFA) 및 아세토니트릴(0.1% TFA)의 구배를 사용하여 고성능 크로마토그래피하여 정제시켜 화합물(13-10a)를 백색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 600.4(MH+)). 화합물(13-b)는 화합물(13-10a)를 제조하는 데에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다(m/z(ES) 600.4(MH+)).
실시예 82
화합물(14-3a) 및 (14-3b)의 제조
단계 A: 화합물(14-1)의 제조
화합물(14-1)은 화합물(8-10)으로부터 화합물(8-11)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 라세미 혼합물로서 제조된다.
단계 B: 화합물(14-2a) 및 (14-2b)의 제조
화합물(14-1)(30mg, 0.072mmol)을 톨루엔 5ml로 2회 공비시켜 잔사를 수득한다. 무수 테트라하이드로푸란(1ml) 중의 이 잔사의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액 0.35ml)를 첨가하고, 수득된 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반시킨다. 요도메탄(22.5μL, 0.361mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키면서, 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 급랭시킨다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산(약 1:1)로 3회 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 20% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(14-2a) 및 (14-2b)의 라세미 혼합물을 수득한다. 라세미 혼합물을 ChiralPak AD 컬럼(Chiral Pak AD-H 4.6 x 250mm 5u 컬럼, 유량 0.5ml/분의 헵탄 중의 5% 에탄올 및 220nM에서 자외선 검출)을 사용하여 고성능 크로마토그래피 상에서 분해시켜 두가지 별개의 에난티오머(14-2a) 및 (14-2b)를 수득한다.
단계 C 내지 D: 화합물(14-3a) 및 (14-3b)의 제조
화합물(14-3a)는 화합물(14-2a)로부터 화합물(8-12)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 594.7(MH+)).
화합물(14-3b)는 화합물(14-2b)로부터 화합물(8-12)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 594.7(MH+)).
실시예 83
화합물(15-11a) 및 (15-11b)의 제조
단계 A: 화합물(15-1)의 제조
p-톨릴마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 1.0M 용액 250ml)를 무수 테트라하이드로푸란(150ml) 중의 시안화구리(I)(11.0g, 122.4mmol)의 현탁액에 질소하에 약 -50℃에서 첨가한다. 약 -50℃에서 10분동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 1시간 넘게 가온시킨 다음에, 약 -50℃로 재냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 화합물(8-2)(30.0g, 102mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 4시간 넘게 가온시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 급랭시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 화합물(15-1)을 오일로서 수득한다.
단계 B: 화합물(15-2)의 제조
염화리튬(8.65g, 204mmol) 및 물(14.7ml)을 디메틸설폭사이드(200ml) 중의 화합물(15-1)(102mmol, 단계 B로부터의 조 물질)의 용액에 첨가한다. 약 160℃에서 4시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 및 헥산(4 x 400ml)로 추출시킨다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 용출제로서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 순간 크로마토그래피하여 조 잔사를 정제시켜 화합물(15-2)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 C: 화합물(15-3)의 제조
진한 염산(200ml) 및 화합물(15-2)(28.0g, 89mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 잔사를 수성 수산화나트륨(5M, 45ml)로 처리하고, 혼합물을 진공 중에 농축시킨다. 잔사를 다시 수성 수산화나트륨(5M, 45ml)로 처리하고, 혼합물을 진공 중에 농축시킨다. 잔사를 물(100ml), 1,4-디옥산(100ml), 다음에 디-3급-부틸 디카보네이트(26.7g, 122.4mmol)로 처리한다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(용출제로서 25% 에틸 아세테이트/헥산) 잔사를 정제시켜 화합물(15-3)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 D: 화합물(15-4)의 제조
염화옥살릴(4.0ml, 46.1mmol)을 화합물(15-3)(12.78g, 38.4mmol) 및 N,N-디메틸아미드(20mg)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 2.5시간동안 교반시킨다. 염화수소(1,4-디옥산 중의 4.0M 용액)를 첨가하고, 혼합물을 진공 중에 농축시킨다. 잔사를 고 진공 펌프하에 0.5시간동안 둔다. 잔사를 디클로로메탄(100ml)으로 처리하고, 0℃로 냉각시킨다. 이 현탁액에 무수 염화알루미늄(12.8g, 96mmol)을 첨가한다. 0℃에서 30분 후, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음 및 수성 수산화나트륨(5M, 50ml)에 붓는다. 혼합물의 pH는 9 내지 10으로 조절한다. 혼합물을 1,4-디옥산(200ml), 다음에 디-3급-부틸 디카보네이트(12.6g, 57.6mmol)로 처리한다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켜(황산나트륨) 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 5% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(15-4)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 E: 화합물(15-5)의 제조
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(14.3ml, 14.3mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M)를 무수 테트라하이드로푸란(60ml) 중의 화합물(15-4)(3.0g, 9.52mmol)의 용액에 약 -78℃에서 서서히 첨가한다. 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-5-클로로피리딘(4.12g, 10.5mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 서서히 가온시킨다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 적가하여 급랭시키고, 주위 온도로 가온시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 2회 추출시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 5% 내지 12% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(15-5)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 F: 화합물(15-6)의 제조
에탄올(20ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(40ml) 중의 화합물(15-5)(4.27g, 9.55mmol), 트리에틸아민(2.66ml, 19.1mmol), 트리페닐포스핀(1.00g, 3.82mmol) 및 아세트산팔라듐(429mg, 1.91mmol)의 혼합물을 10분동안 일산화탄소로 퍼징한다. 일산화탄소 대기하에 40시간동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출시킨다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(용출제로서 15% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(15-6)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 G: 화합물(15-7)의 제조
에틸 아세테이트(50ml) 중의 화합물(15-6)(2.5g, 5.19mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(145mg, 0.14mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 수소 기구를 사용하여 수소화시킨다. 수득된 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 중에 증발시켜 화합물(15-7)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 H: 화합물(15-8)의 제조
메틸리튬(테트라하이드로푸란 중의 1.6N 용액 35ml, 56mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(65ml) 중의 화합물(15-7)(2.1g, 5.6mmol)의 용액에 약 -78℃에서 첨가한다. -78℃에서 2시간동안 교반시킨 후, 추가의 메틸리튬(테트라하이드로푸란 중의 1.6N 용액 10ml)을 용액에 약 -78℃에서 첨가한다. -78℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 화합물(15-8)을 수득한다.
단계 I: 화합물((15-9)의 제조
아세토니트릴(100ml) 중의 진한 황산(4.59ml, 84mmol)을 아세토니트릴(100ml) 중의 화합물(15-8)(5.63mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 주위 온도에서 40시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 소량의 물 및 얼음으로 급랭시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하여 조 잔사를 수득한다. 이러한 잔사를 얼음, 수성 수산화나트륨 수용액(5.0M, 40ml), 다음에 1,4-디옥산(100ml) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(2.46g, 11.26mmol)로 처리한다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 3회 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(용출제로서 75% 에틸 아세테이트/헥산) 잔사를 정제시켜 화합물(15-9)의 라세미 혼합물을 수득한다.
단계 J: 화합물(15-10a) 및 (15-10b)의 제조
고체 N-클로로석신이미드(88mg, 0.66mmol)을 DMF(1ml) 중의 화합물(15-9)(134mg, 0.33mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 혼합물을 유욕(50℃)에서 1.5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로, 다음에 포화 수성 티오황산나트륨으로 급랭시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 75% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산) 잔사를 정제시켜 화합물(15-10a) 및 (15-10b)의 라세미 혼합물을 수득한다. 라세미 혼합물을 ChiralPak AD 컬럼(Chiral Pak AD-H 4.6 x 250mm 5u 컬럼, 유량 0.5ml/분의 헵탄 중의 7% 에탄올 및 220nM에서 자외선 검출)을 사용하여 고성능 크로마토그래피 상에서 분해시켜 두가지 별개의 에난티오머(15-10a) 및 (15-10b)를 수득한다.
단계 K: 화합물(15-11a) 및 (15-11b)의 제조
디클로로메탄(0.3ml) 중의 화합물(15-10a)(30mg, 0.069mmol)의 용액을 염화수소(1,4-디옥산 중의 4M, 1ml)로 주위 온도에서 처리한다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반시킨다. 혼합물을 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 디클로로메탄(2ml) 중의 이러한 잔사, 화합물(1-4)(25mg, 0.090mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 34mg, 0.090mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT, 12mg, 0.090mmol) 및 4-메틸모르폴린(30μL, 0.276mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 휘발성 물질을 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 C18 역상 컬럼 상에서 물(0.1% TFA) 및 아세토니트릴(0.1% TFA)의 구배를 사용하여 고성능 크로마토그래피하여 정제시켜 화합물(15-11a)를 백색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 600.3(MH+)). 화합물(15-11b)는 화합물(15-11a)에 대해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 83에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 다음 화합물을 제조한다.
실시예 88
화합물(16-2a) 및 (16-2b)의 제조
단계 A: 화합물(16-1a) 및 (16-1b)의 제조
화합물(15-10a)(86mg, 0.198mmol)을 톨루엔 5ml로 2회 공비시킨다. 다음에, 무수 테트라하이드로푸란 2ml를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 0.6ml)를 첨가하고, 수득된 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반시킨다. 요도메탄(35μL, 0.562mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키면서, 밤새 교반시킨다. 다음에, 추가 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 1.6ml)를 -78℃에서 첨가하고, 수득된 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반시킨다. 요도메탄(85μL, 1.37mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키면서, 밤새 교반시킨다. 다음에, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 급랭시킨다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트/헥산의 1:1 혼합물로 3회 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(평등 용출; 용출제로서 75% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(16-1a)를 수득한다. 화합물(16-1b)는 화합물(15-10b)로부터 화합물(16-1a)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다.
단계 B: 화합물(16-2a) 및 (16-2b)의 제조
화합물(16-2a)는 화합물(16-1a)로부터 화합물(15-11a)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 614.3(MH+)). 화합물(16-2b)는 화합물(16-1b)로부터 화합물(15-11b)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 614.3(MH+)).
실시예 89
화합물(17-2a) 및 (17-2b)의 제조
단계 A: 화합물(17-1a) 및 (17-1b)의 제조
화합물(15-9)(140mg, 0.35mmol)를 트리플루오로아세트산 3ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 20분동안 교반시킨다. N-요도석신이미드(80mg, 0.355mmol)를 첨가하고, 반응물을 암 상태로 실온에서 15분동안 교반시킨다. 반응물을 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 급랭시킨다. pH는 수성 수산화나트륨(5.0M)을 첨가하여 10으로 조절한다. 티오황산나트륨(125mg, 0.504mmol), 티오황산나트륨 포화 수용액(1ml) 및 수성 수산화나트륨(5.0M, 2ml)을 첨가한다. 혼합물을 1,4-디옥산(15ml) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(150mg, 0.687mmol)로 희석시키고, 첨가한다. 혼합물을 약 4시간동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 및 헥산(약 1:1)으로 4회 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 20% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(17-1a) 및 (17-1b)의 라세미 혼합물을 수득한다. 라세미 혼합물을 ChiralPak AD 컬럼(Chiral Pak AD-H 4.6 x 250mm 5u 컬럼, 유량 0.5ml/분의 헵탄 중의 7% 에탄올 및 220nM에서 자외선 검출)을 사용하여 고성능 크로마토그래피 상에서 분해시켜 두가지 별개의 에난티오머(17-1a) 및 (17-1b)를 수득한다.
단계 B 내지 C: 화합물(17-2a) 및 (17-2b)의 제조
화합물(17-2a)는 화합물(17-1a)로부터 화합물(15-11a)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 692.6(MH+)). 화합물(17-2b)는 화합물(17-1b)로부터 화합물(15-11b)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 692.6(MH+)).
실시예 90
화합물(18-10)의 제조
단계 A: 화합물(18-2)의 제조
화합물(18-1)은 화합물(13-4)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다. 나트륨 보로하이드라이드(0.704g, 18.61mmol)을 메틸렌 클로라이드(25ml) 및 메탄올(150ml) 중의 화합물(18-1)의 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 약 0℃에서 10분동안, 다음에 주위 온도에서 20분동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 2N 수성 염산 및 얼음에 붓는다. 수득된 유탁액을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. p-톨루엔설폰산(7.04g, 37.01mmol)을 벤젠(500ml) 중의 조 알콜의 용액에 첨가한다. 밤새 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 수성 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 디-3급-부틸 디카보네이트를 10% 트리에틸아민/메탄올(300ml) 중의 조 잔사의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 2시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(18-2)를 백색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 320(MH+)).
단계 B: 화합물(18-3)의 제조
(S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산 디아미노-망간(III) 클로라이드(0.44g, 0.7mmol), 다음에 4-페닐피리딘 N-옥사이드(707mg, 4.12mmol)를 메틸렌 클로라이드(50.0ml) 중의 화합물(18-2)(4.4g, 13.76mmol)의 교반된 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 주위 온도에서 10분동안 교반시킨 후, 차아염소산나트륨(1.6M 수용액 8.6ml, 13.76mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 3시간 넘게 서서히 가온시킨다. 다음에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 수성 포화 아황산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 5% 내지 55% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(18-3)을 백색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 336(MH+)).
단계 C: 화합물(18-4)의 제조
염화암모늄(1.47g, 27.51mmol), 다음에 나트륨 아지드(4.07g, 62.53mmol)을 메탄올:물(8:1) 중의 화합물(18-3)의 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 밤새 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에 원래 용적의 반으로 농축시킨다. 잔사를 냉수로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 염화메탄설포닐(0.89ml, 11.44mmol)을 메틸렌 클로라이드(200ml) 중의 조 잔사 및 트리에틸아민(2.90ml, 20.80mmol)의 용액에 약 0℃에서 첨가한다. 주위 온도에서 30분동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 2N 염산, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척하고, 진공 중에 농축시켜 화합물(18-4)를 수득하며, 이는 추가 정제하지 않고 사용된다(m/z(ES) 457(MH+)).
단계 D: 화합물(18-5)의 제조
트리에틸아민(2.81ml, 20.13mmol), 다음에 디페닐-(2(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)페닐)포스핀(3.14g, 4.43mmol)을 테트라하이드로푸란:물(10:1)(90ml) 중의 화합물(18-4)(1.84g, 4.03mmol)의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트, 염수 및 과불소화 헥산(FC-72, ACROS) 사이에 분배시킨다. 최상의 유기 상을 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 5% 내지 50% 아세톤/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(18-5)를 회백색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 335(MH+)).
단계 E: 화합물(18-6)의 제조
탄산칼륨(0.15g, 1.08mmol), 다음에 요드화메틸(0.03ml, 0.54mmol)을 아세톤 중의 화합물(18-5)(0.12g, 0.36mmol)의 용액에 첨가한다. 약 50℃에서 2시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 5% 내지 55% 아세톤/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(18-6)을 수득한다(m/z(ES) 349(MH+)).
단계 F: 화합물(18-7)의 제조
p-톨루엔설폰산 일수화물(0.44g, 2.34mmol), 다음에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.15g, 2.34mmol)을 1시간에 걸쳐 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 화합물(18-6)(0.37g, 0.58mmol)의 용액에 주위 온도에서 4 부분으로 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 30분동안 교반시킨 후, 수성 5N 수산화나트륨(5ml)을 첨가하고, 30분동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 20% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산) 조 잔사를 정제시켜 화합물(18-7)을 담황색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 351(MH+)).
단계 G: 화합물(18-8)의 제조
디메틸아닐린(0.235ml, 1.85mmol)을 메틸렌 클로라이드(4ml) 중의 화합물(18-7)(65mg, 0.185mmol)의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 30분동안 교반시킨 후, 2-아세톡시이소부티릴 클로라이드(0.13ml, 0.93mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시킨 후, 디메틸아닐린(0.235ml, 1.85mmol) 및 2-아세톡시이소부티릴 클로라이드(0.13ml, 0.93mmol)을 첨가하고, 18시간동안 계속 교반시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 2N 염산, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 5% 내지 40% 아세톤/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(18-8)을 수득한다(m/z(ES) 479(MH+)).
단계 H: 화합물(18-9)의 제조
나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 0.5M 용액 1.85ml, 0.925mmol)를 메탄올(4ml) 중의 화합물(18-8)(88mg, 0.185mmol)의 용액에 첨가한다. 밤새 환류 교반시킨 후, 반응물을 냉각시키고, 진공 중에 농축시키고, 잔사를 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 수소화나트륨(44mg, 1.85mmol) ,및 다음에 요드화메틸(0.058ml, 0.926mmol)을 테트라하이드로푸란:N,N-디메틸포름아미드(10:1)(4ml) 중의 조 알콜의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다; 유기 추출물을 합쳐서 건조시키고(황산나트륨), 진공 중에 농축시켜 조 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여(구배 용출; 용출제로서 20% 내지 60% 아세톤/메틸렌 클로라이드) 조 잔사를 정제시켜 화합물(18-9)를 백색 고체로서 수득한다(m/z(ES) 451(MH+)).
단계 I: 화합물(18-10)의 제조
화합물(18-10)은 화합물(18-9)로부터 화합물(8-12)에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라서 제조한다(m/z(ES) 616(MH+)).
실시예 90에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 51에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 125
화합물(19-7a) 및 (19-7b)의 제조
단계 A: 화합물(19-1)의 제조
무수 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 LDA(사이클로헥산 중의 1.5M, Aldrich, 1.8ml, 2.7mmol)의 교반된 용액에 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 화합물(13-7)(725mg, 1.77mmol)을 -78℃에서 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반시킨 후, MeI(553μL, 8.85mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물에 차가운 1N HCl(수성)(30ml) 및 에틸 아세테이트(30ml)를 첨가한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용출 용매로서 헥산 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 MPLC 정제시켜 화합물(19-1)을 수득한다. C23H32ClNO4에 대한 계산치: 421; LC-MASS에 의한 실측치 M+Na = 444.
단계 B: 화합물(19-2)의 제조
무수 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 화합물(19-1)(450mg, 1.06mmol)의 -78℃에서 교반된 용액에 MeLi(에테르 중의 1.5M, 5ml, 7.46mmol)를 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 교반시킨 다음에, 에테르(8ml) 중의 1N HCl로 급랭시킨다. 혼합물을 차가운 포화 수성 중탄산나트륨/에틸 아세테이트(30ml/30ml)에 붓는다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출시키고, 유기 상을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 화합물(19-2)를 수득한다. C23H34ClNO3에 대한 계산치: 407; LC-MASS에 의한 실측치 M+Na = 430.
단계 C: 화합물(19-3)의 제조
화합물(19-2)(320mg, 0.786mmol)을 무수 아세토니트릴 15ml에 용해시킨 다음에, 진한 황산(642μL, 11.8mmol)을, 반응 플라스크를 냉수욕에 침지시키면서 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 차가운 수산화나트륨(1N, 25ml) 및 메틸렌 클로라이드(25ml) 사이에 분배시킨다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시키고, 유기 상을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 에테르 중의 1N 염산을 사용하여 산성화시켜 염산염을 형성시키고, 진공 중에 농축시켜 화합물(19-3)을 수득한다. C20H29ClN2O에 대한 계산치: 348; LC-MASS에 대한 실측치 M+1 = 349.
단계 D: 화합물(19-4)의 제조
메틸렌 클로라이드(20ml) 중의 화합물(19-3)(250mg, 0.65mmol)의 교반된 용액에 DIEA(226μL, 1.3mmol) 및 디-3급-부틸 카보네이트(184.4mg, 0.845mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 수성 후처리하여(1N 염산 및 포화 중탄산나트륨으로 세척) 화합물(19-4)를 수득한다. C25H37ClN2O3에 대한 계산 분자량: 448; 실측된 M+Na = 471.
단계 E: 화합물(19-5a) 및 (195b)의 제조
길슨(Gilson) 키랄 HPLC 시스템 상에서 ChiralPak AD-H 컬럼 및 용출 용매로서 7% IPA/헵탄을 사용하여 화합물(19-4)의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC 분해시켜 개별적 에난티오머(19-5a) 및 (19-5b)를 수득한다. 화합물(19-5a) 및 (19-5b) 둘다에 대해 C25H37ClN2O3에 대한 계산 분자량: 448; 실측된 M+Na = 471.
단계 F: 화합물(19-6a) 및 (19-6b)의 제조
화합물(19-5a)(65mg)을 디옥산(15ml) 중의 4N 염산에 용해시키고, 실온에서 60분동안 교반시킨 후, 증발 건고시켜 화합물(19-6a)를 수득한다. C20H29ClN2O에 대한 계산 분자량: 348; LC-MASS로 실측된 M+1 = 349. 화합물(19-5b)(70mg)을 디옥산(5ml) 중의 4N 염산에 용해시키고, 실온에서 60분동안 교반시킨 후, 증발 건고시켜 화합물(19-6b)를 수득한다. C20H29ClN2O에 대한 계산 분자량: 348; LC-MASS로 실측된 M+1 = 349.
단계 G: 화합물(19-7a) 및 (19-7b)의 제조
메틸렌 클로라이드(2ml) 중에 화합물(19-6a)(35mg, 0.091mmol)의 교반된 용액에 DIEA(63μL, 0.365mmol), 화합물(1-4)(31mg, 0.109mmol), HOAT(15mg, 0.109mmol) 및 HATU(69mg, 0.182mmol)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용출 용매로서 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올을 사용하여 예비 TLC 정제시킨 후, 에테르 중의 1N 염산을 사용하여 염산화시켜 화합물(19-7a)를 백색 고체로서 수득한다. C35H46ClF2N3O2에 대한 계산 분자량: 613; LC-MASS로 실측된 M+1 = 614. 메틸렌 클로라이드(2ml) 중에 화합물(19-6b)(35mg, 0.091mmol)의 교반된 용액에 DIEA(63μL, 0.365mmol), 화합물(1-4)(31mg, 0.109mmol), HOAT(15mg, 0.109mmol) 및 HATU(69mg, 0.182mmol)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용출 용매로서 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올을 사용하여 예비 TLC 정제시킨 후, 에테르 중의 1N 염산을 사용하여 염산화시켜 화합물(19-7b)를 백색 고체로서 수득한다. C35H46ClF2N3O2에 대한 계산 분자량: 348; LC-MASS로 실측된 M+1 = 614.
실시예 126
화합물(20-11)의 제조
단계 A: 화합물(20-2)의 제조
4-클로로-3-메틸벤조산(20-1)(8.40g, 49.2mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 무수 얼음-아세톤욕에서 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(1.0M, 73.8ml) 중의 수소화알루미늄리튬의 용액을 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적가한다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반시킨 다음에, 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 다음에, 반응물을 물(2.9ml), 수산화나트륨(5N, 2.9ml) 및 물(9ml)를 서서히 첨가하여 급랭시킨다. 수득된 슬러리를 교반시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 농축시켜 화합물(20-2)를 수득한다.
단계 B: 화합물(20-3)의 제조
메틸렌 클로라이드(100ml) 중의 화합물(20-2)(8.20g, 52.4mmol)의 용액을 0℃로 빙수욕에서 냉각시킨다. 교반하에, 트리페닐 포스핀(17.85g, 68.06mmol)을 소량 부분으로 5분에 걸쳐 서서히 첨가한 후, 사브롬화탄소(22.57g, 68.06mmol)을 소량 부분으로 10분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 10M Biotage 카트리지로 놓고, 에틸 아세테이트/헥산(10%)으로 용출시켜 브로모포름과 혼합된 화합물(20-3)을 수득하고, 이는 다음 단계에 추가 정제하지 않고 사용한다.
단계 C: 화합물(20-4)의 제조
아세토니트릴(60ml) 및 물(30ml) 중의 염화테트라부틸암모늄(43.65g, 157.08mmol), 시안화칼륨(10.23g, 157.08mmol)의 용액에 20분에 걸쳐 아세토니트릴(50ml) 중의 화합물(20-3)의 용액을 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반시킨 다음에, 물(50ml)를 첨가하여 급랭시킨다. 유기 상을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 물로 2회 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 MPLC하여(65M, 0 내지 10%의 에틸 아세테이트/헥산) 정제시켜 화합물(20-4)를 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 166).
단계 D: 화합물(20-5)의 제조
화합물(20-4)(6.48g, 39.13mmol)을 500ml들이 1구 둥근 바닥 플라스크에 메클로레타민 염산염(7.53g, 39.13mmol), 테트라부틸암모늄 하이드로설페이트(0.664g, 1.96mmol) 및 수산화나트륨(50%, 60ml)와 함께 충전시킨다. 혼합물을 격렬하게 교반시키고, 100℃의 유욕에서서 3시간동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 x 100ml)로 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 물로 2회, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 수득된 잔사를 MPLC하여(65M 카트리지, 10% 내지 100%의 에틸 아세테이트/헥산 및 다음에 10% 메탄올/0.1% NH3/메틸렌 클로라이드) 정제시켜 생성물(20-5)를 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 249).
단계 E: 화합물(20-6)의 제조
화합물(20-5)(1.05g, 4.22mmol)을 1,2-디클로로에탄(9ml) 및 에틸 클로로포르메이트(0.916g, 0.807ml, 8.44mmol)에 용해시킨다. 혼합물을 교반시키고, 19시간동안 밤새 환류 가열한다. 다음에, 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔사를 MPLC하여(25M 카트리지, 0% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산) 정제시켜 생성물(20-6)을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 307).
단계 F: 화합물(20-7)의 제조
무수 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 화합물(20-6)(0.841g, 2.74mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(15M, 5.5ml, 8.22mmol) 중의 보란을 5분에 걸쳐 적가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 10분동안, 다음에 40℃에서 3시간동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 메탄올(2ml) 및 수산화나트륨(1N, 5ml)을 서서히 첨가하여 급랭시킨다. 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물(20-7)을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 311).
단계 G: 화합물(20-8)의 제조
메틸렌 클로라이드(6ml) 및 트리에틸 아민(0.683g, 0.886ml, 6.85mmol)중의 화합물(20-7)(2.74mmol)의 혼합물을 0℃로 빙수욕에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.408g, 0.277ml, 3.56mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안, 다음에 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응물을 물(4ml)을 첨가하여 급랭시킨다. 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 조 잔사를 MPLC하여(25S 카트리지, 10% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 정제시켜 화합물(20-8)을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 389).
단계 H: 화합물(20-9)의 제조
화합물(20-8)(129.3mg, 0.333mmol)을 아세트산(0.8ml)에 용해시킨 다음에, 아세트알데히드(29.3mg, 0.665mmol)을 첨가한 후, 황산(0.3ml)를 5분에 걸쳐 적가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응물을 물(2ml)로 희석시켜 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 물, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 예비 TLC하여(2000nm, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:3) 정제시켜 화합물(20-9)를 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 415).
단계 I: 화합물(20-9a) 및 (20-9b)의 제조
예비 키랄 OD 컬럼 상에서 4% 내지 40% 에탄올을 사용하여 헵탄 구배 용출로 화합물(20-9)의 혼합물(1ml 에탄올 또는 이소프로판올 중의 1mg)을 키랄 분리시켜 두개의 에난티오머(20-9a)(m/z(ES) (M+H)+= 415) 및 (20-9b)(m/z(ES) (M+H)+= 415)를 수득한다.
단계 J: 화합물(20-10a)의 제조
화합물(20-9a)를 AcOH(1ml) 중의 브롬화수소의 38% 용액에 용해시킨다. 혼합물을 교반시키고, 95℃의 유욕에서 1시간동안 가열한 다음에, 용매를 제거하고, 잔사를 20% 내지 80% 아세토니트릴 및 물의 구배 용출을 사용하여 역상 HPLC하여 정제시켜 화합물(20-10a)를 수득하고(m/z(ES) (M+H)+= 343), 이를 이의 염산염으로 전환시킨다.
단계 K: 화합물(20-11a)의 제조
화합물(20-10a)(20.3mg, 0.054mmol), 산(1-4)(16.7mg, 0.058mmol) 및 메틸렌 클로라이드(1ml)의 용액에, 디이소프로필에틸 아민(47μL, 0.27mmol)을 첨가한다. 혼합물을 고체가 전량 용해될 때까지, 교반시킨다. 다음에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 24.6mg, 0.065mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT, 7.3mg, 0.054mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 다음에, 용매를 제거하고, 잔사를 메탄올(1ml)에 용해시키고, 여과시킨다. 여액을 농축시키고, 수득된 잔사를 역상 HPLC하여(구배 20% 내지 80% 물 중의 아세토니트릴) 정제시켜 생성물(20-11a)를 수득하고(m/z(ES) (M+H)+= 608), 이를 이의 염산염으로 전환시킨다.
단계 L: 화합물(20-10b)의 제조
단계 J와 유사한 방법을 화합물(20-9b)로부터 화합물(20-10b)의 제조에 사용한다(m/z(ES) (M+H)+= 343).
단계 M: 화합물(25-11b)의 제조
단계 K와 유사한 방법을 화합물(20-10b)로부터 화합물(20-11b)의 제조에 사용한다(m/z(ES) (M+H)+= 608).
실시예 126에서 위에 기술된 방법에 따라서, 아래에 나타난 화합물을 제조한다:
실시예 134
화합물(21-10a) 및 (21-10b)의 제조
단계 A: 화합물(21-2)의 제조
화합물(21-1)은 화합물(20-6)을 제조하는 데에 사용되는 방법과 유사한 방법에 따라서 제조한다. 화합물(21-1)(1.77g, 5.29mmol)을 밀봉 용기에 진한 염산(30ml)과 함께 충전시킨다. 용기를 스크류 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 교반시키고, 110℃의 유욕에서 18시간동안 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발시켜 제거한다. 다음에, 수득된 잔사를 250ml들이 1구 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 메틸렌 클로라이드(50ml), 다음에 TFA(1.07g, 1.378ml, 10.58mmol)를 첨가한 후, 디-3급-부틸 디카보네이트(1.50g, 6.88mmol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음에, 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고, 차가운 염산(2N, 50ml), 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물(21-2)를 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 354).
단계 B: 화합물(21-3)의 제조
화합물(21-2)를 무수 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시킨다. 혼합물을 -78℃로 무수 얼음 아세톤욕에서 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1.5M, 17.6ml, 26.45mmol) 중의 보란의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 15분동안, 다음에 실온에서 3시간동안 교반시킨 후, 메탄올(3ml) 및 물(10ml)로 급랭시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 30ml)로 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 MPLC하여(40S, 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산) 정제시켜 화합물(21-3)을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 340).
단계 C: 화합물(21-4)의 제조
화합물(21-3)(1.8g, 5.29mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(15ml)에 용해시킨 후, N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO, 0.745g, 6.35mmol) 및 활성화 분자체(4Å, 1g)를 첨가한다. 혼합물을 0℃로 빙수욕에서 냉각시킨다. 테트라프로필암모늄 페루테네이트(TPAP, 93mg, 0.265mmol)을 한 부분으로 첨가한다. 수득된 혼합물을 0℃에서 30분동안, 및 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 다음에, 반응 혼합물을 짧은 실리카 겔 스템(100g)을 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트/헥산(2:3, 250ml)의 혼합물로 세척한다. 여액을 농축시켜 화합물(21-4)을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 338).
단계 D: 화합물(21-5)의 제조
화합물(21-4)(1.62g, 4.79mmol)을 100ml들이 1구 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸포스포로아세테이트(1.62g, 7.19mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(15ml)와 함께 충전시킨다. 혼합물을 0℃로 빙수욕에서 냉각시킨 후, 수소화나트륨(326mg, 8.15mmol)을 작은 부분으로 10분에 걸쳐 첨가한다. 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 다음에, 물(5ml)로 급랭시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 수득된 잔사를 MPLC하여(40M, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산) 정제시켜 화합물(21-5)를 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 408).
단계 E: 화합물(21-6)의 제조
화합물(21-5)(1.48g, 3.63mmol)을 100ml들이 1구 둥근 바닥 플라스크에 이산화백금(100mg) 및 에탄올(20ml)와 함께 충전시킨다. 플라스크를 수소 기구에 연결시킨다. 시스템을 진공으로 만들고, 수소로 3회 재충전시킨 다음에, 수소 대기하에 3시간동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트의 박층을 통해 여과시키고, 에탄올로 세척한다. 여액을 농축시켜 화합물(21-6)을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 410).
단계 F: 화합물(21-7)의 제조
화합물(21-6)(1.18g, 2.88mmol)을 메탄올(6ml)에 용해시킨 후, 수산화나트륨(물 중의 5N, 4ml)의 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음에, 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트(60ml)에 용해시키고, 염산(2N)을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 30ml)로 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물(21-7)을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 382).
단계 G: 화합물(21-8)의 제조
화합물(21-7)(1.08g, 2.88mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)에 용해시킨 후, 염화옥살릴(538mg, 4.32mmol)을 5분에 걸쳐 적가한다. 반응은 디메틸포름아미드 한 방울로 개시한다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨 후, 회전 증발에 의해 농축시켜 염화아실을 제공한다. 염화아실을 메틸렌 클로라이드(10ml)에 용해시키고, 삼염화알루미늄(845mg, 6.34mmol)을 한 부분으로 첨가한다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 물(1ml)로 급랭시킨다. 다음에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 2N 수산화나트륨을 사용하여 고체 전량이 용해될 때까지, 중화시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 20ml)로 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 메틸렌 클로라이드(10ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(TEA, 583mg, 5.76mmol)을 첨가한다. 혼합물을 교반시키면서, 디-3급-부틸 디카보네이트(943mg, 4.32mmol)를 한 부분으로 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨다. 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후, 잔사를 MPLC하여(25M, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산) 정제시켜 화합물(21-8)을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 364).
단계 H: 화합물(21-9a) 및 (21-9b)의 제조
화합물(21-8)(124mg, 0.341mmol)을 밀봉관에 아세트산나트륨(140mg, 1.704mmol), 이소프로필아민(161.3mg, 2.73mmol), 메탄올(1.5ml) 및 분말 분자체(3Å, 1g)와 함께 충전시킨다. 튜브를 스크류 캡으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 교반시키고, 85℃의 유욕에서 19시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(103mg, 2.73mmol)을 한 부분으로 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨 후, 물(1.5ml)로 급랭시킨다. 수득된 고체를 셀라이트의 박층을 통해 여과시키고, 메탄올(3ml)로 세척한다. 여액을 농축시켜 아민을 수득한다. 아민을 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고, TEA(173mg, 1.71mmol)을 첨가한 후, 염화아세틸(40.1mg, 0.512mmol)을 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 후, 염화암모늄(포화, 2ml)으로 급랭시킨다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(3 x 5ml)로 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 예비 TLC하여(2 x 2000nm, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:3) 정제시켜 라세미 아미드를 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 449). 아미드의 두가지 에난티오머는 키랄 AD-H 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 헵탄 중의 7% 이소프로판올 및 검출 파장으로서 220nm를 사용하여 분리시켜 화합물(21-9a)의 Boc 보호된 에난티오머(m/z(ES) (M+H)+= 449) 및 화합물(21-9b)의 Boc 보호된 에난티오머(m/z(ES) (M+H)+= 449)를 수득한다. 화합물(21-9a)의 Boc 보호된 에난티오머(31.0mg, 0.069mmol)를 진한 염산(0.5ml) 및 메탄올(1ml)로 40℃에서 40분동안 처리한다. 다음에, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 톨루엔으로 2회 동시 증발시켜 화합물(21-9a)의 염산염을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 349). 유사한 방법을 사용하여 화합물(21-9b)의 염산염을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 349).
단계 I: 화합물(21-10a)의 제조
화합물(21-9a)(0.0691mmol)을 15ml들이 1구 둥근 바닥 플라스크에 산(1-4)(21.5mg, 0.076mmol), 무수 메틸렌 클로라이드(1ml), 디이소프로필에틸아민(26.8mg, 0.207mmol)과 함께 충전시킨다. 혼합물을 고체가 전량 용해될 때까지, 교반시킨다. 다음에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 31.5mg, 0.083mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT, 9.4mg, 0.0691mmol)을 계속해서 첨가한다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안, LC-MS가 완전한 반응을 나타낼 때까지, 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 구배 용출(물 중의 20% 내지 80% 아세토니트릴)을 사용하여 역상 HPLC함으로써 정제시켜 화합물(21-10a)의 TFA염을 수득한다(m/z(ES) (M+H)+= 614).
단계 J: 화합물(21-10b)의 제조
단계 I와 유사한 방법을 사용하여 화합물(21-9b)로부터, 화합물(21-10b)를 TFA염으로서 제조한다(m/z(ES) (M+H)+= 614).
실시예 134에서의 방법에 따라서, 아래에 기재된 화합물을 제조한다:
생물학적 검정
A. 결합 검정
막 결합 검정을 사용하여 마우스 L- 또는 중국 햄스터 난소(CHO)-세포에서 발현된 클로닝된 사람 MCR에 결합되는 125I-NDP-알파-MSH의 경쟁적 억제제를 확인한다.
멜라노코르틴 수용체를 발현시키는 세포 라인은 조성물의 선택적 배지를 함유하는 T-180 플라스크에서 성장한다: 4.5g L-글루코스, 25mM Hepes의 존재하에, 피루브산나트륨의 부재하에, 1L Dulbecco의 개질된 Eagles 배지(DMEM), (Gibco/BRI); 100ml의 10% 열 불활성화 태아 소의 혈청(Sigma); 10ml의 10,000 단위/페니실린 & 10,000 μg/ml 스트렙토마이신(Gibco/BRI); 10ml의 200mM L-글루타민(Gibco/BRI); 1mg/ml의 제네티신(G418)(Gibco/BRI). 세포는 37℃에서 CO2 및 습도를 조절하면서 목적하는 세포 밀도 및 세포 수가 수득될 때까지 성장시킨다.
배지는 흘려 내보내고, 10ml/단층의 효소-유리된 해리 배지(제조원: Specialty Media Inc.)를 첨가한다. 세포를 37℃에서 10분동안 또는 플라스크가 손에 부딪치는 경우, 세포가 탈락할 때까지 항온배양한다.
세포를 200ml 원심분리관에 수집하고, 1000rpm으로 4℃에서 10분동안 회전시킨다. 상등액을 폐기하고, 세포를 조성물을 갖는 5ml/단층 막 제조 완충액에 재현탁시킨다: 10mM 트리스 pH 7.2 내지 7.4; 4μg/ml 류펩틴(Leupeptin; 제조원: Sigma); 10μM 포스포라미돈(Phosphoramidon; 제조원: Boehringer Mannheim); 40μg/ml 바시트라신(Bacitracin; 제조원: Sigma); 5μg/ml 아프로티닌(Aprotinin; 제조원: Sigma); 페파블록(Pefabloc; 제조원: Boehringer Mannheim). 세포를 10스트록크(stroke)를 사용하여 모터 구동 돈스(dounce)(Talboy 설정 40)로 균질화시키고, 균등액을 6,000rpm으로 4℃에서 15분동안 원심분리시킨다.
펠릿을 0.2ml/단층 막 제조 완충액에 재현탁시키고, 분취액을 튜브(500 내지 1000μL/튜브)에 놓고, 액체 질소에서 신속하게 동결시킨 다음에, -80℃에서 저장한다.
시험 화합물 또는 비표지 NDP-α-MSH를 100μL의 막 결합 완충액에 1μM의 최종 농도로 첨가한다. 막 결합 완충액은 다음 조성을 갖는다: 50mM 트리스 pH 7.2; 2mM CaCl2; 1mM MgCl2; 5mM KCl; 0.2% BSA; 4μg/ml(Leupeptin; 제조원: Sigma); 10μM 포스포라미돈(Phosphoramidon; 제조원: Boehringer Mannheim); 40μg/ml 바시트라신(Bacitracin; 제조원: Sigma); 5μg/ml 아프로티닌(Aprotinin; 제조원: Sigma); 및 페파블록(Pefabloc; 제조원: Boehringer Mannheim). 10 내지 40μg의 막 단백질을 함유하는 100μL의 막 결합 완충액을 첨가한 후, 100pM의 최종 농도로 100μM 125I-NDP-α-MSH를 첨가한다. 수득된 혼합물을 간단히 와동시키고, 90 내지 120분동안 실온에서 교반하면서 항온배양한다.
혼합물을 패커드 유니필터(Packpard Unifilter) 96-웰 GF/C 필터를 사용하는 패커드 마이크로플레이트 196 필터 장치를 사용하여 0.1% 폴리에틸렌이민(제조원: Sigma)으로 여과시킨다. 필터를 실온에서 다음 조성을 갖는 필터 세척액을 사용하여 세척한다(웰당 총 10ml로 5회): 50mM 트리스-HCl pH 7.2 및 20mM NaCl. 필터를 건조시키고, 하부를 밀봉하고, 50μL의 패커드 마이크로신트(Microscint)-20을 각각의 웰에 첨가한다. 상부를 밀봉하고, 방사능을 패커드 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기로 정량화한다.
B. 기능 검정
작용성 세포 기본 검정을 전개하여 멜라코르틴 수용체 효능제를 길항제와 구별한다.
사람의 멜라코르틴 수용체[참조: 예를 들어, Yang-YK; Ollmann-MN; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3): 274-80]를 발현시키는 세포(예를 들어, CHO- 또는 L-세포 또는 다른 진핵 세포)는 조직 배양 플라스크로부터 Ca 및 Mg 유리된 포스페이트 완충 식염수로 헹구어 해리시키고[참조: 14190-136, 제조원: Life Technologies, Gaithersburg, MD], 37℃에서 효소 유리된 해리 완충액(S-014-B, 제조원: Specialty Media, Lavellette, NJ)으로 5분 항온배양한 후, 분리시킨다. 세포는 원심분리시켜 수집하고, 얼의(Earle's) 평형 염 용액(14015-069, 제조원: Life Technologies, Gaithersburg, MD)에 10mM HEPES pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM 글루타민 및 1mg/ml 소 혈청 알부민을 첨가하면서 재현탁시킨다. 세포를 계수하고, 1 내지 5 x 106/ml로 희석시킨다. 포스포디에스테라제 억제제 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 세포에 0.6mM로 첨가한다.
시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)(10-5 내지 10-10M)에 희석시키고, 0.1 용량의 화합물 용액을 0.9 용량의 세포 현탁액에 첨가한다; 최종 DMSO 농도는 1%이다. 45분동안 실온 항온배양한 후, 세포를 100℃에서 5분동안 항온배양에 의해 용해시켜 축적된 cAMP를 방출시킨다.
cAMP는 세포 용해물의 분취액 중에 Amersham(Arlington Heights, IL) cAMP 검출 검정(RPA556)을 사용하여 측정한다. 미지의 화합물로부터 수득된 cAMP 생성량은, 100% 효능제로서 정의되는, 알파-MSH에 반응하여 생성된 cAMP의 양과 비교한다. EC50은 그 자신의 최대 자극 수준과 비교하여, 최대 자극의 반을 생성하는 화합물 농도로서 정의된다.
길항제 검정: 길항제 활성은 알파-MSH에 반응하는 cAMP 생성을 차단하는 화합물의 능력으로 정의된다. 시험 화합물의 용액 및 세포를 함유하는 수용체의 현탁액을 제조하고, 위에 기술된 바와 같이 혼합시키고, 혼합물을 15분동안 항온배양하고, EC50 용량(약 10nM 알파-MSH)을 세포에 첨가한다. 검정을 45분에 종료하고, 위와 같이 cAMP를 정량화한다. 억제율은 시험 화합물의 존재하에 생성된 cAMP의 양을 이의 부재하에 생성된 것과 비교하여 측정한다.
C. 생체내 식품 흡수 모델
1) 밤새 식품 흡수. 스프래그 돌리에게 400nL의 50% 프로필렌 글리콜/인공 뇌척수액 중의 시험 화합물로 암 주기(12시간)의 개시 1시간 전에 뇌실내에 주사한다. 식품 흡수는 전산화 시스템을 사용하여 측정하며, 여기에서 각각의 래트의 식품은 컴퓨터 모니터되는 평형 상에 배치된다. 화합물 투여한 후 16시간동안 누적 식품 흡수를 측정한다.
2) 식이요법 유도된 비만 마우스에서 식품 흡수. 4주 연령으로부터 6.5개월동안 고 지방 식이요법(60% 지방 칼로리)으로 유지된 수컷 C57/B16J 마우스에게 시험 화합물로 복강내 투여한다. 식품 흡수 및 체중은 8일 기간에 걸쳐 측정한다. 렙틴, 인슐린, 트리글리세라이드, 자유 지방산, 콜레스테롤 및 혈청 글루코스 수준을 포함하여, 비만도에 관련된 생화학적 파라미터를 측정한다.
D. 래트 접합자외 검정
성적으로 성숙한 수컷 제왕(Caesarian) 유도된 스프래그 돌리(CD) 래트(60일 넘게 지난)를 사용하며, 이때 접합자외 평가 동안에 음경의 음경초로의 후퇴를 방지하기 위해 현수대를 수술로 제거한다. 동물은 식품 및 물을 임의로 수용하고, 정상적 광/암 주기로 유지시킨다. 연구는 광 주기 동안에 수행한다.
1) 접합자외 반사 시험에 대한 앙와위 구속으로의 조건화. 이러한 조건화는 약 4일 걸린다. 1일에, 동물을 어둡게 된 제지물(restrainer)에 배치하고, 15 내지 30분동안 둔다. 2일에, 동물을 앙와위로 제지물내에 15 내지 30분동안 구속시킨다. 3일에, 동물을 앙와위로 구속시키고, 이때 음경초는 15 내지 30분동안 후퇴된다. 4일에, 동물을 앙와위로 구속시키고, 이때 음경초는 음경 반응이 관찰될 때까지, 후퇴된다. 몇마리 동물은 추가 조건화 일을 필요로 하고, 이후에 방법에 완전히 순응한다; 비반응자는 추가 평가로부터 제외한다. 취급 또는 평가 후에, 동물에게 양성 보강을 보장하는 처리를 제공한다.
2) 접합자외 반사 시험. 래트를 앙와위로 약하게 구속시키고, 이때 외부 몸통은 적당한 크기의 실린더 내부에 배치하여 정상적 손 및 발 손질을 허용한다. 400 내지 500g 래트에 대해, 실린더의 직경은 약 8cm이다. 하부 몸통 및 뒷발을 비접착성 물질(vetrap)을 사용하여 구속시킨다. 안에 구멍이 있고 음경 귀두가 통과할 추가 vetrap 조각을 동물 위에 고정시켜 포피초를 후퇴 위치에 유지시킨다. 일반적으로 접합자외 생식기 반사 시험으로 명명되는 음경 반응이 관찰된다. 일반적으로, 일련의 음경 발기가 초 후퇴 후에 수분내에 자발적으로 일어난다. 정상적 반사생성 발기성 반응의 유형은 연신, 충혈, 컵 앤드 플립(cup and flip)을 포함한다. 연신은 음경체의 확대로 분류된다. 충혈은 음경 귀두의 확장이다. 컵은 음경 귀두의 원위 가장자리가 순간적으로 벌어져 컵을 형성하는 강한 발기로 정의된다. 플립은 음경체의 신전(dorsiflexion)이다.
기저 및/또는 비히클 평가를 수행하여 동물이 반응하는 방법 및 동물이 반응하는 경우를 측정한다. 몇마리 동물은 처음 반응할 때까지 오랜 기간이 걸리는 한편, 다른 것들은 함께 비반응자이다. 처음 반응에 대한 기저 평가 잠재기 동안에, 반응의 수 및 유형을 기록한다. 시험 시간 구조는 처음 반응 후 15분이다.
평가 사이에 최소한 1일 후, 이러한 동일한 동물에게 시험 화합물을 20mg/kg으로 투여하고, 음경 반사에 대해 평가한다. 모든 평가는 비디오테이프로 기록하고, 나중에 점수를 매긴다. 데이터를 수집하고, 짝지워진 2개의 적합된 t-시험을 사용하여 분석하여 기저 및/또는 비히클 평가를 개별적 동물에 대해 약물 처리된 평가와 비교한다. 최소 4마리 동물의 그룹을 사용하여 변이성을 감소시킨다.
양성 참고 대조를 각각의 연구에 포함시켜 연구의 유효성을 보장한다. 동물에게 수행되는 연구의 특성에 따라서 다수의 투여 경로로 투여할 수 있다. 투여 경로는 정맥내(TV), 복강내(IP), 피하(SC) 및 뇌실내(ICV)를 포함한다.
E. 암컷 성기능 감퇴 모델
암컷 성적 감수성에 관련된 설치류 검정은 척추 전만증의 거동 모델 및 성교 활동의 직접 관찰을 포함한다. 또한, 수컷 및 암컷 래트 둘다에서 유기체를 측정하기 위해 마취되고 척추로 가로 절개된 래트에서 요도생식기 반사 모델이 있다. 암컷 성기능 감퇴의 이러한 및 다른 설정된 동물 모델이 문헌에 기술되어 있다[참조: McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats. Pharm. Bioch. Behav. , 40: 151-156, 1991 ; and Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res. , 359: 194-207,1985]
본 발명의 대표적 화합물을 시험하면, 멜라노코르틴-4 수용체에 결합되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 일반적으로 10μM 미만의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 대표적 화합물을 또한 기능 검정으로 시험하면, 일반적으로 멜라코르틴-4 수용체를 5μM 미만의 EC50 값으로 활성화시키는 것으로 밝혀졌다.
약제학적 조성물의 예
본 발명 조성물의 경구 조성물의 특정한 양태로서, 5mg의 실시예 1을 충분하게 미분된 락토스로 제형화시켜 사이즈 O 경질 젤라틴 캡슐을 충전시키는 580 내지 590mg의 총량을 제공한다.
본 발명은 이의 특정한 바람직한 양태를 참조하여 기술되고 예시되었지만, 당해 분야의 전문가는 본원에서 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 변화, 변형 및 치환이 이루어질 수 있음을 인지한다. 예를 들어, 위에 기재된 바람직한 용량 이외에 유효 용량은 재흡수에 의해 유발되는 골 질환의 중증도에 대해 치료 받는 포유동물의 반응성에서, 또는 위에 지시된 본 발명 화합물에 대한 다른 지표에 대한 변화의 결과로서 적용할 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 특정한 약리학적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물 또는 약제학적 담체의 존재 여부 뿐만 아니라 사용되는 제형의 유형 및 투여 방식에 따라서 및 이에 의존하여 변할 수 있으며, 결과에서 이렇게 예상되는 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 수행에 따라 고려된다. 따라서, 본 발명은 후속되는 청구범위의 범위로만 제한하며, 이러한 청구범위는 합리적인 만큼 광범위하게 해석하려는 것이다.

Claims (38)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
    화학식 I
    상기 식에서,
    a, b 및 c는 모두 단일결합 또는 모두 이중결합이며;
    X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성하거나,
    X 및 Y중의 하나는 C(R6)2이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    X 및 Y중의 하나는 N(R9)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    X 및 Y중의 하나는 C(O)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소 및 (6) 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    Z는 (1) CH, (2) C(R1) 및 (3) N으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R1은 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) -(CH2)n-NR7R8, (4) C1-4 알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) -(CH2)n-페닐, (8) -(CH2)n-나프틸 및 (9) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    R2는 (1) 페닐, (2) 나프틸 및 (3) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R3는 독립적으로 (1) C1-6알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO2R5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pNR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 두개의 치환체는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며 또는 두개의 R5그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-원 내지 8-원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
    각각의 R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R6중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) C1-4알킬이미노일, (4) C1-10알킬, (5) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (6) -(CH2)n-페닐, (7) -(CH2)n-나프틸 및 (8) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 치환된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)m-OR5, (14) -(CH2)m-OC(O)R5, (15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)mCN, (17) -(CH2)mN(R5)2, (18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)mN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH)nN(R5)2, (23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)m-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R9중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
    r은 1 또는 2이며;
    s는 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-6알킬, -(CH2)0-1C3-6사이클로알킬, -(CH2)0-1-페닐 및 -(CH2)0-1-NR7R8로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 여기서, 페닐은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R2가 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, X 및 Y가 C(R6)2, N(R9) 및 C(O)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-를 형성하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R4가 수소, C1-6알킬, 할로겐, OR5, -(CH2)nN(R5)2, -(CH2)nC≡N, -(CH2)nNR5SO2R5, -(CH2)nN(S(O)2R5)2 및 -(CH2)nNR5C(O)R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 여기서, 알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 이들이 부탁된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서, Z가 CH인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, Z가 N인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 표시된 트랜스 상대 입체 화학적 구조를 갖는 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIa
    화학식 IIb
    상기 식에서,
    a, b 및 c는 모두 단일결합 또는 모두 이중결합이며;
    X 및 Y는 함께 C(R6)=C(R6)-을 형성하거나,
    X 및 Y중의 하나는 C(R6)2이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    X 및 Y중의 하나는 C(R9)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    X 및 Y중의 하나는 C(O)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소 및 (6) 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    Z는 (1) CH, (2) C(R1) 및 (3) N으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R1은 수소, 아미디노, C1-4알킬이미노일, C1-6 알킬, C5-6사이클로알킬, -(CH2)0-1페닐, -(CH2)0-1헤테로아릴 및 -(CH2)0-1-NR7R8로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    R2는 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 티에닐 또는 페닐이며;
    각각의 R3는 독립적으로 (1) C1-6알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO(O)R5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pNR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며 또는 두개의 R5그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-원 내지 8-원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
    각각의 R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R6중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) C1-4알킬이미노일, (4) C1-10알킬, (5) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (6) -(CH2)n-페닐, (7) -(CH2)n-나프틸 및 (8) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 치환된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)m-OR5, (14) -(CH2)m-OC(O)R5, (15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)mCN, (17) -(CH2)mN(R5)2, (18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)mN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH)nN(R5)2, (23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)m-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
    r은 1 또는 2이며;
    s는 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  10. 제1항에 있어서, 표시된 트랜스 상대 입체 화학적 구조를 갖는 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIIa
    화학식 IIIb
    상기 식에서,
    a, b 및 c는 모두 단일결합 또는 모두 이중결합이며;
    X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)-을 형성하거나,
    X 및 Y중의 하나는 C(R6)2이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    X 및 Y중의 하나는 C(R9)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    X 및 Y중의 하나는 C(O)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소 및 (6) 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    Z는 (1) CH, (2) C(R1) 및 (3) N으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R1은 수소, C1-4알킬, -(CH2)0-1페닐 및 -(CH2)0-1-NR7R8로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    각각의 R3는 독립적으로 (1) C1-6알킬, (2) -(CH2)0-1-페닐,(3) -(CH2)0-1-나프틸, (4) -(CH2)0-1-헤테로아릴, (5) -(CH2)0-1C2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)0-1-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)0-1N(R5)2, (10) -(CH2)0-1C≡N, (11) -(CH2)0-1CO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)0-1NR5S(O)1-2R5, (14) -(CH2)0-1S(O)1N(R5)2, (15) -(CH2)0-1S(O)0-2R5, (16) -(CH2)0-1NR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)0-1C(O)N(R5)2, (18) -(CH2)0-1NR5C(O)R5, (19) -(CH2)0-1NR5CO2R5, (20) -(CH2)0-1NR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)0-1C(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)0-1C(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)0-1C(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)0-1-페닐, (4) -(CH2)0-1-나프틸, (5) -(CH2)0-1-헤테로아릴, (6) -(CH2)0-1C2-7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)0-1-C3-7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)0-1N(R5)2, (11) -(CH2)0-1C≡N, (12) -(CH2)0-1CO2R5, (13) -(CH2)0-1OC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)0-1NR5S(O)1-2R5, (16) -(CH2)0-1N(S(O)1-2NR5)2, (17) -(CH2)0-1S(O)1-2N(R5)2, (18) -(CH2)0-1S(O)0-2R5, (19) -(CH2)0-1NR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)0-1C(O)N(R5)2, (21) -(CH2)0-1NR5C(O)R5, (22) -(CH2)0-1NR5CO2R5, (23) -(CH2)0-1NR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)0-1C(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)0-1C(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)0-1C(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)0-1C3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)0-1C2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)0-1-페닐, (6) -(CH2)0-1-나프틸, (7) -(CH2)0-1-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)0-1C3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며 또는 두개의 R5그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-원 내지 8-원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
    각각의 R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)0-1C3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)0-1C2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)0-1-페닐, (6) -(CH2)0-1-나프틸, (7) -(CH2)0-1-헤테로아릴, (8) -(CH2)0-1C(O)R5, (9) -(CH2)0-1C(O)OR5, (10) -(CH2)1-2C(OH)R5, (11) -(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-N(R5)2, (12) -(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-NR7R8, (13) -(CH2)0-1-OR5, (14) -(CH2)0-1-OC(O)R5, (15) -(CH2)0-1-O-(CH2)1-2-N(R5)2, (16) -(CH2)0-1CN, (17) -(CH2)0-3N(R5)2, (18) -(CH2)0-3N(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)0-3N(C(O)R5)2, (20) -(CH2)0-3N(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)0-1N(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)0-1N(R5)C(O)(CH2)0-1N(R5)2, (23) -(CH2)0-3N(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)0-3N(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)0-1-S-R5, (26) -(CH2)0-1-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)0-1-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R6중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) C1-4알킬이미노일, (4) C1-10알킬, (5) -(CH2)0-1-C3-7사이클로알킬, (6) -(CH2)0-1-페닐, (7) -(CH2)0-1-나프틸 및 (8) -(CH2)0-1-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 치환된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)0-1C3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)0-1C2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)0-1-페닐, (6) -(CH2)0-1-나프틸, (7) -(CH2)0-1-헤테로아릴, (8) -(CH2)0-1C(O)R5, (9) -(CH2)0-1C(O)OR5, (10) -(CH2)0-1C(OH)R5, (11) -(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-N(R5)2, (12) -(CH2)0-1C(O)(CH2)0-1-NR7R8, (13) -(CH2)1-3-OR5, (14) -(CH2)1-3-OC(O)R5, (15) -(CH2)1-3-O-(CH2)1-2-N(R5)2, (16) -(CH2)1-3CN, (17) -(CH2)1-3N(R5)2, (18) -(CH2)1-3N(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)1-3N(C(O)R5)2, (20) -(CH2)1-3N(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)1-3N(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)1-3N(R5)C(O)(CH)0-1N(R5)2, (23) -(CH2)1-3N(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)1-3N(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)1-3-S-R5, (26) -(CH2)0-1-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)0-1-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, R9중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
    r은 1 또는 2이며;
    s는 1 또는 2이다.
  11. 제10항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제10항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제13항에 있어서, 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제13항에 있어서, 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 헝용되는 염.
  18. 다음 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 VI
    상기 식에서,
    a, b 및 c는 모두 단일결합 또는 모두 이중 결합이며;
    W는 독립적으로 (1) C(O), (2) N(R10) 및 (3) C(R10)2로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    X 및 Y는 함께 -C(R6)=C(R6)을 형성하거나,
    X 및 Y중의 하나는 C(R9)2이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) C(O), (4) C=N(R6), (5) 산소, (6) 황, (7) S(O) 및 (8) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    X 및 Y중의 하나는 N(R9)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) C(O), (3) C=N(R6), (4) S(O) 및 (5) S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    X 및 Y중의 하나는 C(O)이며, 다른 것은 (1) C(R6)2, (2) N(R6), (3) 산소 및 (4) 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    Z는 (1) CH, (2) C(R1) 및 (3) N으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R1은 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) -(CH2)n-NR7R8, (4) C1-4알킬이미노일, (5) C1-10 알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) -(CH2)n-페닐, (8) -(CH2)n-나프틸 및 (9) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    R2는 (1) 페닐, (2) 나프틸 및 (3) 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R3는 독립적으로 (1) -C1-6알킬, (2) -(CH2)n-페닐, (3) -(CH2)n-나프틸, (4) -(CH2)n-헤테로아릴, (5) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (6) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (7) 할로겐, (8) OR5, (9) -(CH2)nN(R5)2, (10) -(CH2)nC≡N, (11) -(CH2)nCO2R5, (12) NO2, (13) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (14) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (15) -(CH2)nS(O)pR5, (16) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (17) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (18) -(CH2)nNR5C(O)R5, (19) -(CH2)nNR5CO2R5, (20) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (21) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (22) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (23) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (24) CF3, (25) CH2CF3, (26) OCF3 및 (27) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R4는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)n-페닐, (4) -(CH2)n-나프틸, (5) -(CH2)n-헤테로아릴, (6) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (7) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (8) 할로겐, (9) OR5, (10) -(CH2)nN(R5)2, (11) -(CH2)nC≡N, (12) -(CH2)nCO2R5, (13) -(CH2)nOC(O)R5, (14) NO2, (15) -(CH2)nNR5S(O)pR5, (16) -(CH2)nN(S(O)pNR5)2, (17) -(CH2)nS(O)pN(R5)2, (18) -(CH2)nS(O)pR5, (19) -(CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (20) -(CH2)nC(O)N(R5)2, (21) -(CH2)nNR5C(O)R5, (22) -(CH2)nNR5CO2R5, (23) -(CH2)nNR5C(O)-헤테로아릴, (24) -(CH2)nC(O)NR5N(R5)2, (25) -(CH2)nC(O)NR5NR5C(O)R5, (26) O(CH2)nC(O)N(R5)2, (27) CF3, (28) CH2CF3, (29) OCF3 및 (30) OCH2CF3으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, Ｃ1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 치환체는 동일 메틸렌(CH2) 그룹 상에서 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    각각의 R5는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴 및 (8) -(CH2)nC3-7비사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬, 비사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 할로겐, Ｃ1-4알킬, 하이드록시 및 Ｃ1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며 또는 두개의 R5그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 -NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-원 내지 8-원 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하며;
    각각의 R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)n-OR5, (14) -(CH2)n-OC(O)R5, (15) -(CH2)n-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)nCN, (17) -(CH2)nN(R5)2, (18) -(CH2)nN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)nN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)nN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)nN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)nN(R5)C(O)(CH2)nN(R5)2, (23) -(CH2)nN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)nN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)n-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R6중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 그룹으로 치환되며, 또는 두개의 R6 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) 아미디노, (3) C1-4알킬이미노일, (4) C1-10알킬, (5) -(CH2)n-C3-7사이클로알킬, (6) -(CH2)n-페닐, (7) -(CH2)n-나프틸 및 (8) -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 치환된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며, 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, (4) -(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬, (5) -(CH2)n-페닐, (6) -(CH2)n-나프틸, (7) -(CH2)n-헤테로아릴, (8) -(CH2)nC(O)R5, (9) -(CH2)nC(O)OR5, (10) -(CH2)nC(OH)R5, (11) -(CH2)nC(O)(CH2)n-N(R5)2, (12) -(CH2)nC(O)(CH2)n-NR7R8, (13) -(CH2)m-OR5, (14) -(CH2)m-OC(O)R5, (15) -(CH2)m-O-(CH2)n-N(R5)2, (16) -(CH2)mCN, (17) -(CH2)mN(R5)2, (18) -(CH2)mN(R5)C(O)R5, (19) -(CH2)mN(C(O)R5)2, (20) -(CH2)mN(R5)C(O)OR5, (21) -(CH2)mN(C(O)OR5)2, (22) -(CH2)mN(R5)C(O)(CH)nN(R5)2, (23) -(CH2)mN(R5)-S(O)-C1-8알킬, (24) -(CH2)mN(R5)-S(O)2-C1-8알킬, (25) -(CH2)m-S-R5, (26) -(CH2)n-S(O)-R5 및 (27) -(CH2)n-S(O)2-R5로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R3로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며, R9중의 메틸렌(CH2)은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되며, 또는 두개의 R9 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 O, S 및 N로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 모노사이클릭 환은 비치환되거나 R3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 탄소 또는 질소 상에 치환되며;
    각각의 R10은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) -C(O)-C1-6알킬 및 (4) -S(O)2-C1-6알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    r은 1 또는 2이며;
    s는 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  19. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 멜라노코르틴-4 수용체의 활성화에 반응하는 장애, 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 비만을 치료 또는 예방하는 방법.
  21. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 과식, 과음 및 과식증, 고혈압, 당뇨, 증가된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 지혈증 이상, 과지혈증, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장암, 골관절염, 수면장애질식, 담석증, 담석, 심장병, 심장리듬이상 및 부정맥, 심근경색, 충혈성 심장애, 관상 심질환, 돌발사, 발작, 다낭성 난소질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프로리크 증후군, GH-결핍환자, 정상 변이 단신, 튜너 증후군, 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 성 및 재생 기능장애, 불임, 성기능저하, 다모증, 비만 관련 위식도 역류, 픽크위키안 증후군, 심장혈관 질환, 염증, 맥관구조의 전신계 염증, 동맥경화증, 과콜레스테롤혈증, 요산과다혈증, 하부등 통증, 담낭질환, 통풍 및 신장 암, 심장비대 및 좌심실 비대로 이루어진 그룹중에서 선택된 비만 관련 질환의 치료 또는 예방 방법.
  22. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법.
  23. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 남성 또는 여성 성기능 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  24. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 발기 기능장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  25. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 인슐린 증감제, 인슐린 유사체, 설포닐우레아 및 α-글루코시다제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 세로토닌성제, β3-아드레노수용체 작용제, 신경펩타이드 Y1 길항제, 신경펩타이드 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역위 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 봄베신 수용체 서브타이프 3 작용제 및 그레린 수용체 길항제로 이루어진 그룹중에서 선택된 제2 활성 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 타입 V 환상-GMP-선택적 포스포디에스테라제 억제제, α2-아드레날린성 수용체 길항제 및 도파민제로 이루어진 그룹중에서 선택된 제2 활성 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 발기장애를 치료하는 방법.
  29. 타입 V 환상-GMP-선택적 포스포디에스테라제 억제제, α-아드레날린성 수용체 길항제, 또는 도파민제와의 배합물로서의 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 발기장애를 치료하는 방법.
  30. 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 당뇨병을 치료하는 방법.
  31. 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 비만을 치료하는 방법.
  32. 인슐린 증감제, 인슐린 유사체, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 세로토닌성제, β3-아드레노수용체 작용제, 신경 펩타이드 Y1 길항제, 신경펩타이드 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역위 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 봄베신 수용체 서브타이프 3 작용제, 또는 그레린 수용체 길항제와의 배합물로서의 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 당뇨 또는 비만을 치료하는 방법.
  33. 제12항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 염산염인 화합물.
  34. 제12항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 트리플루오로아세트산 염인 화합물.
  35. 사람 환자에서의 멜라노코르틴-4 수용체 매개 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 멜라노코르틴-4-수용체 매개 질환이 비만, 당뇨, 남성 성기능 장애 및 여성 성기능 장애로 이루어진 그룹중에서 선택된 용도.
  37. 제36항에 있어서, 남성 성기능 장애가 남성 발기부전인 용도.
  38. 과식, 과음, 과식증, 고혈압, 당뇨, 증가된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 지혈증 이상, 과지혈증, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장암, 골관절염, 수면장애질식, 담석증, 담석, 심장병, 심장리듬이상 및 부정맥, 심근경색, 충혈성 심장애, 관상 심질환, 돌발사, 발작, 다낭성 난소질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프로리크 증후군, GH-결핍환자, 정상 변이 단신, 튜너 증후군, 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 성 및 재생 기능장애, 불임, 성기능저하, 다모증, 비만 관련 위식도 역류, 픽크위키안 증후군, 심장혈관 질환, 염증, 맥관 구조의 전신계 염증, 동맥경화증, 과콜레스테롤혈증, 요산과다혈증, 하부등 통증, 담낭질환, 통풍 및 신장 암, 심장비대 및 좌심실 비대로 이루어진 그룹중에서 선택된 비만 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
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