MX2007000762A

MX2007000762A - Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.

Info

Publication number: MX2007000762A
Application number: MX2007000762A
Authority: MX
Inventors: Gary Mitchell Karp; Guangming Chen
Original assignee: Ptc Therapeutics Inc
Priority date: 2004-07-22
Filing date: 2005-07-14
Publication date: 2007-04-02
Also published as: NZ553329A; AU2005275182A1; CA2578636A1; CN101022802A; US20100099672A1; JP2008507518A; US7645881B2; WO2006019832A1; US20060019976A1; EP1781289A1

Abstract

De acuerdo con la presente invencion, se han identificado compuestos que pueden inhibir la replicacion viral, preferiblemente la replicacion del virus de hepatitis C (HCV), y se proveen metodos para su uso; en un aspecto de la invencion, se proveen compuesto utiles en el tratamiento o la prevencion de una infeccion viral; en otro aspecto de la invencion, se proveen compuestos utiles en el tratamiento o la prevencion de la infeccion por HCV.

Description

TIENOPIRIDINAS PARA TRATAMIENTO DE HEPATITIS C REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama los beneficios de la Solicitud Provisional de EUA No. 60/589,876, presentada el 22 de julio de 2001 , cuya solicitud de incorpora aquí como referencia en su totalidad.

CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con método para el tratamiento de hepatitis C usando compuestos de tienopiridina que modifican el control traslacional del virus de la hepatitis C.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha reportado que un estimado de 170 millones de personas a nivel mundial están infectadas con el virus de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) el agente causante de la hepatitis C. De sesenta a ochenta por ciento de las infecciones por HCV dan lugar a una infección crónica del hígado, lo cual a su vez puede resultar en enfermedades severas del hígado, incluyendo fibrosis hepática, cirrosis, y carcinoma hepatocelular (1 5).

El HCV constituye el género Hepacivirus de la familia Flaviviridae (106), y contiene un genoma ARN 9.6 kb de cadena positiva. Las características del genoma HCV incluyen una región no trasladada 5' (UTR, por sus siglas en inglés) que codifica un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES, por sus siglas en inglés) que dirige la traslación de un marco de lectura abierto (ORF) que codifica una poliproteína de 3010 aminoácidos. El ORF del HCV esta seguido por una 3'-UTR de longitud variable, dependiendo de la variante de HCV, que codifica ias secuencias requeridas para la iniciación de la síntesis de la cadena antigenómica (79). El IRES de! HCV y la 3'-UTR contienen ambos regiones de estructuras ARN que se requieren para la traslación y replicación del genoma. La poliproteína del HCV se procesa post traslacionalmente en al menos 10 proteínas virales maduras, incluyendo el núcleo de proteínas estructurales (nucleocápside putativo), E1 y E2 y las proteínas no estructurales (NS, por sus siglas en inglés) NS2 a NS5B. Tres distintos elementos han mostrado que incluyen en la traslación mediada por IRES de HCV: (1 ) integridad de la estructura global del IRES del HCV, (2) la región terminal 3' del genoma del HCV; y (3) factores celulares con actuación trans que interactúan con el elemento del IRES del HCV y ayudan en el inicio de la traslación (35). La iniciación de la síntesis de proteínas en células eucarióticas sigue predominantemente la primera regla de AUG dependiente de terminal 5' (61 ). Sin embargo un número creciente de mARN virales (6, 12, 28, 31a, 50, 95, 97, 98,105,128) y celulares (18, 39, 45, 78, 91 , 130) el uso de un elemento IRES para dirigir la traslación inicial. En 1992, se reporto un elemento IRES en la 5' UTR del genoma del ARN del HCV (129), que indica que la síntesis de la proteína viral se inicia en una forma que depende del terminal. Se puede usar un sistema de expresión bicistrónico para definir y evaluar la función de los elementos IRES. Este sistema de prueba aloja dos diferentes genes reportadores en donde el gene reportador proximal 5' se expresa por medio de un mecanismo de traslación dependiente de la terminal mientras que el segundo reportador se expresa solamente si se inserta una secuencia corriente arriba en el espacio intergénico que contiene un elemento de secuencia IRES. Al usar este sistema, se demostró de manera no ambigua que un IRES putativo en la 5' UTR del HCV funcionaba como un IRES involucrado en el control traslacional de proteínas virales (133). Los estudios de traslación in vitro, transfección de ARN, y de mutagénesis proporcionaron una evidencia adicional de que la 5' UTR del HCV contiene un elemento IRES (23, 41 , 108, 129, 132, 133, 134,). Tanto los estudios in vitro como los basados en células demostraron que la IRES del HCV guía a los factores de iniciación de traslación celular a un sitio interno del ARN viral (56, 58, 120), por lo tanto demostrando funcionalmente la actividad del IRES del HCV. En conjunto, estos resultados demuestran que la 5'-UTR del HCV contiene un elemento IRES que juega un papel activo y crucial en el mecanismo de la iniciación interna para la traslación de proteínas del HCV.

El IRES es una de las regiones mas conservadas del genoma del HCV, reflejando su naturaleza esencial para la replicación viral y la síntesis de proteínas (13, 118, 122). A pesar de que ambas frecuencias 5' y 3' del IRES parecen jugar un papel en el control de la iniciación de la traslación (42, 109, 110, 113, 136), el requerimiento de la secuencia mínima para la función del i RES del HCV se ha correlacionado con una región entre los nucleótidos 44-354 (40). El sondeo bioquímico y el modelado por computadora indican que el IRES del HCV y su secuencia 5' se ha plegado en una estructura distinta que consiste de 4 dominios principales y un seudonudo (11 , 42, 122). El dominio I contiene una pequeña estructura de horquilla que no parece ser una parte funcional del elemento IRES mientras que los dominios II, II!, IV contienen la actividad del IRES del HCV (43, 111 ). Las relaciones entre las estructuras secundaria y terciaria del IRES del HCV y su función se han establecido recientemente (5, 55, 56, 99, 124). Ambos dominios II y ill consisten de múltiples tallos, bucles, y protuberancias que son importantes para la actividad IRES (23, 40, 51 , 52, 54, 56, 64, 74, 75, 93, 107, 108, 110, 124, 127, 131 , 139). El dominio II puede inducir cambios conformacionales en el ribosoma que se ha implicado en el proceso de decodificación (124). El dominio lll tiene el mayor grado de conservación estructural entre las diferentes familias del HCV. Comprende el núcleo del IRES del flavivirus y tiene 6 subdominios (40). Varios estudios han mostrado que el subdominio llld forma estructuras complejas secundarias/terciarias y es crítico para la actividad de iniciación (55, 56, 57, 124, 129). El dominio IV tiene una horquilla que abarca el codón de iniciación y es específico para el IRES del HCV (41 , 122), pero el rol preciso del dominio IV en la actividad del IRES se mantiene como una controversia (41 , 112). El papel del IRES del HCV es colocar la maquinaria traslacional cerca de un codón iniciador interno en el mARN viral. El mecanismo de iniciación de traslación del IRES del HCV difiere significativamente de la iniciación de traslación que depende la terminal 5' (7, 21 , 31 , 35, 81 , 96, 114, 123). La mayoría de los mARN de terminal celular utilizan un numero de factores de iniciación (Eif) que se requieren para el proceso de iniciación de traslación. Las etapas iniciales del proceso requieren proteínas que interactúan con la estructura de terminal 5' y que reúnan la subunidad ribosómica 40S a la región proximal terminal del mARN. Este complejo escanea entonces el 3' de la terminal hasta alcanzar un codón AUG en el cual se iniciara la traslación (21 , 114). Sin embargo, en el caso del HCV, el IRES reemplaza funcionalmente la estructura terminal 5', permitiendo que la subunidad ribosómica 40S en el elF3 se enlace directamente al ARN. El subdominio llld del IRES del HCV aloja el sitio de enlace para la subunidad ribosómica 40S y los únicos factores de iniciación que se requieren para la iniciación de traslación son elF2, elF3, y elF4E (15, 58, 94, 100, 120, 124). La proteína de enlace de tracto de la polipirimidina (PTB, por sus siglas en inglés) y el autoantígeno La son factores de iniciación de traslación no canónicos que se enlazan al IRES del HCV y mejoran su actividad (1 , 2, 3, 4, 5, 30, 48, 49, 53). La PTB, una proteína 57-kDa involucrada en la unión del ARN, también es necesaria para la iniciación de la traslación mediada por el IRES del mARN del picomavirus, y algunos mARN celulares (10, 11 , 36, 53, 59, 89, 92). El autoantígeno La, una proteína de ARN de doble hebra 52kDa sin enrollar también aumenta la actividad del poliovirus y los IRES celulares (38, 85, 86). Otros factores celulares involucrados en la iniciación de la traslación mediada por el IRES del HCV incluyen la subunidad alfa PSMA7 (62), la proteína ribosómica S5 (26), la proteína ribosómica S9 (24, 25 100) y hnRNPL (33). Sin embargo, el papel de estas proteínas de enlace del ARN en la iniciación de la traslación mediada por el IRES del HCV no esta clara. Recientemente, se reporto que la actividad del interferón (IFN) a contra la replicación del HCV podría apuntar a la iniciación de la traslación mediada por el IRES del HCV provocando una reducción los niveles de proteína La (117). Sin embargo un inhibidor que bloquea la interacción entre el IRES y los factores no canónicos podrían inhibir eficientemente la replicación del HCV y carecer de citotoxicidad. Actualmente, solo el interferón (IFN) a y la ribavirina de nucleósido análogo, en combinación, se comercializan para el tratamiento de la infección del HCV. Sin embargo, estos dos agentes son inmunomoduladores y tienen eficacia limitada, toxicidad relativamente alta, y costo elevado (80, 83, 84, 138). A pesar de que el inicio del tratamiento es variable entre los seis principales genotipos del HCV solo cerca de la mitad de todos los pacientes tratados responden a la terapia, sugiriendo que el virus codifica productos de proteína que pueden atenuar directa e indirectamente la acción antiviral del IFN. Los IFN se producen naturalmente en respuesta a la infección por virus, y exposición celular al IFN que da lugar a la expresión inducida de una variedad de genes estimulados por IFN (ISG, por sus siglas en ingles), muchos de los cuales tienen una función antiviral. La acción del ISG puede limitar la replicación del virus en múltiples puntos del ciclo de replicación. Se mantiene una necesidad por un medio mas efectivo de tratamiento de pacientes afligidos con el HCV. Específicamente, existe una necesidad por drogas antivirales novedosas que no provocan una resistencia cruzada a modalidades de tratamiento existentes, y que demuestran una sinergia con otros agentes anti HCV. Los solicitantes intentaron seriamente identificar candidatos para drogas que inhiban la infección por HCV y fueron exitosos en identificar compuestos de indol que son útiles como agentes de HCV. Sin limitarse a una teoría, se cree que los compuestos de la presente invención inhiben la iniciación, alargamiento y terminación, es decir traslación mediados por el IRES. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para inhibir la traslación de otros virus no dependientes del terminal que contienen un elemento IRES. Tales virus incluyen aquellos del género picornavirus, tales como poliovirus, virus de la hepatitis A y rinovirus; los del género coronavirus tales como SARS; aquellos del género arboviris; los del género flavivirus, tales como fiebre amarilla, dengue, y virus del Nilo occidental, virus del herpes, tales como el virus simplex del herpes y el virus del herpes asociado con el sarcoma de Kaposi, o cualquier otro virus con un modo similar de replicación. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para inhibir el VIH, o cualquier otro virus con un modo similar de traslación. Todos los documentos a los que se hace referencia en la presente se incorporan a manera de referencia en la presente solicitud como si presentaran completamente aquí.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se han identificado los compuestos que inhiben la infección por HCV, y se proporcionan métodos para su uso. En un aspecto de la invención los compuestos de la formula (I) se proveen siendo útiles en la prevención y/o tratamiento de la infección por HCV. Sin limitarse a una teoría, se cree que los compuestos de la presente invención inhiben la iniciación, alargamiento y terminación, es decir, traslación mediada por IRES. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles para inhibir y/o tratar otras infecciones virales en donde el virus contiene un elemento IRES. Tales virus incluyen aquellos del género picornavirus, tales como poliovirus, virus de la hepatitis A y rinovirus; los del género coronavirus tales como SARS; aquellos del género arboviris; los del género flavivirus, tales como fiebre amarilla, dengue, y virus del Nilo occidental, virus del herpes, tales como el virus simplex del herpes y el virus del herpes asociado con el sarcoma de Kaposi, o cualquier otro virus con un modo similar de replicación. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para inhibir el VIH, o cualquier otro virus con un modo similar de traslación. En otro aspecto de la invención, se proveen métodos para la prevención y/o tratamiento de la infección por HCV. En aun otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas comprenden los compuestos de la invención para la prevención y/o tratamiento de infección por HCV. En una modalidad, la invención esta dirigida a métodos para inhibir la iniciación y traslación mediados por el ¡RES del HCV que comprende administrar una cantidad de al menos un compuesto de la invención, efectivo para inhibir la iniciación y traslación mediadas por el IRES, a un sujeto en necesidad del mismo.

Modalidades de eiemplo Modalidad 1. Una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de infección viral de hepatitis C (HCV) que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amino; un o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, un grupo ciano, o un halógeno; o X junto con Y forman: Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -SO2Rx, en donde Rx es un alquilo de C-i a C6; un grupo ciano; un grupo -COOR?, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilo de Ci a C6 en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un arilo de C6 a Ce, un grupo -NHRb en donde Rb es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un haloalquilo, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, un alquilo de Ci a C6, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormente; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de C-i a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de C-i a C6; un alquilo de C-i a C6, sustituido opcionalmente con -ORc, en donde Rc es un arilo de C6 a C8 sustituido opcíonalmente con uno o más halógenos; o un grupo nitro; un grupo -NHRd, en donde Rd es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; un grupo -NHCORe en donde Re es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un haloalquilo, un alquilo de Ci a C6; o junto con X forman: R es un hidrógeno; un haloalquilo; un alquilo de CT a C6 sustituido opcionalmente con hidroxilo; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o R junto con R-i forma: R-i es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de C-i a C6; un -OCORf en donde Rf es un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C5; un alcoxi sustituido opoionalmente con un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de C-i a C6, el cual está sustituido opcionalmente con: un alcoxi, o un amino, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos de C-i a C6; o RT junto con R2 forma: Ri junto con R forma: R2 es: un alquilo de Ci a C6; un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un amino sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6; o Ri junto con R2 forma: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un agente anti HCV. Modalidad 2. La composición farmacéutica de la Modalidad 1 , en donde el agente anti HCV adicional se selecciona del grupo que consiste de ¡nterferón pegilado, ¡nterferón no pegilado, ribavirina, o profármacos o derivados de los mismos, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, una droga dirigida a inhibidores de monofosfato deshidrogenasa (IMPDH, por sus siglas en inglés), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, inhibidor de helicasa, y un agonista receptor tipo Toll. Modalidad 3. La composición farmacéutica de la Modalidad 1 , en donde X es un grupo amino o un hidrógeno. Modalidad 4. La composición farmacéutica de ¡a Modalidad 1 , en donde Y es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con: un arilo de C6 a Cs sustituido opcionalmente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo C-i a C6; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un halógeno. Modalidad 5. La composición farmacéutica de la Modalidad 1 , en donde Y es un grupo -COORx, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amíno sustituido opcionalmente con uno o más alquilo de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un arilo de C6 a C8, un grupo SRX en donde Rx es como se definió líneas arriba; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con: un arilo de C6 a C8; sustituido opcionalmente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con halógeno. Modalidad 6. La composición farmacéutica de la Modalidad 1 , en donde R es un alquilo de Ci a C6. Modalidad 7. La composición farmacéutica de ia Modalidad 6, en donde R es un grupo metilo. Modalidad 8. La composición farmacéutica de la Modalidad 6, en donde R, Ri y R2 son independientemente un alquilo de C-i a C6. Modalidad 9. La composición farmacéutica de la Modalidad 6, en donde el alquilo de Ci a C6 en R, Ri y R2 es independientemente un metilo o un etilo.

Modalidad 10. La composición farmacéutica de la Modalidad 1 , en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de: un alquilo de Ci a C6; y un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está sustituido opcionalmente con uno o dos alquilo de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a Ce; y un alcoxi sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, el cual está sustituido opcionaimente con: un amino, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6. Modalidad 11. La composición farmacéutica de la Modalidad 10, en donde Ri es un alquilo de Ci a C6. Modalidad 12. La composición farmacéutica de la Modalidad 11 , en donde Ri es un metilo o etilo. Modalidad 13. La composición farmacéutica de la Modalidad 12, en donde Ri es metilo o etilo. Modalidad 14. La composición farmacéutica de la Modalidad 1 , en donde R2 es un alquilo de Ci a C6. Modalidad 15. La composición farmacéutica de la Modalidad 14, en donde R2 es metilo. Modalidad 16. La composición farmacéutica de la Modalidad 1 , en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de los siguientes compuestos: Modalidad 17. La composición farmacéutica de la Modalidad 1 , en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de los siguientes compuestos: Modalidad 18. Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la infección de Hepatitis C viral (HCV) que comprende al menos uno de los siguientes compuestos: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Modalidad 19. Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la infección de Hepatitis C viral (HCV) que comprende al menos uno de los siguientes compuestos: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Modalidad 20. La composición farmacéutica de la Modalidad 17, en donde la composición comprende además un agente anti HCV adicional seleccionado del grupo que consiste de interferón pegilado, un interferón no pegiiado o profármacos o derivados de los mismos, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polímerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, una droga dirigida a inhibidores de monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, ¡nmunomoduladores, inhibidor de helicasa, y un agonista receptor tipo Toll. Modalidad 21. Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la infección de Hepatitis C viral (HCV) que comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde: X es amino o hidrógeno; Y es un grupo -COORx, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un arilo de C6 a C8, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un halógeno; R es un alquilo de Ci a C6; Ri es un alquilo de Ci a C6 o Ri se selecciona del grupo que consiste de un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un amino, en donde el grupo amino está sustituido opcionaimente con uno o dos alquilos Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un amino opcionalmente sustituido con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquiios de Ci a C6; y un alcoxi sustituido opcionaimente con un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, el cual está sustituido opcionalmente con: un amino, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6; y R2 es un alquilo de Ci a C6 o un amino sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente anti HCV adicional y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Modalidad 22. La composición farmacéutica de la Modalidad 21 , en donde la composición comprende además un agente anti HCV seleccionado del grupo que consiste de ¡nterferón pegilado, un interferón no pegilado o profármacos o derivados de los mismos, un un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, una droga dirigida a inhibidores de monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, inhibidor de helicasa, y un agonista receptor tipo Toll. Modalidad 23. La composición farmacéutica de la Modalidad 21 , en donde R es un grupo metilo. Modalidad 24. La composición farmacéutica de la Modalidad 21 , en donde R, Ri y R2 son independientemente un alquilo de Ci a C6. Modalidad 25. La composición farmacéutica de la Modalidad 24, en donde dicho alquilo de Ci a Ce en R, Ri y R2 es independientemente un metilo o etilo. Modalidad 26. La composición farmacéutica de la Modalidad 21 , en donde Ri es un alquilo de Ci a C6. Modalidad 27. La composición farmacéutica de la Modalidad 26, en donde Ri es metilo o etilo. Modalidad 28. La composición farmacéutica de la Modalidad 21 , en donde R2 es un alquilo de Ci a C6. Modalidad 29. La composición farmacéutica de la Modalidad 21 , en donde R2 es metilo. Modalidad 30. Un método para tratar a un sujeto para una infección de Hepatitis C viral (HCV), o para prevenir que un sujeto sea infectado con HCV, que comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibitoria de HCV de al menos un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amino; un o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8, sustituido opcíonalmente con: un grupo aicoxi, un grupo ciano, o un halógeno; o X junto con Y forman: Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -SO2Rx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un grupo ciano; un grupo -COOR?, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilo de Ci a C6 en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un arilo de Ce a C8, un grupo -NHRb en donde Rb es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un haloalquilo, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, un alquilo Ci a Ce, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormente; un heteroariio de 5 ó 6 miembros sustituido opcionaimente con: un arilo de Ce a C8 sustituido opcionaimente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6; un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con -ORc, en donde Rc es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o un grupo nitro; un grupo -NHRd, en donde Rd es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; un grupo -NHCORe en donde Re es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un haloalquilo, un alquilo de Ci a C6; o juntos con X forman: R es un hidrógeno; un haloalquilo; un alquilo de Ci a Ce sustituido opcionalmente con hidroxilo; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o R junto con Ri forma: Ri es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de Ci a C6; un -OCORf en donde Rf es un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amíno está sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6; un alcoxi sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, el cual está sustituido opcionaimente con: un alcoxi, o un amino, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos de Ci a C6; o Ri junto con R2 forma: Ri junto con R forma: R2 es: un alquilo de Ci a C6; un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un amino sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6; o Ri junto con R2 forma: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Modalidad 31. El método de la Modalidad 30, en donde dicho método comprende íambién administrar un agente anti HCV adicional. Modalidad 32. El método de la Modalidad 30, en donde el agente anti HCV adicional se selecciona del grupo que consiste de interferón pegilado, interferón no pegilado, ribavirina, o profármacos o derivados de los mismos, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, una droga dirigida a inhibidores de monofosfato deshidrogenasa (IMPDH, por sus siglas en inglés), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, inhibidor de helicasa, y un agonista receptor tipo Toli. Modalidad 33. El método de la Modalidad 30, en donde X es un grupo amino o un hidrógeno. Modalidad 34. El método de la Modalidad 30, en donde Y es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo Ci a C6; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un halógeno. Modalidad 35. El método de la Modalidad 30, en donde Y es un grupo -COORx, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un grupo - CORa, en donde Ra es: un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un arilo de C6 a C8, un grupo SRX en donde Rx es como se definió líneas arriba; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con: un arilo de C6 a C8; sustituido opcionaimente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8 sustituido opcionaimente con halógeno. Modalidad 36. El método de la Modalidad 30, en donde R es un alquilo de Ci a C6. Modalidad 37. El método de la Modalidad 36, en donde R es un grupo metilo. Modalidad 38. El método de la Modalidad 30, en donde R, Ri y R2 son independientemente un alquilo de Ci a CQ.

Modalidad 39. El método de la Modalidad 38, en donde el alquilo de Ci a C6 en R, Ri y R2 es independientemente un metilo o un etilo. Modalidad 40. El método de la Modalidad 30, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de: un alquilo de Ci a Ce, y un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está sustituido opcionalmente con uno o dos alquilo de O¡ a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6; y un alcoxi sustituido opcionalmeníe con un heterociclo de 5 a 8 miembros susíiíuido opcionalmeníe con un alquilo de Ci a C6, el cual esíá susíituido opcionalmente con: un amino, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a e. Modalidad 41. El método de la Modalidad 40, en donde Ri es un alquilo de Ci a C6. Modalidad 42. El método de la Modalidad 41 , en donde Ri es un metilo o etilo. Modalidad 43. El método de la Modalidad 30, en donde R2 es alquilo de Ci a C6. Modalidad 44. El método de la Modalidad 43, en donde R2 es metilo. Modalidad 45. El método de la Modalidad 30, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de los siguientes compuestos: Modalidad 46. El método de la Modalidad 30, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de los siguieníes compuestos: Modalidad 47. Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la infección de Hepatiíis C viral (HCV) que comprende al menos uno de los siguientes compuestos: o una sal farmacéuticameníe acepíable de los mismos, junio con un excipieníe farmacéuíicameníe aceptable.

Modalidad 48. Un método para el traíamienío o la prevención de la infección de Hepaíiíis C viral (HCV) que comprende al menos uno de los siguientes compuestos: Modalidad 49. Un método para tratar a un sujeto para una prevención o tratamiento de la infección de Hepatitis C viral (HCV), o para evitar que un sujeío sea infecíado con HCV, que comprende una cantidad de un compuesto inhibidor de HCV que tiene la siguiente fórmula: en donde: X es amino o hidrógeno; Y es un grupo -COORx, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a CQ, en donde los alquilos están sustiluidos opcionalmeníe con un arilo de C6 a C8, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros susíiíuido con: un arilo de e a Cs susíiluido opcionalmente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8 sustituido opcionaimente con un halógeno; R es un alquilo de Ci a C6; Ri es un alquilo de d a C6 o Ri se selecciona del grupo que consiste de un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino esíá opcionalmenle susíiíuido con uno o dos alquilos Ci a C6, en donde los alquilos esíán sustituidos opcionalmente con un amino, en donde el grupo amino está sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos Ci a C6, en donde los alquilos esíán susíiíuidos opcionalmeníe con un amino opcionalmeníe susíiíuido con un amino susíiiuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de Ci a C6; y un alcoxi sustiíuido opcionalmente con un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, el cual está sustituido opcionalmente con: un amino, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6; y R2 es un alquilo de Ci a C6 o un amino susíiíuido opcionalmeníe con un alquilo de Ci a C6; o una sal farmacéuíicameníe acepíable del mismo y un excipieníe farmacéuíicameníe acepíable. Modalidad 50. El método de la Modalidad 49, en donde el método comprende iambién administrar un ageníe anfi HCV adicional. Modalidad 51. El método de la Modalidad 50, en donde dicho agente anti HCV se selecciona del grupo que consiste de interferón pegilado, un interferón no pegilado o profármacos o derivados de los mismos, un un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibróíico, un inhibidor de caspasa, una droga dirigida a inhibidores de monofosfaío deshidrogenasa (IMPDH), íimosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, inhibidor de helicasa, y un agonista receptor tipo Toll. Modalidad 52. Un método para íraíar a un sujeto para una infección de Hepatiíis C viral (HCV) que comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibitoria de HCV de al menos uno de los siguientes compuestos: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos junio con un excipieníe farmacéuíicamente acepíable.

Modalidad 53. Un método para tratar a un sujeto para una infección de Hepatitis C viral (HCV) que comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibitoria de HCV de al menos uno de los siguientes compuestos: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticameníe aceptable.

Modalidad 54. El método de la Modalidad 53, en donde la composición comprende además un ageníe aníi HCV adicional seleccionado del grupo que consiste de interferón pegilado, un interferón no pegilado o profármacos o derivados de los mismos, un un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un aníifibróíico, un inhibidor de caspasa, una droga dirigida a inhibidores de monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, inhibidor de helicasa, y un agonista recepíor íipo Toll. Modalidad 55. Un compuesío que tiene una de ias siguientes fórmulas: 6 10 15 20 Modalidad 56. Un compuesto que tiene una de las siguientes fórmulas: Modalidad 57. Un méíodo para íraíar o prevenir una infección por un virus en un sujeto, en donde dicho virus comprende un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES), que comprende administrar a dicho sujeío una composición farmacéuííca que comprende una cantidad inhibitoria viral de al menos un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amino; un o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, un grupo cíano, o un halógeno; o X junto con Y forma: Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -SO2Rx, en donde Rx es un alquilo de C| a C6; un grupo ciano; un grupo -COOR?, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un arilo de Ce a C8, susíiíuido opcionalmente con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino sustituido opcíonalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6 en donde los alquilos están susíiíuidos opcionalmeníe con un arilo de C6 a C8, un grupo -NHRb en donde Rb es: un arilo de C6 a C8 susíituido opcionalmente con: un haloalquilo, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, un alquilo de Ci a C6, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormente; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmente con: un arilo de C6 a C8 sustiíuido opcionalmeníe con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros susíiíuido opcionalmeníe con un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a Ce', un alquilo de Ci a C6, susíiíuido opcionalmeníe con -ORc, en donde Rc es un arilo de C6 a C8 susíiíuido opcionalmeníe con uno o más halógenos; o un grupo nitro; un grupo -NHRd, en donde Rd es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; un grupo -NHCORe en donde Re es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un haloalquilo, un alquilo de Ci a C6; o junto con X forma: R es un hidrógeno; un haloalquilo; un alquilo de Ci a Ce sustituido opcionalmente con hidroxilo; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8 sustiíuido opcionalmeníe con uno o más halógenos; o R junto con Ri forma: Ri es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de Ci a C6; un -OCORf en donde Rf es un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi sustiíuido opcionalmeníe con un grupo amino, en donde el grupo amino esíá susíiíuido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustiíuidos opcionalmeníe con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6; un alcoxi sustiíuido opcionalmeníe con un heíerociclo de 5 a 8 miembros susíiíuido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, el cual está susíiíuido opcionalmenfe con: un alcoxí, o un amino, opcionalmeníe susíiíuido con uno o dos alquilos de Ci a C6; o Ri junio con R2 forma: Ri junto con R forma: R2 es: un alquilo de Ci a C6; un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un amino sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6; o Ri junto con R2 forma: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Modalidad 58. El método de la Modalidad 57, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente antiviral adicional. Modalidad 59. El método de la Modalidad 58, en donde el agente antiviral adicional se selecciona del grupo que consiste de iníerferón pegilado, ¡nterferón no pegilado, ribavirina, o profármacos o derivados de los mismos, un inhibidor de glucosídasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibróíico, un inhibidor de caspasa, una droga dirigida a inhibidores de monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintéíica, vacunas terapéuíicas, inmunomoduiadores, inhibidor de helicasa, y un agonisía receptor tipo Toll. Modalidad 60. Un método para tratar o prevenir una infección por un virus en un sujeto, en donde dicho virus comprende un sitio de entrada de ribosoma iníerno (IRES), que comprende adminisírar a dicho sujeío una composición farmacéuíica que comprende una caníidad inhibitoria viral de al menos un compuesto que fiene la siguiente fórmula: en donde X es: amino o hidrógeno; Y es: un grupo -COOR?, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino susíiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de Ci a C6 en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un arilo de C6 a C8, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmente con un arilo de C6 a C8 sustituido con un alcoxi, un halógeno; R es un alquilo de Ci a C6; Ri es un alquilo de Ci a C6 o Ri se selecciona del grupo que consiste de: un alcoxi susíiíuido opcionalmeníe con un grupo amino, en donde el grupo amino esíá susíiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos esfán sustituidos opcionalmente con un amino sustiíuido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6; un alcoxi sustiíuido opcionalmeníe con un heíerociclo de 5 a 8 miembros susíituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, el cual esíá sustituido opcionalmente con: un amino, opcionalmente susíituido con uno o dos alquilos de Ci a C6; y R2 es: un alquilo de C1 a C6 o un amino sustituido opcionalmente con un alquilo de C1 a C6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuíicameníe acepíable. Modalidad 61. El méíodo de la Modalidad 60, en donde dicha composición farmacéuíica comprende además un ageníe aníiviral adicional. Modalidad 62. El méíodo de la Modalidad 61 , en donde el ageníe antiviral adicional se selecciona de! grupo que consiste de interferón pegilado, interferón no pegilado, ribavirina, o profármacos o derivados de los mismos, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, una droga dirigida a inhibidores de monofosfato deshidrogenasa (¡MPDH), timosina alfa 1 siníéíica, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, inhibidor de helicasa, y un agonista receptor íipo Toll. Modalidad 63. Una composición farmacéuíica para afectar la actividad viral IRES en un sujeto infectado con un virus, que comprende al menos un compuesío que iiene la siguiente fórmula: en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amino; un o un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8, sustiíuido opcionalmeníe con: un grupo alcoxi, un grupo ciano, o un halógeno; o X junto con Y forma: Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -SO2Rx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un grupo ciano; un grupo -COOR?, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmeníe con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino susíituído opcionalmeníe con uno o dos alquilo de Ci a C6 en donde los alquilos esíán sustituidos opcionalmente con un arilo de Ce a C8, un grupo -NHRb en donde Rb es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un haloalquilo, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, un alquilo de Ci a C6, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormente; un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros susíiíuido opcionalmenfe con: un arilo de C6 a Cs sustituido opcionalmente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de d a Ce, un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros susíiíuido opcionalmente con un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6; un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con -ORc, en donde Rc es un arilo de C6 a C8 sustiíuido opcionalmeníe con uno o más halógenos; o un grupo nitro; un grupo -NHRd, en donde Rd es un arilo de C6 a C8 susíiíuido opcionalmente con un alcoxi; un grupo -NHCORe en donde Re es: un arilo de C6 a C8 sustiíuido opcionalmente con un haloalquilo, un alquilo de C? a C6; o juntos con X forma: R es un hidrógeno; un haloalquilo; un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con hidroxilo; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8 sustiíuido opcionalmente con uno o más halógenos; o R junto con Ri forma: Ri es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de Ci a C6; un -OCORf en donde Rf es un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amíno está susíiíuido opcionalmente con uno o dos aiquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustiíuidos opcionalmenie con un amino susíiíuido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6; un alcoxi sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 a 8 miembros sustifuido opcionalmeníe con un alquilo de Ci a C6, el cual esíá susíiíuido opcionalmente con: un alcoxi, o un amino, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos de Ci a Ce; o Ri junto con R2 forma: Ri junto con R forma: R2 es: un alquilo de Ci a CT; un heferocíclo de 5 ó 6 miembros; un amino susíiíuido opcionalmeníe con un alquilo de Ci a C6; o Ri junio con R2 forma: o una sal farmacéuíicameníe aceptable de los mismos, junto con compuesto conocido en la técnica para afectar la actividad IRES y un excipiente farmacéuíicameníe acepiable. Modalidad 64. La composición farmacéuíica de la Modalidad 50, en donde el compuesío conocido en la técnica para afecíar la actividad IRES afecta la traslación mediada por IRES de las proteínas virales. Modalidad 65. Una composición farmacéutica para afectar la actividad viral de IRES en un sujeto infectado con un virus, que comprende al menos un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde X es: amino o hidrógeno; Y es: un grupo -COOR?, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino susíiíuido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6 en donde los alquilos están sustiíuidos opcionalmeníe con un arilo de C6 a C8, un grupo -SRX, en donde RX es como se definió líneas arriba; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmeníe con un arilo de C6 a C8 sustituido con un alcoxi, un halógeno; R es un alquilo de Ci a C6; Ri es un alquilo de Ci a C6 o Ri se selecciona del grupo que consiste de: un alcoxi sustiíuido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está susíiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de O¡ a C6, en donde los alquilos esíán sustiíuidos opcionalmeníe con un amino susíituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6; un alcoxi sustiíuido opcionalmente con un heterociclo de 5 a 8 miembros susíiíuido opcionalmeníe con un alquilo de Ci a C6, el cual esíá susíiíuido opcionalmeníe con: un amino, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos de Ci a C6; y R2 es: un alquilo de C? a C6 o un amino sustiíuído opcionalmente con un alquilo de Ci a C6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un compuesto conocido en la técnica para afecíar la aciividad de IRES y un excipieníe farmacéuíicamente acepfable. Modalidad 66. El método de la Modalidad 65, en donde dicho compuesto conocido en la técnica para afectar la actividad IRES afecta la traslación mediada por IRES de las proteínas virales. Modalidad 67. Un método para afectar la actividad viral IRES en un sujeto infectado con un virus, que comprende administrar a dicho sujeto al menos una composición farmacéutica que tiene la siguiente fórmula: en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amino; un o un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8, susíituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, un grupo cíano, o un halógeno; o X junto con Y forma: Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -SO2Rx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un grupo ciano; un grupo -COOR?, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amíno sustifuido opcionalmente con uno o dos alquilo de Ci a C6 en donde los alquilos están susíiíuidos opcionalmenie con un arilo de C6 a C8, un grupo -NHRb en donde Rb es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un haloalquilo, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, un alquilo de Ci a C6, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormente; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros susíiíuido opcionalmente con: un arilo de Ce a C8 susfiíuido opcionalmeníe con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros susíííuido opcionalmente con un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de O| a C6; un alquilo de Ci a C6, susíiíuido opcionalmente con -ORc, en donde Rc es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o un grupo nitro; un grupo -NHRd, en donde Rd es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; un grupo -NHCOR8 en donde Re es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un haloalquilo, un alquilo de Ci a C6; o juntos con X forman: R es un hidrógeno; un haloalquilo; un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con hidroxilo; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o R junto con Ri forma: Ri es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de Ci a C6; un -OCORf en donde Rf es un heferociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi susfituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están susíiíuidos opcionalmente con un amino sustiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de Ci a C6; un alcoxi sustituido opcionalmente con un heterocicio de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, el cual está sustiíuido opcionalmeníe con: un alcoxi, o un amino, opcionaimeníe susiiiuido con uno o dos alquilos de Ci a C6; o Ri junto con R2 forma: Ri junto con R forma: R2 es: un alquilo de Ci a C6; un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un amino sustiíuido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6; o Ri junto con R2 forma: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Modalidad 68. Un método para afectar la actividad IRES en un sujeto infectado con un virus, que comprende administrar a dicho sujeto con al menos un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde X es: amino o hidrógeno; Y es: un grupo -COOR?, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6 en donde los alquilos están sustiíuidos opcionalmeníe con un arilo de C6 a C8, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8 sustituido con un alcoxi, un halógeno; R es un alquilo de Ci a C6; Ri es un alquilo de C¡ a C6 o Ri se selecciona del grupo que consiste de: un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están suslituidos opcionalmente con un amino susíiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de Ci a C6; un alcoxi susíiíuido opcionalmente con un heterociclo de 5 a 8 miembros susíiíuido opcionalmeníe con un alquilo de Ci a C6, el cual esíá sustiíuido opcionalmente con: un amino, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos de O? a C6; y R2 es: un alquilo de C? a C6 o un amino sustituido opcionalmente con un alquilo de C1 a C6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra ia construcción de quimera de HCV-PV. La estructura de ARN tipo hoja de trébol de PV, una terminal de señal de replicación con actuación cis esencial con la proteína enlazada a genoma PVg. se localiza en la terminal 5' del genoma. Los cuadros sólidos (HCV) y abiertos (PV) ilustran estructuras de lectura abierta que codifican polipéptidos virales.

La posición del gen de fragmento central del HCV (los primeros 123 aminoácidos) se denota por medio de un Núcleo ?. En general, la secuencia específica del HCV en el HCV-PV abarca desde los nucleótidos 18 al 710 (139).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se han identificado los compuestos que modifican la traslación del HCV y se proporcionan los métodos de uso de estos compuestos para prevenir o tratar la infección por el HCV. Sin limitarse a una teoría, se cree que los compuesíos de la presente invención inhiben la iniciación y íraslación mediada por un IRES. El IRES del HCV dirige la íraslación de la poliproíeína viral que se procesa posí traslacionalmente en al menos 10 proteínas virales maduras, incluyendo los núcleos de proteínas estructurales (nucleocápside putativo), E1 y E2 y las proteínas no estructurales (NS) NS2 a NS5B.

A. Compuestos de la Invención En un aspecto de ia invención, se proveen compuestos de la invención que pueden ser útiles para evitar o íraíar una infección por HCV.

Los compuesíos preferidos de la presenfe invención úíiles en la inhibición de la iniciación o íraslación mediada por un IRES del HCV incluyen aquellos de la Fórmula (i) como se muesíra a coníinuación. en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amíno; un o un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8, susíiíuido opcionalmente con: un grupo alcoxi, un grupo ciano, o un halógeno; o X junto con Y forman: Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -SO2Rx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un grupo ciano; un grupo -COOR?, en donde Rx es un alquilo de O| a C6; un arilo de C6 a C8, sustiíuido opcionalmeníe con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino susíiíuido opcionalmente con uno o dos alquilo de Ci a C6 en donde los alquilos están susfituidos opcionalmente con un arilo de C6 a C8, un grupo -NHRb en donde Rb es: un arilo de C6 a C8 susíiíuído opcionalmeníe con: un haloalquilo, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, un alquilo de Ci a C6, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormente; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6; un alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con -ORc, en donde Rc es un arilo de C6 a C8 sustituido opcíonalmente con uno o más halógenos; o un grupo nitro; un grupo -NHRd, en donde Rd es un arilo de C6 a C8 sustituido opcíonalmente con un alcoxi; un grupo -NHCORe en donde Re es: un arilo de CT a C8 sustituido opcionalmente con un haloalquilo, un alquilo de Ci a C6; o juntos con X forman: R es un hidrógeno; un haloalquilo; un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con hidroxilo; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de CT a C8 susfifuido opcionalmeníe con uno o más halógenos; o R junto con Ri forma: Ri es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de Ci a C6; un -OCORf en donde Rf es un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi susíiíuido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está susíiíuido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos esíán sustituidos opcionalmente con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a Ce; un alcoxi sustifuido opcionalmenie con un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, el cual esíá susíiíuido opcionalmeníe con: un alcoxi, o un amino, opcionalmeníe sustituido con uno o dos alquíios de Ci a C6; o Ri junto con R2 forma: Ri junto con R forma: R2 es: un alquilo de Ci a Ce', un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un amino susíiíuido opcionalmeníe con un alquilo de Ci a CT; o Ri junio con R2 forma: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un agente anti HCV adicional y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad preferida, un compuesto o una composición de la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula I, en donde el compuesto de la Fórmula I no es un Compuesto 1 , Compuesío 4, ompuesto 51 , o Compuesto 52, Tai como se emplea aquí, el término "alquilo" se refiere en general con radicales de hidrocarbílo saturados de configuración recta.

Ramificada o cíclica, o combinaciones de cíclica y ramificada o recta, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo, ciciohexilo, n-heptilo, ocíilo, n-octilo, y similares. En algunas modalidades, los sustiíuyeníes de alquilo pueden ser grupos alquilo de Ci a C8 ó de C-i a C6. Ta! como se emplea en la presente, "alquileno" se refiere en general a radicales de alquenos lineales, ramificados o cíclicos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono, tales como grupos alquíleno de C a C6 incluyendo 3-propenilo. Tal como se emplea en la preseníe, "arilo- se refiere a una estructura de anillo aromático carbocíclico. Se incluyen en ei alcance de los grupos arilo anillos aromáíicos que tienen de cinco a vente áíomos de carbono. Las esírucíuras de anillos de arilo incluyen compuesíos que tienen una o más estrucíuras de anillo, tales como compuestos mono, bi, o íricíclicos. Ejemplos de grupos arilo incluyen esírucíuras de anillos de fenilo, iolilo, aníracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenanirenilo (es decir, fenaníreno), y naftilo (es decir, naftaleno). En ciertas modalidades, el grupo arilo puede esíar opcionalmente sustituido. Tal como se usa aquí, "heteroarilo" se refiere a esírucíuras cíclicas de anillos aromáíicos en las cuales uno o más áíomos en el anillo, el o los heíeroáíomos, es un elemento difereníe al carbono. Los heferoáíomos son íípícameníe áíomos de O, S ó N. Deníro del alcance de heíeroarilo se incluyen, y son elegibles independieníemeníe, esírucíuras de anillos de heteroarilo de O, N, y S. La esírucíura de anillo puede incluir compuesíos de una o más esírucíuras de anillo, íales como compuestos mono, bi o tricíclicos. En algunas modalidades, los grupos heteroarílo pueden seleccionarse de grupos heteroarilo que contienen dos o más heteroátomos, tres o más heíeroátomos, o cuatro o más heteroátomos. Las estrucíuras de anillo de heferoarilo pueden seleccionarse de aquellas que contienen cinco o más átomos, seis o más átomos, u ocho o más átomos. Ejemplos de estrucíuras de anillo de heieroarilo incluyen: acridina, bencimídazol, benzoxazol, benzodioxol, benzofurano, 1 ,3-diazina, 1 ,2-diazina, 1 ,2-diazol, 1 ,4-diazanaftaleno, furano, furazano, imidazol, indol, isoxazol, isoquinolina, isotiazol, oxazo!, purina, pridazina, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinoxalina, tiazol, íiofeno, 1 ,3,5-íriazina, 1 ,2,4-íriazina, 1 ,2,3-triazina, teírazol y quinazolina. Tal como se emplea en la preseníe "heíerociclo" se refiere a esíructuras de anillos cíclicos en las cuales uno o más áíomos en el anillo, el o los heteroátomos, es un elemento diferente al carbono. Los heteroáíomos son típicamente átomos de O, S ó N. Dentro del alcance del heterociclo se incluyen, y se seleccionan de manera independiente, esírucíuras de anillos heíerocíclicos de O, N, y S. La esírucíura del anillo puede incluir compuesíos que tienen una o más estrucíuras de anillo, íales como compuesíos mono, bi o tricíclicos. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinílo, hidantoinilo, valerolacíamilo, oxiranilo, oxefanilo, tetrahidrofuranilo, íetrahidropíranilo, tetrahidropiridinílo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidroíiofenilo o tetrahidrotiopiranilo y similar. En cierías modalidades pueden esíar opcionalmeníe susíiíuidos. Tal como se emplea en la preseníe, "alcoxi" se refiere en general a un grupo con la esírucíura -O-R. En cierías modalidades, R puede ser un grupo alquilo, íal como un grupo alquilo de C? a C8. Para propósitos de la presente invención, los sustiiuyeníes halo pueden seleccionarse independientemente de los halógenos tales como flúor, cloro, bromo, yodo, y astatino. Un grupo haloalquilo es un grupo alquilo, como se definió líneas arriba, sustiíuido con uno o más halógenos. Un haloalcoxi es un grupo alcoxi, como se definió líneas arriba, susíiíuido con uno o más halógenos. Para propósitos de la preseníe invención, en donde una o más funcionalidades que abarcan X, Y, R, Ri y R2 se incorporan en una molécula de Fórmula (I), cada funcionalidad que aparece en un siíio en la molécula preseníada puede seleccionarse independientemente, y según sea apropiado, puede estar independientemente sustituida. Además, en donde se preseníe un sustiíuyeníe más genérico para cualquier posición en las moléculas de la preseníe invención, se eníiende que el susíifuyenfe genérico puede reemplazarse con sustiíuyeníes más específicos, y las moléculas resultantes se encuentran dentro del alcance de las moléculas de la presente invención. Por "susíiíuido" u "opcionalmeníe susíiíuido" se eníiende que el susíituyente paríicular puede sustituirse con un grupo químico conocido por alguien con experiencia en ia técnica para que sea apropiado para el sustituyente referido, a menos que se mencione específicamente un grupo químico. Ejemplos de susíituyentes X incluyen los siguieníes, en donde * indica la ligadura de unión de la molécula de andamiaje.

Los suslituyeníes X preferidos incluyen un grupo amino o un hidrógeno. Particularmente los sustiíuyeníes X preferidos incluyen un grupo amino.

Los susíiíuyeníes Y de ejemplo incluyen los siguieníes, en donde indica ia ligadura de unión de la molécula de andamiaje.

Los sustiíuyentes Y preferidos incluyen los siguientes, en donde * indica la ligadura de unión de la molécula de andamiaje.

Los sustiíuyentes R de ejemplo incluyen los siguieníes, en donde * indica la ligadura de unión de la molécula de andamiaje.

Los sustiíuyeníes R preferidos incluyen alquilo de Ci a Ce y los susíituyeníes R más preferidos incluyen meíilo. Los sustituyeníes Ri de ejemplo incluyen los siguientes, en donde * indica la ligadura de unión de la molécula de andamiaje.

Los susíiíuyeníes Ri preferidos incluyen los siguieníes, en donde indica la ligadura de unión de la molécula de andamiaje.

Los susiiíuyeníes R2 de ejemplo incluyen los siguieníes, en donde * indica la ligadura de unión de la molécula de andamiaje.

Los sustiíuyeníes R2 preferidos incluyen los siguieníes, en donde * indica la ligadura de unión de la molécula de andamiaje.

Los compuestos de la invención incluyen los siguientes: Los compuestos anteriores se prepararon usando los esquemas y ejemplos presentados más adelante- Otros métodos de producción de estos compuestos son conocidos por alguien con experiencia en la técnica. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los siguientes: B. Preparación de Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención pueden producirse en cualquier forma conocida en la técnica. A manera de ejemplo, ios compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con ios siguientes esquemas generales. Los compuestos de íienopiridina de la presente invención pueden obtenerse vía una metodología sintética estándar bien conocida. Todos los materiales iniciales e intermediarios para preparar los compuestos en la invención están comerciaimeníe disponibles o pueden prepararse a partir de maíeriales comercialmente disponibles usando méíodos de síntesis y reactivos conocidos.

Los compuestos de fórmula I, representados por ia estructura II, en donde R3 representa un grupo deficiente de electrones, íal como arilo, heíeroarilo, ciano, COORc, CORd, CONRaRb, NO2, CONRaSO2Re, S02Re y S02NRaRb, pueden prepararse usando el método ilustrado en el Esquema A. i. ESQUEMA A ¡i El íraíamienio de 1 ,3-dicetonas A1 con 2-cianotíoacetamida A2 en un solvente apropiado, tal como alcohol o un solvente aprótico polar, en presencia de una base orgánica o inorgánica, fal como írieíiiamina a una temperatura desde la del ambiente hasta 80°C da el intermediario 2-mercapto-3-cianopiridina A3. A3 puede tratarse directamente con A4, en donde L represenía un grupo saliente adecuado, el cual se une a un metileno activado, en presencia de una base, tal como metóxido de sodio (NaOMe), para dar compuestos de fórmula II. Preferentemente, A3 puede separarse usando un procedimiento de preparación acuosa estándar, después tratarse con A4 en un solvente polar, tal como dimeíilformamida (DMF), en presencia de una base, lal como carbonaío de poíasio (K2CO3), a una íemperaíura elevada, por ejemplo, 50-90°C, para dar compuesíos de la fórmula II. También puede emplearse hidruro de sodio para la íransformación de sustratos menos reactivos. Alternaíivamente, los compuestos de fórmula I, representados por la estrucíura II pueden prepararse usando el método ilusírado en el Esquema B. il. ESQUEMA B B1 B2 B3 RS i! La condensación de aldehidos B1 y 2-cianoíioacefamida B2 en un solveníe adecuado, íal como alcohol, en presencia de óxido de aluminio da el intermediario B3. La condensación de B3 con ceíonas B4 en presencia de una base, por ejemplo, piperidina o hexametildisilizano poíásico (KHMDS), seguido por el cierre del anillo y auto oxidación da los intermediarios, 2-mercapío-3-cianopirídínas B5. La conversión de B5 a compuesíos de la fórmula II puede realizarse mediante el traíamienío de B5 con B6 usando el méíodo descrito anteriormente. Los compuestos de la Fórmula I, represeníados por la esírucíura lll íambién pueden prepararse usando el méíodo ilusírado en el Esquema C.

Ul. ESQUEMA C III El íraíamienío de celoamínas C1 con 2-cianotioaceíamida C2 en un solvente adecuado, tal como alcohol o un solvente polar aprótíco, en presencia de una base inorgánica, íal como íriefilamina a una temperaíura desde la del ambiente hasía 80°C da el intermediario 2-mercapío-3-cianopiridinas C3. Los compuestos C3 pueden convertirse entonces a los compuestos de la fórmula lll usando el método descrito anteriormente. Los compuestos de la fórmula I, representados por la estrucíura IV pueden prepararse usando el método ¡lusírado en el Esquema D.

IV. ESQUEMA D D1 D2 El acetato de 5-tienopiridinilo D1 , preparado usando el méíodo ilustrado en los Esquemas A y B (fueron Ri = OAc), puede convertirse a D2 usando hidrólisis básica estándar. Los compuestos D2 pueden íraíarse con 1 ,2-dihaloetano D3, íal como 1-bromo-2-cloroefano, en un solvente adecuado íal como acetoniírilo, en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de poíasio, a una temperatura elevada, íípicameníe de 50 a aproximadameníe 90°C, a compuesíos D4. El tratamiento de D4 con una amina primaria o secundaria D5, en un solvente adecuado en presencia de una base da compuestos de la fórmula IV. Los compuestos de la fórmula I, represeníados por la estructura V pueden prepararse usando el método ilusírado en el Esquema E.

V. ESQUEMA E E1 La 5-hidroxilienopiridina E1 , preparada usando el método ilustrado en ei Esquema D, puede acetilarse con compuestos del tipo E2 en presencia de una base para dar compuestos de la fórmula V. Los compuesíos de la fórmula I, represeníados por la estructura VI pueden prepararse usando el método ilusírado en el Esquema F.

VI. ESQUEMA F El compuesto F1 puede írafarse con anhídrido írifluorosulfónico en un solveníe adecuado íal como diclorometano en presencia de una base, por ejemplo 4-dimetílaminopiridina, para dar F2. El íraíamienío de F2 con ácidos arilbórícos F3 usando la metodología de acoplamiento de Suzuki en presencia de un caíalizador de paladio da compuesíos de fórmula VI.

Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura II pueden prepararse usando el método ilustrado en el Esquema G.

Vil. ESQUEMA G Las tienopiridinas de tipo G3, en donde L representa un grupo saliente adecuado, preferentemente halógeno, tal como C1 y Br, pueden prepararse mediante el traíamienío de G1 con G2, en presencia de una base.

El íraíamíento de G3, con una variedad de aminas G4 a una temperatura elevada da compuestos de fórmula Vil. Los compuestos de la fórmula I, representados por la esíructura VIH pueden prepararse usando ei método ilustrado en el Esquema H.

VIH. ESQUEMA H El trafamienfo de 3-aminoíienopiridinas H1 , preparadas usando el método ¡lustrado en los Esquemas A, o B, con 2,5-dimetoxiíetrahidrofurano en presencia de un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido acético, en un solvente adecuado, o el uso de ácido acético como el solvente a una temperaíura de 20 a 90°C, da ¡os compuestos de la fórmula VIII. Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura IX pueden prepararse usando el método ilusírado en el Esquema I.

IX. ESQUEMA I Las 3-aminotienopiridinas 11 , preparadas usando el método ilustrado en los Esquemas A o B, pueden convertirse a 3-yodotienopiridinas 12 con Kl o Cul, vía un intermediario de sal de diazonio, generada in situ usando métodos de diazotización esíándar, tai como nitrito de sodio en medio acuoso, o usando un nitrito orgánico, tal como BuONO en un solveníe adecuado, íal como aceíoniírilo. El yoduro ¡2 puede íratarse entonces con CuCN en un solvente adecuado, por ejemplo, N-meíilpirrolídinona, a una femperaíura de 25 a 180°C para dar los compuestos de la fórmula IX. Los compuestos de la fórmula l, representados por la estruclura X pueden prepararse usando el método ilusírado en el Esquema J.

X. ESQUEMA J Las 3-yodotienopiridinas J1 , preparadas usando el método ilusírado en el Esquema I, pueden reaccionar con arilo o ácidos heíeroarilbóricos J2 en presencia de un caíalizador de paladio bajo la condición de acoplamienío de Suzuki esíándar para dar ios compuesíos de la fórmula X. Los compuesíos de la fórmula I, represeníados por la estructura XI, pueden prepararse usando el método ilustrado en el Esquema K.

XI. ESQUEMA K K1 K2 ( 3) x, Los tienopiridina-2-carboxilaíos K1 , preparados usando los métodos descritos previamente, pueden convertirse a los ácidos correspondientes K2 usando méíodos de hidrólisis esíándar o de desalquilación. Por ejemplo, K1 puede írafarse con solución de hídróxído de sodio en un solvente adecuado, tal como THF a una temperatura elevada de 50 - 80°C, para dar K2. Alternativamente, K2 puede obtenerse de K1 usando un método de desalquilación selectiva, tal como des-t-butilación con ácido trifluoroacéíico esíándar, por ejemplo, cuando K1 es un éster t-butílico; o desmetilación estándar usando BBr3 o yoduro de trimeíilsililo, por ejemplo, cuando K1 en éster meíílico. K2 puede acíivarse como un cloruro ácido por íraíamienío de los ácidos con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o alternativamente, activado como un éster activo o anhídrido activo usando química de acoplamiento de pépíido esfándar, por ejemplo, PyBOP en DMF, seguido por el íraíamienío con aminas K3 para dar los compuestos de la fórmula XI. Los compuestos de la fórmula I, represeníados por la esíructura XII, en donde R7 representa fenilo sustiíuido opcionalmente con un alquilo C1 a C6 o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmente con un alquilo C1 a C6, pueden prepararse usando el método ilustrado en el Esquema L.

XH. ESQUEMA L Los ácidos tíenopiridína-2-carboxílicos L1 , preparados usando los méíodos ilusírados en los Esquemas anteriores, pueden acfivarse con DCC o PS-carbodümida en un sisíema de solvente adecuado, tal como diclorometano-DMF, seguido por el íraíamienío con íetrazoles L2. Al calentar la reacción a una temperaíura elevada, por ejemplo 50-150°C da los compuestos de la fórmula XII. Los compuestos de la fórmula I, represenlados por la estructura XIII, pueden prepararse usando el método ilustrado en el Esquema M.

XHS. ESQUEMA M M1 M2 M3 M4 Las hidroxiamidinas de tipo M1 , disponibles comercialmente, pueden reaccionar con cloruro de 2-cloroaceíilo M2 en un solvente aprótico adecuado, tal como diclorometano, en presencia de una base, por ejemplo PS-DIEA, para dar hidroxiaminas O-aciladas M3. Al calentar M3 en un solvente adecuado a una temperatura de 80 - 110°C da 5-clorometil-1 ,2,4-oxadiazoles de tipo M4. El tratamiento de M4 con M5, que puede obtenerse usando la química descrita en el Esquema A, en un solveníe adecuado, preferentemente un solveníe polar próíico o apróíico, íal como MeOH o DMF en presencia de una base, por ejemplo NaOME O K2CO3 a una íemperaíura elevada de 50 - 80°C da los compuestos de la fórmula XIII.

Los compuesíos de la fórmula l, represeníados por la esírucíura XIV, pueden prepararse usando el método ¡lustrado en el Esquema N.

XIV. ESQUEMA N N1 N3 XIV Los ácidos tienopiridina-2-carboxílicos N1 , preparados usando el método ilustrado en los Esquemas previos, al reaccionar con difenilfosforil azida (DPPA) (N2) en presencia de una base orgánica, íal como írieíilamina en íer-butanol experimenta el rearreglo de Curtís a una temperatura elevada, para dar N3, que puede convertirse a 2-aminotíenopiridinas en TFA al 50% en dicloromeíano, para dar los compuesíos de la fórmula XIV. Los compuestos de la fórmula I, representados por la estructura XV, pueden prepararse usando el método ilusfrado en el Esquema O.

XV. ESQUEMA O CuCWNMP, 03 XV Las 3-amino-2-mef¡isuifonilíienopiridinas 01 , preparadas usando el método descriío previamente en el Esquema A, pueden convertirse a 3-yodo-2-metilsulfoniltienopiridinas 02 por el íraíamienío de O1 con nitrito de butilo y Cul en acetonitrilo a una temperatura elevada, por ejemplo. 50 - 70°C. El traíamienfo de 02 con CuCN en NMP a íemperaíuras eníre la del ambiente y 60°C da derivados de 3-ciano 03. El grupo 2-meíilsulfoníIo de 03 puede reaccionar entonces con aminas de tipo 04 en un solvente adecuado, tal como aceíoniírilo a una íemperaíura eníre 25 - 85°C para dar compuestos de la estructura XV. Los compuestos de la fórmula I, representados por la estrucíura XVI, pueden prepararse usando el méíodo ilustrado en el Esquema P.

XVI. ESQUEMA P P1 ?Z XVI Las 2-aminoíienopíridinas P1 , preparadas usando los métodos descritos previameníe, pueden íraíarse con un cloruro ácido (P2) en presencia de una base, tal como trieíil amina, en un solveníe orgánico adecuado, íal como dicloromeíano, o piridina como la base y el solveníe a una temperatura de la del ambiente hasía 110°C para dar compuesíos de la estructura XVI. Los compuestos de la fórmula I, represeníados por las esírucfuras XVII, pueden prepararse usando el método ilusírado en el Esquema Q.

XVII. ESQUEMA Q Haluro de Cobre o C4H9O?NOo/CH3?CN Q1 Q3 XVII Las aminoíienopiridinas Q1 , preparadas usando ei méíodo descrito anteriormente pueden convertirse a 2-halotienopiridinas Q3, en donde el halógeno es preferentemente, bromo o yodo, usando química de diazonio de Sandmeyer esíándar, medíante el tratamiento de Q1 con NaNO2 en medio ácido acuoso, tal como HCl concentrado, seguido por la adición de haluro de cobre Q2. Altemafivameníe, Q3 puede obtenerse también por el tratamiento de Q1 con un nitrito orgánico, tal como butilniírilo en presencia de haluro de cobre en un solveníe adecuado, preferentemente, acetonitrilo a una temperafura elevada de 50 - 70°C, Los compuestos Q3 pueden someíerse a acoplamienío íipo Suzuki usando caíalizador de paladio con varios ácidos aril o heteroalrilbóricos Q4, en un sistema de solveníe adecuado para dar los compuestos de esfrucíura XVII. Los compuesíos de la fórmula i, represeníados por las esírucíuras XVIII, pueden prepararse usando el método ilusírado en el Esquema R.

XVIIi. ESQUEMA R Las 2-halotienopiridinas R1, preparadas usando el método descrito en el esquema S previo, en donde el halógeno es preferentemente, cloro, bromo, o yodo, puede someterse a una reacción de aminación catalizada con paladio con varias anilinas sustiíuidas (R2), en presencia de una base, tal como ter-butóxido de potasio, en un sistema de solvente adecuado, tal como tolueno, para dar compuestos de la estructura XVIII. Alternafivamente, XVIII puede prepararse adoptando la misma química similar de R3, que puede sinteíizarse usando la química descriía en el esquema P y compuestos halo-arilo, R4.

Los compuestos de la fórmula I, representados por las estrucíuras XIX, pueden prepararse usando el méíodo ilusírado en el Esquema S.

XIX. ESQUEMA S S1 XIX Los compuesíos de íraíamiento de tipo S1 pueden reaccionar después con aril aldehido (S2), por ejemplo benzaidehído, en ácido acético con reflujo para proporcionar compuestos de la esírucíura XIX.

C. Méíodos de la Invención Los métodos de la invención comprenden generalmente la administración de una cantidad terapéuticamente efecíiva de al menos un compuesto de la presente invención a un sujeto en necesidad dei tratamiento para infección de HCV. En una modalidad preferida, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I tal como se describe en la presente es administrada a ujn sujeío en necesidad del íraíamienío. En oíra modalidad preferida, un compuesto o una composición usada en los méíodos de la preseníe invención incluye un compuesío de Fórmula I como se describe en la presenfe en donde el compuesto de fórmula I no es Compuesto 1 , Compuesío 4, Compuesto 51 , o Compuesto 52, Los compuestos de la presente invención pueden administrarse al sujeto vía cualquier ruta de suministro de drogas conocida en la técnica. Rutas de administración de ejemplo específicas incluyen oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, inframuscular, iníravenosa (bolo e infusión), intracerebral, transdérmica, y pulmonar. Los individuos infectados con HCV pueden fratarse con los compuestos de la preseníe invención para eviíar la replícacíón adicional del HCV. El término cantidad terapéuticamente efectiva, íal como se emplea en la preseníe, se refiere a una caníidad de un compuesío de la presente invención efectiva para inhibir la traslación de HCV, traíando así con efecíividad o aligerando la infección por HCV. El efecto del compuesto puede determinarse analizando (1 ) la presencia de HCV-RNA; (2) la presencia de anticuerpos anti HCV; (3) el nivel de suero alanina amino transferasa (ALT) y aspartafo aminoíransferasa (AST) (ALT y AST se elevan en pacientes infecíados crónicamente con HCV); o (4) daño hepatocelular o cualquier combinación de los mismos. La caníidad efecíiva precisa para un sujeío dependerá del peso corporal del sujeto, tamaño y saiud. Las canfidades terapéuticamente efectivas para un paciente dado pueden determinarse por experimeníación de rutina que se encuentra dentro de la habilidad y juicio del clínico. Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuíicamenfe efecíiva puede esíimarse inicialmeníe ya sea en ensayos de culíivos celulares o en modelos de animales relevantes, íales como monos íití y tamarín. El modelo animal puede usarse íambién para determinar el rango de conceníración apropiada y la ruta de administración. Tal información puede usarse entonces para determinar dosis úíiles y mías para administración en humanos. La eficacia terapéuíica y la toxicidad pueden determinarse por procedimieníos farmacéuíicos esfándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) y LD50 (la dosis letal para 50% de la población). La relación de dosis entre efecíos terapéuticos y tóxicos es el índice íerapéutico, y puede expresarse como la relación, LD50/ED5o. Se prefieren las composiciones farmacéuticas pueden exhibir grandes índices terapéuticos. Las dosis contenidas en tales composiciones está preferentemente en un rango de concentraciones de circulación que incluyen un ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente, y la ruta de administración. Más específicamente, las relaciones de efecío de concentración biológica observados con respecto a los compuestos de la presente invención indican una conceníración de plasma objeíivo inicial que varía de aproximadamente 0.1 µg/ml a aproximadamente 100 µg/ml, preferentemente de aproximadamente 1 µg/ml a aproximadamente 50 µg/ml, más preferentemente de aproximadamente 5 µg/ml a aproximadamente 50 µg/ml, aún más preferentemeníe de aproximadameníe 10 µg/ml a aproximadameníe 25 µg/ml. Para alcanzar íales concentraciones de plasma, los compuestos de la invención pueden adminisírarse en dosis que varían de 0.1 µg a 100,000 mg, dependiendo de la ruía de adminisíración. Guías con respecío a la dosis y métodos de suministro se proveen en la literatura y están generalmente disponibles para los pracíicaníes en la técnica. En general la dosis esíará en el rango de aproximadameníe 1 mg/día a aproximadamente 10 g/día, o aproximadamente 0.1 g a aproximadameníe 3 g/día, o aproximadamente 0.3 g a aproximadamente 3 g/día, o aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g/día, en dosis simples, divididas, o continuas para un paciente que pesa entre aproximadameníe 40 a aproximadameníe 100 kg (cuya dosis puede ajusiarse para pacientes por arriba o por debajo de este rango de pesos, particularmente niños con menos de 40 kg). La dosis exacta la determinará el pracíicante, en vista de factores relacionados con el sujeto que requiere tratamiento. La dosis y administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del o de los ageníes acíivos o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tomarse en cuenta incluyen la severidad del estado de la enfermedad, salud general del sujeto, edad, peso, y género del sujeío, dieía, íiempo y frecuencia de adminisíración, combinaciones de drogas, sensibilidades de reacción, y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de larga duración pueden administrarse cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y velocidad de eliminación de la formulación particular.

D. Metaboliíos de los Compuestos de la invención También dentro del alcance de la preseníe invención están los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente. Tales productos pueden resulfar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esíerificación y similares del compuesío adminísfrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Consecuentemente, la invención incluye compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención con un íejido de mamífero o un mamífero durante un periodo de íiempo suficieníe para proporcionar un producío metabólico del mismo. Tales productos son identificados típicamente preparando un compuesto de radio marcado (por ejemplo, C14 o H3) de la invención, administrarlo en una dosis detectable (por ejemplo, mayor que aproximadamente 0.5 mg/kg) a un mamífero tal como rata, ratón, conejillo de indias, mono, o humano, permitiendo un íiempo suficieníe para que íenga lugar el meíabolismo (íípicameníe aproximadameníe 30 segundos a 30 horas), y separar sus productos de conversión de orina, sangre, u otras muesíras biológicas. Esíos producios se separan fácilmente dado que están marcados (otros son separados por el uso de anticuerpos capaces de ligar epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metaboliíos se determinan en forma convencional, por ejemplo, por análisis de MS o NMR. En general, los análisis de mefaboliíos pueden hacerse en la misma forma que los esíudios de metabolismo de drogas convencionales bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los productos de conversión, siempre y cuando no se encuentren de oíra manera un vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para dosificación terapéutica de los compuestos de la invención aún cuando no posean actividad biológica propia.

E. Composiciones Farmacéuticas de la Invención Mientras que es posible que los compuestos de la presente invención se adminisíren puros, puede preferirse formular los compuesíos como composiciones farmacéuticas. Como tal, en aún otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas úíiles en los méíodos de la invención. Las composiciones farmacéuíicas de la invención pueden formularse con excipientes farmacéuticameníe acepíables íales como poríadores, solventes, estabilizadores, adyuvantes, diluyentes, eíc, dependiendo del modo paríicular de adminisfración y forma de dosificación. Las composiciones farmacéuíicas deberán formularse en general para alcanzar un pH fisiológicamente compaíible, y puede variar desde un pH de aproximadamente 3 a un pH de aproximadamente 11 , preferentemente de aproximadamente un pH de 3 a aproximadamente un pH de 7, dependiendo de la formulación y ruta de administración. En modalidades alternaíivas, puede preferirse que el pH se ajuste a un rango de aproximadameníe 5.0 a aproximadamente 8.0. Más particularmente, las composiciones farmacéuíicas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de al menos un compuesto de ia presente invención, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efecíiva de un compuesto de la presente invención incluye una caníidad inhibitoria viral de dicho compuesto. Pos "cantidad inhibitoria viral" se entiende una cantidad suficiente para inhibir la replicación o inefectividad viral. Opcionalmeníe, las composiciones farmacéuíicas de la invención pueden comprender una combinación de compuesíos de la presente invención, o pueden incluir cualquier ingrediente activo adicional útil en el tratamienío de infecciones virales, íales como agentes antivirales que incluyen, pero no se limitan a: iníerferón pegílado, incluyendo a manera de ejemplo no limiíaníe alfa-interferón; un interferón no pegilado, incluyendo a manera de ejemplo no limiíaníe alfa-iníerferón; ribavirina, o profármacos o derivados de los mismos; un inhibidor de glucosidasa; inhibidores de proteasa; inhibidores de polimerasa; inhibidores de p7; un inhibidor de enírada, incluyendo inhibidores de fusión tal como Fuzeon™ (Trimeris); inhibidores de helicasa; antifibróticos; inhibidores de caspasa; agonistas receptores íipo Toll; drogas dirigida a IMPDH (inhibidores de monofosfaío deshidrogenasa), íales como Merimepodib™ (Vértex Pharmaceuticals Inc.); timosina alfa 1 sintética (ZADAXIN™, SciClone Pharmaceuticals Inc.); vacunas profilácticas, vacunas íerapéuíicas virales, tales como las producidas por Chiron,y anticuerpos terapéuticos tales como los producidos por Innogenetics y XTL; e inmunomoduladores, íales como histamina. Las formulaciones de la presente invención, por ejemplo, para adminisíración parenteral u oral, y más típicamente sólidos, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones, mientras que las formulaciones inhalables para administración pulmonar son generalmente líquidos o polvos, prefiriéndose generalmente las formulaciones en polvo. Una composición farmacéuíica preferida de la invención íambién puede formularse como sólido liofilizado que es reconsíituido con un solvente fisiológicamente compatible antes de la adminisíración. Las composiciones farmacéulicas alternativas de la invención pueden formularse como jarabes, cremas, ungüentos, tabletas, y similares.

El íérmino "excipieníe farmacéuíicameníe acepíable" se refiere a un excipiente para administración de un agente farmacéutico, tal como los compuestos de la presente invención. El íérmino se refiere a cualquier excipieníe farmacéuíico que puede adminisírarse sin toxicidad indebida. Los excipientes farmacéuticamente acepíables se deíerminan en parte por la composición particular que está siendo adminisírada, así como el méíodo particular usado para administrar la composición. Consecuentemente, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences). Los excipientes adecuados puede ser moléculas portadoras que incluyen grandes macromoléculas leníameníe meíabolizadas íales como proteínas, polísacáridos, ácidos polilácíícos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, y partículas de virus inacíivos. Oíros excipieníes de ejemplo incluyen aníioxidaníes íales como ácido ascórbico, ageníes quelaníes tales como EDTA; carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxíalquilmetilcelulosa, ácido esteárico; líquidos tales como aceites, agua, salina, glicerol y etanol, agentes humecíantes o emulsionantes; susíancias amortiguadoras del pH; y similares. Las liposomas íambién se incluyen en la definición de excipientes farmacéuticameníe acepíables. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se pretenden para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse tabletas, pastillas sublinguales, pildoras, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones no acuosas, polvos o granulos dispersables, (incluyendo partículas micronizadas o nanopartículas), emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con método conocidos en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden coníener uno o más agentes incluyendo ageníes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proveer una preparación sabrosa. Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para uso junio con fabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, íales como celulosas, carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio, agentes desintegradores, tales como croscarmelosa sódica, polividona reticulada, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes ligantes, íales como povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por medio de técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retrasar la desintegración y adsorción en el fracío gasíroinfesíínal y proporcionar así una acción sostenida a íravés de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un maíerial de tiempo retardado íal como monoesíearaío de glicerilo o distearato de glicerilo o con una cera.

Las formulaciones para uso oral íambién pueden esíar presentes como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo celulosas, lactosas, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente acíivo se mezcla con un medio no acuoso o aceiíoso, íal como glicerina, propilén glicol, poliefilén glicol, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. En oíra modalidad, las composiciones farmacéuíicas de la invención pueden formularse como suspensiones que comprenden un compuesto de la presente invención en una mezcla con al menos un excipiente farmacéuticameníe adecuado para la manufacíura de una suspensión. En aún oíra modalidad, las composiciones farmacéuíicas de la invención pueden formularse como polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión por la adición de excipientes adecuados. Los excipientes adecuados para uso en relación con suspensiones incluyen agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acacia, agentes de dispersión y humecíaníes íales como fosfaíida de ocurrencia natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietíleno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifáíico de cadena larga (por ejemplo, hepíadecaeíilenoxicelanol), un producto de condensación del óxido de eíileno con un ésíer parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexiíol (por ejemplo, monooleaío de polioxieíilén sortbitán); y agentes espesaníes, íales como carbómero, cera de abejas, parafina dura o alcohol ceíílico. La suspensión puede contener también uno o más conservadores tales como ácido acético, p-hidroxi-benzoato de metilo y/o de n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más ageníes saborizaníes; y uno o más ageníes edulcorantes tales como sucrosa o sacarina. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegeíal, íal como aceiíe de oliva o aceiíe de cacahuaíe, un aceiíe mineral, tal como parafina líquida, o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de ocurrencia natural, íales como goma acacia y goma íragacanfo; fosfatidas de ocurrencia naíural, tal como lecitina de soya, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, íal como monooleaío de sorbiíán; y producios de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, ta! como monooleato de polioxietilén sorbítán. La emulsión puede coníener también agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, fales como glicerol, sorbiíol o sucrosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservador, un saborizante o ageníe colorante. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser en forma de una preparación inyectable estéril, íal como una emulsión acuosa inyectable o suspensión oleaginosa. Esta emulsión o suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida para esos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación estéril inyecíable puede ser íambién una solución estéril inyectable suspensión en un diluyente o solveníe no tóxicos pareníeralmeníe acepíables, íales como una solución de 1 ,2-propanodiol. La preparación estéril inyecíable puede prepararse íambién como un polvo liofilizado. Enfre los vehículos acepíables y solventes que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, pueden usarse aceites fijos estériles como solventes o medios de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos siníéíicos. Además, íambién pueden usarse similarmeníe ácidos grasos como ácido aleico en la preparación de inyecfables. Generalmente, los compuestos de la presente invención útiles en los métodos de la preseníe invención son subsíancialmente insolubles en agua y son escasamente solubles en la mayoría de los solventes próticos farmacéuíicameníe acepíables y en aceites vegeíales. Sin embargo, los compuesíos son generalmente solubles en ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, los ácidos caprílico y cáprico) o triglicéridos y íienen alia solubilidad en esteres de propilén glicol de ácidos grasos de cadena media. También se contemplan en la invención compuestos que se han modificado por sustiíuciones o adiciones de porciones químicas o bioquímicas que las hacen más adecuadas para suministro (por ejemplo, mayor solubilidad, bioactividad, agradable al gusto, reducir reacciones adversas, etc.), por ejemplo por esterificación, glicosilación, pegiiación, etc. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención pueden formularse para la adminisíración oral en una formulación basada en lípidos adecuada para compuestos de baja solubilidad. Las formulaciones basadas en lípidos pueden mejorar en general la biodisponibilidad oral de íales compuesíos. Como tal, una composición farmacéutica preferida de la invención comprende una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, junto con al menos un excipiente farmacéuticameníe acepíable del grupo que consisíe de: ácidos grasos de cadena media o propíléngicol esteres de los mismos (por ejemplo, propilénglicol esteres de ácidos grasos comesíibles íales como ácidos caprílíco y cápico) y surfacíanfes farmacéuíicameníe acepíables tal como aceite de ricino hidrogenado polioxil 40. En una modalidad alternativa, las ciclodextrinas pueden agregarse como mejoradores de solubilidad acuosos. Las ciclodexírinas preferidas incluyen hídroxípropilo, hidroxietílo, glucosilo, maltosilo y maltriosilo derivados de a, ß, y ?-ciclodextrina. Un mejorador de solubilidad de ciclodextrina particularmente preferido es hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBC), que puede agregarse a cualquiera de las composiciones antes mencionadas para mejorar adicionalmenfe las características de solubilidad acuosa de los compuestos de la presente invención. En una modalidad, la composición comprende 0.1% a 20% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina, más preferentemeníe 1% a 15% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina, y aún más preferentemente de 2.5% a 10% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina. La cantidad de mejorador de solubilidad empleado dependerá de la caníidad del compuesto de la preseníe invención en la composición.

F. Terapia de Combinación También es posible combinar cualquier compuesío de la preseníe invención con uno o más de otros ingredientes activos útiles en el tratamienío de infección por HCV, incluyendo compuesíos, en una forma de dosificación unitaria, o en formas de dosificación separada pretendidas para administración simultánea o secuencial a un paciente en necesidad del traíamienío. Cuando se adminisíra secuencialmeníe, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. En una modalidad alternativa, es posible administrar uno o más compuestos de la presente invención y uno o más ingredientes activos adicionales por diferentes rutas. La persona con experiencia en la técnica reconocerá que puede administrarse una variedad de ingredientes activos en combinación con los compuestos de la presenfe invención que pueden acíuar para aumeníar o mejorar sinérgicamente la actividad inhibitoria viral de los compuestos de la invención. Tales ingredientes activos incluyen agentes aníi HCV. Los agentes anti HCV incluyen agentes que se dirigen al virus asó como agentes que tienen un efecto inmunomodulador. Por ejemplo, los agentes anti HCV incluyen, pero no limitan a, interferón, incluyendo, por ejemplo sin limitación, IFN-a, ribavirina, o profármacos o derivados de los mismos; un inhibidor de glucosidasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, inhibidores de helicasa, un agonista receptor íipo Toll, un inhibidor de caspasa, y un inhibidor de glicosidasa. Además, los compuesíos de la invención pueden administrarse también en combinación con oíros compuestos que afecían la acfividad del IRES conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. De conformidad con métodos de la invención, la combinación de ingredientes activos puede ser: (1 ) co-formulada y administrada o suministrada simultáneamente en una formulación combinada; (2) suministrada por alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la técnica. Cuando se suministra en una íerapia de alternación, los méíodos de la invención pueden comprender adminisírar o suministrar los ingredientes activos secuencialmente, por ejemplo, en solución separada, emulsión, suspensión, tablefas, pildoras o cápsulas, o por diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, una dosificación efecíiva de cada ingredieníe acíivo es administrada secuencialmente, es decir, en forma serial, mientras que en la terapia simultánea, las dosificaciones efecíivas de dos o más ingredientes activos se suministran en conjunto. También pueden usarse varias secuencias de íerapia de combinación intermitente.

Para ayudar a entender la preseníe invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Los experimentos que se relaciona con esta invención desde luego, no deberán considerarse como específicamente limitantes de la invención y íales varianíes de la invención, ahora conocidas o que se desarrollen posíeriormente, que estarían dentro del alcance de alguien con experiencia en la técnica se consideran que caen dentro del alcance de la invención como se describe aquí y como se describirá posteriormente en las reivindicaciones.

EJEMPLOS La presente invención se describe en mayor detalle con referencia a los siguieníes ejemplos no limiíanies, los cuales se ofrecen para hacer más completamente ilustraíiva la invención, pero no se considerarán como limitantes del alcance de la misma. Los ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuesíos de la invención, y las pruebas de estos compuestos in vitro y/o in vivo. Aquellos con experiencia en la técnica entenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas descriías por los inventores para que funcionen bien en la prácfica de la invención, y como tales constituyen modos preferidos para la práctica de la misma. Sin embargo, deberá apreciarse que aquellos con experiencia en la técnica en vista de la presente descripción, deberán saber que pueden hacerse muchos cambios en los méíodos específicos que se describen y obíener aún un resulíado parecido o similar sin alejarse del espirito y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Preparación de Compuestos de la Invención EJEMPLO 1A Preparación de 3-amino-5-etil-4,6-dimetiltienor2,3-B1piridina-2- carboxilato de ter-butilo (compuesto 3).

Efapa A: A una mezcia de 2-cianoíioaceíamida (6.33 g, 63.3 mmol) y írietilamina (6.39 g, 8.81 ml, 63.3 mmol) en etanol (100 ml) a temperatura ambiente se agregó 3-eíilpeníano-2,4-diona (8.1 g, 8.50 ml, 63.3 mmol). Después de agiíar a 60°C durante 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua fría (800 ml). El precipitado, 5-etíl-2-mercapto-4,6-dimefilnicoíinoniírilo, se recuperó por filtración, se lavó con hexanos (30 ml x 2) y se secó en aire para dar un polvo amarillo (10.87 g, 89%). LC/MS revela un solo componente (MS ES+ m/z: 193) que usó sin purificación adicional. Eíapa B: Una mezcla de 5-efíl-2-mercapío-4,6-dimetílnicotinonitrilo (3.84 g, 20.0 mmol) preparado anteriormente, bromoacetato de ter-butilo (4.29 g, 22.0 mmol) y polvo de K2C03 (6.90 g,, 50.0 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a temperaíura ambiente duraníe 20 minuíos después a 80°C duraníe 24 horas. La mezcla se vertió después en agua fría (500 ml). El precipiíado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó en aire para dar un polvo amarillo (5.90 g 96%) para dar el compuesto principal, 3-am¡no-5-eíil-4,6-dimeíilíieno[2,3-B]pir¡d¡na-2-carbox¡lato de terbutilo. Los siguientes compuestos fueron preparados en la misma forma que la descrita anteriormente, usando varias ,3-dicetonas y derivados de ácido 2-haioacéíico, o 2-haloacetonitrilo y 2-haIomeíilheteroaromáticos: Compuestos 2, 18, 19, 20, 21 , 22, 26, 28, 29, 30 y 56.

EJEMPLO 1B Preparación de 3-amino-4-tiofen-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1 -tia-10-aza- cicloheptarfJinden-2-carboxilato de ter-butilo (compuesto 45). 80°C/toda la noche noche Eíapa A: A una solución de íiofén-2-carbaldehído (20.0 g, 0.18 mol) y 2-cianoacefamida (17.8 g, 0.18 mol) en metanol (400 ml), se agregó AI2O3 (106 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, y posteriormente se filtró. El sólido se lavó con metanol y los filtrados se combinaron y el solvente se removió después por evaporación para proporcionar 2-ciano-3-íien-2-ilprop-2-enoíionamida (30 g, 87%). Etapa B: Una mezcla de 2-ciano-3-tien-2-ilprop-2-enofionamida (4.2 g, 21 mmoi), cicloheptona (2.4 g, 21 mmol) y piperidina (1.8 g, 22 mmol) en eíanol (100 ml) se calentó a 80°C duraníe la noche. Después de remover el solveníe, el residuo se íraíó con agua y se exírajo con aceíaío de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producío crudo, obtenido después de remover el solvente, se purificó por cromaíografía flash para proporcionar 2-mercapío-4-íien-2-íl-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]p¡ridina-3-carbonitrilo (1.5 g, 25%). Efapa C: Una mezcla de 2-mercapío-4-íien-2-il-6,7,8,9-íeírahidro- 5H-ciclohepta[b]piridina-3-carboniírilo (143 mg, 0.5 mmol), bromoaceíaío de ter-butilo (97 mg, 0.5 mmol) y trietil amina (51 mg, 0.5 mmol) en etanol (20 ml) se agitó a temperaíura ambiente durante la noche, seguido por la adición de NaOMe (30 mg, 0.56 mmol). La mezcla se reflujo después durante 30 minutos, y se vertió sobre hielo. El precípiíado se filíra y se lava con agua para proporcionar 3-amino-4-íiofen-2-il-6,7,8,9-feírahidro-5H-1-íia-10-aza-ciclohepta[fJinden-2-carboxilato de í-buíilo.

Los siguientes compuestos se prepararon en la misma forma como la descrita anteriormeníe, usando varios aldehidos, cetonas y derivados de ácido 2-haloacéíico: Compuestos 31 , 32, 33, 34, y 36.

EJEMPLO 1C Preparación de 3-amino-4,6-dimetil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-tienor2,3- blp?ridina-2-carboxilato de ter-butilo (compuesto 67). _ U reflujo/ 5 Etapa A: A una solución de pentano-2,4-diona (65.5 g, 67.5 mmol) en tolueno (1.5 L) se agregó en porciones, Pb(OAc)4 (300 g, 67.5 mmol) a íemperaíura ambiente. La mezcla de reacción se calentó eníonces a 110°C y se agitó duraníe la noche. Después de enfriar a íemperaíura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua (800 ml). La capa acuosa 0 se exírajo con EtOAc (800 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-oxo-propiloxi acetato de 1 -acetilo (64 g, 60%).

Etapa B: A una solución del compuesío anterior (40 g, 25.3 mmol) en eíanol (1 L) se agregó EÍ3N (25.6 g, 25.3 mmol). Después de agitar durante 0.5 h, se agregó por goteo una solución de 2-cianoííoacetamida (25.3 g, 25.3 mmol) en etanol (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se apagó con agua (600 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (600 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo, el cual se disolvió con etanol (800 ml) y se traíó con Et3N (17.3 g, 17.1 mmol) y se agitó duraníe 0.5 horas adicionales. A esta solución, se agregó por goíeo una solución de cloroaceíaío de i-buíilo (25.7 g, 17.2 mmol) en eíanol (150 ml), y después la mezcla de reacción se caleníó a reflujo y se agitó durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se traíó con agua (800 ml), y el precipitado se recolectó y disolvió en etanol (500 ml). Se agregó metóxido de sodio (2.4 g) a la solución en porciones, la mezcla se caleníó a reflujo duraníe 3 horas y después se conceníró. El residuo que se obíuvo se trató después con agua (800 ml), y el sólido se recuperó vía filtración para dar 5-acetoxi-3-amino-4,6-dimetil-tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de ter-butilo (19.6 g, 78%). Etapa C: A una solución de ter-butil 5-acetoxi-3-amíno-4,6-dimetil-íieno[2,3-b]piridina-2-carboxilaío (19.6 g, 5.8 mmol) en metanol (300 ml), se agregó una solución al 5% de LiOH acuoso (150 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. El precipitado se recuperó y se lavó con agua para proporcionar 3-amino-5-hidroxi-4,6-dimeíil-íieno[2,3.b]píridina-2-carboxilaío de ter-butilo (12 g, 71%). Etapa D: El 3-amino-5-h¡drox¡-4,6-dimetil-íieno[2,3.b]piridina-2-carboxilaío de ier-buíilo obtenido aníeriormente (12 g, 40 mmol) se disolvió en CH3CN (300 ml), seguido por la adición de K2CO3 (11 g, 80 mmol) y 1-bromo-2-cloroefano (5.7 g, 40 mmol). La mezcla se caleníó a reflujo duraníe 8 horas, se agregó agua (100 ml) y la mezcla se exírajo con acetato de etilo (60 ml x 3). Las capas orgánicas se lavaron con hidróxído de sodio acuoso al 0.5% (150 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se conceníró para dar 3-amino-5-(2-c!oroeíoxi)-4,6-dimeíil-í¡eno[2,3.b]piridina-2-carboxilaío de ier-buíilo como sólido amarillo (6.9 g, 50%). Etapa E: El 3-amino-5-(2-cloroetoxí)-4,6-dimetil-tieno[2,3.b] piridina-2-carboxilaío de íer-buíílo, preparado aníeriormeníe (50 mg, 0.22 mmol), se disolvió en CH3CN (5 ml), seguido por la adición de K2C03 (41 mg, 0.30 mmol) y una caníidad caíalííica de Kl. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, el solveníe se removió a presión reducida, se agregó agua y el residuo se exírajo con aceíaío de etilo (10 ml), y las fases orgánicas se lavaron con agua (5 ml x 3), salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro concentrado y purificado por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto principal, 3-amino-4,6-dimetil-5-(2-morfolin-4-il-eíoxi)-í¡eno[2,3-b]pirid¡na-2-carboxilaío de er-buíilo (20 mg, 30%). Los siguientes compuestos se prepararon en la misma forma como se describió anteriormeníe: Compuesíos 66, 68, 69, 70, 71 , 72, 73 y 74.

EJEMPLO 1D Preparación de 3-amino-4,6-dimetil-5-(pirrolidin-1-carboniloxi)-tieno[2,3- blpiridina-2-carboxilato de ter-butilo (compuesto 75) El 3-amino-5-hidroxi-4,6-dimetil-tieno[2,3.b]piridina-2-carboxilato de ter-butilo preparado en el ejemplo 1C, Etapa C (40 mg, 0.14 mmol) en CH3CN (1 ml) se combinó con Et3N (52 mg, 0.52 mmol) y cloruro de pirrolidina-1 -carbonilo (51 mg, 0.39 mmoi) a temperatura ambiente. Después de agitar duraníe 3 h, la mezcla se evaporó bajo presión reducida, se agregó agua y se exírajo con aceíaío de eíilo (3 ml), se lavó con agua (3 ml x 3), salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se conceníró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparaíiva para proporcionar 3-amino-4,6-dímetil-5-(pirrolidin-1-carboniloxi)-tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilaío de ter-butilo (41 mg, 52%). El siguiente compuesto se preparó en la misma manera como se describió anteriormente: Compuesto 76 EJEMPLO 1E preparación de 5-etil-4,6-dimetil-2-(5-fenil-f1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-tienor2,3- blpiridin-3-il amina (compuesto 6) A una solución de ácido 3-amíno-5-eíil-4,6-dimetii-tieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (0.16 g, 0.63 mmol) en una mezcla de dicloroeíano (8ml) y DMF (2 ml) se agregó PS-carbodiimida (1.0 g, 1.26 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperaíura ambiente, seguido por la adición de 5-fenilteírazol (0.042 g, 0.32 mmol). Después, la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La resina se removió eníonces por filíración y se lavó con cloroformo caliente (2 x 5 ml). El filtrado se evaporó en vacío hasta sequedad y se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de diclorometano/etüo, 9/1) para proporcionar e! producío 5-eíil-4,6-dimeíil-2-(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-iI)-tieno[2,3-b]piridin-3-i! amina (0.063 g, 56%). Los siguientes compuesíos se prepararon en la misma forma que la descriía anteriormente: Compuesíos 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 23.

EJEMPLO 1 F Preparación de 4,5,6-trimetil-2-(3-fenil-f1,2,41 oxadiazol-5-il)-tienor2,3- b]piridin-3-il amina (compuesto 24) PLTC c?Xr°1. P^E? ,0 '"OH ^ _»HM9L NB 2. Tolueno 80°C toda la noche 120°C A una solución de N-hidroxi-benzamidina (41 mg, 0.30 mmol) en DCM (10 ml) se agregó PS-DIEA (240 MG, 0.90 mmol), seguido por la adición de cloruro de cloroaceíilo (0.36 ml, 0.45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente duraníe 24 horas y se filíró para remover la resina. El solveníe se remplazó eníonces con tolueno y la mezcla obtenida se agitó a 120°C en un íubo sellado durante toda ¡a noche. El tolueno se remplazó entonces con DMF (10 ml) y a la solución se agregó K2CO3 (124 mg, 0.90 mmol) y 2-mercapto-4,5,6-tr¡met¡I-nicotinonitrilo (54 mg, 0.30 mmol). La mezcla se agitó a 80°C duraníe la noche antes de verterla en agua. El precipiíado se recolectó y se purificó vía cromatografía de evaporación instaníánea para proporcionar el producto principal, 4,5,6-írimetil-2-(3-feníl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-íieno[2,3-b]piridín-3-il amina (21 mg, 21 %). El siguiente compuesto se preparó en forma similar como se describió aníeriormeníe: Compuesto 25.

EJEMPLO 1G preparación de ácido ciclopentanocarboxílico (3-ciano-5-etil-4,6-dimetil- tienor2,3- |piridin-2-il)amida (compuesto 49) Etapa A: A una mezcla de 3-amino-5-etil-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxilaío de metilo (7.92 g, 30.0 mmol), preparad de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A, y Cul (11.40 g, 60.0 mol) en acetoniírilo (150 ml), se agregó niíriío de n-buíilo (6.18 g, 7.12 ml, 60.0 mmol). La mezcla se agitó a 50°C duraníe 24 h, y se vertió después en agua (500 ml). A esía mezcla se agregó dícloromefano (100 ml), seguido por la adición por goteo de hidróxido de amonio concentrado con agitación, hasta que todo el precipitado se hubo disuelto. La capa de dicloromeíano se separó y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO . El producío crudo se obfuvo después de remover el solveníe y se inírodujo a cromaíografía (CH2CI2/hexanos, 1/9) para dar 3-yodo-5-eiil-4,6-dimet¡ltieno[2,3-b]pirid¡na-2-carboxilato de metilo (5.18 g, 46%). MS (ES+) m/z: 376. Etapa B: A la solución de 3-yodo-5-eíil-4,6-dimeíilíieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo preparada anteriormente (5.18 g, 13.8 mmol) en NMP (100 ml), se agregó CuCN (2.47 g, 27.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La preparación se llevó a cabo como anteriormeníe y el producto crudo se introdujo a cromatografía (EíOAc(CH2CI2, 2.5/97.5) para dar 3-c¡ano-5-eíil-4,6-dimeíilt¡eno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de metilo (2.70 g, 71 %). MS (ES+) m/z: 275. Etapa C: A una solución de 3-ciano-5-eíil-4,6-dimetílíieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de mefilo (2.70 g, 9.9 mmol), preparada anteriormente, en etanol (100 ml), se agregó NaOH acuoso (1.25 N, 15.7 ml, 19.6 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 60°C. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (150 ml) y después se acidificó usando HCl concentrado hasía que el pH se ajustó a 5-6. El precipilado se recolectó vía filtración y se lavó perfectamente con agua, se secó en aire para dar ácido 3-ciano-5-etil-4,6-dimet¡líieno[2,3-b]piridino-2-carboxíiico (2.38 g, 93%). MS (ES") m/z: 259. Etapa D: Se mezcló ácido 3-ciano-5-eíil-4,6-dímeíiltieno[2,3-b]píridino-2-carboxílico (1.00 g. 3.85 mmol) con trielilamina (0.78 g, 1.07 ml, 7.69 mmol), difenilfosforilo azida (2.12 g, 7.69 mmol) y t-butanol anhidro (15 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 8 horas, seguido por la remoción de los volátiles a vacío. Al residuo se agregó diclorometano (150 ml) y NaHCO3 saturado (40 ml), y la mezcla se filtró después de agitar a temperatura ambiente duraníe 0.5 h. Los orgánicos se separaron del filírado y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de remover el solveníe, el residuo se inírodujo a cromatografía para obtener terbutil éster del ácido (3-ciano-5-etil-4,6-dimet¡l-íieno[2,3-b]piridín-2-il)-carbámico. MS (ES+) m/z: 332. Eíapa E: El f-butílcarbamato obtenido anteriormeníe se traíó con TFA (20 ml) a temperaíura ambiente durante 3 h, y después se evaporó hasta sequedad bajo vacío. El residuo se agitó en K2CO3 acuoso (50 ml) durante 2 horas. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó y secó en aire para proporcionar el producto esencialmente puro, 2-amíno-5-etil-4,6-dimetilt¡eno[2,3-b]piridino-3-carbonitrilo, compuesto 35, (0.59 g, 66% del ácido carboxílico en la eíapa C). MS (ES+) m/z: 232. Eíapa F: A una solución de 2-amino-5-eííl-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridino-3-carboniírilo (23 mg, 0.10 mmol) en piridina (2.5 ml) se agregó cloruro de ciclopeníanocarbonilo (15 mg, 0.11 mmoi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con HCl (2 N, 2 x 3 ml), agua (3 x 3 ml) y salmuera (3 ml, se secó sobre Na2SO anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido ciclopentanocarboxílico (3-ciano-5-etil-4,6-dimeíil-ííeno[2,3-b]piridin-2-il)amida (28 mg, 86%). Los siguientes compuestos se prepararon en la misma forma como se describió anteriormente: Compuestos 50 y 53.

EJEMPLO 1H Preparación de 2-(4-metoxifenil)-4-tiofen-2-il-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-1-tia- 10-aza-cicloheptaff1¡ndeno-3-carbonitrilo (compuesto 63) 80°C, toda la noche Efapa A: Se caleníaron nitrito de ter-buíílo (1.66 ml, 0.0138 mol) y CuBr2 (2.5 g, 0.011 mol) en aceíoniírilo (80 ml) a reflujo. Se agregó a la mezcla 2-amino-4-ííofen-2-il-6,7,8,9-íeírahídro-5H-1 -íia-10-aza-ciclohepta[f] indeno-3-carbonitrilo (3.0 g, 0.0092 mol) en 10 ml de acetoniírilo. La mezcla se reflujo durante 80 minutos, después de los cuales el solvente se removió y el residuo se dividió entre 500 ml de EtOAc y 100 ml de amoniaco acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Después, el residuo se purificó por cromatografía para proporcionar aproximadamente 1 g de 2-bromo-4-tiofen-2-il-6,7,8,9-íefrahidro-5H-1-í¡a-10-aza-ciclohepta[fj¡ndeno-3-carbon¡trilo. Etapa B: Se agregó 2-bromo-4-tiofen-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-tia-10-aza-ciclohepta[f]indeno-3-carboniírilo a un tubo Schlenk (45 MG, 0.116 mmol), ácido p-metoxifenil bórico (21 mg, 0.138 mmol), NaHCO3 (29 mg, 0.348 mmol), Bu4NBr (8 mg, 0.023 mmol) y 1 ml de DME/H2O (4/1). Después de evacuar y volver a llenar con niírógeno dos veces, se agregó una caníidad caíalííica de Pd(PPh3)4. La mezcla sellada se caleníó a 80°C durante toda la noche. Después de verter en agua, la mezcla se extrajo con acetaío de eiilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de evaporación instantánea para proporcionar 30 mg dei compuesto principal, 2-(4-metoxifenil)-4-íiofen-2-il-6,7,8, 9-teírah¡dro-5H-1-íia-10-aza-ciclohepía[f]indeno-3-carbonitrilo. Los siguientes compuestos se prepararon en la misma forma como se describió anteriormente: Compuestos 61 y 62.

EJEMPLO 11 Preparación de 5-etil-3-(4-metoxi-fenil)-4,6-dimetil-tienof2,3-blpiridino-2- carboxilato de t-butilo (compuesto 37) A una solución del compuesío 5-eíil-3-yodo-4,6-dimetil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de í-buíilo (42 mg, 0.1 mmol) en 0.5 ml de DME/H2O (1/1 ) se agregó K2CO3 (41 mg, 0.3 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol), ácido p-meíoxifenil bórico (18 mg, 0.12 mmol). La mezcla se caleníó después a reflujo duraníe 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió con acetato de efilo (2 ml), se lavó con agua (2 ml x 3), salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El sólido crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-etii-3-(4-metoxi-fenil)-4,6-dimeíil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de t-butilo (12 mg, 30%). Los siguientes compuestos se prepararon en la misma forma como se describió anteriormente: Compuesíos 36, 37, 39, 40, 42 y 43.

EJEMPLO U preparación de N-(3-ciano-4-tiofen-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1 -tia-10-aza- cicloheptaff|inden-2-ii)-3-trifluorometil-benzamida (compuesto 58) Una mezcla de 2-amino-4-tiofen-2-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-íia-10-aza-ciclohepta[f]indeno-3-carboniírilo, preparada usando la química descrita en el Ejemplo 1 G (100 mg, 0.31 mmol), cloruro de 3-trifluorometil-benzoilo (77 mg, 0.37 mmol) y una cantidad catalííica de DMAP en piridina (20 ml) se calentó bajo reflujo durante un día. Después de concentrar, el residuo se dividió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se conceníró. El residuo se purificó por cromaíografía para dar N-(3-c¡ano-4-íiofen-2-¡l-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-íia-10-aza-cíclohepía[f]inden-2-il)-3-írífluoromeíil-benzamida (40 mg, 26%). Ei siguiente compuesto se prepararó en la misma forma como se describió anteriormente: Compuesto 57.

EJEMPLO 1K Preparación de 4-hidroximetil-2-metil-6-fenil-6,7-dihidro-5H-9-tia-1 ,5,7- triaza-fluoren-8-ona (compuesto 38) Etapa A: A una solución de acetoaceíaío de etilo (60 g, 0.38 mol) en etanol (1.2 L) se agregó Et3N (38.5 g, 0.38 mol). Después de agitar durante 0.5 h, se agregó por goteo una solución de cianotioaceíamida (38.0 g, 0.38 mol) en eíanol (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche después de lo cual se apagó con agua (750 ml). La capa acuosa se exírajo con aceíato de etilo (750 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo (55 g, 65%), el cual se disolvió en 800 ml de eíanol. Se agregó trietil amina (25.3 g, 0.25 mol) y después de agitar durante 0.5 h, se agregó por goteo una solución de 2-cloroacetamida (23.3 g, 0.25 mol) en eíanol (250 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. Después de enfriar a temperaíura ambiente, la mayor parte del solvente se evaporó bajo presión reducida. A los aproximadamente 50 ml de solución remanente, se agregaron 900 ml de agua, y después de ia filtración, se recolectó el sólido crudo (68%, 47 g). Ei sólido se disolvió en 600 ml de eíanol. Se agregó en porciones meíóxido de sodio sólido (3.0 g), y la mezcla se caleníó a reflujo duraníe 3 h. Después de enfriar a temperaíura ambiente, la reacción se conceníró bajo presión reducida. Se agregó agua (800 ml) al residuo, y después de filtrar se obtuvo 3-amino-2-carbamoiI-6-meíil-tieno[2,3-b]piridino-4-carboxilato de efilo (85%, 40 g). Eíapa B: A una suspensión de LiAIH4 (22 g, 0.57 mol) en THF anhidro (250 ml) se agregó por goíeo una solución de 3-amino-2-carbamoil-6- meíil-íieno[2,3-b]piridino-4-carboxilaío de etilo (40 g, 143 mmol) en THF anhidro (250 ml) a -40°C. La reacción se dejó calentar a la íemperaíura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 5 h. Después de enfriar a temperaíura ambiente, la reacción se apagó medíante NaOH acuoso (2N, 22 ml) a 0°C, se filíró a íravés de Celiíe y se lavó con THF (50 ml x 5). El filtrado se recolectó y se evaporó bajo presión reducida para dar 3-amino-4-hidroximetil-6-metil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida (74%, 25 g). Etapa C: A una solución de 3-amino-4-hidroximetil-6-metil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida (100 mg, 0.42 mmol) en ácido acético (2 ml) se agregó benzaldehído (53 mg, 0.50 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperaíura ambiente, se agregó a la misma agua (2 ml) y aceíato de etilo (2 ml). La reacción se extrajo adicíonalmente con aceíaío de etilo (2 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto principal, 4-hidroximetil-2-meti!-6-fenil-6,7-dihidro-5H-9-tia-1 ,5,7-triaza-fluoren-8-ona (16 mg, 12%).

EJEMPLO 2 Discriminación de compuestos de bajo peso molecular usando un ensayo de traslación monocistrónico de IRES del HCV basado en células Las bibliotecas químicas se discriminan usando un ensayo de traslación monocistrónico de IRES del HCV basado en células diseñado para imitar esírechameníe la íraslación natural del mARN del HCV y después se hacen análogos del compuesto con base en aciertos en las bibliotecas químicas y también se discriminan. Se prepara un construcío de ADN, denominado pHCVIRESmono, en cuyas secuencias de IRES del HCV (HCV 2b, nucleótidos 18-347) se insertan eníre un promotor y el gen reportador de luciferasa de luciérnaga (Fluc). Se establece una línea celular HepG2 (hepatoblastoma) transfectada en forma estable (denominada HepGmono-4) o una línea celular Huh (denominada Huhmono 7), o una línea celular Hela (denominada Helamono), por transfección con DNA de pHCVIRESmono seleccionando para resistencia a la higromicina.

EJEMPLO 3 Determinación de selectividad para traslación regulada por IRES del HCV usando ensayos de traslación dependientes de terminales basados en células Dado que se usan ensayos de traslación para discriminar inhibidores de IRES del HCV, los aciertos seleccionados pueden acíuar específicamente en la traslación dirigida por ¡RES del HCV o pueden modular la síntesis general de proteína en células de mamíferos. Los compuestos que actúan en la traslación general tendrán con más probabilidad una toxicidad significaíiva. Para tratar esta posibilidad, se esíablecen varios ensayos de íraslación dependientes de terminales basados en células para evaluación adicional de todos los compuestos seleccionados. Se construyen ADN de plásmidos que contienen 130 nucleótidos de sector de secuencia 5' para Fluc. Este constructo se denomina aquí pLuc. Se establece una línea celular estable en ensayos de traslación dependientes de la terminal usando células 293T (una línea celular de riñon embrionario humano). HepGmono-4 y pLuc se frafan con compuesto durante 20 horas y la actividad se determina cuantificando la señal de Fluc. Se considera como deseable una selectividad de cinco veces entre el IRES del HCV y la íraslación dependiente del terminal. Por ejemplo, usando estos ensayos de traslación dependientes del terminal basado en células, los solicitantes ¡denfificaron compuestos que mostraron valores de IC50 que fueron al menos 5 veces mayores en los ensayos de traslación dependientes del terminal que en los ensayos de translación del IRES del HCV. Adicionalmente, se usaron ensayos Western Blot para demostrar además que los compuesíos inhiben selectivamente la traslación dirigida por IRES del HCV. Tanto las células HepGmono-4 como pLuc son íratadas con los compuestos como se describió anteriormeníe, siguiendo el traíamienío con los compuestos de prueba duraníe 20 horas, las células se recolecían y se someten a lisis en solución tampón de Laminína conteniendo 0.5% de SDS. Las proteínas se separan en SDS-PAGE al 10%, después se fransfieren a una membrana de niirocelulosa, y se ensayaron en Wesíern Blot usando anticuerpos contra Fluc (RDl) y ß-actina (Oncogen). Por ejemplo, algunos de los compuestos de la presente invención se probaron en esía forma y como se esperaba, los compuestos que inhibieron selectivamente la traslación dirigida por IRES del HCV en ensayos usando señal Fluc como un punto final mostraron reducciones comparables de los niveles de proteína reportadora de luciferasa en células HepGmono-4 y fueron relativamente inactivas contra pLuc en Western Blot (no se muestran los datos). De manera importante, estos compuestos no inhibieron la expresión de ß-actina endógena, cuya traslación es dependiente del terminal en ambas líneas celulares. Consistentemente, los compuestos que no mosíraron selectividad en los ensayos de traslación inhibieron la acumulación de proteína en los ensayos de traslación tanío de IRES del HCV y como dependientes del íerminal (no se muesíran los datos). Como se esperaba, el inhibidor de traslación de proteína general puromicina también inhibió ia producción de proteína tanto dirigida por IRES del HCV como dependiente del terminal (no se muesíran los datos). Por lo tanto, los resultados de Western Blof confirman que los compuesíos de la preseníe invención inhiben selectivamente la traslación dirigida por IRES del HCV. Las condiciones de prueba para estas líneas celulares esfán opíimizadas y los efectos del nivel de mARN en la acíividad de los compuesíos son conírolados calificando los niveles de Fluc mARN por PCR en íiempo real de RT. Por ejemplo, algunos de los compuesíos de la presente invención se probaron en esía forma, y no se observaron diferencias significativas en niveles de Fluc mARN entre las células HepGmono-4, o Hela, o en las células Huh, y se usaron las líneas celulares de traslación dependiente del terminal (no se muestran los datos).

EJEMPLO 4 Evaluación de la selectividad para la traslación dirigida por IRES del HCV usando ensayos de traslación mediados por IRES celular Ubn número de mARN humanos han mosírado que alojan elementos de IRES (18, 19, 39, 44, 45, 91 , 126, 130). A pesar de que las secuencias primarias y las esírucíuras secundarias de los IRES del HCV son diferehies de los IRES celulares, una prueba importante para la selectividad es determinar si los compuestos seleccionados son acíivos coníra los IRES celulares. Los IRES de VEGF íienen poca acíividad de iniciación en ensayos in vitro, pero muesíran actividad sustancial en ensayos de íraslación basados en células (18, 45). Por ejemplo, algunos de los compuestos de la preseníe invención fueron probados y iodos los compuesíos que tuvieron buena selectividad con respecto a la traslación dependiente del terminal mostraron al menos valores de IC50 5 veces mayores contra el IRES de VEGF que contra el IRES el HCV (no sem muesíran los datos). Estos dalos indican que los compuesíos seleccionados íienen selectividad contra ios IRES virales. Además de tener estrucíuras diferentes, los IRES de VEGF íambién íienen interacciones diferentes con factores de traslación celular no canónicos. Estas diferencias pueden contribuir a la selectividad de los inhibidores de los IRES del HCV que se han ideníificado. Los IRES celulares parecen funcionar bajo condiciones, íales como tensión o hipoxia, cuando se bloquea la iraslación dependiente del íerminal (19, 126). Por lo íanío, la falta de selectividad con respecto a los IRES celulares puede no necesariamente ser predictivo de la toxicidad clínica.

EJEMPLO 5 Evaluación de Citotoxicidad Los efectos en la proliferación celular son un problema críííco para cualquier esfuerzo de descubrimiento de drogas. Por lo tanto, se emplea un ensayo de proliferación/citoíoxicidad para eliminar cualquier compuesío que afecte el crecimiento celular en mamíferos. Los efectos de los aciertos seleccionados en la proliferación celular se prueban en las líneas celulares humanas 293 T y Huh 7 (una línea celular de hepatoblastoma humano). Las células se cultivan en medio Eagle modificado por Dulbecco suplemeníado con 10% de suero bovino feíal, L-gluíamina, penicilina, y esírepíomicina. Las células en la fase log son írafadas con compuestos de prueba duraníe tres días, siendo 250 µM la mayor concentración del compuesto de prueba utilizado. El efecto de ios compuesíos en la proliferación celular se evalúa usando el Ensayo de Proliferación Celular CelITiíer 96 AQueous One Soluíion (Promega, Madison, Wl). Los compuestos que tienen al menos valores de CC50 5 veces mayores en relación con los valores de IC50 en HepGmono-4 se considera que tienen una veníana suficieníe entre actividad y citoíoxicidad y, por lo íanto, se seleccionan para una evaluación adicional. Por ejemplo, algunos de los compuestos de la preseníe invención se probaron en esía forma, y de manera importante, iodos los compuestos con buena selectividad con respecto a la traslación dependiente del terminal también mostraron una relación mayor a 5 veces los valores CC5u con respecto a IC5u.

EJEMPLO 6 Evaluación de la eficacia de los compuestos en el sistema de Replicones del HCV La falta de un cultivo celular confiable y fácilmente accesible y de modelos de animales pequeños permisivos para la replicación de HCV ha limiíado el desarrollo de nuevos agentes aníi HCV. Los sistemas de HCV subgenómicos de autorreplicación, denominados replicones de HCV, se han descrito recientemente y se han usado ampliamente para evaluar la eficacia de inhibidores aníi HCV (8, 70, 104). El iníerferón (IFN) a y los inhibidores de la proteasa y polimerasa del HCV se han reportado como activos en el sistema de replicones de HCV (8, 17, 32, 68, 69, 117). Los replicones de HCV que incluyen sistemas bicisírónicos y monocisfrónicos esíán ideníificados y están establecidos los ensayos para probar los inhibidores de iRES del HCV. En los replicones bicistrónicos, los IRES del HCV dirigen la expresión del marcador selectivo (Neo y/o un reportador Fluc), y ¡os IRES de EMCV median la expresión de proteínas virales no estructurales. En el replicón monocistrónico, el IRES del HCV media directamente la síntesis de proteína viral. Los inhibidores de IRES del HCV se analizan en el replicón bicistróníco cuaníificando la señal del reportador de Fluc. Las células que contienen Replicones se cultivan con compuestos de la invención durante 2 días. El iníerferón (IFN) a se usa como un conírol posiíivo. Por ejemplo, algunos de los compuesíos de la preseníe invención fueron probados en esta forma, y los experimentos mostraron que los compuestos que inhibieron selecíivameníe la íraslación mediada por IRES del HCV inhibieron la expresión Fluc en el replicón bicisírónico en el rango micromolecular. En el siguiente cuadro (Cuadro 1 ): = replicón o HCV-PV ÍC50 > 2 uM = replicón o HCV-PV IC50 entre 0.5 uM y 2 uM = replicón o HCV-PV ÍC50 < 0.5 uM Los valores de Replicón 1C50 se determinan mediante la señal de luciferasa de luciérnaga. Los valores de HCV-PV IC50 se determinan medíante reducción de ARN viral.

CUADRO 1 EJEMPLO 7 Evaluación de la actividad de compuestos usando una quimera de HCV- poiiovirus En una quimera de HCV-poliovirus (HCV-PV), el PV 5' UTR es reemplazado por el HCV 5' UTR y secuencias de codificación de núcleo parcial (los primeros 123 aminoácidos) (nucleóíidos 18 a 710 de HCV 1b) como se muestra en la figura 1 (140). Consecuenlemeníe, la expresión de proíeínas de poliovirus esíá bajo regulación del IRES el HCV. El poliovírus es un picornavirus en el cual la iniciación de la íraslación de proíeína esíá mediada por un elemenío IRES localizado en el 5' UTR. En la íerminal 5' del genoma quimérico HCV-PV, hay una esírucíura de ARN íipo írébol del PV, una terminal de señal de replicación con actuación cis esencial con la proteína enlazada a genoma VPg. La cinefica de la replicación de la quimera de HCV-PV coincide con la del poliovírus pareníeral (Mahoney) y puede dar como resulíado efectos ciíopáticos (CPE, por sus siglas en inglés) en cultivo celular. La Heptazima, un ribosoma que se dirige al IRES el HCV, mosíró ser acíivo contra el virus quimérico en el cultivo celular (76, 77). Para evaluar los compuestos para deíerminar la acíividad coníra ei virus quimérico, se siembran células HeLa y se incuban a 37°C bajo CO2 al 5% durante 24 horas. Las células son infectadas entonces con HCV-PV en una multiplicidad de infección (MO!, por sus siglas en inglés) en 0.1 durante 30 minutos y después son traíadas con compuesío por 1 día. La acíividad de los compuesíos se defermina por un cambio en el efecío citopático, ensayo de placas, y/o después se cuantifica la producción de ARN viral (véase por ejemplo, Cuadro 1) por PCR en tiempo real RT usando los imprimadores y sondas de ¡RES del HCV.

EJEMPLO 8 Evaluación de la actividad de compuestos contra un poliovirus tipo salvaje (ET-PV, por sus siglas en inglés) y el ensayo de traslación de IRES del poliovirus (WT-PV mono luc) Se prepara un construcio de ADN, denominado pPVIRESmono, en el cual se inserían las secuencias de PV iRES (número de nucleóíido 1- 742) eníre un promotor y el gen reportador de luciferasa de luciérnaga (Fluc). Se establece una línea celular transfecíada 293 T esíable, mediante la transfección con el ADN del pVIRESmono seleccionando para la resistencia a la higromicina. Como se describió anteriormeníe, las células son íraíadas con compuesíos duraníe 20 horas, y la acíividad se defermina cuantificando la señal de Fluc. El Cuadro 2 proporciona datos obtenidos usando algunos de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, para evaluar la acíividad de los compuestos contra poliovirus tipo salvaje, se siembran células HeLa y se incuban a 37°C bajo CO2 ai 5% durante 24 horas. Las células son infectadas eníonces con poliovirus íipo salvaje en una MOI en 0.1 durante 30 minutos, y después son tratadas con compuesto por 1 día. La actividad de los compuestos se determina por cambios en el efecto citopáíico (véase por ejemplo, Cuadro 2), ensayo de placas, y producción de ARN deíerminada por PCR en íiempo real RT usando imprimadores y sondas de IRES del poliovirus. Además, si los compuestos son acíivos en el IRES del poiiovirus u oíros IRES de virus, entonces los compuestos pueden ser útiles también para traíar la infección viral por oíros virus que coníienen un IRES.

CUADRO 2 * Un "1" en las columnas de WT-PV CPE indica que el CPE (efecío cííopáíico) disminuye en 25-50%. Un "2" en las columnas de WT-PV CPE indica que el CPE disminuye en 50-75%. Un "3" en las columnas de WTPV CPE indica que el CPE disminuye en 75-100%.

EJEMPLO 9 Ensayo de traslación in vitro Los ensayos de traslación in vítro pueden usarse para distinguir entre los compuesíos que aciúan en el ARN de IRES del HCV o en factores de iraslación celular. En ensayos de ejemplo, el mARN que dirigirá la traslación es un producto de salida íranscriío del promotor de polimerasa de T7 ARN del ADN del plásmido de pHCVIRESmono generado con el equipo Ambion RNA MegaTranscripí (Ambion, Inc., Austin, TX). La traslación ¡n viíro se realiza usando méíodos de lisaíos celulares HeLa conocidos por alguien con experiencia en la íécnica. Los resultados preliminares indican que al menos uno de los compuestos de la presente invención tiene actividad significativameníe mayor coníra la íraslación regulada de IRES del HCV después de pre-incubar el compuesto con las íranscripciones de ARN de IRES del HCV que después de preincubar con lisato celular de HeLa durante 30 minutos a 37°C o sin preincubacíón (no se muestran los datos). Esío sugiere que esíe compuesío puede iníeracíuar con el ARN de IRES del HCV en el ensayo de íraslación in viíro. Para demosírar si los compuesíos acíúan selectivamente en los IRES del HCV, se usa pLuc junto con transcripciones de mARN de IRES celulares como controles para la traslación in vitro. Todas las publicaciones y solicitudes de patentes citados en la preseníe se incorporan como referencia en el mismo grado como sí cada publicación individual o solicííud de pateníe esíuviera indicada específicamente e individualmente incorporada como referencia. A pesar de que ciertas modalidades se han descrito en detalle anteriormente, aquellos con experiencia normal en la técnica entenderán claramente que son posibles muchas modificaciones en las modalidades sin alejarse de las enseñanzas de la misma. Todas esas modificaciones pretenden esíar incluidas en las reivindicaciones de la invención.

Referencias 1. Ali, N., G. J. Kenan, J. D. Keene, y A. Siddiqui. 2000. Human La aníigen is required for íhe hepaíiíis C virus iníernal ribosome eníry siíe-medíated transalation. J Biol Chem 275:27531-27540. 2. Ali, N y A. Siddiqui. 1995. Interacíion of polypyrimidine tract-binding protein with the 5' noncoding región of the hepaíiíis C virus RNA genome and iís functional requirement in internal initiaíion of íranslaíion. J Virol 69:6367-6375. 3. Ali, N y A. Siddiqui. 1997. The La antigen binds 5' noncoding región of the hepaíiíis C virus RNA in íhe coníexf of íhe iniíiator AUG codon and simulates internal ribosome entry site_mediated translation . Proc Nati Acad Sci USA 94:2249-2254. 4. Anwar, A. N. Ali, R. Tanveer, y A. Siddiqui. 2000. Demonstraííon of funcíional requirement of polypyrimidine trací-binding proíein by SELEX RNA during hepaíitis C virus internal ribosome eníry sííe-mediaíed íranslation initiation. J Biol Chem 275:34231-34235. 5. Beales, L. P., D. J. Rowlands, y A. Holzenburg. 2001. The internal ribosome entry site (IRES) of hepatitis C virus visualized by electrón microscopy. RNA 7:661-670. 6. Beisham, G. J. y J. K. Brangwyn. 1990. A región of íhe 5' noncoding región of fooí-and-mouíh disease virus RNA directs efficienís internal initiation of protein síntesis within cells: involvement with the role of L protease in íransnacional conírol. J Virol 64:5389-5395. 7. Beisham, G. J. y R. J. Jackson. 2000. Translaíion iniíiation on picomavirius RNA., p. 869-900. Cold Spring harbor Laboratory Press, New York. 8. Blight, K. J., A. A. Kolykhalov, y C.M. Rice. 2000. Efficient initiaíion of HCV RNA REPLICATION IN CELL CULTURE. Science 290:1972-1974. 9. Blight, K. J., J.A. McKeating, y C. M. Rice. 2002. Highiy permissive cell lines for subgenomic and genomic hepaíííis C virus RNA replicafion. J Virol 76:13001-13014. 10. Borvjagin, G., T, Pestova, y i. Shatsky. 1994. Pyramidine trací binding proíein sírongly síimulaíes in viíro encephalomyocardiíis virus RNA íranslaíion ai íhe level of íhe preiniíiation complex formation. FEBS Lett 351 :291-302. 11. Brown, E. A., H. Zhang, L. H. Ping, y S. M. Lemon. 1992. Secondary strucíure of íhe 5' nonlraslaíed regions hepaíiíis C virus and pesf ¡virus genomic RNAs. Nucleic Acids Res 20:5041-5045. 12. Buck CB, Shen X, Egam MA, Pierson TC, Waiker CM, y Siliciano RF. 2001. The human immunodefíciency virus íype 1 gag gene encodes an iníernal ribosome eníry site. J Virol 75:181-191. 13. Bukh, J., R. H. Purcell, y R. H. Miller. 1992. Sequence analysis of íhe 5' noncoding región of hepaíiíis C virus. Proc Naíl Acad Sci USA 89:4942-4946. 14. Bukh, J., R. H. Purcell, y R. H. Miller. 1994. Sequence analysis of íhe core gene of 14 hepaíiíis C virus genotypes. Proc Nati Acad Sci USA 91 :8239-8243. 15. Buratti, E., S. Tísminetzky, M. Zotti, y F. E. Baralle. 1998. Funcíional analysis of íhe interaction between HCV 5'UTR and putaíive subuniís of eukaryoíic íranslaííon iniíiaíion factor Eif3. Nucleic Acíds Res 26:3179-3187. 16. Chappell, S.A., J. P. LeQuesne, F. E. Paulin, M. L. de Schoolmeester, M. Stoneley, R. L. Soutar, S. H. Ralston, M. H. Helfrich, y A. E. Willis. 2000. A muíation in the c-myc-IRES Ieads to enhanced internal ribosome eníry in mulíiple myeloma: a novel mechanism of oncogene de-regulaíion. Oncogene 19:4437-4440. 17. Chung, R. T., W. He, A. Saquib, A. M. Contreras, R. J. Xavier, A. Chawla, T. C. Wang, y E. V. Schmidt. 2001. Hepaíitis C virus replication is directly inhibifed by IFN-alpha in a full-lengíh binary expression system. 18. Coldwell, M. J., S. A. Mitchell, M. Stoneley, M. MacFariane, y A. E. Willis. 2000. initíaiion of Apaf-1 íranslaíion by infernal ribosome eníry. Oncogene 19:899-905. 19. Creancier, L., D. Morello, P. Mercier, y A. C. Prats. 2000. Fibroblasí growíh factor 2 iníernal ribosome entry site (IRES) activiíy ex vivo and in transgenic mice reveáis a stringení tissue-specific regulation. J Cell Biol 150:275-281. 20. Das, S., M. Otí, A. Yamane, A. Venkatesan, S. Gupta, y A. Dasgupta. 1998. Inhibition of internal entry site (IRES)-mediated iranslation by small yeasí RNA: a novel strategy ío block hepatiíís C virus proíein syníhesis. Froní Biosci 3:D1241-D1252. 21. Dever, T. E. 2002. Gene-specific regulation by general translaíion facfors. Cell 108:545-556. 22. Dumas, E., C. Staedel, M. Colombat, S. Reigadas, S.

Chabas, T. Astier-Gin, A. Cahour, S. Litvak, y M. Ventura. 2003. A promoler acíivify is presení in íhe DNA sequence corresponding to the hepatiíis C virus 5' UTR. Nucleic Acids Res 31 :1275-1281. 23. Fukushi, S., K. Katayama, C. Kurihara, N. Ishiyama, F. B. Hoshino, T. Ando, y A. Oya. 1994. Complete 5' noncoding región is necessary for íhe efficient interna! initiation of hepatiíis C virus RNA. Biochem Bíophys. Res Commun.199:425-432. 24. Fukushi, S., C. Kurihara, N. I Ishiyama, F. B. Hoshino, A. Oya, y K. Katayama. 1997. The sequence element of the internal ribosome eníry site and a 25-kilodalton cellular protein coníribuíe to efficient internal initiation of translation of hepatitis C virus RNA. J Virol 71 :1662-1666. 25. Fukushi, S., M. Okada, T. Kageyama, F. B. Hoshino, y K. Katayama. 1999. Specific interaction of a 25-kilodalton cellular proíein, a 40s ribosomal subunit protein, with the internal ribosome entry site of hepatiíis C virus genome. Virus Genes 19:153-161. 26. Fukushi, S., M. Okada, J. Stahl, T. Kageyama, F. B. Hoshino, y K. Katayama. 2001. Ribosomal proíein S5 iníeracís with the infernal ribosomal entry site of hepatitis C virus. J Biol Chem 276:20824-20826. 27. Funkhouser, A. W., D. E. Schultz, S. M. Lemon, R. H. Purcell, y S. U. Emerson. 1999. Hepatitis A virus translaíion is rate-limiting for virus replication in MRC-5 cells. Virology 254:268-278. 28. Glass, M.J., X. Y. Jia, y D. F. Summers. 1993. Identification of the hepatiíis A virus infernal ribosome eníry site: in vivo and in vitro analysis of bicisíronic RNAs coníaining the HAV 5' noncoding región. Virology. 193:842-852. 29. Gordon S. C, B. R. Bacon, I. M. Jacobson, M.l. Shiffman, N. H. Afdhal, J. G. McHutchison, T. J. Kwoh, y F. A. Dorr, 2002. A Phase II, 12-week study of ISIS 14803, an antisense inhibííor of HCV for íhe treatmení of chronic hepatitis C. AASLD Abst. 795. Hepatology 36-.362A. 30. Gosert, R., K. H. Chang, R. Rijnbrand, M. Yi, D. V. Sangar, y S. M. Lemon. 2000. Trasient expression of celluiar polypyrimidine-írací binding protein stimulates cap-independent translation direcíed by boíh picomaviral and flaviviral iníernal ribosome entry sites In vivo. Mol Cell Biol 20:1583-1595. 31. Gray, N, y M. Wickens. 1998. Conírol of íranslation initiation in animáis. Annu Rev Cell Dev Biol 14:399-458. 31a. Griffiíh, A., Y D. M. Coen. 2005 An unusual internal ribosome entry site in the herpes simplex virus thymidine kinase gene. Proc Nati Acad Sci U S A. 102:9667-72. 32. Guo, J. T., V. V. Bbichko, y C. Seeger. 2001. Effect of alpha interferon on the hepaíiíis C virus replicón. J Virol 75:851-8523. 33. Hahm, B., Y. K. Kim, J. H. Kim, T. Y. Kim y S. K. Jang. 1998. Heíerogeneous nuclear ribonucleoproíein L ¡nteracís with íhe 3' border of fhe iníernal ribosomal eníry site of hepatitis C virus. J Virol 72:8782-8788. 34. Haller, A. A., S. R. Stewart, y B. L. Semler. 1996. Attenuation stem-loop lesions in the 5' noncoding región of poliovirus RNA: neuronal cell-specific translation defects. J Virol 70:1467-1474. 35. Hellen, C. U. y T. V. Pestota. 1999. translation of hepatitis C virus RNA. J Viral Hepat 6:79-87. 36. Hellen, C. U., G. W. Witherell, M. Schmid, S. H. Shin, T. V. Pestova, A. Gil, y E. Wimmer. 1993. A cytoplasmic 57-kDa protein that is required for translation of picornavirus RNA by internal ribosomal entry is ideníical io the nuclear pyrimidine tract-binding protein. Proc Nati Acad Sci USA 90:4672-7646. 37. Hendrix, M., E. S. Priestley, G. F. Joyce, y C. H. Wong. 1997. Direct observation of aminologlycoside-RNA interactions by surface plasmon resonante. Journal of the American Chemicai Society 119:3641-8. 38. Holcik, M. y R. G. Korneluk. 2000. Fuctional characterization of the X-Iinked inhibitor of apoptosis (XIAP) intemal ribosome entry site element: role of La autoantigen in XIAP translation. Mol Cell Biol 20:4648-4657. 39. Holcik, M., C. Lefebvre, C. Yeh, T. Chow, y R. G. Korneluk. 1999. A new intemal-ribosome-entry-site motif potentiates XIAP-mediated cytoprotection. Nat CELL Biol 1 :190-192. 40. Honda, M., M. R. Beard, L. H. Ping, y S. M. Lemon. 1999. A phylogenetically conserved stem-loop structure at the 5' border of the internal ribosome entry site of hepatiíis C virus is required for cap-independent viral íranslation. J Virol. 1165-1174. 41. Honda, M., E. A. Brown, y S. M. Lemon. 1996. Stability of a ítem-loop invoiving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis C virus RNA. RNA 2:955-968. 42. Honda, M., L. H. P ing, R. C. Rijnbrand, E. Amphlett, B. Clarke, D. Rowlands, y S. M. Lemon. 1996. Structural requirements for initiaíion of franslaíion by iníernal ribosome entry within genome-length hepatitis C virus RNA. Virology 222:31-42. 43. Honda, M., R. Rijnbrand, G. Abel!, D. Kim, y S. M.

Lemon. 1999. Natural variation in transnacional activities of the 5' nontranslated RNAs of hepatitis C virus genotypes 1 a and 1 b: evidence for a long-range RNA-RNA interaction outside of the internal ribosomal entry site. J Virol 73:4941-4951. 44. Huez, I., S. Bornes, D. Bresson, L. Creancier, y H.

Praís. 2001. New vascular endotelial growth factor isoform generated by internal ribosome entry site-driven CUG translation initiation. Mol Endocrinol. 15:2197-2210. 45. Huez, I., L. Creancier, S. Audigier, M.C. Gensac, A. C. Prats, y H. Prats. 1998. Two independent internal ribosome entry sites are involved in translation initíaíion of vascular endothelial growth factor mRNA. Mol Cell Biol 18:6178-6190. 46. Ikeda, M., M. Yi, k. Li, y S. M. Lemon. 2002. Selectable subgenomic and genome-length dicisíronic RNAs derived from an infectious molecular clone of the HCV-N strain of hepatitis C virus replícate efficiently in culíured Huh7 ceiis. J Viírol 76:2997-3006. 47. Irvine, J.D., L. Takahashi, K. Lockart, J. Cheong, J. W.

Tolan, H. E. Selick, y J. R. Grove. 1999. MDCK (Madín-Darby caníne kídney) cells: A tool for membrane permeabiliíy screening. J Pharm Sci 88:28-33. 48. Isoyama, T., N. Kamoshita, K. Yasui, A. Iwai, K. Shiroki, H. Toyoda, A. Yamada, Y. Takasaki, y A. Nomoto. 1999. Lower concentraíion of La proíein required for internal ribosome entry on hepatiíis C virus RNA than on poliovirus RNA. J Gen Virol 80 (Pt 9):23?9-2327. 49. Ito, T. y M. M. Lai. 1999. An iníernal polypyrimidine-írací-binding protein-binding site in íhe hepaíiíis C virus RNA atíenuates translation, which is relieved by the 3'-untranslaíed sequence. Virology 254:288-296. 50. Jang, S. K., H. G. Krausslich, M. J. Nicklin, G. M. Duke, A. C. Palmenberg, y E. Wimmer. 1988. A segmení of the 5' nontranslated región of encephalomyocarditis virus RNA directs internal entry of ribosomes during in vitro translaíion. J Virol 62:2636-2643. 51. Jubin, R., N. E. Vantuno, J. S. K?eft, M. G. Murria, J. A. Doudna, J. Y. Lau, y B. M. Baroudy. 2000. Hepatitis C virus internal ribosome eníry site (IRES) ítem loop llld contains a phylogeneíically conserved GGG tripieí esseníial for íranslaíion and IRES holding. J Virol 74:10430-10437. 52. Kalliampakou, K. I., L. Psaridi-Linardaki, y P. Mavromara. 2002. Mulaíional analysis of íhe apical región of domain II of the HCV IRES, FEBS Letí 511 :79-84. 53. Kaminski, A., S. L. Hunt, J. G. Patton, y R. J. Jackson. 1995. Direcí evidence íhaf polypyrimidine írací binding protein (PTB) is essential for internai initiation of translation of encephalomyocarditis virus RNA.RNA 1 :924-938. 54. Kamoshita, N., K. Tsukiyama-Kohara, M. Kohara, y a.

Nomoto. 1997. Genetic analysis of internal ribosomal entry site on hepaíiíis C virus RNA: implicaíion for involvement of the highiy ordered sírucíure and cell type-specific transacting factors. Virology 233:9-18. 55. Kieft, J. S., K. Zhou, R. Jubin, M. G. Murray, J. Y. Lau, y J. A. Doudna. 1999. The hepatitis C virus internal ribosome entry site adopts an ion-dependení tertiary fold. J Mol Biol 292:513-529. 56. Kieft, J.S., K. Zhou, R. Jubin, M. G. Murray, J. Y. Lau, y J. A. Doudna. 2001. Mechanism of ribosome recruitmenl by hepaíiíis C IRES RNA. RNA 7:194-206. 57. Klinch, R., E. Westhof, S. Waiker, M. Afshar, A. Collier, y F. Aboul-Ela. 2000 A poteníial RNA drug íargeí in íhe hepatitis C virus internal ribosomal eníry site. RNA 6:1423-1431. 58. Kolupaeva VG, Pestova TV, y Hellen CUT. 2000. An enzymatic foot-printing analysis of the interacíion of 40S ribosomal subuniíis wiíh íhe internal ribosomal entry site of hepatiíis C virus. J Virol 74:6242-6250. 59. Kolupaeva, V. G., C. U. Hellen, y i. N. Shatsky. 1996.

Sttructurai analysis of the interaction of the pyrimidine tract-binding protein wíth fhe infernal ribosomal eníry site of encephalomyocarditis virus and foot-and-mouth disease virus RNAs. RNA 2:1199-1212. 60. Kolupaeva, V. G., T. V. Pestova, C. U. Hellen y I. N. Shatsky. 1998. Translaíion eukaryotic initiation factor 4G recognizes a specific sfrucíural element within the iníernal ribosome eníry site of encephalomyocarditis virus RNA. J Biol Chem 273: 18599-18604. 61. Kozak, M. 1999. Initiation of translation inprokaryotes and eukaryotes. Gene 234: 187-208. 62. Kruger, M., C. BEGER, P. J. Welch, J. R. Braber, M. P.

Manns, y F. Wong-Staal. 2001. Involvement of proteasome alpha-subunit PSMA7 in hepatitis C virus internal ribosome entry síte-medíated translation. Mol Celi Biol 21 : 8357-8364. 63. La Monica, N. y V. R. Racaniello. 1989. Differences in replication of atíenuaíed and neurovirulení polioviruses in human neuroblasíoma cell line SH-SY5Y. J Virol 63: 2357-2360. 64. Le, S. Y., N. Sonenberg, y J. V. Maizel, Jr. 1995. Unusual folding regions and ribosome landing pad wiíhin hepatitis C virus and pestivirus RNAs. Gene 154: 137-143. 65. Lerat, H., Y. K. Shimizu, y S. M. Lemon. 2000. Cell type-specific enhancemenf of hepatitis C virus internal ribosome entry site-direcíed translation due to 5' nontranslated región substiíuíions selecíed during passage of virus in lymphoblasíoíd cells. J Virol 74:7024-7031. 66. Li, K., T. M. Davis, C. Bailly, A. Kumar, D. W. Boykin, y W. D. Wilson. 2001. A heierocyclic inhibitor of the REV-RRE complex binds to RRE as a dimmer. Biochemistry 40: 1150-8. 67. Lipinski, J. 2000. J. Pharm. Tox. Meth. 44:235-249. 68. Llinás-Brunet M. 2002. BS3 serine protease inhibitors as poíeníial aníiviral & vaccine discovery and developmení summit. March 13-14. Princeton, NJ. 69. Lohmann, V., F. Korner, A. Dobier?ewska, y R.

Bartenschleger. 2001. Mutaíions in hepaíiíis C virus RNAs conferring cell culíure adaptation. J Virol 75:1437-1449. 70. Lohmann, V., F. Córner, J. Koch, U. Herían, L. Theilmann, y R. Bartenschlager. 1999. Replication of subgenomic hepatiíis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science 285: 110-113. 71. López, d. Q., E. Lafuente, y E. Martinez-Salas. 2001. IRES interacíion wiih íranslafion ¡nitiation factors: functional characíerizaiion of novel RNA contacts with e IF3, Eif4b, and elF4Gli. RNA 7:1213-1226. 72. López, d. Q., E. Martinez-Salas. 2000. interaction of the elF4G initiation in vivo. RNA 6:1380-1392. 73. Lu, H. H. y E. Wimmer. 1996. Poliovírus chimeras replicating under ihe íranslational control of genetic elements of hepatitis C virus reveal unusual properties of the iníernal ribosomal entry site of hepaíitis C virus. Proc Nati Acad Sci USA 93:1412-7. 74. Lukavsky, P. J., G. A. Otto, A. M. Lancaster, P. Sarnow, y J. D. Puglisi. 2000. Strucíures of íwo RNA domains essential for hepatitis C virus interna! ribosome entry site function. Nat Struct Bio 7:1105-1110. 75. Lyons, A. J., J. R. Lytle, J. Gómez, y H. D. Robertson. Hepatitis C virus intemal ribosome entry site RNA contains a tertiary síructural element in a functional domain of stem-loop II. Nucleic Acids Res 29:2535-2546. 76. Macejak, D. G., K. L. Jesen, S. F. Jamison, K. Domenico, E. C. Roberts, N. Chaudhary, I. von_Carlowitz, L. Bellon, M. J. Tong, A. Conrad, P. A. Paveo, y L. M. Blatt. 2000. Inhibition of hepatitis C virus (HCV)-RNA-dependent translation and replication of a chimeric HCV poliovirus using synthefic stabilized ribozymes. Hepaíology (Baliimore, Md.) 31 :769-76. 77. Macejak, D. G., K. L. Jesen, P. A. Payco, K. M. Phipps, B. A. Heinz, J. M. Colacino, y L. M. Blatí. 2001. Enhanced antiviral effect in cell cultura of type 1 interferon and ribozymes targeting HCV RNA. J Viral Hepatitis 8:400-405. 78. Macejak, D. G. Y P. Sarnow. 1991. Intemal initiation of translation mediated by the 5" leader of a cellular mRNA. Nature 353:90-94. 79. Major ME, Rehermann B, y Feinstone. 2001. Hepatitis C viruses., p. 2535-2541. In D. Knípe and P. Howiey (eds.), Fieids Virology. Lippincott Williams y Wílkins, Philadelphia.PA. 80. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M, Y Aibrecht JK. 2003. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavírin for initial treaíment of chonic hepaíitis C: a randomized trial. Lancet 358:958-965. 81. Maríinez-Salas, E., R. Ramos, E. Lafuente, y d. Q.

López. 2001. Functional ¡nteractions in internal translation initiation directed by viral and cellular IRES elements. J Gen Virol 82: 973-984. 82. Mazur, S., F. A. Tanious, D. Ding, A. Kumar, D. W. Boykin, I. J. Simpson, S. Neidle, y W. D. Wilson. 2000. A íhermodynamic and sírucíural analysis of DNA minor-groove complex formation. Journal of Molecular Biology 300:321-37. 83. McHutchison JG Y Poynard T. 1999. Combinaíion therapy with interferon plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C. Semin. Liver Dis. 19 Suppl 1 :57-65. 84. McHutchison, J. G., T. Poynard, R. Esteban-Mur, G. L. Davis, Z. D. Goodman, J. Harvey, M. H. Ling, J. J. Garaud, J. K.

Albrecht, K. Patel, J. L. Dienstag, y T. Morgan. 2002. Hepatic HCV RNA before and after treatment with interferon alone or combined wíth ribavirin. Hepatology 35:688-693. 85. Meerovitch, K., J. Pelletier, y N. Sonenberg. 1989. A cellular proíein íhat binds to the 5'-noncoding región of poliovirus RNA: implications for internal translation initiation. Genes Dev 3:1026-1034. 86. Meerovitch, K., Y. V. Svitkin, H. S. Lee, F. Lejbkowwicz, D. J. Kenan, E. K. Chan, V. I. Agol, J. D. Keene, y N. Sonenberg. 1993. La autoaníigen enhances and corrects aberrant translaíion of poliovirus RNA in reíiculocyte lysate. J Virol 67: 3798-3807. 87. Mercer, D. F., D. E. Schiller, J. F. Elliott, D. N. Douglas, C. Hao, A. Rinfret, W. R. Addison, K. P. Fisher, T. A. Churchill, J. R. Lakey, D. L. Tyrrell, y N. M. Kneteman. 2001. Hepatiíis C virus replicaíion in mice with chimeric human livers. Nature Medicine 7:927-33. 88. Michel, Y. M., A. M. Borman, S. Paulous, y K. M. Kean. 2001. Eukaryoíic initiation factor 4G-poly(A) bindíng protein interaction is required for poly (A) tail-mediated stimulation of picornavirus internal ribosome entry segment-driven translation but not for X-mediated stimulation of hepatitis C virus translation. Mol Cell Biol 21:4097-4109. 89. Mitchell, S. A., E. C. Brown, M. J. Coldwell, R. J. Jackson, y A. E. Willis. 2001. Protein factor requirements of the Apaf-1 internal ribosome entry segment: roles of polypyrimidine tract binding protein and upstream of N-ras. Mol Cell Biol 21 :3364-3374. 90. Moriguchi, e. al. 1992. Chem Pharm Bull 40:127-130. 91. Nanbru, C, i. Lafon, S. Audigier, M. C. Gensac, S. Vagner, G. Huez, y A. C. Prats. 2003. Alternative translation of the proto-oncogene c-myc by an interna! ribosome entre site. J Biol Chem 272:32061-32066. 92. Niepmann, M., A. Petersen, K. Meyer, y E. Beck. 1997. Functional ¡nvolvement of polypyrimidine íract-binding protein in translation initiation complexes with the ¡nternal ribosome entry site of foot-and-mouth disease virus. J Viro! 71 :8330-8339. 93. Odreman-Macch?oli, F., F. E. Barralle, y E. Buratti. 2001. Mutational analysis of the different bulge regions of hepatiíis C virus domain II and íheir influence on internal ribosome entry site iranslaíional abiliíy. J Biol Chem 276:41648-41655. 94. Odreman-Macchioli, F., F. E. Baralle, y e. Buratti. 2000.

Influence of correct secondary and íeríiary RNA folding on íhe binding of cellular faclors ío fhe HCV IRES. Nucleic Acids Res 28:875-885. 95. Ohlmann, T., M. Lopez-Lastra, Y J. L. Darlix. 2000. An internal ribosome entry segmení promoíes íranslation of íhe símian immunodeficiency virus genomic RNA. J Biol Chem 275:11899-11906. 96. Pain VM. 1996. Iniíiaíion of protein synthesis in eukaryotic cells. Eur J Biochem 236:747-771. 97. Pelletier, J. y N.Sonenberg. 1988. Intemal initiaíion of translation of eukaryotic mRNA direcled by a sequence derived from poliovirus RNA. Naíure 334:320-325. 98. Peiletier, J. y N.Sonenberg. 1989. Internal binding of eukaryotic ribosomes on poliovirus RNA: translafion in HeLa cell exíracts. J Virol 63:441-444. 99. Pestova, T. V., S. i. Borukhov, y C. U. Hellen. 1998. Eukaryotic ribosomes require initiation factors 1 and 1a to lócate initiation codons. Nature 394:854-859. 100. Pestova, T. V., I. N. Shatsky, S. P. Fietcher, R. J.

Jackson, y C. U. Hellen. 1998. A prokaryotic-iike mode of cytoplasmic eukaryotic ribosome binding to the initiation codon during internal translaíion initiation of hepatitis C and classical swine fever virus RNAs. Genes Dev 12:67-83. 101. Pestova, T. V., I. N. Shatsky, y C. U. Hellen. 1996.

Functional dissecíion of eukaryoíic inííiaííon factor 4F: the 4A subunit and íhe ceníral domain of íhe 4G subuníí are sufficiení to medíate internal entry of 43S preinitiaíion complexes. Mol Cell Biol 16:6870-6878. 102. Petou, V., R. Condom, N. Patino, R. Guedj, A. M. Aubertin, N. Gelus, C. Bailly, R. Terreux, y D. Carboi_Bass. 1999. Syníhesis and aníiviral acíiviíy of eíhidium-arginine conjugaíes direcíed againsí íhe TAR RNA of HIV-1. Journal of Medicinal Chemisiry 42:4042-53. 103. Pietschmann, T., V. Lohmann, A. Kaul, N. Krieger, G.

Rinck, G. Rutter, D. Strand, y R. Bartenschlager. 2002. Persisíent and transiení replicafion of full-lengíh hepatitis C virus genomes in cell culture. J Virol 76:4008-4021. 104. Pietschmann, T., V. Lohmann, G. Rutter, K. Kurpanek, y R. Bartenschlager. 2001. Characterization of cell lines carryng self-replicating hepatiíis C virus RNAs. J Virol 75:1252-1264. 105. Poole, T. L., C. Wang, R. A. Popp, L.N. Potgieter, a. Siddiqui, y M. S. Collett. 1995. Pestivirus íranslaíion initiaiion occurs by iníernal ribosome eníry. Virology 206:750-754. 106. Pringle, C. 1999. Virus taxonomy — 1999. The universal sysíem of virus íaxonomy, updated to include the new proposals ratified by the International Committee on Taxonomy of Viruses during 1998. Arch Virol 144:421-429. 107. Psaridi, L., U. Georgopoulou, A. Varaklioti, y P. Mavromara. 1999. Mutational análisis of a conserved teíraloop in the 5' untranslaíed región of hepatitis C virus identifíes a novel RNA element essential for the internal ribosome entry site function. FEBS Lett 453:49-53. 108. Reynolds, J. E., A. Kaminski, A. R. Carroll, B. E. Clarke, D. J. Rowlands, y R. J. Jackson. 1996. Internal inííiaíion of íranslaíion of hepatitis C virus RNA: tha ribosome enfry site is af íhe auíhentic ¡nitiaíion codon RNA 2:867-878. 109. Reynolds, J. E., A. Kaminski, H. J. Kettinen, K. Grace, B. E. Clarke, A. R. Carroll, D. J. Rowlands, y R. J. Jackson. 1995. Unique features of iníernal initiaíion of hepatitis C virus RNA translaíion. EMBO J 14:6010-6020.. 110. Rijnbrand R, Bredenbeek P, van der Straaten T, Whetter L, Inchauspe G, Lemon S y Spaan W. 1995. Aimost the entire 5' non-translated región of hepatiíis C virus is required for cap-independent translafion. FEBS Lett 365:115-119. 111. Rijnbrand RC y Lemon SM. 2000. Internal ribosome entry site-mediaíed íranslaííon in hepatitis C virus replication. Curr Top. Microbiol Inmmunol. 242:85-116. 112. Rijnbrand, R., P. J. Bredenbeek, P. C. Haasnoot, J. S. Kieft, W. J. Spaan, y S. M. Lemon. 2001. The influence of downstream protein-coding sequence on iníernal ribosome enfry on hepaíitis C virus and other flavivirus RNAs. RNA 7:585-597. 113. Rijnbrand, R. C, T. E. Abbink, P. C. Haasnoot, W. J.

Spaan, y P. J. Bredenbeek. 1996. the influence of AUG codons ¡n ihe hepaíitis C virus 5' nontranslaíed región on íranslaíion and mapping of íhe íranslaíion initiaíion window. Virology 226:47-56. 114. Sachs, A. B., P. Sarnow, y M. W. Hentze. 1997. Starting at íhe beginning, middie, and end : íranslaíion in eukaryoíes. Cell 89:831 -838. 115. Saito I, Miyamura T, Ohbayashi A, Harada H, Ktayama T, Kikuchi S, Watanabe Y, Koi S, Onji M, Ohta Y, Choo Q, Houghton M, y Kuo G. 2003. Hepatiíis C virus infection is associated with íhe development of hepatocellular carcinoma. Proc Nati Acad Sci U. S. A 87:6547-6549. 116. Schultz, D. E„ M. Honda, L. E. Whetter, K. L. McKnight, y S. M. Lemon.1996. Mutaíions wiíhin íhe 5' nontranslaíed RNA of cell culture-adapted hepatitis A virus which enhance cap-independent íranslafion in culíured African green monkey kidney cells. J Virol 70: 1041-1049. 117. Shimazaki, T.., M. Honda, S. Kaneko, y K. Kobayashi. 2002. Inhibition of internal ribosomal entry site-direcíed transiation of HCV by recombinant IFN-alpha correlatos with a reduced La protein. Hepatology 35:199-208. 118. Simmonds, P. 2003. Variability of hepatitis C virus. Hepatology 21 :570-583. 119. Sinha, R., P. Yang, S. Kodali, Y. Xiong, R. M. Kim, P. R.

Griffin, H. R. Onishi, J. Kohler, L. L. Siiver, y K. Chapman. 2001. Direct interaction of a vancomycin derivative wiíh bacterial enzymes involved in cell wall biosyníesis. Chem Biol 8:1095-1106. 120. Sizova, D. V., V. G. Kolupaeva, T. V. Pestova, I. N. Shatsky, y C. U . Hellen. 1998. Specific interacíion of eukaryoíic íranslaíion iniíiaíion factor 3 wíth the 5' nontraslaíed regions of hepatitis C virus and classícal swine fever virus RNAs. J Virol 72:4775-4782. 121. Smith. 1994. Eur J Drug Metab Pharm 3:193-199. 122. Smith, D. B., J Mellor, L. M. Jarvis, F. Davidson, J. Kolberg, M. Urdea, P. L. Yap, y P. Simmonds. 1995. Variation of the hepatitis C virus 5' non-coding región: implications for secondary structure, virus detecíion and íyping. The International HCV Collaborative Síudy Group. J Gen Virol 76 (Pt 7):1749-1761. 123. Sonenberg n, Mathews MB, y Hershey JWB. 2000. Transnational conírol of gene expression. Cold Spring Harbor. Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York. 124. Spahn, C. M., J. S. Kieft, R. A. Grassucci, P. A. Penczek, K. Zhou, J. A. Doudna, y J. Frank. 2001. Hepatiíis C virus ¡RES RNA-induced changes in the conformation of the 40s ribosomal subunit. Science 291 : 1959-1962. 125. Spatzenegger, M y W. Jaeger. 1995. Clinical importance of hepaíic cyiochrome P450 in drug meíabolism. Drug Metab Rev 27:397-417. 126. Subkhankulova, T., S. A. Mitchell, y A. E. Willis. 2001. Internal ribosome entry segment-mediaíed initiaíion of cMyc protein synthesis following genoíoxic síress. Biochem J 359:183-192. 127. Tang, S., A. J. Collier, y R. M. Elliott.1999. Alíeraíions ío boíh íhe primary and predicíed secondary sírucíure of síem-loop lile of íhe hepatitis C virus 1 b 5' untranslated región (5'UTR) lead to mutanís severely detective in transiaíion which cannot be complemented in irans by íhe wild-type 5'UTR sequence. J Virol 73:2359-2364. 128. Thiel, V. y S. G. Siddell. 1994. Infernal ribosome entry in the coding región of murine hepaíitis virus Mrna 5. J Gen Virol 75 (Pt 11):3041-3046. 129. Tsukiyama-Kohara, K., N. lizuka, M. Kohara, y A Nomoío.1992. Infernal ribosome eníry siíe wiíhin hepaíitis C virus RNA. J Virol 66:1476-1483. 130. Vagner, S., M. C. Gensac, A. Maret, F. Bayard, F. Amalric, H. Prats, y A. C. Prats. 1995. Alíemaíive íranslaíion of human fibroblasí growth factor 2 mRNA occurs by internal entry of ribosomes. Mol Cell Biol 15:35-44. 131. Varaklioti A, Georgopoulou U, Kakkanas A, Psaridi L, Serwe M, Caseimann WH, y Mavromara P. 1998. Mutational analysis of two unstructured domains of the 5, untranslated región of HCV RNA. Biochem Biophys. Res Commun. 253:678-685. 132. Wang, C, S. Y Le, N. Ali, y A. Siddiqui. 1995. An RNA pseudoknot is an esseníial sírucíural elemení of the internal ribosome entry site located wiíhin íhe hepaíitis C virus 5' noncoding región. RNA 1 :526-537. 133. Wang, C, P. Sarnow, y A. Siddiqui. 1993. Translation of human hepatitis c virus RNA ¡n cultured cells is mediated by an iníernal ribosome-bínding mechanism. J Virol 67:3338-3344. 134. Wang, C, P. Sarnow, y A. Siddiqui. 1994. A conserved helical elemenís is essential for internal iniíialion of franslaíion of human hepaíitis C virus RNA. J Virol 68:7301-7307. 135. Wang, S. M., S. C. Fears, L. Zhang, J. J. Chen, y J. D. Rowley. 2000. Screeming poly(dA dT)- cDNAs for gene id entif ication. Proceedings of the National Academy of Sciences of íhe Uniíed Síaíes of America 97:4162-7. 136. Wang, T. H., R. C. Rijnbrand, y S. M. Lemon. 2000. Core protein-coding sequence, but not core protein, modulates the efficiency of cap-independent íranslaíion direcíed by the internal ribosome eníry site of hepatitis C virus. J Virol 74:11347-11358. 137. Wimmer, E., C. U. Helien, y X. Cao. 1993. Genetics of poliovirus. Annu Rev Genet 27:353-436. 138. Wong, J. B., T. Poynard, M. H. Ling, J. K. Albrecht, y S.

G. Pauker. 2000. Cost-effectiveness of 24 or 48 weeks of interferon alpha- 2b alone or wiíh ribavirin as initial treaímení of chronic hepaíitis C. International Hepatitis Iníerveníional Therapy Group. Am. J Gasfroeníerol. 95:1524-1530. 139. Zhao, W. D. y E. Wimmer. 2001. Genetic analysis of a poliovirus/hepatitis C virus chimera: new structure for domain II of the internal ribosomal entry site of hepaíitis C virus. J Virol 75:3719-3730. 140. Zhao, W. D., E. Wimmer, y F. C. Lahser. 1999. Poliovirus/Hepaíiíis C virus (iníernational ribosomal entry site-core) chimeric viruses: improved growth properties fhrough modification of a proíeolyíic cleavage sííe and requiremenf for core RNA sequences but not core-related polypepiides. Journal of Virology 73:1546-54.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéuíica para la prevención y/o íraíamienío de infección viral de hepatitis C (HCV) que comprende al menos un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amino; un o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C&, susíiíuido opcionalmente con: un grupo alcoxi, un grupo ciano, o un halógeno; o X junto con Y forman:

Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -SO2Rx, en donde Rx es un alquilo de Ci a Ce,' un grupo ciano; un grupo -COOR?, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un arilo de C6 a C8, sustiíuido opcionalmeníe con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino susíiíuido opcionalmente con uno o dos alquilo de d a C en donde los alquilos están sustiíuidos opcionalmeníe con un arilo de C6 a C8, un grupo -NHRb en donde Rb es: un arilo de Ce a C8 susfiíuido opcionalmenfe con: un haloalquilo, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heterocíclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de C-i a C6, un alquilo de C a C6, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormente; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmente con: un arilo de Ce a C8 sustiíuido opcionalmenle con: un alcoxí, un halógeno, o un alquilo de C-i a C6, un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros susíiíuido opcionalmente con un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6; un alquilo de d a C6, susíituido opcionalmente con -ORc, en donde Rc es un arilo de C6 a C8 susíiíuido opcionalmeníe con uno o más halógenos; o un grupo niíro; un grupo -NHRd, en donde Rd es un ariio de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; un grupo -NHCORe en donde Re es: un arilo de C6 a C8 sustiíuido opcionalmeníe con un haloalquilo, un alquilo de C| a Ce', o junio con X forman:

R es un hidrógeno; un haloalquilo; un alquilo de C-i a C6 sustituido opcionalmente con hidroxilo; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o R junto con R^ forma:

RT es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de C| a C6; un -OCORf en donde Rf es un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amíno está sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de CT a C6, en donde los alquilos están sustiíuidos opcionalmeníe con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a Ce, un alcoxi sustiíuido opcionalmenfe con un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de C-i a C6, el cual está sustituido opcionaimente con: un alcoxi, o un amino, opcionalmente sustiíuido con uno o dos alquilos de Ci a C6; o Ri junio con R2 forma:

Ri junto con R forma:

R2 es: un alquilo de Ci a C6; un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un amino sustituido opcionalmente con un alquilo de C-i a C6; o Ri junto con R2 forma: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un agente anti HCV. 2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ageníe anti HCV adicional se selecciona del grupo que consiste de iníerferón pegilado, interferón no pegiiado, ribavirina, o profármacos o derivados de los mismos, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de ?7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, una droga dirigida a inhibidores de monofosfato deshidrogenasa (IMPDH, por sus siglas en inglés), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, inhibidor de helicasa, y un agonista recepfor tipo Toll. 3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque X es un grupo amino o un hidrógeno. 4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Y es un grupo -COORx, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilo de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un arilo de C6 a C8, un grupo SRX en donde Rx es como se definió líneas arriba; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con: un arilo de C6 a C8; sustiíuido opcionalmente con: un aicoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmeníe con un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con halógeno. 5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R es un alquilo de C-i a C6. 6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque R es un grupo metilo.

7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizada además porque R, Ri y R2 son independientemente un alquilo de Ci a C6.

8.- La composición farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el alquilo de C-i a C6 en R, Ri y R2 es independientemente un metilo o un etilo.

9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Ri se selecciona del grupo que consisíe de: un alquilo de C-i a C6; y un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está sustituido opcionalmente con uno o dos alquilo de Ci a C6, en donde los alquilos están sustiíuídos opcionalmente con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquílos de C<[ a C6; y un alcoxi sustiíuido opcionalmeníe con un heíerocíclo de 5 a 8 miembros sustiíuido opcionalmente con un alquilo de C-j a C6, el cual está sustiíuido opcionalmeníe con: un amino, sustiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de O| a C6.

10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque Ri es un alquilo de C-i a C6. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque Ri es un metilo o etilo. 12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 es un alquilo de C-, a C6. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con ia reivindicación 12, caracterizada además porque R2 es metilo. 14.- El uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibitoria de HCV de al menos un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amino; un o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: un grupo alcoxí, un grupo ciano, o un halógeno; o X junio con Y forman:

Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -SO2Rx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un grupo ciano; un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un arilo de Ce a C8, susíituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amíno sustituido opcionalmente con uno o dos alquilo de Ci a en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un arilo de Ce a C8, un grupo -NHR en donde Rb es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un haloalquilo, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heíerociclo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, un alquilo Ci a C6, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormeníe; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmeníe con: un arilo de C6 a C8 susíiíuido opcionalmeníe con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros susíiíuido opcionalmente con un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a Ce', un alquilo de Ci a C6, susíiiuido opcionalmeníe con -ORc, en donde Rc es un arilo de C6 a C8 susíituido opcionalmente con uno o más halógenos; o un grupo nifro; un grupo -NHRd, en donde Rd es un arilo de C6 a C8 susíiíuido opcionalmeníe con un alcoxi; un grupo -NHCORe en donde Re es: un arilo de C6 a C8 susíituido opcionalmente con un haloalquilo, un alquilo de Ci a C6; o junto con X forma:

R es un hidrógeno; un haloalquiio; un alquilo de Ci a C6 sustiíuido opcionalmeníe con hidroxilo; un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8 sustiíuido opcionalmeníe con uno o más halógenos; o R junio con Ri forma:

Ri es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de Ci a C6; un -OCORf en donde Rf es un heíerociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi sustiíuido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está sustiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos esíán sustituidos opcionalmente con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6; un alcoxi sustituido opcionalmente con un heíerociclo de 5 a 8 miembros susfiluido opcionalmeníe con un alquilo de Ci a C6, el cual esíá susfiíuido opcionalmente con: un alcoxi, o un amino, opcionalmente susíiíuido con uno o dos alquilos de Ci a C6; o Ri junio con R2 forma:

Ri junto con R forma:

R2 es: un alquilo de Ci a C6; un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un amino sustiíuido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6; o Ri junio con R2 forma: 0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la elaboración de un medicamento útil para tratar a un sujeto para una infección de Hepatitis C viral (HCV), o para prevenir que un sujeto sea infectado con HCV. 15.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho el medicamento es adaptado adicionalmente para ser administrable con un agente anti HCV adicional.

16.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el agente anti HCV adicional se selecciona de! grupo que consiste de interferón pegilado, interferón no pegilado, ribavirina, o profármacos o derivados de los mismos, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, una droga dirigida a inhibidores de monofosfato deshidrogenasa (IMPDH, por sus siglas en inglés), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, inhibidor de helicasa, y un agonista receptor tipo Toll.

17.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde X es un grupo amino o un hidrógeno.

18.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde Y es un grupo -COORx, en donde Rx es como se definió líneas arriba; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino sustiíuido opcionalmente con uno o más alquilo de Ci a C6, en donde los alquilos están sustiíuidos opcionalmeníe con un arilo de C6 a C8, un grupo SRX en donde Rx es como se definió líneas arriba; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con: un arilo de Ce a C8; susíiíuido opcionalmente con: un aicoxi, un halógeno, o un alquilo de C? a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros susíiíuido opcionalmente con un arilo de C6 a C8 sustiíuido opcionalmeníe con halógeno.

19.- El uso que se reclama en ia reivindicación 14, en donde R es un alquilo de Ci a Ce.

20.- El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde R es un grupo metilo.

21.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde R, Ri y R2 son independientemente un alquilo de Ci a C6.

22.- El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el alquilo de Ci a C6 en R, Ri y R2 es independientemente un metilo o un etilo.

23.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde Ri se selecciona del grupo que consisíe de: un alquilo de Ci a C6; y un alcoxi susíiíuido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está sustiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilo de Ci a C6, en donde los alquilos esíán sustiíuidos opcionalmeníe con un amino sustiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de Ci a C6; y un alcoxi susíiíuido opcionalmeníe con un heíerociclo de 5 a 8 miembros susíiíuido opcionalmeníe con un alquilo de Ci a C6, el cual esíá susliíuido opcionalmeníe con: un amino, sustiíuido opcionalmenie con uno o dos alquilos de C-i a C6.

24.- El uso que se reclama en la reivindicación 23, en donde Ri es un alquilo de Ci a Ce.

25.- El uso que se reclama en la reivindicación 24, en donde Ri es un meíilo o eíilo.

26.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde R2 es alquilo de Ci a C6.

27. El uso que se reclama en la reivindicación 26, en donde R2 es meíilo. 28.- Una composición farmacéuíica para la prevención o traíamienío de la infección de Hepatitis C viral (HCV) que comprende al menos uno de los siguientes compuestos: 8 10 11 12 13 14 15 16 17 18

28 29 30 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 61 62 63 73 74 75 76 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

29.- El uso de al menos uno de los siguientes compuestos: 13 14 15 16 17 18 68 69 70 73 en la elaboración de un medicamento útil para la prevención o tratamiento de la infección de Hepatitis C viral (HCV).

30.- Un compuesto que tiene una de las siguientes fórmulas: 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 10 27 28 29 30 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 61 62 63 73 74 75 76

31. Un compuesto que tiene una de las siguieníes fórmulas: 6 8 10 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 65 73

32.- El uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibitoria viral de al menos un compuesto que íiene la siguiente fórmula: en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amino; un o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, un grupo ciano, o un halógeno; o X junto con Y forma: Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -SO2Rx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; un grupo ciano; un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de C-i a C6; un arilo de Ce a C8, sustííuido opcionalmente con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino sustiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de Ci a C6 en donde ios alquilos esíán susíiíuidos opcionalmente con un arilo de C6 a Ce, un grupo -NHRb en donde Rb es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un haloalquilo, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heíerociclo de 5 ó 6 miembros susíituido opcionalmente con un alquilo de C-i a C6, un alquilo de Ci a C6, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormente; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros susíituido opcionalmente con: un arilo de C6 a C8 susíiíuido opcionalmeníe con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmeníe con un aicoxi, un halógeno, o un alquiio de C-i a C6; un alquilo de C-i a C6, suslifuído opcionalmente con -ORc, en donde Rc es un arílo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o un grupo nitro; un grupo -NHRd, en donde R es un arilo de C6 a C8 sustifuido opcionalmenle con un alcoxi; un grupo -NHCORe en donde R8 es: un arilo de C6 a C8 susíiíuido opcionalmeníe con un haloalquilo, un alquilo de Ci a C6; o junio con X forma: R es un hidrógeno; un haloalquilo; un alquilo de C-i a C6 sustiíuido opcionaimeníe con hidroxiio; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o R junio con Ri forma: Ri es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de Ci a C6; un -OCORf en donde Rf es un heíerociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está sustiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de C-i a C6, en donde los alquilos esíán sustituidos opcionalmente con un amino susíituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a C6; un alcoxi sustiíuido opcionalmente con un heterociclo de 5 a 8 miembros susfiíuido opcionalmenfe con un alquilo de Ci a C6, el cual está sustituido opcionalmente con: un alcoxi, o un amino, opcionalmente sustiíuido con uno o dos alquilos de Ci a C6; o Ri junio con R2 forma: R-i junio con R forma: R2 es: un alquilo de Ci a C6; un heíerociclo de 5 ó 6 miembros; un amino sustiíuido opcionalmeníe con un alquilo de C-i a C6; o R-i junio con R2 forma: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticameníe acepíable, en la elaboración de un medicamento útil para íratar o prevenir una infección por un virus en un sujeto, en donde dicho virus comprende un siíio de enírada de ribosoma interno (IRES).

33.- Una composición farmacéuíica para afectar la actividad viral IRES en un sujeío infecíado con un virus, que comprende al menos un compuesío que íiene la siguiente fórmula: en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amino; un o un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8, susíituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, un grupo ciano, o un halógeno; o X junto con Y forma: Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -S02Rx, en donde Rx es un alquilo de d a C6; un grupo ciano; un grupo -COOR?, en donde Rx es un alquilo de C-i a C6; un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino susíiiuido opcionalmente con uno o dos aiquiio de C-i a C6 en donde los alquílos esíán susíiíuidos opcionalmeníe con un arilo de C6 a C8, un grupo -NHRb en donde Rb es: un arilo de Ce a Cs susíituido opcionalmente con: un haloalquilo, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, un alquilo de Ci a C6, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormente; un heíeroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustiíuido opcionalmeníe con un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6; un alquilo de C-i a C6, sustiíuido opcionalmeníe con -ORc, en donde Rc es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o un grupo nitro; un grupo -NHRd, en donde R es un arilo de C6 a C8 sustiíuido opcionalmente con un alcoxí; un grupo -NHCORe en donde Re es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un haloalquilo, un alquilo de Ci a Ce, o juntos con X forma: R es un hidrógeno; un haioalquilo; un alquilo de C| a C6 sustiíuído opcionalmente con hidroxilo; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8 sustituido opcionaimente con uno o más halógenos; o R junto con R-i forma: R-i es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de Ci a C6; un -OCORf en donde Rf es un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi sustiíuido opcionaimente con un grupo amino, en donde el grupo amino está sustiíuido opcionalmeníe con uno o dos alquilos de C-i a C6, en donde los alquilos esíán sustiíuidos opcionalmente con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de C-i a C6; un alcoxi sustiíuido opcionalmeníe con un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, el cual está sustiíuido opcionalmeníe con: un alcoxi, o un amino, opcionalmeníe susíiíuido con uno o dos alquilos de C-i a C6; o Ri junto con R2 forma: R-i junto con R forma: R2 es: un alquilo de Ci a C6; un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un amíno sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6; o Ri junto con R2 forma: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un compuesto conocido en la técnica para afectar la actividad IRES y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

34.- El uso de al menos una composición farmacéutica que tiene la siguiente fórmula: en donde X es: hidrógeno; un grupo ciano; un grupo amino; un o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8, sustifuido opcionalmente con: un grupo alcoxi, un grupo ciano, o un halógeno; o X junio con Y forma: Y es: un halógeno; un grupo amino; un o un -SO2Rx, en donde Rx es un alquilo de d a C6; un grupo ciano; un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de C-¡ a C6; un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: un grupo alcoxi, o un grupo ciano; un grupo -CORa, en donde Ra es: un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilo de C-i a C6 en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un arilo de C6 a C8, un grupo -NHRb en donde Rb es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un haloalquiio, o un halógeno, un haloalcoxi, o un heíerociclo de 5 ó 6 miembros sustituido opcíonalmente con un alquilo de C-i a C6, un alquilo de Ci a C6, un grupo -SRX, en donde Rx es como se definió anteriormeníe; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: un aicoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a C6, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros susíituido opcionalmente con un alcoxi, un halógeno, o un alquilo de Ci a Ce; un alquilo de Ci a C6, susíituido opcionalmente con -ORc, en donde Rc es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionaimente con uno o más halógenos; o un grupo nitro; un grupo -NHRd, en donde Rd es un arilo de C6 a C8 sustiíuido opcionalmente con un alcoxi; un grupo -NHCORe en donde Re es: un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un haloalquilo, un alquilo de Ci a C6; o junto con X forma: R es un hidrógeno; un haloalquiio; un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con hidroxilo; un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o R junto con R-i forma: R-i es: un hidrógeno; un arilo de C6 a C8; un alquilo de C-i a C6; un -OCORf en donde Rf es un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un alcoxi sustituido opcionalmente con un grupo amino, en donde el grupo amino está susíiiuido opcionalmente con uno o dos alquilos de C-i a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmenté con un amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos de Ci a Ce, un alcoxi sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, el cual está sustiíuido opcionalmenfe con: un alcoxi, o un amino, opcionalmente sustiíuido con uno o dos alquilos de Ci a C6; o Ri junio con R2 forma: Ri junto con R forma: R2 es: un alquilo de C-t a C6; un heterociclo de 5 ó 6 miembros; un amino sustiíuido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6; o RT junto con R2 forma: o una sal farmacéuticameníe acepíable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuíicamente aceptable, en la elaboración de un medicamenío úíil para afecíar la actividad viral IRES en un sujeto infectado con un virus.