CN109928983B - 2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药领域，具体涉及2‑噁二唑‑3‑氨基噻吩并[2,3‑b]吡啶衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种2‑噁二唑‑3‑氨基噻吩并[2,3‑b]吡啶衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述2‑噁二唑‑3‑氨基噻吩并[2,3‑b]吡啶衍生物到制备方法和用途。本发明提供的2‑噁二唑‑3‑氨基噻吩并[2,3‑b]吡啶衍生物化合物有良好的HCV抑制效果，同时表现出了较低的细胞毒性。为抗HCV抑制剂的开发提供新思路。
Description
本申请是申请号为201511019800.9，申请日为2015年12月31日，发明创造名称为“2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其制备方法和用途”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一种慢性肝脏疾病，是肝硬化和肝癌的主要原因，也是目前肝脏移植的首要原因。据世界卫生组织(WHO)1999年的调查显示，全球约有3％的人(1.7亿人)感染了HCV(J.Viral.Hepat.1999,6:35-47)，中国的感染率约为3.2％(4000万人)(Lancet Infect.Dis.2005.5:558–67)，而且感染人数有逐年增多的趋势。这些感染了HCV的人群，经过10-20年的潜伏期后，约有80％的人将发展为慢性丙型肝炎，20％的人将进一步发展成肝硬化，1％-4％的人将最终恶化转变为肝癌(Med.Res.Rev.2007,27:353-73)。
FDA批准的治疗慢性丙型肝炎的传统标准方案是联合应用PEG-干扰素-α和利巴韦林，该治疗方案存在以下一些问题：①.有效率低；②.治疗周期长，治疗费用高；③.毒副作用较为严重。
在2011年5月，两种直接作用于病毒自身蛋白的药物-NS3-4A蛋白酶抑制剂telaprevir(Vertex Pharmaceuticals)及boceprevir(Merck)-被FDA批准用于HCV的治疗(Nature,2011,474,S5)，这两种药物与利巴韦林及PEG-干扰素-α联合应用的三联疗法有效率可由原来的50％提高到70％。这一方面说明了直接抗病毒药物可以大大提高治疗的有效率，显示出了其良好的应用前景。但在另一方面，由于这两种药物单用时耐药性产生极快(Sci.Transl.Med.2010,2,30ra32)，无法脱离基于干扰素的传统治疗药物而单独用于慢性丙型肝炎的治疗，故传统疗法所具有的毒副作用在三联疗法中并不能消除，而且可能引入新的毒副反应，且在治疗周期上，三联疗法较传统疗法也无明显优势，而治疗费用较传统治疗可能更高(Nature,2011,474,S5)。
2013年12月，NS5B蛋白酶抑制剂sofosbuvir被FDA批准上市，其联合ribavirin(RBV)用于治疗HCV基因型2和。然而，对于HCV基因型1和4，仍采用联合PEG干扰素和RBV的三联疗法。故开发具有新的作用机制的慢性丙型肝炎药物十分必要。
在我国，HCV的感染水平略高于世界平均水平，但由于HCV感染潜伏期很长，大多数病例被确诊为慢性丙型肝炎患者时已发展成为肝硬化和肝癌，故我国慢性丙型肝炎的治疗水平远未达到发达国家水平。目前我国慢性丙型肝炎的治疗形势相当严峻，迫切需要开发具有自主知识产权的抗HCV新药。
发明内容
本发明提供了一种2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R1为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、
-OH、卤素或C6～C10芳基；
R2为-CF3、-CF2CF3、-NO2、-CN或-CCl3；
R3、R4独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、苯基，或R3和R4形成饱和的3～8元碳环；
R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基。
作为本发明优选的方案，R1为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、
卤素或苯基；R2为-CF3、-CF2CF3、-NO2、-CN或-CCl3；R3、R4独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、苯基，或R3和R4形成饱和的3～8元碳环；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基。
优选的，R1为C3～C8环烷基、
卤素或苯基；R2为-CF3、-CF2CF3、-NO2、-CN或-CCl3；R3、R4独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、苯基，或R3和R4形成饱和的3～8元碳环；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基。
进一步优选的，R1为C3～C8环烷基或
R2为-CF3、-CF2CF3、-NO2、-CN或-CCl3；R3、R4独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、苯基，或R3和R4形成饱和的3～8元碳环；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基。
优选的，R1为C3～C8环烷基或
R2为-CF3或-CF2CF3；R3、R4独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、苯基，或R3和R4形成饱和的3～8元碳环；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基。
进一步优选的，C3～C8环烷基或
R2为-CF3或-CF2CF3；R3、R4独立地为-H、C3～C8环烷基、苯基，或R3和R4形成饱和的5～8元碳环；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基。
最选的，R1为C3～C8环烷基或
R2为-CF3或-CF2CF3；R3、R4独立地为-H、C3～C8环烷基、苯基，或R3和R4形成饱和的5～8元碳环；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基或苯基。
上述2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物，当R2为-CF3，R3和R4形成饱和的3～8元碳环时，其结构如式Ⅱ所示：
其中，R1为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、
-OH、卤素或C6～C10芳基；
R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基；n＝0～4。
作为优选的方案，R1为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、
-OH、卤素或C6～C10芳基；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基；n＝0～4。
优选的，R1为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、
-OH、卤素或苯基；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基；n为1～4的整数。
进一步优选的，R1为C3～C8环烷基、
-OH、卤素或苯基；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基；n为1～4的整数。
再进一步优选的，R1为C3～C8环烷基或
R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基；n为1～4的整数。
最选的，R1为C3～C8环烷基或
R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基或苯基；n为1～4的整数。
上述式Ⅰ、Ⅱ所示的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物，其结构式如下所示：
本发明以下制备方法和随后的实施例中，使用英文简称的中文含义如表1所示。
表1 英文简称的中文含义
本发明还提供了上述2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：反应式中的中间体A与原料B通过取代反应、关环反应制备得到式Ⅰ化合物。
上述2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物的制备方法中，所述中间体A与原料B的摩尔比为1︰1。所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、THF、DMF或DMSO中的至少一种；所述取代反应的温度为0～30℃；所述取代反应的时间为0.5～2h。所述关环反应的试剂包括POCl3、对甲苯磺酰氯、三乙胺或N-甲基吡咯烷酮；所述关环反应的温度为20～100℃；所述关环反应的时间为1～12h。
上述2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物的制备方法中，所述的反应式为：
上述2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物的制备方法中，所述的中间体A包括中间体A-1和中间体A-2，其合成路线为：
上述中间体A-1和中间体A-2的合成步骤包括：原料1或原料2与R2酸乙酯缩合反应生成中间体1-1或中间体2-1；然后中间体1-1或中间体2-1与氰基硫代乙酰胺反应得到中间体1-2或中间体2-2；随后中间体1-2或中间体2-2再与溴乙酸乙酯常温下在DMF中反应得到中间体1-3或中间体2-3；中间体1-3或中间体2-3再在水合肼和乙醇中回流得到中间体A-1或中间体A-2。
上述中间体A-1和中间体A-2的合成步骤中，所述原料1或原料2与R2酸乙酯的摩尔比为1︰1。所述的缩合反应中还需要加入2eq的甲醇钠；所述缩合反应的溶剂为体积比1:1的甲醇/四氢呋喃混合溶剂；所述缩合反应的温度为室温；所述缩合反应的时间为16～24h。所述中间体1-1或中间体2-1与氰基硫代乙酰胺的摩尔比为1︰1。所述中间体1-1或中间体2-1与氰基硫代乙酰胺的反应中还需要加入1eq的三乙烯二胺六水；所述中间体1-1或中间体2-1与氰基硫代乙酰胺反应的溶剂为乙醇，反应的温度为80℃，反应的时间为8～12h。所述中间体1-2或中间体2-2再与溴乙酸乙酯的摩尔比为1︰1。所述中间体1-2或中间体2-2再与溴乙酸乙酯的反应中还需要加入KOH，其用量为中间体1-2或中间体2-2摩尔量到10％；所述中间体1-2或中间体2-2再与溴乙酸乙酯反应的时间为4～6h。所述的回流反应中，水合肼和乙醇的体积比为1:15。
其中，R1为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、
-OH、卤素或C6～C10芳基；R2为-CF3、-CF2CF3、-NO2、-CN或-CCl3；R3、R4独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、苯基，或R3和R4形成饱和的3～8元碳环；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基；n＝0～4。
上述2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物包括了它们的同位素化合物、外消旋体、旋光活性异构体、多晶型形式或其混合物。
本发明还提供了上述式Ⅰ、Ⅱ所示的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物药学上可接受的盐或水合物。
一种药物组合物，是由上述式Ⅰ、Ⅱ所示的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
其中的药物组合物是指，式Ⅰ的中的任一化合物与利巴韦林、PEG-干扰素-α、NS3/4A抑制剂、NS5A抑制剂、核苷及非核苷类NS5B抑制剂中的一种或多种形成的药物组合物，该药物组合物可以是以合并于同一剂型或者各自以不同剂型供人服用。
其中NS3/4A抑制剂包括但不限于Telaprevir、Boceprevir、Semiprevir、Danoprevir、Asunaprevir、Faldaprevir、Vedroprevir、MK-5172、MK-7009或ACH1625。NS5A抑制剂包括但不限于Daclatasvir、Ombitasvir、Ledipasvir、Samatasvir、ACH3102、GSK2336805、MK8742、PPI-668、GS5816或JNJ-47910382。NS5B抑制剂包括但不限于Sofosbuvir、RG7128、ABT-333、BI207127、GS9669、GS9190、ANNA-595、BMS-791325、TMC-647055、VX-222或ABT-072。
本发明还提供了上述式Ⅰ、Ⅱ所示的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其盐或水合物在制备治疗丙型肝炎药物中的用途。
本发明还提供了上述式Ⅰ、Ⅱ所示的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其盐或水合物在制备HCV抑制剂中的用途。
本发明提供的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物化合物有良好的HCV抑制效果，同时表现出了较低的细胞毒性。
附图说明
图1化合物18对HCV 1b复制子的抑制活性及细胞毒性拟合曲线。
图2化合物19对HCV 1b复制子的抑制活性及细胞毒性拟合曲线。
具体实施方式
2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：反应式中的中间体A与原料B通过取代反应、关环反应制备得到式Ⅰ化合物。
上述2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物的制备方法中，所述中间体A与原料B的摩尔比为1︰1。所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、THF、DMF或DMSO中的至少一种；所述取代反应的温度为0～30℃；所述取代反应的时间为0.5～2h。所述关环反应的试剂包括POCl3、对甲苯磺酰氯、三乙胺或N-甲基吡咯烷酮；所述关环反应的温度为20～100℃；所述关环反应的时间为1～12h。
上述2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物的制备方法中，所述的反应式为：
上述2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物的制备方法中，所述中间体A包括中间体A-1和中间体A-2，其合成路线为：
上述中间体A-1和中间体A-2的合成步骤包括：原料1或原料2与R2酸乙酯缩合反应生成中间体1-1或中间体2-1；然后中间体1-1或中间体2-1与氰基硫代乙酰胺反应得到中间体1-2或中间体2-2；随后中间体1-2或中间体2-2再与溴乙酸乙酯常温下在DMF中反应得到中间体1-3或中间体2-3；中间体1-3或中间体2-3再在水合肼和乙醇中回流得到中间体A-1或中间体A-2。
上述中间体A-1和中间体A-2的合成步骤中，所述原料1或原料2与R2酸乙酯的摩尔比为1︰1。所述的缩合反应中还需要加入2eq的甲醇钠；所述缩合反应的溶剂为体积比1:1的甲醇/四氢呋喃混合溶剂；所述缩合反应的温度为室温；所述缩合反应的时间为16～24h。所述中间体1-1或中间体2-1与氰基硫代乙酰胺的摩尔比为1︰1。所述中间体1-1或中间体2-1与氰基硫代乙酰胺的反应中还需要加入1eq的三乙烯二胺六水；所述中间体1-1或中间体2-1与氰基硫代乙酰胺反应的溶剂为乙醇，反应的温度为80℃，反应的时间为8～12h。所述中间体1-2或中间体2-2再与溴乙酸乙酯的摩尔比为1︰1。所述中间体1-2或中间体2-2再与溴乙酸乙酯的反应中还需要加入KOH，其用量为中间体1-2或中间体2-2摩尔量到10％；所述中间体1-2或中间体2-2再与溴乙酸乙酯反应的时间为4～6h。所述的回流反应中，水合肼和乙醇的体积比为1:15。
其中，R1为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、
-OH、卤素或C6～C10芳基；R2为-CF3、-CF2CF3、-NO2、-CN或-CCl3；R3、R4独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、苯基，或R3和R4形成饱和的3～8元碳环；R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C8环烷基、卤素或苯基；n＝0～4。
本发明的实施例中所用到的主要试剂及材料如下：
薄层色谱硅胶(GF254)和柱层析硅胶(60-100目、200-300目、300-400目)购自青岛海洋化工厂；核磁共振所用到的氘代试剂(含内标TMS)为美国剑桥CIL生产进口分装产品；反应中用到的N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和丁酮为市售分析纯试剂重蒸处理或4A分子筛干燥；其他所有化学合成相关试剂均为市售分析纯或化学纯。
RPMI-1640、DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(InvitrogenCorporation,USA)，溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma(USA)产品；青霉素钠、硫酸链霉素为华北制药厂产品；15mL及50mL离心管购自BD公司；1.5mL、2mL及4mL离心管购自Axygen Scientific公司；10μL、200μL及1000μL枪头购自Ronlabs ScientificInstrument公司；6孔板、96孔板及培养皿购自康宁公司；其它试剂均为国产分析纯。
Huh7复制子系统用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基、5％CO2、37℃培养。
实施例1 1-苯丁烷-1,3-二酮(中间体1-1.1)的合成
新制备的乙醇钠溶液减压蒸出过量乙醇后，残余EtONa(乙醇钠)固体(25mmol)加入20mL四氢呋喃中，并于冰浴下搅拌半小时。后向其中缓慢滴加苯乙酮(2.4g，20mmol)，并逐渐升温室温反应12h，待反应液冷却后减压蒸除溶剂，残余固体溶于蒸馏水中并于搅拌状态下用稀盐酸调pH至弱酸性，然后用乙酸乙酯和水萃取混合液，乙酸乙酯层用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得到粗产品2.045g，产率63.05％。ESI-MS[M-H]-(m/z):161.1。
实施例2 1-环丙基-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮(中间体1-1.2)的合成
冰浴下缓慢将NaH(氢化钠，60％，1.2g，30mmol)加入干燥的THF(四氢呋喃)中，待冷却后，向其中加入三氟乙酸乙酯(4.262g，30mmol)，冰浴下搅拌半小时后向反应液中缓慢滴加环丙基甲基酮(1.682g，20mmol)，后缓慢升温至室温并继续反应12小时。减压蒸出溶剂，残余固体溶于蒸馏水后用稀盐酸调pH至弱酸性，然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得到棕色油状粗产品3.024g，产率84.01％。ESI-MS[M+H]+(m/z):181.0。
实施例3 1-环戊基-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮(中间体1-1.3)的合成
按实施例2的制备方法，将原料替换为环戊乙酮，反应后萃取，干燥，浓缩得到1-环戊基-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮。
实施例4 2-(2,2,2-三氟乙酰)环戊酮(中间体2-1.1-1)的合成
以环戊酮为原料，按实施例2的制备方法制备，反应后萃取，干燥，浓缩得到2-(2,2,2-三氟乙酰)环戊酮，产率58.37％。ESI-MS[M+H]+(m/z):181.0。
实施例5 中间体2-(2,2,3,3,3-五氟丙酰)环戊酮(中间体2-1.1-2)的合成
按实施例3的制备方法，将原料替换为五氟丙酸乙酯，反应后萃取，干燥，浓缩得到2-(2,2,3,3,3-五氟丙酰)环戊酮。
实施例6 中间体2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙酰基)环戊酮(中间体2-1.1-3)的合成
按实施例3的制备方法，将原料替换为2-甲基环戊酮，反应后萃取，干燥，浓缩得到2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙酰基)环戊酮。
实施例7 2-(2,2,2-三氟乙酰)环己酮(中间体2-1.2)的合成
以环己酮为原料，按实施例2的制备方法制备，反应后萃取，干燥，浓缩得到2-(2,2,2-三氟乙酰)环己酮，产率65.55％。ESI-MS[M+H]+(m/z):195.1。
实施例8 2-(2,2,2-三氟乙酰)环庚酮(中间体2-1.3)的合成
以环庚酮为原料，按实施例2的制备方法制备，反应后萃取，干燥，浓缩得到2-(2,2,2-三氟乙酰)环庚酮，产率65.55％。ESI-MS[M+H]+(m/z):209.1。
实施例9 2-氧-6-苯基-4-三氟甲基-1,2-二氢吡啶-3-腈(中间体1-2.1)的合成
室温下将中间体1-1.1(1.0eq)与氰基硫代乙酰胺(1.5eq)溶于乙醇中，随后加入DABCO(三乙烯二胺六水，1.0eq)并于80℃回流3～6h直到原料完全转化。反应液冷却后通过加压蒸馏除去溶剂，残余物悬浮于水中并通过1N盐酸调pH至弱酸性使产物沉淀出来，过滤，并在真空下干燥可得到中间体1-2.1粗品，直接用于下一步反应。
实施例10 2-氧-6-环丙基-4-三氟甲基-1,2-二氢吡啶-3-腈(中间体1-2.2)的合成
以中间体1-1.2为原料，按实施例6的制备方法制备，反应后洗涤、过滤直接得到中间体1-2.2粗品，直接用于下一步反应。
实施例11 2-氧-6-环戊基-4-三氟甲基-1,2-二氢吡啶-3-腈(中间体1-2.3)的合成
以中间体1-1.3为原料，按实施例6的制备方法制备，反应后洗涤、过滤直接得到中间体1-2.3粗品，直接用于下一步反应。
实施例12 2-氧-4-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并吡啶-3-腈(中间体2-2.1-1)的合成
以中间体2-1.1-1为原料，按实施例6的制备方法制备，反应后洗涤、过滤直接得到中间体2-2.1-1粗品，直接用于下一步反应。
实施例13 2-氧-4-五氟乙基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并吡啶-3-腈(中间体2-2.1-2)的制备
以中间体2-1.1-2为原料，按实施例6的制备方法制备，反应后洗涤、过滤直接得到中间体2-2.1-2粗品，直接用于下一步反应。
实施例14 5-甲基-2-氧-4-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并吡啶-3-腈(中间体2-2.1-3)的制备
以中间体2-1.1-3为原料，按实施例6的制备方法制备，反应后洗涤、过滤直接得到中间体2-2.1-3粗品，直接用于下一步反应。
实施例15 2-氧-4--1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-腈(中间体2-2.2)的合成
以中间体2-1.2为原料，按实施例6的制备方法制备，反应后洗涤、过滤直接得到中间体2-2.2粗品，直接用于下一步反应。
实施例16 2-氧-4-三氟甲基-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-环庚并吡啶-3-腈(中间体2-2.3)的合成
以中间体2-1.3为原料，按实施例6的制备方法制备，反应后洗涤、过滤直接得到中间体2-2.3粗品，直接用于下一步反应。
实施例17 乙基3-氨基-6-苯基-4-三氟甲基噻吩[2,3-并]吡啶-2-乙酯(中间体1-3.1)的合成
室温下将中间体1-2.1(1.0eq)溶于DMF，后向其中依次加入溴乙酸乙酯(1.5eq)和10％的KOH溶液(KOH,1.0eq)，反应液于室温下继续搅拌半小时后，向其中再加入10％的KOH溶液(KOH,1.5eq)。随后反应混合液与室温下继续搅拌直至TLC检测反应完全。然后向反应液中缓慢加入约两倍于DMF体积的蒸馏水，产生的沉淀经过滤干燥即得高纯度的中间体1-3.1。
实施例18 乙基3-氨基-6-环丙基-4-三氟甲基噻吩[2,3-并]吡啶-2-乙酯(中间体1-3.2)的合成
以中间体1-2.2为原料，按实施例10的制备方法，反应后向反应液中缓慢加入约两倍于DMF体积的蒸馏水，产生的沉淀经过滤干燥即得高纯度的中间体1-3.2。
实施例19 乙基3-氨基-6-环戊基-4-三氟甲基噻吩[2,3-并]吡啶-2-乙酯(中间体1-3.3)的合成
以中间体1-2.3为原料，按实施例10的制备方法，反应后向反应液中缓慢加入约两倍于DMF体积的蒸馏水，产生的沉淀经过滤干燥即得高纯度的中间体1-3.3。
实施例20 乙基3-氨基-4-三氟甲基-6,7-二氢-5H-环戊并噻吩[3,2-并]吡啶-2-乙酯(中间体2-3.1-1)的合成
以中间体2-2.1-1为原料，按实施例10的制备方法，反应后向反应液中缓慢加入约两倍于DMF体积的蒸馏水，产生的沉淀经过滤干燥即得高纯度的中间体2-3.1-1。
实施例21 乙基3-氨基-4-五氟乙基-6,7-二氢-5H-环戊并噻吩[3,2-并]吡啶-2-乙酯(中间体2-3.1-2)的合成
以中间体2-2.1-2为原料，按实施例10的制备方法，反应后向反应液中缓慢加入约两倍于DMF体积的蒸馏水，产生的沉淀经过滤干燥即得高纯度的中间体2-3.1-2。
实施例22 乙基3-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-6,7-二氢-5H-环戊并噻吩[3,2-并]吡啶-2-乙酯(中间体2-3.1-3)的合成
以中间体2-2.1-3为原料，按实施例10的制备方法，反应后向反应液中缓慢加入约两倍于DMF体积的蒸馏水，产生的沉淀经过滤干燥即得高纯度的中间体2-3.1-3。
实施例23 乙基3-氨基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氢噻吩[2,3-并]喹啉-2-乙酯(中间体2-3.2)的合成
以中间体2-2.2为原料，按实施例10的制备方法，反应后向反应液中缓慢加入约两倍于DMF体积的蒸馏水，产生的沉淀经过滤干燥即得高纯度的中间体2-3.2。
实施例24 乙基3-氨基-4-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[3,2-并]吡啶-2-乙酯(中间体2-3.3)的合成
以中间体2-2.3为原料，按实施例10的制备方法，反应后向反应液中缓慢加入约两倍于DMF体积的蒸馏水，产生的沉淀经过滤干燥即得高纯度的中间体2-3.3。
实施例25 3-氨基-6-苯基-4-三氟甲基噻吩[2,3-并]吡啶-2-酰肼(中间体A-1.1)的合成
室温下将中间体1-3.1(1.0eq)溶于乙醇，搅拌下加入水合肼(1.2eq)，将反应温度升高至100℃，反应6h。待反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，析出黄色固体。过滤，洗涤，干燥直接得到中间体A-1.1粗产品，直接用于下一步反应。
实施例26 3-氨基-6-环丙基-4-三氟甲基噻吩[2,3-并]吡啶-2-酰肼(中间体A-1.2)的合成
以中间体1-3.2为原料，按实施例15的制备方法，待反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，析出固体。过滤，洗涤，干燥直接得到中间体A-1.2粗产品，直接用于下一步反应。
实施例27 3-氨基-6-环戊基-4-三氟甲基噻吩[2,3-并]吡啶-2-酰肼(中间体A-1.3)的合成
以中间体1-3.3为原料，按实施例15的制备方法，待反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，析出固体。过滤，洗涤，干燥直接得到中间体A-1.3粗产品，直接用于下一步反应。
实施例28 乙基3-氨基-4-三氟甲基-6,7-二氢-5H-环戊并噻吩[3,2-并]吡啶-2-酰肼(中间体A-2.1-1)的合成
以中间体2-3.1-1为原料，按实施例15的制备方法，待反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，析出固体。过滤，洗涤，干燥直接得到中间体A-2.1-1粗产品，直接用于下一步反应。
实施例29 乙基3-氨基-4-五氟乙基-6,7-二氢-5H-环戊并噻吩[3,2-并]吡啶-2-酰肼(中间体A-2.1-2)的合成
以中间体2-3.1-2为原料，按实施例15的制备方法，待反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，析出固体。过滤，洗涤，干燥直接得到中间体A-2.1-2粗产品，直接用于下一步反应。
实施例30 乙基3-氨基-5-甲基--4-三氟甲基-6,7-二氢-5H-环戊并噻吩[3,2-并]吡啶-2-酰肼(中间体A-2.1-3)的合成
以中间体2-3.1-3为原料，按实施例15的制备方法，待反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，析出固体。过滤，洗涤，干燥直接得到中间体A-2.1-3粗产品，直接用于下一步反应。
实施例31 乙基3-氨基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氢噻吩[2,3-并]喹啉-2-酰肼(中间体A-2.2)的合成
以中间体2-3.2为原料，按实施例15的制备方法，待反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，析出黄色固体。过滤，洗涤，干燥直接得到中间体A-2.2粗产品，直接用于下一步反应。
实施例32 乙基3-氨基-4-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[3,2-并]吡啶-2-酰肼(中间体A-2.3)的合成
以中间体2-3.3为原料，按实施例15的制备方法，待反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，析出黄色固体。过滤，洗涤，干燥直接得到中间体A-2.3粗产品，直接用于下一步反应。
实施例33 2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-)-6-苯基l-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-3-胺(化合物1)
1)冰浴下将中间体A-1.1(1.0eq)溶于四氢呋喃中，缓慢滴入环己基甲酰氯的四氢呋喃溶液，反应2h。待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤直接的粗产品用于下一步反应。
2)将上一步产品加入POCl3(10eq)，100℃下反应1h。待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物1。纯度≥90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝6.8Hz,2H),8.03(s,1H),7.55-7.49(m,3H),6.28(sbr,2H),2.26-2.20(m,1H),1.28–1.18(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.53，162.84，161.38，156.30，140.38，137.11，132.28(q，J＝33.3Hz)130.38，129.10，127.30，123.08(d，J＝272.2Hz)，118.47,113.38(q，J＝6.3Hz)，94.65，8.64，6.31。ESI-MS:m/z403.1[M-H]+。
实施例34 2-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-)-6-苯基l-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-3-胺(化合物2)的合成
以环丁基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝6.0Hz,2H),7.97(s,1H),7.48-7.44(m,3H),6.02(sbr,2H),3.77-3.73(m,1H),2.50-2.43(m,4H),2.13-2.04(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.20,162.71,161.97,156.30,140.60,136.92,132.33(q,J＝33.2Hz)130.5,129.15,127.38,123.46(d,J＝272.1Hz),118.60,113.48(q,J＝6.2Hz),94.77,30.37,27.11,18.92。ESI-MS:m/z417.1[M+H]+。
实施例35 2-(5-环戊基-1,3,4-噁二唑-2-)-6-苯基l-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-3-胺(化合物3)的合成
以环戊基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝6.1Hz,2H),7.98(s,1H),7.49-7.45(m,3H),5.98(sbr,2H),3.38-3.21(m,1H),2.12-2.10(m,2H),1.98-1.93(m,2H),1.81-1.79(m,2H),1.70-1.67(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.26,162.79,162.01,156.31,140.52,137.02,132.36(q,J＝33.2Hz),130.47,129.15,127.37,123.49(d,J＝272.1Hz),118.43,113.32(q,J＝6.2Hz),94.75,35.91,31.22,25.50。ESI-MS:m/z 431.1[M+H]+。
实施例36 2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-6-苯基l-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-3-胺(化合物4)的合成
以环己基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝6.2Hz,2H),7.92(s,1H),7.45-7.41(m,3H),6.21(sbr,2H),3.12-2.91(m,1H),2.10-2.06(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.68-1.57(m,3H),1.37-1.25(m,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.99,162.85,161.75,156.25,140.49,137.06,132.26(q，J＝33.2Hz),130.36,129.07,127.27,123.08(d,J＝272.1Hz),118.60,113.51(q,J＝6.2Hz),95.01,35.09,30.16,25.60,25.42。ESI-MS:m/z 445.2[M+H]+。
实施例37 5-(3-氨基-6-苯基-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-2-)-N-环己基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物5)的合成
1)常温下将中间体A-1.1(1.0eq)溶于DMSO中，加入环己基异氰酸酯(1.0eq)，反应2h。待原料反应完全，加水搅拌，过滤干燥直接的粗产品用于下一步反应。
2)将上一步产品溶于N-甲基吡咯烷酮中，加入对甲苯磺酰氯(1.2eq)和三乙胺(2.0eq)，常温下反应3h。待原料反应完全，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物5，纯度≥90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3))δ8.05(d,J＝6.1Hz,2H),7.96(s,1H),7.45-7.41(m,3H),6.23(s,1H),6.02(sbr,2H),3.75-3.60(m,1H),2.06-1.98(m,2H),1.74-1.59(m,2H),1.35-1.18(m,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.03,162.82,162.41,155.74,139.49,137.06,132.46(q,J＝33.2Hz),130.41,129.12,127.41,123.18(d,J＝271.1Hz),118.45,113.59(q,J＝6.2Hz),99.93,53.43,33.03,29.76,24.55。ESI-MS:m/z 458.3[M-H]+。
实施例38 5-(3-氨基-6-苯基-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-2-)-N-环戊基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物6)的合成
以环戊基异氰酸酯为原料，按实施例25的制备方法得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝6.1Hz,2H),7.95(s,1H),7.46-7.42(m,3H),6.13(s,1H),6.03(sbr,2H),3.95-3.84(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.53-1.62(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.36,162.81,162.43,155.99,139.42,137.16,132.65(q,J＝33.2Hz),130.33,129.11,127.26,123.30(d,J＝270.2Hz),118.57,113.40(q,J＝6.2Hz),55.83,33.24,29.71,23.60。ESI-MS:m/z 446.2[M+H]+。
实施例39 5-(3-氨基-6-苯基-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-2-)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物7)的合成
以苯基异氰酸酯为原料，按实施例25的制备方法得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物7。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),8.36(s,1H),8.29(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.40-7.37(m,J＝8.0Hz,3H),7.06-7.02(m,3H),6.39(sbr,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.14,158.10,155.24,155.19,139.25,138.38,136.24,132.74(q,J＝33.2Hz),130.49,129.05,127.24,124.13,123.50(d,J＝271.2Hz),121.95,118.11,117.03,113.73(q,J＝6.2Hz),93.50。ESI-MS:m/z 476.3[M+Na]+。
实施例40 2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-)-6-环丙基l-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-3-胺(化合物8)的合成
以中间体A-1.2和环丙基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),6.21(sbr,2H),2.17-2.25(m,2H),1.12-1.25(m,8H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.29,163.54,162.78,161.53,140.54,131.30(q,J＝33.1Hz),122.93(q,J＝271.9Hz),117.48,114.97(q,J＝6.2Hz),92.88,17.74,11.50,8.55,6.29。ESI-MS:m/z 367.1[M+H]+。
实施例41 2-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-)-6-环丙基l-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-3-胺(化合物9)的合成
以中间体A-1.2和环丁基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),6.26(sbr,2H),3.82-3.75(m,1H),2.58-2.47(m,4H).2.22-2.05(m,3H),1.22-1.11(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.96,163.60,162.86,162.14,140.75,131.36(q,J＝33.3Hz),123.08(q,J＝272.2Hz),117.49,114.96(q,J＝6.2Hz),92.95,30.37,27.10,18.90,17.75,11.52。ESI-MS:m/z 381.1[M+H]+。
实施例42 2-(5-环戊基-1,3,4-噁二唑-2-)-6-环丙基l-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-3-胺(化合物10)的合成
以中间体A-1.2和环戊基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),6.24(sbr,2H),3.42-3.34(m,1H),2.22-1.70(m,9H),1.25-1.14(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.99,163.55,162.85,162.16,140.67,131.33(q,J＝33.3Hz),123.09(q,J＝271.9Hz),117.49,114.95(q,J＝6.2Hz),93.00,35.88,31.18,25.48,17.75,11.50。ESI-MS:m/z 395.1[M+H]+。
实施例43 2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-6-环丙基l-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-3-胺(化合物11)的合成
以中间体A-1.2和环己基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物11。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),6.16(sbr,2H),3.05-2.92(m,1H),2.29-2.09(m,3H),1.94-1.76(m,2H),1.75-1.57(m,3H),1.56-1.24(m,3H),1.23-1.04(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.84,163.45,162.44,161.86,140.62,131.55(q,J＝33.1Hz),123.00(q,J＝272.1Hz),117.68,114.89(q,J＝6.2Hz),93.17,35.07,30.16,25.59,25.40,17.67,11.66.ESI-MS:m/z 409.2[M+H]+。
实施例44 5-(3-氨基-6-环丙基-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-2-)-N-环己基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物12)的合成
以中间体A-1.2和环己基异氰酸酯为原料，按实施例25的制备方法得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物12。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(d,J＝7.2,1H),7.82(s,1H),6.16(sbr,2H),3.49-3.38(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.05-1.92(m,2H)，1.72-1.67(m,2H)，1.42-1.25(m,6H)，1.19-1.04(m,4H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ163.00,161.08,160.91,154.82,138.34,129.93(q,J＝33.3Hz),122.79(q,J＝275.1Hz),117.10,115.53(q,J＝5.3Hz),92.45,51.83,32.11,25.14,24.24,16.92,11.39。ESI-MS:m/z 424.2[M+H]+。
实施例45 5-(3-氨基-6-环丙基-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-2-)-N-环戊基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物13)的合成
以中间体A-1.2和环戊基异氰酸酯为原料，按实施例25的制备方法得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),6.03(sbr,2H),4.05(s,1H)，2.17-1.96(m,2H),1.80-1.51(m,4H),1.29-1.11(m,8H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.01,161.28,159.57,155.04,138.32,129.94(q,J＝33.2Hz),122.06(q,J＝271.7Hz),116.62,113.90(q,J＝6.1Hz),92.19,54.64,32.17,28.68,16.64,10.38。ESI-MS:m/z 410.1[M+H]+。
实施例46 2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-6-环戊基l-4-(三氟甲基)噻吩[2,3-并]吡啶-3-胺(化合物14)的合成
以中间体A-1.3和环戊基异氰酸酯为原料，按实施例25的制备方法得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物14。纯度≥90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),6.27(s,2H),3.40-3.32(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.17-2.15(m,4H),1.95-1.82(m,6H),1.81-1.61(m,5H),1.49-1.31(m,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.86,166.01,162.40,161.90,140.59,131.68(q,J＝33.0Hz),123.10(q,J＝272.0Hz),117.93,115.15,93.56,35.07,33.57,30.16,29.69,25.86,25.59,25.40。ESI-MS:m/z 437.2[M+H]+。
实施例47 2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶-3-胺(化合物15)的合成
以中间体A-2.1和环丙基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.05(sbr,2H)，3.23(sbr,2H)，3.10(t,J＝7.6Hz,2H)，2.18(m,3H)，1.15-1.11(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.92，166.32，161.49，160.82，140.84，132.29，127.83(q,J＝34.1Hz)，124.02(q,J＝273.8Hz)，118.59，93.46，33.80，23.00，8.57，6.29。ESI-MS:m/z 367.1[M+H]+。
实施例48 2-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶-3-胺(化合物16)的合成
以中间体A-2.1和环丁基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物16。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.33(sbr,2H)，3.87-3.72(m,1H)，3.33-3.07(m,4H)，2.59-2.41(m,4H)，2.28-2.05(m,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.28，166.94，162.21，161.44，141.13，132.04，127.59(q,J＝33.6Hz)，124.14(q,J＝273.7Hz)，118.31，93.38，33.95，30.38，27.09，23.00，18.91。ESI-MS:m/z 381.1[M+H]+。
实施例49 2-(5-环戊基-1,3,4-噁二唑-2-)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶-3-胺(化合物17)的合成
以中间体A-2.1和环戊基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物17。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.31(sbr,2H)，3.42-3.24(m,3H)，3.15(m,2H)，2.32-1.64(m,10H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.21，167.93，162.19，161.39，141.01，131.99，127.54(q,J＝33.6Hz)，124.11(q,J＝273.7Hz)，118.28，93.40，35.87，33.92，31.15，25.46，22.97。ESI-MS:m/z 395.2[M+H]+。
实施例50 2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶-3-胺(化合物18)的合成
以中间体A-2.1和环己基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物18。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(sbr,2H)，3.18-3.22(m,3H)，2.95-2.89(m,2H)，2.28-2.09(m,4H)，1.82-1.49(m,4H)，1.41-1.18(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.90，167.69，161.83，160.49，140.94，132.55，127.34(q,J＝33.6Hz)，123.96(q,J＝273.2Hz)，118.94，93.85，35.11，33.88，31.20，30.18，25.58，23.10。ESI-MS:m/z 409.2[M+H]+。
实施例51 5-(3-氨基-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊并噻吩[3,2-并]吡啶-2-)-N-环己基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物19)的合成
以中间体A-2.1和环己基异氰酸酯为原料，按实施例25的制备方法得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物19。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.19(sbr,2H),3.29-3.20(m,2H),3.07(t,J＝8.0Hz,2H),2.20-2.10(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.59-1.53(m,2H),1.37-1.28(m,5H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.71,161.07,159.32,154.94,138.69,132.22,126.02(q,J＝33.9Hz),123.80(q,J＝273.9Hz)117.76,92.81,51.82,33.14,32.13,30.48,25.14,24.24,22.46。ESI-MS:m/z424.2[M+H]+。
实施例52 5-(3-氨基-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶-2-)-N-环戊基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物20)的合成
以中间体A-2.1和环戊基异氰酸酯为原料，按实施例25的制备方法得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物20。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.125(sbr,2H),4.68(d,J＝6.8Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),3.32-3.26(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.27-2.18(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.83-1.60(m,6H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.53,161.10,158.48,154.14,138.41,132.09,125.12(q,J＝33.9Hz),122.96(q,J＝273.9Hz)118.78,92.03,55.51,33.88,33.28,31.05,23.57,23.00。ESI-MS:m/z 410.1[M+H]+。
实施例53 5-(3-氨基-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶-2-)-N-环戊-N-甲基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物21)的合成
室温下将化合物19(1.0eq)溶于DMF中，加入三乙胺，搅拌下缓慢加入碘甲烷(2eq)，反应10h。待原料反应完全加水，搅拌后过滤，干燥得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物21。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.10(s,2H),3.92-3.86(m,1H),3.32-3.28(m,2H)3.16-3.12(m,2H),3.05(s,3H),2.27-2.17(m,2H),1.89-1.86(m,4H),1.75-1.70(m,2H),1.59-1.39m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.10,161.69,159.69,155.21,137.89,130.78,126.06(q,J＝33.4Hz),123.84(q,J＝273.9Hz),117.75,93.69,56.90,32.85,30.06,29.24,28.70,24.60,24.41,22.00。ESI-MS:m/z 438.2[M+H]+。
实施例54 2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-4-(五氟乙基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶-3-胺(化合物22)的合成
按实施例53的制备方法，将原料替换为乙基3-氨基-4-五氟乙基-6,7-二氢-5H-环戊并噻吩[3,2-并]吡啶-2-酰肼和环己基甲酰氯，得到化合物22。产量40-60％，纯度≥90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.35(s,2H),3.29-3.15(m,2H),3.14-3.01(m,2H),2.94-2.83(m,1H),2.25-2.00(m,5H),1.83-1.78(m,2H),1.69-1.52(m,5H)。19F NMR(100MHz,CDCl3)δ-82.77,-103.92。ESI-MS:m/z 459.1[M+H]+。
实施例55 2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-5-甲基-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶-3-胺(化合物23)的合成
按实施例53的制备方法，将原料替换为乙基3-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-6,7-二氢-5H-环戊并噻吩[3,2-并]吡啶-2-酰肼和环己基甲酰氯，得到化合物23。产量40-60％，纯度≥90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.27(s,2H),3.40-3.30(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.22-2.06(m,4H),1.96-1.81(m,6H),1.81-1.61(m,7H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.87,166.02,162.41,161.90,140.59,131.69(q,J＝34.0Hz),123.10(q,J＝272.0Hz),117.94,115.15,93.56,48.05,35.07,33.58,30.16,29.70,25.87,25.59,25.41。ESI-MS:m/z 423.1[M+H]。
实施例56 2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩[2,3-并]喹啉-3-胺(化合物24)的合成
以中间体A-2.2和环己基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物24。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.26(sbr,2H)，3.12-3.01(m,4H)，2.92-2.86(m,1H)，2.13-2.02(m,2H)，1.85-1.78(m,6H)，1.68-1.56(m,3H)，1.40-1.22(m,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.79,162.05,159.36,159.08,141.25,130.37(q,J＝31.7Hz),127.85，124.49(q,J＝275.5Hz)，119.51，93.33，35.06，33.84，30.15，25.58，25.40，22.67，21.67。ESI-MS:m/z 423.2[M+H]+。
实施例57 5-(3-氨基-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩[2,3-并]喹啉-2-)-N-环己基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物25)的合成
以中间体A-2.2和环己基异氰酸酯为原料，按实施例25的制备方法得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物25。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.17(sbr,2H),4.75(d,J＝6.8Hz,1H),3.69-6.41(m,1H),2.15-2.13(m,3H),2.05-1.70(m,9H),1.70-1.1(m,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.92,159.08,158.39,156.57,139.61,132.22,129.89(q,J＝31.8Hz),127.65,124.61(q,J＝273.8Hz)119.81,94.14,52.72,33.90,33.11,27.00,25.45,24.58,22.74,21.78。ESI-MS:m/z 438.2[M+H]+。
实施例58 5-(3-氨基-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩[2,3-并]喹啉-2-)-N-环己基-N-甲基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物26)的合成
以化合物22为原料，按实施例40的制备方法，待原料反应完全后加水，搅拌后过滤，干燥得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物26。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.18(sbr,2H)，3.12(s,3H)，2.20-2.07(m,1H)，1.96-1.70(m,10H)，1.40-1.18(m,8H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.45，159.12，158.41，156.12，139.66，133.21，128.89(q,J＝31.3Hz),124.61(q,J＝274.1Hz),119.83，94.10，63.81，52.73，33.30，29.17，28.43，27.10，25.47，24.52，22.73，21.78。ESI-MS:m/z 452.2[M+H]+。
实施例59 2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-4-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并噻吩[3,2-并]吡啶-3-胺(化合物27)的合成
以中间体A-2.3和环己基甲酰氯为原料，按实施例21的制备方法，待原料反应完全，浓缩反应液，加水搅拌，过滤干燥的粗产品。粗产品经柱层析纯化后，得到化合物27。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.28(sbr,2H)，3.22-2.88(m,5H)，2.10-2.06(m,3H)，1.82-1.61(m,10H),1.60-1.43(m,3H)，13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.89,164.88,162.00,158.53,141.51,134.10,130.24(q,J＝30.6Hz),124.18(q,J＝275.4Hz),119.65,93.68,38.46,35.10,31.05,30.18,26.98,26.39,25.58,25.42。ESI-MS:m/z 437.2[M+H]+。
实施例60 5-(3-氨基-4-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚基并噻吩[3,2-并]吡啶-2-)-N-环己基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物28)的合成
以中间体A-2.3和环己基异氰酸酯为原料，按实施例25的制备方法得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物28。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(sbr,2H),3.25-3.17(m,2H),3.10-2.98(m,2H),2.01-1.88(m,3H),1.82-1.63(m,7H),1.56-1.16(m,7H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.52,161.05,157.13,155.08,139.42,133.82,131.22(q,J＝31.2Hz),125.10(q,J＝274.6Hz),119.65,92.63,64.91,53.30,37.86,32.11,30.35,26.52,25.88,25.14,24.23。ESI-MS:m/z 452.2[M+H]+。
实施例61 5-(3-氨基-4-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚基并噻吩[3,2-并]吡啶-2-)-N-环己基-N-甲基-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物29)的合成
以化合物25为原料，按实施例40的制备方法，待原料反应完全后加水，搅拌后过滤，干燥得到粗品，粗产品经柱层析纯化后，得到化合物29。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.05(sbr,2H),3.82-3.76(m,1H),3.16-3.13(m,2H),2.96(s,3H),2.05-1.54(m,12H),1.51-1.05(m,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.22,161.67,157.36,155.35,138.45,132.55,128.24(q,J＝31.3Hz),123.37(q,J＝274.7Hz),118.57,93.57,56.93,37.73,30.08,29.27,28.70,26.03,25.42,24.61,24.41。ESI-MS:m/z 466.2[M+H]+。
实施例62 2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶(化合物30)的合成
无水无氧条件下将亚硝酸叔丁酯(2eq)溶于DMF中，升温至60℃，加入产物2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶-3-胺(溶于DMF，用针头注入)，反应1h。待原料反应完全，加水搅拌，过滤干燥，经柱层析纯化后得到化合物30。纯度≥90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),3.24-3.20(m,2H),3.18-3.00(m,3H),2.25-2.11(m,2H),2.09-2.07(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.63(m,3H),1.53-1.36(m,2H),1.37-1.27(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.20,168.83,160.96,159.45,133.15,127.40(q,J＝33.0Hz),125.48,125.03,124.31(q,J＝273.0Hz),121.06,34.18,33.39,29.47,25.08,24.64,22.71。ESI-MS:m/z 394.1[M+H]+。
药效学实验部分
实施例63 化合物体外抗HCV活性实验
HCV Replicon luciferase Assay(丙型肝炎病毒复制子萤光素酶检测)是利用荧光素酶法测试化合物抗HCV活性。其原理是将含有基因型1b的HCV NS3-NS5编码基因的亚基因组与荧光素酶编码基因融合而形成的体外可感染的复制子系统，通过电穿孔技术感染Huh7.0细胞后，该复制子系统可在胞内复制，通过测试细胞中荧光素酶活性从而可以确定HCV复制子活性。
试验方法如下：
对化合物进行1:2系列稀释10个浓度点，双复孔，加入96孔板中。将稳定的HCV基因型1b复制子细胞悬浮在含10％FBS的培养液中，以每孔8000个细胞的密度种到含有化合物的96孔板中。细胞在5％CO2、37℃条件下培养3天。荧光素酶法测定化合物抗丙肝病毒复制子抑制活性，通过拟合曲线计算出化合物的半数有效浓度EC50。
HCV Replicon MTT Assay(丙型肝炎病毒复制子系统细胞毒性检测)是通过MTT方法测试活细胞数目而反应化合物在不同浓度下对Huh7.0细胞的毒性效应。MTT是一种接受氢离子的黄色染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下四元环开裂，生成蓝色的甲瓒结晶，甲瓒结晶的生成量仅与活细胞数目成正比，生成的甲瓒结晶在二甲亚砜(DMSO)中溶解，利用酶标仪测定570nm处的光密度OD值，即可反映出活细胞数目。
试验方法如下：
用完全培养液调整细胞浓度为2×104/mL，接种于96孔板，每孔200μL，培养过夜，次日分别用不同剂量的上述化合物处理细胞，同时设等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％(0.1％的DMSO对细胞增殖无影响)。每个组设3个复孔，37℃，5％CO2培养。分别于培养48及72小时后，取1个培养板，每孔加入5mg/mL MTT试剂20μL，继续培养2h，弃上清，再加DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。细胞增殖抑制率(％)＝(溶剂对照组A570–实验组A570)/溶剂对照组A570×100％。通过不同浓度下的抑制率拟合曲线计算出化合物的CC50。表2列举了本发明中部分化合物的EC50及CC50。
表2 化合物对基因型1b复制子的半数有效浓度及对Huh7的半数生长抑制浓度
表2到结果显示，本发明提供到化合物中，部分化合物显示出一定的抗HCV活性并且所有化合物均没有显示出细胞毒性。尤其是化合物18(2-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-2-)-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊基并噻吩[3,2-并]吡啶-3-胺)的活性最高，达到39nM，可能是在5,6-位环烷烃并吡啶并噻吩的并环结构使活性有所增加。并且在该并环结构中，环烷烃的大小对活性影响大，其中以五元并环的活性最佳，此类化合物可以为抗HCV抑制剂的开发提供新思路。
实施例64 化合物18和化合物19抗HCV复制子到活性检测
运用丙肝病毒(HCV)基因型1b复制子细胞系统，对化合物18和化合物19进行抗HCV复制子活性检测。
实验材料：
1)HCV 1b复制子细胞：即Huh7细胞系稳定转入HCV基因型1b复制子。细胞系由药明康德构建。
2)待测化合物：化合物18和化合物19，用100％DMSO配制成10mM母液暂存氮气柜。
3)试剂：DMEM细胞培养液、谷氨酰胺、G418(Geneticin，遗传霉素)、胰酶购于Invitrogen公司；胎牛血清购于Corning公司；青霉素-链霉素、磷酸盐缓冲液购于Hyclone公司；二甲基亚砜(DMSO)购于Sigma公司；Bright-Glo检测试剂、细胞生长荧光测定检测试剂(CellTiter-Fluor)购于Promega公司。
实验方法：
1)化合物处理：将化合物18和化合物19按照表3到处理稀释信息，用DMSO母液进行稀释并加入96孔实验板中。DMSO终浓度为0.5％。
表3 化合物处理列表
| 化合物 | 最高检测浓度 | 稀释方法 | 单位 |
| 化合物18 | 10 | 两倍系列稀释，10个浓度 | μM |
| 化合物19 | 10 | 两倍系列稀释，10个浓度 | μM |
2)细胞处理：在上述96孔细胞板中种入HCV-1b复制子细胞(8,000细胞/孔)，随后置于37℃，5％CO2培养箱中培养3天。
3)细胞活性检测：每孔加入细胞生长荧光滴定检测试剂，37℃，5％CO2培养箱培养细胞1小时后，用Envision检测Fluorescence信号值，原始数据(RFU)用于化合物细胞毒性计算。抗HCV复制子活性检测：每孔加荧光素酶发光底物Bright-Glo，5分钟内用化学发光检测系统Envision检测Luminescence信号值，原始数据(RLU)用于化合物抑制活性计算。
数据处理：使用如下公式将原始数据处理为细胞活力百分比：
使用如下公式将原始数据处理为抑制百分数：
其中，CPD为化合物孔的信号值；HPE(Hundred percenteffect)为100％有效作用对照孔信号值，孔中只有DMEM培养液；ZPE(Zero percenteffect)为无效作用对照孔信号值，用0.5％DMSO代替化合物。
4)将细胞活力百分数、抑制百分数分别导入GraphPad Prism软件进行数据处理得出化合物对应的曲线及其细胞毒性(CC50)和对HCV复制子的抑制活性(EC50)数值。
实验结果：
图1显示检测化合物18对HCV 1b复制子细胞的毒性及剂量依赖性抑制活性拟合曲。图2显示检测化合物19对HCV 1b复制子细胞的毒性及剂量依赖性抑制活性拟合曲。
表4 化合物抗HCV 1b复制子的EC50值和对细胞的CC50值
| 化合物 | CC50 | EC50 | 单位 |
| 化合物18 | ＞10 | ～0.039 | μM |
| 化合物19 | ＞10 | ～4.617 | μM |
如表3所示，化合物18和化合物19的EC50值分别约为0.039μM和4.617μM，在测定浓度范围内未显示出明显的细胞毒性，CC50值均大于最高检测浓度。
Claims (6)
1.2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物，其特征在于：其结构如式Ⅱ所示：
其中，R1为C3～C8环烷基或
R5、R6独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；n为1～4的整数。
2.2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物，其结构式如下所示：
3.权利要求1或2所述的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，是由权利要求1或2所述的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物、权利要求3所述的盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
5.权利要求1或2所述的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物、权利要求3所述的盐在制备治疗丙型肝炎药物中的用途。
6.权利要求1或2所述的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物、权利要求3所述的盐在制备HCV抑制剂中的用途。
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