MX2012010216A - Compuestos para el tratamiento de hepatitis c. - Google Patents

Abstract

La descripción proporciona compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, así como composiciones y métodos de utilizar los compuestos. Los compuetos tienen actividad contra el virus de hepatitis C (HCV) y pueden ser útiles en tratar aquellos infectados con HCV.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE HEPATITIS C Campo de la Invención La descripción se relaciona generalmente con compuestos nuevos de la fórmula I, incluyendo sus sales, que tienen actividad contra el virus de hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) y son útiles en tratar aquellos infectados con HCV. La descripción también se relaciona con las composiciones y métodos de usar estos compuestos.

Antecedentes de la Invención El virus de la hepatitis C (HCV) es un patógeno humano importante, infectando un estimado de 170 millones de personas alrededor del mundo - aproximadamente cinco veces el número de infectados por inmunodeficiencia humana del virus tipo 1. Una fracción substancial de estos individuos infectados de HCV desarrolla enfermedad del hígado progresiva seria, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M . ; Walker, B. D. N. Engl . J. Med. 2001, 345, 41-52).

HCV es un virus de ARN de cadena positiva. Con base en comparación de la secuencia del aminoácido deducida y la similaridad extensa en la región no traducida 5', HCV se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae . Todos los miembros de la familia de Flaviviridae han envuelto viriones que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas Ref . : 234328 específicas de virus conocidas vía la traducción de un solo, marco de lectura abierto ininterrumpido.

La heterogeneidad considerable se encuentra dentro del nucleotido y de la secuencia del aminoácido codificada a través del genoma de HCV. Por lo menos seis genotipos importantes se han caracterizado, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales de HCV difieren en su distribución por todo el mundo, y el significado clínico de la heterogeneidad genética de HCV sigue siendo evasiva a pesar de numerosos estudios del efecto posible de genotipos en la patogénesis y terapia.

El genoma de ARN de HCV de cadena sencilla es aproximadamente 9500 nucleótidos en longitud y tiene un solo marco de lectura abierto (ORF, por sus siglas en inglés) que codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína es dividida en sitios múltiples por proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS, por sus siglas en inglés) . En el caso de HCV, la generación de las proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) es efectuada por dos proteasas virales . La primera se cree que es una metaloproteasa y se divide en la unión de NS2-NS3; la segunda es un proteasa de serina contenida dentro de la región de la N-terminal de NS3 (también referida como proteasa NS3) y media todas las divisiones subsecuentes corriente abajo de NS3, en cis, en el sitio de división de NS3-NS4A, y en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B restantes. La proteína de NS4A parece servir múltiples funciones, que actúa como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando a la localización de la membrana de NS3 y de otros componentes de replicasa virales. La formación de complejos de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los casos de proceso, mejorando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también exhibe trifosfatasa de nucleosido y actividades de helicasa de ARN. NS5B (también referida como polimerasa de HCV) es una polimerasa de ARN dependiente de ARN que está implicada en la replicación de HCV. La proteína NS5B de HCV se describe en "Structural Análisis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli ; S. et al, Journal of Virology 2002, 3482-3492; and Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.

Actualmente, la terapia más eficaz de HCV emplea una combinación del interferón alfa y ribavirina, conduciendo a la eficacia sostenida en el 40% de los pacientes (Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432). Los resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado son superiores al interferón alfa sin modificar como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl . J. Med. 2000, 343, 1666-1672).

Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que involucran combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción substancial de pacientes no tiene una reducción sostenida en carga viral. Así, hay una necesidad clara e importante de desarrollar terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección de HCV.

HCV- 796, un inhibidor de NS5B de HCV, mostró una capacidad de reducir niveles de ARN de HCV en pacientes. Los niveles de ARN viral disminuyeron transitoriamente y después rebotaron durante la dosificación de cuando el tratamiento estaba con el compuesto como un solo agente pero los niveles cayeron más enérgicamente cuando estaban combinados con el estándar de cuidado que es una forma de interferón y ribavirina. El desarrollo de este compuesto fue suspendido debido a la toxicidad hepática observada durante la dosificación extendida de los regímenes de combinación. La patente Estadounidense 7,265,152 y el uso de la solicitud de patente del PCT correspondiente WO2004/041201A2 describe los compuestos de la clase HCV-796.

Breve Descripción de la Invención La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son nuevos y son eficaces contra la hepatitis C. Además, los compuestos proporcionan las ventajas para aplicaciones farmacéuticas, por ejemplo, con respecto a uno o más de su mecanismo de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad objetivo, solubilidad, perfiles de seguridad, o biodisponibilidad .

Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula R1 es fenilo substituido con 1 CON(R5) (Rs) ; y en donde el fenilo también es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo , (carboxi) alquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi , benciloxi, (CON(R7) (R8) ) alquiloxi, tetrahidropiraniloxi , carboxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo , (carboxi) alquenilo, (alcoxicarbonil) alquenilo, alquilcarboxamido , alcoxicarboxamido, alquilsulf mido, (alquilsulfamido) alquilo , Ar2, y S02N(R7) (R8) ; y en donde el fenilo también es substituido con 0-2 sustituyentes . seleccionados del grupo que consiste de halo,- nitro; alquilo; cicloalquilo; haloalquilo; aminoalquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxi; alcoxi; 0(R9); cicloalcoxi ; amino; alquilamino ; dialquilamino ; alquilcarboxamido; alcoxicarboxamido; alcoxialquilcarboxamido; furanilo, tienilo, pirazolilo substituido con 0-2 sustituyentes de alquilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes de halo, ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilaminocarbonilo ; pirimidinilo; pirimidinadionilo; aminopiriraidinilo; indolilo; ,isoquinolinilo; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbohilo, alquilcarboxamido, carboxialquenilo, y fenilo; R2 es hidrógeno, halo, nitro, amino, fenilo, o (R10) (RU)N; R3 es ciano, alcoxicarbonilo, (cicloalquil) oxicarbonilo , (alquilsulfonil) aminocarbonilo, CON (R12) (R13) , (R12) (R13 ) NCONH, triazolilo, tiazolilo, o tetrazolilo; R4 es fenilo substituido con 0-2 sustituyentes de halo, alcoxi, fenoxi, o halofenoxi; R1S R1« R15 . (\ R es Ar , o R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o bencilo; R8 es hidrógeno o alquilo; o R7 y R8 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R9 es haloalquilo, cianoalquilo, (cicloalquil) alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R16) alquilo, (Ar3) alquilo, alquinilo, o aminocicloalquilo ; R10 es hidrógeno, alquilo, o alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o alquilsulfonilo; R12 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; R13 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; o R12 y R13 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R14 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R15 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R14 y R15 tomados juntos es etileno, propileno, butileno, pentileno, o hexileno; R16 es CONH2, H2NCONH, dibencilamino, ftalimido, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo en donde azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo son substituidos con 0-3 sustituyentes de alquilo o alcoxicarbonilo; R17 es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; R18 es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo , azabenzimidazolilo , benzoxazolilo, oxazolopiridinilo , imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo , y es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, y alcoxifenilo; Ar2 es fenilo, bifenilo, o piridinilo y es sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, y carboxi; y Ar3 es furanilo, tienilo, . pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo , tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, indolilo, o fenilo y es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, y alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R1 es fenilo substituido con 1 CON(R5) (R6) y 1 sustituyente alquilo; R2 es hidrógeno o halo; R3 es C0N(R12) (R13) ; R4 es fenilo substituido con 0-2 sustituyentes de halo; R6 es hidrógeno; R?"2 es alquilo; R13 es hidrógeno; R1 y R15 tomados juntos son etileno; y Ar1 es azaindolilo o naftiridinilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R2 es hidrógeno o halo, R17 es hidrógeno, y R18 es hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R1 es fenilo substituido con 1 CON(R5) (R6) y 0-2 sustituyentes de halo, alquilo, alcoxi, o (C0N(R7) (R8) ) alquiloxi; R2 es hidrógeno o halo; R3 es CON(R12) (R13) ; R4 es fenilo substituido con 0-2 sustituyentes de halo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; R13 es hidrógeno o alquilo; R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno o alquilo; o R14 y R15 tomados juntos son etileno; y Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo , quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R1 es fenilo substituido con 1C0N(R5) (R6) y 1-2 sustituyentes de fluoro, metilo, metoxi, .o (CONH2) CH20; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 es CON (R12) (R13) ; fenilo substituido con 1 sustituyente de fluoro; R5 es R6 · es hidrógeno; R12 es metilo; R13 es hidrógeno; R14 es metilo, R15 es hidrógeno; o R14 y R15 tomados juntos son etileno; y Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R1 es fenilo substituido con 1 CON(R5) (Rs) y 1-2 sustituyentes de fluoro, metilo, o metoxi; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 es CON(R12) (R13) ; R4 es 4 -fluorofenilo ; Rs R6 es hidrógeno; R12 es metilo; R13 es hidrógeno; o R14 y R15 tomados juntos son etileno; y Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R1 es fenilo substituido con 1 CON(R5) (R6) ; y en donde el fenilo . también es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, alquilo, haloalquilq, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (carboxi) alquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi , alcoxialquiloxi , benciloxi, (CO (R7) (R8) ) alquiloxi , tetrahidropiraniloxi , carboxi, alcoxicarbonilo , alquilsulfonilo, (carboxi) alquenilo, (alcoxicarbonil) alquenilo, alquilcarboxamido, alcóxicarboxamido, alquilsulfamido, (alquilsulfamido) alquilo, Ar2, y. S02 (R7) (R8) ; y en donde el fenilo también es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo; nitro; alquilo; cicloalquilo; haloalquilo; aminoalquilo ; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxi; alcoxi; 0(R9); cicloalcoxi ; amino; alquilamino ; dialquilamino ; alquilcarboxamido; alcóxicarboxamido; alcoxialquilcarboxamido; furanilo, tienilo, pirazolilo sustituido con 0-2 sustituyentes de alquilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes de halo, ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilaminocarbonilo; pirimidinilo; pirimidinadionilo ; aminopirimidinilo; indolilo; isoquinolinilo ; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboxamido, carboxialquenilo, y fenilo; R2 es hidrógeno, halo, o (R10) (R )N; R3 es ciano, alcoxicarbonilo, (cicloalquil) oxicarbonilo, (alquilsulfonil) aminocarbonilo, GO ÍR12) (R13) , (R12) (R13) NCONH, triazolilo, tiazolilo, o tetrazolilo; R4 es fenilo sustituido con 0-2 halo, alcoxi, fenoxi, o halofenoxi; R5 es RV\RA1r5i r*-1Vr15 i * ^\^Al" óvjl>\*r1; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o bencilo; R8 es hidrógeno o alquilo; o R7 y R8 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R9 es haloalquilo, cianoalquilo, (cicloalquil) alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R16) alquilo, (Ar3) alquilo, alquinilo, o aminocicloalquilo; R10 es alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; R13 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; o R12 y R13 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R14 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R1S es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R14 y R15 tomados juntos es etileno, propileno, butileno, pentileno, o hexileno; R es CO H2, H2NCONH, dibencilamino, ftalimido, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, pipe.ridinilo, piperazinilo, morfolinilo en donde el azetidinilo, pirrolidinil, piperidinil, piperazinilo, o morfolinilo es substituido con 0-3 sustituyentes de alquilo o alcoxicarbonilo; R17 es hidrógeno, fluoro, o cloro; R18 es hidrógeno, fluoro, o cloro; Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo, y es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, y alcoxifenilo; Ar2 es fenilo, bifenilo, o piridinilo y es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, y carboxi; y Ar3 es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, indolilo, o fenilo y es sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, y alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de la invención es un compuesto de esta fórmula en donde R17 y R18 son hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R1 es fenilo sustituido con un sustituyente 1 CON(R5) (R ) y también substituido con 0-2 sustituyentes de halo, alquilo, o alcoxi .

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la R14 R15 fórmula I en donde R5 es *^-^-Ari Y r14 Y r15 son etileno o propileno .

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la R14 R15 fórmula I en donde R5 es *^ \r1 y R14 y R15 es etileno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la R R15 fórmula I en donde R5 es * Ar1 y por lo menos uno de R14 y R15 no es hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar1 -es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo, y es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, y alcoxifenilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo .

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la ¦ fórmula I en donde R3 es CON (R11) (R12) .

Otro' aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R3 es CON(H) (alquilo) .

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R4 es halofenilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R4 es fenilo o monofluorofenilo .

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar1 es fenilo.

Cualquier alcance de cualquier variable, incluyendo R1, D2 p3 p4 p5 p6 p7 p8 p9 plO pll R12 R13 p14 p15 pl6 R17, R18, Ar1, Ar2, o Ar3 se puede utilizar independientemente con el alcance de cualquier otro caso de una variable.

A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados.

"Alquilo" significa un grupo alquilo recto o ramificado integrado por 1 a 6 carbonos .

"Alquenilo" significa un grupo alquilo recto o ramificado integrado por 2 a 6 carbonos con por lo menos un enlace doble. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico integrado por 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo" , "alcoxi" y otros términos con una fracción alquilo substituido incluye isómeros rectos y ramificados integrados por 1 a 6 átomos de carbono para la fracción alquilo. "Halo" incluye todos los isómeros halogenados del monohalo substituidos a perhalo substituidos en sustituyentes definidos con halo, . por ejemplo, haloalquilo y "haloalcoxi" , "halofenilo" , "halofenoxi . " "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos . Los términos entre paréntesis y múltiples paréntesis están previstos para clarificar relaciones de enlace para las personas experimentadas en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ( (R) alquilo) significa un sustituyente alquilo substituido además con el sustituyente R. Los sustituyentes que son ilustrados por la Figura del producto químico para unir en posiciones variables respecto a un sistema de anillo múltiple (por ejemplo un sistema de anillo bicíclico) están previstos para unirse al anillo en donde se dibujan para anexarse. Por ejemplo, los sustituyentes R1 y R2 de la fórmula IV están previstos para unirse al anillo de benceno de la fórmula IV y no al anillo de tiofeno.

Etileno significa etanodiilo o -CH2CH2-; propileno significa propanodiilo o -CH2CH2CH2- ; butileno significa butanodiilo o -CH2CH2CH2CH2- ; pentiléno significa pentanodiilo .

La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son. aquellas en las cuales los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad o toxicidad fisiológica de los compuestos y como tal funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden hacer de acuerdo con las técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos disponibles en el comercio. Algunas formas de sal aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, camsilato, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato, y xinofoato. Algunas formas catiónicas de la sal incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina, y cinc .

Algunos de los compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas , incluyendo enantiómeros y diastereomeros así como mezclas de estereoisomeros tales como racematos . Algunos estereoisomeros se pueden hacer usando métodos conocidos en el arte previo. Mezclas estereoisoméricas de los compuestos e intermediarios relacionados se pueden separar en isómeros individuales de acuerdo con métodos comúnmente conocidos en el arte previo. El uso de cuñas o guiones en las representaciones de estructuras moleculares en los esquemas de reacción siguientes y las tablas está previsto para indicar solamente la estereoquímica relativa, y no se deben interpretar como implicación de asignaciones estereoquímicas absolutas .

La invención está prevista para incluir todos los isótopos de los átomos que ocurren en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen esos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. En forma de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por las personas experimentadas en la técnica o por procesos análogos a los descritos aquí, usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otra manera. Tales compuestos pueden tener una variedad de usos potenciales, por ejemplo como estándares y reactivos en la determinación de actividad biológica. En el caso de isótopos estables, tales compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente propiedades biológicas, farmacológicas, o farmacocinéticas .

Métodos Sintéticos Los compuestos se pueden hacer por métodos conocidos en el arte previo incluyendo aquellos descritos más abajo. Algunos reactivos e intermediarios son conocidos en el arte previo. Otros reactivos e intermediarios se pueden hacer por métodos conocidos en el arte previo usando materiales disponibles en el comercio. Las variables (por ejemplo los sustituyentes numerados "R") usados para describir la síntesis de los compuestos están previstos solamente para ilustrar cómo hacer y no deben ser confundidas con las variables usadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la descripción. Las abreviaturas usadas dentro de los esquemas de reacción siguen generalmente a convenciones usadas en el arte previo.

Las abreviaturas usadas en los esquemas de reacción siguen generalmente convenciones usadas en el arte previo. Las abreviaturas químicas usadas en la descripción y los ejemplos se definen como sigue: "NaHMDS" para bis (trimetilsilil) amida de sodio; "DMF" para, N, N-dimetilformamida; "MeOH" para metanol; "NBS" para N-bromosuccinimida; "Ar" para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético; "LAH" para hidruro de aluminio y litio; "BOC" , "DMSO" para dimetilsulfóxido; "h" para horas; "rt" para temperatura ambiente o tiempo de retención (el contexto dictará); "min" para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; "EDTA" para el ácido etilenodiaminatetraacético; "Et20" para dietil éter; "D AP" para 4-dimetilaminopiridina; "DCE" para 1, 2-diclorbetano; "ACN" para acetonitrilo; "DME" para 1, 2-dimetoxietano; "HOB " para 1-hidroxibenzotriazol hidrato; "DIEA" para diisopropiletilamina, "Nf" para CF3 (CF2) 3S02- ; y "TMOF" para trimetilortoformato .

Como es mostrado en el esquema de reacción 1, algunos compuestos de la invención pueden ser preparados acoplando un triflato o un haluro de benzofurano a un ácido borónico fenilo substituido que en algunos ejemplos contienen un éster de ácido carboxílico o ácido carboxílico. Otras técnicas y condiciones de acoplamiento también son conocidas en el arte previo al igual que otras reacciones de formación de enlace carbono-carbono . Los ácidos y los ésteres se pueden convertir a las amidas por métodos conocidos en el arte previo.

Esquema de reacción 1 Métodos Biológicos Los compuestos demostraron actividad contra NS5B de HCV como se determinó en los siguientes ensáyos RdRp de HCV.

Clonación, expresión, y purificación de RdRp NS5B de HCV. El cADN que codifica la proteína de NS5B de HCV, genotipo 1B( fue reproducido en el vector de expresión de pET21a. La proteína fue expresada con truncación C-terminal de 18 aminoácidos para mejorar la solubilidad. La línea celular competente de E. coli BL21 (DE3) fue utilizada para la expresión de la proteína. Los cultivos fueron cultivados a 37°C por ~ 4 horas hasta que los cultivos alcanzaron una densidad óptica de 2.0 a 600 nm . Los cultivos fueron enfriados a 20°C e inducidos con 1 mM de IPTG. Ampicilina recién preparda fue agregada a una concentración final de 50 g/ml y las células fueron cultivadas durante la noche a 20 °C.

Las pelotillas de las células (3L) fueron lisadas para que la purificación porduzca 15-24 mg de NS5B purificada. La solución amortiguadora de lisis consistió de 20 mM de Tris-HCl, pH 7.4, 500 mM de NaCl, tritón X-100 al 0.5%, 1 mM de DTT, lmM de EDTA, glicerol al 20%, 0.5 mg/ml de lisozima, 10 mM de MgCl2, 15 ug/ml de deoxiribonucleasa I, y tabletas del inhibidor de proteasa TM completas (Roche) . Después de la adición de la solución amortiguadora de lisis, las pelotillas de células congeladas fueron suspendidas nuevamente usando un homogeneizador de tejido. Para reducir la viscosidad de la muestra, las alícuotas de lísato fueron sonicadas en hielo usando una micropunta unida a un sonicador Branson. El lisato sonicado fue centrifugado en 100,000 x g por 1 hr a 4°C y filtrado a través de una unidad de filtro de 0.2 m (Corning) .

La proteína fue purificada usando tres pasos de cromatografía secuenciales : Heparina Sefarosa CL-6B, polyU sefarosa 4B, y SP sefarosa Hitrap (Pharmacia) . Las soluciones amortiguadoras de la cromatografía eran idénticas a la solución amortiguadora de lisis pero no contenían lisozima, deoxiribonucleasa I, MgCl2 o inhibidor de proteasa y la concentración de NaCl de la solución amortiguadora fue ajustada de acuerdo con los requerimintos para cargar la proteína sobre la columna. Cada columna fue eluida con un gradiente de NaCl que varió en longitud desde 5-50 volúmenes de la columna dependiendo del tipo de columna. Después del paso de cromatografía final, la pureza' que resulta de la enzima es >90% con base en análisis de SDS-PAGE. La enzima se repartió en alícuotas y almacenó a -80°C.

Ensayo de enzima de RdRp NS5B de HCV estándar. Ensayos de RdRp HCV genotipo Ib fueron corridos en un volumen final de 60 µ? en placas de 96 pozos (Costar 3912) . La solución amortiguadora del ensayo está compuesta de 20 mM de Hepes, pH 7.5, 2.5 mM de KC1 , 2.5 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, inhibidor de ARNse de 1.6 U (Promega N2515),. 0.1 mg/ml de BSA (Promega R3961) , y 2 % de glicerol. Todos los compuestos fueron diluidos (tres veces) en DMSO y diluidos además en agua de manera que la concentración final de DMSO en el ensayo era el 2%. La enzima de RdRp HCV genotipo Ib fue utilizada en una concentración final de 28 nM . Una plantilla de polyA fue utilizada en 6 nM, y un cebador oligo-dT12 biotinilado fue utilizado en la concentración final de 180 nM. El patrón fue obtenido comercialmente (Amersham 27-41 10) . El cebador biotinilado fue preparado por Sigma Genosys . 3H-UTP fue utilizado en 0.6 µ?? (0.29 µ? de UTP total) . Las reacciones fueron iniciadas por la adición de la enzima, incubadas a 30°C por 60 minutos, y detenidas agregando 25 µ? de 50 mM EDTA que contenía granulos de SPA (4 \ig/ilr Amersham RPNQ 0007) . Las placas fueron leídas en un contador Packard Top Count NXT después de > 1 hr de incubación a temperatura ambiente .

Ensayo de enzima de RdRp NS5B de HCV modificado . Un ensayo de enzima modificada fue realizado esencialmente como se describió para el ensayo de enzima estándar excepto por lo siguiente: El cebador oligo dT12 ' biotinilado fue precapturado en gránulos de SPA revestidos de estreptavidina mezclando el cebador y gránulos en solución amortiguadora del ensayo e incubando a temperatura ambiente por una hora. El cebador no unido fue extraído después de la centrifugación. Los gránulos unidos al cebador fueron suspendidos nuevamente en la solución amortiguadora de 20 mM Hepes, pH 7.5 y utilizados en el ensayo en concentraciones finales de 20 nM cebador y de 0.67 µ?/µ? de gránulos. Orden de adición en el ensayo: la enzima (14 nM) fue agregada al compuesto diluido seguido por la adición de una mezcla del patrón (0.2 nM) , 3H-UTP (0.6 µ??, 0.29 µ?) , y gránulos unidos al cebador, para iniciar la reacción; las concentraciones dadas son finales. Las reacciones fueron permitidas proceder por 4 horas a 30° C.

Los valores IC50 para los compuestos fueron determinados usando siete diferentes [I] . Los valores IC50 fueron calculados de la inhibición usando la fórmula y = A+( (B)/(A) (l+( (C/x) -D) ) ) .

Prep.ara.cion del ensayo de FRET. Para realizar el ensayo de investigación FRET de HCV, placas de cultivo celular de 96 pozos fueron utilizadas. El péptido de FRET (Anaspec, Inc.) (Taliani et al, Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67) contiene un donador de fluorescencia, EDANS , cerca de un extremo del péptido y un aceptador, DABCYL, cerca del otro extremo. La fluorescencia del péptido es apagada por la transferencia de energía de resonancia intermolecular (RET, por sus siglas en inglés) entre el donador y el aceptor, pero como la proteasa NS3 divide el péptido los productos se liberan de la extinción de RET y la fluorescencia del donador llega a ser evidente. El reactivo del ensayo fue hecho como sigue: reactivo de lisis de cultivo celular de Luciferasa de células 5X de Promega (#E153A) diluido a IX con dH20, NaCl se agregaron 150 mM finales, el péptido FRET fue diluido a 20 µ? finalde una solución concentrada de 2 mM .

Para .preparar las placas, las células replicón de HCV, con o sin un gen reportero de luciferasa de Renilla, fueron tripsinizadas y colocadas en cada pozo de una placa de 96 pozos con los compuestos de prueba titulados agregados en las columnas 3 a 12; las columnas 1 y 2 contenían un compuesto de control (inhibidor de proteasa de HCV) , y la fila inferior contenía células sin el compuesto. Las placas entonces fueron colocadas en una incubadora de C02 a 37 °C.

Ensayos. Subsecuente a la adición de los compuestos de prueba descritos anteriormente (preparación del ensayo de FRET) , en varios momentos la placa fue retirada y la solución azul de Alamar (Trek Diagnostics, #00-100) fue agregada por pozo como una medición de toxicidad celular. Después de leer en un instrumento Cytoflour 4000 (PE Biosystems) , las placas fueron enjuagadas con PBS y después utilizadas para el ensayo de FRET por la adición de 30 ul del reactivo del ensayo del péptido de FRET descrito arriba (preparación del ensayo de FRET) por pozo. La placa entonces fue colocada en el instrumento de Cytoflour 4000 que había sido establecido a excitación 340/emisión 490, modo automático por 20 ciclos y la placa ¦ leída en un modo cinético. Típicamente, la señal-ruido utiliza un análisis de punto final después de que las lecturas por lo menos se hicieron tres veces. Alternativomente , después de la lectura de azul de Alamar, las placas fueron enjuagadas con PBS, se agregaron 50 ul de DMEM (glucosa alta) sin rojo de fenol y las placas entonces fueron utilizadas para el ensayo de luciferasa usando el Sistema de Ensayo de Luciferasa Promega Dual- Glo.

El análisis del compuesto fue determinado por la cuantificación de la inhibición del replicón de HCV relativa y de los valores de citotoxicidad relativos. Para calcular valores de citoxicidad, las señales de fluorescencia de azul de Alamar promedio de los pozos de control fueron establecidas como 100% no tóxicas. Las señales individuales en cada uno de los pozos de prueba compuestos después fueron divididas por la señal de control promedio y multiplicadas por 100% para determinar el porcentaje de citotoxicidad. Para calcular los valores de inhibición del replicón de HCV, un valor de fondo promedio fue obtenido de los dos pozos que continene la cantidad más alta de inhibidor de proteasa de HCV en el final del período del ensayo. Estos números fueron similares a los obtenidos de las células Huh-7 naive.

Los números de fondo después fueron restados de la señal promedio obtenida de los pozos de control y este número fue utilizado como 100% de actividad. Las señales individuales en cada uno de los pozos del compuestos de prueba después fueron divididas por los valores de control promediados después de la substracción del fondo y multiplicadas por 100% para determinar el porcentaje de actividad. Los valores EC50 para una titulación del inhibidor de proteasa fueron calculados como la concentración que causó una reducción del 50% en actividad de FRET o luciferasa. Los dos números generados para la placa del compuesto, porcentaje de citoxicidad y porcentaje de actividad fueron utilizados para determinar compuestos de interés para el análisis adicional.

Ensayo del reportero de Replicón de HCV de Luciferasa El ensayo del replicón de HCV de luciferasa fue desarrollado para monitorear los efectos inhibitorios de los compuestos descritos en la descripción en la replicación viral de HCV. La utilización de un ensayo del reportero de replicón de luciferasa primero fue descrita por Krieger et al (Krieger N, Lohmann V, y Bartenschlager R, J. Virol . 75 (10) : 4614-4624 (2001)). Las células HUH-7, que constitutivamente expresan el replicón de HCV, fueron cultivadas en Medios Eagle modificados de Dulbecco (DMEM) (Gibco-BRL) que contienen 10% suero fetal bovino (FCS) (sigraa) y 1 mg/ml de G418 (Gibco-BRL) . Los compuestos fueron serialmente diluidos 3 veces en DMSO para una titulación de 'veinte puntos y transferidos posteriormente a placas tratadas con cultivo de tejido de 384 pozos estériles (Corning cat# 3571) . Las placas entonces fueron sembradas con 50 µ? de células en una densidad de 3.0 x 103 células/pozo en DMEM que contiene FCS al 4% (concentración final de DMSO en 0.5%) . Después de 3 días de incubación a 37°C, las células fueron analizadas para la actividad de Luciferasa de Renilla usando EnduRen como substrato (Promega cat #E6485) . El substrato de EnduRen fue diluido en DMEM y después agregado a las placas a una concentración final de 7.5 µ?. Las placas fueron incubadas por 2 horas a 37°C y después leídas inmediatamente por 30 segundos con Viewlux Imager (PerkinElmer) usando un programa de luminescencia. Para determinar la citotoxicidad de compuestos, los valores CC50 fueron generados multiplexando las placas que contienen EnduRen con . Cell Titer-Blue (Promega, cat # G8082) 3 µ? de Cell Titer-Blue fueron agregados a cada pozo e incubados por 8 horas a 37 °C. La señal de fluorescencia de cada pozo fue leída, con una longitud de onda de excitación en 525/10 nm y una longitud de onda de emisión de 598/10 nm, usando el Viewlux Imager.

Los datos representativos para los compuestos se describen en la tabla 1.

Tabla 1 25 Si los datos no son ingresados utiliza la siguiente clave: Un 0.002 o menos a 0.25 µ?; B > 0.25 µ? - <1.0 µ?; C 1.0 µ? -10.0 µ ; D >0.67 µ? pero un valor exacto no fue determinado; E >10.0 µ?; F >0.4 µ?; pero un valor exacto no fue determinado; G > 1.39 µ? pero un valor exacto no fue determinado; H > 0.62 µ? pero un valor exacto no fue determinado; I > 4 µ pero un valor exacto no fue determinado; J > 3.7 µ? pero un valor exacto no fue determinado; K > 1.23 µ? pero un valor exacto no fue determinado; L > 4.17 µ pero un valor exacto no fue determinado; M > 0.5 µ? pero un valor exacto no fue determinado.

· Composiciones Farmacéuticas y Métodos de tratamiento Los. compuestos demuestran actividad contra NS5B HCV y pueden ser útiles en tratar HCV y la infección de HCV. Por lo tanto, otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es una composición que comprende además un compuesto que tiene actividad antiHCV.

Otro aspecto de la invención es una composición en donde el compuesto que tiene actividad antiHCV es un interferón. Otro aspecto de la invención es en donde el interferón es seleccionado de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, e interferón limfoblastoide tau.

Otro aspecto de la invención es una composición en donde el compuesto que' tiene actividad antiHCV es una ciclosporina. Otro aspecto de la invención es en donde la ciclosporina es ciclosporina A.

Otro aspecto de la invención es una composición en donde el compuesto que tiene actividad antiHCV es seleccionado del grupo que consiste de interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de células T colaboradoras tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Iraiqimod, ribaviriná, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato dehidrogenasa, amantadina, y rimantadina.

Otro aspecto de la invención es una composición en donde el compuesto que tiene actividad antiHCV es eficaz para inhibir la función de un objetivo seleccionado de metaloproteasa de HCV, serina proteasa de HCV, polimerasa de HCV, helicasa de HCV, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, ensamblaje de HCV, salida de HCV, proteína NS5A de HCV, IMPDH, y un nucleósido análogo para el tratamiento de una infección de HCV.

Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador farmacéuticamente aceptable, un interferón y ribaviriná .

Otro aspecto de la invención es un método de inhibir la función del replicón de HCV que comprende poner en contacto el replicón de HCV con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es 1? método de inhibir la función de la proteína NS5B de HCV que comprende poner en contacto la proteína NS5B de HCV con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención , es un método de tratar una infección de HCV en un paciente que comprende administrar al paciente la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad el compuesto es eficaz para inhibir la función del replicón de HCV. En otra modalidad el compuesto es eficaz para inhibir la función de la proteína NS5B de HCV.

Otro aspecto de la invención es un método de tratar una infección de HCV en un paciente que comprende administrar al paciente la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con (antes de, después de, o concurrentemente) otro compuesto que tiene actividad antiHCV.

Otro aspecto de la invención es el método en donde el otro compuesto que tiene actividad antiHCV es un interferón.

Otro aspecto de la invención es el método en donde el interferón es seleccionado del interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón limfoblastoide tau.

Otro aspecto de la invención es el método en donde el otro compuesto que tiene actividad antiHCV es una ciclosporina.

Otro aspecto de la invención es el método en donde la ciclosporina es ciclosporina A.

Otro aspecto de la invención es el método en donde el otro compuesto que tiene actividad antiHCV es seleccionado de interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de célula colaboradora T del tipo 1, ARN de interferncia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5' monofosfato dehidrogenasa, amantadina, y rimantadina.

Otro aspecto de la invención es el método en dónde el otro compuesto que tiene actividad antiHCV es eficaz para inhibir la función de un objetivo seleccionado del grupo que consiste de metaloproteasa de HCV, proteasa serina de HCV, polimerasa de HCV, helicasa de HCV, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, ensamblaje de HCV, salida de HCV, proteína NS5A de HCV, IMPDH, y un nucleósido análogo para el tratamiento de una infección de HCV.

Otro aspecto de la invención es el método en donde el otro compuesto que tiene actividad antiHCV es eficaz para inhibir la función objetivo en el ciclo vital de HCV con excepción de la proteína NS5B de HCV.

"Terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de agente requerida para proporcionar una ventaja significativa al paciente como es entendido por los médicos en el campo de la hepatitis y de la infección de HCV.

"Paciente" significa una persona infectada con el virus de HCV y apropiado para terapia como es entendido por los médicos en el campo de la hepatitis y de la infección de HCV.

"Tratamiento," "terapia," "régimen," "infección de HCV," y los términos relacionados son utilizados como es entendido por los médicos en el campo de la hepatitis y de la infección de HCV.

Los compuestos de esta invención se dan generalmente como composiciones farmacéuticas comprendidas de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable y pueden contener excipientes convencionales. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores conocidos convencionalmente que tienen perfiles de seguridad aceptables . Las composiciones comprenden todas las formas sólidas y líquidas comunes incluyendo por ejemplo cápsulas, tabletas, grageas, y polvos así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires, y soluciones. Se hacen las composiciones usando técnicas comunes de formulación, y excipientes convencionales (tales como agentes de unión y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) se utilizan generalmente para las composiciones. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17ma edición, 1985.

Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosificación y las composiciones que proporcionan desde aproximadamente 1 hasta 1000 mg del ingrediente activo por dosis son preferidas. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, y 1000 mg. Generalmente, otros agentes estarán presentes en un intervalo de unidad similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Típicamente, éste es 0.25-1000 mg/unidad.

Las composiciones líquidas están generalmente en intervalos de unidad de dosificación. Generalmente, la composición líquida estará en un intervalo de dosificación de unidad de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml, y 100 mg/ml. Generalmente, otros agentes estarán presentes en un intervalo de unidad similar a los agentes de esa clase usada clínicamente. Típicamente, éste es 1-100 mg/ml.

La invención abarca todos los modos . convencionales de administración; se prefieren métodos orales y parenterales . Generalmente, el régimen de dosificación será similar a otros agentes usados clínicamente. Típicamente, la dosis diaria será 1-100 mg/kg de peso corporal diariamente. Generalmente, se requiere más compuesto oralmente y menos parenteralmente . El régimen de dosificación específico, sin embargo, será determinado por un médico con razonable juicio médico.

La invención también abarca los métodos en donde el compuesto se da en terapia de combinación. Es decir, el compuesto se puede utilizar junto con, pero por separado de, otros agentes útiles en tratar hepatitis e infección de HCV. En estos métodos de combinación, el compuesto será dado generalmente en una dosis diaria de 1-100 mg/kg del peso corporal diariamente junto con otros agentes. Los otros agentes serán dados generalmente en las cantidades terapéuticamente usadas. El régimen de dosificación específico, sin embargo, será determinado por un médico con razonable juicio médico.

Algunos ejemplos de los compuestos apropiados para las composiciones y métodos se enumeran en la tabla 2.

Tabla 2 Descripción de Modalidades Especificas l-(l,8-naftiridin-2-il)ciclopropanamina fue preparada de acuerdo con la síntesis de cuatro pasos como es representado brevemente abajo. 1- ( (metoxi) metil) carbamoil) ciclopropilcarbamato de tert-butilo. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de' condiciones: columna Phenomenex Luna de 3µp? de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100%B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 10%), (A = agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4. minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. Sólido blanco, rendimiento de 58.7%. LCMS m/z 245.2 (M + H) , rt = 1.768 Min., pureza de 100%. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d5) d ppm 0.70 -0.94 (m, 2 H) , 1.09 -' 1.24 (m, 2 H) , 1.38 (s, 9 H) , 3.06 (s, 3 H) , 3.64 (s, 3 H) , 7.55 (br.s., 1H) . 1-acetilciclopropilcarbamato de tert-butilo. Sólido blanco, 91% de rendimiento, pureza de 90%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (q, J=4.10 Hz , 2 H) , 1.29 (q, J=4.10 Hz , 2 H) , 1.39 (s, 9 H) , 2.13 (s, 3 H) , 7.73 (br. s., 1 H) . 1- (1 , 8-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamato de tert-butilo. Los datos de LC/MS' fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente ' conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18 de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100%B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 10%), (A = agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. Sólido blanco, rendimiento de 47.2%. LCMS, rt = 1.573 Min., m/z 286.2 (M + H) , pureza de 100%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d-ppm 1.40 - 1.47 (m, 2 H) , 1.56 (s, 9 H) , 1.88 - 1.98 (ra, 2 H) , 7.60 (dd, J=8.03, 4.52 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 8.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 9.01 (dd, J=4.27, 1.76 Hzs, 1 H) . 1- (1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropanamina, HC1. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma icromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 m C18 de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100%B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 10%) , (? = agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. Sólido blanco, rendimiento de 97%. rt de LCMS = 0.435 min. , m/'z 186.1 (M + H) , pureza de 99.4%. H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.95 (d, J=2.51 Hz, 4 H) , 7.76 (d, J=9.03 Hz , 1 H) , 8.25 (dd, J=8.28, 5.52 Hz, 1 H) , 8.89 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 9.35 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H) , 9.41 (dd, 1 H) . 1- (1, 7-naftiridin-2-íl) ciclopropanamina, HC1. 1-(1,7-naftiridin-2 -il) ciclopropanamina, HC1 fue sintetizado en una manera similar.

Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nra usando el siguiente conjunto de condiciones: columna de Phenomenex Luna de 3µ?? C18 de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100%B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 10%), (A = agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. Sólido color canela, rendimiento de 52.6%. rt de LCMS = 0.460 min., m/z-186.1 (M + H) , pureza de 98.3%. H NMR (400 MHz , CD30D) d ppm 1.91 (s, 4 H) , 7.86 (d, J=9.03 Hz, 1 H) , 8.65 (d, J=6.27 Hz, 1 H) , 8.75 - 8.90 (m, 2 H) , 9.91 (s, 1 H) . 5- (5- (1- (1, 8-naftiridln-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) 2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida . A un frasco vial se agregó ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4 -metilbenzoico (30.3 mg, 0.075 mmol) en DMF (1 mi) junto con N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0.065 mi, 0.375 mmol), 1- (1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropanamina, HCl (31.1 mg, 0.113 mmol) y finalmente HATU hexafluorofosfato (V) de (2- (3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametilisouronio, (114 mg, 0.300 mmol) . El vial fue sellado y la mezcla color canela fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo fue purificado usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético en donde el solvente A era acetonitrilo al 10%/agua al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% y el solvente B era agua al 10%/acetonitrilo al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna de Waters Sunfire de 5µp? C18 de 19 x 150 mm en un gradiente de 20-100% B y un caudal de 25 ml/min mantenido durante 22 minutos. El solvente fue extraído dando 45.0 mg (rendimiento de 87%) de 5- (5- (1- (1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida, TFA como un sólido color canela. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma de Micromasa (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna de 3ym C18 de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100%B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 10%), (A = agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 . ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna de Waters Sunfire de 5pm C18 de 19 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ácido trif luoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 15%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trif luoroacético al 0.1%/ acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC entonces fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un • LC analítico Shimadzu con una columna Xbridge Fenilo C18 de 3.0 µta de 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 m con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/Bicarbonato de amonio lOmM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con. 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. XH NMR (400 MHz , THF-d8) d ppm 1.44 (q, J=4.18 Hz, 2 H) , 1.90 -1.98 (m, 2 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 7.18 - 7.26 (m, 2 H) , 7.29 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) , 7.34 - 7.39 (m, 1 H) , 7.50 (dd, J=8.03, 4.52 Hz, 2 H) , 7.57 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.69 (d, J=1.25 Hz, 1 H) , 7.74 (d, J=8.53 Hz , 1 H) , 7.85 - 7.91 (m, 2 H) , 8.07 - 8.14 (m, 2 H) , 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 8.34 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 9.04 (dd, 1 H) . Rt de LCMS = 1.430 min.( m/z 571.3 (M + H) , pureza de 98.3%. HPLC (Sunfire C18) rt = 6.93 1/min, pureza de 99.4% y (XBridge fenilo C18) rt = 11.52 1 min. , pureza de 100% . 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) tilfenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida . 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida fue sintetizado en una manera similar. XH NMR (400 MHz , THF-d8) d ppm 1.51 - 1.59 (m, 2 H) , I.90 - 1.95 (m, 2 H) , 2.32 (s, 3 H) , 2.89 (d, J=4.77 Hz , 3 H) , 7.18 - 7.27 (m, 2 H) , 7.32 (dd, J=8.41, 1.63 Hz , 1 H) , 7.36 - 7.42 (m, 1 H) , 7.46 (d, J=4.27 Hz , 1 H) , 7.59 (d, J=8.28 Hz, 1 H) , 7.70 (d, J=1.25 Hz , 1 H) , 7.86 - 7.93 (m, 2 H) , 8.03 - 8.17 (m, 3 H) , 8.28 (br. s., 1 H) , 8.40 (d, J=9.04 Hz, G H) , 8.63 (Br. s., 1 H) , 8.79 (a, 1 H) , 9.51 (s, 1 H) . rt de LCMS = 2.603 min., m/z 571.3 (M + H) , pureza de 98.4%. rt de HPLC = 7.121 min. (Sunfire C18) , pureza de 99.3% y II.708 min. (XBridge fenilo C18), pureza de 95.9%. 5- (5- (1- (1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilíenil) -4-fluoro-2- (4-fInoro fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida. A un RBF de 25 mi se agregó ácido 3 - (4-fluoro-2-(4 -fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4-metilbenzoico (20.5 mg, 0.049 mmol) en DMF (1 mi) junto con N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.042 mi, 0.243 mmol), 1-(1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropanamina, HC1 (20.17 mg, 0.073 mmol) y finalmente 5 eq. de HATU, hexafluorofosfato (V) de 2-(3H- ([1,2,3] triazolo [4 , 5 -b] iridin-3 -il ) -1,1,3,3-tetrametilisouronio (74.0 mg, 0.195 mmol). El frasco fue sellado con septos, colocados bajo nitrógeno y la mezcla agitada durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo fue purificado usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando metanol/agua/ácido trifluoroacético en donde el solvente A era metanol al 10%/agua al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% y el solvente B era agua al 10%/ metanol al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Phenomenex Luna de ??µt? C18 de 30 x de lOOmm en un gradiente de 40-100% B y un caudal de 40 ml/min. durante 12 minutos mantenida durante 13 minutos. El solvente fue extraído dando 33.3 mg (rendimiento de 96%) de 5- (5- (1- (1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida, TFA como un polvo amarillo. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto' de condiciones: columna Phenomenex Luna de 3µp\ C18 de 2 x 50. mm, con un gradiente de 0-100%B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A = agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos con un 1 minuto mantenida a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna de Waters Sunfire de 5µp C18 de 19 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un. gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 15%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC entonces fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna Xbridge fenilo C18 de 3.0 µ?? de 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/Bicarbonato de amonio lOmM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/ metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. XH NMR (400 MHz, THF-d8) d ppm 1.40 - 1.49 (m, 2 H) , 1.95 (m, 2 H) , 2.25 (s, 3 H) , 2.88 (m, 3 H) , 7.17 - 7.29 (m, 3 H) , 7.37 - 7.47. (m, 2 H) , 7.50 (dd, J=8.03, 4.52 Hz, 1 H) , 7.74 (d, J=8.53 Hz , 2 H) , 7.85 - 7.97 (m, 2 H) , 8.03 -8.09 (m, 2 H) , 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 8.33 : 8.39 '(m, 1 H) , 8.74 (s, 1 H) , 9.05 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H) . rt de LCMS = 2.475 min, m/z 589.3 (M+H) , pureza de 95.7%. rt de HPLC = 6.728 min. (Sunfire C18), pureza de 100% y 11.261 min. (XBridge C18) , pureza de 99.0%. 5- (5- (1- (lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4 -il) ciclopropilcarbamoil) 2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida. Este ejemplo fue preparado del acoplamiento de ácido 3- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 -il) -4-metilbenzoico con. 1- (lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-il) ciclopropanamina (obtenida de lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina-4-carbonitrilo mediante la reacción usando Ti (OiPr) 4/EtMgBr/BF3OEt2) . La purificación fue realizada por HPLC de fase inversa preparatoria de Shimadzu-VP usando el método de separación: Solvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% -TFA al 0.1%, solvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B de inicio = 10, %B final = 100, tiempo de gradiente = 10 minutos, tiempo de detención = 12 minutos, caudal = 25 ml/min, columna: Sunfire prep C18 19 x 100 um, colección de la fracción: 7.86 - 8.40 min. (detección UV en 220 nm) . El material obtenido fue purificado adicionalmente por TLC preparatoria (placa de 500 um x 20 x 20 cm, MeOH/CH2Cl2 al 10%). Rf de TLC analítico = 0.30 (MeOH/CH2Cl2 al 10%). Hí NMR (500 HHz , CD3OD) d 8.05 (d, J= 5.80, 1H) , 7.9 (m, 2H) , 7.86 (d, J= 7.93, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.55, 1H) , 7.46 (d, J= ¦ 8.24, 1H) , 7.37 (d, J= 3.36, 2H) , 7.31-7.27 (superposición m, 3H) , 6.93 (d, J= 3.05, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.77 (m, 2H) , 1.47 (m, 2H) . LC/MS fue realizada usando el instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters Micromass . Método de HPLC: Solvente A = MeOH al 10% -H20 al 90% - TFA al 0.1%, solvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, tiempo de gradiente = 2 minutos, tiempo de detención = 3 minutos, caudal = 5 ml/min, columna: Phenomenex-Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 577.25, rt de HPLC = 1.427 Min. La HPLC analítica fue realizada usando el instrumento de Shimadzu-VP con la detección UV en 220 nm y 254 nm. Método de HPLC analítica: Solvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, solvente B = MeCN al 95% - H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 20, %B final = 100, tiempo de gradiente = 15 minutos, tiempo de detención = 18 minutos, caudal = 1 ml/min, columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, rt = 8.06 minutos Columna: Xbr dge Fenilo 3.5 um, 4.6 x 150 mm, rt = 8.78 Min: Método analítico por HPLC: Solvente A = MeOH al 5% - H20 al 95% - NH4HCO3 10 mM, solvente B = MeOH al 95% - H20 al 5% -NH4HCO3 10 mm, %B inicial = 50, %B final = 100, tiempo de gradiente = 15 minutos, tiempo de detención = 18 minutos, caudal = 1 ml/min, columna: Xbridge Fenilo 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Rt = 10.20 min. 5- (5- (1- (IH-pirrolo [3, 2-b]piridin-5-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida . Este ejemplo fue preparado del acoplamiento de ácido 3- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3 - (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -4 -metilbenzoico con 1- (IH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-5-il) ciclopropanamina (obtenida de IH-pirrolo [3 , 2-b] piridina-5-carbonitrilo mediante la reacción usando Ti (OiPr)4/EtMgBr/BF3OEt2) . La purificación fue realizada por HPLC de fase inversa preparatoria de Shimadzu-VP usando el método de separación: Solvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% -TFA al 0.1%, solvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, tiempo de gradiente = 10 minutos, tiempo de detención = 12 minutos, caudal = 25 ml/min, columna: Sunfire Prep C18 19 x 100 5um, colección de la fracción: 7.86 - 8.38 min. (Detección UV a 220 nm) . El material obtenido fue purificado adicionalmente por TLC preparatoria (placa 500 um x 20 x 20 cm, MeOH al 5% /CH2C12) . Rf de TLC analítica = 0.30 (MeOH al 5%/CH2Cl2) . XH NMR (500 HHz, CD3OD) d 7.96 (m, 2H) , 7.90 (dd, J= 7.93, 2.14, 1H) , 7.83 (d, J= 1.83, 1H) , 7.72 (dd, J= 8.55, 0.92, 1H) , 7.54 (d, J= 8.55, 1H) , 7.51 (d, J= 3.36, 1H) , 7.48 (d, J = 7.93, 1H) , 7.34-7.27 (traslape m, 4H) , 6.55 (dd, J= 3.36, 0.92, 1H) , 2.96 (S, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) . LC/MS fueron realizados usando el instrumento de Shimadzu-VP con la detección UV a 220 nm y aters Micromass. Método de HPLC: Solvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, solvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, tiempo de gradiente = 2 minutos, tiempo de detención = 3 minutos, caudal = 5 ml/min, columna: Phenomenex-Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 577.19, rt de HPLC = 1.433 min. La HPLC analítica fue realizada usando el instrumento de Shimadzu-VP con la detección UV a 220 nm y 254 nm. Método analítico de HPLC: Solvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, solvente B = MeCN al 95% -H20 al 5% -TFA al 0.1%, %B inicial = 20, %B final = 100, tiempo de gradiente = 15 minutos, tiempo de detención = 18 minutos i caudal = 1 ml/min, columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Rt = 7.74 min; Columna: Xbridge Fenilo 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Rt = 8.42 min. Método analítico de HPLC: Solvente A = MeOH al 5% - H20 al 95% - NH4HC03 10 mM, solvente B = MeOH al 95% - H20 al 5% - NH4HC03 10 mm, %B inicial = 50, %B final = 100, tiempo de gradiente = 15 minutos, tiempo de detención = 18 min, caudal = 1 ml/min, columna: Xbridge Fenilo 3.5 um, 4.6 x 150 mm, rt = 9.87 Min. l-(l,6-naftiridin-2-il)ciclopropilcarbamato de tert-butilo fue sintetizado en una manera similar después convertida a 1- (1, 6-naftiridin-2-il) ciclopropanamina usando el acercamiento siguiente. l-(l,6-náftiridin-2-il)ciclopropilcárbamato de tert-butilo. Sólido amarillo claro, rendimiento de 59.4%. 1H N R (500 HHz, CD30D) d ppm 1.35 (br. s., 2 H) , 1.44 (m, 2H) , 1.53 (m, 7 H.) , 1.87 (m, 2 H) , 7.85 (m, 2 H) , 8.46 (d, J=9 Hz , 1 H) , 8.64 (d, J=6 Hz, 1 H) , 9.26 (s, 1 H) . Tiempo de retención de LCMS (rt) = 2.415 min, m/z 286.2 (M+H) y m/z 284.3 (M-H) . rt de HPLC = 5.126 min. (Sunfire C18), pureza de 100% y 10.336 min. (Gemini C18) , pureza de 100%. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Phenomenex Luna 3pm C18, columna de 2 x de 50mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/acetato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 10%) , (A= agua grado HPLC al 90%/acetato de amonio lOmM/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu en 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 5%/agua grado HPLC al 0.1%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando a un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex gemini C18 3.0 µ?? de 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM /agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. l-(l,6-naftiridin-2-il)-ciclopropanamína. A un RBF de 250 mi se agregó 1- (1, 6-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamato de tert-butilo (770.5 mg, 2.70 mmol) en 30 mi de DCM junto con base de Hunig (1.2 mi, 6.75 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a 0°C en un baño de hielo. A la mezcla fría se agregó gota a gota TMS-triflato (975 µ?, 5.40 mmol) y la mezcla fue agitada por 1 hora después se le permitió alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla se volvió a enfriar a 0°C, y la reacción fue apagada con 30 mi de bicarbonato de sodio saturado. La mezcla fue diluida con 75 mi de dietil éter, extraída, lavada con salmuera, secada con sulfato de sodio, decantada y evaporada al estado seco. ' Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un- LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3µ?? C18, 2 x de 50mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp\ de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 5%/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 5%), en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando a un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex gemini C18 3.0 pm de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM' con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. Sólido amarillo, rendimiento de 75%. ?? NMR (400 HHz , CD30D) d ppm 1.36 (m, 2 H) , 1.57 (m, 2 H) , 7.78 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 7.92 (d, J=6.02 Hz, 1 H) , 8.47 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 8.67 (d, J=6.02 Hz, 1 H) , 9.27 (s, 1 H) . rt de LCMS = 0.415 min., m/z 186.1 (M + H) , pureza de 98.2% . l-(l,5-naftiridin-2-il)ciclopropilcarbamato de tert-butilo fue sintetizado en una manera similar después convertido a 1- (1, -5-naftiridin-2-il) ciclopropanamina usando el acercamiento siguiente. ' 1- (1, 5-naftiridin-2-il) ciclopropilcarba ato de tert-butilo. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 m C18, 2 x de 50mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = metanol grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/metanol grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 µ?? de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio lOmM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio lOmM /metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. Sólido amarillo, rendimiento de 71%. ?? NMR (400 HHz , CD3OD) d ppm 1.39 (m, 2 H) , 1.55 (m, 2 H) , 7.78 (ddd, J=8.78, 2.13, 1.88 Hz , 2 H) , 8.36 (d, J=9.03 Hz , 1 H) , 8.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 8.91 Cdd, J=4.27, 1.51 Hzs, 1 H) . rt de LCMS = 1.868 min, m/z 286.2 (M+H) . rt de HPLC = 10.316 min. (Gemini C18) , pureza de 98.7%. l-(lr5-naftiridin-2-il)ciclopropanamina. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3µp? C18, 2 x de 50mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%) , (A= agua grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/mimito. Sólido color canela, rendimiento de 67%. 1H NMR (400 HHz, CD3OD) d ppm 1.39 (m, 2 H) , 1.55 (m, 2 H) , 7.78 (ddd, J=8.78, 2.13, 1.88 Hz, 2 H) , 8.36 (d, J=9.03 Hz , 1 H) , 8.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 8.91 (dd, J=4.27, 1.51 Hz , 1 H) . rt de LCMS = 0.505 min., m/z 186.1 (M + H) , pureza de 99.1%. 1- (pirido [4 , 3-d]pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamato de tert-butilo . A un vial de microondas se agregó 4-aminonicotinaldehído (500 mg, 4.09 mmol) , 1-carbamimidoilciclopropilcarbamato de tert-butilo, HC1 (965 mg, 4.09 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.426 mi, 8.19 mmol) y 15 mi de etanol . El recipiente fue sellado y la mezcla sometida a calentamiento de microondas (110°C) por 8 horas. La mezcla de reacción cruda fue purificada usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetonitrilo/agua/acetato de amonio en donde el solvente A era acetonitrilo al 5 %/agua al 95%/acetato de amonio 10 mM y el solvente B era agua al 5%/acetonitrilo al 95%/acetato de amonio 10 mM con una columna Phenomenex Luna 10 µ?t? C18 30x100 mm en un gradiente de. 0-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 8 mantenida 4 minutos. Durante la evaporación del solvente-, 837 mg (rendimiento de 64%) de 1- (pirido- [4 , 3-d] pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamato de tert-butilo fue obtenido como un sólido color canela. XH NMR (400 HHz , CD3OD) d ppm 1.28 (br. s., 1 H) , 1.45 (m, 2 H) , 1.51 (br. s., 8 H) , 1.82 (m, 2 H) , 7.78 (d, J=6.02 Hz, 1 H) , 8.80 (d, J=6.02 Hz , 1 H) , 9.37 (s, 1 H) , 9.57 (s, 1 H) . rt de LCMS = 1.560 min. , m/z 287.31 (M + H) , pureza de 97.1%. rt de HPLC = 3.968 min. (Sunfire C18) , pureza de 99.3% y 9.326 min. (Gemini C18), pureza de 97.5%. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3mm C 18, 2 x de 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/acetato de amonio lOmM/agua grado HPLC al 10%) , (A= agua grado HPLC al 95%/ acetato de amonio lOmM / acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfiré C18 3.5 µp de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10' minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando a un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex gemini C18 3.0 µp\ de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. 1- (pirido [3, 4-d]pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamato de tert-butilo fue sintetizado y analizado en una manera análoga. 1- (pirido [3 , 4-d]pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamato de tert-jbutilo. Sólido color canela, rendimiento de 61%. 1H NMR (400 HHz , CD3OD) d ppm 1.35 (br. s., 1 H) , 1.49 (m, 2 H) , 1.55 (br. S., 8 H) , 1.85 (m, 2 H) , 8.00 (d, J=5.52 Hz , 1 H) , 8.71 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 9.36 (s, 1 H) , 9.59 (s, 1 H) . rt de LCMS = 2.332 min., m/z 287.3 (M + H) , pureza de 94.8%.. 1- (pirido [4 , 3-d]pirimidin-2-il) ciclopropanamina, 2 HC1.

A un RBF de 25 mi a 0°C, bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó 1-pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamato de tert-butilo (60 mg, 0.210 mmol) , dioxano (5 mi) y una solución de ácido clorhídrico 4M (0.524 mi, 2.095 mmol) en dioxano. La solución fue agitada por 5 minutos a 0°C después se le permitió calentarse a temperatura ambiente y fue agitada por 3 horas . Los volátiles fueron extraídos en vacío para dar 54 mg (rendimiento de 98%) de 1- (pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-il) ciclopropanamina, 2 HCl como un sólido amarillo claro. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LCMS analítico Shimadzu (ESI+/-) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3µ?t? C18, 2 x de 50mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = metanol grado HPLC al 95%/acetato de amonio lOmM/agua grado HPLC al 5%) , (A= agua grado HPLC al 95%/acetato de amonio lOmM /metanol grado HPLC al 5%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 mi/minuto. Rt de LCMS = 1.911 min., m/z 187.1 (M + H) , pureza de 90%. 1 - (pirido [3 , 4 -d]pirimidin-2-il) ciclopropanamina, 2 HC1. A un RBF de 25 mi a 0°C, bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó 1 - (pirido [3 , 4 -d] pirimidin- 2 -il ) ciclopropilcarbamato de tert-butilo (60 mg, 0.210 mmol) , dioxano (5 mi) y una solución de ácido clorhídrico 4M (0.524 mi, 2.095 mmol) en dioxano. La solución fue agitada por 5 minutos a 0°C después se le permitió calentarse a temperatura ambiente y fue agitada por 3 horas. Los volátiles fueron extraídos en vacío para dar 54 mg (rendimiento de 98%) de 1- (pirido [3 , 4 -d] pirimidin- 2 -il ) ciclopropanamina, 2 HCl como un sólido amarillo. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+/-) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: cplumna Phenomenex Luna 3µp\ C18, 2 x de 50mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/acetato de amonio lOmM / agua grado HPLC al 5%) , (A= agua grado HPLC al 95%/ acetato de amonio lOmM / acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. rt de LCMS = 2.317 min., m/z 187.1 (M + H) , pureza de 90%.

El intermediario de oxazolopiridina bicíclica fue elaborado de una manera similar. , 1- (4 -hidroxipiridin-3-ilcarbamoil) ciclopropilcarbamato de tert-butilo. A un frasco con tapa roscada grande se agregó 3-aminopiridin-4-ol (0.440 g, 4.0 mmol) en DMF (10 mi) junto con trietilamina (1.561 mi, 11.2 mmol) ácido 1- (tert-butoxicarbonilamino) ciclopropanecarboxílico (0.845 g, 4.2 mmol) y finalmente TBTU, o-Benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio de tetrafluoroborato (1.605 g, 5.0 mmol) . El vial fue sellado y la mezcla marrón fue agitada por 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada a un aceite, tomada en acetonitrilo y purificada utilizando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetato de acetonitrilo/agua/acetato de amonio en donde el solvente A era acetonitrilo al 5%/agua al 95%/acetato de amonio 10 mM y el solvente B era agua al 5%/acetonitrilo al 95%/acetato de amonio 10 mM con una columna Phenomenex-Luna 10 µt? C18 30x100 mm en un gradiente de 0-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 10 minutos mantenido por 5 minutos. El solvente fue extraído dando 1.0 gramos (rendimiento 81%) de (4-hidroxipiridin-3-ilcarbamoil) carbamato ciclopropil de tert-butilo como un sólido amarillo claro. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 mm C18, 2 x de 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 µp? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B. = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%), en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando a un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex gemini C18 3.0 µp\ de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al' 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. 1H NMR (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.17 (m, 2 H) , 1.51 (s, 9 H) , 1.59 (m, 2 H) , 6.55 (d, J=7.03 Hz , 1 H) , 7.74 (dd, J=7.03, 1.51 Hz, 1 H) , 7.79 (br. s., 1 H) , 8.89 (d, 1 H) . rt de LC S =1.682, min., m/z 294.3 (M + H) . rt de HPLC = 5.621 min. (Sunfire C18), pureza de 94.9% y 7.961 min. (Gemini C18) , pureza de 100%. 1 - (3 -hidroxipiridin-4-ilcarbamoi1) ciclopropilcarbamato de tert-butilo fue sintetizado en una manera análoga. Sólido color canela, rendimiento de 69%. 2H NMR (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.19 (m, 2 H) , 1.53 (br. s., 9 H) , 1.60 (m, 2 H) , 7.85 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 7.90 (br. s., 1 H) , 8.30 (d, J=5.52 Hz, 1 H) . rt de LCMS =1.557, min. , m/z 294.3 (M + H) , pureza de •91%. 1- (oxazoLo [4 , 5-c]piridin-2-il) ciclopropilcarbamato de tert-butilo . A un RBF de 100 mi se agregó hexacloroetano (296 mg, 1.250 mmol) , DCM (5 mi), trifenil fosfina (393 mg, 1.500 mmol) y trietilamina (0.558 mi, 4.00 mmol). La mezcla fue agitada por 5 minutos a temperatura ambiente . Después se agregó 1- (4-hidroxipiridin-3-ilcarbamoil) ciclopropil carbamato de tert-butilo puro (147 mg, 0.5 mmol). La solución fue agitada por 3 horas a temperatura ambiente después diluida con 20 mi de DCM, lavada secuencialmente con 5 mi de cloruro de amonio saturado, 5 mi de bicarbonato de sodio saturado, 5 mi de salmuera. La solución resultante fue secada sobre sulfato de sodio, decantada y evaporada a un aceite. La mezcla de reacción cruda se toma en 6 mi de acetonitrilo y se purifica usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetato de acetonitrilo/agua/amonio en donde el solvente A era acetonitrilo al 5%/agua al 95%/acetato de amonio 10 ni y el solvente B era agua al 5%/acetonitrilo al 95%/acetato de amonio 10 mM con una columna Phenomenex-Luna 10 µ?t? C18 30x100 mm en un gradiente de 30-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 10 minutos mantenidos 10 minutos. El solvente fue extraído dando 111 mg (rendimiento de 79%) de un sólido amarillo. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 i C18, 2 x de 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 10%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. XH NMR (400 MHz, CD30D) d ppm 1.38 (br. s., 2 H) , 1.51 (m, 9 H) , 1.78 (m, 2 H) , 7.70 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 8.51 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 8.89 (s, 1 H) . rt LCMS = 1.638 min., m/z 276.3 ( + H) , pureza de 98.0%. 1- (oxazolo [5, 4-c]piridina-2-il) ciclqpropilcarbawato de tert-butilo fue sintetizado en una manera análoga. Sólido amarillo, rendimiento de 50%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.25 - 1.39 (2 H, m) , 1.42 - 1.57 (9 H, m) , 1.72 - 1.82 (2 H, m) , 7.67 (1 H, d, J=5.3 Hz) , 8.45 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 8.83 (1 H, s) . rt de LCMS = 2.153 min., 276.2 m/z (M + H) . rt de HPLC = 4.511 min. (Sunfire C18), pureza de 95.8% y 8.058 min. (Gemini C18), pureza de 97.1%. 1- (oxazolo [4, 5-c]piridin-2-il) ciclopropanamina, 2 HC1. A un -RBF pequeño se agregó 1- (oxazolo [4, 5-c] piridin-2-il) ciclopropilcarbamato de tert-butilo (107 rag, 0.389 mmol) en dioxano (3 mi) a temperatura ambiente junto con una solución de dioxano de ácido clorhídrico 4M (0.972 mi, 3.89 mmol). La mezcla fue agitada por 3 horas. Los volátiles fueron extraídos dando 108 mg (rendimiento de 95%) de 1-(oxazolo [4 , 5-c] piridin-2 -il) ciclopropanamina, 2 HC1 como un sólido blanco. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomeriex Luna 3 µ?t? C18, 2 x de 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. ¾ NMR (400 MHz , CD30D) d ppm 1.94 (m, 2 H) , 2.07 (m, 2 H) , 8.43 (d, J=6.53 Hz, 1 H) , 8.96 (d, J=6.53 Hz, 1 H) , 9.55 (s, 1 H) . rt de LCMS = 0.288 min., m/z 176.1 (M + H) , pureza de 86%. 1- (oxazolo [5, 4-c] piridin-2-il) ciclopropanamina, 2 HCl . Sólido blanco, rendimiento de 95%. rt de LCMS = 0.295 min., m/z 176.1 (M + H) , pureza de 84%.

(R) -1- (oxazolo [4, 5-c]piridin-2-il) etanamina y (3) -1- (oxazolo [4, 5-c]piridin-2-il) etanamina fueron sintetizados en una manera similar.

(S) -1- (oxazolo [4, 5-c]piridin-2-il) etanamina, 2HC1. Sólido amarillo, rendimiento de 68%. Rt de LCMS = 0.262, m/z 164.17 (M+H) , pureza de 60%.

(R) -1- (oxazolo [4, 5-c]piridin-2-il) etanamina, sal de ácido 2-metanosulfónico. Sólido color canela, rendimiento de 98%. XH NMR (400 MHz, CD30D) d ppm 1.44 (d, J=7.03 Hz , 3 H) , 4.18 (d, J=7.03 Hz, 1 H) , 7.21 (d, J=6.53 Hz, 1 H) , 8.21 (dd, J=6.65, 1.13 Hz, 1 H) , 9.26 (d, J=1.00 Hz, 1 H) . rt de LCMS = 0290 min. , m/z 164.1 (M + H), pureza de 98%. 1- (lH-imidazo [4 ,5c]piridin-2-il) ciclopropanamina fue sintetizada usando el acercamiento siguiente.

Acido 1- (Benciloxicarbonilamino) ciclopropanecarboxílico. A una solución de N- (benciloxicarboniloki) succinimida (1.80 g, 7.23 mmol) en THF (9 mi) se agregó ácido 1-aminociclopropanecarboxílico, HC1 (722 mg, 5.24 mmol) en agua (1.4 mi) . La mezcla fue enfriada a 0°C y agitada por 5 minutos. A esta mezcla se agregó a 0°C una solución acuosa (2.46 g, 29.3 mmol) bicarbonato de sodio) en 5 mi de agua. La mezcla se permitió calentarse a temperatura ambiente y fue agitada durante la noche. La mezcla del producto fue filtrada y los sólidos fueron puestos a un lado. Los volátiles fueron evaporados cercanos a sequedad después de que la mezcla cruda fue diluida con 10 mL de agua y 40 mi de DCM. La mezcla fue extraída y la capa de DCM fue puesta a un lado. La capa acuosa resultante fue enfriada en un baño de hielo después acidificada con 10 mi del ácido acético. El sólido fue filtrado, lavado con 1 mi del agua x2 después secado bajo vacío por 2 horas dando 856 mg de ácido 1-(benciloxicarbonilamino) ciclopropanocarboxílico como un sólido blanco esponjos (rendimiento de 63%) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.93 - 1.10 (m, 2 H) , 1.26 - 1.37 (m, 2 H) , 5.02 (S, 2 H) , 7.25 -7.44 (m, 5 H) , 7.89 (s, 1 H) , 12.44 (d, 1 H) . rt de LCMS = 2.112 min, m/z 236.1 (M + H) , pureza de 90%. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 µp? C18, 2 x de 50 -mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto . 1- (4 -aminopiridin-3 -ilcarbamoil) ciclopropilcarbamato de bencilo y 1- (3-aminopiridin-4-ilcarbamoil) ciclopropilcarbamato de bencilo. A un RBF de 100 mi se agregó piridina-3 , 4 -diamina (327 mg, 3.00 mmol) en DMF (30 mi) junto con ácido 1- (benciloxicarbonilamino) ciclopropanecarboxílico (706 mg, 3.00 mmol), trietilamina (1.20 mi, 8.40 mmol), y TBTU, tetrafluoroborato de 2- (??-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametilisouronio (1.20 mg, 3.75 mmol). La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con 50 mi de DCM y extraída; los orgánicos fueron lavados con 10 mi de agua, 10 mi de salmuera, secada con sulfato de magnesio, decantados y evaporados al estado seco para dar 949 mg de una mezcla de 1-(4-aminopiridin-3-ilcarbamoil) ciclopropilcarbamato de bencilo y 1- (3-aminopiridin-4-ilcarbamoil) ciclopropilcarbamato de bencilo como un sólido amarillo (rendimiento de 68%) . 1H N R (400 MHz, CD30D) d ppm 1.12 - 1.19 (m, 2 H) , 1.52 - 1.60 (m, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 7.23 -7.43 (m, 6 H) , 7.82 (d, J=5.5 Hz , 1 H) , 8.06 (s, 1 H) . rt de LCMS = 1.880 min. , m/z 327.1 (M + H) , pureza de 71% . 1- (1H-imidazo [4 , 5-c]piridin-2 -il) ciclopropilcarbamato dé bencilo . A un vial de microondas del tamaño mediano se agregó 5 mi de ácido acético y 850 mg de la mezcla de reacción cruda preparada en el paso anterior (l-(4-aminopiridin-3 -lcarbamoil) ciclopropilcarbamato de bencilo y 1- (3 -aminopiridin-4 -ilcarbamoil) ciclopropilcarbamato) de bencilo. El vial fue sellado y la mezcla fue calentada a 120°C por 70 minutos en el microondas. El recipiente fue enfriado a cerca de 0°C y 50 mi de carbonato de sodio saturado frío fueron agregados junto con 100 mi de DCM/metanol 10:1. El producto fue extraído; los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La mezcla del producto fue tomada en 15 ral de metanol y se purifica usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando metanol/agua/ácido • trifluoroacético en donde el solvente A era metanol al 10%/agua al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/ y el solvente B era agua al 10%/metanol al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Phenomenex-Luna 10 µ?? C18 de 30x100 mm en un gradiente de 0-100% B y un caudal de 40 ml/min. durante 15 minutos manteniendo 10 minutos . El solvente fue extraído dando un rendimiento de 70% de 1- (lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-2- il ) ciclopropilcarbamato de bencilo como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CD30D) d ppm 1,4-4 - 1.59 (m, 2 H) , 1.68 - 1.83 (m, 2 H) , 5.05 - 5.14 (m, 2 H) , 6.99- 7.14 (m, 1 H) , 7.19 - 7.41 (m, 4 H) , 7.88 - 7.97 (m, 1 H) , 8.40 (d, J=6.5 Hz, 1 H) , 8.97 (s, 1 H) . rt de LCMS = 1.483 min., m/z 309.2 (M + H) , pureza de 94.5%. 1- (1H-imidazo [4 , 5-c]piridin-2-il) ciclopropanamina . A un RBF pequeño se agregó 1- (lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-2- il ) ciclopropilcarbamato de bencilo (939 mg, 3.05 mmol) en metanol (13 mi) . El matraz fue sellado con un septo y la solución fue desgasificada y lavada con nitrógeno varias veces. A la solución después se le agregó paladio (II) en carbono al 10% (97 mg, 91 µp???) , y un balón de hidrógeno fue agregado a la parte superior del frasco. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue empujada a través de un tapón de celita en un Autovial Whatman (equipado de una membrana de nylon de 0.45uM y un prefiltro de microfibra de vidrio) . Los volátiles fueron extraídos dando 640" mg (rendimiento de 100%) 1-(1H-imidazo [4 , 5 -c] piridin- 2 - il ) ciclopropanamina como un sólido amarillo. H NMR (400 MHz , CD30D) d ppm 1.67 -1.72 (m, 2 H) , 1.73 - 1.80 (m, 2 H) , 7.92 (m, 1 H) , 8.40 (d, J=7.0 Hz, 1 H) , 9.05 (s, 1 H) . rt de LCMS = 0.293 min., m/z 175.1 (M + H) , pureza de 90.7%. 5- (5- (1- (1, 6-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2- etilfenil) -2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxa ida . Sólido amarillo, rendimiento de 43%. 1H NMR (400 MHz , THF-dS) d ppm 1.43 (m, 2 H) , 1.89 (m, 2 H) , 2.32 (S, 3 H) , 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 7.23 (m, 2 H) , 7.33 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) , 7.39 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.44 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J=5.77 Hz, 1 H) , 7.71 (d, J=1.25 Hz, 1 H) , 7.73 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 7.89 (m, 2 H) , 8.11 (m, 2 H) , 8.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 8.59 (d, J=5.77 Hz, 2 H) , 9.14 (s, 1 H) . rt de LCMS = 2.626 min., m/z 571.2 (M + H) . rt de HPLC = 7.391 min. (Sunfire C18), pureza de 100% y 11.914 min. (Gemini C18) , pureza de 99.9%. 5- (5- (1- (1, 5-naftiridin-2-il) ciclopropilcarba oil) -2- etilfenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida . Sólido amarillo, rendimiento de 43%. XH NMR (400 MHz, THF-dS) d ppm 1.40 (m, 2 H) , 1.86 (m, 2 H) , 2.31 (s, 3 H) , 2.89 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 7.22 (m, 2 H) ,. 7.32 (dd, J=8.53, 1.76 Hz , 1 H) , 7.37 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 7.48 (d, J= .02 Hz, 1 H) , 7.57 (m, 2 H) , 7.71 (d, J=1.25 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 7.89 (m, 2 H) , 8.11 (m, 2 H) , 8.18 (m, 2 H) , 8.64 (s, 1 H) , 8.80 (d, J=2.76 Hz, 1 H) . rt de LCMS = 4.233 Min. , m/z 571.5 (M + H) . rt de HPL'C = 8.111 min. (Sunfire C18) , pureza de 98.1% y 12.031 min. (gemini C18) , pureza de 98.1%. 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2- etilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluoro fenil) -N-me ilbenzofuran-3 -carboxamida . Sólido amarillo, rendimiento de 20%. 1H NMR (400 MHz, THF-dS) d ppm 1.41 (q, J=4.18 Hz , 2 H) , 1.88 (q, J=4.10 Hz, 2 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 7.23 (m, 3 H) , 7.41 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 7.69 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 7.91 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H) , 8.07 (m, 3 H) , 8.44 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 8.61 (s, 1 H) , 9.21 (s, 1 H) . rt de LCMS = 2.543 min. , m/z 589.2 (M + H) . rt de HPLC = 7.126 min. (Sunfire C18) , pureza de 100% y 11.469 Min. (Geraini C18) , pureza de 100%. 5- (5- (1- (l,6-naftiridín-2-il)ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluoro ' fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. Sólido amarillo, rendimiento de 34%. ¾ MR (400 MHz, THF-dS) d ppm 1.42 (q, J=4.02 Hz, 2 H) , 1.89 (m, 2 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 7.24 (m, 3 H) , 7.41 (d, J=7.78 Hz, 1 H) , 7.47 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.67 (m, 2 H) , 7.73 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 7.92 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H) , 8.07 (m, 2 H) , 8.21 (d, J=8.78 Hz, 1H) , 8.59 (d, J=5.77 Hz, 2 H) , 9.14 (s, 1 H) . rt de LCMS = 2.555 min., m/z 589.2 (M + H) . rt de HPLC = 7.098 Min. (Sunfire C18) , pureza de 98.9% y 11.484 min. (Gemini C18) , pureza de 100%. 5- (5- (1- (1, 5-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2- metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluoro fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida. Sólido amarillo, rendimiento de 42%. XH NMR (400 MHz-, THF-d8) d ppm 1.40 (m, 2 H) , 1.85 (m, 2 H) , 2.26 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 7.24 (m, 3 H) , 7.40 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J=8.28 Hz, 1 H) , 7.55 (dd, J=8.53, 4.02 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J=9.03 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 7.92 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H) , 8.07 (m, 2 H) , 8.17 (m, 2 H) , 8.64 (s, 1 H) , 8.80 (dd, 1 H) . rt de LCMS = 3.385 min., m/z 589.3 (M + H) . rt de HPLC = 7.743 min. (Sunfire C18) , pureza de 98.1% y 11.546 min. (Gemini C18) , pureza de 98.1%. 5- (5- (1- (1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -3- fluoro-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-flúorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida . A 1 frasco vial se agregaron DMF (1.3 mi), 1- (1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropanamina, 2 HC1 (38.7 mg, 0.150 mmol) , N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (87 µ?, 0.500 mmol), ácido 3-fluoro-5- (4-fluoro-2- (4- fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) enzofuran-5-il) -4- metilbenzoico (43.9 mg, 0.1 mmol) y finalmente HATU, hexafluorofosfato (V) de 2- (3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b]piridin-3-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametilisouronio (152 rag, 0.400 mmol) . El vial fue tapado y agitado durante la noche. El producto crudo fue purificado usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando metanol/agua/ácido trifluoroacético en donde el solvente A era metanol al 10%/agua al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% y el solvente B era agua al 10% /metanol al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Phenomenex Luna 10 µ?? C18 de 30 x de 100 mm en un gradiente de 40-100% B y un caudal de 40 ml/min. durante 12 minutos permaneciendo 13 minutos. El solvente fue extraído dando 33.3 mg (rendimiento de 54%) de 5- (5- (1- (1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) - 3-fluoro-2-metilfenil) -4-fluoro-2-(4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un sólido amarillo claro. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 µ?? C18, 2 x de 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% / agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna aters Sunfire C18 3.5 µ?? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando a un LC analítico Shimadzu con una columna Xbridge Fenilo C18 3.0 µ?? de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM / agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. XH NMR (400 MHz, THF-dS) d ppm 1.42 (m, 2 H) , 1.93 (m, 2 H) , 2.17 (d, J=1.00 Hz, 3 H) , 2.90 (m, 3 H) , 7.23 (m, 3 H) , 7.37 (dd, J=8.03, 4.27 Hz, 1 H) , 7.44 (d, J=8.28 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J=8.28 Hz, 1 H) , 7.75 (m, 3 H) , 8.08 (m, 3 H) , 8.18 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.93 (dd, J=4.02, 1.76 Hz, 1 H) . rt de LCMS = 2.595 min., m/z 607.3 (M + H) , pureza de 99.5%. rt de HPLC = 7.160 min. (Sunfire C18), pureza de. 98.7% y 11.701 min (Gemini C18) , pureza de 99.2%. 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin-2-il) -ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2- etilfenil) -4-£luoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. Sólido amarillo, rendimiento de 46%. 1H NMR (400 MHz , THF-dS) d ppm 1.42 (m, 2 H) , 1.88 (m, 2 H) , 2.18 (d, J=1.51 Hz, '3 H) , 2.88 (d, J=4.77 Hz , 3 H) , 7.25 (m, 3 H) , 7.49 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.62 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 7.73 (m, 3 H) , 7.79 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 8.07 (m, 3 H) , 8.45 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) , 9.21 (s, 1 H) . Rt de LCMS = 2.626 min., m/z 607.3 (M + H) , pureza de 96.1%. rt de HPLC = 7.348 min. (Sunfire C18), pureza de 98.6% y 11.881 Min. (Gemini C18) , pureza de 97.9%. 5- (5- (1- (1, 6-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. Sólido anaranjado, rendimiento de 77%. XH NMR (400 MHz, THF-.dS) d ppm 1.43 (m, 2 H) , 1.89 (q, J=4.10 Hz, 2 H) , 2.18 (d, J=1.25 Hz, 3 H) , 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 7.25 (m, 3 H) , 7.49 (d, J=8.53 Hz , 1 H) , 7.70 (m, 5 H) , 8.07 (m, 2 H) , 8.22 (d, J=8.53 Hz , 1 H) , 8.60 (d, J=5.77 Hz, 1 H) , 8.69 (s, 1 H) , 9.15 (s, 1 H) . rt de LCMS = 2.625 min., /z 607·.3 (M + H) , pureza de 96.4%. rt de HPLC = 7.358 min. (Sunfire C18) , pureza de 100% y 11.869 min. (Gemini C18), pureza 98.2 5- (5- (1- (1, 5-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. Sólido anaranjado, rendimiento de 76%. XH R (400 MHz , THF-d8) d ppm 1.40 (m, 2 H) , 1.84 (m, 2 H) , 2.17 (s, 3 H) , 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 7.24 (m, 3 H) , 7.46 (d, J=8.28 Hz , 1 H) , 7.55 (dd, J=8.53, 4.02 Hz, 1 H) , 7.77 (m, 4 H) , 8.05 (m, 2 H) , 8.17 (m, 2 H) , 8.79 (dd, J=4.27, 2.76 Hz, 2 H) . rt de LCMS = 3.588 min. , m/z 607.3 (M + H) , pureza de 98.8%. rt de HPLC = 8.284 min. (Sunfire C18), pureza de 97.6% y 11.793 min. (Gemini C18) , pureza de 98.4%. 5- 5 (1- (1, 6-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -4 -metoxi-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. A un RBF de 50 mi se agregó ácido 5- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2-metoxi-4-metilbenzoico (57.0 mg, 0.1263 mmol) en DMF (4 mi) junto con base de Hunig (110 µ?, 0.632 mmol) , 1- (1, 6-naftiridin-2-il) ciclopropanamina (37.4 mg, 0.202 ramol) y HATU, 0- (7-Azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato, (192 mg, 0.505 mmol) . El recipiente fue sellado, colocado bajo nitrógeno, y agitado durante la noche a temperatura ambienté. El producto crudo fue purificado usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando metanol/agua/ácido trifluoroacético en donde el solvente A era metanol al 10%/agua al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% y el solvente B era agua al 10%/metanol al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Phenomenex Luna 10 pm C18 de 30 x de 100mm en un gradiente de 40-100% B y un caudal de 40 ml/min. durante 12 minutos manteniendo 13 minutos. El solvente fue extraído dando 39.1 mg (rendimiento de 40%) de Benzofuran-3 -carboxamida de 5- (5- (1- (1 , 6-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -4-metoxi-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metil como un sólido color canela. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3µ?a C18, 2 x de 50mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% / agua grado HPLC al 10%) , (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu . a 254 nm y 256 nm con una columna aters Sunfire C18 3.5 µp? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% ,con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Xbridge Fenilo C18 3.0 pm de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. XH NMR (400 MHz , THF- d8) d ppm 1.51 (m, 2 H) , 1.96 (m, 2 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.87 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 4.07 (s, 3 H) , 7.14 (s, 1 H) , 7.21 (m, 3 H) , 7.44 (d, J=8.53 Hz , 1 H) , 7.70 (d, J=4.52 Hz, 1 H) , 7.91 (m, 3 H) , 8.08 (m, 2 H) , 8.40 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 8.70 (m, 2 H) . rt de LCMS = 2.525 min., m/z 619.4 (M + H) , pureza de 96.4%. rt de HPLC = 7.201 min. (Sunfire C18) , pureza de 93.4% y 11.724 min. (Gemini C18) , pureza de 96.3%. 5- (5- (1- (1, 7-na£tiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -4- ¦ metoxi-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. Sólido amarillo, rendimiento de 82%. ,XH NMR (400 MHz , THF-dS) d ppm 1.43 (m, 2 H) , 1.90 (m, 2 H) , .2.26 (s, 3 H) , 2.87 (d, J=4.77 Hz , 3 H) , 4.06 (s, 3 H) , 7.12 (s, 1 H) , 7.21 (m, 3 H) , 7.43 (d, J=8.53 Hz , 1 H) , 7.62 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J=4.52 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 8.08 (m, 3 H) , 8.44 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 8.69 (s, 1 H) , 9.22 (s, 1 H) . rt de LCMS = 2.412 min., m/z 619.5 (M + H) , pureza de 97.8%. rt de HPLC = 7.273 min. (Sunfire C18) , pureza de 100% y 11.658 min. (Gemini C18), 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2- (2-amino-2-oxoetoxi) -4 -metoxi fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxa ida. A un RBF pequeño se agregó ácido 4- (2-amino-2-oxoetoxi) -5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5 - il) -2-metoxibenzoico (40.5 mg, 0.082 mmol) , DMF (3 mi), N-etil-N-diisopropilpropan-2-amina (0.086 mi, 0.493 mmol) , 1- (1, 7-naftiridin-2-il) ciclopropanamina, 2 HC1 (34.0 mg, 0.132 mmol) y HATU, hexafluórofosfato (V) de 2- (3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5 -b] piridin-3-il) -1, 1,3/3 -tetrametilisouronio (125 mg, 0.329 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda después fue evacuada hasta cerca de la sequedad, tomada en 6 mi de metanol y purificada usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando metanol/agua/ácido trifluoroacético en donde el solvente A era metanol al 10%/agua al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% y el solvente B era agua al 10%/metanol al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Phenomenex Luna 10 ]im C18 de 30 x de lOOmm en un gradiente de 40-100% B y un caudal de 40 ml/min. durante 12 minutos manteniendo por 13 minutos. El solvente fue extraído dando 26.1 mg (rendimiento de 46.6%) de 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2- (2-amino-2-oxoetoxi) -4-metoxi fenil) -2- (4 - fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un sólido amarillo. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3µp? C18, 2 x de 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%) , (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 µp? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada cori un sistema de solvente ortogonal y una columna usando a un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 m de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. XH NMR (400 MHz, THF-dS) d ppm 1.54 (m, 2 H) , 1.90 (m, 2 H) , 2.96 (d, J=3.51 Hz, 3 H) , 4.19 (s, 3 H) , 4.81 (s, 2 H) , 7.06 (s, 1 H) , 7.28 (br. s.( 1 H) , 7.41 (t, J=8.91 Hz, 2 H) , 7.46 (br. s., 1 H) , 7.71 (m, 2 H) , 7.87 (d, J=5.27 Hz, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 8.03 (m, 2 H) , 8.11 (dd, J=8.91, 5.40 Hz, 2 H) , 8.31 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 8.39 (d, J=8.78 Hz , 1 H) , 8.57 (d, J=4.52 Hz, 1 H) , 9.05 (s, 1 H) , 9.28 (br. s., 1 H) . rt de LCMS = 2.097 in. , m/z 660.5 (M + H) . rt de HPLC = 6.203 min. (Sunfire C18) , pureza de 96.8% y 10.883 min. (Gemini C18), pureza de 96.8%. 4-fluoro-2- (4-fluorofeníl) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (pirido [4 , 3 -d]pirimidin-2-il) ciclo-propilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida, 2 TFA. A un frasco de RBF de 25 mi que contenía 1- (pirido [4 , 3 -d] irimidin-2-il) ciclo propanamina recién preparada, 2 HC1 se agregó DMF (1.8 mi) y Base de Hunig (122 µ?, 0.700 mmol) . La mezcla fue agitada por 5 minutos a temperatura ambiente seguida por la adición de ácido 3- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4-metilbenzoico (29.5 mg, 0.07 mmol) en DMF (1.8 mi) junto con HATU. (106 mg, 0.280 mmol). La reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla cruda del producto fue evaporada a un aceite color canela, diluida con metanol y purificada usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando metanol/agua/ácido trifluoroacético en donde el solvente A era metanol al 10%/agua al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% y el solvente B era agua al 10%/metanol al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Phenomenex Luna 10 pm C18 de 30 x .100 mm en un gradiente de 40-100% B y un caudal de 40 ml/min. durante 15 minutos manteniendo por 10 minutos. El solvente fue extraído dando 14.2 mg (rendimiento de 24%) de 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5-(1- (pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-il) ciclo-propilcarbamoil) fenil) enzofuran-3 -carboxamida, 2 TFA como un sólido amarillo. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 µp? C18, 2 x de 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna aters Sunfire C18 3.5 m de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando a un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 pm de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM / agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. XH NMR (400 MHz , THF-dS) d ppm 1.24 (m, 2 H) , 1.65 (m, 2 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.88 (d, J=4.77 Hz , 3 H) ( 7.26 (m, 2 H) , 7.39 (m, 1 H) , 7.46 (m, 2 H) , 7.54 (m, 1 H) , 7.67 (m, 2 H) , 7.86 (d, J=1.76 Hz , 1 H) , 7.94 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H) , 8.07 (m, 2 H) , 8.61 (d, J=7.03 Hz , 1 H) , 8.68 (m, 1 H) , 9.88 (s, 1 H) . rt de LCMS = 2.325 min. , m/z 590.40 (M + H) . rt de HPLC = 6.496 min. (Sunfire C18), pureza de 95.1% y 11.088 m n. (Gemini C18), pureza de 95.8%. 4-Fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (pirido [3 , 4-d]pirimidin-2-11) ciclopropilcarbamoil) fenil)benzofuran-3-carboxa ida fue ' sintetizada y analizada en una manera análoga. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 µp\ C18, 2 x de 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B - acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%) , (A= agua grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 µ?t? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando a un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 xm de 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A =agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. H NMR (400 MHz, THF-dS) d ppm 1.50 (m, 2 H) , 1.83 (ra, 2 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 7.24 (ra, 3 H) , 7.38 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J=8.28 Hz , 1 H) , 7.71 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 7.77 (m, 1 H) , 7.85 (d, J=1.51 Hz, 1 H) , 7.91 (dd; J=7.91, 1.88 Hz, 1 H) , 8.08 (m, 2 H) , 8.54 (s, 1 ¦?) , 8.60 (d, J=5.52 Hz, 1H) , 9.23 (s, 1 H) , 9.41 (s, 1 H) . Rt de LCMS = 2.497 in. , m/z 590.4 (M + H) . Rt de HPLC = 7.205 min. (Sunfire C18), pureza de 99.0% y 11.124 min. (Gemini C18) , pureza de. 97.2%. 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -fenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (oxazolo [4 , 5-c]piridin-2-il) ciclopropil carbamoil) fenil) benzofuran-3 -ca.rboxa.mida . A un vial de tapa roscada se agregó, a temperatura ambiente, ácido 3-(4-fluoro- 2- (4 -fluorofenil) -3- (metil carbamoil) benzofuran-5 -il) -4-metilberízoico (31.6 mg, 0.075 mmol) en DMF (1.8 mi) junto con N-etil-N,N-diisopropilpropan-2-amina (79 µ?, 0.450 mmol), 1- (oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropanamina, 2 HC1 (27.9 mg, 0.113 mmol), y finalmente HATU, hexafluorofosfato (V) de 2- (3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3 -il) -1,1,3,3-tetrametilisouronium (1 14 mgs, 0.300 mmol). El frasco fue sellado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda fue diluida adicionalmente con 2 mi de acetonitrilo y purificada usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetronitrilo/agua/acetato de amonio en donde el solvente A era acetronitrilo al 5%/agua al 95%/acetato de amonio 10 mM y el solvente B era agua ál 5%/acetronitrilo al 95%/ acetato de amonio 10 mM con una columna Waters Sunfire 5 pm C18 de 30 x de 150 mm en un gradiente de 30-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 15 minutos manteniendo 10 minutos. El solvente fue extraído dando 6 mg (rendimiento de 13%) de 4-fluoro-2- (4-f luorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1-(oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclo propilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3. µp? C18, 2 x de 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 \im de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 pm de 4.6 x 150 rara empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. XH NMR (400 MHz, THF-dS) d ppm 1.50 (m, 2 H) , 1.79 (m, 2 H) , 2.26 (S, 3 H) , 2.89 (ra, 3 H) , 7.25 (m, 3 H) , 7.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 7.48 (m, 2 H) , 7.71 (d, J=4.88 Hz , 1 H) , 7.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H) , 7.87 (dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1 H) , 8.08 (m, 2 H) , 8.41 (d, J=5.49 Hz , 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) . Rt de LCMS = 2.327min., m/z 579.3 (M + H) , pureza 94.5%. Rt de HPLC = 6.696 min. (Sunfire C18) , pureza de 98.0% y 10.403 min. (Gemini C18) , pureza de 98.6%. 4-fluoro-5- (3-fluoro-2-metil-5- (1- (oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -fenil) -2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida. A un vial de tapa roscada fue agregado, a temperatura ambiente, ácido 3-fluoro-5- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4-metilbenzoico (33.0 mg, 0.075 mmol) en DMF (1.8 mi) junto con N-etil-N,N-diisopropilpropan-2-amina (79 µ?, 0.450 mmol), 1- (oxazolo [4 , 5-c] iridin-2-il) ciclopropanamina, 2 HC1 (27.9 mg, 0.113 mmol), y finalmente HATU, hexafluorofosfato (V) de 2- (3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] iridin-3-il) -1, 1,3,3-tetrametilisouronio (114 mg, 0.300 mmol). El vial fue sellado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda fue diluida adicionalmente con 2 mi de acetonitrilo y purificada usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetronitrilo/agua/acetato de amonio en donde el solvente A era acetronitrilo al 5%/agua al 95%/ acetato de amonio 10 mM y el solvente B era agua al 5%/ acetronitrilo al 95%/ acetato de amonio 10 mM con una columna Waters Sunfire 5 m C18 de 30 x de 150 mm en un gradiente de 30-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 20 minutos manteniendo por 10 minutos. El solvente fue extraído dando 10 mg (rendimiento de 21%) de 4-fluoro-5- (3-fluoro-2-metil-5- (1- (oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -fenil) -2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3µp C18, de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% /agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 µ?? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al .0.1%/agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 5%), en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 µp? de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM / agua grado HPLC al 5%) , (A agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. 1H MR (400 MHz , THF-dS) d ppm 1.52 (m, 2 H) , 1.79 (m, 2 H) , 2.18 (d, J=1.51 Hz, 3 H) , 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 7.25 (m, 3 H) , 7.48 (m, 2 H) , 7.69 (m, 3 H) , 8.07 (m, 2 H) , 8.41 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 8.80 (m, 2 H) . rt de LCMS = 2.407 min., m/z 597.3 (M + H) , pureza 94.7%. rt de HPLC = 6.933 min. (Sunfire C18), pureza de 97.4% y 10.876 min. (Gemini C18) , pureza de 97.4%. 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (oxazolo [4, 5-c]piridin-2-il) ciclopropil carbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. A un vial de tapa roscada se agregó, a temperatura ambiente, ácido 5- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) - 3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2-metoxi-4-metilbenzoico (33.9 mgs, 0.075 mmol) en DMF (1.8mL) junto con N-etil-N,N-diisopropilpropan-2-amina (79 µ?, 0.450 mmol), 1- (oxazolo [4, 5-c] piridin-2-il) ciclopropanamina, 2 HC1 (27.9 mg, 0.113 mmol), y finalmente HATU, hexafluorofosfato (V). de 2- (3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] iridin-3 - il) -1,1,3,3-tetrametilisouronio (114 mg, 0.300 mmol). El vial fue sellado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda fue diluida adicionalmente con 2 mi de acetonitrilo y purificada usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetronitrilo/agua/acetato de amonio en donde el solvente A era acetronitrilo al 5%/agua al 95%/ acetato de amonio 10 mM y el solvente B era agua al 5%/ acetronitrilo al 95%/ acetato de amonio 10 mM con una columna Waters Sunfire 5 µp? C18 de 30 x 150 mm en un gradiente de 30-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 20 minutos manteniendo 10 minutos. El solvente fue extraído dando 18.5 mg (rendimiento de 41%) de 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (oxazolo [4 , -c] iridin-2-il) ciclopropilcarbamoil fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 ym C18, de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% / agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando a un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 ym de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 µp? de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. 1H NMR (400 MHz , THF- d8) d ppm 1.53 (m, 2 H) , 1.80 (m, 2 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.87 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 4.06 (s, 3 H) , 7.12 (s, 1 H) , 7.20 (m, 3 H) , 7.43 (d, J=8,28 Hz, 1 H) , 7.47 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J=4.52 Hz, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 8.09 (m, 2 H) , 8.40 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) . rt de LCMS = 2.405 min. , m/z 609.3 (M + H) , pureza de 97.2%. rt de · HPLC = 6.878 min. (Sunfire C18) , pureza de 100% y 10.719 min. (Gemini C18) , pureza de 100%. 2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (oxazolo [4, 5-c]piridin-2-il) ciclopropil carbamoil) fenil)benzofuran-3 carboxamida. A un vial de tapa roscada se agregó ácido 3- (2 (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5- il) -4-metil benzoico (40.3 mg, 0.1 mmol) en DMF (1.7 mi) junto con N etil-N, N-diisopropilpropan-2-amina (0.087 mi, 0.500 mmol) , 1-(oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropanamina, 2 HCl (39.7 mg, 0.160 mmol) y finalmente HATU, hexafluorofosfato (V) de 2- (3H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) -1,1,3,3-tetrametilisouronio (152 mg, 0.400 mmol) . El vial fue tapado y la mezcla agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda fue además diluida con 2 mi de acetonitrilo y purificada usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetronitrilo/agua/acetato de amonio en donde el solvente A era acetronitrilo al 5%/agua al 95%/ acetato de amonio 10 mM y el solvente B era agua al 5%/ acetronitrilo al 95%/ acetato de amonio 10 mM con una columna aters Sunfire 5 im C18 de 30 x 150 mm en un gradiente de 30-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 20 minutos manteniendo por 10 minutos. El solvente fue extraído dando 29.5 mg (rendimiento de 52%) de 2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropil carbamoil) fenilo) enzofuran-3-carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 µp? C18, de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna aters Sunfire C18 3.5 µ?t? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 µ?? de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. 1H NMR (400 MHz,' THF-d8) d ppm 1.47 - 1.53 (m, 2 H) , 1.76 - 1.81 (m, 2 H) , 2.31 (s, 3 H) , 2.87 - 2.91 (m, 3 H) , 7.20 - 7.27 (m, 2 H) , 7.32 (dd, J=8.5, 1.8 Hz , 1 H) , 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.47 (dd, J=5.5, 1.0 Hz, 1 H) , 7.51 (d, J=4.5 Hz, 1 H) , 7.60 (d, J=8.3 Hz , 1 H) , 7.70 (d, J=1.3 Hz, 1 H) , 7.80 - 7.87 (m, 2 H) , 8.08 - 8.16 (m, 2 H) , 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 8.74 (s, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) . Rt de LCMS = 2.472 min., m/z 561.3 (M + H) . rt de HPLC = 6.888 min. (Sunfire C18) , pureza de 99.0% y 10.934 min. (Gemini C18) , pureza de 100%. 5- (3-fluoro-2- etil-5- (1- (oxazolo [4 , 5c]piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenilo) -2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. A un vial con tapa roscada se agregó ácido 3-fluoro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4-metilbenzoico (42.1 mg, 0.1 mmol) en DMF (1.7 mi) junto con N-etil-N,N-diisopropilpropan-2-amina (0.087 mi, 0.500 mmol), 1- (oxazolo [4 , 5-c] iridin-2 -il) ciclopropanamina, 2 HC1 (39.7 mg, 0.160 mmol) y finalmente HATU, hexafluorofosfato (V) de 2- (3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] piridin-3 -il) -1, 1, 3 , 3 - tetrametilisouronio (152 mg, 0.400 mmol) . El frasco fue tapado y la mezcla agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda fue diluida además con 2 mi de acetonitrilo y purificada usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetronitrilo/agua/acetato de amonio en donde el solvente A era acetronitrilo al 5%/agua al 95%/acetato de amonio 10 mM y el solvente B era agua al 5%/ acetronitrilo al 95%/ acetato de amonio 10 mM con una columna Waters Sunfire 5 µ?? C18 de 30 x 150 ram en un gradiente de 30-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 20 minutos manteniendo por 10 minutos. El solvente fue extraído dando 25.7 mg (rendimiento de 44%) de 5- (3-fluoro-2-metil-5- (1- (oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/ S fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3µ?? C18, de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%) , (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna aters Sunfire C18 3.5 im de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 pm de 4.6 x 150 mm. empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM / agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. XH NMR (400 MHz, THF-dS) d ppm 1.49 - 1.54 (m, 2 H) , 1.76 - 1.83 (m, 2 H) , 2.23 (d, J=2.5 Hz, 3 H) , 2.89 (d, J=4.8 Hz, 3 H) , 7.20 - 7.28 (m, 2 H) , 7.33 (dd, J=8.5, 1.8 Hzs, 1 H) , 7.48 (dd, J=5.5, 1.0 Hz , 1 H) , 7.51 (d, J=4.3 Hz, 1 H) , 7.60 -7.68 (m, 2 H) , 7.71 (dd, J=12.4, 1.4 Hz , 2 H) , 8.08 - 8.16 (m, 2 H) , 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 8.78 -8.86 (m, 2 H) . rt de LCMS = 2.572 min. , m/z 579.2 (M + H) . ,rt de HPLC = 7.168 min. (Sunfire C18) , pureza de 97.4% y 11.323 min. (Gemini C18) , pureza de 100%. 2- (4 -fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (oxazolo [4 , 5-c]piridin-2-il) ciclopropil carba oil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. A un vial de tapa roscada se agregó ácido 5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5-il) -2-metoxi-4-metilbenzoico (43.3 mg, 0.1 mmol) en DMF (1.7 mi) junto con N-etil-N,N-diisopropilpropan-2 -amina (0.087 mi, 0.500 mmol), 1- (oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropanamina, 2 HC1 (39.7 mg, 0.160 mmol) y finalmente HATU, hexafluorofosfato (V) de 2- (3H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3 -il) -1,1,3,3-tetrametilisouronio (152 mg, 0.400 mmol) . El frasco fue tapado y la mezcla agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda fue diluida además con 2 mi de acetonitrilo y purificada usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetronitrilo/agua/acetato de amonio en donde el solvente A era acetronitrilo al 5%/agua al 95%/acetato de amonio 10 mM y el solvente B era agua al 5%/acetronitrilo al 95%/acetato de amonio 10 mM con una columna Waters Sunfire 5 m C18 de 30 x 150 mm en un gradiente de 30-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 20 minutos manteniendo por 10 minutos. El solvente fue extraído dando 18.7 mg (rendimiento de 31%) de 2- (4-fluorofenil) - (4-metoxi-2-metil-5- (1- (oxazolo [4 , 5-c] iridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC ana-lítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 µ?? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 m de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM / agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) d ppm 1.51 - 1.57 (m, 2 H) , 1.77 - 1.83 (m, 2 H) , 2.31 (s, 3 H) , 2.88 (d, J=4.8 Hz, 3 H) , 4.05 (S, 3 H) , 7.09 (s, 1 H) , 7.17 - 7.29 (m, 3 H) , 7.48 (d, J=6.3 Hz, 1 H) , 7.50 -7.58 (m, 2 H) , 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 8.09 - 8.18 (m, 2 H) , 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 8.74 (s, 1 H) , 8.77 - 8.84 (m, 1 H) . rt de LCMS = 2.543 min. , m/z 591.3 (M + H) . rt de HPLC = 7.158 min. (Sunfire C18) , pureza de 97.9% y 11.306 min. (Gemini C18) , pureza de 100%. 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1-(oxazolo [5, 4-c]piridin-2-il) ciclopropil carbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. A un vial con tapa roscada se agregó ácido 5- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3-(metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2-metoxi-4-metilbenzoico (45.1 mg, 0.1 mmol) en DMF (1.7 mi) junto con N-etilo-N,N-diisopropilpropan-2 -amina (0.087 mi, 0.500 mmol), 1-(oxazolo [4 , 5-c] iridin-2-il) ciclopropanamina recién preparada, 2 HCl (0.040 g, 0.160 mmol) y finalmente HATU, hexafluorofosfato (V) de 2- (3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b]piridin-3 -il) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametilisouronio (152 mg, 0.400 mmol). El vial fue tapado y la mezcla agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda fue diluida además con 2 mi de acetonitrilo y purificada usando HPLC preparatoria de Shimadzu empleando acetronitrilo/agua/acetato de amonio en donde el solvente A era acetronitrilo al 5%/agua al 95%/acetato de amonio 10 mM y el solvente B era agua al 5%/ acetronitrilo al 95%/ acetato de amonio 10 mM con una columna Waters Sunfire 5 m C18 de 30 x 150 ram en un gradiente de 30-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 20 minutos manteniendo por 10 minutos. El solvente fue extraído dando 19.7 ^mg (rendimiento de 31.8%) de 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) - (4-metoxi-2-metil-5- (1- (oxazolo [5, 4-c] piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzof ran-3 -carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 µ?? C18, de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfiré C18 3.5 µp? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con ' un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 µp? de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM / agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10. mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ral/minuto. XH NMR (400 MHz , THF-d8) d ppm 1.13 - 1.20 (m, 2 H) , 1.59 - 1.65 (m, 2 H) , 2.25 (s, 3 H) , 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3 H) , 4.02 (s, 3 H) , 7.09 (s, 1 H) , 7.16 - 7.28 (m, 3 H) , 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 7.76 (t, J=4.4 Hz, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.90 (d, J=5.3 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 8.02 - 8.12 (m, 3 H) , 8.51 (s, 1 H) . Rt de LCMS = 2.537min., m/z 609.2 (M + H) . Rt de HPLC = 7.045min. (Sunfire C18), pureza 98.5% y 10.943 min. (Gemini C18) , pureza 97.8%. 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) - (4-metoxi-2-metil-5- ( (S) -1- (oxazolo [4, 5-c]piridin-2-il) carbamoil) fenilo) etil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. Sólido blanco, rendimiento de 24%. XH NMR (400 MHz, THF-d8) d ppm 1.73-1.82 (m, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3 H) , 4.08 (s, 3 H) , 5.59 (quin, J=7.1 Hz, 1 H) , 7.12 (s, 1 H) , 7.17 - 7.27 (m, 3 H) , 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J=5.5 Hz , 1 H) , 7.74 (d, J=4.5 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 8.07 - 8.15 (m, 2 H) , 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 8.94 (s, 1 H) . (Inyeción 1) rt de LCMS = 2.91 min. , m/z 597.2 (M + H) , m/z 595.3 (M-H) . (Inyección 2) rt de LCMS = 3.99 min., m/z 597.2 (M + H) , m/z 595.3 (M - H). Condiciones de la inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 µ??; Fase móvil A: acetonitrilo : agua 5:95: con 10 mM de acetato de amonio; Fase móvil B: acetonitrilo : agua 95:5: con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 40°C; Gradiente: 0.5 min mantenido en 0%B, 0-100% B durante 4 minutos, después 0.5 min mantenidos en B 100%; Flujo: 1 ml/min. Condiciones de inyección 2 : Columna: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 µp?; Fase móvil A: metanol:agua 5:95 con acetato del amonio 10 mM; Fase móvil B: metanol-agua 95:5 con acetato del amonio 10 mM; Temperatura: 40°C; Gradiente: 0.5 asimientos del minuto en 0%B, 0-100% B durante 4 min, después 0.5 min mantenidos en B 100%; Flujo: 0.5 ml/min. Rt de HPLC = 7.025 min. (Sunfire C18), pureza de 90.0% y 11.464 min. (Gemini C18) , pureza de 91.3%. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 m de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al.0.1%/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%), en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 µp? de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado. HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3µp? C18, de 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm qon una columna Waters Sunfire C18 3.5 µ?? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 µp? de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto . -flúoro-2- (4-fluorofenil) - (4-metoxi -2-metil-5- ( (R) -1- (oxazolo [4 , 5-c]piridin-2 -il) carbamoil etil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida. Sólido blanco, rendimiento de 17%. 1H NMR (400 MHz , THF-dS) d ppm 1.68 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.88 (d, J=4.58 Hz , 3 H) , 4.09 (s, 3 H) , 5.60 (q, J=7.10 Hz, 1 H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.19 -7.27 (m, 3 H) , 7.46 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 7.60 (dd, J=5.49, 0.92 Hz , 1 H) , 7.75 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 8.08 - 8.15 (m, 2 H) , 8.51 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 8.74 (d, J=7.32 Hz, 1 H) , 8.96 (s, 1 H) . rt de LCMS = 2.422 min., m/z 597.3 (M + H) . rt de HPLC = 6.965 min. (Sunfire C18), pureza de 95.4% y 11.344 min. (Gemini C18) , pureza de 100%. Los datos dé LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 ym C18, de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna . aters Sunfire C18 3. 5µ?a de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%), en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 m de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM / agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- ( (S) -1-(oxazolo [4 , 5-c]piridin-2-il) etil carbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxa ida . Sólido blanco, rendimiento de 10%. H NMR (400 MHz , THF-dg) d ppm 1.70 (s, 3 H) , 2.23 - 2.27 (m, 3 H) , 2.84 -2.91 (m, 3 H) , 5.64 (quin, J=7.28 Hz, 1 H) , 7.18 - 7.28 (m, 3 H) , 7.39 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.47 (d, J=8.28 Hz , 1 H) , 7.56 (dd, J=5.52, 1.00 Hz , 1 H) , 7.72 (d, J=4.52 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 7.87 (dd, J=8.03 , 2.01 Hz, 1 H) , 8.03 - 8.13 (ra, 2 H) , 8.33 (d, J=8.03 Hz , 1 H) , 8.48 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 8.91 (d, J=0.75 Hz , 1 H) . (Inyección 1) rt de LCMS = 2.78 min. , m/z 567.2 (M + H) , m/z 565.3 (M-H) . (Inyección 2) rt de LCMS = 3.89 min., m/z 567.2 (M + H) , m/z 565.2. (M-H) . Condiciones de la inyección 1 : Columna: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 ym; Fase móvil A: acetonitrilo : agua 5:95: con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo : agua 95:5: con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 40°C; Gradiente: 0.5 min . mantenido en 0%B, 0-100% B durante 4 minutos, después 0.5 min mantenidos en B 100%; Flujo: 1 mi/min. Condiciones de inyección 2 : Columna: Waters BEH C18 , 2.0 x 50 mm, 1.7 ym; Fase móvil A: metanol : agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: metanol-agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 40°C; Gradiente: mantenido 0.5 min en 0%B, 0-100% B durante 4 min, después 0.5 min mantenidos en B 100%; Flujo: 0.5 ml/min. rt de HPLC = 6.888 min. (Sunfire C18), pureza de 91.7% y 11.066 min. (Gemini C18) , pureza de 99.2%. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 µ?? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 5%), (A = agua grado HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 pm de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM / agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. (oxazolo [4 , 5-c]piridin-2-il) etil carbamoil) fenil)benzofuran-3-carboxamida. Sólido blanco, rendimiento de 15%. 1H NMR (500 MHz, THF-dS) d ppm 1.70 (s, 3 H) , 2.24 (s, 3 H) , 2.87 (d, J=4.58 Hz, 3 H) , 5.64 (q, J=7.25 Hz , 1 H) , 7.17 - 7.29 (m, 3 H) , 7.38 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 7.47 (d, J=8.24 Hz , 1 H) , 7.56 (dd, J=5.49, 0.92 Hz, 1 H) , 7.73 (d, J=4.58 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=1.53 Hz, 1 H) , 7.87 (dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1 H) , 8.00 -8.1 1 (m, 2 H) , 8.34 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 8.47 (d, J=5.49 Hz, 1 H)., 8.90 (s, 1 H) . rt de LCMS = 2.327 min., m/z 567.3 (M + H) . rt de HPLC = 6.738 min. (Sunfire C18) , pureza de 94.0% y 11.113 min. (Gemini C18) , pureza de 98.2%. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3µp? C18, de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%) , (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 µ?? de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 um de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. 4-fluoro-5- (3-£luoro-2-metil-5- ( (S) -1- (oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) etilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida. Sólido blanco, rendimiento de 20%. XH NMR (400 MHz , THF-dS) d ppm 1.70 - 1.73 (m, 3 H) , 2.17 (d, J=1.3 Hz, 3 H) , 2.87 - 2.90 (m, 3 H) , 5.58 - 5.69 (m, 1 H) , 7.21 - 7.30 (m, 3 H) , 7.50 (d, J=8.5 Hz , 1 H) , 7.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 7.66 - 7.72 (m, 2 H) , 7.75 (d, J=4.3 Hz, 1 H) , 8.04 - 8.1 1 (m, 2 H) , 8.42 - 8.51 (m, 2 H) , 8.91 (s, 1 H) . (Inyección 1) rt de LCMS = 2.88 min., m/z 585.2 (M + H) , m/z 583.2 (H m-). (Inyección 2) rt de LCMS = 3.99 min., m/z 585.2 (M + H) , m/z 583.3 (M-H) . Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 µ??; Fase móvil A: acetonitrilo : agua 5:95: con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo : agua 95:5: con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 40°C; Gradiente: 0.5 min mantenido en 0%B, 0-100% B durante 4 minutos, después 0.5 min mantenidos en B 100%; Flujo: 1 ml/min. Condiciones de inyección 2 : Columna: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 µ?t?; Fase móvil A: metanol:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: metanol-agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 40°C; Gradiente: 0.5 minutos mantenidos en 0%B, 0-100% B durante 4 min, después 0.5 min mantenidos en B 100%; Flujo: 0.5 ml/min. Rt de HPLC = 7.073 min. (Sunfire C18) , pureza de 94.4% y 11.393 min. (Gemini C18) , pureza de 96.4%. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 µp\ de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%), en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue. confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 µ?t? de 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. 4-fluoro-5- (3-fluoro-2-metil-5- ( (R) -2- (oxazolo [4, 5-c]piridin-2-il) etilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida. Sólido blanco, rendimiento de 27%. i NMR .l-lOO MHz , THF-dS) d ppm 1.71 (s, 3 H) , 2.16 (s, 3 ?) , 2.88 (d, J=4.58 Hz, 3 H) , 5.63 (q, J=7.32 Hz, 1 H) , 7.18 - 7.29 (m, 3 H) , 7.48 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 7.56 (dd, J=5.49, 0.61 Hz, 1 H) , 7.65 - 7.73 (ra, 2 H) , 7.77 (d, J=4.58 Hz, 1 H) , 8.02 - 8.10 (m, 2 H) , 8.47 (d, J=5.49 Hz, 2 H) , 8.90 (s, 1 H) . rt'de LC S = 2.420 min. , m/z 585.3 (M + H) . rt de HPLC = 7.005 min. (Sunfire C18) , pureza de 95.5% y 11.364 min. (Gemini C18) , pureza de 97.6%. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de. plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3\x C18, de 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al O .1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%) , en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 m de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 µp? de, 4.6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto . 5- (5 - (1- (lH-i idazo [4, 5-c]piridin-2 -il) ciclopropilcarbamoil) -4-metoxi-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran~3~carboxamida. A un vial con una tapa roscada se agregó ácido 5- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (raetilcarbamoil) benzofuran-5-il) 2-metoxi-4-metilbenzoico (45.1 mg, 0.1 mmol) en DMF (1.8 mi) junto con N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.087 mi, 0.500 mmol), 1-(lH-imidazo [4 , 5-c] iridin-2-il) ciclopropanaraina (26.1 mg, 0.150 mmol) y finalmente hexafluorofosfato (V) de 2- (3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] piridin-3- il) -1,1,3,3-tetrametilisouronio (114 mg, 0.300 mmol). El vial fue tapado y agitado durante la noche a temperatura ambiente'. La mezcla de reacción cruda fue diluida adicionalmente con 2 mi de acetonitrilo y purificada usando un HPLC preparatorio de Shimadzu empleando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético en donde el solvente A era acetonitrilo al 10%/agua al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el solvente B era agua al 10%/acetonitrilo al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Phenomenex-Luna 10 µ?? C18 30x100 mm en un gradiente de 30-100% B y un caudal de 30 ml/min. durante 10 minutos mantenido por 15 minutos . El material deseado era de base libre (DCM/bicarb) , secado con sulfato de magnesio, decantado, y evaporado al estado seco para dar 30 mg (rendimiento de 48%) de (5- (1- (lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -4-metoxi-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un Sólido amarillo. XH NMR (500 MHz , CD3OD) d ppm 1.49 - 1.59 (m, 2 H) , 1.76 - 1.85 (m, 2 H) , 2.25 (br. s., 3 H) , 2.90 (s, 3 H) , 3.99 - 4.06 (m, 3 H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.16 - 7.28 (m, 3 H) , 7.38 - 7.52 (m, 2 H) , 7.81 - 7.92 (m, 3 H) ( 8.20 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.69 (s, 1 H) . rt de LC S = 2.325 min., m/z 608.3 (M + H) . rt de HPLC = 6.626 min. (Sunfire C18) , pureza de 96.5% y 10.973 min. (Gemini C18) , pureza de 99.5%. Los datos de LC/MS fueron obtenidos en un LC analítico Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3µp? C18, de 2 x 50 · mm, con un gradiente de 0-100 %B (B = acetonitrilo grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 10%), (A= agua grado HPLC al 90%/ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo grado HPLC al 10%), en 4 minutos mantenida 1 minuto a una velocidad de 0.8 ml/minuto. La pureza de HPLC fue determinada usando un LC analítico Shimadzu a 254 nm y 256 nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 µp de 4.6 x 150 mm empleando agua/acetonitrilo/ácido trif luoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% B (B = acetonitrilo grado HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1% /acetonitrilo grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenida a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza de HPLC después fue confirmada con un sistema de solvente ortogonal y una columna usando un LC analítico Shimadzu con una columna Phenomenex Gemini C18 3.0 im de .6 x 150 mm empleando agua/metanol/bicarbonato de amonio 10 mM con un gradiente de 10-100% B (B = metanol grado HPLC al 95%/bicarbonato de amonio 10 mM/agua grado HPLC al 5%) , (A = agua grado HPLC al 95%/ bicarbonato de amonio 10 mM/metanol grado HPLC al 5%) , en 10 minutos con 10 minutos mantenidos a una velocidad de 1 ml/minuto. 5- (5- (1- (IH-imidazo [4., 5-c]piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4 -fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metÍlbenzofuran-3-carboxamida . Sólido amarillo, rendimiento de 28%. H NMR (400 MHz, CD30D) d ppm 1.50 - 1.58 (m, 2 H) , 1.74 - 1.81 (m, 2H) , 2.24 (s, 3 ^?) , 2.88 - 2.93 (m, 3 H) , 7.19 - 7.30 (m, 3 H) , 7.43 (d, ' J=8.03 Hz, 1 H) , 7.46 - 7.53 (m, 2 H) , 7.83 (d, J=2.01 Hz, 1 H) , 7.86 - 7.98 (m, 5 H) , 8.20 (d, J=5.77 Hz, 1 H) , 8.68 (d, J=0.75 Hz, 1 H) . (Inyección 1) rt de LCMS = 2.96 min., m/z 578.2 (M + H) , m/z 576.3 (M-H) . (Inyección 2) rt de LCMS = 3.80 min., m/z 578.2 (M + H) , /z 576.3 (M-H) . Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 µp?; Fase móvil A: acetonitrilo : agua 5:95: con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo : agua 95:5: con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 40°C; Gradiente: 0.5 min mantenido en 0%B, 0-100% B durante 4 minutos, después 0.5 min mantenidos en B 100%; Flujo: 1 ml/min. Condiciones de inyección 2: Columna: aters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 µ??; Fase móvil A: metanol ragua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: metanol-agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 40°C; Gradiente: 0.5 minutos mantenidos en 0%B, 0-100% B durante 4 min, después 0.5 min mantenidos en B 100%; Flujo: 0.5 ml/min. rt de HPLC = 6.435 min. (Sunfire C18), pureza de 94.5% y 10.733 min. (Gemini C18) , pureza de 96.6%. 5- (5- (1- (lH-i idazo [4, 5-c]piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxa ida . Sólido amarillo, rendimiento de 35%. XH NMR (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.49 - 1.57 (m, 2 H) , 1.73 - 1.82 (m, 2 H) , 2.15 (s, 3 H) , 2.90 (s, 3 H) , 7.19 - 7.31 (m, 3. H) , 7.45 (dd, J=5.77, 0.50 Hz, 1 H) , 7.50 (d, J=8.53 Hz , 1 H) , 7.66' - 7.72 (m, 2 H) , 7.85 - 7.97 (m, 4 H) , 8.18 (d, J=5.52 Hz, 1 H) , 8.66 (d, J=0.50 Hz, 1 H) . (Inyección 1) rt de LCMS = 2.64 min., m/z 598.2 (M + H) , m/z 596.2 (M-H) . (Inyección 2) rt de LCMS = 3.89 min., m/z 598.2 (M + H) , m/z 596.2 (M-H). Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 µ??; Fase móvil A: acetonitrilo : agua 5:95: con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo: agua 95:5: con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 40°C; Gradiente-: 0.5 min mantenido en 0%B, 0-100% B durante 4 minutos, después 0.5 min mantenidos en B 100%; Flujo: 1 ml/min. Condiciones de inyección 2 : Columna: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 pm; Fase móvil A: metanol:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: metanol-agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 40°C; Gradiente: 0.5 minutos mantenidos en 0%B, 0-100% B durante 4 min, después ,0.5 min mantenidos en B 100%; Flujo: 0.5 ml/min. rt de HPLC = 6.666 min. (Sunfire C18), pureza de 94.4% y 11.359 min. (Gemini C18) , pureza de 95.1%.

Será evidente para la persona experimentada en la técnica que la presente descripción no está limitada a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede ser incorporada a otras formas específicas sin salir de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto se desea que los ejemplos sean considerados en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, la referencia se hace a las reivindicaciones anexas, más que a los ejemplos anteriores, y todos los cambios que vienen dentro del significado y el intervalo de la equivalencia de las reivindicaciones son por lo tanto previstas para ser abarcadas en la misma.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como . antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque R1 es fenilo substituido con 1 CON(Rs) (R6) ; y en donde el fenilo también es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo , alcoxialquilo, (carboxi) alquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi , alcoxialquiloxi , benciloxi, (CO (R7) (R8) ) alquiloxi , tetrahidropiraniloxi , carboxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, (carboxi) alquenilo, (alcoxicarbonil) alquenilo, alquilcarboxamido, alcoxicarboxamido, alquilsulfamido, (alquilsulfamido) alquilo, Ar2, y S02N(R7) (R8) ; y en donde el fenilo también es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo; nitro; alquilo; cicloalquilo; haloalquilo; aminoalquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxi; alcoxi; 0(R9); cicloalcoxi; amino; alquilamino ; dialquilamino ; alquilcarboxamido; alcoxicarboxamido; alcoxialquilcarboxamido; furanilo, tienilo, pirazolilo substituido con 0-2 sustituyentes de alquilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes de halo, ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi , . araino, o alquilaminocarbonilo; pirimidinilo ; pirimidinadionilo; aminopirimidinilo; indolilo; isoquinolinilo ; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, . carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboxamido, carboxialquenilo, y fenilo; R2 es hidrógeno, halo, nitro, amino, fenilo, o (R10) (R"-)N; R3 es ciano, alcoxicarbonilo, (cicloalquil) oxicarbonilo, (alquilsulfonil) artiinocarbonilo, CON (R12 ) (R13) , (R12) (R13) NCONH, triazolilo, tiazolilo, o tétrazolilo; R4 es fenilo substituido con 0-2 sustituyentes de halo, alcoxi, fenoxi, o halofenoxi; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo , o bencilo; R8 es hidrógeno o alquilo; o R7 y R8 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R9 es haloalquilo, cianoalquilo, (cicloalquil) alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R16) alquilo, (Ar3) alquilo, alquinilo, o aminocicloalquilo; R10 es hidrógeno, alquilo, o alquilsulfonilo ; R11 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o alquilsulfonilo; R12 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; R13 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; o R12.y R13 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R14 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R15 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R14 y R15 tomados juntos son etileno, propileno, butileno, pentileno, o hexileno; R16 es CONH2, H2NCONH, dibencilamino, ftalimido, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo en donde azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo son substituidos con 0-3 sustituyentes de alquilo o alcoxicarbonilo; R17 es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; R18 es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo , benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo, y es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, y alcoxifenilo; Ar2 es fenilo, bifenilo, o piridinilo y es sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, y carboxi ; y Ar3 es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,¦ piridinilo, indolilo, o fenilo y es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, y alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógenno o halo y R17 es hidrógeno, y R18 es hidrógeno.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es fenilo substituido con 1 C0N(R5) (R6) y 0-2 sustituyentes de halo, alquilo, alcoxi, o (CON(R7) (R8) )alquiloxi; R2 es hidrógeno o halo; R3 es CON(R12) (R13) ; R4 es fenilo substituido con 0-2 sustituyentes de halo; R6 es R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; R13 es hidrógeno o alquilo; R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno o alquilo; o R14 y R15 tomados juntos son etileno; y Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo , benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es fenilo substituido con 1C0N(R5) (R6) y 1-2 sustituyentes de fluoro, metilo, metoxi, o (CONH2) CH20; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 es CON(R12) (R13) ; R4 es fenilo substituido con 1 sustituyente de fluoro; R5 es *-^·?G? . R6 es hidrógeno; R12 es metilo; R13 es hidrógeno; R14 es metilo, R15 es hidrógeno; o R14 y R15 tomados juntos son etileno; y Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es fenilo substituido con 1 CON(R5) (R6) y 1-2 sustituyentes de fluoro, metilo, o metoxi; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 es CON (R12) (R13) ; R4 es R * R Ar,1 · -fluorofenilo; R5 es- R6 es hidrógeno; R12 es metilo; R13 es hidrógeno; o R14 y R15 tomados juntos son etileno; y Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo , azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo substituido con 1 sustituyente ' CON(R5) (R6) y también sustituido con 0-2 sustituyentes de halo, alquilo, o alcoxi .

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R5 es r1" Y R15 tomados juntos son etileno.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naf iridinilo, y es sustituido con 0-2 sustituyebte seleccionados de halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialqüilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, y alcoxifenilo .

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo .

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo substituido con 1 CON(Rs) (R6) ; y en donde el fenilo también es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialqüilo, (carboxi) alquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi , alcoxialquiloxi, ' benciloxi, (CO (R7) (R8) ) alquiloxi , tetrahidropiraniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, (carboxi) alquenilo, (alcoxicarbonil) alquenilo, alquilcarboxamido, alcoxicarboxamido, alquilsulfamido, (alquilsulfamido) alquilo , Ar2, y S02N(R7) (R8) ; y en donde el fenilo también es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo; nitro; alquilo; cicloalquilo; haloalquilo; aminoalquilo; hidroxialquilo; alcoxialqüilo; hidroxi; alcoxi; 0(R9); cicloalcoxi ; amino; alquilamino; dialquilamino ; alquilcarboxamido; alcoxicarboxamido; alcoxialquilcarboxamido; furanilo, tienilo, pirazolilo sustituido con 0-2 sustituyentes de alquilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes de halo', ciano, alquilo, hidroxi , alcoxi, amino, o alquilaminocarbonilo ; pirimidinilo ,-pirimidinadionilo; aminopirimidinilo; indolilo; isoquinolinilo; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, carboxi, alcoxicarbonilo , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , alquilcarboxamido, carboxialquenilo, y fenilo; R2 es hidrógeno, halo, o (R10) (RU)N; R3 es ciano, alcoxicarbonilo, (cicloalquil) oxicarbonilo, (alquilsulfonil) aminocarbonilo, GONfR12) (R13) , (R12) (R13) NCONH, triazolilo, tiazolilo, o tetrazolilo; R4 es fenilo sustituido con 0-2 halo, alcoxi, fenoxi, o halofenoxi; " R15 R * 15 5 es ,XAri *X^Ar1 ó vJ ^ R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o bencilo; R8 es hidrógeno o alquilo; o R7 y R8 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R9 es haloalquilo, cianoalquilo, (cicloalquil) alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo , aminoalquilo, (R16) alquilo , (Ar3) alquilo, alquinilo, o aminocicloalquilo; R10 es alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo ; R13 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; o R12 y R13 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R14 es hidrógeno, . alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R15 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R14 y R15 tomados juntos es etileno, propileno, butileno, pentileno, o hexileno; R16 es CONH2, H2NCONH, dibencilamino, ftalimido, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo en donde el azetidinilo, pirrolidinil, piperidinil, piperazinilo, o morfolinilo es substituido con 0-3 sustituyentes de alquilo o alcoxicarbonilo; R17 es hidrógeno, fluoro, o cloro; R18 es hidrógeno, fluoro, o cloro; Ar1 es , azaindolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, piridopirimidinilo o naftiridinilo, y es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amin'o, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, y alcoxifenilo ; Ar2 es fenilo, bifenilo, o piridinilo y es substituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, y carboxi; y Ar3 es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, indolilo, o fenilo y es sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, y alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R17 y R18 son hidrógeno.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de 5- (5- (1- (1, 8-naftiridin-2 - il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida ; 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin-2 -il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -2- (4 - fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 5- (5- (1- (1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluoro fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 5- (5- (1- (lH-pirrolo [3, 2 -c] iridin-4-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 5- (5- (1- (??-pirrolo [3 , 2-c] piridin-5-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 5- (5- (1- (1, 6-naftiridin-2 -il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida ; 5- (5- (1- (1, 5-naftiridin-2 -il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -2- (4 - fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida ; 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin-2 -il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluoro fenil) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida; 5- (5- (1- (1, 6-naftiridin-2 - il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluoro fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida; 5- (5- (1- (1, 5-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4-f luoro-2- (4-fluoro fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida ,- 5- (5- (1- (1, 8-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4 - fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin- 2- il) ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 5- (5- (1- (1, 6-naf iridin- 2- il) ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4 - fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 5- (5- (1- (1, 5-naftiridin- 2- il) ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4 - fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 5- (5- (1- (1, 6-naftiridin-2 -il) ciclopropilcarbamoil) -4-metoxi-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -4-metoxi-2-metilfenil) -4-f luorq-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 5- (5- (1- (1, 7-naftiridin- 2- il) ciclopropilcarbamoil) -2- (2-amino-2 -oxoetoxi) -4-metoxi fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1-(pirido [4 , 3-d] irimidin-2-il) ciclo-propilcarbamóil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida; 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1-(pirido [3 , 4-d] pirimidin-2-il) ciclopropilcarbaraoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida; 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1-(oxazolo [4 , 5-c] iridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida ; 4-fluoro-5- (3-fluoro-2-metil-5- (1- (oxazolo [4,5-c] piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 4- fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (oxazolo [4, 5-c] iridin-2-il) ciclopropil carbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (oxazolo[4, 5-c] piridin-2-il) ciclopropil carbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida; 5- (3-fluoro-2-metil-5- (1- (oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida,- 2- (4 -fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (oxazolo [4,5-c] piridin-2-il) ciclopropil carbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (oxazolo [5, 4-c] iridin-2-il) ciclopropil carbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- ( (5' ) -1- (oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) etil carbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- ( (R) -1-(oxazolo [4 , 5-c] iridin-2-il) etil carbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida ; 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- ( (5) -1-(oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) etil carbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida; 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- ( (R) -1- (oxazolo [4 , 5-c] piridin-2-il) etil carbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida; 4-fluoro-5- (3-fluoro-2-metil-5- ( (5) -1- (oxazolo [4 , 5 -c] piridin-2-il) etilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida ;; 4- fluoro-5- (3-fluoro-2-metil-5 - ( (R) -1- (oxazolo [4,5-c] iridin-2-il) etilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida; 5- (5- (1- (7H-imidazo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -4-metoxi-2-metilfenil) -4-fluoro-2- ( 4 - fluorofenil ) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida ; 5- (5- (1- (7H-imidazo [4 , 5-c] iridin-2-il ) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida; y 5- (5- (1- (7H-imidazo [4 , 5-c] piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -4-fluoro-2-(4 - fluorofenil) -N-me ilbenzofuran-3 -carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar infección de hepatitis C.