JP2013522224A - C型肝炎の処置のための化合物 - Google Patents
C型肝炎の処置のための化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013522224A JP2013522224A JP2012557233A JP2012557233A JP2013522224A JP 2013522224 A JP2013522224 A JP 2013522224A JP 2012557233 A JP2012557233 A JP 2012557233A JP 2012557233 A JP2012557233 A JP 2012557233A JP 2013522224 A JP2013522224 A JP 2013522224A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- fluoro
- carboxamide
- hydrogen
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c1c(*)[o]c2c1cccc2 Chemical compound *c1c(*)[o]c2c1cccc2 0.000 description 2
- CUQNSKQMVYZKSM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC1(CC1)c1nc2cnccc2cc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1(CC1)c1nc2cnccc2cc1)=O CUQNSKQMVYZKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDFFNLBFGSOLB-INIZCTEOSA-N C[C@@H](c1nc2cnccc2[o]1)NC(c1cc(F)c(C)c(-c2ccc3[o]c(-c(cc4)ccc4F)c(C(NC)=O)c3c2F)c1)=O Chemical compound C[C@@H](c1nc2cnccc2[o]1)NC(c1cc(F)c(C)c(-c2ccc3[o]c(-c(cc4)ccc4F)c(C(NC)=O)c3c2F)c1)=O ITDFFNLBFGSOLB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KNLCTEWBGBFEBH-UHFFFAOYSA-N Cc(c(-c(c([F]N1)c23)ccc2[o]c(-c(cc2)ccc2F)c3C1=O)c1)ccc1C(NC1(CC1)c1nc(cncc2)c2cn1)=O Chemical compound Cc(c(-c(c([F]N1)c23)ccc2[o]c(-c(cc2)ccc2F)c3C1=O)c1)ccc1C(NC1(CC1)c1nc(cncc2)c2cn1)=O KNLCTEWBGBFEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSHUKMFQVUCOK-UHFFFAOYSA-N Cc(c(-c(ccc1c2c3c(-c(cc4)ccc4F)[o]1)c2[F]NC3=O)c1)ccc1C(NC1(CC1)c1nc2cccnc2cc1)=O Chemical compound Cc(c(-c(ccc1c2c3c(-c(cc4)ccc4F)[o]1)c2[F]NC3=O)c1)ccc1C(NC1(CC1)c1nc2cccnc2cc1)=O LKSHUKMFQVUCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USBRCLRFNGONSW-UHFFFAOYSA-N Cc(c(-c1ccc2[o]c(-c(cc3)ccc3F)c(C(NC)=O)c2c1)c1)cc(OC)c1C(NC1(CC1)c1nc2cnccc2[o]1)=O Chemical compound Cc(c(-c1ccc2[o]c(-c(cc3)ccc3F)c(C(NC)=O)c2c1)c1)cc(OC)c1C(NC1(CC1)c1nc2cnccc2[o]1)=O USBRCLRFNGONSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVREUFXIOICQE-UHFFFAOYSA-N Cc(c(-c1ccc2[o]c(-c(cc3)ccc3F)c(C(NC)=O)c2c1F)c1)ccc1C(NC1(CC1)c1nc2cnccc2[o]1)=O Chemical compound Cc(c(-c1ccc2[o]c(-c(cc3)ccc3F)c(C(NC)=O)c2c1F)c1)ccc1C(NC1(CC1)c1nc2cnccc2[o]1)=O SCVREUFXIOICQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHFFOXJYREUSO-UHFFFAOYSA-N NC1(CC1)c1nc2cnccc2cc1 Chemical compound NC1(CC1)c1nc2cnccc2cc1 RSHFFOXJYREUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2010年3月11日に出願された米国仮特許出願第61/312,768号の利益を主張する。
本発明は概して、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した者の処置に有用である、式Iの新規化合物およびその塩に関する。本発明はまた、これら化合物を用いた組成物および方法にも関する。
本発明の一態様は、式I:
R2は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、フェニル、または(R10)(R11)Nであり;
R3は、シアノ、アルコキシカルボニル、(シクロアルキル)オキシカルボニル、(アルキルスルホニル)アミノカルボニル、CON(R12)(R13)、(R12)(R13)NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり;
R4は、0〜2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルであり;
R5は、
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり;
R7は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはベンジルであって;
R8は、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R9は、ハロアルキル、シアノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(R16)アルキル、(Ar3)アルキル、アルキニル、またはアミノシクロアルキルであり;
R10は、水素、アルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R11は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R12は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであって;
R13は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;あるいは、
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであって;
R15は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
R14およびR15は、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり;
R16は、CONH2、H2NCONH、ジベンジルアミノ、フタルイミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ここで、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルは、0〜3個のアルキルもしくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており;
R17は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
R18は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
Ar1は、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2は、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはカルボキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
Ar3は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、インドリル、またはフェニルであって、これらは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、もしくはアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されている]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R1が、1個のCON(R5)(R6)および1個のアルキル置換基で置換されたフェニルであり;
R2が、水素またはハロであり;
R3が、CON(R12)(R13)であり;
R4が、0〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5が、
R6が、水素であり;
R12が、アルキルであり;
R13が、水素であり;
R14およびR15が、一緒になって、エチレンであり;そして、
Ar1が、アザインドリルまたはナフチリジニルである]
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R1が、1個のCON(R5)(R6)および0〜2個のハロ、アルキル、アルコキシ、もしくは(CON(R7)(R8))アルキルオキシ置換基で置換されたフェニルであり;
R2が、水素またはハロであり;
R3が、CON(R12)(R13)であり;
R4が、0〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5が、
R6が、水素であり;
R7が、水素またはアルキルであり;
R8が、水素またはアルキルであり;
R12が、水素またはアルキルであり;
R13が、水素またはアルキルであり;
R14が、水素またはアルキルであって;
R15が、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R14およびR15が、一緒になって、エチレンであり;そして、
Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルである、
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
該化合物は、以下に記載のものを含む、当分野で公知の方法によって製造されうる。いくつかの試薬および中間体が当分野においては公知である。他の試薬および中間体を、市販の物質を用いて当分野で公知の方法により製造することができる。該化合物の合成を説明するために用いる変数(例えば、番号が付けられた「R」置換基)は、製造方法を例示することのみを意図し、特許請求の範囲または本明細書の他の項で用いられる変数と混同されない。以下の方法は例示目的であり、本発明の範囲を制限するものではない。スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。
スキーム1
該化合物は、以下のHCV RdRpアッセイにおいて決定されるように、HCV NS5Bに対する活性を示した。
HCV(遺伝子型1b)のNS5Bタンパク質をコードするcDNAをpET21a発現ベクターにクローニングした。該タンパク質を18個のアミノ酸のC-末端切断で発現させ、溶解性を増強した。大腸菌コンピテント細胞株BL21(DE3)を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600 nmで吸光度2.0になるまで、37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃まで冷却し、1 mM IPTGで誘導した。新鮮なアンピシリンを最終濃度50 μg/mlまで添加し、該細胞を終夜20℃で増殖させた。
HCV RdRp 遺伝子型1bアッセイを、96ウェルプレート(Costar 3912)において、最終量60 mlで行った。アッセイバッファーは、20 mM Hepes, pH 7.5、2.5 mM KCl、2.5 mM MgCl2、1 mM DTT、1.6 U RNAseインヒビター(Promega N2515)、0.1 mg/ml BSA(Promega R3961)、および2%グリセロールから成る。全ての化合物をDMSO中に連続的に希釈(3倍)し、アッセイにおけるDMSOの最終濃度が2%であるように、水にさらに希釈した。HCV RdRp 遺伝子型1b酵素は最終濃度28 nMで用いた。ポリA鋳型は6 nMで用い、ビオチン標識オリゴ-dT12プライマーは180 nM最終濃度で用いた。鋳型は商業的に入手した(Amersham 27-4110)。ビオチン標識プライマーはSigma Genosysにより調製された。3H-UTPは0.6 mCi(0.29 mM 総UTP)で用いた。酵素の添加により反応を開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ(4 mg/ml, Amersham RPNQ 0007)を含有する50 mM EDTAを25 ml添加することにより停止させた。室温で>1時間インキュベートした後、プレートをPackard Top Count NXTで測定した。
修飾酵素アッセイを、以下の点を除いて、原則的に標準的な酵素アッセイの記載の通り実施した:ビオチン標識オリゴdT12プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混合し、室温で1時間インキュベートすることにより、ストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズ上に予め結合させた。未結合のプライマーを遠心分離して除去した。プライマー-結合ビーズを20 mM Hepesバッファー, pH 7.5に再懸濁させ、最終濃度20 nMのプライマーおよび0.67 mg/mlのビーズでアッセイに用いた。アッセイにおける添加順序:酵素(14 nM)を希釈した化合物に添加し、続いて、鋳型の混合物(0.2 nM)、3H-UTP(0.6 mCi, 0.29 mM)、およびプライマー-結合ビーズを添加して反応を開始し;最後に濃縮物を得た。反応は、30℃で4時間行った。
96-ウェル細胞培養プレートを用いて、HCV FRETスクリーニングアッセイを実施した。FRETペプチド(Anaspec, Inc.)(Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67)は、該ペプチドの一方の端付近に蛍光ドナー, EDANSを有し、他方の端付近にアクセプター, DABCYLを有する。ペプチドの蛍光発光はドナーおよびアクセプター間の分子間共鳴エネルギー移動(RET)によりクエンチされるが、NS3プロテアーゼがペプチドを開裂すると、該生成物がRETクエンチから解除され、ドナーの蛍光発光が明らかになる。該アッセイ試薬は以下のとおり調製した:5X cell Luciferase cell culture lysis reagent(Promega製)(#E153A)をdH2Oで1Xまで希釈し、NaClを150 mM最終まで添加し、該FRETペプチドを2 mM原液から20 μM最終まで希釈した。
上記(FRETアッセイの準備)の試験化合物の添加後、様々な時点で、該プレートを取り出し、細胞毒性の測定として、アラマーブルー溶液(Alamar blue solution)(Trek Diagnostics, #00-100)を各ウェルに添加した。Cytoflour 4000装置(PE Biosystems)における測定後、プレートを、PBSですすぎ、次いで、30 μlの上記(FRETアッセイの準備)のFRETペプチドアッセイ試薬をウェルごとに添加することにより、FRETアッセイに用いた。その後、該プレートを、340励起/490発光、20サイクルの自動モードにセットされたCytoflour 4000装置に設置し、キネティックモード(kinetic mode)で測定した。通常、測定後のエンドポイント分析によるシグナル対ノイズは、少なくとも3倍であった。別法として、アラマーブルー測定後に、プレートをPBSですすぎ、フェノールレッドを含まない50 μlのDMEM(高グルコース)を添加した後、プレートをPromega Dual-Glo Luciferase Assay Systemによるルシフェラーゼアッセイに用いた。
HCVレプリコンルシフェラーゼアッセイを、HCVウイルス複製における本発明に記載の化合物の阻害効果をモニターするために開発した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Kriegerらによって最初に記載された(Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001))。HCVレプリコンを恒常的に発現するHUH-7細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)(Sigma)および1 mg/ml G418(Gibco-BRL)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco-BRL)中で増殖させた。化合物を、20ポイント滴定用に、DMSO中で3倍に連続希釈し、次いで、無菌の384-ウェル tissue-culture treated plates(Corning cat # 3571)に移した。次いで50 μlの細胞を、4%FCS(最終DMSO濃度 0.5%)を含有するDMEM中に3.0 x 103細胞/ウェルの密度で、プレートに播種した。37℃で3日間インキュベートした後、細胞を、基質としてEnduRen(Promega cat #E6485)を用いて、ウミシイタケルシフェラーゼ活性について分析した。該EnduRen基質をDMEM中に希釈し、次いでプレートに、7.5 μMの最終濃度まで添加した。該プレートを37℃で2時間インキュベートした後、直ちに、発光プログラム(luminescence program)を用いてViewluxイメージャー(PerkinElmer)により、30秒間測定した。化合物の細胞毒性を評価するために、Cell Titer-Blue(Promega, cat # G8082)を用いてEnduRen-含有プレートを多重化することによってCC50値を得た。3 μlのCell-Titer Blueを各ウェルに加えて、37℃で8時間インキュべートした。各ウェルからの蛍光シグナルを、Viewluxイメージャーを用いて、励起波長525/10 nmおよび発光波長598/10 nmで測定した。
表 1
データが入力されていない場合、以下のキーを用いる: A 0.002以下から0.25 μM; B >0.25 μM − <1.0 μM; C 1.0 μM − 10.0 μM; D >0.67 μM (しかし、正確な値は決定しなかった); E >10.0 μM; F >0.4 μM; (しかし、正確な値は決定しなかった); G > 1.39 μM (しかし、正確な値は決定しなかった); H >0.62 μM (しかし、正確な値は決定しなかった); I >4 μM (しかし、正確な値は決定しなかった); J>3.7 μM (しかし、正確な値は決定しなかった); K >1.23 μM (しかし、正確な値は決定しなかった); L >4.17 μM (しかし、正確な値は決定しなかった); M > 0.5 μM (しかし、正確な値は決定しなかった).
該化合物は、HCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染症の処置に有用であり得る。従って、本発明の別の態様は、化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物である。
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 白色の固形物, 58.7%収率. LCMS m/z 245.2 (M + H), 保持時間 = 1.768分, 100% 純度. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 0.94 (m, 2 H), 1.09 - 1.24 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 3.06 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 7.55 (br. s., 1 H).
白色の固形物, 91%収率, 90% 純度. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (q, J=4.10 Hz, 2 H), 1.29 (q, J=4.10 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 7.73 (br. s., 1 H).
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 白色の固形物, 47.2%収率. LCMS 保持時間 = 1.573分, m/z 286.2 (M+H), 100% 純度. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 - 1.47 (m, 2 H), 1.56 (s, 9 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=8.03, 4.52 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 9.01 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H).
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 白色の固形物, 97%収率. LCMS 保持時間 = 0.435分, m/z 186.1 (M+H), 99.4% 純度. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (d, J=2.51 Hz, 4 H), 7.76 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=8.28, 5.52 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 9.35 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H), 9.41 (dd, 1 H).
1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, HClを、同様の方法で合成した。
1ドラムのバイアルに、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.065 mL, 0.375 mmol)3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(30.3 mg, 0.075 mmol)/DMF(1 mL)、1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, HCl(31.1 mg, 0.113 mmol)、そして最後に、HATU(2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(114 mg, 0.300 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、黄褐色の混合液を室温で終夜振盪させた。該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%水/90%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸であった)を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 19 x 150mmカラムで、22分にわたる20-100%Bのグラジエントおよび流速 25 mL/分ならびに8分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、45.0mg(87%収率)の5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, TFAを黄褐色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Xbridge Phenyl C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.44 (q, J=4.18 Hz, 2 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=8.03, 4.52 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 2 H), 8.07 - 8.14 (m, 2 H), 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.04 (dd, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.430分, m/z 571.3 (M + H), 98.3% 純度. HPLC (Sunfire C18) 保持時間 = 6.931分, 99.4% 純度および (XBridge Phenyl C18) 保持時間 = 11.521分, 100% 純度.
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを、同様の方法で製造した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.51 - 1.59 (m, 2 H), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 8.03 - 8.17 (m, 3 H), 8.28 (br. s., 1 H), 8.40 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 8.63 (br. s., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.603分, m/z 571.3 (M + H), 98.4% 純度. HPLC 保持時間 = 7.121分 (Sunfire C18), 99.3% 純度および11.708分 (XBridge Phenyl C18), 95.9% 純度.
25mL RBFに、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.042 mL, 0.243 mmol)とともに3-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(20.5 mg, 0.049 mmol)/DMF(1 mL)、1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, HCl(20.17 mg, 0.073 mmol)、そして最後に、5当量のHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(74.0 mg, 0.195 mmol)を加えた。該フラスコをセプタム(septa)で密閉し、窒素下に設置し、該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%トリフルオロ酢酸であった)を用いて、Phenomenex Luna 10μm C18 30 x 100mm カラムで、12分にわたる40-100%Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに13分のホールド、にて精製した。溶媒を除去して、33.3mg(96%収率)の5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, TFAを黄色の粉末として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度を、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Xbridge Phenyl C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.40 - 1.49 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.88 (m, 3 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.37 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=8.03, 4.52 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.85 - 7.97 (m, 2 H), 8.03 - 8.09 (m, 2 H), 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.33 - 8.39 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.05 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.475分, m/z 589.3 (M+H), 95.7% 純度. HPLC 保持時間 = 6.728分 (Sunfire C18), 100% 純度および 11.261分, (XBridge C18), 99.0% 純度.
この実施例は、3-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸と1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンアミン(Ti(OiPr)4/EtMgBr/BF3OEt2を用いた反応により1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリルから得た)とのカップリングから製造した。以下の分離メソッドを用いて島津-VP プレパラティブ逆相HPLCにより精製を行った: 溶媒A = 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 溶媒B = 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA, 開始%B = 10, 最終%B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Sunfire Prep C18 19 x 100 5um, フラクション収集: 7.86 - 8.40分 (220 nmにてUV検出)。得られた物質をプレパラティブTLC(500 um x 20 x 20 cm プレート, 10% MeOH/CH2Cl2)によりさらに精製した。 分析TLC Rf = 0.30 (10% MeOH/CH2Cl2). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J = 5.80, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.93, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.55, 1H), 7.46 (d, J = 8.24, 1H), 7.37 (d, J = 3.36, 2H), 7.31 - 7.27 (重なりのm, 3H), 6.93 (d, J = 3.05, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.47 (m, 2H). LC/MSは、島津-VP装置(220 nmにてUV検出)およびWaters Micromassを用いて、実施した。 HPLC メソッド: 溶媒A = 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 溶媒B = 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA, 開始%B = 0, 最終%B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: Phenomenex-Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 577.25, HPLC 保持時間 = 1.427分. 分析HPLCは、島津-VP装置(220 nmおよび254 nmにてUV検出)を用いることにより実施した。 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA, 溶媒B = 95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA, 開始%B = 20, 最終%B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.06分; カラム: Xbridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.78分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5%MeOH-95%H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95%MeOH-5%H2O-10 mM NH4HCO3, 開始%B = 50, 最終%B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Xbridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 10.20分.
この実施例は、3-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸と1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロプロパンアミン(Ti(OiPr)4/EtMgBr/BF3OEt2を用いた反応により1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルから得た)とのカップリングから製造した。以下の分離メソッドを用いて島津-VP プレパラティブ逆相HPLCにより精製を行った: 溶媒A = 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 溶媒B = 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA, 開始%B = 10, 最終%B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Sunfire Prep C18 19 x 100 5um, フラクション収集: 7.86 - 8.38分 (220 nmにてUV検出). 得られた物質をプレパラティブTLC(500 um x 20 x 20 cm プレート, 5% MeOH/CH2Cl2)によりさらに精製した。 分析TLC Rf = 0.30 (5% MeOH/CH2Cl2). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.96 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 7.93, 2.14, 1H), 7.83 (d, J = 1.83, 1H), 7.72 (dd, J = 8.55, 0.92, 1H), 7.54 (d, J = 8.55, 1H), 7.51 (d, J = 3.36, 1H), 7.48 (d, J = 7.93, 1H), 7.34 - 7.27 (重なりのm, 4H), 6.55 (dd, J = 3.36, 0.92, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). LC/MSは、島津-VP装置(220 nmにてUV検出)およびWaters Micromassを用いて、実施した。 HPLC メソッド: 溶媒A = 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 溶媒B = 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA, 開始%B = 0, 最終%B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: Phenomenex-Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 577.19, HPLC 保持時間 = 1.433分. 分析HPLCは、島津-VP装置(220 nmおよび254 nmにてUV検出)を用いることにより実施した。 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA, 溶媒B = 95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA, 開始%B = 20, 最終%B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.74分; カラム: Xbridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.42分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5%MeOH-95%H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95%MeOH-5%H2O-10 mM NH4HCO3, 開始%B = 50, 最終%B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Xbridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.87分.
薄黄色の固形物, 59.4%収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (br. s., 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.53 (m, 7 H), 1.87 (m, 2 H), 7.85 (m, 2 H), 8.46 (d, J=9 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=6 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H). LCMS 保持時間 (rt) = 2.415分, m/z 286.2 (M+H) & m/z 284.3 (M-H). HPLC 保持時間 = 5.126分 (Sunfire C18), 100% 純度および10.336分 (Gemini C18), 100% 純度. LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/10mM 酢酸アンモニウム/10%HPLCグレードの水), (A = 90%HPLCグレードの水/10mM 酢酸アンモニウム/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
250mL RBFに、窒素雰囲気下において、ヒューニッヒ塩基(1.2mL, 6.75 mmol)とともに、30mLのDCM中のtert-ブチル 1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート(770.5 mg, 2.70 mmol)を加えた。該混合液を氷浴において0℃まで冷却した。該冷たい混合液にTMS-トリフレート(975 μl, 5.40 mmol)を滴下し、該混合液を1時間撹拌した後、室温に到達させた。該混合液を0℃まで再冷却し、該反応液を30mLの飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。該混合液を75mLのジエチルエーテルで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、乾固するまでエバポレートした。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%TFA(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。黄色の固形物, 75%収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 7.78 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 0.415分, m/z 186.1 (M + H), 98.2%純度.
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのメタノール/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水), (A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)を用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いて、決定した。黄色の固形物, 71%収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.39 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 7.78 (ddd, J=8.78, 2.13, 1.88 Hz, 2 H), 8.36 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 8.91 (dd, J=4.27, 1.51 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.868分, m/z 286.2 (M+H). HPLC 保持時間 = 10.316分 (Gemini C18), 98.7%純度.
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 黄褐色の固形物, 67%収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.39 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 7.78 (ddd, J=8.78, 2.13, 1.88 Hz, 2 H), 8.36 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 8.91 (dd, J=4.27, 1.51 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 0.505分, m/z 186.1(M + H), 99.1%純度.
マイクロ波バイアルに、4-アミノニコチンアルデヒド(500mg, 4.09 mmol)、tert-ブチル 1-カルバムイミドイルシクロプロピルカルバメート, HCl(965 mg, 4.09 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.426 mL, 8.19 mmol)および15mLのエタノールを加えた。該容器を密閉し、該混合液をマイクロ波加熱(110℃)で8時間処理した。該粗反応混合液を、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)を用いて、Phenomenex Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、8分にわたる0-100%Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに4分のホールドにて、精製した。溶媒をエバポレートした後、837mg(64%収率)のtert-ブチル 1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバメートを、黄褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (br. s., 1 H), 1.45 (m, 2 H), 1.51 (br. s., 8 H), 1.82 (m, 2 H), 7.78 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.560分, m/z 287.31 (M + H), 97.1% 純度. HPLC 保持時間 = 3.968分 (Sunfire C18), 99.3% 純度および9.326分 (Gemini C18), 97.5% 純度. LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+/-)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3mm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/10mM 酢酸アンモニウム/5%HPLCグレードの水), (A = 95%HPLCグレードの水/10mM 酢酸アンモニウム/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
黄褐色の固形物, 61%収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (br. s., 1 H), 1.49 (m, 2 H), 1.55 (br. s., 8 H), 1.85 (m, 2 H), 8.00 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.332分, m/z 287.3 (M + H), 94.8% 純度.
窒素雰囲気下において、0℃にて25mL RBFに、tert-ブチル 1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート(60 mg, 0.210 mmol)、ジオキサン(5 mL)、およびジオキサン中の塩酸(0.524 mL, 2.095 mmol)の4M溶液を加えた。該溶液を、0℃で5分間撹拌した後、室温まで昇温させ、3時間撹拌した。揮発性物質を減圧(en vacuo)除去して、54mg(98%収率)の1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HClを薄黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LCMS (ESI+/-)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 酢酸アンモニウム/5%HPLCグレードの水), (A = 95%HPLCグレードの水/10mM 酢酸アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび1分のホールド。 LCMS 保持時間 = 1.911分, m/z 187.1 (M + H), 90% 純度.
窒素雰囲気下において、0℃にて25mL RBFに、tert-ブチル 1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート(60 mg, 0.210 mmol)、ジオキサン(5 mL)、およびジオキサン中の塩酸(0.524 mL, 2.095 mmol)の4M溶液を加えた。該溶液を0℃で5分間撹拌した後、室温まで昇温させ、3時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、54mg(98%収率)の1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HClを黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+/-)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/10mM 酢酸アンモニウム/5%HPLCグレードの水), (A = 95%HPLCグレードの水/10mM 酢酸アンモニウム/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 LCMS 保持時間 = 2.317分, m/z 187.1 (M + H), 90% 純度.
大型のスクリューキャップバイアルに、トリエチルアミン(1.561 mL, 11.2 mmol)とともに3-アミノピリジン-4-オール(0.440 g, 4.0 mmol)/DMF(10mL)、1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(0.845 g, 4.2 mmol)、そして最後にTBTU, o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.605 g, 5.0 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該茶色の混合液を室温で24時間振盪させた。該反応混合液を濃縮して油状物を得て、アセトニトリルに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、10分にわたる0-100%Bのグラジエントおよび流速 30mL/分ならびに5分のホールドで、精製した。溶媒を除去して、1.0 g(81%収率)のtert-ブチル 1-(4-ヒドロキシピリジン-3-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメートを薄黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (m, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 1.59 (m, 2 H), 6.55 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=7.03, 1.51 Hz, 1 H), 7.79 (br. s., 1 H), 8.89 (d, 1 H). LCMS 保持時間 =1.682, 分, m/z 294.3(M + H). HPLC 保持時間 = 5.621分, (Sunfire C18), 94.9% 純度および 7.961分, (Gemini C18), 100% 純度.
100mL RBFに、ヘキサクロロエタン(296 mg, 1.250 mmol)、DCM(5 mL)、トリフェニルホスフィン(393 mg, 1.500 mmol)およびトリエチルアミン(0.558 mL, 4.00 mmol)を加えた。該混合液を室温で5分間撹拌した。次いで、無溶媒のtert-ブチル 1-(4-ヒドロキシピリジン-3-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメート(147 mg, 0.5 mmol)を加えた。該溶液を室温で3時間撹拌した後、さらに20mLのDCMで希釈し、5mLの飽和塩化アンモニウム、5mLの飽和炭酸水素ナトリウム、5mLの食塩水で連続的に洗浄した。得られた溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、油状物までエバポレートした。該粗反応混合液を6 mLのアセトニトリルに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、10分にわたる30-100%Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、111mg(79%収率)の黄色の固形物を得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (br. s., 2 H), 1.51 (m, 9 H), 1.78 (m, 2 H), 7.70 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.638分, m/z 276.3 (M + H), 98.0% 純度.
小型のRBFに、tert-ブチル 1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート(107 mg, 0.389 mmol)/ジオキサン(3 mL)を、室温にて、塩酸の4Mジオキサン溶液(0.972 mL, 3.89 mmol)とともに、加えた。該混合液を3時間撹拌した。揮発性物質を除去して、108mg(95%収率)の1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HClを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.94 (m, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 8.43 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 8.96 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 0.288分, m/z 176.1(M + H), 86% 純度. 1-(オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl. 白色の固形物, 95%収率. LCMS 保持時間 = 0.295分, m/z 176.1(M + H), 84% 純度.
黄色の固形物, 68%収率. LCMS 保持時間 = 0.262, m/z 164.17 (M+H), 60% 純度.
黄褐色の固形物, 98%収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 4.18 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=6.65, 1.13 Hz, 1 H), 9.26 (d, J=1.00 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 0290分, m/z 164.1(M + H), 98% 純度.
N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(1.80g, 7.23 mmol)/THF(9 mL)溶液に、1-アミノシクロプロパンカルボン酸, HCl(722 mg, 5.24 mmol)/水(1.4mL)を加えた。該混合液を0℃まで冷却し、5分間振盪させた。この混合液に、0℃にて、5mLの水中の炭酸水素ナトリウム(2.46 g, 29.3 mmol))の水溶液を加えた。該混合液を室温まで昇温させ、終夜振盪させた。該生成混合液を濾過し、固形物を取りのけた。揮発性物質をほぼ乾固するまでエバポレートした後、該粗混合物を10mLの水および40mLのDCMで希釈した。該混合液を抽出し、DCM層を取りのけた。得られた水層を氷浴において冷却した後、10mLの酢酸を用いて酸性化した。該固形物を濾過し、1mLの水で2回洗浄した後、減圧下において2時間乾燥させて、856mgの1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸を綿毛状の白色の固形物として得た(63%収率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.10 (m, 2 H), 1.26 - 1.37 (m, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 7.25 - 7.44 (m, 5 H), 7.89 (s, 1 H), 12.44 (d, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.112分, m/z 236.1(M + H), 90% 純度. LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。
100mL RBFに、1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(706 mg, 3.00 mmol)とともにピリジン-3,4-ジアミン(327 mg, 3.00 mmol)/DMF(30 mL)、トリエチルアミン(1.20 mL, 8.40 mmol)、およびTBTU, 2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(1.20 mg, 3.75 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を50mLのDCMで希釈し、抽出し;有機物を、10mLの水、10mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、デカントし、乾固するまでエバポレートして、949mgのベンジル 1-(4-アミノピリジン-3-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメートおよびベンジル 1-(3-アミノピリジン-4-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメートの混合物を黄色の固形物として得た(68%収率)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.12 - 1.19 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 7.23 - 7.43 (m, 6 H), 7.82 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.880分, m/z 327.1(M + H), 71% 純度.
中型のマイクロ波バイアルに、5mLの酢酸および850mgの前の工程で調製した粗反応混合液(ベンジル 1-(4-アミノピリジン-3-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメートおよびベンジル 1-(3-アミノピリジン-4-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメート)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液をマイクロ波において120℃で70分間加熱した。該容器を0℃近くまで冷却し、50mLの冷たい飽和炭酸ナトリウムを100mLの10:1 DCM/メタノールとともに加えた。該生成物を抽出し;有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートした。該生成混合物を15 mLのメタノールに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%トリフルオロ酢酸であった)を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、15分にわたる0-100%Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、70%収率のベンジル 1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメートを薄黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 - 1.59 (m, 2 H), 1.68 - 1.83 (m, 2 H), 5.05 - 5.14 (m, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 1 H), 7.19 - 7.41 (m, 4 H), 7.88 - 7.97 (m, 1 H), 8.40 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.483分, m/z 309.2(M + H), 94.5% 純度.
小型のRBFに、ベンジル 1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート(939mg, 3.05 mmol)/メタノール(13 ml)を加えた。該フラスコをセプタムで密閉し、該溶液を脱気し、窒素で数回フラッシュした。次いで、該溶液に10%パラジウム(II)/炭素(97 mg, 91 μmol)を加え、水素のバルーンをフラスコの上部に取り付けた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該混合液を、Whatman Autovialにおいて(0.45uM ナイロンメンブレンおよびグラスマイクロファイバープレフィルター(glass microfiber prefilter)を備えた)において、セライトのプラグに押し通した。揮発性物質を除去して、640mg(100%収率)の1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミンを黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 - 1.72 (m, 2 H), 1.73 - 1.80 (m, 2 H), 7.92 (m, 1 H), 8.40 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 0.293分, m/z 175.1(M + H), 90.7% 純度.
黄色の固形物, 43%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.43 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.23 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 8.11 (m, 2 H), 8.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.77 Hz, 2 H), 9.14 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.626分, m/z 571.2(M + H). HPLC 保持時間 = 7.391分 (Sunfire C18), 100% 純度および11.914分 (Gemini C18), 99.9% 純度.
黄色の固形物, 43%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.40 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.89 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 7.22 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=4.02 Hz, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.71 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 8.11 (m, 2 H), 8.18 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.80 (d, J=2.76 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 4.233分, m/z 571.5 (M + H). HPLC 保持時間 = 8.111分 (Sunfire C18), 98.1% 純度および12.031分 (Gemini C18), 98.1% 純度.
黄色の固形物, 20%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.41 (q, J=4.18 Hz, 2 H), 1.88 (q, J=4.10 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.23 (m, 3 H), 7.41 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H), 8.07 (m, 3 H), 8.44 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.543分, m/z 589.2 (M + H). HPLC 保持時間 = 7.126分 (Sunfire C18), 100% 純度および11.469分 (Gemini C18), 100% 純度.
黄色の固形物, 34%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.42 (q, J=4.02 Hz, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 7.41 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H), 8.07 (m, 2 H), 8.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.77 Hz, 2 H), 9.14 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.555分, m/z 589.2 (M + H). HPLC 保持時間 = 7.098分 (Sunfire C18), 98.9% 純度および11.484分 (Gemini C18), 100% 純度.
黄色の固形物, 42%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.40 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.53, 4.02 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H), 8.07 (m, 2 H), 8.17 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.80 (dd, 1 H). LCMS 保持時間 = 3.385分, m/z 589.3 (M + H). HPLC 保持時間 = 7.743分 (Sunfire C18), 98.1% 純度および11.546分 (Gemini C18), 98.1% 純度.
1ドラムのバイアルに、DMF(1.3 ml)、1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(38.7 mg, 0.150 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(87 μl), 0.500 mmol)、3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(43.9 mg, 0.1 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(152 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、終夜振盪させた。該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%トリフルオロ酢酸であった)を用いて、Phenomenex Luna 10μm C18 30 x 100mm カラムで、12分にわたる40-100%Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに13分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、33.3mg(54%収率)の5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを薄黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Xbridge Phenyl C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.42 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 2.17 (d, J=1.00 Hz, 3 H), 2.90 (m, 3 H), 7.23 (m, 3 H), 7.37 (dd, J=8.03, 4.27 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 8.08 (m, 3 H), 8.18 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.93 (dd, J=4.02, 1.76 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.595分, m/z 607.3 (M + H), 99.5% 純度. HPLC 保持時間 = 7.160分 (Sunfire C18), 98.7% 純度および11.701分(Gemini C18), 99.2% 純度.
黄色の固形物, 46%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.42 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 2.18 (d, J=1.51 Hz, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.49 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.73 (m, 3 H), 7.79 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.07 (m, 3 H), 8.45 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.626分, m/z 607.3 (M + H), 96.1% 純度. HPLC 保持時間 = 7.348分 (Sunfire C18), 98.6% 純度および11.881分 (Gemini C18), 97.9% 純度.
オレンジ色の固形物, 77%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.43 (m, 2 H), 1.89 (q, J=4.10 Hz, 2 H), 2.18 (d, J=1.25 Hz, 3 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.49 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.70 (m, 5 H), 8.07 (m, 2 H), 8.22 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.625分, m/z 607.3 (M + H), 96.4% 純度. HPLC 保持時間 = 7.358分 (Sunfire C18), 100% 純度および11.869分 (Gemini C18), 98.2% 純度.
オレンジ色の固形物, 76%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.40 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 7.46 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.53, 4.02 Hz, 1 H), 7.77 (m, 4 H), 8.05 (m, 2 H), 8.17 (m, 2 H), 8.79 (dd, J=4.27, 2.76 Hz, 2 H). LCMS 保持時間 = 3.588分, m/z 607.3 (M + H), 98.8% 純度. HPLC 保持時間 = 8.284分 (Sunfire C18), 97.6% 純度および11.793分 (Gemini C18), 98.4% 純度.
50mL RBFに、ヒューニッヒ塩基(110 μl), 0.632 mmol)とともに5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ-4-メチル安息香酸(57.0 mg, 0.1263 mmol)/DMF(4 mL)、1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン(37.4 mg, 0.202 mmol)およびHATU, O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(192 mg, 0.505 mmol)を加えた。該容器を密閉し、窒素下に設置し、室温で終夜撹拌した。該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%トリフルオロ酢酸であった)を用いて、Phenomenex Luna 10μm C18 30 x 100mm カラムで、12分にわたる40-100%Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに13分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、39.1mg(40%収率)の5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを黄褐色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Xbridge Phenyl C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.51 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.21 (m, 3 H), 7.44 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.91 (m, 3 H), 8.08 (m, 2 H), 8.40 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.70 (m, 2 H). LCMS 保持時間 = 2.525分, m/z 619.4 (M + H), 96.4% 純度. HPLC 保持時間 = 7.201分 (Sunfire C18), 93.4% 純度および 11.724分 (Gemini C18), 96.3% 純度.
黄色の固形物, 82%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.43 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.21 (m, 3 H), 7.43 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.08 (m, 3 H), 8.44 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.412分, m/z 619.5 (M + H), 97.8% 純度. HPLC 保持時間 = 7.273分 (Sunfire C18), 100% 純度および11.658分 (Gemini C18), 98.9% 純度.
小型のRBFに、4-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ安息香酸(40.5 mg, 0.082 mmol)、DMF(3 mL)、N-エチル-N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.086 mL, 0.493 mmol)、1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(34.0 mg, 0.132 mmol)およびHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(125 mg, 0.329 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で終夜撹拌した。次いで、該粗反応混合液を、ほぼ乾固するまでエバキュエートし、6 mLのメタノール中に溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%トリフルオロ酢酸であった)を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、12分にわたる40-100%Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに13分のホールドにて、精製した。溶媒を除去し、26.1mg(46.6%収率)の5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 1.54 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.96 (d, J=3.51 Hz, 3 H), 4.19 (s, 3 H), 4.81 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 7.41 (t, J=8.91 Hz, 2 H), 7.46 (br. s., 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.87 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.03 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.91, 5.40 Hz, 2 H), 8.31 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.28 (br. s., 1 H). LCMS 保持時間 = 2.097分, m/z 660.5(M + H). HPLC 保持時間 = 6.203分 (Sunfire C18), 96.8% 純度および10.883分 (Gemini C18), 96.8% 純度.
直前に作製した1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HClを含む25mL RBFフラスコに、DMF(1.8mL)およびヒューニッヒ塩基(122 μl), 0.700 mmol)を加えた。該混合液を室温で5分間撹拌した後、HATU(106 mg, 0.280 mmol)とともに3-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(29.5 mg, 0.07 mmol)/DMF(1.8mL)を加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。該粗生成混合液をエバポレートして黄褐色の油状物を得て、メタノールで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%トリフルオロ酢酸であった)を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、15分にわたる40-100%Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、14.2mg(24%収率)の4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロ-プロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド, 2 TFAを黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエント、および10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.24 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.26 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.86 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H), 8.07 (m, 2 H), 8.61 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.68 (m, 1 H), 9.88 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.325分., m/z 590.40 (M + H). HPLC 保持時間 = 6.496分 (Sunfire C18), 95.1% 純度および 11.088分 (Gemini C18), 95.8% 純度.
スクリューキャップバイアルに、室温にて、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(79 μl), 0.450 mmol)とともに3-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(31.6 mg, 0.075 mmol)/DMF(1.8mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(27.9 mg, 0.113 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(114 mg, 0.300 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応液をさらに2 mLのアセトニトリル希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100%Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、6mg(13%収率)の4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 1.50 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.89 (m, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.71 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1 H), 8.08 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.327分., m/z 579.3(M + H), 94.5% 純度. HPLC 保持時間 = 6.696分 (Sunfire C18), 98.0% 純度および10.403分 (Gemini C18), 98.6% 純度.
スクリューキャップバイアルに、室温にて、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(79 μl), 0.450 mmol)とともに3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(33.0 mg, 0.075 mmol)/DMF(1.8mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(27.9 mg, 0.113 mmol)、そして最後に、HATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(114 mg, 0.300 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100%Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、10mg(21%収率)の4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.52 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 2.18 (d, J=1.51 Hz, 3 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.48 (m, 2 H), 7.69 (m, 3 H), 8.07 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.80 (m, 2 H). LCMS 保持時間 = 2.407分, m/z 597.3(M + H), 94.7% 純度. HPLC 保持時間 = 6.933分 (Sunfire C18), 97.4% 純度および10.876分 (Gemini C18), 97.4% 純度.
スクリューキャップバイアルに、室温にて、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(79 μl), 0.450 mmol)とともに5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ-4-メチル安息香酸(33.9 mg, 0.075 mmol)/DMF(1.8mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(27.9 mg, 0.113 mmol)、そして最後に、HATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(114 mg, 0.300 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100%Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、18.5mg(41%収率)の4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.53 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.20 (m, 3 H), 7.43 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.09 (m, 2 H), 8.40 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.405分, m/z 609.3(M + H), 97.2% 純度. HPLC 保持時間 = 6.878分 (Sunfire C18), 100% 純度および 10.719分 (Gemini C18),100% 純度.
スクリューキャップのバイアルに、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.087 mL, 0.500 mmol)とともに3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(40.3 mg, 0.1 mmol)/DMF(1.7 mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(39.7 mg, 0.160 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(152 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100%Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、29.5mg(52%収率)の2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.47 - 1.53 (m, 2 H), 1.76 - 1.81 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.87 - 2.91 (m, 3 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.5 Hz,1 H), 7.47 (dd, J=5.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.472分, m/z 561.3(M + H). HPLC 保持時間 = 6.888分 (Sunfire C18), 99.0% 純度および10.934分 (Gemini C18), 100% 純度.
スクリューキャップのバイアルに、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.087 mL, 0.500 mmol)とともに3-フルオロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(42.1 mg, 0.1 mmol)/DMF(1.7 mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(39.7 mg, 0.160 mmol)、そして最後に、HATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(152 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100%Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去し、25.7mg(44%収率)の5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.49 - 1.54 (m, 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 2 H), 2.23 (d, J=2.5 Hz, 3 H), 2.89 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=5.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.71 (dd, J=12.4, 1.4 Hz, 2 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.78 - 8.86 (m, 2 H). LCMS 保持時間 = 2.572分, m/z 579.2(M + H). HPLC 保持時間 = 7.168分 (Sunfire C18), 97.4% 純度および11.323分 (Gemini C18), 100% 純度.
スクリューキャップのバイアルに、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.087 mL, 0.500 mmol)とともに5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ-4-メチル安息香酸(43.3 mg, 0.1 mmol)/DMF(1.7 mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(39.7 mg, 0.160 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(152 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100%Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、18.7mg(31%収率)の2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.77 - 1.83 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 7.09 (s, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.48 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.09 - 8.18 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.77 - 8.84 (m, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.543分, m/z 591.3 (M + H). HPLC 保持時間 = 7.158分 (Sunfire C18), 97.9% 純度および11.306分 (Gemini C18), 100% 純度.
スクリューキャップのバイアルに、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.087 mL, 0.500 mmol)とともに5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ-4-メチル安息香酸(45.1 mg, 0.1 mmol)/DMF(1.7 mL)、直前に調製した1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(0.040 g, 0.160 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(152 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100%Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、19.7mg(31.8%収率)の4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ [5,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, 2 H), 1.59 - 1.65 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 7.09 (s, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.76 (t, J=4.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.90 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.02 - 8.12 (m, 3 H), 8.51 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.537分., m/z 609.2(M + H). HPLC 保持時間 = 7.045分. (Sunfire C18), 98.5% 純度および 10.943分 (Gemini C18), 97.8% 純度.
白色の固形物, 24%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.73-1.82 (m, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.08 (s, 3 H), 5.59 (5重線, J=7.1 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 3 H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.07 - 8.15 (m, 2 H), 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H). (インジェクション1) LCMS 保持時間 = 2.91分,, m/z 597.2(M + H), m/z 595.3(M - H). (インジェクション2) LCMS 保持時間 = 3.99分., m/z 597.2(M + H), m/z 595.3(M - H). インジェクション1 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100%B, 次いで100%Bにて0.5-分ホールド; 流速: 1 mL/分. インジェクション2 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100%B, 次いで100%Bにて0.5-分ホールド; 流速: 0.5 mL/分. HPLC 保持時間 = 7.025分 (Sunfire C18), 90.0% 純度および 11.464分 (Gemini C18), 91.3% 純度. HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
白色の固形物, 17%収率. 1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 1.68 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.58 Hz, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 5.60 (q, J=7.10 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 7.46 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=5.49, 0.92 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 2 H), 8.51 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.422分, m/z 597.3(M + H). HPLC 保持時間 = 6.965分 (Sunfire C18), 95.4% 純度および 11.344分 (Gemini C18), 100% 純度. LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
白色の固形物, 10%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.70 (s, 3 H), 2.23 - 2.27 (m, 3 H), 2.84 - 2.91 (m, 3 H), 5.64 (5重線, J=7.28 Hz, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 3 H), 7.39 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=5.52, 1.00 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H), 8.03 - 8.13 (m, 2 H), 8.33 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=0.75 Hz, 1 H). (インジェクション1) LCMS 保持時間 = 2.78分., m/z 567.2(M + H), m/z 565.3(M - H). (インジェクション2) LCMS 保持時間 = 3.89分, m/z 567.2(M + H), m/z 565.2(M - H). インジェクション1 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100%B, 次いで100%Bにて0.5-分ホールド; 流速: 1 mL/分. インジェクション2 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100%B, 次いで100%Bにて0.5-分ホールド; 流速: 0.5 mL/分. HPLC 保持時間 = 6.888分 (Sunfire C18), 91.7% 純度および 11.066分 (Gemini C18), 99.2% 純度. HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
白色の固形物, 15%収率. 1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 1.70 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.58 Hz, 3 H), 5.64 (q, J=7.25 Hz, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.38 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=5.49, 0.92 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1 H), 8.00 - 8.11 (m, 2 H), 8.34 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.327分, m/z 567.3(M + H). HPLC 保持時間 = 6.738分 (Sunfire C18), 94.0% 純度および 11.113分 (Gemini C18), 98.2% 純度. LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
白色の固形物, 20%収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.70 - 1.73 (m, 3 H), 2.17 (d, J=1.3 Hz, 3 H), 2.87 - 2.90 (m, 3 H), 5.58 - 5.69 (m, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 7.75 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 8.04 - 8.11 (m, 2 H), 8.42 - 8.51 (m, 2 H), 8.91 (s, 1 H). (インジェクション1) LCMS 保持時間 = 2.88分, m/z 585.2(M + H), m/z 583.2(M - H). (インジェクション2) LCMS 保持時間 = 3.99分, m/z 585.2(M + H), m/z 583.3(M - H). インジェクション1 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100%B, 次いで100%Bにて0.5-分ホールド; 流速: 1 mL/分. インジェクション2 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100%B, 次いで100%Bにて0.5-分ホールド; 流速: 0.5 mL/分. HPLC 保持時間 = 7.073分 (Sunfire C18), 94.4% 純度および 11.393分 (Gemini C18), 96.4% 純度. HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエント、および10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
白色の固形物, 27%収率. 1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 1.71 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.58 Hz, 3 H), 5.63 (q, J=7.32 Hz, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 3 H), 7.48 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=5.49, 0.61 Hz, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 2 H), 7.77 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.02 - 8.10 (m, 2 H), 8.47 (d, J=5.49 Hz, 2 H), 8.90 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.420分, m/z 585.3(M + H). HPLC 保持時間 = 7.005分 (Sunfire C18), 95.5%純度 および 11.364分 (Gemini C18), 97.6% 純度. LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
スクリューキャップバイアルに、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.087 mL, 0.500 mmol)とともに5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)2-メトキシ-4-メチル安息香酸(45.1 mg, 0.1 mmol)/DMF(1.8mL)、1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン(26.1 mg, 0.150 mmol)、そして最後に2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(114 mg, 0.300 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%水/90%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸であった)を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、10分にわたる30-100%Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに15分のホールドにて、精製した。所望の物質を遊離塩基にし(DCM/炭酸水素塩(bicarb))、硫酸マグネシウムで乾燥させ、デカントし、乾固するまでエバポレートして、30mg(48%収率)の5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを黄色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 - 1.59 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.25 (br. s., 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.99 - 4.06 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.38 - 7.52 (m, 2 H), 7.81 - 7.92 (m, 3 H), 8.20 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.325分, m/z 608.3(M + H). HPLC 保持時間 = 6.626分 (Sunfire C18), 96.5% 純度および 10.973分 (Gemini C18), 99.5% 純度. LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)(220nmにて)において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100%B(B = 90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水),(A = 90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC(254nmおよび256nmにて)(Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用)を用いて、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/5%HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド)を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム(1 mL/分の速度にて、10分で10-100%B(B = 95%HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードの水),(A = 95%HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5%HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド)を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
黄色の固形物, 28%収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.74 - 1.81 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.88 - 2.93 (m, 3 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.43 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.83 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.86 - 7.98 (m, 5 H), 8.20 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=0.75 Hz, 1 H). (インジェクション1) LCMS 保持時間 = 2.96分., m/z 578.2(M + H), m/z 576.3(M - H). (インジェクション2) LCMS 保持時間 = 3.80分., m/z 578.2(M + H), m/z 576.3(M - H). インジェクション1 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100%B, 次いで100%Bにて0.5-分ホールド; 流速: 1 mL/分. インジェクション2 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100%B, 次いで100%Bにて0.5-分ホールド; 流速: 0.5 mL/分. HPLC 保持時間 = 6.435分. (Sunfire C18), 94.5% 純度および 10.733分 (Gemini C18), 96.6% 純度.
黄色の固形物, 35%収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 - 1.57 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.45 (dd, J=5.77, 0.50 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 7.85 - 7.97 (m, 4 H), 8.18 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=0.50 Hz, 1 H). (インジェクション1) LCMS 保持時間 = 2.64分., m/z 598.2(M + H), m/z 596.2(M - H). (インジェクション2) LCMS 保持時間 = 3.89分., m/z 598.2(M + H), m/z 596.2(M - H). インジェクション1 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100%B, 次いで100%Bにて0.5-分ホールド; 流速: 1 mL/分. インジェクション2 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100%B, 次いで100%Bにて0.5-分ホールド; 流速: 0.5 mL/分. HPLC 保持時間 = 6.666分 (Sunfire C18), 94.4% 純度および 11.359分 (Gemini C18), 95.1% 純度.
Claims (14)
- 式I:
R1は、1個のCON(R5)(R6)で置換されたフェニルであり;ここで、該フェニルはまた、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(カルボキシ)アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ベンジルオキシ、(CON(R7)(R8))アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、(カルボキシ)アルケニル、(アルコキシカルボニル)アルケニル、アルキルカルボキサミド、アルコキシカルボキサミド、アルキルスルファミド、(アルキルスルファミド)アルキル、Ar2、およびSO2N(R7)(R8)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;該フェニルはまた、ハロ;ニトロ;アルキル;シクロアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;O(R9);シクロアルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボキサミド;アルコキシカルボキサミド;アルコキシアルキルカルボキサミド;0〜2個のアルキル置換基で置換されたフラニル、チエニル、ピラゾリル;0〜2個のハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、もしくはアルキルアミノカルボニル置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;ピリミジンジオニル;アミノピリミジニル;インドリル;イソキノリニル;ならびに、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボキサミド、カルボキシアルケニル、およびフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル、からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、フェニル、または(R10)(R11)Nであり;
R3は、シアノ、アルコキシカルボニル、(シクロアルキル)オキシカルボニル、(アルキルスルホニル)アミノカルボニル、CON(R12)(R13)、(R12)(R13)NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり;
R4は、0〜2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルであり;
R5は、
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり;
R7は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはベンジルであって;
R8は、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R9は、ハロアルキル、シアノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(R16)アルキル、(Ar3)アルキル、アルキニル、またはアミノシクロアルキルであり;
R10は、水素、アルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R11は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R12は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであって;
R13は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;あるいは、
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであって;
R15は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
R14およびR15は、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり;
R16は、CONH2、H2NCONH、ジベンジルアミノ、フタルイミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ここで、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルは、0〜3個のアルキルもしくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており;
R17は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
R18は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
Ar1は、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2は、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはカルボキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar3は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、インドリル、またはフェニルであって、これらは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、もしくはアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されている]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R2が水素またはハロであり、R17が水素であり、そしてR18が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個のCON(R5)(R6)および0〜2個のハロ、アルキル、アルコキシ、もしくは(CON(R7)(R8))アルキルオキシ置換基で置換されたフェニルであり;
R2が、水素またはハロであり;
R3が、CON(R12)(R13)であり;
R4が、0〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5が、
R6が、水素であり;
R7が、水素またはアルキルであり;
R8が、水素またはアルキルであり;
R12が、水素またはアルキルであり;
R13が、水素またはアルキルであり;
R14が、水素またはアルキルであって;
R15が、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R14およびR15が、一緒になって、エチレンであり;そして、
Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニル、またはナフチリジニルである、
請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、1個のCON(R5)(R6)および1〜2個のフルオロ、メチル、メトキシ、もしくは(CONH2)CH2O置換基で置換されたフェニルであり;R2が、水素またはフルオロであり;R3が、CON(R12)(R13)であり;R4が、1個のフルオロ置換基で置換されたフェニルであり;R5が
- R1が、1個のCON(R5)(R6)および1〜2個のフルオロ、メチル、もしくはメトキシ置換基で置換されたフェニルであり;R2が、水素またはフルオロであり;R3が、CON(R12)(R13)であり;R4が、4-フルオロフェニルであり;R5が、
- R1が、1個のCON(R5)(R6)置換基およびまた0〜2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個のCON(R5)(R6)で置換されたフェニルであり;ここで、該フェニルはまた、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(カルボキシ)アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ベンジルオキシ、(CON(R7)(R8))アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、(カルボキシ)アルケニル、(アルコキシカルボニル)アルケニル、アルキルカルボキサミド、アルコキシカルボキサミド、アルキルスルファミド、(アルキルスルファミド)アルキル、Ar2、およびSO2N(R7)(R8)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;該フェニルはまた、ハロ;ニトロ;アルキル;シクロアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;O(R9);シクロアルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボキサミド;アルコキシカルボキサミド;アルコキシアルキルカルボキサミド;0〜2個のアルキル置換基で置換されたフラニル、チエニル、ピラゾリル;0〜2個のハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、もしくはアルキルアミノカルボニル置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;ピリミジンジオニル;アミノピリミジニル;インドリル;イソキノリニル;ならびに、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボキサミド、カルボキシアルケニル、およびフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル、からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
R2が、水素、ハロ、または(R10)(R11)Nであり;
R3が、シアノ、アルコキシカルボニル、(シクロアルキル)オキシカルボニル、(アルキルスルホニル)アミノカルボニル、CON(R12)(R13)、(R12)(R13)NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり;
R4が、0〜2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルであり;
R5が、
R6が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり;
R7が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはベンジルであって;
R8が、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R7およびR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R9が、ハロアルキル、シアノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(R16)アルキル、(Ar3)アルキル、アルキニル、またはアミノシクロアルキルであり;
R10が、アルキルスルホニルであり;
R11が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり;
R12が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであって;
R13が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;あるいは、
R12およびR13が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R14が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであって;
R15が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
R14およびR15が、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり;
R16が、CONH2、H2NCONH、ジベンジルアミノ、フタルイミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ここで、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルは、0〜3個のアルキルもしくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており;
R17が、水素、フルオロ、またはクロロであり;
R18が、水素、フルオロ、またはクロロであり
Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2 が、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはカルボキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
Ar3が、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、インドリル、またはフェニルであって、これらは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、もしくはアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されている、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R17およびR18が水素である、請求項10に記載の化合物。
- 5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロ-プロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-((S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-((R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-((S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-((R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-((S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-((R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;および、
5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する組成物。
- 治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を患者に投与することを含む、C型肝炎感染症を処置する方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31276810P | 2010-03-11 | 2010-03-11 | |
US61/312,768 | 2010-03-11 | ||
US13/043,747 | 2011-03-09 | ||
US13/043,747 US8354410B2 (en) | 2010-03-11 | 2011-03-09 | Compounds for the treatment of hepatitis C |
PCT/US2011/027823 WO2011112769A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-03-10 | Compounds for the treatment of hepatitis c |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013522224A true JP2013522224A (ja) | 2013-06-13 |
JP2013522224A5 JP2013522224A5 (ja) | 2014-05-01 |
JP5735551B2 JP5735551B2 (ja) | 2015-06-17 |
Family
ID=43903118
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012557233A Expired - Fee Related JP5735551B2 (ja) | 2010-03-11 | 2011-03-10 | C型肝炎の処置のための化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8354410B2 (ja) |
EP (1) | EP2545051B1 (ja) |
JP (1) | JP5735551B2 (ja) |
KR (1) | KR20130016263A (ja) |
CN (1) | CN102892767A (ja) |
AU (1) | AU2011224319A1 (ja) |
MX (1) | MX2012010216A (ja) |
WO (1) | WO2011112769A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20140109A1 (es) | 2010-10-26 | 2014-02-23 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del virus de la hepatitis c |
US8507683B2 (en) | 2010-12-09 | 2013-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
US9303020B2 (en) | 2012-02-08 | 2016-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
JP2016505011A (ja) | 2013-01-10 | 2016-02-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎の治療用の大環状ベンゾフランおよびアザベンゾフラン化合物 |
CN105102448B (zh) | 2013-02-28 | 2018-03-06 | 百时美施贵宝公司 | 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物 |
TW201444798A (zh) | 2013-02-28 | 2014-12-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作爲強效rock1及rock2抑制劑之苯基吡唑衍生物 |
WO2014205594A1 (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
WO2014205592A1 (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds and methods of use thereof for treatment of hepatitis c |
EP3119769A1 (en) * | 2014-03-21 | 2017-01-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyanoamino (aza)benzofuran compounds for the treatment of hepatitis c |
CN105732602B (zh) * | 2015-09-23 | 2017-04-19 | 常州寅盛药业有限公司 | 作为ns4b抑制剂的苯并呋喃类似物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002533438A (ja) * | 1998-12-24 | 2002-10-08 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・プロダクツ・インコーポレイテツド | 置換された(アミノイミノメチル又はアミノメチル)ベンゾヘテロアリール化合物 |
JP2006510736A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-03-30 | バイロファーマ・インコーポレイテッド | ベンゾフラン化合物、組成物およびc型肝炎感染症および関連疾患の治療または予防方法 |
WO2009137500A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Wyeth | 6-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus |
WO2010030592A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis c |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57123181A (en) | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | Preparation of pyrazolo (1,5-a) pyridine derivative |
PE20020506A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
WO2002078701A1 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Smithkline Beecham Corporation | Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds |
US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
AU2008216382A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Array Biopharma, Inc. | Novel inhibitors hepatitis C virus replication |
GB0707000D0 (en) | 2007-04-12 | 2007-05-30 | Istituto Di Ricerche D Biolog | Antiviral agents |
ATE539070T1 (de) | 2008-02-14 | 2012-01-15 | Hoffmann La Roche | Heterozyklische antivirale verbindungen |
WO2009137493A1 (en) | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Wyeth | 2-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus |
US7994171B2 (en) * | 2008-09-11 | 2011-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
US8198449B2 (en) | 2008-09-11 | 2012-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
AR080185A1 (es) | 2010-02-19 | 2012-03-21 | Glaxo Group Ltd | Derivados de acido boronico y benzofurano, composiciones farmaceuticas que los contienen,y uso de los mismos en el tratamiento y/o prevencion de infecciones virales, en particular por el virus de hepatitis c(hcv). |
CA2756746C (en) | 2010-03-01 | 2012-10-23 | Plasco Energy Group Inc. | A lateral transfer system |
AR080433A1 (es) | 2010-03-02 | 2012-04-11 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de benzofurancarboxamidas utiles para tratar o prevenir infecciones por vhc y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
WO2011106929A1 (en) | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase |
-
2011
- 2011-03-09 US US13/043,747 patent/US8354410B2/en active Active
- 2011-03-10 AU AU2011224319A patent/AU2011224319A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-10 KR KR1020127026466A patent/KR20130016263A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-10 JP JP2012557233A patent/JP5735551B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 MX MX2012010216A patent/MX2012010216A/es active IP Right Grant
- 2011-03-10 WO PCT/US2011/027823 patent/WO2011112769A1/en active Application Filing
- 2011-03-10 EP EP11708667.8A patent/EP2545051B1/en not_active Not-in-force
- 2011-03-10 CN CN2011800236466A patent/CN102892767A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002533438A (ja) * | 1998-12-24 | 2002-10-08 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・プロダクツ・インコーポレイテツド | 置換された(アミノイミノメチル又はアミノメチル)ベンゾヘテロアリール化合物 |
JP2006510736A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-03-30 | バイロファーマ・インコーポレイテッド | ベンゾフラン化合物、組成物およびc型肝炎感染症および関連疾患の治療または予防方法 |
WO2009137500A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Wyeth | 6-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus |
WO2010030592A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis c |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8354410B2 (en) | 2013-01-15 |
US20120059019A1 (en) | 2012-03-08 |
MX2012010216A (es) | 2012-10-03 |
JP5735551B2 (ja) | 2015-06-17 |
WO2011112769A1 (en) | 2011-09-15 |
KR20130016263A (ko) | 2013-02-14 |
AU2011224319A1 (en) | 2012-11-01 |
EP2545051B1 (en) | 2017-04-19 |
EP2545051A1 (en) | 2013-01-16 |
CN102892767A (zh) | 2013-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5735551B2 (ja) | C型肝炎の処置のための化合物 | |
JP5343011B2 (ja) | C型肝炎の治療のための化合物 | |
EP2545050B1 (en) | Compounds for the treatment of hepatitis c | |
US7998951B2 (en) | HCV NS5B inhibitors | |
WO2007143521A1 (en) | Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv inhibitors | |
KR20110056537A (ko) | C형 간염의 치료를 위한 화합물 | |
JP2012519173A (ja) | シクロプロピル縮合インドロベンズアゼピンhcvns5b阻害剤 | |
US8445497B2 (en) | Compounds for the treatment of hepatitis C | |
EP2276764B1 (en) | Compounds for the treatment of hepatitis c | |
JP2013520507A (ja) | C型肝炎の処置のためのピラゾロピリダジン誘導体 | |
JP2018509401A (ja) | C型肝炎の治療のための新規化合物 | |
JP2011515484A (ja) | ピロリジン縮合インドロベンザジアゼピンhcvns5b阻害剤 | |
JP2016505011A (ja) | C型肝炎の治療用の大環状ベンゾフランおよびアザベンゾフラン化合物 | |
US8716275B2 (en) | Compound for the treatment of hepatitis C | |
JP2017509700A (ja) | C型肝炎治療用の含シアノアザベンゾフラン化合物 | |
JP2011517673A (ja) | 芳香族ヘテロ環縮合インドロベンザジアゼピンhcvns5b阻害剤 | |
WO2016133970A1 (en) | Benzofurans substituted with primary benzamide as hcv inhibitors | |
JP2011515496A (ja) | ジオキソランおよびジオキソラノン縮合インドロベンザジアゼピンhcvns5b阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140307 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140312 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141216 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141218 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150302 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150407 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150416 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5735551 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |