KR20050065661A - 벤조푸란 화합물, 조성물 및 ｃ형 간염 바이러스 감염 및관련 질병의 치료 및 예방 방법 - Google Patents

벤조푸란 화합물, 조성물 및 ｃ형 간염 바이러스 감염 및관련 질병의 치료 및 예방 방법 Download PDF

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베치오 알프레드 엠 델
토마스 알 베일리
비매샹카 에이 쿨카니
토마스 에이치 패트
수전 알 숴크
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토마스 에이 레센
잔 쉐스톡
이준 뎅
티어도어 제이 니츠
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하오 펭
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Abstract

본 발명은 신규한 벤조푸란 유도체 및 유사체 및 이를 함유하는 조성물, 및 이의 바이러스 감염 및 이의 관련 질병의 치료 또는 예방, 특히 C형 간염 바이러스에 의해 발생하는 바이러스 감염 및 관련 질병의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.

Description

벤조푸란 화합물, 조성물 및 Ｃ형 간염 바이러스 감염 및 관련 질병의 치료 및 예방 방법{BENZOFURAN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF HEPATITIS C VIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DISEASES}
본 출원은 2002년 11월 1 일 출원된 미국 가출원 제60/423,291호, 2003년 4월 8일 출원된 미국 가출원 제60/461,077호, 2003년 7월 23일 출원된 미국 가출원 제60/489,060호(사건 번호 PCHC-0264P3-US); 및 2003년 10월 30일 출원된 미국 가출원 제 호(사건 번호 PCHC-0264P4-US)의 우선권 주장을 청구한다. 이들 출원은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 발명은 신규한 벤조푸란 유도체 및 유사체 및 이를 함유하는 조성물, 및 이의 바이러스 감염 및 이의 관련 질병의 치료 또는 예방, 특히 C형 간염 바이러스에 의해 발생하는 바이러스 감염 및 관련 질병의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
C형 간염은 만성 간염, 경화, 간 부전 및 간세포 암종을 발생시킬 수 있는 일반적인 감염이다. C형 간염 바이러스 (HCV)의 감염은 85% 이상의 경우 만성 간염을 일으킨다. 이는 간 이식의 주요 원인이 되고, 미국에서는 연간 10,000 명 이상이 사망에 이르게 되는 원인이 되고 있다 (Hepatology, 1997, 26 (Suppl. 1), 2S-10S).
인터페론 및 리바비린과 조합된 인터페론은 미국에서 HCV로 인한 간염의 치료에 사용된다. 이들 치료는 일부 환자에서의 개선된 혈청 효소 반응과 관련되어 있다. 나머지 환자는 치료에 대하여 반응하지 않는다. 반응자의 경우, 적은 비율의 환자에게서만 지속적인 임상적 개선이 나타났고, 대부분의 환자에게서는 치료 중단시 재발되었다. 따라서, 만성 C형 간염의 치료 효과는 가변적이고, 이의 치료 속도는 낮다. 또한, 치료는 종종 상당한 부작용을 수반하게 된다.
C형 간염 바이러스에 의해 야기되는 감염 및 질병에 대한 새로운 치료법 및 예방법에 대한 수요가 존재함은 분명하다.
C형 간염 바이러스는 플라비비리대족(Flaviviridae family)의 구성원이다. HCV의 게놈은 양성 가닥인 단일 가닥 선형 RNA이다 (Hepatology, 1997, 26 (Suppl. 1), 11S-14S). HCV는 광범위한 유전성 이질성을 나타내고; 6개 이상의 유전자형 및 50개 이상의 아형이 확인되었다.
HCV에 의한 감염에 따라서, 바이러스성 RNA가 다기능 단백질로 해독된다. 이 약 3,000개의 잔기의 다기능 단백질은 후에 숙주 펩티드 분해효소 및 바이러스로 인코딩된 단백 분해효소에 의해 개개의 단백질로 분해된다. HCV 게놈은 (바이러스 어셈블리에 필요한) 구조 단백질 및 (복제에 필요한) 비구조 단백질을 인코딩한다. 비구조 단백질의 일부는 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B를 포함한다 (J. General Virology, 2000, 81, 1631-1648). NS5B는 바이러스 복제에 필수적인 RNA-의존성 RNA 중합효소이다. HVC와 같은 양성 가닥 RNA 바이러스에서, RNA는 단독 유전 물질이다. 포유동물 숙주 세포는 일반적으로 RNA-의존성 RNA 중합효소 활성이 부족하기 때문에, 양성 가닥 RNA 바이러스가 바이러스 입자 후손의 생산에 필수적인 그들 자신의 복제 중합효소 (HCV의 경우 NS5B)를 인코딩한다. 따라서, NS5B 활성을 억제하면 HCV 약물 설계에 대한 매력적인 표적을 제공하게 된다.
발명의 개요
하나의 구체예에 따르면, 본 발명은 생존 숙주에서의 바이러스 감염 및 바이러스 감염 관련 질병의 치료 및 예방을 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염이다:
상기 화학식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 라디칼이고;
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 히드록시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 치환 또는 비치환 벤질옥시기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R3는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 포르밀, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노, 치환 또는 비치환 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 아미도, 알콕시아미도, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노, 아세틸설포닐아미노, 우레이도, 카르복스아미드, 설폰아미드, 치환된 설폰아미드, 치환 또는 비치환 헤테로시클로설포닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰산, 치환 또는 비치환 복소환 라디칼 및 -O(CH2)-C(=O)-R7로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R4는 수소, 알킬, 할로겐 및 알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R5는 알킬 (C1-C6)기, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R6는 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R7은 디알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노 및 치환 또는 비치환 아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
상기 모노알킬아미노 치환체는 시클로알킬, 히드록시, 알콕시 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 아릴아미노 치환체 및 상기 헤테로아릴아미노 치환체는 알킬기 및 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 설폰아미드 치환체는 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 헤테로시클로설포닐 치환체는 알콕시 및 히드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 알킬 라디칼 치환체 및 상기 알콕시기 치환체는 알케닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시, 카르복실, 할로겐, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 설폰아미드, 카르복스아미드, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥시닐, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 복소환 라디칼 치환체는 알킬, 아미노, 아미도, 모노알킬아미노, 시클로알킬-알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 옥소, 치환 또는 비치환 아릴기, 아릴알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 헤테로아릴기 치환체는 알킬, 아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 머캅토 및 옥소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 벤질옥시기 치환체는 알킬, 알콕시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 알킬설포닐 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 아릴기 치환체는 알킬, 아세틸레닐, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시알콕시, 아미도, 아미도알킬, 카르복실, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토 및 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
단, 상기 화학식은 5-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 및 5-히드록시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물을 제외한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 항바이러스 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 C형 간염 바이러스에 의해 야기되는 감염을 치료 및 예방하기 위한 이들의 사용 방법뿐 아니라, 중간체 화합물 및 본 명세서에 기재된 항바이러스 화합물의 관련 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
하나의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다.
제2 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적 허용염을 제공한다:
상기 화학식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 히드록시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 치환 또는 비치환 벤질옥시기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R3a는 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 포르밀, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노, 치환 또는 비치환 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 아미도, 알콕시아미도, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노, 아세틸설포닐아미노, 우레이도, 카르복스아미드, 설폰아미드, 치환된 설폰아미드, 치환 또는 비치환 헤테로시클로설포닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰산, 치환 또는 비치환 복소환 라디칼 및 -O(CH2)-C(=O)-R7로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R4는 수소, 알킬, 할로겐 및 알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R5는 알킬 (C1-C6)기, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R6는 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R7은 디알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노 및 치환 또는 비치환 아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며,
상기 모노알킬아미노 치환체는 시클로알킬, 히드록시, 알콕시 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 라디칼이며;
상기 아릴아미노 치환체 및 상기 헤테로아릴아미노 치환체는 알킬기 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 설폰아미드 치환체는 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 헤테로시클로설포닐 치환체는 알콕시 및 히드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 알킬 라디칼 치환체 및 상기 알콕시기 치환체는 알케닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시, 카르복실, 할로겐, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 설폰아미드, 카르복스아미드, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥시닐, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 복소환 라디칼 치환체는 알킬, 아미노, 아미도, 모노알킬아미노, 시클로알킬-알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 옥소, 치환 또는 비치환 아릴기, 아릴알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 헤테로아릴기 치환체는 알킬, 아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 머캅토 및 옥소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 벤질옥시기 치환체는 알킬, 알콕시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 알킬설포닐 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 아릴기 치환체는 알킬, 아세틸레닐, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시알콕시, 아미도, 아미도알킬, 카르복실, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토 및 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이다.
제3 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적 허용염을 제공한다:
상기 화학식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 히드록시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 치환 또는 비치환 벤질옥시기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R3은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 포르밀, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노, 치환 또는 비치환 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 아미도, 알콕시아미도, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노, 아세틸설포닐아미노, 우레이도, 카르복스아미드, 설폰아미드, 치환된 설폰아미드, 치환 또는 비치환 헤테로시클로설포닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰산, 치환 또는 비치환 복소환 라디칼 및 -O(CH2)-C(=O)-R7로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R4는 수소, 알킬, 할로겐 및 알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R5는 알킬 (C1-C6)기, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R6a는 치환된 아릴기 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R7은 디알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노 및 치환 또는 비치환 아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
상기 모노알킬아미노 치환체는 시클로알킬, 히드록시, 알콕시 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 아릴아미노 치환체 및 상기 헤테로아릴아미노 치환체는 알킬기 및 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 설폰아미드 치환체는 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 헤테로시클로설포닐 치환체는 알콕시 및 히드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 알킬 라디칼 치환체 및 상기 알콕시기 치환체는 알케닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시, 카르복실, 할로겐, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 설폰아미드, 카르복스아미드, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥시닐, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 복소환 라디칼 치환체는 알킬, 아미노, 아미도, 모노알킬아미노, 시클로알킬-알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 옥소, 치환 또는 비치환 아릴기, 아릴알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 헤테로아릴기 치환체는 알킬, 아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 머캅토 및 옥소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 벤질옥시기 치환체는 알킬, 알콕시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 알킬설포닐 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
상기 아릴기 치환체는 알킬, 아세틸레닐, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시알콕시, 아미도, 아미도알킬, 카르복실, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토 및 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이다.
제4 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
상기 화학식에서,
R1은 수소, 메틸 및 클로로로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 시클로프로필메톡시, 카르복시메톡시, 시아노메톡시, 시아노-메틸-메톡시, 1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시, 카르바모일메톡시, 메틸카르바모일메톡시, 디에틸카르바모일메톡시, (4-에톡시카르보닐-페닐카르바모일)-메톡시, t-부톡시카르보닐메톡시, 에톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-클로로-에톡시, 2-카르복시에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-(4-플루오로-페닐)-에톡시, 2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에톡시, 2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 2-옥소-프로폭시, 2-히드록시-프로폭시, 3-히드록시-프로폭시, 2-히드록시-2-메틸-프로폭시, 3-브로모-프로폭시, 3-에톡시-프로폭시, 부톡시, 2-히드록시-2-메틸-부톡시, 시클로펜틸옥시, 알릴옥시, 시아노, 클로로, 플루오로, 메탄설폰산, 벤질옥시, 2-페닐벤질옥시, 2-디플루오로메톡시-벤질옥시, 3-메톡시-벤질옥시, 3-메톡시카르보닐-벤질옥시, 3-카르복시-벤질옥시, 3-시아노-벤질옥시, 4-메톡시-벤질옥시, 4-플루오로-벤질옥시, 4-시아노-벤질옥시, 4-메톡시카르보닐-벤질옥시, 4-카르복시-벤질옥시, 4-카르복시-3-히드록시-벤질옥시, 4-메탄설포닐-벤질옥시, 3,4-디플루오로-벤질옥시, 3,5-디메톡시-벤질옥시, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-5-일메톡시, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-7-일메톡시, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일메톡시, 3-클로로메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일옥시, 5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시, 5-클로로-[1,2,3]티아디아졸-4-일메톡시, 5-p-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시, 5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시, 5-(시클로프로필메틸-아미노)-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시, 5-t-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시, 5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시, 5-디에틸아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시, [1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일메톡시, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 이속사졸-3-일메톡시, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시, 5-메틸-이속사졸-3-일메톡시, 티아졸-2-일메톡시, 티아졸-4-일메톡시, 2-메틸-티아졸-4-일메톡시, 1-티아졸-2-일-에톡시, 티아졸-2-일카르바모일메톡시, (4,5-디메틸-티아졸-2-일카르바모일)-메톡시, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시, 2-피라졸-1-일-에톡시, 2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에톡시, 4-에톡시카르보닐-티아졸-2-일메톡시, 4-카르복시-티아졸-2-일메톡시, 5-아미노-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 테트라히드로-푸란-2-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시, 1-벤질-1H-이미다졸-2-일메톡시, 3H-이미다졸-4-일메톡시, 피리딘-4-일-메톡시, 6-브로모메틸-피리딘-2-일메톡시 및 2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-에톡시로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R3는 수소, 메틸, 메톡시, 히드록시, 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸, 1-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-1-메틸-에틸, 포르밀, 우레이도, 비닐, 브로모, 클로로, 시아노, 아세틸, 2-히드록시-아세틸, 카르복시, 아제티딘-1-일, 카르복실산 아미드, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 2-메톡시-에틸아미노, 시클로프로필메틸-아미노, 2,3-디히드록시-프로필아미노, 1-메틸아미노-에틸, 디메틸아미노메틸, 1-아미노-1-메틸-에틸, 2-아미노-1-히드록시-1-메틸-에틸, 아세틸아미노, 1-아세틸아미노-1-메틸-에틸, (2-메톡시-에틸)-메틸-아미노, 에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노, 3-클로로-프로판-1-설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, 에틸-메탄설포닐-아미노, 이소프로필-메탄설포닐-아미노, 이소프로필-메탄설포닐-아미노, 시클로부틸-메탄설포닐-아미노, 시클로펜틸-메탄설포닐-아미노, 시클로프로필메틸-메탄설포닐-아미노, (2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노, (2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노, (2-플루오로-에틸)-메탄설포닐-아미노, 2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-메탄설포닐-아미노, (1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-메탄설포닐-아미노, (4-카르복시-벤질)-메탄설포닐-아미노, 알릴-메탄설포닐-아미노, 아세틸-메탄설포닐-아미노, 벤질-메탄설포닐-아미노, 카르복시메틸-메탄설포닐-아미노, 메탄설포닐아미노-메틸, 1-메탄설포닐아미노-1-메틸-에틸, 메탄설포닐-메틸-아미노, 1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-에틸, 메탄설포닐-프로필-아미노, 메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노, 메탄설포닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노, 메탄설포닐-(2-옥소-프로필)-아미노, 메탄설포닐-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-아미노, 메탄설포닐-(4-메톡시-벤질)-아미노, 메탄설포닐-(4-메톡시카르보닐-벤질)-아미노, 메탄설포닐-메톡시메틸-아미노, 메탄설포닐-메틸카르바모일메틸-아미노, (메탄설포닐-메틸-아미노)-메틸, 설파모일, 메틸설파모일, 디메틸설파모일, 에틸설파모일, 시클로프로필설파모일, 시클로부틸설파모일, 3-메탄설포닐-페닐, 4-메탄설포닐-페닐, 벤질옥시, 1H-피라졸-4-일, 2H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-2H-피라졸-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일, 이속사졸-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3-시클로프로필-이속사졸-5-일, 5-시클로프로필-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일아미노, 5-메톡시메틸-이속사졸-3-일, 5-에톡시메틸-이속사졸-3-일, 5-이소프로폭시메틸-이속사졸-3-일, 5-히드록시메틸-이속사졸-3-일, 4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일, 3-메톡시메틸-5-메틸-이속사졸-4-일, 5-메톡시메틸-3-메틸-이속사졸-4-일, 5-시클로프로필-3-메톡시메틸-이속사졸-4-일, 3-시클로프로필-5-메톡시메틸-이속사졸-4-일, (3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노, 3-메톡시메틸-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 메탄설포닐-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 메탄설포닐-티아졸-2-일메틸-아미노, 메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노, 메탄설포닐-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-아미노, (4-카르복시-티아졸-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노, (4-에톡시카르보닐-티아졸-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-4-일아미노, 6-플루오로-피리딘-3-일, 메탄설포닐-피리딘-4-일메틸-아미노, (6-브로모메틸-피리딘-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-설포닐, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-설포닐, 5-옥소-피롤리딘-3-일, 1-아세틸-피롤리딘-2-일, 1-아세틸-피롤리딘-3-일, 1-카르바모일-피롤리딘-2-일, 1-메틸카르바모일-피롤리딘-2-일, 4-메틸카르바모일-5-옥소-피롤리딘-3-일, 1-시클로프로판카르보닐-피롤리딘-2-일, 1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일, 1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일, 1H-피롤-2-일, 1H-피롤-3-일, 3-시아노-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸, 푸란-2-일, 푸란-3-일, (푸란-3-일메틸)-아미노, 테트라히드로-푸란-3-일, (테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-모르폴린-4-일-에틸아미노, 모르폴린-4-설포닐, 메탄설포닐-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-설포닐, 1-옥소-티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시도-이소티아졸리딘-2-일, 2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 옥사졸-5-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-2-일, 2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일, 4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시, 메탄설포닐-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-아미노, 피페리딘-1-일, 4-플루오로-피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-설포닐, 4-카르바모일-피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메틸로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R4는 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R5는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
R6는 페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-히드록시-페닐, 4-브로모-페닐, 2-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 4-브로모-3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 2,4,5-트리플루오로-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 4-플루오로-3-히드록시-페닐, 2-에톡시-4-플루오로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-시아노-페닐, 4-아미노-페닐, 4-(아세틸아미노-메틸)-페닐, 4-모르폴린-4-일-페닐, 4-피롤리딘-1-일-페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 3-메틸-푸란-2-일, 티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 피리딘-4-일 및 피리딘-3-일로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
단, 상기 화학식은 5-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 및 5-히드록시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물을 제외한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2가 -OCH3 또는 -O(CH)(CH3)2, -CH2CH3 및 인 화합물을 포함한다.
기타의 바람직한 화학식 I의 화합물은 R5가 메틸인 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R6로 표시된 아릴기가 치환된 페닐이고, 상기 페닐 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
기타의 바람직한 본 발명의 구체예는 화학식 Ic의 화합물 및 이의 약학적 허용염을 포함한다:
상기 화학식에서, Alk은 알킬기이고, R1, R3 및 R4는 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시- 6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, (4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 5-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 , 2-(4-플루오로-페닐)-6-[(푸란-3-일메틸)-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-히드록시-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 2-(4-플루오로-페닐)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 및 이의 약학적 허용염을 포함한다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 약학적 허용 담체 매질과 조합된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 약학 조성물은 약학적 허용 담체 매질과 조합된, 하기 표 1에 기재된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적 허용염을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 C형 간염 감염 및 이러한 감염 관련 질병에 걸리기 쉽거나 이를 앓고 있는 숙주에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물과 같은 생존 숙주의 C형 간염 감염 및 이러한 감염과 관련된 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 기타의 구체예는 인간을 포함한 포유동물과 같은 생존 숙주의 C형 간염 감염 및 이러한 감염과 관련된 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 5-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 및 5-히드록시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물의 치료 유효량을 이러한 감염에 걸리기 쉽거나 이를 앓고 있는 숙주에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 화학식 I의 화합물, 이들의 이성체 및 약학적 허용염은 항바이러스 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 특히 C형 간염 바이러스에 효과적이고, 생존 숙주내 이러한 바이러스와 관련된 감염 및 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 명세서에 기재된 화합물의 항바이러스제로서의 화합물의 효능을 증명하는 시험관내 실험(세포주 및 생물화학)을 수행하였다. 예컨대, 대표 화합물의 항바이러스 활성을 HCV 복제단위를 함유하는 인간의 간 유도 세포주에서 측정하였다. 또한, RNA 합성용 효소학적 분석으로 바이러스성 RdRp에 대한 화합물의 억제 활성에 의해 항바이러스 활성을 측정하였다.
본 명세서에서 사용된 "본 발명의 화합물"이라는 용어는 포괄적인 의미로 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 및 그의 혼합물을 의미한다. 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 이들의 화학 구조 및/또는 화합물명으로 구별된다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"이라는 용어는 C10 이하, 바람직하게는 C6 이하 및 더욱 바람직하게는 C1-C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 유사하게, 알콕시 (-O-알킬), 시클로알킬알킬 (-알킬-시클로알킬), 아릴알킬 (-알킬-아릴), 히드록시알킬 (-알킬-OH), 모노알킬아미노 (-NH-알킬), 아미노알킬 (-알킬-NH2), 알킬티오 (-S-알킬), 알킬설피닐 (-S(=O)-알킬), 알킬설포닐 (-S(O)2-알킬), 알킬설폰산 (-O-S(O)2-알킬) 등과 같은 치환체를 명명하기 위한 조합 형태로 사용되는 "알킬"이라는 용어 또는 이의 변형은 또한 C10 이하, 바람직하게는 C6 이하 및 더욱 바람직하게는 C1-C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 또한, 본 명세서의 화학식에서의 "alk"는, "alk"가 해당 알킬렌 기를 지칭하는 경우, 2가로 지정되어 있지 않으면, 알킬기를 지칭한다. 추가로, 용어 "알킬(C1-C6)"은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 C2-C7의 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이러한 알케닐 부분은 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있고; 본 발명의 화합물은 양쪽 배열을 모두 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 C2-C7을 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "페닐"이라는 용어는 기를 지칭한다. "치환된 페닐"은 지정된 치환체로 치환된 페닐기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "아릴"이라는 용어는, 예컨대 "아랄킬"로서 또는 이와 조합된 형태로 사용되었을 경우, 페닐 및 나프틸을 포함하나 이에 한정되지 않는 C6-C10의 방향족 탄소환기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 고리내에 하나 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 산소, 질소 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향환기를 지칭하며, 예컨대, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1-3-옥사티올라닐, 티아디아졸릴, 테트라졸릴 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 C3-C7의 비방향족 탄소환기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "시클로알킬옥시"라는 용어는 시클로알킬이 상기 정의한 바와 같은 화학식 -O-시클로알킬의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "폴리플루오로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 플루오로 치환체를 갖는 알킬 라디칼 또는 치환체를 지칭하고, 이는 퍼플루오로알킬기를 포함한다. 예로서는 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸을 들 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "폴리플루오로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 플루오로 치환체를 갖는 알콕시 라디칼 또는 치환체를 지칭하고, 이는 퍼플루오로알콕시기를 포함한다. 예로서는 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "복소환"이라는 용어는 고리내에 하나 이상의 탄소 원자 및 산소, 질소 또는 황 원자로부터 각각 선택된 1∼4개의 이종원자를 갖는 방향 또는 비방향환기를 지칭한다. 복소환 라디칼의 결합점은 탄소 원자 또는 이종원자를 통할 수 있다. 복소환 라디칼은 고리내에 바람직하게는 3∼10원, 더욱 바람직하게는 4, 5 또는 6원을 갖는다. 복소환 라디칼의 예로는 아제티디닐, 푸릴, 테트라히드로푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,2,3-옥사디아졸리닐, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1-3-옥사 티올라닐, 티아디아졸릴, 테트라졸릴 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "아미도"라는 용어는 화학식 -NR''C(=O)R'''(여기서, R'' 및 R'''은 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타냄)의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다. 유사하게, 본 명세서에서 사용된 "아미도알킬"이라는 용어는 화학식 -알킬-NR''C(=O)R'''(여기서, R'' 및 R'''은 상기 정의한 바와 같음)의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "알콕시아미도"라는 용어는 화학식 -NR''C(=O)-알킬-알콕시(여기서, R'', 알킬 및 알콕시는 상기 정의한 바와 같음)의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "카르복스아미드"라는 용어는 화학식 -C(=O)-NR''R'''(여기서, R'' 및 R'''은 상기 정의한 바와 같음)의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "우레이도"라는 용어는 화학식 -NR'C(=O)-NR''R'''(여기서, R'은 수소 또는 알킬을 나타내고, R'' 및 R'''은 상기 정의한 바와 같음) 의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "설폰아미드"라는 용어는 화학식 -SO2NR''R'''또는 -NR''SO2R'''(여기서, R'' 및 R'''은 상기 정의한 바와 같음)의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 치환된 설폰아미드는 하나 이상의 알킬기가 지정된 치환체로 더 치환된 화학식 -N(알킬)-SO2(알킬)의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "아세틸설포닐아미노"라는 용어는 화학식 -N(SO2-R'')-(C(=O)CH3)(여기서, R''는 상기 정의한 바와 같음)의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로시클로설포닐"이라는 용어는 화학식 -SO2-HET(여기서, HET는 상기 정의한 바의 복소환기임)의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다. 바람직한 헤테로시클로설포닐기는 피롤리디닐설포닐, 피페리디닐설포닐, 모르폴리닐설포닐 및 티오모르폴리닐설포닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "아릴아미노"라는 용어는 화학식 -N(R'')-아릴(여기서, R'' 및 아릴은 상기 정의한 바와 같음)의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 치환된 아릴아미노는 아릴기가 지정된 치환체로 더 치환된 아릴아미노 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴아미노"라는 용어는 화학식 -N(R'')-헤테로아릴(여기서, R'' 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같음)의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 치환된 헤테로아릴아미노는 헤테로아릴기가 지정된 치환체로 더 치환된 헤테로아릴아미노 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 치환된 모노알킬아미노는 알킬기가 지정된 치환체로 더 치환된 화학식 NH-알킬의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다. 유사하게, 본 명세서에서 사용된 "시클로알킬-알킬아미노"라는 용어는 알킬기가 상기에 정의한 시클로알킬기로 더 치환된 상기 정의한 바와 같은 모노알킬아미노 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "카르복실"이라는 용어는 화학식 -C(=O)OH의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "카르보닐"이라는 용어는 단독으로 사용되든 "알콕시카르보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든 -C(=O)-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "알킬카르보닐"이라는 용어는 화학식 -C(=O)-알킬의 라디칼 또는 치환체를 지칭하고, 예로는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 펜틸카르보닐을 들 수 있다. 유사하게, 본 명세서에서 사용된 "시클로알킬카르보닐"이라는 용어는 화학식 -C(=O)-시클로알킬의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "히드록시알킬카르보닐"이라는 용어는 화학식 -C(=O)-알킬-OH의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "알콕시카르보닐"이라는 용어는 -C(=O)-O-알킬의 라디칼 또는 치환체를 지칭하고, 예로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 펜톡시카르보닐을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "포르밀"이라는 용어는 화학식 -C(=O)-H의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "머캅토"라는 용어는 화학식 -SH의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "벤질옥시"라는 용어는 화학식 -OCH2-페닐의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다. 치환된 벤질옥시는 페닐기가 지정된 치환체로 더 치환된 벤질옥시이다.
본 명세서에서 사용된 "헥산"이라는 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 헥산 탄화수소의 용매 혼합물 (여기서, 용매 혼합물은 대부분이 n-헥산이고, 소량의 분지쇄형 헥산을 함유함)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "할로겐"이라는 용어는 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로로 구성된 군에서 선택된 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "할로알킬"이라는 용어는 상기 정의한 바와 같이, 할로겐으로 더 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"psig"라는 용어는 제곱인치 규격당 파운드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "HPLC"라는 용어는 고성능 액상 크로마토그래피를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "TLC"라는 용어는 박층 크로마토그래피를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "호변형"이라는 용어는 수소 원자의 이동에 의해 형성된 둘 이상의 이성체 구조를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "아미노"라는 용어는 -NH2기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥시닐"이라는 용어는 화학식 의 라디칼 또는 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "생존 숙주"라는 용어는 살아 있고, C형 간염 바이러스와 같은 바이러스에 감염될 수 있는 유기체를 지칭하는 것으로; 예컨대 인간을 포함한 포유동물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 이성체 형태 및 이의 약학적 허용염은 또한 서로 조합하여 또는 다른 생물학적 활성제와 조합하여 사용할 경우, 생존 숙주내 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염 및 질병의 치료 및 예방에 유용한데, 상기 생물학적 활성제는 인터페론, 페길화(pegylated) 인터페론, 리바비린, 단백질 분해효소 억해제, 중합효소 억제제, 소간섭 RNA(small interfering RNA) 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절자, 간 보호제(hepatoprotectant), 항염증제, 항생제, 항바이러스성 및 항감염성 화합물로 구성된 군을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 조합 요법은 또한 본 발명의 화합물을 아시클로버, 파미시클로버, 발간시클로버 및 관련 화합물, 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 예컨대 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마 등과 같은 다양한 인터페론뿐 아니라, 페길화 인터페론과 같은 인터페론의 대체 형태와 같은 다른 치료제 또는 보강제와 동시에 또는 순차적으로 제공하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 리바비린 및 인터페론과 같은 조합물이 본 발명의 화합물 하나 이상과의 다중 조합 요법을 위한 추가 조합물로서 투여될 수 있다.
조합 요법은 하나의 제1 제제로 우선 치료한 다음, 제2 제제로 치료하는 것과 같이 순차적(예, 각각의 치료가 본 발명의 상이한 화합물을 포함하거나, 하나의 치료가 본 발명의 화합물을 포함하고, 다른 치료가 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함함)일 수 있거나, 동시에 두개의 제제로 치료(동시적으로)할 수 있다. 순차 요법은 제1 요법이 완료된 후 제2 요법을 시작하기 전의 적절한 시간내일 수 있다. 두개의 제제로의 동시 치료는 1 일당 투여량이 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다. 동시 및 순차 조합 요법의 투여량은 조합 요법의 성분의 흡수, 분배, 대사 및 배설뿐 아니라, 당업계에 공지된 기타 요소에 따라 달라질 수 있다. 투여치는 또한 완화될 증상의 정도에 따라 달라질 수 있다. 임의의 특별한 개체, 특정 투여 요법 및 계획은 개인의 요구, 및 조합 요법을 투여하거나 감독하는 개인의 전문가적 견해에 따라 경시적으로 조절될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 HCV 중합효소의 기타 억제제와의 조합 요법 형태로 인간의 HCV 치료용으로 이용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 HCV 세포 결합 또는 바이러스 진입의 억제제, HCV 해독, HCV RNA 전사 또는 복제, HCV 성숙, 어셈블리 또는 바이러스 방출, 또는 HCV 효소 활성 (예, HCV 뉴클레오티드 전이효소, 헬리케이즈, 단백 분해효소 또는 중합효소)의 억제와 같은 HCV 생활 주기의 기타 억제제와 함께 조합 요법 형태로 인간의 HCV 치료에 이용될 수 있다.
조합물이 본 발명군의 화합물의 항바이러스 활성 또는 그의 약학 조성물 자체의 항바이러스 활성을 제거하지 않는 한, 본 발명의 조합 요법은 본 발명군의 기타의 화합물 또는 본 발명군 이외의 다른 화합물과 본 발명군의 화합물의 임의의 화학적으로 양립 가능한 조합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "인터페론-알파"라는 용어는 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고, 면역 반응을 조절하는 고균질의 종-특이성 단백질 족을 의미한다. 전형적으로 적절한 인터페론-알파는 재조합 인터페론 알파-2b(예, 미국 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링 코오포레이션으로부터 구입가능한 인트론-A 인터페론), 재조합 인터페론 알파-2a(예, 미국 뉴저지주 너틀리 소재의 호프만-라 로치로부터 구입가능한 로페론 인터페론), 재조합 인터페론 알파-2C(예, 미국 코네티컷주 리지필드 소재의 베링거 잉겔하임 파마슈티컬즈 인코오포레이션으로부터 구입 가능한 베로포르 알파 2 인터페론), 천연 알파 인터페론의 정제 블렌드인 인터페론 알파-n1(예, 일본 소재의 스미토모로부터 구입 가능한 스미페론 또는 영국 런던 소재의 글락소-웰컴 리미티드로부터 구입가능한 웰페론 인터페론 알파-n1 (INS)), 또는 콘센서스 알파 인터페론(예, 그 전체, 특히 실시예 7, 8 또는 9가 본 명세서에 참조문헌으로 인용된 미국 특허 제4,897,471호 및 제4,695,623호에 개시된 것들 및 미국 캘리포니아주 뉴베리 파크 소재의 암겐 인코오포레이티드로부터 구입 가능한 특정 상품), 또는 인터페론 과학에 의해 제조되고 상표명 알페론으로 미국 코네티컷주 노르워크 소재의 퍼듀 프레더릭 코오포레이션으로부터 구입가능한 천연 인터페론의 혼합물인 인터페론 알파-n3을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 인터페론 알파-2a 또는 알파 2b를 사용하는 것이 바람직하다. 인터페론 중에서 인터페론 알파 2b가 만성 C형 간염 감염 치료용으로서 세계적으로 가장 널리 승인을 받았으므로, 이것이 가장 바람직하다. 인터페론 알파 2b의 제조자는 미국 특허 제4,503,901호에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 "페길화 인터페론"이라는 용어는 인터페론의 폴리에틸렌 글리콜 변형된 컨쥬게이트, 바람직하게는 인터페론 알파-2a 및 알파-2b를 의미한다. 바람직한 폴리에틸렌-글리콜-인터페론 알파-2b 컨쥬게이트는 PEG.sub.12000-인터페론 알파 2b이다. 본 명세서에서 사용된 "PEG.sub.12000-IFN 알파"라는 용어는 국제 특허 WO 95/13090호의 방법에 따라 제조되고, 인터페론 알파-2a 또는 알파-2b 아미노기 및 12000의 평균분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 사이에 우레탄 결합을 함유하는 컨쥬게이트를 의미한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 세포, 조직 또는 기관 배양에서의 바이러스 감염의 예방 또는 해결, 및 기타의 시험관 용도에 유용하다. 예컨대, 세포 또는 조직 배양 성장 매질 및 세포 또는 조직 배양 성분내 보조제로서 본 발명의 화합물을 포함시키면 바이러스 감염 또는 이전에 바이러스에 감염되지 않은 배양물의 오염을 방지할 수 있다. 상기에 기재된 화합물은 또한 당업자에 의해 임의 수의 치료 조건 하에서 적절한 치료 기간을 가진 후, 바이러스에 감염되거나 오염된 배양물 또는 기타의 생물 물질(예, 혈액)로부터의 바이러스를 제거하는 데에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기산 및 유기산(예, 염산, 황산, 아세트산, 젖산 등) 및 무기 염기 또는 유기 염기(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 피페리딘, 수산화암모늄 등)로 유용한 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 당업자에게 친숙한 하기 절차에 따라 제조된다. 예컨대, 본 발명의 적절한 화합물을 에탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 약 1.1 당량으로 첨가한 후 염을 형성시킴으로써 나트륨 및 칼륨 염을 제조할 수 있다. 약학적 허용염의 예를 하기 표 3에 기재한다.
본 발명의 화합물의 이성체 형태는 존재 가능한 복소환 치환체의 여러가지 이성체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 기재된 화학 구조 및 그에 따른 본 발명의 화합물은 또한 모든 해당하는 가능한 호변체 형태를 포함한다. 어떤 경우, 이러한 호변체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 개개의 화합물에 용해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 생존 숙주, 예컨대 인간을 포함한 포유동물의 HCV 치료에 유용하다. 생존 숙주에 투여될 경우, 화합물은 단독으로 또는 약학 조성물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 또는 서로 조합하여 포함하는 약학 조성물은 C형 간염 감염에 대한 치료를 제공한다. 본 발명의 항바이러스 약학 조성물은 약학적 허용 담체 매질 또는 보조제와 조합하여 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물(들) 하나 이상을 포함한다.
조성물은 정제, 캐플릿, 환약 또는 당의정을 포함하는 다양한 투여용 형태로 제조될 수 있거나, 또는 캡슐과 같은 적절한 용기에 충전될 수 있거나 또는 현탁액의 경우 병에 충전될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "화학적 허용 담체 매질"은 소정의 특정 제형에 적합한 임의의 또는 모든 용매, 희석제 또는 기타의 액상 부형제, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 점증제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 12판 개정, A. R. Gennaro (William and Wilkins, Baltimore, MD, 2000)]은 약학 조성물의 제제화에 사용되는 다양한 담체 및 이를 제조하기 위한 공지 기술을 개시한다. 통상적인 담체 매질이 본 발명의 항바이러스 화합물과 양립하는 한, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 발생시키거나 아니면 약학 조성물의 임의의 기타 성분(들)과 바람직하지 않은 방식으로 상호작용하는 경우를 제외하고, 이들의 용도는 본 발명의 범위 내에 들어간다.
본 발명의 약학조성물에서, 활성제는 담체 매질 및/또는 보조제(들)을 포함하여 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 중량% 이상 및 일반적으로 90% 미만의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 활성제의 비율은 조성물의 5∼50 중량%이다.
장내 투여 또는 경구 투여에 적절한 약학적 유기 또는 무기 고상 또는 액상 담체 매질이 조성물의 완성에 사용될 수 있다. 젤라틴, 젖당, 전분, 스테아르산마그네슘, 탈크, 식물성 및 동물성 지방 및 오일, 검, 폴리알킬렌 글리콜 또는 기타 공지의 약제 성분이 모두 담체 매질 또는 부형제로서 적절하다.
본 발명의 화합물은 바이러스의 감염력을 약화시키는 데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 "바이러스의 감염력을 약화시키는 데 유효한 양"이라는 표현은 소정의 바이러스 감염 및/또는 치료를 제공하는 항바이러스제의 비독성이면서 충분한 양을 지칭한다. 요구되는 정확한 양은 개체의 종, 연령 및 일반 상태, 감염의 심각도, 특정 항바이러스제, 그의 제형 등에 따라 개체마다 상이할 수 있다.
항바이러스 화합물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위한 제형으로 제제화되는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 "제형"은 치료될 환자에게 적절한 항바이러스제의 물리학적 구별 단위를 지칭한다. 각 투여량은 그 자체로 또는 선택된 약학적 담체 매질 및/또는 보조 활성제(들)과 함께 소정의 치료 효과를 발생시키기 위해 계산된 양의 활성 물질을 함유해야 한다. 통상적으로, 본 발명의 항바이러스 화합물은 조성물의 중량에 대해 약 2 mg∼약 7000 mg의 항바이러스제를 함유하는 제형으로 투여될 수 있고, 약 10 mg∼약 2000 mg 범위가 바람직하다.
화합물은 치료될 감염의 성질 및 정도를 고려하여, 경구 투여, 직장 투여, 비경구 투여(예, 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주입 등), 수조내 투여, 질내 투여, 복강내 투여, 국소 투여(예, 분말, 연고 또는 점적약제 등에 의한 투여)되거나, 에어로졸 등과 같은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 1 일 개체의 체중 kg당 약 0.05∼ 약 100 mg의 투여 농도로, 1 일 1 회 이상 투여하여 소정의 치료 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 상기한 1 일 투여량을 전달하기 위해 1 일 1∼4 회 투여될 수 있다. 그러나, 본 명세서에 기재한 화합물 및 조성물의 정확한 투약 계획은 치료될 개개의 숙주 또는 환자의 요구, 적용될 치료의 종류, 참여한 의학 전문가의 판단에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 생산된 바이러스 RNA 합성에 대한 억제 효과의 견지에서, 이들 화합물은 바이러스 감염의 치료뿐 아니라, 바이러스 감염 예방에도 유용할 것이다. 투여량은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 불문하고 거의 동일하다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 적절한 합성 방법을 예시한다. 그러나, 합성 방법은 예시를 위한 것으로, 하기 예시된 것들에 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나 또는 하기 실시예중 하나를 따라 또는 공지의 화학 절차를 이용하여 통상적으로 제조 가능하다.
실시예 1
2-푸란-3-일-5-메톡시-벤조푸란-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 1(a)의 제조 (2-푸란-3-일-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 오븐 건조된 25 ml 짜리 3목 플라스크에, 무수 에탄올 (4 ml)중 에틸 b-옥소-3-푸란프로피오네이트 (2.22 g, 12.2 mmol)를 자기 교반하면서 용해시켰다. 염화 아연 (무수물, 1.66 g, 12.2 mmol)을 첨가하고, 반응물이 균질해질 때까지 자기 교반하였다 (20 분). 고체 1,4-벤조퀴논 (1.32 g, 12.2 mmol)을 유리솜 절연 측지 부가 깔때기의 상부에 넣고, 반응 플라스크 (솜 마개가 사용됨)를 손가락 냉각기로 막았다. 반응물을 뜨거운 에탄올에 천천히 용해시키고, 1,4-벤조퀴논을 18 시간에 걸쳐 포트에 적가시키면서 서서히 환류될 때까지 오일조내에서 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하였다 (약 100 ml). 에틸 아세테이트 (3×75 ml)로 추출 후, 유기층을 조합하고, Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켰다. 생성된 오일을 HPLC (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 1.42 g (43%)의 생성물을 옅은 황색 결정으로서 얻었다.
b. 화합물 1(b)의 제조 (2-푸란-3-일-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 오븐 건조된 50 ml 짜리 플라스크에서 화합물 1(a) (1.42 g, 5.21 mmol), 탄산칼륨 (분쇄됨, 2.16 g, 15.6 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (20 ml)을 조합하였다. 요오드화메틸 (3.25 ml, 52.2 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시키기 전 셀라이트TM 503 (규조토) 패드를 통해 여과하였다. 생성된 고체를 HPLC (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 1.37 g (92%)의 소정의 생성물을 옅은 황색 결정으로서 얻었다.
c. 화합물 1(c)의 제조 (2-푸란-3-일-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산). 화합물 1(b) (1.37 g, 4.78 mmol)를 50 ml 짜리 플라스크내에서 50% 수성 에탄올 (35 ml)중 수산화칼륨 펠릿 (0.4 g, 7.13 mmol)과 함께 조합하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매의 1/2을 증발시키고, 3 M HCl로 산성화시켜서 백색 고체를 침전시키고, 이를 여과하고, 물로 세척한 후, 진공 하에서 60℃에서 건조시켜 1.21 g (97%)의 소정의 생성물을 얻었다.
d. 2-푸란-3-일-5-메톡시-벤조푸란-카르복실산 메틸아미드의 제조. 아르곤 분위기 하에서 오븐 건조된 10 ml 짜리 플라스크내에서 화합물 1(c) (0.05 g, 0.19 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (THF) (3 ml)에 용해시켰다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.05 g, 0.31 mmol)을 자기 교반하면서 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50℃에서 30 분간 서서히 가열시켜 CO2를 제거하였다. 과량의 메틸아민 (THF중 2.0 M, 2 ml)을 첨가하고, 4 시간 동안 계속하여 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켜 오일을 얻었는데, 이를 HPLC (역상 C18, 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 동결 건조후, 0.021 g (39%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 분리하였다.
실시예 2
2-페닐-5-트리플루오로메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 2(a)의 제조 (5-히드록시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 에틸 b-옥소-3-푸란프로피오네이트 대신에 에틸 벤조일아세테이트를 사용한 것 이외에는, 중간체 화합물을 거의 상기 기재된 실시예 1 단계 a의 일반 절차에 따라 제조하였다.
b. 화합물 2(b)의 화합물 (5-티오메틸티오카르보닐옥시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 대기로 개방된 25 ml 짜리 플라스크에, 황산수소테트라부틸암모늄 (0.06 g, 0.177 mmol)을 12 M의 수산화나트륨 (5 ml)에 첨가하고, 이황화탄소 (5 ml)를 자기 교반하면서 첨가하였다. 화합물 2(a) (0.5 g, 1.77 mmol) 및 요오드화 메틸 (0.12 ml, 1.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 유기층을 수집한 후, 수성층을 이황화탄소 (3×10 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었는데, 이를 HPLC (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 0.42 g (63%)의 소정의 생성물을 투명한 오일로서 얻었다.
c. 화합물 2(c)의 제조 (2-페닐-5-트리플루오로메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 25 ml 짜리 플라스크 내에서, HF/피리딘 (70%, 2.56 ml)을 -78℃에서 디클로로메탄 (10 ml)중 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (0.96 g, 3.36 mmol) 및 화합물 2(b) (0.42 g, 1.13 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면 (20 분), 반응물을 빙조로 옮기고, 0℃에서 1 시간 동안 자기 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 50:50 포화 수성 NaHCO3/NaHSO3 (100 ml) 용액에 붓고, 디에틸 에테르(3×40 ml)내로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 HPLC (역상 C18, 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 0.12 g (30%)의 소정의 생성물을 황색 오일로서 얻었다.
d. 2-페닐-5-트리플루오로메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 화합물 1(b) 대신에 화합물 2(c)를 단계 c에서 사용한 것 이외에는, 거의 상기 기재한 실시예 1 단계 c에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3
2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 3(a)의 제조 (3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르). 에틸 말로네이트 칼륨 염 (7.46 g, 43.8 mmol) 및 MgCl2 (3.14 g, 33.0 mmol)를 무수 THF (36 ml)중에 혼합하고, 4 시간 동안 환류시켰다. 무수 THF (36 ml)중 3,4-디플루오로벤조산 (5.22 g, 33.0 mmol)의 각각의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (6.29 g, 38.8 mmol)을 1 부분 첨가하고, 혼합물을 30 분간 가열하였다. 그 다음 실온에서 제2 용액을 MgCl2 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 (16 시간) 실온에서 교반하였다. 반응 플라스크를 빙조내에서 냉각시키고, HCl 용액 (10 ml의 농축 HCl 및 20 ml의 H2O)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 추출하고, 조합된 유기층을 염수 및 물로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 오일 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 단플래쉬 칼럼 (실리카겔, 10:90 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 7.0 g (93%)의 소정의 생성물을 회백색 오일로서 얻었다.
b. 화합물 3(b)의 제조 (2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 무수 에탄올 (10 ml)을 무수 ZnCl2 (2.98 g, 21.9 mmol, 오븐에서 1 시간 동안 미리 건조됨)을 함유하는 오븐 건조된 플라스크에 첨가하였다. 그 다음, 화합물 3(a) (5.0 g, 21.9 mmol)를 상기 투명 용액에 첨가하였다. 1,4-벤조퀴논 (2.37 g, 21.9 mmol)을 측지를 구비한 부가 깔때기 (깔때기의 바닥에 유리솜 패드가 있음)에 넣고, 부가 깔때기의 상부에 응축기를 구비시켰다. 플라스크내 반응 혼합물을 오일조내에서 105℃로 가열하였다. 부가 깔때기 (유리 솜 및 알루미늄 호일로 쌈)의 측지를 통해 에탄올을 천천히 환류시키고, 1,4-벤조퀴논을 밤새 (18 시간) 천천히 세척하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 염수 및 물로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 5∼10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3.60 g (52%)의 소정의 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
c. 화합물 3(c)의 제조 (2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml)중 화합물 3(b) (255 mg, 0.8 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 환류로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 요오드화메틸 (249 ml, 4.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 5:95 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 235 mg (88%)의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
d. 화합물 3(d)의 화합물 (2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산). 수산화나트륨 (10 N, 0.5 ml)을 무수 에탄올(8 ml)중 화합물 3(c) (230 mg, 0.69 mmol)의 뜨거운 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 10% HCl를 사용하여 pH 2까지 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 정량적인 수율로 백색 고체 (210 mg)를 얻었다. 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
e. 2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 아르곤 분위기 하에서 메틸아민 (0.45 ml, THF중 2.0 M)을 무수 N,N-디메틸포름 아미드 (DMF) (5 ml)중 화합물 3(d) (91 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가한 후, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (156 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 건조 및 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 10:90 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 72 mg (76%)의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 4
2-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 4(a)의 제조 (3-(4-브로모-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 에틸 말로네이트 칼륨 염 (5.63 g, 33.08 mmol) 및 염화마그네슘 (2.37 g, 24.87 mmol)의 혼합물을 THF (60 ml)중에서 4 시간 동안 환류시켰다. 제2 반응 용기내에서, 아르곤 분위기 하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.76 g, 29.35 mmol)을 THF (60 ml)중 4-브로모벤조산 (5.0 g, 24.87 mmol) 용액에 첨가하고, 용액을 30 분간 서서히 환류시켰다. 양쪽 반응물을 실온으로 냉각시키고, 제2 용액을 에틸 말로네이트/염화마그네슘 혼합물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 농축 염산 (10 ml) 및 물 (20 ml)을 부가 깔때기 내에서 혼합하고, 15 분에 걸쳐서 반응 혼합물에 적가하였다. 유기 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척한 후 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여6.07 g (90%)의 소정의 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다.
b. 화합물 4(b)의 제조 (2-(4-브로모-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 부가 깔때기, 플라스크, 교반 막대 및 염화아연 (3.02 g, 22.13 mmol)을 1 시간 동안 오븐 건조시키고 아르곤 분위기 하에서 냉각시켰다. 화합물 4(a) (6.0 g, 22.13 mmol)을 에탄올 (11 ml)에 용해시키고, 염화아연을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 1,4-벤조퀴논 (2.39 g, 22.13 mmol)을 부가 깔때기(솜 마개를 사용하여 유리솜 및 알루미늄 호일로 쌈)를 통해 첨가하였다. 부가 깔때기로 응축되는 에탄올의 양을 조절하면서 반응물을 오일조내에서 105℃로 가열하여 18 시간 동안의 1,4-벤조퀴논 첨가를 촉진하였다. 1,4-벤조퀴논이 소비될 경우, 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 미정제 생성물을 염수로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 수 회 세척하고, 유기층을 조합하고 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하고 헥산 용액중 15% 에틸 아세테이트로 초음파 처리하여 2.24 g (28%)의 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다.
c. 화합물 4(c)의 제조 (2-(4-브로모-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 화합물 4(b) (10.59 g, 29.32 mmol) 및 아세토니트릴 (100 ml)을 건조 탄산칼륨 (10.13 g, 73.30 mmol)을 함유하는 오븐 건조된 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 2-요오도프로판 (8.78 ml, 87.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 16 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 후, 에틸 아세테이트에 용해시키고 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시킨 후, 미정제 생성물을 재결정화 (에틸 아세테이트 및 헥산)하여 9.38 g (79%)의 소정의 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다.
d. 화합물 4(d)의 제조 (2-(4-브로모-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산). 수산화칼륨 펠릿 (1.0 g, 17.82 mmol)을 1:1 에탄올/물 (25 ml/25 ml)중 화합물 4(c) (2.02 g, 5.01 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성물을 산성화하지 않고 에틸 아세테이트에 추출하였다. 유기층을 농축하고, 고체를 재결정화 (에틸 아세테이트 및 헥산)하여 1.86 g (99%)의 소정의 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다.
e. 화합물 4(e)의 제조 (2-(4-브로모-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.40 g, 7.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.99 g, 7.32 mmol) 및 메틸아민 (4.88 ml, THF중 2.0 M, 9.75 mmol)을 디클로로메탄 (35 ml)중 화합물 4(d) (1.83 g, 4.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축한 후, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 1.24 g (66%)의 소정의 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
f. 화합물 4(f)의 제조 (2-(4-시아노-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 시안화구리 (1.95 g, 21.81 mmol)를 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (30 ml)중 화합물 4(e) (1.21 g, 3.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조내에서 170℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트TM 마개를 통해 여과한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 세정하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 0.68 g (65%)의 소정의 생성물을 얻었다.
g. 화합물 4(g)의 제조 (2-(4-아미노메틸-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, HCl 염). 탄소상 10% 팔라듐(0.10 g)을 물 및 농축 염산 (0.5 ml)과 혼합하고, 메탄올 (15 ml)중 화합물 4(f) (0.68 g, 2.03 mmol)의 용액을 함유하는 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크를 파르 쉐이커상에서 55 psig의 수소 가스하에서 16 시간 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트TM을 통해 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여액을 진공 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 재결정화 (에틸 아세테이트)하여 0.65 g (86%)의 소정의 생성물을 진한 황색 고체로서 얻었다.
h. 2-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 트리에틸아민 (0.037 ml, 0.267 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml)중 화합물 4(g) (50 mg, 0.133 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 아세트산 무수물 (0.015 ml, 0.160 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 16 시간후, 디클로로메탄 (10 ml) 및 물 (15 ml)을 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에탄올/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 50 mg (96%)의 소정의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다.
실시예 5
2-(4-히드록시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조.
a. 화합물 5(a)의 제조 (3-(4-벤질옥시-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 에틸 말로네이트 칼륨 염 (9.92 g, 58.27 mmol) 및 염화마그네슘 (4.17 g, 43.81 mmol)의 혼합물을 THF (100 ml)중에서 4 시간 동안 환류시켰다. 2차 반응 용기내에서, 아르곤 분위기 하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CdI) (8.38 g, 51.70 mmol)을 THF (60 ml)중 4-벤질옥시 벤조산 (10 g, 43.81 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 30 분간 서서히 환류시켰다. 양쪽 반응물을 실온으로 냉각시키고, 제2 용액을 에틸 말로네이트/염화마그네슘 혼합물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16 시간후, 염산 용액 (20 ml 농축 HCl 및 40 ml 물)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 진공 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척한 후 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산구배)에 의해 정제하여 10 g (77%)의 소정의 생성물을 담황색 고체로서 얻었다.
b. 화합물 5(b)의 제조 (2-(4-벤질옥시-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 화합물 5(a) (10.0 g, 33.52 mmol)를 에탄올 (15 ml)에 용해시키고, 염화아연 (오븐 건조됨, 4.57 g, 33.52 mmol)을 함유하는 오븐 건조된 플라스크에 첨가하였다. 1,4-벤조퀴논 (3.62g, 33.52 Mmol)을 부가 깔때기 (솜 마개를 사용하여 유리솜 및 알루미늄 호일로 쌈)에 넣었다. 부가 깔때기로 응축되는 에탄올의 양을 조절하면서 반응 혼합물을 오일조내에서 100℃로 가열하여 18 시간 동안의 1,4-벤조퀴논의 첨가를 촉진하였다. 1,4-벤조퀴논이 소비된 경우, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 미정제 생성물을 염수로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 수 회 세척하고, 유기층을 조합한 후, 진공 하에서 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하고, 헥산 용액중 15% 에틸 아세테이트로 초음파 처리하여 4.08 g (31%)의 소정의 생성물을 고체로서 얻었다.
c. 화합물 5(c)의 제조 (2-(4-벤질옥시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 화합물 5(b) (4.07 g, 10.48 mmol) 및 아세토니트릴 (60 ml)을 탄산칼륨 (오븐 건조됨 3.62 g, 26.20 mmol)을 함유하는 오븐 건조된 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 2-요오도프로판 (3.14 ml, 31.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 다시 가열하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축한 후, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 4.07 g (90%)의 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
d. 화합물 5(d)의 제조 (2-(4-벤질옥시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산). 수산화칼륨 펠릿 (0.5 g, 8.91 mmol)을 1:1 에탄올/물 (20 ml/20 ml)중 화합물 5(c) (1.00 g, 2.32 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 1 M 염산을 첨가하고, 침전물을 여과한 후 건조시켜 0.92 g (99%)의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
e. 화합물 5(e)의 제조 (2-(4-벤질옥시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 화합물 5(d) (0.92 g, 2.48 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.29 g, 2.48 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 조합하고, 메틸아민 (20 ml, THF중 2.0 M)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 용해킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 0.78 g (76%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
f. 2-(4-히드록시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 수중 탄소상 10% 팔라듐 (0.10 g)의 혼합물을 에탄올/에틸 아세테이트 (20 ml/10 ml) 용액중 화합물 5(e) (0.78 g, 1.88 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 쉐이커상에서 6 시간 동안 55 psig의 수소 가스하에서 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트TM을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에탄올로 세정하였다. 여액을 농축하고, 미정제 생성물을 재결정화 (에틸 아세테이트 및 헥산)하여 0.57 g (93%)의 소정의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다.
실시예 6
2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 6(a)의 제조 (3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르). THF (1 L)중 4-플루오로벤조산 (275 g, 1.96 mol)을 THF (1 L)중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CdI) (381 g, 2.36 mol) 용액에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 염화마그네슘 (186 g, 1.96 mol)을 THF (2 L)중 에틸 말로네이트 칼륨 염 (435 g, 2.56 mol)의 제2 혼합물에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀폐된 장치내에서 밤새 교반하였다. 제1 혼합물을 1시간 반에 걸쳐 말로네이트 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수시간 동안 상온에서 교반한 다음, 30℃에서 수시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl (1.0 L)로 처리하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 물 (1 L)로 희석하고, pH가 약 1이 될 때까지 HCl (250 ml)로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 (1 L)로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 농축하여 65 g의 미정제 생성물을 얻었다. 원래의 유기층을 농축하여 THF를 제거하고, 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 물 (1 L)로 세정하였다. 유기층을 65 g의 미정제 생성물과 조합하고, 오일로 농축하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 (1 L)로 세정하였다. 유기층을 농축하고, 미정제 생성물을 진공 하에서 증류시켜 322 g (78%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 화합물 6(b)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 화합물 6(a) (157 g, 0.75 mol)를 염화아연 (100 g, 0.74 mol) 및 에탄올 (250 ml)을 함유하는 플라스크에 첨가하고, 추가의 에탄올(약 50 ml)로 세척하였다. 1,4-벤조퀴논 (80 g, 0.74 mol)을 셀라이트TM(40 g)과 혼합하고, 유리 솜으로 가볍게 막아 놓은 부가 깔대기에 넣었다. 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 1,4-벤조퀴논을 약 4 ml/분의 속도로 첨가하였다. 1,4-벤조퀴논이 소비된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2 L)를 첨가하고, 미정제 생성물을 물 (1L) 및 염수로 세척하였다. 불용성 불순물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄 (500 ml)중에서 교반하고, -20℃로 냉각시켰다. 추가의 불순물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축하고, 미정제 생성물을 디클로로메탄 (400 ml)과 혼합하고, -20℃로 냉각한 후 여과하였다. 분리된 고체를 디클로로메탄으로 세정하고, 공기 건조시켜 71.8 g (32.3%)의 소정의 생성물을 얻었다.
c. 화합물 6(c)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 탄산세슘 (111.6 g, 343 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (250 ml)중 화합물 6(b) (73.5 g, 245 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조내에서 16 시간 동안 50℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 고체 불순물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 염수 및 t-부틸메틸 에테르로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 t-부틸메틸 에테르로 수 회 세정하였다. 유기층을 조합하고 농축하였다. 밤새 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고, 헥산으로 세정하여 약 28 g의 소정의 생성물을 얻었다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 추가로 47.2 g의 소정의 생성물을 얻었다.
d. 화합물 6(d)의 제조 (6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 무수 디옥산(20 ml)중 브롬(0.75 ml, 0.014 mol) 용액을 1 시간에 걸쳐 무수 디옥산 (50 ml)중 상기 단계에 따라 제조 가능한 화합물 6(c) (4.59 g, 0.014 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서, 300 와트 램프 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 브롬 3 방울을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 1/2 부피로 농축하고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조후 농축하였다. 미정제 생성물을 HPLC (역상, 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하여 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
e. 화합물 6(e)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 탄산세슘 (건조됨, 0.271 g)을 함유하는 오븐 건조된 플라스크를 건조 백에 넣고, 화합물 6(d) (0.250 g, 0.594 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.0163 g, 0.0178 mmol) 및 라세미-2,2-비스(디페닐 포스피노)-1,1'-비나프틸 (라세미 혼합물, 0.011 g, 0.0177 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 건조 백으로부터 제거하고, 아르곤으로 흡인하였다 (3×). 무수 톨루엔 (1.0 ml)을 플라스크에 첨가한 후, 피롤리딘 (0.059 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조내에서 밤새 95℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석한 후, 셀라이트TM 패드를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 0.117 g (49%)의 소정의 생성물을 황색 오일로서 얻었다.
f. 화합물 6(f)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산). 수산화칼륨을 2:1 에탄올/물 (2.0 ml/1.0 ml)중 화합물 6(e) (0.114 g, 0.277 mmol)의 용액에 첨가하였다 (1 펠릿). 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 가열하여 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 증발에 의해 혼합물로부터 제거하였다. 잔류 오일을 물에 용해시키고, 고체가 형성될 때까지 3 N 염산으로 산성화시켰다(pH 7.5 부근). 황색 고체를 여과하여 0.09 g (85%)의 소정의 생성물을 얻었다.
g. 2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 아르곤 분위기 하에서 오븐 건조된 플라스크내에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 (0.107 g, 0.183 mmol)를 메틸아민 (3.0 ml, THF중 2.0 M)중 화합물 6(f) (79.0 mg, 0.206 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 0.045 g (63%)의 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 7
5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 7(a)의 제조 (5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 요오드화칼륨 (28 mg, 0.167 mmol) 및 탄산칼륨 (0.69 g, 5.00 mmol)을 2-부타논 (20 ml)중 실시예 6에 따라 제조 가능한 화합물 6(b) (0.50 g, 1.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 에틸 클로로 디플루오로아세테이트 (0.32 ml, 2.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 1 M 염산으로 세척하였다. 생성물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 130 mg (22%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
b. 화합물 7(b)의 제조 (5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산). 수산화칼륨 펠릿 (0.50 g, 8.91 mmol)을 1:1 에탄올/물 (7 ml/7 ml)중 화합물 7(a) (0.13 g, 0.371 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축하였다. 1 M 염산을 용액이 산성이 될 때까지 첨가하여 침전을 생성시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜 120 mg (100%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
c. 5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.11 g, 0.558 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (75 mg, 0.558 mmol) 및 메틸아민 (THF중 2.0 M, 0.37 ml, 0.745 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml)중 화합물 7(b) (0.12 g, 0.372 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 87 mg (70%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 8
2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2-메톡시-에틸아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
단계 e에서 건조 백을 사용하지 않고, 또한 피롤리딘 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용한 것 이외에는, 표제 화합물 (0.038 g, 황색 고체)을 거의 상기 기재한 실시예 6의 일반 절차에 따라 제조하였다. 또한, 표제 화합물을 수중 60%∼90% 아세토니트릴의 구배를 이용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 9
5-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 9(a)의 제조 (3-메톡시-6-메틸-2-페닐플라빌륨 클로라이드) 건조 HCl 기체를 0℃에서 1 시간 동안 에틸 아세테이트 (28 ml) 및 에탄올 (7 ml)중 2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드 (2.0 g, 14.69 mmol) 및 2-메톡시아세토페논 (2 ml, 14.51 mmol) 용액을 통해 발포시켰다. 그 다음 반응물을 캡핑하고, 56 시간 동안 냉장고에 넣어두었다. 디에틸 에테르를 침전이 형성될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 분리하여 3.73 g (88%)의 소정의 염을 얻었다.
b. 화합물 9(b)의 제조 (5-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르). 과산화수소 (7.5 ml, 72.8 mmol)를 50% 수성 에탄올 (72 ml)중 화합물 9(a) (3.5 g, 12.20 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 환류 온도로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 에테르로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르 (2×)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척한 후, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 용리액으로서 5:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 736 mg (22.6%)의 소정의 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
c. 화합물 9(c)의 제조 (5-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산). 수성 수산화칼륨 (4 N, 12 ml)을 메탄올 (15 ml)중 화합물 9(b) (655 mg, 2.46 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 승온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 염산으로 pH 2까지 산성화시켰다. 침전을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜 471 mg (76%)의 소정의 카르복실산을 얻었다.
d. 5-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 건조 디클로로메탄 (2 ml)중 화합물 9(c) (125 mg, 0.495 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF중 2 M 용액 0.495 ml, 0.99 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (142 mg, 0.742 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (100 mg, 0.742 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하고, 1 N 염산으로 퀀칭한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 증발시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 49 mg (37%)의 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 10
5-메틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 10(a)의 제조 (1-(4-플루오로-페닐)-2-메톡시-에타논). 아르곤 분위기 하에서 0℃에서 아세토니트릴 (60 ml)중 4-플루오로벤조일 클로라이드 (25.6 g, 161 mmol) 용액을 무수 아세토니트릴 (250 ml)중 트리메틸실릴 디아조메탄 (96 ml의 2 M 용액, 193.2 mmol) 및 트리에틸아민 (27 ml, 193.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 마개를 덮고 밤새 냉장고에 넣어두었다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 후 증발시켜 25.16 g의 황색 고체를 얻었다. 고체를 무수 메탄올 (200 ml)에 용해시키고, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (19.4 ml, 161 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 5:1 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 18.77 g (69%)의 소정의 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다.
b. 5-메틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 단계 a에서 2-메톡시아세토페논 대신에 2-메톡시-4'-플루오로아세토페논을 사용하고, 2-메톡시아세토페논 대신에 화합물 10(a)를 사용한 것 이외에는, 거의 실시예 9의 단계 a-b에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
2-페닐-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 11(a)의 제조 (5-히드록시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산). 화합물 3(c) 대신에 화합물 2(a)를 사용한 것 이외에는, 실시예 3의 d 단계에 기재된 일반 절차에 따라 화합물 11(a)를 제조하였다.
b. 수지 11(b)의 제조.
4-포르밀-3-메톡시페녹시메틸 작용화 스티렌/디비닐벤젠 공중합체 (2 g; 알드리치사 제조, 0.9 mmol/g)를 디클로로에탄 (20 ml)중 1% 아세트산에 팽윤시킨 후 배출시켰다. 디클로로에탄 (20 ml)중 1% 아세트산을 첨가한 후, 메틸아민 (THF중 2 M, 4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 20 분간 초음파 처리하였다. 그 다음 수지 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 방치하였다. 초음파 처리된 디클로로에탄 (5 ml)중 1% 아세트산중 나트륨 아세톡시 보로하이드라이드 (422 mg, 2 mmol)의 현탁액을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 동안 서서히 교반하였다. 메탄올 (5 ml)을 첨가하고, 용매를 배출하였다. 그 다음 수지를 메탄올 및 디클로로메탄으로 대강 세척하였다. 반응을 반복하여 알데히드에 결합된 수지의 소비를 완료시켰다. 건조된 수지를 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c. 수지 11(c)의 제조.
수지 11(b)를 DMF (6 ml)에서 팽윤시킨 다음, 화합물 11(a) (325 mg, 1.5 mmol)를 첨가한 후, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사 플루오로포스페이트 (780 mg, 1.5 mmol; 노바 바이오켐사 제조), 디이소프로필 에틸아민 (0.523 ml, 3 mmol), 및 DMF (4 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 서서히 교반한 다음, 배출시켰다. 수지를 DMF (6×10 ml), 메탄올 (6×10 ml) 및 디클로로메탄 (6×10 ml)으로 대강 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 건조된 수지는 단계 d에서 계속 사용하였다.
수지 부하의 정성 분석을 위해, 소시료를 디클로로메탄 (CH2Cl2)중 25% 트리플루오로아세트산 (TFA)으로 처리하였다. 30 분후, TFA-CH2Cl2 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. TFA 처리된 건조된 생성물의 LC-MS 및 NMR 특성화에 의해 수지 부하가 성공적임이 드러났다.
d. 2-페닐-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 탄산세슘 (325 mg, 1 mmol)을 DMF (2 ml)와 혼합하고, 75℃로 15 분간 가열하였다. 수지 11(c) (150 mg, 약 0.135 mmol)를 고체로서 첨가한 후, 2,2,2-트리플루오로에틸 요오다이드 (210 mg, 1 mmol) 및 DMF (2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 75℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 그 다음 수지를 실온으로 냉각시키고, DMF (6×10 ml), 메탄올 (6×10 ml) 및 디클로로메탄 (CH2Cl2) (6×10 ml)으로 대강 세척한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 건조된 수지를 CH2Cl2중에서 60 분간 25% TFA로 처리하였다. TFA-CH2Cl2 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 건조된 미정제 생성물을 길슨 HPLC-MS 반-예비계상에서 역상 HPLC(아세토니트릴/수중 0.1% 아세트산으로 용리함)에 의해 정제하여 12.7 mg (27%)의 소정의 생성물을 얻었다.
실시예 12
2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 12(a)(i) 및 화합물 12(a)(ii)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 BLK-0604-066오븐 건조된 플라스크내에 메틸 4-플루오로벤조일아세테이트 (4.0 g, 20.4 mmol), 염화아연 (무수물, 2.73 g, 20.4 mmol) 및 무수 에탄올 (8 ml)을 자기 교반하면서 넣었다. 고체 1,4-벤조퀴논 (2.21 g, 20.4 mmol)을 반응 플라스크 상부의 부가 깔때기에 넣었다. 서서히 환류될 때까지 뜨거운 에탄올을 천천히 용해시키고, 18 시간에 걸쳐 1,4-벤조퀴논을 포트에 적가하면서 반응물을 오일조내에서 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (40 ml) 및 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트 (2×)로 추출후, 유기층을 조합하고, Na2SO4로 건조시키고, 실리카겔을 통해 여과한 후, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 여과한 다음, HPLC (실리카겔, 헥산중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 미정제 생성물을 뜨거운 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화를 거쳐 정제하여 2.09 g (36%)의 화합물 12(a)(i) 및 화합물 12(a)(ii)의 혼합물을 얻었다.
b. 화합물 12(b)(i) 및 화합물 12(b)(ii)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 요오드화메틸 (0.43 ml, 6.99 mmol)을 화합물 12(a)(i) 및 12(a)(ii) (1.00 g, 3.49 mmol), 탄산칼륨 (분쇄됨, 1.21 g, 8.73 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (15 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 18 시간 동안 가열하여 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (10 ml)로 희석하고 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 미정제 고체를 60:40 에틸 아세테이트/헥산으로 희석하고, 재여과한 후, HPLC (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 0.85 g (78%)의 소정의 생성물을 얻었다.
c. 화합물 12(c)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산). 화합물 혼합물 12(b) (0.85 g, 2.70 mmol)을 에탄올 (24 ml) 및 수 (4 ml)중 수산화칼륨 펠릿 (0.23 g, 4.06 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 밤새 서서히 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류 고체를 물에 용해시켰다. 3 M HCl로 산화시키고 고체를 침전시켜 여과하고, 물 및 헥산으로 세척한 후, 진공 하에서 부분적으로 침전시켜 0.84 g의 소정의 생성물을 얻었다.
d. 화합물 12(d)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 아르곤 분위기 하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (42 mg, 0.262 mmol)을 무수 THF (3 ml)중 화합물 12 (c) (50 mg, 0.175 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 서서히 가열하여 CO2를 제거한 다음, 과량의 에틸아민 (수중 40 중량%, 1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 HPLC (역상 C18, 아세토니트릴/수중 1 ml 디메틸 설폭시드, 2×)에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 회전 증발에 의해 제거하고, 고체를 여과에 의해 분리한 후, 물 및 헥산으로 세척하여 14.3 mg (28%)의 소정의 생성물을 얻었다.
실시예 13
6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 13(a)의 제조 (6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 무수 디옥산 (1 ml)중 브롬 (127 mg, 0.795 mmol)의 용액을, 무수 디옥산 (3 ml)중 거의 실시예 12, 단계 b (250 mg, 0.795 mmol)에 따라 제조된 화합물 12(b)(ii)의 용액에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하에서 3 시간 동안 300 와트 램프 하에서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고,고체를 여과하고, 물 및 헥산으로 세척한 후, 진공 오븐에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 HPLC (역상, 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하여 47 mg (15%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
b. 6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 단계 c에서 화합물 1(b) 대신에 화합물 13(a)를 사용한 것 이외에는, 거의 실시예 1, 단계 c 및 d에 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14
5-메톡시-6-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 14(a)(i) 및 화합물 14(a)(ii)의 제조. (5-히드록시-6-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 5-히드록시-7-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 무수 에탄올 (30 ml) 및 에틸 벤조일아세테이트 (9.9 ml, 57.3 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 무수 ZnCl2 (7.8 g, 57.3 mmol, 오븐에서 1 시간 동안 미리 건조됨)를 함유하는 오븐 건조된 플라스크에 첨가하였다. 메틸-1,4-벤조퀴논 (7.0 g, 57.3 mmol)을 측지를 가진 부가 깔때기 (깔때기의 바닥에 유리솜의 패드가 있음)에 넣고, 응축기를 부가 깔때기의 상부에 구비시켰다. 플라스크내 반응 혼합물을 오일조내에서 천천히 가열하였다. 에탄올을 부가 깔때기(유리솜 및 알루미늄 호일로 쌈)의 측지를 통해 환류시킨 다음, 밤새 (18 시간) 메틸-1,4-벤조퀴논을 아래로 천천히 세척하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (약 200 ml)로 희석한 후, 물 (2×300 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔상에 건조 부하, 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배)에 의해 정제하고, 뜨거운 에틸 아세테이트/헥산으로부터 2 수득물로 결정화하여, 화합물 14(a)(i) 및 화합물 14(a)(ii)의 혼합물을 얻었는데, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b. 화합물 14(b)(i) 및 화합물 14(b)(ii)의 제조 (5-메톡시-6-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 5-메톡시-7-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 오븐 건조된 50 ml 짜리 플라스크내에서 화합물 혼합물 14(a) (1.00 g, 3.37 mmol), 탄산칼륨 (분쇄됨, 1.16 g, 8.42 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (20 ml)을 조합하였다. 요오드화메틸 (0.42 ml, 6.75 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 헥산으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 미정제 생성물을 HPLC (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 0.135 g의 화합물 14(b)(i) 및 0.432 g의 화합물 14(b)(ii)를 얻었다.
c. 5-메톡시-6-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 단계 c에서 화합물 12(b) 대신에 화합물 14(b)(i)를 사용한 것 이외에는, 거의 상기 실시예 12, 단계 c 및 d에 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15
6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 15(a)의 제조 (6-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-피롤리딘-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 무수 탄산세슘 (270 mg, 0.830 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (11 mg, 0.0119 mmol), 라세미-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (11 mg, 0.0178 mmol), 3-(tert)-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 (0.132 g, 0.712 mmol) 및, 실시예 6에 따라 제조된 화합물 6(d) (250 mg, 0.593 mmol)를 오븐 건조된 2목 플라스크(탈기 및 아르곤으로 수 회 퍼징됨)에 넣었다. 무수 톨루엔 (2 ml)을 반응 혼합물에 주사하고, 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 반응물을 80℃에서 18 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (8 ml)로 희석한 후, 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 HPLC (역상, 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하여 소정의 생성물을 얻었다.
b. 화합물 15(b)의 제조 (6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산). 화합물 15(a)을 물 및 에탄올 (30 ml) 중 3 개의 수산화칼륨 펠릿 (약 0.4 g)과 조합하였다. 혼합물을 밤새 온건히 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 6 M 아세트산으로 약 pH 6으로 산화시키고, 침전이 형성될 때까지 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 고체를 여과하고, 물 및 헥산으로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켜 86 mg의 소정의 생성물을 얻었다.
c. 6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 아르곤 분위기 하에서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (123 mg, 0.216 mmol)를 무수 DMF (5 ml)중 화합물 15(b) (86 mg, 0.216 mmol) 및 메틸아민 (10 ml, THF중 2.0 M)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 회전 증발기상에서 농축하였다. 미정제 고체를 초음파 처리하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 미정제 생성물을 제조 HPLC (역상 C18, 아세토니트릴/물, 생성물의 용해에 4 방울의 디메틸 설폭시드 사용)에 의해 정제하여 20 mg의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 16
6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 16(a)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산). 실시예 6에 따라 제조 가능한 화합물 6(c) (18.5 g, 5.4 mmol)를 1:1 에탄올/물 (200 ml)중 수산화칼륨(9.1 g, 0.612 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 12 시간 동안 환류 온도에서 교반후, 용매를 제거하고, 잔류 슬러리를 물에 용해시킨 후, t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 유기층을 버리고, 수성층을 3 N HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 물 및 헥산으로 세정한 후, 60℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 15.0 g (88%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 화합물 16(b)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-니트로-벤조푸란-3-카르복실산). 온도계, 기계 교반기 및 고체용 부가 깔때기를 구비한 500 ml 짜리 3목 플라스크내에, 농축 (70%) 질산 (200 ml) 및 빙초산 (50 ml)의 (4:1) 혼합물을 부었다. 용액을 에탄올/건조 빙조를 이용하여 -10℃로 냉각시켰다. 전단계에 따라 제조 가능한 화합물 16(a) (10.0 g, 31.8 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 -10℃에서 교반하고, 추가 4 시간 동안 10℃로 승온시켰다. 현탁액을 얼음 냉각수에 조심스레 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 철저히 세척한 다음, 공기 건조시켰다. 황색 분말은 4- 및 6-니트로 이성체의 16:84 혼합물이었다. 이성체를 재결정화 (혼탁해질 때까지150 ml의 에틸 아세테이트를 2 ml의 헥산과 함께 적가함)를 거쳐 분리하여 8.2 g (72%)의 소정의 생성물을 황색 분말로서 얻었다.
c. 화합물 16(c)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-니트로-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 건조 아르곤 분위기 하에서 건조된 100 ml 짜리 플라스크내에 1-히드록시벤조트리아졸 (순도 98%, 2.82 g, 20.9 mmol)을 화합물 16(b) (5 g, 13.9 mmol)에 첨가한 후, 무수 디클로로메탄 (70 ml)을 첨가하였다. 그 다음, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (4 g, 20.9 mmol)를 도입하였다. 최종적으로, 격렬하게 교반하면서 메틸아민 용액 (THF중 2 M, 13.9 ml, 27.8 mol)을 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (120 ml)으로 희석한 다음, 물 (3×) 및 염수 (3×)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 농축하여 5.01 g (97%)의 소정의 생성물을 얻었다.
d. 6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 에틸 아세테이트 (125 ml)중 상기 단계 c에 따라 제조 가능한 화합물 16(c)의 초음파 처리된 현탁액에, 활성화된 탄소상 10% 팔라듐(200 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 쉐이커상에서 50 psig의 수소 기체하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트TM 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트/메탄올의 9:1 혼합물로 세정하였다. 여액을 농축하여 1.78g (97%)의 소정의 순화합물을 얻었다.
실시예 17
6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 17(a)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-니트로-벤조푸란-3-카르복실산). 화합물 16(a) 대신에 화합물 12(c)를 사용한 것 이외에는, 거의 상기 실시예 16, 단계 d에 기재된 일반 절차에 따라 중간체 화합물을 제조하였다.
b. 화합물 17(b)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-니트로-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 무수 디클로로메탄 (50 ml)중 화합물 17(a) (2.0 g, 6.04 mmol)의 현탁액에 메틸아민 (6 ml, THF중 2 M), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (1.74 g, 9.06 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (1.22 g, 9.06 mmol)을 각각 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 ml)로 퀀칭하고, 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (3×)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축하였다. 오일을 헥산/에테르 (3:1)하에서 분쇄하여 황색 고체를 얻었는데, 이를 여과하고 공기 건조시켰다. 이 반응으로 2.0 g (97%)의 소정의 화합물을 얻었다.
c. 6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 화합물 16(c) 대신에 화합물 17(b)을 사용한 것 이외에는, 거의 상기 실시예 16, 단계 d에 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18
6-아세틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
건조 트리클로로메탄 (3 ml)중 실시예 17 (75 mg, 239 μmol)에 따라 제조된 6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 용액에 디이소프로필에틸아민 (83.2 ㎕, 477 μmol)을 첨가한 후, 아세트산 무수물 (239 μmol)을 첨가하였다. 건조될 때까지 농축한 후, 미정제 오일을 HPLC (역상, C18, 아세토니트릴/0.1% 아세트산과 함께 물)에 의해 정제하여 73 mg (87%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19
2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메틸아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
실시예 16 (55 mg, 161 μmol)에 따라 제조된 6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드를 무수 디에틸 에테르 (2 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (25 ㎕, 193 μmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 디메틸설페이트 (17 ㎕, 177 μmol)를 천천히 첨가하였다. 물(1 ml)을 2 시간 후에 첨가하였다. 반응물을 농축시켜 건조시키고, 미정제 생성물을 HPLC (역상)상에서 정제하여 32 mg (56%)의 순생성물을 얻었다.
실시예 20
6-디메틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
트리에틸아민 및 디메틸 설페이트의 당량을 2배로 혼합한 것 이외에는, 거의 실시예 19의 일반 절차에 따라 표제 화합물 (35 mg, 59%)을 제조하였다.
실시예 21
2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
아르곤 분위기 하에서, 실시예 16 (100 mg, 292 μmol)에 따라 제조된 6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드를 건조 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시켰다. 반응물을 빙조내에서 0℃로 냉각시켰다. 아르곤 분위기 하에서 피리딘 (16.83 ㎕, 321 μmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (22.61 ㎕, 292 μmol)를 함께 혼합한 다음, 제1 아닐린 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고, 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 1 N HCl 용액, 물, 포화 수성 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중20∼50% 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 68 mg (56%)의 생성물을 얻었다.
2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 대안적인 제조방법은 하기와 같다:
a. 화합물 21(a)의 제조 (3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르). THF (8.0 L)중 칼륨 염 (1.58 kg, 9.28 mol), 에틸 말로네이트의 슬러리를 1 부분의 염화마그네슘 (0.68 kg, 7.14 mol)으로 처리하였다. 발열 반응물을 65-70℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, 상온에서 밤새 교반하였다. 그러는 동안, THF (3.7 L)중 플루오로벤조산 (1.00 kg, 7.14 mol)의 용액을 THF (3.7 L)중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.39 kg, 8.56 mol)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 20-30℃에서 1 1/4 시간에 걸쳐 에틸 말로네이트 혼합물에 첨가하고, 30℃에서 밤새 교반하였다.
혼합물을 20℃로 냉각시키고, 희석 HCl (4 N, 7.0 L)로 중화시킨 후, 수성층을 제거하였다. 용액을 농축하고, 생성물을 고진공 증류에 의해 수집하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 증류에 의해 수집하여 1.36 kg의 소정의 생성물을 무색 오일로서 얻었다.
화합물 21(a)은 하기 절차에 따라 제조 가능하다:
질소 분위기 하에서 톨루엔 (7.20 kg)을 칼륨-t-부톡시드 (2.60 kg, 23.17 mol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 교반한 다음, 디에틸 카보네이트 (6.61 kg, 55.96 mol)를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 >78℃로 가열하였다. 반응물을 약 70℃로 냉각하고, 4-플루오로아세토페논 (2.00 kg, 14.91 mol)을 1 시간에 걸쳐 첨가한 후, 톨루엔 (0.3 kg)으로 세정하였다. 반응물을 약 70-75℃에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 염산 및 물 (8.7 kg 수중 3.3 L 농축 HCL)의 용액을 첨가하고, 반응물을 10 분간 혼합시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 물 (2.0 L) 및 5% 중탄산나트륨 (0.1 kg)으로 세정하였다. 생성물을 진공 증류에 의해 분리하여 2.44 kg (80%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 화합물 21(b)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). THF (3.6 L)중 p-벤조퀴논 (617 g, 5.71 mol)의 용액을 105℃에서 6 시간에 걸쳐 에탄올 (2 L)중 무수 염화아연 (778-810 g, 약 5.7 mol) 및 화합물 21(a) (1200 g, 5.71 mol)의 용액에 첨가하고, THF를 증류시켜 이 온도를 유지하였다. 1 시간후, 반응물을 물/에틸 아세테이트 (6 L/8 L)에서 퀀칭하였다. 불용성 물질은 여과에 의해 제거하고, 유기층을 물 (3 L)로 세척한 후, 농축하여 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄 (2 L)중에 슬러리하고, 여과하였다. 분리된 고체를 에탄올 (2 L)에 현탁시키고, 교반한 후, <0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하여 1012 g의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR in CDCl3 (300 MHz): 8.02 (m, 2H); 7.51 (d, 1H, J=2.90 Hz); 7.38 (d, 1H); 7.16 (m, 2H); 6,88 (dd, 1H, J-8.70, 2.79); 5.09 (s, 1H); 4.40 (q, 2H, J=7.2 Hz); 1.40 (t, 3H, J=7.20 Hz). 질량 스펙트럼: (M+1) = 301.
c. 화합물 21(c)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 1-메틸-2-피롤리디논 (8.3 L)중 화합물 21(b) (2.35 kg, 7.83 mol)의 용액을 10 분에 걸쳐 탄산세슘 (5.10 kg. 15.65 mol)으로 처리하였다. 2-브로모프로판 (2.98 kg, 24.26 mol)을 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 희석 수산화암모늄 (1.8 L)에 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 혼합물을 물 (11.8 L)로 희석하고, 헵탄 (14.7 L)으로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 물로 세정하였다. 회전 증발에 의해 농축하여 고화된 오일을 얻었는데, 이는 정량적 수율의 생성물을 제공하였다.
1H NMR in CDCl3 (300 MHz) 8.02(m, 2H); 7.56 (d, 1H, J=2.34 Hz); 7.40 (d, 1H, J=8.79 Hz); 7.16 (t, 2H, J=8.79 Hz); 6.95 (dd, 1H, J-8.79 Hz), 4.59 (m, 1H), 4.41 (q, 2H, J=7.03 Hz) 및 1.39 (m, 9H). 질량 스펙트럼: (M+1) = 343.
d. 화합물 21(d)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-니트로-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 클로로포름중 화합물 21(c) (2.68 kg, 7.83 mol)의 용액을 약 20℃의 온도에서 클로로포름 (13.4 kg, 에탄올도 사용 가능함) 및 70% 질산 (6.7 kg)의 냉각된 혼합물에 천천히 첨가하였다. 1 시간후, 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물 (8.6 L)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 세척한 후 고체로 농축하였다. 미정제 생성물을 t-부틸메틸 에테르와 혼합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세정하고, 건조시켜 2.43 kg (80%)의 소정의 생성물을 얻었다.
1H NMR in CDCl3 (300 MHz): 8.05 (m, 2H); 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.71 (칠중선, 1H, J=6.00 Hz); 4.42 (q, 2H, J=7.20 Hz); 1.45 (d, 6H, J=6.00 Hz); 1.41 (t, 3H, J=7.20 Hz). 질량 스펙트럼: (M+1) = 388.
e. 화합물 21(e)의 제조 (6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 벽이 두꺼운 파르 병내에서 화합물 21(d) (285.10 g, 0.736 mol)을 이소프로필 아세테이트 (1 L)와 조합하였다. 탄소상 10% 팔라듐(16.51 g)을 조심스레 이소프로필 아세테이트 (1200 ml)로 습윤시키고, 파르 병에서 세척하였다. 반응 혼합물을 수소 흡수가 정지할 때까지 파르 쉐이커 상에서 0-50 psig의 수소 압력에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트TM을 통해 여과하고, 이소프로필 아세테이트 (1 L)로 세정하였다. 여액을 회전 증발에 의해 농축하고, 잔류 습윤 고체를 분리하였다.
상기 반응물을 287.52 g (0.74 mol)의 화합물 21(d), 16.67 g의 탄소상 10% 팔라듐 및 1200 ml의 이소프로필 아세테이트를 사용하여 반복하고, 생성물을 조합하여, 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.
f. 화합물 21(f)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐 아미노-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 화합물 21(e) (약 1.48 mol)을 디클로로메탄 (5.6 L)에 용해시키고, 물/에탄올 조내에서 냉각시켰다. 메탄 설포닐 클로라이드 (186.27 g, 1.63 mol)를 1 부분 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (210.16 g, 1.63 mol)을 25 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 질소 기체 분위기 하에서 약 36 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 L)을 사용하여 분리시키고, 층들을 분리한 후, 유기층을 물 (3×2 L)로 세정하였다. 조합된 수성층을 디클로로메탄 (500 ml)으로 역추출하고, 유기층을 조합하였다. 유기층을 회전 증발에 의해 농축하였다. 생성물의 침전이 개시된 후, 농축되는 동안 에탄올을 천천히 첨가하였다. 디클로로메탄을 제거한 후, 혼합물을 t-부틸메틸 에테르 (500 ml)로 희석하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 공기 건조시켜 603.1 g의 생성물 (90.8%) 및 이치환된 아민 (8.9%)의 혼합물을 얻었다.
1H NMR in DMSO (300 MHz): 9.00 (s, 1H); 8.05 (m, 3H); 7.60 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.39 (dd, J=8.8 & 8.8 Hz, 2H); 4.73 (칠중선, J=5.9 Hz, 1H); 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H); 3.00 (s, 3H); 1.37 (d, J=5.9 Hz, 6H); 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H),
g. 화합물 21(g)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산). 화합물 21(f) (570 g)을 에탄올 (6 L) 및 1 N NaOH (6 L)의 용액에 첨가하였다. 용액을 수 시간 동안 약 73℃로 천천히 가열하였다. 그 다음 열을 제거하고, 혼합물이 약 50℃에 도달하였을 때, 6 N HCl을 pH가 약 2가 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 교반하고, 고체를 여과에 의해 재빨리 분리하고, 50/50 에탄올/물 (500 ml)로 세정한 후, 물 (500 ml)로 세정하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 513 g의 소정의 생성물을 얻었다.
1H NMR in DMSO (300 MHz): 8.97 (s, 1H); 8.05 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.38 (dd, J= 8.8 & 8.8 Hz, 2H); 4.69 (칠중선, J=5.9 Hz, 1H); 2.99 (s, 3H); 1.35 (d, J=5.9 Hz, 6H).
h. 화합물 21(h)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐 아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 상기 단계에 따라 제조 가능한 화합물 21(g) (1.39 kg, 3.4 mol)을 디클로로메탄 (18.9 kg)과 혼합하고, 질소 기체 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 20℃ 이하로 냉각하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (714 g, 4.40 mol)을 약 15∼30 분에 걸쳐 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 약 30℃로 승온시키고, 90 분 이상 동안 교반하였다. 메틸아민 (THF중 2 M, 72.9 kg, 6.8 mol)을 약 45 분에 걸쳐 반응물에 첨가하고, 온도를 40℃ 이하로 유지시켰다. 반응물을 약 30℃∼40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 물 (6.8 kg)로 퀀칭하였다. 혼합물을 교반하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (4.5 kg)으로 세정하고, 제1 유기층을 물 (2×6.8 kg)로 세척하였다. 수성층을 조합하고, 제2 유기층으로 역추출하였다. 유기층을 여과 및 조합하고, 휘발물의 대기 증류에 의해 농축하였다. 에탄올 (3.4 L)을 첨가하고, 혼합물을30℃ 미만으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 에탄올 (3.4 L, 190 프루프)로 세정한 후, 건조시켜 1.35 kg (94%) 소정의 생성물을 얻었다.
실시예 22 및 실시예 23
6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 및 6-디에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
디이소프로필에틸아민 (407 ㎕, 2.34 mmol) 및 요오드화에틸 (187 ㎕, 2.34 mmol)을, 건조 아세토니트릴 (8 ml)중 실시예 16에 따라 제조된 6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 (200 mg, 584 μmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응물을 분석 LC/MS 조건하에서 모니터링하고, 물 (4 ml)을 첨가하여 퀀칭하였다. 농축하여 건조시킨 후, 미정제 생성물을 제조 HPLC (역상 C18, 아세토니트릴/물 + 0.1% 아세트산)에 의해 정제하여 97 mg (45%)의 6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 및 3 mg (27%)의 6-디에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드를 얻었다.
실시예 24
2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 24(a)의 제조 (6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산). 브롬 (무수, 1.1 ml, 20.70 mmol)을 300 와트 광의 존재하에서 1,4-디옥산 (160 ml)중 화합물 16(a) (5.0 g, 0.016 mol)의 교반된 용액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 20 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 생성물을 헥산중 30% 에틸 아세테이트로 분쇄하여 4.1 g (66%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
b. 화합물 24(b)의 제조 (6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 아르곤 분위기 하에서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBop) (10.79 g, 20.76 mmol) 및 메틸아민 (43.0 ml, 86 mmol) (THF중 2.0 M 용액)을 DMF (10.0 ml)중 상기 단계에 따라 제조 가능한 화합물 24(a) (16.8 g, 17.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중50∼100% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 소정의 생성물 6.5 g (92%)을 백색 고체로서 얻었다.
c. 2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 화합물 24(b) (120 mg, 0.30 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (5.4 mg, 0.0059 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2'-N,N-디메틸아미노)-디페닐 (3.0 mg 2.4 mol%)을 오븐 건조된 10 ml 짜리 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 탈기한 후, 아르곤으로 퍼징하였다. 모르폴린 (31 ml, 0.35 mmol) 및 리튬 비스 (트리메틸실릴 아미드) (650 ml, 0.65 mmol, THF중 1 M 용액)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 격막을 재빨리 제거하고, 환류 응축기를 플라스크 위에 놓았다. 반응 플라스크를 재차 탈기하고, 아르곤으로 정화하였다. 그 다음 반응 혼합물을 65℃로 12 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 1 M 염산 (600 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분간 교반한 후, 셀라이트TM의 작은 패드에 통과시켰다. 여액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 20∼40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 70 mg (57%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 25
5-메톡시-4-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 25(a)의 제조 (4-브로모-5-히드록시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 실시예 2에 따라 제조 가능한 화합물 2(a) (450 mg, 1.595 mmol)를 CS2:CH3CN (3:1) (8.0 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (312 mg, 1.755 mmol)를 1 부분 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 승온시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 HPLC (실리카겔, 헥산중 10∼100% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여396 mg (69%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 화합물 25(b)의 제조 (4-브로모-5-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 탄산칼륨 (365 mg, 2.638 mmol) 및 요오드화메틸 (1.3 ml, 21.1 mmol)을 아세토니트릴 (5.0 ml)에 용해된 화합물 25(a) (380 mg, 1.055 mmol)의 용액에 첨가하였다. 환류 조건 하에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 . 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조키고, 감압하에서 농축시켜 385 mg (98%)의 소정의 생성물을 얻었다.
c. 화합물 25(c)의 제조 (5-메톡시-4-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 튜브내에서 화합물 25(b) (30 mg, 0.082 mmol)를 Ag2O (46.5 mg, 0.201 mmol), 메틸 보론산 (6.0 mg, 0.0884 mmol), K2CO3 (34.0 mg, 0.246 mmol), 디클로로메탄 (1:1) (Pd(dppf)Cl2) (6.0 mg, 10 mol%)과 1,1-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐 (II) 착체 및 THF (탈기됨, 1.0 ml)와 혼합시켰다. 압력 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 30% H2O2 (5 ml) 및 10% NaOH의 혼합물로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 16.9 mg (64%)의 소정의 생성물을 얻었다.
d. 화합물 25(d)의 제조 (5-메톡시-4-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산). 화합물 25(c) (16.9 mg, 0.0545 mmol)을 에탄올 (2.0 ml)에 용해시키고, 12 M NaOH (200 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 6 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 10% 수성 HCl로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 13.5 mg, (87%)의 소정의 생성물을 얻었다.
e. 5-메톡시-4-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 아르곤 분위기 하에서 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrop) (25.0 mg, 0.0526 mmol) 및 메틸아민 (0.5 ml, THF중 2.0 M 용액)을 DMF (1.0 ml)에 용해된 화합물 25(d) (13.5 mg, 0.479 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 9.0 mg (64%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26
5-시아노-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 26(a)의 제조 (아세트산 4-시아노-2-페닐에티닐-페닐 에스테르). 아르곤으로 일정하게 퍼징된 건조 격막-캡핑된 플라스크내에서 1,4-디옥산 (2.5 ml, 건조)을 CuI (8.0 mg, 2 mol%) 및 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐 (II) (24 mg, 3 mol%)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 트리-t-부틸포스핀 (542 ml, 1,4-디옥산중 0.25 M 용액), 디이소프로필 아민 (350 ml, 4.17 mmol), 아세트산 2-브로모-4-시아노-페닐 에스테르 (500 mg, 2.08 mmol), 및 페닐 아세틸렌 (254 mg, 2.71 mmol)을 교반된 반응 혼합물에 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카겔의 작은 패드에 통과시켰다. 여액을 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중5∼20 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 390 mg (72%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 화합물 26(b)의 제조 (4-히드록시-3-페닐에티닐-벤조니트릴). 탄산칼륨 (309 mg, 2.24 mmol)을 메탄올(10.0 ml)중 화합물 26(a) (390 mg, 1.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 5∼25% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 180 mg (55%)의 소정의 생성물을 얻었다.
c. 화합물 26(c)의 제조 (5-시아노-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르). 화합물 26(b) (100 mg, 0.4566 mmol)를 티오우레아 (2.0 mg, 5 mol%), CBr4 (378.5 mg, 1.141 mmol), 탄산세슘 (445 mg, 1.367 mmol), PdI2 (8.2 mg, of 5 mol%) 및 메탄올 (2 ml)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분간 및 45℃에서 10 분간 일산화탄소 기체 스트림으로 처리하였다. 일산화탄소 분위기(풍선) 하에서 45℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실리카겔의 작은 패드를 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 5∼10% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 화합물 26(c)(i) 및 2-페닐-벤조푸란-5-카르보니트릴의 60:40 혼합물 74 mg 을 얻었다.
d. 화합물 26(d)의 제조 (5-시아노-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산). 화합물 26(c) 및 2-페닐-벤조푸란-5-카르보니트릴의 상기 혼합물 (74 mg)을 에탄올 (2.0 ml)에 용해시키고, 12 M NaOH (200 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 50℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 10% HCl로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 30∼40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함)로 정제하여 소정의 생성물의 산 30 mg (단계 c-d로부터 25%의 수율)을 얻었다.
e. 5-시아노-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 화합물 25(d) 대신에 화합물 26(d)를 사용한 것 이외에는, 거의 실시예 25, 단계 e에 기재된 일반 절차에 따라 표적 생성물 (16.0 mg, 51%)을 제조하였다.
실시예 27
5-이소프로폭시-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 27(a)의 제조 (4-이소프로폭시-페놀). 2-요오도프로판 (27.22 ml, 0.27 mol)을 에탄올 (30 ml)중 히드로퀴논 (30 g, 0.27 mol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 수산화칼륨 (15.3 g, 0.27 mol)을 물 (50 ml)에 용해시키고, 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 60℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 6 N HCl으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 10∼ 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함)로 정제하여 20.3 g (49%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 화합물 27(b)의 제조 (2-브로모-4-이소프로폭시-페놀). N-브로모숙신이미드 (5.85 g, 0.033 mol)를 이황화탄소 (132 ml)중 화합물 27(a) (5.0 g, 0.033 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 5∼10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함)로 정제하여 4.65 g (61%)의 소정의 생성물을 얻었다.
c. 화합물 27(c)의 제조 (아세트산 2-브로모-4-이소프로폭시-페닐 에스테르). 4-디메틸아미노피리딘 (촉매성) 및 트리에틸 아민 (6.9 ml, 0.050 mol)을 디클로로메탄 (20 ml)중 화합물 27(b) (4.6 g, 0.02 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 교반한 다음, 아세트산 무수물 (4.5 ml, 0.48 mol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0∼10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함)로 정제하고 4.75 g (87%)의 소정의 생성물을 얻었다.
d. 화합물 27(d)의 제조 (4-트리메틸실라닐에티닐-피리딘). 아세트산 2-브로모-4-시아노-페닐 에스테르 및 페닐 아세틸렌 대신에 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 염 및 (트리메틸실릴)아세틸렌을 사용한 것 이외에는, 거의 실시예 26, 단계 a에 기재된 일반 절차에 따라 화합물 27(d) (2.4 g, 53%)을 제조하였다.
e. 화합물 27(e)의 제조 (4-에티닐-피리딘). 수산화칼륨 (21.0 mg, 3.0 mol%)을 탈기된 메탄올 (8.0 ml)중 화합물 27(d) (2.2 g, 0.0126 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 농축하여 640 mg (53%)의 소정의 생성물을 얻었다.
f. 화합물 27(f)의 제조 (아세트산 4-이소프로폭시-2-피리딘-4-일에티닐-페닐 에스테르). 2-브로모-4-시아노-페닐 에스테르 및 페닐 아세틸렌 대신에 화합물 27(c) 및 화합물 27(e)를 사용한 것 이외에는, 거의 실시예 26, 단계 a에 기재된 일반 절차에 따라 화합물 27(f) (564 mg, 61%)을 제조하였다.
g. 화합물 27(g)의 제조 (4-이소프로폭시-2-피리딘-4-일에티닐-페놀). 히드라진 (9.5 ml, THF중 0.5 M)을 THF (3.0 ml)중 화합물 27(f) (564 mg, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (3×100 ml) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 농축하여 470 mg (97%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
h. 화합물 27(h)의 제조 (5-이소프로폭시-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르). 화합물 26(b) 대신에 화합물 27(g)를 사용한 것 이외에는, 거의 실시예 26, 단계 c에 기재된 일반 절차에 따라 중간체 화합물 (430 mg, 74%)을 제조하였다.
i. 5-이소프로폭시-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 수산화리튬 (540 mg) 및 물 (1.0 ml)을 1,4-디옥산 (5.0 ml)에 용해된 화합물 27(g) (200 mg, 0.644 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 10% HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 130 mg (68%)의 산을 얻었다.
상기 산 (65 mg, 0.22 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (148 mg, 0.284 mmol)를 DMF (0.5 ml) 및 메틸아민 (2.2 ml, THF중 2.0 M용액)에 용해시켰다. 12 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0∼5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 65 mg (96%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28
6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 28(a)의 제조 (2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 기계 교반하면서 화합물 21(b) (50.0 g, 0.167 mol, 실시예 21에 기재된 일반 절차에 따라 제조 가능함)를 무수 1-메틸-2-피롤리디논 (176 ml)에 용해시켰다. 균질해지면, 탄산세슘 (108.8 g, 0.334 mol)을 15 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 요오드화메틸 (32.2 ml, 0.516 mol)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 50℃로 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축 수산화암모늄 (39 ml)으로 희석하고, 30 분간 교반하였다. 혼합물을 헵탄 (1000 ml)으로 희석하고, 물 (3×1000 ml)로 세척하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 헥산중에서 18 시간 동안 교반하고, 여과 및 건조시켰다. 반응이 불완전하기 때문에(양성자 NMR로 확인), 분리된 고체를 무수 1-메틸-2-피롤리디논피롤리디논 (176 ml)으로 다시 처리하였다. 균질해지면, 탄산세슘 (40.0 g, 0.123 mol) 및 요오드화 메틸 (20.0 ml, 0.321 mol)을 첨가하였다. 반응물을 재차 18 시간 동안 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수산화암모늄 (24 ml)으로 희석한 후, 30 분간 교반하였다. 혼합물을 물 (1000 ml)로 희석하고, t-부틸메틸 에테르 (3×300 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (300 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 뜨거운 n-헵탄으로 결정화시켜 32.1 g (61%)의 소정의 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다.
b. 화합물 28(b)의 제조 (2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시벤조푸란-3-카르복실산). 화합물 28(a) (32 g, 0.102 mol) 및 수산화칼륨 (6.3 g, 0.112 mol)을 에탄올 (80 ml) 및 수 (80 ml)중에서 조합하였다. 반응 혼합물을 밤새 서서히 환류시켰다. TLC 분석에 의해 반응이 불완전함을 알 수 있었기 때문에, 추가량의 수산화칼륨 (2.0 g, 0.035 mol)을 첨가하였다. 1 시간후, 용매를 1/2 부피로 증발시켰다. 용액을 물 (400 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×300 ml)로 추출하였다. 수성 용액을 3 M HCl로 산성화시키고, 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 28.9 g (99%)의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
c. 화합물 28(c)의 제조 (6-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시벤조푸란-3-카르복실산). 아르곤 분위기 하에서 화합물 28(b) (28.9 g, 0.101 mol)를 무수 1,4-디옥산 (725 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 기체 분산 튜브를 통해 10 분간 아르곤으로 탈기하였다. 브롬 (8.8 ml, 0.170 mol)을 45 분에 걸쳐 주사기로 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 추가량의 브롬 (0.5 ml, 0.01 mol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1800 ml)로 희석하고, 물 (5×350 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류 고체를 에틸 아세테이트 (250 ml)에 용해시켰다. 용매를 증발에 의해 재차 제거하였다. 용매가 무색이 될 때까지 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 증발시키는 과정을 반복하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 (500 ml)의 80/20 혼합물중에서 초음파 처리하고, 미정제 생성물을 여과를 통해 분리시켰다. 여액을 농축하고, 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 (300 ml)의 80/20 혼합물중에서 초음파 처리하였다. 고체를 여과 분리하고 미정제 생성물과 조합하였다. 고체를 헥산/에틸 아세테이트 (100 ml)의 95/5 혼합물로 세척한 다음, 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공 건조하에서 건조시켜서 28.4 g (77%)의 소정의 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다.
d. 화합물 28(d)의 제조 (6-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르). 분쇄된 탄산칼륨 (40.6 g, 0.294 mol) 및 요오드화메틸 (92.0 ml, 1.47 mol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (1000 ml)에 용해된 화합물 28(c) (53.6 g, 0.147 mol, 상기 단계에 따라 제조 가능함)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각시, 반응물을 물 (2200 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5×600 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물 (3×1000 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트의 90/10 혼합물중에서 1 시간 동안 초음파 처리함으로써 정제하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고 헥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 47.4 g (125 mol, 85%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
e. 화합물 28(e)의 제조 (6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 화합물 28(d) (12.0 g, 0.0316 mol)를 톨루엔 (900 ml), 에탄올 (420 ml), 및 물 (24 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 기체 분산 튜브를 통해 10 분간 아르곤으로 탈기하였다. 탄산나트륨 (8.37 g, 79.0 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-붕소산 (6.69 g, 47.5 mmol), 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(0) (1.83 g, 1.58 mmol)을 첨가하고, 반응물을 21 시간 동안 온건히 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 반응물을 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 물 (300 ml)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 물 (2×500 ml)로 세척하였다. 수성층을 조합하고, 에틸 아세테이트 (300 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 10.4 g (83%)의 소정의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다.
f. 화합물 28(f)의 제조 (6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시벤조푸란-3-카르복실산). 에탄올 (500 ml) 및 물 (500 ml)중에서 화합물 28(e) (10.4 g, 26.3 mmol) 및 수산화칼륨 (5.90g, 105 mmol)을 조합하고, 4 시간 동안 온건히 환류시켰다. 냉각후, 용매의 2/3을 증발시키고, 용액을 물 (300 ml)로 희석하였다. 용액을 셀라이트TM 503 패드를 통해 여과하여 전 단계의 소량의 팔라듐 잔류물을 제거하였다. 용액을 6 M HCl로 산성화시키고, 침전을 여과한 후, 물 및 헥산으로 세척하고, 진공 하에서 부분 건조시켜 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
g. 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 화합물 28(f) (10.0 g, 0.0262 mol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (16.4 g, 0.0315 mol), 및 메틸아민 (131 ml, THF중 2 M, 0.262 mol)을 DMF (16 ml)와 조합하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (250 ml) 및 물 (300 ml)에 용해시켰다. 층들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (4×200 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물 (3×150 ml) 및 염수 (300 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (100 ml)의 90/10 혼합물과 혼합하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 헥산으로 세척한 후, 진공 하에서 건조시켜 소정의 생성물 8.16 g (79%)을 백색 고체로서 얻었다.
몇몇 다른 화합물 배치와 조합한 후, 미정제 생성물을 결정화 (뜨거운 에탄올 및 물)를 통해 후정제하여 표제 화합물을 백색 침상으로 얻었다.
실시예 29
2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 29(a)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 삼염화붕소 (60 ml의 1 M 디클로로메탄)를 디클로로메탄 (200 ml)중 2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 (7.10 g, 16.9 mmol, 실시예 21에 기재된 절차중 하나에 따라 제조 가능함)에 10분간 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl (10 ml)로 조심스레 퀀칭하였다. 추가량의 4 N HCl (100 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 6.39 g (100%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
b. 2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 탄산칼륨 (0.30 g, 2.17 mmol) 및 요오도메탄 (0.10 ml, 1.61 mmol)을 2-부타논(20 ml)중 화합물 29(a) (0.11 g, 0.291 mmol, 상기 단계에 따라 제조 가능함)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1∼2 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 M 염산으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 73 mg (62%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 30
2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 30 (a)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 삼염화붕소 (크실렌중 1 M 용액, 5.0 ml, 5.0 mmol)를 디클로로메탄 (30 ml)에 용해된 2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 (0.71 g, 1.7 mmol, 상기 실시예 24에 따라 제조 가능함)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 1 M 염산 (10 ml)으로 퀀칭한 후, 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 증발에 의해 제거하고, 중탄산나트륨의 포화 용액을 pH=8-9이 될 때까지 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔상의 건조 부하, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 0.53 g (84%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 탄산칼륨 (0.40 g, 2.89 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.20 ml, 1.47 mmol)를 아세토니트릴 (20 ml)에 용해된 화합물 30(a) (0.311 g, 0.840 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 M 염산으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 296 mg (72%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 31
2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(4-메톡시-벤질)-아미노]-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
탄산칼륨 (0.040 g, 0.285 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.026 ml, 0.190 mmol)를 2-부타논 (10 ml)에 용해된 화합물 29(a) (0.036 g, 0.095 mmol, 상기 실시예 29, 단계 a에 따라 제조 가능함)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 M 염산으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 34 mg (58%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 32
5-에톡시-6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
탄산칼륨 (0.10 g, 0.72 mmol) 및 요오도에탄 (0.10 ml, 1.25 mmol)을 2-부타논 (15 ml)에 용해된 화합물 29(a) (0.036g, 0.095 mmol, 상기 실시예 29 단계 a에 의해 제조 가능함)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 1 M 염산으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 25 mg (61%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 33
2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. (2-클로로메틸-티아졸)의 제조. 티오닐 클로라이드 (2 ml, 27.4 mmol)를 디클로로메탄 (2 ml)에 용해된 2-히드록시메틸 티아졸 (0.15 g, 1.30 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 초간 가열하여 환류시킨 다음, 냉각하고, 20 분간 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 고진공 펌프 상에서 건조시켜 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
b. 2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 탄산칼륨 (0.10 g, 0.72 mmol) 및 2-클로로메틸-티아졸 (0.021 g, 0.157 mmol)을 아세토니트릴 (15 ml)에 용해된 화합물 30(a) (0.050 g, 0.135 mmol, 상기 실시예 30, 단계 (a)에 따라 제조 가능함)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류시킨 다음, 60℃에서 16 시간 동안 가온하였다. 반응물을 냉각 및 농축하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 1 M 염산으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 37 mg (59%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 34
2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-옥소-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 (0.093 g, 0.221 mmol, 실시예 21에 기재된 절차중 하나에 따라 제조 가능함)를 2-부타논 (20 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.20 g, 1.45 mmol) 및 클로로아세톤 (0.10 ml, 1.25 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 1 M 염산으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 99 mg (94%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 35
2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
탄산칼륨 (0.200 g, 1.45 mmol) 및 4-(클로로메틸)티아졸 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.588 mmol)를 2-부타논 (15 ml)에 용해된 화합물 30(a) (0.100 g, 0.270 mmol, 실시예 30, 단계 a에 따라 제조 가능함)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 상에서 건조 부하, 에틸 아세테이트/헥산 구배후 1% 메탄올/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과한 후, 고진공 펌프 상에서 건조시켜 45 mg (36%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 36
2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
탄산칼륨 (0.050 g, 0.357 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해된 2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 (0.050 g, 0.119 mmol, 상기 실시예 21에 기재된 방법중 하나에 따라 제조 가능함)의 용액에 첨가한 후, 4-(클로로메틸)티아졸 히드로클로라이드 (0.041 g, 0.238 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류시켜도 TLC에 의해 생성물 형성이 관찰되지 않았기 때문에, 요오드화칼륨 (0.020 g, 0.120 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 더 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 생성물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 30 mg (48%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 37
2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 37(a)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-포르밀-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 헥사메틸렌테트라민(3.07 g, 21.9 mmol) 및 화합물 6(c) (5.0 g, 14.6 mmol, 상기 실시예 6, 단계 c에 따라 제조 가능함)을 트리플루오로아세트산 (10 ml)에 용해시켰다. 반응이 TLC에 의해 80%까지 완결되었다고 판단될 때까지 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 2.39 g (44%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
b. 화합물 37(b)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-(히드록시이미노-메틸)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). THF (25 ml)중 에탄올 (10 ml) 및 화합물 37(a) (1.23 g, 3.32 mmol)의 용액에 수 (10 ml)중 아세트산나트륨 삼수화물 (0.497 g, 3.65 mmol)을 첨가한 후, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.254 g, 3.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 열수조에서 서서히 가온한 다음, 상온으로 온건히 냉각시켰다. 반응물을 진공 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축하여 1.44 g (>100%)의 소정의 생성물을 얻었다. 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c. 화합물 37(c)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-3-일]-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 클로로포름 (7 ml)중 화합물 37(b) (0.300 g, 0.778 mmol)를 클로로포름 (3 ml)중 피리딘 (촉매화) 및 N-클로로숙신이미드 (0.104 g, 0.778 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 4 시간 동안 가열한 다음, 상온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.219 ml, 1.55 mmol)을 첨가한 다음, 테트라히드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 (0.108 ml, 0.778 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 70℃로 가온하고, 상온으로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M HCl 및 염수로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 0.22 g (54%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
d. 화합물 37(d)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (7 mg, 0.028 mmol)를 THF (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)중 화합물 27(c) (0.15 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4 일간 교반한 후, 에탄올/THF (10 ml)의 1/1 혼합물 및 추가량의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (7 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 50℃로 가온한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 조합된 유기층을 염수로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 0.13 g (100%)의 소정의 생성물을 얻었다.
e. 화합물 37(e)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산). 수산화칼륨 용액 (4 N, 0.18 ml, 0.74 mmol)을 에탄올 (1 ml)중 화합물 37(d) (0.13 g, 0.29 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 1/2 시간 동안 가온하여 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 4 M HCl(수성) (0.18 ml, 0.74 mmol)로 중화시키고, 여과한 후, 에탄올/물 (1/1, 2 ml)로 세척하였다. 모액을 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하고, 염수로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축하였다. 양쪽 잔류물을 조합하여 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 99/1 에틸 아세테이트/아세트산)에 의해 정제하여 0.078 g (65%)의 소정의 생성물을 얻었다.
f. 2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 4-메틸모르폴린 (23 ㎕, 0.210 mmol)을 THF (5 ml)중 화합물 27(e) (0.078 g, 0.190 mmol)의 빙냉 용액에 첨가한 후, 이소부틸클로로포르메이트 (27 ㎕, 2 ml THF중, 0.210 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분간 교반한 다음, 메틸 아민 (THF중 2.0 M, 0.19 ml, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 되돌리고, 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×)로 세척하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 10 mg (12%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38
5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 38(a)의 제조 (5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 아세토니트릴 (70 ml)중 화합물 29(a) (6.39 g, 16.9 mmol, 상기 실시예 29, 단계 a에 따라 제조 가능함), 이미다졸 (5.00 g, 73.5 mmol) 및 tert 부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.00 g, 33.2 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 1 N HCl에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공 하에서 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 7.20 g (87%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
b. 화합물 38(b)의 제조 (5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 아세토니트릴 (120 ml)중 화합물 38(a) (5.50 g, 11.2 mmol), 탄산칼륨 (8.0 g, 58 mmol), 및 요오도메탄 (17 g, 0.12 mol)을 20℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl (100 ml)에 부었다. 유기 용매를 진공 하에서 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공 하에서 농축하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 5.60 g (99%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
c. 화합물 38(c)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). THF (100 ml)중 화합물 38(b) (7.80 g, 15.4 mmol, 상기 단계에 따라 제조 가능함)의 용액을 THF중 1 M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (16 ml, 16 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1 시간 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 1 N HCl에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공 하에서 농축하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 5.61 g (99%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
d. 5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 아세토니트릴 (30 ml)중 화합물 38(c) (0.600 g, 1.53 mmol), 탄산칼륨 (0.58 g, 4.2 mmol) 및 요오도에탄 (1.00 g, 6.41 mmol)의 용액을 3 시간 동안 환류로 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 1 N HCl에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공 하에서 농축하고, 생성된 고체를 무수 에탄올로부터 재결정화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 0.54 g (84%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 39
4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-2-히드록시-벤조산의 제조
a. 화합물 39(a)의 제조 (2,2,7-트리메틸-벤조[1,3]디옥신-4-온). (디메틸아미노)피리딘 (DMAP) (0.40 g, 3.29 mmol) 및 아세톤 (6.27 ml, 85.44 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (DME) (50 ml)중 4-메틸살리실산 (10.0 g, 65.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 티오닐클로라이드 (6.7 ml, 92.01 mmol)를 DME (5 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 1.40 g (11%)의 소정의 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
b. 화합물 39(b)의 제조 (7-브로모메틸-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥신-4-온). 사염화탄소 (15 ml)중 화합물 39(a) (0.67 g, 3.49 mmol, 상기 단계에 따라 제조 가능함)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.74 g, 4.18 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.068 g, 0.279 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류시키고, 열 램프로 5 시간 동안 조사하였다. 그 다음 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과시켰다. 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 175 mg (19%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
c. 화합물 39(c)의 제조 (5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-7-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 탄산칼륨 (0.19g, 1.38 Mmol) 및 화합물 39(b) (0.25 g, 0.917 mmol)를 아세토니트릴 (15 ml)중 화합물 38(d) (0.18 g, 0.459 mmol, 상기 실시예 38 단계 d에 따라 제조 가능함)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 고체로 농축하고, 이를 20% 에틸 아세테이트/헥산에 분쇄한 후, 여과 및 건조시켜 240 mg (90%)의 소정의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다.
d. 4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-2-히드록시-벤조산의 제조. LiOH 일수화물 (0.015 g, 0.343 mmol)를 물/THF (10 ml/10 ml)중 화합물 39(c) (0.10 g, 0.172 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. THF를 회전 증발에 의해 제거하고, 산성 pH에 도달할 때까지 1 M HCl을 첨가하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 65 mg (70%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
실시예 40
2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 40(a)의 제조. ((2,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르). 건조 메탄올 (25 ml)중 5-히드록시-3H-벤조푸란-2-온 (10.8 g, 71.9 mmol) 및 앰버리스트(등록상표)-15 (8.00 g)의 용액을 22℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키기 전, 반응 혼합물을 셀라이트TM 503 패드를 통해 여과시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 20:80 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 12.84 g (98%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
b. 화합물 40(b)의 제조.
디클로로메탄 (10 ml)중 4-플루오로-벤조일 클로라이드 (4.20 ml, 35.7 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분에 걸쳐 디클로로메탄 (70 ml)중 화합물 125(a) (3.00 g, 16.5 mmol) 및 트리에틸아민 (5.00 ml, 35.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 18 시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 1 N HCl (100 ml)로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 미정제 오일이 될 때까지 농축하고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 6.81 g (97%)의 소정의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
c. 화합물 40(c)의 제조 (3-(4-플루오로-벤조일)-5-히드록시-3H-벤조푸란-2-온). 나트륨 수소화물 (오일중 95%, 0.123 g, 5.13 mmol)을 0℃에서 건조 THF (0 ml)에 현탁시키고, 화합물 125(b) (1.05 g, 2.46 mmol)을 1 부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 물로 조심스레 퀀칭한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 추출한 후, 농축시켜 진한 색 오일을 얻었다. 미정제 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 0.74 g (100%)의 소정의 화합물을 얻었다.
d. 화합물 40(d)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 건조 메탄올 (50 ml)중 화합물 40(c) (0.74 g, 2.46 mmol)의 용액을 농축 황산 (0.2 ml)으로 처리하고, 혼합물을 25 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 고체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 0.580 g (78%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
e. 화합물 40(e)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 화합물12(a)(i) 및 12(a)(ii)의 혼합물 대신에 화합물 40(d)를 사용한 것 이외에는, 거의 상기 실시예 12, 단계 b에 기재된 일반 절차에 따라 중간체 화합물을 제조하였다.
f. 화합물 40(f)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-포르밀-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 티타늄 테트라클로라이드, 99% (15.4 ml, 140 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (10 ml)중 α,α-디클로로메틸메틸 에테르 (6.45 ml, 71.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 디클로로메탄 (75 ml)에 용해된 화합물 40(e) (20.0, 63.6 mmol)을 용액에 적가하였다. 첨가 완료 1/2 시간 후, 반응물을 빙조내에서 냉각시키고, 물 (100 ml)을 적가하였다. 반응물을 균질해질 때까지 디클로로메탄으로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 3 M HCl (1×100 ml) 및 염수 (1×100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1.3 L) 및 충분한 양의 클로로포름에 용해시켜 모두 용해시켰다. 용액을 플로리실? 마개를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로부터 결정화에 의해 정제하여 5.90 g (27 %)의 소정의 생성물을 얻었다.
g. 화합물 40(g)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-(히드록시이미노-메틸)-5-메톡시 벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). THF (200 ml)중 화합물 40(f) (3.29 g, 9.61 mmol)의 현탁액에 수(20 ml)중 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트 (1.44 g, 10.6 mmol)를 첨가한 다음, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.73 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 고체를 여과하여3.20 g (93%)의 소정의 생성물을 얻었다. 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
h. 화합물 40(h)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-[5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-3-일]-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). DMF (120 ml)중 화합물 40(g) (3.20 g, 8.95 mmol)을 DMF (60 ml)중 N-클로로숙신이미드 (1.19 g, 8.95 mmol) 및 피리딘 (촉매성)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 60℃로 가온시키고, 이 때 추가량의 N-클로로숙신이미드 (0.238 g, 1.79 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 화합물 40(b)이 소비된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 상온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.26 ml, 8.95 mmol)을 첨가한 후, 테트라히드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 (2.51 ml, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 60℃로 가온시키고, 상온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (2×100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 얼음 냉수(수 회) 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 2.05g (46%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
i. 화합물 40(i)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-[5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-3-일]-벤조푸란-3-카르복실산). 수산화칼륨 용액 (4 N, 1.34 ml, 5.35 mmol)을 에탄올 (10 ml)중 화합물 40(h) (1.06 g, 2.14 Mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가온하여 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 4 M HCl(수성) (1.34 ml, 5.35 mmol)로 중화시키고, 여과 및 공기 건조시킨 후, 진공 하에서 건조시켜 0.95g (95%)의 소정의 생성물을 얻었다.
j. 화합물 40(j)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-[5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-3-일]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 카르보닐디이미다졸 (0.401 g, 2.47 mmol)을 디클로로메탄중 화합물 40(i) (0.958 g, 2.06 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. N-메틸 아민 (THF중 2.0 M, 1.55 ml, 3.09 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각시킨 다음, 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 조합된 유기층을 염수로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 후 진공 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 0.46g (46%)의 소정의 생성물을 얻었다.
k. 2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (7 mg, 0.028 mmol)를 에탄올 (10 ml)중 화합물 40(e) (0.135 g, 0.281 mmol), THF (3 ml) 및 물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 4 시간 동안 95℃로 가온시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 50 mg (45%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 41
2-(4-플루오로-페닐)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]의 제조
a. 화합물 41(a)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(3a,4,5,6a-테트라히드로-푸로[3,2-d]이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). N-클로로숙신이미드 (0.747 g, 5.59 mmol) 및 피리딘 (촉매화)을 DMF (100 ml)중 화합물 40(g) (2.00 g 5.59 mmol, 상기 실시예 40, 단계 g에 따라 제조 가능함)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 60℃로 가온하였다. 트리에틸아민 (0.78 ml, 5.59 mmol)을 첨가한 후, 2,3-디히드로푸란 (0.85 ml, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 60℃로 가온하고, 상온으로 냉각시킨 후, 물로 500 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×75 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 얼음 냉수로 수 회 세척하고, 염수로 1 회 세척한 다음 , 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 2.27g (95%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 화합물 41(b)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(3a,4,5,6a-테트라히드로-푸로[3,2-d]이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산). 수산화칼륨 용액(4 N, 0.73 ml, 2.93 mmol)을 에탄올 (7 ml) 및 물 (2 ml)중 화합물 41(a) (0.500 g, 1.17 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 1.5 시간 동안 가온시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 4 M HCl(aq) (0.73 ml, 2.93 mmol)로 중화시키고, 진공 하에서 건조시켜 0.502 g (정량적)의 소정의 생성물을 얻었는데, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c. 화합물 41(c)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(3a,4,5,6a-테트라히드로-푸로[3,2-d]이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 카르보닐디이미다졸 (0.20 g, 1.27 mmol)을 디클로로메탄중 화합물 41(b) (0.42 g, 1.05 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. N-메틸 아민 (THF중 2.0 M, 0.79 ml, 1.58 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 0.30g (70%)의 소정의 화합물을 얻었다.
d. 2-(4-플루오로-페닐)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 화합물 41(c) (0.160 g, 0.38 mmol)를 에탄올 (15 ml) 및 농축HCl (3 방울)에 현탁시켰다. 반응물을 50 시간 동안 가온하여 환류시키고, 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 50 mg (31%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 42
2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 42(a)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-니트로-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 삼염화붕소 (106 ml, 0.106 mol)를 무수 디클로로메탄 (264 ml)중 화합물 21(d)Jff-0793-005A (20.5 g, 0.053 mol, 상기 실시예 21, 단계 a-d에 의해 제조 가능함)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응물을 얼음물로 퀀칭하고, 디클로로메탄 (3×)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고 증발시켰다. 생성된 고체를 헥산중에서 초음파 처리하고, 여과하고 건조시켜 17.82 g (99%)의 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
b. 화합물 42(b)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-니트로-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 탄산세슘 (33.04 g, 0.101 mol) 및 요오드화메틸 (31.6 ml, 0.507 mol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (250 ml)중 화합물 42(a) (17.5g, 0.053 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 밤새 가열하고, 물로 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하고, 일부 불용성 생성물을 여과하였다. 유기층을 조합하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 농축하였다. 생성된 고체를 상기 분리된 고체와 조합하여 14.91 g (82%)의 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
c. 화합물 42(c)의 제조 (6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르) 탄소상 10% 팔라듐(0.900 g)을 이소프로필 아세테이트 (32.0 ml)중 화합물 42(b) (7.0 g, 0.0195 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 쉐이커상에서 50 psig의 수소 기체 하에서 밤새 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트TM을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세정하였다. 여액을 진공 하에서 농축하였다. 이 반응물을 동량의 용매 반응물을 사용하여 반복하고, 양쪽 반응의 생성물을 조합하여 총 12.8 g (99%)의 소정의 생성물을 고체로서 얻었다.
d. 화합물 42(d)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 메탄설포닐 클로라이드 (0.64 ml, 85.6 mmol)를 무수 디클로로메탄 (130 ml)중 화합물 42(c) (12.8 g, 12.8 mmol)의 냉용액 (0℃, 빙/수조)에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에탄올/빙조를 이용하여 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (16.93 ml, 97.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3×)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 18.7 g (99%)의 소정의 생성물 고체로서 얻었다.
e. 화합물 42(e)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산). 아르곤 분위기 하에서 수산화칼륨 (51.5 g, 0.918 mol)을 에탄올 (200 ml)중 화합물 42(d) (18.7 g, 0.0459 mol) 및 물 (100 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 7 시간 동안 가열하여 환류시킨 다음, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 고체가 침전될 때까지 물 혼합물을 6 N HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 15.0 g (86%)의 소정의 생성물 황갈색 고체로서 얻었다.
f. 화합물 42(f)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 아르곤 분위기 하에서 1,1-카르보닐디이미다졸 (8.66 g, 53.3 mmol)을 디클로로메탄 (155 ml)중 화합물 42 (e) (15 g, 39.5 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 메틸아민 (THF중 2.0 M, 30.0 ml, 59.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3×)으로 추출한 후, 일부 불용성 생성물을 여과하여 따로 두었다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 생성된 고체를 수중에서 초음파 처리하고, 여과한 후, 상기 분리된 생성물과 조합하여 총 14.42 g (92%)의 소정의 생성물을 얻었다.
g. 2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 아르곤 분위기 하에서 요오드화칼륨 (80 mg, 0.48 mmol), 탄산칼륨 (2.82 g, 20.4 mmol), 및 2-브로모에탄올 (3.62 ml, 51 mmol)을 무수 DMF (100 ml)에 용해된 화합물 42(f) (4.0 g, 10.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 7 시간 동안 50℃로 가열한 다음, 추가량의 요오드화칼륨 (80 mg, 0.48 mmol) 및 2-브로모에탄올 (1.81 ml, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 추가량의 탄산칼륨 (19.73 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 약 4 시간 동안 교반하고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 증발시켰다. 잔류 고체를 물로 희석하고, 초음파 처리한 후, 여과하였다. 물로 수 회 세척한 후, 고체를 건조시켜 3.14 g의 미정제 생성물을 얻고, 이어서 뜨거운 에탄올로부터 결정화하였다.
실시예 43
5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 시클로프로필붕소산의 제조. 문헌[Wallace, D.J., Chen, C., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990]에 기재된 절차에 따라 4g 규모로 시클로프로필마그네슘 브로마이드로부터 시클로프로필붕소산을 제조하였다 (56% 수율).
b. 화합물 43(b)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-니트로-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 NN,N-디이소프로필에틸아민 (8.8 ml, 56 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.618 g, 5.06 mmol)을 무수 디클로로메탄 (300 ml)중 화합물 42(a) (17.5 g, 50.6 mmol, 상기 실시예 42, 단계 a에 따라 제조 가능함)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙/수조에서 0℃로 냉각한 다음, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (9.34 ml, 56 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 약 5 시간 동안 교반한 다음, 추가량의 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.4 ml, 28 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (4.67 ml, 28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석한 후, 디클로로메탄 (3×)으로 추출하였다. 유기층을 물 (3×) 및 1 N HCl (1×)로 세척하고, 조합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 t-부틸메틸 에테르로부터 재결정화하여 총 20.36 g (84%)의 소정의 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
c. 화합물 43(c)의 제조 (5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-니트로-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 무수 톨루엔 (10.0 ml)을 시클로프로필붕소산 (0.271 g, 3.14 mmol), 칼륨 플루오라이드 디하이드레이트 (0.652 g, 6.92 mmol), 브롬화나트륨 (0.216g, 2.16 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.073 g, 0.0629 mmol), 및 화합물 43(b) (1.0 g, 2.09 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 기체 분산 튜브를 통해 10 분간 아르곤으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시키고, 물로 희석한 후 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 건조 부하, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 0.670 g (86%)의 소정의 생성물을 고체로서 얻었다.
d. 화합물 43(d)의 제조 (6-아미노-5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르). 탄소상 10% 팔라듐(0.150 g) 및 1 N HCl (7 방울)을 에틸 아세테이트 (70.0 ml)중 화합물 43(c) (0.665 g, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 쉐이커상에서 50 psig의 수소 기체 하에서 밤새 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트TM을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세정하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 0.540 g (88%)의 소정의 생성물을 고체로서 얻었다.
e. 화합물 43(e)의 제조 (5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산). 메탄설포닐클로라이드 (0.270 ml, 3.48 mmol)를 디클로로메탄 (6 ml)에 용해된 화합물 43(d) (0.535 g, 1.58 mmol)의 냉용액 (0℃, 빙/수조)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에탄올/빙조에서 추가로 냉각시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.688 ml, 3.95 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석한 후, 디클로로메탄 (3×)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 0.653 g (86%)의 비스(설포닐화) 중간체를 얻었다.
아르곤 분위기 하에서 수산화칼륨 (1.52 g, 27 mmol)을 에탄올 (10.0 ml) 및 물 (5.0 ml)에 용해된 비스(설포닐화) 중간체 (0.670 g, 1.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 가열하여 환류시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔류 고체를 물에 용해시키고, 침전이 형성될 때까지 용액을 1 N HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜 0.532 g (99%)의 소정의 생성물을 얻었다.
f. 화합물 43(f)의 제조 (5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 아르곤 분위기 하에서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBop) (1.02 g, 1.97 mmol)를 메틸아민 (12.0 ml, 16.3 mmol, THF중 2.0 M), DMF (1.0 ml), 및 화합물 43(e) (0.530 g, 1.36 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 공기 건조시켜 0.347 g (63%)의 미정제 생성물을 얻었다. 부분의 미정제 생성물 (100 mg)을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하여 0.050 g의 소정의 생성물을 얻었다.
g. 화합물 43(g)의 제조 (6-[(2-벤질옥시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 아르곤 분위기 하에서 탄산칼륨 (0.125 g, 0.91 mmol) 및 벤질 2-브로모에틸 에테르 (0.105 ml, 0.67 mol)를 아세토니트릴 (1.5 ml)에 용해된 화합물 43(g) (0.120 g, 0.0003 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시키고, 물로 희석한 후, 디클로로메탄 (3×)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산을 재침전시킴으로써 미정제 생성물을 정제하고, 분리된 고체를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
h. (5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드)의 제조. 탄소상 10% 팔라듐(0.100 g)을 에틸 아세테이트 (20 ml)중 화합물 43(g) (0.162 g, 0.41 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 쉐이커상에서 50 psig의 수소 기체 하에서 밤새 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트TM을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세정하였다. 여액을 진공 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헥산으로 침전시켰다. 여과에 의해 고체를 분리하여 0.083 g의 소정의 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다.
실시예 44
5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 44(a)의 제조 (트리플루오로-메탄설폰산 2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일 에스테르). 아르곤 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (20 ml)중 N-페닐트리플이미드 (14.2 g, 39.68 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 디클로로메탄 (110 ml)중 화합물 38(a) (10 g, 26.45 mmol, 상기 실시예 38 단계 a에 따라 제조 가능함)의 현탁액에 도입한 후, 트리에틸아민 (5.4 ml, 52.9 mmol)을 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ml)에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3×100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 재결정화 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 12.7g (94%)의 소정의 생성물을 옅은 오렌지색 결정으로서 얻었다.
b. 화합물 44(b)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 아르곤 분위기 하에서 염화리튬 (498 mg, 11.75 mmol), 테트라키스-트리페닐포스핀팔라듐(0) (90 mg, 0.08 mmol), 트리페닐포스핀 (83 mg, 0.31 mmol) 및 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (약 16 mg, 0.08 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (17.6 ml)중 화합물 44(a) (2.0 g, 3.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 15 분간 아르곤으로 탈기하였다. 트리-n-부틸에테닐-스탄난 (1.17 ml)을 주사기를 통해 도입한 다음, 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 칼륨 플루오라이드 (50 ml)의 포화 수성 용액에 붓고, 4 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (3×50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 10% 수산화암모늄 용액 (3×50 ml)으로 세척하였다. 후 수성층을 디클로로메탄 (50 ml)으로 추출하였다. 모든 유기층을 조합하고, 건조 (MgSO4)시킨 후 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산, 그 다음 디클로로메탄/헥산 구배)에 의해 정제하고 재결정화 (에틸 아세테이트)하여 1.10g (72%)의 소정의 생성물을 얻었다.
c. 5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 탄소상 10% 팔라듐 (50 mg)을 에틸 아세테이트 (50 ml)중 화합물 44(b) (500 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 쉐이커 상에서 50 psig의 수소 기체 하에서 2 일간 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트TM을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에탄올로 세정한 후, 생성물을 HPLC (역상, 0.1%의 아세트산을 이용한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하여 342 mg (74%) 소정의 생성물을 얻었다.
실시예 45
5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
화합물 38(a) 대신에 5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 (실시예 44에 따라 제조 가능함)를 사용한 것 이외에는, 거의 상기 실시예 38, 단계 b에 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 HPLC를 통해 정제하여 생성물을 64% 수율로 얻었다.
실시예 46
5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 46(a)의 제조 (6-[(2-벤질옥시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-비닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 아르곤 분위기 하에서 벤질-2-브로모에틸 에테르 (448 ㎕, 2.82 mmol)를 무수 아세토니트릴 (6.4 ml)중 탄산칼륨 (534 mg, 3.86 mmol) 및 상기 실시예 44, 단계 a-b에 따라 제조 가능한 화합물 44(b) (500 mg, 1.28 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류로 가열하고, 물 (100 ml)에 부은 후, 디클로로메탄 (3×100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수 (100 ml)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 구배)를 통해 정제하여 650 mg (97%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 탄소상 10% 팔라듐 (1 일당 50 mg 3 회 첨가, 총 150 mg)을 에틸 아세테이트 (65 ml)중 화합물 46(a) (650 mg, 1.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 쉐이커 상에서 50 psig의 수소 기체 하에서 4 일간 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트TM을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공 하에서 농축하고, 고체를 분리하였다. 미정제 생성물을 HPLC (역상, 0.1%의 아세트산을 이용한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하여 398 mg (78%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 47
6-(1-아세틸-피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 47(a)의 제조 (6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 화합물 28(f) 대신에 화합물 28(c)를 사용한 것 이외에는, 거의 상기 실시예 28, 단계 g에 기재된 일반 절차에 따라 중간체 화합물을 제조하였다.
b. 화합물 47(b)의 제조 (2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르). 톨루엔/에탄올/물 (20 ml/10 ml/0.5 ml)의 탈기된 용매중 1-(t-부톡시카르보닐)피롤-2-붕소산 (445 mg, 2.10 mmol) 및 화합물 47(a) (527 mg, 1.40 mmol, 상기 단계에 기재된 일반 절차에 따라 제조 가능함)의 혼합물에 고체 Na2CO3 (371 mg, 3.5 mmol) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(0) (81 mg, 0.07 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서 85℃에서 20 시간 교반후, 반응물을 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 소정의 생성물 550 mg (85%)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
c. 화합물 47(c)의 제조 (2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르). 4:1 에틸 아세테이트:에탄올중 화합물 47(b) (500 mg, 1.08 mmol)의 용액에 활성화된 탄소상 10% 팔라듐 (200 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 파르 쉐이커 상에서 50 psig의 수소 기체 하에서 밤새 교반하였다. 활성화된 탄소상 10% 팔라듐 (200 mg, 10 중량%)의 다른 부분을 첨가하였다. 혼합물을 파르 쉐이커 상에서 50 psig의 수소 기체 하에서 실온에서 24 시간 더 교반하였다. 그 다음 반응물을 셀라이트TM 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 농축하여 480 mg (95%)의 소정의 순 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
d. 화합물 47(d)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-피롤리딘-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 디클로로메탄중 20% (부피) 트리플루오로아세트산의 용액중 화합물 47(c) (450 mg, 0.96 mmol)를 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 과량의 트리에틸아민으로 30 분간 처리하였다. 용매를 진공하에 두고, 잔류물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
e. 화합물 6-(1-아세틸-피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 아세트산 무수물 (18 ㎕, 0.186 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄중 화합물 47(c) (45 mg, 0.124 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃∼실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트중10 % 메탄올)에 의해 정제하여 40 mg (80%)의 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 48
2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 48(a)의 화합물 (2-(4-플루오로-페닐)-6-포르밀-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). TiCl4 (276 ㎕, 3.0 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (1 ml)중 α,α-디클로로메틸 메틸에테르 (107 ㎕, 1.20 mmol)의 용액에 천천히 첨가한 후, 디클로로메탄 (6 ml)중 화합물 47(a)(300 mg, 1 mmol, 상기 실시예 47, 단계 a에 따라 제조 가능함)의 현탁액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 30-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 소정의 생성물 196 mg (60%)을 백색 고체로서 얻었다.
b. 화합물 48(b)의 제조 (6-(시아노-트리메틸실라닐옥시-메틸)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드]. 0℃에서 디클로로메탄 (1 ml)중 화합물 48(a) (80 mg, 0.25 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (40 ㎕, 0.3 mmol)의 혼합물에 ZnI2 (촉매량)를 첨가하였다. 0℃에서 30 분간 교반한 후, 다른 부분의 트리메틸실릴 시아나이드 (30 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물 (90 mg)을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c. 화합물 48(c)의 제조 (6-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 화합물 48(c) (10:1 에탄올/아세트산 중 90 mg)의 용액에 활성화된 탄소상 10% 팔라듐 (20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 쉐이커 상에서 50 psig의 수소 기체 하에서 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트TM 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 감압 하에서 여액을 농축하여 60 mg의 생성물 (LC/MS에 의한 순도 90%)을 얻었다.
d. 2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2-옥소-옥사졸리딘-5일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 0℃ 에서 디클로로메탄 (1 ml)중 화합물 48(c) (60 mg, 0.15 mmol, 90% 순도) 및 트리에틸아민 (63 ㎕, 0.45 mmol)의 혼합물에 포스겐 (12 ㎕, 톨루엔중 20% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 HPLC (역상)에 의해 정제하여 35 mg (67%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 49
2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 49(a)의 제조 (6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 밀봉된 튜브에 자기 교반기, DMF (5 ml)중 화합물 24(b) (1.22g, 3.0 mmol, 상기 실시예 24, 단계 b에 의해 제조 가능함), 팔라듐(II) 아세테이트 (34 mg, 0.015 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)프로판] (DPPP) (136 mg, 0.33 mmol), 부틸 비닐 에테르 (1.92 ml, 15 mmol), 및 K2CO3 (622 mg, 4.5 mmol)을 넣었다. 튜브를 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉한 후, 100℃로 24 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 5% HCl (20 ml)를 20 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.94 g (85%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 화합물 49(b)의 제조 (6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 아르곤 분위기 하에서 삼염화붕소 (27.1 ml, 디클로로메탄중 1.0 M)를 0℃에서 디클로로메탄 (58 ml)중 화합물 49(a) (5.0 g, 13.6 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(250 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3.85 g (87 %)의 소정의 생성물을 얻었다.
c. 화합물 49(c)의 제조 (6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). NMP (2 ml)중 화합물 49(b) (1.35g, 4.1 mmol) 및 탄산세슘 (2.7g, 8.3 mmol)의 혼합물에 요오드화메틸 (0.65 ml, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 ml)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 35 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.17g (83 %)의 소정의 생성물을 얻었다.
d. 2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 0℃ 에서 메틸마그네슘 브로마이드 (톨루엔/THF중 1.4 M, 2.6 ml, 3.6 mmol)의 교반된 용액에 THF (1 ml)중 화합물 49(c) (500 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃∼실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (1 ml)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 50 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 361 mg (70%)의 소정의 생성물을 얻었다.
실시예 50
2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 50(a)의 제조 (6-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르). 무수 1-메틸-2-피롤리디논 (60 ml)을 화합물 28(d) (2.2 g, 5.80 mmol, 상기 실시예 28, 단계 a-d에 의해 제조 가능함) 및 시안화구리 (I) (1.04 g, 11.61 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 170℃로 가열하였다. 아르곤 분위기 하에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (200 ml) 및 에틸 아세테이트 (300 ml)를 첨가하고, 용액을 셀라이트TM을 통해 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3×100 ml) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 20-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.5 g (79%)의 소정의 생성물을 얻었다.
b. 화합물 50(b)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-6-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르). 에탄올 (5.0 ml) 및 트리에틸아민 (393 ml, 2.824 mmol)중 화합물 50(a) (340 mg, 1.046 mmol)의 교반된 현탁액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (182 mg, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 ml)로 희석하고 여과하였다. 분리된 고체를 물 및 헥산으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 300 mg (80%)의 소정의 화합물을 얻었다.
c. 화합물 50(c)의 제조 (2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르). 1,2-디클로로에탄 (10 ml)에 용해된 화합물 50(b) (300 mg, 0.838 mmol)의 용액에 피리딘 (65 mg, 3.3519 mmol)을 첨가한 후, 아세트산 무수물 (237 ml, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서 12 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 10-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 80 mg (50%)의 소정의 생성물을 얻었다.
d. 2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 단계 b에서 화합물 15(a) 대신에 화합물 50(c)를 사용한 것 이외에는, 거의 실시예 15, 단계 b 및 c에 기재된 일반 절차에 따라 표제 화합물 (55 mg)을 제조하였다.
실시예 51
6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-히드록시-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조
a. 화합물 51(a)의 제조 (6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드). 2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 대신에 6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 (상기 실시예 28에 따라 제조 가능함)을 사용한 것 이외에는, 거의 실시예 29에 기재된 일반 절차에 따라 중간체 화합물 51(a)를 제조하였다.
b. 6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-히드록시-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드의 제조. 아르곤 분위기 하에서 화합물 51(a) (0.250 g, 0.657 mmol), 3-브로모-1-프로판올 (0.12 ml, 1.33 mmol), 탄산칼륨 (0.227 g, 1.64 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.011 g, 0.066 mmol)을 오븐 건조된 플라스크내에서 무수 아세토니트릴 (4 ml)과 조합하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반하면서 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 물 (5 ml)로 희석하였다. 생성된 침전을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척한 후, 건조시켜 0.241g (84%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
적절한 출발 물질을 선택함으로써, 상기 실시예에 기재된 절차에 따라 본 발명의 다른 화합물도 제조할 수 있다. 그렇게 제조된 다른 벤조푸란 유도체 및 유사체의 대표적 실시예를 하기 표 1에 기재한다.
[표 1]
표 2는 표 1에 기재된 선택 화합물의 약학적 허용염의 예를 나타낸다.
실시예 464
바이러스 RNA 복제의 억제
본 발명의 대표적인 화합물의 항바이러스 활성을 HCV 복제단위 (BB7 서열)를 함유하는 인간 간-유도 세포주 (Huh-7-클론 A)에서 우선 측정하였다 [문헌(Lohmann et al. Science.1999, 285:110-3; Blight KJ et al., Science. 2000, 290:1972-4; Pietschmann, T. et al., J. Virol. 2001, 73:1252-1264; 및 Lohmann, V. et al., J. Virol. 2001, 75:1437-1449) 참조]. HCV 복제단위는 자기 고유의 복제에 필요한 HCV 단백질을 발현하는 아게놈 바이러스 RNA이다. 이들 단백질은 비구조 단백질인 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B를 포함한다. 복제단위는 또한 약물-선택성 표지(네오마이신 포스포트란스퍼라제)를 인코딩하는 이물 유전자를 함유하여, 복제단위를 함유하는 세포의 G418 (네오마이신) 선택을 가능하게 한다.
다양한 농도의 화합물의 존재 하에서 복제단위-함유 세포를 72 시간 항온처리한 후 생산된 HCV NS5A 단백질의 양에 대한 본 발명의 범위내의 화합물의 효과를 측정하기 위해 ELISA (효소-결합 면역흡착제 분석)를 이용하였다. COSTAR 96-웰 세포 배양 평판을 사용하였으나, 다른 공지된 세포 배양 평판도 사용 가능하다. 항온처리후, 매질을 웰로부터 제거하고, 0.05% 글루타르알데히드를 이용하여 세포를 분석 평판에 고정한다. 그 다음 1 시간 항온처리한 후, 글루타르알데히드를 인산염-완충 식염수를 이용하여 세척하고, 세포를 예컨대 PBS중 SUPERBL℃K 시약 (차단 완충액)을 이용하여 비특이성 항체 결합을 차단한다. 37℃에서 1 시간후, PBS를 사용하여 세포로부터 차단제를 세정하고, 1차 단일클론 항체를 화합물을 함유하는 각 웰에 첨가하였다. 1차 항체를 37℃에서 1 시간 동안 항온처리하고, 홍당무과산화효소 (HRP) 컨쥬게이트된 2차 항체를 첨가하기 전, 0.02% 트윈-20TM을 함유하는 PBS로 3 회 세정하였다. HRP를 37℃에서 1 시간 동안 항온처리하고, 처음에는 PBS/트윈-20TM으로 이어서 PBS 단독으로 수회 세정하였다. 과산화효소 활성을 정량하기 위해, 3,3',5, 5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질을 평판에 첨가하고, 30 분후, 평판을 650 nm의 OD에서 ELISA 평판 판독기에서 판독한다. 연속적으로 희석된 8-점 투여량 곡선에서 화합물 투여량 반응을 측정하여 50%에서의 억제 농도 (EC50값)을 결정하였다. 본 발명의 대표적 화합물은 세포내 NS5A 수준의 투여량-의존성 억제를 나타내었다. 본 발명의 범위내의 대표적 화합물에 대한 50% 유효 농도 범위 (EC50)를 표 1에 기재한다. 바람직한 화합물은 약 30 μM 이하에서 50% 유효농도를 갖고, 더욱 바람직한 화합물을 약 5 μM 이하에서 50% 유효 농도를 가지며, 가장 바람직한 화합물은 0.5 μM에서 50% 유효 농도를 가진다.
실시예 465
바이러스 RNA-의존성 RNA 중합효소 (RdRp)의 억제
HCV 유전형 1b 바이러스 (BB7)에 감염된 환자의 공통 서열로부터 유도된 정제된 HCV NS5B 단백질을 이용하여 표준 시험관 생물화학적 분석으로 HCV NS5B-유도 RdRp 활성을 형성하고 특성화시켰다 [문헌(Blight KJ et al., Science. 2000, 290:1972-4) 참조]. NS5B 공통 서열을 클로닝하고, 카르복실 말단 21 아미노산이 제거되어 용해도가 증가된 히스티딘 태그된 (GSHHHHHH) 융합 단백질로서 이. 콜리에서 발현시켰다.
복제 단위 분석으로 활성을 측정하는 것 이외에, 표 1의 실시예 1-453에서 나타낸 바와 같이, 이 분석을 이용하여 본 발명의 범위내의 대표적 화합물의 항바이러스 활성도 측정하였다. 본 발명의 화합물의 억제 활성의 측정은 IC50값으로 표현할 수 있다. IC50 값은 RdRp 활성이 50% 억제된 때의 화합물의 농도를 나타낸다. 테스트된 화합물의 거의 대부분에 대한 HCV, 즉 NS5B 단백질의 RdRp 활성의 억제를 위한 분석의 결과는, IC50값이 <0.5∼약 30 μM 범위임을 알려주었다. RdRp 활성을 50% 억제하기 위해 요구되는 테스트 화합물의 이러한 낮은 농도는, 본 발명의 화합물이 바이러스 RdRp 효소에 의한 RNA 합성의 억제에 효과적임을 나타낸다.
본 발명을 특정의 바람직한 구체예의 측면에서 기재하고 예시하였으나, 다른 구체예가 있음은 당업자에게 자명하다. 따라서, 본 발명은 기재되고 예시된 특정 구체예에 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 한, 변형 및 변경이 가능하며, 본 명세서의 전체 범위는 청구 범위에 의해 설명된다.

Claims (27)

  1. 5-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 및 5-히드록시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물을 제외한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    상기 화학식에서, R1은 수소, 알킬, 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 라디칼이고;
    R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 히드록시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 치환 또는 비치환 벤질옥시기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R3는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 포르밀, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노, 치환 또는 비치환 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 아미도, 알콕시아미도, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노, 아세틸설포닐아미노, 우레이도, 카르복스아미드, 설폰아미드, 치환된 설폰아미드, 치환 또는 비치환 헤테로시클로설포닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰산, 치환 또는 비치환 복소환 라디칼 및 -O(CH2)-C(=O)-R7로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R4는 수소, 알킬, 할로겐 및 알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R5는 알킬 (C1-C6)기, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R6는 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R7은 디알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노 및 치환 또는 비치환 아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며,
    상기 모노알킬아미노 치환체는 시클로알킬, 히드록시, 알콕시 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 아릴아미노 치환체 및 상기 헤테로아릴아미노 치환체는 알킬기 및 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 설폰아미드 치환체는 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 헤테로시클로설포닐 치환체는 알콕시 및 히드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 알킬 라디칼 치환체 및 상기 알콕시기 치환체는 알케닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시, 카르복실, 할로겐, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 설폰아미드, 카르복스아미드, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥시닐, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 복소환 라디칼 치환체는 알킬, 아미노, 아미도, 모노알킬아미노, 시클로알킬-알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 옥소, 치환 또는 비치환 아릴기, 아릴알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 헤테로아릴기 치환체는 알킬, 아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 머캅토 및 옥소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 벤질옥시기 치환체는 알킬, 알콕시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 알킬설포닐 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 아릴기 치환체는 알킬, 아세틸레닐, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시알콕시, 아미도, 아미도알킬, 카르복실, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토 및 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이다.
  2. 하기 화학식Ia의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식Ia
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 라디칼이며;
    R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 히드록시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 치환 또는 비치환 벤질옥시기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R3a는 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 포르밀, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노, 치환 또는 비치환 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 아미도, 알콕시아미도, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노, 아세틸설포닐아미노, 우레이도, 카르복스아미드, 설폰아미드, 치환된 설폰아미드, 치환 또는 비치환 헤테로시클로설포닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰산, 치환 또는 비치환 복소환 라디칼 및 -O(CH2)-C(=O)-R7로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R4는 수소, 알킬, 할로겐 및 알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R5는 알킬 (C1-C6)기, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R6는 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R7은 디알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노 및 치환 또는 비치환 아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며,
    상기 모노알킬아미노 치환체는 시클로알킬, 히드록시, 알콕시 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 라디칼이며;
    상기 아릴아미노 치환체 및 상기 헤테로아릴아미노 치환체는 알킬기 및 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 설폰아미드 치환체는 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 헤테로시클로설포닐 치환체는 알콕시 및 히드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 알킬 라디칼 치환체 및 알콕시기 치환체는 알케닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시, 카르복실, 할로겐, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 설폰아미드, 카르복스아미드, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥시닐, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 복소환 라디칼 치환체는 알킬, 아미노, 아미도, 모노알킬아미노, 시클로알킬-알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 옥소, 치환 또는 비치환 아릴기, 아릴알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 헤테로아릴기 치환체는 알킬, 아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 머캅토 및 옥소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 벤질옥시기 치환체는 알킬, 알콕시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 알킬설포닐 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 아릴기 치환체는 알킬, 아세틸레닐, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시알콕시, 아미도, 아미도알킬, 카르복실, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토 및 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이다.
  3. 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 Ib
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 히드록시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 치환 또는 비치환 벤질옥시기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 이상의 라디칼이며;
    R3은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환 알콕시기, 알케닐, 할로겐, 히드록시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 포르밀, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노, 치환 또는 비치환 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 아미도, 알콕시아미도, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노, 아세틸설포닐아미노, 우레이도, 카르복스아미드, 설폰아미드, 치환된 설폰아미드, 치환 또는 비치환 헤테로시클로설포닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰산, 치환 또는 비치환 복소환 라디칼 및 -O(CH2)-C(=O)-R7로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R4는 수소, 알킬, 할로겐 및 알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R5는 알킬 (C1-C6)기, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R6a는 치환된 아릴기 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R7은 디알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 치환 또는 비치환 헤테로아릴아미노 및 치환 또는 비치환 아릴기로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    상기 모노알킬아미노 치환체는 시클로알킬, 히드록시, 알콕시 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 아릴아미노 치환체 및 상기 헤테로아릴아미노 치환체는 알킬기 및 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 설폰아미드 치환체는 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 카르복실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복스아미드, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 헤테로시클로설포닐 치환체는 알콕시 및 히드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 알킬 라디칼 치환체 및 상기 알콕시기 치환체는 알케닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시, 카르복실, 할로겐, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 설폰아미드, 카르복스아미드, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥시닐, 치환 또는 비치환 아릴기 및 치환 또는 비치환 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 복소환 라디칼 치환체는 알킬, 아미노, 아미도, 모노알킬아미노, 시클로알킬-알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토, 옥소, 치환 또는 비치환 아릴기, 아릴알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 헤테로아릴기 치환체는 알킬, 아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 머캅토 및 옥소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 벤질옥시기 치환체는 알킬, 알콕시, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 알킬설포닐 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이며;
    상기 아릴기 치환체는 알킬, 아세틸레닐, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 폴리플루오로알킬, 폴리플루오로알콕시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시알콕시, 아미도, 아미도알킬, 카르복실, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 머캅토 및 복소환 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 라디칼이다.
  4. 제1항에 있어서, R5는 메틸인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적 허용염인 것인 화합물:
    화학식 Ic
    상기 화학식에서, R1, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, Alk는 알킬기이다.
  6. 5-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 및 5-히드록시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물을 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 메틸 및 클로로로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 시클로프로필메톡시, 카르복시메톡시, 시아노메톡시, 시아노-메틸-메톡시, 1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시, 카르바모일메톡시, 메틸카르바모일메톡시, 디에틸카르바모일메톡시, (4-에톡시카르보닐-페닐카르바모일)-메톡시, t-부톡시카르보닐메톡시, 에톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-클로로-에톡시, 2-카르복시에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-(4-플루오로-페닐)-에톡시, 2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에톡시, 2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 2-옥소-프로폭시, 2-히드록시-프로폭시, 3-히드록시-프로폭시, 2-히드록시-2-메틸-프로폭시, 3-브로모-프로폭시, 3-에톡시-프로폭시, 부톡시, 2-히드록시-2-메틸-부톡시, 시클로펜틸옥시, 알릴옥시, 시아노, 클로로, 플루오로, 메탄설폰산, 벤질옥시, 2-페닐벤질옥시, 2-디플루오로메톡시-벤질옥시, 3-메톡시-벤질옥시, 3-메톡시카르보닐-벤질옥시, 3-카르복시-벤질옥시, 3-시아노-벤질옥시, 4-메톡시-벤질옥시, 4-플루오로-벤질옥시, 4-시아노-벤질옥시, 4-메톡시카르보닐-벤질옥시, 4-카르복시-벤질옥시, 4-카르복시-3-히드록시-벤질옥시, 4-메탄설포닐-벤질옥시, 3,4-디플루오로-벤질옥시, 3,5-디메톡시-벤질옥시, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-5-일메톡시, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-7-일메톡시, 2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일메톡시, 3-클로로메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일옥시, 5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시, 5-클로로-[1,2,3]티아디아졸-4-일메톡시, 5-p-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시, 5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시, 5-(시클로프로필메틸-아미노)-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시, 5-t-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시, 5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시, 5-디에틸아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시, [1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일메톡시, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 이속사졸-3-일메톡시, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시, 5-메틸-이속사졸-3-일메톡시, 티아졸-2-일메톡시, 티아졸-4-일메톡시, 2-메틸-티아졸-4-일메톡시, 1-티아졸-2-일-에톡시, 티아졸-2-일카르바모일메톡시, (4,5-디메틸-티아졸-2-일카르바모일)-메톡시, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시, 2-피라졸-1-일-에톡시, 2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에톡시, 4-에톡시카르보닐-티아졸-2-일메톡시, 4-카르복시-티아졸-2-일메톡시, 5-아미노-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 테트라히드로-푸란-2-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시, 1-벤질-1H-이미다졸-2-일메톡시, 3H-이미다졸-4-일메톡시, 피리딘-4-일-메톡시, 6-브로모메틸-피리딘-2-일메톡시 및 2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-에톡시로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R3는 수소, 메틸, 메톡시, 히드록시, 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸, 1-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-1-메틸-에틸, 포르밀, 우레이도, 비닐, 브로모, 클로로, 시아노, 아세틸, 2-히드록시-아세틸, 카르복시, 아제티딘-1-일, 카르복실산 아미드, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 2-메톡시-에틸아미노, 시클로프로필메틸-아미노, 2,3-디히드록시-프로필아미노, 1-메틸아미노-에틸, 디메틸아미노메틸, 1-아미노-1-메틸-에틸, 2-아미노-1-히드록시-1-메틸-에틸, 아세틸아미노, 1-아세틸아미노-1-메틸-에틸, (2-메톡시-에틸)-메틸-아미노, 에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노, 3-클로로-프로판-1-설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, 에틸-메탄설포닐-아미노, 이소프로필-메탄설포닐-아미노, 이소프로필-메탄설포닐-아미노, 시클로부틸-메탄설포닐-아미노, 시클로펜틸-메탄설포닐-아미노, 시클로프로필메틸-메탄설포닐-아미노, (2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노, (2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노, (2-플루오로-에틸)-메탄설포닐-아미노, 2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-메탄설포닐-아미노, (1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-메탄설포닐-아미노, (4-카르복시-벤질)-메탄설포닐-아미노, 알릴-메탄설포닐-아미노, 아세틸-메탄설포닐-아미노, 벤질-메탄설포닐-아미노, 카르복시메틸-메탄설포닐-아미노, 메탄설포닐아미노-메틸, 1-메탄설포닐아미노-1-메틸-에틸, 메탄설포닐-메틸-아미노, 1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-에틸, 메탄설포닐-프로필-아미노, 메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노, 메탄설포닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노, 메탄설포닐-(2-옥소-프로필)-아미노, 메탄설포닐-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-아미노, 메탄설포닐-(4-메톡시-벤질)-아미노, 메탄설포닐-(4-메톡시카르보닐-벤질)-아미노, 메탄설포닐-메톡시메틸-아미노, 메탄설포닐-메틸카르바모일메틸-아미노, (메탄설포닐-메틸-아미노)-메틸, 설파모일, 메틸설파모일, 디메틸설파모일, 에틸설파모일, 시클로프로필설파모일, 시클로부틸설파모일, 3-메탄설포닐-페닐, 4-메탄설포닐-페닐, 벤질옥시, 1H-피라졸-4-일, 2H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-2H-피라졸-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일, 이속사졸-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3-시클로프로필-이속사졸-5-일, 5-시클로프로필-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일아미노, 5-메톡시메틸-이속사졸-3-일, 5-에톡시메틸-이속사졸-3-일, 5-이소프로폭시메틸-이속사졸-3-일, 5-히드록시메틸-이속사졸-3-일, 4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일, 3-메톡시메틸-5-메틸-이속사졸-4-일, 5-메톡시메틸-3-메틸-이속사졸-4-일, 5-시클로프로필-3-메톡시메틸-이속사졸-4-일, 3-시클로프로필-5-메톡시메틸-이속사졸-4-일, (3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노, 3-메톡시메틸-이속사졸-5-일), 3-메틸-이속사졸-5-일, 메탄설포닐-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 메탄설포닐-티아졸-2-일메틸-아미노, 메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노, 메탄설포닐-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-아미노, (4-카르복시-티아졸-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노, (4-에톡시카르보닐-티아졸-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-4-일아미노, 6-플루오로-피리딘-3-일, 메탄설포닐-피리딘-4-일메틸-아미노, (6-브로모메틸-피리딘-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-1-설포닐, 3-히드록시-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-설포닐, 5-옥소-피롤리딘-3-일, 1-아세틸-피롤리딘-2-일, 1-아세틸-피롤리딘-3-일, 1-카르바모일-피롤리딘-2-일, 1-메틸카르바모일-피롤리딘-2-일, 4-메틸카르바모일-5-옥소-피롤리딘-3-일, 1-시클로프로판카르보닐-피롤리딘-2-일, 1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일, 1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일, 1H-피롤-2-일, 1H-피롤-3-일, 3-시아노-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸, 푸란-2-일, 푸란-3-일, (푸란-3-일메틸)-아미노, 테트라히드로-푸란-3-일, (테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-모르폴린-4-일-에틸아미노, 모르폴린-4-설포닐, 메탄설포닐-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-설포닐, 1-옥소-티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일, 2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 옥사졸-5-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-2-일, 2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일, 4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시, 메탄설포닐-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-아미노, 피페리딘-1-일, 4-플루오로-피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-설포닐, 4-카르바모일-피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메틸로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R5는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며;
    R6는 페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-히드록시-페닐, 4-브로모-페닐, 2-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 4-브로모-3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 2,4,5-트리플루오로-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 4-플루오로-3-히드록시-페닐, 2-에톡시-4-플루오로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-시아노-페닐, 4-아미노-페닐, 4-(아세틸아미노-메틸)-페닐, 4-모르폴린-4-일-페닐, 4-피롤리딘-1-일-페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 3-메틸-푸란-2-일, 티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 피리딘-4-일 및 피리딘-3-일로 구성된 군에서 선택된 라디칼이다.
  7. 제1항에 있어서,
    2-푸란-3-일-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-페닐-5-트리플루오로메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-히드록시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2-메톡시-에틸아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메틸-2-(4-플루오로-페닐)벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-페닐-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-6-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메틸아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디메틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-4-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시아노-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(4-메톡시-벤질)-아미노]-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-옥소-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-2-히드록시-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸-피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-히드록시-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(비페닐-2-일메톡시)-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-부톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-페닐-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-7-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2-클로로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-푸란-2-일-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-브로모-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-t-부틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-클로로-2-p-톨릴-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-7-메틸-벤주푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-에틸-페닐)-5-플루오로-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(5-클로로-티오펜-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로필-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(5-클로로-티오펜-2-일)-5-에톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-티오펜-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-클로로-2-피리딘-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2,4-디플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5,6-디메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-플루오로-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-프로피온산;
    6-아세틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-아미노-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피페리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5,6-디메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-브로모-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-시아노-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아제티딘-1-일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(푸란-3-일메틸)-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-이소프로필아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로프로필메틸-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-히드록시메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-5-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-(3-메틸-푸란-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드; 5-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드;2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(피리딘-4-일아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-클로로-프로판-1-설포닐아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-우레이도-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(이소프로필-메탄설포닐-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로프로필메틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(모르폴린-4-설포닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메틸설파모일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디메틸설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3,6-디카르복실산 6-아미드 3-메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피리미딘-5-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-t-부틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-설파모일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시클로부틸설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-푸란-2-일-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-푸란-3-일-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피리딘-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(피롤리딘-1-설포닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시클로프로필설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-에틸설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-비닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-포르밀-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드; 2-(4-플루오로-페닐)-6-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐아미노-메틸)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로펜틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-옥사졸-5-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(4-히드록시-피페리딘-1-설포닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-디플루오로-페닐)-6-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로펜틸옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(티오모르폴린-4-설포닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(3-히드록시-피롤리딘-1-설포닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메탄설포닐-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(4-메탄설포닐-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2-클로로-에톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5,6-비스-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    [2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피페라진-1-카르복실산 아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-티오모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-카르복실산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    {[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세트산;
    6-(시클로부틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(알릴-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 이소프로필아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 시클로프로필아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-t-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(5-p-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-벤질옥시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-[1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-티아졸-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1H-피롤-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(이소프로필-메탄설포닐-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-에틸)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시메틸-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(3H-이미다졸-4-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-티아졸-5-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(시아노-메틸-메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-[(5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-피리딘-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디메틸아미노메틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-시클로프로필-이속사졸-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메톡시메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(메탄설포닐-메틸-아미노)-메틸]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-2-메틸-부톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-프로폭시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(1-티아졸-2-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피롤리딘-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메톡시메틸-3-메틸-이속사졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(4-메톡시-벤질)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐-티아졸-2-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(알릴-메탄설포닐-아미노)-5-알릴옥시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(아세틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티아졸-4-카르복실산;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-5-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-5-일메톡시)-6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1H-이미다졸-4-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-피리딘-4-일메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-7-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-에틸]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(1-메틸아미노-에틸)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    6-[(2-플루오로-에틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-시클로프로필-5-메톡시메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-옥소-피롤리딘-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(1H-피롤-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-클로로메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-메탄설포닐-아미노}-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(3-메톡시-벤질옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-(이소프로필-메탄설포닐-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로프로필메틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸카르바모일메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(3-메톡시메틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-6-[(2-플루오로-에틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-프로필-아미노)-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    메탄설폰산 4-클로로-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일 에스테르;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(5-시클로프로필-3-메톡시메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2-디플루오로메톡시-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-알릴옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(5-에톡시메틸-이속사졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-[메탄설포닐-(2-옥소-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에톡시]-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(벤질-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-(에틸-메틸-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-브로모-프로폭시)-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-알릴옥시-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-에톡시-프로폭시)-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피롤리딘-1-카르복실산 아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-프로폭시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-이소프로폭시메틸-이속사졸-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-디에틸아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[5-(시클로프로필메틸-아미노)-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2-아미노-1-히드록시-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아미노-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피롤리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 이소프로필아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 시클로프로필아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    [2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-아세트산 t-부틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아미노-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸아미노-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    [2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-아세트산;
    6-(2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄설포닐아미노-1-메틸-에틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(6-브로모메틸-피리딘-2-일메톡시)-6-[(6-브로모메틸-피리딘-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-티아졸-4-카르복실산;
    6-디메틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시아노메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-클로로-[1,2,3]티아디아졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-아미노-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-피라졸-1-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-2-일메톡시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(1-티아졸-2-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디에틸카르바모일메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(티아졸-2-일카르바모일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[(4,5-디메틸-티아졸-2-일카르바모일)-메톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-티오펜-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-메틸카르바모일메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-6-[(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디에틸아미노-5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-카르바모일메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-푸란-2-일-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필메톡시-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-시아노-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-[에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(2-히드록시-아세틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-[(2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸-피롤리딘-2-일)-5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-(테트라히드로-푸란-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-시클로프로판카르보닐-피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-티오펜-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드; 및
    2-(4-플루오로-페닐)-6-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-메탄설포닐-아미노}-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드; 및
    이의 약학적 허용염으로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(푸란-3-일메틸)-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-히드록시-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드; 및,
    이의 약학적 허용염으로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 약학적 허용염의 형태인 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 약학적 허용염은 연삼염, 황산염, 아세트산염, 락트산염, 나트륨, 칼륨, 피페리딘 또는 암모늄으로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 약학적 허용염은 칼륨 염 또는 나트륨 염인 것인 화합물.
  12. 제9항에 있어서,
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 칼륨 염;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 나트륨 염;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 칼륨 염;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 나트륨 염;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 칼륨 염;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드, 나트륨 염;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 이소프로필아미드, 칼륨 염;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 이소프로필아미드, 나트륨 염;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드, 칼륨 염; 및
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드, 나트륨 염으로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  13. 바이러스성 감염을 약화시키는 제1항에서 정의된 화합물 유효량 및 이의 약학적 허용 담체 매체를 포함하는, 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    2-푸란-3-일-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-페닐-5-트리플루오로메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-히드록시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2-메톡시-에틸아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메틸-2-(4-플루오로-페닐)벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-페닐-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-6-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메틸아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디메틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-4-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시아노-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(4-메톡시-벤질)-아미노]-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-옥소-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-2-히드록시-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸-피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-히드록시-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(비페닐-2-일메톡시)-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-부톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-페닐-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-7-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2-클로로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-푸란-2-일-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-브로모-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-t-부틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-클로로-2-p-톨릴-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-7-메틸-벤주푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-에틸-페닐)-5-플루오로-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(5-클로로-티오펜-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로필-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(5-클로로-티오펜-2-일)-5-에톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-티오펜-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-클로로-2-피리딘-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2,4-디플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5,6-디메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-플루오로-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-프로피온산;
    6-아세틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-아미노-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피페리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5,6-디메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-브로모-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-시아노-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아제티딘-1-일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(푸란-3-일메틸)-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-이소프로필아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로프로필메틸-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-히드록시메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-5-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-(3-메틸-푸란-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(피리딘-4-일아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-클로로-프로판-1-설포닐아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-우레이도-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(이소프로필-메탄설포닐-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로프로필메틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(모르폴린-4-설포닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메틸설파모일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디메틸설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3,6-디카르복실산 6-아미드 3-메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피리미딘-5-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-t-부틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-설파모일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시클로부틸설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-푸란-2-일-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-푸란-3-일-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피리딘-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(피롤리딘-1-설포닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시클로프로필설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-에틸설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-비닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-포르밀-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐아미노-메틸)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로펜틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-옥사졸-5-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(4-히드록시-피페리딘-1-설포닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로펜틸옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(티오모르폴린-4-설포닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(3-히드록시-피롤리딘-1-설포닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메탄설포닐-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(4-메탄설포닐-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2-클로로-에톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5,6-비스-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    [2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피페라진-1-카르복실산 아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-티오모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-카르복실산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    {[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세트산;
    6-(시클로부틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(알릴-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 이소프로필아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 시클로프로필아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-t-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(5-p-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-벤질옥시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-[1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-티아졸-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1H-피롤-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(이소프로필-메탄설포닐-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-에틸)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시메틸-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(3H-이미다졸-4-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-티아졸-5-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(시아노-메틸-메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-[(5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-피리딘-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디메틸아미노메틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-시클로프로필-이속사졸-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메톡시메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(메탄설포닐-메틸-아미노)-메틸]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-2-메틸-부톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-프로폭시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(1-티아졸-2-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피롤리딘-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메톡시메틸-3-메틸-이속사졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(4-메톡시-벤질)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐-티아졸-2-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(알릴-메탄설포닐-아미노)-5-알릴옥시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(아세틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티아졸-4-카르복실산;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-5-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-5-일메톡시)-6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1H-이미다졸-4-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-피리딘-4-일메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-7-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-에틸]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(1-메틸아미노-에틸)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    6-[(2-플루오로-에틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-시클로프로필-5-메톡시메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-옥소-피롤리딘-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(1H-피롤-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-클로로메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-메탄설포닐-아미노}-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(3-메톡시-벤질옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-(이소프로필-메탄설포닐-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로프로필메틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸카르바모일메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(3-메톡시메틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-6-[(2-플루오로-에틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-프로필-아미노)-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    메탄설폰산 4-클로로-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일 에스테르;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(5-시클로프로필-3-메톡시메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2-디플루오로메톡시-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-알릴옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(5-에톡시메틸-이속사졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-[메탄설포닐-(2-옥소-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에톡시]-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(벤질-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-(에틸-메틸-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-브로모-프로폭시)-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-알릴옥시-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-에톡시-프로폭시)-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피롤리딘-1-카르복실산 아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-프로폭시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-이소프로폭시메틸-이속사졸-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-디에틸아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[5-(시클로프로필메틸-아미노)-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2-아미노-1-히드록시-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아미노-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피롤리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 이소프로필아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 시클로프로필아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    [2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-아세트산 t-부틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아미노-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸아미노-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    [2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-아세트산;
    6-(2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄설포닐아미노-1-메틸-에틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(6-브로모메틸-피리딘-2-일메톡시)-6-[(6-브로모메틸-피리딘-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-티아졸-4-카르복실산;
    6-디메틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시아노메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-클로로-[1,2,3]티아디아졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-아미노-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-피라졸-1-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-2-일메톡시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(1-티아졸-2-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디에틸카르바모일메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(티아졸-2-일카르바모일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[(4,5-디메틸-티아졸-2-일카르바모일)-메톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-티오펜-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-메틸카르바모일메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-6-[(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디에틸아미노-5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-카르바모일메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-푸란-2-일-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필메톡시-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-시아노-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-[에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(2-히드록시-아세틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-[(2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸-피롤리딘-2-일)-5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-(테트라히드로-푸란-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-시클로프로판카르보닐-피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-티오펜-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-메탄설포닐-아미노}-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드; 및
    이의 약학적 허용염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 화합물은
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(푸란-3-일메틸)-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-히드록시-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드; 및
    이의 약학적 허용염으로 구성된 군에서 선택된 것인 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 인터페론, 페길화 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 소간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간 보호제, 항염증제, 항생제, 항바이러스 및 항감염 화합물로 구성된 군에서 선택된 보충제 1 이상을 더 포함하는 것인 조성물.
  17. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 C형 간염 감염 및 이러한 감염과 관련된 질환을 앓고 있는 생존 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서의 C형 간염 감염 및 이러한 감염과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법.
  18. 제17항에 있어서, 생존 숙주는 포유동물인 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 생존 숙주는 사람인 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 화합물을 경구 투여하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 화합물을 약 0.05∼약 100 mg/kg의 투여량으로 경구 투여하는 것인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 화합물을 1 일 1∼4 회로 투여하는 것인 방법.
  23. 제17항에 있어서, 1 이상의 다른 생물학적 활성제와 함께 동시에 또는 순차적으로 조합하여 투여하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 다른 생물학적 활성제는 인터페론, 페길화 인터페론, 리바비론, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 소간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간 보호제, 항염증제, 항생제, 항바이러스 및 항감염제 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  25. 제17항에 있어서, 화합물은
    2-푸란-3-일-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-페닐-5-트리플루오로메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(3,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-히드록시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2-메톡시-에틸아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메틸-2-(4-플루오로-페닐)벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-페닐-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-6-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메틸아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디메틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-4-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시아노-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(4-메톡시-벤질)-아미노]-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-옥소-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-2-히드록시-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸-피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-히드록시-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(비페닐-2-일메톡시)-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-부톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-페닐-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-7-메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2-클로로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-푸란-2-일-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-브로모-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-t-부틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-클로로-2-p-톨릴-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-7-메틸-벤주푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-에틸-페닐)-5-플루오로-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(5-클로로-티오펜-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로필-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(5-클로로-티오펜-2-일)-5-에톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-티오펜-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-클로로-2-피리딘-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2,4-디플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5,6-디메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-플루오로-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-프로피온산;
    6-아세틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-아미노-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피페리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5,6-디메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-브로모-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-시아노-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아제티딘-1-일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(푸란-3-일메틸)-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-이소프로필아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로프로필메틸-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-히드록시메틸-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-5-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-이소프로폭시-2-(3-메틸-푸란-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(피리딘-4-일아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-클로로-프로판-1-설포닐아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-우레이도-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(이소프로필-메탄설포닐-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로프로필메틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(모르폴린-4-설포닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메틸설파모일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디메틸설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(프로판-2-설포닐아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3,6-디카르복실산 6-아미드 3-메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피리미딘-5-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-t-부틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-설파모일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시클로부틸설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-푸란-2-일-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-푸란-3-일-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피리딘-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(피롤리딘-1-설포닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시클로프로필설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-에틸설파모일-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-비닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-포르밀-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐아미노-메틸)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로펜틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-옥사졸-5-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(4-히드록시-피페리딘-1-설포닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-디플루오로-페닐)-6-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로펜틸옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(티오모르폴린-4-설포닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(3-히드록시-피롤리딘-1-설포닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피리딘-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메탄설포닐-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(4-메탄설포닐-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2-클로로-에톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5,6-비스-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    [2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피페라진-1-카르복실산 아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-티오모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-카르복실산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    {[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세트산;
    6-(시클로부틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(알릴-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 이소프로필아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 시클로프로필아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-t-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(5-p-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-벤질옥시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-[1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-티아졸-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1H-피롤-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(이소프로필-메탄설포닐-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-에틸)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시메틸-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(3H-이미다졸-4-일메톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-티아졸-5-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(시아노-메틸-메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-[(5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-피리딘-3-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디메틸아미노메틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-시클로프로필-이속사졸-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(3-메톡시메틸-이속사졸-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(메탄설포닐-메틸-아미노)-메틸]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-2-메틸-부톡시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-프로폭시)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-5-(1-티아졸-2-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-피롤리딘-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메톡시메틸-3-메틸-이속사졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(4-메톡시-벤질)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[메탄설포닐-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(메탄설포닐-티아졸-2-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(알릴-메탄설포닐-아미노)-5-알릴옥시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(아세틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-({[2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-티아졸-4-카르복실산;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-5-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-5-일메톡시)-6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1H-이미다졸-4-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-피리딘-4-일메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-7-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-에틸]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(1-메틸아미노-에틸)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    6-[(2-플루오로-에틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-시클로프로필-5-메톡시메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-벤조산;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-옥소-피롤리딘-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(1H-피롤-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-클로로메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-메탄설포닐-아미노}-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(3-메톡시-벤질옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-(이소프로필-메탄설포닐-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(시클로프로필메틸-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸카르바모일메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(에틸-메탄설포닐-아미노)-5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(3-메톡시메틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-6-[(2-플루오로-에틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-프로필-아미노)-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    메탄설폰산 4-클로로-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일 에스테르;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-티아졸-4-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(5-시클로프로필-3-메톡시메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(2-디플루오로메톡시-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-알릴옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(5-에톡시메틸-이속사졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-[메탄설포닐-(2-옥소-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에톡시]-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(벤질-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-(에틸-메틸-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-브로모-프로폭시)-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-알릴옥시-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-에톡시-프로폭시)-6-에틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피롤리딘-1-카르복실산 아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-프로폭시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(5-이소프로폭시메틸-이속사졸-3-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-디에틸아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[5-(시클로프로필메틸-아미노)-[1,2,4]티아디아졸-3-일메톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2-아미노-1-히드록시-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아미노-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸카르바모일-벤조푸란-6-일]-피롤리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 에틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 이소프로필아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 시클로프로필아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-(5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    [2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-아세트산 t-부틸 에스테르;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아미노-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸아미노-1-메틸-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    [2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시]-아세트산;
    6-(2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(1-메탄설포닐아미노-1-메틸-에틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(6-브로모메틸-피리딘-2-일메톡시)-6-[(6-브로모메틸-피리딘-2-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-3-메틸카르바모일-벤조푸란-5-일옥시메틸]-티아졸-4-카르복실산;
    6-디메틸아미노-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시아노메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-클로로-[1,2,3]티아디아졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(2,4-디플루오로-페닐)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(5-아미노-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(2-피라졸-1-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-이미다졸-2-일메톡시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(1-티아졸-2-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(티아졸-2-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-아세틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-디에틸카르바모일메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-(티아졸-2-일카르바모일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[(4,5-디메틸-티아졸-2-일카르바모일)-메톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-티오펜-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-메틸카르바모일메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시)-6-[(1-히드록시메틸-시클로프로필메틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-디에틸아미노-5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-카르바모일메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에톡시]-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-푸란-2-일-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필메톡시-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3-시아노-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    4-클로로-6-[에틸-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-(티아졸-4-일메톡시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(2-히드록시-아세틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-[(2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-프로필)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-아세틸-피롤리딘-2-일)-5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-(테트라히드로-푸란-2-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄설포닐아미노-5-프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(4-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-(3-시아노-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메톡시메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(1-시클로프로판카르보닐-피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-5-티오펜-2-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드; 및
    2-(4-플루오로-페닐)-6-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-메탄설포닐-아미노}-5-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드; 및
    이의 약학적 허용염로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  26. 제17항에 있어서, 화합물은
    2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-메탄설포닐아미노-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로폭시-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-벤질옥시-2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(푸란-3-일메틸)-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-시클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-히드록시-프로폭시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-6-(메탄설포닐-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-히드록시-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드;
    2-(4-플루오로-페닐)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-5-메톡시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드; 및
    이의 약학적 허용염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  27. 5-메톡시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드 및 5-히드록시-2-페닐-벤조푸란-3-카르복실산 메틸아미드로 구성된 군에서 선택된 치료 유효량의 화합물을 C형 간염 감염 및 이러한 감염과 관련된 질환을 앓고 있는 생존 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 생존 숙주에서의 C형 간염 감염 및 이러한 감염과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법.
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