CN101657443B - 作为白三烯生物合成抑制剂的[1,2,3]三唑取代的喹啉和香豆素 - Google Patents

作为白三烯生物合成抑制剂的[1,2,3]三唑取代的喹啉和香豆素 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，其为白三烯生物合成抑制剂。式(I)化合物用作抗动脉粥样硬化药、抗哮喘药、抗过敏药、抗炎药以及细胞保护剂。

Description

作为白三烯生物合成抑制剂的[1,2,3]三唑取代的喹啉和香豆素
发明领域
本发明涉及用作白三烯生物合成抑制剂的新化合物。
发明背景
白三烯生物合成的抑制成为药物研究的活跃领域已有许多年。白三烯构成一组在生命体系中由花生四烯酸产生的局部作用激素。白三烯是由5-脂氧合酶酶促催化的花生四烯酸氧化反应所衍生的有效的收缩和炎症调节剂。一类白三烯生物合成抑制剂是已知通过抑制5-脂氧合酶(5-LO)起作用的那些。
主要的白三烯是白三烯B4(简称为LTB4)、LTC4、LTD4和LTE4。这些白三烯的生物合成从酶5-脂氧合酶作用于花生四烯酸产生称为白三烯A4(LTA4)的环氧化物开始，该环氧化物通过随后的酶促步骤转化成其他的白三烯。白三烯的生物合成以及代谢的更详细描述参见图书“Leukotrienes andLipoxygenases”(编辑J.Rokach，Elsevier，Amsterdam(1989))。白三烯在生命体系中的作用以及其对各种疾病状态的作用也在Rokach的书中讨论。
一般地，已经探寻了5-LO抑制剂用于过敏性鼻炎、哮喘和炎症病况(包括关节炎)的治疗。5-LO抑制剂的一个实例是市售药物齐留通(zileuton
Figure G2008800112245D00011
)，其标明用于治疗哮喘。最近，据报道，5-LO可能是致动脉粥样硬化过程的重要作用者；参见Mehrabian，M.等人，Circulation Research，2002 Jul 26，91(2)：120-126。
尽管在受5-LO抑制影响的病况的治疗和预防中已有显著的治疗性进展，但仍需要其他治疗选择。本发明通过提供有用于抑制白三烯生物合成的新5-LO抑制剂来满足这种需求。
发明概述
本发明涉及为白三烯生物合成抑制剂的式I化合物、其制备方法、以及在哺乳动物(尤其人类)中使用这些化合物的方法和药物制剂。
式I化合物可用作减缓或停止动脉粥样硬化形成的药剂。因此，本发明提供用于治疗动脉粥样硬化的方法，其包括一旦其变为临床上明显时就停止或减缓动脉粥样硬化疾病的进展，该方法包括对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。本发明还提供用于预防或降低发展动脉粥样硬化和动脉粥样硬化疾病事件的风险的方法，其包括对处于发展动脉粥样硬化或具有动脉粥样硬化疾病事件的风险的患者给予预防有效量的式I化合物。
此外，本发明涉及式I化合物作为抗哮喘药、抗过敏药、抗炎药和细胞保护剂的用途。它们还用于治疗绞痛、大脑性痉挛、肾小球肾炎、肝炎、内毒素血症、葡萄膜炎和同种移植排斥。本发明提供治疗方法，其包括对需要上述治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本发明进一步提供式I化合物与其他治疗有效药剂相联合的用途。其他实施方案将通过下面的详细描述而显而易见。
附图简述
图1显示形式A的实施例1化合物的XRPD。
图2显示形式B的实施例1化合物的XRPD。
图3显示形式C的实施例1化合物的XRPD。
图4显示无定形形式的实施例1化合物的XRPD。
发明详述
本发明的新的白三烯生物合成抑制剂为结构式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure G2008800112245D00021
其中：
Figure G2008800112245D00031
选自
其中数字“1”和“2”表示结构
式I内的连接点；
Figure G2008800112245D00033
选自单键和双键；
A选自：
(j)五元杂芳环，其包含(i)一个或多个碳原子，(ii)一个选自氧和硫的杂原子，和(iii)零个、一个、两个或三个氮原子，
(k)五元杂芳环，其包含一个或多个碳原子以及一个至四个氮原子，
(l)六元杂芳环，其包含碳原子和一个、两个或三个氮原子，
(m)选自苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基和萘基的双环系统，
(n)吗啉基，
(o)苯基，
(p)苄基，
(q)氯，以及
(r)-C(O)C1-3烷基，
且其中A在每次出现时任选被独立选自如下的取代基单取代或双取代：(i)氟，(ii)氯，(iii)任选被一至五个氟取代的-C1-3烷基，(iv)任选被一至五个氟取代的-C1-3烷氧基，(v)C3-6环烷氧基，(vi)-C1-3烷基-OH，(vii)-COOR8，(viii)-CN，(ix)-NR7R8，以及(x)-SO2C1-3烷基；
W为H或甲基；
X选自吡啶基、-Ph和-C(R2)(R3)(R4)；
Y选自-CH2-和-CH2CH2-；
R1选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
R1a选自：(a)-H，(b)-Cl，(c)-CN，(d)-COOR8，(e)-CONR7R8，
(f)-C(S)NR7R8，(g)-S(O)p-C1-3烷基，(h)-NR7R9，(i)-C(＝N-OH)-CH3，(j)-C(＝N-OCH3)-CH3，(k)-C(＝NH)-OCH3，(l)在每次出现时任选被独立选自-OH和-F的取代基单-或双-取代的-C1-6烷基，(m)-C1-3烷基-O-C1-3烷基，(n)任选被一至五个氟取代的-C1-3烷氧基，(o)-C1-3烷氧基，(p)-C3-6环烷基，(q)在每次出现时任选被独立选自-OH和-F的取代基单-或双-取代的苯基，(r)任选被-C1-3烷基，特别是甲基取代的吡啶基，(s)1-吡咯烷基，(t)4-吗啉基，以及(u)任选被-C1-3烷基，特别是甲基4N-取代的1-哌嗪基；
p是选自0、1和2的整数；
R2选自-H、-OH、-F、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-OC(O)-C1-3烷基和-OC(O)-苯基，其中苯基任选被选自-OH和-NO2的基团取代；以及-O-环烷基醚，其中该环烷基醚包含一个氧和2-5个碳原子；
R3选自-H；-C1-6烷基；被一个或多个氟取代的-C1-6烷基，其包括例如但不限于：-C1-6全氟烷基，包括例如-CF3和-CF2CF3；被R6取代的-C1-6烷基；苯基；-C2-6烯基；C3-6环烷基以及-C5-7环烯基；
R4选自-H；-C1-6烷基；被一个或多个氟取代的-C1-6烷基，其包括例如但不限于：-C1-6全氟烷基，例如-CF3和-CF2CF3；被R6取代的-C1-6烷基；苯基；-C2-6烯基；C3-6环烷基以及-C5-7环烯基；
或者R3和R4与它们所连接的碳连接在一起形成环，该环选自-C3-6环烷基，以及包含一个氧和2-5个碳原子的3-6元环烷基醚；C5-7环烯基，前提是在环中的C-1位置上没有双键；
或者R2、R3和R4与它们所连接的碳连接在一起形成1-环戊烯基或1-环己烯基；
R5在每次出现时独立选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
R6在每次出现时独立选自-COOR8、-C(O)H、-CN、-CR5R5OH、-OR5、-S-C1-6烷基和-S-C3-6环烷基；
R7选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-COOR8；
R8选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；且
R9独立地选自-H、-C1-6烷基以及-C3-6环烷基、苯基和苄基。
在本发明的一个实施方案中为具有结构式Ia的式I范围内的化合物及其药学上可接受的盐，其中各变量如式I中所定义：
Figure G2008800112245D00051
在本发明的另一个实施方案中为具有结构式Ib的式Ia范围内的化合物及其药学上可接受的盐，其中各变量如式I中所定义：
Figure G2008800112245D00052
在本发明的另一个实施方案中为具有结构式Ic的式I范围内的化合物及其药学上可接受的盐，其中各变量如式I中所定义：
在本发明的另一个实施方案中为具有结构式Id的式Ic范围内的化合物及其药学上可接受的盐，其中各变量如式I中所定义：
Figure G2008800112245D00054
本发明的其他实施方案包括但不限于下列：
式I、Ia、Ib、Ic和Id的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“A类”)：其中“A”选自：(a)5元芳环，其含有3至4个碳原子和1至2个选自氮、氧和硫的杂原子；(b)吡啶基；和(c)苯基，其中A任选为单取代或双取代的，具体的是其中1至2个任选的取代基在每次出现时独立选自-F、-Cl、任选被1至5个氟取代的C1-3烷基、任选被1至5个氟取代的-C1-3烷氧基。此类的一个亚类为如下的化合物：其中A为任选被单或双取代的苯基，具体的是其中苯基上的1至2个任选的取代基在每次出现时独立选自-F、-Cl、任选被1至5个氟取代的C1-3烷基、任选被1至5个氟取代的-C1-3烷氧基，更具体的是其中苯基被-F单取代或双取代。
其中存在R1的式I、Ia、Ib和A类化合物中的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“B类”)，其中R1选自-H和-C1-6烷基，更具体的是其中R1为-H。
其中存在R1a的式I、Ic、Id和A类化合物中的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“C类”)，其中R1a选自：-H、氰基和-CONR7R8(具体为-CONH2)，并且更具体的是其中R1a为氰基。
式I、Ia、Ib、Ic和Id以及A类、B类和C类的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“D类”)，其中X为-CR2R3R4。
式I、Ia、Ib、Ic和Id以及A类、B类、C类和D类的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“E类”)，其中Y为-CH2-。
其中存在
Figure G2008800112245D00061
的式I和Ia和A类、B类、D类和E类的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“F类”)，其中
Figure G2008800112245D00062
为双键。
式I、Ia、Ib、Ic和Id以及A类、B类、C类、D类、E类和F类的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“G类”)，其中R2选自：-H、-OH、-F、-C1-3烷基、-OCH3和-OC(O)CH3。此类的一个亚类中为其中R2选自-H和-OH的化合物。此类的另一个亚类中为其中R2为-OH的化合物。
式I、Ia、Ib、Ic和Id以及A类、B类、C类、D类、E类、F类和G类中的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“H类”)，其中R3选自：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基和被一个或多个氟取代的-C1-6烷基。此类的一个亚类中为其中R3选自-CH3、-C2H5、被氟取代的-C1-2烷基(尤其为-CF3和-CF2CF3)以及环丙基的化合物。此类的另一个亚类中为其中R3选自-CH2CH3和环丙基的化合物。
式I、Ia、Ib、Ic和Id以及A类、B类、C类、D类、E类、F类、G类和H类的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“I类”)，其中R4选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、被一个或多个氟取代的-C1-6烷基、被R6取代的-C1-6烷基。此类的一个亚类中为其中R4选自-CH3、-CH2CH3、环丙基、-CH2COOC1-4烷基和被氟取代的-C1-2烷基(尤其为-CF3和-CF2CF3)的化合物。此类的另一个亚类为其中R4选自-CF3、-CH2CH3和环丙基的化合物。
其中存在R5的式I、Ia和Ic以及A类、B类、C类、D类、E类、F类、G类、H类和I类的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“J类”)，其中R5选自-H和-C1-6烷基，并且更具体的是R5为-H。
式I、Ia、Ib、Ic和Id以及A类、B类、C类、D类、E类、F类、G类、H类、I类和J类的每个中为一类如下的化合物(为方便起见称为“K类”)，其中R2选自：-H、-OH、-F、-C1-3烷基、-OCH3、和-OC(O)CH3；R3选自：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基和被一个或多个氟取代的-C1-6烷基；并且R4选自：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、被一个或多个氟取代的-C1-6烷基和被R6取代的-C1-6烷基。此类的一个亚类中为其中R2选自-H和-OH；R3选自-CH3、-C2H5、被氟取代的-C1-2烷基(尤其-CF3和-CF2CF3)和环丙基；并且R4选自-CH3、-CH2CH3、环丙基、-CH2COOC1-4烷基和被氟取代的-C1-2烷基(尤其-CF3和-CF2CF3)的化合物。式I、Ia、Ib、Ic和Id中的每个以及A至J类中的每个的另一个亚类中为其中R2为-OH；R3选自-CH2CH3和环丙基；并且R4选自-CF3、-CH2CH3和环丙基的化合物。式I、Ia、Ib、Ic和Id中的每个以及A至J类中的每个的又一个亚类中为其中R2为-OH；R3为-CH2CH3并且R4为-CF3的化合物。
本发明的化合物包括那些称为“式I”、“式Ia”、“式Ib”、“式Ic”、“式Id”或在本文中用于描述本发明化合物的任何其他结构通式的化合物，它们有意包括落入这些结构式中的每个的范围内的化合物，包括其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物，其中此类盐、酯和溶剂合物是可能的。
本文的术语“药学上可接受的盐”是指本发明中所采用的一般可以通过游离酸与适宜的有机碱或无机碱反应制备的化合物的无毒盐，特别是从诸如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲基铵等的阳离子所形成的那些，以及从诸如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(Chloroprocaine)、二乙醇胺、普鲁卡因(procaine)、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、吗啉、2，4，4-三甲基-2-戊胺和三(羟甲基)氨基甲烷等的胺形成的那些盐。当本发明的化合物为碱性时，可以从药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺(camphorsulfonic)酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃(mandelic)酸、甲磺酸、粘(mucic)酸、硝酸、扑(pamoic)酸、泛(pantothenic)酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
此外，在本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基团的情况下，可以采用羧酸衍生物的药学上可接受的酯。药学上可接受的酯的实例包括但不限于：-C1-4烷基(如甲基、乙基)、新戊酰氧甲基和被苯基、二甲氨基以及乙酰氨基取代的-C1-4烷基。可以类似地采用醇基团的酰基衍生物，如-O-乙酰基、-O-新戊酰基、-O-苯甲酰基和-O-氨基酰基。包括本领域内已知的用于改变用作前药或缓释或制剂的药物化合物的溶解度或水解特征的那些酯和酰基基团。
本文所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心并且因此可以外消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构混合物和单个非对映异构体形式存在。本发明包括外消旋体、外消旋混合物以及拆分的、对映异构体纯的形式的所有此类可能的异构体及其药学上可接受的盐。此外，本发明化合物的一些晶体形式可以作为多晶型物存在，并且这些有意包括在本发明中。另外，本发明的一些化合物可以与水或普通有机溶剂形成溶剂合物。此类溶剂合物和水合物同样包括在本发明的范围内。本文所述的一些化合物含有烯属双键。本发明包括E和Z几何异构体两者。
可以通过例如从适宜的溶剂(例如二氯甲烷/己烷或EtOAc/己烷)中分级结晶或使用旋光活性固定相，经由手性色谱将本发明化合物拆分成它们的单个非对映异构体。绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体的x-射线晶体学来确定，如果需要，用含有已知构型的立体几何中心的试剂将其衍生。或者，可以使用光学纯的原料或已知绝对构型的试剂通过立体有择合成得到本发明化合物的任何立体异构体。
本文所用的“烷基”欲包括具有指定碳原子数的支链的和直链的饱和脂族烃基，如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、正丁基(Bu)、正戊基、正己基、以及它们的异构体，如异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、异戊基、异己基等。“环烷基”是指具有指定碳原子数(如3、4、5或6个碳原子)的单环饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“C2-6烯基”是指具有至少一个碳碳双键的直链的或支链的2至6碳链。烯基的实例包括但不限于：乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。本文所用的术语“C5-7环烯基”是指在环中具有5至7个碳原子的具有至少一个碳碳双键的非芳族单环。
术语“任选取代的”是指“未取代的或取代的”，因此本文所述的结构通式包括含有指定任选取代基的化合物以及不含有任选取代基的化合物。各变量在其在结构通式定义中每次出现时都独立定义。
术语“杂环”及其衍生物(如“杂环基”和“杂环”)是指部分不饱和或饱和的芳族环，该环含有一个或多个碳原子和一个或多个诸如氮、氧和硫等的杂原子，但是在说明书中适当处可以更具体地定义，如关于饱和度、环中的成员(如，原子)数和/或环中杂原子的类型和数量。术语“杂芳基”是指芳族杂环。化合物结构中的连接点可以是经由杂环(或杂芳环)中的导致产生稳定结构的任何碳或氮。杂环可以在环中导致产生稳定结构的任何可用的碳或氮上被取代。
在A定义之内的含有一个或多个杂原子的5元芳族环(即，杂芳环)的实例包括但不限于：噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。
在A定义之内的含有一个或多个杂原子的6元芳族环(即，杂芳环)的实例包括但不限于：吡啶基，哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。本发明还包括含有吡啶基环的化合物的吡啶基-N-氧化物类似物，并且此类类似物包括在式I和本文所述的可含有这种吡啶基环的所有其他结构通式的范围内。例如，在式I中，当x为吡啶基时，有意涵盖吡啶基和吡啶基-N-氧化物两者。
本发明化合物抑制白三烯生物合成的能力使得它们有用于在人类对象中预防或逆转由白三烯诱导的症状。因此，本发明提供用于在哺乳动物中防止白三烯的合成、作用或释放的方法，该方法包括：对所述哺乳动物给予5-LO抑制有效量的本发明化合物。这种5-LO抑制活性可以使用本文所述的人5-脂氧合酶酶测定和5-脂氧合酶人全血测定来测量。由于白三烯是有效的炎症调节剂，因此还提供治疗哺乳动物炎性病症的方法，该方法包括对需要此类治疗的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。
对哺乳动物白三烯生物合成的抑制还表明所述化合物及其药物组合物有用于治疗、预防或改善哺乳动物(尤其人)中的动脉粥样硬化。因此，本发明的化合物可以用于治疗动脉粥样硬化，包括对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物。
本发明的方法用于预防或减缓新的动脉粥样硬化病变或斑块形成；预防或减缓现存病变或斑块的进展；以及引起现存病变或斑块的消退。因此，包含在治疗动脉粥样硬化范围内的本发明的一个方面涉及用于停止或减缓动脉粥样硬化进展的方法，其包括停止或减缓动脉粥样硬化斑块进展，该方法包括对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物。此方法包括停止或减缓本发明治疗开始时现存的动脉粥样硬化斑块(即，“现存动脉粥样硬化斑块”)的进展；以及停止或减缓患有动脉粥样硬化的患者中的新动脉粥样硬化斑块的形成。
包含在治疗动脉粥样硬化范围内的本发明的另一个方面涉及用于使得动脉粥样硬化消退的方法，其包括使得本发明治疗开始时现存的动脉粥样硬化斑块消退，该方法包括对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物。
还提供一种方法，其包括给予患有动脉粥样硬化的患者本发明的化合物，目的是预防或降低动脉粥样硬化斑块破裂的风险。因此，本发明提供用于预防或降低动脉粥样硬化斑块破裂的风险的方法，该方法包括对具有动脉粥样硬化斑块的患者给予预防有效量的本发明化合物。
本发明还涉及用于预防或降低发展动脉粥样硬化的风险的方法，其包括对需要此类治疗的患者给予预防有效量的本发明化合物，所述患者包括，例如处于发展动脉粥样硬化风险的患者。
动脉粥样硬化的特征是含有胆固醇和脂质的动脉粥样化斑块沉积在大动脉壁和中等大小的动脉壁的最内层上。动脉粥样硬化涵盖由在医学相关领域实践的医师所识别和理解的血管疾病和病症。动脉粥样硬化心血管疾病包括血运重建手术(revascularization procedures)之后的再狭窄、冠心病(也称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)；脑血管疾病，包括多梗塞性痴呆(multi-infarct dementia)；和外周血管疾病(包括勃起功能障碍)都是动脉粥样硬化的临床表现，因此涵盖在术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”中。
可以给予本发明的化合物以预防或降低其中可能存在冠心病(CHD)事件、脑血管事件和/或间歇性跛行的发生或复发风险。冠心病事件有意包括CHD死亡、心肌梗死(即，心脏病发作)和冠状动脉血运重建手术。脑血管事件欲包括缺血性中风或出血性中风(也称为脑血管意外)和短暂性缺血性发作。间歇性跛行是外周血管疾病的临床表现。本文所用的术语“动脉粥样硬化疾病事件”欲涵盖冠心病事件、脑血管事件和间歇性跛行。之前经历了一种或多种非致死的动脉粥样硬化疾病事件的人意指存在复发此类事件的可能性的那些人。
因此，本发明还提供用于预防或降低首次发生或继发动脉粥样硬化疾病事件的风险的方法，该方法包括对需要此类治疗的患者(如处于此类事件风险中的患者)给予预防有效量的本发明化合物。需要此类治疗的患者可以在给药时已经患有动脉粥样硬化疾病、或者可以处于发展动脉粥样硬化疾病的风险中。
本发明还提供用于治疗、预防或改善绞痛和/或心肌缺血的方法，该方法包括对需要此类治疗的患者给予治疗或预防有效量(在适当情况下)的本发明化合物。
此外，本发明化合物作为白三烯生物合成抑制剂的活性使得它们有用于治疗、预防或改善：1)肺病，包括诸如哮喘、慢性支气管炎以及相关的阻塞性气道疾病等的疾病；2)过敏和过敏性反应，如过敏性鼻炎、接触性皮炎、过敏性结膜炎等；3)炎症，如关节炎或炎性肠病；4)疼痛；5)皮肤疾病，如特应性湿疹等；6)心血管疾病，如高血压、血小板聚集等；7)由免疫学或化学(环孢菌素)病因学诱导的缺血所引起的肾功能不全；以及8)偏头痛或丛集性头痛；9)眼部疾病，如葡萄膜炎；10)由化学、免疫学或感染刺激物所导致的肝炎；11)创伤或休克状态，如烧伤、内毒素血症(endotoxemia)等；12)同种移植排斥；13)预防与诸如白介素II和肿瘤坏死因子等的细胞因子的治疗性给药相关的副作用；14)慢性肺病，如囊性纤维化、支气管炎以及其他小气道和大气道疾病；15)胆囊炎；16)多发性硬化；17)成肌性白血病细胞(myoblastic leukemia cell)增生；18)肺纤维化；19)呼吸道合胞病毒；20)痤疮以及21)睡眠呼吸暂停。
尤其，本发明化合物可以给予包括成人和小儿患者在内的患者，以用于预防哮喘和慢性治疗哮喘。本发明化合物可以给予包括成人和小儿患者在内的患者以用于治疗哮喘：(1)作为低剂量吸入的糖皮质激素(ICS)的替代物用于患有轻度持续性哮喘的患者；(2)作为与低剂量吸入的糖皮质激素(ICS)的同步治疗用于患有轻度持续性哮喘的患者；或(3)作为患有持续性哮喘而不足以用吸入的糖皮质激素(ICS)或联合的ICS/长效β受体激动剂(LABA)治疗控制的患者的同步治疗。该化合物可用于治疗哮喘患者，其包括但不限于类固醇抗性/非反应性(non-responder)哮喘、先前白三烯改性剂无效者的哮喘、吸烟性哮喘和阿司匹林敏感性哮喘。
可以给予患者化合物，以：(1)改善FEV1(1分钟用力呼气容积)；(2)改善早晚的PEF(呼气峰流量)；(3)降低β激动剂使用(通过呼气(puffs)/天测量)；(4)降低吸入/全身性类固醇使用；(5)改善白天的哮喘症状；(6)降低夜醒次数；7)增加哮喘控制的天数；(8)降低哮喘恶化次数，其中恶化定义为：需要全身性的类固醇、急诊、住院、非预约性拜访哮喘医生、A.M.PEF降低＞20％或A.M.PEF降低＜180l/min、SABA增加(短效β激动剂)使用比基线高＞70％(最小增加了2次呼气)、或症状评分升高大于50％；(9)降低哮喘发作次数(测量为在指定的总天数期间内至少发作一次的天数百分比)，其中所述发作是需要全身性使用类固醇、急诊、住院、非预约性拜访哮喘医生的发作；(10)降低急性哮喘发作次数；(11)减少血液和唾液嗜酸性粒细胞；和/或(12)预防或治疗EIB(运动诱发的支气管收缩)。
此外，可以给予患者(包括成年和小儿患者)本发明化合物，用于缓解过敏性鼻炎(包括季节性和常年性的过敏性鼻炎)的症状。
因此，本发明化合物还可以用于治疗或预防哺乳动物(尤其人)的疾病状态，如糜烂性胃炎；糜烂性食管炎；腹泻；大脑性痉挛；早产；自然流产；痛经；缺血；有毒剂诱导的肝、胰腺、肾或心肌组织的损伤或坏死；肝毒性药剂(如CCl4和D-氨基半乳糖)所引起的肝实质性损伤；缺血性肾衰竭；疾病诱导的肝损伤；胆汁盐诱导的胰腺或胃损伤；创伤或应激诱导的细胞损伤；和甘油诱导的肾衰竭。白三烯生物合成抑制剂还用作肿瘤转移抑制剂并且显示细胞保护作用。
可以通过注意胃肠粘膜对强刺激物的毒性作用(例如，阿司匹林或吲哚美辛(indomethacin)的致胃溃疡作用)的抗性增加而在动物和人中观察到化合物的细胞保护活性。除了降低非甾体抗炎药物对胃肠道的影响之外，动物研究显示细胞保护化合物将预防口服给予强酸、强碱、乙醇、高渗盐水溶液等诱导的胃损害。可以使用两种测定来测量细胞保护能力。这些测定为：(A)乙醇诱导的损害测定和(B)吲哚美辛诱导的溃疡测定，它们描述在EP 140,684中。尤其，本发明化合物可用于降低由环加加氧酶-2选择性抑制剂(如罗非考昔(rofecoxib，
Figure G2008800112245D00131
)、依托考昔(etoricoxib，ARCOXIATM)和塞来考昔(celecoxib，
Figure G2008800112245D00132
))与低剂量阿司匹林共同给药所引起的胃糜烂。
此外，本发明化合物还可以用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。如S.Kilfeather(Chest，2002，第121卷，197)所述，据信COPD患者中的气道中性粒细胞是炎症的重要原因并且与气道重塑有关。中性粒细胞的存在部分通过LTB4介导，用本发明化合物的治疗可以用于降低患有COPD的患者中的中性粒细胞炎症并降低COPD恶化速率。尤其，本发明化合物可以用于每天(优选每天一次)维持治疗与COPD相关的气流阻塞，包括慢性支气管炎和肺气肿。
术语“患者”包括使用本发明活性剂来预防或治疗医学病症的哺乳动物(尤其是人)。对患者给药包括自己给药和通过另一个人给药给患者。患者可能需要治疗现存的疾病或医学病症；或者可能期望防止或降低受白三烯生物合成抑制影响的疾病和医学病症风险的预防性治疗。
术语“治疗有效量”意指将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量，所述反应是研究者、兽医、医生或其他临床医生正在探寻的。术语“预防有效量”意指将预防或降低生物学或医学事件发生的风险的药物的量，所述事件是研究者、兽医、医生或其他临床医生所探寻要在组织、系统、动物或人中预防的。治疗有效量或预防有效量(在适当情况下)的式I化合物欲用于本发明的方法和药物组合物。
当然，本发明化合物的预防或治疗剂量的大小将随着待治疗病症的严重性质和具体的化合物及其给药途径而变化。它还将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。应理解，具体的日剂量可以同时是治疗有效量(如，用于治疗以减缓现存动脉粥样硬化的进展)和预防有效量(如，用于预防动脉粥样硬化疾病事件或新病变的形成)。一般来说，用于抗哮喘、抗炎症、抗过敏、抗动脉粥样硬化用途以及除细胞保护之外的一般用途的日剂量范围为约0.001mg至约100mg/kg哺乳动物体重，优选0.01mg至约10mg/kg，最优选0.1至1mg/kg，为单剂量或分次剂量。另一方面，在一些情况下可能需要使用这些限定之外的剂量。
在采用口服组合物的情况下，用于抗哮喘、抗炎症、抗过敏或抗动脉粥样硬化用途的适宜日剂量范围为：例如，约0.01mg至约100mg本发明化合物/kg体重/天，优选约0.1mg至约10mg/kg。对于细胞保护用途的适宜的日剂量范围为0.1mg至约100mg，优选约1mg至约100mg，更优选约10mg至约100mg的本发明化合物/kg体重/天。
对于其中使用静脉内给药的组合物的用途，用于抗哮喘、抗炎症、抗动脉粥样硬化或抗过敏用途的适宜日剂量范围为约0.001mg至约25mg(优选0.01mg至约1mg)的本发明化合物/kg体重/天，对于细胞保护用途，为约0.1mg至约100mg(优选约1mg至约100mg，更优选约1mg至约10mg)的本发明化合物/kg体重/天。对于治疗眼部疾病，可以使用用于眼部给药的眼用制剂，其包含在可接受的眼用制剂中的本发明化合物的0.001-1重量％溶液或悬浮液。
用作细胞保护剂的本发明化合物的准确量尤其取决于将其给药是为了治愈损伤的细胞还是为了避免今后的损伤；损伤细胞的性质(如，胃肠道溃疡与肾坏死(nephrotic necrosis))；以及致病物的性质。使用本发明化合物来避免今后的损伤的实例为将本发明化合物与可能另外引起此类损伤的NSAID(例如吲哚美辛)共同给药。对于此用途，在给予NSAID前30分钟直到给予后30分钟给予本发明化合物。优选在NSAID之前或与其同时给予本发明化合物(例如，以联合剂型)。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物、药学上可接受的载体以及任选的其他治疗成分。可以采用任何合适的给药途径来为哺乳动物(尤其是人)提供有效剂量的本发明化合物。例如可以采用口服、经直肠、局部、胃肠外、经眼、经肺、经鼻给药等。剂型包括片剂、含片(troch)、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊、乳膏、软膏剂、气雾剂等。对于用于治疗或预防动脉粥样硬化和相关疾病事件，优选口服制剂。
所述组合物包括适于口服、经直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌肉和静脉内)、经眼(眼用)、经肺(鼻或口腔吸入)或经鼻给药的组合物，尽管在任何给定的情况下最合适的途径取决于所治疗的病症的严重性和性质以及活性成分的性质。它们可以方便地以单位剂型存在，并且通过药学领域内熟知的任何方法制备。
对于通过吸入给药，将本发明化合物以气雾喷雾剂形式(presentation)从加压包装或雾化器方便地传递。所述化合物还可以配制的粉末形式传递，所述粉末组合物可以通过借助喷射式粉末吸入装置来吸入。优选的吸入用传递系统是定量吸入(MDI)气雾剂，它可以配制成本发明化合物在适宜的推进剂(如氟碳化合物或烃)中的悬浮液或溶液。
本发明化合物的适宜局部制剂包括经皮装置、气雾剂、乳膏、软膏剂、洗剂、扑粉等。
在实际应用中，可以根据常规药物化合技术将本发明化合物作为活性成分与药物载体紧密混合。所述载体可以根据所需给药的制剂形式(如，口服或胃肠外(包括静脉内))采用很各种各样的形式。在制备用于口服剂型的组合物中，可以采用任何常用的药物介质，如在口服液体制剂(例如，混悬剂、酏剂和溶液)情况下为水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂(例如散剂、胶囊、和片剂)情况下为载体，如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等，其中固体口服制剂比液体制剂优选。由于片剂和胶囊易于给药，所以它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然采用固体药物载体。如果需要，可以用标准的水性和非水性技术涂覆片剂。
除了上面所列的普通剂型外，本发明化合物还可以通过控释方式和/或传递装置来给药，如美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200；4,008,719；和5,366,738中所述的那些，它们的公开内容以引用方式并入本文。
适于口服给药的本发明药物组合物可以离散单位存在，如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分，为粉末或颗粒、或水性液体中的溶液或悬浮液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液形式。此类组合物可以通过任何药学方法制备，但是所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体混合的步骤。一般地，所述组合物通过将活性成分与液体载体或细碎固体载体或二者均匀且紧密地混合来制备，然后，如果需要，将产品成形为所需的形式。例如，片剂可以通过任选与一种或多种附加成分压制或模制制备。压制片可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分(任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合)来制备。模制片可以通过在合适的机器中将用惰性稀释剂润湿的粉末化合物的混合物模制来制备。合意的是，每一片剂、扁囊剂或胶囊含有约1mg至约500mg的活性成分，例如但不限于10mg、20mg、30mg、40mg、50mg和75mg。下面是本发明化合物的代表性药物剂型的实例。
可注射混悬剂(I.M.)                        mg/ml
式I化合物                                  10
甲基纤维素                                 5.0
吐温(Tween)80                              0.5
苄基醇                                     9.0
苯扎氯铵(Benzalkonium chloride)            1.0
注射用水至总体积为1ml
片剂                                        mg/片
式I化合物                                    25
微晶纤维素                                   415
聚维酮(Providone)                            14.0
预糊化淀粉                                   43.5
硬脂酸镁                                     2.5
                                             500
胶囊                                        mg/胶囊
式I化合物                                    25
乳糖粉末                                     573.5
硬脂酸镁                                     1.5
                                             600
气雾剂                        每罐
式I化合物                     24mg
卵磷脂，NF液体浓缩物          1.2mg
三氯氟甲烷，NF                4.025gm
二氯二氟甲烷，NF              12.15gm
本发明还包括制备药物组合物的方法，该方法包括将本发明化合物与药学上可接受的载体混合。本发明还包括通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合所制备的药物组合物。
可以使用治疗有效量的本发明化合物来制备以本文所述剂量用于治疗或预防本文所述的任何医学病症的药物。例如，本发明化合物可以用于制备药物，所述药物有用于预防或降低发展动脉粥样硬化疾病的风险的，一旦动脉粥样硬化疾病成为临床表现，就停止或减缓其进展，以及预防或降低首次发生或继发动脉粥样硬化疾病事件的风险。此外，本发明化合物可以用于制备有用于治疗哮喘、过敏和过敏性病症、炎症、COPD或糜烂性胃炎的药物。包含本发明化合物的药物还可以与一种或多种其他的活性剂(如下面所述的那些)一起制备。
一种或多种其他的活性剂可与本发明化合物以单剂量制剂联合使用，或者联合的活性剂可以分开的剂量制剂给予患者，这使得能够同时或顺序给予活性剂。除非另有说明，本文所提到的发明化合物与其他活性剂联合使用或用作联合治疗的一部分等包括包含本发明化合物与一种或多种其他活性剂的单个药物组合物，以及包含作为与一种或多种其他单独配制的活性剂的联合治疗的一部分给予的本发明化合物的药物组合物。
除了本发明化合物，本发明的药物组合物还含有其他活性剂(即，成分)，包含本发明化合物的药物组合物可以用于与一种或多种其他单独配制的活性剂(如，环加氧酶抑制剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、外周镇痛剂，如佐美酸(zomepirac)、二氟尼柳(diflunisal)等)的联合治疗。本发明化合物与第二活性成分的重量比率可以变化并且取决于各活性成分的有效剂量。一般地，可以使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与NSAID联合时，所述化合物与NSAID的化合物重量比率一般为约1000∶1至约1∶1000、优选约200∶1至约1∶200。本发明化合物与其他活性成分的联合一般也在上述范围内，但是在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。
NSAID可以按特征分为5组：(1)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)芬那酸(fenamic acid)衍生物；(4)昔康(oxicam)；以及(5)联苯羧酸衍生物；或它们的药学上可接受的盐。
可以使用的丙酸衍生物包括：阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(prano-profen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)以及硫噁洛芬(tioxaprofen)。具有相似的镇痛和抗炎性质的结构上相关的丙酸衍生物也有意包括在该组中。因此，本文所定义的“丙酸衍生物”为非麻醉镇痛/非甾体抗炎药物，其具有游离的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基团(其任选可以为药学上可接受的盐基团形式，如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，通常直接或经由羰基官能团连接到环系统上，优选连接到芳族环系统上。
可以使用的乙酸衍生物包括：吲哚美辛(其为优选的NSAID)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、oxpinac、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)以及佐美酸(zomepirac)。具有相似的镇痛和抗炎性质的结构上相关的乙酸衍生物也有意包括在这个组中。因此本文所定义的“乙酸衍生物”为非麻醉镇痛/非甾体抗炎药物，其具有游离的-CH2COOH基团(其任选可以为药学上可接受的盐基团形式，如-CH2COO-Na+)，通常直接连接到环系统上，优选连接到芳族环或杂芳环系统上。
可以使用的芬那酸衍生物包括：氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)以及托芬那酸(tolfenamic acid)。具有相似的镇痛和抗炎性质的结构上相关的芬那酸衍生物也有意包括在这个组中。因此本文所定义的“芬那酸衍生物”为非麻醉镇痛/非甾体抗炎药物，其含有如下的基本结构：
Figure G2008800112245D00191
其可以具有各种取代基，并且其中游离的-COOH基团可以为药学上可接受的盐基团的形式，如-COO-Na+。
可以使用的联苯羧酸衍生物包括二氟尼柳和氟苯柳(flufenisal)。具有相似的镇痛和抗炎性质的结构上相关的联苯羧酸衍生物也有意包括在这个组中。因此本文所定义的“联苯羧酸衍生物”为非麻醉镇痛/非甾体抗炎药物，其含有如下的基本结构：
Figure G2008800112245D00192
其可以具有各种取代基，并且其中游离的-COOH基团可以为药学上可接受的盐基团的形式，如，-COO-Na+。
本发明中可以使用的昔康包括：伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)以及替诺昔康(tenoxican)。具有相似的镇痛和抗炎性质的结构上相关的昔康也有意包括在这个组中。因此本文所定义的“氧昔康”为非麻醉镇痛/非甾体抗炎药物，其具有如下的通式：
其中R为芳基或杂芳基环系统。
还可以使用下列NSAID：氨芬酸钠(amfenac sodium)、氨洛芬(aminoprofen)、阿尼扎芬(anitrazafen)、安曲非宁(antrafenine)、金诺芬(auranofin)、苄达赖氨酸(bendazac lysinate)、苄达明(benzydanine)、白普辛(beprozin)、溴哌莫(broperamole)、丁苯唑酸(bufezolac)、桂美辛(cinmetacin)、环丙喹宗(ciproquazone)、氟克昔酯(cloximate)、达齐胺(dazidamine)、地波沙美(deboxamet)、地美辛(delmetacin)、地托咪定(detomidine)、右吲哚洛芬(dexindoprofen)、双醋瑞因(diacerein)、di-fisalamine、联苯吡胺(difenpyramide)、依莫法宗(emorfazone)、恩芬那酸(enfenamic acid)、依诺利康(enolicam)、依匹唑(epirizole)、依特柳酯(etersalate)、依托度酸(etodolac)、依托芬那酯(etofenamate)、甲磺酸法奈替唑(fanetizolemesylate)、苯克洛酸(fenclorac)、芬度柳(fendosal)、芬氟咪唑(fenflumizole)、非普拉宗(feprazone)、夫洛非宁(floctafenine)、氟尼辛(flunixin)、氟诺洛芬(flunoxaprofen)、氟丙喹宗(fluproquazone)、福吡托林(fopirtoline)、磷柳酸(fosfosal)、呋洛芬(furcloprofen)、葡美辛(glucametacin)、胍美柳(guaimesal)、异丁普生(ibuproxam)、三苯唑酸(isofezolac)、异尼辛(isonixim)、异洛芬(isoprofen)、伊索昔康(isoxicam)、盐酸利非他明(lefetamine HCl)、来氟米特(leflunomide)、洛非咪唑(lofemizole)、氯那唑酸钙(lonazolac calcium)、氯替法唑(lotifazole)、洛索洛芬(loxoprofen)、氯尼辛赖氨酸(lysinclonixinate)、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)、美西拉宗(meseclazone)、萘丁美酮(nabumetone)、尼克吲哚(nictindole)、尼美舒利(nimesulide)、奥帕诺辛(orpanoxin)、奥沙美辛(oxametacin)、奥沙帕多(oxapadol)、柠檬酸哌立索唑(perisoxal citrate)、pimeprofen、吡美辛(pimetacin)、萘普生哌嗪酸(piproxen)、吡拉唑酸(pirazolac)、吡非尼酮(pirfenidone)、马来酸丙谷美辛(proglumetacin maleate)、普罗喹宗(proquazone)、pyridoxiprofen、舒多昔康(sudoxicam)、他美辛(talmetacin)、他尼氟酯(talniflumate)、替诺昔康(tenoxicam)、噻唑丁炎酮(thiazolinobutazone)、thielavin B、盐酸噻拉米特(tiaramideHCl)、替氟咪唑(tiflamizole)、替美加定(timegadine)、托帕朵(tolpadol)、tryptamid以及乌芬那酯(ufenamate)。也可以使用下列由公司货号(参见，例如Pharmaprojects)命名的NSAID：480156S、AA861、AD1590、AFP802、AFP860、AI77B、AP504、AU8001、BPPC、BW540C、CHINOIN 127、CN100、EB382、EL508、F1044、GV3658、ITF182、KCNTEI6090、KME4、LA2851、MR714、MR897、MY309、ONO3144、PR823、PV102、PV108、R830、RS2131、SCR152、SH440、SIR133、SPAS510、SQ27239、ST281、SY6001、TA60、TAI-901(4-苯甲酰基-1-茚满羧酸)、TVX2706、U60257、UR2301、和WY41770。
最后，还可以使用的NSAID包括水杨酸酯，尤其乙酰基水杨酸和苯基保泰松(phenylbutazone)以及其药学上可接受的盐。
除吲哚美辛之外，其他优选的NSAID为乙酰基水杨酸、双氯芬酸、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、苯基保泰松、吡罗昔康、舒林酸和托美汀。包含本发明化合物的药物组合物和联合还可以含有白三烯生物合成抑制剂，如EP 138,481(1985年4月24日)、EP 115,394(1984年8月8日)、Ep 136,893(1985年4月10日)以及EP 140,709(1985年5月8日)中所公开的，以引用方式将它们并入本文。
本发明化合物还可以与白三烯拮抗剂联合，所述白三烯拮抗剂如EP106,565(1984年4月25日)和EP 104,885(1984年4月4日)中所公开的那些，以引用方式将它们并入本文；以及其他本领域内已知的，如在欧洲申请No.56,172(1982年7月21日)和61,800(1982年6月10日)中所公开的那些；以及英国专利说明书No.2,058,785(1981年4月15日)中所公开的那些，以引用方式将它们并入本文。
包含本发明化合物的药物组合物和联合还可以含有作为第二活性成分的前列腺素拮抗剂(如EP 11,067(1980年5月28日)中所公开的那些)或血栓素拮抗剂(如美国专利4,237,160中所公开的那些)，或与它们一起用于联合治疗中。它们还可以含有诸如α-氟甲基组氨酸(美国专利4,325,961中所述)等的组氨酸脱羧酶抑制剂或与它们一起使用。本发明化合物还可以有利地与下列H1或H2-受体拮抗剂联合：如acetamazole、氨基噻二唑(公开于EP 40,696(1981年12月2日))、苯海拉明(diphenhydramine)、西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、茶苯海明(framamine)、希司塔地尔(histadyl)、非那根(promethazine)、雷尼替丁(ranitidine)、特非那定(terfenadine)、非索非那定(fexofenadine)、氯雷他定(loratadine)、脱羧氯雷他定(desloratadine)以及西替利嗪(cetirazine)以及类似化合物，如美国专利No.4,283,408；4,362,736；和4,394,508中所公开的那些。所述药物组合物还可以含有K+/H+ATP酶抑制剂(例如美国专利4,255,431中所述的奥美拉唑(omeprazole)等)或与它们联合使用。本发明化合物还可以有用地与下列肥大(mast)细胞稳定剂联合：如1，3-双(2-羧基色酮-5-基氧基)-2-羟基丙烷以及相关化合物，其描述于英国专利说明书1,144,905和1,144,906中。另一种有用的药物组合物包含本发明化合物与诸如Nature，316，126-131(1985)中描述的5-羟色胺拮抗剂美西麦角(methysergide)等的5-羟色胺拮抗剂的组合。本段所提到到每个参考文献都以引用方式并入本文。
其他有利的药物组合物包含与下列物质组合的本发明化合物：抗胆碱能剂，如异丙托溴铵(ipratropium bromide)和噻托铵(tiotropium)；支气管扩张剂，如β激动剂沙丁胺醇、奥西那林(metaproterenol)、特普他林(terbutaline)、非诺特罗(fenoterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)等；以及抗哮喘药茶碱(theophylline)、胆茶碱(cholinetheophyllinate)和恩丙茶碱(enprofylline)；钙拮抗剂，硝苯地平(nifedipine)、地尔硫
Figure G2008800112245D00221
(diltiazem)、尼群地平(nitrendipine)、维拉帕米(verapamil)、尼莫地平(nimodipine)、非洛地平(felodipine)等；以及糖皮质激素，氢化可的松(hydrocortisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)等。
尤其，对于预防和治疗哮喘，本发明化合物可以与如下的口服吸入糖皮质激素联合使用：如倍氯米松(如
Figure G2008800112245D00222
吸入气雾剂)、布地奈德(budesonide)(如Pulmicort Respules)、氟尼缩松(flunisolide)(如和-M吸入剂系统)、氟替卡松(fluticasone)(如 吸入粉末、
Figure G2008800112245D00227
HFA吸入气雾剂)、莫美他松(mometasone)(如，
Figure G2008800112245D00228
)以及曲安西龙(triamcinolone)(如
Figure G2008800112245D002210
吸入气雾剂)；并且还与吸入的糖皮质激素/LABA产品(如丙酸氟替卡松/沙美特罗(如ADVAIR
Figure G2008800112245D002211
))组合。本发明化合物还可以与如下物质联合使用：白三烯受体拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)(如
Figure G2008800112245D002212
)、扎鲁司特(zafirlukast)
Figure G2008800112245D002213
和普仑司特(pranlukast)；磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，如罗氟司特(roflumilast)、N-环丙基-1-[3-(1-环氧(oxido)-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺和PCT公布WO2003/018579中所公开的化合物；以及极迟抗原4(Very Late Antigen 4，VLA4)抑制剂，如美国专利No.6,229,011中所公开的化合物，具体为R411(N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙基酯(其为活性部分的酯前药)、N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸)以及PCT公布WO2006/023396中公开的化合物。
此外，诸如抗动脉粥样硬化药、抗糖尿病药、抗肥胖症药以及用于治疗代谢综合征的药剂等其他活性剂可以与本发明化合物联合使用。所述其他的活性剂或药剂可以是脂质改变化合物，如HMG-CoA还原酶抑制剂；或具有其他药物活性的药剂；或兼有脂质改变作用和其他药物活性的药剂。有用于此目的的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括以其内酯化或二羟基开环酸(dihydroxy open acid)形式的他汀(statin)以及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(lovastatin)(
Figure G2008800112245D00231
参见美国专利No.4,342,767)；辛伐他汀(simvastatin)(
Figure G2008800112245D00232
参见美国专利No.4,444,784)；二羟基开环酸辛伐他汀，尤其是它们的铵盐或钙盐；普伐他汀，尤其是其钠盐(
Figure G2008800112245D00233
参见美国专利No.4,346,227)；氟伐他汀(fluvastatin)，尤其是其钠盐(
Figure G2008800112245D00234
参见美国专利No.5,354,772)；阿托伐他汀(atorvastatin)，尤其是其钙盐(
Figure G2008800112245D00235
参见美国专利No.5,273,995)；匹伐他汀(pitavastatin)，也称为NK-104(参见PCT国际公布号WO97/23200)；以及罗苏伐他汀(rosuvastatin)(
Figure G2008800112245D00236
参见美国专利No.5,260,440)。可用于与本发明化合物联合的其他活性剂包括但不限于HMG-CoA合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝(ezetimibe)
Figure G2008800112245D00237
其为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟丙基)]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶酮(azetidinone)，描述于美国专利No.’s Re.37721和5,846,966中；以及依泽替米贝和辛伐他汀的固定剂量组合
Figure G2008800112245D00238
HDL-升高剂，如胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT-705(Japan Tobacco Company)和torcetrapib(Pfizer)；角鲨烯环氧化酶抑制剂(squalene epoxidase inhibitors)；角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合酶抑制剂)；乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，其包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考(probucol)；烟酸(niacin)；胆酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂，包括通常称为格列酮(glitazone)的化合物，例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)并且包括那些包括在称为噻唑烷二酮的结构类别内的化合物以及在噻唑烷二酮结构类别之外的那些PPARr激动剂；PPARα激动剂，如氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)(包括微粒化的非诺贝特)和吉非贝齐(gemfibrozil)；PPARα/γ双重激动剂，如莫格列扎(muraglitazar)；维生素B6(也称为吡哆辛(pyridoxine))以及其药学上可接受的盐，如盐酸盐；维生素B12(也称为氰钴维他命(cyanocobalamin))；叶酸或其药学上可接受的盐或酯，如钠盐和甲基葡糖胺(methylglucamine)盐；抗氧化剂维生素，如维生素C和E和β胡萝卜素；β阻断剂；血管紧张素II拮抗剂，如氯沙坦(losartan)和具有氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)的氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，如依那普利(enalapril)和卡托普利(captopril)；钙通道阻断剂，如硝苯地平(nifedipine)和地尔硫(diltiazam)；内皮素拮抗剂；增强ABC1基因表达的药剂；FXR和LXR配体，包括抑制剂和激动剂；二膦酸盐化合物，如阿仑膦酸钠(alendronate sodium)；以及环加氧酶-2抑制剂，如罗非考昔(rofecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)以及塞来考昔(celecoxib)。可与本发明化合物联合使用的抗肥胖症药包括但不限于：西布曲明(sibutramine)、奥利斯特(orlistat)、托吡酯(topiramate)、纳屈酮(naltrexone)、安非他酮(bupriopion)、苯丁胺(phentermine)和苯丁胺/托吡酯组合
Figure G2008800112245D00242
NPY5拮抗剂；乙酰-CoA羧化酶-1和-2(ACC)抑制剂；MCH1R拮抗剂；以及CB1拮抗剂/反向激动剂，如WO 03/077847和WO 05/000809中所述的那些。其他可与本发明化合物联合使用的抗肥胖症药包括但不限于DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂，如西他列汀(sitagliptin)
Figure G2008800112245D00243
和维格列汀(vildagliptin)
Figure G2008800112245D00244
磺酰脲类，如氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、以及格列美脲(glimepiride)；双胍类，如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(miglitol)；氯茴苯酸类(meglitinides)，如瑞格列奈(repaglinide)；高血糖素受体激动剂；葡糖激酶激活剂。
本发明的化合物可以使用下列测定来测试以确定它们的哺乳动物白三烯生物合成抑制活性。据显示本发明代表性的测试化合物为白三烯生物合成抑制剂，其中大多数在如下所述的人5-脂氧合酶酶测定中具有小于或等于4μM的IC50，其中此测定中测试的优选化合物具有小于或等于0.100μM的IC50。为了例示，提供了一些例示性化合物的IC50(nM)：实施例1：38；实施例2：50；实施例3：1215；实施例5：45；实施例8：50；实施例12：324；实施例16：442；实施例22：951；实施例26：98；实施例27：298；实施例30：37；实施例37：351；实施例39：34；实施例40：54；实施例41：51；实施例43：275；实施例46：103；实施例47：62；实施例48：82；实施例57：86；实施例58：52；实施例69：35；实施例71：55；实施例87：17；实施例88：41。本发明代表性的测试化合物还在下面所述的5-脂氧合酶人全血测定中显示具有5-LO抑制剂活性，其中大多数具有小于或等于5μM的IC50，优选的化合物具有小于或等于0.500μM的IC50。
人5-脂氧合酶酶测定
使用分光光度测定并且以重组人5-脂氧合酶作为酶的来源测量5-脂氧合酶的活性。从感染了含有人5-脂氧合酶的编码序列的重组杆状病毒rvHLO(8-1)的Sf9细胞纯化人5-脂氧合酶，如Percival等人(Eur.J.Biochem 210，109-117，1992)所述。使用稍加改动的Riendeau等人所述的步骤(Biochem.Pharmacol.38，2313-2321，1989)使用分光光度测定从共轭二烯形成(238nm处的吸光度)的最佳速率测量酶活性。孵育混合物含有25mM磷酸钾(pH 7.5)、0.1mM EDTA、0.3mM CaCl2、24μg/ml磷脂酰胆碱、0.1mM ATP、0.5mM DTT、20μM花生四烯酸(2μl，来自100倍的乙醇溶液中)、抑制剂(2μl等分试样，来自100倍的DMSO溶液中)和纯化的5-脂氧合酶的等分试样。通过加入纯化的5-脂氧合酶来引发反应，在室温下跟踪共轭二烯产生的速率5分钟。在Costar UV板(目录号3635)中进行反应并且用Molecular Devices UV/VIS 96孔分光光度计(Spectra Max 190)使用SOFTmax PRO软件记录238nm处的吸光度改变。通过36秒内238nm处的吸光度增加的线性拟合，从反应的最佳速率计算酶活性。当二烯形成速率低时(＜0.01吸光度单位/min)，经180秒进行线性拟合。结果表示为反应速率相对于含有DMSO载体的对照(通常在0.001-0.005吸光度单位/min之间)的抑制百分比。
5-脂氧合酶人全血测定
通过静脉穿刺法从合约志愿者中收集新鲜血液到肝素化的试管中。受试者没有明显的炎性病症并且在血液收集之前至少4天没有服用任何非甾体抗炎药。将250μl血液等分试样与0.5μl载体(DMSO)或测试化合物在37℃预孵育15分钟。然后将血液与5μl血浆或1.25mM钙离子载体A23187(Sigma，St Louis，Mo，USA)在血浆中溶液一起孵育。后面一种溶液通过离心约10ml来自各供体的血液并收集血浆来制备。将50mM A23187在DMSO中的储备液在血浆中稀释40倍以产生1.25mM工作液。将5μl这种工作液加入到每个来自与制备血浆相同供体的血液的适当的250μl等分试样中以得到最终浓度为25μM的A23187。然后将血液在37℃下孵育30分钟。孵育之后，在4℃下以1500g离心血液10分钟。然后从所有样品收集血浆并在4℃下储存直到进行酶联免疫测定(EIA)时。使用得自Assay Designs(Ann Arbor，MI，USA)的LTB4EIA试剂盒根据厂家的说明对所有样品测试白三烯B4(LTB4)的产生。
本发明化合物可以采用本领域内已知的一般合成步骤来制备。下面的方法、反应方案和实施例所列出的合成途径的提供是用于例示目的。
本文所用的一些缩写包括：Ac＝酰基；AIBN＝2，2′-偶氮二异丁腈；BuLi＝丁基锂；Bz或bz＝苄基；CAN＝硝酸铈铵；CDI＝1，1’-羰基二咪唑；cy＝环己基；DAST＝三氟化二乙氨基硫；DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺；DCM＝二氯甲烷；DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；DIBAL＝二异丁基氢化铝；DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶；DME＝乙二醇二甲基醚；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；eq＝当量；EtOH＝乙醇；Et2O＝二乙醚；Et3N＝三乙胺；EtOAc＝乙酸乙酯；h＝小时；1H NMR为质子核磁共振；HOAc＝乙酸；HPLC＝高效液相色谱；KHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾；LAH＝氢化铝锂；LDA＝二异丙基酰胺锂；m-CPBA(或MCPBA)＝3-氯过氧苯甲酸；MS＝质谱；MS-APCI＝质谱-大气压化学电离；MsCl＝甲磺酰氯；MeOH＝甲醇；MTBE＝甲基叔丁基醚；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NMO＝4-甲基吗啉N-氧化物；NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮；OTf＝三氟甲磺酸酯＝三氟甲磺酸酯(triflate)；O-THP＝O-四氢吡喃-2-基；Ph＝苯基；PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓；Py＝吡啶；rt＝室温；TBAF＝四丁基氟化铵；Tf2O＝三氟甲磺酸酐(triflic anhydride，也称为三氟甲磺酸酐)；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；THF＝四氢呋喃；TMS＝三甲基甲硅烷基(trimethylsilyl)；TMSCN＝三甲基甲硅烷基氰化物(trimethylsilyl cyanide)。
7-溴-4-三氟甲磺酰氧基香豆素4可以按如下方案1所示制备。也可以在美国专利5,552,437方案1第17至18栏(参见结构V)中以及标题为“香豆素的制备”的部分(在其中第58栏开始)中所述的步骤中找到如何制备4的说明。可以通过在溶剂(如二氯甲烷)中在诸如吡啶等的碱的存在下处理1和乙酰氯的混合物来使溴苯酚1乙酰化，以得到相应的乙酸酯，该乙酸酯在与路易斯酸(Lewis acid，诸如氯化铝)一起加热后得到酰基衍生物2。2首先在有机溶剂(如苯)中与无机碱(如氢化钠)反应，然后加入碳酸酯(如碳酸二乙酯)产生中间体3。然后在中性溶剂(如二氯甲烷)中用三氟甲磺酸酐在胺(如三乙胺)的存在下将中间体3转化成相应的三氟甲磺酸溴代香豆素(bromocoumarin triflate)4。
方案1
Figure G2008800112245D00271
在作为溶剂的THF/水混合物中使4与芳基锂物质交叉偶联得到衍生物5，其中Ar表示如在式I范围内所述的芳基(如，苯基)、杂芳基和杂环基，所述芳基锂物质通过在THF/己烷混合物中在硼酸三甲酯的存在下由Pd(0)物质(如(Ph3P4)Pd)催化芳基卤化物(Br或I)与烷基锂(如正丁基锂)反应而得到。
香豆素方案A中所示的原料可以从间甲酚6制备，使用与方案1中将1转化成5的所述步骤相同的步骤经过几步将间甲酚6转化成8。
方案2
如何制备4、5、7和8的说明也见于美国专利5,552,437在其中的方案1和2中(参见第12、13、17-19栏)和标题为“香豆素的制备”的部分(从其中第58栏开始)所描述的步骤。
香豆素方法A：
原料香豆素衍生物按照文献步骤(美国专利5552437、WO 2006/099735)制备。用NBS使甲基基团溴化，并在惰性溶剂(如CCl4)中在自由基引发剂(如过氧化苯甲酰、AIBN或光)的存在下加热。在乙醇中用叠氮化钠将溴化物转化成叠氮化物，在THF中在碘化铜(I)和Hünig碱的存在下与炔烃反应生成相应的三唑衍生物。在THF中用氢氧化锂完成酯的水解。炔烃衍生物通过TMS保护的乙炔锂(lithio)衍生物与酮在低温下在THF中的反应制备。在THF中用四丁基氟化铵处理来释放未保护的炔烃。或者，可以在DMF中用对硝基苯甲酰氯保护与三氟甲基乙基酮的初级加合物的叔醇，可以通过手性HPLC方法将这种加合物分离成其对映体。
香豆素方案A：
Figure G2008800112245D00281
香豆素方法B：
三氟甲磺酸溴代香豆素可以在Suzuki偶联条件下在钯催化剂的存在下与硼酸反应，得到4-取代的香豆素衍生物。在一氧化碳气氛下，用钯催化剂并用甲醇/DMF作为溶剂进行羰基化反应，产生甲基酯。可以通过如下步骤来完成该酯向醇的还原：使酯在THF中与LiOH进行皂化反应，随后与氯甲酸异丁酯(IBCF)、三乙胺在THF中反应，然后用NaBH4处理。用PPh3、活化剂(如偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))和叠氮化锌将醇转化成叠氮化物。可以在碘化铜(I)和Hünig碱的存在下使叠氮化物衍生物在THF中与炔烃反应以得到相应的三唑衍生物。
香豆素方案B：
Figure G2008800112245D00291
香豆素方法C：
可以用强碱(如叔-BuLi)使甲酚衍生物邻位金属化，并使其与羰基化合物反应以得到相应的酮。对苯酚去保护之后，在甲苯中用威蒂希试剂(Wittig reagent)来实现香豆素的环化。这之后是如上所述的溴化、叠氮置换(azide displacement)和三唑形成。在THF中用LiOH处理酯得到相应的叔醇。
香豆素方案C：
Figure G2008800112245D00301
香豆素方法D：
可以在Stille偶联条件下使三氟甲磺酸酯(美国专利5552437)与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和催化剂(如Pd(PPh3)4)反应以得到乙烯基醚。可以用溴化物源(如NBS)来实现溴化。通过在升高的温度下在DMF中用乙酰胺处理来将这种溴代酮转化成噁唑。这之后是如上所述的溴化、叠氮置换和三唑形成。在THF中用LiOH处理酯得到相应的叔醇。
香豆素方案D：
Figure G2008800112245D00311
香豆素方法E：
可以在Stille偶联条件下使三氟甲磺酸溴代香豆素(美国专利5552437)与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和催化剂(如Pd(PPh3)4)反应以得到乙烯基醚。可以用溴化物源(如NBS)来实现溴化。通过在升高的温度下在DMF中用硫代乙酰胺处理来将这种溴代酮转化成噻唑。这之后是如上所述的一碳同系化(one carbon homologation)成甲基酯，酯还原成醇，叠氮化物形成，以及三唑形成。在THF中用LiOH处理酯得到相应的叔醇。
香豆素方案E：
Figure G2008800112245D00321
按照香豆素方法A制备下列实施例。
实施例1
(S)-4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00322
步骤1：3-(三氟甲基)-1-(三甲基甲硅烷基)戊-1-炔-3-醇
Figure G2008800112245D00323
向在-78℃下冷却的三甲基甲硅烷基乙炔(trimethylsilylacetylene)(6.0g，61.1mmol)的THF(80mL)溶液中逐滴加入在己烷中的1.6M正丁基锂(38mL，61.1mmol)。然后搅拌溶液1小时，之后缓慢加入三氟甲基乙基酮(10g，79.4mmol)的THF(25ml)溶液。在-78℃下搅拌反应物4小时。然后将反应物倾入饱和氯化铵溶液中，用二乙醚萃取(4×)水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所获得的粗残余物直接用于下一步。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：5.83(s，1H)，1.80(q，2H)，1.14(t，3H)，0.18(s，9H)。
步骤2：  1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯
Figure G2008800112245D00331
向3-(三氟甲基)-1-(三甲基甲硅烷基)戊-1-炔-3-醇(10.5g，46.9mmol)的DMF(140mL)搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在油中，1.9g，46.9mmol)。搅拌25分钟，然后缓慢加入4-硝基苯甲酰氯(8.7g，46.9mmol)的DMF(50mL)溶液。然后在室温下搅拌反应混合物2小时。用pH 7的缓冲剂25％NH4OAc水溶液(500mL)猝灭反应混合物并用二乙醚(4×)萃取产物，用水(3×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱色谱(乙酸乙酯/己烷，15∶85)纯化所获得的粗残余物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.45(d，2H)，8.27(d，2H)，3.69(s，1H)，2.60-2.40(m，2H)，1.16(t，3H)。
通过手性HPLC(OD Chiralcel 2.5×50cm柱，溶剂系统：2％i-PrOH/己烷，流速：40mL/min，280nm处检测)拆分所获得的外消旋物质。
第一对映体保留时间：10.06分钟。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.45(d，2H)，8.27(d，2H)，3.69(s，1H)，2.60-2.40(m，2H)，1.16(t，3H)。
第二对映体保留时间：15.1分钟。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.45(d，2H)，8.27(d，2H)，3.69(s，1H)，2.60-2.40(m，2H)，1.16(t，3H)。
步骤3：  4-羟基-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00332
经1h向在80℃下加热的氢化钠(60％，在油中，30g，749mmol)在甲苯(400mL)中的机械搅拌悬浮液中逐滴加入市售的2′-羟基-4′-甲基苯乙酮(50g，0.333mmol)的甲苯(150mL)溶液。完成添加后，将混合物搅拌15分钟，经1h逐滴加入碳酸二乙酯(81mL，666mmol)的甲苯(500mL)溶液。然后在回流下搅拌反应混合物过夜。冷却后将反应混合物倾入800mL的2N HCl中。通过过滤收集所形成的沉淀，与甲苯共蒸发两次并在55℃下于高度真空下干燥。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：11.1(bs，1H)，7.76(d，1H)，7.18(d，1H)，7.14(s，1H)，5.60(s，1H)，2.47(s，3H)。
步骤4：  7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯
Figure G2008800112245D00341
向在-30℃下冷却的4-羟基-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(32.5g，184mmol)和三乙胺(44ml，313mmol)在二氯甲烷(750mL)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(49.7mL，294mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液(添加期间内部温度保持低于-30℃)。在-30℃下搅拌反应物1h，然后缓慢升温至0℃。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应。用二氯甲烷萃取分离的水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶短柱过滤所获得的粗残余物，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.68(d，1H)，7.38(d，1H)，7.32(s，1H)，6.60(s，1H)，2.52(s，3H)。
步骤5：  4-(3-氟苯基)-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00342
向7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(5g，16.2mmol)和3-氟苯硼酸(2.5g，17.9mmol)在THF(75mL)中的溶液中加入三环己基膦(227mg，0.81mmol)和氟化钾(3.3g，56.8mmol)。用氨气吹扫反应混合物两次，然后加入乙酸钯(II)(146mg，0.65mmol)。在室温下搅拌16小时，然后在硅藻土上过滤反应混合物并减压浓缩滤液。通过柱色谱(CH2Cl2/己烷，70∶30)纯化所获得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.7-7.6(m，1H)，7.45-7.3(m，4H)，7.26(s，1H)，7.18(d，1H)，6.3(s，1H)，2.47(s，3H)。
步骤6：  7-(溴甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00343
向4-(3-氟苯基)-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(1.25g，4.9mmol)的四氯化碳(30mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(963mg，5.41mmol)和过氧化苯甲酰(60mg，0.25mmol)。然后在回流下搅拌反应物过夜。冷却后减压浓缩反应混合物。在硅胶短柱上纯化所得的粗残余物(用CH2Cl2洗脱)。浓缩滤液并在CH2Cl2/己烷混合物中漱洗(swish)所得的固体。通过过滤收集标题产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.72-7.6(m，1H)，7.55(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45-7.3(m，4H)，6.4(s，1H)，4.78(s，2H)。
步骤7：  7-(叠氮甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00351
向7-(溴甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(1.16g，3.5mmol)的乙醇(35mL)溶液中加入叠氮化钠(248mg，3.8mmol)。然后在回流下搅拌反应混合物过夜。冷却后减压浓缩反应混合物，并用CH2Cl2溶解粗残余物。通过过滤去除盐，减压浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.72-7.6(m，1H)，7.65(d，1H)，7.47-7.32(m，5H)，6.42(s，1H)，4.67(s，2H)。
步骤8：  4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[4-(3-氟苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃 -7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯
向7-(叠氮甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(30mg，0.1mmol)和1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(S-异构体，来自步骤2的较慢的第二洗脱对映体)(27mg，0.1mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(79μL，0.45mmol)和碘化铜(copper iodide)(26mg，0.14mmol)。搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释反应物，过滤并用水和盐水洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(丙酮/CH2Cl25∶95)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.5(s，1H)，8.42(d，2H)，8.31(d，2H)，7.7-7.6(m，1H)，7.51(d，1H)，7.4-7.25(m，5H)，6.42(s，1H)，5.89(s，2H)，3.1-2.98(m，1H)，2.91-2.8(m，1H)，1.14(t，3H)。
步骤9：  (S)-4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三 唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[4-(3-氟苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯(15mg，0.025mmol)的THF(2mL)溶液中加入氢氧化锂(0.125mL 1M溶液，0.125mmol)。在室温下搅拌45分钟，通过加入0.150mL的2N HCl溶液猝灭反应。在室温下搅拌3h，然后在40℃下加热两小时。冷却后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.21(s，1H)，7.7-7.6(m，1H)，7.53(d，1H)，7.42-7.3(m，5H)，6.41(s，1H)，5.87(s，2H)，5.48(s，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，0.87(t，3H)。
实施例1A
制备(S)-4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-2H-苯并吡喃-2-酮的替代方法
步骤1向配备有机械搅拌器、热电偶、氮气进口和冷却浴的100mL烧瓶中装入三甲基甲硅烷基乙炔(3.5g，1.50eq)和MTBE(12.0mL)。将混合物冷却到-67℃，经1小时将2.26M正-BuLi(11.2mL，1.05eq)加入到溶液中，保持反应混合物低于-50℃。使反应混合物老化45分钟，然后经1小时的时间加入1，1，1-三氟-2-丁酮(3.3mL，1.00eq)(内部温度保持在低于-50℃)。使混合物老化20分钟，然后经1小时加入对硝基苯甲酰氯(4.7g，1.05eq)的THF溶液(7.0mL)，保持反应混合物低于-30℃。使反应混合物经3小时升温至5℃。
通过小心地加入水(9.0mL)来猝灭反应。向反应混合物中加入Solka Floc(0.25g，8％重量)，搅拌混合物20min。在Solka Floc上过滤两相混合物，然后将其转移到分液漏斗中，在那里各层分离。用1/2饱和NaHCO3溶液(2×15.0mL)和盐水(15.0mL)洗涤有机层，得到1-乙基-1-三氟甲基-3-三甲基甲硅烷基丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(TMS-乙炔酯)。
步骤2.向100mL烧瓶中装入来自步骤1的TMS-乙炔酯(2.2g，1.00eq)和DMF(4mL/g)。将混合物冷却至0℃，在溶液中加入K3PO4(1.5g，1.2eq)，然后经1小时缓慢加入水(0.23mL，2.2eq)。使混合物在0℃老化30分钟，然后倾入预冷的(2℃)MTBE(3mL/g)与3N HCl(3.5mL/g)的混合物中。在Solka Floc上过滤混合物，用1mL/g MTBE冲洗并将其转移到分液漏斗中。分离各层，用水(2×4mL/g)、1/2饱和NaHCO3溶液(1×4mL/g)和盐水(1×4mL/g)洗涤有机层并浓缩，得到1-乙基-1-三氟甲基丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(H-乙炔酯)。
步骤3.向100mL烧瓶中装入来自步骤2的H-乙炔酯(7.1g，1.00eq)和庚烷(4.5mL/g)。将混合物加热至65℃以溶解H-乙炔酯。经15小时的时间将溶液冷却至0℃以使H-乙炔酯缓慢结晶。当温度达到56℃时加入晶种。将结晶的H-乙炔酯过滤并用1.0mL/g冷庚烷冲洗2次，然后在氮气流下将其在玻璃料(frit)上干燥22hr。
通过手性HPLC(11×25cm DAC柱，用Chiralpak OD填充)拆分所得的外消旋物质。以约29mg/mL，v/v为13/87进样异丙醇/庚烷，注射体积为1.0至1.2升，用15％v/v异丙醇/庚烷在800mL/min的流速下进行洗脱。在295nm处进行紫外检测。第二洗脱对映体(S-异构体)用于后面的步骤。
步骤4.烧瓶A-向3-氟苯甲酸(1.2g)在CH3CN(6mL)中的搅拌的浓浆中分批加入CDI(2.6g)。搅拌所得的浑浊溶液4小时(将批料温度升至22℃)。
烧瓶B-向100mL圆底烧瓶中装入丙二酸乙酯钾(3.17g)和CH3CN(30mL)。然后经15分钟分批加入MgCl2(1.47g)。在35℃下搅拌混合物30分钟，然后冷却至25℃。缓慢加入三乙胺(TEA)(6mL)并搅拌浆液30分钟。然后经5分钟将烧瓶A中的溶液转入烧瓶B中的浆液中。搅拌反应混合物1.5小时，冷却至7℃，然后用3N HCl(32mL)进行猝灭(内部温度保持＜20℃)。浓缩所得的两相溶液，用MTBE萃取所得的浓缩物。收集有机相并用水、5％NaHCO3和最后20％NaCl洗涤。然后减压浓缩有机层，得到3-氟-β-氧代苯丙酸乙酯(酮酯)，为橙色的油(2.921g)，产率为97％。
步骤5.向50mL烧瓶中先后添加甲磺酸(16mL)和间甲酚(2.35g)。经30分钟向此搅拌的溶液中加入步骤4的酮酯(4.854g)。搅拌混合物3小时，然后在40-45℃下加热2小时。随后停止加热，使反应混合物搅拌过夜。使反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。用CH2Cl2反萃取水层并合并有机层。用1N NaOH和水洗涤有机相。浓缩残余的油并在异丙醇中重结晶，得到4-(3-氟苯基)-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(甲基香豆素)(4.050g)，分离产率为73％。
步骤6.向来自步骤5的甲基香豆素(4.1g)的CH3CN(10.0mL)搅拌悬浮液中先后加入NBS(3.3g，1.15eq.)和过氧化苯甲酰(0.19g，5mol％)，将混合物加热至回流保持2小时，然后关闭加热，搅拌反应混合物过夜。然后通过过滤分离结晶产物，用异丙醇洗涤滤饼，最后在氮气流下干燥，得到7-溴甲基-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(溴甲基香豆素)(3.213g，通过H/FNMR，含2mol％原料)，产率为60％。
步骤7.向来自步骤6的溴甲基香豆素(3.2g)的乙醇(32mL)搅拌悬浮液中加入NaN3(0.65g)。将混合物在60℃下加热3小时，然后停止加热，将反应混合物冷却至10-15℃。加入水(30mL)，搅拌反应混合物1小时。通过过滤分离产物，用水(2×10mL)洗涤滤饼。在氮气流下干燥产物过夜，然后将其转移到真空炉(40℃，氮气吹扫，4hr)中，得到7-叠氮甲基-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(叠氮甲基香豆素)(2.6g)，分离测定产率为93％。
步骤8.给视觉上干净并且干燥的50mL烧瓶配备内部温度探针、氮气进口和出口以及回流冷凝器。将烧瓶中装入THF(25mL)、来自步骤7的叠氮甲基香豆素(5g，1eq.)、来自步骤3的H-乙炔酯(S-异构体，来自手性分离的第二洗脱异构体，5.4g，1.1eq.)、二异丙基乙胺(5.7mL，2eq.)，并且通过鼓泡加入(bubbling)N220分钟来脱气。向这种溶液中一次加入CuI(63mg，2mol％，用研钵和槌磨碎)，使反应混合物脱气另外5分钟。然后加热直到30℃，搅拌24h。将此反应混合物冷却至-10℃，加入4N LiOH(15mL)。在室温下4h后，HPLC分析表明水解完成。在0℃下向此反应混合物中加入6N HCl(15mL)，在室温下剧烈搅拌反应物18小时。将MTBE和水加入到这种米色浆液中并分离各层。用Na2CO3(3×)洗涤有机层，然后用1/2盐水溶液洗涤2次。从热乙醇中重结晶粗产物，得到浅米色固体产物，产率为70％。
鉴定了三种多晶型形式(形式A、B、C)以及无定形形式的实施例1化合物。图1显示了形式A的X射线粉末衍射图(XRPD)，其具有对应于4.55、4.79、6.46、6.79、13.57
Figure G2008800112245D00381
的d-间距的特征衍射峰。图2显示形式B的XRPD图，其具有对应于2.53，3.55，4.03，7.60，11.97
Figure G2008800112245D00382
的d-间距的特征衍射峰。图3显示形式C的XRPD图，其具有对应于2.57，3.21，4.05，6.44，12.88
Figure G2008800112245D00383
的d-间距的特征衍射峰。图4显示无定形形式的XRPD图，其具有以3.4为中心的宽的无定形峰。
使用Scintag XDS-2000，Si(Li)Peltier-冷却的固体状态检测器，使用电力为45kV和40mA电流的发电机的CuKα源来测量XRPD图。使用2mm和4mm的发散光束和0.5mm和0.2mm的接收光束狭缝。使用步长为0.02°和每步计数时间为2秒的阶段模式(step mode)，将扫描范围设置为2-40°2θ。在石英盘上测量样品。用标准刚玉板(NIST SRM 1976)验证峰位置。
差式扫描量热计(DSC)数据使用TA仪器DSC(Q1000)或等同仪器获取。称取1～6mg的样品放入开口盘中。然后将该盘卷边并放置在量热器室的样品位置。将空盘放置在参考位置。关闭量热器室并使氮气流穿过该室。设置加热程序，以在10℃/min的加热速率下加热样品至约200℃的温度。启动加热程序。当运行完成时，用系统软件中所含有的DSC分析程序分析数据。在观察到吸热的温度范围之上和之下的基线温度点之间对熔融吸热进行积分。所报告的数据为起始温度、峰温度和焓。在可逆热流曲线上观察到基线漂移的温度范围之上和之下对玻璃化转变温度(Tg)进行积分。所报告的数据为中点温度。
形式A、B、C的实施例1化合物的热性质
  样品   To(℃)   Tpk(℃)   ΔH(kJ/mol)
  形式A   146.6±0.1   153.2±0.1   35.3±0.9
  形式B   142.1±0.7   144.0±0.3   41.0±0.2
  形式C   148.7±0.0   150.8±0.0   46.7±0.5
无定形形式的热性质
玻璃化转变温度为52.3℃(中点)，相关热容变化为0.46J/gC。
使用实施例1中所给的步骤，使用适当的硼酸制备下列实施例2-11。用对映体纯的1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(实施例1，步骤2中所述的第二洗脱对映体)制备实施例2、3、4、5、6、7和8。用外消旋1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯制备实施例2A、5A、9、10和11。本文的任何化合物都可以用外消旋或对映体纯的1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯制备。
实施例2
(S)-4-(4-氟苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并 吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00401
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.21(s，1H)，7.7-7.6(m，1H)，7.53(d，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.31(d，1H)，6.4(s，1H)，5.85(s，2H)，5.47(s，1H)，2.41-2.3(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，0.86(t，3H)。
实施例2A：使用与实施例2相同的步骤，但使用外消旋1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯代替对映体纯的材料来制备4-(4-氟-苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮。
实施例3
(S)-4-(2-氟-苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并 吡喃-2-酮
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.2(s，1H)，7.7-7.6(m，1H)，7.6-7.5(m，1H)，7.46-7.25(m，5H)，6.45(s，1H)，5.84(s，2H)，5.47，(s，1H)，2.4-2.28(m，1H)，2.12-2.0(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例4
(S)-4-(3，5-二氟-苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]- 苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00403
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.2(s，1H)，7.55(d，1H)，7.41(d，1H)，7.35-7.24(m，4H)，6.45(s，1H)，5.85(s，2H)，5.49(s，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例5
(S)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-苯基-苯并吡喃-2- 酮
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.21(s，1H)，7.65-7.55(m，5H)，7.53(d，1H)，7.4(s，1H)，7.3(d，1H)，6.38(s，1H)，5.84(s，2H)，5.49(s，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例5A：用与实施例5相同的步骤，但使用外消旋1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯代替对映体纯的材料来制备7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-苯基-苯并吡喃-2-酮。
实施例6
(S)-4-(3-氯苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并 吡喃-2-酮
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.2(s，1H)，7.65-7.6(m，3H)，7.55-7.47(m，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，1H)，6.41(s，1H)，5.85(s，2H)，5.48(s，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例7
(S)-4-(4-氯苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并 吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00413
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.2(s，1H)，7.65(d，2H)，7.62(d，2H)，7.51(d，1H)，7.4(s，1H)，7.3(d，1H)，6.4(s，1H)，5.85(s，2H)，5.48(s，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例8
(S)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-噻吩-3-基-苯并吡 喃-2-酮
Figure G2008800112245D00421
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.45(d，1H)，7.4(s，1H)，7.32(s，1H)，6.45(s，1H)，5.85(s，2H)，5.47(s，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例9
4-(3-乙氧基-苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯 并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00422
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.22(s，1H)，7.56(d，1H)，7.5(t，1H)，7.4(s，1H)，7.3(d，1H)，7.15-7.05m，3H)，6.37(s，1H)，5.85(s，2H)，5.47(s，1H)，4.14(q，2H)，2.4-2.3(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，1.38(t，3H)，0.87(t，3H)。
实施例10
7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-三氟甲氧基-苯 基)-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00423
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.22(s，1H)，7.77(t，1H)，7.64(d，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.5(d，1H)，7.42(s，1H)，7.3(d，1H)，6.47(s，1H)，5.85(s，2H)，5.47(s，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例11
7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-苯 并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00431
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.21(s，1H)，7.68(d，1H)，7.5(t，1H)，7.4(s，1H)，7.3(d，1H)，7.2-7.05(m，3H)，6.38(s，1H)，5.82(s，2H)，5.48(s，1H)，3.9(s，3H)，2.4-2.3(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例12
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-氟-苯基)-苯并吡喃-2- 酮
Figure G2008800112245D00432
向7-(叠氮甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(343mg，0.78mmol)和3-乙基-1-戊炔-3-醇(80mg，0.71mmol)在THF(7mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(622μL，3.6mmol)和碘化铜(204mg，1.07mmol)。搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释反应物，过滤并用水和盐水洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(丙酮/CH2Cl210∶90)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物，1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.89(s，1H)，7.7-7.6(m，1H)，7.53(d，1H)，7.45-7.32(m，4H)，7.27(d，1H)，6.42(s，1H)，5.79(s，2H)，3.78(s，1H)，2.0-1.74(m，4H)，0.78(t，6H)。
使用上面实施例1和12所给的步骤，使用适当的硼酸和乙炔基衍生物制备下面的另外的实施例13-18。
实施例13
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-苯并吡 喃-2-酮
Figure G2008800112245D00441
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.92(s，1H)，7.56(d，1H)，7.5(t，1H)，7.34(d，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.15-7.05(m，3H)，6.37(s，1H)，5.78(s，2H)，3.9(s，3H)，3.80(s，1H)，1.95-1.75(m，4H)，0.78(t，6H)。
实施例14
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(4-甲氧基-苯基)-苯并吡 喃-2-酮
Figure G2008800112245D00442
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.92(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53(d，2H)，7.34(s，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，6.33(s，1H)，5.78(s，2H)，3.94(s，3H)，3.78(s，1H)，1.95-1.75(m，4H)，0.78(t，6H)。
实施例15
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-苯基-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00443
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.91(s，1H)，7.64-7.54(m，5H)，7.51(d，1H)，7.34(s，1H)，7.26(d，1H)，6.38(s，1H)，5.79(s，2H)，3.8(s，1H)，1.95-1.75(m，4H)，0.78(t，6H)。
实施例16
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-苯并吡喃-2- 酮
Figure G2008800112245D00451
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.9(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.53(d，1H)，7.4-7.32(m，3H)，7.25(d，1H)，6.37(s，1H)，5.80(s，2H)，3.80(s，1H)，1.95-1.75(m，4H)，0.78(t，6H)。
实施例17
4-(4-氟-苯基)-7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡 喃-2-酮
Figure G2008800112245D00452
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.09(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.52(d，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.3(d，1H)，6.38(s，1H)，5.80(s，2H)，4.76(t，2H)，4.57(d，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.54-3.44(m，1H)，1.82-1.58(m，2H)，1.58-1.4(m，4H)。
实施例18
4-(4-氟-苯基)-7-[4-(1-羟基-1-苯基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2- 酮
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.92(s，1H)，7.64-7.54(m，4H)，7.5(d，1H)，7.4-7.24(m，6H)，7.18(t，1H)，6.37(s，1H)，5.84(s，2H)，1.95(s，3H)。
实施例19
4-(4-氟-苯基)-7-[4-(4-羟基-四氢吡喃-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃 -2-酮
Figure G2008800112245D00461
步骤1：4-{(三甲基甲硅烷基)乙炔基}四氢吡喃-4-醇
Figure G2008800112245D00462
向在-78℃下冷却的三甲基甲硅烷基乙炔(5mL，35.4mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴加入在己烷(22.1mL，35.4mmol)中的1.6M正丁基锂。将溶液搅拌30分钟，然后加入四氢-4H-吡喃-4-酮(3.47mL，37.2mmol)。将温度缓慢升至室温，搅拌反应物过夜。用饱和氯化铵溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得的粗残余物直接用于下一步。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：4.60(s，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.61-3.51(m，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)，0.16(s，9H)。
步骤2：4-乙炔基四氧吡喃-4-醇
向4-{(三甲基甲硅烷基)乙炔基}四氢吡喃-4-醇(1.0g，5.04mmol)的THF(5mL)溶液中加入四丁基氟化铵在THF(5.29mL，5.29mmol)中的1M溶液，并在室温下搅拌反应物2小时。然后将反应混合物倾入5％NH4OAc水溶液中，并用乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得的粗残余物直接用于下一步。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：4.61(s，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.98(s，1H)，1.89-1.81(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)。
步骤3：按照实施例1中所述的一般步骤使用4-乙炔基四氢吡喃-4-醇和7-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮制备标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.04(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.5(d，1H)，7.42-7.32(m，3H)，7.3(d，1H)，6.4(s，1H)，5.78(s，2H)，3.37(s，1H)，3.9-3.8(m，2H)，3.7-3.6(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，1.8-1.7(m，2H)。
实施例20
4-(4-氟-苯基)-7-[4-(4-甲氧基-四氢吡喃-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡 喃-2-酮
Figure G2008800112245D00471
步骤1：[(4-甲氧基-4-四氢吡喃基)乙炔基](三甲基)硅烷
Figure G2008800112245D00472
向如上面实施例中所述制备的4-{(三甲基甲硅烷基)乙炔基}四氢吡喃-4-醇(2.5g，12.6mmol)在THF-DMF混合物(55mL，10∶1)中的冷却溶液(0℃)中分批加入氢化钠(在油中的60％悬浮液，0.504g，12.6mmol)。添加后，搅拌混合物15分钟，然后加入碘甲烷(0.788mL，12.6mmol)。将温度缓慢升至室温，搅拌反应物另外2小时。然后用水猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(2×)萃取产物。将合并的有机层用己烷稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(丙酮/二氯甲烷，2∶98)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：3.82-3.74(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，3.34(s，3H)，1.90-1.82(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，0.21(s，9H)。
步骤2：  4-乙炔基-4-甲氧基四氢吡喃
Figure G2008800112245D00473
向[(4-甲氧基-4-四氢吡喃基)乙炔基](三甲基)硅烷(2.25g，10.6mmol)的THF (20mL)溶液中加入四丁基氟化铵在THF(11.12mL，11.12mmol)中的1M溶液，在室温下搅拌反应物1小时。然后将反应混合物倾入5％NH4OAc水溶液中，用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得的粗残余物直接用于下一步。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：3.85-3.75(m，2H)，3.62-3.52(m，2H)，3.35(s，3H)，3.14(s，1H)，1.93-1.86(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)。
步骤3：使用实施例1中所述的一般步骤制备标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.15(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.53(d，1H)，7.42-7.32(m，3H)，7.27(d，1H)，6.4(s，1H)，5.72(s，2H)，3.8-3.7(m，2H)，3.6-3.5(m，2H)，3.03(s，3H)，2.2-2.0(m，4H)。
使用实施例1中所述的一般步骤，用7-(叠氮甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮和适当的乙炔基原料，即，TMS-C≡C-Ph、TMS-C≡C-苄基或TMS-C≡C-(2-吡啶基)制备下列实施例21-23。
实施例21
4-(3-氟苯基)-7-[(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00481
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.50(1H，s)，7.90(2H，d)，7.65(1H，m)，7.55(1H，d)，7.50(1H，s)，7.50-7.30(7H，m)，6.45(1H，s)，5.90(2H，s)。
实施例22
7-[(4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.80(1H，s)，7.68-7.62(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42-7.34(4H，m)，7.28(5H，dd，J＝0.0，3.3Hz)，7.21(1H，t，J＝4.4Hz)，6.41(1H，s)，5.75(2H，s)，4.05(2H，s)。
实施例23
4-(4-氟-苯基)-7-(4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯并吡喃-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(d，1H)，8.23(d，1H)，8.16(s，1H)，7.82(t，1H)，7.51-7.41(m，3H)，7.38(s，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.18(d，1H)，6.39(s，1H)，5.70(s，2H)。
实施例24
4-(4-氟-苯基)-7-[4-(1-氧基-吡啶-2-基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00491
向4-(4-氟-苯基)-7-(4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯并吡喃-2-酮在二氯甲烷/甲醇的混合物(9∶1，2mL)中的溶液中加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(62mg，1.2eq)。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。然后用水稀释粗反应混合物，用二氯甲烷(3×)萃取产物。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.04(s，1H)，8.54(d，1H)，8.33(d，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.37(s，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.17(d，1H)，6.39(s，1H)，5.73(s，2H)。
实施例25
7-[4-(二环丙基-羟基-甲基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-氟-苯基)-苯并吡喃-2- 酮
步骤1：  1，1-二环丙基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇
Figure G2008800112245D00493
向在-78℃冷却的三甲基甲硅烷基乙炔(5mL，35.4mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴加入在己烷(22.1mL，35.4mmol)中的1.6M正-丁基锂。将溶液搅拌30分钟，然后加入二环丙基酮(4.06mL，35.4mmol)。然后将温度缓慢升至室温，搅拌反应物过夜。然后将反应物倾入饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将所得的粗残余物直接用于下一步。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：4.14(s，1H)，1.22-1.10(m，2H)，0.65-0.55(m，2H)，0.50-0.30(m，6H)，0.14(s，9H)。
步骤2：  1，1-二环丙基丙-2-炔-1-醇
Figure G2008800112245D00501
向1，1-二环丙基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇(2.25g，10.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入四丁基氟化铵在THF(37.2mL，37.2mmol)中的1M溶液。然后在室温下搅拌反应物1小时。然后将反应混合物倾入5％NH4OAc水溶液中，并用乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，20∶80)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：4.17(s，1H)，2.75(s，1H)，1.25-1.15(m，2H)，0.65-0.55(m，2H)，0.55-0.30(m，6H)。
步骤3：使用1，1-二环丙基丙-2-炔-1-醇和7-(叠氮甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(实施例1，步骤7)按照实施例12中所述的一般环加成步骤制备7-[4-(二环丙基-羟基-甲基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-氟-苯 基)-苯并吡喃-2-酮。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.95(s，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.54(d，1H)，7.44-7.34(m，4H)，7.30(d，1H)，6.43(s，1H)，5.78(s，2H)，3.7(s，1H)，1.45-1.35(m，2H)，0.55-0.45(m，4H)，0.45-0.35(m，2H)，0.30-0.20(m，2H)。
实施例26
7-[4-(二环丙基-羟基-甲基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-苯并吡喃-2- 酮
Figure G2008800112245D00502
使用实施例1的步骤3-7所述的一般步骤，但是用4-氟苯硼酸替代3-氟苯硼酸来制备7-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮。使用1，1-二环丙基丙-2-炔-1-醇和7-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮用实施例12中所述的一般环加成步骤制备标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.95(s，1H)，7.7-7.65(m，1H)，7.52(d，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.30(d，1H)，6.40(s，1H)，5.80(s，2H)，3.72(s，1H)，1.45-1.35(m，2H)，0.55-0.45(m，4H)，0.45-0.35(m，2H)，0.30-0.20(m，2H)。
实施例27
4-(3-氟苯基)-7-{[4-(1-羟基-1-(三氟甲基)丙基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基]-2H-苯并吡喃-2-酮
步骤1：  3-(三氟甲基)己-4-炔-3-醇
Figure G2008800112245D00512
在室温下向乙基三氟甲基酮(5.00g，40.0mmol)的THF(20ml)溶液中加入1-丙炔基溴化镁(0.5M，在THF中，60mL，30.0mmol)。使反应混合物在室温下静置1h，在真空下浓缩。使残余物在Et2O和NH4OAc水溶液之间分配，分离各相，并将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩(不完全干燥)，得到标题化合物的50重量％溶液(通过1H NMR估计)(其余为THF和Et2O)，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.63(s，1H)，1.87(s，3H)，1.75-1.63(m，2H)，1.04(t，3H)。
步骤2：  4-(3-氟苯基)-7-{[4-(1-羟基-1-(三氟甲基)丙基)-5-甲基-1H-1，2，3- 三唑-1-基}甲基]-2H-苯并吡喃-2-酮
通过两次冷冻、泵吸和解冻循环，使7-(叠氮甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(458mg，1.55mmol)和来自步骤1的炔烃(1.5g，在Et2O/THF中的50重量％，4.51mmol)在甲苯(15mL)中的溶液脱气。将溶液加热到140℃过夜，冷却并在真空下浓缩。通过快速色谱(30-60％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。MS(-APCI)：460(M-H)-。
还分离出少量区域异构体(2.5∶1比率的区域异构体)。
Figure G2008800112245D00521
4-(3-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-2H-苯并吡喃-2-酮
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.69-7.62(m，1H)，7.48(d，1H)，7.45-7.33(m，3H)，7.20-7.11(m，2H)，6.38(s，1H)，6.17(s，1H)，6.13(d，1H)，5.92(d，1H)2.58-2.42(m，2H)，2.39(s，3H)，1.87(t，3H)。
实施例28
4-(3-氟苯基)-7-{[4-(1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基]-2H- 苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00522
步骤1：  1，1，1-三氟-2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇
Figure G2008800112245D00523
在-78℃下向(三甲基甲硅烷基)乙炔(2.80mL，20.2mmol)的Et2O(25mL)溶液中加入正-BuLi(2.5M，在己烷中，8.10mL，20.2mmol)，同时保持内部温度低于-70℃。30分钟后，迅速加入1，1，1-三氟丙酮(3.62mL，40.5mmol)的Et2O(10mL)溶液，保持内部温度低于-45℃。在-78℃下2h后，加入饱和NH4Cl溶液。用Et2O萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在25℃下真空浓缩，得到含有Et2O(7.25g)的液体标题化合物。将粗产物直接用于步骤2中。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：5.92(br s，1H)，1.59(s，3H)，0.18(s，9H)。
步骤2：  1-甲基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯
Figure G2008800112245D00524
在0℃下，将来自步骤1的粗1，1，1-三氟-2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇(约20.2mmol)的DMF(10mL)溶液逐滴加入到NaH(60％分散体(disp.)，850mg，21.2mmol)的DMF(25mL)悬浮液中。使混合物达到室温，搅拌30分钟，重新冷却至0℃。逐滴加入4-硝基苯甲酰基氯(3.94g，21.2mmol)的DMF(10mL)溶液，并在室温下搅拌所得混合物。30分钟后，将混合物倾入1∶1的25％NH4OAc/H2O中并用Et2O(3×)萃取。将合并的有机层用H2O(3×)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(甲苯/己烷40∶60至60∶40)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.44(d，2H)，8.28(d，2H)，3.65(s，1H)，2.09(s，3H)。
步骤3：  4-硝基苯甲酸2，2，2-三氟-1-(1-{[4-(3-氟苯基)-2-氧代-2H-苯 并吡喃-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-甲基乙酯
按照一般的环加成步骤(实施例1，步骤8)获得标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.51(s，1H)，8.42(d，2H)，8.27(d，2H)，7.66(m，1H)，7.52(d，1H)，7.36-7.42(m，4H)，7.30(dd，1H)，6.43(s，1H)，5.87(s，2H)，2.33(s，3H)。
步骤4：  4-(3-氟苯基)-7-{[4-(1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)-1H-1，2，3-三 唑-1-基}甲基]-2H-苯并吡喃-2-酮
按照一般的去保护步骤(实施例1，步骤9)获得标题化合物。MS(+APCI)：434(M+H)+。
实施例29
7-{[4-(1-环丙基-2，2，2三氟-1-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-(3-氟苯 基)-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00531
步骤1：  1，1，1-三氟-4-(三异丙基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮
Figure G2008800112245D00532
在-78℃下向(三异丙基甲硅烷基)乙炔(6.50mL，29.0mmol)的THF(80mL)溶液中加入正-BuLi(2.5M，在己烷中，12.2mL，30.4mmol)，同时保持内部温度低于-70℃。30分钟后，逐滴加入三氟乙酸乙酯(4.14mL，34.8mmol)，保持内部温度低于-73℃。15分钟后，使-78℃下的混合物达到0℃。2h后，加入饱和NH4Cl溶液。用EtOAc(3×)萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：1.27(m，3H)，1.16(d，18H)。
步骤2：  2-环丙基-1，1，1-三氟-4-(三异丙基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇
Figure G2008800112245D00541
在0℃向1，1，1-三氟-4-(三异丙基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮(2.01g，7.22mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入环丙基溴化镁的THF溶液(0.5M，21.7mL，10.8mmol)。1.5h后，加入饱和NH4Cl溶液。用CHCl3(3×)萃取水层，并将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在30℃下真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：5.97(s，1H)，1.36(m，1H)，1.10(m，21H)，0.74(m，1H)，0.65(m，2H)，0.60(m，1H)。
步骤3：  1-环丙基-1-(三氟甲基)-3-(三异丙基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基 -4-硝基苯甲酸酯
Figure G2008800112245D00542
向来自步骤2的粗2-环丙基-1，1，1-三氟-4-(三异丙基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇(约8.14mmol)的DMF(15mL)0℃溶液中分批加入NaH(60％disp.，342mg，8.55mmol)。使混合物达到室温并搅拌40分钟。逐滴加入4-硝基苯甲酰氯(1.59g，8.55mmol)的DMF(5mL)溶液，同时保持内部温度低于32℃，在室温下搅拌所得混合物。2h后，将混合物倾入1∶1的25％NH4OAc/H2O中，用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用H2O(3×)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到污染有痕量脱甲基物质(desilylated material)的标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.44(d，2H)，8.29(d，2H)，1.52(m，1H)，1.11(m，21H)，0.75-0.97(m，4H)。
步骤4：  1-环丙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯
Figure G2008800112245D00551
在室温下向来自步骤3的粗1-环丙基-1-(三氟甲基)-3-(三异丙基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(约8.14mmol)的THF(30mL)溶液中加入四丁基氟化铵的THF溶液(1.0M，9.77mL，9.77mmol)。1.5h后，将反应混合物倾入H2O中，用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(甲苯/己烷40∶60至60∶40)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.44(d，2H)，8.29(d，2H)，3.64(s，1H)，1.53(m，1H)，1.26(m，1H)，0.88(m，2H)，0.78(m，1H)。
步骤5：  4-硝基苯甲酸1-环丙基-2，2，2-三氟-1-(1-{{4-(3-氟苯基)-2-氧 代-2H-苯并吡喃-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙酯
按照一般的环加成步骤(实施例1，步骤8)获得标题化合物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：8.50(s，1H)，8.43(d，2H)，8.28(d，2H)，7.66(m，1H)，7.54(d，1H)，7.36-7.43(m，4H)，7.30(dd，1H)，6.44(s，1H)，5.88(s，2H)，1.95(m，1H)，1.08(m，1H)，0.98(m，1H)，0.89(m，1H)，0.82(m，1H)。
步骤6：  7-{[4-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基] 甲基}-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮
按照一般的去保护步骤(实施例1，步骤9)获得标题化合物。MS(-ESI)：458(M-H)-。
实施例30
4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丁基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-2H- 苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00552
步骤1：  3-(三氟甲基)-1-(三异丙基甲硅烷基)己-5-烯-1-炔-3-醇
Figure G2008800112245D00561
0℃下向1，1，1-三氟-4-(三异丙基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮(3.00g，10.8mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中加入烯丙基氯化镁的THF溶液(2.0M，8.08mL，16.2mmol)。1h后，加入饱和NH4Cl溶液。用CHCl3(3×)萃取水层，将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在30℃下真空浓缩，得到标题化合物(3.63g)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：6.02(m，2H)，5.20-5.27(m，2H)，2.62(m，2H)，1.10(m，21H)。
步骤2：  1-(三氟甲基)-1-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基]丁-3-烯-1-基4- 硝基苯甲酸酯
Figure G2008800112245D00562
向来自步骤1的粗3-(三氟甲基)-1-(三异丙基甲硅烷基)己-5-烯-1-炔-3-醇(242mg，0.755mmol)的DMF(2mL)0℃溶液中分两批加入NaH(60％disp.，32mg，0.793mmol)。使混合物达到室温，搅拌40分钟。逐滴加入4-硝基苯甲酰氯(147mg，0.793mmol)的DMF(1mL)溶液。1.5h小时之后，将混合物倾入H2O中，用EtOAe(3×)萃取。将合并的有机层用H2O(3×)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(342mg)。
步骤3：  1-乙炔基-1-(三氟甲基)丁-3-烯-1-基4-硝基苯甲酸酯
室温下向来自步骤2的粗1-(三氟甲基)-1-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基]丁-3-烯-1-基4-硝基苯甲酸酯(约0.755mmol)的THF(3mL)溶液中加入四丁基氟化铵的THF溶液(1.0M，0.906mL，0.906mmol)。2.5h后，将反应混合物倾入H2O中，用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(甲苯/己烷40∶60至60∶40)，得到标题化合物(60mg)。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：8.44(d，2H)，8.29(d，2H)，5.94(m，1H)，5.29(d，1H)，5.21(d，1H)，3.74(s，1H)，3.27(m，2H)。
步骤4：  1-(1-{[4-(3-氟苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基]甲 基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丁-3-烯-1-基4-硝基苯甲酸酯
Figure G2008800112245D00571
根据一般的环加成步骤(实施例1，步骤8)获得标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.53(s，1H)，8.42(d，2H)，8.27(d，2H)，7.66(m，1H)，7.53(d，1H)，7.36-7.43(m，4])，7.30(dd，1H)，6.44(s，1H)，6.00(m，1H)，5.88(s，2H)，5.24(d，1H)，5.15(d，1H)，3.81(dd，1H)，3.55(dd，1H)。
步骤5：  4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丁-3-烯-1- 基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00572
根据一般的去保护步骤(实施例1，步骤9)获得标题化合物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：8.22(s，1H)，7.66(m，1H)，7.54(d，1H)，7.36-7.44(m，4H)，7.30(dd，1H)，6.44(s，1H)，5.86(s，2H)，5.70(m，1H)，5.63(s，1H)，5.14(d，1H)，5.05(d，1H)，3.10(dd，1H)，2.86(dd，1H)。
步骤6：  4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丁基]-1H-1，2，3-三 唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮
在10％Pd/C(12mg)的存在下，将来自步骤5的4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丁-3-烯-1-基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(56mg，0.122mmol)的EtOAc(2mL)溶液在H2(1大气压)下搅拌17h。抽空H2后，用氮气吹扫系统，使反应混合物过滤通过硅藻土。用EtOAc冲洗滤饼并浓缩滤液。对残余物进行硅胶色谱(EtOAc/甲苯25∶75)，得到标题化合物(50mg)。MS(-ESI)：460(M-H)-。
实施例31
4-(3-甲基苯基)-7-({4-[1-乙基-1-羟丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡 喃-2-酮
Figure G2008800112245D00581
步骤1：  7-溴-4-(3-甲基苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向7-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(如美国专利5552437所述制备)(1.1g，3.0mmol)和3-甲基苯硼酸(450mg，3.3mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入三环己基膦(30mg，0.11mmol)和氟化钾(574mg，9.9mmol)。用氮气吹扫反应混合物2次，然后加入乙酸钯(II)(20mg，0.1mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤，并减压浓缩滤液。通过柱色谱(CH2Cl2/己烷70∶30)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.67(s，1H)，7.53-7.33(m，6H)，6.40(s，1H)，2.46(s，3H)。
步骤2：4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-羧酸甲酯
在0℃下用一氧化碳吹洗与CH2Cl2(383mg，0.47mmol)和三乙胺(650μL，4.7mmol)络合的7-溴-4-(3-甲基苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(740mg，2.34mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)在甲醇(7.5mL)与甲基亚砜(14mL)的混合物中的溶液。然后在一氧化碳气氛下将混合物在65℃下加热并剧烈搅拌过夜。冷却后将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯(3×)萃取产物，将合并的有机萃取物用水(3×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，20∶80)纯化所得的粗制油，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.95(s，1H)，7.91(d，1H)，7.67(d，1H)，7.50(t，1H)，7.46-7.34(m，3H)，6.47(s，1H)，3.96(s，3H)，2.47(s，3H)。
步骤3：4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-羧酸
向4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-羧酸甲酯(610mg，2.1mmol)的THF(21mL)溶液中加入氢氧化锂溶液(10.3mL，10.3mmol)。然后将溶液在65℃下加热2小时。冷却后，减压去除挥发物，用THF(20mL)和2N HCl(40mL)稀释所得的残余物。搅拌1小时后，通过过滤收集所形成的固体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.5(bs，1H)，7.90(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.48(t，1H)，7.43-7.33(m，3H)，6.55(s，1H)，2.41(s，3H)。
步骤4：7-(羟基甲基)-4-(3-甲基苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-羧酸(520mg，1.86mmol)和三乙胺(1.0mL，7.4mmol)在THF(15mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入氯甲酸异丁酯(726μL，5.6mmol)。在0℃下搅拌1小时后，缓慢加入硼氢化钠(353mg，9.3mmol)的水(6mL)溶液，将该混合物搅拌另一小时。将该反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(3x)产物，合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，50∶50)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.51-7.39(m，5H)，7.37(d，1H)，7.32(d，1H)，6.29(s，1H)，4.79(d，2H)，4.57(t，1H)，2.46(s，3H)。
步骤5：7-(叠氮甲基)-4-(3-甲基苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向7-(羟基甲基)-4-(3-甲基苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(757mg，2.6mmol)的甲苯(12mL)悬浮液中加入三苯基膦(922mg，3.5mmol)和Zn(N3)2·2吡啶(按照Synthesis，1990，第130-132页制备)(406mg，1.3mmol)。搅拌10分钟后，逐滴加入偶氮二羧酸N，N-二异丙酯(692μL，3.5mmol)。搅拌3小时后，减压浓缩该溶液。通过柱色谱(乙酸乙酯/甲苯，15∶85)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.58(d，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.44-6.33(m，4H)，6.34(s，1H)，4.64(s，2H)，2.48(s，3H)。
步骤6：7-{[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-(3-甲基 苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向7-(叠氮甲基)-4-(3-甲基苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(100mg，0.34mmol)和3-乙基-1-戊炔-3-醇(46mg，0.41mmol)在THF(4mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(296μL，1.7mmol)和碘化铜(97mg，0.51mmol)。搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应物，过滤并用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(丙酮/CH2Cl2 20∶80)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.90(s，1H)，7.54(d，1H)，7.47(t，1H)，7.43-7.33(m，4H)，7.25(d，1H)，6.33(s，1H)，5.78(s，2H)，3.70(s，1H)，2.45(s，3H)，1.95-1.75(m，4H)，0.79(t，6H)。
实施例32
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-吡啶-3-基-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00601
步骤1：2-氧代-4-吡啶-3-基-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯
Figure G2008800112245D00602
向-30℃冷却下的市售7-羟基-4-(吡啶-3-基)香豆素(5g，20.9mmol)和三乙胺(3.8mL，27mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(triflicanhydride)(4.24mL，25mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液(添加过程中保持内部温度低于-30℃)。添加后，将混合物在-30℃下搅拌1小时，然后缓慢升温至0℃。将反应物倾入氯化铵饱和溶液中，用二氯甲烷萃取水层两次。合并的有机萃取物以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得的粗残余物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.90-8.80(m，2H)，8.11(d，1H)，7.75-7.65(m，3H)，7.47(d，1H)，6.61(s，1H)。
步骤2：2-氧代-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-羧酸甲酯
向在室温下搅拌的2-氧代-4-吡啶-3-基-2H-苯并吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(6.4g，17.24mmol)在DMSO(100mL)中的混合物中加入三乙胺(4.85mL，34.5mmol)。然后用一氧化碳吹扫两次反应物，并加入二氯化钯-(dppf)-二氯甲烷(2.82g，3.45mmol)。再次用一氧化碳吹扫该混合物，将该反应物在一氧化碳气氛下在65℃下搅拌过夜。冷却后，通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应。用乙酸乙酯萃取(3x)水层，用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(丙酮/CH2Cl2，10∶90)纯化所得的粗残余物。MS(+ESI)282.2(M+H)+。
步骤3：7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-吡啶-3-基- 苯并吡喃-2-酮
使用实施例31所述的步骤，从步骤3开始，从2-氧代-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-7-羧酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.78(s，2H)，8.04(d，1H)，7.90(s，1H)，7.64-7.36(m，1H)，7.48(d，1H)，7.35(s，1H)，7.27(d，1H)，6.47(s，1H)，5.80(s，2H)，3.80(s，1H)，1.95-1.75(m，4H)，0.77(t，6H)。
实施例33
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(5-甲基异噁 唑-3-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00611
步骤1：1-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯
向DMF(1L)中的间甲酚(19.4mL，188mmol)中分数批加入NaH(60％分散于油中，9.04g，0.226mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，一次加入氯甲基甲醚(11.5mL，151mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，在1NNaOH水溶液和Et2O之间分配。有机相用1N NaOH水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.18(t，1H)，6.86-6.77(m，3H)，5.18(s，2H)，3.43(s，3H)，2.29(s，3H)。
步骤2：[2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基](5-甲基异噁唑-3-基)甲酮
向叔丁基锂(1.7M，戊烷中，9.96mL，16.9mmol)的溶液中逐滴加入来自步骤1的1-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯(2.34g，15.4mmol)，保持内部温度低于8℃。将悬浮液在0℃下搅拌1小时，冷却至-20℃，加入THF(40mL)。将悬浮液升温至-8℃，冷却至-78℃，加入Weinreb酰胺(见下文)(2.75g，16.2mmol)。移除冷却浴，使反应混合物升温至0℃，在Et2O和H2O之间分配，用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(10-20％EtOAc己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.45(d，1H)，7.08(s，1H)，6.94(d，1H)，6.51(s，1H)，5.13(s，2H)，3.33(s，3H)，2.53(s，3H)，2.38(s，3H)。
采用实施例36的步骤1中所述的一般步骤制备Weinreb酰胺：
Figure G2008800112245D00621
步骤3：(2-羟基-4-甲基苯基)(5-甲基异噁唑-3-基)甲酮
向来自步骤2的[2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基](5-甲基异噁唑-3-基)甲酮(1.49g，5.70mmol)的异丙醇/THF(1∶1，50mL)溶液中一次加入浓HCl(1mL)。将反应混合物在60℃下搅拌1.2小时，并用Et2O从NaHCO3中萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MS(+APCI)：218(M+H)+。
步骤4：7-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将来自步骤3的(2-羟基-4-甲基苯基)(5-甲基异噁唑-3-基)甲酮(0.93g，4.28mmol)和(三苯基亚正膦基(phosphoranylidene))乙酸甲酯(1.86g，5.57mmol)的甲苯(30mL)溶液加热至90℃保持2小时，真空浓缩，用Et2O和热丙酮洗涤残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.18(d，1H)，7.27-7.19(m，2H)，6.77(s，1H)，6.67(s，1H)，2.60(s，3H)，2.52(s，3H)。
步骤5：7-(叠氮甲基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将来自步骤4的7-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(550mg，2.28mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(446mg，2.51mmol)和过氧化苯甲酰(28mg，0.114mmol)在CCl4(15mL)中的混合物加热至回流，保持7.5小时，热过滤并真空浓缩，得到粗制溴化物，其未经进一步纯化而使用。将含于EtOH(15mL)和DMF(10mL)中的该粗制溴化物和NaN3(180mg，2.77mmol)加热至回流5小时，冷却至室温，溶于Et2O，用H2O(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(20-30％EtOAc己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.37(d，1H)，7.49-7.42(m，2H)，6.80(s，1H)，6.77(s，1H)，4.68(s，2H)，2.59(s，3H)。
步骤6：4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[4-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-氧代-2H-苯并 吡喃-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯
按照一般的环加成步骤(实施例1，步骤8)获得标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.50(s，1H)，8.43(d，2H)，8.37(d，1H)，8.41(d，2H)，7.38-7.32(m，2H)，6.79(s，1H)，6.77(s，1H)，5.88(s，2H)，3.11-2.98(m，1H)，2.90-2.78(m，1H)，2.58(s，3H)，1.14(t，3H)。
步骤7：(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
按照一般的去保护步骤(实施例1，步骤9)获得标题化合物。MS(-ESI)：433(M-H)-。
实施例34
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(1，3-噻唑-2- 基)-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00631
步骤1：[2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基](1，3-噻唑-2-基)甲醇
向叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，5.0mL，8.5mmol)的冷却(0℃)溶液中逐滴加入1-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯(1.18g，7.73mmol)(参见实施例33，步骤1)，保持内部温度低于16℃。将悬浮液在0℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，加入THF(15mL)。加入1，3-噻唑-2-甲醛(0.962g，8.5mmol)溶液，移除冷却浴。使反应混合物升温至0℃，用EtOAc从NH4Cl中萃取两次，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(30-50％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.77(d，1H)，7.48(s，1H)，7.33(d，1H)，6.95(s，1H)，6.83(d，1H)，6.36(d，1H)，5.32(d，1H)，5.21(s，2H)，3.38(s，3H)，2.32(s，3H)。
步骤2：[2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基](1，3-噻唑-2-基)甲酮
Figure G2008800112245D00641
将来自步骤1的[2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基](1，3-噻唑-2-基)甲醇(3.6g，13.7mmol)和MnO2(8.28g，95.2mmol)在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜，过滤，用沸腾的EtOAc充分洗涤不溶性物质。合并滤液并真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.07-8.03(m，2H)，7.50(d，1H)，7.10(s，1H)，6.95(d，1H)，5.11(s，2H)，3.34(s，3H)，2.41(s，3H)。
步骤3：(2-羟基-4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)甲酮
按照针对MOM-醚去保护的一般步骤(实施例33，步骤3)制备。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：12.25(s，1H)，9.17(d，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，6.90-6.85(m，2H)，2.42(s，3H)。
步骤4：7-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
按照针对香豆素形成的一般步骤(实施例33，步骤4)制备。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.58(d，1H)，8.18(d，1H)，8.00(d，1H)，7.27-7.23(m，2H)，6.77(s，1H)，2.47(s，3H)。
步骤5：7-(叠氮甲基)-4-(1，3-噻唑-2-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
按照针对叠氮化物形成的一般步骤(实施例33，步骤5)制备。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：8.78(d，1H)，8.24(s，1H)，8.03(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，6.84(s，1H)，4.67(s，2H)。
步骤6：(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-4-(1，3-噻唑-2-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
按照针对环加成和去保护的一般步骤(实施例1，步骤8-9)制备标题化合物。粗制环加成产物未经纯化，但直接去保护。MS(-APCI)：435(M-H)-。
实施例35
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(3-甲氧基异 噁唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00651
步骤1：(3-甲氧基异噁唑-5-基)[2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基]甲酮
Figure G2008800112245D00652
按照针对MOM醚邻位-锂化和烷基化的一般步骤(实施例33，步骤1-2)制备，但使用其使用实施例36的步骤1所述的一般步骤进行制备。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.43(d，1H)，7.13(s，1H)，6.96(d，1H)，6.64(s，1H)，5.17(s，2H)，4.01(s，3H)，3.38(s，1H)，2.40(s，3H)。
步骤2：(2-羟基-4-甲基苯基)(3-甲氧基异噁唑-5-基)甲酮
Figure G2008800112245D00654
按照针对MOM-醚去保护的一般步骤(实施例33，步骤3)制备。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：11.68(s，1H)，8.12(d，1H)，6.94-6.90(m，3H)，4.05(s，3H)，2.43(s，3H)。
步骤3：4-(3-甲氧基异噁唑-5-基)-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
按照针对香豆素形成的一般步骤(实施例33，步骤4)制备。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.96(d，1H)，7.30-7.26(m，2H)，6.90(s，1H)，6.73(s，1H)，4.06(s，3H)，2.50(s，3H)。
步骤4：(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-4-(3-甲氧基异噁唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
按照针对叠氮化物形成、环加成和酯去保护的一般步骤(实施例33，步骤5-6)制备，不分离中间体。MS(-APCI)：449(M-H)-。
实施例36
(S)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-异噻唑-5-基-苯并 吡喃-2-酮
步骤1： N-甲氧基-N-甲基异噻唑-5-甲酰胺
Figure G2008800112245D00662
向5-异噻唑羧酸(5g，38.7mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(473mg，3.87mmol)、盐酸N，O-二甲基羟胺(4.53g，46.4mmol)、(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐(8.17g，42.6mmol)和三乙胺(13.63mL，97.0mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物依次用1N HCl、1N NaOH和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。所得的粗残余物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.59(s，1H)，7.97(s，1H)，3.94(s，3H)，3.38(s，3H)。
步骤2：(S)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-异 噻唑-5-基-苯并吡喃-2-酮
按照实施例33中的步骤，从1-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯和N-甲氧基-N-甲基异噻唑-5-甲酰胺起始制备标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.72(s，1H)，8.23(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，1H)，7.44(s，1H)，7.35(d，1H)，6.53(s，1H)，5.88(s，2H)，5.46(s，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.10-2.0(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例37
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基-1，3- 噁唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00671
步骤1： 4-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00672
向7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(按照美国专利5552437所述制备)(2.5g，8.1mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.88mL，8.5mmol)在1，4-二噁烷(25mL)中的溶液加入氯化锂(1.03g，24.3mmol)。然后用氮气吹扫两次反应烧瓶，并加入四(三苯基膦)钯(0)(468mg，0.405mmol)。然后将反应物在100℃下加热过夜。冷却后，减压浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释所得的粗残余物，用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(EtOAc/己烷，25∶75至40∶60)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.76(d，1H)，7.22(s，1H)，7.19(d，1H)，6.35(s，1H)，4.64(d，1H)，4.61(d，1H)，4.04(q，2H)，2.47(s，3H)，1.40(t，3H)。
步骤2：4-(溴乙酰基)-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮
向4-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(1.56g，6.77mmol)的THF-水(27.5mL，10/1混合物)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.33g，7.45mmol)。然后将反应物在室温下搅拌。搅拌3小时后，加入甲苯，并减压蒸发粗制混合物。通过柱色谱(EtOAc/己烷，30∶70)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.71(d，1H)，7.24(s，1H)，7.22(d，1H)，6.94(s，1H)，4.90(s，2H)，2.50(s，3H)。
步骤3：7-甲基-4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向4-(溴乙酰基)-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(750mg，2.67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中加入乙酰胺(158mg，2.67mmol)。然后将反应在100℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得的粗残余物预吸附在硅胶上，并通过柱色谱(EtOAc/己烷，30∶70至80∶20)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：8.52(s，1H)，8.21(d，1H)，7.23(s，1H)，7.21(d，1H)，6.52(s，1H)，2.57(s，3H)，2.49(s，3H)。
步骤4：7-(溴甲基)-4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
按照一般的溴化物制备步骤(实施例33，步骤5)制备标题化合物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：8.65(s，1H)，8.36(d，1H)，7.52-7.44(m，2H)，6.78(s，1H)，4.78(s，2H)，2.57(s，3H)。
步骤5：7-(叠氮甲基)-4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
按照一般的叠氮化物制备步骤(实施例33，步骤5)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.66(s，1H)，8.39(d，1H)，7.50-7.40(m，2H)，6.78(s，1H)，4.66(s，2H)，2.59(s，3H)。
步骤6：4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2-氧代-2H-苯 并吡喃-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯
使用1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1基4-硝基苯甲酸酯(参见实施例1，步骤2)通过一般的三唑形成步骤(实施例1，步骤8)制备标题化合物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：8.62(s，1H)，8.48(s，1H)，8.44(d，2H)，8.35-8.25(m，3H)，7.32-7.28(m，2H)，6.74(s，1H)，5.86(s，2H)，3.10-3.0(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.55(s，3H)，1.14(t，3H)。
步骤7：(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
按照一般的去保护步骤(实施例1，步骤9)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.64(s，1H)，8.40(d，1H)，8.22(s，1H)，7.39(s，1H)，7.34(d，1H)，6.67(s，1H)，5.87(s，2H)，5.47(s，1H)，2.57(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，2.10-2.0(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例38
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
步骤1： 7-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2H-苯并吡喃-2-酮
Figure G2008800112245D00691
向7-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(按照美国专利5552437所述制备)(5g，13.4mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(4.75mL，14.1mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入氯化锂(1.7g，40.2mmol)。然后用氮气吹扫两次反应烧瓶，加入四(三苯基膦)钯(0)(774mg，0.7mmol)。然后将反应物在80℃下加热4小时。冷却后，减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释所得的粗残余物，用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(己烷/CH2Cl2/丙酮，25∶75∶0至0∶95∶5)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.83(d，1H)，7.60(s，1H)，7.52(d，1H)，6.46(s，1H)，4.67(s，2H)，4.05(q，2H)，1.38(t，3H)。
步骤2：7-溴-4-(溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向7-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(2.71g，9.35mmol)的THF-水(40mL，10/1混合物)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.83g，10.3mmol)。然后将反应物在室温下搅拌。搅拌5小时后，加入甲苯，并减压蒸发粗制混合物。通过柱色谱(EtOAc/己烷，25∶75)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d67.80(d，1H)，7.72-7.62(m，1H)，7.60(d，1H)，7.13(s，1H)，4.92(s，2H)。
步骤3：7-溴-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向7-溴-4-(溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮(1.45g，4.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12.5nmL)溶液中加入硫代乙酰胺(346mg，4.6mmol)。然后将反应物在100℃下搅拌过夜。冷却后，用CH2Cl2/己烷的4∶1混合物溶解反应混合物。所得的混合物用水洗涤(3x)，减压浓缩有机层。在己烷/EtOAC的4∶1混合物中漱洗所得的固体。过滤收集所得的固体，并直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：8.32(d，1H)，8.14(s，1H)，7.66(s，1H)，7.54(d，1H)，6.736.736.73(s，1H)，2.74(s，3H)。
步骤4：7-甲基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-羧酸盐
向7-溴-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(1.3g，4.04mmol)的DMSO-MeOH(45mL，2∶1混合物)溶液中加入三乙胺(1.14mL，8.08mmol)。用一氧化碳吹扫反应烧瓶两次，加入二氯化钯(II)(dppf)-CH2Cl2(660mg，0.81mmol)。然后将混合物在65℃下于一氧化碳气氛中加热过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(丙酮/CH2Cl2，5∶95)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.45(d，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，1H)，7.91(s，1H)，6.6.6.81(s，1H)，3.97(s，3H)，2.84(s，3H)。
步骤5：4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-羧酸
向7-甲基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-羧酸酯(840mg，2.79mmol)的THF(40mL)溶液中加入氢氧化锂溶液(14mL，14.0mmol)。然后将溶液在65℃下加热1.5小时。冷却后，减压去除THF，加入2N HCl(8.6mL，17.2mmol)。搅拌1小时后，通过过滤收集所形成的固体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DSMO-d6)：13.6(bs，1H)，8.40(d，1H)，8.32(s，1H)，7.91(d，1H)，7.89(s，1H)，6.86(s，1H)，2.82(s，3H)。
步骤6：7-(羟基甲基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-羧酸(250mg，0.87mmol)的THF(10mL)溶液中加入三乙胺(0.31mL，2.18mmol)。搅拌混合物直至其成为澄清溶液。然后将反应物冷却至0℃，并逐滴加入氯甲酸异丁酯(230μL，1.74mmol)。在0℃下搅拌1小时后，缓慢加入硼氢化钠(132mg，3.48mmol)的水(3.5mL)溶液，将混合物搅拌另外1小时。用饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取产物。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得的粗残余物直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：8.26(d，1H)，8.07(s，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H)，6.64(s，1H)，4.80(d，2H)，4.56(t，1H)，2.85(s，3H)。
步骤7：7-(叠氮甲基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
向7-(羟基甲基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(155mg，0.57mmol)的甲苯(5mL)悬浮液中加入三苯基膦(297mg，1.13mmol)和Zn(N3)2·2吡啶(按照Synthesis，1990，第130-132页所述制备)(131mg，0.43mmol)。搅拌10分钟后，逐滴加入偶氮羧酸N，N-二异丙酯(220μL，1.13mmol)。然后将反应物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，通过柱色谱(丙酮/CH2Cl2，5∶95)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：8.34(d，1H)，8.11(s，1H)，7.48(s，1H)，7.40(d，1H)，6.70(s，1H)，4.65(s，2H)，2.82(s，3H)。
步骤8：4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-苯 并吡喃-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯
使用1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1基4-硝基苯甲酸酯(参见实施例1，步骤2)按照一般的三唑形成步骤(实施例1，步骤8)制备标题化合物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：8.5(s，1H)，8.44(d，2H)，8.35-8.25(m，3H)，8.11(s，1H)，7.35-7.25(m，2H)，6.71(s，1H)，5.87(s，2H)，3.10-3.0(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.85(s，3H)，1.14(t，3H)。
步骤9：(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
按照一般的去保护步骤(实施例1，步骤9)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.34(d，1H)，8.22(d，1H)，8.11(s，1H)，7.40(s，1H)，7.32(d，1H)，6.71(s，1H)，5.87(s，2H)，5.49(s，1H)，2.85(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，2.10-2.0(m，1H)，0.90-0.80(t，3H)。
喹啉方法A：
按照美国专利5552437和5576338中所述的步骤制备2，4，7-三取代喹啉9。例如，在US 5552437中，参见第14、15和26栏的方案7以及第72栏的7-溴甲基-2-氰基-4-(4-氟苯基)喹啉的制备。在自由基引发剂(例如，过氧化苯甲酰、AIBN和光)的存在下，通过NBS并在惰性溶剂(例如CCl4)中加热将7-甲基基团转化为一溴化物或二溴化物中间体。用叠氮化物盐在溶剂(例如乙醇)中于升高的温度下处理一溴化物，以得到叠氮化物。还可以用过量的NMO在升高的温度下于溶剂(例如二噁烷)中处理一溴化物，以得到所需的醛。或者，可使二溴化物在二噁烷水溶液中与AgNO3在回流下反应，得到醛。该醛可在THF和甲醇中被硼氢化钠等还原，得到伯醇。可以用三苯基膦、活化剂(例如偶氮二甲酸二异丙酯)以及叠氮化物源(例如Zn(N3)2·2吡啶)将该醇转化为叠氮化物。然后在碘化铜和碱(例如二异丙基乙胺)的存在下用炔烃处理该叠氮化物，以提供三唑。如果该醇被保护为酯，它可在诸如THF等溶剂中用碱(例如氢氧化锂)裂解，以提供叔醇。可用强酸(如HCl)将腈水解为羧酸，其可根据需要进一步衍生。
喹啉方案A：
Figure G2008800112245D00721
喹啉方法B：
通过与氧化剂(例如mCPBA)在有机溶剂中处理，然后将中间体N-氧化物与酰化试剂(例如，二烷基氯化氨基甲酸)和氰化试剂(例如三甲基氰化甲硅烷基)反应，将7-甲基喹啉转化为2-氰基-7-甲基喹啉。用mCPBA氧化为N-氧化物，然后以酰化试剂(例如，三氯氧化磷)在升高的温度下处理，可提供三取代的氯代喹啉。溴化可通过以NBS和过氧化苯甲酰等溴化物源处理后实现。然后该溴化物可与亲核试剂(例如叠氮化钠)在有机溶剂(例如乙醇)中进行置换。在碘化铜和碱(例如二异丙基乙胺)存在下用炔处理该叠氮化物，以提供三唑。用金属化试剂(例如三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡)和催化剂(例如Pd(PPh3)4)在Stille偶联条件下对后者进行偶联引入乙氧基乙烯基取代。溴化可通过用NBS等溴化物源处理后实现。然后用亲核试剂(例如乙酰胺)在极性溶剂如DMF中在升高的温度下处理将溴酮转化为杂环。
该酯可用碱(例如氢氧化锂)在溶剂如THF中水解为叔醇。
喹啉方案B：
Figure G2008800112245D00731
喹啉方法C：
从喹啉方法B中衍生的4-氯喹啉衍生物可用各种硼酸等在标准水性铃木(Suzuku)条件下处理，然后水解得到所需的叔醇。或者，4-氯喹啉衍生物可首先用碱(例如氢氧化锂)在溶剂如THF中处理得到叔醇，然后用各种硼酸等在标准水性铃木条件下处理叔醇，得到所需的产物。
喹啉方案C：
Figure G2008800112245D00741
喹啉方法D：
可用碳酸钠和过氧化氢水解来自喹啉方法A-C的2-氰基喹啉衍生物，得到所需的酰胺。
喹啉方案D：
Figure G2008800112245D00742
喹啉方法E：
可通过氧化二取代的喹啉，然后用POCl3处理制备三取代的氯代喹啉。先前方法中所述的标准转化(即，NBS溴化，叠氮化物和三唑形成，然后酯水解)提供叔醇。然后用各种亲核试剂在溶剂(如THF、DMF和NMP)中置换该氯化物，所述亲核试剂包括(但不限于)醇、胺、硫醇、硼酸盐试剂、锡试剂和Grignard试剂。
喹啉方案E：
Figure G2008800112245D00751
喹啉方法F：
如喹啉方法D中所述合成甲基酮。在低温下加入氢化物、Grignard试剂等，得到醇。用烷化试剂(如MeI)在碱(例如NaH)的存在下使醇烷基化得到醚。或者，可以在吡啶或其它有机溶剂中用胺(例如羟胺)和碱处理甲基酮得到羟基亚胺(hydroximine)衍生物。
喹啉方案F：
喹啉方法G：
按照美国专利5552437和5576338中针对相应的甲基衍生物的步骤制备氯代喹啉衍生物。用烯丙基三丁基锡在钯催化剂和加热下，于惰性溶剂(例如甲苯或二噁烷)中将7-氯基团转化为烯丙基中间体。用臭氧和还原剂(例如甲硫醚)处理该烯烃，得到醛。在THF和甲醇中用硼氢化钠等还原该醛，得到伯醇。用三苯基膦、活化剂(例如偶氮二甲酸二异丙酯)以及叠氮化物源(例如Zn(N3)2·2吡啶)将该醇转化为叠氮化物。然后在碘化铜和碱(例如二异丙基乙胺)的存在下用炔烃处理该叠氮化物，得到三唑。如果该醇被保护为酯，可在诸如THF等溶剂中用碱(例如氢氧化锂)将其裂解，得到叔醇。
喹啉方案G：
Figure G2008800112245D00761
实施例39
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-腈
Figure G2008800112245D00762
步骤1：7-氯-4-苯基喹啉
对4，7-二氯喹啉(12.5g，63.1mmol)、苯基硼酸(9.63g，79mmol)和氟化铯(24g，158mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(300mL)中的混合物进行脱气，并用氮气吹扫三次，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(3.64g，3.15mmol)。然后将所得的混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，在硅藻土上过滤该反应物，并用二氯甲烷洗涤。减压蒸发后，通过柱色谱色谱(用95∶5的己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ9.0(d，1H)，8.15(d，1H)，7.95(d，1H)，7.65-7.55(m，6H)，7.5(d，1H)。
步骤2：7-甲基-4-苯基喹啉
向7-氯-4-苯基喹啉(10.0g，41.7mmol)和Ni(dPPP)2Cl2(2.26g，4.17mmol)在醚(200mL)中的溶液中逐滴加入3.0M MeMgBr(24.3mL，73mmol)，并在回流下加热3小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应混合物，并用醚萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用无水MgSO4干燥。减压去除溶剂，所得的粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.9(d，1H)，7.93(bs，1H)，7.82(d，1H)，7.52-7.62(m，5H)，7.43(dd，1H)，7.35(d，1H)，2.60(S，3H)。
步骤3：7-甲基-4-苯基喹啉-2-腈
将7-甲基-4-苯基喹啉(10.0g，41.7mmol)和间-CPBA(13.5g，54.8mmol)在氯仿(230mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭该反应，并用二氯甲烷萃取两次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并用无水MgSO4干燥。减压去除溶剂，并将所得的粗产物溶解于氯仿(220mL)中。向该溶液中加入N，N-二甲基氨甲酰氯(8.44mL，91.4mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(11.5mL，91.4mmol)，并在室温下搅拌2天。加入饱和NaHCO3水溶液并搅拌30分钟。去除有机层，用二氯甲烷萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥。减压去除溶剂，所得的粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.01(s，1H)，7.92(d，1H)，7.80(s，1H)，7.60-7.67(m，6H)，2.63(s，3H)。
步骤4：7-(溴甲基)-4-苯基喹啉-2-腈
将7-甲基-4-苯基喹啉-2-腈(11.2g，41.7mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(12.2g，68.6mmol)和AIBN(2，2′-偶氮二异丁腈)(200mg)在四氯化碳(200mL)中的溶液在回流下加热过夜。将反应物冷却至环境温度，过滤固体残余物。减压浓缩该滤液。通过快速柱色谱(用含于己烷的5％乙酸乙酯洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.30(s，1H)，8.06(d，1H)，7.90(s，1H)，7.87(d，1H)，7.6-7.7(m，5H)，4.95(s，2H)。
步骤5：7-(二溴甲基)-4-苯基喹啉-2-腈
将7-甲基-4-苯基喹啉-2-腈(2.0g，7.6mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.7g，15.2mmol)和AIBN(50mg)在CCl4(40mL)中的溶液在回流下搅拌过夜。冷却后，过滤该混合物，并用CCl4冲洗收集的固体。减压浓缩滤液，将所得的粗制残余物悬浮于己烷和Et2O的10∶1混合物中过夜，得到标题化合物。
步骤6：7-甲酰基-4-苯基喹啉-2-腈
向7-(二溴甲基)-4-苯基喹啉-2-腈(2.02g，4.81mmol)的1，4-二噁烷(75mL)溶液中加入硝酸银(3.27g，19.24mmol)的水(30mL)溶液，将反应混合物在回流下搅拌1小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物，并过滤。用EtOAc洗涤该固体，合并有机相。滤液用水洗涤两次，并将合并的水层用EtOAc反萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用10∶40∶50的丙酮-CH2Cl2-甲苯洗脱)纯化所得的粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ10.39(s，1H)，8.80(s，1H)，8.21(s，2H)，8.07(s，1H)，7.66(m，5H)。
步骤7：7-(羟基甲基)-4-苯基喹啉-2-腈
在0℃下，向7-甲酰基-4-苯基喹啉-2-腈(516mg，2.0mmol)在THF(6mL)和MeOH(2mL)中的溶液加入硼氢化钠(91mg，2.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，用NH4Cl饱和水溶液猝灭，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。化合物直接用于下一步骤。MS(+ESI)：262(M+H)+。
步骤8：7-(叠氮甲基)-4-苯基喹啉-2-腈
向7-甲酰基-4-苯基喹啉-2-腈(520mg，2.0mmol)的甲苯(12mL)溶液中加入三苯基膦(1.05g，4.0mmol)、Zn(N3)2·2吡啶(461mg，1.5mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(787μL，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，浓缩，并在硅胶上纯化(用3∶7的EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：286(M+H)+。
步骤9：4-硝基苯甲酸(S)-1-{1-[(2-氰基-4-苯基喹啉-7-基)甲 基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-1-(三氟甲基)丙酯
向7-(叠氮甲基)-4-苯基喹啉-2-腈(120mg，0.42mmol)和1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(139mg，0.46mmol，实施例1步骤2中所述的洗脱较慢的对映异构体)在THF(5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.37mL，2.1mmol)，随后加入碘化铜(120mg，0.63mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，并用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用4∶6的EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：587(M+H)+。
步骤10：(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-4-苯基喹啉-2-腈
向4-硝基苯甲酸(S)-1-{1-[(2-氰基-4-苯基喹啉-7-基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-1-(三氟甲基)丙酯(200mg，0.34mmol)的THF(6mL)溶液中加入氢氧化锂(1M，1.7mL，1.7mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用1∶9的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：438(M+H)+。
实施例39A：
实施例39的一般步骤用于制备7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-腈，除了用外消旋1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯代替对映体纯形式。
使用实施例39中所述的一般步骤，采用合适的氟-苯基硼酸和实施例1步骤2中描述的1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯的洗脱较慢的对映异构体制备实施例40-41。
实施例40
(S)-4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氯甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基) 喹啉-2-腈
Figure G2008800112245D00791
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.30(s，1H)，8.18(d，1H)，8.09(d，1H)，7.98(s，1H)，7.80(d，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.52-7.35(m，3H)，6.04(s，2H)，5.51(s，1H)，2.41-2.30(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，0.85(t，3H)。
实施例41
(S)-4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基) 喹啉-2-腈；MS(+ESI)：456(M+H)+。
Figure G2008800112245D00792
分别使用用于制备实施例40和41的一般步骤制备实施例40A和41A，除了用外消旋1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯代替对映体纯形式。
实施例42
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2- 羧酸
Figure G2008800112245D00801
将(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-腈(44mg，0.10mmol)的HCl(12M，1mL)溶液在110℃下搅拌过夜。浓缩该溶液，加入水，并通过加入氢氧化铵将pH调节为3。用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(+ESI)：457(M+H)+。
实施例43
7-{[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-苯基喹啉-2-腈
将7-(叠氮甲基)-4-苯基喹啉-2-腈(100mg，0.35mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-醇(47mg，0.42mmol)、碘化铜(100mg，0.52mmol)和二异丙基乙胺(305μL，1.75mmol)在THF(4mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用2∶8的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：398(M+H)+。
使用实施例39步骤1-8和实施例43中的一般步骤，使用适当的炔和氟-苯基硼酸制备实施例44-49。
实施例44
7-{[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-(4-氟苯基)喹啉-2- 腈；MS(+ESI)：416(M+H)+。
Figure G2008800112245D00811
实施例45
7-{[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-(3-氟-苯基)喹啉-2- 腈；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.13(s，1H)，8.07(d’1H)，7.95(d，2H)，7.76-7.64(m，2H)，7.51-7.35(m，3H)，5.97(s，2H)，3.80(s，1H)，1.98-1.75(m，4H)，0.79(t，6H)。
Figure G2008800112245D00812
实施例46
7-({4-[二环丙基(羟基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2- 腈；MS(+ESI)：439(M+H)+。
实施例47
7-({4-[二环丙基(羟基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(3-氟苯基)喹啉-2-腈
Figure G2008800112245D00814
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.16(s，1H)，8.06(d，1H)，8.00(s，1H)，7.97(s，1H)，7.78(d，1H)，7.72-7.62(m，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.41(t，1H)，5.95(s，2H)，3.72(s，1H)，1.45-1.35(m，2H)，0.55-0.42(m，4H)，0.42-0.32(m，2H)0.32-0.22(m，2H)。
实施例48
7-({4-[二环丙基(羟基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-腈；MS(+ESI)：422(M+H)+。
Figure G2008800112245D00821
实施例49
7-{[4-(1-羟基环戊基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-苯基喹啉-2-腈；MS(+ESI)：396(M+H)+。
Figure G2008800112245D00822
实施例50
7-{[4-(1-甲氧基环戊基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-苯基喹啉-2-腈
Figure G2008800112245D00823
从7-{[4-(1-羟基环戊基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-苯基喹啉-2-腈，通过用氢化钠和甲基碘处理制备甲基醚乙炔(methylether acetylene)。
MS(+ESI)：410(M+H)+。
实施例51
4-氯-7-({4-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2- 腈
Figure G2008800112245D00831
步骤1：7-甲基喹啉1-氧化物
向7-甲基喹啉(20.0g，140mmol)的二氯甲烷(700mL)溶液中加入3-氯代过氧苯甲酸(50％，62.6g，182mmol)，并在室温下搅拌2小时。加入固体氢氧化钙(13.4g，182mmol)，在15分钟后使混合物过滤通过硅藻土，用二氯甲烷冲洗，将液体蒸发至干，得到标题化合物。该化合物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.45(m，2H)，7.93(d，1H)，7.80(d，1H)，7.55(d，1H)，7.35(m，1H)，2.60(s，3H)。
步骤2：7-甲基喹啉-2-腈
向7-甲基喹啉-1-氧化物(18.3g，115mmol)的1，2-二氯乙烷(750mL)溶液中先后加入三甲基甲硅烷基氰化物(30.8mL，230mmol)和二甲基氨甲酰氯(21.2mL，230mmol)，在室温下搅拌过夜。缓慢用饱和碳酸氢钠溶液猝灭该溶液，用水稀释，并用二氯甲烷萃取两次。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，并浓缩，得到粗制化合物。在硅胶上对残余物进行快速色谱(用含于二氯甲烷的3％丙酮洗脱)残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.56(d，1H)，8.03(d，1H)，7.95(s，1H)，7.88(d，1H)，7.67(d，1H)，2.62(s，3H)。
步骤3：7-甲基喹啉-2-腈1-氧化物
向7-甲基喹啉-2-腈(14.2g，84mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入3-氯代过氧苯甲酸(50％，36.4g，106mmol)，并在室温下搅拌过夜。加入固体氢氧化钙(7.8g，106mmol)，在15分钟后使混合物过滤通过硅藻土，用二氯甲烷冲洗，将液体蒸发至干，得到粗制化合物。通过快速色谱色谱在硅胶上纯化(以含于二氯甲烷的5％丙酮洗脱)该化合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.40(s，1H)，8.05(d，1H)，7.97(d，1H)，7.75(m，2H)，2.65(s，3H)。
步骤4：4-氯-7-甲基喹啉-2-腈
将7-甲基喹啉-2-腈1-氧化物(11.5g，63mmol)和三氯氧化磷(47mL，500mmol)的混合物在100℃下加热10分钟，然后在200℃下加热20分钟。将反应混合物倾入碎冰中，并过滤沉淀物。然后通过快速色谱在硅胶上纯化(洗脱溶剂：含于二氯甲烷的3％丙酮)该粗制物质，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.25(d，1H)，8.10(s，1H)，8.00(d，1H)，7.82(dd，1H)，2.65(s，3H)。
步骤5：7-(溴甲基)-4-氯喹啉-2-腈
向4-氯-7-甲基喹啉-2-腈(6.66g，33mmol)的CCl4(160mL)溶液中加入NBS(6.46g，36.3mmol)和过氧化苯甲酰(800mg，3.3mmol)。将混合物在回流下加热过夜，冷却至室温并蒸发至干。通过快速色谱色谱在硅胶上纯化(洗脱溶剂：二氯甲烷/己烷，9/1)该反应混合物，得到标题化合物(8.46g)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：
Figure G2008800112245D00841
8.37(d，1H)，8.30(s，1H)，8.20(s，1H)，8.05(d，1H)，4.95(s，2H)。
步骤6：7-(叠氮甲基)-4-氯喹啉-2-腈
将7-(溴甲基)-4-氯喹啉-2-腈(8.46g，30mmol)、叠氮化钠(2.15g，33mmol)在EtOH(300mL)中的混合物在回流下加热1小时。然后将该混合物冷却至室温，并蒸发至干。通过快速色谱色谱(洗脱溶剂：100％CH2Cl2至含于CH2Cl2的5％丙酮)纯化该粗制物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.40(d，1H)，8.20(m，2H)，7.97(d，1H)，4.85(s，2H)。
步骤7：4-硝基苯甲酸(S)-1-{1-[(4-氯-2-氰基喹啉-7-基)甲基]-1H-1，2，3-三 唑-4-基}-1-(三氟甲基)丙酯
向7-(叠氮甲基)-4-氯喹啉-2-腈(560mg，2.3mmol)和1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(S-异构体，728mg，2.42mmol)在THF(18mL)中的溶液中先后加入二异丙基乙胺(2.0mL，11.5mmol)和碘化铜(655mg，3.45mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。减压去除溶剂，通过快速色谱色谱(洗脱溶剂：含于CH2Cl2的5％丙酮)纯化所得的粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.55(s，1H)，8.45(d，2H)，8.37(d，1H)，8.30(d，2H)，8.22(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(d，1H)，6.05(s，2H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)，1.15(t，3H)。
步骤8：(S)-4-氯-7-({4-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1- 基}甲基)喹啉-2-腈
通过使用实施例52步骤4中所述的一般步骤用LiOH水溶液水解，从步骤7中的酯获得标题化合物。MS(+ESI)：396(M+H)+。
实施例52
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基-1，3- 噁唑-4-基)喹啉-2-腈
Figure G2008800112245D00851
步骤1： 4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[2-氰基-4-(1-乙氧基乙烯基)喹啉-7-基] 甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯
Figure G2008800112245D00852
向4-硝基苯甲酸(S)-1-{1-[(4-氯-2-氰基喹啉-7-基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-1-(三氟甲基)丙酯(900mg，1.65mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.6ml，1.73mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入氯化锂(210mg，4.96mmol)和Pd(PPh3)4(95mg，0.083mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。之后用乙酸乙酯稀释该溶液，用饱和氯化铵溶液、盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在硅胶上纯化(洗脱溶剂：含于CH2Cl2的3％丙酮)该粗制物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.52(s，1H)，8.42(d，2H)，8.39(d，1H)，8.30(d，2H)，8.05(d，1H)，7.95(s，1H)，7.75(dd，1H)，6.02(s，2H)，4.75(dd，2H)，4.12(q，2H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)，1.40(t，3H)，1.15(t，3H)。
步骤2： 4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[4-(溴乙酰基)-2-氰基喹啉-7-基]甲 基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯
Figure G2008800112245D00861
向4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[2-氰基-4-(1-乙氧基乙烯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯(593mg，1.05mmol)在THF(4ml)和水(0.25ml)中的溶液中加入NBS(205mg，1.16mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将溶液蒸发至干，并通过快速色谱(洗脱溶剂：含于二氯甲烷的3％丙酮)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.40(d，2H)，8.37(d，1H)，8.30(d，2H)，8.07(s，1H)，7.85(d，1H)，6.05(s，2H)，5.05(s，2H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)，1.15(t，3H)。
步骤3： 4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[2-氰基-4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)喹啉-7- 基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯
将4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[4-(溴乙酰基)-2-氰基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯(0.16g，0.25mmol)和乙酰胺(16mg，0.28mmol)在DMF(0.25mL)中的溶液在室温下搅拌4小时，然后在100℃下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并经MgSO4干燥。在硅胶上纯化(洗脱溶剂：含于二氯甲烷的2％至5％丙酮)该粗制化合物，得到所需的标题产物。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.9(d，1H)，8.72(s，1H)，8.53(s，1H)，8.42(d，2H)，8.30(d，2H)，8.25(s，1H)，8.05(s，1H)，7.77(d，1H)，6.05(s，2H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)，2.6(s，3H)，1.15(t，3H)；以及还原的化合物4-硝基苯甲酸1-{1-[(4-乙酰基-2-氰基喹啉-7-基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-1-(三氟甲基)丙酯。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.55(m，2H)，8.45(m，3H)，8.3(d，2H)，8.07(s，1H)，7.82(d，1H)，6.05(s，2H)，3.05(m，1H)，2.85(s，3H)，282(m，1H)，1.12(t，3H)。
步骤4： (S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)喹啉-2-腈
向4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[2-氰基-4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯(36mg，0.06mmol)的THF(1.4mL)溶液中加入氢氧化锂(2M，150μL，0.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物随后用乙酸乙酯稀释，用氯化铵溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。通过快速色谱(10％丙酮-90％二氯甲烷)纯化粗残余物，得到所需的产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.9(d，1H)，8.73(s，1H)，8.24(d，2H)，8.11(s，1H)，7.80(d，1H)，6.02(s，2H)，5.49(s，1H)，2.6(s，3H)，2.35(m，1H)，2.05(m，1H)，0.86(t，3H)。
实施例53
7-({4-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基 -1，3-噻唑-4-基)喹啉-2-腈
步骤1：4-硝基苯甲酸(1S)-1-(1-{[2-氰基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)喹啉 -7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯
将4-硝基苯甲酸1-(1-{[4-(溴乙酰基)-2-氰基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯(参见实施例52，步骤2)(65mg，0.1mmol)和硫代乙酰胺(9mg，0.11mmol)在DMF(1mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并经MgSO4干燥。在硅胶上纯化(洗脱溶剂：含于二氯甲烷的3％丙酮)该粗制化合物，得到所需的产物。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.85(d，1H)，8.52(s，1H)，8.42(d，2H)，8.30(d，2H)，8.17(d，2H)，8.05(s，1H)，7.75(d，1H)，6.05(s，2H)，3.05(m，1H)，2.85(s，3H)，2.85(m，1H)，1.15(t，3H)。
步骤2： 7-({4-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)喹啉-2-腈
按照实施例52中步骤4中描述的步骤，水解4-硝基苯甲酸1-(1-{[2-氰基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯(46mg，0.076mmol)，在快速色谱纯化(含于二氯甲烷的10％丙酮)后获得所需的化合物。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.85(d，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，2H)，8.12(s，1H)，7.75(d，1H)，6.05(s，2H)，2.85(s，3H)，2.35(m，1H)，2.05(m，1H)，0.85(t，3H)；MS(+ESI)：459(M+H)+。
实施例54
(S)-4-乙酰基-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉 -2-腈
Figure G2008800112245D00881
向4-硝基苯甲酸(S)-1-{1-[(4-乙酰基-2-氰基喹啉-7-基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-1-(三氟甲基)丙酯(如实施例52步骤4中所述获得)(47mg，0.085mmol)的THF(2mL)溶液中加入氢氧化锂(2M，210μL，0.42mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物随后用乙酸乙酯稀释，用氯化铵饱和溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。通过快速色谱(10％丙酮-90％二氯甲烷)纯化粗残余物，得到所需的产物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.55(d，1H)，8.40(s，1H)，8.24(s，1H)，8.11(s，1H)，8.85(d，1H)，6.02(s，2H)，2.85(s，3H)，2.35(m，1H)，2.05(m，1H)，0.86(t，3H)。
实施例55
7-({4-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(1，3-噻唑 -4-基)喹啉-2-腈
Figure G2008800112245D00882
步骤1：4-硝基苯甲酸(1S)-1-(1-{[2-氰基-4-(1，3-噻唑-4-基)喹啉-7-基]甲 基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯
在0℃下，向P4S10(34mg，0.08mmol)的二噁烷(1mL)溶液中加入甲酰胺(57mg，1.26mmol)。将该反应混合物升温至室温，保持1小时。然后加入4-硝基苯甲酸1-(1-{[4-(溴乙酰基)-2-氰基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯(参见实施例52，步骤2)(160mg，0.25mmol)的二噁烷(1mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并经MgSO4干燥。在硅胶上纯化(洗脱溶剂：含于二氯甲烷的5％丙酮)该粗制化合物，得到所需的产物。1H NMR(丙酮-d6)：δ9.35(s，1H)，8.80(d，1H)，8.55(s，1H)，8.40(m，3H)，8.30(d，2H)，8.22(s，1H)，8.05(s，1H)，7.75(d，1H)，6.05(s，2H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)，1.15(t，3H)。
步骤2：7-({4-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)-4-(1，3-噻唑-4-基)喹啉-2-腈
按照实施例52步骤4中描述的一般步骤，水解4-硝基苯甲酸1-(1-{[2-氰基-4-(1，3-噻唑-4-基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯(46mg，0.08mmol)，在快速色谱纯化(含于二氯甲烷的10％丙酮)后获得所需的化合物。1H NMR(丙酮-d6)：δ9.37(s，1H)，8.80(d，1H)，8.45(s，1H)，8.25(d，2H)，8.15(s，1H)，7.80(d，1H)，6.05(s，2H)，5.50(s，1H)，2.35(m，1H)，2.05(m，1H)，0.85(t，3H)；MS(+APCI)：445(M+H)+。
实施例56
(S)-4-(3，4-二氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)喹啉-2-腈
Figure G2008800112245D00891
向4-氯-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈(100mg，0.25mmol)的DME(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(14mg，0.013mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(59mg，0.38mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.38mL，0.75mmol)。100℃下2小时后，用水猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用4∶6的EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：474(M+H)+。
实施例57
(S)-4-(3，5-二氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)喹啉-2-腈
向4-硝基苯甲酸(S)-1-{1-[(4-氯-2-氰基喹啉-7-基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-1-(三氟甲基)丙酯(150mg，0.28mmol)的DME(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(16mg，0.014mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(80mg，0.42mmol)和2MNa2CO3水溶液(0.42mL，0.84mmol)。100℃下1.5小时后，用水猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。向该粗制产物中加入THF(4mL)和LiOH(1M，1.4mL，1.4mmol)。室温下2小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用3∶7的EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：506(M+H+。
使用实施例57中所述的一般步骤，采用合适的苯基-或杂芳基-硼酸制备实施例58-67。
实施例58
(S)-4-(3，5-二氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)喹啉-2-腈；MS(+ESI)：474(M+H)+。
Figure G2008800112245D00902
实施例59
(S)-4-(4-氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基) 喹啉-2-腈；MS(+ESI)：472(M+H)+。
Figure G2008800112245D00911
实施例60
(S)-4-(3-氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基) 喹啉-2-腈；MS(+ESI)：472(M+H)+。
Figure G2008800112245D00912
实施例61
(S)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基} 甲基)喹啉-2-腈；MS(+ESI)：470(M+H)+。
实施例62
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-吡啶-3-基喹 啉-2-腈；MS(+ESI)：437(M+H)+。
Figure G2008800112245D00914
实施例63
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-嘧啶-5-基喹 啉-2-腈；MS(+ESI)：440(M+H)+。
Figure G2008800112245D00921
实施例64
(S)-4-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑 -1-基}甲基)喹啉-2-腈；MS(+ESI)：440(M+H)+。
Figure G2008800112245D00922
实施例65
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(4-甲基苯基) 喹啉-2-腈；MS(+ESI)：452(M+H)+。
Figure G2008800112245D00923
实施例66
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(3-甲基苯基) 喹啉-2-腈；MS(+ESI)：452(M+H)+。
Figure G2008800112245D00924
实施例67
(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-[3-(甲基磺 酰基)苯基]喹啉-2-腈；MS(+ESI)：516(M+H)+。
Figure G2008800112245D00931
实施例68
(S)-4-(3，5-二氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)喹啉-2-甲酰胺
Figure G2008800112245D00932
向(S)-4-(3，5-二氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈(30mg，0.059mmol)在丙酮(1.5mL)和水(1mL)中的溶液中加入过碳酸钠(28mg，0.18mmol)。50℃下1.5小时后，用水稀释反应物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用2∶8的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：524(M+H)+。
使用实施例68中所述的一般步骤制备实施例69-80。
  实施例 A 名称   MS(+ESI)(M+H)+
69 Ph   (S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-甲酰胺 456
70 3-F-Ph   (S)-4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺 ＊
71 4-F-Ph   (S)-4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺 474
72   3，4-二F-Ph   (S)-4-(3，4-二氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)-丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺 492
73   3，5-二F-Ph   (S)-4-(3，5-二氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)-丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺 492
74 4-Cl-Ph   (S)-4-(4-氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺 490
75 3-Cl-Ph   (S)-4-(3-氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺 490
76   3-CH3-4-F-Ph   (S)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺 488
77 4-CH3-Ph   (S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(4-甲基苯基)喹啉-2-甲酰胺 470
78 3-CH3-Ph   (S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(3-甲基苯基)喹啉-2-甲酰胺 470
79 3-CH3SO2-Ph   (S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-[3-(甲基磺酰基)苯基]喹啉-2-甲酰胺 533
80 Cl   (S)-4-氯-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺 414
＊1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.25-8.15(m，4H)，8.03(d，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.48-7.32(m，3H)，7.00(s，1H)，6.00(s，2H)，5.48(s，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，0.84(t，3H)。
实施例81
(S)-2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟 丁-2-醇
Figure G2008800112245D00941
步骤1： 2-氯-4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉
将4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉(3.09g，12.2mmol)的三氯氧化磷(8mL，85.8mmol)溶液在90℃下搅拌30分钟。将混合物缓慢倾入NaHCO3的饱和水溶液中，并用EtOAC萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用1∶70∶29的丙酮/二氯甲烷/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：271(M+H)+。
步骤2： 7-(溴甲基)-2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉
将2-氯-4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉(2.0g，7.4mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.57g，8.8mmol)和AIBN(30mg，0.18mmol)在CCl4(40mL)中的溶液回流16小时。将溶液冷却至室温，过滤并浓缩。在硅胶上纯化(用1∶1的二氯甲烷/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：351(M+H)+。
步骤3： 7-(叠氮甲基)-2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉
将7-(溴甲基)-2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉(1.0g，2.9mmol)和叠氮化钠(204mg，3.1mmol)在乙醇(40mL)中的溶液回流16小时。将溶液浓缩，并加入二氯甲烷。过滤混合物，浓缩，得到标题化合物。MS(+ESI)：313(M+H)+。
步骤4： 4-硝基苯甲酸(S)-1-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲 基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯
将7-(叠氮甲基)-2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉(500mg，1.60mmol)、1-乙基-1-(三氟甲基)丙-2-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(529mg，1.76mmol)、碘化铜(456mg，2.4mmol)和二异丙基乙胺(1.4mL，8.04mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用4∶6的EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：614(M+H)+。
步骤5： (S)-2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4- 基)-1，1，1-三氟丁-2-醇
将4-硝基苯甲酸1-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(三氟甲基)丙酯(300mg，0.49mmol)和LiOH 2M/H2O(1.25mL，2.5mmol)在THF(5mL)中的溶液在室温下搅拌5小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用1∶9的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：465(M+H)+。
实施例82
(S)-2-(1-{[2-氨基-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三 氟丁-2-醇
Figure G2008800112245D00961
将2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(85mg，0.18mmol)在NMP(1mL)和氢氧化铵(15M，1mL)中的溶液于微波中在175℃下搅拌10分钟。用饱和NaHCO3水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用1∶9的乙醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：445(M+H)+。
实施例83
(S)-2-(1-{[2-(苄基氨基)-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4- 基)-1，1，1-三氟丁-2-醇
Figure G2008800112245D00962
将2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(100mg，0.22mmol)的苄胺(0.3mL)溶液在125℃下搅拌6小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用1∶9的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：536(M+H)+。
实施例84
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-吡咯烷-1-基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三 唑-4-基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D00971
将2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(75mg，0.16mmol)在NMP(0.5mL)和吡咯烷(0.5mL)中的溶液于微波中在130℃下搅拌20分钟。用饱和NaHCO3水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用1∶9∶90的NH4OH/乙醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：501(M+H)+。
实施例85
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-基]甲 基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇
使用实施例84的一般步骤制备本实施例。MS(+ESI)：529(M+H)+。
实施例86
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑 -4-基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D00973
使用实施例84的一般步骤制备本实施例。MS(+ESI)：516(M+H)+。
实施例87
(S)-2-(1-{[2-(二甲基氨基)-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4- 基)-1，1，1-三氟丁-2-醇
使用实施例84的一般步骤制备本实施例。MS(+ESI)：474(M+H)+。
实施例88
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-甲氧基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4- 基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D00982
将(S)-2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(250mg，0.54mmol)和甲醇钠(290mg，5.4mmol)在甲醇(7mL)中的溶液回流14小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAe萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用1∶9的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：461(M+H)+。
实施例89
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-7-基]甲 基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D00983
将(S)-2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(60mg，0.13mmol)和三氟乙醇钠(79mg，0.65mmol)在DMF(3mL)中的溶液在120℃下搅拌1.5小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：529(M+H)+。
实施例90
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑 -4-基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D00991
将(S)-2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(85mg，0.18mmol)和甲硫醇钠(51mg，0.72mmol)在DMF(3mL)中的溶液于室温搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用1∶9的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：477(M+H)+。
实施例91
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3- 三唑-4-基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D00992
通过用过一硫酸氢钾氧化实施例90的硫化物来制备标题化合物。MS(+ESI)：509(M+H)+。
实施例92
(S)-2-(1-{[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1- 三氟丁-2-醇
向(S)-2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(100mg，0.22mmol)的THF(3mL)溶液中加入Ni(dppp)Cl2(12mg，0.02mmol)和环丙基溴化镁(0.5M，1.3mL，0.66mmol)。在60℃下搅拌该混合物2小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用1∶9的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：471(M+H)+。
实施例93
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-苯基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基 丁-2-醇
Figure G2008800112245D01002
向(S)-2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(100mg，0.22mmol)的DME(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)、苯基硼酸(34mg，0.29mmol)和碳酸钠(2M，0.2mL，0.44mmol)。将该混合物回流14小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用1∶9的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：507.(M+H)+。
实施例94
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-吡啶-3-基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑 -4-基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D01011
使用实施例93的一般步骤制备标题化合物。MS(+ESI)：508(M+H)+。
实施例95
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-甲基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基) 丁-2-醇
Figure G2008800112245D01012
使用实施例92的步骤制备本实施例。MS(+ESI)：445(M+H)+。
实施例96
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D01013
使用实施例39中所述的一般步骤制备本化合物，其中使用7-甲基-4-(4-氟苯基)喹啉代替7-甲基-4-苯基喹啉，并取消2-氰基基团的引入。MS(+ESI)：414(M-OH)+。
实施例97
(S)-1-[4-(4-氟苯基)7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲 基)喹啉-2-基]乙酮
将(S)-2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(235mg，0.51mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(188μL，0.56mmol)、四(三苯基膦)钯(30mg，0.025mmol)和氯化锂(64mg，1.5mmol)的混合物在二噁烷(10mL)中回流过夜。加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。加入THF(5mL)和3M HCl(2mL)，将溶液在室温下搅拌4小时。加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用2∶8的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：473(M+H)+。
实施例98
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)喹啉-7-基]甲 基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D01022
在-78℃下，向(S)-1-[4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-基]乙酮(100mg，0.21mmol)的THF(5mL)溶液中加入3M甲基溴化镁的乙醚(210μL，0.63毫摩尔)溶液。经2小时将反应物升温至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用2∶8的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：490(M+H)+。
实施例99
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基乙基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3- 三唑-4-基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D01031
在-78℃下，向(S)-1-[4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-基]乙酮(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(79μL，0.44毫摩尔)。将该溶液搅拌20分钟，然后加入数滴丙酮。将反应物升温至室温，加入十水硫酸钠(205mg，0.63mmol)。搅拌30分钟后，在硅藻土上过滤该混合物，并浓缩。在硅胶上纯化(用3∶7的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：475(M+H)+。
实施例100
(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲氧基乙基)喹啉-7-基]甲 基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇
Figure G2008800112245D01032
向(S)-1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基乙基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇(33mg，0.070mmol)的THF(1mL)溶液中加入碘甲烷(5μL，0.077mmol)和含于油中的60％氢化钠(6mg，0.15mmol)。室温下2小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用2∶8的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：490(M+H)+。
实施例101
(S)-(1Z)-1-[4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基] 甲基)喹啉-2-基]乙酮肟
Figure G2008800112245D01041
将(S)-1-[4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-基]乙酮(50mg，0.11mmol)和盐酸羟胺(11mg，0.16mmol)在吡啶(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩并在硅胶上纯化(用2∶8的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：488(M+H)+。
实施例102
(S)-(1E)-1-[4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基] 甲基)喹啉-2-基]乙酮O-甲基肟
Figure G2008800112245D01042
除了用盐酸NH2OMe代替羟胺，使用实施例101的一般步骤制备标题化合物，。MS(+ESI)：502(M+H)+。
实施例103
7-{2-[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-4-苯基喹啉-2-腈
Figure G2008800112245D01043
步骤1：7-氯-4-苯基喹啉-2-腈
将7-氯-4-苯基喹啉(实施例39，步骤1)(3.0g，12.5mmol)和间-CPBA(2.6g，15.0mmol)在氯仿(50mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭该反应，并用二氯甲烷萃取两次。用水、盐水洗涤合并的有机层，并用无水MgSO4干燥。减压去除溶剂，将所得的粗产物溶解于氯仿(50mL)中。向该溶液中加入N，N-二甲基氨甲酰氯(2.4mL，25.0mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(3.4mL，25.0mmol)，并在室温下搅拌2天。加入饱和NaHCO3水溶液，将混合物搅拌30分钟。去除有机层，用二氯甲烷萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，并用无水MgSO4干燥。减压去除溶剂，所得的粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2： 7-烯丙基-4-苯基喹啉-2-腈
向7-氯-4-苯基喹啉-2-腈(3.3g，12.5mmol)的二噁烷(120mL)溶液中加入四(三苯基膦)(3.6g，3.1mmol)和烯丙基三丁基锡(11.5mL，38mmol)。将混合物回流10小时，浓缩并在硅胶上纯化(用3∶1的二氯甲烷/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：271(M+H)+。
步骤3： 7-(2-氧代乙基)-4-苯基喹啉-2-腈
在-78℃下，向7-烯丙基-4-苯基喹啉-2-腈(1.5g，5.6mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中鼓泡加入臭氧1.5小时。然后向溶液中鼓泡加入氮气，加入甲硫醚(2.1mL，28mmol)。然后使反应物回到室温，搅拌1小时，并浓缩，得到标题化合物。MS(+ESI)：273(M+H)+。
步骤4： 7-(2-羟基乙基)-4-苯基喹啉-2-腈
在0℃下，向7-(2-氧代乙基)-4-苯基喹啉-2-腈(1.5g，5.5mmol)在THF(30mL)和MeOH(10mL)在中的溶液中分批加入硼氢化钠(320mg，8.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用水洗涤该合并的有机层，经Na2SO4干燥，减压浓缩，并在硅胶上纯化(用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：275(M+H)+。
步骤5： 7-(2-叠氮乙基)-4-苯基喹啉-2-腈
向7-(2-羟乙基)-4-苯基喹啉-2-腈(180mg，0.66mmol)的甲苯(4mL)溶液中加入三苯基膦(345mg，1.32mmol)、Zn(N3)2·2吡啶(151mg，0.49mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(260μL，1.32mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，浓缩并在硅胶上纯化(用2∶8的EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：300(M+H)+。
步骤6： 7-{2-[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-4-苯基 喹啉-2-腈
将7-(2-叠氮乙基)-4-苯基喹啉-2-腈(128mg，0.43mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-醇(63mg，0.56mmol)、碘化铜(58mg，0.65mmol)和二异丙基乙胺(375μL，2.2mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(用2∶8的丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。MS(+ESI)：394(M+H)+。
实施例104
(S)-7-(2-{4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙基)-4-苯基喹啉 -2-腈
Figure G2008800112245D01061
使用实施例103的一般步骤，从7-(2-叠氮乙基)-4-苯基喹啉-2-腈和3-(三氟甲基)-1-戊-1-炔-3-醇制备标题化合物。MS(+ESI)：452(M+H)+。

Claims (18)

1.结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
Figure FSB00001079483200012
选自
Figure FSB00001079483200013
其中数字“1”和“2”表示结构式I内的连接点；
Figure FSB00001079483200014
是双键；
A选自：噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基和苯基，且其中A在每次出现时任选被独立选自如下的取代基单取代或双取代：(i)氟，(ii)氯，(iii)任选被一至五个氟取代的-C1-3烷基，(iv)任选被一至五个氟取代的-C1-3烷氧基，(ix)-NR7R8，以及(x)-SO2C1-3烷基；
W为H或甲基；
X是-C(R2)(R3)(R4)；
Y是-CH2-；
R1是-H；
R1a选自：(a)-H，(b)-Cl，(c)-CN，(d)-COOR8，(e)-CONR7R8，(g)-S(O)p-C1-3烷基，(h)-NR7R9，(i)-C(＝N-OH)-CH3，(j)-C(＝N-OCH3)-CH3，(l)在每次出现时任选被独立选自-OH和-F的取代基单-或双-取代的-C1-6烷基，(m)-C1-3烷基-O-C1-3烷基，(n)任选被一至五个氟取代的-C1-3烷氧基，(o)-C1-3烷氧基，(p)-C3-6环烷基，(q)在每次出现时任选被独立选自-OH和-F的取代基单-或双-取代的苯基，(r)任选被-C1-3烷基取代的吡啶基，(s)1-吡咯烷基，(t)4-吗啉基，以及(u)任选被-C1-3烷基4N-取代的1-哌嗪基；
p是选自0、1和2的整数；
R2选自-H和-OH；
R3选自-H、-C1-6烷基、被一个或多个氟取代的-C1-6烷基以及-C3-6环烷基；
R4选自-H、-C1-6烷基、被一个或多个氟取代的-C1-6烷基以及-C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立选自-H；
R7选自-H和-C1-6烷基；
R8是-H；且
R9独立地选自-H、-C1-6烷基和苄基。
2.具有结构式Ia的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00001079483200021
3.具有结构式Ib的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00001079483200022
4.具有结构式Ic的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00001079483200023
5.具有结构式Id的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00001079483200024
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1a选自-H、氰基和-CONR7R8。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自：
4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-(4-氟苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
4-(2-氟-苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
4-(3，5-二氟-苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-苯基-苯并吡喃-2-酮；
4-(3-氯苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
4-(4-氯苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-噻吩-3-基-苯并吡喃-2-酮；
4-(3-乙氧基-苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-氟-苯基)-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(4-甲氧基-苯基)-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-苯基-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-笨并吡喃-2-酮；
4-(4-氟-苯基)-7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
4-(4-氟-苯基)-7-[4-(1-羟基-1-苯基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
4-(3-氟苯基)-7-[(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-[(4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-(4-氟苯基)-7-[4-(1-氧基-吡啶-2-基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(二环丙基-羟基-甲基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-氟-苯基)-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(二环丙基-羟基-甲基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-苯并吡喃-2-酮；
4-(3-氟苯基)-7-{[4-(1-羟基-1-(三氟甲基)丙基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基]-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-{[4-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丁基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-(3-甲基苯基)-7-({4-[1-乙基-1-羟基丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-吡啶-3-基-苯并吡喃-2-酮；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(5-甲基异噁唑-3-基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(1，3-噻唑-2-基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(3-甲氧基异噁唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-异噻唑-5-基-苯并吡喃-2-酮；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-腈；
4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-羧酸；
7-{[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-苯基喹啉-2-腈；
7-{[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-(4-氟苯基)喹啉-2-腈；
7-{[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-(3-氟-苯基)喹啉-2-腈；
7-({4-[二环丙基(羟基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-腈；
7-({4-[二环丙基(羟基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(3-氟苯基)喹啉-2-腈；
7-({4-[二环丙基(羟基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-腈；
7-{[4-(1-羟基环戊基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-苯基喹啉-2-腈；
7-{[4-(1-甲氧基环戊基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-苯基喹啉-2-腈；
4-氯-7-({4-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)喹啉-2-腈；
7-({4-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)喹啉-2-腈；
4-乙酰基-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
7-({4-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(1，3-噻唑-4-基)喹啉-2-腈；
4-(3，4-二氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
4-(3，5-二氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
4-(3，5-二氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
4-(4-氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
4-(3-氨苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-吡啶-3-基喹啉-2-腈；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-嘧啶-5-基喹啉-2-腈；
4-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(4-甲基苯基)喹啉-2-腈；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(3-甲基苯基)喹啉-2-腈；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-[3-(甲基磺酰基)苯基]喹啉-2-腈；
4-(3，5-二氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基[-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-甲酰胺；
4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺；
4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺；
4-(3，4-二氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺；
4-(3，5-二氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺；
4-(3-氯苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(4-甲基苯基)喹啉-2-甲酰胺；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(3-甲基苯基)喹啉-2-甲酰胺；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-[3-(甲基磺酰基)苯基]喹啉-2-甲酰胺；
4-氯-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺；
2-(1-{[2-氯-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇；
2-(1-{[2-氨基-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇；
2-(1-{[2-(苄基氨基)-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-吡咯烷-1-基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
2-(1-{[2-(二甲基氨基)-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-甲氧基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
2-(1-{[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，1，1-三氟丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-苯基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-吡啶-3-基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-甲基喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1-[4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-基]乙酮；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(1-羟乙基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
1，1，1-三氟-2-(1-{[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲氧基乙基)喹啉-7-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2-醇；
(1Z)-1-[4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-基]乙酮肟；
(1E)-1-[4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-基]乙酮O-甲基肟。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
4-(3-氯苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
4-(4-氯苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮
7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-噻吩-3-基-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(二环丙基-羟基-甲基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-(3-氟-苯基)-苯并吡喃-2-酮；
7-{[4-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-(3-氟苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
7-{[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-(4-氟苯基)喹啉-2-腈；
7-{[4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-4-(3-氟-苯基)喹啉-2-腈；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-吡啶-3-基喹啉-2-腈。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4-(4-氟苯基)-7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯并吡喃-2-酮；
7-[4-(1-羟基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-4-苯基-苯并吡喃-2-酮
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-腈；
4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-腈；
7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-甲酰胺；
4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲酰胺。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(S)-4-(3-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(S)-4-(4-氟苯基)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-腈。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(S)-7-({4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}甲基)-4-苯基喹啉-2-甲酰胺。
15.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性病症的药物中的用途。
16.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗哮喘的药物中的用途。
17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗过敏性鼻炎症状的药物中的用途。
18.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
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