JP2010517947A - ロイコトリエン生合成の阻害剤としての[1,2,3]トリアゾリル置換キノリン及びクマリン - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤である、式I:
本発明の新規なロイコトリエン生合成阻害剤は、構造式I:
Aは、
(a)(i)1個以上の炭素原子と、(ii)酸素及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子と、(iii)ゼロ、1、2、又は3個の窒素原子とを含有する、5員のヘテロアリール環、
(b)1個以上の炭素原子と、1ないし4個の窒素原子とを含有する、5員のヘテロアリール環、
(c)炭素原子と、1、2、又は3個の窒素原子とを含有する、6員のヘテロアリール環、
(d)ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル、及びナフタレニルから選択される二環式環系、
(e)モルホリニル、
(f)フェニル、
(g)ベンジル、
(h)クロロ、及び
(i)−C(O)C1−3アルキル
からなる群より選択され、
かつここで、Aは、出現ごとに独立して、(i)フッ素、(ii)塩素、(iii)1ないし5個のフッ素で任意に置換されていてもよい−C1−3アルキル、(iv)1ないし5個のフッ素で任意に置換されていてもよい−C1−3アルコキシ、(v)C3−6シクロアルキルオキシ、(vi)−C1−3アルキル−OH、(vii)−COOR8、(viii)−CN、(ix)−NR7R8、及び(x)−SO2C1−3アルキルからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよく;
Wは、H又はメチルであり;
Xは、ピリジニル、−Ph、及び−C(R2)(R3)(R4)からなる群より選択され;
Yは、−CH2−及び−CH2CH2−から選択され;
R1は、−H、−C1−6アルキル、及び−C3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
R1aは、(a)−H、(b)−Cl、(c)−CN、(d)−COOR8、(e)−CONR7R8、(f)−C(S)NR7R8、(g)−S(O)p−C1−3アルキル、(h)−NR7R9、(i)−C(=N−OH)−CH3、(j)−C(=N−OCH3)−CH3、(k)−C(=NH)−OCH3、(l)出現ごとに独立して、−OH及び−Fからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよい−C1−6アルキル、(m)−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、(n)1ないし5個のフッ素で任意に置換されていてもよい−C1−3アルコキシ、(o)−C1−3アルコキシ、(p)−C3−6シクロアルキル、(q)出現ごとに独立して、−OH及び−Fからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよいフェニル、(r)−C1−3アルキル、特にメチルで任意に置換されていてもよいピリジニル、(s)1−ピロリジニル、(t)4−モルホリニル、及び(u)−C1−3アルキル、特にメチルで任意に4N−置換されていてもよい1−ピペラジニルからなる群より選択され;
pは、ゼロ、1、及び2から選択される整数であり;
R2は、−H、−OH、−F、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OC(O)−C1−3アルキル、及び−OC(O)−フェニル(ここで、フェニルは、−OH及び−NO2から選択される基で任意に置換されていてもよい);及び−O−環状アルキルエーテル(ここで、環状アルキルエーテルは、1個の酸素と2ないし5個の炭素原子とから構成される)からなる群より選択され;
R3は、−H、−C1−6アルキル、1個以上のフルオロで置換された−C1−6アルキル(これは、例えば、制限されないが、例えば−CF3及び−CF2CF3を含む、−C1−6ペルフルオロアルキルを含む)、R6で置換された−C1−6アルキル、フェニル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、及び−C5−7シクロアルケニルからなる群より選択され;
R4は、−H、−C1−6アルキル、1個以上のフルオロで置換された−C1−6アルキル(これは、例えば、制限されないが、−CF3及び−CF2CF3のような、−C1−6ペルフルオロアルキルを含む)、R6で置換された−C1−6アルキル、フェニル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、及び−C5−7シクロアルケニルからなる群より選択され;
或いはR3及びR4は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C3−6シクロアルキル、及び、1個の酸素と2ないし5個の炭素原子とを含んでなる3ないし6員の環状アルキルエーテル;C5−7シクロアルキル(ただし、環のC−1位に二重結合がない)から選択される環を形成し;
或いはR2、R3、及びR4は、それらが結合する炭素と一緒になって、1−シクロペンテニル又は1−シクロヘキセニルを形成し;
R5は、出現ごとに独立して、−H、−C1−6アルキル、及び−C3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、出現ごとに独立して、−COOR8、−C(O)H、−CN、−CR5R5OH、−OR5、−S−C1−6アルキル、及び−S−C3−6シクロアルキルからなる群より選択され、
R7は、−H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、及び−COOR8からなる群より選択され;
R8は、−H、−C1−6アルキル、及び−C3−6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
R9は、独立して、−H、−C1−6アルキル、及び−C3−6シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択される]
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩である。
を有している、式Iの範囲内の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩である。
を有している、式Iaの範囲内の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩である。
を有している、式Iの範囲内の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩である。
を有している、式Icの範囲内の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩である。
を含有する、非麻薬性鎮痛剤/非ステロイド性抗炎症剤である。
を含有する、非麻薬性鎮痛剤/非ステロイド性抗炎症剤である。
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5−リポキシゲナーゼの活性を、分光光度アッセイ及び、組換えヒト5−リポキシゲナーゼを酵素供給源として用いて測定した。ヒト5−リポキシゲナーゼは、パーシバル(Percival)ら著、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー(Eur.J.Biochem)」、1992年、第210巻、p.109−117に記載のように、ヒト5−リポキシゲナーゼのコーディング配列を含有する組換えバキュロウイルスrvH5LO(8−1)に感染させたSf9細胞から精製した。酵素活性は、リーンドゥー(Riendeau)ら(「バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem.Pharmacol.)」、1989年、第38巻、p.2313−2321)に記載の方法に、最少の修正を加えて使用して、共役ジエン形成(238nmの吸収)の最大速度から分光光度アッセイを用いて測定した。インキュベーション混合物は、25mMリン酸カリウム、pH7.5、0.1mM EDTA、0.3mM CaCl2、24μg/ml ホスファチジルコリン、0.1mM ATP、0.5mM DTT、20μM アラキドン酸(エタノール中100倍溶液からの2μl)、阻害剤(DMSO中100倍溶液からの2μlのアリコート)、及び精製された5−リポキシゲナーゼのアリコートを含有していた。反応は、精製した5−リポキシゲナーゼの添加によって開始し、共役ジエン産生の速度を、室温で5分間追跡した。反応は、コースター(Coster)UVプレート(カタログ番号3635)において行ない、238nmにおける吸収変化を、モレキュラー・デバイス(Molecular Devices)UV/VIS96ウエル分光光度計(スペクトラ・マックス(Spectra Max)190)により、SOFTマックスPROソフトウエアを用いて記録した。酵素活性は、36秒間にわたる238nmにおける吸収増大の直線近似により、反応の最大速度から計算した。ジエン形成が低い(<0.01吸収単位/分)場合、直線近似を180秒間にわたり行う。結果は、DMSOビヒクルを含有するコントロール(典型的には0.001ないし0.005吸収単位/分)に比較した、反応速度の阻害のパーセントとして表わす。
新鮮な血液を、同意を得たボランティアから静脈穿刺により、ヘパリン処理したチューブに収集する。被験者は、何ら見かけの炎症症状がなく、血液収集の少なくとも4日間は非ステロイド抗炎症剤を摂取していない。250μlアリコートの血液を、0.5μlのビヒクル(DMSO)又は試験化合物のいずれかと、37℃で15分間プレインキュベートする。これに続き、血液を、5μlの血漿又は、血漿中のカルシウムイオノフォアA23187(シグマ(Sigma)、米国ミズーリ州セントルイス)の1.25mM溶液のいずれかとインキュベートする。後者の溶液は、各ドナーからの約10mlの血液を遠心分離すること、及び血漿を収集することにより調製する。DMSO中50mMのA23187のストック溶液を、血漿中で40倍に希釈し、1.25mMの希釈標準溶液を得る。この希釈標準溶液5μlを、血漿を調製した同じドナーの250μlの適当なアリコートのそれぞれに添加して、A23187の最終濃度25μMを得る。次いで、血液を37℃で30分間インキュベートする。インキュベーションに続き、血液を1500gで、4℃において10分間遠心分離する。次に全試料から血漿を収集し、酵素免疫吸着アッセイ(EIA)の時間まで4℃に貯蔵する。全試料を、アッセイ・デザインズ(Assay Designs)(米国ミシガン州アンアーバー)からのLTB4 EIAキットを用いて、製造業者の指示に従い、ロイコトリエンB4(LTB4)の産生について試験する。
出発のクマリン誘導体は、文献の方法(米国特許5552437、WO2006/099735)に従って調製される。メチル基をNBSで臭素化し、CCl4のような不活性溶媒中で、ラジカルイニシエーター、例えば、過酸化ベンゾイル、AIBN、又は光の存在下に加熱する。臭化物は、エタノール中でアジ化ナトリウムによりアジドに変換し、ヨウ化銅(I)及びTHF中のヒューニッヒ(Hunig)塩基の存在下にアルキンと反応させて、対応するトリアゾール誘導体を得る。エステルの加水分解は、THF中の水酸化リチウムにより達成し得る。アルキン誘導体は、TMS保護されたアセチレンのリチオ誘導体を、THF中で低温において、ケトンと反応させることにより調製する。THF中のテトラブチルアンモニウムフルオライドによる処理は、未保護のアルキンを遊離する。別法として、トリフルオロメチルエチルケトンによる主要な付加物の第三級アルコールを、DMF中の塩化p−ニトロベンゾイルで保護し得て、この付加物をキラルHPLC法により、そのエナンチオマーへ分離することができる。
ブロモクマリントリフラートを、鈴木カップリング条件下に、パラジウム触媒の存在下にボロン酸と反応させて、4−置換クマリン誘導体を得ることができる。一酸化炭素雰囲気下に、パラジウム触媒及び、溶媒としてメタノール/DMFを用いたカルボニル化により、メチルエステルを得る。このエステルの、アルコールへの還元は、THF中のLiOHによるエステルの鹸化、及びその後の、THF中でのイソブチルクロロホルメート(IBCF)、トリエチルアミンとの反応、それに続くNaBH4による処理により達成することができる。このアルコールをPPh3、活性化剤、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)、及び窒化亜鉛によりアジドに変換する。アジド誘導体は、THF中の、ヨウ化銅(I)及びヒューニッヒ塩基の存在下に、アルキンと反応させて、対応するトリアゾール誘導体を得ることができる。
クレゾール誘導体を、強塩基、例えばt−BuLiでオルトメタレーションさせ、かつカルボニル化合物と反応させて、対応するケトンを得ることができる。フェノールを脱保護した後、トルエン中のウィッティング(Witting)試薬により、クマリンへの環化を達成することができる。これに、臭素化、アジド置換、及びトリアゾール形成を上記記載のように続ける。エステルを、THF中のLiOHで処理することにより、対応する第三級アルコールを得る。
トリフラート(米国特許5552437)を、スティレ(Stille)カップリングの条件下に、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ及びPd(PPh3)4のような触媒と反応させて、ビニルエーテルを得ることができる。臭素化は、NBSのような臭化物供給源によって達成し得る。このブロモケトンは、高温において、DMF中のアセトアミドで処理することにより、オキサゾールに変換することができる。これに、臭素化、アジド置換、及びトリアゾール形成を上記記載のように続ける。エステルを、THF中のLiOHで処理することにより、対応する第三級アルコールを得る。
ブロモクマリントリフラート(米国特許5552437)を、スティレ(Stille)カップリングの条件下に、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ及びPd(PPh3)4のような触媒と反応させて、ビニルエーテルを得ることができる。臭素化は、NBSのような臭化物供給源によって達成し得る。このブロモケトンは、高温において、DMF中のチオアセトアミドで処理することにより、チアゾールに変換することができる。これに続き、メチルエステルへの一炭素ホモロゲーション、エステルの、アルコールへの還元、アジド形成、及びトリアゾール形成を上記記載のように行なう。エステルを、THF中のLiOHで処理することにより、対応する第三級アルコールを得る。
(S)−4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.45(d,2H),8.27(d,2H),3.69(s,1H),2.60−2.40(m,2H),1.16(t,3H)。
最初のエナンチオマー保持時間:10.06分。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.45(d,2H),8.27(d,2H),3.69(s,1H),2.60−2.40(m,2H),1.16(t,3H)。
2番目のエナンチオマー保持時間:15.1分。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.45(d,2H),8.27(d,2H),3.69(s,1H),2.60−2.40(m,2H),1.16(t,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):11.1(bs,1H),7.76(d,1H),7.18(d,1H),7.14(s,1H),5.60(s,1H),2.47(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.68(d,1H),7.38(d,1H),7.32(s,1H),6.60(s,1H),2.52(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.72−7.6(m,1H),7.55(s,1H),7.47(s,1H),7.45−7.3(m,4H),6.4(s,1H),4.78(s,2H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.72−7.6(m,1H),7.65(d,1H),7.47−7.32(m,5H),6.42(s,1H),4.67(s,2H)。
THF(5mL)中の、7−(アジドメチル)−4−(3−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン(30mg、0.1mmol)及び1−エチル−1−(トリフルオロメチル)プロパ−2−イン−1−イル=4−ニトロベンゾアート(S−異性体、2番目、工程2で遅く溶出するエナンチオマー)(27mg、0.1mmol)の溶液に対し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(79μL、0.45mmol)及びヨウ化銅(26mg、0.14mmol)を添加した。一晩の攪拌の後、反応を酢酸エチルで希釈し、濾過し、そして水及び飽和食塩水で洗浄した。次に有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(アセトン/CH2Cl2 5:95)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.5(s,1H),8.42(d,2H),8.31(d,2H),7.7−7.6(m,1H),7.51(d,1H),7.4−7.25(m,5H),6.42(s,1H),5.89(s,2H),3.1−2.98(m,1H),2.91−2.8(m,1H),1.14(t,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.21(s,1H),7.7−7.6(m,1H),7.53(d,1H),7.42−7.3(m,5H),6.41(s,1H),5.87(s,2H),5.48(s,1H),2.4−2.3(m,1H),2.1−2.0(m,1H),0.87(t,3H)。
(S)−4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−2H−クロメン−2−オン調製の別法
実際例1、A、B、及びC型の化合物の熱特性
ガラス転移温度52.3℃(中点)、付随する熱容量変化0.46J/gC。
(S)−4−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
(S)−4−(2−フルオロ−フェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
(S)−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
(S)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−フェニル−クロメン−2−オン
(S)−4−(3−クロロフェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
(S)−4−(4−クロロフェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
(S)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−チオフェン−3−イル−クロメン−2−オン
4−(3−エトキシ−フェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−クロメン−2−オン
7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−クロメン−2−オン
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−フルオロ−フェニル)−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.89(s,1H),7.7−7.6(m,1H),7.53(d,1H),7.45−7.32(m,4H),7.27(d,1H),6.42(s,1H),5.79(s,2H),3.78(s,1H),2.0−1.74(m,4H),0.78(t,6H)。
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−クロメン−2−オン
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(4−メトキシ−フェニル)−クロメン−2−オン
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−フェニル−クロメン−2−オン
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−クロメン−2−オン
4−(4−フルオロ−フェニル)−7−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
4−(4−フルオロ−フェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
4−(4−フルオロ−フェニル)−7−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):4.60(s,1H),3.85−3.75(m,2H),3.61−3.51(m,2H),1.98−1.87(m,2H),1.74−1.66(m,2H),0.16(s,9H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):4.61(s,1H),3.87−3.77(m,2H),3.60−3.50(m,2H),2.98(s,1H),1.89−1.81(m,2H),1.77−1.65(m,2H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.04(s,1H),7.7−7.6(m,2H),7.5(d,1H),7.42−7.32(m,3H),7.3(d,1H),6.4(s,1H),5.78(s,2H),3.37(s,1H),3.9−3.8(m,2H),3.7−3.6(m,2H),2.25−2.15(m,2H),1.8−1.7(m,2H)。
4−(4−フルオロ−フェニル)−7−[4−(4−メトキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):3.82−3.74(m,2H),3.61−3.54(m,2H),3.34(s,3H),1.90−1.82(m,2H),1.71−1.63(m,2H),0.21(s,9H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):3.85−3.75(m,2H),3.62−3.52(m,2H),3.35(s,3H),3.14(s,1H),1.93−1.86(m,2H),1.75−1.65(m,2H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.15(s,1H),7.7−7.6(m,2H),7.53(d,1H),7.42−7.32(m,3H),7.27(d,1H),6.4(s,1H),5.72(s,2H),3.8−3.7(m,2H),3.6−3.5(m,2H),3.03(s,3H),2.2−2.0(m,4H)。
4−(3−フルオロフェニル)−7−[(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−2H−クロメン−2−オン
7−[(4−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−4−(3−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン
4−(4−フルオロ−フェニル)−7−(4−ピリジン−2−イル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−クロメン−2−オン
4−(4−フルオロ−フェニル)−7−[4−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.04(s,1H),8.54(d,1H),8.33(d,1H),7.50−7.40(m,3H),7.37(s,1H),7.30−7.20(m,3H),7.17(d,1H),6.39(s,1H),5.73(s,2H)。
7−[4−(ジシクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−フルオロ−フェニル)−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):4.14(s,1H),1.22−1.10(m,2H),0.65−0.55(m,2H),0.50−0.30(m,6H),0.14(s,9H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):4.17(s,1H),2.75(s,1H),1.25−1.15(m,2H),0.65−0.55(m,2H),0.55−0.30(m,6H)。
を、実施例12に記載の一般的な付加環化法に従い、1,1−ジシクロプロピルプロパ−2−イン−1−オール及び7−(アジドメチル)−4−(3−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン(実施例1、工程7)を用いて調製した。1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.95(s,1H),7.70−7.60(m,1H),7.54(d,1H),7.44−7.34(m,4H),7.30(d,1H),6.43(s,1H),5.78(s,2H),3.7(s,1H),1.45−1.35(m,2H),0.55−0.45(m,4H),0.45−0.35(m,2H),0.30−0.20(m,2H)。
7−[4−(ジシクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.95(s,1H),7.7−7.65(m,1H),7.52(d,1H),7.40−7.35(m,3H),7.30(d,1H),6.40(s,1H),5.80(s,2H),3.72(s,1H),1.45−1.35(m,2H),0.55−0.45(m,4H),0.45−0.35(m,2H),0.30−0.20(m,2H)。
4−(3−フルオロフェニル)−7−{[4−(1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル]−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):6.63(s,1H),1.87(s,3H),1.75−1.63(m,2H),1.04(t,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.69−7.62(m,1H),7.48(d,1H),7.45−7.33(m,3H),7.20−7.11(m,2H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),6.13(d,1H),5.92(d,1H)2.58−2.42(m,2H),2.39(s,3H),1.87(t,3H)。
4−(3−フルオロフェニル)−7−{[4−(1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル]−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):5.92(brs,1H),1.59(s,3H),0.18(s,9H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.44(d,2H),8.28(d,2H),3.65(s,1H),2.09(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.51(s,1H),8.42(d,2H),8.27(d,2H),7.66(m,1H),7.52(d,1H),7.36−7.42(m,4H),7.30(dd,1H),6.43(s,1H),5.87(s,2H),2.33(s,3H)。
MS(+APCI):434(M+H)+。
7−{[4−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−(3−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):1.27(m,3H),1.16(d,18H)。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):5.97(s,1H),1.36(m,1H),1.10(m,21H),0.74(m,1H),0.65(m,2H),0.60(m,1H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.44(d,2H),8.29(d,2H),1.52(m,1H),1.11(m,21H),0.75−0.97(m,4H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.44(d,2H),8.29(d,2H),3.64(s,1H),1.53(m,1H),1.26(m,1H),0.88(m,2H),0.78(m,1H)。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):8.50(s,1H),8.43(d,2H),8.28(d,2H),7.66(m,1H),7.54(d,1H),7.36−7.43(m,4H),7.30(dd,1H),6.44(s,1H),5.88(s,2H),1.95(m,1H),1.08(m,1H),0.98(m,1H),0.89(m,1H),0.82(m,1H)。
MS(−ESI):458(M−H)−。
4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):6.02(m,2H),5.20−5.27(m,2H),2.62(m,2H),1.10(m,21H)。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):8.44(d,2H),8.29(d,2H),5.94(m,1H),5.29(d,1H),5.21(d,1H),3.74(s,1H),3.27(m,2H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.53(s,1H),8.42(d,2H),8.27(d,2H),7.66(m,1H),7.53(d,1H),7.36−7.43(m,4H),7.30(dd,1H),6.44(s,1H),6.00(m,1H),5.88(s,2H),5.24(d,1H),5.15(d,1H),3.81(dd,1H),3.55(dd,1H)。
1H NMR(500MHz,アセトン−d6):8.22(s,1H),7.66(m,1H),7.54(d,1H),7.36−7.44(m,4H),7.30(dd,1H),6.44(s,1H),5.86(s,2H),5.70(m,1H),5.63(s,1H),5.14(d,1H),5.05(d,1H),3.10(dd,1H),2.86(dd,1H)。
MS(−ESI):460(M−H)−。
4−(3−メチルフェニル)−7−({4−[1−エチル−1−ヒドロキシプロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.67(s,1H),7.53−7.33(m,6H),6.40(s,1H),2.46(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.95(s,1H),7.91(d,1H),7.67(d,1H),7.50(t,1H),7.46−7.34(m,3H),6.47(s,1H),3.96(s,3H),2.47(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):13.5(bs,1H),7.90(d,1H),7.87(dd,1H),7.59(d,1H),7.48(t,1H),7.43−7.33(m,3H),6.55(s,1H),2.41(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.51−7.39(m,5H),7.37(d,1H),7.32(d,1H),6.29(s,1H),4.79(d,2H),4.57(t,1H),2.46(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.58(d,1H),7.52−7.46(m,2H),7.44−6.33(m,4H),6.34(s,1H),4.64(s,2H),2.48(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.90(s,1H),7.54(d,1H),7.47(t,1H),7.43−7.33(m,4H),7.25(d,1H),6.33(s,1H),5.78(s,2H),3.70(s,1H),2.45(s,3H),1.95−1.75(m,4H),0.79(t,6H)。
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−ピリジン−3−イル−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.90−8.80(m,2H),8.11(d,1H),7.75−7.65(m,3H),7.47(d,1H),6.61(s,1H)。
MS(+ESI)282.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.78(s,2H),8.04(d,1H),7.90(s,1H),7.64−7.36(m,1H),7.48(d,1H),7.35(s,1H),7.27(d,1H),6.47(s,1H),5.80(s,2H),3.80(s,1H),1.95−1.75(m,4H),0.77(t,6H)。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.18(t,1H),6.86−6.77(m,3H),5.18(s,2H),3.43(s,3H),2.29(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.45(d,1H),7.08(s,1H),6.94(d,1H),6.51(s,1H),5.13(s,2H),3.33(s,3H),2.53(s,3H),2.38(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.37(d,1H),7.49−7.42(m,2H),6.80(s,1H),6.77(s,1H),4.68(s,2H),2.59(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.50(s,1H),8.43(d,2H),8.37(d,1H),8.41(d,2H),7.38−7.32(m,2H),6.79(s,1H),6.77(s,1H),5.88(s,2H),3.11−2.98(m,1H),2.90−2.78(m,1H),2.58(s,3H),1.14(t,3H)。
MS(−ESI):433(M−H)−。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(1,3−チアゾール−2−イル)−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.77(d,1H),7.48(s,1H),7.33(d,1H),6.95(s,1H),6.83(d,1H),6.36(d,1H),5.32(d,1H),5.21(s,2H),3.38(s,3H),2.32(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.07−8.03(m,2H),7.50(d,1H),7.10(s,1H),6.95(d,1H),5.11(s,2H),3.34(s,3H),2.41(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):12.25(s,1H),9.17(d,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),6.90−6.85(m,2H),2.42(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.58(d,1H),8.18(d,1H),8.00(d,1H),7.27−7.23(m,2H),6.77(s,1H),2.47(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.78(d,1H),8.24(s,1H),8.03(s,1H),7.48−7.44(m,2H),6.84(s,1H),4.67(s,2H)。
MS(−APCI):435(M−H)−。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イル)−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):11.68(s,1H),8.12(d,1H),6.94−6.90(m,3H),4.05(s,3H),2.43(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.96(d,1H),7.30−7.26(m,2H),6.90(s,1H),6.73(s,1H),4.06(s,3H),2.50(s,3H)。
(S)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−イソチアゾール−5−イル−クロメン2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.59(s,1H),7.97(s,1H),3.94(s,3H),3.38(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.72(s,1H),8.23(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,1H),7.44(s,1H),7.35(d,1H),6.53(s,1H),5.88(s,2H),5.46(s,1H),2.40−2.30(m,1H),2.10−2.0(m,1H),0.85(t,3H)。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.76(d,1H),7.22(s,1H),7.19(d,1H),6.35(s,1H),4.64(d,1H),4.61(d,1H),4.04(q,2H),2.47(s,3H),1.40(t,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.71(d,1H),7.24(s,1H),7.22(d,1H),6.94(s,1H),4.90(s,2H),2.50(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.52(s,1H),8.21(d,1H),7.23(s,1H),7.21(d,1H),6.52(s,1H),2.57(s,3H),2.49(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.65(s,1H),8.36(d,1H),7.52−7.44(m,2H),6.78(s,1H),4.78(s,2H),2.57(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.66(s,1H),8.39(d,1H),7.50−7.40(m,2H),6.78(s,1H),4.66(s,2H),2.59(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.62(s,1H),8.48(s,1H),8.44(d,2H),8.35−8.25(m,3H),7.32−7.28(m,2H),6.74(s,1H),5.86(s,2H),3.10−3.0(m,1H),2.90−2.80(m,1H),2.55(s,3H),1.14(t,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.64(s,1H),8.40(d,1H),8.22(s,1H),7.39(s,1H),7.34(d,1H),6.67(s,1H),5.87(s,2H),5.47(s,1H),2.57(s,3H),2.40−2.30(m,1H),2.10−2.0(m,1H),0.85(t,3H)。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2H−クロメン−2−オン
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):7.80(d,1H),7.72−7.62(m,1H),7.60(d,1H),7.13(s,1H),4.92(s,2H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.32(d,1H),8.14(s,1H),7.66(s,1H),7.54(d,1H),6.73(s,1H),2.74(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.45(d,1H),8.15(s,1H),7.92(d,1H),7.91(s,1H),6.81(s,1H),3.97(s,3H),2.84(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DSMO−d6):13.6(bs,1H),8.40(d,1H),8.32(s,1H),7.91(d,1H),7.89(s,1H),6.86(s,1H),2.82(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.26(d,1H),8.07(s,1H),7.42(s,1H),7.35(d,1H),6.64(s,1H),4.80(d,2H),4.56(t,1H),2.85(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.34(d,1H),8.11(s,1H),7.48(s,1H),7.40(d,1H),6.70(s,1H),4.65(s,2H),2.82(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.5(s,1H),8.44(d,2H),8.35−8.25(m,3H),8.11(s,1H),7.35−7.25(m,2H),6.71(s,1H),5.87(s,2H),3.10−3.0(m,1H),2.90−2.80(m,1H),2.85(s,3H),1.14(t,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.34(d,1H),8.22(d,1H),8.11(s,1H),7.40(s,1H),7.32(d,1H),6.71(s,1H),5.87(s,2H),5.49(s,1H),2.85(s,3H),2.40−2.30(m,1H),2.10−2.0(m,1H),0.90−0.80(t,3H)。
2,4,7−三置換キノリン9は、米国特許5552437及び5576338に記載の方法に従って調製する。例えば、米国特許第5552437では、コラム14、15、及び26のスキーム7を、そして7−ブロモメチル−2−シアノ−4−(4−フルオロフェニル)キノリンの調製をコラム72において参照のこと。7−メチル基は、NBSを用い、かつ不活性溶媒、例えばCCl4中で、ラジカル開始剤、例えば過酸化ベンゾイル、AIBN、及び光の存在下に、モノ又はジブロミド中間体に変換する。モノブロミドは、高温において、エタノールのような溶媒中で、アジド塩で処理してアジドを得る。モノブロミドはまた、高温において、ジオキサンのような溶媒中で、過剰のNMOで処理して、所望のアルデヒドを得ることができる。別法として、ジブロミドを、還流下にジオキサン水溶液中でAgNO3と反応させて、アルデヒドを得ることも可能である。アルデヒドは、THF及びメタノール中で、水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて還元して、第一級アルコールを得る。アルコールを、トリフェニルホスフィン、活性化剤例えばジイソプロピルアゾジカルボキシラートのような活性化剤、及び、Zn(N3)2・2ピリジンのようなアジド源を用いて、アジドに変換する。アジドは次に、ヨウ化銅及び、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アルキンで処理してトリアゾールを得る。アルコールがエステルとして保護されている場合、それをTHFのような溶媒中で、水酸化リチウムのような塩基で切断して、第三級アルコールを得ることができる。ニトリルを、HClのような強酸で加水分解して、カルボン酸を得て、これをさらに所望のように誘導体化することができる。
キノリン法AないしCからの2−シアノキノリン誘導体を、炭酸ナトリウム及び過酸化水素で加水分解して、所望のアミドを得ることができる。
三置換クロロキノリンを、二置換キノリンの酸化と、それに続くPOCl3による処理により調製することができる。前述の方法において記述されたような標準的な変換(すなわち、NBS臭素化、アジド及びトリアゾール形成、それに続くエステル加水分解)により、第三級アルコールを得る。塩化物を、次に、THF、DMF,及びNMPのような溶媒中で、(これらに制限されないが)アルコール、アミン、チオール、ボロナート試薬、スズ試薬、及びグリニャール試薬を含む多様な求核試薬で置換する。
クロロキノリン誘導体は、対応するメチル誘導体についての、米国特許5552437及び5576338に記載の方法に従って調製する。7−クロロ基を、アリルトリブチルスズを用いて、パラジウム触媒下に、トルエン又はジオキサンのような不活性溶媒中で加熱することにより、アリル中間体に変換する。アルケンを、オゾン及び硫化メチルのような還元剤で処理して、アルデヒドを得る。アルデヒドを、THF及びメタノール中で、水素化ホウ素ナトリウムなどで還元して、第一級アルコールを得る。アルコールを、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートのような活性化剤、及びZn(N3)2・2ピリジンのようなアジド源を用いてアジドに変換する。次に、アジドを、ヨウ化銅及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アルキンで処理して、トリアゾールを得る。アルコールがエステルとして保護されている場合、それを、THFのような溶媒中で水酸化リチウムのような塩基で切断して、第三級アルコールを得ることができる。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル
1,2−ジメトキシエタン(300mL)中の4,7−ジクロロキノリン(12.5g、63.1mmol)、フェニルボロン酸(9.63g、79mmol)、及びフッ化セシウム(24g、158mmol)の混合物を脱気し、窒素ガスで3回パージした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.64g、3.15mmol)を添加した。得られた混合物を、次に、還流下に一晩攪拌した。冷却後、反応液をセライトで濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。減圧下に蒸発させた後、残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5で溶出)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ9.0(d,1H),8.15(d,1H),7.95(d,1H),7.65−7.55(m,6H),7.5(d,1H)。
エーテル(200mL)中の、7−クロロ−4−フェニルキノリン(10.0g、41.7mmol)及びNi(dppp)2Cl2(2.26g、4.17mmol)の溶液に対し、3.0M MeMgBr(24.3mL、73mmol)を滴下添加し、そして3時間加熱還流した。反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液でクエンチし、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.9(d,1H),7.93(bs,1H),7.82(d,1H),7.52−7.62(m,5H),7.43(dd,1H),7.35(d,1H),2.60(S,3H)。
クロロホルム(230mL)中の、7−メチル−4−フェニルキノリン(10.0g、41.7mmol)及びm−CPBA(13.5g、54.8mmol)の溶液を、室温で3時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、そして得られた粗生成物をクロロホルム(220mL)中に溶解した。この溶液に対し、塩化N,N−ジメチルカルバモイル(8.44mL、91.4mmol)及びトリメチルシリルシアニド(11.5mL、91.4mmol)を添加し、そして室温で2日間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、そして30分間攪拌した。有機層を除去し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、そして得られた粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.01(s,1H),7.92(d,1H),7.80(s,1H),7.60−7.67(m,6H),2.63(s,3H)。
四塩化炭素(200mL)中の7−メチル−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル(11.2g、41.7mmol)、N−ブロモ−スクシンイミド(12.2g、68.6mmol)、及びAIBN(2,2’−アゾビスイソブチロニトリル)(200mg)の溶液を、一晩加熱還流した。反応を周囲温度に冷却し、そして固形残渣を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.30(s,1H),8.06(d,1H),7.90(s,1H),7.87(d,1H),7.6−7.7(m,5H),4.95(s,2H)。
CCl4(40mL)中の、7−メチル−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル(2.0g、7.6mmol)、N−ブロモスクシンイミド(2.7g、15.2mmol)、及びAIBN(50mg)の溶液を、還流下に一晩攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、そして収集した固体をCCl4ですすいだ。濾液を減圧下に濃縮し、そして得られた粗残渣を、ヘキサン及びEt2Oの10:1混合物中に一晩懸濁して、標題化合物を得た。
1,4−ジオキサン(75mL)中の7−(ジブロモメチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル(2.02g、4.81mmol)の溶液に対し、30mLの水中の硝酸銀の溶液(3.27g、19.24mmol)を添加し、そして反応混合物を還流下に1時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、そして濾過した。固体をEtOAcで洗浄し、そして有機相を合わせた。濾液を水で2回洗浄し、そして合わせた水性層をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(アセトン−CH2Cl2−トルエン、10:40:50で溶出)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ10.39(s,1H),8.80(s,1H),8.21(s,2H),8.07(s,1H),7.66(m,5H)。
MS(+ESI):262(M+H)+。
トルエン(12mL)中の7−ホルミル−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル(520mg、2.0mmol)の溶液に対し、トリフェニルホスフィン(1.05g、4.0mmol)、Zn(N3)2・2ピリジン(461mg、1.5mmol)、及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(787μL、4.0mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して(EtOAc/ヘキサン、3:7で溶出)、標題化合物を得た。
MS(+ESI):286(M+H)+。
MS(+ESI):587(M+H)+。
MS(+ESI):438(M+H)+。
(S)−4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル
(S)−4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;MS(+ESI):456(M+H)+。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボン酸
MS(+ESI):457(M+H)+。
7−{[4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル
MS(+ESI):398(M+H)+。
7−{[4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−2−カルボニトリル
;
MS(+ESI):416(M+H)+。
7−{[4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−(3−フルオロ−フェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):8.13(s,1H),8.07(d,1H),7.95(d,2H),7.76−7.64(m,2H),7.51−7.35(m,3H),5.97(s,2H),3.80(s,1H),1.98−1.75(m,4H),0.79(t,6H)。
7−({4−[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;MS(+ESI):439(M+H)+。
7−({4−[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(3−フルオロフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):422(M+H)+。
7−{[4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):396(M+H)+。
7−{[4−(1−メトキシシクロペンチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):410(M+H)+。
4−クロロ−7−({4−[(1S)−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.45(m,2H),7.93(d,1H),7.80(d,1H),7.55(d,1H),7.35(m,1H),2.60(s,3H)。
1,2−ジクロロエタン(750mL)中の7−メチルキノリン−1−オキシド(18.3g、115mmol)の溶液に対し、シアン化トリメチルシリル(30.8mL、230mmol)を、続いて塩化ジメチルカルバモイル(21.2mL、230mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で徐々にクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して粗化合物を得た。残渣の、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%アセトンで溶出)により、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.56(d,1H),8.03(d,1H),7.95(s,1H),7.88(d,1H),7.67(d,1H),2.62(s,3H)。
ジクロロメタン(400mL)中の7−メチルキノリン−2−カルボニトリル(14.2g、84mmol)の溶液に対し、3−クロロペルオキシ安息香酸(50%、36.4g、106mmol)を添加し、そして室温で一晩攪拌した。固形の水酸化カルシウム
(7.8g、106mmol)を添加し、そして15分後、混合物を、セライトを通して濾過して、ジクロロメタンですすぎ、そして液体を蒸発乾固して粗化合物を得た。化合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%アセトンで溶出)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.40(s,1H),8.05(d,1H),7.97(d,1H),7.75(m,2H),2.65(s,3H)。
7−メチルキノリン−2−カルボニトリル=1−オキシド(11.5g、63mmol)及びオキシ塩化リン(47mL、500mmol)の混合物を、100℃で10分間、次に200℃で20分間加熱した。反応混合物を砕氷に注入し、そして沈澱を濾過した。粗生成物を次に、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン中3%アセトン)により精製し、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.25(d,1H),8.10(s,1H),8.00(d,1H),7.82(dd,1H),2.65(s,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.37(d,1H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),8.05(d,1H),4.95(s,2H)。
EtOH(300mL)中の、7−(ブロモメチル)−4−クロロキノリン−2−カルボニトリル(8.46g、30mmol)、アジ化ナトリウム(2.15g、33mmol)の混合物を、還流下に1時間加熱した。混合物を次に室温に冷却し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:100%CH2Cl2−CH2Cl2中の5%アセトン)により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.40(d,1H),8.20(m,2H),7.97(d,1H),4.85(s,2H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.55(s,1H),8.45(d,2H),8.37(d,1H),8.30(d,2H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.90(d,1H),6.05(s,2H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),1.15(t,3H)。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボニトリル
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.52(s,1H),8.42(d,2H),8.39(d,1H),8.30(d,2H),8.05(d,1H),7.95(s,1H),7.75(dd,1H),6.02(s,2H),4.75(dd,2H),4.12(q,2H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),1.40(t,3H),1.15(t,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.40(d,2H),8.37(d,1H),8.30(d,2H),8.07(s,1H),7.85(d,1H),6.05(s,2H),5.05(s,2H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),1.15(t,3H)。
1H NMR(アセトン−d6):δ8.9(d,1H),8.72(s,1H),8.53(s,1H),8.42(d,2H),8.30(d,2H),8.25(s,1H),8.05(s,1H),7.77(d,1H),6.05(s,2H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.6(s,3H),1.15(t,3H);及びまた、還元化合物1−{1−[(4−アセチル−2−シアノキノリン−7−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−1−(トリフルオロメチル)プロピル=4−ニトロベンゾアート。1H NMR(アセトン−d6):δ8.55(m,2H),8.45(m,3H),8.3(d,2H),8.07(s,1H),7.82(d,1H),6.05(s,2H),3.05(m,1H),2.85(s,3H),2.82(m,1H),1.12(t,3H)。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.9(d,1H),8.73(s,1H),8.24(d,2H),8.11(s,1H),7.80(d,1H),6.02(s,2H),5.49(s,1H),2.6(s,3H),2.35(m,1H),2.05(m,1H),0.86(t,3H)。
7−({4−[(1S)−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)キノリン−2−カルボニトリル
1H NMR(アセトン−d6):δ8.85(d,1H),8.52(s,1H),8.42(d,2H),8.30(d,2H),8.17(d,2H),8.05(s,1H),7.75(d,1H),6.05(s,2H),3.05(m,1H),2.85(s,3H),2.85(m,1H),1.15(t,3H)。
1H NMR(アセトン−d6):δ8.85(d,1H),8.25(s,1H),8.20(d,2H),8.12(s,1H),7.75(d,1H),6.05(s,2H),2.85(s,3H),2.35(m,1H),2.05(m,1H),0.85(t,3H);MS(+ESI):459(M+H)+。
(S)−4−アセチル−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ8.55(d,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),8.85(d,1H),6.02(s,2H),2.85(s,3H),2.35(m,1H),2.05(m,1H),0.86(t,3H)。
7−({4−[(1S)−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(1,3−チアゾール−4−イル)キノリン−2−カルボニトリル
1H NMR(アセトン−d6):δ9.35(s,1H),8.80(d,1H),8.55(s,1H),8.40(m,3H),8.30(d,2H),8.22(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,1H),6.05(s,2H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),1.15(t,3H)。
1H NMR(アセトン−d6):δ9.37(s,1H),8.80(d,1H),8.45(s,1H),8.25(d,2H),8.15(s,1H),7.80(d,1H),6.05(s,2H),5.50(s,1H),2.35(m,1H),2.05(m,1H),0.85(t,3H);MS(+APCI):445(M+H)+。
(S)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル
MS(+ESI):474(M+H)+。
(S)−4−(3,5−ジクロロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル
MS(+ESI):506(M+H)+。
(S)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):474(M+H)+。
(S)−4−(4−クロロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):472(M+H)+。
(S)−4−(3−クロロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):472(M+H)+。
(S)−4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):470(M+H)+。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−ピリジン−3−イルキノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):437(M+H)+。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−ピリミジン−5−イルキノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):440(M+H)+。
(S)−4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):440(M+H)+。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(4−メチルフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):452(M+H)+。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(3−メチルフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):452(M+H)+。
(S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−[3−(メチルスルホニル)フェニル]キノリン−2−カルボニトリル;
MS(+ESI):516(M+H)+。
(S)−4−(3,5−ジクロロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド
(S)−2−(1−{[2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール
MS(+ESI):271(M+H)+。
CCl4(40mL)中の、2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−メチルキノリン(2.0g、7.4mmol)、N−ブロモ−スクシンイミド(1.57g、8.8mmol)、及びAIBN(30mg、0.18mmol)の溶液を、16時間還流した。次に溶液を室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでの精製(ジクロロメタン/ヘキサン、1:1で溶出)により標題化合物を得た。
MS(+ESI):351(M+H)+。
MS(+ESI):313(M+H)+。
MS(+ESI):614(M+H)+。
MS(+ESI):465(M+H)+。
(S)−2−(1−{[2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール
MS(+ESI):445(M+H)+。
(S)−2−(1−{[2−(ベンジルアミノ)−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール
MS(+ESI):536(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イルキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):501(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):529(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イルキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):516(M+H)+。
(S)−2−(1−{[2−(ジメチルアミノ)−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):461(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(メチルチオ)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):477(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(メチルスルホニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):509(M+H)+。
(S)−2−(1−{[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール
MS(+ESI):471(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):507.(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−3−イルキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):508(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):445(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):414(M−OH)+。
(S)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−イル]エタノン
MS(+ESI):473(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−ヒドロキシー1−メチルエチル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):490(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−ヒドロキシエチル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):475(M+H)+。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メトキシエチル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール
MS(+ESI):490(M+H)+。
(S)−(1Z)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−イル]エタノン=オキシム
MS(+ESI):488(M+H)+。
(S)−(1E)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−イル]エタノン=O−メチルオキシム
MS(+ESI):502(M+H)+。
7−{2−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]エチル}−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル
ジオキサン(120mL)中の7−クロロ−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル(3.3g、12.5mmol)の溶液に対し、テトラキストリフェニルホスフィン(3.6g、3.1mmol)及びアリルトリブチルスズ(11.5mL、38mmol)を添加した。混合物を10時間還流し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製して(ジクロロメタン/ヘキサン、3:1で溶出)、標題化合物を得た。
MS(+ESI):271(M+H)+。
オゾンを、酢酸エチル(100mL)中の7−アリル−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル(1.5g、5.6mmol)の溶液中へ、−78℃において1.5時間バブルした。次に、この溶液に窒素をバブルし、そしてメチルスルフィド(2.1mL、28mmol)を添加した。反応を室温に戻し、1時間攪拌し、そして濃縮して標題化合物を得た。
MS(+ESI):273(M+H)+。
THF(30mL)及びMeOH(10mL)中の7−(2−オキソエチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル(1.5g、5.5mmol)の溶液に対し、0℃において、水素化ホウ素ナトリウム(320mg、8.4mmol)を分割添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、シリカゲルで精製して(酢酸エチル/ヘキサン、1:1で溶出)により標題化合物を得た。
MS(+ESI):275(M+H)+。
トルエン(4mL)中の7−(2−ヒドロキシエチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル(180mg、0.66mmol)の溶液に対し、トリフェニルホスフィン(345mg、1.32mmol)、Zn(N3)2・2ピリジン(151mg、0.49mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(260μL、1.32mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製して(EtOAc/ヘキサン、2:8で溶出)、標題化合物を得た。
MS(+ESI):300(M+H)+。
THF(5mL)中の、7−(2−アジドエチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル(128mg、0.43mmol)、3−エチルペンタ−1−イン−3−オール(63mg、0.56mmol)、ヨウ化銅(58mg、0.65mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(375μL、2.2mmol)の混合物を、室温で6時間攪拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルでの精製(アセトン/ジクロロメタン、2:8で溶出)により標題化合物を得た。
MS(+ESI):394(M+H)+。
(S)−7−(2−{4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}エチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル
MS(+ESI):452(M+H)+。
Claims (26)
- 構造式I:
Aは、
(a)(i)1個以上の炭素原子と、(ii)酸素及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子と、(iii)ゼロ、1、2、又は3個の窒素原子とを含有する、5員のヘテロアリール環、
(b)1個以上の炭素原子と、1ないし4個の窒素原子とを含有する、5員のヘテロアリール環、
(c)炭素原子と、1、2、又は3個の窒素原子とを含有する、6員のヘテロアリール環、
(d)ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル、及びナフタレニルから選択される二環式環系、
(e)モルホリニル、
(f)フェニル、
(g)ベンジル、
(h)クロロ、及び
(i)−C(O)C1−3アルキル
からなる群より選択され、
かつここで、Aは、出現ごとに独立して、(i)フッ素、(ii)塩素、(iii)1ないし5個のフッ素で任意に置換されていてもよい−C1−3アルキル、(iv)1ないし5個のフッ素で任意に置換されていてもよい−C1−3アルコキシ、(v)C3−6シクロアルキルオキシ、(vi)−C1−3アルキル−OH、(vii)−COOR8、(viii)−CN、(ix)−NR7R8、及び(x)−SO2C1−3アルキルからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよく;
Wは、H又はメチルであり;
Xは、ピリジニル、−Ph、及び−C(R2)(R3)(R4)からなる群より選択され;
Yは、−CH2−及び−CH2CH2−から選択され;
R1は、−H、−C1−6アルキル、及び−C3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
R1aは、(a)−H、(b)−Cl、(c)−CN、(d)−COOR8、(e)−CONR7R8、(f)−C(S)NR7R8、(g)−S(O)p−C1−3アルキル、(h)−NR7R9、(i)−C(=N−OH)−CH3、(j)−C(=N−OCH3)−CH3、(k)−C(=NH)−OCH3、(l)出現ごとに独立して、−OH及び−Fからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよい−C1−6アルキル、(m)−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、(n)1ないし5個のフッ素で任意に置換されていてもよい−C1−3アルコキシ、(o)−C1−3アルコキシ、(p)−C3−6シクロアルキル、(q)出現ごとに独立して、−OH及び−Fからなる群より選択される置換基で任意に一置換又は二置換されていてもよいフェニル、(r)−C1−3アルキル、特にメチルで任意に置換されていてもよいピリジニル、(s)1−ピロリジニル、(t)4−モルホリニル、及び(u)−C1−3アルキル、特にメチルで任意に4N−置換されていてもよい1−ピペラジニルからなる群より選択され;
pは、ゼロ、1、及び2から選択される整数であり;
R2は、−H、−OH、−F、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OC(O)−C1−3アルキル、及び−OC(O)−フェニル(ここで、フェニルは、−OH及び−NO2から選択される基で任意に置換されていてもよい);及び−O−環状アルキルエーテル(ここで、該環状アルキルエーテルは、1個の酸素と2ないし5個の炭素原子とから構成される)からなる群より選択され;
R3は、−H、−C1−6アルキル、1個以上のフルオロで置換された−C1−6アルキル、R6で置換された−C1−6アルキル、フェニル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、及び−C5−7シクロアルケニルからなる群より選択され;
R4は、−H、−C1−6アルキル、1個以上のフルオロで置換された−C1−6アルキル、R6で置換された−C1−6アルキル、フェニル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、及び−C5−7シクロアルケニルからなる群より選択され;
或いはR3及びR4は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C3−6シクロアルキル、及び、1個の酸素と2ないし5個の炭素原子とを含んでなる3ないし6員の環状アルキルエーテル;C5−7シクロアルキル(ただし、環のC−1位に二重結合がない)から選択される環を形成し;
或いはR2、R3、及びR4は、それらが結合する炭素と一緒になって、1−シクロペンテニル又は1−シクロヘキセニルを形成し;
R5は、出現ごとに独立して、−H、−C1−6アルキル、及び−C3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、出現ごとに独立して、−COOR8、−C(O)H、−CN、−CR5R5OH、−OR5、−S−C1−6アルキル、及び−S−C3−6シクロアルキルからなる群より選択され、
R7は、−H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、及び−COOR8からなる群より選択され;
R8は、−H、−C1−6アルキル、及び−C3−6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
R9は、独立して、−H、−C1−6アルキル、及び−C3−6シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択される]
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - Aが、(a)3ないし4個の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1ないし2個のヘテロ原子とを含有する、5員の芳香族環、(b)ピリジニル、及び(c)フェニルから選ばれ;ここにおいてAは、任意に一置換又は二置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- R1が、−H及び−C1−6アルキルから選択され、かつR1aが、−H、シアノ、及び−CONR7R8からなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
- Yが−CH2−から選択される、請求項8記載の化合物。
- Xが−CR2R3R4である、請求項9記載の化合物。
- R2が、−H、−OH、−F、−C1−3アルキル、−OCH3、及び−OC(O)CH3からなる群より選択され;R3が、−H,−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、及び1個以上のフルオロで置換された−C1−6アルキルからなる群より選択され;かつR4が、−H,−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、1個以上のフルオロで置換された−C1−6アルキル、及びR6で置換された−C1−6アルキルからなる群より選択される、請求項10記載の化合物。
- 4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−2H−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
4−(2−フルオロ−フェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−フェニル−クロメン−2−オン;
4−(3−クロロフェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
4−(4−クロロフェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−チオフェン−3−イル−クロメン−2−オン;
4−(3−エトキシ−フェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−フルオロ−フェニル)−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(4−メトキシ−フェニル)−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−フェニル−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロ−フェニル)−7−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロ−フェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロ−フェニル)−7−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロ−フェニル)−7−[4−(4−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
4−(3−フルオロメチル)−7−[(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−2H−クロメン−2−オン;
7−[(4−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−4−(3−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
7−[4−(ジシクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−フルオロ−フェニル)−クロメン−2−オン;
7−[4−(ジシクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−クロメン−2−オン;
4−(3−フルオロフェニル)−7−{[4−(1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル]−2H−クロメン−2−オン;
7−{[4−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−(3−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;
4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−2H−クロメン−2−オン;
4−(3−メチルフェニル)−7−({4−[1−エチル−1−ヒドロキシプロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−2H−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−ピリジン−3−イル−クロメン−2−オン;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−2H−クロメン−2−オン;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(1,3−チアゾール−2−イル)−2H−クロメン−2−オン;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イル)−2H−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−イソチアゾ−ル−5−イル−クロメン−2−オン;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2H−クロメン−2−オン;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2H−クロメン−2−オン;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル;
4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボン酸;
7−{[4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル;
7−{[4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−{[4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−(3−フルオロフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(3−フルオロフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル;
7−{[4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル;
7−{[4−(1−メトキシシクロペンチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル;
4−クロロ−7−({4−[(1S)−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[(1S)−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)キノリン−2−カルボニトリル;
4−アセチル−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[(1S)−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(1,3−チアゾール−4−イル)キノリン−2−カルボニトリル;
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
4−(3,5−ジクロロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
4−(4−クロロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
4−(3−クロロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−ピリジン−3−イルキノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−ピリミジン−5−イルキノリン−2−カルボニトリル;
4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(4−メチルフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(3−メチルフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−[3−(メチルスルホニル)フェニル]キノリン−2−カルボニトリル;
4−(3,5−ジクロロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボキサミド;
4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−(4−クロロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−(3−クロロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド;
4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(4−メチルフェニル)キノリン−2−カルボキサミド;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(3−メチルフェニル)キノリン−2−カルボキサミド;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−[3−(メチルスルホニル)フェニル]キノリン−2−カルボキサミド;
4−クロロ−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド;
2−(1−{[2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール;
2−(1−{[2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール;
2−(1−{[2−(ベンジルアミノ)−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イルキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イルキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
2−(1−{[2−(ジメチルアミノ)−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(メチルチオ)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(メチルスルホニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
2−(1−{[2−(シクロプロピル)−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−3−イルキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルキノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1−[4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−イル]エタノン;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−ヒドロキシエチル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−(1−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メトキシエチル)キノリン−7−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタン−2−オール;
(1Z)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−イル]エタノン=オキシム;
(1E)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−イル]エタノン=O−メチルオキシム;
7−{2−[4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]エチル}−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル;
7−(2−{4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}エチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - 4−(3−クロロフェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチルプロピル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
4−(4−クロロフェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−チオフェン−3−イル−クロメン−2−オン;
7−[4−(ジシクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−(3−フルオロ−フェニル)−クロメン−2−オン;
7−{[4−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−(3−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2H−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−{[4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−{[4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−(3−フルオロ−フェニル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−ピリジン−3−イルキノリン−2−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - 4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−2H−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−クロメン−2−オン;
7−[4−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロピル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−4−フェニル−クロメン−2−オン;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリル;
4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボニトリル;
7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボキサミド;
4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)キノリン−2−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - (S)−4−(3−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−2H−クロメン−2−オンである、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- (S)−4−(4−フルオロフェニル)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−2H−クロメン−2−オンである、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- (S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンである、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- (S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボニトリルである、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- (S)−7−({4−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}メチル)−4−フェニルキノリン−2−カルボキサミドである、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の、炎症性症状の治療用医薬の製造における使用。
- 請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の、アテローム性動脈硬化症の治療用医薬の製造における使用。
- 請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の、アテローム性動脈硬化性疾患事象の、予防又はリスク低減用医薬の製造における使用。
- 請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の、喘息の予防又は治療用医薬の製造における使用。
- 請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の、アレルギー性鼻炎症状の治療用医薬の製造における使用。
- 請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の、COPDの治療用医薬の製造における使用。
- 治療上有効な量の請求項1記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物。
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