JP4109316B1 - チアジアゾール置換クマリン誘導体及びロイコトリエン生合成阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の新規ロイコトリエン生合成阻害剤は構造式Ia:
- - - は単結合及び二重結合から選択され;
「A」は
(a)(i)1個以上の炭素原子と、(ii)酸素及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子とおよび(iii)0、1、2又は3個の窒素原子とを含む5員芳香環、
(b)1個以上の炭素原子および1〜4個の窒素原子とを含む5員芳香環、
(c)炭素原子とおよび1、2又は3個の窒素原子とを含む6員芳香環、
(d)ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル及びナフタレニルから選択される二環式芳香環系、
(e)フェニル、並びに
(f)−CH2−フェニルから構成される群から選択され;
Aは場合により、(i)−F、(ii)−Cl、(iii)場合により1個以上のハロで置換された−C1−3アルキル(例えば−CF3)、(iv)場合により1個以上のハロで置換された−OC1−3アルキル(例えば−OCHF2及び−OCF3)、(v)−OC3−6シクロアルキル、(vi)−CH2OH、(vii)−COOR1、(viii)−CN及び(ix)−NR10R11から構成される群から各々独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されており;
Xは−O−及び−S−から選択され;
Yは
(a)−NR6−CHR7及び−NR8−C(O)−(式中、Yにおける窒素は式Iaの5員複素環部分と結合しており、Yにおける炭素は式Iaの二環式複素環部分と結合している。);
(b)−S−、−S(O)−及び−S(O)2−、並びに
(c)−O−から選択され;
R1は−H、−C1−6アルキル及び−C3−6シクロアルキルから構成される群から選択され;
R2は−H、−OH、−F、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル及び−OC(O)−C1−3アルキルから構成される群から選択され;
R3は−H、−C1−6アルキル、1個以上のフルオロで置換された−C1−6アルキル(限定されないが、例えば−CF3や−CF2CF3等の−C1−6ペルフルオロアルキル)、R9で置換された−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、−C5−7シクロアルケニル及び−Zから構成される群から選択され;
R4は−H、−C1−6アルキル、1個以上のフルオロで置換された−C1−6アルキル(限定されないが、例えば−CF3や−CF2CF3等の−C1−6ペルフルオロアルキル)、R9で置換された−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、−C5−7シクロアルケニル及び−Zから構成される群から選択されるか;
又はR3とR4は一緒になってオキソを表し;
又はR3とR4はこれらが結合している炭素と一緒になって−C3−6シクロアルキル環及び−C5−7シクロアルケニル環から構成される群から選択される環を形成し、但し、R3とR4がこれらが結合している炭素と一緒になって−C5−7シクロアルケニル環を形成する場合には、環のC−1位に二重結合は存在せず;
又はR2、R3及びR4はこれらが結合している炭素と一緒になって、
R5は不在であるか又は−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル及びハロから構成される群から選択される置換基であり;
R6は(a)−H、(b)−C1−4アルキル、(c)−C(O)C1−4アルキル、及び(d)場合により−C1−4アルキルで置換された−C(O)フェニルから構成される群から選択され;
R7は(a)−H、(b)−C1−4アルキル、(c)−C3−6シクロアルキル、(d)場合により−C1−4アルキル、−F及び−Clから構成される群から各々独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されたフェニル、並びに(e)(i)1個以上の炭素原子と、(ii)酸素及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子とおよび(iii)0、1、2又は3個の窒素原子とを含む5員芳香環から構成される群から選択され;
R8は−H及び−C1−4アルキルから構成される群から選択され;
R9は−COOR1、−C(O)H、−CN、−CR1R1OH、−OR1、−S−C1−6アルキル及び−S−C3−6シクロアルキルから構成される群から選択され;
R10は−H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル及び−COOR1から構成される群から選択され;
R11は−H、−C1−6アルキル及び−C3−6シクロアルキルから構成される群から選択され;
Zは
(a)(i)1個以上の炭素原子と、(ii)酸素及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子とおよび(iii)0、1、2又は3個の窒素原子とを含む5員芳香環、
(b)1個以上の炭素原子とおよび1〜4個の窒素原子とを含む5員芳香環、
(c)炭素原子とおよび1、2又は3個の窒素原子とを含む6員芳香環、
(d)フェニル、並びに
(e)−CH2−フェニル及び−CH2−ジオキソラニルから構成される群から選択され、Zは場合により、(i)−F、(ii)−Cl、(iii)場合により1個以上のハロで置換された−C1−3アルキル(例えば−CF3)、(iv)場合により1個以上のハロで置換された−OC1−3アルキル、(v)−OC3−6シクロアルキル、(vi)−CH2OH、(vii)−COOR1、(viii)−CN及び(ix)−NR10R11から構成される群から各々独立して選択される置換基でモノ又はジ置換されている。]の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物である。
R12は−H及び−Fから構成される群から選択され;
R13は不在であり又は3位もしくは4位置換基であり、(i)−F、(ii)−Cl、(iii)場合により1個以上のハロで置換された−C1−3アルキル(例えば−CF3)、(iv)場合により1個以上のハロで置換された−OC1−3アルキル(例えば−OCHF2及び−OCF3)、(v)−OC3−6シクロアルキル、(vi)−CH2OH、(vii)−COOR1、(viii)−CN及び(ix)−NR10R11から構成される群から選択される]を有する式Iaの範囲内の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物である。本態様の1分類では、R13は−F、−OCF3、−OCHF2、−CN、−CH3及び−OCH3から構成される群から選択され、1亜分類では、R13は−Fである。
Yは−S−及び−O−から選択され;
R12は−H及び−Fから構成される群から選択され;
R13は不在であるか又は3位もしくは4位置換基であり、(i)−F、(ii)−Cl、(iii)場合により1個以上のハロで置換された−C1−3アルキル(例えば−CF3)、(iv)場合により1個以上のハロで置換された−OC1−3アルキル(例えば−OCHF2及び−OCF3)、(v)−OC3−6シクロアルキル、(vi)−CH2OH、(vii)−COOR1、(viii)−CN及び(ix)−NR10R11から構成される群から選択され;その他の変数は式Iaに定義した通りである。]を有する式Iaの範囲内の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物である。本態様の1分類では、R13は−F、−OCF3、−OCHF2、−CN、−CH3及び−OCH3から構成される群から選択され、1亜分類では、R13は−Fである。
a)(i)1個以上の炭素原子と、(ii)酸素及び硫黄から選択される1個のヘテロ原子とおよび(iii)0、1、2又は3個の窒素原子とを含む5員芳香環、
b)1個以上の炭素原子とおよび1〜4個の窒素原子とを含む5員芳香環、
c)炭素原子とおよび1、2又は3個の窒素原子とを含む6員芳香環、並びに
d)フェニルから構成される群から選択され、
Aが置換されていない又は式Iaに記載したようにモノもしくはジ置換されている、式Iaの化合物である。本態様の1分類では、Aは、置換されていない又は式Iaに記載したようにモノもしくはジ置換されており、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル及びフェニル、特にチアゾリル、ピリジニル及びフェニルから構成される群から選択される。本態様の1亜分類では、Aは、場合により−F、−OCF3、−OCHF2、−CN、−CH3及び−OCH3から選択される置換基で3位又は4位を置換され、場合により−Fで2位を置換されたフェニルから選択される。より特定的には、Aは4−フルオロフェニルである。
4−ブロモ−N−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル]メチル}−N−{5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}ベンズアミド;M+1=646及び648;方法A及びBに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−{[{5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}(イソプロピル)アミノ]メチル}−2H−クロメン−2−オン;M+1=506;方法A及びDに従って製造;
7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=467;方法C及びAに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−6−メチル−2H−クロメン−2−オン;M+1=478;方法C及びA及びBに従って製造;
N−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル]メチル}−N−{5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アセトアミド;M+1=506;方法B及びAに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−({[5−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=458;方法A及びBに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=504;方法A及びBに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=450;方法A及びBに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−{[{5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}(メチル)アミノ]メチル}−2H−クロメン−2−オン;M+1=478;方法A及びBに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=450;方法A及びBに従って製造;
3−{7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}ベンゾニトリル;M+1=471;方法A及びBに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−({[5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=500;方法A及びBに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−({[5−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=422;方法A及びBに従って製造;
(R)−6−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=464;DMSO−d6中R体:8.57(t,1H),7.68−7.63(m,2H),7.53(d,1H),7.42(apparent t,2H),7.26(s,1H),7.18(d,1H),6.53(s,1),4.55(d,2H),2.15−2.05(m,1H),2.01−1.94(m,1H),0.91(t,3H);方法A及びBに従って製造し、CHIRAL PAK ADで分離すると、後から溶出;
(S)−6−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=464;アセトン−d6中S体:7.70−7.65(m,2H),7.58−7.52(m,2H),7.39(apparent t,2H),7.23(d,1H),6.42(s,1H),6.10(br s,1H),4.73(d,2H),2.26−2.17(m,1H),2.14−2.03(m,1H),0.97(t,3H);方法A及びBに従って製造し、CHIRAL PAK ADで分離すると、先に溶出;
6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=498;方法A及びBに従って製造;
6−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;ラセミ体のM+1=482;方法A及びBに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=444;方法A及びBに従って製造;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=442;方法A及びBに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−({[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=410;方法A及びBに従って製造;
7−({[5−(1−エチルプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=408;方法A及びBに従って製造;
4−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=472;方法A及びBに従って製造;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=464(ラセミ);方法A及びBに従って製造;
(+)−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=464;方法A及びBに従って製造し、CHIRAL PAK ADで分離すると、後から溶出;実施例7参照;
(−)−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=464;方法A及びBに従って製造し、CHIRAL PAK ADで分離すると、先に溶出;実施例7参照;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2H−クロメン−2−オン;M+1=490;方法A及びBに従って製造;
6−クロロ−7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−フェニル−2H−クロメン−2−オン;M+1=440;方法A及びBに従って製造;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(3−メチルフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=420;方法C及びBに従って製造;
7−(1−{[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}エチル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=438;方法A及びBに従って製造;
7−({[5−(1−エチル−1−フルオロプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=426;方法A及びBに従って製造;
7−{[(5−シクロブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=392;方法A及びBに従って製造;
7−{[(5−シクロペンチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=406;方法A及びBに従って製造;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(4−フルオロフェニル)クロマン−2−オン;M+1=426;方法A及びBに従って製造;
7−{[[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル](メチル)アミノ]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=438;方法A及びBに従って製造;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(3−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=424;方法A及びBに従って製造;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−2H−クロメン−2−オン;M−1=440;方法A及びBに従って製造;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(3−メトキシフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=436;方法A及びBに従って製造;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(4−メトキシフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=436;方法A及びBに従って製造;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−フェニル−2H−クロメン−2−オン;M+1=406;方法A及びBに従って製造;
7−[({5−[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=448;方法A及びBに従って製造;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=424;方法A及びBに従って製造;
N−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル]メチル}アセトアミド;M+1=466;方法Aに従って製造;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=440;方法B及びDに従って製造;
7−{[(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]メチル}−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M−1=408;方法Bに従って製造;
7−({5−[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}チオ)−4−ピリジン−3−イル−2H−クロメン−2−オン;M+1=450;方法C及びEに従って製造;
7−({5−[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}チオ)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=467;方法C及びEに従って製造;
7−{[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]チオ}−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;M+1=443;方法C及びEに従って製造;
並びに適切な場合には、医薬的に許容可能なその塩、エステル及び溶媒和物が挙げられる。
分光光度アッセイと酵素源として組換えヒト5−リポキシゲナーゼを使用して5−リポキシゲナーゼの活性を測定した。Percivalら(Eur.J.Biochem 210,109−117,1992)により記載されているようにヒト5−リポキシゲナーゼのコーディング配列を含む組換えバキュロウイルスrvH5LO(8−1)に感染させたSf9細胞からヒト5−リポキシゲナーゼを精製した。Riendeauら(Biochem.Pharmacol.38,2313−2321,1989)に記載されている手順を多少変更することにより、分光光度アッセイを使用して共役ジエン形成の最適速度(238nm吸光度)から酵素活性を測定した。インキュベーション混合物は25mMリン酸カリウム,pH7.5,0.1mM EDTA、0.3mM CaCl2、24μg/mlホスファチジルコリン、0.1mM ATP、0.5mM DTT、20μMアラキドン酸(エタノール中100倍溶液から2μl)、阻害剤(DMSO中100倍溶液からの2μlアリコート)及び精製5−リポキシゲナーゼアリコートとした。精製5−リポキシゲナーゼを加えることにより反応を開始し、共役ジエン生成速度を5分間室温で追跡した。反応はCostar UVプレート(Cat.# 3635)で実施し、SOFTmax PROソフトウェアを使用して238nmの吸光度変化をMolecular Devices UV/VIS 96ウェル分光光度計(Spectra Max 190)で記録した。36秒間238nmの吸光度の増加の直線フィットにより最適反応速度から酵素活性を計算した。ジエン形成速度が遅い場合(<0.01吸光度単位/分)には、直線フィットを180秒間実施した。DMSOビヒクルを含有する対照(一般に0.001〜0.005吸光度単位/分)に対する反応速度の阻害百分率として結果を表す。
承諾済みボランティアから静脈穿刺により新鮮血液をヘパリン管に採血した。これらのボランティアは外観上炎症症状がなく、採血前少なくとも4日間非ステロイド性抗炎症薬の投与を服用していない。血液約10mlを遠心することにより各ボランティアの血液から血漿を分離した。カルシウムイオノフォアA23187(Sigma,St Louis,Mo,USA)のDMSO中50mMストック溶液を各ボランティアの血漿で40倍に希釈し、1.25mMワーキング溶液を得た。DMSO中、ビヒクル(DMSO)又は試験化合物0.5μlの存在下で各血液の250μlアリコートを37℃で15分間プレインキュベートした。その後、血漿又は1.25mMワーキング溶液(各実験で血液及び血漿は同一ボランティアに由来するものとした)5μlを加え、A23187最終濃度25μMとした。血液混合物を37℃で30分間インキュベートした後、4℃にて1500gで10分間遠心した。上清血漿を全サンプルから採取し、4℃で保存した。Assay Designs(Ann Arbor,MI,USA)製品であるLTB4酵素イムノソルベントアッセイ(EIA)キットを製造業者の指示に従って使用して全上清血漿サンプルをロイコトリエンB4(LTB4)産生について試験した。
7−(ブロモメチル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン
ステップ1:4−ヒドロキシ−7−メチル−2H−クロメン−2−オン
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン
ステップ1:(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸メチル
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−6−メチル−2H−クロメン−2−オン
ステップ1:3−ブロモ−4−メチルアニソール
7−(2−{[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アミノ}エチル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン
ステップ1:3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ペンタン−3−オール
7−({[5−(1−エチル−1−フルオロプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン
ステップ1a:3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ペンタン−3−オール
7−(1−{[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}エチル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン
7−ブロモ−4−ピリシン−3−イル−2H−クロメン−2−オンは以下のように製造することができる。
7−({5−[ジシクロプロピル(ヒドロキシル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}チオ)−4−ピリジン−3−イル−2H−クロメン−2−オン
ステップ1:(メチルチオ)(チオキソ)酢酸エチル
(+)及び(−)−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン
ステップ1:2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル
4−(4−フルオロフェニル)−7−{[{5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}(メチル)アミノ]メチル}−2H−クロメン−2−オン
ステップ1:4−(4−フルオロフェニル)−7−{[{5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}(メチル)アミノ]メチル}−2H−クロメン−2−オン
7−ブロモ−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2H−クロメン−2−オンは以下のように製造することができる。
7−ブロモ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシクマリン(5.1g,13.7mmol)のジオキサン溶液にトリブチル(1−エトキシビニル)錫(4.8mL,14.2mmol)、(Ph3P)4Pd(0.790g,0.7mmol)及びLiCl(1.74g,41mmol)を加える。混合物を4時間還流させ、冷却し、NH4Cl水溶液とEtOAcに分配する。層分離し、水相をEtOAcで抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc;95:5)に付し、ヘキサン/Et2O中でトリチュレーションすると、標記化合物が得られる。
THFとH2O中の7−ブロモ−4−(1−エトキシビニル)−2H−クロメン−2−オン(2.0g,6.8mmol)の溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.3g,14.2mmol)を30分間撹拌下に加える。トルエンを加え、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc;80:20)に付すと、標記化合物が得られる。
7−ブロモ−4−(ブロモアセチル)−2H−クロメン−2−オン(0.605g,1.7mmol)のDMF溶液にチオアセトアミド(0.138g,1.8mmol)を加える。混合物を室温で24時間、100℃で一晩撹拌する。室温まで冷却してからNH4Cl水溶液とEtOAcに分配する。層分離し、水相をtOAcで抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン/Et2O中でスウィッシュすると、標記化合物が得られる。
7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2H−クロメン−2−オン
ステップ1:4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2H−クロメン−7−カルボン酸メチル
Claims (11)
- 7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2H−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−6−メチル−2H−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;
3−{7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}ベンゾニトリル;
6−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;
(S)−6−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;
6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;
7−({[5−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}メチル)−4−(3−フルオロフェニル)−2H−クロメン−2−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;
(−)4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン;
(−)4−(4−フルオロフェニル)−7−{[{5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}(メチル)アミノ]メチル}−2H−クロメン−2−オンから構成される群から選択される化合物並びに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物。 - 化合物4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン。
- 4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オンの医薬的に許容可能な塩。
- 化合物4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−6−メチル−2H−クロメン−2−オン。
- 4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−6−メチル−2H−クロメン−2−オンの医薬的に許容可能な塩。
- 化合物(−)4−(4−フルオロフェニル)−7−{[{5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}(メチル)アミノ]メチル}−2H−クロメン−2−オン。
- (−)4−(4−フルオロフェニル)−7−{[{5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}(メチル)アミノ]メチル}−2H−クロメン−2−オンの医薬的に許容可能な塩。
- 化合物(S)−6−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オン。
- (S)−6−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−[({5−[1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)プロピル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}アミノ)メチル]−2H−クロメン−2−オンの医薬的に許容可能な塩。
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