CN101146802A

CN101146802A - 噻二唑取代的香豆素衍生物及其作为白三烯生物合成抑制剂的用途

Info

Publication number: CN101146802A
Application number: CNA2006800091517A
Authority: CN
Inventors: M·布劳因; E·L·格林; Y·加罗; M·加农; H·朱托; S·拉利伯特; B·麦凯; R·弗里森
Original assignee: Merck Frosst Canada Ltd
Current assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 2005-03-23
Filing date: 2006-03-21
Publication date: 2008-03-19
Also published as: CA2600727C; KR20070113259A; ZA200707385B; EP1869031A4; ES2394179T3; WO2006099735A1; BRPI0609687A2; EP1869031A1; NO20075384L; JP4109316B1; MY142105A; PE20061328A1; AU2006227524B2; TW200700414A; TWI321130B; CN102627638A; US20070149579A1; JP2008101010A; CA2600727A1; EP1869031B1

Abstract

本发明提供式(Ia)的化合物，其是白三烯生物合成抑制剂，其中X是O或S，Y是O、S、－NR⁶－CHR⁷－或－NR⁸－C(O)－以及A选自5－元芳香杂环、6－元芳香杂环、萘或杂双环芳香环系、苯基及苄基。A任选被单－或双取代。式(Ia)的化合物可用作抗动脉粥样硬化、抗哮喘、抗过敏、抗炎及细胞保护剂。

Description

噻二唑取代的香豆素衍生物及其作为白三烯生物合成抑制剂的用途

发明领域

本发明涉及新的化合物，其可用作白三烯生物合成抑制剂。

发明背景

多年来，白三烯生物合成的抑制已经是一种有效的药物研究领域。白三烯构成局部作用激素组，其在生命系统中从花生四烯酸产生。白三烯是强有力的收缩性及炎症性介质，其从花生四烯酸的酶氧化得到，该酶氧化通过5-脂氧合酶。一类白三烯生物合成抑制剂是已知通过抑制5-脂氧合酶(5-LO)进行作用的那些。

主要的白三烯是白三烯B₄(简写为LTB₄)、LTC₄、LTD₄及LTE₄。这些白三烯的生物合成从所述酶5-脂氧合酶对花生四烯酸的作用开始从而产生通称为白三烯A₄(LTA₄)的环氧化物，其通过随后的酶步骤被转变为另外的白三烯。所述生物合成的更多细节以及所述白三烯的新陈代谢将在书Leukotrienes and Lipoxygenases，编辑J.Rokach，Elsevier，Amsterdam(1989)中找到。Rokach还在该书中讨论白三烯在生命系统中的作用以及它们对于各种疾病状态的贡献。

通常，5-LO抑制剂已经探求用于治疗过敏性鼻炎、哮喘及包括关节炎的炎症性病况。5-LO抑制剂的一个实例是市售药物齐留通(ZYLOFT)，其标明用于治疗哮喘。新近，已经报道5-LO对于致动脉粥样化的过程可以是一种重要的因素；参见Mehrabian，M.等人，Circulation Research，2002Jul26，91(2)：120-126。

尽管在治疗及预防受5-LO抑制的影响的病况方面已有显著的治疗性进展，仍需要进一步的治疗选择。本发明提出对于提供可用于抑制白三烯生物合成的新5-LO抑制剂的需要。

发明概述

本发明涉及白三烯生物合成抑制剂式Ia化合物、制备其的方法、以及在哺乳动物，特别是人类中使用这些化合物的方法及药物制剂。

式Ia化合物可用作减缓或停止动脉粥样硬化形成的药剂。因此，本发明提供一种治疗动脉粥样硬化的方法，其包括一旦其已经变得临床上明显时停止或减缓动脉粥样硬化性疾病的进展，该方法包括将治疗有效量的式Ia化合物给药给需要这种治疗的患者。本发明还提供一种预防或减少发展动脉粥样硬化及动脉粥样硬化性疾病事件的风险的方法，包括将预防有效量的式Ia化合物给药给处于发展动脉粥样硬化的风险或者具有动脉粥样硬化性疾病事件的患者。

另外，本发明涉及式Ia化合物作为抗哮喘药、抗过敏药、抗炎药及细胞保护性药剂的用途。它们还用于治疗绞痛、大脑性痉挛、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎及同种异体移植排斥。本发明提供一种治疗方法，包括将治疗有效量的式Ia化合物给药给需要如上所述治疗的患者。

本发明进一步提供式Ia化合物在与其他治疗性有效药剂相组合方面的用途。根据以下具体描述，其他实施方案将是显而易见的。

发明详述

本发明的新白三烯生物合成抑制剂是结构式Ia的化合物

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其中：

选自单键及双键；

“A”选自

(a)5-元芳香环，其含有(i)一或多个碳原子，(ii)一个选自氧及硫的杂原子，以及(iii)零个、一个、两个或三个氮原子，

(b)5-元芳香环，其含有一个或多个碳原子以及1到4个氮原子，

(c)6-元芳香环，其含有碳原子以及一个、两个或三个氮原子；

(d)二环的芳香环系，其选自苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基以及萘基；

(e)苯基，以及

(f)-CH₂-苯基；

以及其中A任选被取代基单-或双-取代，所述取代基每一次出现都独立地选自(i)-F(ii)-Cl，(iii)-C_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-CF₃，(iv)-OC_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-OCHF₂及-OCF₃，(v)-OC_3-6环烷基，(vi)-CH₂OH，(vii)-COOR¹，(viii)-CN以及(ix)-NR¹⁰R¹¹；

X选自-O-及-S-；

Y选自：

(a)-NR⁶-CHR⁷及-NR⁸-C(O)-，其中在Y中的氮连接至式Ia的5-元杂环部分以及在Y中的碳连接至式Ia的二环的杂环部分；

(b)-S-、-S(O)-及-S(O)₂-，以及

(c)-O-；

R¹选自-H、-C_1-6烷基及-C_3-6环烷基；

R²选自-H、-OH、-F、-C_1-3烷基、-OC_1-3烷基及-OC(O)-C_1-3烷基；

R³选自-H、-C_1-6烷基、被一个或多个氟取代的-C_1-6烷基，包括例如但不限于-C_1-6全氟烷基例如-CF₃及-CF₂CF₃、被R⁹取代的-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_3-6环烷基、-C_5-7环烯基以及-Z；

R⁴选自-H、-C_1-6烷基、被一个或多个氟取代的-C_1-6烷基，包括例如但不限于-C_1-6全氟烷基例如-CF₃及-CF₂CF₃、被R⁹取代的-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_3-6环烷基、-C_5-7环烯基以及-Z；

或者R³及R⁴共同表示氧代；

或者R³及R⁴与它们所连接的碳连接在一起从而形成选自-C_3-6环烷基环及-C_5-7环烯基环的环，条件是当R³及R⁴与它们所连接的碳连接在一起从而形成-C_5-7环烯基环时，在所述环的C-1位没有双键；

或者R²、R³及R⁴与它们所连接的碳连接在一起从而形成选自以下的环烯基环：

R⁵不存在或是选自-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基及卤素的取代基；

R⁶选自(a)-H，(b)-C_1-4烷基，(c)-C(O)C_1-4烷基及(d)任选被-C_1-4烷基取代的-C(O)苯基；

R⁷选自(a)-H，(b)-C_1-4烷基，(c)-C_3-6环烷基，(d)任选被取代基单-或双-取代的苯基，所述取代基在每次出现时独立地选自-C_1-4烷基、-F及-Cl以及(e)5-元芳香环，其含有(i)一个或多个碳原子，(ii)一个选自氧和硫的杂原子，以及(iii)零个、一个、两个或三个氮原子；

R⁸选自-H及-C_1-4烷基；

R⁹选自-COOR¹、-C(O)H、-CN、-CR¹R¹OH、-OR¹、-S-C_1-6烷基及-S-C_3-6环烷基；

R¹⁰选自-H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基及-COOR¹；

R¹¹选自-H、-C_1-6烷基及-C_3-6环烷基；以及

Z选自

(b)5-元芳香环，其含有一个或多个碳原子以及1到4个氮原子，

(d)苯基，以及

(e)-CH₂-苯基及-CH₂-二氧戊环基，

以及其中Z任选被取代基单-或双-取代，所述取代基每一次出现都独立地选自(i)-F，(ii)-Cl，(iii)-C_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-CF₃，(iv)-OC_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，(v)-OC_3-6环烷基，(vi)-CH₂OH，(vii)-COOR¹，(viii)-CN以及(ix)-NR¹⁰R¹¹。

本发明的一个实施方案是具有结构式Ib的在式Ia范围内的化合物：

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其中：

R¹²选自-H及-F；

R¹³不存在或是3-或4-位的取代基且选自(i)-F，(ii)-C1，(iii)-C_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-CF₃，(iv)-OC_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-OCHF₂及-OCF₃，(v)-OC_3-6环烷基，(vi)-CH₂OH，(vii)-COOR¹，(viii)-CN及(ix)-NR¹⁰R¹¹；并且所剩余的变量如式Ia中所定义。在该实施方案的一类中，R¹³选自-F、-OCF₃、-OCHF₂、-CN、-CH₃及-OCH₃，并且在一个子类中，R¹³是-F。

本实施方案的另一类是具有以下结构式I的在式Ib范围内的化合物：

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其中存在于式I中的变量如式Ib所定义。

本发明的另一个实施方案是具有结构式Ic的在式Ia范围内的化合物：

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其中

Y选自-S-及-O-；

R¹²选自-H及-F；

R¹³不存在或是3-或4-位的取代基且选自(i)-F，(ii)-Cl，(iii)-C_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-CF₃，(iv)-OC_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-OCHF₂及-OCF₃，(v)-OC_3-6环烷基，(vi)-CH₂OH，(vii)-COOR¹，(viii)-CN及(ix)-NR¹⁰R¹¹；并且所剩余的变量如式Ia中所定义。在该实施方案的一类中，R¹³选自-F、-OCF₃、-OCHF₂、-CN、-CH₃及-OCH₃，并且在一个子类中，R¹³是-F。

本发明的另一个实施方案是其中A选自以下组的式Ia化合物：

(b)5-元芳香环，其含有一个或多个碳原子以及1到4个氮原子，

(c)6-元芳香环，其含有碳原子以及一个、两个或三个氮原子，以及

d)苯基，

以及其中A是未被取代的、单-或双-取代的，如式Ia中所述。在该实施方案的一类中，A是未被取代的、单-或双-取代的，如式Ia中所述，以及选自噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基及苯基，以及特别是噻唑基、吡啶基及苯基。在该实施方案的一个子类中，A选自苯基，其任选在3-或4-位被取代基取代，所述取代基选自-F、-OCF₃、-OCHF₂、-CN、-CH₃及-OCH₃，以及任选在2-位被-F取代。更特别地，A是4-氟-苯基。

本发明的另一个实施方案是其中X是-S-的式Ia、Ib、Ic及I的化合物。本发明的另一个实施方案是其中X是-O-的式Ia、Ib、Ic及I的化合物。

本发明的另一个实施方案是其中Y选自-NR⁶-CHR⁷及-NR⁸-C(O)-的式Ia化合物。在该实施方案的一类中，Y是-NR⁶-CHR⁷-，以及在一个亚类中，Y是-NR⁶-CH₂-。另一个实施方案是其中Y选自-S-及-O-的式Ia化合物。

本发明的另一个实施方案是其中“”是双键的式Ia化合物。

本发明的另一个实施方案是其中R¹选自-H及-C_1-6烷基的化合物。在该实施方案的一类中，R¹选自-H及-CH₃，以及，在进一步的亚类中，R¹是-H。

本发明的另一个实施方案是其中R²选自-H、-OH、-F、-C_1-3烷基、-OCH₃及-OC(O)CH₃的式Ia、Ib、Ic及I的化合物。在该实施方案的一类中，R²选自-H及-OH，以及更特别地，其是-OH。

本发明的另一个实施方案是其中R³选自-H、-C_1-6烷基、被一个或多个氟取代的-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基及苯基的式Ia、Ib、Ic及I的化合物。在该实施方案的一类中，R³选自-CH₃、-C₂H₅、被氟取代的-C_1-2烷基，特别是-CF₃及-CF₂CF₃、以及环丙基。

本发明的另一个实施方案是其中R⁴选自-H、-C_1-6烷基、被一个或多个氟取代的-C_1-6烷基、被R⁹取代的-C_1-6烷基及-C_3-6环烷基的式Ia、Ib、Ic及I的化合物。在该实施方案的一类中，R⁴选自-CH₃、-C₂H₅、被氟取代的-C_1-2烷基，特别是-CF₃及-CF₂CF₃、环丙基及-CH₂COOC_1-4烷基。

本发明的另一个实施方案是其中R³及R⁴一起表示氧代，或者R³及R⁴与它们所连接的碳在一起表示-C_3-6环烷基环的式Ia、Ib、Ic及I的化合物。

本发明的另一个实施方案是其中R⁵选自-H、-CH₃、-F及-Cl的式Ia、Ib及Ic的化合物。在该实施方案的一类中，R⁵选自-H及-CH₃。

本发明的另一个实施方案是其中R⁶选自-H、-CH₃及-COCH₃的式I a、Ib及I的化合物。在该实施方案的一类中，R⁶是-H。

本发明的另一个实施方案是其中R⁷选自-H及-C_1-4烷基的式Ia及Ib的化合物。在该实施方案的一个亚类中，R⁷是-H。

本发明的另一个实施方案是其中R⁸是-H的式Ia的化合物。

本发明的另一个实施方案是其中R⁹是-COOR¹，并且特别是-COOC_1-6烷基的式Ia、Ib、Ic及I的化合物。

本发明的另一个实施方案是其中R¹⁰选自-H及-C_1-6烷基的式Ia、Ib、Ic、及I的化合物。

本发明的另一个实施方案是其中R¹¹选自-H及-C_1-6烷基的式Ia、Ib、Ic、及I的化合物。

本发明的另一个实施方案是其中如式Ia所述，Z是未取代的、单-或双-取代的且选自苯基、苄基、吡啶基、噻唑基、二氧戊环基及四唑基的式Ia、Ib、Ic及I的化合物。在该实施方案的一类中，Z是未取代的、单-或双-取代的且选自苯基、吡啶基及噻唑基。

本发明的化合物包括但不限于以下：

4-溴-N-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]甲基}-N-{5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}苯甲酰胺；M+1＝646和648；根据方法A和B制备；

4-(4-氟苯基)-7-{[{5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}(异丙基)氨基]甲基}-2H-色烯-2-酮；M+1＝506；根据方法A和D制备；

7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝467；根据方法C和A制备；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-6-甲基-2H-色烯-2-酮；M+1＝478；根据方法C和A和B制备；

N-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]甲基}-N-{5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}乙酰胺；M+1＝506；根据方法B和A制备；

4-(4-氟苯基)-7-({[5-(1-羟基-1-苯基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝458；根据方法A和B制备；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；M+1＝504；根据方法A和B制备；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；M+1＝450；根据方法A和B制备；

4-(4-氟苯基)-7-{[{5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}(甲基)氨基]甲基}-2H-色烯-2-酮；M+1＝478；根据方法A和B制备；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[(1R)-2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；M+1＝450；根据方法A和B制备；

3-{7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2-氧代-2H-色烯-4-基}苄腈；M+1＝471；根据方法A和B制备；

4-(4-氟苯基)-7-({[5-(2，2，3，3，3-五氟-1-羟基-1-甲基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝500；根据方法A和B制备；

4-(4-氟苯基)-7-({[5-(1-羟基环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝422；根据方法A和B制备；

(R)-6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；(M+1＝464；在DMSO-d₆中的(R)-异构体：8.57(t，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.53(d，1H)，7.42(表观t，2H)，7.26(s，1H)，7.18(d，1H)，6.53(s，1)，4.55(d，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，0.91(t，3H)；根据方法A和B制备并在CHIRAL PAKAD上缓慢洗脱来分离；

(S)-6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；M+1＝464；在丙酮-d₆中的(S)-异构体：7.70-7.65(m，2H)，7.58-7.52(m，2H)，7.39(表观t，2H)，7.23(d，1H)，6.42(s，1H)，6.10(br s，1H)，4.73(d，2H)，2.26-2.17(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，0.97(t，3H)；根据方法A和B制备并在CHIRAL PAK AD上快速洗脱来分离；

6-氯-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；M+1＝498；根据方法A和B制备；

6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；对于外消旋体，M+1＝482；根据方法A和B制备；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[羟基(苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；M+1＝444；根据方法A和B制备；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-6-氟-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝442；根据方法A和B制备；

4-(4-氟苯基)-7-({[5-(1-羟基-1-甲基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝410；根据方法A和B制备；

7-({[5-(1-乙基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝408；根据方法A和B制备；

4-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝472；根据方法A和B制备；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；M+1＝464(外消旋)；根据方法A和B制备；

(+)-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；M+1＝464；根据方法A和B制备并在CHIRAL PAK AD上缓慢洗脱来分离，参见实施例7；

(-)-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；M+1＝464；根据方法A和B制备并在CHIRAL PAK AD上快速洗脱来分离，参见实施例7；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2H-色烯-2-酮；M+1＝490；根据方法A和B制备；

6-氯-7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；M+1＝440；根据方法A和B制备；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝420；根据方法C和B制备；

7-(1-{[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}乙基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝438；根据方法A和B制备；

7-({[5-(1-乙基-1-氟丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝426；根据方法A和B制备；

7-{[(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)氨基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝392；根据方法A和B制备；

7-{[(5-环戊基-1，3，4-噁二唑-2-基)氨基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝406；根据方法A和B制备；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)色满-2-酮；M+1＝426；根据方法A和B制备；

7-{[[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基](甲基)氨基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝438；根据方法A和B制备；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝424；根据方法A和B制备；

4-(2，4-二氟苯基)-7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；M-1＝440；根据方法A和B制备；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝436；根据方法A和B制备；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝436；根据方法A和B制备；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；M+1＝406；根据方法A和B制备；

7-[({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝448；根据方法A和B制备；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝424；根据方法A和B制备；

N-[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]甲基}乙酰胺；M+1＝466；根据方法A制备；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝440；根据方法B和D制备；

7-{[(5-叔-丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M-1＝408；根据方法B制备；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}硫基)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；M+1＝450；根据方法C和E制备；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}硫基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝467；根据方法C和E制备；

7-{[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]硫基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；M+1＝443；根据方法C和E制备；

以及其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物，当合适时。

本发明的化合物，包括参考如“式I”、“式Ia”、“式Ib”、“式Ic”或在此使用来描述本发明化合物的任何其他一般结构式的那些的化合物，是指包括落入这些结构式的每个的范围内的化合物，包括其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物，当这种盐、酯和溶剂合物是可能的时。术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱制备的盐，例如，可使用NaOH制备的钠盐。也可任选地形成可用羟基或羧酸基团的药学上可接受的酯。药学上可接受的酯的例子包括，但不限于，-C_1-4烷基及被苯基-、二甲基氨基-及乙酰氨基取代的-C_1-4烷基。

一些在此描述的化合物含有一或多个不对称(手性)中心，以及可以因此以外消旋混合物及光学异构体包括对映异构-富集的混合物、单一对映异构体、非对映异构体和非对映异构体的混合物的形式存在。本发明意欲包括所有这种可能的对映异构体及非对映异构体以及它们的外消旋物以及经拆分的、对映异构纯及基本上纯的形式，以及其药学上可接受的盐。进一步地，一些本发明化合物的晶体形式可以多晶形物存在以及因而意图包括在本发明内。此外，一些本发明的化合物可以与水或常规有机溶剂形成溶剂合物。这种溶剂合物及水合物同样也包括在本发明的范围内。一些在此描述的化合物含有烯族双键。本发明包括E及Z几何异构体二者。

本发明的化合物可以分离为它们的单个非对映异构体，这通过，例如，从合适的溶剂例如二氯甲烷/己烷或EtOAc/己烷中分步结晶，或者使用旋光活性的固定相经由手性色谱法分离。绝对立体化学可以通过晶体产品或晶体中间体的X-射线晶体衍射法来确定，如果必要，将它们用含有已知构型的立体几何中心的试剂衍生。可选地，本发明化合物的任何立体异构体可以使用旋光纯的起始原料或已知绝对构型的试剂通过立体有择合成来获得。

当在此使用时，“烷基”是指包括具有指定碳原子个数的支链-及直链饱和脂肪族烃基团二者，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、正丁基(Bu)、正戊基、正己基以及它们的异构体，例如异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、异戊基、异己基，等等。“环烷基”是指单环饱和碳环，其具有指定的碳原子个数，例如，3、4、5或6个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。

术语“C_2-6烯基”，当在此使用时，是指直链或支链的2-6碳链且具有至少一个碳-碳双键。烯基的例子包括，但不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基，等等。术语“C_5-7环烯基”，当在此使用时，意指在环中具有5到7个碳原子的非芳香族单环且具有至少一个碳-碳双键。

在上述变量的定义之内，R³及R⁴可以与它们所连接的碳连接在一起从而形成其中在所述环的C-1位置没有双键的-C_5-7环烯基。所述C-1位规定为环烯基环中的连接至在此所描述的一般结构式中的中心噁二唑基或噻二唑基环的环碳。在该情况下，C-1还连接至R²。这使用其中R³和R⁴与它们所连接的碳连接在一起形成3，4-环戊烯基环的例子图解如下，参见(a)：

术语“任选取代的”是指“未取代的或取代的”，因此，在此所描述的一般结构式包括含有所指定的任选取代基的化合物以及不含有所述任选取代基的化合物。例如，短语“任选被-C_1-4烷基取代的-C(O)苯基”包括未取代的-C(O)苯基以及被-C_1-4烷基取代的-C(O)苯基。在所述一般结构式定义之内，每个变量当其每次出现时都独立地定义。例如，当R⁹是-CR¹R¹OH时，R¹在每次出现时独立地选择并且每个R¹可以是相同或不同的。

术语“取代的”的使用意欲包括在所指定的结构部分单-及多-取代，除非另作说明。单-取代的结构部分具有一个取代基，而多-取代的结构部分具有超过一个取代基，其中在所述结构部分中对于取代是可获得的每个碳原子，以及杂原子例如氮，如果存在，可以独立地是未取代的、单-或多-取代的以及其导致形成稳定的结构。例如，“任选被氟取代的-C_1-6烷基”包括-CH₃、-CH₂F、-CHF₂以及-CF₃。

术语“卤代”或“卤素”是指包括氟、氯、溴及碘，除非另作说明。优选氟及氯，并且最优选氟。

在A及Z的定义之内的5-元芳香环的例子包括但不限于噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基及四唑基，由以下结构式表示：

在A及Z的定义之内的包括碳及一个、两个或三个-N-的6-元芳香环的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基，由以下结构式表示：

本发明化合物抑制白三烯的生物合成的能力使得它们可在人类受试者中用于预防或消退由白三烯所引起的症状。对哺乳动物白三烯生物合成的该抑制表明所述化合物及其药物组合物可用于在哺乳动物，尤其是人类中治疗、预防或改善动脉粥样硬化。因此，本发明化合物可用于治疗动脉粥样硬化，包括将治疗有效量的本发明化合物给药给需要这种治疗的患者。本发明的进一步方面涉及一种预防或减少发展动脉粥样硬化的危险的方法，包括将预防有效量的本发明化合物给药给需要这种治疗的患者。动脉粥样硬化的特征在于含有胆固醇及脂质的粥样斑块沉积在大动脉及中等大小的动脉的管壁的最内层上。动脉粥样硬化包括由在相关医学领域实践的医师所识别及理解的血管疾病及病况。包括再血管化过程后的再狭窄、冠心病(亦称冠状动脉病或缺血性心脏病)、包括多-梗塞性痴呆病的脑血管疾病、以及包括勃起功能障碍的外周血管疾病的动脉粥样硬化性心血管疾病，均是动脉粥样硬化的临床表现，以及因此包括在术语“动脉粥样硬化”及“动脉粥样硬化性疾病”内。

可以将本发明的化合物给药来预防或降低冠心病(CHD)事件，一种脑血管事件，和/或间歇性跛行的发生、或复发的危险，当存在这种可能性时。冠心病事件是指包括CHD死亡、心肌梗塞(即，心脏病发作)、以及冠状动脉再血管化过程。脑血管事件是指包括缺血性或出血性中风(亦称脑血管意外)以及暂时性缺血性发作。间歇性跛行是外周血管疾病的一种临床表现。术语“动脉粥样硬化性疾病事件”，当在此使用时，是指包括冠心病事件、脑血管事件、以及间歇性跛行。考虑已经预先经历过一或多种非-致命的动脉粥样硬化性疾病事件的人是存在复发这种事件的可能性的那些人。

因此，本发明还提供一种预防或降低动脉粥样硬化性疾病事件首次发生或继发的危险的方法，其包括将预防有效量的本发明化合物给药给处于这种事件危险中的患者。所述患者在给药的时候可以已经具有动脉粥样硬化性疾病，或者可以处于发展其的危险中。

本发明的方法用来预防或减缓新的动脉粥样硬化性病变或斑块形成，以及用来预防或减缓存在的病变或斑块的发展，以及用来引起存在的病变或斑块的消退。因此，本发明的一个方面涉及一种停止或减缓动脉粥样硬化发展的方法，包括停止或减缓动脉粥样硬化斑块发展，其包括将治疗有效量的本发明化合物给药给需要这种治疗的患者。该方法还包括在患有动脉粥样硬化的病人中停止或减缓在开始本治疗时存在的动脉粥样硬化斑块(即，“存在的动脉粥样硬化斑块”)的发展，以及停止或减缓新的动脉粥样硬化斑块的形成。

本发明的另一个方面涉及一种消退动脉粥样硬化的方法，包括消退在开始本治疗时存在的动脉粥样硬化斑块，其包括将治疗有效量的本发明化合物给药给需要这种治疗的患者。

本发明的另一个方面涉及一种预防或减少动脉粥样硬化斑块破裂的危险的方法，包括将预防有效量的本发明化合物给药给需要这种治疗的患者。本发明的另一个方面涉及一种治疗、预防或改善绞痛和/或心肌缺血的方法，包括视情况而定将治疗或预防有效量的本发明化合物给药给需要这种治疗的患者。

另外，本化合物作为白三烯生物合成抑制剂的活性使得它们可用于治疗、预防、或改善：1)肺部病症包括例如哮喘、慢性支气管炎、以及相关梗阻性气管疾病的疾病，2)过敏症及过敏性反应例如过敏性鼻炎、接触性皮炎、变应性结膜炎等等，3)炎症例如关节炎或炎症性肠病，4)疼痛，5)皮肤病症例如异位性湿疹等等，6)心血管病症例如高血压、血小板凝集等等，7)由免疫学或化学(环孢菌素)病因引起的局部缺血导致的肾机能不全以及8)偏头痛或群集性头痛，9)眼部病况例如葡萄膜炎，10)由化学、免疫学或传染性刺激物产生的肝炎，11)创伤或休克状态例如烧伤损伤、内毒素血症等等，12)同种异体移植排斥，13)预防与细胞因子例如白介素II及肿瘤坏死因子的治疗性给药有关的副作用，14)慢性肺部疾病例如囊性纤维化、支气管炎及其他小-和大-气管疾病，15)胆囊炎，16)多发性硬化，17)成肌细胞白血病细胞的增生以及18)痤疮。

因此，本发明的化合物还可以用于治疗或预防哺乳动物(特别是人类)疾病状态例如糜烂性胃炎、糜烂性食道炎、腹泻、大脑性痉挛、早产、自发性流产、痛经、局部缺血、有害因子-引起的肝脏、胰腺、肾或心肌组织的损伤或坏死、由肝毒性因子例如CCl₄及D-氨基半乳糖所引起的肝实质性损伤、缺血性肾衰竭、疾病-引起的肝脏损伤、胆汁盐引起的胰腺或胃损伤、创伤-或应激-引起的细胞损坏以及甘油-引起的肾衰竭。白三烯生物合成抑制剂还用作肿瘤转移抑制剂并且显示出细胞保护作用。

可以通过注意胃肠粘膜对强刺激物的有害作用，例如，阿司匹林或吲哚美辛产生溃疡的作用所增加的抵抗力而在动物及人类二者中观察到化合物的细胞保护活性。除了减少非甾族抗炎药对胃肠道的作用之外，动物研究表明细胞保护性化合物将预防由强酸、强碱、乙醇、高渗盐水溶液等等的口服给药所引起的胃部病变。两种试验可用于测量细胞保护能力。这些试验是(A)乙醇-引起的病变试验以及(B)吲哚美辛-引起的溃疡试验，并且它们描述于EP140,684。特别地，本发明化合物将可用于减少由环加氧酶-2选择性抑制剂例如罗非昔布(VIOXX)、依托考昔(ARCOXIA^TM)、塞来考昔(CELEBREX)及伐地考昔(BEXTRA^TM)与低-剂量阿司匹林共同给药所引起的胃糜烂。

此外，本发明化合物还可用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。如S.Kilfeather，Chest，2002，vol121，197中所述，在COPD患者中的气管嗜中性白细胞增多被认为是一种炎症贡献源并且与气管重新塑造有关。嗜中性白细胞的存在部分地由LTB4介导，并且用本化合物治疗可用于在患有COPD的患者中减少嗜中性炎症。

进一步地，本发明化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病，参见Manev，H.与Manev，R.，“5-Lipoxygenase(ALOX5)and FLAP(ALOX5AP)genepolymorphisms as factors in vascular pathology andAlzheimer′s disease”Medical Hypotheses(2006)66，p.501-503。

术语“患者”包括哺乳动物，特别是人类，其使用本活性剂来预防或治疗医学病况。将所述药物给药给所述患者包括自我给药以及由他人给药给所述患者两者。所述患者可以需要治疗存在的疾病或医学病况，或者可以需要预防性治疗从而预防或减少罹患通过抑制白三烯生物合成而影响的疾病及医学病况的危险。

术语“治疗有效量”是指药物或药剂将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的量，所述组织、系统、动物或人的生物学或医学响应是研究人员、兽医、医生和其他临床医师所正在探求的。术语“预防有效量”是指药物将预防或减少所述生物学或医学事件发生的危险的量，所述生物学或医学事件是研究人员、兽医、医生或其他临床医师探求将在组织、系统、动物或人中预防的。

当然，本发明化合物的预防或治疗剂量的大小将随将被治疗的病况的严重性以及所使用的具体化合物及其给药途径而变化。其还将根据个体患者的年龄、重量及响应而变化。通常，抗哮喘、抗炎、抗过敏或抗动脉粥样硬化应用以及通常，除细胞保护之外的应用的日剂量范围在每公斤哺乳动物体重大约0.001mg到大约100mg范围内，优选每公斤0.01mg到大约10mg，以及最优选每公斤0.1到1mg，单次或分次给药。在另一方面，在一些情况下，可需要使用除了这些限定之外的剂量。作为例子，总的每日剂量可以选自，但不限于，1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg及250mg，单次或分次给药。

在其中使用口服组合物的情况下，对于抗哮喘、抗炎、抗过敏或抗动脉粥样硬化应用的合适剂量范围是，例如，每天每公斤体重大约0.01mg到大约100mg本发明化合物，优选每公斤大约0.1mg到大约10mg，以及对于细胞保护应用，每天每公斤体重0.1mg到大约100mg(优选大约1mg到大约100mg以及更优选大约10mg到大约100mg)本发明化合物。

对于其中使用静脉内给药的组合物的应用，对于抗哮喘、抗炎、抗动脉粥样硬化或抗过敏应用的合适剂量范围是每天每公斤体重大约0.001mg到大约25mg(优选0.01mg到大约1mg)本发明化合物，以及对于细胞保护应用，每天每公斤体重大约0.1mg到大约100mg(优选大约1mg到大约100mg以及更优选大约1mg到大约10mg)本发明化合物。

对于治疗眼部疾病，可以使用眼部给药的眼用制剂，其包括在可接受眼用制剂中以重量计0.001-1％本发明化合物的溶液或混悬液。

本发明化合物用作细胞保护剂的准确量将特别地取决于是否正将其给药来治愈损伤的细胞或来避免进一步的损伤，取决于所述损伤的细胞的性质(例如，胃肠溃疡相对于肾病变坏死)，以及取决于所述致病因素的性质。本发明化合物在避免进一步损伤中的应用的一个例子将是本发明化合物与可能另外引起这种损伤的NSAID(例如，吲哚美辛)的共同给药。对于这种应用，将本发明化合物在NSAID给药前30分钟到NSAID给药后30分钟期间进行给药。优选将其在NSAID给药前给药或与NSAID同时给药，(例如，在组合剂量形式中)。

本发明的药物组合物包含本发明化合物作为活性组分以及药学上可接受的载体和任选地其他治疗组分。任何合适的给药途径可被使用来提供给哺乳动物，特别是人类有效剂量的本发明化合物。例如，可以使用口服给药、直肠给药、局部给药、胃肠外给药、眼部给药、肺部给药、鼻部给药等等。剂量形式包括片剂、锭剂、悬浮液、混悬液、溶液、胶囊、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等等。对于治疗或预防动脉粥样硬化及相关疾病事件的应用，优选口服制剂。

所述组合物包括适于口服给药、直肠给药、局部给药、胃肠外给药(包括皮下、肌内、及静脉内给药)、眼部给药(眼用的)、肺部给药(经鼻或口腔吸入)、或者鼻部给药的组合物，尽管在所给的任何情况下的最合适途径将取决于正被治疗的病况的性质和严重程度以及所述活性组分的性质。它们可以方便地存在于单位剂量形式中并且可以通过药学领域熟知的任何方法加以制备。

对于通过吸入给药，将本发明的化合物以气雾剂喷雾包装的形式从加压包装或雾化器方便地输送。所述化合物还可作为可被配制的粉剂输送，以及所述粉剂组合物可借助于吹入粉末吸入器装置(insufflationpowder inhaler device)吸入。对于吸入的优选输送系统是一种定量吸入(MDI)气雾剂，其可被配制为本发明化合物在合适的抛射剂例如氟碳化合物或烃中的混悬液或溶液。

本发明化合物合适的局部制剂包括透皮给药装置、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉，等等。

在实际应用中，可根据常规的药物混配技术将本发明化合物作为活性组分与药物载体紧密混合。所述载体可以采取各式各样的形式，这取决于所希望给药的制剂形式，例如，口服或胃肠外给药(包括静脉内)。在制备口服剂量形式的组合物的过程中，可使用任何常见的制药介质，例如，在口服液体制剂，例如，混悬液、酏剂及溶液的情况下，使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等；或者在口服固体制剂例如粉剂、胶囊剂及片剂的情况下，使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，并且所述固体口服制剂较液体制剂优选。因为易于给药，片剂及胶囊剂代表最方便的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然使用固体制药载体。如果需要，片剂可以通过标准的含水或非水技术包衣。

除了以上所给出的常见剂量形式之外，本发明化合物还可以通过控释方式和/或输送装置例如在U.S.专利Nos.3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200、4,008,719及5,366,738中所描述的那些来给药。它们所公开的内容在此引入作为参考。

适用于口服给药的本发明药物组合物可以以离散单位例如胶囊剂、扁囊剂或片剂的形式存在，每个含有预定量的所述活性成分，以粉剂或颗粒剂或在含水液体、非水液体、水包油乳液或油包水液态乳液中的溶液或混悬液形式。这种组合物可以通过任何药剂学方法来制备，但是，所有方法包括将所述活性成分与所述载体相结合的步骤，所述载体构成一或多种必需组分。通常，所述组合物通过将所述活性组分与液态载体或精细粉碎的固体载体或二者均匀且紧密地混合来制备，然后，如有必要，将所述产品成形为所需的外观。例如，片剂可以通过压制或模制来制备，任选地与一或多种助剂一起。压制片可以通过在合适机器中压制自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片可以通过在合适的机器中模制以惰性液态稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制备。希望地，每一片剂、扁囊剂或胶囊剂含有大约1mg至大约500mg的活性成分。以下是本发明化合物的代表性药物剂量形式的例子：

可注射混悬液(I.M.) mg/ml

式Ia化合物 10

甲基纤维素 5.0

吐温80 0.5

苄醇 9.0

苯扎氯铵 1.0

注射用水至总体积 1ml

片剂 mg/片

式Ia化合物 25

微晶纤维素 415

聚维酮 14.0

预胶凝淀粉 43.5

硬脂酸镁 2.5

500

胶囊剂 mg/胶囊

式Ia化合物 25

乳糖粉末 573.5

硬脂酸镁 1.5

600

气雾剂每罐

式Ia化合物 24mg

卵磷脂，NF液态浓缩物 1.2mg

三氯氟甲烷，NF 4.025gm

二氯二氟甲烷，NF 12.15gm

本发明还包括制备药物组合物的方法，其包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体相组合。本发明还包括通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体相结合而制备的药物组合物。

可将治疗有效量的本发明化合物用于制备可用于治疗或预防任何在此所描述的医学状况的药物，以在此所描述的剂量。例如，可将本发明的化合物用于制备可用于治疗哮喘、过敏症及过敏性病况、炎症、COPD或糜烂性胃炎的药物。另外，所述药物可用于预防或减少发展动脉粥样硬化性疾病的风险、一旦其已经变得临床上明显时中止或减缓动脉粥样硬化性疾病的发展、以及预防或减少动脉粥样硬化性疾病首次发生或继发的风险。所述由本发明化合物组成的药物还可以与一或多种另外的活性剂一起制备，例如以下所述的那些。

可将一或多种另外的活性剂用于与本发明的化合物在单一剂量形式中相组合，或者可将所述组合的活性剂以分开的剂量形式给药给患者，这允许所述活性剂的同时给药或顺序给药。

除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还可以含有其他活性剂(即，组分)，例如环加氧酶抑制剂、非甾族抗炎药(NSAIDs)、外周止痛药例如佐美酸二氟尼柳等等。本发明化合物与第二活性成分的重量比可以变化并且将取决于每一组分的有效剂量。通常，将使用每个的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与NSAID组合时，所述化合物与NSAID的重量比将通常在大约1000∶1至大约1∶1000的范围内，优选大约200∶1至大约1∶200。本发明化合物与其他活性成分的组合通常还将在上述范围内，但是，在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。

NSAIDs可以被按特征分为5组：(1)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)灭酸衍生物；(4)昔康类；以及(5)联苯甲酸衍生物，或其药学上可接受的盐。

可使用的丙酸衍生物包括：阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、及硫噁洛芬。具有类似止痛抗炎性质的结构上相关的丙酸衍生物还将包括在该组内。因此，在此所定义的“丙酸衍生物”是具有游离-CH(CH₃)COOH或-CH₂CH₂COOH基团的非麻醉镇痛药/非甾族抗炎药(其可任选以药学上可接受盐的基团的形式，例如，-CH(CH₃)COO^-Na⁺或-CH₂CH₂COO^-Na⁺)，一般直接连接至或经由羰基官能团连接至环系，优选连接至芳香环系。

可使用的乙酸衍生物包括：吲哚美辛，其是优选的NSAID、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛、及佐美酸。具有类似止痛抗炎性质的结构上相关的乙酸衍生物还将包括在该组内。因此，在此所定义的“乙酸衍生物”是具有游离-CH₂COOH基团的非麻醉镇痛药/非甾族抗炎药(其可任选以药学上可接受盐的基团的形式，例如，-CH₂COO^-Na⁺)，一般直接连接至环系，优选连接至芳香环系或杂芳香环系。

可使用的灭酸衍生物包括：氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸及托芬那酸。具有类似止痛抗炎性质的结构上相关的灭酸衍生物还将包括在该组内。因此，在此所定义的“灭酸衍生物”是含有下述基本结构的非麻醉镇痛药/非甾族抗炎药：

其可带有各种取代基并且其中所述游离-COOH基团可以药学上可接受盐的基团的形式，例如，-COO^-Na⁺。

可使用的联苯甲酸衍生物包括：二氟尼柳及氟苯柳。具有类似止痛抗炎性质的结构上相关的联苯甲酸衍生物还将包括在该组内。因此，在此所定义的“联苯甲酸衍生物”是含有下述基本结构的非麻醉镇痛药/非甾族抗炎药：

可在本发明中使用的昔康类包括：伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康及替诺昔康。具有类似止痛抗炎性质的结构上相关的昔康类还将包括在该组内。因此，在此所定义的“昔康类”是具有下述通式的非麻醉镇痛药/非甾族抗炎药：

其中R是芳基或杂芳基环系。

还可使用以下NSAIDs：氨芬酸钠、氨洛芬、阿尼扎芬、安曲非宁、金诺芬、苄达酸赖氨酸盐、benzydanine、beprozin、溴哌莫、丁苯唑酸、桂美辛、环丙喹宗、cloximate、达齐胺、地波沙美、地美辛、地托咪定、右吲哚洛芬、双醋瑞因、di-fisalamine、difenpyramide、依莫法宗、恩芬那酸、依诺利康、依匹唑、依特柳酯、依托度酸、依托芬那酯、法奈替唑甲磺酸盐、苯克洛酸、芬度柳、芬氟咪唑、非普拉宗、夫洛非宁、氟尼辛、氟诺洛芬、氟丙喹宗、fopirtoline、磷柳酸、呋洛芬、葡美辛、胍美柳、异丁普生、三苯唑酸、isonixim、异洛芬、伊索昔康、利非他明HCl、来氟米特、洛非咪唑、氯那唑酸钙、氯替法唑、洛索洛芬、氯尼辛赖氨酸盐、甲氯胺苯酸钠、美西拉宗、萘丁美酮、尼克吲哚、尼美舒利、奥帕诺辛、奥沙美辛、奥沙帕朵、哌立索唑柠檬酸盐、pimeprofen、吡美辛、萘普生哌嗪酸(piproxen)、吡拉唑酸、吡非尼酮、丙谷美辛马来酸盐、普罗喹宗、pyridoxiprofen、舒多昔康、他美辛、他尼氟酯、替诺昔康、噻唑丁炎酮、thielavin B、噻拉米特HCl、替氟咪唑、替美加定、托帕朵、tryptamid、及乌芬那酯。还可以使用以下由公司序号(参见，例如，Pharmaprojects)标明的NSAIDs：480156S、AA861、AD1590、AFP802、AFP860、AI77B、AP504、AU8001、BPPC、BW540C、CHINOIN127、CN100、EB382、EL508、F1044、GV3658、ITF182、KCNTEI6090、KME4、LA2851、MR714、MR897、MY309、ONO3144、PR823、PV102、PV108、R830、RS2131、SCR152、SH440、SIR133、SPAS510、SQ27239、ST281、SY6001、TA60、TAI-901(4-苯甲酰基-1-茚满羧酸)、TVX2706、U60257、UR2301、及WY41770。

最后，还可使用的NSAIDs包括水杨酸酯，具体为乙酰水杨酸以及保泰松，以及其药学上可接受的盐。

除了吲哚美辛之外，其他优选的NSAIDs是乙酰水杨酸、双氯芬酸、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、及托美丁。包含本发明化合物的药物组合物还可以含有白三烯生物合成抑制剂，例如在EP138,481(1985年4月24日)、EP115,394(1984年8月8日)、EP136,893(1985年4月10日)及EP140,709(1985年5月8日)中所公开的，它们在此引入作为参考。

本发明化合物还可以与白三烯拮抗剂，例如在EP106,565(1984年4月25日)及EP104,885(1984年4月4日)中所公开的那些组合使用，它们在此引入作为参考，以及与本领域已知的其他药剂，例如在EP申请Nos.56,172(1982年7月21日)和61,800(1982年6月10日)以及U.K专利说明书No.2,058,785(1981年4月15日)中所公开的那些组合使用，它们在此引入作为参考。

包含本发明化合物的药物组合物还可含有作为第二活性成分的前列腺素拮抗剂，例如在EP11，067(1980年5月28日)中所公开的那些或者还可含有作为第二活性成分的血栓素拮抗剂，例如在U.S.专利4,237,160中所公开的那些。它们还可含有组氨酸脱羧酶抑制剂，例如α-氟甲基组氨酸，其描述于U.S.专利4,325,961。本发明的化合物还可有益地与H₁或H₂-受体拮抗剂相结合，这些拮抗剂例如acetamazole、公开于EP40,696(1981年12月2日)的氨基噻二唑、苯海拉明、西咪替丁、法莫替丁、framamine、希司塔地尔、非那根、雷尼替丁、特非那定及类似化合物，例如公开在U.S.专利Nos4,283,408、4,362,736及4,394,508中的那些。所述药物组合物还可含有K⁺/H⁺ATP酶抑制剂，例如奥美拉唑，其公开于U.S.专利4,255,431，等等。本发明化合物还可有益地与大多数细胞稳定剂，例如描述于英国专利说明书1,144,905及1,144,906的1，3-双(2-羧基色酮-5-基氧基)-2-羟基丙烷以及相关化合物相结合。另一种有用的药物组合物含有与5-羟色胺拮抗剂例如美西麦角、描述于Nature，316，126-131(1985)中的5-羟色胺拮抗剂等等相结合的本发明化合物。在该段中所提及的每一参考文献在此引入作为参考。

其他有益的药物组合物包含与抗胆碱能药物例如异丙托溴铵、支气管扩张药例如β激动剂沙丁胺醇、奥西那林、特布他林、非诺特罗等等、以及抗哮喘药茶碱、胆茶碱及恩丙茶碱、钙拮抗剂硝苯地平、地尔硫、尼群地平、维拉帕米、尼莫地平、非洛地平、等等、以及皮质醇、氢化可的松、甲泼尼龙、倍他米松、地塞米松、倍氯米松等等相组合的本发明化合物。

进一步地，另外的活性剂例如抗动脉粥样硬化药可与本发明化合物组合使用。所述另外的活性剂或药剂可以是脂质改变化合物例如HMG-CoA还原酶抑制剂，或具有其他药理活性的药剂，或兼备脂质-改变效果及其他药理活性的药剂。可用于该目的的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括以其内酯化的形式或二羟基开环酸形式的他汀类以及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(MEV ACOR；参见US专利No.4,342,767)；辛伐他汀(ZOCOR；参见US专利No.4,444,784)；二羟基开环酸辛伐他汀，特别是其铵或钙盐；普伐他汀，特别是其钠盐(PRAV ACHOL；参见US专利No.4,346,227)；氟伐他汀，特别是其钠盐(LESCOL；参见US专利No.5,354,772)；阿托伐他汀，特别是其钙盐(LIPITOR；参见US专利No.5,273,995)；尼伐他汀，也称为NK-104(参见PCT国际公开号WO97/23200)；以及罗苏伐他汀(CRESTOR???；参见US专利No.5,260,440)。可与本发明化合物组合使用的其他活性剂包括但不限于HMG-CoA合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝(ZETIA)，其是1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-吖丁啶酮，描述于U.S.专利No.′s Re.37721及5,846,966；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT-705(Japan Tobacco Company)及torcetrapib(Pfizer)；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(亦称角鲨烯合酶抑制剂)；脂肪酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT1及-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酸酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆汁酸多价螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板凝聚抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂及阿司匹林；人类过氧化物酶体增生活化受体γ(PPARγ)激动剂包括通常称为格列酮(glitazones)的化合物，例如曲格列酮、吡格列酮及罗格列酮，以及包括那些包括在通称为噻唑烷二酮的结构类别之内的化合物以及在噻唑烷二酮结构类别以外的那些PPARγ激动剂。PPARα激动剂例如氯贝丁酯、非诺贝特包括微粒化的非诺贝特、以及吉非贝齐；PPARα/γ双重激动剂例如莫格他唑；维生素B6(亦称吡多辛)以及其药学上可接受的盐例如HCI盐；维生素B12(亦称氰钴维生素)；叶酸或其药学上可接受的盐或酯例如钠盐及甲基葡糖胺盐；抗氧化剂维生素例如维生素C及E以及β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利及卡托普利；钙通道阻断剂例如硝苯吡啶及地尔硫；内皮素拮抗剂；增强ABCl基因表达的药剂；FXR及LXR配体，包括抑制剂及激动剂二者；双膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠；及环加氧酶-2抑制剂例如罗非昔布及塞来考昔。

本发明的化合物可使用以下试验进行测试从而确定它们的哺乳动物白三烯生物合成抑制活性。本发明代表性的测试化合物显示是白三烯生物合成抑制剂，其中大多数化合物在如下所述的人类5-脂氧合酶酶活性测定中具有小于或等于4μM的IC₅₀，且在该测定中测试的优选化合物具有小于或等于0.100μM的IC₅₀。所述代表性测试化合物还在如下所述的5-脂氧合酶人类全血测定中显示作为5-LO抑制剂的活性，其中大多数化合物具有小于或等于4μM的IC₅₀，且优选化合物具有小于或等于0.500μM的IC₅₀。

人类5-脂氧合酶酶活性测定

使用分光光度法检测及重组人类5-脂氧合酶作为酶源测量5-脂氧合酶的活性。人类5-脂氧合酶从被重组杆状病毒rvH5LO(8-1)感染的Sf9细胞纯化，该杆状病毒含有人类5-脂氧合酶的编码序列，如Percival等人所述，(Eur.J.Biochem210，109-117，1992)。所述酶活性使用分光光度法检测从共轭二烯形成的最佳速率(在238nm处的吸收度)来测量，这使用Riendeau等人所描述的方法(Biochem.Pharmacol.38，2313-2321，1989)且稍加改变。所述培养混合物含有pH7.5的25mM磷酸钾，0.1mMEDTA，0.3mM CaCl₂，24μg/ml磷脂酰胆碱，0.1mM ATP，0.5mM DTT，20μM花生四烯酸(从在乙醇中的100-倍溶液取2μl)，抑制剂(从在DMSO中的100-倍溶液取2μl等份)以及一等份的纯化5-脂氧合酶。通过加入所述纯化5-脂氧合酶而引发反应并且在室温下跟踪共轭二烯生成的速率5分钟。所述反应在Costar UV平皿(Cat.#3635)中进行并以使用SOFTmax PRO软件的Molecular Devices UV/VIS96孔分光光度计(Spectra Max190)记录在238nm处的吸光度变化。酶活性通过36秒间在238nm处吸光度的增量的线性拟合从所述反应的最佳速率计算。当二烯形成的速率低时(<0.01吸光度单位/mm)，所述线性拟合经历180秒进行。所述结果可以表示为所述反应速率相对于含有DMSO载体的对照(一般在0.001-0.005吸光度单位/分钟之间)的抑制百分数。

5-脂氧合酶人类全血测定

通过静脉穿刺从同意的志愿者采集新鲜血液于肝素化的管中。这些志愿者没有明显的炎症性情况并且在采血前至少4天没有服用任何非甾族抗炎药物。通过离心大约10mls血液从每一单个志愿者的血液中分离血浆。将钙离子载体A23187(Sigma，St Louis，Mo，USA)在DMSO中的50mM储备溶液用每一志愿者的血浆稀释40倍从而得到1.25mM工作溶液。将每一血液的250μl等份用0.5μl载体(DMSO)或者在DMSO中的测试化合物在37℃下预培养15分钟。接着加入5μl血浆或1.25mM工作溶液(对于每一试验，血液及血浆来自于相同的志愿者)使得最终浓度为25μM A23187。将所述血液混合物在37℃下培养30分钟，然后在1500g、4℃下离心10分钟。从所有的样品收集上层血浆并在4℃下储存。使用来自Assay Designs(Ann Arbor，MI，USA)的LTB4酶免疫吸附试验(EIA)试剂盒根据厂家说明书测试所有上层血浆样品的白三烯B₄(LTB₄)的生成。

本发明化合物可以使用本领域已知的一般合成方法制备，包括描述于U.S.专利5,552,437以及公开于2004年12月16日的PCT出版物WO2004/108720的方法，这两份出版物在此以整体的形式引入作为参考。在以下方法、反应流程图及实施例中所概述的合成路线以解释说明的目的而提供。本领域普通技术人员可选择或改变一般流程图中标明为“R”的基团以及溶剂、温度及其他反应条件。官能团可以是被保护的或可被转变为其他官能团。例如，可在存在弱碱例如K₂CO₃或含氮碱下用酰基氯或和酸酐将氨基基团酰化。可用格氏试剂或烷基锂试剂将酯转变为叔醇。

一些在此所使用的缩写包括：Ac＝酰基；AIBN＝2，2′-偶氮二异丁腈；BuLI是正丁基锂；CAN＝硝酸铈铵；DAST＝二乙基氨基硫三氟化物；DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺；DCM＝二氯甲烷；DME＝乙二醇二甲醚；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EtOH＝乙醇；Et₂O＝乙醚；Et₃N＝三乙胺；EtOAc＝乙酸乙酯；h＝小时；HOAc＝乙酸；KHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾；LAH＝氢化铝锂；LDA＝二异丙基氨基化锂；m-CPBA＝3-氯过氧苯甲酸；MeOH＝甲醇；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NMO＝4-甲基吗啉N-氧化物；NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮；OTf＝三氟甲磺酸酯＝三氟甲磺酸酯；O-THP＝O-四氢吡喃-2-基；PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓；rt＝室温；TBAF＝氟化四丁基铵；Tf₂O＝三氟甲磺酸酐；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TMSCN＝三甲基氰硅烷。

噁二唑类可以，例如，使用合适的起始材料根据文献过程以及在此所引用的参考文献来制备，如下：White，A.D.，等人，JMed Chem.，(1996)39，4382；Futaki，K.，Tosa，S..ChemPharm.Bull.(1960)8,908，Chem.Abstr(1966)64，3558a。

噻二唑类可以，例如，使用合适的起始材料根据文献过程以及在此所引用的参考文献来制备，如下：Werber，G..Buccheri，F.Marino，M.L.，JHetero.Chem.(1975)12,581；Pandey，V.K.等人，Ind.J Chem.Sect.B(2003)42，2583；Shaban，M.A.E.，Mostafa，M.A.，Nasr，A.Z.Pharmazia(2003)55，6；Miyamoto，K.，等人，ChemPharmBull.(1985)33，5126；Yokohama，S..等人，ChemPharmBull.(1992)40，2391；White，AD..等人，J Med Chem.(1996)39，4382；Bartels-Keith，J.R.，Burgess，M.T.，Stevenson，J.M..J Org Chem.(1977)42，3725。

方法A(参见以下流程图1：化合物1根据US专利5,552,437及WO2004/108720中所描述的过程来制备。在存在自由基引发剂例如过氧苯甲酰、AIBN或光的情况下使用NBS并在惰性溶剂例如CCl₄中加热来将所述甲基转变为单或二溴代的2。将所述单溴代化合物2用过量的NMO在大约100℃下在如二噁烷的溶剂中处理直到完全转变为醛8。可选地，将2的二溴代类似物用AgNO₃在二噁烷-水中在回流下进行短时间处理得到醛8。醛8还通过用NH₄OAc在HOAc中的热溶液(可加入水)处理2的二溴代类似物而得到。

化合物4是在室温下在存在弱碱例如K₂CO₃的情况下从2(单溴代)及3在惰性溶剂例如DMF中的混合物制备。所述乙酰基用碱例如在THF-水中的NH₄OH除去从而得到化合物5。所述游离NH用烷基卤化物、脂肪族酰卤或芳香族酰卤通过在惰性溶剂例如DCM中的弱碱来转变为N-烷基、N-烷酰基或N-芳酰基。

香豆素5的双键通过使用催化剂例如钯/碳，在适于氢化的溶剂例如乙醇中，以在压力(40-60psi)下的氢以及加热(40-60℃)而还原为单键。所述氢化可以在任何顺序的任一点完成。

方法B(参见以下流程图)：将醛8以及胺9与酸催化剂例如PPTS一起或在无酸催化剂的情况下在形成共沸混合物的溶剂例如甲苯中回流从而得到亚胺10。将该亚胺用NaBH₄等在乙醇或甲醇中还原为游离NH5。如果R²＝OH，将所述亚胺10在DCM中用DAST在-78℃下处理，升至室温，然后倾倒入NaBH₄在乙醇中的溶液中从而得到氟化的类似物11。

可选地，将亚胺10与格氏试剂在-95到-78℃之间在THF或乙醚中反应。将该混合物升至0℃并用NH₄Cl猝灭，从而得到12。

方法C(参见以下流程图)：将所述香豆素13用硫醇14以及无机碱例如K₂CO₃在DMF或NMP中在80-120℃之间进行处理从而得到化合物15。可选地，将所述硫醇14用在甲醇中的KOH处理几分钟并将所述溶剂蒸干。向该钾盐中加入在NMP中的所述香豆素13并将该混合物加热至80-120℃从而得到15。所述香豆素16通过化合物13在MeOH-DMSO(大约1∶2)中在CO气氛、60℃下以及存在碱例如三乙胺的情况下进行钯催化反应且直到该反应完成而制备。

方法D(参见以下流程图)：向17的-78℃THF溶液中加入BuLi，接着加入三甲基氯硅烷。将温度升至-20℃，再冷却返回至-78℃并加入BuLi，接着加入具有羰基的试剂从而得到18。

方法E(参见以下流程图)：将R-(甲硫基)(硫代)乙酸酯20，其中R是烷基(参见：Z.Chem.1977，vol.17，366)，以及肼二硫代甲酸钾盐19(参见：J.Am.Chem Soc.1983，105，2287)在EtOH中的溶液加热回流过夜。冷却后，将所述反应混合物用Et₂O萃取并除去所述溶剂。将该残余物通过在硅胶上进行快速柱色谱法纯化从而得到化合物21。

方法A

方法B

方法C

方法D

7-溴-4-三氟甲磺酰氧基香豆素25可以按以下方法F中所示进行制备。对于如何制备25的描述还可在U.S.专利5,552,437所描述的过程中找到，在其中第17-18栏的流程图1(参见结构V)以及起始于第58栏的标题为“香豆素的制备”的部分。可将溴苯酚22乙酰化，这通过在存在碱例如吡啶的情况下在溶剂例如二氯甲烷中处理22与乙酰氯的混合物从而得到相应的乙酸酯，将其与路易斯酸例如氯化铝一起加热，得到所述酰基衍生物23。23首先与无机碱例如氢化钠在有机溶剂例如苯中反应，接着加入碳酸酯例如碳酸二乙酯，得到中间体24。然后使用三氟甲磺酸酐在存在胺例如三乙胺的情况下在中性溶剂例如二氯甲烷中将所述中间体24转变为相应三氟甲磺酸酯25。

方法F

实施例1A

7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

步骤1：4羟基-7-甲基-2H-色烯-2-酮

经历1小时向NaH(60g，1500mmol，60％)在甲苯中的80℃混悬液中加入在800mL甲苯中的1-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酮(100g，666mmol；还称为2′-羟基-4′-甲基苯乙酮)。接着，经历1小时滴加在1000ml甲苯中的碳酸二乙酯(157g，1.3mol)。将该反应混合物在80℃下保持过夜。在冷却至室温之后，将该溶液倾倒入1.6L的HCl(2N)中。过滤所形成的沉淀，收集并在MeOH(最小量)中搅拌。过滤后，将所述标题化合物干燥过夜(在55℃，高真空下)从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.45(1H，s)，7.58(1H，d)，7.13(2H，m)，6.53(1H，s)及2.39(3H，s)。

步骤2：4-(4-氟苯基)-7-甲基-2H-色烯-2-酮

非常缓慢地(内部温度<-30℃)向4羟基-7-甲基-2H-色烯-2-酮(50g，284mmol)及三乙胺(48.8g，482mmol)的-30℃溶液中加入在120ml CH₂Cl₂中的Tf₂O(128.1g，454mmol)。搅拌30分钟后，将该溶液升至0℃并用NH₄Cl猝灭。在用CH₂Cl₂萃取后，将所述有机相用H₂O(3X)洗涤，用MgSO₄干燥并除去溶剂。将所得到的固体在己烷-乙醚(9/1)中搅拌。过滤后，将所述三氟甲磺酸酯中间体干燥。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.68(1H，d)，7.37(2H，m)，6.61(1H，s)及2.52(3H，s)。

将所述三氟甲磺酸酯(40g，130mmol)、p-氟苯基硼酸(21.8g，156mmol)、Pd(OAc)₂(0.87g，3.9mmol)、三环己基膦(1.31g，4.7mmol)及氟化钾(24.9g，428mmol)在500mL THF中的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物经硅藻土过滤并除去溶剂。然后，将所述粗制产物用CH₂Cl₂经硅胶小垫纯化。除去所述溶剂并将所得到的固体与CH₂Cl₂-己烷(1/9)一起搅拌。过滤后，将所述产物干燥从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.62(2H，m)，7.39(3H，m)，7.25(1H，s)，7.15(1H，d)，6.29(1H，s)及2.45(3H，s)。

步骤3：7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

将4-(4-氟苯基)-7-甲基-2H-色烯-2-酮(24.0，94.3mmol)、NBS(18.5g，103.8mmol)及过氧苯甲酰(1.14g，4.72mmol)在470mL CCl₄中的混合物回流。将所述溶液保持回流过夜，然后热过滤。一旦冷却至室温则除去所述溶剂，将所述化合物溶解于CH₂Cl₂并使用己烷-EtOAc(8/2)至(1/1)以硅胶小垫进行纯化。除去溶剂并将所述固体与己烷-EtOAc一起研磨并过滤从而得到标题化合物。除去剩余溶剂从而得到另外的被一些起始原料和二溴化合物污染的化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.67(2H，m)，7.55(1H，s)，7.50(1H，d)，7.40(3H，m)，6.40(1H，s)及4.75(2H，s)。

实施例1B

4-(4-氟苯基)-7-[({5-(1S)-2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基]-1，3，4-噁二唑-2- 基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮

步骤1：(2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯

向(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(3.0g，174mmol)在60ml乙醚中的溶液中加入重氮甲烷在乙醚中的溶液，直到黄色染色保持。然后将所述反应混合物在室温下搅拌30分钟，并浓缩至干从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ5.67(s，1H)，3.85(s，3H)，1.57(s，3H)。

步骤2：(2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰肼

向(2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯(3.26g，19.0mmol)的溶液中加入一水合肼(2.1ml)。将所述混合物在130℃下加热90分钟，并冷却至室温。蒸发至干之后，将所述残余物在硅胶小床上纯化(100％EtOAc)从而得到标题化合物。

步骤3：(2S)-2-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇

向(2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰肼(3.0g，17.5mmol)在水(17mL)中的溶液中加入溴化氰(1.87g，17.7mmol)和碳酸氢钾(1.82g，18.1mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌30分钟，直到形成白色沉淀。过滤所述沉淀并用水洗涤，接着用乙醚-己烷(1∶1)混合物洗涤从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ6.57(bs，2H)，6.20(bs，1H)，1.80(s，3H)。

步骤4：4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-甲醛

可如实施例1A所述制备7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；其制备也描述于US专利5,552,437。将在110mL二噁烷中的7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(11.42g，34.3mmol)及NMO(13.9g，102.8mmol)加热至回流6小时。将所述溶液冷却至室温并除去溶剂。将所述粗制化合物在EtOAc中稀释并用NH₄Cl水溶液、水、盐水洗涤并用MgSO₄干燥。除去溶剂从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ10.20(1H，s)，7.95(1H，s)，7.85(1H，m)，7.68(3H，m)，7.38(2H，m)及6.51(1H，s)。

步骤5：4-(4-氟苯基)-7-[({5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮

将前述醛(210mg，0.78mmol)、(2S)-2-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇(200mg，1.02mmol)及PPTS(20mg，0.08mmol)在2ml甲苯中的溶液具有迪安-斯达克榻分水器的回流下加热4小时。将该反应混合物冷却并浓缩至干。然后加入干乙醇(2ml)，并将所述混合物冷却至0℃。加入硼氢化钠(30mg，0.78mmol)，并将所得到的混合物在0℃搅拌30分钟。将所述反应混合物在NH₄Cl水溶液与EtOAc之间分配。将所述有机相用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，浓缩并在硅胶柱上纯化(氯仿-乙醇；95∶5)从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.65(m，2H)，7.5(m，3H)，7.39(m，3H)，6.35(s，1H)，6.22(s，1H)，4.70(d，2H，J＝6Hz)，1.81(s，3H)。

实施例2

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基) 甲基]-6-甲基-2H-色烯-2-酮

步骤1：3-溴-4-甲基苯甲醚

向5-甲氧基-2-甲基苯胺(5.00g，36.4mmol)在水(144mL)中的10℃混悬液中加入浓H₂SO₄(56mL)，同时保持内部温度低于25℃。在室温下1小时后，将所述混合物冷却至3℃，并经历30分钟滴加亚硝酸钠(3.77g，54.7mmol)在水(20mL)中的溶液，保持内部温度低于5℃。在3℃1小时后，将所述黄色非均相混合物倾倒入CuBr(52.0g，364mmol)在48％HBr水溶液(260mL)中的5℃溶液中。将所述深色混合物在60℃加热2小时，使其冷却至室温并用Et₂O(3x)萃取(在萃取过程中加入固体Na₂S₂O₃用于部分脱色)。将所合并的有机物用1N NaOH(3x)、10％Na₂S₂O₃水溶液及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到桔黄色液体状的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.24(d，1H)，7.14(d，1H)，6.87(dd，1H)，3.80(s，3H)，2.31(s，3H)。

步骤2：(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮

在室温下将4-氟苯甲酰氯(1.40mL，11.9mmol)滴加入AlCl₃(1.73g，13.0mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的混悬液。15分钟后，滴加入3-溴-4-甲基苯甲醚(2.17g，10.8mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液。将所得到的混合物搅拌2小时，倾倒入200mL冰水中，搅拌20分钟并用CHCl₃(3x)萃取。将所合并的有机物用5％NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将所述残余物在硅胶上进行色谱处理(EtOAc-己烷，5∶95)，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.86(m，2H)，7.38(s，1H)，7.31-7.26(m，3H)，3.76(s，3H)，2.39(s，3H)。

步骤3：(4-溴-2-羟基-5-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮

经历10分钟将(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.80g，5.57mmol)在CH₂Cl₂(6mL)中的溶液加至BBr₃(1.05mL，11.1mmol)在相同溶剂(14mL)中的0℃溶液中，并将所得到的混合物在0℃搅拌。1.5小时后，将所述反应混合物倾倒入200mL冰水中，强烈搅拌10分钟并用CHCl₃(3x)萃取。将所合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ11.46(s，1H)，7.88(m，2H)，7.58(s，1H)，7.37(m，2H)，7.32(s，1H)，2.34(s，3H)。

步骤4：7-溴-4-(4-氟苯基)-6-甲基-2H-色烯-2-酮

将(4-溴-2-羟基-5-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.61g，5.21mmol)及(三苯基正亚膦基)乙酸甲酯(2.26g，6.77mmol)在回流甲苯(15mL)中加热24小时。让所述反应混合物冷却至室温并浓缩，将所得到的黄色固体在硅胶上进行柱色谱处理(EtOAc-甲苯，0％至2％)从而得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.70(s，1H)，7.66(m，2H)，7.46(s，1H)，7.39(m，2H)，6.39(s，1H)，2.40(s，3H)。

骤5：4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-甲酸甲酯

将DMSO(17mL)及Et₃N(0.828mL，5.94mmol)顺序加至7-溴-4-(4-氟苯基)-6-甲基-2H-色烯-2-酮(0.990g，2.97mmol)及Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.485g，0.594mmol)在MeOH(10mL)中的混悬液中。将所述混合物在65℃、一氧化碳气氛下加热18小时。让所述反应混合物冷却至室温，倾倒入水(200mL)中并用CHCl₃(3x)萃取。将说合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将所述残余物在硅胶上进行柱色谱处理(EtOAc-甲苯，3％至5％)从而得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.85(s，1H)，7.69(m，2H)，744(s，1H)，7.40(m，2H)，6.47(s，1H)，3.94(s，3H)，2.54(s，3H)。

步骤6：4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-甲酸

向4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-甲酸甲酯(0.722g，231mmol)在THF(23mL)中的溶液中加入LiOH的1N溶液(11.6mL，11.6mmol)，并将所述混合物在65℃下加热16小时。在室温下，将所述混合物用1N HCl中和并浓缩。将所述残余物与THF(25mL)及2N HCl(50mL)一起搅拌16小时。通过过滤收集所生长的沉淀，用水及盐水漂洗，得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ13.40(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.64(m，2H)，7.44(m，2H)，7.32(s，1H)，6.54(s，1H)，2.48(s，3H)。

步骤7：4-(4-氟苯基)-7-(羟基甲基)-6-甲基-2H-色烯-2-酮

在0℃下将氯甲酸异丁酯(0.775mL，5.97mmol)滴加至在THF(13mL)中的4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-甲酸(0.594g，1.99mmol)及Et₃N(1.11mL，7.96mmol)。1小时后，迅速加入新鲜制备的NaBH₄0.377g，9.96mmol)在水(10mL)中的溶液。将所述反应混合物在0℃下搅拌1小时候，用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc(3x)萃取。将所合并的有机萃取物用1N HCl、5％NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将所述残余物在硅胶上进行柱色谱处理(EtOAc-CHCl₃，30∶70，接着35∶65，然后40∶60)从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.65(m，2H)，7.53(s，1H)，7.38(m，2H)，7.26(s，1H)，6.30(s，1H)，4.76(d，2H)，4.55(t，1H)，2.26(s，3H)。

步骤8：4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-甲醛

将在CH₂Cl₂(350mL)中的4-(4-氟苯基)-7-(羟基甲基)-6-甲基-2H-色烯-2-酮(0.487g，1.71mmol)与活性MnO₂(2.23g，25.7mmol)一起在室温搅拌65小时。将所述反应混合物经硅胶垫过滤并将所述滤液浓缩从而得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆).δ10.40(s，1H)，7.86(s，1H)，7.70(m，2H)，7.46(s，1H)，7.42(m，2H)，6.53(s，1H)，2.66(s，3H)。

步骤9：4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2- 基}氨基)甲基]-6-甲基-2H-色烯-2-酮

在装有冷凝器和迪安-斯达克榻分水器的圆底烧瓶中，在存在p-甲苯磺酸吡啶鎓(32mg，0.126mmol)的情况下，将4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-甲醛(0.357g，1.26mmol)及2-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，1-三氟丁烷-2-醇(0.32g，1.52mmol)在回流甲苯(8mL)中加热2小时。让所述混合物冷却至室温并浓缩至干。将所述残余物溶解于EtOH(6mL)，冷却至0℃并加入NaBH₄(48.0mg，1.26mmol)。在0℃15分钟后，将所述反应用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc(3x)萃取。将所合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将所述残余物在硅胶上进行柱色谱处理(EtOH-CHCl₃，3％至4％)从而得到标题化合物。¹HNMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.66(m，2H)，7.46(br s，2H)，7.39(m，2H)，7.33(s，1H)，6.32(s，1H)，6.09(br s，1H)，4.68(d，2H)，2.41(s，3H)，2.24(m，1H)，2.10(m，1H)，1.00(t，3H)。

实施例3

7-(2-{[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}乙基)-4-(4-氟苯基)- 2H-色烯-2-酮

步骤1：3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-3-醇

向2-氨基-1，3，4-噻二唑(可商业获得)(2.5g，24.72mmol)在THF(200mL，0.1M)中的-78℃溶液中首先加入正丁基锂1.6M己烷(30.9mL，49.4mmol)，15分钟后接着加入三甲基氯硅烷(6.27mL，49.4mmol)。将温度升至-20℃持续15分钟并冷却回复至-78℃。再加入正丁基锂1.6M己烷(15.45mL，24.72mmol)，15分钟后接着加入3-戊酮(2.62mL，24.72mmol)。然后将所述溶液温热至室温(过夜)。将所述反应混合物用饱和NH₄Cl溶液猝灭并在真空下除去THF。将所述水相用EtOAc(3x)萃取并将所合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。将所得到的粗制残余物通过柱色谱纯化(100％EtOAc)从而得到标题化合物。¹HNMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ6.3(bs，2H)，4.4(bs，1H)，2.0-1.7(m，4H)，0.9(t，6H)。

步骤2：7-(2-{[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}乙基)-4-(4- 氟苯基)-2H-色烯-2-酮

将3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-3-醇(0.129g，0.689mmol)、4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-甲醛(0.200g，0.746mmol)及乙酸(7.94μL，0.138mmol)在苯(2.5mL)中的混合物在具有迪安-斯达克榻分水器的回流下搅拌过夜。冷却后，将所述混合物在THF(5mL)中稀释并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.731g，3.45mmol)。然后将所述混合物在45℃下搅拌3小时。将该反应用饱和NaHCO₃溶液猝灭并在EtOAc与水之间分配。将所述有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将所得到的粗制残余物通过柱色谱纯化(己烷-EtOAc-MeOH，50∶50∶0至0∶98∶2)从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.7(m，2H)，7.5(s，1H)，7.45(s，1H)，7.4(m，3H)，6.35(s，1H)，4.75(s，2H)，4.5(bs，1H)，2.0-1.75(m，4H)，0.9(t，6H)。

实施例4

7-({[5-(1-乙基-1-氟丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H- 色烯-2-酮

步骤1a：3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)戊烷-3-醇

向乙基溴化镁(200mmol)在300mL THF中的0℃溶液中加入5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(8.00g，50.9mmol；ChemicalAbstract，1966，64，3558a)在THF中的混悬液。将所述反应混合物升至室温并在30分钟后用NH₄Cl猝灭。在用EtOAc萃取并用MgSO₄干燥后，除去溶剂。将因此得到的粗制产物研磨，过滤并干燥从而得到标题化合物。

步骤1b：3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)戊烷-3-醇

将2-乙基-2-羟基丁酸甲酯(19.7g，134.7mol)与水合肼(14mL)的混合物在130℃加热4小时。将所述混合物冷却至室温并在真空下除去过量的试剂从而得到所述酰肼。向在150mL水中的该酰肼及KHCO₃(13.8g，138mmol)中按部分加入BrCN(13.8g，131mmol)。搅拌90分钟后，过滤所述白色固体，用乙醚洗涤并干燥从而得到标题化合物。¹HNMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ6.20(bs，2H)，4.25(s，1H)，1.85(m，4H)，0.88(t，6H)。

步骤2：7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

将3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)戊烷-3-醇(0.446g，2.6mmol)及4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-甲醛(0.350g，1.3mmol)在5mL甲苯中的混合物在具有迪安-斯达克榻分水器下回流过夜。冷却至室温后除去所述溶剂并在0℃下将所述粗制亚胺在乙醇(8ml)中稀释。将固体NaBH₄(49mg)加至所述溶液，在搅拌30分钟后，加入NH₄Cl水溶液从而破坏过量的氢化物。用EtOAc-盐水稀释后，将所述有机相用MgSO₄干燥。在硅胶上用甲苯-EtOAc(2∶8)纯化得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.67(m，2H)，7.48(m，2H)，7.37(m，3H)，7.19(bt，1H)，6.33(s，1H)，4.66(m，2H)，4.31(s，1H)，1.85(m，4H)，0.85(t，6H)。

步骤3：7-({[5-(1-乙基-1-氟丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

将前述步骤得到的亚胺(270mg，0.641mmol)在CH₂Cl₂中的溶液滴加入(二乙基氨基)硫三氟化物(100μL，0.77mmol)在CH₂Cl₂中的预选冷却至-78℃的溶液中。将所述溶液在-78℃搅拌5分钟，并温热至室温。在室温下40分钟后，将所述反应混合物快速倾注入NaBH₄(0.20g，5.3mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中，并在室温下强烈搅拌5分钟。将所述反应混合物在EtOAc与NH₄OAc/NaCl饱和水溶液之间分配。分离所述相并将所述水相用EtOAc萃取。将所合并的有机相用无水MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将所述残余物在硅胶上进行色谱处理(20-60％EtOAc/己烷)从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.60-7.67(m，2H)，7.43-7.52(m，3H)，7.34-7.40(m，3H)，6.32(s，1H)，4.68(d，2H)，1.95-2.17(m，4H)，0.91(t，6H)。

实施例5

7-(1-{[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}乙基)-4-(4-氟苯基)- 2H-色烯-2-酮

向如实施例4，步骤2所述制备的亚胺(0.159g，0.37mmol)在5mL THF中的-90℃溶液中加入甲基溴化镁(0.79mmol)。将所述反应混合物升至0℃并用NH₄Cl猝灭。在用EtOAc萃取后，用MgSO₄干燥，并蒸发，将所述粗制物质在硅胶上用甲苯-EtOAc(2∶8)纯化从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ：7.66(m，2H)，7.35-7.52(m，5H)，7.19(d，1H)，6.33(s，1H)，4.95(m，1H)，4.23(s，1H)，1.72(m4H)，1.63(d，3H)，0.80(m，6H)。

实施例6A

可按如下制备7-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮：

将商业可获得的7-羟基-4-(3-吡啶)香豆素(1.48g，6.19mmol)及三苯基二溴化膦(5.22g，12.4mmol)在沙浴中于320-350℃下加热1.5小时。将经冷却的固体用乙醇(200ml)和硅胶(100g)处理并蒸发至干。柱色谱处理(甲苯/丙酮；80∶20)得到7-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮。

实施例6B

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}硫基)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮

步骤1：(甲硫基)(硫代)乙酸乙酯

向硫(5.23g，163mmol)在DMF(100ml)中的混合物中加入三乙胺(34.1ml，245mmol)及氯乙酸乙酯(10g，81.6mmol)。3.5小时后，加入碘甲烷(5.59ml，89.8mmol)并将所述混合物在室温搅拌1小时。加入Et₂O-水并分离所述有机层。将所述有机相用水(3X)、盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并除去溶剂从而得到标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：4.38(q，2H)，2.72(s，3H)，1.34(t，3H)。

步骤2：5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯

将(甲硫基)(硫代)乙酸乙酯(20.0g，122mmol)及肼基二硫代甲酸钾(R.S.Drago等人，JACS(1983)105，2287)(17.8g，122mmol)在乙醇(500ml)中回流过夜。浓缩所述溶液并加入EtOAc。将所述有机相用1MHCl、盐水洗涤并用无水Na₂SO₄干燥。蒸发所述溶剂并将所述残余物在硅胶上纯化(己烷-丙酮，80∶20)从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：4.43(q，2H)，1.38(t，3H)。

步骤3：二环丙基(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲醇

向环丙基溴化镁(37ml，0.5M/THF，18.4mmol在0℃的溶液中缓慢加入5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(1g，5.3mmol)的THF溶液。当该溶液加入一半时，移去冷却浴并加入剩余的溶液。将所述混合物在室温下搅拌4小时，然后在NH₄Cl水溶液与Et₂O之间分配。分离所述层并将所述水相用Et₂O萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤并用无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂并将所述残余物在硅胶上进行色谱处理(己烷-丙酮，95∶5)从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：4.75(s，1H)，1.39-1.26(m，2H)，0.67-0.38(m，8H)。

步骤4：7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}硫基)-4-吡啶-3- 基-2H-色烯-2-酮

将KOH(0.089g，1.59mmol)加至二环丙基(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲醇(0.363g，1.60mmol)在干MeOH中的溶液中。当得到溶液时，将所述反应混合物浓缩至干。然后加入干甲苯并将所述混合物再次浓缩至干。将所述残余物溶解于NMP中，加入7-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮(400mg，1.32mmol)并将所得到的混合物在120℃搅拌16小时。将所述反应混合物冷却并在NH₄OAc水溶液与EtOAc之间分配。将所述有机相用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩并在硅胶柱上纯化(甲苯-丙酮，90∶10至70∶30)从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.82(d，1H)，8.72(s，1H)，7.81(dt，1H)，7.64(s，1H)，7.58-7.50(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，6.46(s，1H)，2.57(s，1H)，1.40-1.31(m，2H)，0.69-0.57(m，6H)，0.50-0.44(m，1H)。

实施例7

(+)及(-)-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基} 氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮

步骤1：2-羟基-2-(三氟甲基)丁酸乙酯

在90分钟内向三氟丙酮酸乙酯(129.0g，758mmol)在乙醚中的-78℃溶液中滴加入EtMgBr3.0M在乙醚(252mL)中的溶液。将所述溶液经历1小时升至大约-10℃并倾倒在2L饱和NH₄Cl上。分离各层并将所述水相用乙醚(3X500mL)萃取。合并所述有机相，用MgSO₄干燥并除去溶剂。在50-60℃(30mm Hg)下蒸馏得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ5.4(s，1H)，4.35(q，2H)，2.07(m，1H)，1.83(m，1H)，1.3(t，3H)及0.93(t，3H)。

步骤2：2-羟基-2-(三氟甲基)丁酰肼

将步骤1的乙酯(50.04g，250mmol)及水合肼(25.03g，50mmol)在80℃下加热18小时。在真空下除去多余的肼并将所述粗制产物用EtOAc-己烷(大约3L)经硅胶垫过滤从而提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ9.7(s，1H)，6.10(s，1H)，2.25(m，1H)，1.85(m，1H)及0.95(t，3H)。

步骤3：2-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，1-三氟丁烷-2-醇

向在275mL水中的步骤2的酰肼(34.07g，183mmol)中加入KHCO₃(18.33g，183mmol)，接着以分批方式加入BrCN(19.39g，183mmol)。3小时后，将所述固体过滤，用冷水洗涤并干燥从而得到标题化合物。通过萃取(乙醚-己烷，1∶1)可从所述水相回收另外的化合物。¹HNMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ6.54(s，2H)，6.01(s，1H)，2.22(m，1H)，2.08(m，1H)及0.99(m，3H)。

步骤4：4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2- 基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮

将含有10％PPTS的步骤3的噁二唑(14.41g，68.2mmol)与4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-甲醛(14.1g，52.5mmol)在甲苯(160mL)中的混合物回流并使其进行过夜。该系统配备有迪安-斯达克榻分水器从而收集水。除去溶剂并将所得到的粗制油状物(¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ9.33(1H，s，亚胺))在EtOH(大约75mL)中在0℃下稀释。向该溶液中以分批方式加入NaBH₄(1.9g)并在45分钟后将所述反应用NH₄Cl溶液猝灭。将该混合物用NaCl饱和并用EtOAc(3X200mL)萃取。将所述有机相合并，并用MgSO₄干燥。在硅胶色谱上用甲苯-EtOAc(55.45)进行纯化从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.65(m，2H)，7.50(m，3H)，7.38(m，3H)，6.35(s，1H)，6.06(s，1H)，4.70(m，2H)，2.21(m，1H)，2.11(m，1H)及0.98(t，3H)。

步骤5：在手性HPLC柱上分离4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基) 丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮的(+)及(-)对映异构体

将(±)-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮(0.5-0.6g)在EtOH-己烷(30∶70，大约40mL)中的溶液注射至CHIRALPAK AD制备型(5cm x50cm)HPLC柱上(用EtOH/己烷30/70洗脱，用UV在280nm检测)。分离所述对映异构体，其中较快洗脱的对映异构体具有～34分钟的保留时间，为(-)-对映异构体，以及较慢洗脱的对映异构体具有～49分钟的保留时间，为(+)-对映异构体。

实施例8

4-(4-氟苯基)-7-{[{5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}(甲基) 氨基]甲基}-2H-色烯-2-酮

步骤1：4-(4-氟苯基)-7-{[{5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2- 基}(甲基)氨基]甲基}-2H-色烯-2-酮

将4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮的(-)-异构体(0.100g，0.22mmol)、甲基碘(2mL)及K₂CO₃(0.061g，0.44mmol)在50℃加热直到起始材料消失。将所述混合物冷却至室温并用EtOAc-水稀释。分离所述有机层，干燥并除去溶剂。在硅胶上纯化(甲苯-丙酮，8∶2)得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.68(m，2H)，7.51(d，1H)，7.48(s，1H)，7.39(m，3H)，6.49(s，1H)，6.12(s，1H)，4.8(q，2H)，3.17(s，3H)，2.26(m，1H)，2.09(m，1H)，1.02(t，3H)。

实施例9A

可按如下制备7-溴-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮：

步骤1：7-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2H-色烯-2-酮

向7-溴-4-三氟甲磺酰氧基香豆素(5.1g，13.7mmol)在二噁烷中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(4.8mL，14.2mmol)、(Ph3P)4Pd(0.790g，0.7mmol)及LiCl(1.74g，41mmol)。将所述混合物回流4小时，冷却并在NH₄Cl水溶液与EtOAc之间分配。分离各层并将所述水相用EtOAc萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤并用无水Na₂SO₄干燥。蒸发所述溶剂并将所述残余物在硅胶上进行色谱处理(CH₂Cl₂/EtOAc；95∶5)并在己烷/Et₂O中研磨从而得到标题化合物。

步骤2：7-溴-4-(溴乙酰基)-2H-色烯-2-酮

向7-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2H-色烯-2-酮(2.0g，6.8mmol)在THF及H₂O中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.3g，14.2mmol)，同时搅拌30分钟。加入甲苯并蒸发所述溶剂。将所述残余物在硅胶上进行色谱处理(己烷/EtOAc；80∶20)从而得到标题化合物。

步骤3：7-溴-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮

向7-溴-4-(溴乙酰基)-2H-色烯-2-酮(0.605g，1.7mmol)在DMF中的溶液中加入硫代乙酰胺(0.138g，1.8mmol)。将所述混合物在室温下搅拌24小时并在100℃过夜。一旦冷却至室温，将其在NH₄Cl水溶液与EtOAc之间分配。分离所述层，并将所述水相用EtOAc萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤并用无水Na₂SO₄干燥。蒸发所述溶剂并将所述残余物在己烷/Et₂O中搅动从而得到标题化合物。

实施例9B

7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮

步骤1：4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-色烯-7-甲酸甲酯

向7-溴-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮(1.17g，3.63mmol)在DMSO(21ml)及甲醇(12ml)中的溶液中加入三乙胺(1.0mL，7.26mmol)及[Pd(dppf)Cl₂]₂-CH₂Cl₂(0.593g，0.73mmol)。将所述反应混合物在一氧化碳气球、65℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将所述反应混合物用EtOAc-CH₂Cl₂(9∶1)稀释，用水(3X)和盐水洗涤。将所述有机相用MgSO₄干燥并蒸发至干。将所述残余物在硅胶上纯化(己烷-EtOAc，8∶2)从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.45(m，1H)，8.12(s，1H)，7.92(m，2H)，6.80(s，1H)，3.97(s，3H)，2.85(s，3H)。

步骤2：4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-色烯-7-甲酸

向4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-色烯-7-甲酸甲酯(1.0g，3.32mmol)在THF(33ml)中的溶液中加入氢氧化锂1M(16.6ml，16.6mmol)。将所述反应在65℃加热90分钟，冷却至室温并蒸发。然后将HCl2N溶液加至所述残余物并将该混合物搅拌1小时。过滤所述粉末从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.37(m，1H)，8.28(s，1H)，7.87(m，2H)，6.85(s，1H)，2.80(s，3H)。

步骤3：7-(羟基甲基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮

在0℃下经历15分钟向4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-色烯-7-甲酸(0.692g，2.41mmol)在THF(16ml)中的溶液中加入三乙胺(1.3ml，9.63mmol)，接着加入氯甲酸异丁酯(0.94ml，7.23mmol)。将所述反应混合物在0℃下搅拌1小时，并加入在水(12ml)中的硼氢化钠(0456g，12.0mmol)。将所述反应混合物在0℃下搅拌1小时，用NH₄Cl溶液猝灭并用EtOAc萃取。将所述有机相用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并蒸发至干。将所述残余物在硅胶上进行色谱处理(己烷-EtOAc，4∶6至2∶8)而纯化从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.22(m，1H)，8.05(s，1H)，7.40(s，1H)，7.35(m，1H)，6.62(s，1H)，4.80(m，2H)，4.55(m，1H)，2.82(s，3H)。

步骤4：4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-色烯-7-甲醛

向7-(羟基甲基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮(0.387g，1.42mmol)在CH₂Cl₂(7ml)中的溶液中加入MnO₂(1.85g，21.2mmol)并在室温下搅拌4小时。加入MnO₂(1.85g，21.2mmol)的第二部分，并在3小时后将所述反应混合物在硅藻土上过滤，蒸发至干并通过在CH₂Cl₂-MeOH(9∶1)中研磨而纯化从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ10.12(s，1H)，8.45(m，1H)，8.31(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(m，1H)，6.9(s，1H)，2.80(s，3H)。

步骤5：7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮

向4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-氧代-2H-色烯-7-甲醛(0.200g，0.74mmol)及2-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，1-三氟丁烷-2-醇(0.202g，0.96mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中加入PPTS(0.019g，0.07mmol)。将所述反应混合物在具有迪安-斯达克榻分水器的回流下加热6小时。蒸发后，将所述残余物在EtOH(2ml)中稀释，冷却至0℃并加入硼氢化钠(28mg，0.74mmol)。15分钟后，将所述反应用NH₄Cl饱和溶液猝灭，用EtOAc萃取，然后用水及盐水洗涤。蒸发所述溶剂并将所述残余物在硅胶上进行色谱处理(氯仿-乙醇，95∶5)从而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.27(d，1H)，8.09(s，1H)，7.45(m，3H)，6.66(s，1H)，6.08(s，1H)，4.7(d，2H)，2.83(s，3H)，2.22(m，1H)，2.10(m，1H)，0.98(m，3H)。

Claims

1.结构式Ia的化合物

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其中：

选自单键及双键；

“A”选自

(b)5-元芳香环，其含有一个或多个碳原子以及1到4个氮原子，

(e)苯基，以及

(f)-CH₂-苯基；

以及其中A任选被取代基单-或双-取代，所述取代基每一次出现都独立地选自(i)-F(ii)-Cl，(iii)-C_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，(iv)-OC_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，(v)-OC_3-6环烷基，(vi)-CH₂OH，(vii)-COOR¹，(viii)-CN以及(ix)-NR¹⁰R¹¹；

X选自-O-及-S-；

Y选自：

(b)-S-以及

(c)-O-；

R¹选自-H、-C_1-6烷基及-C_3-6环烷基；

R²选自-H、-OH、-F、-C_1-3烷基、-OC_1-3烷基及-OC(O)-C_1-3烷基；

R³选自-H、-C_1-6烷基、被一个或多个氟取代的-C_1-6烷基、被R⁹取代的-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_3-6环烷基、-C_5-7环烯基以及-Z；

R⁴选自-H、-C_1-6烷基、被一个或多个氟取代的-C_1-6烷基、被R⁹取代的-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_3-6环烷基、-C_5-7环烯基以及-Z；

或者R³及R⁴共同表示氧代；

和

R⁵不存在或是选自-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基及卤素的取代基；

R⁸选自-H及-C_1-4烷基；

R¹⁰选自-H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基及-COOR¹；

R¹¹选自-H、-C_1-6烷基及-C_3-6环烷基；以及

Z选自

(b)5-元芳香环，其含有一个或多个碳原子以及1到4个氮原子，

(d)苯基，以及

(e)-CH₂-苯基及-CH₂-二氧戊环基，

以及其中Z任选被取代基单-或双-取代，所述取代基每一次出现都独立地选自(i)-F，(ii)-Cl，(iii)-C_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，(iv)-OC_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，(v)-OC_3-6环烷基，(vi)-CH₂OH，(vii)-COOR¹，(viii)-CN以及(ix)-NR¹⁰R¹¹。

2.权利要求1的化合物，其具有结构式Ib

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其中：

R¹²选自-H及-F；以及

R¹³不存在或是3-或4-位的取代基且选自(i)-F，(ii)-Cl，(iii)-C_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，(iv)-OC_1-3烷基，其任选被一个或多个卤索取代，(v)-OC_3-6环烷基，(vi)-CH₂OH，(vii)-COOR¹，(viii)-CN及(ix)-NR¹⁰R¹¹。

3.权利要求2的化合物，其具有结构式I

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物。

4.权利要求1的化合物，其具有结构式Ic

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其中：

Y选自-S-及-O-；

R¹²选自-H及-F；

R¹³不存在或是3-或4-位的取代基且选自(i)-F，(ii)-Cl，(iii)-C_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-CF₃，(iv)-OC_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-OCHF₂及-OCF₃，(v)-OC_3-6环烷基，(vi)-CH₂OH，(vii)-COOR¹，(viii)-CN及(ix)-NR¹⁰R¹¹。

5.权利要求1的化合物，其选自：

4-溴-N-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]甲基}-N-{5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}苯甲酰胺；

4-(4-氟苯基)-7-{[{5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}(异丙基)氨基]甲基}-2H-色烯-2-酮；

7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-6-甲基-2H-色烯-2-酮；

N-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]甲基}-N-{5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}乙酰胺；

4-(4-氟苯基)-7-({[5-(1-羟基-1-苯基乙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-{[{5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}(甲基)氨基]甲基}-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[(1R)-2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

3-{7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2-氧代-2H-色烯-4-基}苄腈；

4-(4-氟苯基)-7-({[5-(2，2，3，3，3-五氟-1-羟基-1-甲基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({[5-(1-羟基环戊基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；

(R)-6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

(S)-6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

6-氯-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[羟基(苯基)甲基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-6-氟-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({[5-(1-羟基-1-甲基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

4-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

(+)-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

(-)-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2H-色烯-2-酮；

6-氯-7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-(1-{[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}乙基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-氟丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[(5-环丁基-1，3，4-二唑-2-基)氨基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[(5-环戊基-1，3，4-二唑-2-基)氨基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)色满-2-酮；

7-{[[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基](甲基)氨基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

4-(2，4-二氟苯基)-7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；

7-[({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

N-[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]-N-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]甲基}乙酰胺；

7-({[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}硫基)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}硫基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]硫基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物。

6.权利要求1的化合物，其选自：

4-(4-氟苯基)-7-[-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-6-甲基-2H-色烯-2-酮；

(-)4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物。

7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。

8.一种在哺乳动物中阻止白三烯合成、作用或释放的方法，其包括将有效量的权利要求1的化合物给药给所述哺乳动物。

9.权利要求9所述方法，其中所述哺乳动物是人类。

10.一种在哺乳动物中治疗炎性病况的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药给需要这种治疗的哺乳动物。

11.一种治疗动脉粥样硬化的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药给需要这种治疗的患者。

12.一种预防或减少发展动脉粥样硬化的危险的方法，其包括将预防有效量的权利要求1的化合物给药给处于发展动脉粥样硬化的危险中的患者。

13.一种预防或减少动脉粥样硬化性疾病事件的危险的方法，其包括将预防有效量的权利要求1的化合物给药给处于罹患动脉粥样硬化性疾病事件的危险中的患者。

14.一种停止或减缓动脉粥样硬化斑块发展的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药给需要这种治疗的患者。

15.一种实现动脉粥样硬化斑块消退的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药给需要这种治疗的患者。

16.一种预防或减少动脉粥样硬化斑块破裂的危险的方法，其包括将预防有效量的权利要求1的化合物给药给具有动脉粥样硬化斑块的患者。

17.一种药物组合物，其包括权利要求1化合物及药学上可接受的载体。

18.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物、脂质改变化合物及药学上可接受的载体。