KR20070113259A - 티아디아졸 치환된 쿠마린 유도체 및 류코트리엔 생합성억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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이브 개로
마크 개그논
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브루스 맥케이
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Abstract

본 발명은 류코트리엔 생합성 억제제인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
화학식 Ia
Figure 112007069050203-PCT00081
위의 화학식 Ia에서,
X는 O 또는 S이고,
Y는 O, S, -NR6-CHR7- 또는 -NR8-C(O)-이고,
A는 5원 방향족 헤테로사이클릭 환, 6원 방향족 헤테로사이클릭 환, 나프탈렌계 또는 헤테로바이사이클릭 방향족 환 시스템, 페닐 및 벤질로부터 선택되고, 여기서, A는 임의로 일치환 또는 이치환된다.
화학식 Ia의 화합물은 항-동맥경화제, 항-천식제, 항-알러지제, 소염제 및 세포보호제로서 유용하다.
류코트리엔 생합성 억제제, 티아디아졸 치환된 쿠마린 유도체, 아테롬성 동맥경화증, 소염제, 세포보호

Description

티아디아졸 치환된 쿠마린 유도체 및 류코트리엔 생합성 억제제로서의 이의 용도{Thiadiazole substituted coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitor}
본 발명은 류코트리엔 생합성 억제제로서 유용한 신규한 화합물을 제공한다.
류코트리엔 생합성의 억제는 수년동안 약제학적 연구의 활성 영역이었다. 류코트리엔은 아라키돈산으로부터 살아 있는 시스템에서 생성되는 국소적으로 작용하는 호르몬의 그룹을 구성한다. 류코트리엔은 5-리폭시게나제에 의해 아라키돈산의 효소적 산화에 의해 유도된 강력한 수축 및 염증 조정자이다. 한 부류의 류코트리엔 생합성 억제제는 5-리폭시게나제(5-LO)의 억제를 통해 작용하는 것으로 공지된 억제제이다.
주 류코트리엔은 류코트리엔 B4(LTB4라 함), LTC4, LTD4 및 LTE4이다. 이들 류코트리엔 생합성은 아라키돈산 상에 효소 5-리폭시게나제의 작용으로 개시되어 류코트리엔 A4(LTA4)로서 공지된 에폭사이드를 생성하고, 후속의 효소 단계에 의해 다른 류코트리엔으로 전환된다. 류코트리엔의 생합성 및 대사의 추가의 상세한 설명은 문헌에서 찾을 수 있다[참조: the book Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989)]. 살아있는 시스템에서 류코트리엔의 작용 및 각종 질환 기여는 문헌에 논의되어 있다[참조: the book by Rokach].
일반적으로, 5-LO 억제제는 알러지성 천식, 천식 및 관절염을 포함하는 염증 질환의 치료에 대하여 연구되었다. 5-LO 억제제의 한 예는 천식 치료용으로 시판되는 약물인 질류톤(Zileuton)(ZYLOFT
Figure 112007069050203-PCT00001
)이다. 보다 최근에, 5-LO가 아테롬성 동맥경화 과정에 대한 주요 기여자일 수 있음이 보고되었다[참조: Mehrabian, M. et al., Circulation Research, 2002 Jul 26, 91(2): 120-126].
5-LO 억제에 의해 영향받는 질환의 치료 및 예방에서 중요한 치료학적 이점에도 불구하고, 추가의 치료 선택이 필요하다. 본 발명은 류코트리엔 생합성 억제에 유용한 신규한 5-LO 억제제를 제공하고자 한다.
발명의 요약
본 발명은 류코트리엔 생합성 억제제인 화학식 Ia의 화합물, 이의 제조 방법 및 포유동물, 특히 사람에서 이들 화합물을 사용하는 방법 및 이를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112007069050203-PCT00002
화학식 Ia의 화합물은 죽종 발생 서행 또는 정지를 위한 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 Ia의 화합물을 임상적으로 발병된 아테롬성 동맥경화증 진행 정지 또는 서행을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 임상적으로 발병된 아테롬성 동맥경화증 진행을 정지 또는 서행시킴을 포함하는 아테롬성 동맥경화증 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 예방학적 유효량의 화학식 Ia의 화합물을 아테롬성 동맥경화증 발병 위험이 있는 환자(risk of developing atherosclerosis) 또는 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있는 위험이 있는 환자(risk of having atherosclerotic disease events)에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증 발병 위험 및 아테롬성 동맥경화증 예방 또는 감소 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 항-천식제, 항-알러지제, 소염제 및 세포보호제로서의 화학식 Ia의 화합물의 용도를 제공한다. 이들은 앙기나, 뇌 연축, 사구체신염, 간염, 내독혈증, 포도막염 및 동종이식 거부 치료에 유용하다. 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 Ia의 화합물을 앙기나, 뇌 연축, 사구체신염, 간염, 내독혈증, 포도막염 및 동종이식 거부 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 다른 치료학적 유효제와 배합된 화학식 Ia의 화합물의 용 도를 제공한다. 추가의 양태는 다음 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 신규한 류코트리엔 생합성 억제제는 화학식 Ia의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물이다.
화학식 Ia
Figure 112007069050203-PCT00003
위의 화학식 Ia에서,
Figure 112007069050203-PCT00004
는 단일 결합 및 이중 결합으로부터 선택되고,
"A"는 (a) (i) 하나 이상의 탄소 원자, (ii) 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자 및 (iii) 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환, (b) 하나 이상의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환, (c) 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 환; (d) 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 나프탈레닐로부터 선택된 바이사이클릭 방향족 환 시스템; (e) 페닐 및 (f) -CH2-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, A는 각각의 경우 (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -CF3를 포함하는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -C1-3 알킬, (iv) -OCHF2 및 -OCF3를 포함하는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (v) -OC3-6 사이클로알킬, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN 및 (ix) -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고,
X는 -O- 및 -S-로부터 선택되고,
Y는 (a) -NR6-CHR7 및 -NR8-C(O)-(여기서, Y에서 질소는 화학식 Ia의 5원 헤테로사이클릭 잔기에 결합되고, Y에서 탄소는 화학식 Ia의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기에 결합된다); (b) -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-; 및 (c) -O-로부터 선택되고,
R1은 -H, -C1-6 알킬 및 -C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 -H, -OH, -F, -C1-3 알킬, -OC1-3 알킬 및 -OC(O)-C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은 -H, -C1-6 알킬; -C1-6 퍼플루오로알킬(예: -CF3)을 포함하나 이로 한정되지 않는 하나 이상의 플루오로에 의해 치환된 -C1-6 알킬; R9에 의해 치환된 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 사이클로알킬, -C5-7 사이클로알케닐 및 -Z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 -H, -C1-6 알킬; -C1-6 퍼플루오로알킬(예: -CF3)을 포함하나 이로 한정되지 않는 하나 이상의 플루오로에 의해 치환된 -C1-6 알킬, R9에 의해 치환된 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 사이클로알킬, -C5-7 사이클로알케닐 및 -Z로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R3 및 R4는 함께 옥소이거나,
R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 -C3-6 사이클로알킬 환 및 -C5-7 사이클로알케닐 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 단, R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소와 함께 -C5-7 사이클로알케닐 환을 형성하는 경우, 환의 C-1 위치에서 이중 결합이 아니거나,
R2, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께
Figure 112007069050203-PCT00005
및
Figure 112007069050203-PCT00006
로부터 선택된 사이클로알케닐 환을 형성하고,
R5는 부재, 또는 -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고,
R6은 (a) -H, (b) -C1-4 알킬, (c) -C(O)C1-4 알킬 및 (d) -C1-4 알킬로 임의로 치환된 -C(O)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 (a) -H, (b) -C1-4 알킬, (c) -C3-6 사이클로알킬, (d) 각각의 경우 -C1-4 알킬, -F 및 -Cl로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐, 및 (e) (i) 하나 이상의 탄소 원자, (ii) 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자, 및 (iii) 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 -H 및 -C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R9는 -COOR1, -C(O)H, -CN, -CR1R1OH, -OR1, -S-C1-6 알킬 및 -S-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 -H, -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬 및 -COOR1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11은 -H, -C1-6 알킬 및 -C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 (a) (i) 하나 이상의 탄소 원자, (ii) 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자 및 (iii) 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환, (b) 하나 이상의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환, (c) 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 환; (d) 페닐 및 (e) -CH2-페닐 및 -CH2-디옥솔라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Z는 각각의 경우 (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -CF3를 포함하는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -C1-3 알킬, (iv) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (v) -OC3-6 사이클로알킬, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN 및 (ix) -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다.
한 양태에서, 본 발명의 화학식 Ia의 화합물은 화학식 Ib의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물이다.
Figure 112007069050203-PCT00007
위의 화학식 Ib에서,
R12는 -H 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R13은 부재, 또는 (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -CF3를 포함하는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -C1-3 알킬, (iv) -OCHF2 및 -OCF3를 포함하는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (v) -OC3-6 사이클로알킬, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (vii) -CN 및 (viii) -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3- 또는 4-위치에서의 치환체이고,
R2 내지 R7 및 X는 화학식 Ia에서 정의한 바와 같다.
이러한 양태의 한 부류에서, R13은 -F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CH3 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 서브 부류에서, R13은 -F이다.
이러한 양태의 다른 부류에서, 본 발명의 화학식 Ib의 화합물은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물이다.
Figure 112007069050203-PCT00008
위의 화학식 I에서,
R2 내지 R4, R6, R13 및 X는 화학식 Ib에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명의 화학식 Ia의 화합물은 화학식 Ic의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물이다.
Figure 112007069050203-PCT00009
위의 화학식 Ic에서,
Y는 -S- 및 -O-로부터 선택되고,
R12는 -H 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R13은 부재, 또는 (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -CF3를 포함하는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -C1-3 알킬, (iv) -OCHF2 및 -OCF3를 포함하는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (v) -OC3-6 사이클로알킬, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (vii) -CN 및 (viii) -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3- 또는 4-위치에서의 치환체이고,
R2 내지 R5 및 X는 화학식 Ia에서 정의한 바와 같다.
이러한 양태의 한 부류에서, R13은 -F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CH3 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 서브 부류에서, R13은 -F이다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 (a) (i) 하나 이상의 탄소 원자, (ii) 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자 및 (iii) 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환, (b) 하나 이상의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환, (c) 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 환; 및 (d) 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, A가 비치환되거나 화학식 Ia에서 기술된 바와 같이 일치환 또는 이치환된 화학식 Ia의 화합물이다. 이러한 양태의 한 부류에서, A는 비치환되거나 화학식 Ia에서 기술된 바와 같이 일치환 또는 이치환되고, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐 및 페닐, 특히 티아졸릴, 피리디닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 양태의 서브 부류에서, A는 -F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CH3 및 -OCH3로부터 선택된 치환체에 의해 3- 또는 4-위치에서 임의로 치환되고, -F에 의해 2-위치에서 임의로 치환된 페닐로부터 선택된다. 더욱 특히, A는 4-플루오로-페닐이다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 -S-인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명은 X가 -O-인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 Y가 -NR6-CHR7 및 -NR8-C(O)-로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물이다. 이러한 양태의 한 부류에서, Y는 -NR6-CHR7-이고, 서브 부류에서, Y는 -NR6-CH2-이다. 다른 양태에서, 본 발명은 Y가 -S- 및 -O-로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은
Figure 112007069050203-PCT00010
가 이중 결합인 화학식 Ia의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R1이 -H 및 -C1-6 알킬로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물이다. 이러한 양태의 한 부류에서, R1은 -H 및 -CH3로부터 선택되고, 추가의 서브 부류에서, R1은 -H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R2가 -H, -OH , -F, -C1-3 알킬, -OCH3 및 -OC(O)CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다. 이러한 양태의 한 부류에서, R2는 -H 및 -OH로부터 선택되고, 더욱 특히 -OH이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R3이 -H, -C1-6 알킬, 하나 이상의 플루오로로 치환된 -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다. 이러한 양태의 한 부류에서, R3은 -CH3, -C2H5, 플루오로에 의해 치환된 -C1-2알킬, 특히 -CF3 및 -CF2CF3 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 R4가 -H, -C1-6 알킬, 하나 이상의 플루오로에 의 해 치환된 -C1-6 알킬, R9에 의해 치환된 -C1-6 알킬 및 -C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다. 이러한 양태의 한 부류에서, R4는 -CH3, -C2H5, 플루오로에 의해 치환된 -C1-2 알킬, 특히 -CF3 및 -CF2CF3, 사이클로프로필 및 -CH2COOC1-4 알킬로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 R3 및 R4가 함께 옥소이거나, R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소와 함께 -C3-6 사이클로알킬 환인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R5가 -H, -CH3, -F 및 -Cl로부터 선택된 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다. 이러한 양태의 한 부류에서, R5는 -H 및 -CH3로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 R6이 -H, -CH3 및 -COCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 Ia, Ib 및 I의 화합물이다. 이러한 양태의 한 부류에서, R6은 -H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R7이 -H 및 -C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이다. 이러한 양태의 서브 부류에서, R7은 -H이 다.
다른 양태에서, 본 발명은 R8이 -H인 화학식 Ia의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R9가 -COOR1, 특히 -COOC1-6 알킬인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R10이 -H 및 -C1-6 알킬로부터 선택된 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 R11이 -H 및 -C1-6 알킬로부터 선택된 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 Z가 치환되지 않거나 화학식 Ia에서 기술한 바와 같이 일치환 또는 이치환되고, 페닐, 벤질, 피리디닐, 티아졸릴, 디옥솔라닐 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 Ia, Ib, Ic 및 I의 화합물이다. 이러한 양태의 한 부류에서, Z는 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환되고, 페닐, 피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 다음을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다:
4-브로모-N-{[4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-일]메틸}-N-{5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}벤즈아미드; M + 1 = 646 및 648; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-{[{5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]- 1,3,4-옥사디아졸-2-일}(이소프로필)아미노]메틸}-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 506; 방법 A 및 D에 따라 제조;
7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 467; 방법 C 및 A에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-6-메틸-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 478; 방법 C 및 A 및 B에 따라 제조;
N-{[4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-일]메틸}-N-{5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세트아미드; M + 1 = 506; 방법 B 및 A에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-({[5-(1-하이드록시-1-페닐에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 458; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 504; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 450; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-{[{5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]- 1,3,4-옥사디아졸-2-일}(메틸)아미노]메틸}-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 478; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 450; 방법 A 및 B에 따라 제조;
3-{7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일}벤조니트릴; M + 1 = 471; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-({[5-(2,2,3,3,3-펜탄플루오로-1-하이드록시-1-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 500; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-({[5-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 422; 방법 A 및 B에 따라 제조;
(R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 464; (R)-이성체, DMSO-d6: 8.57 (t, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (apparent t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.53 (s, 1), 4.55 (d, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 0.91 (t, 3H); 방법 A 및 B에 따라 제조 및 키랄 PAK AD 상에서 분리, 느린 용출;
(S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로 메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 464; (S)-이성체, 아세톤-d6: 7.70-7.65 (m, 2H]), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.39 (apparent t, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.73 (d, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 0.97 (t, 3H); 방법 A 및 B에 따라 제조 및 키랄 PAK AD 상에서 분리, 빠른 용출;
6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 498; 방법 A 및 B에 따라 제조;
6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 482, 라세메이트; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[하이드록시(페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 444; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 442; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-({[5-(1-하이드록시-1-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 410; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-({[5-(1-에틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 408; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 472; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 464 (라세믹); 방법 A 및 B에 따라 제조;
(+)-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 464; 방법 A 및 B에 따라 제조 및 키랄 PAK AD 상에서 분리, 느린 용출, 실시예 7 참조;
(-)-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 464; 방법 A 및 B에 따라 제조 및 키랄 PAK AD 상에서 분리, 빠른 용출, 실시예 7 참조;
7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 490; 방법 A 및 B에 따라 제조;
6-클로로-7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 440; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(3-메틸페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 420; 방법 C 및 B에 따라 제조;
7-(1-{[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}에틸) -4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 438; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-({[5-(1-에틸-1-플루오로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 426; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-{[(5-사이클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 392; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-{[(5-사이클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 406; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)크로만-2-온; M + 1 = 426; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-{[[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일](메틸)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 438; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 424; 방법 A 및 B에 따라 제조;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온; M - 1 = 440; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(3-메톡시페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 436; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-메톡시페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 436; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 406; 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-[({5-[디사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온, M + 1 = 448, 방법 A 및 B에 따라 제조;
7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온, M + 1 = 424, 방법 A 및 B에 따라 제조,
N-[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-N-{[4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-일]메틸}아세트아미드; M + 1 = 466, 방법 A에 따라 제조,
7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온, M + 1 = 440; 방법 B 및 D에 따라 제조;
7-{[(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; M - 1 = 408; 방법 B에 따라 제조;
7-({5-[디사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}티오)-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 450; 방법 C 및 E에 따라 제조;
7-({5-[디사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}티오)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온, M + 1 = 467; 방법 C 및 E에 따라 제조,
7-{[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오}-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; M + 1 = 443; 방법 C 및 E에 따라 제조; 및
경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물.
"화학식 I", "화학식 Ia", "화학식 Ib", "화학식 Ic" 또는 본 발명의 화합물을 기술하기 위해 본 명세서에 사용된 기타 화학식으로 언급된 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 염, 에스테르 및 용매화물이 가능한 경우 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물을 포함하는 각각의 화학식의 범위내에 포함되는 화합물을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 제조한 염, 예를 들면, NaOH를 사용하여 제조할 수 있는 나트륨 염이다. 유용한 하이드록시 또는 카복실산 그룹의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 또한 임의로 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르의 예는 -C1-4 알킬, 및 페닐-, 디메틸아미노- 및 아세틸아미노-에 의해 치환된 -C1-4 알킬를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 기술된 몇몇 화합물은 하나 이상의 비대칭(키랄) 중심을 함유하므로, 라세믹 혼합물 및 에난티오 풍부 혼합물을 포함하는 광학 이성체, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이들 라세믹 및 분할, 에난티오머적으로 순수한 및 사실상 순수한 형태 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물의 결정상 형태의 몇몇은 다형으로서 존재할 수 있고, 그 자체가 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 몇몇은 물 또는 통상 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물 및 수화물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 명세서에 기술된 화합물 몇몇은 올레핀 이중 결합을 함유한다. 본 발명은 E 및 Z 기하 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 적합한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드/헥산 또는 EtOAc/헥산으로부터 분별 결정화 또는 광학 활성 정지상을 사용하는 키랄 크로마토그래피를 통해 개개 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 절대 입체 화학은 필요한 경우, 공지된 배위의 입체 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화시킨 결정상 중간체 또는 결정상 생성물의 X-선 결정학에 의해 측정할 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물의 임의의 입체 이성체를 공지된 절대 배위의 시약 또는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 입체 선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"은 지정된 탄소수의 직쇄 및 측쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹, 예를 들면, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(Pr), n-부틸(Bu), n-펜틸, n-헥실 및 이의 이성체, 예를 들면, 이소프로필(i-Pr), 이소부틸(i-Bu), 2급-부틸(s-Bu), 3급-부틸(t-Bu), 이소펜틸, 이소헥실 등을 포함한다. "사이클로알킬"은 지정된 탄소수, 예를 들면, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 모노사이클릭 포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C2-6 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄이다. 알케닐의 예는 비닐(-CH=CH2), 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용된 용어 "C5-7 사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 환 탄소수가 5 내지 7인 비-방향족 모노사이클릭 환을 의미한다.
상기 변수의 정의 내에서, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 환의 C-1 위치에서 이중 결합이 아닌 -C5-7 사이클로알케닐 환을 형성할 수 있다. C-1 위치는 본 명세서에 나타낸 화학식에서 코어 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환에 결합된 사이클로알케닐 환 중의 환 탄소이다. 이러한 상황에서, C-1은 또한 R2에 결합된다. 이는 R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소와 함께 3,4-사이클로펜테닐 환을 형성하는 예를 사용하여 하기 예시된다[참조: (a)
Figure 112007069050203-PCT00011
]
용어 "임의로 치환된"은 "치환되지 않거나 치환됨"을 의미하고, 따라서, 본 명세서에 기술된 화학식은 임의의 구체화된 치환체를 함유하는 화합물 및 임의의 치환체를 함유하지 않는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 구 "-C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된 -C(O)페닐"은 치환되지 않은 -C(O)페닐 및 -C1-4 알킬에 의해 치환된 -C(O)페닐을 포함한다. 각각의 변수는 각각의 경우에 화학식 내에서 독립적으로 정의되고, 존재한다. 예를 들면, R9가 -CR1R1OH인 경우, R1은 각각의 경우에 독립적 으로 선택되고, R1은 각각 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "치환된"의 사용은 달리 언급하지 않는 한, 특정 잔기 상에서 일치환 및 다치환을 의미한다. 일치환 잔기는 하나의 치환체를 가지며, 다치환 잔기는 잔기에서 치환에 이용되는 각각의 탄소원자 및 존재하는 경우, 헤테로 원자, 예를 들면, 질소가 독립적으로 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환되어 안정한 구조를 형성하는 하나 이상의 치환체를 갖는다. 예를 들면, "플루오로에 의해 임의로 치환된 -C1-6 알킬"은 -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급하지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다. 플루오로 및 클로로가 바람직하고, 플루오로가 가장 바람직하다.
A 및 Z의 정의 내에서 5원 방향족 환의 예는 다음 화학식의 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112007069050203-PCT00012
.
A 및 Z의 정의내에서 탄소 및 1, 2 또는 3개의 -N-로 이루어진 6원 방향족 환의 예는 다음 화학식의 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112007069050203-PCT00013
.
류코트리엔 생합성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 사람에서 류코트리엔에 의해 유도된 증상 예방 또는 반전에 유용케 한다. 이러한 포유동물 류코트리엔 생합성의 억제는 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 포유동물, 특히 사람에서 아테롬성 동맥경화증의 치료, 예방 또는 경감에 유용함을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 아테롬성 동맥경화증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 아테롬성 동맥경화증 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 측면은 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물을 아테롬성 동맥경화증 발병 위험 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증 발병 예방 또는 위험 감소 방법을 제공한다. 아테롬성 동맥경화증은 대형 및 중형 크기의 동맥의 벽의 가장 깊은 층 상에 콜레스테롤 및 지질을 함유하는 죽상판의 침착을 특징으로 한다. 아테롬성 동맥경화증은 관련 의학 분야에서 의사에 의해 인지되고 이해되는 혈관 질환 및 장애를 포함한다. 혈관재형성 과정에 따른 재발협착증, 관상 심장 질환(또한 관상 동맥 질환 또는 허혈성 심장 질환으로서 공지됨), 다발성 경색에 의한 치매를 포함하는 뇌혈관 질환 및 발기기능 장애를 포함하는 말초 혈관 질환을 포함하는 아테롬성 동맥경화성 심혈관 질환은 모든 아테롬성 동맥경화증의 임상 증상이며 따라서, 용어 "아테롬성 동맥경화증" 및 "아테롬성 동맥경화성 질환"에 의해 포함된다.
본 발명의 화합물은 가능한 경우, 관상 심장 질환(CHD), 뇌혈관 질환 및/또 는 간헐 파행 발병 또는 재발 위험 예방 또는 감소를 위해 투여될 수 있다. 관상 심장 질환은 CHD 사망, 심근경색(즉, 심장 발작) 및 관상 혈관재형성 과정을 포함한다. 뇌혈관 질환은 혀혈성 또는 출혈 발작(또한 뇌혈관 사고로서 공지됨) 및 일시적 허혈 발작을 포함한다. 간헐 파행은 말초 혈관 질환의 임상 표시이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "아테롬성 동맥경화성 질환"은 관상 심장 질환, 뇌혈관 질환 및 간혈 파행을 포함한다. 이미 하나 이상의 비-치명적 아테롬성 동맥경화성 질환을 경험한 환자는 이러한 질환의 재발 위험이 있는 환자이다.
따라서, 본 발명은 또한, 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물을 아테롬성 동맥경화성 질환 제1 발병 또는 후속 발병 위험이 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 아테롬성 동맥경화성 질환 제1 발병 또는 후속 발병 위험 예방 또는 감소 방법을 제공한다. 환자는 투여시 이미 아테롬성 동맥경화성 질환이 있거나 발병 위험이 있을 수 있다.
본 발명의 방법은 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크 형성 예방 또는 서행, 존재하는 병변 또는 플라크의 진행 예방 또는 서행 및 존재하는 병변 또는 플라크 퇴행을 위해 제공된다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화성 플라크 진행 정지 또는 서행을 포함하는 아테롬성 동맥경화증 진행 정지 또는 서행 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 본 치료 개시 시에 존재하는 아테롬성 동맥경화성 플라크(즉, '존재하는 아테롬성 동맥경화성 플라크')의 진행 정지 또는 서행 및 아테롬성 동맥경화증 환자에서 신규한 아테롬성 동맥경화성 플라 크의 형성 정지 또는 서행을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 본 치료 개시시에 존재하는 아테롬성 동맥경화성 플라크 퇴행을 포함하는 아테롬성 동맥경화증 퇴행 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열 위험 예방 또는 감소 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 측면은 경우에 따라, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 앙기나 및/또는 심근 허혈 치료, 예방 또는 경감 방법을 제공한다.
추가로, 류코트리엔 생합성 억제제로서의 본 화합물의 활성은 다음 치료, 예방 또는 경감에 유용케 한다: 1) 천식, 만성 기관지염 및 관련 폐쇄 기도 질환과 같은 질환을 포함하는 폐 장애, 2) 알러지 및 알러지 반응, 예를 들면, 알러지성 비염, 접촉 피부염, 알러지성 결막염 등, 3) 염증, 예를 들면, 관절염 또는 염증성 장 질환, 4) 통증, 5) 피부 질환, 예를 들면, 아토피성 습진 등, 6) 심혈관 장애, 예를 들면, 고혈압, 혈소판 응집 등, 7) 면역학적 또는 화학적 (사이클로스포린) 병인에 의해 유도된 허혈로부터 나타나는 신장 부전, 8) 편두통 또는 군집성 두통, 9) 눈 장애, 예를 들면, 포도막염, 10) 화학적, 면역학적 또는 감염성 자극으로부터 나타나는 간염, 11) 외상 또는 쇼크 상태, 예를 들면, 화상, 내독혈증 등, 12) 동종이식 거부, 13) 사이토킨, 예를 들면, 인터류킨 II 및 종양 괴사 인자의 치료학적 투여와 관련된 부작용 예방, 14) 만성 폐 질환, 예를 들면, 낭포성 섬유증, 기관지염및 기타 소형- 및 대형-기도 질환, 15) 담낭염, 16) 다발성 경화증, 17) 근육모 백혈병 세포의 증식 및 18) 여드름.
따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물(특히, 사람) 질환, 예를 들면, 부식성 위염, 부식성 식도염; 설사; 뇌 연축; 조숙산통; 자연 유산; 월경 불순; 허혈; 간, 췌장, 신장 또는 심근 조직의 유해제 유도 손상 또는 괴사; 간독성제, 예를 들면, CCl4 및 D-갈락토스아민에 의해 야기된 간실질 손상; 허혈성 신부전; 질환 유도 간 손상; 담즙 염 유도 췌장 또는 위 손상; 외상- 또는 스트레스-유도 세포 손상; 및 글리세롤 유도 신부전을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 류코트리엔 생합성 억제제는 또한 종양 전이 억제제로서 작용하고, 세포보호 작용을 나타낸다.
화합물의 세포보호 활성은 동물 및 사람에서 강한 자극제의 유해 효과, 예를 들면, 아스피린 또는 인도메타신의 궤양유발 효과에 대한 위장관 점막의 내성 증가를 주지함으로써 관찰할 수 있다. 위장관에 대한 비-스테로이드성 소염제의 효과를 적게 하는 것 이외에, 동물 연구는 세포 보호 화합물이 강한 산, 강한 염기, 에탄올, 고장성 염수 용액 등의 경구 투여에 의해 유도된 위 손상을 예방할 수 있다. 2개의 분석이 세포 보호 능력을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 이들 분석은 (A) 에탄올 유도 손상 분석 및 (B) 인도메타신 유도 궤양 분석이며, 유럽 특허 제140,684호에 기술되어 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제, 예를 들면, 로페콕시브(VIOXX
Figure 112007069050203-PCT00014
), 에토리콕시브(ARCOXIATM), 셀레콕시브(CELEBREX
Figure 112007069050203-PCT00015
) 및 발데콕시브(BEXTRATM) 및 저용량 아스피린의 공동 투여에 의해 야기된 위 진무름을 감소시키는데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄 폐 질환(COPD)의 치료에 사용될 수 있다. 문헌[참조: S. Kilfeather, Chest, 2002, vol 121, 197]에 기술된 바와 같이, COPD 환자에서 기도 호중성백혈구증가증은 염증 기여 공급원일 수 있고 기도 리모델링과 관련된다. 호중성백혈구의 존재는 부분적으로는 LTB4에 의해 조정되고, 본 화합물을 사용한 치료는 COPD 환자에서 호중성백혈구 염증 감소에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병 치료에 사용될 수 있다[참조: Manev, H. and Manev, R., "5-Lipoxygenase(ALOX5) and FLAP(ALOX5AP) gene polymorphisms as factors in vascular pathology and Alzheimer's disease " Medical Hypotheses (2006) 66, p. 501-503].
용어 "환자"는 의학적 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 활성제를 사용할 포유동물, 특히 사람을 포함한다. 환자에게 약물 투여는 자기 투여 및 다른 사람에 의한 환자 투여 둘 다를 포함한다. 환자는 존재하는 질환 또는 의학적 상태 치료를 필요로 할 수 있거나, 류코트리엔 생합성 억제에 의해 영향 받는 질환 및 의학적 상태 위험 예방 또는 감소를 위해 예방적 치료를 희망할 수 있다.
용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 용어 "예방학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 예방하고자 하는 생물학적 또는 의학적 반응 발생 위험을 예방 또는 감소시킬 수 있는 약물의 양을 의미 한다.
예방학적 또는 치료학적 용량의 본 발명의 화합물의 크기는 물론 치료할 질환의 중증도 성질 및 특정 화합물 및 이의 투여 경로에 따라 상이할 수 있다. 개개 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 또한 상이할 수 있다. 일반적으로, 항-천식, 소염, 항-알러지 또는 항-동맥경화증 및 일반적으로 세포 보호 이외의 기타 용도를 위한 1일 용량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 포유동물 1kg 당 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 0.01 내지 약 10mg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1mg이다. 한편, 몇몇 경우에서 이들 범위 이외의 용량을 사용할 수 있다. 예를 들면, 전체 1일 용량은 단일 또는 분할 1일 용량으로 1mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 200mg 및 250mg으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
경구 조성물이 사용되는 경우에, 항-천식, 소염, 항-알러지 또는 항-동맥경화증에 적합한 용량 범위는, 예를 들면, 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 약 100mg/체중 kg/day, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg이며, 세포 보호용으로는 본 발명의 화합물 0.1 내지 약 100mg/체중 kg/day(바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 100mg)이다.
정맥내 투여용 조성물이 사용되는 경우에, 항-천식, 소염, 항-알러지 또는 항-동맥경화증에 적합한 용량 범위는 본 발명의 화합물 약 0.001 내지 약 25mg/체중 kg/day(바람직하게는 0.01 내지 1mg)이며, 세포 보호용으로는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 100mg/체중 kg/day(바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 보다 바람직 하게는 약 1 내지 약 10mg)이다.
눈 질환 치료를 위해, 허용되는 눈 제형 중의 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액 0.001-1중량%를 포함하는 눈 투여용 안과 제제가 사용될 수 있다.
세포보호제로서 사용할 본 발명의 화합물의 정확한 양은 특히 손상 세포 치료를 위해 투여하거나 미래의 손상을 피하기 위해 투여하는지에 따라, 손상된 세포의 성질(예: 위장관 궤양 대 콩팥 괴사) 및 원인제의 성질에 따라 달라질 수 있다. 미래의 손상을 피하기 위해 본 발명의 화합물의 사용 예는 본 발명의 화합물과 이러한 손상을 야기할 수 있는 NSAID(예: 인도메타신)과이 공동 투여일 수 있다. 이러한 사용에 대하여, 본 발명의 화합물을 NSAID 투여 30분 전 또는 30분 후에 투여할 수 있다. 바람직하게는, NSAID 투여 전 또는 투여와 동시에(예: 배합 용량 형으로) 투여한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 기타 치료 성분을 포함한다. 투여의 적합한 경로는 포유동물, 특히 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 눈, 폐, 코 등을 사용할 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 아테롬성 동맥경화증 및 관련 질환의 치료 또는 예방을 위해, 경구 제형이 바람직하다.
조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 눈(안과), 폐(코 또는 구강 흡입), 또는 코 투여용으로 적합한 조성물을 포함하나, 임의 의 경우에서 가장 적합한 경로는 치료할 질환의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 수 있다. 이들은 단위 용량 형태로 편리하게 존재하며, 약학 분야의 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
흡입 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 편리하게는 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다. 화합물은 제형화될 수 있는 분말로서 전달될 수 있고, 분말 조성물은 흡입 분말 흡입기 장치를 사용하여 흡입될 수 있다. 바람직한 흡입 전달 시스템은 계량 용량 흡입(MDI) 에어로졸이며, 적합한 추진제, 예를 들면, 플루오로카본 또는 탄화수소 중의 본 발명의 화합물의 현탁액 또는 용액으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 국소 제형은 경피 장치, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 더스팅 분말 등을 포함한다.
실제로, 본 발명의 화합물은 통상의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와의 친말 혼합물 중의 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들면, 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태일 수 있다. 경구 용량 형의 조성물 제조에서, 유용한 약제학적 매질, 예를 들면, 경구 액체 제제, 예를 들면, 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등; 경구 고체 제제, 예를 들면, 분말, 캡슐 및 정제의 경우에 담체, 예를 들면, 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있고, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다. 이들의 투여 용이성으로, 정제 및 캡슐은 가장 유익한 경구 용량 단위 형 태이며, 이러한 경우에 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복될 수 있다.
상기 통상의 용량 형태 이외에, 본 발명의 화합물은 조절된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다[참조: 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제3,630,200호; 제4,008,719호 및 제5,366,738호, 이의 내용이 본 명세서 내에서 참조문헌으로 인용됨].
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 별개의 단위, 예를 들면, 각각 예정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세 또는 정제, 분말 또는 과립, 또는 수성 액체, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 어멀젼 중의 용액 또는 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 약학 방법으로 제조할 수 있으나, 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 연합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 친밀하고 균일하게 혼합하고, 경우에 따라, 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조한다. 예를 들면, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계로 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 이유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립으로 압착하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 정제, 카세 또는 캡슐은 활성 성분을 약 1 내지 약 500mg 함유한다. 다음은 본 발명의 화합물의 대표적인 약제학적 용 량 형태의 실시예이다:
주사용 현탁액(I.M.) mg/ml
화학식 Ia의 화합물 10
메틸셀룰로즈 5.0
트윈(Tween) 80 0.5
벤질 알코올 9.0
벤즈알코늄 클로라이드 1.0
총 용적 1ml가 되게 하는 주사용 물
정제 mg/정제
화학식 Ia의 화합물 25
미정질 셀룰로즈 415
포비돈(Providone) 14.0
미리겔화시킨 전분 43.5
마그네슘 스테아레이트 2.5
500
캡슐 mg/캡슐
화학식 Ia의 화합물 25
락토즈 분말 573.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
600
에어로졸 캐니스터당
화학식 Ia의 화합물 24mg
레시틴, NF 액체 농축물 1.2mg
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025g
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15g
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 제조한 약제학적 조성물도 포함한다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기술된 용량으로 본 명세서에 기술된 의학적 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 천식, 알러지 및 알러지 질환, 염증, COPD 또는 부식성 위염 치료에 유용한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 추가로, 약제는 아테롬성 동맥경화증 발병 위험 예방 또는 감소, 임상적으로 명백한 아테롬성 동맥경화증 진행 정지 또는 서행, 및 아테롬성 동맥경화증의 제1 또는 후속 발병 위험 예방 또는 감소에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 이루어진 약제는 하 나 이상의 추가의 활성제, 예를 들면, 하기 기술되는 활성제를 사용하여 제조할 수 있다.
하나 이상의 추가의 활성제는 단일 투여 제형으로 본 발명의 화합물과 배합물로 사용되거나, 배합물의 활성제는 활성제를 동시 또는 후속 투여할 수 있는 별개의 투여 제형으로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 기타 활성제(즉, 성분), 예를 들면, 사이클로옥시게나제 억제제, 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 말초 진통제, 예를 들면, 조메피락 디플루니살 등을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성제의 중량 비는 다양할 수 있으며, 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 NSAID와 배합되는 경우, 상기 화합물 대 NSAID의 중량 비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200이다. 본 발명의 화합물 및 기타 활성제의 배합물은 일반적으로 상기 범위 내이나, 각각의 경우에서, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
NSAID는 5개의 그룹으로 특징화될 수 있다: (1) 프로피온산 유도체; (2) 아세트산 유도체; (3) 페남산 유도체; (4) 옥시캄; 및 (5) 바이페닐카복실산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
사용될 수 있는 프로피온산 유도체는 다음을 포함한다: 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피 르프로펜, 프라노-프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜. 유사한 진통 및 소염 특성을 갖는 구조적으로 관련된 프로피온산 유도체는 이러한 그룹에 포함된다. 따라서, 본 명세서에서 정의된 "프로피온산 유도체"는 전형적으로는 환 시스템, 바람직하게는 방향족 환 시스템에 직접 또는 카보닐 작용기를 통해 결합된 유리 -CH(CH3)COOH 또는 -CH2CH2COOH 그룹(임의로 약제학적으로 허용되는 염 그룹의 형태, 예를 들면, -CH(CH3)COO-Na+ 또는 -CH2CH2COO-Na+일 수 있다)을 갖는 비-마약 진통/비-스테로이드성 소염제이다.
사용할 수 있는 아세트산 유도체는 바람직한 NSAID인 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 갖는 구조적으로 관련된 아세트산 유도체는 이러한 그룹에 포함된다. 따라서, 본 명세서에 정의된 "아세트산 유도체"는 전형적으로는 환 시스템, 바람직하게는 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템에 직접 결합된 유리 -CH2COOH 그룹(임의로 약제학적으로 허용되는 염 그룹의 형태, 예를 들면, -CH2COO-Na+일 수 있다)을 갖는 비-마약 진통/비-스테로이드성 소염제이다.
사용할 수 있는 페남산 유도체는 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 갖는 구조적으로 관련 된 페남산 유도체가 이러한 그룹에 포함된다. 따라서, 본 명세서에서 정의된 "페남산 유도체"는 유리 -COOH 그룹이 약제학적으로 허용되는 염 그룹, 예를 들면, -COO-Na+의 형태일 수 있는 각종 치환체를 갖는 화학식
Figure 112007069050203-PCT00016
의 기본 구조를 함유하는 비-마약 진통/비-스테로이드성 소염제이다.
사용할 수 있는 바이페닐카복실산 유도체는 디플루니살 및 플루페니살을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 갖는 구조적으로 관련된 바이페닐-카복실산 유도체가 이러한 그룹에 포함된다. 따라서, 본 명세서에서 정의된 "바이페닐카복실산 유도체"는 유리 -COOH 그룹이 약제학적으로 허용되는 염 그룹, 예를 들면, -COO-Na+의 형태일 수 있는 각종 치환체를 갖는 화학식
Figure 112007069050203-PCT00017
의 기본 구조를 함유하는 비-마약 진통/비-스테로이드성 소염제이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 옥시캄은 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 갖는 구조적으로 관련된 옥시캄이 이러한 그룹에 포함된다. 따라서, 본 명세서에서 정의된 "옥시캄"은 화학식
Figure 112007069050203-PCT00018
의 비-마약 진통/비-스테로이드성 소염제이고, 여기서, R은 아릴 또는 헤테로아릴 환 시스템이다.
다음의 NSAID가 또한 사용될 수 있다: 암페낙 나트륨, 아미노프로펜, 아니트라자펜, 안트라페닌, 아우라노핀, 벤다작 리시네이트, 벤지다닌, 베프로진, 브로페라몰, 부페졸락, 신메타신, 시프로쿠아존, 클록시메이트, 다지다민, 데복사메트, 델메타신, 데토미딘, 덱신도프로펜, 디아세레인, 디-피살라민, 디펜피라미드, 에모르파존, 엔페남산, 에놀리캄, 에피리졸, 에테르살레이트, 에토돌락, 에토페나메이트, 파네티졸 메실레이트, 펜클로락, 펜도살, 펜플루미졸, 페프라존, 플록타페닌, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루프로쿠아존, 포피르톨린, 포스포살, 푸르클로프로펜, 글루카메타신, 구아이메살, 이부프록삼, 이소페졸락, 이소닉심, 이소프로펜, 이속시캄, 레페타민 HCl, 레플루노미드, 로페미졸, 로나졸락 칼슘, 로티파졸, 록소프로펜, 리신 클로닉시네이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메세클라존, 나부메톤, 닉틴돌, 니메설라이드, 오르파녹신, 옥사메타신, 옥사파돌, 페리속살 시트레이트, 피메프로펜, 피메타신, 피프록센, 피라졸락, 피르페니돈, 프로글루메타신 말레에이트, 프로쿠아존, 피리독시프로펜, 수독시캄, 탈메타신, 탈니플루메이트, 테녹시캄, 티아졸리노부타존, 티엘라빈 B, 티아라미드 HCl, 티플라미졸, 티메가딘, 톨파돌, 트립타미드 및 우페나메이트. 회사 코드 번호(참조: Pharmaprojects)로 지정된 다음의 NSAID를 사용할 수 있다: 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN1OO, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-벤조일-1-인단카복실산), TVX2706, U60257, UR2301 및 WY41770.
최종적으로, 사용할 수 있는 NSAID는 살리실레이트, 특히 아세틸 살리실산 및 페닐부타존 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
인도메타신 이외에, 기타 바람직한 NSAID는 아세틸 살리실산, 디클로페낙, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 설린닥 및 톨메틴이다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에서 참조문헌으로 인용되는 유럽 특허 제138,481호(1985.4.24), 유럽 특허 제115,394호(1984.8.8), 유럽 특허 제136,893호(1985.4.10) 및 유럽 특허 제140,709호(1985.5.8)에 기술된 바와 같은 류코트리엔 생합성 억제제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 참조문헌으로 인용되는 유럽 특허 제106,565호(1984.4.25) 및 유럽 특허 제104,885호(1984.4.4)에 기술된 바와 같은 류코트리엔 길항제 및 본 명세서에서 참조문헌으로 인용되는 유럽 특허출원 제56,172호(1982.7.21) 및 제61,800호(1982.6.10) 및 영국 특허 명세서 제2,058,785호(1981.4.15)에 기술된 바와 같은 당해 분야에 공지된 기타 류코트리엔 길항제와의 배합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 제2 활성 성분으로서 유럽 특허 제11,067호(1980.5.28)에 기술된 프로스타글란딘 길항제 또는 미국 특허 제4,237,160호에 기술된 트롬복산 길항제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 히스티딘 데카복실라제 억제제, 예를 들면, α-플루오로메틸히스티딘[참조: 미국 특허 제4,325,961호]를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 유익하게는 H1 또는 H2 -수용체 길항제, 예를 들면, 아세타마졸, 아미노티아디아졸[참조: 유럽 특허 제40,696호(1981.12.2)], 베나드릴, 시메티딘, 파모티딘, 프라마민, 히스타딜, 페네르간, 라니티딘, 테르페나딘 등의 화합물[참조: 미국 특허 제4,283,408호; 제4,362,736호 및 제4,394,508호]과 배합될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 K+/H+ ATPase 억제제, 예를 들면, 오메프라졸[참조: 미국 특허 제4,255,431호] 등을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대부분의 세포 안정화제, 예를 들면, 1,3-비스(2-카복시크로몬-5-일옥시)-2-하이드록시프로판 및 관련 화합물[참조: 영국 특허 명세서 제1,144,905호 및 제1,144,906호]와 유용하게 배합될 수 있다. 다른 유용한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 세로토닌 길항제, 예를 들면, 메티세르기드와 배합물로 포함되며, 세로토닌 길항제는 문헌[참조: Nature, 316, 126-131 (1985)]에 기술되어 있다. 본 단락에 언급된 참조문헌 각각은 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된다.
기타 유익한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 항-콜린제, 예를 들면, 이프라트로피움 브로마이드, 기관지확장제, 예를 들면, 베타 효능제 살부타몰, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤 등 및 항-천식제 테오필린, 콜린 테오필리네이트 및 엔프로필린, 칼슘 길항제 니페디핀, 딜티아젬, 니트렌디핀, 베라파밀, 니모디핀, 펠로디핀 등 및 코르티코스테로이드, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 베클로메타손 등과 배합물로 포함한다.
또한, 추가의 활성제, 예를 들면, 항-동맥경화증제는 본 발명의 화합물과 배합물로 사용될 수 있다. 추가의 활성제(들)는 지질 변경 화합물(lipid altering compound), 예를 들면, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 또는 기타 약제학적 활성을 갖는 제제, 또는 지질 변경 효과 및 기타 약제학적 활성 둘 다를 갖는 제제일 수 있다. 이러한 목적에 유용한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는 락톤화 또는 디하이드록시 개방 산 형태의 스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 에스테르, 예를 들면, 로바스타틴(MEVACOR
Figure 112007069050203-PCT00019
; 미국 특허 제4,342,767호); 심바스타틴(ZOCOR
Figure 112007069050203-PCT00020
; 미국 특허 제4,444,784호); 디하이드록시 개방 산 심바스타틴, 특히 이의 암모늄 또는 칼슘 염; 프라바스타틴, 특히 이의 나트륨 염(PRAVACHOL
Figure 112007069050203-PCT00021
; 미국 특허 제4,346,227호); 플루바스타틴, 특히 이의 나트륨 염(LESCOL
Figure 112007069050203-PCT00022
; 미국 특허 제5,354,772호); 아토르바스타틴, 특히 이의 칼슘 염(LIPITOR
Figure 112007069050203-PCT00023
; 미국 특허 제5,273,995호); 또한 NK-104라 하는 니스바스타틴(PCT 국제공보 제WO 97/23200호); 및 로수바스타틴(CRESTOR
Figure 112007069050203-PCT00024
; 미국 특허 제5,260,440호)을 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물과 배합물로 사용할 수 있는 추가의 활성제는 HMG-CoA 신타제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미베(ZETIA
Figure 112007069050203-PCT00025
)(1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3(S)-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)]-4(S)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티딘온, 미국 특허등록 제37721호 및 미국 특허 제5,846,966호); 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제, 예를 들면, JTT-705(제조원: Japan Tobacco Company) 및 토르세트라피브(제조원: Pfizer); 스쿠알렌 에폭시다제 억제제; 스쿠알렌 신테타제 억제제(또한 스쿠알렌 신타제 억제제로서 공지); 아실-코엔자임 A: 콜레스테롤 아실트란스페라제(ACAT) 억제제, 예를 들면, ACAT-1 또는 ACAT-2의 선택적 억제제 뿐만 아니라 ACAT-1 및 ACAT-2의 이중 억제제; 마이크로솜 트리글리세라이드 전이 단백질(MTP) 억제제; 프로부콜; 니아신; 담즙산 제거제; LDL(저밀도 지단백질) 수용체 유도제; 혈소판 응집 억제제, 예를 들면, 글리코프로테인 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 및 아스피린, 사람 페록시솜 증식제 활성화 수용체 감마(PPARγ) 효능제, 예를 들면, 글리타존, 예를 들면, 트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존으로서 통상 언급되는 화합물 및 티아졸리딘디온으로서 공지된 구조 부류 내에 포함되는 화합물 뿐만 아니라 티아졸리딘디온 구조 부류 이외의 PPARγ효능제; PPARα효능제, 예를 들면, 글로피브레이트, 페노피브레이트, 예를 들면, 미분 페노피브레이트 및 젬피브로질; PPAR 이중 α/γ 효능제, 예를 들면, 무라글리타자르; 비타민 B6(또한 피리독신으로서 공지됨) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면, HCl 염; 비타민 B12(또한 시아노코발라민으로서 공지됨); 엽산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르, 예를 들면, 나트륨 염 및 메틸글루카민 염; 항산화제 비타민, 예를 들면, 비타민 C 및 E 및 베타 카로텐; 베타-차단제; 안지오텐신 II 길항제, 예를 들면, 로사르탄; 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예를 들면, 에날라프릴 및 카프토프릴; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 니페디핀 및 딜티아잠; 엔도텔리안 길항제; ABC1 유전자 발현을 증진시키는 제제; 억제제 및 효능제 둘 다를 포함하는 FXR 및 LXR 리간드; 비스포스포네이트 화합물, 예를 들면, 알렌드로네이트 나트륨; 및 사이클로옥시게나제-2 억제제, 예를 들면, 로페콕시브 및 셀레콕시브를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 다음 분석을 사용하여 시험하여 포유동물 류코트리엔 생합성 억제 활성을 측정할 수 있다. 본 발명의 대표적인 시험 화합물은 하기 기술되는 사람 5-리폭시게나제 효소 분석에서 류코트리엔 생합성 억제제인 것으로 나타났으며, 이러한 분석에서 시험된 대부분의 화합물은 IC50이 4μM 이하이고, 바람직한 화합물은 IC50이 0.100μM 이하이다. 대표적인 시험 화합물은 또한 하기 기술되는 5-리폭시게나제 사람 전혈 분석에서 5-LO 억제제로서 활성을 가지며, 대부분의 화합물은 IC50이 4μM 이하이고, 바람직한 화합물은 IC50이 0.500μM 이하이다.
사람 5-리폭시게나제 효소 분석
5-리폭시게나제의 활성을 분광광도 분석 및 효소 공급원으로서 재조합 사람 5-리폭시게나제를 사용하여 측정하였다. 사람 5-리폭시게나제를 문헌[참조: Percival et al., (Eur. J. Biochem 210, 109-117, 1992)]에 기술된 사람 5-리폭시게나제에 대한 암호화 서열을 함유하는 재조합 바쿨로바이러스 rvH5LO(8-1)로 감염된 Sf9 세포로부터 정제하였다. 효소 활성을 최소 개질된 문헌[참조: Riendeau et al. (Biochem. Pharmacol. 38, 2313-2321, 1989)]에 기술된 방법을 사용하여 컨쥬게이트 디엔 형성(흡광 238nm)의 최적 비율로부터 분광광도 분석을 사용하여 측정하였다. 항온처리 혼합물은 25mM 인산칼륨, pH 7.5, 0.1mM EDTA, 0.3mM CaCl2, 24㎍/ml 포스파티딜콜린, 0.1mM ATP, 0.5mM DTT, 20μM 아라키돈산(2㎕, 에탄올 중의 100배 용액으로부터), 억제제(2㎕, DMSO 중의 100배 용액으로부터 분취량) 및 정제 된 5-리폭시게나제의 분취량을 함유한다. 반응을 정제된 5-리폭시게나제를 첨가하여 개시하고, 컨쥬게이트 디엔 생성 속도를 실온에서 5분 동안 수행하였다. 반응을 코스타르(Costar) UV 플레이트(Cat. # 3635)에서 수행하고, 238nm에서 흡광 변화를 SOFTmax PRO 소프트웨어를 사용하여 분자 장치 UV/VIS 96 웰 분광광도기(Spectra Max 190)로 기록하였다. 효소 활성을 36초 동안에 걸쳐 238nm에서 흡광 증가의 선형 피트에 의해 반응의 최적 속도로부터 계산하였다. 디엔 형성 속도가 낮은 경우(<0.01 흡광 단위/min), 선형 피트는 180초 동안에 걸쳐 수행한다. 결과를 DMSO 비이클을 함유하는 대조군(전형적으로 0.001-0.005 흡광 단위/min)에 대한 반응 속도의 억제 %로서 나타낸다.
5-리폭시게나제 사람 전혈 분석
신선한 혈액을 승인 지원자로부터 정맥 천자에 의해 헤파린 튜브에서 수집하였다. 이들 지원자는 명백한 염증 질환이 없고, 적어도 혈액 수집 4일 전에 어떠한 비-스테로이드성 소염제를 섭취하지 않았다. 플라즈마를 각각의 개개 지원자의 혈액으로부터 혈액 약 10ml를 원심분리하여 분리하였다. DMSO 중의 칼슘 이온투과 담체 A23187(제조원: Sigma, St Louis, Mo, USA)의 50mM 스톡 용액을 각각의 지원자의 플라즈마로 40배 희석하여 1.25mM 작업 용액을 수득하였다. 각각의 혈액 250㎕ 분취량을 0.5㎕ 비이클(DMSO) 또는 DMSO 중의 시험 화합물로 37℃에서 15분 동안 예비항온처리하였다. 5㎕ 플라즈마 또는 1.25mM 작업 용액(각각의 실험에 대하여 혈액 및 플라즈마는 동일한 지원자로부터의 것이다)을 첨가하여 최종 농도 25μ M A23187을 수득하였다. 혈액 혼합물을 37℃에서 30분 동안 항온처리하고, 1500g에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액 플라즈마를 모든 샘플로부터 수집하고, 4℃에서 저장하였다. 모든 상청액 플라즈마 샘플을 제조업자의 지시에 따라 Assay Designs(제조원: Ann Arbor, MI, USA)로부터의 LTB4 효소 면역 흡수 분석(EIA) 키트를 사용하여 류코트리엔 B4(LTB4) 생성에 대하여 시험하였다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 일반적은 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다[참조: 미국 특허 제5,552,437호 및 PCT 공보 제WO 2004/108720호(2004. 12. 16), 이의 내용은 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된다]. 다음 방법, 반응식 및 실시예에 나타낸 합성 경로는 예시 목적으로 제공된다. 반응식에서 "R"로 지정된 그룹 뿐만 아니라 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 선택 또는 개질될 수 있다. 작용 그룹은 보호되거나 다른 작용 그룹으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 아미노 그룹은 온화한 염기, 예를 들면, K2CO3 또는 질소 염기를 사용하여 아실 클로라이드 및/또는 무수물로 아실화될 수 있다. 에스테르는 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약을 사용하여 3차 알코올로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 몇몇 약어는 다음을 포함한다: Ac = 아실; AIBN = 2,2'-아조비스이소부티로니트릴; BuLi = n-부틸리튬; CAN = 세륨 암모늄 니트레이트; DAST = 디에틸아미노황 트리플루오라이드; DBU = 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCC = 1,3-디사이클로헥실카보디이미드; DCM = 디클로로메 탄; DME = 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 설폭사이드, EtOH = 에탄올; Et2O = 디에틸 에테르; Et3N = 트리에틸아민, EtOAc = 에틸 아세테이트; h = 시간; HOAc = 아세트산; KHMDS = 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드; LAH = 수소화알루미늄리튬; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; m-CPBA = 3-클로로퍼옥시벤조산; MeOH = 메탄올; NBS = N-브로모석신이미드; NMO = 4-메틸모르폴린 N-옥사이드; NMP = 1-메틸-2-피롤리딘온; OTf = 트리플루오로메탄설포네이트 = 트리플레이트; O-THP = O-테트라하이드로피란-2-일; PPTS = 피리디늄 p-톨루엔설포네이트; rt = 실온; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드; Tf2O = 트리플산 무수물; TFA = 트리플루오로 아세트산; THF = 테트라하이드로푸란; TMSCN = 트리메틸실릴 시아나이드.
옥사디아졸은 예를 들면, 다음과 같이 적절한 출발 물질로 문헌 방법 및 이에 인용된 참조문헌에 따라 제조할 수 있다[참조: White, A. D., et. al. J Med. Chem., (1996) 39, 4382; Futaki, K., Tosa, S., Chem. Pharm. Bull. (1960) 8, 908, Chem. Abstr. (1966) 64, 3558a].
티아디아졸은 예를 들면, 다음과 같이 적절한 출발 물질로 문헌 방법 및 이에 인용된 참조문헌에 따라 제조할 수 있다[참조: Werber, G., Buccheri, F., Marino, M. L., J. Hetero. Chem. (1975) 12, 581; Pandey, V. K., et. al., Ind. J. Chem. Sect. B (2003) 42, 2583; Shaban, M. A. E., Mostafa, M. A., Nasr, A.Z., Pharmazia (2003) 58, 6; Miyamoto, K., et al., Chem. Pharm. Bull. (1985) 33, 5126; Yokohama, S., et. al., Chem. Pharm. Bull. (1992) 40, 2391; White, A. D., et al., J. Med. Chem. (1996) 39, 4382; Bartels-Keith, J. R., Burgess, M. T., Stevenson, J. M., J. Org. Chem. (1977) 42, 3725].
방법 A(하기 반응식 참조): 화합물(1)을 미국 특허 제5,552,437호 및 제WO 2004/108720호에 기술된 방법에 따라 제조한다. 메틸 그룹을 불활성 용매, 예를 들면, CCl4 중에서 라디칼 개시제, 예를 들면, 벤조일 퍼옥사이드, AIBN 또는 빛의 존재하에 NBS를 사용하여 모노 또는 디브로모(2)로 전환시킨다. 모노브로모 화합물(2)을 알데하이드(8)로 완전히 전환될때까지 디옥산과 같은 용매 중에서 약 100℃에서 과량의 NMO로 처리한다. 또는, 디브로모 동족체(2)를 단시간 동안 디옥산-물 중에서 AgNO3로 처리하여 알데하이드(8)를 수득한다. 알데하이드(8)를 또한 HOAc 중의 NH4OAc의 고온 용액(물을 가할 수 있다)을 사용하여 디브로모 동족체(2)로부터 수득한다.
화합물(4)을 실온에서 화합물(2, 모노브로모) 및 화합물(3)의 혼합물로부터 불활성 용매, 예를 들면, DMF 중에서 약염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 제조한다. 아세틸을 염기, 예를 들면, NH4OH를 사용하여 THF-물 중에서 제거하여 화합물(5)을 수득한다. 유리 NH를 알킬 할라이드, 지방족 아실 할라이드 또는 방향족 아실 할라이드를 사용하여 불활성 용매, 예를 들면, DCM 중에서 온화한 염기를 통해 N-알킬, N-알킬오일 또는 N-아릴오일로 전환시킨다.
쿠마린(5)의 이중 결합을 가압(40-60psi) 및 가열(40-60℃) 하에 촉매, 예를 들면, 목탄상 팔라듐을 사용하여 에탄올과 같은 적합한 수소화 용매 중에서 수소를 사용하여 단일 결합으로 환원시킨다. 수소화는 임의 순서의 임의 지점에서 수행할 수 있다.
방법 B(하기 반응식 참조): 알데하이드(8) 및 아민(9)을 산 촉매, 예를 들면, PPTS의 존재 또는 부재하에 공비물을 형성하는 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서 함께 환류시켜 이민(10)을 수득한다. 이러한 이민을 NaBH4 등을 사용하여 에탄올 또는 메탄올 중에서 유리 NH(5)로 환원시킨다. R2가 OH인 경우, 이민(10)을 DCM 중의 DAST를 사용하여 -78℃에서 처리하고 실온으로 하고, 에탄올 중의 NaBH4의 용액에 부어 불소화 동족체(11)을 수득한다.
또는, 이민(10)을 -95 내지 -78℃에서 THF 또는 에테르 중에서 그리나드 시약과 반응시킨다. 혼합물을 0℃로 하고, NH4Cl로 급냉시켜 화합물(12)을 수득한다.
방법 C(하기 반응식 참조): 쿠마린(13)을 80-120℃에서 DMF 또는 NMP 중에서 티올(14) 및 무기 염기, 예를 들면, K2CO3로 처리하여 화합물(15)을 수득한다. 또는, 티올(14)을 수분 동안 메탄올 중에서 KOH로 처리하고 용매를 제거 건조시킨다. 이러한 칼륨 염에 NMP 중의 쿠마린(13)을 가하고, 혼합물을 80-120℃로 가열하여 화합물(15)을 수득한다. 쿠마린(16)을 완료될때까지 MeOH-DMSO(약 1:2) 중의 화합물(13)의 팔라듐 촉매 반응으로부터 CO 대기하에 60℃에서 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 사용하여 제조한다.
방법 D(하기 반응식 참조): 화합물(17)의 -78℃ THF 용액에 BuLi에 이어 클로로트리메틸실란을 첨가한다. 온도를 -20℃로 올리고, 다시 -78℃로 냉각하고, BuLi를 첨가하고, 카보닐 그룹을 갖는 시약을 첨가하여 화합물(18)을 수득한다.
방법 E(하기 반응식 참조): EtOH 중의 R-(메틸티오)(티오옥소)아세테이트[20, 여기서, R은 알킬이다(참조: Z. Chem. 1977, vol.17, 366)] 및 하이드라진카보디티오산 칼륨 염(19, 참조: J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2287)의 용액을 밤새 환류 가열한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 Et2O로 추출하고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(21)을 수득한다.
Figure 112007069050203-PCT00026
Figure 112007069050203-PCT00027
Figure 112007069050203-PCT00028
Figure 112007069050203-PCT00029
Figure 112007069050203-PCT00030
7-브로모-4-트리플루오로메탄설포닐옥시쿠마린(25)을 하기 방법 F에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물(25) 제조 설명은 미국 특허 제5,552,437호의 컬럼 17-18의 반응식 1(참조: 화학식 V) 및 컬럼 58에서 시작되는 표제 '쿠마린의 제조'에 기술되어 있다. 브로모페놀(22)을 화합물(22) 및 아세틸 클로라이드의 혼합물을 염기, 예를 들면, 피리딘의 존재하에 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 처리하여 아세틸화시켜 상응하는 아세테이트를 수득하고, 루이스산, 예를 들면, 염화알루미늄과 그 자체로 가열하여 아실 유도체(23)를 수득한다. 화합물(23)을 유기 용매, 예를 들면, 벤젠 중에서 먼저 무기 염기, 예를 들면, 수소화나트륨과 반응시키고, 탄산염, 예를 들면, 디에틸카보네이트를 첨가하여 중간체(24)를 수득한다. 중간체(24)를 아민, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 중성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 사용하여 상응하는 트리플레이트(25)로 전환시킨다.
Figure 112007069050203-PCT00031
실시예 1A
7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온
단계 1: 4-하이드록시-7-메틸-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00032
톨루엔 중의 NaH(6Og, 1500mmol, 60%) 80℃ 현탁액에 1시간에 걸쳐 톨루엔 800ml 중의 1-(2-하이드록시-4-메틸페닐)에탄온(10Og, 666mmol; 또한 2'-하이드록시-4'-메틸아세토페논으로서 공지됨)을 첨가하였다. 1시간에 걸쳐 톨루엔 1000ml 중의 디에틸 카보네이트(157g, 1.3mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 방치하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 HCl(2N) 1.6ℓ에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 수집하고, MeOH(최소량)에서 교반하였다. 여과한 후, 표제 화합물을 밤새 건조(55℃, 고진공)하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.13 (2H, m), 6.53 (1H, s) 및 2.39 (3H, s).
단계 2: 4-(4-플루오로페닐)-7-메틸-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00033
4-하이드록시-7-메틸-2H-크로멘-2-온(5Og, 284mmol) 및 트리에틸아민(48.8g, 482mmol)의 -30℃ 용액에 CH2Cl2 120ml 중의 Tf2O(128.1g, 454mmol)을 매우 서서히 첨가하였다(내부 온도 <-30℃). 30분 교반한 후, 용액을 0℃로 하고, NH4Cl로 급냉하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 유기 상을 H2O(3X)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 제거하였다. 수득된 고체를 헥산-에테르(9/1) 중에서 교반하였다. 여과한 후, 트리플레이트 중간체를 건조하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 7.68 (1H, d), 7.37 (2H, m), 6.61 (1H, s) 및 2.52 (3H, s).
THF 500ml 중의 트리플레이트(4Og, 130mmol), p-플루오로페닐보론산(21.8g, 156mmol), Pd(OAc)2(0.87g, 3.9mmol), 트리사이클로헥실포스핀(1.31g, 4.7mmol) 및 불화칼륨(24.9g, 428mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 소형 패드 상에서 정제하였다. 용매를 제거하고, 생성된 고체를 CH2Cl2-헥산(1/9)과 교반하였다. 여과한 후, 생성물을 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 7.62 (2H, m), 7.39 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.15 (1H, d), 6.29 (1H, s) 및 2.45 (3H, s).
단계 3: 7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00034
CCl4 470ml 중의 4-(4-플루오로페닐)-7-메틸-2H-크로멘-2-온(24.0, 94.3mmol), NBS(18.5g, 103.8mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(1.14g, 4.72mmol)의 혼합물을 환류시켰다. 용액을 밤새 환류하에 방치하고, 고온 여과하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하고, 화합물을 CH2Cl2에 용해시키고, 헥산-EtOAc(8/2 내지 1/1)을 사용하여 실리카 겔 소형 패드 상에서 정제하였다. 용매를 제거하고, 고체를 헥산-EtOAc로 연마하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 잔류 용매를 제거하여 약간의 출발 물질 및 디브로모 화합물로 오염된 추가 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 7.67 (2H, m), 7 55 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.40 (3H, m), 6.40 (1H, s) 및 4.75 (2H, s).
실시예 1B
4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온
단계 1: 메틸 (2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로파노에이트
Figure 112007069050203-PCT00035
에테르 60ml 중의 (S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로피온산(3.0g, 17.4mmol)의 용액에 에테르 중의 디아조메탄의 용액을 황색이 잔류할때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 농축 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 5.67 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
단계 2: (2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로파노하이드라지드
Figure 112007069050203-PCT00036
메틸 (25)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로파노에이트(3.26g, 19.0mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(2.1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 130℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 증발 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(100% EtOAc) 소형 베드 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (2S)-2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure 112007069050203-PCT00037
물(17ml) 중의 (2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로파노하이드라지드(3.0g, 17.5mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드(1.87g, 17.7mmol) 및 중탄산칼륨(1.82g, 18.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 백색 침전물이 형성될때까지 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 에테르-헥산(1:1)의 혼합물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 6.57 (bs, 2H), 6.20 (bs, 1H), 1.80 (s, 3H).
단계 4: 4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-카브알데하이드
Figure 112007069050203-PCT00038
7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온을 실시예 1A에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 이의 제조는 미국 특허 제5,552,437호에 기술되어 있다. 디옥산 110ml 중의 7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온(11.42g, 34.3mmol) 및 NMO(13.9g, 102.8mmol)을 6시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 제거하였다. 조 화합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl(수성), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 10.20 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.85 (1H, m), 7.68 (3H, m), 7.38 (2H, m) 및 6.51 (1H, s).
단계 5: 4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00039
톨루엔 2ml 중의 상기 알데하이드(210mg, 0.78mmol), (2S)-2-(5-아미노- 1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(200mg, 1.02mmol) 및 PPTS(20mg, 0.08mmol)의 용액을 딘-스타크 트랩을 사용하여 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축 건조하였다. 무수 에탄올(2ml)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 수소화붕소나트륨(30mg, 0.78mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼(클로로포름-에탄올; 95:5) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 7.65 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.70 (d, 2H, J = 6Hz), 1.81 (s, 3H).
실시예 2
4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-6-메틸-2H-크로멘-2-온
단계 1: 3-브로모-4-메틸아니솔
Figure 112007069050203-PCT00040
물(144ml) 중의 5-메톡시-2-메틸아닐린(5.00g, 36.4mmol)의 현탁액에 10℃에서 농축 H2SO4(56ml)를 첨가하면서 내부 온도를 25℃ 이하로 유지시켰다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 3℃로 냉각하고, 물(20ml) 중의 질산나트륨(3.77g, 54.7mmol) 의 용액을 30분에 걸쳐 적가하면서 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시켰다. 3℃에서 1시간 후, 황색 불균질 혼합물을 48% 수성 HBr(260ml) 중의 CuBr(52.0g, 364mmol)의 5℃ 용액에 부었다. 암색 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, Et2O(3x)로 추출하였다(고체 Na2S2O3를 부분 탈색을 위해 추출 과정에 첨가하였다). 합한 유기물을 1N NaOH(3x), 10% 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 농축하여 표제 화합물을 오랜지색 액체로서 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6): δ 7.24 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
단계 2: (4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄온
Figure 112007069050203-PCT00041
4-플루오로벤조일 클로라이드(1.40ml, 11.9mmol)을 실온에서 1,2-디클로로에탄(30ml) 중의 AlCl3(1.73g, 13.0mmol)의 현탁액에 적가하였다. 15분 후, 1,2-디클로로에탄(3ml) 중의 3-브로모-4-메틸아니솔(2.17g, 10.8mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 얼음-물 200ml에 붓고, 20분 동안 교반하고 CHCl3(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하 고, 건조(Na2SO4)하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(EtOAc-헥산, 5:95) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6): δ 7.86 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
단계 3: (4-브로모-2-하이드록시-5-메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄온
Figure 112007069050203-PCT00042
CH2Cl2(6ml) 중의 (4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄온(1.8Og, 5.57mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 동일한 용매(14mL) 중의 BBr3(1.05ml, 11.1mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 얼음-물 200ml에 붓고, 10분 동안 격렬하게 교반하고, CHCl3(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6): δ 11.46 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
단계 4: 7-브로모-4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00043
(4-브로모-2-하이드록시-5-메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄온(1.61g, 5.21mmol) 및 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(2.26g, 6.77mmol)을 환류 톨루엔(15ml) 중에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 수득한 황색 고체를 실리카 겔(EtOAc-톨루엔, 0 내지 2%) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 2.40 (s, 3H).
단계 5: 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-카복실레이트
Figure 112007069050203-PCT00044
DMSO(17ml) 및 Et3N(0.828ml, 5.94mmol)을 MeOH(10ml) 중의 7-브로모-4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2H-크로멘-2-온(0.99Og, 2.97mmol) 및 Pd(dppf)Cl2· CH2Cl2(0.485g, 0.594mmol)의 현탁액에 연속 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 일산화탄소 대기 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(200ml)에 붓고, CHCl3(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(EtOAc-톨루엔, 3 내지 5%) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6): δ 7.85 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
단계 6: 4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-카복실산
Figure 112007069050203-PCT00045
THF(23ml) 중의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-카복실레이트(0.722g, 2.31mmol)의 용액에 1N LiOH 용액(11.6ml, 11.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온에서 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 농축하였다. 잔류물을 THF(25ml) 및 2N HCl(50ml)와 16시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수거하고, 물로 세정하고, 건조하여 표제 화합물을 수 득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 7: 4-(4-플루오로페닐)-7-(하이드록시메틸)-6-메틸-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00046
이소부틸 클로로포르메이트(0.775ml, 5.97mmol)을 0℃에서 THF(13ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-카복실산(0.594g, 1.99mmol) 및 Et3N(1.11ml, 7.96mmol)에 적가하였다. 1시간 후, 물(10ml) 중의 NaBH4(0.377g, 9.96mmol)의 새롭게 제조한 용액을 빠르게 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 포화 NH4Cl로 급냉하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl, 5% NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(EtOAc-CHCl3, 30:70, 이어서 35:65, 이어서 40:60) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 7.65 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.76 (d, 2H), 4.55 (t, 1H), 2.26 (s, 3H).
단계 8: 4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-카브알데하이드
Figure 112007069050203-PCT00047
CH2Cl2(350ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-7-(하이드록시메틸)-6-메틸-2H-크로멘-2-온(0.487g, 1.71mmol)을 65시간 동안 실온에서 활성화 MnO2(2.23g, 25.7mmol)과 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 9: 4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-6-메틸-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00048
축합기 및 딘-스타크 트랩이 장착된 환저 플라스크에서 4-(4-플루오로페닐)- 6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-카브알데하이드(0.357g, 1.26mmol) 및 2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-올(0.32g, 1.52mmol)을 환류 톨루엔(8ml) 중에서 2시간 동안 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(32mg, 0.126mmol)의 존재하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축 건조하였다. 잔류물을 EtOH(6ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, NaBH4(48.0mg, 1.26mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 급냉하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(EtOH-CHCl3, 3 내지 4%) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6): δ 7.66 (m, 2H), 7.46 (br s, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.68 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
실시예 3
7-(2-{[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온
단계 1: 3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)펜탄-3-올
Figure 112007069050203-PCT00049
THF(200ml, 0.1M) 중의 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(시판)(2.5g, 24.72mmol)의 -78℃ 용액에 먼저 n-부틸리튬 1.6M 헥산(30.9ml, 49.4mmol)을 첨가하고 15분 후 클로로트리메틸실란(6.27ml, 49.4mmol)을 첨가하였다. 온도를 15분 동안 -20℃ 로 증가시키고, 다시 -78℃로 냉각하였다. 추가의 n-부틸리튬 1.6M 헥산(15.45ml, 24.72mmol)을 첨가하고, 15분 후 3-펜탄온(2.62ml, 24.72mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하였다(밤새). 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉하고, THF를 진공하에 제거하였다. 수성 상을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 수득한 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc) 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 6.3 (bs, 2H), 4.4 (bs, 1H), 2.0-1.7 (m, 4H), 0.9 (t, 6H).
단계 2: 7-(2-{[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00050
벤젠(2.5ml) 중의 3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)펜탄-3-올(0.129g, 0.689mmol), 4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-카브알데하이드(0.200g, 0.746mmol) 및 아세트산(7.94㎕, 0.138mmol)의 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류하에 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 THF(5ml)에 희석하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.731g, 3.45mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 급냉하고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH, 50:50:0 내지 0:98:2) 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 8.7 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.5 (bs, 1H), 2.0-1.75 (m, 4H), 0.9 (t, 6H).
실시예 4
7-({[5-(1-에틸-1-플루오로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온
단계 1a: 3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜탄-3-올
Figure 112007069050203-PCT00051
0℃에서 THF 300ml 중의 에틸 마그네슘 브로마이드(200mmol)의 용액에 THF 중의 에틸 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트(8.00g, 50.9mmol; Chemical Abstract, 1966, 64, 3558a)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하고, 30분 후 NH4Cl로 급냉하였다. EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 연마하고, 여과하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 1b: 3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜탄-3-올
Figure 112007069050203-PCT00052
메틸 2-에틸-2-하이드록시부타노에이트(19.7g, 134.7mol) 및 하이드라진 수화물(14ml)의 용액에 4시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 과량의 시약을 진공하에 제거하여 하이드라지드를 수득하였다. 물 150ml 중의 이러한 하이드라지드 및 KHCO3(13.8g, 138mmol)에 BrCN(13.8g, 131mmol)을 부분 첨가하였다. 90분 교반한 후, 백색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 6.20 (bs, 2H), 4.25 (s, 1H), 1.85 (m, 4H), 0.88 (t, 6H).
단계 2: 7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00053
톨루엔 5ml 중의 3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜탄-3-올(0.446g, 2.6mmol) 및 4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-카브알데하이드(0.350g, 1.3mmol)의 혼합물을 밤새 딘-스타크 트랩으로 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하고, 조 이민을 0℃에서 에탄올(8ml)에 희석하였다. 고체 NaBH4(49mg)을 용액에 첨가하고, 교반 30분 후, 수성 NH4Cl을 첨가하여 과량의 하이드라이드를 파괴하였다. EtOAc-염수로 희석한 후, 유기 상을 MgSO4로 건조하였다. 톨루엔-EtOAc(2:8)을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 7.67 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.19 (bt, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 1.85 (m, 4H), 0.85 (t, 6H).
단계 3: 7-({[5-(1-에틸-1-플루오로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00054
CH2Cl2 중의 상기 단계에서 수득한 이민(270mg, 0.641mmol)의 용액을 -78℃로 예비 냉각시킨 CH2Cl2 중의 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(100㎕, 0.77mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 실온에서 40분 후, 반응 혼합물을 EtOH(10ml) 중의 NaBH4(0.20g, 5.3mmol)의 용액에 빠르게 따르고, 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4OAc/NaCl 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60-7.67 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.68 (d, 2H), 1.95-2.17 (m, 4H), 0.91 (t, 6H).
실시예 5
7-(1-{[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00055
-90℃에서 THF 5ml 중의 실시예 4, 단계 2에서 기술한 바와 같이 제조한 이민(0.159g, 0.37mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.79mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 하고, NH4Cl로 급냉하였다. EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 증발시키고, 조 물질을 톨루엔-EtOAc(2:8)을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) δ: 7.66 (m, 2H), 7.35-7.52 (m, 5H), 7.19 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.63 (d, 3H), 0.80 (m, 6H).
실시예 6A
7-브로모-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-2-온을 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112007069050203-PCT00056
시판 7-하이드록시-4-(3-피리딜)쿠마린(1.48g, 6.19mmol) 및 트리페닐포스핀 디브로마이드(5.22g, 12.4mmol)을 샌드 욕에서 320-350℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 냉각된 고체를 에탄올(200ml) 및 실리카 겔(100g)에 용해시키고, 증발 건조하 였다. 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤; 80:20)하여 7-브로모-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-2-온을 수득하였다.
실시예 6B
7-({5-[디사이클로프로필(하이드록실)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}티오)-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-2-온
단계 1: 에틸 (메틸티오)(티오옥소)아세테이트
Figure 112007069050203-PCT00057
DMF(100ml) 중의 황(5.23g, 163mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(34.1ml, 245mmol) 및 에틸 클로로아세테이트(10g, 81.6mmol)을 첨가하였다. 3.5시간 후, 요오도메탄(5.59ml, 89.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. Et2O-물을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 상을 물(3X) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): 4.38 (q, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
단계 2: 에틸 5-머캅토-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트
Figure 112007069050203-PCT00058
에틸 (메틸티오)(티오옥소)아세테이트(20.0g, 122mmol) 및 칼륨 하이드라진카보디티오에이트(참조: R. S. Drago et al., JACS (1983) 105, 2287)(17.8g, 122mmol)을 에탄올(500ml)에서 밤새 환류시켰다. 용액을 농축하고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 1M HCl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(헥산-아세톤, 80:20) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): 4.43 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
단계 3: 디사이클로프로필(5-머캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄올
Figure 112007069050203-PCT00059
사이클로프로필마그네슘 브로마이드(37ml, 0.5M/THF, 18.4mmol)의 용액에 0℃에서 에틸 5-머캅토-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(1g, 5.3mmol)의 THF 용액을 서서히 첨가하였다. 용액의 반을 첨가한 후, 냉각 욕을 제거하고, 나머지 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl 및 Et2O 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 염 수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(헥산-아세톤, 95:5) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): 4.75 (s, 1H), 1.39-1.26 (m, 2H), 0.67-0.38 (m, 8H).
단계 4: 7-({5-[디사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}티오)-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00060
KOH(0.089g, 1.59mmol)을 무수 MeOH 중의 디사이클로프로필(5-머캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄올(0.363g, 1.60mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 수득한 후, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 무수 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축 건조하였다. 잔류물을 NMP에 용해시키고, 7-브로모-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-2-온(400mg, 1.32mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 수성 NH4OAc 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼(톨루엔-아세톤, 90:10 내지 70:30) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.82 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.40-1.31 (m, 2H), 0.69-0.57 (m, 6H), 0.50-0.44 (m, 1H).
실시예 7
(+) 및 (-)-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온
단계 1: 에틸 2-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)부타노에이트
Figure 112007069050203-PCT00061
에테르 중의 에틸 트리플루오로피루베이트(129.0g 758mmol)의 -78℃ 용액에 90분 내에 에테르 중의 EtMgBr 3.0M(252ml)의 용액을 적가하였다. 용액을 1시간에 걸쳐 약 -10℃로 하고, 포화 NH4Cl 2ℓ에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 에테르(3 X 500ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 제거하였다. 50-65℃(30mmHg)에서 증류하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 5.4 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.3 (t, 3H) 및 0.93 (t, 3H).
단계 2: 2-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)부타노하이드라지드
Figure 112007069050203-PCT00062
단계 1의 에틸 에스테르(50.04g, 250mmol) 및 하이드라진 수화물(25.03g, 50mmol)을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 과량의 하이드라진을 진공하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc-헥산(약 3ℓ)를 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 9.7 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.85 (m, 1H) 및 0.95 (t, 3H).
단계 3: 2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-올
Figure 112007069050203-PCT00063
물 275ml 중의 단계 2의 하이드라지드(34.07g, 183mmol)에 KHCO3(18.33g, 183mmol)을 부분 첨가하고, BrCN(19.39g, 183mmol)을 부분 첨가하였다. 3시간 후, 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고 건조하여 표제 화합무을 수득하였다. 추가의 화합물을 수성 상으로부터 추출(에테르-헥산, 1:1)에 의해 회수할 수 있다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 6.54 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.08 (m, 1H) 및 0.99 (m, 3H).
단계 4: 4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00064
10% PPTS와 함께 톨루엔(160ml) 중의 단계 3의 옥사디아졸(14.41g, 68.2mmol) 및 4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-카브알데하이드(14.1g, 52.5mmol)의 혼합물을 환류시키고 밤새 방치하였다. 시스템에 물을 수거하기 위한 딘-스타크 트랩이 장착되어 있다. 용매를 제거하고, 수득된 조 오일(1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 9.33 (1H, s, 이민))을 EtOH(약 75ml)에 0℃에서 희석하였다. 이러한 용액에 NaBH4(1.9g)을 부분 첨가하고, 반응물을 45분 후 NH4Cl 용액으로 급냉하였다. 혼합물을 NaCl로 포화시키고, EtOAc(3 X 200ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조하였다. 톨루엔-EtOAc(55:45)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.70 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (m, 1H) 및 0.98 (t, 3H).
단계 5: 4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온의 (+) 및 (-) 에난티오머의 키랄 HPLC 컬럼 상에서의 분리
Figure 112007069050203-PCT00065
EtOH-헥산(30:70, 약 40ml) 중의 (±)-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온(0.5-0.6g)의 용액을 CHIRALPAK AD
Figure 112007069050203-PCT00066
분취(5cm x 50cm) HPLC 컬럼(EtOH/헥산으로 용출, 30/70, UV 검출 280nm) 상에 주사하였다. 에난티오머를 (-)-에난티오머에 대하여 체류 시간 약 34분의 빠르게 용출되는 에난티오머 및 (+)-에난티오머에 대하여 체류 시간 약 49분의 느리게 용출되는 에난티오머로 분리하였다.
실시예 8
4-(4-플루오로페닐)-7-{[{5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}(메틸)아미노]메틸}-2H-크로멘-2-온
단계 1: 4-(4-플루오로페닐)-7-{[{5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}(메틸)아미노]메틸}-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00067
4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온(0.100g, 0.22mmol), 메틸 요오다이드(2ml) 및 K2CO3(0.061g 0.44mmol)의 (-) 이성체를 출발 물질이 사라질때까지 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc-물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고, 용매를 제거하였다. 실리카 겔(톨루엔-아세톤, 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 7.68 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.8 (q, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.02 (t, 3H).
실시예 9A
7-브로모-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온을 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112007069050203-PCT00068
단계 1: 7-브로모-4-(1-에톡시비닐)-2H-크로멘-2-온
디옥산 중의 7-브로모-4-트리플루오로메탄설포닐옥시쿠마린(5.1g, 13.7mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(4.8ml, 14.2mmol), (Ph3P)4Pd(0.790g, 0.7mmol) 및 LiCl(1.74g, 41mmol)을 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 수성 NH4Cl 및 EtOAc 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2/EtOAc; 95:5) 상에서 크로마토그래피하고, 헥산/Et2O에 연마하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 2: 7-브로모-4-(브로모아세틸)-2H-크로멘-2-온
THF 및 H2O 중의 7-브로모-4-(1-에톡시비닐)-2H-크로멘-2-온(2.0g, 6.8mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(1.3g, 14.2mmol)을 첨가하면서 30분 동안 교반한다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔(헥산/EtOAc; 80:20) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 3: 7-브로모-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온
DMF 중의 7-브로모-4-(브로모아세틸)-2H-크로멘-2-온(0.605g, 1.7mmol)의 용액에 티오아세트아미드(0.138g, 1.8mmol)을 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 및 100℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 수성 NH4Cl 및 EtOAc 사이 에 분배한다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산/Et2O로 세척하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 9B
7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온
단계 1: 메틸 4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2-옥소-2H-크로멘-7-카복실레이트
Figure 112007069050203-PCT00069
DMSO(21ml) 및 메탄올(12ml) 중의 7-브로모-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온(1.17g, 3.63mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.0ml, 7.26mmol) 및 [Pd(dppf)Cl2]2-CH2Cl2(0.593g, 0.73mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 65℃ 에서 일산화탄소 벌룬과 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc-CH2Cl2(9:1)로 희석하고, 물(3X) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헥산-EtOAc, 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 8.45 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
단계 2: 4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2-옥소-2H-크로멘-7-카복실산
Figure 112007069050203-PCT00070
THF(33ml) 중의 메틸 4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2-옥소-2H-크로멘-7-카복실레이트(1.0g, 3.32mmol)의 용액에 수산화리튬 1M(16.6ml, 16.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 90분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. HCl 2N의 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 분말을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 2.80 (s, 3H).
단계 3: 7-(하이드록시메틸)-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00071
THF(16ml) 중의 4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2-옥소-2H-크로멘-7-카복실산(0.692g, 2.41mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(1.3ml, 9.63mmol)을 첨가하고, 이소부틸 클로로포르메이트(0.94ml, 7.23mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(12ml) 중의 수소화붕소나트 륨(0.456g, 12.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, NH4Cl 용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헥산-EtOAc, 4:6 내지 2:8) 상에서 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 8.22 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 2.82 (s, 3H).
단계 4: 4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2-옥소-2H-크로멘-7-카브알데하이드
Figure 112007069050203-PCT00072
CH2Cl2(7ml) 중의 7-(하이드록시메틸)-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온(0.387g, 1.42mmol)의 용액에 MnO2(1.85g, 21.2mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 제2 부분의 MnO2(1.85g, 21.2mmol)을 첨가하고, 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발 건조하고 CH2Cl2-MeOH(9:1)에 연마 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 10.12 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 2.80 (s, 3H).
단계 5: 7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온
Figure 112007069050203-PCT00073
톨루엔(2ml) 중의 4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2-옥소-2H-크로멘-7-카브알데하이드(0.200g, 0.74mmol) 및 2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-올(0.202g, 0.96mmol)의 용액에 PPTS(0.019g, 0.07mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩을 사용하여 6시간 동안 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 EtOH(2ml)에 희석하고, 0℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨(28mg, 0.74mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(클로로포름-에탄올, 95:5) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 8.27 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.98 (m, 3H).

Claims (18)

  1. 화학식 Ia의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물.
    화학식 Ia
    Figure 112007069050203-PCT00074
    위의 화학식 Ia에서,
    Figure 112007069050203-PCT00075
    는 단일 결합 및 이중 결합으로부터 선택되고,
    "A"는 (a) (i) 하나 이상의 탄소 원자, (ii) 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자 및 (iii) 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환, (b) 하나 이상의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환, (c) 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 환; (d) 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 나프탈레닐로부터 선택된 바이사이클릭 방향족 환 시스템; (e) 페닐 및 (f) -CH2-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, A는 각각의 경우 (i) -F, (ii) -Cl, (iii) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -C1-3 알킬, (iv) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (v) -OC3-6 사이클로알킬, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN 및 (ix) -NR10R11로 이루어진 그 룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고,
    X는 -O- 및 -S-로부터 선택되고,
    Y는 (a) -NR6-CHR7 및 -NR8-C(O)-, (b) -S- 및 (c) -O-로부터 선택되고, 여기서, Y에서 질소는 화학식 Ia의 5원 헤테로사이클릭 잔기에 결합되고, Y에서 탄소는 화학식 Ia의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기에 결합되고,
    R1은 -H, -C1-6 알킬 및 -C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 -H, -OH, -F, -C1-3 알킬, -OC1-3 알킬 및 -OC(O)-C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 -H, -C1-6 알킬, 하나 이상의 플루오로에 의해 치환된 -C1-6 알킬, R9에 의해 치환된 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 사이클로알킬, -C5-7 사이클로알케닐 및 -Z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 -H, -C1-6 알킬, 하나 이상의 플루오로에 의해 치환된 -C1-6 알킬, R9에 의해 치환된 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 사이클로알킬, -C5-7 사이클로알케닐 및 -Z로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R3 및 R4는 함께 옥소이거나,
    R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 -C3-6 사이클로알킬 환 및 -C5-7 사이클로알케닐 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고, 단, R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소와 함께 -C5-7 사이클로알케닐 환을 형성하는 경우, 환의 C-1 위치에서 이중 결합이 아니거나,
    R2, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께
    Figure 112007069050203-PCT00076
    및
    Figure 112007069050203-PCT00077
    로부터 선택된 사이클로알케닐 환을 형성하고,
    R5는 부재, 또는 -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고,
    R6은 (a) -H, (b) -C1-4 알킬, (c) -C(O)C1-4 알킬 및 (d) -C1-4 알킬로 임의로 치환된 -C(O)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7은 (a) -H, (b) -C1-4 알킬, (c) -C3-6 사이클로알킬, (d) 각각의 경우 -C1-4 알킬, -F 및 -Cl로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐, 및 (e) (i) 하나 이상의 탄소 원자, (ii) 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자, 및 (iii) 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8은 -H 및 -C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R9는 -COOR1, -C(O)H, -CN, -CR1R1OH, -OR1, -S-C1-6 알킬 및 -S-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10은 -H, -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬 및 -COOR1으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11은 -H, -C1-6 알킬 및 -C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Z는 (a) (i) 하나 이상의 탄소 원자, (ii) 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자 및 (iii) 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환, (b) 하나 이상의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 환, (c) 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 환; (d) 페닐 및 (e) -CH2-페닐 및 -CH2-디옥솔라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Z는 각각의 경우 (i) -F, (ii) -Cl, (iii) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -C1-3 알킬, (iv) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (v) -OC3-6 사이클로알킬, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN 및 (ix) -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물.
    화학식 Ib
    Figure 112007069050203-PCT00078
    위의 화학식 Ib에서,
    R12는 -H 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R13은 부재, 또는 (i) -F, (ii) -Cl, (iii) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -C1-3 알킬, (iv) 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (v) -OC3-6 사이클로알킬, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (vii) -CN 및 (viii) -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3- 또는 4-위치에서의 치환체이다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112007069050203-PCT00079
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물.
    화학식 Ic
    Figure 112007069050203-PCT00080
    위의 화학식 Ic에서,
    Y는 -S- 및 -O-로부터 선택되고,
    R12는 -H 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R13은 부재, 또는 (i) -F, (ii) -Cl, (iii) 예를 들어, -CF3를 포함하는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -C1 -3 알킬, (iv) 예를 들어, -OCHF2 및 -OCF3를 포함하는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 -OC1 -3 알킬, (v) -OC3 -6 사이클로 알킬, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (vii) -CN 및 (viii) -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3- 또는 4-위치에서의 치환체이다.
  5. 제1항에 있어서,
    4-브로모-N-{[4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-일]메틸}-N-{5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}벤즈아미드;
    4-(4-플루오로페닐)-7-{[{5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}(이소프로필)아미노]메틸}-2H-크로멘-2-온;
    7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일} 아미노)메틸]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-6-메틸-2H-크로멘-2-온;
    N-{[4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-일]메틸}-N-{5-[1-하이드록시-1 -(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세트아미드;
    4-(4-플루오로페닐)-7-({[5-(1-하이드록시-1-페닐에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸 에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-{[{5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}(메틸)아미노]메틸}-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    3-{7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일}벤조니트릴;
    4-(4-플루오로페닐)-7-({[5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-하이드록시-1-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-({[5-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온;
    (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[하이드록시(페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일} 아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-({[5-(1-하이드록시-1-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    4-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    (+)-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필] -1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    (-)-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필] -1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2H-크로멘-2-온;
    6-클로로-7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)- 4-(3-메틸페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-(1-{[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸-1-플루오로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-{[(5-사이클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-{[(5-사이클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)크로만-2-온;
    7-{[[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일](메틸)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    4-(2,4-디플루오로페닐)-7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(3-메톡시페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)- 4-(4-메톡시페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-페닐-2H-크로멘-2-온;
    7-[({5-[디사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    N-[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-N-{[4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-일]메틸}아세트아미드;
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-{[(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온;
    7-({5-[디사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}티오)-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-2-온;
    7-({5-[디사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}티오)-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온; 및
    7-{[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오}-4-(4-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필] -1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-6-메틸-2H-크로멘-2-온;
    4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온;
    3-{7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2-옥소-2H-크로멘-4-일}벤조니트릴,
    6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온,
    6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온,
    7-({[5-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아미노}메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2H-크로멘-2-온,
    4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온 및
    (-) 4-(4-플루오로페닐)-7-[({5-[1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아미노)메틸]-2H-크로멘-2-온으로 이루어진 그룹으로부 터 선택된 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 에스테르 또는 이의 용매화물.
  7. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 유효량의 제1항의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 류코트리엔 합성, 작용 또는 방출 예방 방법.
  9. 제9항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
  10. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 염증 질환 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 염증 질환 치료 방법.
  11. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 아테롬성 동맥경화증 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증 치료 방법.
  12. 예방학적 유효량의 제1항의 화합물을 아테롬성 동맥경화증 발병 위험이 있는 환자(risk of developing atherosclerosis)에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증 발병 위험 예방 또는 감소 방법.
  13. 예방학적 유효량의 제1항의 화합물을 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있는 위험이 있는 환자(risk of having atherosclerotic disease events)에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있는 위험 예방 또는 감소 방법.
  14. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 아테롬성 동맥경화 플라크 진행 정지 또는 서행을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화 플라크 진행 정지 또는 서행 방법.
  15. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 아테롬성 동맥경화 플라크 퇴행을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화 플라크 퇴행 방법.
  16. 예방학적 유효량의 제1항의 화합물을 아테롬성 동맥경화 플라크가 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화 플라크 파열 위험 예방 또는 감소 방법.
  17. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 약제학적 조성물.
  18. 제1항의 화합물, 지질 변경 화합물(lipid altering compound) 및 약제학적으 로 허용되는 담체로 이루어진 약제학적 조성물.
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