BRPI0609687A2 - composto e os sais, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO E OS SAIS, éSTERES E SOL VATOS FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEIS DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção proporciona compostos de Fórmula (Ia) que são inibidores da biossíntese do leucotrieno, em que X é O ou S, Y é O, 5, -NR^ 6^- CHR^ 7^-. ou -NR^ 8^-C(O)- e A é selecionado dentre anel heterocíclico aromático com 5 membros, anel heterocíclico aromático com 6 membros, sistema de anel aromático nafielénico ou heterobicíclico, fenila e benzila. A é opcionalmente mono- ou dissubstituido. Compostos de Fórmula (Ia) são úteis como agentes anti-ateroscleróticos, anti-asmáticos, anti-alérgicos, antiinflamatórios e citoprotetores.

Description

"COMPOSTO E OS SAIS, ESTERES E SOLVATOSFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA PREVENIR A SÍNTESE, AAÇÃO, OU A LIBERAÇÃO DE LEUCOTRTENOS EM UM MAMÍFERO,PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO INFLAMATÓRIA EATEROSCLEROSE, PARA PREVENIR OU REDUZIR O RISCO DEDESENVOLVER ATEROSCLEROSE, O RISCO DE UM EVENTO DEDOENÇA ATEROSCLERÓTICA, E O RISCO DE RUPTURA DE PLACAATEROSCLERÓTICA, PARA INTERROMPER OU DESACELERARPROGRESSÃO DE PLACA ATEROSCLERÓTICA, E PARA EFETUAR AREGRESSÃO DE PLACA ATEROSCLERÓTICA"
Campo da invenção
A presente invenção envolve compostos novos que são úteiscomo inibidores da biossíntese do leucotrieno.
Fundamentos da invenção
Inibição da biossíntese do leucotrieno tem sido uma área ativada pesquisa farmacêutica há muitos anos. Os leucotrienos constituem umgrupo de hormônios de ação local, produzido em sistemas vivos a partir deácido araquidônico. Leucotrienos são mediadores inflamatórios e contrácteispotentes derivados por meio de oxigenação enzimática de ácido araquidônicopor meio de 5-lipoxigenase. Uma classe de inibidores da biossíntese doleucotrieno são aqueles mostrados como atuando por meio de inibição de 5-lipoxigenase (5-LO).
Os principais leucotrienos são Leucotrieno B4 (abreviadocomo LTB4), LTC4, LTD4 e LTE4. A biossíntese destes leucotrienos inicia-secom a ação da enzima 5-lipoxigenases sobre ácido araquidônico para produziro epóxido conhecido como Leucotrieno A4 (LTA4), que é convertido aosoutros leucotrienos por meio de etapas enzimáticas subseqüentes. Detalhesadicionais da biossíntese e também o metabolismo dos leucotrienos podem serencontrados na obra "Leucotrienos e Lipoxigenases", ed. J. Rokach, Elsevier,Amsterdam (1989). As ações dos leucotrienos em sistemas vivos e suacontribuição para vários estados de doença também são discutidos na obra deRokach.
De uma maneira geral, inibidores de 5-LO têm sidoinvestigados com relação ao tratamento de rinite alérgica, asma e condiçõesinflamatórias incluindo artrite. Um exemplo de um inibidor de 5-LO é ozileuton de droga comercializado (ZYLOFT®) que é indicado para otratamento de asma. Mais recentemente, reportou-se que 5-LO pode ser umcontribuidor importante para o processo aterogênico; ver Mehrabian, M. etai, Circulation Research, 2002 Jul 26, 91(2): 120-126.
Apesar de avanços terapêuticos significativos no tratamento ena prevenção de condições afetadas pela inibição de 5-LO, necessita-se deopções de tratamento adicionais. A presente invenção trata dessa necessidadeao proporcionar inibidores de 5-LO novos que são úteis para inibir abiossíntese do leucotrieno.
Sumário da invenção
A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula Ia quesão inibidores da biossíntese do leucotrieno, métodos para sua preparação, e métodos e formulações farmacêuticas para o uso destes compostos emmamíferos, particularmente humanos.
Os compostos de Fórmula Ia são úteis como agentesfarmacêuticos para diminuir ou interromper aterogênese. Portanto, a presenteinvenção proporciona um método para tratar aterosclerose, que incluiinterromper ou desacelerar a progressão de doença aterosclerótica uma vezque se tornou clinicamente evidente, compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula Ia a umpaciente que necessita de referido tratamento. A presente invenção tambémproporciona métodos para prevenir ou reduzir o risco de desenvolver eventosde aterosclerose e doença aterosclerótica, compreendendo administrar umaquantidade profllaticamente efetiva de um composto de Fórmula Ia a umpaciente que se encontra em risco de desenvolver aterosclerose ouapresentando um evento de doença aterosclerótica.
Adicionalmente, a presente invenção envolve o uso decompostos de Fórmula Ia como agentes anti-asmáticos, anti-alérgicos,antiinflamatórios e citoprotetores. Eles também são úteis no tratamento deangina, espasmo cerebral, nefrite glomerular, heptatite, endotoxemia, uveíte, erejeição de aloenxerto. A presente invenção proporciona métodos detratamento compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamentetratamentos descritos acima.
A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de umcomposto de Fórmula Ia em combinação com outros agentes terapeuticamenteefetivos. Concretizações adicionais serão evidentes a partir da descriçãodetalhada a seguir.
Descrição detalhada da invenção
Os inibidores da biossíntese do leucotrieno novos da presenteinvenção são compostos de Fórmula estrutural Ia
<formula>formula see original document page 4</formula>
e os seus sais, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis em que:
---é selecionado dentre uma ligação simples e uma duplaligação;
"A" é selecionado do grupo que consiste de(a) um anel aromático com 5 membros contendo (i) um oumais átomos de carbono, (ii) um heteroátomo selecionado dentre oxigênio eenxofre, e (iii) zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio,
(b) um anel aromático com 5 membros contendo um ou maisátomos de carbono e de um a quatro átomos de nitrogênio,
c) um anel aromático com 6 membros contendo átomos decarbono e um, dois ou três átomos de nitrogênio;
(d) um sistema de anel aromático bicíclico selecionado dentrebenzotienila, indolila, quinolinila e naftalenila;
(e) fenila, e
(f) -CH2- fenila;
e em que A é opcionalmente mono- ou di-substituído por umsubstituinte selecionado independentemente, em cada caso, do grupo queconsiste de (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -Ci_3alquila opcionalmente substituído por umou mais de halo, por exemplo, incluindo -CF3, (iv) -OCi.3alquilaopcionalmente substituído por um ou mais de halo, por exemplo, incluindo -OCHF2 e -OCF3, (v) -OC3.6cicloalquila, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CNe(ix)-NR10RH;
X é selecionado dentre -O- e -S-;
Y é selecionado dentre:
(a) -NR6-CHR7 e -NR8-C(0)- em que o nitrogênio em Y éligado à porção heterocíclica com 5 membros de Fórmula Ia e o carbono emY é ligado à porção heterocíclica bicíclica de Fórmula Ia;
(b) -S-, -S(O)- e -S(0)2-, e(c) -O-;
R1 é selecionado do grupo que consiste de -H, -C1-6alquila e -C3.6 cicloalquila;
R2 é selecionado do grupo que consiste de -H, -OH, -F, -C1.3alquila, -OCi.3alquila e -OC(0)-Ci.3alquila;R é selecionado do grupo que consiste de -H, -Ci.6alquila, -Q.6alquila substituído por um ou mais de flúor incluindo, por exemplo, emborasem limitação -Q.6perfluoroalquila, como -CF3 e -CF2CF3, -Ci_6alquilasubstituído por R9, -C2.6alquenila, -C3.6cicloalquila, -C5.7cicloalquenila e -Z;
R4 é selecionado do grupo que consiste de -H, -Ci.ôalquila, -Q.6alquila substituído por um ou mais de flúor incluindo, por exemplo, emborasem limitação -Ci_6perfluoroalquila, como -CF3 e -CF2CF3, -Ci.6alquilasubstituído por R9, -C2-6alquenila, -C3.6cicloalquila, -C5.7cicloalquenila e -Z;
ou R3 e R4 em conjunto representam oxo;
ou R3 e R4 são conjugados com o carbono a que estão ligadospara formar um anel selecionado do grupo que consiste de um anel -C3_ôcicloalquila e um anel -Cs.ycicloalquenila, desde que quando R3 e R4 sãoconjugados com o carbono a que estão ligados para formar um anel -C5.7cicloalquenila, não haja dupla ligação na posição C-l no anel;
ou R2, R3 e R4 são conjugados com o carbono a que estãoligados para formar um anel cicloalquenila selecionado de:
<formula>formula see original document page 6</formula>
R5 está ausente ou é um substituinte selecionado do grupo queconsiste de -C]_6 alquila, -C3.6 cicloalquila e halo;
R6 é selecionado do grupo que consiste de (a) -H, (b) -Ci_4alquila, (c) -C(0)Ci_4 alquila, e (d) -C(0)fenila opcionalmente substituído por-C 1.4 alquila;
R7 é selecionado do grupo que consiste de (a) -H, (b) -Cmalquila, (c) -C3_6CÍcloalquila, (d) fenila opcionalmente mono- ou di-substituídopor um substituinte selecionado independentemente, em cada caso, do grupoque consiste de -Ci_4 alquila, -F e -Cl, e (e) um anel aromático com 5membros contendo (i) um ou mais átomos de carbono, (ii) um heteroátomoselecionado dentre oxigênio e enxofre, e (iii) zero, um, dois ou três átomos denitrogênio;
R8 é selecionado do grupo que consiste de -H e -Ci_4alquila;
R9 é selecionado do grupo que consiste de -COOR1, -C(0)H, -CN, -CRVOH, -OR1, -S-Ci.6alquila e -S-C3.6 cicloalquila;
R10 é selecionado do grupo que consiste de -H, -Ci.6 alquila, -
C3.6 cicloalquila e -COOR1
R11 é selecionado do grupo que consiste de -H, -Ci_6 alquila e -C3.6 cicloalquila; e Z é selecionado do grupo que consiste de
(a) um anel aromático com 5 membros contendo (i) um oumais átomos de carbono, (ii) um heteroátomo selecionado dentre oxigênio eenxofre, e (iii) zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio,
(b) um anel aromático com 5 membros contendo um ou maisátomos de carbono e de um a quatro átomos de nitrogênio,
(c) um anel aromático com 6 membros contendo átomos decarbono e um, dois ou três átomos de nitrogênio;
(d) fenila, e
(e) -CH2-fenila e -CH2-dioxolanila,
e em que Z é opcionalmente mono- ou di-substituído por umsubstituinte selecionado independentemente, em cada caso, do grupo queconsiste de (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -Ci_3alquila opcionalmente substituído por umou mais de halo, por exemplo, incluindo -CF3, (iv) -OCi_3alquilaopcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, (v) -OC3_6CÍcloalquila,(vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN e (ix) -M^OR11,
Em uma concretização desta invenção encontram-secompostos compreendidos pelo escopo da Fórmula Ia apresentando Fórmulaestrutural Ib:
<formula>formula see original document page 7</formula>e os seus sais, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em queR12 é selecionado do grupo que consiste de -H e -F;
R13 está ausente ou é um substituinte na posição 3 ou 4 e éselecionado do grupo que consiste de (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -Ci_3alquilaopcionalmente substituído por um ou mais de halo, por exemplo, incluindo -CF3, (iv) -OC].3alquila opcionalmente substituído por um ou mais de halo,por exemplo, incluindo -OCHF2 e -OCF3, (v) -OC3-6CÍcloalquila, (vi) -CH2OH,(vii) -COOR1, (viii) -CN e (ix)-NR1OR11; e as variáveis restantes são comodefinidas na Fórmula Ia. Em uma classe desta concretização, R13 éselecionado do grupo que consiste de -F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CH3 e -OCH3, e, em uma subclasse, R13 é -F.
Em outra classe desta concretização estão compostosabrangidos pelo escopo de Fórmula Ib apresentando a seguinte Fórmulaestrutural I:
<formula>formula see original document page 8</formula>
e os seus sais, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que asvariáveis presentes na Fórmula I são como definidas na Fórmula Ib.
Em outra concretização desta invenção estão compostosabrangidos pelo escopo de Fórmula Ia, apresentando Fórmula estrutural Ic:
<formula>formula see original document page 8</formula>
e os seus sais, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que Y éselecionado de -S- e -O-;
R12 é selecionado do grupo que consiste de -H e -F;
R13 está ausente ou é um substituinte na posição 3 ou 4 e éselecionado do grupo que consiste de (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -Ci_3alquilaopcionalmente substituído por um ou mais de halo, por exemplo, incluindo -CF3, (iv) -OCi_3alquila opcionalmente substituído por um ou mais de halo, porexemplo, incluindo -OCHF2 e -OCF3, (v) -OC3.4cicloalquila, (vi) -CH2OH,(vii) -COOR1, (viii) -CN e (ix) -NR10Rn; e as variáveis restantes são comodefinidas na Fórmula Ia. Em uma classe desta concretização, R13 éselecionado do grupo que consiste de -F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CH3 e -OCH3, e, em uma subclasse, R13 é -F.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmula Ia em que A é selecionado do grupo que consiste de:
a) um anel aromático com 5 membros contendo (i) um ou maisátomos de carbono, (ii) um heteroátomo selecionado dentre oxigênio eenxofre, e (iii) zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio,
b) um anel aromático com 5 membros contendo um ou maisátomos de carbono e de um a quatro átomos de nitrogênio,
c) um anel aromático com 6 membros contendo átomos decarbono e um, dois ou três átomos de nitrogênio, e
d) fenila,
e em que A é não-substituído, mono- ou di-substituído como descrito naFórmula Ia. Em uma classe desta concretização, A é não-substituído, mono-ou di-substituído como descrito na Fórmula Ia, e é selecionado do grupo queconsiste de tienila, furanila, oxazolila, tiazolila, tetrazolila, piridinila e fenila,e particularmente tiazolila, piridinila e fenila. Em uma subclasse destaconcretização, A é selecionado de fenila, opcionalmente substituído naposição 3 ou 4 por um substituinte selecionado de -F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CH3 e -OCH3, e opcionalmente substituído na posição 2 por -F. Maisparticularmente, A é 4-fluoro-fenila.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmula Ia, Ib, Ic e I em que X é -S-. Em outra concretização estão compostosde Fórmula Ia, Ib, Ic e I em que X é -O-.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmula Ia em que Y é selecionado de -NR6-CHR7 e -NR8-C(0)-. Em umaclasse desta concretização Y é -NR6-CHR7-, e, em uma subclasse, Y é -NR6-CH2-. Em outra concretização estão compostos de Fórmula Ia em que Y éselecionado de -S- e -O-.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmula Ia em que "---" é uma dupla ligação.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmula Ia em que R1 é selecionado de -H e -Q.6 alquila. Em uma classedesta concretização, R1 é selecionado de -H e -CH3, e uma subclasseadicional, R1 é -H.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFormulas Ia, Ib, Ic e I em que R2 é selecionado do grupo que consiste de -H, -OH, -F, -Ci.3alquila, -OCH3, e -OC(0)CH3. Em uma classe destaconcretização, R2 é selecionado de -H e -OH, e mais particularmente é -OH.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFormulas Ia, Ib, Ic e I em que R3 é selecionado do grupo que consiste de -H, -Ci_6alquila, -Ci_6alquila substituído por um ou mais de flúor, -C3.6cicloalquilae fenila. Em uma classe desta concretização, R3 é selecionado de -CH3 -C2H5,-Ci.2alquila substituído por flúor particularmente -CF3 e -CF2CF3, eciclopropila.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFormulas Ia, Ib, Ic e I em que R4 é selecionado do grupo que consiste de -H, -C^alquila, -Ci.6alquila substituído por um ou mais de flúor, -Ci_6alquilasubstituído por R9, e -C3.6CÍcloalquila. Em uma classe desta concretização, R4é selecionado de -CH3 -C2H5, -Ci.2alquila substituído por flúorparticularmente -CF3 e -CF2CF3, ciclopropila e -CH2COOCi_4alquila.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmulas Ia, Ib, Ic e I em que R3 e R4 em conjunto representam oxo, ou R3 eR4 em conjunto com o carbono a que estão ligados representar um anel -C3.6cicloalquila.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFormulas Ia, Ib e Ic em que R5 é selecionado de -H, -CH3, -F e -Cl. Em umaclasse desta concretização, R5 é selecionado de -H e -CH3.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFormulas Ia, Ib e I em que R6 é selecionado do grupo que consiste de -H, -CH3 e -COCH3. Em uma classe desta concretização, R6 é -H.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFormulas Ia e Ib em que R7 é selecionado do grupo que consiste de -H e -Cmalquila. Em uma subclasse desta concretização, R7 é -H.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmula Ia em que R8 é -H.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmulas Ia, Ib, Ic e I em que R9 é -COOR1, e particularmente -COOCi.6alquila.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmulas Ia, Ib, Ic e I em que R10 é selecionado de -H e -Ci.6 alquila.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmulas Ia, Ib, Ic e I em que R11 é selecionado de -H e -Ci.6 alquila.
Em outra concretização desta invenção estão compostos deFórmulas Ia, Ib, Ic e I em que Z é não-substituído, mono- ou di-substituídocomo descrito na Fórmula Ia e é selecionado do grupo que consiste de fenila,benzila, piridinila, tiazolila, dioxolanila e tetrazolila. Em uma classe destaconcretização, Z é não-substituído, mono- ou di-substituída e é selecionado dogrupo que consiste de fenila, piridinila e tiazolila.
Compostos desta invenção incluem, embora sem limitação, osseguintes:
4-bromo-N- {[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromen-7-il]metil}-N- {5-[l -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}benzamida;
M + 1= 646 e 648; preparado de acordo com os métodos A e B;
4-(4-fluorofenil)-7- {[ { 5- [ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}(isopropil)amino]metil}-2H-cromen-2-ona; M + 1= 506; preparado deacordo com método A e D;
7-[( {5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil]-4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 467; preparado deacordo com método C e A;
4-(4-fluorofenil)-7-[( {5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-6-metil-2H-cromen-2-ona; M + 1= 478; preparado deacordo com método C e A e B;
N- {[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromen-7-il]metil} -N- { 5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}acetamida; M + 1= 506;preparado de acordo com método B e A;
4-(4-fluorofenil)-7-( {[5-( 1 -hidróxi-1 -feniletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 458; preparado de acordo commétodo A e B;
4-(4-fluorofenil)-7-[( 15-[2,2,2-trifluoro-1 -hidróxi-1 -(triíluorometil)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; M + 1= 504; preparado deacordo com método A e B;
4-(4-fluorofenil)-7- [( { 5- [(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidróxi-1 -metiletil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil}-2H-cromen-2-ona; M + 1= 450; preparado deacordo com método A e B;
4-(4-fluorofenil)-7- {[{ 5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}(metil)amino]metil}-2H-cromen-2-ona; M + 1= 478; preparado deacordo com método A e B;
4-(4-fluorofenil)-7-[({ 5-[( 1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -hidróxi-1 -metiletil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; M + 1= 450; preparado deacordo com método A e B;
3 - {7-[( { 5 -[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2-oxo-2H-cromen-4-il}benzonitrilo; M + 1=471; preparadode acordo com método A e B;
4-(4-fluorofenil)-7-( {[5-(2,2,3,3,3 -pentafluoro-1 -hidróxi-1 -metilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 500; preparado deacordo com método A e B;
4-(4-fluorofenil)-7-({[5-(l-hidroxiciclopentil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 422; preparado de acordo com método A eB;
(R)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[( {5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; (M+l=464; (R)-isômero em DMSO-d6: 8,57 (t, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,42 (taparente, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,53 (s, 1), 4,55 (d, 2H), 2,15-2,05(m, 1H), 2,01-1,94 (m, 1H), 0,91 (t, 3H); preparado de acordo com método Ae B e separação em CHIRAL PAK AD com eluição lenta;
(S)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7- [( { 5 -[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; M+l= 464; (S)-isômeroem acetona-d6: 7,70-7,65 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,39 (t aparente, 2H),7,23 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,10 (br s, 1H), 4,73 (d, 2H), 2,26-2,17 (m, 1H),2,14-2,03 (m, 1H), 0,97 (t, 3H); preparado de acordo com método A e B eseparação em CHIRAL PAK AD de eluição rápida;
6-cloro-4-(4-fluorofenil)-7- [( { 5- [ 1 -hidróxi-1 (trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; M + 1= 498; preparado deacordo com método A e B;
6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[( {5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; M + 1= 482 para oracemizado; preparado de acordo com método A e B;
4-(4-íluorofenil)-7-[({5-[hidróxi(fenil)metil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; M + 1= 444; preparado de acordo commétodo A e B;
7-( {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino } metil)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 442; preparado de acordo commétodo A e B;
4-(4-íluorofenil)-7-( {[5-( 1 -hidróxi-1 -metilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 410; preparado de acordo commétodo A e B;
7( {[5-( 1 -etilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino }metil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 408; preparado de acordo com método A e B;
4-[3-(difluorometóxi)fenil] - 7-( {[5-(1-etil-1-hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino)metil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 472; preparado de acordo commétodo A e B;
4-(4-fluorofenil)-7-[((5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; M + 1= 464 (racêmico); preparado deacordo com método A e B;
(+)-4-(4-fluorofenil)-7- [((5- [ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)metil]-2H-cromen-2-ona; M + 1= 464; preparado deacordo com método A e B e separação em CHIRAL PAK AD com eluiçãolenta, ver exemplo 7;
(-)-4-(4-fluorofenil)-7-[((5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; M + 1= 464; preparado deacordo com método A e B e separação em CHIRAL PAK AD de eluiçãorápida, ver exemplo 7;
7-( {[5 -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} metil)-4- [3 -(trifluorometóxi)fenil]-2H-cromen-2-ona; M + 1= 490; preparado de acordocom método A e B;
6- cloro-7-(([5-(l -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-fenil-2H-cromen-2-ona; M + 1= 440; preparado de acordo com método A e B;
7-( {[5 {1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} metil)-4-(3 -metilfenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 420; preparado de acordo com métodoCeB;
7- (l - {[5-(l -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino} etil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 438; preparado de acordo com métodoA e B;
7-( {[5 -(1 -etil-1 -fluoropropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} metil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 426; preparado de acordo com métodoA e B;
7-( {[5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]metil} -4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 392; preparado de acordo com método A e B;
7- {[(5-ciclopentil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]metil} -4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 406; preparado de acordo com método A e B;
H {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino }metil)-4-(4-fluorofenil)croman-2-ona; M + 1= 426; preparado de acordo com método A e B;
7- {[[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il](metil)amino]metil}-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 438; preparado de acordo com métodoA e B;
7-(( [5 -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} metil)-4-(3 -fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 424; preparado de acordo com método A e B;
4-(2,4-difluorofenil)-7-( {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-iljamino} metil)-2H-cromen-2-ona; M - 1= 440; preparado de acordo commétodo A e B;7-( {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino} metil)-4-(3 -metoxifenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 436; preparado de acordo commétodo A e B;
7-( {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino} metil)-4-(4-metoxifenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 436; preparado de acordo commétodo A e B;
7-({[5-(l-etil-l-hidroxipropil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-fenil-2H-cromen-2-ona; M + 1= 406; preparado de acordo com método A e B;
7- [({5 - [diciclopropil(hidróxi)metil] -1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil]-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 448; preparado de acordo com métodoA e B;
7-( {[5 -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino} metil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 424; preparado de acordo com métodoA e B;
N-[5-(l -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N- {[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromen-7-il]metil}acetamida; M + 1= 466; preparado de acordo commétodo A;
7-( {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] amino} metil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 440; preparado de acordo com métodoB e D;
7- {[(5-t-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]metil} -4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M - 1= 408; preparado de acordo com método B;
7-({5-[diciclopropil(hidróxi)metil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}tio)-4-piridin-3-il-2H-cromen-2-ona; M + 1= 450; preparado de acordo com método C e E;
7-({5-[diciclopropil(hidróxi)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}tio)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 467; preparado de acordo com método C e E;
7- {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio} -4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 443; preparado de acordo com método C e E; eos sais, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ondeapropriado.
Os compostos desta invenção, incluindo compostos referidoscomo aqueles de "Fórmula I", "Fórmula Ia", "Fórmula Ib", "Fórmula Ic" ouquaisquer outras fórmulas estruturais genéricas usadas aqui para descrever oscompostos desta invenção, destinam-se a compreender compostos abrangidospelo escopo de cada uma destas fórmulas estruturais fórmulas estruturaisincluindo seus sais, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis ondereferidos sais, ésteres e solvatos são possíveis. O termo "saisfarmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, como por exemplo, um sal de sódio quepôde ser preparado usando NaOH. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis degrupos hidróxi ou ácido carboxílico obteníveis também podem ser formadosopcionalmente. Exemplos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem,embora sem limitação, -Ci.4alquila e -Ci.4alquila substituído por fenil-,dimetilamino- e acetilamino.
Alguns dos compostos aqui descritos contêm um ou maiscentros assimétricos (quirais) e, portanto, podem existir um ou mais centrosassimétricos (quirais) e, assim, existir como misturas racêmicas e isômerosópticos incluindo misturas enantio-enriquecidas, enatiômeros simples,diaestereômeros e misturas de diaesterômeros. A presente invenção devecompreender todos referidos enantiômeros e diaestereômeros possíveis, etambém suas formas racêmicas e resolvidas, enantiomericamente puras esubstancialmente puras, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Adicionalmente, algumas das formas cristalinas de compostos da presenteinvenção podem existir como polimórficos e, portanto, devem ser incluídas napresente invenção. Adicionalmente, alguns dos compostos da presenteinvenção podem formar solvatos com água ou solventes orgânicos comuns.Referidos solvatos e hidratos também são abrangidos pelo escopo destainvenção. Alguns dos compostos descritos aqui contêm duplas ligaçõesolefinicas. A invenção inclui ambos os isômeros geométricos E e Z.
Compostos desta invenção podem ser separados em seusdiaestereômeros individuais por meio de, p. ex., cristalização fracionada desolventes vantajosos, p. ex., cloreto de metileno/hexanos ou EtOAc/hexanos,ou via cromatografia quiral usando-se uma fase estacionaria opticamenteativa. Estereoquímica absoluta pode ser determinada por meio decristalografia de raios X de produtos cristalinos ou de intermediárioscristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente contendo umcentro estereogênico de configuração conhecida. Alternativamente, qualquerestereoisômero de um composto desta invenção pode ser obtido por meio desíntese estereoespecífica usando-se reagentes ou materiais de partidaopticamente puros de configuração absoluta conhecida.
Como usado aqui "alquila" deve incluir grupos hidrocarbonetoalifáticos saturados de cadeia ramificada e de cadeia reta apresentando onúmero especificado de átomos de carbono, p. ex., metila (Me), etila (Et), n-propila (Pr), n-butila (Bu), n-pentila, n-hexila, e seus isômeros, comoisopropila (i-Pr), isobutila (i-Bu), s-butila (s-Bu), t-butila (t-Bu), isopentila,isoexila e análogos. "Cicloalquila" significa um anel carbocíclico saturadomonocíclico, apresentando o número especificado de átomos de carbono, p.ex., 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluemciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
O termo "C2-6alquenila" como usado aqui, refere-se a umacadeia reta ou ramificada com 2-6 carbonos com pelo menos uma duplaligação carbono-carbono. Exemplos de alquenila incluem, embora semlimitação, vinila (-CH=CH2), alila, isopropenila, pentenila, hexenila,heptenila, 1-propenila, 2-butenila, 2-metil-2-butenila, e análogos. O termo"Cs.ycicloalquenila" como usado aqui significa um anel monocíclico não-aromático com de 5 a 7 átomos de carbono no anel com pelo menos umadupla ligação carbono-carbono.Dentro da definição de variáveis acima, R3 e R4 podem ser
conjugados com o carbono a que estão ligados para formar uma anel -C5.7cicloalquenila em que não há dupla ligação na posição C-l no anel. Aposição C-l deve ser o carbono de anel no anel cicloalquenila que é ligado aonúcleo do anel oxadiazolila ou tiadiazolila nas fórmulas estruturais genéricasaqui ilustradas. Nesta situação, C-l também é ligado a R2. Isto é ilustradoabaixo usando-se o exemplo em que R3 e R4 são conjugados com o carbono aque estão ligados para formar um anel 3,4-ciclopentenila, ver (a):
<formula>formula see original document page 19</formula>
O termo "opcionalmente substituído" significa "não-substituído ou substituído" e, portanto, as fórmulas estruturais genéricas aquidescritas compreendem compostos contendo o substituinte opcionalespecificado e também compostos que não contêm o substituinte opcional.Por exemplo, a expressão "-C(0)fenila opcionalmente substituído por -Ci.4alquila" compreende -C(0)fenila não substituído e -C(0)fenila substituídopor -Ci_4alquila. Cada variável é definida independentemente cada vez queocorrer nas definições da Fórmula estrutural genérica. Por exemplo, quandoR9 é -CR^OH, R1 é selecionado independentemente em cada ocorrência ecada R1 pode ser igual ou diferente.
Uso do termo "substituído" deve compreender mono- e poli-substituição na porção especificada, exceto se especificado de outra forma.Uma porção mono-substituída apresenta um substituinte, enquanto que umaporção poli-substituída apresenta mais de um substituinte em que cada átomode carbono, e também heteroátomo, como nitrogênio, se presente, que estádisponível para substituição na porção pode, independentemente, ser nãosubstituído, mono- ou poli-substituído e que resulta na criação de umaestrutura estável. Por exemplo, "-Ci^alquila opcionalmente substituído porflúor" inclui -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3.Os termos "halo" ou "halogênio" devem incluir flúor, cloro,bromo e iodo, exceto se indicado de outra forma. Flúor e cloro são preferidos,e flúor é o mais preferido.
Exemplos de anéis aromáticos com 5 membros dentro dasdefinições de A e Z incluem, embora sem limitação, tienila, furanila,oxazolila, tiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, e tetrazolila,representados pelas fórmulas estruturais abaixo:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Exemplos de anéis aromáticos com 6 membros constituídos decarbono e um, dois ou três de -N- na definição de A e Z incluem, embora semlimitação, piridinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila representado pelasfórmulas estruturais abaixo:
<formula>formula see original document page 20</formula>
A capacidade dos compostos desta invenção de inibir abiossíntese dos leucotrienos torna-os úteis para prevenir ou reverter ossintomas induzidos pelos leucotrienos em um sujeito humano. Esta inibiçãoda biossíntese mamífera de leucotrienos indica que os compostos ecomposições farmacêuticas dos mesmos são úteis para tratar, prevenir, oumelhorar aterosclerose em mamíferos, e particularmente em humanos.Portanto, os compostos desta invenção podem ser usadas para o tratamento deaterosclerose compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto desta invenção a um paciente que necessita dereferido tratamento. Um aspecto adicional desta invenção envolve um métodopara prevenir ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose, compreendendoadministrar uma quantidade profilaticamente efetiva de um composto destainvenção a um paciente que necessita de referido tratamento. Aterosclerose écaracterizada pela deposição de placas ateromatosas contendo colesterol elipídeos na camada mais interna das paredes de artérias de tamanho grande emédio. Aterosclerose compreende condições e doenças vasculares que sãoreconhecidas e compreendidas por médicos praticantes nos campos relevantesda medicina. Doença cardiovascular aterosclerótica incluindo restenose apósprocedimentos de revascularização, doença coronária do coração (tambémconhecida como doença da artéria coronária ou doença do coraçãoisquêmico), doenças cerebrovascular incluindo demência após múltiplosinfartos, e doença dos vasos periféricos incluindo disfunção erétil, são, todas,manifestações clínicas de aterosclerose e, portanto, são compreendidas pelostermos "aterosclerose" e "doença aterosclerótica".
Um composto da presente invenção pode ser administradopara prevenir ou reduzir o risco de ocorrência, ou recorrência em que existe opotencial, de um evento de doença coronária do coração (CHD, coronaryheart disease), um evento cerebrovascular, e/ou claudicação intermitente.Eventos de doença coronária do coração destinam-se a incluir morte porCHD, infarto do miocárdio (i.e., um ataque cardíaco), e procedimentos derevascularização coronária. Eventos cerebrovasculares destinam-se a incluiracidente isquêmico ou hemorrágico (também conhecidos como acidentescerebrovasculares) e ataques isquêmicos transientes. Claudicação intermitenteé uma manifestação clínica de doença dos vasos periféricos. O termo "eventode doença aterosclerótica" como usado aqui destina-se a compreender eventosde doenças coronárias do coração, eventos cerebrovasculares, e claudicaçãointermitente. É nossa intenção de que pessoas que experimentarampreviamente um ou mais eventos de doença aterosclerótica não-fatal sãoaqueles para os quais existe o potencial de recorrência de um evento do tiporeferido.
Assim, a presente invenção também proporciona um métodopara prevenir ou reduzir o risco de uma primeira ocorrência ou de umaocorrência subseqüente de um evento de doença ateroscleróticacompreendendo a administração de uma quantidade profilaticamente efetivade um composto desta invenção a um paciente em risco de um evento do tiporeferido. O paciente já pode apresentar doença aterosclerótica no momento daadministração, ou pode encontrar-se em risco de desenvolvê-la.
O método desta invenção serve para prevenir ou desacelerar aformação de placa ou lesão aterosclerótica, e para prevenir ou desacelerar aprogressão de placas ou lesões existentes, e também causar regressão deplacas ou lesões existentes. Assim, um aspecto desta invenção envolve ummétodo para interromper ou desacelerar a progressão de aterosclerose,incluindo interromper ou desacelerar progressão de placa aterosclerótica,compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto desta invenção a um paciente que necessita de referido tratamento.
Este método também inclui interromper ou desacelerar a progressão de placasateroscleróticas existentes no momento em que o presente tratamento éiniciado (i.e., "placas ateroscleróticas existentes"), e também interromper oudesacelerar a formação de novas placas ateroscleróticas em pacientes comaterosclerose.
Outro aspecto desta invenção envolve um método para aregressão de aterosclerose, incluindo regressão de placas ateroscleróticasexistentes no momento em que o presente tratamento é iniciado,compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto desta invenção a um paciente que necessita de referido tratamento.
Outro aspecto desta invenção envolve um método paraprevenir ou reduzir o risco de ruptura de placa aterosclerótica compreendendoadministrar uma quantidade profilaticamente efetiva de um composto destainvenção a um paciente que necessita de referido tratamento. Outro aspectodesta invenção envolve um método para tratar, prevenir, ou melhorar anginae/ou isquemia miocárdica, compreendendo administrar uma quantidadeterapeuticamente ou profilaticamente efetiva, conforme apropriado, de umcomposto desta invenção a um paciente que necessita de referido tratamento.
Adicionalmente, a atividade dos presentes compostos comoinibidores da biossíntese do leucotrieno torna-os úteis para tratar, prevenir, oumelhorar: 1) distúrbios pulmonares incluindo doenças, como asma, bronquitecrônica, e doenças das vias aéreas relacionadas, 2) alergias e reaçõesalérgicas, como rinite alérgica, dermatite de contato, conjuntivite alérgica, eanálogos, 3) inflamação, como artrite ou doença do intestino inflamatório, 4)dor, 5) distúrbios da pele, como eczema atópico, e análogos, 6) distúrbioscardiovasculares referida hipertensão, agregação de plaquetas e análogos, 7)insuficiência renal proveniente de isquemia induzida por meio de etiológicaimunológica ou química (ciclosporina) e 8) enxaqueca ou cefaléia deaglomerado, 9) condições oculares, como uveíte, 10) heptatite resultante deestímulos químicos, imunológicos ou infecciosos, 11) trauma ou estados dechoque, como lesões por queimadura, endotoxemia e análogos, 12) rejeiçãode aloenxerto, 13) prevenção de efeitos colaterais associados comadministração terapêutica de citocinas, como Interleucina B e fator de necrosede tumor, 14) doenças pulmonares crônicas, como fibrose cística, bronquite eoutras doenças das vias aéreas pequenas e grandes, 15) colecistite, 16)esclerose múltipla, 17) proliferação de células de leucemia mioblástica e 18)acne.
Assim, os compostos da presente invenção também podem serusados para tratar ou prevenir estados de doenças mamíferas (especialmente,humanas), como gastrite erosiva; esofagite erosiva; diarréia; espasmocerebral; parto prematuro; aborto espontâneo; dismenorréia; isquemia;necrose ou dano induzido por agente nocivo do tecido hepático, pancreático,renal, ou miocárdico; dano parenquimal do fígado causado por agenteshepatotóxicos, como CCL4 e D-galactosamina; falha renal isquêmica; danohepático induzido por doença; dano gástrico ou pancreático induzido por salde bile; dano celular induzido com trauma ou estresse; e falha renal induzidacom glicerol. Inibidores da biossíntese do leucotrieno também atuam comoinibidores de metástase de tumor e apresentam ação citoprotetora.
A atividade citoprotetora de um composto pode ser observadatanto em animais como em humanos salientando-se a resistênciaincrementada da mucosa gastrintestinal aos efeitos nocivos de irritantes fortes,por exemplo, os efeitos ulcerogênicos da aspirina ou indometacina.Adicionalmente à redução do efeito de drogas antiinflamatórias não-esteróides no trato gastrintestinal, estudos animais mostram que compostoscitoprotetores prevenirão lesões gástricas induzidas por administração oral deácidos fortes, bases fortes, etanol, soluções salinas hipertônicas, e análogos. Épossível usar dois ensaios para medir a capacidade citoprotetora. Estesensaios são: (A) um ensaio de lesão induzida com etanol e (B) um ensaio deúlcera induzida com indometacina e encontram-se descritos na EP 140,684.Em particular, os compostos da invenção poderiam ser úteis para reduzir aerosão gástrica causada por co-administração de um inibidor seletivo paraciclooxigenase-2, como rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib (ARCOXIA™),celecoxib (CELEBREX®) e valdecoxib (BEXTRA™), e aspirina em baixasdoses.
Adicionalmente, os compostos desta invenção também podemser usados para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD,chronic obstructive pulmonary diseasé). Como descrito em S. Kilfeather,Chest, 2002, vol 121, 197, acredita-se que a neutrofilia das vias aéreas empacientes é uma fonte que contribui para inflamação e está associada com aremodelação das vias aéreas. A presença de neutrófilos é mediada em partepor LTB4, e tratamento com os presentes compostos poderia ser usado parareduzir inflamação neutrofilica em pacientes com COPD.
Adicionalmente, os compostos desta invenção poderiam serusados para o tratamento de doença de Alzheimer; ver Manev, H. e Manev,R., "5-Lipoxygenase (ALOX5) e FLAP (ALOX5AP) gene polymorphisms asfactors in vascular pathology and Alzheimer disease", Medicai Hypotheses(2006) 66, p. 501-503.
O termo "paciente" inclui mamíferos, particularmentehumanos, que usam os presentes agentes ativos para a prevenção ou otratamento de uma condição clínica. A administração da droga ao pacienteinclui tanto auto-administração como administração ao paciente por parte deoutra pessoa. O paciente pode precisar de tratamento para uma doençaexistente ou condição clínica, ou pode desejar tratamento profilático paraprevenir ou reduzir o risco de doenças e condições clínicas afetadas pelainibição da biossíntese do leucotrieno.
O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" deve significaraquela quantidade uma droga ou de agente farmacêutico que elicitará aresposta biológica ou clínica de um tecido, um sistema, animais ou humanoque está sendo investigado por um pesquisador, veterinário, médico ou outroclínico. O termo "quantidade profilaticamente efetiva" deve incluir aquelaquantidade uma droga farmacêutica que prevenirá ou reduzirá o risco deocorrência do evento biológico ou médico que pretende ser prevenido notecido, um sistema, animal ou humano, por parte de um pesquisador,veterinário, médico ou outro clínico.
A magnitude da dose profilática ou terapêutica de umcomposto desta invenção variará evidentemente da natureza da gravidade dacondição a ser tratada e do composto particular e de sua via de administração.
Ela também variará de acordo com a idade, peso e resposta do pacienteindividual. De uma maneira geral, a faixa da dose diária para uso anti-asmático, antiinflamatório, anti-alérgico ou anti-aterosclerótico e, geralmente,usos diferentes de citoproteção, situam-se na faixa de cerca de 0,001 mg acerca de 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, de preferência, de0,01 mg a cerca de 10 mg por kg, e, da forma mais preferível, de 0,1 a 1 mgpor kg, em doses simples ou divididas. Por outro lado, em alguns casos, podeser necessário usar dosagens fora dos limites. Como exemplos, a quantidadedosagem diária total pode ser selecionada, embora sem limitação, dentre 1mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150mg, 200 mg e 250 mg em doses diárias simples ou divididas.
No caso em que se emprega uma composição oral, uma faixade dosagem vantajosa para uso anti-asmático, antiinflamatório, anti-alérgicoou anti-aterosclerótico é, p. ex., de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de umcomposto desta invenção por kg de peso corporal por dia, de preferência, decerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg por kg, e, para uso citoprotetor, de 0,1 mg acerca de 100 mg (de preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg e, maispreferivelmente, de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg) de um composto destainvenção por kg de peso corporal por dia.
Para uso onde se emprega uma composição para administraçãointravenosa, uma faixa de dosagem vantajosa para uso anti-asmático, anti-aterosclerótico ou anti-alérgico é de cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg (depreferência, de 0,01 mg a cerca de 1 mg) de um composto desta invenção porkg de peso corporal por dia, e, para uso citoprotetor, de cerca de 0,1 mg acerca de 100 mg (de preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg e, maispreferivelmente, de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg) de um composto destainvenção por kg de peso corporal por dia.
Para o tratamento de doenças do olho, é possível usarpreparações oftálmicas para administração ocular compreendendo suspensõesou soluções a 0,001-1% em peso dos compostos desta invenção em umaformulação oftálmica aceitável.
A quantidade exata de um composto desta invenção a serusada como um agente citoprotetor dependerá, inter alia, de se está sendoadministrada para regenerar células danificadas ou para evitar dano futuro, danatureza das células danificadas (p. ex., ulcerações gastrintestinais versusnecrose nefrótica), e da natureza do agente causativo. Um exemplo do uso deum composto desta invenção para evitar dano futuro poderia ser a co-administração de um composto desta invenção com um NSAID que, de outraforma, poderia causar referido dano (por exemplo, indometacina). Parareferido uso, o composto desta invenção é administrado de 30 minutos antesaté 30 minutos após a administração da NSAID. De preferência, ele éadministrado antes ou simultaneamente com a NSAID, (por exemplo, em umaforma de dosagem de combinação).
As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendem um composto desta invenção como um ingrediente ativo e umcarreador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros ingredientesterapêuticos. É possível empregar qualquer via de administração vantajosapara proporcionar a um mamífero, particularmente um humano, uma dosagemefetiva de um composto da presente invenção. Por exemplo, é possívelempregar [a via] oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, eanálogas. Formas de dosagem incluem tabletes, pastilhas, dispersões,suspensões, soluções, cápsulas, cremes, ungüentos, aerossóis, e análogos.Para uso no tratamento ou na prevenção de aterosclerose e eventos de doençasrelacionados, prefere-se a formulação oral.
As composições incluem composições vantajosas paraadministração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação bucal ounasal), ou nasal, embora a via mais vantajosa em qualquer caso dado dependada natureza e da gravidade das condições que estão sendo tratadas, e danatureza do ingrediente ativo. Elas podem ser apresentadas vantajosamenteem forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de qualquerdos métodos bem conhecidos na arte da farmácia.
Para administração por inalação, os compostos da presenteinvenção são fornecidos vantajosamente em forma de uma apresentação despray de aerossol de recipientes pressurizados ou nebulizadores. Oscompostos também podem ser fornecidos como pós que podem serformulados, e a composição em pó pode ser inalada com o auxílio de umdispositivo de inalação em pó para insuflação. O sistema de fornecimentopreferido para inalação é um aerossol para inalação de dose predeterminada(MDI, metered dose inhalation), que pode ser formulado como umasuspensão ou solução de um composto desta invenção em propelentesvantajosos, como fluorocarbonetos ou hidrocarbonetos.
Formulações tópicas vantajosas de um composto destainvenção incluem dispositivos transdérmicos, aerossóis, cremes, ungüentos,loções, pós para pulverização, e análogos.
No uso prático, os compostos desta invenção podem sercombinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um carreadorfarmacêutico de acordo com técnicas convencionais de composiçãofarmacêutica. O carreador pode apresentar uma ampla variedade formasdependendo da forma de preparação desejada para administração, p. ex., oralou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação das composições paraforma de dosagem oral, é possível empregar qualquer um dos meiosfarmacêuticos, como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentesaromatizantes, conservantes, agentes corantes e análogos no caso depreparações líquidas orais, como, por exemplo, suspensões, elixires esoluções; ou carreadores, como amidos, açúcares, celulose microcristalina,diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentesdesintegradores e análogos no caso de preparações sólidas orais, como, porexemplo, pós, cápsulas e tabletes, em que as preparações orais sólidas sãopreferidas relativamente às preparações líquidas. Graças à facilidade suaadministração, tabletes e cápsulas representam a forma de unidade dosagemoral mais vantajosa, em que, neste caso, emprega-se obviamente carreadoresfarmacêuticos sólidos. Se desejado, tabletes podem ser revestidos por meio detécnicas aquosas ou não-aquosas convencionais.
Adicionalmente às formas de dosagem comuns apresentadasacima, os compostos desta invenção também podem ser administrados commeios de liberação controlada e/ou dispositivos de fornecimento, comoaqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos nums. 3,845,770;3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200; 4,008,719; e 5,366,738 cujasdivulgações são incorporadas aqui por referência.
Composições farmacêuticas da presente invenção vantajosaspara administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas,como cápsulas, pílulas revestidas ou tabletes, cada uma contendo umaquantidade predeterminada do ingrediente ativo, como um pó ou grânulos oucomo uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso, um líquido não-aquoso, uma emulsão óleo-em-água ou uma emulsão água-em-óleo. Referidascomposições podem ser preparadas por meio de qualquer um dos métodos dafarmácia, mas todos os métodos incluem a etapa de associar o ingredienteativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes necessários. Deuma maneira geral, as composições são preparadas misturando-se de maneirauniforme e íntima o ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadoressólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, modelando-se oproduto à apresentação desejada. Por exemplo, um tablete pode ser preparadopor meio de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou maisingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados pormeio de compressão em uma máquina apropriada, o ingrediente ativo em umaforma de fluxo livre, como pó ou grânulos, opcionalmente misturados comum aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente tensoativo ou dispersante.Tabletes moldados podem ser preparados em uma máquina apropriada, umamistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.Desejavelmente, cada tablete, gélula ou cápsula contém de cerca de 1 mg acerca de 500 mg do ingrediente ativo. A seguir apresenta-se exemplos deformas de dosagem farmacêuticas representativas para os compostos destainvenção:
Suspensão injetável (LM.) mg/ml
Composto de Fórmula Ia 10
Metilcelulose 5,0
Tween 80 0,5
Álcool de benzila 9,0
Cloreto de benzalcônio 1,0
Água para injeção até um volume total de 1 ml
Tablete mg/tablete
Composto de Fórmula Ia 25
Celulose microcristalina 415
Providona 14,0
Amido pré-gelatinizado 43,5
Estearato de magnésio 2,5 500
Cápsula mg/cápsula
Composto de Fórmula Ia 25
Pó de lactose 573,5
Estearato de magnésio 1,5 600
Aerossol por recipiente
Composto de Fórmula Ia 24 mg
Lecitina, concentrado líquido NF 1,2 mg
Triclorofluorometano, NF 4,025 mg
Diclorodifluorometano, NF 12,15 mg
A presente invenção também compreende um processo para apreparação de uma composição farmacêutica compreendendo combinar umcomposto desta invenção com um carreador farmaceuticamente aceitável.Compreende-se também a composição farmacêutica que é preparadacombinando-se um composto desta invenção com um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
Uma quantidade terapeuticamente efetiva de um compostodesta invenção pode ser usada para a preparação de um medicamento útil paratratar ou prevenir qualquer uma das condições clínicas aqui descritas, emquantidades de dosagem descritas aqui. Por exemplo, um composto destainvenção pode ser usado para a preparação de um medicamento útil para otratamento de asma, alergias e condições alérgicas, inflamação, COPD ougastrite erosiva. Adicionalmente, o medicamento pode ser útil para prevenirou reduzir o risco de desenvolver doença aterosclerótica, interromper oudesacelerar a progressão de doença aterosclerótica uma vez que esta se tornouclinicamente manifesta, e prevenir ou reduzir o risco de uma primeiraocorrência, ou ocorrência subseqüente, de um evento de doençaaterosclerótica. O medicamento constituído de um composto desta invençãotambém pode ser preparado com um ou mais agentes ativos adicionais, comoaqueles descritos abaixo.
É possível usar um ou mais agentes ativos adicionais emcombinação com os compostos desta invenção em uma formulação dedosagem simples, ou os agentes ativos da combinação podem seradministrados ao paciente em formulações de dosagem separadas, o quepermite a administração concorrente ou seqüencial dos agentes ativos.
Adicionalmente aos compostos desta invenção, ascomposições farmacêuticas da presente invenção também podem conteroutros agentes ativos (i.e., ingredientes), como inibidores de ciclooxigenase,drogas antiinflamatórias não-esteróides (NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs), agentes analgésicos periféricos, como zomepiracdiflunisal e análogos. A relação em peso do composto desta invenção para osegundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose efetiva decada ingrediente. De uma maneira geral, usar-se-á uma dose efetiva de cadaum. Assim, por exemplo, quando um composto desta invenção é combinadocom uma NSAID a relação em peso do composto de referido composto para aNSAID se situará geralmente na faixa de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000,de preferência, de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. Combinações de umcomposto desta invenção e outros ingredientes ativos também se encontramdentro da faixa previamente indicada, mas, em cada caso, deveria-se usar umadose efetiva de cada ingrediente ativo.
NSAIDs pode ser caracterizadas em cinco grupos: (1)derivados de ácido propiônico; (2) derivados de ácido acético; (3) derivadosde ácido fenâmico; (4) oxicamas; e (5) derivados de ácido bifenilcarboxílico;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os derivados de ácido propiônico que podem ser usadoscompreendem: alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno,fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno,cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, prano-profeno,suprofeno, ácido tiaprofênico, e tioxaprofeno. Derivados de ácido propiônicoestruturalmente relacionados apresentando propriedades analgésicas eantiinflamatórias similares também devem ser incluídos neste grupo. Assim,"derivados de ácido propiônico" como definido aqui são drogasantiinflamatórias não-esteróides/analgésicas não-narcóticas apresentando umgrupo -CH(CH3)COOH ou -CH2CH2COOH livre (que, opcionalmente, podeser na forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, p. ex., -CH(CH3)COOTSTa+ ou -CH2CH2COO"Na+), ligado tipicamente de forma diretaou via uma função carbonila a um sistema de anel, de preferência, a umsistema de anel aromático.
Os derivados de ácido acético que podem ser usadoscompreendem: indometacina, que é uma NSAID preferida, acemetacina,alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico,fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco,tolmetina, zidometacina, e zomepiraco. Derivados de ácido acéticorelacionados estruturalmente apresentando propriedades antiinflamatórias eanalgésicas similares também devem ser compreendidos neste grupo. Assim,"derivados de acético" como definido aqui são drogas antiinflamatórias não-esteróides/analgésicas não-narcóticas apresentando um grupo -CH2COOHlivre (que, opcionalmente, pode encontrar-se em forma de um grupo de salfarmaceuticamente aceitável, p. ex., -CH2COO"Na+), ligado tipicamente demodo direto a um sistema de anel, de preferência, a um sistema de anelaromático ou heteroaromático.
Os derivados de ácido fenâmico que podem ser usadoscompreendem: ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico,ácido niflúmico e ácido tolfenâmico. Derivados de ácido fenâmicorelacionados estruturalmente apresentando propriedades antiinflamatórias eanalgésicas similares também devem ser compreendidos neste grupo. Assim,"derivados de ácido fenâmico" como definido aqui são drogasantiinflamatórias não-esteróides/analgésicas não-narcóticas que contêm aestrutura básica:
<formula>formula see original document page 33</formula>
que podem portar uma variedade substituintes e em que o grupo -COOH livrepode ser em forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, p. ex., -COONa+.
Os derivados de ácido bifenilcarboxílico que podem ser usadoscompreendem: diflunisal e flufenisal. Derivados de ácido bifenil-carboxílicoestruturalmente relacionados apresentando propriedades antiinflamatórias eanalgésicas similares também devem ser compreendidos por este grupo.Assim, "derivados de ácido bifenilcarboxílico" como definido aqui são drogasantiinflamatórias não-esteróides/analgésicas não-narcóticas que contêm aestrutura básica:
<formula>formula see original document page 34</formula>
que podem portar uma variedade substituintes e em que o grupo -COOH livrepode encontrar-se na forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável,p. ex., -COO-Na+.
As oxicamas que podem ser usadas na presente invençãocompreendem: isoxicama, piroxicama, sudoxicama e tenoxicano. Oxicamasestruturalmente relacionadas apresentando propriedades antiinflamatórias eanalgésicas similares também devem ser compreendidas por este grupo.Assim, "oxicamas" como definido aqui são drogas antiinflamatórias não-esteróides/analgésicas não-narcóticas que apresentam a fórmula geral:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R é um sistema de anel arila ou heteroarila.
As NSAIDs a seguir também podem ser usadas: sódioamfenaco, aminoprofeno, anitrazafeno, antrafenina, auranofina, lisinato debendazaco, benzidanina, beprozina, broperamol, bufezolaco, cinmetacina,ciproquazona, cloximato, dazidamina, deboxamet,delmetacina, detomidina, dexindoprofeno, diacereína, di-fisalamina,difenpiramida, emorfazona, ácido enfenâmico, enolicama, epirizol, etersalato,etodolaca, etofenamato, mesilato de fanetizol, fencloraco, fendosal,fenflumizol, feprazona, floctafenina, flunixina, flunoxaprofeno,fluproquazona, fopirtolina, fosfosal, furcloprofeno, glucametacina, guaimesal,ibuproxama, isofezolaco, isonixima, isoprofeno, isoxicama, lefetamina HC1,leflunomida, lofemizol, lonazolaco cálcio, lotifazol, loxoprofeno, clonixinatode lisina, meclofenamato sódio, meseclazona, nabumetona, nictindol,nimesulida, orpanoxina, oxametacina, oxapadol, citrato de perisoxal,pimeprofeno, pimetacina, piproxeno, pirazolaco, pirfenidona, maleato deproglumetacina, proquazona, piridoxiprofeno, sudoxicama, talmetacina,talniflumato, tenoxicama, tiazolinobutazona, tielavina B, tiaramida HC1,tiflamizol, timegadina, tolpadol, triptamida, e ufenamato. As seguintesNSAIDs, designadas por número de código da companhia (ver, p. ex.,Pharmaprojects), também podem ser usadas: 480156S, AA861, AD1590,AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090,KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ON03144, PR823, PV102,PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239,ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (ácido 4-benzoil-l-indancarboxílico),TVX2706, U60257, UR2301, e WY41770.
Finalmente, NSAIDs que também podem ser usadas incluemos salicilatos, particularmente ácido acetilsalicílico e as fenilbutazonas, e seussais farmaceuticamente aceitáveis.
Adicionalmente à indometacina, outras NSAIDs preferidas sãoácido acetilsalicílico, diclofenaco, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno,ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, fenilbutazona, piroxicama, sulindaco, etolmetina. Composições farmacêuticas compreendendo compostos destainvenção também podem conter inibidores da biossíntese dos leucotrienos,como revelado na EP 138,481 (24 de abril de 1985), EP 115,394 (8 de agostode 1984), EP 136,893 (10 de abril de 1985), e EP 140,709 (8 de maio de1985), que são incorporadas aqui por referência.
Os compostos desta invenção também podem ser usados emcombinação com antagonistas de leucotrieno, como aqueles divulgados na EP106,565 (25 de abril de 1984) e EP 104,885 (4 de abril de 1984) que sãoincorporadas aqui por referência, e outros conhecidos na arte, como aquelesdivulgados nos Pedidos de Patentes Européias EP nums. 56,172 (21 de julhode 1982) e 61,800 (10 de junho de 1982); e na descrição de Patente do ReinoUnido U.K. n° 2,058,785 (15 de abril de 1981), que são incorporadas aqui porreferência.
Composições farmacêuticas compreendendo compostos destainvenção também podem conter, como o segundo ingrediente ativo,antagonistas de prostaglandina, como aqueles divulgados na EP 11,067 (28 demaio de 1980) ou antagonistas de tromboxano, como aqueles divulgados naPatente dos Estados Unidos n° 4,237,160. Eles também podem conterinibidores de histidina descarboxilase, como a-fluorometil-histidina, descritana Patente dos Estados Unidos n° 4.325.961. Os compostos desta invençãotambém podem ser combinados vantajosamente com um antagonista dereceptor de Hi ou H2, como, por exemplo, acetamazol, aminotiadiazóisrevelados na EP 40,696 (2 de dezembro de 1981), benadril, cimetidina,famotidina, framamina, histadila, fenergan, ranitidina, terfenadina ecompostos análogos, como aqueles divulgados nas Patentes dos EstadosUnidos nums. 4.283.408; 4.362.736; e 4.394.508. As composiçõesfarmacêuticas também podem conter um inibidor de K+/H+ ATPase, comoomeprazol, revelado na Patente dos Estados Unidos n° 4.255.431, e análogos.
Compostos desta invenção também podem ser combinados com a maior partedos agentes estabilizadores de células, como l,3-bis(2-carboxicromon-5-ilóxi)-2-hidroxipropano e compostos relacionados descritos nas Descrições dePatentes Britânicas 1.144.905 e 1.144.906. Outra composição farmacêuticaútil compreende compostos desta invenção em combinação com antagonistasde antagonistas de serotonina, como metisergida, os antagonistas deserotonina descritos na revista Nature, 316, 126-131 (1985), e análogos. Cadauma das referências indicadas neste parágrafo é incorporada aqui porreferência.
Outras composições farmacêuticas vantajosas compreendemos compostos desta invenção em combinação com anti-colinérgicos, comobrometo de ipratrópio, broncodilatadores, como o beta agonista salbutamol,metaproterenol, terbutalina, fenoterol e análogos, e as drogas anti-asmáticasteofilina, colina teofilinato e enprofilina, os antagonistas de cálcio nifedipina,diltiazem, nitrendipina, verapamil, nimodipina, felodipina, etc, e oscorticosteróides, hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona,dexametasona, beclometasona, e análogos.
Adicionalmente, é possível usar agentes ativos adicionais,como agentes anti-ateroscleróticos em combinação com os compostos destainvenção. O agente ou agentes ativos adicionais podem ser compostosalteradores de lipídeos, como inibidores de HMG-CoA redutase, ou agentesapresentando outras atividades farmacêuticas, ou agentes que apresentamambos, efeitos alteradores de lipídeos e outras atividades farmacêuticas.Exemplos de inibidores de HMG-CoA redutase úteis para este fim incluemestatinas em suas formas de ácido aberto lactonizadas ou di-hidróxi e seus saise ésteres farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas sem limitação,lovastatina (MEVACOR®; ver Patente dos Estados Unidos n° 4,342,767);simvastatina (ZOCOR®; ver Patente dos Estados Unidos n° 4,444,784); ácidoaberto di-hidróxi simvastatina, particularmente os sais de amônio ou de cálciodos mesmos; pravastatina, particularmente o seu sal de sódio(PRAVACHOL®; ver Patente dos Estados Unidos n° 4,346,227);fluvastatina, particularmente o seu sal de sódio (LESCOL®; ver Patente dosEstados Unidos n° 5,354,772); atorvastatina, particularmente o seu sal decálcio (LIPITOR®; ver Patente dos Estados Unidos n° 5,273,995);nisvastatina também referida como NK-104 (ver Publicação InternacionalPCT número WO 97/23200); e rosuvastatina (CRESTOR®; ver Patente dosEstados Unidos n° 5,260,440). Agentes ativos adicionais que podem serempregados em combinação com um composto desta invenção incluem,embora sem limitação, inibidores de HMG-CoA sintase; inibidores deabsorção de colesterol, como ezetimiba (ZETIA®) que é l-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona, descrita na Patente dos Estados Unidos n° Re. 37721 e5,846,966; inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol(CETP, cholesterol ester transfer protein), por exemplo, JTT-705 (JapanTobacco Company) e torcetrapib (Pfizer); inibidores de esqualeno epoxidase;inibidores de esqualeno sintetase (também conhecidos como inibidores deesqualeno sintase); acil-coenzima A: inibidores de colesterol aciltransferase(ACAT, cholesterol acyltransferase) incluindo inibidores seletivos de ACAT-1 ou ACAT-2 e também inibidores duplos de ACATI e -2; inibidores deproteína de transferase de triglicerídeo microssômico (MTP, microsomaltriglyceride transfer protein); probucol; niacina; seqüestradores de ácidobiliar; indutores de receptor de lipoproteína de baixa densidade LDL (lowdensity lipoprotein); inibidores de agregação de plaquetas, por exemplo,antagonistas de receptor de fibrinogênio IlIa/IIb glicoproteína e aspirina;receptor gama ativado com proliferador de peroxisoma (PPARy, humanperoxisome proliferator activated receptor gammà) humano incluindo oscompostos comumente referidos como glitazonas, por exemplo, troglitazona,pioglitazona e rosiglitazona e, incluindo aqueles compostos incluídos naclasse estrutural conhecida como tiazolidinodionas e também aquelesagonistas de PPARy fora da classe estrutural das tiazolidinodionas; agonistasde PPARa, como clofíbrato, fenofibrato incluindo fenofibrato micronizado, egemfibrozila; agonistas duais de PPAR a/y, como muraglitazar; vitamina B6(também conhecida como piridoxina) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, como o sal de HC1; vitamina Bi2 (também conhecida comocianocobalamina); ácido fólico ou um sal ou éster farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como o sal de sódio e o sal de metilglucamina; vitaminasantioxidantes, como vitamina C e E e beta caroteno; beta-bloqueadores;antagonistas de angiotensina II, como losartano; inibidores de enzimaconvertedora de angiotensina, como enalapril e captopril; bloqueadores decanal de cálcio, como nifedipina e diltiazama; antagonistas de endotélio;agentes que acentuam a expressão do gene ABO; ligantes de FXR e LXRincluindo tanto inibidores como também agonistas; compostos debisfosfonato, como alendronato sódio; e inibidores de ciclooxigenase-2, comorofecoxib e celecoxib.
Compostos desta invenção podem ser testados usando-se osensaios a seguir para determinar sua atividade inibidora de biossíntese deleucotrieno mamífero. Mostrou-se que compostos representativos testadosdesta invenção são inibidores da biossíntese do leucotrieno, em que a maiorparte apresenta uma IC50 menor que ou igual a 4 um no Ensaio de Enzima 5-Lipoxigenase Humana, descrito abaixo, em que compostos preferidos testadosneste ensaio apresentam uma IC50 menor do que ou igual a 0,100 uM.Mostrou-se também que os compostos representativos testados apresentamatividade como inibidores de 5-LO no Ensaio de Sangue Integral Humano de5-Lipoxigenase, descrito abaixo, em que a maior parte apresenta uma IC50menor do que ou igual a 4 um, e compostos preferidos apresentam uma IC50menor do que ou igual a 0,500 um.
Ensaio de Enzima 5-Lipoxigenase Humana
A atividade 5-lipoxigenase foi medida usando um ensaioespectrofotométrico e 5-Lipoxigenase recombinante humana como uma fontede enzima. 5-lipoxigenase humana foi purificada de células Sf9 infectadascom o baculovírus recombinante rvH5LO (8-1) contendo a seqüênciacodificante para 5-lipoxigenase humana como descrito por Percival et al.,(Eur. J. Biochem. 210, 109-117, 1992). A atividade enzimática foi medidausando-se um ensaio espectrofotométrico a partir da taxa ótima de formaçãode dieno conjugado (absorbância a 238 nm) usando-se o procedimentodescrito em Riendeau et al. {Biochem. Pharmacol. 38, 2313-2321, 1989) commodificações menores. A mistura de incubação continha 25 mM de fosfato depotássio, pH 7,5, 0,1 mM de EDTA, 0,3 mM de CaCl2, 24 ug/ml defosfatidilcolina, 0,1 mM de ATP, 0,5 mM de DTT, 20 uM de ácidoaraquidônico (2 ul de uma solução a 100 vezes em etanol), inibidor (fração de2 ul de uma solução a 100 vezes em DMSO) e uma fração de 5-lipoxigenasepurificada. Reações foram iniciadas com a adição da 5-Lipoxigenasepurificada e a taxa de produção de dieno conjugado foi monitorada durante 5minutos à temperatura ambiente. A reação foi realizada em uma placa CostarUV (N° de catálogo 3635) e as alterações de absorbância a 238 nm foramregistradas com um espectrofotômetro Molecular Devices UV/VIS de 96poços (Spectra Max 190) usando programa SOFTmax PRO. A atividadeenzimática foi calculada a partir da taxa ótima de reação com uma adequaçãolinear do incremento da absorbância a 238 nm ao longo de 36 segundos.Quando a taxa de formação de dieno é baixa (<0,01 de unidadeabsorbância/min) a adequação linear é realizada ao longo de 180 segundos.
Os resultados são expressos como percentual de inibição da taxa de reaçãorelativamente aos controles (tipicamente entre 0,001-0,005 UnidadeAbsorbância/min) contendo o carreador de DMSO.
Ensaio de Sangue Integral Humano 5-Lipoxigenase
Coletou-se sangue fresco em tubos heparinizados por meio devenipunção de voluntários que o permitiram. Estes voluntários nãoapresentam condições inflamatórias aparentes e não tomaram quaisquerdrogas antiinflamatórias não-esteróides durante pelo menos 4 dias antes dacoleta de sangue. Plasma foi separado do sangue de cada voluntário individualpor meio de centrifugação de aproximadamente 10 ml de sangue. Umasolução de consumo 50 mM do ionóforo de cálcio A23187 (Sigma, St Louis,Mo, E.U.A.) em DMSO foi diluída 40 vezes com o plasma de cada voluntáriopara se obter uma solução de trabalho 1,25 mM. Uma fração de 250 ul decada sangue foi pré-incubada com 0,5 pl de carreador (DMSO) ou compostosde teste em DMSO a 37°C durante 15 minutos. Isto foi seguido da adição de 5ul de plasma ou da solução de trabalho 1,25 mM (para cada experimento, osangue e plasma foram do mesmo voluntário) resultando numa concentraçãofinal de 25 um de A23187. A mistura de sangue foi incubada a 37°C durante30 minutos, depois centrifugada a 1500 g a 4°C durante 10 minutos. O plasmasobrenadante foi recolhido de todas as amostras e armazenado a 4°C. Todas asamostras de plasma sobrenadante foram testadas quanto à produção deleucotrieno B4 (LTB4) usando-se o kit do ensaio imunossorvente de enzimaLTB4 (EIA) da Assay Designs (Ann Arbor, MI, E.U.A.) de acordo com asinstruções do fabricante.
Compostos desta invenção podem ser preparados empregando-se procedimentos sintéticos gerais conhecidos na arte, incluindo métodosdescritos na Patente dos Estados Unidos n° 5,552,437 e publicação PCTWO2004/108720, publicada em 16 de dezembro de 2004, em que ambas aspublicações aqui indicadas são incorporadas integralmente por referência. Asvias sintéticas indicadas nos métodos, esquemas de reação e Exemplos aseguir são fornecidos para fins ilustrativos. Grupos designados com "R" nosesquemas gerais e também solventes, temperaturas e outras condições dereação podem ser selecionados ou modificados por alguém com práticaordinária na arte. Grupos funcionais podem ser protegidos ou podem serconvertidos a outros grupos funcionais. Por exemplo, grupos amino podemser acuados com um cloreto de acila ou e anidrido com uma base branda,como K2C03 ou base de nitrogênio. Esteres podem ser convertidos a álcooisterciários com um reagente de Grignard ou um reagente de alquil lítio.
Algumas abreviaturas usadas aqui incluem: Ac = acila; AIBN= 2,2'-azobisisobutironitrila; BuLI é n-butil lítio; CAN [cerium ammoniumnitrate] = nitrato de cério amônio; DAST [diethylaminosulfur trifluoride] =trifluoreto de dietilamino enxofre; DBU = l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCC = 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida; DCM = diclorometano; DME[ethylene glycol dimetyl ether] = dimetil éter de etilenoglicol; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = sulfóxido de dimetila; EtOH = etanol; Et20 =éter de dietila; Et3N = trietilamina; EtOAc = acetato de etila; h = horas; HO Ac= ácido acético; KHMDS = bis(trimetilsilil)amida de potássio; LAH = hidretode lítio alumínio; LDA = diisopropilamida de lítio; m-CPBA = ácido 3-cloroperoxibenzóico; MeOH = metanol; NBS = N-bromossuccinimida; NMO= N-óxido de 4-metilmorfolina; NMP = 1 -metil-2-pirrolidinona; OTf=trifluorometanossulfonato = triflato; O-THP = O-tetraidropiran-2-ila; PPTS =p-toluenossulfonato de piridínio; rt [room temperature] = t.a. [temperaturaambiente]; TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio; Tf20 = anidrido tríflico;TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetraidrofurano; TMSCN = cianeto detrimetilsilila.
Oxadiazóis podem ser preparados, por exemplo, de acordocom procedimentos da literatura e referências ali indicadas com o material departida apropriado como a seguir: White, A.D., et al. J. Med. Chem.,(1996)39,4382; Futaki, K., Tosa, S., Chem. Pharm. Buli. (1960)8, 908; Chem.Abstr. (1966) 64,3558a.
Tiadiazóis podem ser preparados, por exemplo, de acordo comprocedimentos da literatura e referências ali indicadas, com o material departida apropriado como a seguir: Werber, G.. Buccheri, F., Marino, M.L., J.Hetero. Chem. (1975) 12, 581; Pandey, V.K., et al, Ind. J. Chem. Sect. B(2003) 42, 2583; Shaban, M.A.E., Mostafa, M.A., Nasr, A.Z. Pharmazia(2003) 58, 6; Miyamoto, K. et al, Chem. Pharm. Buli. (1985) 33, 5126;Yokohama, S. et ai, Chem. Pharm. Buli. (1992) 40, 2391; White, A.D. et ai,J. Med. Chem. (1996) 39, 4382; Bartels-Keith, J.R., Burgess, M.T.,Stevenson, J.M., JOrg. Chem. (1977) 42, 3725.
MÉTODO A (ver esquema abaixo): Composto 1 é preparadode acordo com procedimentos descritos na Patente dos Estados Unidos n°5,552,437 e WO2004/108720. O grupo metila é convertido ao mono oudibromo 2 com NBS e isto é aquecido em um solvente inerte, como CCU napresença de um iniciador de radical, como peróxido de benzoíla, AIBN ouluz. O composto monobromo 2 é tratado com um excesso de NMO a ca. de100°C em um solvente, como dioxano, até a conversão completa ao aldeído 8.Alternativamente, o análogo de dibromo de 2 tratado com AgN03 emdioxano-água sob refluxo durante um curto período de tempo deu o aldeído 8.O aldeído 8 também é obtido do análogo de dibromo de 2 com uma soluçãoquente de NHOAc em HO Ac (é possível adicionar água).
Composto 4 é preparado à temperatura ambiente a partir deuma mistura de 2 (monobromo) e 3 em um solvente inerte, como DMF napresença de uma base fraca, como K2CO3. A acetila é removida com umabase, como NH4OH em THF-água, dando o composto 5. O NH livre éconvertido a N-alquilas, N-alquiloílas ou N-ariloílas com halogenetos dealquila, halogenetos de acila alifática ou halogenetos de acila aromática comuma base branda em um solvente inerte, como DCM.
A dupla ligação de cumarina 5 é reduzida à ligação simplescom hidrogênio sob pressão (40-60 psi [276-414 kPa])) e aquecimento (40-60°C) com um catalisador, como paládio sobre carvão, em um solventevantajoso para hidrogenação, como etanol. A hidrogenação pode ser realizadaem qualquer ponto de qualquer seqüência.
MÉTODO B (ver esquema abaixo): O aldeído 8 e a amina 9são refluxados em conjunto com ou sem um catalisador ácido, como PPTS,em um solvente que forma um azeótropo, como tolueno, dando a imina 10.Esta imina é reduzida com NaBHt ou análogo ao NH 5 livre em etanol oumetanol. Se R2 = OH, a imina 10 é tratada com DAST em DCM a -78°C,trazida à temperatura ambiente e, depois, despejada em uma solução deNaBH4 em etanol dando o análogo fluorado 11.
Alternativamente, a imina 10 é reagida com reagentes deGrignard entre -95 e -78°C em THF ou éter. A mistura é trazida a 0°C eextinta com NH4CI, dando 12.MÉTODO C (ver esquema abaixo): A cumarina 13 é tratadacom tiol 14 e uma base inorgânica, como K2C03 em DMF ou NMP entre 80-120°C dando composto 15. Alternativamente, o tiol 14 é tratado com KOHem metanol durante alguns minutos e o solvente é removido até a secura. Aeste sal de potássio adiciona-se a cumarina 13 em NMP e a mistura é aquecidaa 80-120°C dando 15 . A cumarina 16 é preparada a partir de uma reação,catalisada com paládio, de composto 13 em MeOH-DMSO (ca. de 1:2) sobuma atmosfera de CO a 60°C com uma base, como trietilamina, até ocompletamento.
MÉTODO D (ver esquema abaixo): A uma solução de 17 emTHF a -78°C adiciona-se BuLi seguido de clorotrimetilsilano. A temperatura éelevada a -20°C, resfriada novamente a -78°C e adiciona-se BuLi seguido deum reagente apresentando um grupo carbonila dando 18.
MÉTODO E (ver esquema abaixo): Uma solução de R-(metiltio)(tioxo)acetato 20, em que R é alquila (ver: Z. Chem. 1977, vol. 17,366), e sal de potássio do ácido hidrazinocarboditióico 19 (ver: J. Am. Chem.Soe. 1983, 105, 2287) em EtOH é aquecida em refluxo de um dia para ooutro.
Após o resfriamento, a mistura de reação é extraída com Et20e o solvente removido. O resíduo é purificado por meio de cromatografia decoluna de flash em sílica-gel dando composto 2L<formula>formula see original document page 45</formula>Método C
<formula>formula see original document page 46</formula>
Método D
<formula>formula see original document page 46</formula>
Método E
<formula>formula see original document page 46</formula>
7-Bromo-4-trifluorometanossulfoniloxicumarina 25 pode serpreparada como mostrado abaixo no Método F. Descrição de como preparar25 também é encontrada nos procedimentos descritos na Patente dos EstadosUnidos n° 5,552,437 no Esquema 1 nas colunas 17-18 (ver estrutura V) ali, ena seção intitulada "Preparação de Cumarinas" partindo da coluna 58 ali.Bromofenol 22 pode ser acetilado por meio de tratamento de uma mistura de22 e cloreto de acetila na presença de uma base, como piridina, em umsolvente, como diclorometano, dando o acetato correspondente que, ao seraquecido simplesmente com um ácido de Lewis, como cloreto de alumínio, dáo derivado de acila 23. Reação de 23 com primeira e base inorgânica, comohidreto de sódio em um solvente orgânico, como benzeno, seguido de adiçãode um carbonato, como dietilcarbonato, dá o intermediário 24. Ointermediário 24 é então transformado usando-se anidridotrifluorometanossulfônico, na presença de uma amina, como trietilamina, emum solvente neutro, como diclorometano, ao triflato correspondente 25.
Método F
<formula>formula see original document page 47</formula>
EXEMPLO IA
7-('Bromometil)-4-('4-fluorofenil)-2H-cromen-2-onaEtapa 1: 4 Hidróxi-7-metil-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma suspensão a 80°C de NaH (60 g, 1500 mmol, 60%) emtolueno adicionou-se 142-hidróxi-4-metilfenil)etanona (100 g, 666 mmol;também conhecida como 2'-hidróxi-4'-metilacetofenona) em 800 ml detolueno ao longo de 1 h. Isto foi seguido da adição por gotejamento decarbonato de dietila (157 g, 1,3 mol) em 1000 ml de tolueno ao longo de 1 h.A mistura de reação foi deixada a 80°C de um dia para o outro. Apósresfriamento à temperatura ambiente, a solução foi despejada em 1,6 1 de HC1(2N). O precipitado formado foi filtrado, recolhido e agitado em MeOH(quantidade mínima). Após filtração, o composto titular foi secado de um diapara o outro (a 55°C, sob alto vácuo) dando o composto titular. RMN !H (400MH2, DMSO-d6): 5 12,45 (1H, s), 7,58 (1H, d), 7,13 (2H, m), 6,53 (1H, s) e2,39 (3H, s).
Etapa 2: 4-(4-fluorofenilV7-metil-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução a -30°C de 4 hidróxi-7-metil-2H-cromen-2-ona(50 g, 284 mmol) e trietilamina (48,8 g, 482 mmol) adicionou-se Tf20 (128,1g, 454 mmol) em 120 ml de CH2C12 muito lentamente (temp. interna < -30°C). Após 30 min de agitação a solução foi trazida a 0°C e extinta comNH4. Após extração com CH2C12 a fase orgânica foi lavada com H20 (3X),secada sobre MgS04 e o solvente foi removido. O sólido obtido foi agitadoem hexano-éter (9/1). Após filtração, o intermediário triflato foi secado. RMN!H (400 MHz, acetona-dô): 5 7,68 (1H, d), 7,37 (2H, m), 6,61 (1H, s) e 2,52(3H, s).
Uma mistura do triflato (40 g, 130 mmol), ácido p-fluorofenilborônico (21,8 g, 156 mmol), Pd(OAc)2 (0,87 g, 3,9 mmol),triciclo-hexilfosfmo (1,31 g, 4,7 mmol) e fluoreto de potássio (24,9 g, 428mmol) em 500 ml de THF foi agitada à temperatura ambiente de um dia parao outro. A mistura foi filtrada sobre celite e o solvente removido. O produtobruto foi então purificado sobre um pequeno leito de sílica-gel usando-seCH2C12. O solvente foi removido e o sólido resultante foi agitado comCH2Cl2-hexano (1/9). Após filtração, o produto foi secado dando o compostotitular. RMN !H (400 MHz, acetona-d6): 5 7,62 (2H, m), 7,39 (3H, m), 7,25(1H, s), 7,15 (1H, d), 6,29 (1H, s) e 2,45 (3H, s).
Etapa 3: 7-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura de 4-(4-fluorofenil)-7-metil-2H-cromen-2-ona(24,0, 94,3 mmol), NBS (18,5 g, 103,8 mmol) e peróxido de benzoíla (1,14 g,4,72 mmol) em 470 ml de CC14 foi levada ao refluxo. A solução foi deixadade um dia para o outro em refluxo e então filtrada a quente. Uma vez resinadoà temperatura ambiente o solvente foi removido, o composto foi dissolvidoem CH2C12 e realizou-se uma purificação com um pequeno tablete de sílica-gel usando-se hexano-EtOAc (8/2) a (1/1). O solvente foi removido e o sólidofoi triturado com hexano-EtOAc e filtrado dando o composto titular. Osolvente remanescente foi removido dando composto adicional contaminadocom algum material de partida e composto dibromo. RMN !H (400 MHz,acetona-d6): 8 7,67 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,40 (3H, in), 6,40(1H, s)e4,75 (2H, s).
EXEMPLO 1B
4-(4-Fluorofenin-74({5-[(lS)-2,2,2-trifluoro-l-hidróxi-l-metiletill-l,3,4-oxadiazol-2-il) amino)metil]-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 49</formula>
Etapa 1: (2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanoato de metila
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução de ácido (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropiônico (3,0 g, 17,4 mmol) em 60 ml de éter adicionou-se umasolução de diazometano em éter até restar uma coloração amarela. A misturade reação foi então agitada durante 30 min à temperatura ambiente econcentrada à secura dando o composto titular. RMN !H (400 MHz, acetona-d6): 5 5,67 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).
Etapa 2: (2S)-3,3,3-Trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanoidrazida
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução de (2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanoato de metila (3,26 g, 19,0 mmol) adicionou-se monoidrato dehidrazina (2,1 ml). A mistura foi aquecida a 130°C durante 90 min e resfriadaà temperatura ambiente. Após evaporação à secura, o resíduo foi purificadoem um pequeno leito de sílica-gel (100% de EtOAc) dando o compostotitular.
Etapa 3: (2SV2-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilV 1.1.1 -trifluoropropan-2ol
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução de (2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanoidrazida (3,0 g, 17,5 mmol)) em água (17 ml) adicionou-sebrometo de cianogênio (1,87 g, 17,7 mmol) e bicarbonato de potássio (1,82 g,18,1 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 min à temperaturaambiente até formar-se um precipitado branco. O precipitado foi filtrado elavada com água seguido de uma mistura de éter-hexanos (1:1) dando ocomposto titular. RMN !H (400 MHz, acetona-d6): 5 6,57 (bs, 2H), 6,20 (bs,1 H), 1,80 (s, 3H).
Etapa 4: 4-(4-Fluorofenil)-2-oxo-2H-cromeno-7carbaldeído
<formula>formula see original document page 50</formula>
7-(Bromometil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona pode serpreparada como descrito no Exemplo IA; sua preparação também é descritana Patente dos Estados Unidos n° 5,552,437, 7-(Bromometil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona (11,42 g, 34,3 mmol) e NMO (13,9 g, 102,8mmol) em 110 ml, de dioxano foram aquecidos em refluxo durante 6 h. Asolução foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido. Ocomposto bruto foi diluído em EtOAc e lavado com NH^Claq, água, salmourae secado sobre MgS04. O solvente foi removido dando o composto titular.RMN !H (400 MHz, acetona-d6): ô 10,20 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,85 (1H, m),7,68 (3H, m), 7,38 (2H, m) e 6,51 (1H, s).
Etapa 5: 4-(4-Fluorofenin-7-r((5-r(lSV2,2,2-trifluoro-l-hidróxi-l-metiletill-l,3,4-oxadiazol-2-il|amino)metill-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução do aldeído prévio (210 mg, 0,78 mmol), (2S)-2-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-l,l,l-trifluoropropan-2-ol (200 mg, 1,02mmol) e PPTS (20 mg, 0,08 mmol) em 2 ml de tolueno foi aquecida sobrefluxo com uma armadilha Dean-Stark durante 4 h. A mistura de reação foiresinada e concentrada à secura. Adicionou-se então etanol seco (2 ml) e amistura resfriada a 0°C. Adicionou-se boroidreto de sódio (30 mg, 0,78 mmol)e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura de reaçãofoi repartida entre NH4CI aquoso e EtOAc. A fase orgânica foi lavada comsalmoura, secada sobre MgSC>4 anidro, concentrada e purificada em coluna desílica-gel (clorofórmio-etanol; 95:5) dando o composto titular. RMN !H (400MHz, acetona-d*): 5 7,65 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 6,35 (s, 1H),6,22 (s, 1H), 4,70 (d, 2H, J= 6 Hz), 1,81 (s, 3H).
EXEMPLO 2
4-(4-Fluorofenil)-7-rr (5-H -hidróxi-1 -(trifluorometiDpropill-1,3,4-oxadiazol-2-ila lamino)metil1-6-metil-2H-cromen-2-ona
Etapa 1: 3-Bromo-4-metilanisol
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma suspensão de 5-metóxi-2-metilanilina (5,00 g, 36,4mmol) em água (144 ml) a 10°C, adicionou-se H2S04 cone. (56 ml), enquantose mantinha a temperatura interna abaixo de 25°C. Após 1 h à temperaturaambiente, a mistura foi resfriada a 3°C e adicionou-se por gotejamento umasolução de nitrito de sódio (3,77 g, 54,7 mmol) em água (20 ml) ao longo de30 min, mantendo-se a temperatura interna abaixo de 5°C. Após 1 h a 3°C, amistura heterogênea amarela foi despejada em uma solução de CuBr a 5°C(52,0 g, 364 mmol) em 48% de HBr aquoso (260 ml). A mistura escura foiaquecida a 60°C durante 2 h, deixada resfriar à temperatura ambiente eextraída com Et20 (3x) (adicionou-se Na2S203 sólido no processo de extraçãopara descoloração parcial). Os orgânicos combinados foram lavados comNaOH 1 N (3x), Na2S203 aquoso a 10%, e salmoura, secada (Na2S04) econcentrada, dando o composto titular como um líquido laranja que foi usadosem purificação adicional na etapa seguinte. RMN *H (500 MHz, acetona-dV):S 7,24 (d, IH), 7,14 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 2: r4-Bromo-2-metóxi-5-metilfenil)(4-fluorofeninmetanona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Adicionou-se por gotejamento cloreto de 4-fluorobenzoíla(1,40 ml, 11,9 mmol) a uma suspensão de A1C13 (1,73 g, 13,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 ml) à temperatura ambiente. Após 15 min, adicionou-se porgotejamento uma solução de 3-bromo-4-metilanisol (2,17 g, 10,8 mmol) em1,2-dicloroetano (3 ml). A mistura resultante foi agitada durante 2 h,despejada em 200 ml de água com gelo, agitada durante 20 min e extraídacom CHCI3 (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCC>3 aq. a5%, salmoura, secados (Na2SÜ4) e concentrados. O resíduo foi submetido acromatografia em sílica-gel (EtOAc-hexano, 5:95) dando o composto titular.RMN lH (500 MHz, acetona-d6): 5 7,86 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,26 (m,3H), 3,76 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Etapa 3: (4-Bromo-2-hidróxi-5-metilfeniiy4-fluorofenil)metanona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução de (4-bromo-2-metóxi-5-metilfenil)(4-fluorofenil)metanona (1,80 g, 5,57 mmol) em CH2C12 (6 ml) foi adicionada aolongo de 10 min a uma solução de BBr3 a 0°C (1,05 ml, 11,1 mmol) nomesmo solvente (14 ml) e a mistura resultante foi agitada a 0°C. Após 1,5 h, amistura de reação foi despejada em 200 ml de água com gelo, agitadavigorosamente durante 10 min e extraída com CHC13 (3x). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2S04)e concentrados, dando o composto titular. RMN !H (500 MHz, acetona-d5): ô11,46 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 2,34 (s,3H).
Etapa 4: 7-Bromo-4-(4-fluorofenil)-6-metil-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
(4-Bromo-2-hidróxi-5-metilfenil)(4-fluorofenil)metanona(1,61 g, 5,21 mmol) e (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (2,26 g, 6,77mmol) foram aquecidos em tolueno refluxante (15 ml) durante 24 h. Amistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada.O sólido amarelo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel(EtOAc-tolueno, de 0% a 2%) dando o composto titular. RMN !H (500 MHz,acetona-d6): 5 7,70 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,39 (s,1H), 2,40 (s, 3H).
Etapa 5: 4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-2H-cromeno-7-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 53</formula>
DMSO (17 ml) e Et3N (0,828 ml, 5,94 mmol) foramadicionados sucessivamente a uma suspensão de 7-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-metil-2H-cromen-2-ona (0,990 g, 2,97 mmol) e Pd(dppf)Cl2«CH2Cl2 (0,485g, 0,594 mmol) em MeOH (10 ml). A mistura foi aquecida a 65°C, sob umaatmosfera de monóxido de carbono durante 18 h. A mistura de reação foideixada resfriar à temperatura ambiente, despejada em água (200 ml) eextraída com CHCI3 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom água e salmoura, secados (Na2S04) e concentrados. O resíduo foisubmetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc-tolueno, de 3% a5%) dando o composto titular. RMN !H (500 MHz, acetona-d6): Ô 7,85 (s,1H), 7,69 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,54(s, 3H).
Etapa 6: ácido 4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-2Hcromeno-7carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de 4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-2H-cromeno-7-carboxilato de metila (0,722 g, 2,31 mmol) em THF (23 ml)adicionou-se uma solução de LiOH IN (11,6 ml, 11,6 mmol), e a mistura foiaquecida a 65°C durante 16 h. À temperatura ambiente, a mistura foineutralizada com HC1 1 N e concentrada. O resíduo foi agitado com THF (25ml) e HC1 2 N (50 ml) durante 16 h. O precipitado produzido foi recolhidopor meio de filtração, enxaguado com água e secada, dando o composto titularque foi usado sem purificação adicional. RMN !H (500 MHz, DMSO-d6): 513,40 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,54(s, 1H), 2,48 (s, 3H).
Etapa: 4-(,4-Fluorofenil)-7-(,hidroximetil)-6-metil-2H-cromen-2 ona
<formula>formula see original document page 54</formula>
Cloroformiato de isobutila (0,775 ml, 5,97 mmol) foiadicionado por gotejamento a ácido 4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-2H-cromeno-7-carboxílico (0,594 g, 1,99 mmol) e Et3N (1,11 ml, 7,96 mmol) emTHF (13 ml) a 0°C. Após 1 h, adicionou-se rapidamente uma soluçãorecentemente preparada de NaBHi (0,377 g, 9,96 mmol) em água (10 ml). Amistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h, extinta usando-se NH4Csaturado e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com HC1 1 N, NaHC03 de 5% e salmoura, secados (Na2S04) econcentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel(EtOAc-CHCl3, 30:70, depois 35:65, depois 40:60) dando o composto titular.RMN *H (400 MHz, acetona-d6): 5 7,65 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (m, 2H),7,26 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,76 (d, 2H), 4,55 (t, 1H), 2,26 (s, 3H).
Etapa 8: 4-(4-FluorofenilV6-metil-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldeído
<formula>formula see original document page 55</formula>
4-(4-Fluorofenil)-7-(hidroximetil)-6-metil-2H-cromen-2-ona(0,487 g, 1,71 mmol) em CH2C12 (350 ml) foi agitada com Mn02 ativado(2,23 g, 25,7 mmol) durante 65 h à temperatura ambiente. A mistura dereação foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi concentradodando o composto titular. RMN !H (500 MHz, acetona-d6): 5 10,40 (s, 1H),7,86 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,66 (s, 3H).
Etapa 9:
4-( 4-Fluorofenil)-7-\( ( 5-1 \ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometiOpropill-1,3,4-oxadiazol-2-il I amino)metill -6-metil-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em um frasco de fundo redondo equipado com umcondensador e uma armadilha Dean-Stark, 4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldeído (0,357 g, 1,26 mmol) e 2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-l,l,l-trifluorobutan-2ol (0,32 g, 1,52 mmol) foram aquecidosem tolueno refluxante (8 ml) durante 2 h na presença de p-toluenossulfonatode piridínio (32 mg, 0,126 mmol). A mistura foi deixada descansar àtemperatura ambiente e foi concentrada à secura. O resíduo foi dissolvido emEtOH (6 ml), resfriado a 0°C e adicionou-se NaBHt (48,0 mg, 1,26 mmol).Após 15 min. a 0°C, a reação foi extinta com NH4CI sat. e extraída comEtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água esalmoura, secados (Na2SÜ4) e concentrados. O resíduo foi submetido acromatografia de coluna em sílica-gel (EtOH-CHCl3, de 3% a 4%) dando ocomposto titular. RMN *H (500 MHz, acetona-d6): ô 7,66 (m, 2H), 7,46 (br s,2H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,09 (br s, 1H), 4,68 (d, 2H),2,41 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,00 (t, 3H).
EXEMPLO 3
7-( 2-{\5-( 1 -Etil-1 -hidroxipropil V1,3,4-tiadiazol-2-il I amino I etil)-4-( 4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona
Etapa 1: 3-(5-Amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)pentan-3ol
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução a -78°C de 2-amino-l,3,4-tiadiazol(comercialmente obtenível) (2,5 g, 24,72 mmol) em THF (200 ml, 0,1M)adicionou-se primeiro n-butil lítio 1,6M hexanos (30,9 ml, 49,4 mmol)seguido, 15 min mais tarde, de clorotrimetilsilano (6,27 ml, 49,4 mmol). Atemperatura elevou-se a -20°C durante 15 min e resinada de volta a -78°C.Adicionou-se mais n-butil lítio 1,6M hexanos (15,45 ml, 24,72 mmol)seguido, 15 min mais tarde, de 3-pentanona (2,62 ml, 24,72 mmol). A soluçãofoi então aquecida à temperatura ambiente (de um dia para o outro). A misturade reação foi extinta com uma solução saturada de NH4CI e o THF foiremovido sob vácuo. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobreMgS04 e concentradas. O resíduo bruto obtido foi purificado por meio decromatografia de coluna (100% de EtOAc) dando o composto titular. RMN'H (400 MHz, acetona-d6): 5 6,3 (bs, 2H), 4,4 (bs, 1H), 2,0-1,7 (m, 4H), 0,9 (t, 6H).
Etapa 2: 7-(2- (\ 15-í 1 -Etil-1 -hidroxipropin-13,4-tiadiazol-2-il"|aminoletil>4-(4-fluorofeniO-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura de 3-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)pentan-3ol(0,129 g, 0,689 mmol), 4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldeído(0,200 g, 0,746 mmol) e ácido acético (7,94 ul, 0,138 mmol) em benzeno (2,5ml) foi agitada de um dia para o outro em refluxo com uma armadilha Dean-Stark. Após resfriamento, a mistura foi diluída em THF (5 ml) e adicionou-setriacetoxiboroidreto de sódio (0,731 g, 3,45 mmol). A mistura foi entãoagitada a 45°C durante 3 h. A reação foi extinta com uma solução saturada deNaHCC>3 e repartida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi secada sobreMgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto obtido foi purificado por meiode cromatografia de coluna (Hexano-EtOAc-MeOH, de 50:50:0 a 0:98:2)dando o composto titular. RMN !H (400 MHz, acetona-de): 5 8,7 (m, 2H), 7,5(s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,5 (bs, 1H), 2,0-1,75 (m, 4H), 0,9 (t, 6H).EXEMPLO 4
7-( (r5-( 1 -Etil-1 -fluoropropil V13,4-oxadiazol-2-illamino I metil)-4-( 4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona
Etapa 1 a: 3 -(5 -Amino-1,3,4-oxadiazol-2-i0pentan-3 -ol
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de brometo de etil magnésio (200 mmol) em300 ml de THF a 0°C adicionou-se uma suspensão de 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etila (8,00 g, 50,9 mmol; Chemical Abstract, 1966,64, 3558a) em THF. A mistura de reação foi trazida à temperatura ambiente e,30 min mais tarde, extinta com NH4CI. Após extração com EtOAc e secagem10 sobre MgS04, o solvente foi removido. O produto bruto assim obtido foitriturado, filtrado e secado dando o composto titular.
Etapa lb: 3-(5-Amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)pentan-3-ol
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de 2-etil-2-hidroxibutanoato de metila (19,7 g,134,7 mol) e hidrato de hidrazina (14 ml) foi aquecida a 130°C durante 4 h. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente e o excesso de reagente foiremovido sob vácuo dando a hidrazida. A esta hidrazida e KHCO3 (13,8 g,138 mmol) em 150 ml de água adicionou-se de maneira fracionada BrCN(13,8 g, 131 mmol). Após 90 min de agitação, o sólido branco foi filtrado,lavado com éter e secado dando o composto titular. RMN !H (400 MHz,acetona-d6): S 6,20 (bs, 2H), 4,25 (s, 1H), 1,85 (m, 4H), 0,88 (t, 6H).
Etapa 2: 7-((r5-íl-Etil- 1-hidroxipropiD-1.3.4-oxadiazol-2-il>amino)metiD-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>Uma mistura de 3-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)pentan-3ol(0,446 g, 2,6 mmol) e 4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldeído(0,350 g, 1,3 mmol) em 5 ml de tolueno foi refluxada com uma armadilhaDean-Stark de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambienteo solvente foi removido e a iminia bruta foi diluída em etanol (8 ml) a 0°C.Adicionou-se NaBR* (49 mg) sólido à solução e, após 30 min de agitação,adicionou-se NH4CI aquoso para destruir o hidreto excedente. Após diluiçãocom EtOAc-salmoura, a fase orgânica foi secada com MgSC^. Purificação emsílica-gel com tolueno-EtOAc (2:8) deu o composto titular. RMN ]H (400MHz, acetona-dé): ô 7,67 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,19 (bt, 1H),6,33 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 1,85 (m, 4H), 0,85 (t, 6H).
Etapa 3: 7-d[5-(l-Etil-l-fluoropropil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de imina obtida na etapa precedente (270 mg,0,641 mmol) em CH2C12 foi adicionada por gotejamento a uma solução detrifluoreto de (dietilamino)enxofre (100 ul, 0,77 mmol) em CH2C12previamente resfriado a -78°C. A solução foi agitada a -78°C durante 5 min, eaquecida à temperatura ambiente. Após 40 min à temperatura ambiente, amistura de reação foi decantada rapidamente a uma solução de NaBH* (0,20g, 5,3 mmol) em EtOH (10 ml), e agitada vigorosamente à temperaturaambiente durante 5 min. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e umasolução aquosa saturada de NELtOAc/NaCl. As fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foramsecadas sobre MgS04 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foicromatografada em sílica-gel (20-60% de EtOAc/hexanos) dando o compostotitular. RMN lH (400 MHz, CDC13): 5 7,60-7,67 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 3H),7,34-7,40 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 1,95-2,17 (m, 4H), 0,91 (t, 6H).
EXEMPLO 5
7-( 1 - {[5 -(1 -Etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino } etil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução da imina, preparada como descrito no Exemplo4, etapa 2, (0,159 g, 0,37 mmol) em 5 ml de THF a -90°C adicionou-sebrometo de metilmagnésio (0,79 mmol). A mistura de reação foi trazida a 0°Ce extinta com NH4CI. Após extração com EtOAc, secagem com MgS04, eevaporação, o material bruto foi purificado em sílica-gel com tolueno-EtOAc(2:8) dando o composto titular. RMN JH (400 MHz, acetona-ck) ô: 7,66 (m,2H), 7,35-7,52 (m, 5H), 7,19 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,23 (s, 1H),1,72 (m 4H), 1,63 (d, 3H), 0,80 (m, 6H).
EXEMPLO 6A
7-bromo-4-piridin-3-il-2H-cromen-2-ona pode ser preparada como a seguir:
<formula>formula see original document page 60</formula>
7-Hidróxi-4-(3-piridil)cumarina comercialmente obtenível(1,48 g, 6,19 mmol) e dibrometo de trifenilfosfino (5,22 g, 12,4 mmol) sãoaquecidos em um banho de areia a 320-350°C durante 1,5 h. O sólidoresfriado é recolhido com etanol (200 ml) e sílica-gel (100 g) e evaporado àsecura. Cromatografia de coluna (tolueno/acetona; 80:20) dá 7-bromo-4-piridin-3 -il-2H-cromen-2-ona.EXEMPLO 6B
7-( {5 -Diciclopropil(hidroxil)metil] -1,3,4-tiadiazol-2-il} tio)-4-piridina-3 -il-2H-cromen-2-ona
Etapa 1: (metiltio)(tioxo)acetato de etila
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma mistura de enxofre (5,23 g, 163 mmol) em DMF (100ml) adicionou-se trietilamina (34 ml, 245 mmol) e cloroacetato de etila (10 g,81,6 mmol). Após 3,5 h adicionou-se iodometano (5,59 ml, 89,8 mmol) e amistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Adicionou-se Et2Ü-água e a camada orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com água10 (3 X), salmoura, secada sobre Na2S04 anidro e o solvente foi removido dandoo composto titular que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.RMN !H (400 MHz, acetona-d6): 4,38 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
Etapa 2: 5-mercapto-l,3,4-tiadiazol-2carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 61</formula>
(Metiltio)(tioxo)acetato de etila (20,0 g, 122 mmol) ehidrazinocarboditioato de potássio (R.S. Drago et ai, JACS (1983) 105,2287) (17,8 g, 122 mmol) foram refluxados de um dia para o outro em etanol(500 ml). A solução foi concentrada e adicionou-se EtO Ac. A fase orgânicafoi lavada com HC1 1M, salmoura e secada sobre Na2S04 anidro. O solventefoi evaporado e o resíduo purificado em sílica-gel (hexanos-acetona, 80:20)dando o composto titular. RMN ]H (400 MHz, acetona-dó): 4,43 (q, 2H), 1,38(t, 3H).
Etapa 3: Diciclopropil(5-mercapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)metanol
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de brometo de ciclopropilmagnésio (37 ml, 0,5M/THF, 18,4 mmol a 0°C adicionou-se lentamente uma solução em THF de5-mercapto-l,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etila (1 g, 5,3 mmol). Quando seadicionou metade da solução, o banho de resfriamento foi removido eadicionou-se o restante da solução. A mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 4 horas, depois repartida entre NH4CI aquoso e Et20. Ascamadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtjO. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SC>4anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em sílica-gel (hexanos:acetona, 95:5) dando o composto titular. RMN 'H (400 MHz,acetona-d6): 4,75 (s, 1H), 1,39-1,26 (m, 2H), 0,67-0,38 (m, 8H).
Etapa 4: 7-( (5-rDiciclopropiirhidroxil)metill-l,3,4-tiadiazol-2-il)tio)-4-piridina-3 -il-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>
Adicionou-se KOH (0,089 g, 1,59 mmol) a uma solução dediciclopropil(5-mercapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)metanol (0,363 g, 1,60 mmol)em MeOH seco. Quando se obtém uma solução, a mistura de reação foiconcentrada à secura. Adicionou-se então tolueno seco e a mistura foinovamente concentrada à secura. O resíduo foi dissolvido em NMP,adicionou-se 7-bromo-4-piridin-3-il-2H-cromen-2-ona (400 mg, 1,32 mmol) ea mistura resultante foi agitada a 120°C durante 16 h. A mistura de reação foiresfriada e repartida entre NH4OAC aquoso e EtOAc. A fase orgânica foilavada com salmoura, secada sobre Na2SC>4 anidro, concentrado e purificadoem coluna de sílica-gel (tolueno-acetona, de 90:10 a 70:30) dando o compostotitular. RMN !H (400 MHz, CDC13): ô 8,82 (d, 1H), 8,72 (s,lH), 7,81 (dt,1H), 7,64 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 2,57 (s,1H), 1,40-1,31 (m, 2H), 0,69-0,57 (m, 6H), 0,50-0,44 (m, 1H).EXEMPLO 7
(+) e (-)-4-(4-Fluorofenil)-7- [({5 -1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil] -1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona
Etapa 1: 2-hidróxi-2-('trifluorometil>)butanoato de etila
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução a -78°C de trifluoropiruvato de etila (129,0 g758 mmol) em éter adicionou-se por gotejamento, dentro de 90 min, umasolução de EtMgBr 3,0 M em éter (252 ml). A solução foi trazida a umatemperatura de cerca de -10°C ao longo de 1 hora, e despejada sobre 2 1 deNH4CI saturado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraídacom éter (3 X 500 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobreMgS04 e o solvente foi removido. Destilação a 50-65°C (30 mm de Hg) deu ocomposto titular. RMN !H (400 MHz, acetona- d6): 5 5,4 (s, 1H), 4,35 (q,2H), 2,07 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,3 (t, 3H) e 0,93 (t, 3H).
Etapa 2: 2-Hidróxi-2-(trifluorometil)butano-hidrazida
<formula>formula see original document page 63</formula>
O etil éster da etapa 1 (50,04 g, 250 mmol) e hidrato dehidrazina (25,03 g, 50 mmol) foram aquecidos a 80°C durante 18 h. O excessode hidrazina foi removido sob vácuo e o produto bruto foi filtrado através deum leito de sílica-gel com EtOAc-Hexano (ca. de 3 1) dando o compostotitular. RMN ]H (400 MHz, acetona-d6): 5 97 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 2,25 (m,1H), 1,85 (m, 1H) e 0,95 t, (3H).
Etapa 3: 2-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,1,1 -trifluorobutan-2-ol
<formula>formula see original document page 63</formula>À hidrazida (34,07 g, 183 mmol) da etapa 2 em 275 ml deágua adicionou-se KHC03 (18,33 g, 183 mmol) seguido de BrCN (19,39 g,183 mmol) de maneira fracionada. Após 3 h, o sólido foi filtrado, lavado comágua fria e secado dando o composto titular. Composto adicional pôde serrecuperado da fase aquosa por meio de extração (éter-hexano, 1:1). RMN !H(400 MHz, acetona-dé): 5 6,54 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,08 (m,1H) e 0,99 (m, 3H).
Etapa 4: 4-(4-Fluorofenil)-7-r((5-ri-Mdr6xi-l-(trifluorometil)propil1-l,3,4-oxadiazol-2-il)amino)metill-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura de oxadiazol (14,41 g, 68,2 mmol) da etapa 3 e4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldeído (14,1 g, 52,5 mmol) emtolueno (160 ml) com 10% de PPTS foi levada ao refluxo e deixada assim deum dia para o outro. O sistema foi equipado com uma armadilha Dean-Starkpara recolher água. O solvente foi removido e o óleo bruto (RMN !H (400MHz, acetona-dé): 5 9,33 (1H, s, imina)) obtido foi diluído em EtOH (ca. de75 ml) a 0°C. A esta solução adicionou-se NaBRj (1,9 g) de maneirafracionada e a reação foi extinta com uma solução de NH4CI após 45 min. Amistura foi saturada com NaCl e extraída com EtOAc (3 X 200 ml). As fasesorgânicas foram combinadas e secadas sobre MgS04. Purificação sobrecromatografía em sílica-gel usando tolueno-EtOAc (55:45) deu o compostotitular. RMN !H (400 MHz, acetona-d6): 5 7,65 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,38(m, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,70 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (m, 1H)e 0,98 (t, 3H).Etapa 5: Separação em coluna de HPLC quiral de enantiômeros (+) e (-) de 4-(4-fluorofeniQ-7-r(' Í5-T1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propill-1,3,4-oxadiazol-2-il1amino)metill-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma solução de (±)-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-l-hidróxi-1-(trifluorometil)propil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona(0,5-0,6 g) em EtOH-Hexano (30:70, ca. 40 ml) foi injetada numa coluna deHPLC preparativa CHIRALPAK AD® (5 cm x 50 cm) (eluindo-se comEtOH/Hexano, 30/70 com detecção de UV a 280 nm). Os enantiômeros foramseparados com o enantiõmero que elui primeiro apresentando um tempo deretenção de ~ 34 min para o enantiõmero (-) e o enantiõmero que elui maisdevagar apresentando um tempo de retenção de ~ 49 min para o enantiõmero(+)•
EXEMPLO 8
4-(4-Fluorofenil)-7- {[(5 - [ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil] -1,3,4-oxadiazol-2-il} (metil)aminolmetil]-2H-cromen-2-ona
Etapa 1: 4-(4-Fluorofenil)-7-(r(5-ri-Mdróxi-l-(trifluorometil>propill-l,3,4-oxadiazol-2-il)(,metil)amino]metil)-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 65</formula>
O isômero (-) de 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[l-hidróxi-l-(trifluorometil)propil] -1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil] -2H-cromen-2-ona(0,100 g, 0,22 mmol), iodeto de metila (2 ml) e K2C03 (0,061 g, 0,44 mmol)foram aquecidos a 50°C até o desaparecimento do material de partida. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc-água. Acamada orgânica foi separada, secada e o solvente foi removido. Purificaçãoem sílica-gel (tolueno-acetona, 8:2) deu o composto titular. RMN *H (400MHz, acetona-d6): 5 7,68 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (m, 3H),6,49 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,8 (q, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,09 (m,1H), 1,02 (t, 3H).
EXEMPLO 9A
7-bromo-4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona pode ser preparadacomo a seguir:
<formula>formula see original document page 66</formula>
Etapa 1: 7-bromo-4-(l-etoxivinil)-2H-cromen-2-ona
A uma solução de 7-bromo-4-trifluorometanossulfoniloxicumarina (5,1 g, 13,7 mmol) em dioxano adiciona-se tributil(l-etoxivinil)estanho (4,8 ml, 14,2 mmol), (Ph3P)4Pd (0,790 g, 0,7mmol) e LiCl (1,74 g, 41 mmol). A mistura é refluxada durante 4 h, resfriadae repartida entre NH4CI aquoso e EtOAc. As camadas são separadas e a faseaquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadascom salmoura e secadas sobre Na2SC>4 anidro. O solvente é evaporado e oresíduo é cromatografado em sílica-gel (CH2Cl2/EtOAc; 95:5) e triturado emhexano/Et20 dando o composto titular.
Etapa 2: 7-bromo-4-(bromoacetil)-2H-cromen-2-ona
A uma solução de 7-bromo-4-(l-etoxivinil)-2H-cromen-2-ona(2,0 g, 6,8 mmol) em THF e H20 adiciona-se N-bromosuccinimida (1,3 g,14,2 mmol) com agitação durante 30 min. Adiciona-se tolueno e o solvente éevaporado. O resíduo é cromatografado em sílica-gel (hexano/EtOAc; 80:20)dando o composto titular.Etapa 3: 7-bromo-4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona
A uma solução de 7-bromo-4-(bromoacetil)-2H-cromen-2-ona(0,605 g, 1,7 mmol) em DMF adiciona-se tioacetamida (0,138 g, 1,8 mmol).A mistura é agitada 24 h à temperatura ambiente e a 100°C de um dia para ooutro. Uma vez resfriada à temperatura ambiente, reparte-se entre NH4CIaquoso e EtOAc. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura esecadas sobre Na2S04 anidro. O solvente é evaporado e o resíduo lavado emhexanos/Et20 dando o composto titular.
EXEMPLO 9B
7- [( { 5 - [ 1 -Hidróxi-1 -(trifluorometil)propil)-1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil] -4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona
Etapa 1: 4-r2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2-oxo-2H-cromeno-7-carboxilato demetila
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução de 7-bromo-4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona (1,17 g, 3,63 mmol) em DMSO (21 ml) e metanol (12 ml)adicionou-se trietilamina (1,0 ml, 7,26 mmol) e [Pd(dppf)C]2]2-CH2Cl2 (0,593g, 0,73 mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 65°Ccom um balão de monóxido de carbono. Após resfriamento à temperaturaambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc-CH2Cl2 (9:1) lavadacom água (3X) e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSC>4 eevaporada à secura. O resíduo foi purificado em sílica-gel (hexanos-EtOAc,8:2) dando o composto titular. RMN ^ (400 MHz, acetona-d6): ô 8,45 (m,1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).Etapa 2: ácido 4-(,2-Metil-13-tiazol-4-ilV2-oxo-2H-cromeno-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de 4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2-oxo-2H-cromeno-7carboxilato de metila (1,0 g, 3,32 mmol) em THF (33 ml)adicionou-se hidróxido de lítio 1 M (16,6 ml, 16,6 mmol). A reação foiaquecida a 65°C durante 90 min, resfriada à temperatura ambiente eevaporada. Adicionou-se então uma solução de HC1 2N ao resíduo e a misturafoi agitada durante 1 h. O pó foi filtrado dando o composto titular. RMN !H(400 MHz, DMSO-d6): 5 8,37 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 6,85 (s,1H), 2,80 (s, 3H).
Etapa 3: 7-(Hidroximetil)-4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de ácido 4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2-oxo-2H-cromen-7-carboxílico (0,692 g, 2,41 mmol) em THF (16 ml) a 0°C adicionou-se trietilamina (1,3 ml, 9,63 mmol) seguido de cloroformiato de isobutila(0,94 ml, 7,23 mmol) ao longo de 15 min. A mistura de reação foi agitada a0°C durante lhe adicionou-se boroidreto de sódio (0,456 g, 12,0 mmol) emágua (12 ml). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0°C, extinta comuma solução de NH4CI e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada comsalmoura, secada sobre MgS04 e evaporada à secura. O resíduo foi purificadopor cromatografia em sílica-gel (hexanos-EtOAc, de 4:6 a 2:8) dando ocomposto titular. RMN !H (400 MHz, acetona-df,): 5 8,22 (m, 1H), 8,05 (s,1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 2,82(s, 3H).Etapa 4: 4-(2-Metil-1.3-tiazol-4-ilV2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldeído
<formula>formula see original document page 69</formula>
2H-cromen-2-ona (0,387 g, 1,42 mmol) em CH2C12 (7 ml) adicionou-se Mn02(1,85 g, 21,2 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 4 h.Adicionou-se uma segunda porção de Mn02 (1,85 g, 21,2 mmol) e, 3 h maistarde, a mistura de reação foi filtrada sobre celite, evaporado à secura epurificado por meio de trituração em CH2Cl2-MeOH (9:1) dando o compostotitular. RMN *H (400 MHz, acetona-d6): 5 10,12 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,31(s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 2,80 (s, 3H).
Etapa 5: 7-r('(5-ri-Hidróxi-l-arifluorometil)propill-l,3,4-oxadiazol-2-il)amino)metill-4-(2-metil-1.3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de 4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldeído (0,200 g, 0,74 mmol) e 2-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-l,l,l-trifluorobutan-2-ol (0,202 g, 0,96 mmol) em tolueno (2 ml)adicionou-se PPTS (0,0 19 g, 0,07 mmol). A mistura de reação foi aquecidasob refluxo com uma armadilha Dean-Stark durante 6 h. Após evaporação, oresíduo foi diluído em EtOH (2 ml), resinado a 0°C e adicionou-se boroidretode sódio (28 mg, 0,74 mmol). Após 15 min, a reação foi extinta com umasolução saturada de NH4CI, extraída com EtOAc, depois lavada com água esalmoura. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em sílica-gel (clorofórmio-etanol, 95:5) dando o composto titular. RMN !H (400 MHz,acetona-d6): 5 8,27 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,08 (s,1H), 4,7 (d, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 0,98 (m, 3H).

Claims (18)

1. Composto e os sais, ésteres e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula estrutural Ia: <formula>formula see original document page 70</formula> em que:- - - é selecionado de uma ligação simples e uma duplaligação;"A" é selecionado do grupo que consiste de(a) um anel aromático com 5 membros contendo (i) um oumais átomos de carbono, (ii) um heteroátomo selecionado dentre oxigênio eenxofre, e (iii) zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio,(b) um anel aromático com 5 membros contendo um ou maisátomos de carbono e de um a quatro átomos de nitrogênio,(c) um anel aromático com 6 membros contendo átomos decarbono e um, dois ou três átomos de nitrogênio;(d) um sistema de anel aromático bicíclico selecionado dentrebenzotienila, indolila, quinolinila e naftalenila;(e) fenila, e(f) -CH2- fenila;e em que A é opcionalmente mono- ou di-substituído por umsubstituinte selecionado independentemente, em cada caso, do grupo queconsiste de (i) -F (ii) -Cl, (iii) -Ci_3alquila opcionalmente substituído por umou mais de halo, (iv) -OCi_3alquila opcionalmente substituído por um ou maisde halo, (v) -OC3.6cicloalquila, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN e (ix)NR10Rn;X é selecionado dentre -O- e -SY é selecionado dentre:(a) -NR6-CHR7 e -NR8-C(0)- em que o nitrogênio em Y éligado à porção heterocíclica com 5 membros de Fórmula Ia e o carbono emY é ligado à porção heterocíclica bicíclica de Fórmula Ia;(b) -S- e(c) -O-;R1 é selecionado do grupo que consiste de -H, -Ci.6 alquila e -C3_6CÍcloalquila;R2 é selecionado do grupo que consiste de -H, -OH, -F, -Ci.3alquila, -OC ^alquila e -OC(0)-Ci_3alquila;R3 é selecionado do grupo que consiste de -H, -Ci_6alquila, -Ci.6alquila substituído por um ou mais de flúor, -Ci.6alquila substituído por R9, -C2-6alquenila, -C3.6CÍcloalquila, -C5.7cicloalquenila e -Z;R4 é selecionado do grupo que consiste de -H, -Ci_6alquila, -C\.6alquila substituído por um ou mais de flúor, -C^alquila substituído por R9, -C2-6alquenila, -C3.6CÍcloalquila, -Cs^cicloalquenila e -Z;ou R3 e R4 em conjunto representam oxo;ou R3 e R4 são conjugados com o carbono a que estão ligadospara formar um anel selecionado do grupo que consiste de um anel -C3.6cicloalquila e um anel -C5.7cicloalquenila, desde que quando R3 e R4 sãoconjugados com o carbono a que estão ligados para formar um anel -C5-7cicloalquenila, não haja dupla ligação na posição C-l no anel;ou R2, R3 e R4 são conjugados com o carbono a que estãoligados para formar um anel cicloalquenila selecionado de: <formula>formula see original document page 71</formula> R5 está ausente ou é um substituinte selecionado do grupo queconsiste de -Ci_6 alquila, -C3_6CÍcloalquila e halo;R6 é selecionado do grupo que consiste de (a) -H, (b) -Ci.4alquila, (c) -C(0)Ci_4alquila, e (d) -C(0)fenila opcionalmente substituídopor-Q.4 alquila;R7 é selecionado do grupo que consiste de (a) -H, (b) -Ci_4alquila, (c) -C3.6cicloalquila, (d) fenila opcionalmente mono- ou di-substituído por um substituinte selecionado independentemente, em cadacaso, do grupo que consiste de -Ci^alquila, -F e -Cl, e (e) um anel aromáticocom 5 membros contendo (i) um ou mais átomos de carbono, (ii) umheteroátomo selecionado dentre oxigênio e enxofre, e (iii) zero, um, dois outrês átomos de nitrogênio;R8 é selecionado do grupo que consiste de -H e -Ci.4alquila;R9 é selecionado do grupo que consiste de -COOR1, -C(0)H, CN, -CRVOH, -OR1, -S-C].6alquila e -S- C3.6cicloalquila;R10 é selecionado do grupo que consiste de -H, -Ci_6alquila, -C3.6cicloalquila e -COOR1;R11 é selecionado do grupo que consiste de -H, -C^alquila e -C3_6cicloalquila; eZ é selecionado do grupo que consiste de(a) um anel aromático com 5 membros contendo (i) um oumais átomos de carbono, (ii) um heteroátomo selecionado dentre oxigênio eenxofre, e (iii) zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio,(b) um anel aromático com 5 membros contendo um ou maisátomos de carbono e de um a quatro átomos de nitrogênio,(c) um anel aromático com 6 membros contendo átomos decarbono e um, dois ou três átomos de nitrogênio;(d) fenila, e(e) -CH2- fenila e -CH2-dioxolanila,e em que Z é opcionalmente mono- ou di-substituído por umsubstituinte selecionado independentemente, em cada caso, do grupo que consistede (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -C^alquila opcionalmente substituído por um ou mais dehalo, (iv) -OCi_3alquila opcionalmente substituído por um ou mais de halo, (v) -OC3^cicloalquila, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN e (ix) -NR10Rn.
2. Composto e os sais, ésteres e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fatode que apresenta a Fórmula estrutural Ib: <formula>formula see original document page 73</formula> em queR12 é selecionado do grupo que consiste de -H e -F; eR13 está ausente ou é um substituinte na posição 3 ou 4 e éselecionado do grupo que consiste de (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -Ci.3alquilaopcionalmente substituído por um ou mais de halo, (iv) -OCi^alquilaopcionalmente substituído por um ou mais de halo, (v) -OC3.6cicloalquila, (vi)-CH2OH, (vii) -COOR1, (viii) -CN e (ix) -NR10Rn.
3. Composto e os sais, ésteres e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fatode que apresenta a Fórmula estrutural I: <formula>formula see original document page 73</formula>
4. Composto e os sais, ésteres e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que apresenta a Fórmula estrutural Ic: <formula>formula see original document page 73</formula>em queY é selecionado de -S- e -0-;R12 é selecionado do grupo que consiste de -H e -F;R13 está ausente ou é um substituinte na posição 3 ou 4 e éselecionado do grupo que consiste de (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -Ci_3alquilaopcionalmente substituído por um ou mais de halo, por exemplo, incluindo -CF3, (iv) -OCi_3alquila opcionalmente substituído por um ou mais de halo, porexemplo, incluindo -OCHF2 e -OCF3, (v) -OC3.6cicloalquila, (vi) -CH2OH,(vii) -COOR1, (viii) -CN e (ix) -NR10Rn
5. Composto e os sais, ésteres e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que é selecionado do grupo que consiste de:-4-bromo-N- {[4-(4fluorofenil)-2-oxo-2H-cromen-7-il]metil}-N- {5-[l -hidróxi-1-(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzamida;-4-(4-fluorofenil)-7- {[{5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} (isopropil)amino]metil} -2H-cromen-2-ona;-7-[({5-[l-hidróxi-l-(trifluorometil)propil]-l,3,4-oxadiazol-2-il)amino)metil]-4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil)-6-metil-2H-cromen-2-ona;N- {[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromen-7-il]metil} -N- { 5 -[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}acetamida;-4-(4-fluorofenil)-7-[( { 5-( 1 -hidróxi-1 -feniletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7-[({ 5-[2,2,2-trifluoro-1 -hidróxi- l-(trifluorometil)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[(lS)-2,2,2-trifluoro-l-hidróxi-l-metiletil]-l,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil] -2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7- {[{ 5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol--2-il} (metil)amino metil} -2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[(lR)-2,2,2-trifluoro-l-hidróxi-l-metiletil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona;-3 - { 7- [( { 5 - [ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2--il}amino)metil]-2-oxo-2H-cromen-4-il}benzonitrila;-4-(4-fluorofenil)-7-( {[5-(2,2,3,3,3 -pentafluoro-1 -hidróxi-1 -metilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7-( {[5-( 1 -hidroxiciclopentil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino} metil)-2H-cromen-2-ona;(R)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[l-hidróxi- 1 -(trifluorometil)propil]--1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil]-2H-cromen-2-ona;(S)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[((5-[l-hidróxi-l-(trifluorometil)propil]--1,3,4-oxadiazol-2-ila )amino)metil]-2H-cromen-2-ona;-6-cloro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[l-hidróxi-l-(trifluorornetil)propil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona;-6- fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[({ 5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7-[( {5-[hidróxi(fenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil] -2H-cromen-2-ona;-7-(([5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-6-fluoro-4-{4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7-( {[5-( 1 -hidróxi-1 -metilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino)metil)-2H-cromen-2-ona;-7- ({[5-(l-etilpropil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]amino)metil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;-4-[3-(difluorometóxi)fenil]-7-({ [5-(l -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino } metil)-2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol--2-il)amino)metil]-2H-cromen-2-ona;(+)-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[l -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-l ,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil] -2H-cromen-2-ona;(-)-4-(4-fluorofenil)-7-[( {5 -[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil] -1,3,4-oxadiazol-2-il) amino)metil]-2H-cromen-2-ona;- 7-( {[5 -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} metil)-4- [3 -(trifluorometóxi)fenil]-2H-cromen-2-ona;- 6- cloro-7-( {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} metil)-4-fenil-2H-cromen-2-ona;- 7- ( {[5 -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino)metil)-4-(3 -metilfenil)-2H-cromen-2-ona;- 7-( 1 - {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} etil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;- 7-( {[5 -(1 -etil-1 -fluoropropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino } metil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;- 7-{[(5-ciclobutil-l,3,4-oxadiazol-2-il)amino]metil}-4-{4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;- 7-{[(5-ciclopentil-l,3,4-oxadiazol-2-il)amino]metil}-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;- 7-( {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} metil)-4-(4-fluorofenil)croman-2-ona;- 7- {([5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il](metil)amino]metil} -4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;- 7-( {[5 -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino)metil)-4-(3 -fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;- 4-(2,4-difluorofenil)-7-( {[5 -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} metil)-2H-cromen-2-ona;- 7-( {[5 -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} metil)-4- {3 -metoxifenil)-2H-cromen-2-ona;- 7-( {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino} metil)-4-(4-metoxifenil)-2H-cromen-2-ona;-7-({ [5-(l -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-fenil-2H-cromen-2-ona;-7- [({5 - [diciclopropil(hidróxi)metil] -1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil] -4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;-7-( {[5 -(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] amino} metil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;N-[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N- {[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromen-7-il]metil}acetamida;-7-( {[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino} metil)-4 {4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;-7- {[(5-t-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]metil} -4-(4-fluorofenil)-2H-cromen--2-ona;-7-( { 5- [diciclopropil(hidróxi)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} tio)-4-piridin-3-il-2H-cromen-2-ona;-7-( { 5 - [diciclopropil(hidróxi)metil] -1,3,4-tiadiazol-2-il} tio)-4-(4-íluorofenil)--2H-cromen-2-ona;-7- {[5-( 1 -etil-1-hidroxipropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona.
6. Composto e os sais, ésteres e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fatode que é selecionado do grupo que consiste de:-7- [( { 5 - [ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil] -1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil] --4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol--2- il) amino)metil]-6-metil-2H-cromen-2-ona;-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[(lS)-2,2,2-trifluoro-l-hidróxi-1-metiletil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil]-2H-cromen-2-ona;-3- {7-[({5-[l -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil] -1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2-oxo-2H-cromen-4-il}benzonitrila;- 6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7- [({5 - [ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil] -1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona;- 6- cloro-4-(4-fluorofenil)-7- [( { 5 - [ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil] -1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil] -2H-cromen-2-ona;- 7- ({ [5-(l -etil- l-hidroxipropil)-l ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(3-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona;- 4-(4-fluorofenil)-7-[({ 5-[ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona;(-) 4-(4-fluorofenil)-7- [({5 - [ 1 -hidróxi-1 -(trifluorometil)propil] -1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)metil]-2H-cromen-2-ona.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto comodefinido na reivindicação 1 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
8. Método para prevenir a síntese, a ação, ou a liberação deleucotrienos em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a referido mamífero uma quantidade efetiva de um compostocomo definido na reivindicação 1.
9. Método de acordo com a reivindicação 9 caracterizado pelofato de que o mamífero é um humano.
10. Método para tratar uma condição inflamatória em ummamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero que necessita de referido tratamento uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto como definido na reivindicação 1.
11. Método para tratar aterosclerose, caracterizado pelo fato deque compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto como definido na reivindicação 1 a um paciente que necessita dereferido tratamento.
12. Método para prevenir ou reduzir o risco de desenvolveraterosclerose, caracterizado pelo fato de que compreende administrar umaquantidade profilaticamente efetiva de um composto como definido nareivindicação 1 a um paciente em risco de desenvolver aterosclerose.
13. Método para prevenir ou reduzir o risco de um evento dedoença aterosclerótica, caracterizado pelo fato de que compreende administraruma quantidade profilaticamente efetiva de um composto como definido nareivindicação 1 a um paciente em risco de apresentar um evento de doençaaterosclerótica.
14. Método para interromper ou desacelerar progressão deplaca aterosclerótica, caracterizado pelo fato de que compreende administraruma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido nareivindicação 1 a um paciente que necessita de referido tratamento.
15. Método para efetuar a regressão de placa aterosclerótica,caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto como definido na reivindicação 1 aum paciente que necessita de referido tratamento.
16. Método para prevenir ou reduzir o risco de ruptura deplaca aterosclerótica, caracterizado pelo fato de que compreende administraruma quantidade profilaticamente efetiva de um composto como definido nareivindicação 1 a um paciente apresentando placa aterosclerótica.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que éconstituída de um composto como definido na reivindicação 1 e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que éconstituída de um composto como definido na reivindicação 1, um compostoalterador de lipídeos e um carreador farmaceuticamente aceitável.
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