MX2007011638A - Derivados de coumarina sustituidos con tiadiazol y su uso como inhibidor de la biosintesis de leucotrieno. - Google Patents

Derivados de coumarina sustituidos con tiadiazol y su uso como inhibidor de la biosintesis de leucotrieno.

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MX2007011638A
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Yves Gareau
Marc Gagnon
Helene Juteau
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Bruce Mackay
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de Formula la que son inhibidores de la biosintesis de leucotrienos; (ver formula) los compuestos de Formula la son utiles como agentes antiateroscleroticos, antiasmaticos, antialergicos, antiinflamatorios y citoprotectores.

Description

DERIVADOS DE COUMARINA SUSTITUIDOS CON TIADIAZOL Y SU OSO COMO INHIBIDOR DE LA BIOSINTESIS DE LEUCOTRIENO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles como inhibidores de biosíntesis de leucotrienos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inhibición de biosíntesis de leucotrienos ha sido un área activa de investigación farmacéutica durante muchos años. Los leucotrienos constituyen un grupo de hormonas que actúan localmente, producidas en sistemas vivos a partir del ácido araquidónico. Los leucotrienos son mediadores potentes de contracción e inflamación derivados de oxigenación enzimática de ácido araquidónico mediante 5-lipooxigenasa. Una clase de inhibidores de biosíntesis de leucotrienos son aquellos conocidos por actuar a través de inhibición de 5-lipooxigenasa (5-LO). Los principales leucotrienos son leucotrieno B4 (abreviado como LTB4), LTC4, LTD4 y LTE4. La biosíntesis de estos leucotrienos comienza con la acción de las enzimas 5-lipooxigenasas sobre ácido araquidónico para producir el epóxido conocido como Leucotrieno A4 (LTA4), el cual se convierte en los otros leucotrienos mediante etapas enzimáticas subsiguientes. Detalles adicionales de la biosíntesis igual que del metabolismo de los leucotrienos se encuentran en el libro Leukotrienes and Lipooxigenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Las acciones de los leucotrienos en sistemas vivos y su contribución a diversos estados de enfermedad se discuten también en el libro de Rokach. En general, los inhibidores de 5-LO se han buscado para el tratamiento de la rinitis alérgica, asma y afecciones inflamatorias incluyendo artritis. Un ejemplo de un inhibidor de 5-LO es el fármaco comercializado zileutón (ZYLOFT®) el cual está indicado para el tratamiento de asma. Más recientemente, se ha comunicado que 5-LO puede ser un importante contribuyente al proceso aterogénico; véase Mehrabian, M. y col., Circulation Research, 26 de julio de 2002, 91 (2):120-126. A pesar de avances terapéuticos significativos en el tratamiento y prevención de afecciones afectadas por inhibición de 5-LO, se necesitan opciones de tratamientos adicionales. La presente invención dirige sus esfuerzos a esa necesidad proporcionando nuevos inhibidores de 5-LO los cuales son útiles para inhibir biosíntesis de leucotrienos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula la los cuales son inhibidores de biosíntesis de leucotrienos, métodos para su preparación, y métodos y formulaciones farmacéuticas para usar estos compuestos en mamíferos, especialmente humanos.
Los compuestos de Fórmula la son útiles como agentes farmacéuticos para ralentizar o detener aterogénesis. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para tratar aterosclerosis, el cual incluye detener o ralentizar la progresión de enfermedad aterosclerótica una vez esta llega a ser clínicamente evidente, comprendiendo administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula la a un paciente en necesidad de tal tratamiento. La presente invención también proporciona métodos para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis y sucesos patológicos ateroscleróticos, que comprenden administrar una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de Fórmula la a un paciente quien está en riesgo de desarrollar aterosclerosis o tener un suceso patológico aterosclerótico. Adicionalmente, la presente invención implica el uso de compuestos de Fórmula la como agentes antiasmáticos, antialérgicos, antiinflamatorios y citoprotectores. Son también útiles en tratar angina de pecho, espasmo cerebral, glomerulonefritis, hepatitis, endotoxemia, uveitis, y rechazo a aloinjertos. La presente invención proporciona métodos de tratamiento que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula la a un paciente en necesidad de los tratamientos anteriormente descritos. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de Fórmula la en combinación con otros agentes terapéuticamente efectivos. Las modalidades adicionales serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de biosíntesis de leucotrienos de la presente invención son compuestos de Fórmula estructural la y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en los que: — se selecciona de un enlace simple y un enlace doble; "A" se selecciona a partir de un grupo que consta de (a) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (ii) un heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno y azufre, y (¡ii) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (b) un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro átomos de nitrógeno, (c) un anillo aromático de 6 miembros que contiene átomos de carbono y uno, dos o tres átomos de nitrógeno; (d) un sistema anillo bicíclico seleccionado de benzotienilo, indolilo, quinolinilo y naftalenilo; (e) fenilo, y (f) -CH2- fenil; y en los que A está opcíonalmente mono- o di-sustituida con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición del grupo consistente en (i) -F (ii) -Cl, (iii) — alquilC-)_3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que incluyen por ejemplo -CF3, (iv) -Oalqu¡IC-|-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que incluyen por ejemplo -OCHF2 y -OCF3, (v) -Oc¡cloalqu¡IC3-6. (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1 , (viii) -CN y (ix) -NRl?Rl 1 ; X se selecciona de -O- y -S-; Y se selecciona de: (a) -NR6-CHR7 y -NR8-C(O)- en los que el nitrógeno en Y está unido a la porción heterocíclica de 5 miembros de Fórmula la y el carbono en Y está unido a la porción heterocíclica bicíclica de Fórmula la; (b) -S- -S(O) - -S(O)2- y (c) -O-; R1 se selecciona del grupo consistente en -H, -alqu¡IC-|-6 y -cicloalquilC3-6; R2 se selecciona del grupo consistente en -H, -OH, -F, -alquIlCí -3, -OalquilCí .3 y -OC(0)-alquilC? -3; R3 se selecciona del grupo consistente en -H, -alquilC-j -g, -alquilCi-6 sustituido con uno o más grupos fluoro que incluyen por ejemplo pero no se limitan a -perfluoroalquilC-|-6 tal como -CF3 y -CF2CF3, -alqu¡IC"|-6 sustituido con R9, -alquenilC2-6. -cicloalquilC3-6, -cicloalquenilCd-7 Y -Z; R4 se selecciona del grupo consistente en -H, -alquilCi -6, -alquilCi-6 sustituido con uno o más grupos fluoro incluyendo por ejemplo pero no limitados a -perfluoroalqu¡ICi-6 tal como -CF3 y -CF2CF3, -alquilCi-6 sustituido con R9, -alquenilC2-6. -cicloalquilC3-6, -cicloalquenilC5-7 y -Z; o R3 y R4 representan conjuntamente oxo; o R3 y R4 se articulan conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo consistente en un anillo -cicloalquilC3-6 y un anillo -cicloalquenilC5-7, dado que cuando R3 y R4 se articulan conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un anillo -cicloalquenilC5-7, no hay doble enlace en la posición C-1 en el anillo; o R2 R3 y R4 se articulan conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un anillo cicloalquenilo seleccionado de: R5 está ausente o es un sustítuyente seleccionado a partir del grupo consistente en -alquilCi-6, -cicloalqu¡IC3-6 y halo; R6 se selecciona del grupo consistente en (a) -H, (b) -alquilC-i-4, (c) -C(O)alqu¡ICi-4 y (d) -C(O)fenil opcíonalmente sustituido con -alquilCi-4; R7 se selecciona del grupo consistente en (a) -H, (b) alquiloCi-4, (c) -cicloalqu¡IC3-6, (d) fenilo opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición del grupo consistente en -alqu¡ICi-4, -F y -Cl, y (e) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (ii) un heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno y azufre, y (iii) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno; Rd se selecciona del grupo consistente en -H y -alqu¡ICi-4; R9 se selecciona del grupo consistente en -COOR1 , -C(0)H, -CN, -CR R1 OH, -OR1 , -S-alquilCí -6 y -S-cicloalquilC3_6; R10 se selecciona del grupo consistente en -H, -alquilCi -6, -cicloalquilC3-6 y -COOR1 ; R11 se selecciona del grupo consistente en -H, -alqu¡IC-|_6 y -cicloalquilC3-6; y Z se selecciona del grupo consistente en (a) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (ii) un heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno y azufre, y (iii) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (b) un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro átomos de nitrógeno, (c) un anillo aromático de 6 miembros que contiene átomos de carbono y uno, dos o tres átomos de nitrógeno; (d) fenilo, y (e) -CH2-fenil y -CH2-dioxolanil, y en el que Z está opcionalmente mono- o di-sustituida con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición del grupo consistente en (i) -F (ii) -Cl, (iii) -alqu¡ICi-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que incluye por ejemplo -CF3, (iv) -OalquilC-)-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, (v) -Ocicloalqu¡IC3-6, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1 , (viii) -CN y (ix) -NR10R11. En una modalidad de esta invención son compuestos dentro del alcance de la Fórmula la que tienen Fórmula estructural Ib: y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables, de la misma en los que R1 se selecciona del grupo consistente en -H y -F; R1 está ausente o es un sustituyente en la posición 3- o 4- y se selecciona del grupo consistente en (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -alqu¡ICi-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que incluyen por ejemplo -CF3, (iv) -OalquilC-|-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que incluyen por ejemplo -OCHF2 y -OCF3, (v) -OcicloalquilC3-6, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1 , (viii) -CN y (ix) -NR10R11 ; y las restantes variables son como se definen en Fórmula la. En una clase de esta modalidad, R13 se selecciona del grupo consistente en -F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CH3 y -OCH3, y en una subclase R 3 es -F. En otra clase de esta modalidad son compuestos dentro del alcance de la Formula Ib que tienen la siguiente fórmula estructural I: y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma en los que las variables presentes en Fórmula I son como se definen en Fórmula Ib. En otra modalidad de esta invención son compuestos dentro del alcance de Fórmula la, que tienen Fórmula estructural le: y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma en los que Y se selecciona de -S- y -O-; R12 Se selecciona del grupo consistente en -H y -F; R1 está ausente o es un sustituyente en la posición 3- o 4- y se selecciona del grupo consistente en (i) -F, (¡i) -Cl, (iii) -alquilC-j-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que incluyen por ejemplo -CF3, (iv) -OalquilCi-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que incluyen por ejemplo -OCHF2 y -OCF3, (v) -OcicloalquilC3-6, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1 , (viii) -CN y (ix) -NR10R1 1 ; y |as restantes variables son como se definen en Fórmula la. En una clase de esta modalidad, 1 se selecciona del grupo consistente en -F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CH3 y -OCH3, y en una subclase R13 es -F.
En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmula la en los que A se selecciona del grupo consistente en: (a) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (¡i) un heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno y azufre, y (¡ii) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (b) un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro átomos de nitrógeno, (c) un anillo aromático de 6 miembros que contiene átomos de carbono y uno, dos o tres átomos de nitrógeno; y (d) fenilo, y en los que A está insustituido, mono- o di-sustituido como se describe en la Fórmula la. En una clase de esta modalidad, A está insustituida, mono- o di-sustituida como se describe en Fórmula la, y se selecciona del grupo consistente en tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridinilo y fenilo, y particularmente tiazolilo, piridinilo y fenilo. En una subclase de esta modalidad, A se selecciona a partir de fenilo, opcionalmente sustituido en la posición 3- o 4- con un sustituyente seleccionado de -F, -OCF3, -OCHF2, -CN, -CH3 y -OCH3, y opcionalmente sustituido en la posición 2- con -F. Más particularmente, A es 4-fluoro-fenilo.
En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib, le e I en las que X es -S-. En otra modalidad son compuestos de Fórmula la, Ib, le e I en la que X es -O-. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmula la en la que Y se selecciona de -NR6-CHR? y -NRd-C(O)-. En una clase de esta modalidad Y es -NR6-CHR?-, y en una subclase Y es -NR6- CH2-. En otra modalidad son compuestos de Fórmula la en la que Y se selecciona de -S-y -O-. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmula la en la que " — " es un enlace doble. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmula la en la que R1 se selecciona de -H y — alquilC-j-6- En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona de -H y -CH3, y en una subclase adicional, R1 es -H. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib, le e I en las que R2 se selecciona del grupo consistente en -H, -OH , -F, -alquilCi-3, -OCH3, y -OC(O)CH3. En una clase de esta modalidad, R2 se selecciona de -H y -OH, y más particularmente es -OH. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib, le e I en las que R3 se selecciona del grupo consistente en - H, -alquilC-i-6, -alqu¡ICi-6 sustituido con uno o más grupos fluoro, -cicloalqu¡IC3-6 y fenilo. En una clase de esta modalidad, R3 se selecciona de -CH3, -C2H5, -alquilCi-2 sustituido con fluoro particularmente -CF3 y -CF2CF3, y ciclopropilo. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib, le e I en las que R se selecciona del grupo consistente en -H, -alquilCi-6, -alquilC-|-6 sustituido con uno o más grupos fluoro, -alquilCi-6 sustituido con R9, y -cicloalquilC3-6. En una clase de esta modalidad, R4 se selecciona de -CH3_ -C2H5, -alqu¡IC-|-2 sustituidos con fluoro particularmente -CF3 y -CF2CF3, ciclopropilo y -CH2COOalquilCi-4. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib, le e I en las que R3 y R4 representan conjuntamente oxo, o R3 y R4 conjuntamente con el carbono al cual están unidos representan un anillo -cicloalquilC3-6. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib e le en las que R5 se selecciona de -H, -CH3, -F y -Cl. En una clase de esta modalidad, R5 se selecciona de -H y -CH3. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib e I en las que R6 se selecciona del grupo consistente en -H, -CH3 y -COCH3. En una clase de esta modalidad, R6 es -H. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la y Ib en las que R? se selecciona del grupo consistente en -H y -alquilC -4. En una subclase de esta modalidad, R? es -H.
En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmula la en la que Rd es -H. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib, le e I en las que R9 es -COOR1 , y particularmente -COOalquilCi-6. En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib, le e I en las que R10 se selecciona de -H y — alquilC?_6- En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib, le e I en las que R11 se selecciona de -H y — alquilCi-6- En otra modalidad de esta invención son compuestos de Fórmulas la, Ib, le e I en las que Z está insustituida, mono- o di-sust¡tuida como se describe en Fórmula la y se selecciona del grupo consistente en fenilo, bencilo, piridinilo, tiazolilo, dioxolanilo y tetrazolilo. En una clase de esta modalidad, Z está insustituido, mono- o di-sustituido y se selecciona del grupo consistente en fenilo, piridinilo y tiazolilo. Los compuestos de esta invención incluyen pero no se limitan a los siguientes: bromo-N-{[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2/-/-cromen-7-¡l]metil}-N-{5-[1-hidroxi-1-(trifluoromet¡l)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}benzamida; M + 1 = 646 y 648; preparados de acuerdo a los métodos A y B 4-(4-fluorofenil)-7-{[{5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)prop¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}(isopropil)amino]metil}-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 506; preparados de acuerdo a los métodos A y D; 7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}amino)metil]-4-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 467; preparado de acuerdo a los métodos C y A; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-6-metil-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 478; preparados de acuerdo a los métodos C y A y B; N-{[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2/-/-cromen-7-il]metil}-N-{5-[1-hidroxi-1-(tr¡fluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}acetamida; M + 1= 506; preparados de acuerdo a los métodos B y A; 4-(4-fluorofenil)-7-({[5-(1-hidroxi-1-fen¡letil)-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 458; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(tr¡fluoromet¡l)etil]-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il}am¡no)metil]-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 504; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-(4-fluorofen¡l)-7-[({5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-met¡letil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)met¡l]-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 450; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-(4-fluorofenil)-7-{[{5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}(metil)amino]metil}-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 478 ; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-(4-fluorofen¡l)-7-[({5-[(1 R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-hidroxi-1-met¡let¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amíno)met¡l]-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 450; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 3-{7-[({5-[1 -hidrox¡-1 -(tr¡fluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2-oxo-2 -/-cromen-4-¡l}benzon¡tr¡lo; M + 1 = 471 ; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-(4-fluorofenil)-7-({[5-(2,2,3,3,3-pentafluoro-1 -hidrox¡-1 -metilpropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]am¡no}metil)-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 500 ; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-(4-fluorofenil)-7-({[5-(1-hidroxic¡clopentil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2 -/-cromen-2-ona; M + 1 = 422 ; preparado de acuerdo a los métodos A y B; (R)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidrox¡-1 -(trifluoromet¡l)prop¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2/- -cromen-2-ona; ( M+1 = 464; (R)-isomero en DMSO-d6: 8.57 (t, 1 H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, 1 H), 7.42 (t aparente, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.53 (s, 1 ), 4.55 (d, 2H), 2.15-2.05 (m, 1 H), 2.01-1.94 (m, 1 H), 0.91 (t, 3H); preparado de acuerdo a los métodos A y B y separación en elusión lenta en CHIRAL PAK AD; (S)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}am¡no)metil]-2H-cromen-2-ona; M+1 = 464; (S)-isomero en acetona-d6: 7.70-7.65 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.39 (t aparente, 2H), 7.23 (d, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.10 (br s, 1 H), 4.73 (d, 2H), 2.26- 2.17 (m, 1 H), 2.14-2.03 (m, 1 H), 0.97 (t, 3H); preparado de acuerdo a los métodos A y B y separación en elusión rápida CHIRAL PAK AD; 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hidroxi-1-(trifluoromet¡l)prop¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 498; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2 -/-cromen-2-ona; M + 1= 482 for the racemate; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[hidroxi(fenil)metil]-1 ,3,4-oxadíazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 444; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-({[5-(1-etil-1-hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 442; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-(4-fluorofenil)-7-({[5-(1-hidroxi-1-metilpropil)-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il]amino}metil)-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 410; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-({[5-(1-etilpropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 408; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-[3-(difluorometoxi)fenil]-7-({[5-(1-et¡l-1-h¡droxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2/- -cromen-2-ona; M + 1 = 472; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-(4-fluorofeníl)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 464 (racemic); preparado de acuerdo a los métodos A y B; (+)-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2/-/-cromen-2-ona; preparado de acuerdo a los métodos A y B and separation on CHIRAL PAK AD slo eluting, see example 7; (-)-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2/-/-cromen-2-ona; preparado de acuerdo a los métodos A y B y separación en elución rápida CHIRAL PAK AD, ver ejemplo 7; 7-({[5-(1-etil-1-hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2/-/-cromen-2-ona; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 6-cloro-7-({[5-(1-etil-1-hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-fenil-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 440; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(3-metilfenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 420; preparado de acuerdo a los métodos C y B; 7-(1 -{[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}etil)-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 438; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-({[5-( 1 -etil-1 -fluoropropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 426; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-{[(5-ciclobutil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)amino]metilo}-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 392; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-{[(5-ciclopentil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)amino]metil}-4-(4-fluorofeníl)-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 406; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-({[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4- (4-fluorofenil)croman-2-ona; M + 1= 426; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-{[[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il](metil)amino]metil}-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 438; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(3-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 424; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 4-(2,4-difluorofenil)-7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona; M - 1 = 440; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(3-metoxifenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 436; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4-metoxifenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 436; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metíl)-4-fenil-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 406; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-[({5-[dicicloprop¡l(hidroxi)metil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-4-(4-fluorofenil)-2 - -cromen-2-ona; M + 1= 448; preparado de acuerdo a los métodos A y B; 7-({[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadíazol-2-il]amino}metil)-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; M + 1 = 424; preparado de acuerdo a los métodos A y B; N-[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-N-{[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2/-/-cromen-7-il]metil}acetamida; M + 1 = 466; preparado de acuerdo al método A; 7-({[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; M + 1= 440; preparado de acuerdo a los métodos B y D; 7-{[(5-terc-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)amino]metil}-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M - 1= 408; preparado de acuerdo al método B; 7-({5-[diciclopropil(hidroxi)metil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-il}tio)-4-piridin-3-il-2H-cromen-2-ona; M + 1= 450; preparado de acuerdo a los métodos C y E; 7-({5-[diciclopropil(hidroxi)metil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-il}tio)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1 = 467; preparado de acuerdo a los métodos C y E; 7-{[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il]tio}-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; M + 1= 443; preparado de acuerdo a los métodos C y E y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde sea apropiado. Los compuestos de esta invención, incluyendo compuestos referidos como aquellos de "Fórmula I," "Fórmula la," "Formula Ib," "Fórmula le" o cualesquiera otras fórmulas estructurales genéricas usadas en el presente documento para describir los compuestos de esta invención, se desean para comprender compuestos que caen dentro del alcance de cada una de estas fórmulas estructurales incluyendo sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas donde tales sales, esteres y solvatos son posibles. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo, una sal sódica la cual se pudo preparar usando NaOH. Esteres farmacéuticamente aceptables de grupos ácidos hidroxi o carboxílicos disponibles se pueden formar opcionalmente igual.
Ejemplos de esteres farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, -alquilCi -4 y -alquilC-i-4 sustituido con fenil-, dimetilamino- y acetilamino. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos (quirales) y pueden existir como mezclas racémicas e isómeros ópticos incluyendo mezclas enantio-enriquecidas, enantiómeros sencillos, diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La presente invención se pretende que comprenda todos los enantiómeros y diastereómeros posibles igual que sus formas racémicas y separadas en sus formas ópticamente activas, enantioméricamente puras y substancialmente formas puras, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, algunas de las formas cristalinas de compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y como tales se desean para incluirse en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes. Tales solvatos e hidratos están asimismo comprendidos dentro del alcance de esta invención. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos. La invención incluye tanto isómeros geométricos E como Z. Compuestos de esta invención se pueden separar en sus diastereómeros individuales mediante, por ejemplo, cristalización fraccional a partir de solventes adecuados, por ejemplo, cloruro de metileno/hexanos o EtOAc/hexanos, o por medio de cromatografía quiral usando una fase estacionaria ópticamente activa. La estereoquímica absoluta se puede determinar mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos los cuales se derivan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro estereogénico de configuración conocida. Alternativamente, cualquier estereoisómero de un compuesto de esta invención se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración absoluta conocida. Como se usa en el presente documento "alquilo" se desea para incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (Pr), n-butilo (Bu), n-pentilo, n-hexilo, y los isómeros de los mismos tales como isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), secbutilo (s-Bu), tercbutilo (t-Bu), isopentilo, isohexilo y similares. "Cicloalquilo" significa un anillo carbocíclico saturado monocíclico, que tiene el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "alqueniloC2-6" como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de 2-6 átomos de carbono lineal o ramificada con al menos un enlace doble carbono-carbono. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo (-CH=CH2), alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1 -propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, y similares. El término "cicloalqueniloC5-7" como se usa en el presente documento significa un anillo no aromático monocíclico que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en el anillo con al menos un enlace doble carbono-carbono. Dentro de la definición de variables anteriores, R3 y R4 se pueden articular conjuntamente con el carbono al cual ellos están unidos para formar un anillo -cicloalquenilC5-7 en el que no hay doble enlace en la posición C-1 en el anillo. Se desea la posición C-1 para ser el carbono del anillo en el anillo cicloalquenilo que se une al núcleo oxadiazolilo o tiadiazolilo en las fórmulas estructurales genéricas representadas en el presente documento. En esta situación, C-1 está también unido a R2. Esto se ilustra más adelante usando el ejemplo donde R3 y R4 se articulan conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un anillo 3,4-ciclopentenilo, véase (a): El término "opcionalmente sustituido" significa "insustituido o sustituido," y por lo tanto, las fórmulas de la estructura general descritas en el presente documento comprenden compuestos que contienen el sustituyente opcional específico igual que igual que compuestos que no contienen el sustituyente opcional. Por ejemplo, la frase "-C(O)fenil opcionalmente sustituido con -alquilC -4" comprende -C(O)fenil insustituido y -C(0)fenil sustituido con — alquilC?_4. Cada variable está definida independientemente cada vez que aparece dentro de las definiciones de fórmulas estructurales genéricas. Por ejemplo, cuando R9 es -CRl Rl OH, R1 se selecciona independientemente en cada aparición y cada R1 puede ser el mismo o diferente. Uso del término "sustituido" se pretende que comprenda mono- y poli-sustitución sobre el resto especificado, a menos que se especifique lo contrario. Un resto monosustituido tiene un sustituyente, mientras que un resto polisustituido tiene más de un sustituyente en el que cada átomo de carbono, igual que cada heteroátomo tal como nitrógeno si está presente, que esté disponible para sustitución en el resto, puede estar independientemente insustituido, mono- o poli-sustituido, y lo cual da como resultado la creación de una estructura estable. Por ejemplo, "-alqu¡IC-|-6 opcíonalmente sustituido con fluoro" incluye -CH3, -CH2F, -CHF2 y -CF3. Los términos "halo" o "halógeno" se desean para incluir fluoro, cloro, bromo y yodo, a menos que se señale lo contrario. Se prefieren fluoro y cloro, y fluoro es el más preferido. Ejemplos de anillos aromáticos de 5 miembros con las definiciones de A y Z incluyen pero no se limitan a tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, y tetraz?lilo, representados por las fórmulas estructurales a continuación: Ejemplos de anillos aromáticos de 6 miembros compuestos de carbono y uno, dos o tres de -N- dentro de la definición de A y Z incluyen pero no se limitan a piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo representados por las fórmulas estructurales a continuación: La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir biosíntesis de los leucotrienos los hace útiles para prevenir o revertir los síntomas inducidos por los leucotrienos en un sujeto humano. Esta inhibición de la biosíntesis en mamíferos de leucotrienos indica que los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para tratar, prevenir, o mejorar aterosclerosis en mamíferos, y especialmente en humanos. Por lo tanto, los compuestos de esta invención se pueden usar para el tratamiento de aterosclerosis que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención a un paciente en necesidad de tal tratamiento. Un aspecto adicional de esta invención implica un método para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, comprendiendo administrar una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de esta invención a un paciente en necesidad de tal tratamiento. La aterosclerosis se caracteriza por la deposición de placas ateromatosas que contienen colesterol y lípidos sobre la capa más interna de las paredes de arterias grandes y de tamaño medio. La aterosclerosis comprende enfermedades y afecciones vasculares que se reconocen y estudian por médicos que practican en los campos relevantes de la medicina. Las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas incluyendo restenosis tras métodos de revascularización, enfermedad cardiaca coronaria (además conocida como enfermedad arterial coronaria o enfermedad cardiaca isquémica), enfermedad cerebrovascular incluyendo demencia multiinfarto, y enfermedad de los vasos periféricos incluyendo disfunción eréctil, son todas manifestaciones clínicas de aterosclerosis y están por lo tanto comprendidas por los términos "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica." Un compuesto de la presente invención se puede administrar para prevenir o reducir el riesgo de aparición, o recurrir donde existe el potencial, de un suceso patológico cardiaco coronario (CHD), un suceso cerebrovascular, y/o claudicación intermitente. Se pretende que el término cardiopatía coronaria (CHD) incluya muerte, infarto de miocardio (es decir, un ataque al corazón), y métodos de revascularización coronaria. Se desea que sucesos cerebrovasculares incluyan apoplejía isquémica o hemorrágica (también conocidos como accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de enfermedad de los vasos periféricos. El término "suceso patológico aterosclerótico" como se usa en el presente documento se pretende que comprenda sucesos de cardiopatía coronaria, sucesos cerebrovasculares, y claudicación intermitente. Se desea que personas quienes han experimentado previamente uno o más sucesos patológicos ateroscleróticos no mortales sean aquellas para las cuales exista la posibilidad de recurrencia de tal suceso. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona también un método para prevenir o reducir el riesgo de una primera o subsiguiente aparición de un suceso patológico aterosclerótico que comprende la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de esta invención a un paciente en riesgo de un suceso tal. El paciente puede tener todavía enfermedad aterosclerótica al tiempo de la administración, o puede estar en riesgo de desarrollarla. El método de esta invención sirve para prevenir o ralentizar nueva lesión aterosclerótica o formación de placa, y para prevenir o ralentizar la progresión de lesiones o placas que existen, igual que para causar regresión de las lesiones o placas existentes. De acuerdo con ello, un aspecto de esta invención implica un método para detener o ralentizar la progresión de aterosclerosis, que incluye detener o ralentizar la progresión de la placa aterosclerótica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención a un paciente en necesidad de tal tratamiento. Este método incluye también detener o ralentizar la progresión de las placas ateroscleróticas que existen al tiempo en que comienza el tratamiento actual (es decir, "placas ateroscleróticas existentes"), al igual que detener o ralentizar formación de nuevas placas ateroscleróticas en pacientes con aterosclerosis. Otro aspecto de esta invención implica un método para regresión de aterosclerosis, incluyendo regresión de placas ateroscleróticas que existen al tiempo en que se inicia el tratamiento actual, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención a un paciente en necesidad de tal tratamiento. Otro aspecto de esta invención implica un método para prevenir o reducir el riesgo de rotura de placa aterosclerótica que comprende administrar una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de esta invención a un paciente en necesidad de tal tratamiento. Otro aspecto de esta invención implica un método para tratar, prevenir, o mejorar isquemia de angina de pecho y/o miocárdica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva, según sea apropiado, de un compuesto de esta invención a un paciente en necesidad de tal tratamiento. Adicionalmente, la actividad de los compuestos como inhibidores de biosíntesis de leucotrienos los hace útiles para tratar, prevenir, o mejorar: 1 ) trastornos pulmonares que incluyen enfermedades tales como asma, bronquitis crónicas, y enfermedades de las vías respiratorias obstructivas relacionadas, 2) alergias y reacciones alérgicas tales como rinitis alérgica, dermatitis de contacto, conjuntivitis alérgica, y similares, 3) inflamación tal como artritis o enfermedad inflamatoria del intestino, 4) dolor, 5) trastornos cutáneos tales como eczema ectópico, y similares, 6) trastornos cardiovasculares tales como hipertensión, agregación plaquetaria y similares, 7) surgimiento de insuficiencia renal a partir de isquemia inducida por etiología inmunológica o química (ciclosporina) y 8) migraña o dolor de cabeza en racimo, 9) afecciones oculares tales como uveitis, 10) hepatitis que resulta de estímulos químicos, inmunológicos o infecciosos, 11 ) estados de trauma o choque tales como heridas por quemadura, endotoxemia y similares, 12) rechazo de aloinjerto, 13) prevención de efectos secundarios asociados con administración terapéutica de citoquinas tales como Interleuquina II y factor de necrosis tumoral, 14) enfermedades pulmonares crónicas tales como fibrosis quística, bronquitis y otras enfermedades de las vías respiratorias pequeñas y grandes, 15) colecistitis, 16) esclerosis múltiple, 17) proliferación de células leucémicas mioblasticas y 18) acné. Así, los compuestos de la presente invención se pueden usar también para tratar o prevenir estados morbosos de mamíferos (especialmente, humanos) tales como gastritis erosivas; esofagitis erosiva; diarrea; espasmo cerebral; parto prematuro; aborto espontáneo; dismenorrea; isquemia; daño o necrosis de tejido hepático, pancreático, renal, o miocárdico inducido por agente nocivo; daño parenquimático del hígado causado por agentes hepatotóxicos tales como CCI4 y D-galactosamina; fallo renal isquémico; daño hepático inducido por enfermedad; daño pancreático o gástrico inducido por sal biliar; daño celular inducido por trauma o estrés; y fallo renal inducido por glicerol. Los inhibidores de biosíntesis de leucotrienos actúan también como inhibidores de metástasis de tumor y presentan acción citoprotectora. La actividad citoprotectora de un compuesto se puede observar tanto en animales como en el ser humano destacando la resistencia incrementada de la mucosa gastrointestinal a los efectos nocivos de irritantes fuertes, por ejemplo, los efectos ulcerogénicos de aspirina o indometacina. Además de disminuir el efecto de fármacos antiinflamatorios no esteroideos sobre el tracto gastrointestinal, los estudios en anímales muestran que los compuestos citoprotectores prevendrán lesiones gástricas inducidas mediante administración oral de ácidos fuertes, bases fuertes, etanol, soluciones salinas hipertónicas, y similares. Se pueden usar dos ensayos para medir capacidad citoprotectora. Estos ensayos son: (A) un ensayo de lesión inducido por etanol y (B) un ensayo de úlcera inducida por indometacina y se describen en el documento EP 140,684. En particular, los compuestos de la invención serían útiles para reducir la erosión gástrica causada por coadministración de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 tal como rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib (ARCOXIA™), celecoxib (CELEBREX®) y valdecoxib (BEXTRA™), y aspirina en dosis bajas. Además, los compuestos de esta invención también se pueden usar para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Como se describe en S. Kilfeather, Chest, 2002, vol. 121 , 197, la neutrofilia de las vías respiratorias en pacientes de COPD se cree que es una fuente que contribuye a inflamación y está asociada con remodelación de las vías respiratorias. La presencia de neutrófilos está mediada en parte por LTB4, y el tratamiento con los compuestos actuales se podría usar para reducir la inflamación neutrófila en pacientes con COPD. Además, los compuestos de esta invención podrían ser utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, ver Manev, H. y Manev, R., "5-lipoxigenasa (ALOX5) y FLAP (ALOX5AP) polimorfismos genéticos como factores en la patología vascular y en la enfermedad de Alzheimer", Medical Hypotheses (2006) 66, pag. 501-503. El término "paciente" incluye mamíferos, especialmente humanos, quienes usan los agentes activos actuales para la prevención o tratamiento de una afección médica. La administración del fármaco al paciente incluye tanto autoadministración como administración al paciente por otra persona. El paciente puede estar en tratamiento para una enfermedad o afección médica existente, o puede desear tratamiento profiláctico para prevenir o reducir el riesgo de enfermedades y afecciones médicas afectadas por inhibición de biosíntesis de leucotrienos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se desea para querer decir la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que facilitará la respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema, animal o humano que se está buscando por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se desea para querer decir aquella cantidad de un fármaco farmacéutico que prevendrá o reducirá el riesgo de aparición del suceso biológico o médico que se busca para prevenir en un tejido, un sistema, animal o humano por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. La magnitud de dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de esta invención variará, por supuesto, con la naturaleza de la severidad de la afección a tratarse y con el compuesto particular y su ruta de administración. Variará también de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, la dosis diaria varía para uso antiasmático, antiinflamatorio, antialérgico o antiaterosclerótíco y generalmente, para usos distintos de cítoprotección, se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por kg, y más preferiblemente de 0.1 a 1 mg por kg, en dosis únicas o divididas. Por otro lado, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos. Como ejemplos, la cantidad de dosis diaria total puede ser seleccionada pero no está limitada a, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg y 250 mg en dosis diarias únicas o divididas. En el caso donde se emplea una composición oral, un rango de dosis adecuado para uso antiasmático, anti infla mato rio, antialérgico o antiaterosclerótico es por ejemplo desde alrededor de 0.01 mg a alrededor de 100 mg de un compuesto de esta invención por kg de peso corporal por día, preferentemente desde alrededor de 0.1 mg a alrededor de 10 mg por kg y para uso citoprotector desde alrededor de 0.1 mg a alrededor de 100 mg (preferentemente desde alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg y más preferentemente desde alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg) de un compuesto de esta invención por kg de peso corporal por día. Para usar donde se emplea una composición para administración intravenosa, un intervalo de dosificación adecuado que varía para uso antiasmático, antiinflamatorio, antiaterosclerótico o antialérgico es de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg (preferiblemente de 0.01 mg a aproximadamente 1 mg) de un compuesto de esta invención por kg de peso corporal por día y para uso citoprotector de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg (preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg y más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg) de un compuesto de esta invención por kg de peso corporal por día. Para el tratamiento de enfermedades del ojo, se pueden usar preparaciones oftálmicas para administración ocular que comprenden soluciones o suspensiones al 0.001-1 % en peso de los compuestos de esta invención en una formulación oftálmica aceptable. La cantidad exacta de un compuesto de esta invención para usarse como un agente citoprotector dependerá de, entre otras cosas, si se administra para sanar células dañadas o para evitar daño futuro, de la naturaleza de las células dañadas (por ejemplo, ulceraciones gastrointestinales frente a necrosis nefrótica), y de la naturaleza del agente causante. Un ejemplo del uso de un compuesto de esta invención en evitar daño futuro sería la coadministración de un compuesto de esta invención con un AINE que puede de lo contrario causar tal daño (por ejemplo, indometacina). Para tal uso, el compuesto de esta invención se administra de 30 minutos antes a 30 minutos después de administración del AINE. Preferiblemente se administra previa o simultáneamente con el AINE, (por ejemplo, en una forma de dosificación de combinación). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de esta invención como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Cualquier vía de administración adecuada se puede emplear para proporcionar a un mamífero, especialmente a un ser humano una dosificación efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se pueden emplear oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles, y similares. Para usar en tratar o prevenir aterosclerosis y sucesos morbosos relacionados, se prefiere formulación oral. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o administración nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de las afecciones que se están tratando y de la naturaleza del ingrediente activo. Se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se administran convenientemente en la forma de una presentación de pulverizador de aerosol a partir de envases o nebulizadores presurizados. Los compuestos se pueden administrar también como polvos los cuales se pueden formular y la composición en polvo se puede inhalar con la ayuda de un dispositivo inhalador de polvo de insuflación. El sistema de administración preferido es un aerosol de dosis de inhalación deseada (MDl), los cuales se pueden formular como una suspensión o solución de un compuesto de esta invención en propulsores adecuados, tal como fluorocarbonos o hidrocarburos. Las formulaciones tópicas adecuadas de un compuesto de esta invención incluyen dispositivos transdérmicos, aerosoles, cremas, pomadas, lociones, polvos para aplicación externa, y similares. En uso práctico, los compuestos de esta invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En preparar las composiciones para forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, con las preparaciones orales sólidas prefiriéndose por encima de las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración, comprimidos y cápsulas representan la unidad de dosificación oral más ventajosa en el caso en el cual se empleen obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, los compuestos de esta invención se pueden administrar mediante medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración tales como aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos No. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200; 4,008,719; y 5,366,738 las discusiones de los cuales se incorporan por la presente en el presente documento mediante referencia. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Tales composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia pero todos los métodos incluyen la etapa de llevar en asociación el ingrediente activo con el vehículo el cual constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dar forma al vehículo en la presentación deseada. Por ejemplo, un comprimido se puede preparar mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprendidos se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, díluyente inerte, activo en superficie o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecida con un diluyente líquido inerte. Deseablemente, cada comprimido, sello o cápsula contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas representativas para los compuestos de esta invención: Suspensión Inyectable (I.M.) mq/ml Compuesto de Fórmula la 10 Metilcelulosa 5.0 Tween 80 0.5 Alcohol bencílico 9.0 Cloruro de benzalconio 1.0 Agua para inyección a un volumen total de 1 ml Comprimido q/comprido Compuesto of Fórmula la 25 Celulosa Microcristalina 415 Providona 14.0 Almidón Pregelatinizado 43.5 Estearato de Magnesio 2.5 500 Cápsula mg/cápsula Compuesto de Fórmula la 25 Polvo de Lactosa 573.5 Estearato de Magnesio 1.5 600 Aerosol Por frasco Compuesto de Fórmula la 24 mg Lecitina, Concentrado de Líquido NF 1.2 mg Triclorofluorometano, NF 4.025 g Diclorodifluorometano, NF 12.15 g La presente invención también comprende un método para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de esta invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También está comprendida la composición farmacéutica la cual se fabrica combinando un compuesto de esta invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención se puede usar para la preparación de un medicamento útil para tratar o prevenir cualquiera de las afecciones médicas descritas en el presente documento, en cantidades de dosificación descritas en el presente documento. Por ejemplo, un compuesto de esta invención se puede usar para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de asma, alergias y afecciones alérgicas, inflamación, COPD o gastritis erosiva. Adicionalmente, el medicamento puede ser útil para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerótica, deteniendo o ralentizando la progresión de enfermedad ateroslerótica una vez que ha llegado a ser clínicamente manifiesta, y prevenir o reducir el riesgo de una primera o subsiguiente aparición de un suceso patológico aterosclerótico. El medicamento consta de un compuesto de esta invención se puede preparar también con uno o más agentes activos adicionales, tales como aquellos descritos a continuación. Se pueden usar uno o más agentes activos adicionales en combinación con los compuestos de esta invención en una formulación de dosificación única, o se pueden administrar al paciente los agentes activos de la combinación en formulaciones de dosificación separada, las cuales permiten administración concurrente o secuencial de los agentes activos. Además de los compuestos de esta invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener también otros agentes activos (es decir, ingredientes), tales como inhibidores de ciclooxigenasa, fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs), agentes analgésicos periféricos tales como zomepirac diflunisal y similares. La razón de peso del compuesto de esta invención al segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis efectiva de cada uno. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de esta invención se combina con un AINE la razón de peso del compuesto de dicho compuesto frente al AINE variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, preferiblemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 :200. Las combinaciones de un compuesto de esta invención y otros ingredientes activos estarán también generalmente dentro del intervalo mencionado, pero en cada caso, se usaría una dosis efectiva de cada ingrediente activo. Los AINE se pueden caracterizar en cinco grupos: (1 ) derivados del ácido propiónico; (2) derivados del ácido acético; (3) derivados del ácido fenámico; (4) oxicams; y (5) derivados ácidos bifenilcarboxílicos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los derivados de ácido propiónico los cuales se pueden usar comprenden: alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclósico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, y tioxaprofeno. Se desean también derivados del ácido propiónico estructuralmente relacionados que tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares para incluirse en este grupo. Así, "derivados del ácido propiónico" como se definen en el presente documento son fármacos analgésicos no narcóticos/antiinflamatorios no esteroideos que tienen un grupo -CH(CH3)COOH o -CH2CH2COOH libre (el cual puede estar opcionalmente en forma de un grupo salino farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, -CH(CH3)COO"Na+ o -CH2CH2COO-Na+), típicamente unido directamente o por medio de una función carbonílo a un sistema de anillo, preferiblemente a un sistema de anillo aromático. Los derivados de ácido acético los cuales se pueden usar comprenden: indometacina, la cual es un AINE preferido, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclócico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacína, y zomepiraco. Derivados relacionados estructuralmente con el ácido acético que tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares se desean también para estar comprendidos por este grupo. Así, "derivados de ácido acético" como se definen en el presente documento son fármacos analgésicos no narcóticos/antiinflamatorios no esteroideos que tienen un grupo libre -CH2COOH (el cual opcionalmente puede estar en la forma de un grupo salino farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, -CH2COO"Na+), típicamente unido directamente a un sistema de anillo, preferiblemente a un sistema de anillo aromático o heteroaromático. Los derivados de ácido fenámico los cuales pueden usarse comprenden: ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico. Los derivados del ácido fenámico estructuralmente relacionados que tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares se desean también para estar comprendidos en este grupo. Así, "derivados del ácido fenámico" como se definen en el presente documento son fármacos analgésicos no narcóticos/antíinflamatoríos no esteroideos los cuales contienen la estructura básica: la cual puede llevar una diversidad de sustituyentes y en la cual el grupo -COOH libre puede estar en la forma de un grupo salino farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, -COO"Na+. Los derivados de ácido bifenilcarboxílico los cuales se pueden usar comprenden: diflunisal y flufenisal. Los derivados de ácido bifenilcarboxílico estructuralmente relacionados que tienen propiedades similares analgésicas o antiinflamatorias se desean también para estar comprendidos en este grupo. Así, "derivados de ácido bifenilcarboxílico" como se definen en el presente documento son fármacos analgésicos no narcóticos/antiinflamatorios no esteroideos los cuales contienen la estructura básica: la cual puede llevar una diversidad de sustituyentes y en la cual el grupo -COOH puede estar en la forma de un grupo salino farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, -COO"Na+. Los oxicams los cuales se pueden usar en la presente invención comprenden: isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican. Los oxicams estructuralmente relacionados que tienen propiedades analgésicas similares y propiedades antíinflamatorias se desean también para estar comprendidos en este grupo. Así, "oxicams" como se definen en el presente documento son fármacos analgésicos no narcóticos/antiinflamatorios no esteroideos los cuales tienen la fórmula general: en la que R es un sistema anillo arilo o heteroarilo. Se pueden usar los siguientes NSAIDs: amfenac sódico, aminoprofeno, anitrazafeno, antrafenina, auranofina, lisinato de bendazaco, bencidanina, beprozina, broperamole, bufezolac, cinmetacina, ciproquazona, cloximato, dazidamina, deboxamet, delmetacina, detomidina, dexindoprofeno, diacereína, di-fisalamina, difenpiramida, emorfazona, ácido enfenámico, enolicam, epirizol, etersalato, etodolaco, etofenamato, mesilato de fanetizol, fenclorac, fendosal, fenflumizol, feprazona, floctafenina, fluníxina, flunoxaprofeno, fluproquazona, fopirtolina, fosfosal, furcloprofeno, glucametacína, guaimesal, ibuproxam, isofezolaco, isonixim, isoprofeno, isoxicam, lefetamina HCl, leflunomida, lofemizol, lonazolaco calcico, lotifazol, loxoprofeno, clonixinato de lisina, meclofenamato sódico, meseclazona, nabumetona, nictindol, nimesulida, orpanoxina, oxametacina, oxapadol, citrato de perisoxal, pimeprofeno, pimetacina, piproxeno, pirazolaco, pirfenidona, maleato de proglumetacina, proquazona, piridoxiprofeno, sudoxicam, talmetacina, talniflumato, tenoxicam, tiazolinobutazona, thielavín B, tiaramída HCl, tiflamizol, timegadina, tolpadol, triptamida, y ufenamato. Los siguientes NSAIDs, designados por número del código de la compañía (véase por ejemplo, Pharmaprojects), se pueden usar también: 480156S, AA861 , AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001 , BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTE16090, KME4, LA2851 , MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131 , SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281 , SY6001 , TA60, TAI-901 (ácido 4-benzoil-1-indancarboxílico), TVX2706, U60257, UR2301 , y WY41770. Finalmente, AINE que se pueden usar también incluyen los salicilatos, específicamente ácido acetilsalicílico y las fenilbutazonas, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además de indometacina, otros AINE preferidos son ácido acetilsalicílico, diclofenaco, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, y tolmetina. Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de esta invención pueden contener también inhibidores de la biosíntesis de los leucotrienos tal como se describen en los documentos EP 138,481 (24 de abril de 1985), EP 115,394 (8 de agosto de 1984), EP 136,893 (10 de abril de 1985), y EP 140,709 (8 de mayo 1985), los cuales se incorporan por la presente en el presente documento mediante referencia.
Los compuestos de esta invención se pueden usar también en combinación con antagonistas de leucotrienos tales como aquellos descritos en los documentos NoS.: EP 106,565 (25 de abril de 1984) y EP 104,885 (4 de abril de 1984) los cuales se incorporan por la presente en el presente documento mediante referencia y otros conocidos en la técnica tales como aquellos descritos en las solicitudes de EP NoS.: 56.172 (21 de julio de 1982) y 61.800 (10 de junio de 1982); y en la Memoria descriptiva de Patente del Reino Unido N0:. 2.058.785 (15 de abril de 1981 ), las cuales se incorporan por la presente en el presente documento mediante referencia. Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de esta invención pueden contener también como el segundo ingrediente activo, antagonistas de prostaglandinas tales como aquellos descritos en el documento EP 11 ,067 (28 de mayo de 1980) o antagonistas de tromboxanos tales como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos N0.: 4,237,160. Pueden contener también inhibidores de histidina decarboxilasa tales como a-fluorometilhistidina, descritas en la Patente de los Estados Unidos 4.325.961. Los compuestos de esta invención se pueden combinar también ventajosamente con un antagonista del receptor Hi o H2, tal como por ejemplo acetamazol, aminotiadiazo.es descritos en el documento EP 40,696 (2 de diciembre de 1981 ), benadryl, cimetidina, famotidina, framamina, histadil; fenergan, ranitidina, terfenadina y compuestos similares, tales como aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos NoS.: 4,283,408; 4,362,736; y 4,394,508. Las composiciones farmacéuticas pueden contener también un inhibidor de K+/H+ ATPasa tal como omeprazol, descrito en la Patente de los Estados Unidos 4.255.431 , y similares. Los compuestos de esta invención se pueden combinar también de forma útil con la mayoría de los agentes que estabilizan las células, tales como 1 ,3-bis(2-carboxicromon-5-iloxi)-2-hidroxipropano y compuestos relacionados descritos en Memorias descriptivas de Patentes Británicas NoS.: 1 ,144,905 y 1 ,144,906. Otra composición farmacéutica útil comprende compuestos de esta invención en combinación con antagonistas de serotonina tales como metisergida, los antagonistas de serotonina descritos en Nature, 316, 126-131 (1985), y similares. Cada una de las referencias referidas en este párrafo se incorpora en el presente documento mediante referencia. Otras composiciones farmacéuticas ventajosas comprenden los compuestos de esta invención en combinación con anticolinérgícos tales como bromuro de ipratropio, broncodiladores tales como el agonista beta salbutamol, metaproterenol, terbutalina, fenoterol y similares, y los fármacos antiasmáticos teofilina, teofilinato de colina y enprofilina, los antagonistas de calcio nifedipina, diltiazem, nitrendipina, verapamilo, nimodipina, felodipina, etc., y los corticosteroides, hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona, beclometasona, y similares. Además, agentes activos adicionales tales como agentes antiateroscleróticos se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención. El agente o agentes adicionales activos pueden ser compuestos que alteran los lípídos tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, o agentes que tienen otras actividades farmacéuticas, o agentes que tienen tanto efectos alteradores de lípidos como otras actividades farmacéuticas. Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa útiles para este propósito incluyen estatinas en sus formas lactonizadas o formas acidas abiertas dihidroxi y sales farmacéuticamente aceptables y esteres de las mismas, incluyendo pero no limitadas a lovastatina (MEVACOR®; véase patente de los Estados Unidos N0.: 4,342,767); simvastatina (ZOCOR®; véase patente de los Estados Unidos N0.: 4,444,784); simvastatina acida abierta dihidroxi, particularmente las sales de amonio o calcio de las mismas; pravastatina, particularmente la sal sódica de la misma (PRAVACHOL®; véase patente de los Estados Unidos N0.: 4,346,227); fluvastatina particularmente la sal sódica de la misma (LESCOL®; véase patente de los Estados Unidos N°.: 5,354,772); atorvastatina, particularmente la sal de calcio de la misma (LIPITOR®; véase patente de los Estados Unidos N0.: 5,273,995); nisvastatina también referida como NK-104 (véase documento PCT publicación internacional número WO 97/23200); y rosuvastatina (CRESTOR®; véase Patente de los Estados Unidos N0.: 5,260,440). Agentes activos adicionales los cuales se pueden emplear en combinación con un compuesto de esta invención incluyen pero no se limitan a inhibidores de HMG-CoA sintasa; inhibidores de absorción de colesterol tales como ezetimibe (ZETIA®) la cual es 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetid¡nona, descrita en la patente de los Estados Unidos N°.'s Re.: 37721 y 5,846,966; inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP), por ejemplo JTT-705 (Japan Tobacco Company) y torcetrapib (Pfizer); inhibidores de escualeno epoxidasa; inhibidores de escualeno sintetasa (también conocidos como inhibidores de escualeno sintasa); acil-coenzima A: inhibidores de colesterol aciltransferasa (ACAT) que incluyen inhibidores selectivos de ACAT-1 o ACAT-2 igual que inhibidores duales de ACAT-1 y -2; inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP); probucol; niacina; secuestrantes de ácidos biliares; inductores del receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad); inhibidores de agregación plaquetaria, por ejemplo antagonistas del receptor de fibrinógeno glicoproteína llb/llla y aspirina; agonistas del receptor gamma activado del proliferador de peroxisomas humanos (PPARy) que incluyen los compuestos referidos comúnmente como glitazonas por ejemplo troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona y, que incluyen aquellos compuestos incluidos dentro de la clase estructural conocida como tiazolídinadionas igual que aquellos agonistas de PPARy fuera de la clase estructural de la tiazolidinadiona; agonistas de PPARa tales como clofibrato, fenofibrato que incluyen fenofibrato micronizado, y gemfibrozilo; agonistas duales de PPAR ?/a tales como muraglitazar; vitamina B6 (también conocida como piridoxína) y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas tales como la sal HCl; la vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina); ácido fólíco o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable tal como la sal sódica y la sal metilglucamina; vitaminas anti-oxidantes tales como vitamina C y E y betacaroteno; beta-bloqueantes; antagonistas de angíotensina II tales como losarían; inhibidores de enzima convertasa de angíotensina tales como enalaprilo y captoprilo; bloqueantes de canales de calcio tales como nifedipina y diltiazam; antagonistas endoteliales; agentes que potencian expresión del gen ABC1 ; ligandos FXR y LXR que incluyen tanto inhibidores como agonistas; compuestos de bisfosfonato tales como alendronato sódico; e inhibidores de ciclooxigenasa-2 tales como rofecoxíb y celecoxib. Los compuestos de esta invención se pueden poner a prueba usando los siguientes ensayos para determinar su actividad inhibidora de biosíntesis de leucotrienos de mamífero. Los compuestos probados representativos de esta invención se mostró que son inhibidores de biosíntesis de leucotrienos, con la mayoría teniendo una CI50 menor que o igual a 4 µM en el Ensayo de Enzima 5-Lipooxigenasa Humana, descrito más adelante, con compuestos preferidos probados en este ensayo que tienen una CI50 menor que o igual a 0.100 µM. Los compuestos representativos probados mostraron también tener actividad como inhibidores de 5-LO inhibidores en el Ensayo en Sangre Completa Humana de 5-Lipooxigenasa, descrita más adelante, con la mayoría teniendo una CI50 menor que o igual a 4 µM, y compuestos preferidos que tienen una CI50 menor que o igual a 0.500 µM.
Ensavo de Enzima 5-Lipooxiqenasa Humana La actividad de 5-lipooxigenasa se midió usando un ensayo espectrofotométrico y 5-lipooxigenasa humana recombinante como una fuente de enzima. La 5-lipooxigenasa humana se purificó a partir de células Sf9 infectadas con el baculovirus recombinante rvH5LO (8-1 ) que contiene la secuencia codificante para 5-lipooxigenasa humana como se describe por Percival y col., (Eur. J. Biochem 210, 109-117, 1992). La actividad enzimática se midió usando un ensayo espectrofotométrico a partir de la velocidad óptima de formación de dienos conjugados (absorbancia a 238 nm) usando el método descrito en Riendeau y col. (Biochem. Pharmacol. 38, 2313-2321 , 1989) con modificaciones leves. La mezcla de incubación contenía fosfato de potasio 25 mM, pH 7.5, EDTA 0.1 mM, CaCI2 0.3 mM, fosfatidilcolina 24 µg/ml, ATP 0.1 mM, DTT 0.5 mM, ácido araquidónico 20 µM (2 µl a partir de una disolución 100 veces en etanol), inhibidor (alícuota de 2 µl a partir de una disolución 100 veces en DMSO) y una alícuota de 5-lipooxígenasa purificada. Se iniciaron reacciones mediante la adición de la 5-lipooxigenasa purificada y la velocidad de la producción de dieno conjugado se siguió durante 5 minutos a temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo en una placa de UV Costar (Cat. # 3635) y los cambios de absorbancia a 238 nm se registraron con espectrofotómetro de 96 pocilios de UV/VIS de Dispositivos Moleculares (Spectra Max 190) usando programas informáticos SOFTmax PRO. Se calculó la actividad enzimática a partir de la velocidad óptima de la reacción mediante un ajuste lineal del incremento en absorbancia a 238 nm durante 36 segundos. Cuando la velocidad de formación de díenos es baja (<0.01 Unidad de Absorbancia/minuto) el ajuste lineal se lleva a cabo durante 180 segundos. Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición de la velocidad de reacción relativa a controles (típicamente entre 0.001-0.005 de Unidad de Absorbancia/minuto) que contienen el vehículo de DMSO.
Ensavo en Sangre Completa Humana de 5-Lipooxigenasa Se recogió sangre fresca en tubos heparinizados mediante venopunción de voluntarios que dieron su consentimiento. Estos voluntarios no tienen afecciones inflamatorias aparentes y no han tomado fármacos antiinflamatorios no esteroideos cualesquiera durante al menos 4 días previos a la recogida de la sangre. Se separo plasma a partir de la sangre de cada voluntario individual centrifugando aproximadamente 10 ml de sangre. Una disolución de reserva de 50 mM del ionóforo de calcio A23187 (Sigma, San Luís, Mo, E.U.A.) en DMSO se diluyó 40 veces con plasma de cada voluntario para obtener una disolución de trabajo 1.25 mM. Una alícuota de 250 µl de cada sangre se preincubó con cada 0.5 µl de vehículo (DMSO) o compuestos de prueba en DMSO a 37°C durante 15 minutos. Esto se siguió con la adición de 5µl de cada plasma o la disolución de trabajo 1.25 mM (para cada experimento, la sangre y el plasma fue del mismo voluntario) dando como resultado una concentración final de 25 µM de A23187. La mezcla de sangre se incubó a 37°C durante 30 minutos se centrifugó después a 1500 g a 4°C durante 10 minutos. El plasma sobrenadante se recogió de todas las muestras y se almacenó a 4°C. Todas las muestras de plasma sobrenadantes se probaron para la producción de leucotrieno B4 (LTB4) usando el kit de ensayo inmunoabsorbente de enzima (ElA) de Assay Designs (Ann Arbor, Ml, E.U.A.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se pueden preparar compuestos de esta invención empleando métodos sintéticos generales conocidos en la técnica, incluyendo métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos 5.552.437 y la publicación PCT WO2004/108720, publicada el 16 de diciembre de 2004, ambaspublicaciones incorporadas en el presente documento mediante referencia en su totalidad. Las rutas sintéticas se resumen en los siguientes métodos, esquemas de reacción y se proporcionan Ejemplos para propósitos ilustrativos. Los grupos designados con "R" en los esquemas generales así como los solventes, temperaturas y otras condiciones de la reacción pueden ser seleccionadas o modificadas mediante una de las técnicas ordinarias en el arte. Los grupos funcionales pueden estar protegidos o convertidos a otros grupos funcionales. Por ejemplo, los grupos aminos pueden estar acilados con un acil cloruro o y anhídrido con una base débil tal como K2C03 o base nitrogenada. Los esteres pueden ser convertidos a alcoholes terciarios con un reactivo de Grignard o unos reactivos alquil litio. Algunas abreviaturas usadas en el presente documento incluyen: Ac = acilo; AIBN = 2,2,-azobisísobutiron¡trilo; BuLí es n-butillitio; CAN = nitrato de cerio amonio; DAST = trifluoruro de dietilaminosulfuro; DBU = 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCC = 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida; DCM = diclorometano; DME = éter dimetílico de etilenglicol; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetiisulfóxido; EtOH = etanol; Et2? = éter dietílico; Et3N = trietilamina; EtOAc = acetato de etilo; h = horas; HOAc = ácido acético; KHMDS = bis(trimetilsilil)amida potásica; LAH = hidruro de litio aluminio; LDA = diisopropilamida de litio; m-CPBA = ácido 3-cloroperoxibenzoico; MeOH = metanol; NBS = N-bromosuccínimída; NMO = ?/-óxido de 4-metilomorfolina; NMP = 1-metilo-2-pirrolidinona; OTf = trifluorometanosulfonato = triflato; O-THP = O-tetrahidropiran-2-ilo; PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio; ta = temperatura ambiente; TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio; Tf20 = anhidruro tríflico; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; TMSCN = cianuro de trimetilsililo. Los oxadiazoles pueden ser preparados, por ejemplo, de acuerdo con los métodos escritos y las referencias citadas aquí con el material de partida apropiado como sigue: White, A.D., et. al., J. Med. Chem., (1996) 39, 4382; Futaki, K., Tosa, S., Chem. Pharm. Bull. (1960) 8, 908; Chem. Abstr. (1966) 64, 3558a. Los tiadiazoles can be prepared, por ejemplo, de acuerdo con los métodos escritos y las referencias citadas aquí con el material de partida apropiado como sigue: Werber, G., Buccheri, F., Marino, M.L., J. Hetero. Chem. (1975) 12, 581 ; Pandey, V.K., et. al., Ind. J. Chem. Sect. B (2003) 42, 2583; Shaban, M.A.E., Mostafa, M.A., Nasr, A.Z., Pharmazia (2003) 58, 6; Miyamoto, K., et al., Chem. Pharm. Bull,( 1985) 33, 5126; Yokohama, S., et. al., Chem. Pharm. Bull. (1992) 40, 2391 ; White, A.D., et al., J. Med. Chem. (1996) 39, 4382; Bartels-Keith, J.R., Burgess, M.T., Stevenson, J.M., J. Org. Chem. (1977) 42, 3725.
Método A (véase esquema más adelante): se prepara Compuesto 1 de acuerdo a métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos 5.552.437 y el documento WO2004/108720. El grupo metilo se convirtió al grupo mono o dibromo 2 con NBS y calentando en un solvente inerte tal como CCI en presencia de un iniciador radical tal como peróxido de benzoílo, AIBN o luz. El compuesto monobromo 2 se trató con un exceso de NMO a alrededor de 100°C en un solvente como dioxano hasta conversión completa al aldehido 8. Alternativamente, el dibromo análogo de 2 tratado con AgN03 en dioxano-agua a reflujo durante un tiempo corto proporcionó el aldehido 8. El aldehido 8 se obtiene también a partir del dibromo análogo de 2 con una disolución caliente de NH4OAc en HOAc (se puede añadir agua). Se prepara el compuesto 4 a ta a partir de una mezcla de 2 (monobromo) y 3 en un solvente inerte tal como DMF en presencia de una base débil tal como K2C03. El acetilo se elimina con una base tal como NH OH en THF-agua para producir compuesto 5. El NH libre se convierte a N-alquilos, N-alquiloílos o N-arilolilos con haluros de alquilo, haluros de acílo alifáticos o haluros de acilo aromáticos a través de una base débil en un solvente inerte tal como DCM. El doble enlace de coumarina 5 se reduce a enlace simple con hidrógeno bajo presión (275790.4-413685.6 paséales (40-60 psi)) y calentando (40-60°C) con un catalizador tal como paladio sobre carbón activo en un solvente adecuado para hidrogenación como etanol. La hidrogenación se puede llevar a cabo en cualquier punto de la secuencia.
Método B (véase esquema más adelante): el aldehido 8 y la amina 9 se someten a reflujo conjuntamente con o sin un catalizador ácido tal como PPTS en un solvente que forma un azeótropo tal como tolueno para producir la imina 10. Esta imina se reduce con NaBH o similar al NH 5 libre en etanol o metanol. Si R2= OH, la imina 10 se trata con DAST en DCM a -78°C, se lleva a ta y después se vierte en una disolución de NaBH4 en etanol para proporcionar el análogo fluorado 1_1. Alternativamente, imina 10 se hace reaccionar con reactivos de Grignard entre -95 y -78°C en THF o éter. La mezcla se lleva a 0°C y se desactiva con NH CI, para proporcionar |2.
Método C (véase esquema más adelante): la coumarina 13 se trata con tiol 14 y una base inorgánica tal como K2C03 en DMF o NMP entre 80-120°C para proporcionar compuesto 1_5. Alternativamente, el tiol 14 se trata CON KOH en metanol durante unos pocos minutos y el solvente se elimina a sequedad. A esta sal potásica se añadió la coumarina 1_3 en NMP y la mezcla se calentó a 80-120°C para producir 15. La coumarina 16 se preparó a partir de la reacción catalizada por paladio de compuesto 13 en MeOH-DMSO (alrededor de 1 :2) bajo una atmósfera de CO a 60°C con una base tal como trietilamina hasta completación.
Método D (véase esquema más adelante): a una disolución de -78°C en THF de 17 se añadió BuLi seguido por clorotrimetílsilano. La temperatura se elevó a -20°C, se volvió a enfriar a -78°C y se añadió BuLi seguido de un reactivo que tiene un grupo carbonilo para suministrar 18.
Método E (véase esquema más adelante): se calentó a reflujo una disolución de R-(metilotio)(tioxo)acetato 20, donde R es alquilo (véase: Z.
Chem. 1977, vol. 17, 366), y sal potásica del ácido hidrazinacarboditioico 19 (véase: J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2287) en EtOH durante toda una noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con Et20 y el solvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice para dar compuesto 21.
Método A Ti X°X^° R? Patente de E U A 5,552,437 1 A Método B 1) 8, calor 2) reducción Método C Patente de E U.A 5,552,437 R02C . Vo ^° 1) hidrólisis X 2) reducción ^ 3) oxidacción Método D OH 2N b ? eu??, I M^I H N S ?,F \\ // 2) Buli, R3C(0)R4 .t N-N N-N 17 18 Método E S 19 21 El 7-Bromo-4-trifluorometanosulfoniloxicoumarin 25 puede ser preparado como se muestra abajo en el Método F. La Descripción de cómo hacer el 25 también se encuentra en los métodos descritos en la patente E.U.A. 5,552,437 en el Esquema 1 en las columnas 17-18 (ver estructura V) aquí y en la sección titulada "Preparación de Coumarinas" comenzando en la columna 58 de aquí. El bromofenol 22 puede ser acetilado mediante tratamiento de una mezcla de 22 y cloruro de acetilo en la presencia de una base tal como una piridina en un solvente tal como diclorometano para rendir el correspondiente acetato el cual, sobre calentando cuidadosamente con un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, para dar el acil derivado 23. La reacción de 23 con una primera base inorgánica tal como hidruro sódico en un solvente orgánico tal como benceno seguido de una adición de un carbonato tal como dietilcarbonato proporciona el intermediario 24. El intermediario 24 se transforma luego utilizando anhídrido de trifluorometanosulfónico, en la presencia de una amina tal como trietilamina, en un solvente neutro tal como diclorometetano, al correspondiente triflato 25.
Método F EJEMPLO 1A 7-(bromometilo)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2°ona Etapa 1 4-hidroxi-7-metilo-2/-/-cromen-2-ona A una suspensión a 80°C de NaH (60 g, 1500 mmoles, 60%) en tolueno se añadió 1-(2-hidroxi-4-metilofenil)etanona (100 g, 666 mmoles; también conocido como 2-hidroxi-4-metilacetofenona) en 800 ml de tolueno durante 1 h. Esto se siguió por la adición gota a gota de carbonato de dietílo (157 g, 1.3 mol) en 1000 ml de tolueno durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó a 80°C durante toda una noche. Después de enfriar a ta, la disolución se vertió en 1.6 I de HCl (2N). El precipitado formado se filtró, se recogió y se agitó en MeOH (cantidad mínima). Después de la filtración, el compuesto del título se secó durante toda una noche (a 55°C, en condiciones de alto vacío) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 12.45 (1 H, s), 7.58 (1 H, d), 7.13 (2H, m), 6.53 (1 H, s) y 2.39 (3H, s).
Etapa 2 4-(4-fluorofenil)-7-metilo-2/-7-cromen-2-ona A una disolución a -30°C de 4-hidroxi-7-metilo-2 -/-cromen-2-ona (50 g, 284 mmoles) y trietilamina (48.8 g, 482 mmoles) se añadió Tf2O (128.1 g, 454 mmoles) en 120 ml de CH2CI2 muy lentamente (Temperatura interna < -30°C). Después de 30 minutos de agitación la disolución se llevó a 0°C y se desactivó con NH4CI. Después de la extracción con CH2CI2 la fase orgánica se lavó con H2O (3X), se secó sobre MgSO y se eliminó el solvente. El sólido obtenido se agitó en hexano-éter (9/1 ). Después de la filtración, el intermedio triflato se secó.
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 7.68 (1 H, d), 7.37 (2H, m), 6.61 (1 H, s) y 2.52 (3H, s). Una mezcla del triflato (40g, 130 mmoles), ácido p-fluorofenilborónico (21.8 g, 156 mmoles), Pd(OAc)2 (0.87 g, 3.9 mmoles), triciciohexilfosfina (1.31 g, 4.7 mmoles) y fluoruro de potasio (24.9 g, 428 mmoles) en 500 ml de THF se agitó a ta durante toda una noche. La mezcla se filtró sobre celite y el solvente se eliminó. El producto en bruto se purificó después sobre un lecho corto de gel de sílice usando CH2CI2. El solvente se eliminó y el sólido resultante se agitó con CH2CI2-hexano (1/9). Después de la filtración, el producto se secó para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 7.62 (2H, m), 7.39 (3H, m), 7.25 (1 H, s), 7.15 (1 H, d), 6.29 (1 H, s) y 2.45 (3H, s).
Etapa 3 7-(bromometilo)-4-(4-fluorofenil)-2 -/-cromen-2-ona Una mezcla de 4-(4-fluorofenil)-7-metilo-2/-/-cromen-2-ona (24.0, 94.3 mmoles), NBS (18.5 g, 103.8 mmoles) y peróxido de benzoílo (1.14 g, 4.72 mmoles) en 470 ml de CCI4 se llevó a reflujo. La disolución se dejó durante toda una noche a reflujo y después se filtró en caliente. Una vez enfriada a ta el solvente se eliminó, el compuesto se disolvió en CH2CI2 y se hizo una purificación con un lecho corto de gel de sílice usando hexano-EtOAc (8/2) a (1/1 ). El solvente se eliminó y el sólido se trituró con hexano-EtOAc y se filtró para dar el compuesto del título. El solvente restante se eliminó para dar compuesto adicional contaminado con algún material de partida y compuesto de dibromo. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 7.67 (2H, m), 7.55 (1 H, s), 7.50 (1 H, d), 7.40 (3H, m), 6.40 (1 H, s) y 4.75 (2H, s).
EJEMPLO 1B 4-(4-fluorofenil)-7-r((5-r(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metilet¡n-1 ,3,4° oxadiazol-2-il}amino)metil1-2H-cromen-2-ona Etapa 1 (2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo A una disolución de ácido (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico (3.0 g, 17.4 mmoles) en 60 ml de éter se añadió una disolución de diazometano en éter hasta que quedó una coloración amarilla.
La mezcla de reacción se agitó después 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 5.67 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 1.57 (s, 3H). Etapa 2 (2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanohidrazida O HO. A NHNH2 F3C 'CH3 A una disolución de metilo (2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidrox¡-2-metilpropanoato (3,26 g, 19.0 mmoles) se añadió monohidrato de hidrazina (2.1 ml). La mezcla se calentó a 130°C durante 90 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Después de la evaporación hasta sequedad, el residuo se purificó en un lecho corto de gel de sílice (100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 3 (2S)-2-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-ol A una disolución de (2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2- metilpropanohidrazida (3.0 g, 17.5 mmoles) en agua (17 ml) se añadió bromuro de cianógeno (1.87 g, 17.7 mmoles) y bicarbonato de potasio (1 .82 g, 18.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a ta hasta que se formó un precipitado blanco. El precipitado se filtró y lavó con agua seguida por una mezcla de éter-hexanos (1 :1 ) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 6.57 (sa, 2H), 6.20 (sa, 1 H), 1.80 (s, 3H).
Etapa 4 4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldehído Se puede preparar 7-(bromometilo)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen- 2-ona como se describe en el Ejemplo 1A; su preparación también se describe en la Patente de los Estados Unidos 5.552.437. Se calentaron a reflujo 7-(bromometilo)-4-(4-fluorofenil)-2 - -cromen-2-ona (11.42 g, 34.3 mmoles) y NMO (13.9 g, 102.8 mmoles) en 110 ml de dioxano durante 6 h. La disolución se enfrió a ta y se eliminó el solvente. El compuesto en bruto se diluyó en EtOAc y se lavó con NH4Clac. agua, salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 10.20 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), .85 (1 H, m), 7.68 (3H, m), 7.38 (2H, m) y 6.51 (1 H, s).
Etapa 5 4-(4-fluorofenil)-7-r((5-r(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-h¡drox¡-1-metiloet¡n-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)amino)metill-2H-cromen-2-ona Una disolución del aldehido previo (210 mg, 0.78 mmoles), (2S)-2-(5-amino-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-ol (200 mg, 1.02 mmoles) y PPTS (20 mg, 0.08 mmoles) en 2 ml de tolueno se calentaron a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y concentró a sequedad. Se añadió después etanol seco (2 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió borohidruro sódico (30 mg, 0.78 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se fraccionó entre NH4CI acuoso y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se concentró y se purificó en columna gel de sílice (cloroformo-etanol; 95:5) para proporcionar el compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 7.65 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), .39 (m, 3H), 6.35 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.70 (d, 2H, J= 6 Hz), 1.81 (s, 3H).
EJEMPLO 2 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-f1-hidroxi-1-(trifluorometilo)prop¡p-1,3,4-oxad5azol- 2-il}amino)met¡p-6-metilo-2H-cromen-2-ona Etapa 1 3-bromo-4-metiloanisol A una suspensión de 5-metoxi-2-metiloanilina (5.00 g, 36.4 mmoles) en agua (144 ml) a 10°C, se añadió H2SO4 concentrado (56 ml), mientras que la temperatura interna se mantiene por debajo de 25°C. Después de 1 h a ta, la mezcla se enfrió a 3°C y se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (3.77 g, 54.7 mmoles) en agua (20 ml) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. Después de 1 h a 3°C, la mezcla amarilla heterogénea se vertió dentro de una disolución de CuBr a 5°C (52.0 g, 364 mmoles) en HBr acuoso al 48% (260 ml). La mezcla oscura se calentó a 60°C durante 2 h, se dejó enfriar a ta y se extrajo con Et2O (3x) (se añadió Na2S2O3 en el método de extracción para la decoloración parcial). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 N (3x), Na2S2O3 acuoso al 10% y salmuera, se secaron (Na2SO ) y se concentraron, proporcionando el compuesto del título como un líquido naranja el cual se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente. RMN de 1H (500 MHz, acetona-efe): d 7.24 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 3.80 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
Etapa 2 (4-bromo-2-metoxi-5-metilofeniD(4-fluorofenil)metanona Se añadió gota a gota cloruro de 4-fluorobenzoílo (1.40 ml, 11.9 mmoles) a una suspensión de AICI3 (1.73 g, 13.0 mmoles) en ,2-dicloroetano (30 ml) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos se añadió gota a gota una disolución de 3-bromo-4-metiloanisol (2.17 g, 10.8 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h, se vertió en 200 ml de agua helada, se agitó durante 20 minutos y se extrajo con CHCI3 (3x). Los productos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso al 5%, salmuera, se secaron (Na2SO ) y concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexano, 5:95) proporcionando el compuesto del título.
RMN de 1H (500 MHz, acetona-efe): d 7.86 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.31 -7.26 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Etapa 3 (4-bromo-2-hidroxi-5-metilofenil)(4-fluorofenil)metanona Se añadió una disolución de (4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)(4-fluorofenil)metanona (1.80 g, 5.57 mmoles) en CH2CI2 (6 ml) durante 10 minutos a una disolución a 0°C de BBr3 (1.05 ml, 11.1 mmoles) en el mismo solvente (14 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0°C. Después de 1.5 h, la mezcla de reacción se vertió en 200 ml de agua helada, se agitó vigorosamente durante 10 minutos y se extrajo con CHCI3 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y concentraron, proporcionando el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, acetona-efe): d 11.46 (s, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1 H), 2.34 (s, 3H).
Etapa 4 7-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-metilo-2/-/-cromen-2-ona Se calentaron a reflujo (4-bromo-2-hidroxi-5-metilofeníl)(4-fluorofenil)metanona (1.61 g, 5.21 mmoles) y metilo (trifenilfosforanilideno)acetato (2.26 g, 6.77 mmoles) en tolueno (15 ml) durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se concentró. El sólido amarillo obtenido se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc-tolueno, 0% a 2%) para proporcionar el compuesto del título. RMN de H (500 MHz, acetona-efe): d 7.70 (s, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.46 (s, 1 H), 7.39 (m, 2H), 6.39 (s, 1 H), 2.40 (s, 3H).
Etapa 5 4-(4-fluorofenil)-6-metilo-2-oxo-2H-cromeno-7-carboxilato de metilo Se añadieron sucesivamente DMSO (17 ml) y Et3N (0.828 ml, 5.94 mmoles) a una suspensión de 7-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-metilo-2/-/-cromen-2-ona (0.990 g, 2.97 mmoles) y Pd(dppf)CI2- CH2CI2 (0.485 g, 0.594 mmoles) en MeOH (10 ml). La mezcla se calentó a 65°C, bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con CHCI3 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc-tolueno, 3% a 5%) para proporcionar compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, acetona-efe): d 7.85 (s, 1 H), 7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (m, 2H), 6.47 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
Etapa 6 ácido 4-(4-fluorofenil)-6-metilo-2-oxo-2/-/-cromeno-7-carboxíl¡co A una disolución de 4-(4-fluorofenil)-6-metilo-2-oxo-2/-/-cromeno-7-carboxilato de metilo (0.722 g, 2.31 mmoles) en THF (23 ml) se añadió una disolución 1 N de LiOH (11.6 ml, 11.6 mmoles), y la mezcla se calentó a 65°C durante 16 h. A temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con HCl 1 N y se concentró. El residuo se agitó con THF (25 ml) y HCl 2 N (50 ml) durante 16 h. El precipitado producido se recogió mediante filtración, se aclaró con agua y se secó, proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe): d 13.40 (sa, 1 H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 2.48 (s, 3H).
Etapa 7 4-(4-fluorofenil)-7-(hidroximetilo)-6-metilo-2H-cromen-2-ona Se añadió cloroformiato de isobutilo (0.775 ml, 5.97 mmoles) gota a gota a ácido 4-(4-fluorofenil)-6-metilo-2-oxo-2H-cromeno-7-carboxílico (0.594 g, 1.99 mmoles) y Et3N (1.11 ml, 7.96 mmoles) en THF (13 ml) a 0°C.
Después de 1 h, se añadió rápidamente una disolución recién preparada de NaBH (0.377 g, 9.96 mmoles) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, se desactivó usando NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N, NaHC03 al 5% y salmuera, se secaron (Na S04) y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc-CHCI3, 30:70, después 35:65. después 40:60) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-efe): d 7.65 (m, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.76 (d, 2H), 4.55 (t, 1 H), 2.26 (s, 3H).
Etapa 8 4-(4-fluorofenil)-6-metilo-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldehído Se agitó 4-(4-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-6-metil-2/-/-cromen-2-ona (0.487 g, 1.71 mmoles) en CH2CI2 (350 ml) con Mn02 activado (2.23 g, 25.7 mmoles) durante 65 horas a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, acetona-efe): d 10.40 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (m, 2H), 6.53 (s, 1 H), 2.66 (s, 3H).
Etapa 9 4-(4-fluorofenil)-7-r({5-ri-hidroxi-1-(trifluoromet¡lo)propill-1 ,3.4-oxadiazol-2-il)amino)metill-6-metilo-2/-/-cromen-2-ona En un matraz de fondo redondo ajustado con un condensador y una trampa Dean-Stark, se calentaron 4-(4-fluorofenil)-6-metilo-2-o?o-2/-/-cromeno-7-carbaldehído (0.357 g, 1.26 mmoles) y 2-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol- 2-il)-1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-ol (0.32 g, 1.52 mmoles) en tolueno a reflujo (8 ml) durante 2 h en la presencia de p-toluenosulfonato de piridinio (32 mg, 0.126 mmoles). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOH (6 ml), se enfrió a 0°C y se añadió NaBH4 (48.0 mg, 1.26 mmoles). Después de 15 minutos a 0 °C, la reacción se desactivó con NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (EtOH-CHCI3, 3% a 4%) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, acetona-efe): d 7.66 (m, 2H), 7.46 (sa, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.09 (sa, 1 H), 4.68 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.00 (t, 3H).
EJEMPLO 3 7-(2-{r5-(1-etilo-1-hidroxipropil)-1l3,4-tiadiazo>-2-iHamino}etilo)- fluorofenil)-2H-cromen-2-ona Etapa 1 3-(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)pentan-3-ol A una disolución a -78°C de 2-amino-1 ,3,4-tiadiazol (comercialmente disponible) (2.5 g, 24.72 mmoles) en THF (200 ml, 0.1 M) se añadieron primero hexanos 1.6 M en n-butilitio (30.9 ml, 49.4 mmoles) seguido 15 minutos más tarde por clorotrimetilsilano (6.27 ml, 49.4 mmoles). La temperatura se elevó a -20°C durante 15 minutos y se enfrió a -78°C. Se añadieron más hexanos 1.6 M en n-butilitio (15.45 ml, 24.72 mmoles) seguidos 15 minutos más tarde por 3-pentanona (2.62 ml, 24.72 mmoles). La solución se lavó después a ta (durante toda una noche). La mezcla de reacción se desactivó con una solución de NH CI saturada y THF se eliminó al vacío. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO y se concentraron. El residuo en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 100%) para producir el compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 6.3 (sa, 2H), 4.4 (sa, 1 H), 2.0-1.7 (m, 4H), 0.9 (t, 6H).
Etapa 2 7-(2-{[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-illamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona Una mezcla de 3-(5-amino-1 ,3,4-tiadíazol-2-il)pentan-3-ol (0.129 g, 0.689 mmoles), 4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2/-/-cromeno-7-carbaldehído (0.200 g, 0.746 mmoles) y ácido acético (7.94 µl, 0.138 mmoles) en benceno (2.5 ml) se agitó durante toda una noche a reflujo con una trampa Dean-Stark. Después de enfriar, la mezcla se diluyó en THF (5 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.731 g, 3.45 mmoles). La mezcla se agitó después a 45°C durante 3 h. La reacción se desactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se fraccionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (Hexano-EtOAc-MeOH, 50:50:0 a 0:98:2) para proporcionar el compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) d: 8.7 (m, 2H), 7.5 (s, 1 H), .45 (s, 1 H), 7.4 (m, 3H), 6.35 (s, 1 H), 4.75 (s, 2H), 4.5 (sa, 1 H), 2.0-1.75 (m, H), 0.9 (t, 6H).
EJEMPLO 4 7-({f5-(1 -etil-1 -fluoropropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]a?t?ino}metil)-4"(4- fluorofenil)-2-H-cromen-2-ona Etapa 1a 3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pentan-3-ol A una solución de etilbromuro de magnesio (200 mmoles) en 300 ml de THF a 0°C se añadió una suspensión de 5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (8.00 g, 50.9 mmoles; Chemical Abstract, 1966, 64, 3558a) en THF. La mezcla de reacción se levó a ta y 30 minutos más tarde se desactivó con NH4CI. Después de extracción con EtOAc y secado sobre MgSO4, se eliminó el solvente. El producto en bruto así obtenido se trituró, filtró y secó para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 1 b 3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pentan-3-ol Una mezcla de metilo 2-etilo-2-hidroxibutanoato (19.7 g, 134.7 mol) e hidrato de hidrazina (14 ml) se calentó a 130°C durante 4 h. La mezcla se enfrió a ta y el exceso de agente se eliminó bajo agitación para la producción de la hidrazida. A esta hidrazida y KHC03 (13.8 g, 138 mmoles) en 150 ml de agua se añadió por partes BrCN (13.8 g, 131 mmoles). Después de 90 minutos de agitación, el sólido blanco se filtró, se lavó con éter y se secó para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-efe): d 6.20 (sa, 2H), 4.25 (s, 1 H), 1.85 (m, 4H), 0.88 (t, 6H).
Etapa 2 7-({[5-(1-etilo-1-h¡droxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino)metilo)-4-(4-fluorofenil)-2 H-cromen-2-ona Una mezcla de 3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pentan-3-ol (0.446 g, 2.6 mmoles) y 4-(4-fluorofeníl)-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldehído (0.350 g, 1.3 mmoles) en 5 ml de tolueno se sometió a reflujo con una trampa Dean-Stark durante toda una noche. Después de enfriar a ta se eliminó el solvente y se diluyó la imina en bruto en etanol (8 ml) a 0°C. Se añadió NaBH sólido (49 mg) a la solución y después de 30 minutos de agitación se añadió NH CI acuoso para destruir el hidruro en exceso. Después de dilución con EtOAc-salmuera, la fase orgánica se secó con MgSO4. La purificación en gel de sílice con tolueno-EtOAc (2:8) proporcionó el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-efe): d 7.67 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.19 (bt, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.66 (m, 2H), 4.31 (s, 1 H), 1.85 (m, 4H), 0.85 (t, 6H).
Etapa 3 7-({[5-(1 -etilo-1 -fluoropropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡Ham¡no}met¡lo)-4-(4-fluorofenil)-2 H-cromen-2-ona Una solución de la imina obtenida en la etapa previa (270 mg, 0.641 mmoles) en CH2CI2 se añadió gota a gota a una solución de trifluoruro de (dietilamino)azufre (100 µl, 0.77 mmoles) en CH2CI2 preenfriado a -78°C.
La solución se agitó a -78°C durante 5 minutos, y se calentó a temperatura ambiente. Después de 40 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se decantó rápidamente a una solución de NaBH4 (0.20 g, 5.3 mmoles) en EtOH (10 ml), y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NH OAc/NaCI. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 20-60%) para proporcionar el compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.60-7.67 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.68 (d, 2H), 1.95-2.17 (m, 4H), 0.91 (t, 6H). EJEMPLO 5 7-(1-{r5-(1-etil-1-hidroxipropil)-113,4-oxadiazol-2-inamino>etilo)-4-(4° fluorofenil)-2A7-cromen-2-ona A una solución de la imina, preparada como se describe en el Ejemplo 4, etapa 2, (0.159 g, 0.37 mmoles) en 5 ml de THF a -90°C se añadió bromuro de metilmagnesio (0.79 mmoles). La mezcla de reacción se llevó a 0°C y se desactivó con NH CI. Después de extracción con EtOAc, secado con MgSO4, y evaporación, el material en bruto se purificó en gel de sílice con tolueno-EtOAc (2:8) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) d: 7.66 (m, 2H), 7.35-7.52 (m, 5H), 7.19 (d, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 1.72 (m 4H), 1.63 (d, 3H), 0.80 (m, 6H).
EJEMPLO 6A 7-bromo-4-piridin-3-i--2H-cromen-2-ona se puede preparar como soque La 7-hidroxi-4-(3-piridil)coumarina comercialmente disponible (1.48 g, 6.19 mmoles) y dibromuro de trifenilfosfina (5.22 g, 12.4 mmoles) se calientan en un baño de arena a 320-350°C durante 1.5 h. El sólido enfriado se tomó con etanol (200 ml) y gel de sílice (100 g) y se evaporó a sequedad. La cromatografía en columna (tolueno/acetona; 80:20) proporciona 7-bromo-4-piridin-3-il-2H-cromen-2-ona.
EJEMPLO 6B 7-({5-rdicicloprop¡l(hidroxil)metil1-1,3,4-tiadiazol-2-il}tio)- 4-piridina°3-il° 2H-cromen-2-ona Etapa 1 (metilotio)(tioxo)acetato de etilo A una mezcla de azufre (5.23 g, 163 mmoles) en DMF (100 ml) se añadió trietilamina (34.1 ml, 245 mmoles) y cloroacetato de etilo (10 g, 81.6 mmoles). Después de 3.5 h se añadió yodometano (5.59 ml, 89.8 mmoles) y la mezcla se agitó 1 h a ta. Se añadió Et2O-agua y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua (3 X), salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro y el solvente se eliminó para dar el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional durante la siguiente etapa. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): 4.38 (c, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
Etapa 2 5-mercapto-1 ,3,4-tiadiazolo-2-carboxilato de etilo (Metilotio)(tioxo)acetato de etilo (20.0 g, 122 mmoles) e hidrazinacarboditioato potásico (R.S. Drago y col., JACS (1983) 105, 2287) (17.8 g, 122 mmoles) se sometieron a reflujo durante toda una noche en etanol (500 ml). La solución se concentró y se añadió EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1 M, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se vaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (hexanos-acetona, 80:20) para dar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): 4.43 (c, 2H), 1.38 (t, 3H).
Etapa 3 Diciclopropil(5-mercapto-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)metanol A una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (37 ml, 0.5 M/THF, 18.4 mmoles a 0°C) se añadió lentamente una solución de 5-mercapto-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo en THF (1 g, 5.3 mmoles). Cuando se añadió la mitad de la solución, el baño que enfría se eliminó y se añadió la porción de la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se fraccionó entre NH CI acuoso y Et2O. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó y el residuo cromatografió en gel de sílice (hexanos:acetona, 95:5) para dar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): 4.75 (s, 1 H), 1.39-1.26 (m, 2H), 0.67-0.38 (m, 8H).
Etapa 4 7-({5-rdiciclopropil(hidroxil)metin-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio)- ?z piridina-3-il-2/-/-cromen-2-ona Se añadió KOH (0.089 g, 1.59 mmoles) a una solución de diciclopropil(5-mercapto-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)metanol (0.363 g, 1.60 mmoles) en MeOH seco. Cuando se obtuvo una solución, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El tolueno seco se añade después y la mezcla se concentró a sequedad de nuevo. El residuo se disolvió en NMP, se añadió a 7-bromo-4-piridin-3-il-2/-/-cromen-2-ona (400 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y fraccionó entre NH4OAc acuoso y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro, se concentró y se purificó en columna de gel de sílice (tolueno-acetona, 90:10 a 70:30) para dar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 8.82 (d, 1 H), 8.72 (s,1 H), 7.81 (dt, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.58-7.50 (m, 1 H), 7.48-7.41 (m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 2.57 (s, 1 H), 1.40-1.31 (m, 2H), 0.69-0.57 (m, 6H), 0.50-0.44 (m, 1 H).
EJEMPLO 7 (+) v (-)-4-(4-fluorofenil)-7-r((5-ri-hidroxi-1-(trifluorometilo)prop¡n°1 ,3.4- oxadiazol-2-il}amino)metill-2fí-cromen°2-or.a Etapa 1 2-hidroxi-2-(trifluorometilo)butanoato de etilo A una solución a -78°C de trifluoro piruvato de etilo (129.0 g, 758 mmoles) en éter se añadió gota a gota en 90 minutos una solución de 3.0 M de EtMgBr en éter (252 ml). La solución se llevó durante una hora a alrededor de -10°C y se vertió sobre 2 I de NH4CI saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 500 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y el solvente se eliminó. La destilación a 50-65°C (30 mm Hg) dio el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 5.4 (s, 1 H), 4.35 (c, 2H), 2.07 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.3 (t, 3H) y 0.93 (t, 3H).
Etapa 2 2-Hidroxi-2-(trifluorometilo)butanohidrazida Se calentaron el éster etílico de etapa 1 (50.04 g, 250 mmoles) e hidrato de hidrazina (25.03 g, 50 mmoles) a 80°C durante 18 h. La hidrazina en exceso se eliminó a vacío y el producto en bruto se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice con EtOAc-Hexano (alrededor de 3 I) para suministrar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 9.7 (s, 1H), 6.10 (s, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H) y 0.95 t, (3H).
Etapa 3 2-(5-Amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1.1 ,1-trifluorobutan-2-ol Se añadió por partes KHCO3 (18.33 g, 183 mmoles) seguido por BrCN (19.39 g, 183 mmoles) a la hidrazida (34.07 g, 183 mmoles) de la etapa 2 en 275 ml de agua. Después de 3 h, el sólido se filtró, se lavó con agua fría y se secó para proporcionar el compuesto del título. El compuesto adicional se puede recuperar a partir de la fase acuosa mediante extracción (éter-hexano, 1 :1 ). RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 6.54 (s, 2H), 6.01 (s, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H) y 0.99 (m, 3H).
Etapa 4 4-(4-fluorofenil)-7-[((5-f 1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propill-l ,3,4-oxadiazol-2-il)amino)metill-2H-cromen-2-ona Una mezcla de oxadiazol (14.41 g, 68.2 mmoles) de etapa 3 y 4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldehído (14.1 g, 52.5 mmoles) en tolueno (160 ml) con 10% de PPTS se llevó a cabo a reflujo y se dejó funcionar durante toda una noche. El sistema estaba equipado con una trampa Dean-Stark para recoger agua. El solvente se eliminó y el petróleo en bruto (RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 9.33 (1 H, s, imina)) obtenido se diluyó en EtOH (alrededor de 75 ml) a 0°C. A esta solución se añadió NaBH (1.9 g) por partes y la reacción se desactivó con una solución de NH4CI después de 45 minutos. La mezcla se saturó con NaCI y se extrajo con EtOAc (3 X 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre MgSO4. La purificación sobre la cromatografía en gel de sílice usando tolueno-EtOAc (55:45) proporcionó el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 6.35 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.70 (m, 2H), 2.21 (m, 1 H), 2.1 1 (m, 1 H) y 0.98 (t, 3H).
Etapa 5 Separación en columna de HPLC quiral de enantiómeros (+) y (-) de 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluoromet¡l)prop¡rj-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)amino)metill-2H-cromen-2-ona Una sOtópión ¡ N- (±)-4-(4-fluorofenil)-7-[({6?M -hidhtewi-1 -(trifluorometil)propil]- enantiómero que eluye más rápido teniendo un tiempo de retención de ~ 34 minutos para el enantiómero-(-) y el solvente que eluye más lento que tiene un tiempo de retención de ~ 49 minutos para el enantiómero-(+).
EJEMPLO 8 4-f4-fluorofenil)-7-f 5-ri-hidroxi-1-(trifluorometil)propin-1.3.4-oxa 5azo¡- 2-il>(metilo)amíno1metilo}-2H-cromen-2-ona Etapa 1 4-(4-fluorofenil)-7-{R5-[1-h¡droxi-1-(trifluorometilo)prop¡l1-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}(metilo)aminolmetilo)-2/-/-cromen-2-ona Se calentaron a 50°C el isómero (-) de 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona (0.100 g, 0.22 mmoles), yoduro de metilo (2 ml) y K2CO3 (0.061 g, 0.44 mmoles) hasta la desaparición del material de partida. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc-agua. La fase orgánica se separó, se secó y el solvente se eliminó. La purificación en gel de sílice (tolueno-acetona, 8:2) dio el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 7.68 (m, 2H), 7.51 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39 (m, 3H), 6.49 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.8 (c, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.26 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.02 (t, 3H).
EJEMPLO 9A 7-bromo-4-(2-metilo-1,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona se puede preparar como sigue Etapa 1 7-bromo-4-( 1 -etoxivinil)-2/-/-cromen-2-ona A una solución de 7-bromo-4-trifluorometanosulfoniloxicoumarina (5.1 g, 13.7 mmoles) en díoxano se añadió tributil(1-etoxivinil)estaño (4.8 ml, 14.2 mmoles), (Ph3P)4Pd (0.790 g, 0.7 mmoles) y LíCI (1.74 g, 41 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se fraccionó entre NH4CI acuoso y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S?4 anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (CH2Cl2/EtOAc; 95:5) y se trituró en hexano/Et2? para dar el compuesto del título. Etapa 2 7-bromo-4-(bromoacetil)-2/-/-cromen-2-ona A una solución de 7-bromo-4-(1-etoxivinil)-2/-/-cromen-2-ona (2.0 g, 6.8 mmoles) en THF y H2O se añadió N-bromosuccinimida (1.3 g, 14.2 mmoles) con agitación durante 30 minutos. Se añadió tolueno y el solvente se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (hexano/EtOAc; 80:20) para dar el compuesto del título.
Etapa 3 7-bromo-4-(2-metilo-1 ,3-tiazol-4-il)-2/-/-cromen-2-ona A una solución de 7-bromo-4-(bromoacetil)-2/-/-cromen-2-ona (0.605 g, 1.7 mmoles) en DMF se añadió tioacetamida (0.138 g, 1.8 mmoles). La mezcla se agitó 24 h a ta y a 100°C durante toda una noche. Una vez se enfría a ta, se fracciona entre NH4CI acuoso y EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evapora y el residuo se agitó en hexanos/Et2? para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 9B 7-[({5-[1-hidroxi-1-(trifluorometilo)propi-1-1 ,3,4-oxadiazol-2- il}amino)metin-4-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona Etapa 1 4-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-2-oxo-2H-cromeno-7-carboxilato de metilo A una solución de 7-bromo-4-(2-metilo-1 ,3-tíazol-4-il)-2 -/-cromen-2-ona (1.17 g, 3.63 mmoles) en DMSO (21 ml) y metanol (12 ml) se añadió trietilamina (1.0 ml, 7.26 mmoles) y [Pd(dppf)CI2]2-CH2CI2 (0.593 g, 0.73 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda una noche a 65°C con un balón de monóxido de carbono. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc-CH2CI2 (9:1 ) se lavó con agua (3X) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó sobre gel de sílice (hexanos-EtOAc, 8:2) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 8.45 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.92 (m, 2H), 6.80 (s, 1 H), 3.97 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
Etapa 2 ácido 4-(2-metilo-1 ,3-tiazol-4-il)-2-oxo-2H-cromeno-7-carboxíl¡co A una solución de 4-(2-metilo-1 ,3-tiazol-4-il)-2-oxo-2/-/-cromeno-7-carboxilato de metilo (1.0 g, 3.32 mmoles) en THF (33 ml) se añadió hidróxido de litio 1 M (16.6 ml, 16.6 mmoles). La reacción se calentó a 65°C durante 90 minutos, se enfrió a ta y se evaporó. Una solución 2N de HCl se añadió después al residuo y la mezcla se agitó durante 1 h. El polvo se filtró para dar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8.37 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.87 (m, 2H), 6.85 (s, 1 H), 2.80 (s, 3H).
Etapa 3 7-(h¡droximetilo)-4-(2-metilo-1 ,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona A una solución de ácido 4-(2-metilo-1 ,3-tiazol-4-il)-2-oxo-2/-/-cromeno-7-carboxílico (0.692 g, 2.41 mmoles) en THF (16 ml) a 0°C se añadió trietilamina (1.3 ml, 9.63 mmoles) seguida por cloroformiato de isobutilo (0.94 ml, 7.23 mmoles) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se añadió borohidruro sódico (0.456 g, 12.0 mmoles) en agua (12 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0°C, se desactivó con una solución de NH4CI y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos-EtOAc, 4:6 a 2:8) para dar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 8.22 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.80 (m, 2H), 4.55 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H).
Etapa 4 4-(2-metilo-1 ,3-tiazol-4-il)-2-oxo-2H-cromeno-7-carbaldehído A una solución de 7-(hidroximetilo)-4-(2-metilo-1 ,3-tiazol-4-il)-2/-/-cromen-2-ona (0.387 g, 1.42 mmoles) en CH2CI2 (7 ml) se añadió MnO2 (1.85 g, 21.2 mmoles) y se agitó a ta durante 4 horas. Una segunda porción de MnO2 (1.85 g, 21.2 mmoles) se añadió y 3 h después la mezcla de reacción se filtró en celite, se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante trituración en CH2CI2-MeOH (9:1 ) para dar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 10.12 (s, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 2.80 (s, 3H).
Etapa 5 7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometilo)propill-l ,3,4-oxadiazol-2-il)amino)metil1-4-(2-metilo-1 ,3-tiazol-4-il)-2/-/-cromen-2-ona A una solución de 4-(2-metilo-1 ,3-tiazol-4-il)-2-oxo-2/-/-cromeno-7-carbaldehído (0.200 g, 0.74 mmoles) y 2-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-ol (0.202 g, 0.96 mmoles) en tolueno (2 ml) se añadió PPTS (0.019 g, 0.07 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 6 h. Después de la evaporación, el residuo se diluyó en EtOH (2 ml), se enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (28 mg, 0.74 mmoles). Después de 15 minutos, la reacción se desactivó con una solución saturada de NH4CI, se extrajo con EtOAc, después se lavó con agua y salmuera. El solvente se evaporó y el residuo cromatografiado en gel de sílice (cloroformo-etanol, 95:5) para dar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6): d 8.27 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.45 (m, 3H), 6.66 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.7 (d, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.22 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 0.98 (m, 3H).

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula estructural la y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en los que: se selecciona de un enlace simple y un enlace doble; "A" se selecciona a partir de un grupo que consta de (a) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (ii) un heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno y azufre, y (iii) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (b) un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro átomos de nitrógeno, (c) un anillo aromático de 6 miembros que contiene átomos de carbono y uno, dos o tres átomos de nitrógeno; (d) un sistema anillo bícíclico seleccionado de benzotienilo, indolilo, quinolinílo y naftalenilo; (e) fenilo, y (f) -CH2- fenil; y en los que A está opcionalmente mono- o di-sustituida con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición del grupo consistente en (i) -F (ii) -Cl, (iii) -alquiloC-|-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, (iv) -OalquilCi-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, (v) -Ocicloalqu¡IC3-6. (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1 , (viii) -CN y (ix) -NR10R11 ;
X se selecciona de -O- y -S-; Y se selecciona de: (a) -NR6-CHR7 y -NR8-C(O)- en los que el nitrógeno en Y está unido a la porción heterocíclica de 5 miembros de Fórmula la y el carbono en Y está unido a la porción heterocíclica bicíclico de Fórmula la; (b) -S- y (c) -O-; R1 se selecciona del grupo consistente en -H, -alqu¡ICi-6 y -cicloalquilC3-6; R2 se selecciona del grupo consistente en -H, -OH, -F, -alquilCi-3, -OalquilC -3 y -OC(O)-alquilCi -3; R3 se selecciona del grupo consistente en -H, — alquilC-j -6, -alquilC-i-6 sustituido con uno o más grupos fluoro, -alqu¡IC-¡-6 sustituido con R9, -alquenilC2-6, -cicloalquilC3-6, -cicloalquenilC5-7 y -Z; R4 se selecciona del grupo consistente en -H, -alqu¡IC-|-6, -alqu¡IC-|-6 sustituido con uno o más grupos fluoro -alquilC-|-6 sustituido con R9, -alquen¡IC2-6. -cicloalquilC3-6, -cicloalquenilC5-7 y -Z; o R y R4 representan conjuntamente oxo; o R3 y R4 Se articulan conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo consistente en un anillo -cicloalquilC3-6 y un anillo -cicloalquenilCs- , dado que cuando 3 y
R4 se articulan conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un anillo -cicloalquenilC5-7, no hay doble enlace en la posición C-1 en el anillo; o R2 R3 y R4 se articulan conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un anillo cicloalquenilo seleccionado de: i- and //
R5 está ausente o es un sustituyente seleccionado a partir del grupo consistente en -alquilC -6, -cicloalquilC3-6 y halo; R6 se selecciona del grupo consistente en (a) -H, (b) -alquilCi-4,(c) -C(O)alqu¡ICi -4 y(d) - C(0)fenil opcionalmente sustituido con -alqu¡ICi-4; R7 se selecciona del grupo consistente en (a) -H, (b) alquiloCi-4, (c) -cicloalquilC3-6, (d) fenilo opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición del grupo consistente en -alquilC-|-4, -F y -Cl, y (e) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (ii) un heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno y azufre, y (iií) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno; Rd se selecciona del grupo consistente en -H y -alquilCi-4; R9 se selecciona del grupo consistente en -COOR1 , -C(O)H, -CN, -CRl Rl OH, -OR1 , -S-alquilCi-6 y -S-cicloalquilC3-6; R10 se selecciona del grupo consistente en -H, -alqu¡IC-|-6, -cicloalqu¡IC3-6 y -COOR1 ; R11 se selecciona del grupo consistente en -H, -alquilCi-6 y -cicloalquilC3-6; y Z se selecciona del grupo consistente en (a) un anillo aromático de 5 miembros que contiene (i) uno o más átomos de carbono, (ii) un heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno y azufre, y (¡ii) cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (b) un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro átomos de nitrógeno, (c) un anillo aromático de 6 miembros que contiene átomos de carbono y uno, dos o tres átomos de nitrógeno; (d) fenilo, y (e) -CH2-fenil y -CH2-dioxolanil, y en el que Z está opcionalmente mono- o di-sustítuida con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición del grupo consistente en (i) -F (ii) -Cl, (iii) -alqu¡IC-|-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que incluye por ejemplo -CF3, (iv) -OalquilC-|-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, (v) -OcicloalquilC3-6, (vi) -CH2OH, (vii) -COOR , (viii) -CN y (ix) -NR10R11. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula estructural Ib y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma en los que R1 se selecciona del grupo consistente en -H y -F; R13 está ausente o es un sustituyente en la posición 3- o 4- y se selecciona del grupo consistente en (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -alqu¡IC-|-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, (iv) -OalquilC-1.3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que incluyen por ejemplo -OCHF2 y -OCF3, (v) -Oc.cloalquilC.3-6. (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1 , (viii) -CN y (ix) -NR10R11. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque tiene la fórmula estructural I y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula estructural le y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma en los que Y se selecciona de -S- y -O-; R12 Se selecciona del grupo consistente en -H y -F; R13 está ausente o es un sustituyente en la posición 3- o 4- y se selecciona del grupo consistente en (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -alquilCi-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo incluyendo por ejemplo -CF3, (iv) -Oalqu¡IC-|-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que incluyen por ejemplo -OCHF2 y -OCF3, (v) -OcicloalquilC3-6. (vi) -CH2OH, (vii) -COOR1 , (viii) -CN and (ix) -NR10R11.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo consistente en: 4-bromo-N-{[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2/-/-cromen-7-il]metil}-N-{5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}benzamida; 4-(4-fluorofenil)-7-{[{5-[1 -hidrox¡-1-(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}(isopropil)amino]metil}-2H-cromen-2-ona; 7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-4-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-6-metil-2H-cromen-2-ona; N-{[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromen-7-il]metil}-N-{5-[1-hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}acetamida; 4-(4-fluorofenil)-7-({[5-(1-hidroxi-1-feniletil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[2,2,2-tr¡fluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[(1S)- 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-{[{5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}(metil)amino]metil}-2/7-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; 3-{7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2-oxo-2H-cromen-4-il}benzonitrilo; 4-(4-fluorofeníl)-7-({[5- (2,2,3,3,3-pentafluoro-1-hidroxi-1-metilpropíl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l]amino}met¡l)-2H-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-({[5-(1 -hidroxiciclopentil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2/-/-cromen-2-ona; (R)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metíl]-2H-cromen-2-ona; (S)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2/-/-cromen-2-ona; 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hídroxi-1-(trifluoromet¡l)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2- ona; 6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5- [hidroxi(fenil)metil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-({[5-(1 -hidroxi-1 -metilpropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etilpropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; 4-[3- (difluorometoxi)fenil]-7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2/-/-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2/-/-cromen-2-ona; (+)-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2/-/-cromen-2-ona; (-)-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2/-/-cromen-2-ona; 6-cloro-7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxípropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-fenil-2/-/-cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(3-metilfenil)-2 -/-cromen-2-ona; 7-(1-{[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}etil)-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etil-1 -fluoropropil)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4-fluorofenil)-2 -/-cromen-2-ona; 7-{[(5-ciclobutil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)amino]metilo}-4-(4-fluorofenil)-2 - -cromen-2-ona; 7-{[(5-ciclopentil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)amino]metil}-4-(4-fluorofenil)-2 -/-cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4- fluorofenil)croman-2-ona; 7-{[[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il](metil)amíno]metil}-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; 7-({[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(3-fluorofeníl)-2/-/-cromen-2-ona; 4-(2,4-difluorofenil)-7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-2H-cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(3-metoxifenil)-2/-/-cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4-metoxífenil)-2 - -cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il]amino}metíl)-4-fenil-2 -/-cromen-2-ona; 7-[({5-[diciclopropil(hidroxi)metil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxípropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; N-[5-(1-etil-1-hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-N-{[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-cromen-7-il]metil}acetamida; 7-({[5-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il]amino}metil)-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; 7-{[(5-terc-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)amino]metil}-4-(4-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; 7-({5- [diciclopropil(hidroxi)metil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-il}t¡o)-4-p¡r¡din-3-il-2H-cromen-2-ona; 7-({5-[diciclopropil(hidroxí)metil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-il}tio)-4-(4-fluorofen¡l)-2H-cromen-2-ona; 7-{[5-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-t¡adiazol-2-¡l]tio}-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-2-ona; y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo consistente en: 7-[({5-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-4-(2-metil- 1 ,3-tiazol-4-il)-2H-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}amino)metil]-6-metil-2 -/-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; 3-{7-[({5-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2-oxo-2 -/-cromen-4-il}benzonitrilo; 6-fluoro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propíl]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2 -/-cromen-2-ona; 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1.S^-oxadiazol^-ilJamínoJmetil]^/^-cromen-2-ona; 7-({[5-(1 -etilo-1 -hidroxipropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]amino}metil)-4-(3-fluorofenil)-2/-/-cromen-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1-hidroxi-1- (trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2/-/-cromen-2-ona; (-) 4-(4-fluorofenil)-7-[({5-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}amino)metil]-2H-cromen-2-ona; y las sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para prevenir la síntesis, la acción, o la liberación de leucotrienos en un mamífero.
9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el mamífero es un ser humano.
10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar una afección inflamatoria en un mamífero.
11.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar aterosclerosis en un paciente.
12.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente.
13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para prevenir o reducir el riesgo de un suceso patológico aterosclerótico en un paciente.
14.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para detener o ralentizar la progresión de placa aterosclerótica en un paciente.
15.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para llevar a cabo regresión de placa aterosclerótica en un paciente.
16.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para prevenir o reducir el riesgo de rotura de placa aterosclerótica en un paciente.
17.- Una composición farmacéutica que consta de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18.- Una composición farmacéutica que consta de un compuesto de la reivindicación 1 , un compuesto que altera lípidos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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