CN1802372B

CN1802372B - 7＇-(1,3-噻唑-2-基)-硫代香豆素及其作为白三烯生物合成抑制剂的应用

Info

Publication number: CN1802372B
Application number: CN2004800160151A
Authority: CN
Inventors: Y·加罗; H·朱特奥; B·D·麦凯; R·弗里森; E·L·格林; M·布罗因; S·拉利伯特
Original assignee: Merck Frosst Canada Ltd
Current assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 2003-06-11
Filing date: 2004-06-08
Publication date: 2010-05-12
Anticipated expiration: 2024-06-08
Also published as: JP2006527207A; US7439260B2; EP1636222A1; WO2004108720A1; US20100137371A1; CA2527769A1; AU2004245146A1; CN1802372A; US20060116406A1; AU2004245146B2

Abstract

本发明提供通式(I)的化合物，该化合物是白三烯生物合成抑制剂。通式(I)化合物可用于抗哮喘、抗过敏、消炎、细胞保护和抗动脉粥样硬化药物。

Description

7＇-(1，3-噻唑-2-基)-硫代香豆素及其作为白三烯生物合成抑制剂的应用

技术领域

本发明涉及可用作白三烯生物合成抑制剂的一类新型化合物。

背景技术

多年来，对白三烯生物合成进行抑制一直是药物研究的一个活跃的领域。白三烯构成一组局部作用的激素，在活体系统中是从花生四烯酸产生的。白三烯是一种有效的收缩和炎性介体，它是通过5-脂氧合酶对花生四烯酸进行酶氧化而得到的。已知有一类白三烯生物合成抑制剂是通过5-脂氧合酶(5-LO)而起作用的。

主要的白三烯是伴随着B₄(缩写为LTB₄)、LTC₄、LTD₄和LTE₄。生物合成这些白三烯是从5-脂氧合酶对花生四烯酸发生作用产生已知是白三烯A₄(LTA₄)的环氧化物开始的，随后再经过酶的作用转化为另外一些白三烯。在J.Rokach编辑的图书《白三烯和脂氧合酶》(Elsevier，Amsterdam(1989))中可见到此生物合成的进一步的细节及其代谢的内容。在Rokach的书中也讨论了白三烯在活体系统中的作用及其对各种疾病的作用。

一般说来，人们一直试图用5-LO抑制剂来治疗过敏性鼻炎、哮喘和包括关节炎在内的炎性症状。5-LO抑制剂的一个例子是商品名为弃白通指定用来治疗哮喘的药物。最近有报道说，5-LO对致动脉粥样硬化的过程可能起着重要的作用，见Mehrabian，M.等在Circulation Reseach，2002 Jul.26，91(2)：120-126中的文章。

尽管抑制5-LO在治疗和预防疾病当中具有明显的治疗前景，对治疗还是需要进一步的选择。本发明就是根据提供可用于抑制白三烯生物合成的新型5-LO抑制剂的要求而提出的。

发明概要

本发明涉及作为白三烯生物合成抑制剂的通式I化合物、其制备方法和此化合物在哺乳动物，特别是人类当中使用的方法和药物配方。

通式(I)的化合物可用作抗哮喘剂、抗过敏剂、消炎剂和细胞保护剂。它们还可以用来治疗咽峡炎、大脑性痉挛、肾小球肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎和移植物排斥。本发明提供的治疗方法包括，对需要如上所述治疗的病人，给予有效治疗量的通式(I)化合物。

本发明还涉及通式(I)化合物在减缓或阻止动脉粥样硬化方面的应用.因此，本发明还提供动脉粥样硬化的治疗方法，包括在临床上的动脉粥样硬化变得明显时，阻止或减缓动脉粥样硬化的进程，该方法包括对须要进行如此治疗的病人给予有治疗效果量的通式(I)化合物.本发明还提供一种用来防止或降低动脉粥样硬化进展的风险和动脉粥样硬化疾病事件的方法，该方法包括对处于动脉粥样硬化进展风险中或具有动脉粥样硬化疾病事件的病人给予有预防效果量的通式(I)化合物.本发明还提供通式(I)化合物与其它有效的治疗剂一起使用的方法.由下面的详细叙述看，后附的实施方案是显而易见的.

发明的详细说明

本发明的新型白三烯生物合成抑制剂是具有通式(I)结构的化合物及其可药用盐和酯：

其中：

R¹选自-H、-C_1～6烷基和-C_3～6环烷基；

R²选自-H、-OH、-OC_1～3烷基、-F和四唑基、条件是当R²是四唑基时，R³或R⁴都不是Z；

R³选自-H、-CF₃、-CF₂CF₃、-C_1-6烷基、被氟取代的-C_1～6烷基、-C_1～6烷基-R⁷、-C_2～6烯基、-C_3～6环烷基、-C_5～7环烯基和-Z；

R⁴选自-H、-CF₃、-CF₂CF₃、-C_1～6烷基、被氟取代的-C_1～6烷基、-C_1～6烷基-R⁷、-C_2～6烯基、-C_3～6环烷基、-C_5～7环烯基和-Z

或者R³和R⁴与和它们相邻的碳原子一起形成选自-C_3～6环烷基和-C_5～7环烯基的环，条件是当R³和R⁴与和它们相邻的碳原子连接着一起形成-C_5～7环烯基时，在环的C₁位置上没有双键；

或者R²和R³连接在一起形成＝C_1～6烷基

或者R²、R³和R⁴与和它们相邻的碳原子连接在一起形成选自下面的环烯基：

R⁵选自-H、-C_1～6烷基、-C_3～6环烷基和卤素；

R⁶选自-H、-C_1～6烷基、-C_3～6环烷基和卤素；

R⁷选自-COOR¹、-C(O)H、-CN、-CR¹R¹OH、-OR¹、-S-C_1～6烷基和-S-C_3～6环烷基

A选自下面的基团：

a)含有(i)一个或几个碳原子，(ii)一个选自氧和硫的杂原子和(iii)0、1、2或3个氮原子的5元芳香环；

b)含有一个或几个碳原子和1～4个氮原子的5元芳香环；

c)含有碳原子和1、2或3个氮原子的6元芳香环；

d)选自

的6元芳香环；

e)选自苯并噻吩基、吲哚基、喹诺啉基和萘基的芳香族双环系统；

f)苯基；

g)-CH₂-R⁸，其中R⁸选自苯基和二氧戊环基；

h)-C_3～6环烷基；

i)-C_5～7环烯基；

j)-C_1～6烷基；以及

k)-C_2～6烯基，

而且其中A任选是被如下取代基单取代或二取代的，在每一种情况下，它们独立地选自(i)卤素，(ii)-OH，(iii)任选被一个或几个卤素取代的-C_1～3烷基，比如-CF₃，(iv)任选被一个或几个卤素取代的OC_1～3烷基，(v)-OC_3～6环烷基，(vi)-CH₂OH(vii)-COOR¹，(viii)-CN和(ix)-NR⁹R¹⁰；

R⁹选自-H、-C_1～6烷基和-C_3～6环烷基；

R¹⁰选自-H、-C_1～6烷基、-C_3～6环烷基和-COOR¹；

X选自-S-、-SO-和-SO₂-；以及

Z选自如下的基团：

a)含有(i)一个或几个碳原子，(ii)一个选自氧和硫的杂原子，以及(iii)0、1、2或3个氮原子的5元芳香环，

b)含有一个或几个碳原子和1～4个氮原子的5元芳香环，

c)含有碳原子和1、2或3个氮原子的6元芳香环，

d)苯基，以及

e)-CH₂-R⁸，其中R⁸选自苯基和二氧戊环基，

而且其中Z任选是被如下取代基单取代或二取代的，在每一种情况下，它们独立地选自(i)卤素，(ii)-OH，(iii)任选被一个或几个卤素取代的-C_1～3烷基，比如-CF₃，(iv)任选被一个或几个卤素取代的OC_1～3烷基，(v)-OC_3～6环烷基，(vi)-CH₂OH(vii)-COOR¹，

(viii)-CN和(ix)-NR⁹R¹⁰。

在本发明的一个实施方案中，R¹选自-H和-C_1～6烷基。在一类此种实施方案中，R¹选自-H和-CH₃。

在本发明的第二个实施方案中，R²选自-H、-OH和-F。在一类此种实施方案中，R²选自-H和-OH。

在本发明的第三个实施方案中，R³选自任选被氟取代的-C_1～6烷基、-C_1～6烷基-R⁷和-C_3～6环烷基。在一类此种实施方案中，R³选自任选被F取代的-C_1～2烷基特别是-CF₃、-CH₃和C₂H₅以及环丙基。

在本发明的第四个实施方案中，R⁴选自任选被氟取代的C_1～6烷基、-C_1～6烷基-R⁷、-C_2～6烯基、-C_3～6环烷基和Z。在一类此种实施方案中，R⁴选自任选被氟取代的-C_1～2烷基特别是-CF₃、-CH₃和-C₂H₅，以及环丙基。

在第五个实施方案中，R³和R⁴和与其相连的碳原子一起形成-C_3～ ₆环烷基环。

在第六个实施方案中，R⁵选自-H和-CH₃。在一类此种实施方案中，R⁵是-H。

在第七个实施方案中，R⁶选自-H和-CH₃。在一类此种实施方案中，R⁶是-H。

在第八个实施方案中，如在通式(I)中所述，A是未取代的、单取代的或二取代的，选自如下的基团：

a)含有(i)一个或几个碳原子，(ii)一个选自氧和硫是杂原子，以及(iii)0、1、2或3个氮原子的5元芳香环；

b)含有一个或几个碳原子或1～4个氮原子的5元芳香环；

c)含有碳原子和1、2或3个氮原子的6元芳香环；以及

d)苯基。

在一类此种实施方案中，A是未取代的、单取代的或二取代的，选自噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基和苯基。在另一类此种实施方案中，A选自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、未取代的或单取代的噻唑基和未取代的或单取代的吡啶基。A更特别是4-氟苯基。

在第九个实施方案中，如在通式(I)中所述，Z是未取代的、单取代的或二取代的，选自苯基、苄基、吡啶基、噻唑基、二氧戊环基和四唑基。在一类此种实施方案中，Z是未取代的、单取代的或二取代的，选自苯基、吡啶基和噻唑基。

在第十个实施方案中，通式(I)化合物是具有通式(Ia)结构的化合物及其可药用盐和酯，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X和A都如在上面通式(I)中所定义，另外还符合如上所述实施方案中1～9中的每一种。

在第十一个实施方案中，通式(I)化合物是具有通式(Ib)结构的化合物及其可药用盐和酯，

其中：

R¹选自-H和-CH₃。

R²选自-H和-OH。

R³选自-CF₃和任选被氟取代的-C_1～6烷基；

R⁴选自-CF₃和任选被氟取代的-C_1-6烷基；

或者R³和R⁴与和它们相连接的碳原子一起形成C_4～6环烷基。

本发明的化合物包括但不限于如下的化合物，在希望的时候还包括它们的可药用盐和酯：

4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}磺酰基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}亚磺酰基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-甲基氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({4-甲基-5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-甲氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(3-噻吩基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-乙基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-氟-7-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟-3-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-乙氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-苯基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-环丙基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-吡啶-3-基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羟基环丁基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；

4-(2-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}磺酰基)-2R-色烯-2-酮；

4-(3-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-苄基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羟基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羟基-1-吡啶-2-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羟基-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基)-1，3-噻唑-2-基]亚磺酰基}-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羟基-1-苯基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；

4-(3-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-环己基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羟基环戊基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；

4-(3-氟-4-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-[2-氧代-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-4-基]苄腈；

3-[2-氧代-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-4-基]苄腈；

4-(1-苯并噻吩-2-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(3-氟-2-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-[2-氧代-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-4-基]苯甲酸甲酯；

7-{[5-(1-苄基-2，2，2-三氟-1-羟基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

4-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(3-异丙基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-羟基乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-3-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-[2-(羟甲基)苯基]-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-色烯-2-酮；

4-(1，3-噻唑-4-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(2-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}亚磺酰基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-[(5-异丙基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2H-色烯-2-酮；

4-(2-甲基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}磺酰基)-2H-色烯-2-酮；

4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-丙基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

N-{3-[2-氧代-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-4-基]苯基}乙酰胺；

3-乙基-4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(3-呋喃基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-3-甲基-2H-色烯-2-酮；

4-(6-甲基吡啶-3-基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1E和Z)-1-甲基丙烯-1-基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

7-[(5-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-{[5-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮；

4-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-丙基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-环丙烷-2，2，2-三氟-1-羟基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[4-(1-乙基-1-羟丙基)-1，3-噻唑-2-基]-硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2，2，2-三氟-1-羟基-乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

4-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-2，2-二甲基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(3，5-二氯苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

(-)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

(+)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]亚磺酰基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[1-羟基-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基)-1，3-噻唑-2-基]亚磺酰基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基)-1，3-噻唑-2-基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}亚磺酰基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}磺酰基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-8-甲基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁醛；

3-(7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-氧代-2H-色烯-4-基)-吡啶-2-(1H)酮；

5-(7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-氧代-2H-色烯-4-基)-吡啶-2-(1H)酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[羟基(二苯基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(二环丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({[5-(1-乙基-1-丙烯-1-基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}甲基)-4-(6-氟-1-氧桥吡啶-3-基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(二环丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(二环丙基(羟基)甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[环丙基(羟基)苯基甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3，5-二甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-氟-1-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(二环丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-苯基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-[3-(羟甲基)苯基]-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[1-乙基-1-(2H-四唑-2-基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[1-乙基-1-(1H-四唑-1-基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3-羟基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(二环丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(二环丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(3，5-二甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-嘧啶-5-基-2H-色烯-2-酮；

4-(3，5-二氯苯基)-7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(3-氯苯基)-7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

7-{[5-(1-乙基-1-氟丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-[(5-环-1-丙烯-1-基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

3-[7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-氧代-2H-色烯-4-基]苄腈；

7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮；

(+)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

(-)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[1，3-二羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[(1R)1，3-二羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

(+)-(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸；

(-)-(3S)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸；

7-{[5-(1-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮；

(+)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

(-)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-8-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(3，5-二氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-[3-(环丙基氧)]-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

4-(3-甲氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[(1R)-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[(1R)-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)-2-丙烯-1-基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮；

7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}亚磺酰基)-2H-色烯-2-酮；

4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}磺酰基)-2H-色烯-2-酮。

本发明的化合物指的是通式(I)、通式(Ia)和通式(Ib)化合物，其中包括在这些结构式中的每一个范围内的化合物，包括其可能的可药用盐和酯。术语“可药用盐”指的是从可药用的无毒碱制备的盐，比如可用NaOH制备的钠盐。可任选形成可得到的羟基或羧酸的可药用酯。可药用酯的例子包括但不限于-C_1～4烷基和被苯基取代的-C_1～4烷基、二甲基氨基-和乙酰基氨基。

在本文中叙述的某些化合物含有一个或几个非对称中心，如此可构成非对映异构体和光学异构体。本发明意味着包括这些可能的非对映异构体及其消旋和解析形式、对映体形式和它们的可药用盐。再有，本发明化合物的某些晶形可作为多晶形而存在，其本身都包括在本发明当中。另外，某些本发明的化合物可与水或普通的有机溶剂形成溶剂化物。在本文中所述的某些化合物含有烯类双键。本发明既包括E型几何异构体，也包括Z型几何异构体。

本发明的化合物可通过比如在适当的溶剂比如二氯甲烷/己烷或乙酸乙酯/己烷中进行分步结晶，或者通过使用具有光学活性的固定相进行手性色谱而被分离为其单个的非对映异构体。通过对晶体产物或如果需要而用含有已知构形立体异构中心的试剂衍生的晶体中间体的X射线晶体照相可以测定出绝对的立体化学。另外，通过使用光学纯的原料或已知绝对构形的试剂进行立体选择性合成可以得到通式I化合物的任何立体异构体。

正如在本文中所使用的，“烷基”意味着包括具有特定碳原子数的分支和直链的饱和脂肪族烃基，比如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、正丁基(Bu)、正戊基、正己基和它们的异构体，比如异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)异戊基、异己基等。“环烷基”意味着具有特定碳原子数，比如3、4、5或6个碳原子的单环饱和碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

正如在本文中所使用的，术语“C_2～6烯基”指的是具有至少一个碳-碳双键的直链或分支的2～6个碳原子的链。烯基的例子包括但不限于乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2’-丁烯基等。正如在本文中所使用的，术语“C_5～7环烯基”意味着在环中具有5～7个碳原子，具有至少一个碳-碳双键的非芳香族单环。

在对于通式I的定义中，R³和R⁴和与它们相连的碳原子一起形成-C_5～7环烯基，其中在环的C1位置上没有双键。在通式(I)的结构中，C1位置指的是将环烯基的环与噻唑核的环结合起来的环碳。在此状态下，C1也与R²相结合。下面使用一个例子说明这一点，在此例子中R³和R⁴与该碳原子结合在一起，它们与该碳原子相连形成一个3，4-环戊烯环，见(a)：

在对于通式(I)的定义中，R²和R³可以结合在一起形成＝C_1～6烷基。上面说明这一点，见(b)。

使用术语“任选”指的是该种类包括含有特定选项的片段以及不含这些片段的化合物。在通式(I)的定义中，每一个变量在其存在的各个时间都是独立定义的。比如，当R⁷是-CR¹R¹OH时，R¹在各种情况下都是独立选择的，它们可以相同，也可以不同。

使用术语“取代的”意味着在特定的片段上包括单取代基和多取代基，除非规定了是单取代还是二取代。一个单取代的片段具有一个取代基，而单取代的片段具有多于一个的取代基，其中在该片段中对于取代基的每一个碳原子可独立地是未取代的、单取代的或多取代的，这导致建立一个稳定的结构。比如“任选被氟取代的-C_1～6烷基”包括-CH₃、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃。

术语“卤素”，除非另有说明，意味着包括氟、氯、溴和碘。优选是氟和氯，特别优选是氟。

在A和Z的定义中，5元芳香环的例子包括但不限于噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和四唑基，它们用下面的结构式表示：

在A和Z的定义中，由碳和1、2或3个-N-组成的6元芳香环的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哌嗪基和三嗪基，它们用下面的结构式表示：

通式(I)化合物抑制白三烯生物合成的能力使其可用于预防或逆转在人类对象中由白三烯所诱发的症状。对哺乳动物生物合成白三烯进行的此抑制表明，此化合物及其药物组合物可用于治疗、预防或改善哺乳动物，特别是人类的：1)肺部疾病，包括哮喘、慢性支气管炎和相关的阻塞型空气通道疾病，2)过敏和过敏性反应，比如过敏性鼻炎、接触性皮炎、过敏性结膜炎等，3)炎症，比如关节炎或炎性便秘等，4)疼痛，5)皮肤病，比如湿疹等，6)心血管疾病，比如咽峡炎、动脉粥样硬化斑块形成、心肌缺血、高血压、血小板凝聚等，7)用于免疫或化学(环孢菌素)病因诱发的缺血致使肾功能不全和8)偏头痛或集中性头疼，9)眼病比如色素层炎，10)化学、免疫或感染性刺激导致的肝炎，11)创伤或休克状态，比如烧伤、内毒素血症等，12)移植排斥，13)预防与服用细胞素比如白细胞介素II和肿瘤坏死因子有关的副作用，14)慢性肺部疾病，比如囊性纤维化、支气管和其它大小气道疾病，15)胆囊炎，16)多发性硬化和17)成肌白细胞增生。

因此，本发明的化合物也可以用于治疗或预防哺乳动物，特别是人类的疾病，比如溃疡性胃炎、溃疡性食道炎、腹泻、大脑性痉挛、早产、自发性流产、痛经、局部缺血、毒性药物诱发损害或肝、胰管、肾脏或心肌组织坏死、肝细胞毒剂比如CCl₄和D-半乳糖胺引起的肝实质性损害、缺血性肾衰竭、疾病诱发肝损害、胆汁盐诱发的胰腺或胃损害、创伤或紧张诱发的细胞损害和甘油诱发的肾衰竭。本化合物还用作肿瘤转移抑制剂并显示出细胞保护的作用。

通过注意到胃肠粘膜对强刺激物毒性作用，比如阿司匹林或消炎痛的致溃疡作用的耐受性增加，在动物和人当中都观察到一种化合物的细胞保护活性。除了减少非类固醇消炎药对胃肠道的影响以外，动物研究表明，细胞保护化合物将防止由口服强酸、强碱、乙醇、高渗盐溶液等诱发的胃损害。这些试验是在EP 140,684中叙述的(A)乙醇诱发的损害试验和(B)消炎痛诱发的溃疡试验。

本发明化合物特别将用于由于环氧合酶-2选择性抑制剂和小剂量阿司匹林联合给药而引起的糜烂。环氧合酶-2选择性抑制剂广泛地用作有效的消炎药，与传统的非选择性非类固醇类消炎药相比，其潜在的肠胃并发症比较少。然而，为了保护心脏而将环氧合酶-2抑制剂与小剂量阿司匹林联合使用，可以使此类化合物对胃肠安全性受到损害。由于本发明化合物作为5-脂肪氧合酶抑制剂的活性，预期其在这方面将是具有胃保护性的。见Fiorucci等人在FASEB J.17：1171-1173，2003中的叙述。对于与本发明一起使用的环氧合酶-2抑制剂，包括但不限于rofecoxib

etoricoxib(ARCOXIA^TM)、celecoxib和valdecoxib(BEXTRA^TM)。与环氧合酶-2选择性抑制剂联合给药的本发明化合物可以以单一剂型进行，也可以分别给予进行小剂量阿司匹林治疗的病人。另外，环氧合酶-2抑制剂可以与小剂量阿司匹林一起以单一剂型给药，在此情况下，本发明化合物将分别给药。环氧合酶-2选择性抑制剂和阿司匹林(用于保护心脏)可使用传统的剂量。比如对于rofecoxib可以每日一次12.5mg、25mg或50mg。阿司匹林可以每日一次81mg。

此外，本发明化合物也可以用来治疗慢性阻塞性肺炎(COPD)。如S.Kilfeather在Chest，2002，vol.121。197中所述，据认为COPD病人中的气道中性细胞增多是炎症和根源，与气道改型有关中性细胞的存在部分是由于LTB₄为媒体而引起的，可以使用本化合物进行治疗，以降低COPD病人的中性细胞炎症。

通式(I)的化合物还可以用来治疗动脉粥样硬化，这包括将有治疗效果量的通式(I)化合物给予须要进行此治疗的病人。本发明的再一个方面涉及预防和降低进行性动脉粥样硬化风险的方法，该方法包括对须要进行此种治疗的病人给予有预防效果量的通式(I)化合物。动脉粥样硬化的特征是，在大和中等尺寸动脉的最内层上沉淀了含有胆固醇和脂类的动脉粥样硬化斑块。动脉粥样硬化包括了在相关医学领域中医疗实践所承认和理解的血管的疾病和症状。包括在更换血管手术之后再狭窄的动脉粥样硬化心血管疾病、冠心病(也看作是冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、包括多发性梗死痴呆在内的脑血管疾病和包括勃起障碍在内的周边血管疾病都是动脉粥样硬化的临床表现，因此都包括在术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化性疾病”内。

可以用本发明的通式(I)化合物预防和降低存在有潜在的冠心病(CHD)事件、脑血管事件和/或间歇性跛行偶发或复发的风险。冠心病事件指的是包括CHD死亡、心肌梗死(即心脏发作)和冠状动脉再造手术。脑血管事件指的是包括缺血性或出血性中风(也看作是脑血管意外)和暂时性缺血性发作。间歇性跛行是外周血管疾病的临床表现。正如在本文中所使用的，术语“动脉粥样硬化疾病”指的是包括冠心病事件、脑血管事件和间歇性跛行。意思是，早先经历过非致命动脉粥样硬化疾病事件的人就是存在着这样的事件复发潜在可能性的人。

因此，本发明还提供一种防止和降低动脉粥样硬化疾病事件第一次发作和以后复发风险的方法，该方法包括对处于这种事件风险中的人给予有预防效果量的通式(I)化合物。病人在服药时可以已经患有动脉粥样硬化病，也可以是处于其进展的风险中。

本发明方法的作用是预防或减缓新的动脉粥样硬化损害或斑块形成，以及预防或减缓现有损害或斑块的进展，以及引起现有损害或斑块的消退.因此，本发明的一个方面涉及终止或减缓动脉粥样硬化进展的方法，包括终止或减缓动脉粥样硬化斑块的进展，该方法包括对需要此治疗的病人给予有治疗效果量的通式(I)化合物.此方法还包括终止或减缓在开始治疗时现有动脉粥样硬化斑块(即“现有动脉粥样硬化斑块”)的进展，以及终止或减缓患有动脉粥样硬化的病人形成新的动脉粥样硬化斑块.

本发明的另一方面涉及动脉粥样硬化消退的方法，斑块在开始治疗时现有动脉粥样硬化斑块消退的方法，该方法包括对需要此治疗的病人给予有治疗效果量的通式(I)化合物。

本发明的另一方面涉及预防或降低动脉粥样硬化斑块破裂的方法，该方法包括对需要此治疗的病人给予有预防效果量的通式(I)化合物。

术语“病人”包括使用本活性剂用来预防或治疗医学的病症的哺乳动物，特别是人。向病人给药既包括自我给药，也包括别人向病人给药。病人可以是须要治疗现有的疾病或医学症状，或者是希望进行预防治疗，以降低受抑制白三烯生物合成影响的疾病或医学症状的风险。

术语“有治疗效果量”指的是将使组织、系统、动物或人类引起研究人员、兽医、医生或其他临床工作者所寻求的生理学或医学响应的药物或药剂的量。术语“有预防效果量”指的是将防止或降低被研究人员、兽医、医生或其它临床工作者寻求在组织、系统、动物或人类中要防止的生理学或医学事件复发风险的药物量。

当然，通式(I)化合物预防或治疗剂量的大小将随着待治疗的症状的严重性、通式(I)化合物的种类及其给药的途径不同而变化。还随着个体病人的年龄、体重和对药物的响应而变化。一般说来，对于抗哮喘、消炎、抗过敏或抗动脉粥样硬化的应用以及一般除了细胞保护的应用，对于哺乳动物的每kg体重，日剂量为大约0.001mg～大约100mg，优选为0.01mg～大约10mg/kg体重，最优选为0.1～1mg/kg体重，以单剂或分开的剂量给药。另一方面。在某些情况下必须使用在此限度以外的剂量。

对于为静脉内给药而使用组合物的用途，对抗哮喘、消炎、抗动脉粥样硬化或抗过敏等用途，适当的剂量为每天每kg体重大约0.001mg～大约25mg(优选0.01mg～大约1mg)的通式(I)化合物，而对于细胞保护的用途为每天每kg体重大约0.1mg～大约100mg(优选大约1mg～大约100mg，更优选为大约1mg～大约10mg)的通式(I)化合物。

在使用口服组合物的情况下，对于抗哮喘、消炎、抗过敏或抗动脉粥样硬化的应用，适当的剂量为每天每kg体重大约0.01mg～大约100mg(优选0.1mg～大约10mg)的通式(I)化合物，而对于细胞保护的应用为每天每kg体重大约0.1mg～大约100mg(优选大约1mg～大约100mg，更优选为大约10mg～大约100mg)的通式(I)化合物

为了治疗眼睛的疾病，可以使用含有0.001～1wt％通式(I)化合物在可接受眼科配方中的溶液或悬浮液的眼睛给药眼科制剂。

作为细胞保护剂使用的通式(I)化合物的准确量将特别取决于是要使受损细胞恢复健康还是避免将来受损、取决于受损细胞的种类(病人胃肠溃疡对比肾坏死)，还取决于诱发剂的种类。在避免将来受损时使用通式(I)化合物的例子可以是通式(I)化合物与NSAID联合给药，否则后者会引起这样的损害(比如消炎痛)。对于这样的应用，可以在服用NSAID之前30分钟直到服用后30分钟，服用通式(I)的化合物。优选在服用NSAID之前或者同时服用(病人制成组合剂型)。

本发明的药物组合物含有作为活性成分的通式(I)化合物和可药用的载体以及任选的其他治疗成分.

为了给哺乳动物，特别是人提供有效剂量的本发明化合物，可以利用任何适当的给药途径。比如可以利用口服、直肠、局部、肠道外、经眼、肺、鼻等给药。剂型包括片剂、糖锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、乳膏、软膏和气溶胶等。

该组合物包括适合于口服、直肠、肠道外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、经眼(眼部)、肺(经鼻或颊部吸入)或鼻部给药，虽然在任何给定的情况下最适宜的路径将取决于被治疗的病征的种类和严重程度，还取决于活性成分的种类。它们可以以单剂的剂型存在，可通过在制药学先有技术中任何已知的方法制备。

为了进行吸入给药，本发明的化合物通常以产生于加压包装或雾化器的气溶胶喷雾剂的形式提供。也可以以粉末的形式给药，这种粉末可以是经过配方的，是一种粉末组合物，可以借助于吹入式粉末吸入装置吸入。用于吸入的优选给药系统是计量吸入(MDI)气溶胶，可以将其配合为通式(I)化合物在适当的抛射剂(比如氟碳化合物或烃类)中的悬浮液或溶液。

通式(I)化合物的适当局部给药配方包括透皮装置、气溶胶、乳脂、软膏、洗剂、细粉等。

在实际应用中，可以按照传统的药物配合技术，将通式(I)的化合物作为活性成分在紧密的混合物中与药物载体相组合。取决于给药所需制剂形式的不同，比如口服还是肠道外给药(包括静脉内给药)，载体可采取各种各样的形式。在制造用于口服剂型的组合物时，可利用任何常用的药物介质，在口服液体制剂，比如在悬浮剂、醑剂和溶液的情况下，可以利用比如水、甘油、油、乙醇、香味剂、防腐剂、着色剂等，而在口服固体制剂，比如粉末、胶囊和片剂的情况下，可以利用比如淀粉、蔗糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、胶粘剂、崩解剂等，而固体口服制剂优于液体制剂。用于它们给药的情况不同，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂型，在此情况下，明显要使用固体药物载体。如果需要，可通过标准的水性或非水技术给片剂包上糖衣。

除了如上提出的普通剂型以外，通式(I)化合物还可以通过控制释放的手段和/或给药装置来给药，如在美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200、4,008,719和5,366,738中所述，这些专利在此引作参考。

适合于口服的本发明药物组合物可以以独立的单位存在，比如以胶囊、扁形胶囊或片剂的形式存在，每一个单位中都含有预定量的活性成分，或者以粉末或颗粒，或者以在水性液体、非水性液体中的溶液或悬浮液以及水包油型乳液或油包水型乳液的形式存在。可通过任何制药学中的方法来制备这样的组合物，但所有的方法都包括使活性成分与构成一种或几种必要成分的载体组合起来的步骤。一般说来，通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体，或者与此两者进行均匀而紧密的混合，然后如有必要将产物成形为所需外观来制备本组合物。比如可通过任选与一种或几种辅助成分一起进行压制或模压来制备片剂。可通过在适当的机械中压制任选与胶粘剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂相混合的呈自由流动形式，比如粉末或颗粒形式的活性成分就能够制备压制的片剂。可通过在适当的机械中模压湿粉末化合物与惰性稀释剂的混合物来制备模压的片剂。希望每个片剂含有大约1mg～大约500mg的活性成分，每个扁胶囊或胶囊含有大约1～大约500mg的活性成分。

下面是对于通式(I)化合物的代表性药物剂型：

可注射悬浮液(LM) mg/mL

通式(I)化合物 10

甲基纤维素 5.0

Tween 80 0.5

苄醇 9.0

洁而灭 1.0

加注射用水至总体积1mL

片剂 mg/片

通式(I)化合物 25

微晶纤维素 415

聚乙烯基吡咯烷酮 14.0

预凝胶化淀粉 43.5

硬脂酸镁 2.5

500

胶囊 mg/胶囊

通式(I)化合物 25

乳糖粉末 573.5

硬脂酸镁 1.5

600

气溶胶每个喷雾器

通式(I)化合物 24mg

卵磷脂，NF液体浓缩物 1.2mg

一氟三氯甲烷，NF 4.025g

二氯二氟甲烷，NF 12.15g

本发明还包括制备药物组合物的方法，该方法包括将通式(I)的化合物与可药用载体组合在一起。还包括将通式(I)化合物与可药用载体组合而制造的药物组合物。

可以使用有治疗效果量的通式(I)化合物来制备用在本文中所述剂量来治疗或预防在本文中所述任何一种医学症状的药物。比如，可以使用通式(I)化合物制备用于治疗哮喘、过敏和过敏性疾病、炎症、COPD或糜烂性胃炎的药物。另外，该药物还可用于预防或降低进行性动脉粥样硬化病的风险，一旦在临床上显示出来时用来终止或减缓动脉粥样硬化病的进展，以及预防或降低动脉粥样硬化事件的第一次或以后的发作。含有通式(I)化合物的该药物也可以与一种或几种附加的活性药剂一起来制备，这些药剂叙述如下。

可以在单个的剂型配方中与本发明的通式(I)化合物一起使用一种或几种附加的活性药剂，或者以分离的剂型对病人给予组合的活性药剂，这使得可以同时或随后给予活性药剂。

本发明的药物组合物，除了通式(I)化合物以外，还可以含有另外的活性药剂，比如环氧合酶抑制剂、非类固醇类消炎药(NSAID)、外周止痛剂比如佐美酸钠二氟苯水杨酸等.通式(I)化合物与第二种活性药剂的重量比是可以变化的，取决于各个成分的有效剂量.一般说来，每一种都将使用有效剂量.因此，比如当通式(I)化合物与NSAID一起使用时，通式(I)化合物与NSAID的重量比一般为大约1000∶1～大约1∶1000，优选为大约200∶1～大约1∶200.通式(I)化合物与其它活性成分的组合一般也在上述范围内，但在每一种情况下，每一种活性成分都应该使用有效剂量.

NSAID可以按特征分成5类：

(1)丙酸衍生物；

(2)乙酸衍生物；

(3)芬那酸衍生物；

(4)昔康类；以及

(5)二苯基羧酸衍生物或它们的可药用盐。

可以使用的丙酸衍生物包括：烯氨苯丙酸、苯噁丙酸、氯环己苯酰丙酸、氯咔唑丙酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸(fluprofen)、氟联苯丙酸(flurbiprofen)、异丁苯丙酸、茚酮苯丙酸、苯酮苯丙酸、咪洛芬、甲氧萘丙酸、噁丙秦、吡丙芬、双吡苯丙酸、噻丙芬、苯噻丙酸和苯噁硫丙酸。具有类似止痛和消炎性能的在结构上相关的丙酸衍生物也打算包括在此类中。

因此，如在本文中所定义的，“丙酸衍生物”是具有一般直接或通过羰基官能团连接在环系统，优选连接在芳香环系统上的游离-CH(CH₃)COOH或-CH₂CH₂COOH基团(它们任选可以是可药用盐的形式，比如-CH(CH₃)COO-Na⁺或-CH₂CH₂COO^-Na⁺)的非麻醉性止痛/非类固醇类消炎药。

可以使用的乙酸衍生物包括：是一种优选NSAID的消炎痛、醋炎痛、烯氯苯乙酸、氯环茚酸、双氯高灭酸、二氯苯氧苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、双苯噻酸、乙氧茚乙酸、异丁苯乙酸、氧乙酸、oxpinac、苏灵大、噻庚乙酸、甲苯酰吡酸钠、叠氮吲酸和苯酰吡酸钠。具有类似止痛和消炎性能的在结构上相关的乙酸衍生物也打算包括在此类中。

因此，如在本文中所定义的，“乙酸衍生物”是具有一般直接或通过羰基官能团连接在环系统，优选连接在芳香环系统上的游离-CH₂COOH基团(它们任选可以是可药用盐的形式，比如-CH(CH₃)COO^-Na⁺)的非麻醉性止痛/非类固醇类消炎药。

可以使用的芬那酸衍生物包括：氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、氮氟灭酸和邻甲氯灭酸。具有类似止痛和消炎性能的在结构上相关的芬那酸衍生物也打算包括在此类中。

因此，如在本文中所定义的，“芬那酸衍生物”是含有如下基本结构的非麻醉性止痛/非类固醇类消炎药：

该结构支持不同的取代基，其中游离的-COOH基团可以呈可药用盐比如-COO^-Na⁺的形式。

可以使用的二苯基羧酸衍生物包括：二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸。具有类似止痛和消炎性能的在结构上相关的二苯基羧酸衍生物也打算包括在此类中。

因此，如在本文中所定义的，“二苯基羧酸衍生物”是含有如下基本结构的非麻醉性止痛/非类固醇类消炎药：

在本发明中可以使用的昔康类包括：伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和特若昔康。具有类似止痛和消炎性能的在结构上相关的昔康类化合物也打算包括在此类中。

因此，正如在本文中所定义，“昔康类”是具有如下通式的非麻醉止痛/非类固醇类消炎药：

其中R是芳基或芳杂环系统。

也可以使用下面的NSAID：苯酰高灭酸钠、aminoprofen、阿尼扎芬、喹氨茴哌酯、醋硫葡金、赖氨酸苄吲酸酯、炎痛净、双苯硫胺、溴四唑哌啶、丁苯唑酸、桂吲乙酸、环丙喹酮、氯苄叉胺酯、苄硫胺吲唑、甲吲醋肟酸、地美辛、地托美定、右吲哚洛芬、双醋瑞因、difisalamine、双苯哌醋胺、依姆多、苯乙氨茴酸、塞庚苯胺、甲嘧啶唑、依特柳酯、乙朵乙酸、依托芬那、磺酸法萘替唑、氯环苯乙酸、苯吲柳酸、芬氟咪唑、戊环保泰松、氟喹氨苯酯、氟胺烟酸、氟诺洛芬、氟丙喹酮、fopirtoline、磷酸柳酯、呋洛芬、葡炎痛、胍美柳、丁苯丙氧肟酸、三苯唑酸、isonixim、异丙茚乙酸、伊索昔康、盐酸氯安眠酮、来氟米特、氯苯甲咪唑、洛非咪唑、氯苯唑酸钙、苯噻唑氨酯、洛索洛芬、赖氨酸氯氨烟酸酯、甲氯灭酸钠、甲氯唑噁酮、萘丁美酮、尼克吲哚、尼美舒利、苯呋丙酸、吲肟酸、苯氧氮

唑、柠檬酸哌异噁唑酯、pimeprofen、茚哌硫酯、piproxen、吡拉唑酸、甲苯吡啶酮、马来酸丙谷炎痛、丙喹酮、pyridoxiprofen、舒多昔康、他美辛、氟烟酞酯、特若昔康、噻唑丁炎痛、thielavin B、盐酸羟哌苯噻酮、氟磺咪唑、替美加定、托帕朵、tryptamid和乌芬那酯。

也可以使用用公司的号码表示的如下NSAID(请见比如Pharma-projects公司)：480156S、AA861、AD1590、AFP802、AFP860、AI77B、AP504、AU8001、BPPC、BW540C、CHINOIN127、CN100、EB382、EL508、F1044、GV3658、ITF182、KCNTEI6090、KME4、LA2851、MR714、MR897、MY309、ONO3144、PR823、PV102、PV108、R830、RS2131、SCR152、SH440、SIR133、SPAS510、SQ27239、ST281、SY6001、TA60、TAI-901(4-苯甲酰基-1-茚满羧酸)、TVX2706、U60257、UR2301和WY41770。

最后，可以使用的NSAID包括水杨酸酯，特别是乙酰水杨酸和保泰松以及它们的可药用盐。

除了消炎痛以外，其他优选的NSAID是乙酰水杨酸、双氯高灭酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、异丁苯丙酸、苯酮苯丙酸、甲氧萘丙酸、保泰松、吡罗昔康、苏灵大和甲苯酰吡酸.含有通式(I)化合物的药物组合物也可以含有如在EP 138,481(1985，4，24)、EP 115,394(1984，8，8)、EP 136,893(1985，4，10)和EP 140,709(1985，5，8)中公开的白三烯生物合成抑制剂，它们都在此引作参考。

通式(I)化合物也可以与如在EP 106,565(1984，4，25)和EP104,885(1984，5，4)中公开的白三烯拮抗剂一起使用，此两个专利在此引作参考，也可以与在先有技术中已知的有比如在EP申请号56,172(1982，7，21)和61,800(1982，6，10)以及在英国专利说明书2,058,785中公开的化合物一起使用，这些专利都在此引作参考。

含有通式(I)化合物的药物组合物还可以含有如在EP 11,067(1980，5，28)中公开的前列腺素拮抗剂或在US 4,237,160中公开的凝血噁烷作为第二活性成分。该组合物还可以含有组氨酸脱羧酶抑制剂，比如在US 4,325,961中叙述的α-氟甲基组氨酸。通式(I)的化合物还可以有利地与H₁或H₂-受体拮抗剂，比如在EP 40,696(1981，12，2)中所述的比如acetamazole、氨基噻二唑、在US 4283408、4362736和4394508中所述的本海拉明、甲腈咪胍、氯苯氢异喹、framamine、噻吡二胺、盐酸异丙嗪、呋喃硝胺、丁苯哌丁醇等化合物一起使用。该药物组合物还可以含有K⁺/H⁺ ATP酶抑制剂，比如在US 4,225,431等当中公开的奥美拉唑。通式(I)的化合物也可以与大多数细胞稳定剂，比如在英国专利说明书1,144,905和1,144,906中叙述的1，3-二(2-羧基色酮-5-基氧)-2-羟基丙烷和相关化合物一起使用。另一种有用的药物组合物同时含有通式(I)化合物和5-羟色胺拮抗剂，比如在Nature，316，126-131(1985)等当中叙述的methysergide、5-羟色胺拮抗剂。在本段中的每一个参考文献在本文中都引作参考。

另外一些有利的药物组合物同时含有通式(I)化合物和抗胆碱能药，比如溴化异丙脱品、支气管扩张药，比如β-激动剂羟甲叔丁肾上腺素、异丙喘宁、叔丁喘宁、酚丙喘宁等和抗哮喘药茶碱、茶碱酸胆碱和恩丙茶碱、钙拮抗剂硝苯吡啶、硫氮

酮、硝吡乙甲酯、戊脉安、硝苯吡酯、菲洛地平等以及皮质类甾醇、氢化可的松、甲基强的松龙、倍他米松、地塞米松、氯地米松等。

再有，可以与本发明的通式(I)化合物同时使用另外的活性药剂，比如抗动脉粥样硬化药。这些另外的活性药剂可以是改变脂类化合物，比如HMG-CoA还原酶抑制剂或具有其他药物活性的药剂，或者即具有脂改变作用，也具有其它药物活性的药剂。用于此目的的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括处于其内酯化或羟基打开酸形式的抑制素及其可药用盐和酯，包括但不限于

洛伐他汀(见US 4,342,767)、辛伐他汀(见US 4,444,784)；二羟基开放酸辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀，特别是其钠盐(见US 4,346,227)；氟伐他汀，特别是其钠盐(见US 5,354,722)；阿伐他汀，特别是其钙盐(见US 5,273,995)；尼伐他汀，也作NK-104(见PCT国际出版号WO 97/23,200)和罗素他汀(也作ZD-4522，见US 5,260,440)。可以与通式(I)化合物一起使用的其他活性药剂包括但不限于HMG-CoA合成抑制剂；胆固醇吸收抑制剂，比如伊则替米贝，即在US No.Re.37721和5846966中叙述的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(S)-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷二酮；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，比如JTT-705和CP529441；角鲨烯环氧化酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；乙酰辅酶A：胆固醇乙酰转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACTA-1或ACTA-2的选择性抑制剂以及ACTA-1和ACTA-2的双重抑制剂；微粒体三甘油酯转移蛋白(MTP)抑制剂；丙丁酚；烟酸、胆汁酸螯合剂；LDL(低密度球蛋白)受体诱导剂；血小板凝聚抑制剂，比如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增生因子活化受体γ(PPAγ)兴奋剂，包括一般看作是格列酮的化合物，比如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮，以及被认为包括在噻唑烷二酮类结构中的化合物和噻唑烷二酮类结构以外的PPAγ兴奋剂；PPARα兴奋剂，比如氯贝丁酯、非诺贝特，包括微粒化的非诺贝特和吉非罗齐；PPAR双重α/γ兴奋剂比如被称为KRP-297的5-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺；维生素B₆(也作吡哆醇)及其可药用盐比如盐酸盐；维生素B₁₂(也作氰钴胺)；叶酸或其可药用盐，比如钠盐和甲基谷氨酸盐；抗氧维生素，比如维生素C、维生素E和β-胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂，比如洛沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，比如伊那普利和卡普托利；钙通道阻断剂，比如硝苯地平和地尔硫内皮拮抗剂；加强ABC1基因表达的药剂；FXR和LXR配位剂，包括抑制剂和兴奋剂；二膦酸化合物，比如阿仑膦酸钠；以及环氧化酶-2抑制剂，比如罗非考昔和塞来考昔。

可以使用如下的测试来检测通式(I)的化合物，以确定其抑制哺乳动物白三烯生物合成的活性。代表性的被测试通式(I)化合物显示出是白三烯生物合成的抑制剂，在下面叙述的人类多形核白细胞LTB₄测试中，每一种的IC₅₀都小于或等于500nM。在下面叙述的人类5-脂氧合酶试验和5-脂氧合酶人类全血试验中，代表性的被测试化合物也显示出具有作为5-LO抑制剂的活性。

人类多形核(PMN)白细胞LTB4试验

通过静脉针刺从前7天没有服用药物的志愿者处得到人血。立即将血液加入到10v/v％的柠檬酸三钠(0.13M)中。通过葡聚糖沉降红细胞，然后通过Histopaque-1077(Sigma)离心从抗凝血中分离PMN。通过低渗分解除去污染的红细胞。以2.5×10⁵/mL的浓度将PMN重新悬浮在含有Ca²⁺(1.4mM)和Mg²⁺(0.7mM)，pH值为7.4的HEPES(15mM)-缓冲的Hanks平衡盐溶液中。

将PMN(0.5mL；1.25×10⁵个细胞)放置在1.2mL的塑料管(Marsch Biomedical公司产品)中，用2μL所需浓度的被测化合物或作为对照的载体(DMSO)进行培养(37℃，2分钟)。通过加入钙离子载运体A23187(Sigma公司，最终浓度10μM)或在对照试样中加入载体以引发LTB₄的合成，让其在37℃下进行5分钟。加入冷甲醇(0.25mL)使反应终止。

用LTB₄酶免疫学试验套件中提供的试验缓冲液将试样稀释4倍。按照制造商的操作程序对LTB₄的含量进行定量。使用4参数算法画出抑制剂量-响应曲线，并由此测定出IC₅₀的值。

人类5-脂氧合酶试验

使用分光光度试验以及重新结合作为酶源的人5-脂氧合酶来测量5-脂氧合酶的活性。从含有被Percival等在Eur.J.Biochem.210，109-117，1992中叙述的人5-脂氧合酶编码序列rvH5LO(8-1)结合杆状病毒感染的Sf9细胞中提纯人5-脂氧合酶。使用在Riendeau等的Biochem.Pharmacol.38，2313-2321，1989中叙述的具有小改进的操作方法，使用分光光度试验从共轭二烯形成的最佳速率(在238nm处的光吸收)测量酶的活性。培养混合物含有25mM磷酸钾、pH值7.5的0.1mM EDTA、0.3mM的氯化钙、24μg/mL磷脂酰胆碱、0.1mM的ATP、0.5mM的DDT、20μM的花生四烯酸(从100倍的乙醇溶液中取2μL)、抑制剂(从100倍DMSO溶液中取一份2μL)和一份纯化的5-脂氧合酶.通过加入纯化的5-脂氧合酶来引发反应，然后在室温下测量共轭二烯的生成速度.在Costar UV板(Cat.#3635)上进行反应，使用SOFTmaxPRO软件，用Molecular Device UV/VIS 96穴分光光度计记录在238nm处的光吸收变化。通过在36sec中在238nm处光吸收的增加的线性拟合，从反应的最佳速度计算出酶的活性。当二烯的生成速度比较低(＜0.01光吸收单位/分钟)时，在180sec中进行线性拟合。结果表示为相对于含有DMSO载体的对照组，对反应速度抑制的百分比(典型是0.001～0.005光吸收单位/分钟)。

5-脂氧合酶人全血试验

通过对志愿者进行筋脉穿刺在肝素处理过的试管中收集新鲜血液。这些志愿者完全没有明显的炎症，至少在取血前4天没有服用任何非类固醇类消炎药。通过对大约10mL血液进行离心，从每一个志愿者的血液中分离血浆。用每个志愿者的血浆将50mM钙载运体A23187(Sigma公司，St Louis，Mo，USA)在DMSO中的备用溶液稀释20倍，得到2.5mM的工作溶液。在37℃下将每份50μL血液与1μL载体(DMSO)或测试化合物在DMSO中的溶液进行15分钟的预培养。然后加入5μL血浆或2.5mM的工作溶液(对于每一次试验，血液和血浆都来自同一个志愿者)，使最终的A23187的浓度为25μM。在37℃下培养血液混合物30分钟，然后以1500个g的离心力在4℃下离心10分钟。从全部试样中收集血浆的上层清液，储存在4℃下。使用Assay Design公司(Ann Arbor，MI，USA)的LTB₄酶免疫吸附剂试验(EIA)成套设备，按照制造商指南对全部血浆上层清液试样进行产生白三烯B₄(LTB₄)的测试。

可以按照下面的方法和后面的实施例制备本发明的通式(I)化合物。在此使用的一些缩写词包括：Bu＝丁基；DAST＝二乙基氨基三氟化硫；DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DME＝乙二醇二甲醚；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；EtOH＝乙醇；Et₂O＝二乙醚；Et3N＝三乙胺；EtOAc＝乙酸乙酯；h＝小时；HOAc醋酸；KHMDS＝二(三甲基甲硅基)氨化钾；LDA＝二异丙基氨化锂；m-CPBA＝3-氯过氧苯甲酸；MeOH＝甲醇；NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮；OTf＝三氟甲磺酸盐；O-THP＝O-四氢吡喃-2-基；rt＝室温；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。

如在下面示意式1中所示可制备7-溴-4-三氟甲烷磺酰氧基香豆素(结构v-a)。在US 5552437第17～18列的示意式1(见结构V)中叙述的操作程序中和在第58列开始标题为“香豆素制备”的一段也叙述了如何制造v-a结构的方法。可以在碱比如吡啶在比如二氯甲烷中的溶液存在下，通过处理ii和乙酰氯的混合物使溴代苯酚ii乙酰化，得到相应的乙酸酯，再与Lewis酸比如氯化铝一起加热就得到乙酰基衍生物iii。先在有机溶剂比如苯中让iii与无机碱比如氢化钠反应，然后加入碳酸酯比如碳酸二乙酯就得到中间体iv。然后在胺比如三乙胺存在下，在中性溶剂比如二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐将中间体iv转化为相应的三氟甲磺酸酯v-a。

示意式1

按照在上面对于v所述的操作程序，也可以制备v-b结构的溴-4-三氟甲烷磺酰氧基香豆素。

如在示意式2中所示，通过用AlCl₃和乙酰氯使溴代苯酚(取代的或未取代的)乙酰化，然后在二氯乙烷中进行重排，也能够制备三氟甲磺酸酯v-b。在甲苯中用碳酸酯比如碳酸乙酯和氢化物比如NaH进行处理，在酚转化以后得到三氟甲磺酸酯v-b。

示意式2

在下面的示意式中，III、IIIa和IIIb指的是下面的结构式：

使用在先有技术中已知的通用合成方法，包括在下面所述的方法和在US 5,552,437中所述的方法，可制备本发明的通式(I)化合物，此专利在此引作参考。用于说明的目的提供了在示意式A～E中概述的合成路径。在这些示意式和对这些示意式的叙述中，术语“Ar”等同于在通式(I)中所定义的“A”。

方法A：按照文献的操作程序和在此所引的参考文献(Charette A.B.、Giroux，A.J.，Org.Chem.1996，61，8718；Ishiyama，T.、Murata，M.和Miyaura，N.J.，Org.Chem.1995，60，7508、Miyaura，N.、Suzuki，A.，Chem.Rev，1995，95，2457、Murata，M.、Watanabe，S.、Masuda，S.J.，Org.Chem.1997，62，6458、Watanabe，T.、Miyaura，N.、Suziki，A.，Synlette，1992，207、Maddaford，S.，Keay，B.A.，J.Org.Chem.1994，59，6501、Cristofoli，W.A.、Keay，B.A.，Tetrahedron Lett.1991，32，5881、Passafaro，M.S.、Keay，B.A.，Tetrahedron Lett.1996，37，429、Serafin，B.、Makosza，M.，Trtrahedron，1963，19，821)，可以从相应的卤化物制备有机硼酸和酯。在某些情况下，可以使用三氟甲磺酸酯、锡或锌的衍生物代替有机硼酸。

如在示意式A中所示，在惰性溶剂比如MDE中，在80-90℃下用适当的有机硼酸或酯、催化剂比如四(三苯基膦)钯和氟化铈或Na₂CO₃或碱处理三氟甲磺酸酯v-b(美国专利5,552,437)，得到香豆素II。

在80～120℃之间，在DMF或NMP中用硫醇III和无机碱比如K₂CO₃处理偶联的产物II，得到化合物IV。另外，可以在甲醇中用KOH处理硫醇III几分钟，除去溶剂至干。加入香豆素II和溶剂并将混合物加热至80～120℃，得到IV。

在合成的任何一点上，如果R²＝OH，可以用TFA/Et₃N对其进行处理，得到脱氧的产物V。脱氧反应也是在相应的黄原上进行游离基反应而进行的。

在合成的任何一点上，如果R²＝OH，可以在碱比如K₂CO₃或氢化物或有机碱比如DBU存在下与烷基卤反应，得到醚的加合物。也可以用酸酐或酰氯进行酰基化。用无机酸或有机酸处理适当的底物除去产物烯烃。如果有一个可以除去的OH基团，这样的转化可应用于任何方法。

在合成的任何一点上，如果R²＝OH，在-78℃下，在二氯甲烷中用DAST进行处理并且将反应混合物的温度升高至0℃，在完成之后就得到相应的氟化合物。在v-b和II中，可以用F、Cl或I取代Br。

在制备氟化物的任何一点上，可以用过氧化氢、m-CPBA等制备亚砜或砜。

示意式A

方法B：如在示意式B中所示，在室温下，在AlCl₃在含氯溶剂比如二氯乙烷中的悬浮液中加入所需的酰氯。在同样地溶剂中滴加3-溴苯甲醚。在反应结束时，将混合物倒入酸性的水中。在用硅凝胶提纯之后，在120～170℃的温度下用盐酸吡啶或BBr₃二氯甲烷溶液处理固体，以除去甲氧基.在处理之后，就得到化合物IX.另外，可以用3-溴苯酚代替3-溴苯甲醚.在用酰氯处理3-溴苯酚和AlCl₃之后在含氯溶剂中加热，就得到IX。

在室温下，在高沸点溶剂比如二氯化苯中使氧氯化磷与N，N-二烷基氨加成来制备化合物X。在30分钟之后加入IX，再过10分钟，将混合物加热到140℃维持适当的时间。另外，可以在100～140℃下，在高沸点溶剂比如甲苯和二甲苯中，用三苯基膦基二烯处理IX，得到化合物X。也可以在吡啶或在惰性溶剂中，用碱将酚IX酰基化为XII，再在0℃下用碱比如KHMDS处理，得到X。按照方法A用X和化合物III得到化合物XI。

如果Ar是吡啶，可以通过制备N-氧化物，然后用酸酐处理并在碱性条件下加热而将其转化为吡啶酮。

示意式B

方法C：如在示意式C中所示，在-78℃下，在惰性溶剂比如THF或Et2O中，用强碱比如BuLi或LDA处理噻唑XIII，然后加入羰基衍生物就得到III。另外，用酸酐、酯或酰氯处理在-78温度下由LDA处理XIII而形成的双阴离子，就得到了酮XIV。在此酮XIV中加入商品Grignard试剂或从适当保护(比如O-THP、二氧戊环等)的在链端具有溴或碘的脂肪族链制备的化合物。在Greene，T.W.、Wuts，P.G.M的《有机合成中的保护基团》(1999，第3版，Wiley & Sons)中可找到使用的保护基团。一旦除去保护基团，就引入了其他的官能团，比如腈、醚、羧酸、酯和硫化物。

在-78℃下，在惰性溶剂比如THF或Et₂O中用碱比如LDA处理酯或腈(CH₃-X²)，然后加入XIV也得到III。

示意式C

方法D：如在示意式D中所示，按照Fortin，R.、Brochu，C.Tetrahedron Lett.，1994，35(52)9681中的方法从醇III或IV制备四唑衍生物。在室温下，在叔醇IV的乙腈溶液中加入5eq.的1H-四唑和40％的Lewis酸比如三氟甲磺酸锌。将反应混合物放置过夜。在用NH₄OAc终止反应并除去溶剂之后，在硅凝胶上用2/8甲苯/EA～100％EA将粗产物提纯。

示意式D

方法E：如在示意式E中所示，按照D’Amico和Bartran的方法(J.Org.Chem.，1960，25，1336和在本文中所引的参考文献)制备三唑XVI。在低温下加入Grignard试剂(或锂化试剂)以得到IIIb。当使用Grignard试剂时，一般形成中间体酮。可以使用此酮来加入不同的Grignard试剂。另外，在MeOH或HOAc(室温～82℃)中用溴使XVII卤化或者能够在酮上加成αCl或Br的任何其他方法来得到XVII。然后在乙醇中用二硫代氨基甲酸铵处理，得到IIIb。

示意式E

实施例1

4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

步骤1：7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

在三氟甲磺酸酯(示意式I的化合物V，在US 5552437中)(3.0g，8.0mmol)在27mL THF中的溶液里加入4-氟苯基硼酸(1.2g，8.8mmol)、(Ph₃P)₄Pd(465mg，0.4mmol)和碳酸钠水溶液(8.8mL，17.7mmol)。将混合物加热到50℃保持2小时，将其冷却并在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分层并用乙酸乙酯萃取水相。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。蒸发溶剂，在硅凝胶上(甲苯∶乙酸乙酯；9∶1)将残渣进行色谱提纯，得到标题化合物。

步骤2：1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇

在-78℃下，在二异丙基胺(4.32g，42.6mmol)在50mLTHF中的溶液里加入BuLi(1.6M的己烷溶液，26.6mL，42.6mmol)。15分钟之后，滴加2-巯基噻唑(2.0g，17.0mmol)在10mLTHF中的溶液。在5分钟之后，加入1，1，1-三氟-2-丁酮(1.07g，8.5mmol)。在-78℃下搅拌混合物3小时，并在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分层，用乙酸乙酯萃取水相。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。蒸发溶剂，在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(己烷∶乙酸乙酯；1∶1)，得到标题化合物。

步骤3：4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2- 基}硫代)-2H-色烯-2-酮

在120℃下，将在17mL 1-甲基-2-吡咯烷酮(632mg，2.6mmol)溶解有7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(829mg，2.6mmol)、硫醇1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇(632mg，2.6mmol)和碳酸钾(1.08g，7.8mmol)的溶液加热过夜。将混合物冷却到室温并在；氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分层用乙酸乙酯萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机层，并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶液，在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(甲苯∶丙酮；95∶5)得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(s，1H)，7.56(d，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.39(s，1H)，2.93(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.97(t，3H).

实施例2

4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羟基环戊基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯- 2-酮

步骤1：1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)环戊醇

按照在实施例1的步骤2中对于硫醇1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇所叙述的操作程序，但是用环戊酮代替1，1，1-三氟-2-丁酮，得到标题化合物。

步骤2：4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羟基环戊基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}- 2H-色烯-2-酮

按照在实施例1的步骤3对于4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮所叙述的操作程序，但是用1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)环戊醇代替硫醇，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.78(s，1H)，7.66(m，2H)，7.52(d，1H)，7.45(d，1H)，7.37-7.41(m，3H)，6.39(s，1H)，4.69(s，1H)，1.90-2.10(m，6H)，1.80-1.84(m，2H).

实施例3

4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

步骤1：1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-醇

按照在实施例的步骤2中对于1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇所叙述的操作程序，但是用六氟丙酮代替1，1，1-三氟-2-丁酮，得到标题化合物。由于六氟丙酮是气体，将其在溶液中鼓泡。

步骤2：4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]- 1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

按照在实施例1的步骤3中对于4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮所叙述的操作程序，但是用1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-醇代替硫醇，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.26(s，1H)，8.06(s，1H)，7.74(d，1H)，7.57-7.70(m，4H)，7.40(t，2H)，6.47(s，1H).

实施例4

7-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2- 酮：

步骤1：3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)戊-3-醇

按照在实施例的步骤2对于硫醇1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇所叙述的操作程序，但是用3-戊酮代替1，1，1-三氟丁-2-酮，得到标题化合物。

步骤2：5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-硫醇

在0℃下，在3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)戊-3-醇(515mg，2.5mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液里加入三乙基硅烷(2.0mL，12.5mmol)和TFA(2.0mL，25.9mmol).在0℃下搅拌混合物1小时，然后温热至室温.1小时以后用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液终止反应.分层并用乙酸乙酯萃取水相.用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂.粗产物显示出是烯烃和所需产物的混合物.用硅凝胶对粗产物进行色谱提纯(己烷∶乙酸乙酯；95∶5～80∶20)，得到标题化合物.

步骤3：7-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H- 色烯-2-酮

按照在实施例1的步骤3中对于4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮所叙述的操作程序，但是用5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-硫醇代替前面的硫醇，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.64-7.69(m，3H)，7.51(d，1H)，7.45(d，1H)，7.34-7.40(m，3H)，6.38(s，1H)，2.84(m，1H)，1.78(m，2H)，1.56(m，2H)，0.87(t，6H).

实施例5

对于7-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮的另一种制备方法

步骤1：7-{[5-(1-乙基-1-羟丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

按照在实施例1的步骤3中对于制造4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮所叙述的操作程序，但是在此用3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)戊-3-醇代替前面的硫醇，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.70(s，1H)，7.64-7.67(m， 2H)，7.50(d，1H)，7.35-7.42(m，4H)，6.38(s，1H)，4.45(s，1H)，1.88(q，4H)，0.88(t，6H).

步骤2：7-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H- 色烯-2-酮：

在0℃下，向7-{[5-(1-乙基-1-羟丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(26mg，0.06mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液里加入三乙基硅烷(100μL)和TFA(100μL)。在0℃下搅拌混合物1小时，然后再用三乙基硅烷(250μL)温热至室温。真空除去溶剂，在硅凝胶上进行色谱提纯(己烷∶乙酸乙酯；90∶10～80∶20)，得到标题化合物。

实施例6

4-(4-氟苯基)-3-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]- 1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

步骤1：(4-溴-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮

在室温下，在AlCl3(14.7g，110mmol)在250mL 1，2-二氯乙烷中的悬浮液里加入4-氟苯甲酰氯(11.8mL，100mmol)。在室温下搅拌得到的混合物15分钟。再加入3-溴苯甲醚(16.8g，90.0mmol)在20mL 1，2-二氯乙烷中的溶液。在室温下1小时以后，将棕色的溶液倒入冰中。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩。在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(乙酸乙酯/己烷；5∶95～7∶93)，得到5.1g固体，然后用20mL乙酸乙酯/己烷(10∶90)进行研制。过滤得到标题化合物，从母液中再回收其余的产物。

步骤2：(4-溴-2-羟基苯基)(4-氟苯基)甲酮

将(4-溴-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.6g，5.18mmol)和吡啶盐酸盐(15.0g，130mmol)的混合物在170温度下加热4.5小时，让其冷却到室温。用二乙醚稀释得到的混合物，再用2N盐酸溶液洗涤。用1N的氢氧化钠水溶液萃取醚层两次。将得到的水层酸化并用二乙醚萃取，用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩。得到黄色稍有杂质污染的固体标题化合物。将其原样用于下面的步骤中。

步骤3：7-溴-4-(4-氟苯基)-3-甲基-2H-色烯-2-酮

在室温下，向N，N-二乙基丙酰胺(146μL，1.02mmol)在1，2-二氯化苯(1mL)中的溶液里滴加氧氯化磷(95.0μL，1.02mmol)。30分钟之后，在室温下立即加入(4-溴-2-羟丙基)(4-氟苯基)甲酮(300mg，1.02mmol)。10分钟以后，在140温度下加热反应混合物16小时，并让其冷却到室温。将其倒入5％的碳酸氢钠水溶液(20mL)中，在60℃下搅拌得到的混合物20分钟。将其冷却到室温，用6N的盐酸酸化(pH值＝1)并用三氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤合并的有机物，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(乙酸乙酯/甲苯；1∶100)得到含～10％杂质的白色固体标题化合物。将其原样用于下面的步骤中。

步骤4：4-(4-氟苯基)-3-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

按照在实施例1的步骤3中对于4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮的操作程序，但用1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-醇代替硫醇，用7-溴-4-(4-氟苯基)-3-甲基-2H-色烯-2-酮代替芳基溴，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.24(s，1H)，8.02(s，1H)，7.74(d，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.41-7.44(m，2H)，7.15(d，1H)，1.98(s，3H).

实施例7

(+)-(S)和(-)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]- 1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

步骤1：在手性HPLC柱子上制备1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑- 5-基)丁-2-醇的两种对映体

对映体#1 对映体#2

以75mL/分钟的速度，将来自实施例1步骤2的(±)-1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇(1.2g)在乙醇/己烷(20mL，1∶4)中的溶液注射到(1×1.2g)CHIRALPAK AD制备HPLC柱子(5cm×50cm)中，用己烷/乙醇4∶1洗脱，用280nm下的UV检出。通过较快洗脱保持时间为～19分钟的对映体(#1对映体，(2S)-1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇)和较慢洗脱保持时间为～34分钟的对映体(#2对映体，(2R)-1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇)使对映体分离。浓缩洗脱液得到#1对映体(0.468g，99％ee)和#2对映体(0.426g，98％ee)。

步骤2a：(+)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3- 噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

按照实施例1步骤3的操作程序，使用7-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.307g，0.96mmol)、来源于此实施例步骤1的#1对映体硫醇(0.234g，0.96mmol)和碳酸钾(0.400g，0.29mmol)一起在NMP中加热12小时，得到标题化合物。

[α]²⁵ _D+16.2°(c＝0.26，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(s，1H)，7.56(d，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.39(s，1H)，2.93(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.97(t，3H).

步骤2b：(-)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3- 噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

按照实施例1步骤3的操作程序，使用7-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.307g，0.96mmol)、来源于此实施例步骤1的#2对映体硫醇(0.234g，0.96mmol)和碳酸钾(0.400g，2.9mmol)一起在NMP中加热12小时，得到标题化合物。

[α]₂₅ ^D＝-18°(c＝0.25，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(s，1H)，7.56(d，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.39(s，1H)，2.93(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.97(t，3H).

实施例8

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H- 色烯-2-酮

步骤1：二环丙基(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)甲醇

在-10℃下制备LDA(59mmol)在THF中的溶液，将其冷却到-78℃。在此LDA中加入2-巯基噻唑(3.00g，25.6mmol)在5mLTHF中的溶液。在15～20分钟以后，在-78℃下，在30～60分钟中升温至0℃。用NH₄Cl终止反应，用乙酸乙酯稀释。分层并用乙酸乙酯萃取水相。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。蒸出溶剂并在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(甲苯/丙酮；85∶15)，得到标题化合物。

步骤2：7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

按照实施例1步骤3的操作程序，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.300g，0.94mmol)、二环丙基(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)甲醇(0.214g，0.94mmol)和碳酸钾(0.390g，2.8mmol)并在NMP中加热10分钟，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.90(s，1H)，7.66(m，2H)，7.51(d，1H)，7.45(s，1H)，7.39(m，3H)，6.39，(s，1H)，4.29(s，1H)，1.34(m，2H)，0.4-0.7(m，8H).

实施例9

7({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3-基-2H- 色烯-2-酮

步骤1：7-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮

在320～350℃的沙浴中加热商品7-羟基-4-(3-吡啶基)香豆素(1.48g，6.19mmol)和二溴三苯基膦(5.22g，12.4mmol)1.5小时。用乙醇(200mL)和硅凝胶(100g)处理冷却的固体，将其蒸发至干。通过柱状色谱提纯(甲苯/丙酮；80∶20)得到0.56g标题化合物。

步骤2：7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3- 基-2H-色烯-2-酮

按照实施例1步骤3的操作程序，使用7-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮(0.531g，1.76mmol)、二环丙基(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)甲醇(0.400g，1.76mmol)和碳酸钾(0.730g，5.3mmol)在NMP中加热10小时，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.79(s，2H)，8.40(d，1H)，7.91(s，1H)，7.62 (m，1H)，7.47(m，2H)，7.39(d，2H)，4.29(s，1H)，1.33(m，2H)，0.42-0.68(m，8H).

实施例10

7-({5-[1，3-二羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

步骤1：2，2，2-三氟-1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)乙酮

在-10℃下制备LDA(95.4mmol)在THF中的溶液，并将其冷却到-78℃。在此LDA中加入2-巯基噻唑(10.00g，85.3mmol)在25mLTHF中的溶液。在搅拌15～30分钟之后，加入三氟乙酸乙酯(13.2mL，110.9mmol)在15mL THF中的溶液。使此溶液升温到-10℃，先用NH₄Cl再用HCl(10％)终止反应，用乙酸乙酯稀释。分层并用乙酸乙酯萃取水相。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。蒸出溶剂并用硅凝胶对残渣进行色谱提纯(甲苯/丙酮；8∶2含有1％的甲醇)，得到标题化合物。

步骤2：3-(1，3-二氧戊环-2-基)-1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基) 丙-2-醇

将镁(0.93g，38mmol)和2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环(6.34g，38mmol)的混合物在THF中回流加热3小时。加入步骤1的酮(1.00g，4.69mmol)在10mL THF中的溶液，让混合物在回流下过夜。然后将其冷却到室温，先用NH₄Cl再用HCl(10％)终止反应。分层并用乙酸乙酯萃取水相。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。蒸出溶剂在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(二氯甲烷/甲醇；92∶8)，得到标题化合物。

步骤3：7-({5-[1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2，2，2-三氟-1-羟乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

按照实施例1步骤3的操作程序，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.319g，1.0mmol)、3-(1，3-二氧戊环-2-基)-1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)-丙-2-醇(0.300g，1.0mmol)和碳酸钾(0.414g，3.0mmol)在NMP中加热12小时，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.96(1H)，7.66(m，2H)，7.55(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.39(m，2H)，6.42(s，1H)，6.14(s，1H)，5.01(t，1H)，3.96(m，2H)，3.81(m，2H)，2.57(dd，1H)，2.43(dd，1H).

步骤4：7-({5-[1，3-二羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

在1.2mL二噁烷和0.6mL水中，将步骤3的二氧戊环(0.144g，0.26mmol)与p-甲苯磺酸(0.025g，0.13mmol)一起加热18小时得到醛。然后用NaBH₄(0.021g，0.56mmol)处理此粗醛，得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.90(s，1H)，7.68(m，2H)，7.62(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.38(t，2H)，6.67(s，1H))，6.41(s，1H)，4.68(t，1H)，3.85(m，2H)，2.45(m，1H)，2.37(m，1H).

实施例11

7-({5-[(1R)1，3-二羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

步骤1：(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基] 硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸甲酯

在(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸(见实施例12的步骤4b)(0.140g，0.27mmol)在THF中的溶液里加入叠氮甲烷的醚溶液，直至停止产生气体.蒸出溶剂得到0.120g粗标题化合物.

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.96(s，1H)，7.77(m，2H)，7.58(m，2H)，7.48(d，1H)，7.39(t，2H)，6.53，(s，1H)，6.42(s，1H)，3.63(s，3H)，3.40(d，1H)，3.25(d，1H).

步骤2：7-({5-[(1R)-1，3-二羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基} 硫代)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

在-90℃下，在THF中的(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸甲酯(0.120g)中滴加LAH的醚溶液(1.0M，0.29mL)。25分钟以后用NH₄Cl终止反应并升温到室温。在用乙酸乙酯萃取之后，用硫酸镁干燥溶液，在真空下蒸出溶剂。然后在0℃下在甲醇中用NaBH₄处理此粗混合物15分钟。用NH₄Cl终止溶液的反应并用乙酸乙酯萃取。在硅凝胶上进行快速色谱(己烷/乙酸乙酯；55∶45)分离出标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.90(s，1H)，7.68(m，2H)，7.62(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.38(t，2H)，6.67(s，1H)，6.41(s，1H)，4.68(t，1H)，3.85(m，2H)，2.45(m，1H)，2.37(m，1H).

实施例12

(+)-(3R)和(-)-(3S)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯- 7-基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸

步骤1：(±)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁酸甲酯

在-10℃下制备LDA(164mmol)在THF中的溶液，并将其冷却到-78℃。15分钟以后，在该反应物中加入乙酸甲酯(13.1mL，164mmol)在THF(20mL)中的溶液。再过5分钟，加入2，2，2-三氟-1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)乙酮(15.2g，71.2mmol)在THF(70mL)中的溶液，将反应混合物升温至-10℃，在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分层并用乙酸乙酯萃取水相。用10％的盐酸和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁进行干燥。蒸出溶剂用己烷/乙醚研制产物，得到外消旋的标题化合物。

步骤2：在手性HPLC柱子上进行4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-巯基-1，3- 噻唑-5-基)丁酸甲酯的分离

1#对映体 2#对映体

以75mL/分钟的速度将4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁酸甲酯(2.0g)在乙醇/己烷(30mL，1∶1)中的溶液注射到(1×2.0g)CHIRALPAK AD制备HPLC柱子(5cm×50cm)中，用己烷/乙醇；7∶3洗脱，在300nm处进行UV检出。对映体被分离为具有～18分钟的保留时间的洗脱较快的对映体(1#对映体)和具有～36分钟的保留时间的洗脱较慢的对映体(2#对映体)。浓缩洗脱液提供1#对映体(99％ee)和2#对映体(99％ee)。

步骤3a：(3S)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁酸

1#对映体

在(3S)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁酸甲酯(1#对映体，7.54g，26.2mmol)在THF(80mL)和甲醇(40mL)中的溶液里加入KOH溶液(39mL，2.67N，105mmol)。在45℃下加热混合物4小时，然后将其冷却到室温。在乙酸乙酯中稀释反应混合物，用10％的盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸出溶剂以定量的收率得到标题化合物。

步骤3b：(3R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁酸

2#对映体

按照步骤3a的操作程序，使用在THF和甲醇中的(3R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁酸甲酯(2#对映体，6.74g，23.4mmol)、KOH(35mL，2.67N，93.8mmol)，以定量的收率得到标题化合物。

步骤4a：(3S)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7- 基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸

按照实施例1步骤3的操作程序，在120℃下，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.467g，1.5mmol)、(3S)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁酸(1#对映体，0.400g，1.5mmol)和碳酸钾(0.708g，5.1mmol)在NMP中的溶液，得到标题化合物.在硅凝胶上进行提纯(二氯甲烷/甲醇/醋酸；90∶10∶0.5).

[α]²⁵ _D-30°(c＝0.5，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.99(s，1H)，7.68(m，2H)，7.58(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.39(dd，2H)，6.43(s，1H)，3.33(dd，2H).

步骤4b：(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7- 基]硫代}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸

按照实施例1步骤3的操作程序，在120℃下，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮(0.488g，1.5mmol)、(3R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁酸(2#对映体，0.420g，1.5mmol)和碳酸钾(0.740g，5.3mmol)在NMP中的溶液，得到标题化合物。在硅凝胶上进行提纯(二氯甲烷/甲醇/醋酸；90∶10∶0.5)。

[α]²⁵ _D+32°(c＝1，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.99(s，1H)，7.68(m，2H)，7.58(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.39(dd，2H)，6.43(s，1H)，3.33(dd，2H).

实施例13

7-{[5-(1-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2- 酮

步骤1：2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇

在-10℃下制备LDA(59mmol)在THF中的溶液，将其冷却到-78℃。在此LDA中加入2-巯基噻唑(3.00g，25.6mmol)在5mL THF的溶液。在搅拌溶液15～20分钟以后，加入2-丁酮(2.23mL，38.4mmol)，在-78℃下搅拌反应混合物2小时。用乙醚稀释反应混合物，相继用2N的盐酸水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。用乙醚洗涤粗产物，得到标题化合物。

步骤2：4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1-羟基-1-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2H-色烯-2-酮

按照在实施例1的步骤3中所述的操作程序，在NMP中使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮、2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇和碳酸钾，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.72(s，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.51(d，1H)，7.43(d，1H)，7.33-7.41(m，3H)，6.38(s，1H)，1.93-1.80(m，2H)，1.61(s，3H)，0.90(t， 3H).

实施例14

7-[(5-仲丁基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

步骤1：5-仲丁基-1，3-噻唑-2-硫醇

按照实施例4步骤2中所述的操作程序，但使用2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇代替前面的醇，得到标题化合物。

步骤2：7-[(5-仲丁基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2- 酮

按照在实施例1的步骤3中所述操作程序，但使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮、5-仲丁基-1，3-噻唑-2-硫醇和碳酸钾，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.58-7.67(m，3H)，7.52(d，1H)，7.46(d，1H)，7.32-7.42(m，3H)，6.38(s，1H)，3.08(sextet，1H)，1.83-1.67(m，2H)，1.32(d，3H)，0.89(t，3H).

实施例15

7-{[4-(1-乙基-1-羟丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

步骤1：3-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)戊-3-醇

在0℃下，在2-巯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯((参照J.Am.Chem.Soc.1935，57，1127)，0.694g，3.67mmol)在乙醚(40mL)中的溶液里加入EtMgBr(3M的乙醚溶液，2.7mL，8.07mmol)。回流加热反应混合物15分钟，用氯化铵终止反应，用3份乙醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。再在室温下用EtMgBr(3M的乙醚溶液，6mL，18mmol)处理粗产物10分钟，终止反应，萃取和用同样方法分离。用乙醚和乙醚/己烷洗涤残渣，得到标题化合物。

步骤2：7-{[4-(1-乙基-1-羟丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

按照在实施例1步骤3中所述的操作程序，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮和前面的硫醇3-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)戊-3-醇，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ7.67-7.61(m，2H)，7.56(s，1H)，7.51(d，1H)，7.46-7.30(m，4H)，6.37(s，1H)，2.04-1.88(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)，0.78(t，6H).

实施例16

(+)和(-)7-{[5-环丙基-(2，2，2-三氟-1-羟甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}- 4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

步骤1：(±)-1-环丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)乙醇

在0℃下，在2，2，2-三氟-1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)乙酮(0.300g，1.41mmol)在THF(3mL)中的溶液里加入环丙基溴化镁(0.5M的乙醚溶液，7.00mL，3.52mmol)。1小时以后金额饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(3×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(甲苯/丙酮；85∶15)得到标题化合物。

步骤2：在手性HPLC上分离(-)和(+)-1-环丙基-2，2，2-三氟-1-(2- 巯基-1，3-噻唑-5-基)乙醇

以75mL/分钟的速度将(±)-1-环丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)乙醇(8.00g)在25∶75乙醇/己烷(10mL)中的溶液(1×0.600g)注射到CHIRALPAK AD制备HPLC柱子(5cm×50cm)中，用乙醇/己烷；15∶85洗脱，在300nm处进行UV检出。对映体被分离为具有～28分钟的保留时间的洗脱较快的对映体((-)1#对映体)和具有～38分钟的保留时间的洗脱较慢的对映体((+)2#对映体)。浓缩洗脱液提供(-)1#对映体(＞99％ee，[α]_D-79.3°(c＝1，EtOH))和(+)2#对映体(99％ee，[α]_D+79.4°(c＝1，EtOH))。

步骤3a：(+)7-{[5-环丙基-(2，2，2-三氟-1-羟甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

按照在实施例1步骤3中所述的操作程序，120℃下，在NMP中用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮、(+)-1-环丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)乙醇和碳酸钾得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.00(s，1H)，7.68(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.39(t，2H)，6.43(s，1H)，5.88(s，1H)，1.65(m，1H)，0.82(m，1H)，0.54-0.71(m，3H)；[α]_D＝+29.4°(c＝1，EtOH).

步骤3b：(-)7-{[5-环丙基-(2，2，2-三氟-1-羟甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮

按照在实施例1步骤3中所述的操作程序，使用7-溴-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮和(-)-1-环丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)乙醇得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.00(s，1H)，7.68(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.39(t，2H)，6.43(s，1H)，5.88(s，1H)，1.65(m，1H)，0.82(m，1H)，0.54-0.71(m，3H)；[α]_D＝-29.6°(c＝1，EtOH).

实施例17

(-)和(+)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-1-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮

步骤1a：(-)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基] 硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮

(-)对映体

将粉末KOH(0.111g，1.98mmol)加入到(-)-1-环丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)乙醇(0.507g，1.98mmol在无水甲醇中的溶液里。当得到溶液时，将反应混合物浓缩至干。然后加入无水甲苯，再将混合物浓缩至干。将残渣溶解于NMP(2mL)中，加入7-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮(0.500g，1.65mmol)，在120℃下搅拌得到的混合物16小时。一旦将其冷却，将混合物直接送到硅凝胶柱子上进行色谱提纯(丙酮/甲苯：5∶95～20∶80)，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.76 (brd，1H)，8.68(d，1H)，7.85(s，1H)，7.79 (brd，1H)，7.50(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，6.39(s，1H)，3.05 (br s，1H)，1.48(m，1H)，0.71(m，2H)，0.62(m，1H)，0.56(m，1H)；[α]_D＝-31.1°(c＝1.05，EtOH).

步骤1b：(+)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基] 硫代}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮

(+)对映体

按照在此实施例步骤1a中所述的操作程序，使用(+)-1-环丙基-2，2，2-三氟-1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)乙醇，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.78-8.80(m，2H)，8.04(dt，1H)，8.00(s，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.54(d，1H)，7.49(dd，1H)，6.52(s，1H)，5.90(s，1H)，1.65(m，1H)，0.82(m，1H)，0.54-0.71(m，3H)；[α]_D＝+30.1°(c＝1，EtOH).

实施例18

7-({5-[(1S和1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4- 苯基-2H-色烯-2-酮

步骤1：7-羟基-4-苯基-2H-色烯-2-酮

在0℃下，在间苯二酚(26.7g，242.4mmol)和苯甲酰乙酸乙酯(51.26g，266.7mmol)的混合物中加入浓硫酸(65mL)。在室温下将得到的悬浮液搅拌24小时。加入水(2L)并搅拌混合物1小时。过滤出固体，用水(2L)洗涤并干燥，得到55.78g标题化合物。

步骤2：7-溴-4-苯基-2H-色烯-2-酮

在盐浴中，在320～350℃下加热7-羟基-4-苯基-2H-色烯-2-酮(5.07g，21.3mmol)和二溴三苯基膦(9.88g，23.4mmol)3小时。将冷却的混合物溶解于二氯甲烷中，加入硅凝胶(150g)并蒸发混合物。使用己烷/乙酸乙酯(70∶30)进行柱状色谱提纯，得到标题化合物。

步骤3：7-({5-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮

按照实施例1步骤3的操作程序，在NMP中使用7-溴-4-苯基-2H-色烯-2-酮(0.331g，1.1mmol)、实施例7步骤1的1#对映体硫醇(0.243g，1mmol)和碳酸钾(0.415g，3mmol)，在120℃下加热20小时，得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.88(s，1H)，7.45-7.62(m，8H)，6.41(s，1H)，6.10(s，1H)，OH)，2.19(q，2H)，0.94(t，3H).

步骤4：7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-苯基-2H-色烯-2-酮

按照此实施例步骤3的操作程序，使用实施例7步骤1的2#对映体得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ7.88(s，1H)，7.45-7.62 (m，8H)，6.41(s，1H)，6.10(s，1H，OH)，2.19(q，2H)，0.94(t，3H).

实施例19

4-(4-氟苯基)-8-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]- 1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

步骤1：4-(4-氟苯基)-7-羟基-8-甲基-2H-色烯-2-酮

在0℃下，在甲基间苯二酚(12.41g，100mmol)和4-氟苯甲酰乙酸乙酯(21.8g，110mmol)的混合物中加入浓硫酸(27mL)。在室温下将得到的悬浮液放置40小时。加入水(1L)并搅拌混合物1小时。过滤出残渣，用水(2L)洗涤并干燥，得到标题化合物。

步骤2：7-溴-4-(4-氟苯基)-8-甲基-2H-色烯-2-酮

在盐浴中，在320～350℃下加热4-(4-氟苯基)-7-羟基-8-甲基-2H-色烯-2-酮(4.47g，16.5mmol)和二溴三苯基膦(7.68g，18.2mmol)0.5小时。将冷却的混合物溶解于二氯甲烷中，加入硅凝胶(150g)并蒸发混合物。使用己烷/乙酸乙酯(90∶10)进行色谱提纯，得到标题化合物。

步骤3：4-(4-氟苯基)-8-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

按照实施例1步骤3的操作程序，在NMP中使用1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丙-2-醇(0.332g，1.2mmol)、7-溴-4-(4-氟苯基)-8-甲基-2H-色烯-2-酮(0.430g，1.3mmol)和碳酸钾(0.404g，2.9mmol)，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)：δ8.21(s，1H，OH)，7.97(s，1H)，7.36-7.72(m，6H)，6.50(s，1H)，2.67(s，3H).

实施例20

4-(3，5-二氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基} 硫代)-2H-色烯-2-酮

步骤1：乙酸3-氟苯酯

在3-氟苯酚(100g，0.89mmol)在无水二氯甲烷中的溶液里加入吡啶(79.4mL，0.98mmol)，然后滴加乙酰氯(88.4mL，0.94mmol)。在50℃下搅拌反应混合物2小时，然后用乙酸乙酯和乙醚稀释。相继用1N的盐酸(2×)、水、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物。

步骤2：1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮

在122g(0.79mmol)的乙酸3-氟苯酯中加入AlCl₃(137g，1.03mmol)，在160℃下加热得到的混合物1.5小时，然后将其冷却到0℃。小心加入1N的盐酸，再加入乙醚。用乙醚萃取(2×)水相，用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物。

步骤3：7-氟-4-羟基-2H-色烯-2-酮

在30分钟内将1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮(50g，0.33mmol)在甲苯中的溶液加入到NaH(60％的油悬浮液，65g，1.63mmol)悬浮液中.然后在15分钟内加入碳酸二乙酯(59mL，0.49mmol)，在115℃下搅拌反应混合物6小时.将反应混合物冷却到室温，然后加入2N的盐酸，并用乙酸乙酯稀释.用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发.在己烷和乙醚中研制提纯残渣，得到标题化合物.

步骤4：7-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基三氟甲磺酸酯

在-10℃下，在7-氟-4-羟基-2H-色烯-2-酮(10g，55.5mmol)在二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺(10mL，71.7mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(11.2mL，66.6mmol)并搅拌2小时。加入氯化铵溶液，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。使用甲苯/二氯甲烷(1∶1)～100％二氯甲烷对残渣进行快速色谱提纯，得到标题化合物。

步骤5：4-(3，5-二氟苯基)-2H-色烯-2-酮

在7-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基三氟甲磺酸酯(1.0g。3.2mmol)在二噁烷的溶液里加入3，5-二氟苯基硼酸(0.658g，4.2mmol)、PdCl₂(PPh₃)₃(0.112g，0.16mmol)和KF(0.744g，12.8mmol)。在90℃下加热混合物过夜，将其冷却并在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分层并用乙酸乙酯萃取水相。蒸出溶剂并在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(甲苯/丙酮；95∶5)，得到标题化合物。

步骤6：4-(3，5-二氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

在120℃下在NMP中加热4-(3，5-二氟苯基)-氟-2H-色烯-2-酮(0.258g，0.93mmol)、1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇(0.250g，1.03mmol)和碳酸钾(0.387g，2.8mmol)过夜。将混合物冷却到室温，在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。用水、盐水洗涤合并的有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，在硅凝胶西对残渣进行色谱提纯(甲苯/丙酮；95∶5)，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.78(s，1H)，7.56(d，1H)，7.43(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.00-7.04 (m，3H)，6.41(s，1H)，2.66(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.98(t，3H).

实施例21

4[3-(环丙氧基)苯基]-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2- 基}硫代)-2H-色烯-2-酮

步骤1：4-[3-(环丙氧基)苯基]-7-2H-色烯-2-酮

按照实施例20步骤5的操作程序，用[3-(环丙氧基)苯基]硼酸得到标题化合物。

步骤2：4[3-(环丙氧基)苯基]-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3- 噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

按照实施例步骤3的操作程序，但使用4-[3-(环丙氧基)苯基]-7-氟-2H-色烯-2-酮得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(s，1H)，7.52-7.59(m，2H)，7.47(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.11(m，1H)，7.05(d，1H)，6.41(s，1H)，3.79(m，1H)，2.61(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.98(t，3H).

实施例22

4-(3-甲氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3- 噻唑-2-基}硫伐)-2H-色烯-2-酮

步骤1：7-溴-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮

按照实施例1步骤1的操作程序，用3-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物。

步骤2：4-(3-甲氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基) 丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

按照实施例步骤3的操作程序，但使用7-溴-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.95(s，1H)，7.63(d，1H)，7.59(d，1H)，7.47(t，1H)，7.42(dd，1H))，7.09(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.98(s，1H)，6.45(s，1H)，4.35(s，1H)，3.89(s，3H).

实施例23

7-({5-[(1R)-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮

步骤1：7-({5-[(1R)-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)- 4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮

按照实施例1步骤3的操作程序，但使用7-溴-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮和实施例7步骤1的2#对映体为原料，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(s，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.48(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.09(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.98(m，1H)，6.41(s，1H)，3.89(s，3H)，2.60(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.98(t，3H).

实施例24A

7-({5-[(1R)-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3- 基-2H-色烯-2-酮

在(2R)-1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇(0.996g，3.97mmol)在无水甲醇中的溶液里加入KOH(0.223g，3.97mmol)。当得到溶液时，将反应混合物浓缩至干。然后加入无水甲苯，再次将混合物浓缩至干。将残渣与7-溴-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮(1.0g，3.31mmol)一起溶解于NMP，在120℃下搅拌得到的混合物16小时。一旦冷却，将混合物直接送入硅凝胶柱子中进行色谱提纯(丙酮/甲苯；5∶95)得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.81(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.82(dt，1H)，7.78(s，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，6.42(s，1H)，2.88(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.99(t，3H).

实施例24B

7-({5-[(1S)-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-吡啶-3- 基-2H-色烯-2-酮

步骤1：7-氟-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮

在-100℃下，在3-溴吡啶(0.679mL，7.05mmol)在THF中的溶液里加入丁基锂(2.82mL，2.5M/己烷，7.05mmol)。在-100℃下10分钟以后，滴加ZnCl₂(7.05mL，1M/乙醚，7.05mmol)，将反应混合物温热至室温。加入7-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基三氟甲磺酸酯(2.0g，6.41mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.370g，0.32mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配混合物。分层并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂并在二氯甲烷和丙酮中研制残渣，得到标题化合物。

步骤2：7-({5-[(1S)-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)- 4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮

在120℃下，在NMP中加热7-氟-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮(0.177g，0.73mmol)、(2S)-1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-2-醇(0.214g，0.88mmol)和碳酸钾(0.203g，1.47mmol)的混合物过夜。将混合物冷却到室温，在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分层并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(甲苯/丙酮；95∶5～80∶20)得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.81(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.82(dt，1H)，7.78(s，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，6.42(s，1H)，2.74(br s，1H)，2.12(q，2H)，0.99(t，3H).

实施例25

4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)-丙-2-烯-1-基]-1，3-噻唑-2- 基}硫代)-2H-色烯-2-酮

步骤1：1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-3-烯-2-醇

在-78℃下，在碘乙烯(1.88g，12.2mmol)在乙醚中的溶液里加入叔丁基锂(14.3mL，1.7M/戊烷，24.3mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时，并在5分钟中将其温热至-30℃。再将混合物冷却回到-78℃，加入2，2，2-三氟-1-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)乙酮(1.18g，5.53mmol)在-78温度下搅拌反应混合物30分钟，将其升温到0℃，在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分层并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂并在硅凝胶上进行色谱提纯(甲苯/丙酮；90∶10)，得到标题化合物。

步骤2：4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)-丙-2-烯-1-基]-1，3- 噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮

按照实施例步骤3的操作程序，但使用1，1，1-三氟-2-(2-巯基-1，3-噻唑-5-基)丁-3-烯-2-醇，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.80(s，1H)，7.56(d，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.37(dd，1H)，7.24-7.26(m，2H)，6.40(s，1H)，6.32(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.64(d，1H)，2.90(br s，1H).

实施例26

7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(2-甲基- 1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮

步骤1：7-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2H-色烯-2-酮

在三氟甲磺酸酯(示意式1的化合物V)(5.1g，13.7mmol)在二噁烷中的溶液里加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡、(Ph₃P)₄Pd(0.790g，0.7mmol)和LiCl(1.74g，41mmol)。将混合物回流4小时，冷却，在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分层并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂并在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(二氯甲烷/乙酸乙酯；95∶5)，用己烷/乙醚进行研制，得到标题化合物。

步骤2：7-溴-4-(溴乙酰基)-2H-色烯-2-酮

在7-溴-4-(1-乙氧基甲酰基)-2H-色烯-2-酮(2.0g，6.8mmol)在THF和水中的溶液里加入N-溴琥珀酰胺(1.3g，14.2mmol)并搅拌30分钟。加入甲苯，蒸出溶剂。在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(己烷/乙酸乙酯；80∶20)，得到标题化合物。

步骤3：7-溴-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮

在7-溴-4-(溴乙酰基)-2H-色烯-2-酮(0.605g，1.7mmol)在DMF中的溶液里加入硫代乙酰胺(0.138g，1.8mmol)。在室温下搅拌混合物24小时，再在100℃下搅拌过夜。一旦冷却到室温，将其在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分层并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂并在己烷/乙醚中洗涤，得到标题化合物。

步骤4：7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-4-(2- 甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮

按照实施例1步骤3的操作程序，但使用7-溴-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.18(d，1H)，7.76(s，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.42(dd，1H)，6.67(s，1H)，2.85(s，3H)，2.69(br s，1H)，2.11(q，2H)，0.98(t，3H).

实施例27

4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基} 亚磺酰基)-2H-色烯-2-酮

在4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮(0.100g，0.2mmol)在7mL二氯甲烷和0.7mL甲醇中的溶液里加入六水合单过氧邻苯二甲酸镁(0.051g，0.1mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，在水和二氯甲烷之间进行分配。分层并用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发至干。在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(己烷/乙酸乙酯；8∶2)得到两种非对映体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.9(s，1H)，7.85(s，1H)，7.67(dd，2H)，7.45(m，2H)，7.25(m，2H)，6.47(s，1H)，2.12(m，2H)，0.92(t，3H).非对映异构体 #2：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.9(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(dd，2H)，7.45(m，2H)，7.25(m，2H)，6.47(s，1H)，2.15(m，2H)，0.95(t，3H).

实施例28

4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基} 磺酰基)-2H-色烯-2-酮

在4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2H-色烯-2-酮(0.050g，0.1mmol)在4mL二氯甲烷和0.4mL甲醇中的溶液里加入六水合单过氧邻苯二甲酸镁(0.100g，0.2mmol)在室温下搅拌混合物过夜，在水和二氯甲烷之间进行分配。分层并用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发至干。在硅凝胶上对残渣进行色谱提纯(己烷/乙酸乙酯；8∶2)得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.12(s，1H)，7.98(d，1H)，7.9(s，1H)，7.68(d，1H)，7.45(m，2H)，7.27(m，2H)，6.53(s，1H)，2.15(m，2H)，0.95(t，3H).

虽然参照某些特定的实施方案叙述和说明了本发明，但本领域的专业人员都明白，只要不超出本发明的精神和范围，可以进行各式各样的改变和替代。比如在上面提供的特定剂量之外的有效剂量，可以被用作是被治疗的哺乳动物对任何在上面所指出的本发明中使用的活性药剂适应症响应变化的结果。与此类似，被观察到的特定药理学响应，可以随着所选择的特定活性化合物不同，或者有无药物载体以及使用的配方类型和根据本发明的目的和实施本发明时所预期结果的改变和差别不同而发生变化。因此，本发明应该被后面的权利要求所确定，而且这些权利要求解释得是合理的。

Claims

1.通式(I)的化合物或其可药用盐，

其中：

R¹选自-H、-C_1-6烷基和-C_3-6环烷基；

R²选自-H、-OH、-OC_1-3烷基、-F；

R³选自-H、-CF₃、-CF₂CF₃、-C_1-6烷基、被氟取代的-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-R⁷、-C_2-6链烯基、-C_3-6环烷基、和-CH₂-二氧戊环基；

R⁴选自-H、-CF₃、-CF₂CF₃、-C_1-6烷基、被氟取代的-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-R⁷、-C_2-6链烯基、-C_3-6环烷基、和-CH₂-二氧戊环基；

或者R²和R³连接在一起形成＝C_1-6烷基

R⁵选自-H、-C_1-6烷基和卤素；

R⁶选自-H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基和卤素；

R⁷选自-C00R¹、-C(O)H、-CN、-CR¹R¹OH、-OR¹、-S-C_1- ₆烷基和-S-C_3-6环烷基

A选自下面的基团：

b)含有一个或几个碳原子和1～4个氮原子的5元芳香环；

c)含有碳原子和1、2或3个氮原子的6元芳香环；

d)选自

的6元芳香环；和

f)苯基，

而且其中A任选是被如下取代基单取代或二取代的，在每一种情况下，它们独立地选自(i)卤素，(ii)-OH，(iii)任选被一个或多个卤素取代的-C_1-3烷基，(iv)任选被一个或多个卤素取代的OC_1-3烷基，(v)-OC_3-6环烷基，(vi)-CH₂OH(vii)-COOR¹，(viii)-CN和(ix)-NR⁹R¹⁰；

R⁹选自-H、-C_1-6烷基和-C_3-6环烷基；

R¹⁰选自-H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基和-COOR¹；和

X选自-S-、-SO-和-SO₂-。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：

R¹选自-H和-C_1-6烷基；

R²选自-H、-OH和-F；

R³选自任选被氟取代的-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-R⁷和-C_3-6环烷基；

R⁴选自任选被氟取代的C_1-6烷基、-C_1-6烷基-R⁷、-C_2-6链烯基、-C_3-6环烷基和-CH₂-二氧戊环基；

R⁵选自-H和-CH₃；

R⁶选自-H和-CH₃；

A是未取代的、单取代的或二取代的，选自如下的基团：

a)含有一个或几个碳原子，一个选自氧和硫的杂原子，以及0、1、2或3个氮原子的5元芳香环；

b)含有碳原子或1～4个氮原子的5元芳香环；

c)含有碳原子和1、2或3个氮原子的6元芳香环；以及

d)苯基。

3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中：

R³选自任选被F取代的-C_1-2烷基和环丙基；

R⁴选自任选被氟取代的-C_1-2烷基、环丙基和-CH₂-二氧戊环基；和

A是未取代的、单取代的或二取代的，选自噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基和苯基。

4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中：R¹选自-H和-CH₃；R²选自-H和-OH；R³选自-CF₃、-CH₃和-C₂H₅以及环丙基；R⁴选自-CF₃、-CH₃和-C₂H₅，以及环丙基；R⁵是-H；R⁶是-H；而A选自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、未取代的或单取代的噻唑基和未取代的或单取代的吡啶基。

5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式Ia结构：

6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有下式Ib结构：

其中：

R¹选自-H和-CH₃。

R²选自-H和-OH。

R³选自-CF₃和任选被氟取代的-C_1-6烷基；

R⁴选自-CF₃和任选被氟取代的-C_1-6烷基。

7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其选自：

4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-2H-色烯-2-酮，

4-(4-氟苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-2H-色烯-2-酮，

7-{[5-(1-乙基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

7-{[5-(1-乙基-1-羟丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

4-(4-氟苯基)-3-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-2H-色烯-2-酮，

(+)-(S)4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-2H-色烯-2-酮，

(-)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-2H-色烯-2-酮，

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮，

7-({5-[1-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-2，2，2-三氟-1-羟乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

7-({5-[1，3-二羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸甲酯，

7-({5-[(1R)-1，3-二羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

(3S)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸，

(3R)-4，4，4-三氟-3-(2-{[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]硫}-1，3-噻唑-5-基)-3-羟基丁酸，

7-{[5-(1-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

7-[(5-仲丁基-1，3-噻唑-2-基)硫]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

7-{[4-(1-乙基-1-羟丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

(+)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

(-)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫}-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮，

(-)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮，

(+)-7-{[5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫}-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮，

7-({5-[(1S)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-苯基-2H-色烯-2-酮，

7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-苯基-2H-色烯-2-酮，

4-(4-氟苯基)-8-甲基-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-2H-色烯-2-酮，

4-(3，5-二氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-2H-色烯-2-酮，

4-[3-(环丙氧基)苯基]-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-2H-色烯-2-酮，

4-(3-甲氧基苯基)-7-({5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-2H-色烯-2-酮，

7-({5-[(1R)-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮，

7-({5-[(1R)-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮，

7-({5-[(1S)-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮，

4-(4-氟苯基)-7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)-丙-2-烯-1-基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-2H-色烯-2-酮，

7-({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮，

4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}亚磺酰基)-2H-色烯-2-酮，和

4-(4-氟苯基)-7-({5-[(1R)-1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}磺酰基)-2H-色烯-2-酮；

或其可药用盐。

8.一种药物组合物，其含有治疗有效量权利要求1的化合物和可药用载体。

9.由权利要求1的化合物和可药用载体组成的药物组合物。

10.一种白三烯生物合成抑制剂组合物，该组合物含有可接受的抑制剂量的权利要求1～7中任何一项所定义的通式(I)化合物和可药用的载体。

11.如权利要求1～7中任何一项所定义的通式(I)化合物或其可药用盐在制造用于防止白三烯的合成、发生作用或释放的药物中的用途。

12.权利要求11的用途，其中所述药物用于治疗哮喘。

13.权利要求11的用途，其中所述药物用于治疗炎症。

14.权利要求11的用途，其中所述药物用于治疗动脉粥样硬化。

15.权利要求11的用途，其中所述药物用于预防或降低进行性动脉粥样硬化风险。

16.权利要求11的用途，其中所述药物用于预防或降低动脉粥样硬化疾病发生风险。

17.权利要求11的用途，其中所述药物用于改变或减缓动脉粥样硬化斑块进展。

18.权利要求11的用途，其中所述药物用于使动脉粥样硬化斑块衰退。

19.权利要求11的用途，其中所述药物用于预防或降低动脉粥样硬化斑块断裂风险。