SI9300345A - Heteroarilnaftaleni kot inhibitorji levkotrienske biosinteze - Google Patents

Heteroarilnaftaleni kot inhibitorji levkotrienske biosinteze Download PDF

Info

Publication number
SI9300345A
SI9300345A SI9300345A SI9300345A SI9300345A SI 9300345 A SI9300345 A SI 9300345A SI 9300345 A SI9300345 A SI 9300345A SI 9300345 A SI9300345 A SI 9300345A SI 9300345 A SI9300345 A SI 9300345A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
phe
naphthol
pye
hydroxy
lower alkyl
Prior art date
Application number
SI9300345A
Other languages
English (en)
Inventor
Yves Girard
Rejean Fortin
Daniel Delorme
Daniel Dube
Pierre Hamel
Carole Lepine
Yves Ducharme
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck Frosst Canada Inc
Publication of SI9300345A publication Critical patent/SI9300345A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Merck Frosst Canada Inc.
Heteroarilnaftaleni kot inhibitorji levkotrienske biosinteze
Levkotrieni tvorijo skupino lokalno delujočih hormonov, proizvedenih v živih sistemih iz arahidonske kisline. Glavni levkotrieni so levkotrien B4 (okrajšano kot LTB4), LTC4, LTD4 in LTE4. Biosinteza teh levkotrienov se začne z učinkom encima 5-lipoksigenaze na arahidonsko kislino, da proizvede epoksid, znan kot levkotrien A4 (LTA4), ki se pretvori v druge levkotriene s sledečimi encimatskimi stopnjami. Nadaljnje podrobnosti biosinteze kot tudi metabolizem levkotrienov se najde v knjigi Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Učinke levkotrienov v živih sistemih in njihov prispevek k različnim bolezenskim stanjem tudi obravnava knjiga Rokacha.
V evropski patentni prijavi 375,404 (27. junij 1990) so opisani nekateri naftalen vsebujoči heterociklični etri s strukturo A, ki so inhibitorji encima 5-lipoksigenaze. V EP 375,452 (27. junij 1990) so opisani naftalen vsebujoči ogljikovodični etri s strukturo B, za katere poročajo, da imajo enako aktivnost. V EP 462 830 (27. december 1991) so opisani biciklični heterocikel vsebujoči ogljikovodični etri s strukturo C, za katere poročajo, da imajo enako aktivnost. Vse te vrste spojin stanja tehnike se bistveno razlikujejo od predloženega izuma v tem, da nimajo arilnega substituenta predloženih spojin.
Vrsta naravnih produktov, znanih kot justicidini, je opisana v Merck Index, 11. izdaja, 1989, št. 5154. Justicidini se znatno razlikujejo od predloženih spojin v tem, da nimajo velike piralnilfenilne skupine.
OR1
Ar1-A1-O-Ar2-C-R2 l3
R3
OR1
A_EP 375, 404 ICI-Pharn®
Ar1 -A1 -O-Ar2-C-^2/
B_EP 375,452 ICI-Pharrra
R3
R1
Ar1-A1-O-Ar2-C-R2
C_EP 462,830 ICI-Pharna
justicidini, Marek lndex št. 5154
Predloženi izum se nanaša na heteroarilnaftalene z aktivnostjo kot inhibitorji levkotrienske biosinteze, na postopke za njihovo pripravo in na postopke in farmacevtske pripravke za uporabo teh spojin pri sesalcih (zlasti ljudeh).
Zaradi njihove aktivnosti kot inhibitorji levkotrienske biosinteze so spojine v smislu predloženega izuma koristne kot antiastmatična, antialergična, protivnetna in citoprotektivna sredstva. Koristni so tudi pri zdravljenju angine, cerebralnega spazma, glomerularnega nefritisa, hepatitisa, endotoksemije, uveitisa in zavračanja allo-transplantatov ter pri preprečevanju nastanka aterosklerotičnih plakov.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko predstavimo z naslednjo splošno formulo I:
I kjer sta
R1 in R5 vsak neodvisno H, OH, nižji alkil ali nižji alkoksi;
R2 je H, nižji alkil ali skupaj z R1 tvori kisik z dvojno vezjo (=0);
R3 je H, nižji alkil, hidroksinižjialkil ali nižjialkoksinižji alkil ali se lahko R1 in R3 združita in tvorita ogljikov most z 2 ali 3 atomi ogljika ali mono-oksa ogljikov most z 1 ali 2 atomoma ogljika, pri čemer ta most v danem primeru vsebuje dvojno vez;
R4 je H ali nižji alkil;
R6 je H ali nižji alkil, ali lahko dve skupini R6, vezani na isti ogljik, tvorita nasičen obroč s 3 do 8 členi;
R7 je H, OH, nižji alkil, nižji alkoksi, nižji alkiltio, nižji alkilkarboniloksi ali O-R15;
R8 je H, halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkoksi, CF3, CN ali COR13;
R9 je H, nižji alkil, nižji alkoksi, hidroksinižjialkil, nižji alkoksinižjialkil, nižjialkiltionižjialkil, (R8)2-feniltionižjialkil, nižjialkiltionižjialkilkarbonil, CN, N02, CF3, N3, N(R12)2, NR12COR13, NR12CON(R12)2, SR14, S(O)R14, S(O)2R14, S(O)2N(R12)2, COR13, CON(R12)2, CO2R13, C(R13)2OC(CR13)2-CO2R13, C(R13)2CN, ali halogen;
R10 in R11 sta vsak neodvisno H, nižji alkil, nižji alkoksi, hidroksinižjialkil, nižji alkoksi, nižji alkil, nižjialkiltionižjialkil, (R8)2-feniltionižjialkil, nižjialkiltionižjialkilkarbonil, CN, N02, CF3, N3, N(R16)2, NR16COR13, NR16CON(R16)2, SR14, S(O)R14, S(O)2R14, S(O)2N(R16)2, COR13, CON(R16)2, CO2R13, C(R13)2OC(CR13)2-CO2R13, C(R13)2CN, halogen, C(R13)2NR16COR13 ali C(R13)2NR16CON(R13)2;
R12 je H ali nižji alkil ali dve skupini R12, vezani na isti dušik, lahko tvorita nasičen obroč s 5 ali 6 členi, ki v danem primeru vsebuje drugi heteroatom, izbran izmed O, S ali NR4;
R13 je H ali nižji alkil;
R14 je nižji alkil, CF3 ali fenil-(R8)2;
R15 je karboksinižjialkilkarbonil, piridilkarbonil, hidroksinižjialkilkarbonil, polioksanižjialkilkarbonil, funkcionaliziran ali nefunkcionaliziran derivat standardne amino kisline ali benzoilna skupina, substituirana s CH^R12)^
R16 je H, nižji alkil ali OR13;
X1 je O, S, S(O), S(O)2 ali C(R6)2;
X2 je O, S, C(R6)2 ali vez;
X3 je C(R6)2O ali OC(R6)2;
Ar1 je arilen-(R8)2, kjer je arilen 5-členski aromatski obroč, kjer je en atom ogljika nadomeščen z O ali S in sta 0-2 atoma ogljika nadomeščena z N; 5-členski aromatski obroč, kjer so 1-3 atomi ogljika nadomeščeni z N; 6-členski aromatski obroč, kjer so 0-3 atomi ogljika nadomeščeni z N; 2- ali 4-piranon; ali 2- ali 4-piridinon;
Ar2 je aril-(R9)2, kjer je aril 5-členski aromatski obroč, kjer je en atom ogljika nadomeščen z O ali S in so 0-3 atomi ogljika nadomeščeni z N; 5-členski aromatski obroč, kjer so 1-4 atomi ogljika nadomeščeni z N; 6-členski aromatski obroč, kjer so 0-3 atomi ogljika nadomeščeni z N; 2- ali 4-piranon; 2- ali 4-piridinon; ali bicikličen 8-, 9- ali 10-členski aromatski obroč, kjer sta 0-2 atoma ogljika nadomeščena bodisi z O ali S ali njuno kombinacijo in so 0-3 atomi ogljika nadomeščeni z N; pod pogojem, da Ar2 ni fenil, kadar je X3 OC(R6)2, Ar1 je 5-členski aromatski obroč, in je R7 nižji alkoksi; z nadaljnjim pogojem, da Ar2 ni fenil, kadar je X3 OC(R6)2, Ar1 je 6-členski aromatski obroč in je R7 H, nižji alkil ali nižji alkiltio;
Ar2 je vezan na katerikoli obroč naftalenskega obročnega sistema;
m je 0 ali 1;
p je 0 do 6; in qjelali 2;
ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Prednostno izvedbo v smislu predloženega izuma predstavlja formula la:
R
kjer je
R10 H, nižji alkil, ali halogen;
in so preostali substituenti, kot je definirano za formulo I.
Drugo prednostno izvedbo v smislu predloženega izuma predstavlja formula Ib
R
Ib kjer sta
R1 in R3 vsak neodvisno H ali CH3 ali sta skupaj -CH2O- ali -OCH2-;
R7 je OH ali OCH3;
Ar1 je Phe, 5,3-Pye, 2,4-Tze, 6,2-Pye, 4,2-Pye ali 2,4-Pye;
Ar2 je Ph, 3-Fu, 2-Th, 3-Th, 2-Tz, 5-Tz, 5-Pym ali 5-Tet;
R11 je CO2CH3, C(OH)(CH3)2, CH(OH)CH3, CH(OCH3)CH3, CH2CH3, CO(CH2)3CH3, con(ch3)2, ch2sc6h5, ch2,sch3, ch2cn, coch2sch3, CH2OCH2CO2CH3, CN, CHO, h, COCH3 ali CH2N(OH)COCH3.
Drugo prednostno izvedbo v smislu predloženega izuma predstavlja formula Ic.
kjer sta
R1 in R3 vsak H ali skupaj -CH2O- ali -OCH2-; R7 je OH ali OCH3;
R8jeHaliF;
Ar2 je 3-Fu, 3-Th ali Ph;
Rnje CO2CH3aliCN.
Definicije
Naslednje okrajšave imajo navedene pomene:
Ac = acetil
Bn = benzil
i-Pr = izopropil
n-Pr = normalni propil
n-Bu = normalni butil
i-Bu = izobutil
s-Bu = sekundarni butil
t-Bu = terciarni butil
Et = etil
Fu = 2- ali 3-furil
Me = metil
Ph = fenil
Py = 2-, 3- ali 4-piridil
Th = 2- ali 3-tienil
Tz = 2-, 4- ali 5-tiazolil
Tf =
ΑΙΒΝ = Bu4NF = ch2n2 = trifluorometansulfonil azoizobutironitril tetra-n-butilamonijev fluorid diazometan
CSA = kafra sulfonska kislina
DCC = 1,3-dicikloheksilkarbodiimid
DDQ = 2,3-dikloro-5,6-diciano-l,4-benzokinon
DHP = 3,4-dihidro-2H-piran
DIBAL-H = diizobutilaluminijev hidrid
DIPHOS = l,2-bis(difenilfosfino)etan
DMAP = 4-dimetilaminopiridin
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO — dimetilsulfoksid
Et3N = trietilamin
LDA = litijev diizopropilamid
Ms = metansulfonil = mezil
Phe = benzendiil
Pye = piridindiil
Pym = pirimidinil
PCC = piridinijev klorokromat
RIA = radioimuno test
r.t. = sobna temperatura super-hidrid = litijev trietilborohidrid t-BOC = terc.-butiloksikarbonil
Tet = IH (ali 2H)-tetrazol-5-il
TFA = trifluoroocetna kislina
TFAA = trifluoroacetanhidrid
THF = tetrahidrofuran
TMSC1 = klorotrimetilsilan
Ts = p-toluensulfonil = tožil
Tze = tiazolidiil
HEPES = 4-(2-hidroksietil)-l-piperazin-etansulfonska kislina
Za alkil je mišljeno, da vključuje ravne in razvejene strukture in njihove kombinacije.
Izraz alkil vključuje nižji alkil in se razteza tako, da pokriva ogljikove fragmente z do 20 atomi ogljika. Primeri alkilnih skupin so oktil, nonil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, eikozil, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonil, ipd.
Izraz nižji alkil pomeni alkilne skupine z 1 do 7 atomi ogljika. Primeri nižjih alkilnih skupin so metil, etil, propil, izopropil, butil, s- in t-butil, pentil, heksil, heptil ipd.
Izraz nižji alkoksi pomeni alkoksi skupine z 1 do 7 atomi ogljika, ravne, razvejene ali ciklične konfiguracije. Primeri nižjih alkoksi skupin so metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, ciklopropiloksi, cikloheksiloksi ipd.
Nižji alkilkarbonil pomeni alkilkarbonilne skupine z 1 do 8 atomi ogljika ravne, razvejene ali ciklične konfiguracije. Primeri nižjih alkilkarbonilnih skupin so formil, 2-metilbutanoil, cikloheksilacetil, itd.. Za ilustracijo označuje 2-metilbutanoilna skupina C(O)CH(CH3)CH2CH3.
Karboksinižjialkilkarbonil pomeni skupino -C(O)(CH2)pCO2H, kjer je p 0 do 6.
Hidroksinižjialkilkarbonil pomeni skupino -C(O)(CH2)p-OH, kjer je p 0-6.
Hidroksinižjialkil pomeni nižjo alkilno skupino, ki nosi hidroksi skupino; npr. -CH2CH(OH)CH2CH3.
Nižjialkoksinižjialkil pomeni nižjo alkilno skupino, ki nosi nižjo alkoksi skupino; npr. -CH2CH2OCH3.
Nižji alkiltio pomeni alkiltio skupine z 1 do 7 atomi ogljika ravne, razvejene ali ciklične konfiguracije. Primeri nižjih alkiltio skupin so metiltio, etiltio, izopropiltio, ciklobutiltio ipd.
Nižji alkiltionižjialkil pomeni nižjo alkilno skupino, ki nosi nižjo alkiltio skupino; npr. -CH2CH2S-c-Pr.
Nižji alkiltionižjialkilkarbonil pomeni nižjo alkilkarbonilno skupino, ki nosi nižjo alkiltio skupino; npr. -COCH2SCH2CH3.
(R8)2-feniltionižjialkil pomeni nižjo alkilno skupino, ki nosi feniltio skupino, ki po svoji strani nosi dva substituenta R8; npr. -CH2CH2S-Ph-4-CN.
Izraz standardna amino kislina pomeni naslednje amino kisline: alanin, asparagin, aspartinsko kislino, arginin, cistein, glutaminsko kislino, glutamin, glicin, histidin, izolevcin, levcin, lizin, metionin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin in valin. (Glej F.H.C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 1958 (12), str. 140). Primeri R15, izvedeni iz standardnih amino kislin, so C(O)(CH2)qN(R12)2, -C(O)CH(NH-t-BOC)(CH2)qCO2H in -C(O)CH(N(R12)2)(CH2)qCO2R13.
Primeri nasičenih obročev, ki jih lahko tvorita dve skupini R12, vezani na isti dušik, so pirolidin, piperidin, morfolin, tiamorfolin, piperazin in N-nižjialkilpiperazin.
Primeri arilena so furan, tiofen, oksazol, tiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,5-oksadiazol, 1,2,5-tiadiazol, pirol, imidazol, 1,3,4-triazol, benzen, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin in 1,3,5-triazin.
Primeri arila so furan, tiofen, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, 1,3,4-oksadiazol,
1.3.4- tiadiazol, 1,2,5-oksadiazol, 1,2,5-tiadiazol, pirol, pirazol, imidazol, 1,3,4-triazol, tetrazol, benzen, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin,
1.3.5- triazin, tieno[2,3-b]furan, tieno[3,2-b]pirol, indol, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzo[2,l,3]tiadiazol, furano[3,2bjpiridin, naftalen, kinolin, izokinolin, kinoksalin, kinazolin, cinolin, ftalazin, 1,8naftiridin ipd.
Halogen vključuje F, Cl, Br in I.
Mišljeno je, da so definicije kateregakoli substituenta (npr. R6, R12 itd.) v posamezni molekuli neodvisne od njegovih definicij kje drugje v molekuli. Tako C(R6)2 predstavlja CH2, CHCH3, C(CH3)2 itd.
Optični izomeri - diastereomeri - geometrični izomeri
Nekatere od tukaj opisanih spojin vsebujejo enega ali več asimetričnih centrov in tako lahko nastanejo diastereomeri in optični izomeri. Mišljeno je, da predloženi izum zajema take možne diastereomere kot tudi njihove racemne in ločene, enantiomerno čiste oblike in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Nekatere od tukaj opisanih spojin vsebujejo olefinske dvojne vezi in če ni drugače navedeno, je mišljeno, da vključujejo tako E kot tudi Z geometrični izomer.
Soli
Farmacevtski sestavki v smislu predloženega izuma obsegajo spojino s formulo I kot aktivno sestavino ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in lahko tudi vsebujejo farmacevtsko sprejemljiv nosilec in v danem primeru druge terapevtske sestavine. Izraz farmacevtsko sprejemljive soli se nanaša na soli, pripravljene iz farmacevtsko sprejemljivih netoksičnih baz, vključno anorganskih baz in organskih baz. Soli, izvedene iz anorganskih baz, so aluminijeve, amonijeve, kalcijeve, bakrove, železove(III), železove(II), litijeve, magnezijeve, manganove(VI), manganove(II), kalijeve, natrijeve, cinkove soli ipd. Posebno prednostne so amonijeve, kalcijeve, magnezijeve, kalijeve in natrijeve soli. Soli, izvedene iz farmacevtsko sprejemljivih organskih netoksičnih baz, so soli primarnih, sekundarnih in terciarnih aminov, substituiranih aminov, vključno nativnih substituiranih aminov, cikličnih aminov in bazičnih ionskih izmenjevalnih smol, kot so arginin, betain, kafein, holin, N,N’dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin ipd.
Če je spojina v smislu predloženega izuma bazična, lahko soli pripravimo iz farmacevtsko sprejemljivih netoksičnih kislin, vključno anorganskih in organskih kislin. Take kisline so ocetna, benzensulfonska, benzojska, kafrasulfonska, citronska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glutaminska, bromovodikova, klorovodikova, izetionska, mlečna, maleinska, jabolčna, mandljeva, metansulfonska, sluzna, dušikova, pamojska, pantotenska, fosforjeva, jantarna, žveplova, vinska, p-toluensulfonska ipd. Posebno prednostne so citronska, bromovodikova, klorovodikova, maleinska, fosforna, žveplova in vinska kislina.
Mišljeno je, da pri obravnavi postopkov zdravljenja, ki sledi, sklicevanja na spojine s formulo I tudi vključujejo farmacevtsko sprejemljive soli.
Uporabnosti
Zaradi sposobnosti spojin s formulo I, da inhibirajo biosintezo levkotrienov, so koristne za preprečevanje ali preokrenitev simptomov, ki jih inducirajo levkotrieni pri človeku. To inhibiranje biosinteze levkotrienov pri sesalcih kaže, da so spojine in njihovi farmacevtski sestavki koristni za zdravljenje, preprečevanje ali izboljšanje pri sesalcih in zlasti pri ljudeh: 1) pljučnih motenj, vključno bolezni, kot so astma, kronični bronhitis in sorodne obstruktivne bolezni zračnih poti, 2) alergij in alergičnih reakcij, kot je alergični rinitis, kontaktni dermatitis, alergični konjuktivitis ipd., 3) vnetij, kot je artritis ali vnetje črevesa, 4) bolečine, 5) kožnih motenj, kot je psoriaza, atopični ekcem ipd., 6) kardiovaskularnih motenj, kot je angina, nastanek aterosklerotičnih plakov, miokardialna ishemija, hipertenzija, agregacija ploščic ipd., 7) renalne insuficience, ki izvira iz ishemije, inducirane z imunološko ali kemično (ciklosporin) etiologijo in 8) migrene ali grozdastega (cluster) glavobola, 9) očesnih stanj, kot je uveitis, 10) hepatitisa, ki je posledica kemičnih, imunoloških ali infekcijskih stimulusov, 11) travme ali stanj šoka, kot so opekline, endotoksemija ipd., 12) zavračanja allo-transplantatov, 13) preprečevanja stranskih učinkov, zvezanih s terapevtskim dajanjem citokinov, kot je interlevkin II in tumorski nekrozni faktor, 14) kroničnih pljučnih bolezni, kot je cistična fibroza, bronhitis in druge bolezni malih in velikih zračnih poti, 15) holecistitisa in 16) multiple skleroze.
Tako lahko spojine v smislu predloženega izuma uporabimo tudi za zdravljenje ali preprečevanje bolezenskih stanj pri sesalcih (zlasti ljudeh), kot je erozivni gastritis; erozivni ezofagitis; diareja; cerebralni spazem; prezgodnji popadki; spontani splav; dismenoreja; ishemija; s škodljivimi sredstvi inducirana poškodba ali nekroza jetrnega, pankreatskega, ledvičnega ali miokardialnega tkiva; jetrna parenhimalna poškodba, ki jo povzroče hepatoksična sredstva, kot CC14 in D-galaktozamin; ishemična ledvična odpoved; bolezensko inducirana jetrna poškodba; z žolčnimi solmi inducirana pankreatska ali želodčna poškodba; travmatsko ali stresno inducirana celična poškodba; in z glicerolom inducirana odpoved ledvic. Spojine učinkujejo tudi kot inhibitorji tumorske metastaze in imajo citoprotektivni učinek.
Citoprotektivno aktivnost spojine lahko opazujemo tako pri živalih kot pri človeku z opazovanjem povečane odpornosti gastrointestinalne sluznice na škodljive učinke močnih dražil, kot so npr. ulcerogeni učinki aspirina ali indometacina. Poleg zmanjšanja učinka nesteroidnih protivnetnih zdravil na gastrointestinaini trakt kažejo študije pri živalih, da bodo citoprotektivne spojine preprečevale gastrične lezije, ki jih inducira oralno dajanje močnih kislin, močnih baz, etanola, hipertoničnih solnih raztopin ipd.
Za merjenje citoprotektivne sposobnosti lahko uporabimo dva testa. Ta testa sta (A) test z etanolom inducirane lezije in (B) test z indometacinom induciranega ulkusa ter sta opisana v EP 140,684.
Območja doz
Velikost profilaktične ali terapevtske doze spojine s formulo I bo seveda variirala z naravo resnosti stanja, ki ga je treba zdraviti, in s posamezno spojino s formulo I ter njenim načinom dajanja. Variirala bo tudi glede na starost, maso in odziv posameznega pacienta. Na splošno je dnevno območje doze za antiastmatično, antialergično ali protivnetno uporabo in na splošno za uporabe, različne od citozaščite, v območju od okoli 0,001 mg do okoli 100 mg na kg telesne teže sesalca, prednostno 0,01 mg do okoli 10 mg na kg in najbolj prednostno 0,1 do 1 mg/kg v eni ali v porazdeljenih dozah. Po drugi strani je lahko potrebno, da uporabimo doziranje izven teh meja v nekaterih primerih.
Za uporabo, kjer uporabimo sestavek za intravensko dajanje, je primerno dozirno območje za antiastmatično, protivnetno ali antialergično uporabo od okoli 0,001 mg do okoli 25 mg (prednostno od 0,01 mg do okoli 1 mg) spojine s formulo I na kg telesne teže dnevno in za citoprotektivno uporabo od okoli 0,1 mg do okoli 100 mg (prednostno od okoli 1 mg do okoli 100 mg in bolj prednostno od okoli 1 mg do okoli 10 mg) spojine s formulo I na kg telesne teže dnevno.
V primeru, kadar uporabimo oralni sestavek, je primerno dozirno območje za antiastamtično, protivnetno ali antialergično uporabo npr. od okoli 0,01 mg do okoli 100 mg spojine s formulo I na kg telesne teže na dan, prednostno od okoli 0,1 mg do okoli 10 mg na kg ter za citoprotektivno uporabo od 0,1 mg do okoli 100 mg (prednostno od okoli 1 mg do okoli 100 mg in bolj prednostno od okoli 10 mg do okoli 100 mg) spojine s formulo I na kg telesne teže dnevno.
Za zdravljenje očesnih bolezni lahko uporabimo oftalmične pripravke za okularno dajanje, ki obsegajo 0,001-1 mas.% raztopine ali suspenzije spojin s formulo I v sprejemljivem oftalmičnem pripravku.
Točna količina spojine s formulo I, ki jo je treba uporabiti kot citoprotektivno sredstvo, bo med drugim odvisna od tega, če jo dajemo celicam, poškodovanim zaradi zdravljenja ali da se izognemo prihodnji poškodbi, od narave poškodovanih celic (npr. gastrointestinalni čiri, nefrotična nekroza) in od narave vzročnega sredstva. Primer uporabe spojin s formulo I pri preprečevanju prihodnje poškodbe bi bilo sodajanje spojine s formulo I z nesteroidnim protivnetnim zdravilom, ki bi sicer lahko povzročilo tako poškodbo (npr. indometacin). Za tako uporabo spojino s formulo I dajemo od 30 minut pred do 30 minut po dajanju NSAID. Prednostno jo dajemo pred ali istočasno z NSAID (npr. v kombinacijski dozirni obliki).
Farmacevtski sestavki
Da zagotovimo učinkovito doziranje spojine v smislu predloženega izuma sesalcu, zlasti človeku, lahko uporabimo katerikoli primeren način dajanja, lahko dajemo npr. oralno, rektalno, lokalno, parenteralno, okularno, pulmonalno, nazalno ipd. Dozirne oblike so tablete, pastile, disperzije, suspenzije, raztopine, kapsule, kreme, mazila, aerosoli ipd.
Farmacevtski sestavki v smislu predloženega izuma obsegajo spojino s formulo I kot aktivno sestavino ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ter lahko tudi vsebujejo farmacevtsko sprejemljiv nosilec in v danem primeru druge terapevtske sestavine. Izraz farmacevtsko sprejemljive soli se nanaša na soli, pripravljene iz farmacevtsko sprejemljivih netoksičnih baz ali kislin, vključno anorganskih baz ali kislin in organskih baz ali kislin.
Sestavki so sestavki, primerni za oralno, rektalno, lokalno, parenteralno (vključno subkutano, intramuskulamo in intravensko), okularno (oftalmično), pulmonalno (nazalno ali bukalno inhalacijo) ali nazalno dajanje, čeprav bo najbolj primeren način v vsakem danem primeru odvisen od narave in resnosti zdravljenih stanj in od narave aktivne sestavine. Lahko jih s pridom predložimo v enotski dozirni obliki in pripravimo po kateremkoli od postopkov, znanih v farmaciji.
Za dajanje z inhalacijo spojine v smislu predloženega izuma s pridom dajemo v obliki aerosolnega spraya iz paketkov pod tlakom ali nebulizatoijev. Spojine se lahko dajejo kot praški, ki jih lahko formuliramo, in praškaste sestavke lahko inhaliramo s pomočjo inhalacijske naprave za vpihavanje praška. Prednosten oddajalni sistem za inhaliranje je inhalacijski aerosol z odmerjeno dozo (MDI), ki ga lahko formuliramo kot suspenzijo ali raztopino spojine I v primernih poganjalnih plinih, kot so fluorogljiki ali ogljikovodiki.
Primerni lokalni pripravki spojine I so transdermalni pripravki, aerosoli, kreme, mazila, losjoni, prašilni praški ipd.
Pri praktični uporabi lahko spojine s formulo I kombiniramo kot aktivno sestavino v temeljiti zmesi s farmacevtskim nosilcem po običajnih farmacevtskih tehnikah sestavljanja. Nosilec lahko zavzame številne oblike glede na obliko pripravka, želenega za dajanje, npr. oralnega ali parenteralnega (vključno intravenskega). Pri pripravi sestavkov za oralno dozirno obliko lahko uporabimo kateregakoli od običajnih farmacevtskih medijev, kot so npr. voda, glikoli, olja, alkoholi, arome, konzervirna sredstva, barvila ipd. v primeru oralnih tekočih pripravkov, kot so npr. suspenzije, eliksirji in raztopine; ali nosilci, kot Škrobi, sladkorji, mikrokristalna celuloza, razredčila, granulirna sredstva, maziva, veziva, razpadna sredstva ipd. v primeru oralnih trdnih pripravkov, kot so npr. praški, kapsule in tablete, pri čemer so trdni oralni pripravki prednostni v primerjavi s tekočimi pripravki. Zaradi svoje lahkote dajanja predstavljajo tablete in kapsule najbolj prednostne oralne dozirne oblike, v tem primeru pa očitno uporabimo trdne farmacevtske nosilce. Po želji lahko tablete preslojimo s standardnimi vodnimi ali nevodnimi tehnikami.
Poleg običajnih dozirnih oblik, navedenih zgoraj, lahko spojine s formulo I tudi dajemo s sredstvi za kontrolirano sproščanje in/ali oddajalnimi napravami, kot so tiste, opisane v US patentih št. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200; in 4,008,719, katerih opisi so tukaj vključeni kot reference.
Farmacevtski sestavki v smislu predloženega izuma, primerni za oralno dajanje, so lahko diskretne enote, kot kapsule, vrečke ali tablete, od katerih vsaka vsebuje predhodno določeno količino aktivne sestavine, prašek ali granule ali raztopina ali suspenzija v vodni tekočini, nevodni tekočini, emulziji olje-v-vodi ali tekoči emulziji voda-v-olju. Take sestavke lahko pripravimo po kateremkoli od farmacevtskih postopkov, vendar vsi postopki vključujejo stopnjo združevanja aktivne sestavine z nosilcem, ki tvori eno ali več potrebnih sestavin. Na splošno sestavke pripravimo z enakomernim in temeljitim pomešanjem aktivne sestavine s tekočimi nosilci ali fino porazdeljenimi trdnimi nosilci ali obojim in nato po potrebi z oblikovanjem produkta v želeno obliko. Npr. tablete lahko pripravimo s stiskanjem ali ulivanjem, v danem primeru z eno ali več pomožnimi sestavinami. Stisnjene tablete lahko pripravimo s stiskanjem v primernem stroju aktivne sestavine v sipki obliki, kot je prašek ali granule, v danem primeru pomešane z vezivom, mazivom, inertnim razredčilom, površinsko aktivnim ali dispergirnim sredstvom. Ulite tablete lahko izdelamo z ulivanjem v primernem stroju zmesi uprašene spojine, navlažene z inertnim tekočim razredčilom. Zaželeno vsebuje vsaka tableta od okoli 2,5 mg do okoli 500 mg aktivne sestavine in vsaka vrečka ali kapsula vsebuje od okoli 2,5 do okoli 500 mg aktivne ses tavine.
Sledijo primeri reprezentativnih farmacevtskih dozirnih oblik za spojine s formulo I:
Injekcijska suspenzija fl.M.j me/ml
spojina s formulo I 10
metilceluloza 5,0
Tween 80 0,5
benzilalkohol 9,0
benzalkonijev klorid 1,0
voda za injekcijo do celotnega volumna lml
Tableta me/tableto
spojina s formulo I 25
mikrokristalna celuloza 415
povidon 14,0
pred-želatiniran škrob 43,5
magnezijev stearat 2,5
500
Kapsula me/kapsulo
spojina s formulo I 25
laktoza v prahu 573,5
magnezijev stearat 1,5
600
Aerosol na škatlo
spojina s formulo I 24 mg
lecitin, NF tekoči koncentrat 1,2 mg
triklorofluorometan, NF 4,025 gm
diklorodifluorometan, NF 12,15 gm
Kombinacije z drugimi zdravili
Poleg spojin s formulo I lahko farmacevtski sestavki v smislu predloženega izuma vsebujejo tudi druge aktivne sestavine, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) periferna analgetska sredstva, kot zomepirac diflunisal ipd. Masno razmerje spojine s formulo I proti drugi aktivni sestavini lahko variira in bo odvisno od učinkovite doze vsake sestavine. Na splošno uporabimo učinkovito dozo vsake sestavine. Tako npr., kadar spojine s formulo I kombiniramo z NSAID, bo masno razmerje spojine s formulo I proti NSAID na splošno v območju od okoli 1000:1 do okoli 1:1000, prednostno okoli 200:1 do okoli 1:200. Kombinacije spojine s formulo I in drugih aktivnih sestavin bodo na splošno tudi v zgoraj omenjenem območju, vendar je treba v vsakem primeru uporabiti učinkovito dozo vsake aktivne sestavine.
NSAID lahko okarakteriziramo v pet skupin:
(1) derivati propionske kisline;
(2) derivati ocetne kisline;
(3) derivati fenamske kisline;
(4) oksikami; in (5) derivati bifenilkarboksilne kisline, ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Derivati propionske kisline, ki jih lahko uporabimo, so alminoprofen, benoxaprofen, bukloxinska kislina, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, prano-profen, suprofen, tiaprofenska kislina in tioxaprofen. Mišljeno je, da so v tej skupini tudi strukturno sorodni derivati propionske kisline s podobnimi analgetskimi in protivnetnimi lastnostmi.
Tako so derivati propionske kisline, kot so definirani tukaj, nenarkotični analgetiki/nesteroidna protivnetna zdravila s prosto skupino -CH(CH3)COOH ali -CH2CH2COOH (ki je lahko v danem primeru v obliki farmacevtsko sprejemljive solne skupine, npr. .CH(CH3)COO'Na+ ali -CH2CH2COONa+), tipično vezane direktno ali preko karbonilne funkcije na obročni sistem, prednostno aromatski obročni sistem.
Derivati ocetne kisline, ki jih lahko uporabimo, obsegajo: indometacin, ki je prednosten NSAID, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozinska kislina, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin in zomepirac. Mišljeno je, da ta skupina tudi zajema strukturno sorodne derivate ocetne kisline s podobnimi analgetskimi protivnetnimi lastnostmi.
Tako so derivati ocetne kisline, kot je definirano tukaj, nenarkotični analgetiki/nesteroidna protivnetna zdravila s prosto skupino -CH2COOH (kije lahko v danem primeru v obliki farmacevtsko sprejemljive solne skupine, npr. -CH2COO'Na+), tipično vezano direktno na obročni sistem, prednostno na aromatski ali heteroaromatski obročni sistem.
Derivati fenamske kisline, ki jih lahko uporabimo so: flufenamska kislina, meclofenamska kislina, mefenamska kislina, nifluminska kislina in tolfenamska kislina. Mišljeno je, da ta skupina zajema tudi strukturno sorodne derivate fenamske kisline s podobnimi analgetskimi in protivnetnimi lastnostmi.
Tako so derivati fenamske kisline, kot je definirano tukaj, nenarkotični analgetiki/nesteroidna protivnetna zdravila, ki vsebujejo bazično strukturo:
COOH ki lahko nosi številne substituente in v katerih je lahko prosta skupina -COOH v obliki farmacevtsko sprejemljive solne skupine, npr. -COONa+.
Derivati bifenilkarboksilne kisline, ki jih lahko uporabimo, zajemajo diflunisal in flufenisal. Mišljeno je, da ta skupina zajema tudi strukturno sorodne derivate bifenilkarboksilne kisline s podobnimi analgetskimi in protivnetnimi lastnostmi.
Tako so derivati bifenilkarboksilne kisline, kot je definirano tukaj, nenarkotični analgetiki/nesteroidna protivnetna zdravila, ki vsebujejo bazično strukturo:
COOH ki ima lahko številne substituente in v katerih je lahko prosta skupina -COOH v obliki farmacevtsko sprejemljive solne skupine, npr. -COO'Na+.
Oxicami, ki jih lahko uporabimo pri predloženem izumu, so: isoxicam, piroxicam, sudoxicam in tenoxican. Mišljeno je, da ta skupina zajema tudi strukturno sorodne oxicame s podobnimi analgetskimi in protivnetnimi lastnostmi.
Tako so oxicami, kot je definirano tukaj, nenarkotični analgetiki/nesteroidna protivnetna zdravila, s splošno formulo :
kjer je R arilni ali heteroarilni obročni sistem.
Lahko uporabimo tudi naslednje NSAID: amfenac natrij, aminoprofen, anitrazafen, antrafenine, auranofin, bendazac lysinate, benzydanine, beprozin, broperomole, bufezolac, cinmetacin, ciproquazone, cloximate, dazidamine, deboxamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen, diacerein, di-fisalamine, difepyramide, emorfazone, enfenamska kislina, enolicam, epirizole, etersalate, etodolac, etofenamate, fanetizole mezilat, fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazone, fluctafenine, flunixin, flunoxaprofen, fluproquazone, fopirtoline, fosfosal, fucloprofen, glucametacin, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxicam, lefetamine HC1, leflunomide, lofemizele, lonazolac kalcij, lotifazole, loxoprofen, lizin clonixinate, meclofenamate natrij, meseclazone, nabumetone, nictindole, nimesulide, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, perisoxal citrat, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac, pirfenidone, proglumetacin maleat, proquazone, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumate, tenoxicam, thiazolinobutazone, thielavin B, tiaramide HC1, tiflamizole, timegadine, tolpadol, tryptamid in ufenamate.
Uporabimo lahko tudi naslednje NSAID, označene s kodno številko firme (glej npr. Pharmaprojects):
480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182,
KCNTEI6090, ΚΜΕ4, LA2851, MR714, MR897, ΜΥ309, ΟΝΟ3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzoil-l-indankarboksilna kislina), TVX2706, U60257, UR2301 in WY41770.
Končno so NSAID, ki jih lahko tudi uporabimo, salicilati, specifično acetil salicilna kislina in fenilbutazoni, ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Poleg indometacina so drugi prednostni NSAID acetil salicilna kislina, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulindac in tolmetin.
Farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo spojine s formulo I, lahko tudi vsebujejo inhibitorje biosinteze levkotrienov, kot so opisani v EP 138,481 (24.04.1985), EP 115,394 (08.08.1984), EP 136,893 (10.04.1985) in EP 140,709 (08.05.1985), ki so vključeni tukaj z referenco.
Spojine s formulo I lahko uporabimo tudi v kombinaciji z levkotrienskimi antagonisti, kot so tisti, opisani v EP 106,565 (25.04.1984) in EP 104,885 (04.04.1984), ki so tukaj vključeni kot referenca, in z drugimi znanimi, so tisti, opisani v EP prijavi št. 56,172 (21.07.1982) in 61,800 (10.06.1982); in GB PS št. 2,058,785 (15.04.1981), ki so tukaj vključeni kot referenca.
Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo spojine s formulo I, lahko tudi vsebujejo kot drugo aktivno sestavino prostaglandinske antagoniste, kot so tisti, opisani v EP 11,067 (28.05.1980) ali tromboksanske antagoniste, kot so tisti, opisani v US patentu 4,237,160. Lahko tudi vsebujejo histidinske dekarboksilazne inhibitorje, kot α-fluorometilhistidin, opisan v US patentu 4,325,961. Spojine s formulo I lahko tudi s pridom kombiniramo s ali H2-receptorskim antagonistom, kot je npr. acetaamazole, aminotiadiazoli, opisani vEP 40,696 (02.12.1981), benadryl, cimetidine, famotidine, framamine. histadyl, phenergan, ranitidine, terfenadine ipd. spojine, kot so tiste opisane v US patentih št. 4,283,408; 4,362,736; in 4,394,508. Farmacevtski sestavki lahko prav tako vsebujejo K+/H+ATPazni inhibitor, kot omeprazole, opisan v US patentu 4,255,431 ipd. Spojine s formulo (I) lahko tudi koristno kombiniramo z večino sredstev za celično stabiliziranje, kot je l,3-bis(2karboksikromon-5-iloksi)-2-hidroksipropan in sorodne spojine, opisane v GB PS 1,44,905 in 1,144,906. Drugi uporabne farmacevtski sestavek obsega spojine s for20 mulo (I) v kombinaciji s serotoninskimi antagonisti, kot je methysergide, serotoninski antagonisti, opisani v Nature, Vol. 316, str. 126-131,1985, ipd. Vsaka od referenc, na katero se sklicujemo v tem odstavku, je s tem vključena semkaj z referenco.
Drugi prednostni farmacevtski sestavki obsegajo spojine s formulo (I) v kombinaciji z antiholinergiki, kot je ipratropijev bromid, bronhodilatorji, kot je beta agonist salbutamol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol ipd., in antiastmatičnih zdravili teofilinom, holin teofilinatom in enprofilinom, kalcijevimi antagonisti nifedipinom, diltiazemom, nitrendipinom, verapamilom, nimodipinom, felodipinom, itd., in kortikosteroidi hidrokortizonom, metilprednisolonom, betametazonom, deksametazonom, beklometazonom ipd.
Postopki sinteze
Spojine v smislu predloženega izuma lahko pripravimo po naslednjih metodah. Temperature so v stopinjah Celzija. Substituenti so enaki kot v formuli I, razen kjer je drugače definirano.
Shema I
En postopek za sintezo naftolnih intermediatov (postopek A) je prikazan na shemi I. 4-aril-4-oksobutanojsko kislino III pri segrevanju z acetanhidridom in NaOAc pretvorimo v ustrezni enol lakton, ki kondenzira in situ z aldehidom II, da dobimo lakton IV. Po refluktiranju v zmesi ledne AcOH in koncentrirane HC1 pride do pretvorbe v naftojsko kislino V. S segrevanjem s piridin hidrokloridom potem dobimo prost naftol VI.
Shema II
Pri pripravi naftolnih intermediatov po postopku B aldehid tipa II v začetku kondenziramo z diestrom jantarne kisline VII v prisotnosti alkoksida, kot LiOMe, z ustreznim alkoholom (MeOH) kot topilom, da dobimo 3-karbalkoksi-4-fenil butenojsko kislino VIII. Ta material se pri obdelavi s TFAA v prisotnosti NaOAc v topilu, kot CH2C12, ciklizira v naftojski ester IX. Trifluoroacetilno skupino cepimo z obdelavo z anorgansko bazo, kot K2CO3, v polarnem topilu, kot MeOH, da dobimo fenol X, ki ga pretvorimo ob uporabi trifluorometansulfonskega anhidrida v prisotnosti amina, kot Et3N, v nevtralnem topilu, kot CH2C12, v ustrezen triflat XI. Alternativno z ob21 delavo VIII s Tf2O z ali brez ustreznega topila, kot CH2C12, dobimo direktno triflat XI. Navzkrižno pripajanje tega materiala z arillitijevo spojino (dobljeno iz reakcije arilhalida (Br ali I) z alkillitijem, kot n-BuLi, v zmesi THF-heksana) v prisotnosti trimetilborata in katalizirano s Pd(0) spojino, kot (Ph3P)4Pd, v zmesi THF in vode kot topila, dobimo l-aril-3-naftojski ester XII. Kjer je Rx metil, dobimo s tem material pri segrevanju s piridin hidrokloridom naftolno kislino VI, ki jo zaestrimo, kot z obdelavo s CH2N2, v ustrezen metil ester XV (R2 = Me). Kadar je Rx benzil, benzilno skupino odstranimo s segrevanjem v zmesi TFA in tioanizola, da dobimo naftol ester XV. Po drugi strani lahko alkoksi naftojski ester XII pretvorimo v ustrezen nitril XIII z začetno reakcijo z dimetil aluminijevim amidom v topilu z visokim vreliščem, kot toluenu, pri čemer dobimo vmesni amid, ki ga pretvorimo v nitril ob uporabi dehidracijskega sredstva, kot TFAA. Sledečo pretvorbo v fenol XIV izvedemo, če je Rx metil ali benzil, ob uporabi ustreznega postopka, kot je opisan zgoraj za pripravo naftol estra XV.
Shema III
Alternativen postopek za pripravo naftolov tipa VI, XIV in XV je prikazan na shemi III. Vmesno 3-karbalkoksi-4-fenilbutenojsko kislino VIII s sheme II reduciramo s hidrogeniranjem nad katalizatorjem plemenite kovine, kot je paladij, v topilu, kot je ocetna kislina, v ustrezno butanojsko kislino XVI. Ta material cikliziramo ob uporabi dehidracijskega sredstva, kot je TFAA, v prisotnosti NaOAc v tetralon ester XVII. S kondenzacijo tega materiala z aril magnezijevim halidom ah arillitijevo spojino v etrskem topilu, kot dietiletru, dobimo vmesni terc.alkohol in/ali ustrezni lakton; iz surovega produkta pri refluktiranju v inertnem topilu, kot benzenu, v prisotnosti močne kisline, kot CSA, dobimo dihidronaftoat XVIII, ki ga dehidrogeniramo ob uporabi oksidanta, kot DDQ, v inertnem topilu, kot benzenu, v naftoat II. Pretvorbo v naftole VI, XIV in XV izvedemo, kot je opisano v shemi II.
Shema IV
Ta shema prikazuje pripravo različnih drugih tipov naftolnih intermediatov. 3-karboksi-6-naftol VI s sheme I dekarboksiliramo s segrevanjem s kovinskim bakrom v topilu z visokim vreliščem, kot je kinolin, da dobimo naftol XIX. Po drugi strani s pripajanjem VI z alkil litijevo spojino v etrskem topilu, kot dietil etru, dobimo ketonske derivate XX, ki jih lahko reduciramo s hidrogeniranjem preko katalizatorja plemenite kovine, kot paladija, v ustrezne alkilne analoge XXI. Zaestrenje naftolnih kislin VI v alkoholnem topilu v prisotnosti kisline, kot plinskega HC1, vodi do estrov XXII. Te estre lahko pretvorimo v ustrezne amide XXIII z reakcijo z aluminijevo amidno spojino v topilu, kot toluenu. Estre XXII lahko pretvorimo po postopku, opisanem v shemi II za pretvorbo XII v XIII, v nitrile XIV. Pretvorbo v aldehide XXIV dosežemo z uporabo aluminijevega hidridnega reagenta, kot DIBAL-H, v inertnem topilu, kot toluenu. Z redukcijo kisline VI ali estra XXII ob uporabi aluminijevega hidridnega reagenta, kot DIBAL-H, v etrskem topilu, kot THF, dobimo alkohol XXV. Ta material pretvorimo v ustrezen halid XXVI z učinkovanjem trifenil fosfina v halogeniranem topilu, kot CC14 ali CBrCl3. Pripajanje tega halida s tioalkoksidom, ki izhaja iz reakcije tiola s kovinskim hidridom, kot NaH, v polarnem topilu, kot DMF, daje sulfide XXVII.
Shema V
Priprava spojin s formulo I (kjer je X3 = -C(R6)2O-) je opisana na shemi V. Prva metoda zahteva pripajanje naftola XXIX (pripravljenega po shemah I-IV) z benzilnim halidom ali aktiviranim alkoholom XXVIII (kjer je X = Cl, Br, I, OMs, OTs) v polarnem organskem topilu, kot DMF, v prisotnosti anorganske baze, kot Cs2CO3.
Pri drugem postopku naftol XXIX kondenziramo z benzilnim alkoholom XXVIII (kjer je X = OH) v prisotnosti fosfina, kot Ph3P, in azodikarboksilatnega diestra v topilu, kot THF, da dobimo spojine s formulo I (kjer je X3 -C(R6)2O-).
Shema VI
Sinteze različnih tipov spojin s formulo I so prikazane na shemi VI. Ester tipa IA (podskupina I (kjer je X3 -C(R6)2O-) lahko reduciramo z obdelavo z aluminijevim hidridnim z reagentom, kot DIBAL-H, v topilu, kot zmesi THF-toluena, v ustrezni benzilni alkohol ID, ki ga pri obdelavi s kovinskim hidridom, kot NaH, v topilu, kot THF, s sledečim dodatkom alkil halida (R2X) pretvorimo v alkoksimetilni derivat IG.
S podobnim alkiliranjem ID ob uporabi halo kisline ali estra (XC(R13)2CO2R13) v polarnem topilu, kot DMF, v prisotnosti anorganske baze, kot Cs2CO3, dobimo karbalkoksi metoksi metilne derivate s formulo IH.
Estre IA lahko hidroliziramo v ustrezne kisline IB z reakcijo z anorganskim alkalijskim hidroksidom, kot LiOH, v polarnem topilu, kot zmesi THF, MeOH in
H2O, nato pa z nakisanjem z vodno raztopino protonske kisline, kot vodne HC1. Kislino tipa IB pretvorimo s kondenzacijo z alkil litijevo spojino R2Li v etrskem topilu, kot Et2O, v ustrezen keton IC, ki ga z redukcijo s hidridnim reagentom, kot NaBH4, v protonskem topilu, kot etanolu, pretvorimo v sekundarni alkohol IF. Po drugi strani lahko to spojino alkiliramo z obdelavo s kovinskim hidridom, kot NaH v topilu, kot THF, s sledečo adicijo alkil halida (R2X) alkoksi derivatu IJ. Spojine s formulo IE dobimo s kondenzacijo estra IA z alkil Grignardovo ali alkil litijevo spojino, R2Li, v etrskem topilu kot Et2O.
Shema VII
Sinteza spojin s formulo I (kjer je X3 = -OCH2-) je opisana na shemi VIL Fenol XXIX lahko pretvorimo v triflat XXX z obdelavo s trifluorometansulfonskim anhidridom v prisotnosti organske baze, kot piridina, v topilu, kot CH2C12. Sledeča obdelava XXX v topilu, kot DMSO/metanolu, z organsko bazo, kot trietilaminom, fosfinom, kot l,l’-bis(difenil-fosfino)ferocenom, in paladijevo(II) soljo, kot paladijevim(II)acetatom, v atmosferi ogljikovega monoksida bo vodila do estra XXXI. Hidrolizo estra XXXI lahko izvedemo ob uporabi anorganske baze, kot litijevega hidroksida, v vodi in dobljeno kislino XXXII lahko reduciramo v alkohol XXXIII z obdelavo s kloroformatom, kot izopropilkloroformatom, v prisotnosti organske baze, kot trietilamina, v organskem topilu, kot THF, nato pa z dodatkom reducirnega sredstva, kot natrijevega borohidrida v vodi. Alkohol XXXIII lahko nato pretvorimo v halid XXXIV z obdelavo s trifenilfosfinom, imidazolom in CBr4 v organskem topilu, kot CH2C12. S pripajanjem halida XXXIV s primernim fenolom XXXV v organskem topilu, kot DMF, ob uporabi anorganske baze, kot K2CO3, dobimo spojine s formulo I (kjer je X3 = -OCH2-) v smislu predloženega izuma.
Shema VIII
Priprava spojin s formulo I (kjer je R7 OR15) je prikazana na shemi VIII. Terciarni alkohol I (kjer je R7 = OH) lahko pretvorimo v aciliran derivat I (kjer je R7 = OR15) z obdelavo s primerno karboksilno kislino v prisotnosti dehidratizacijskega sredstva, kot DCC, in organske baze, kot DMAP, v organskem topilu, kot CH2C12. V primerih, kjer skupina R15 vsebuje estrsko funkcionalnost, lahko ta ester selektivno hidroliziramo ob bazičnih pogojih. V primerih, kjer skupina R15 vsebuje aminsko funkcionalnost, ki nosi zaščitno skupino, kot t-Boc, lahko to skupino cepimo ob kislih pogojih. V primerih, kjer skupina R15 vsebuje alkoholno funkcionalnost, ki nosi zaščitno skupino, kot terc-butildifenilsilil, lahko to skupino cepimo z obdelavo z Bu.NF.
Shema IX
Vmesni naftol XXXIX lahko pripravimo iz 2-bromo-5-benziloksi benzaldehid dimetilacetala XXXVI, kot je prikazano na shemi IX. Bromo derivat XXXVI pretvorimo v alkohol XXXVII z obdelavo z bazo, kot n-butil litijem v organskem topilu, kot heksanu, čemur sledi dodatek aril karboksaldehida, kot 3-furaldehida, v organskem topilu, kot THF. Diels-Alderjevo reakcijo izvedemo s segrevanjem alkohola XXXVII v prisotnosti Michaelovega akceptorja tipa CH2=CH-E (kjer je E = CN, CO2R13, CON(R12)2, NO2, S(O)2R14, S(O)2N(R12)2 ali COR13 v organskem topilu, kot toluenu, pri čemer dobimo nitrilno spojino XXXVIII. Debenzilacijski postopek za pridobivanje naftolnega intermediata XXXIX je opisan na shemi II.
Shema X
Naftalenski intermediat XLII lahko pripravimo z uporabo naftola, kot XV ali XXII, kjer fenol pretvorimo v trifluorometansulfonat ob uporabi trifluorometansulfonskega anhidrida v prisotnosti amina, kot Et3N, v nevtralnem topilu, kot CH2C12. Z redukcijo estra XL ob uporabi aluminijevega hidrida, kot DiBAL-H, v etrskem topilu, kot THF, dobimo alkohol XLI. Sledeča obdelava XLI v topilu, kot DMSO/metanolu, z organsko bazo, kot trietilaminom, fosfinom, kot l,l’-bis(difenilfosfino)ferocenom, in paladijevo(II) soljo, kot paladijevim(II)acetatom, v atmosferi ogljikovega monoksida bo vodila do naftalenskega intermediata XLII.
Shema XI
Naftolni intermediat XLVI lahko pripravimo začenši iz ustreznega naftola XXII. Naftol XXII pretvorimo v ester XLIV preko ustreznega triflata XLIII ob uporabi enakega postopka, kot je opisano na shemi X. Ketoester XLIV pretvorimo v ustrezen acetat XLV preko reakcije Baeyer-Villagerjevega tipa ob uporabi oksidanta, kot m-kloroperbenzojske kisline, v refluktirajočem organskem topilu, kot CHC13. Ustrezen acetat XLV nato pretvorimo v naftolni intermediat XLVI z obdelavo z bazo, kot I^CO^ v protičnem topilu, kot metanolu.
Shema XII
Naftalenski intermediat XLVII lahko pripravimo, kot je prikazano na shemi XII. Naftol XXXIX (s sheme IX) pretvorimo ob uporabi enake strategije, kot je prikazano na shemi X. Ob uporabi istega izhodnega materiala pretvorimo naftol XXXIX v metil keton XLVIII najprej s hidrolizo estra ob uporabi anorganske baze, kot NaOH v topilu, kot MeOH/H2O. Nato ustrezno kislino obdelamo z metil litijem v etrskem topilu, kot dietil etru, pri čemer dobimo ketonski derivat XLVIII. Ta keton nato pretvorimo v naftol XLIX ob uporabi enake kemije, kot je opisano na shemi XI.
Shema XIII
Naftolna intermediata Lili in LIV lahko pripravimo ob uporabi enakega pristopa, kot je opisano na shemi IX. Bromo derivat XXXVI pretvorimo v alkohol L z obdelavo z bazo, kot n-butil litijem, v organskem topilu, kot heksanu, čemur sledi dodatek formaldehida. Diels-Alderjevo reakcijo izvedemo s segrevanjem alkohola L v prisotnosti Michaelovega akceptorja tipa Ar2CH=CH-E (kjer je E = CN, CO2R13, CON(R12)2, NO2, S(O)2R14, S(O)2N(R12)2 ali COR13, kot transmetilcinamata, v organskem topilu, kot toluenu, pri čemer dobimo ustrezen ester LI in LIL Debenzilacijski postopek za pridobivanje naftolnih intermediatov LIH in LIV je opisan na shemi II.
Shema XIV
Naftalenski intermediat LV lahko pripravimo ob uporabi naftola, kot LIH, in uporabi istega protokola, opisanega na shemi X. Naftolni intermediat LVII lahko dobimo iz LIH ob uporabi istega protokola, kot je opisano na shemi XII.
Shema XV
Naftalenski intermediat LVIII lahko dobimo ob uporabi naftola, kot LIV in uporabi istega protokola, opisanega na shemi X. Naftolni intermediat LX lahko pripravimo iz LIV ob uporabi protokola, opisanega na shemi XII.
Shema XVI
Priprava spojin s formulo I (kjer je X3 = -OCH2-) je opisana na shemi XVI. Naftalen LXI kondenziramo s fenolom XXXV v prisotnosti fosfina, kot Ph3P, in azodikarbok26 silatnega diestra v topilu, kot THF, da dobimo spojine s formulo I (kjer je X3 =
-OCH2-).
- 26aSHEMA I
PRIPRAVA NAFTOLNIH INTERMEDIATOV (POSTOPEK A)
RlO-η^^ CH0 r,° v +
II (R5=Me,CH2Ph)
Ar2
O AC2O, NaOAc
CO,H
HCI, AcOH
SHEMA II
PRIPRAVA NAFTOLNIH INTERMEDIATOV (POSTOPEK B)
R,0
D10
CHO
COjRj co2r2
Li, MeOH
II (R^Me.CHiPh)
VII (R2= nižji alkil
co2r2
K2CO3l MeOH
|X OCOCF3
XI
OTf
CO2R2 <Μβ°)3θ
CO2R2 (R1=Me) HO (Ri=CH2Ph) <TFA, tioanizol
Pyr.HCI
CO,H
CH2N2
HO
R10
Ar2
1) Me2AINH2
2) TFAA
CN Pyr.HCI or R 0
TFA, / tioanizol ’ -<-* R10
XIV
XIII
- 28 SHEMA III
PRIPRAVA NAFTOLNIH INTERMEDIATOV (POSTOPEK C)
MeO
R10
Vlil (s sheme II) (Ri = Me) (R2= nižji alkil CO2R2 k CO,H
H2
XVI
TFAA, NaOAc
CO2R2
1) Ar MgX ali Ar2Li
2) CSA
CO2R2
XII (shema II) (glej shemo II)
VI,XIV, XV
- 29 NAPH-H
XIX
SHEMA IV
PRIPRAVA NADALJNJIH NAFTOLNIH INTERMEDIATOV
naph-co2h - -- naph-cor2-
VI XX
(s sheme I) (R2= nižji alkil)
naph-ch2r2
XXI
naph-co2r2 —
XXII (R2= nižji alkil)
NAPH-CON(R13)2 naph-ch2oh
XXIII XXV
NAPH-CN -► NAPH-CHO
XIV XXIV naph-ch2x
XXVI naph-ch2sr
XXVII
- 30 SHEMA V
PRIPRAVA KONČNIH PRODUKTOV
R5
V2
R3 R4
R7
(kjer je X3 = -C(R6)2O-)
- 31 SHEMA VI
PRIPRAVA KONČNIH PRODUKTOV
=TNAPH spodaj
TNAPH-COR2
IC
TNAPH-CH(OH)R2
IF
TNAPH-CH2OR2
IG
TN APH-CH2OC(R13)2CO2R’3 IH
I' |TNAPH-CH(OR2)R2 IJ
- 32 SHEMA VII
PRIPRAVA KONČNIH PRODKTOV
je, kot je definirano v strukturah VI, XIV, XV in XIX-XXVII
ΗΟ-ΝΑΡΗ
XXIX
TfO-NAPH
XXX
MeO2C-NAPH
XXXI
BrCH2-NAPH
XXXIV <- HOCH2-NAPH
XXXIII ho2c-naph
XXXII
(kjer je X3 = -OCH2-)
- 33 SHEMA VIII
PRIPRAVA KONČNIH PRODUKTOV
R5
(kjer je r7 = OH) rco2h,dcc,dmap
(kjer je r7 = OR15)
H!
- 34 SHEMA IX
PRIPRAVA NAFTOLNIH INTERMEDIATOV (POSTOPEK D)
Af2
TFA, tioanizol
1) n-BuLi
2) Ar2-CHO ->-
v
Ar2
XXXVIII
XXXIX
- 35 SHEMA X
NADALJNJA PRIPRAVA NAFTALENSKIH INTERMEDIATOV
XLI!
- 36 SHEMA XI
NADALJNJA PRIPRAVA NAFTOLNIH ' INTERMEDIATOV
XLVI XLV i
- 37 SHEMA XII
NADALJNJA PRIPRAVA NAFTALENSKIH INTERMEDIATOV
XLVII
XXXIX (s sheme IX) (kjer je E = COjMe)
COMe
MeOjC
R10-?
XLVUI (glej shemo XI) XLIX
- 38 SHEMA XIII
PRIPRAVA NAFTOLNIH INTERMEDIATOV (POSTOPEK E)
Lili
LIV
- 39 SHEMA XIV
NADALJNJA PRIPRAVA
NAFTALENSKIH INTERMEDIATOV
(kjer je E = co2Me)
(glej shemo XI)
LVI
LVII
- 40 SHEMA XV
NADALJNJA PRIPRAVA NAFTALENSKIH INTERMEDIATOV
(kjer je E = CO2Me)
(glej shemo XI)
LIX
LX
- 41 SHEMA XVI
PRIPRAVA KONČNIH PRODUKTOV
Rs
Ri Ar-OH ‘V
R3 R4
(kjer je X3 = -OCH2-)
I
- 42 Reprezentativne spojine
Tabela I ilustrira spojine s formulo IB, ki so reprezentativne za predloženi izum.
TABELA I
Ib
Pr, R1 R3 R? Ari Ar3 Ril
1 H H OH Phe Ph CO2Me
2 H H OH Phe Ph co2h
3 H H OH Phe Ph COMe
4 H H OH Phe Ph C(0H)Me2
5 H H OH Phe Ph ch2oh
6 H H OH Phe Ph CH2OMe
7 H H OH Phe Ph CH(OH)Me
8 H H OH Phe Ph CH(OMe)Me
9 H H OH Phe Ph Et
10 H H OH Phe Ph COBu
11 H H OH Phe Ph C0NMe2
12 H H OH Phe Ph CH2SPh
13 H H OH Phe Ph CH2SMe
14 H H OH Phe Ph gh2cn
15 H H OH Phe Ph C0CH2SMe
16 H H OH Phe Ph CH2OCH2CO2Me
Primer R1 R3 R7 Ari Ar2 Ril
17 H H OH Phe Ph CN
18 H H OH Phe 3-Fu CN
19 H H OH Phe 3-Fu C02Me
20 H H OH Phe 3-Fu CHO
21 H H OH 5,3-Pye 3-Fu CN
22 -ch2o- OH 5,3-Pye 3-Fu CN
23 -ch2o- OH Phe 3-Fu CN
24 H H OH 2,4-Tze 3-Fu CN
25* Me H OH Phe 3-Fu CN
26** Me H OH Phe 3-Fu CN
27** Me H OMe Phe 3-Fu CN
28 -ch2o- OMe Phe 3-Fu CN
29 H H OH 6,2-Pye 3-Fu CN
30* Me Me OH Phe 3-Fu CN
31 -ch2o- OH Phe 2-Th CN
32 -ch2o- OH Phe 3-Th CN
33 -ch2o- OMe Phe 3-Th CN
34 H H OH 5,3-Pye 3-Th CN
35 E H OH Phe 3-Th CN
36 -ch2o- OH 5,3-Pye 3-Th CN
37 H H OH Phe 2-Tz CO2Me
38 H H OH Phe 5-Tz C02Me
39 H H OH Phe Ph H
40 H H OH 4,2-Pye 3-Fu CN
41 H H OMe 6,2-Pye 3-Fu CN
42 -ch2o- OH 6,2-Pye 3-Fu CN
43 -ch2o- OMe 6,2-Pye 3-Fu CN
44 -ch2o- OH 4,2-Pye 3-Fu CN
45 -ch2o- OMe 4,2-Pye 3-Fu CN
Primer Rl R3 R7 Ar-L Ar3 Ril
46 -ch2o- OH 2,4-Pye 3-Fu CN
47 -ch2o- OMe 2,4-Pye 3-Fu CN
48 H E OH 2,4-Pye 3-Fu CN
49 H H OMe 2,4-Pye 3-Fu CN
50 H H OH 6,2-Pye 3-Th CN
51 H H OH 2,4-Pye 3-Th CN
55 ch2oh OH OH 6,2-Pye 3-Fu CN
56 -ch2o- . OH 6,2-Pye 3-Th CN
57 H H OH Ph 5-Pym C02Me
58 -ch2o- OH 6,2-Pye 3-Fu COMe
59 H H OH Ph 3-Fu CH2N(0H)C0Me
60 H H OH Ph Tet C02Me
61 H H OH Ph 2-MeTet C02Me
72 -ch2o- OH 6,2-Pye 3-Fu CN
* a izomer ** β izomer
Tabela II ilustrira spojine s formulo Ic, ki so nadaljnji predstavniki za predloženi izum.
’ri®er R1 R3 R7 R8 Ar2 Ril
54 -ch2o- OH F Ph C02Me
62 -ch2o- OH F Ph CN
63 -ch2o- OH F 3-Fu C02Me
64 -ch2o- OH F 3-Fu CN
65 -ch2o- OMe F 3-Fu CN
66 -ch2o- OMe H 3-Fu CN
67 -ch2o- OMe F 3-Th CN
68 H H OMe F 3-Fu CN
69 H H OMe F 3-Th CN
70 E H OMe F Ph C02Me
71 H H OMe F Ph CN
Tabela III ilustrira spojine s formulo Id, ki so nadaljnji
predstavniki za predloženi izum.
TABELA III
Id
Rl5 Ar^ Ril
-C0(CH2)2C02H Ph COCH
-C0(CH2)2C02H Ph CN
-C0-3-Py Ph CN
-C0(CH2)2C02Me Ph CN
—coch2nh2 Ph CN
-coch2oh 3-Fu CN
-C0CH2NH2 3-Fu CN
-C0CH2NMe2 3-Fu CN
-C0CH2NMe2 Ph CN
-C0CH2NHMe 3-Fu CN
-C0CH(NH2)CH2C02Me 3-Fu CN
-C0CH(NHt-B0C)CH2C02H 3-Fu CN
Testi za določitev biološke aktivnosti
Spojine s formulo I lahko testiramo ob uporabi naslednjih testov za določitev njihove aktivnosti inhibiranja levkotrienske biosinteze v sesalcih.
Humani 5-lipoksigenazni inhibitorski skrining
Cilj testa: cilj testa je, da izberemo sredstva, ki specifično inhibirajo aktivnost humane 5-lipoksigenaze ob uporabi 100,00x g supernatantne frakcije, pripravljene iz celic žuželk, inficiranih z rekombinantnim bakulovirusom, ki vsebuje kodirno sekvenco za humano 5-lipoksigenazo. Encimsko aktivnost merimo spektrofotometrično iz optimalne hitrosti tvorbe konjugiranega diena (A^), merjene po inkubaciji encima z arahidonsko kislino v prisotnosti ATP, kalcijevih ionov in fosfatildiholina.
Opis postopka: aktivnost 5-lipoksigenaze merimo ob uporabi spektrofotometričnega testa in rekombinantne humane 5-lipoksigenaze ^ot vira encima. 100,000 x g frakcijo iz S19 celic, inficiranih z rekombinatnim bakulovirusom rvH5LO(8-l), ki vsebuje kodirno regijsko sekvenco za humano 5-lipoksigenazo, pripravimo, kot je opisano v Denis et al. (J. Biol. Chem., 266, 5072-5079 (1991)). Encimatsko aktivnost merimo ob uporabi spektrofotometričnega testa iz optimalne hitrosti tvorbe konjugiranega diena (A^) ob uporabi postopka, opisanega v Riendeau et al. (Biochem. Pharmacol., 38, 2323-2321, 1989) z manjšimi modifikacijami. Inkubacijska zmes vsebuje 50 mM natrijevega fosfata pH 7,4, 0,2 mM ATP, 0,2 mM CaCl2, 20 μΜ arahidonske kisline (5 μ\ iz 100-kratne koncentrirane raztopine v etanolu), 12 μ-g/ml fosfatidilholina, alikvot 100,000 x g frakcije (2-10 μΐ) in inhibitor (0,5 ml končni volumen). Inhibitorje dodamo kot 500-krat koncentrirane raztopine v DMSO. Reakcije iniciiramo z dodatkom alikvota encimskega pripravka in hitrost tvorbe konjugiranega diena zasledujemo 2 minuti pri sobni temperaturi. Reakcije izvedemo v semi-mikro kivetah (kapaciteta 0,7 ml, dolžina poti 10 mm in notranja širina 4 mm). Spremembe absorbance registriramo s Hewlett-Packardovim spektrofotometrom z matriko diod (HP 8452A), priključenim na ChemStation ob uporabi UV/VIS Kinetics Software (Hewlett-Packard). Encimatsko aktivnost preračunamo iz optimalne hitrosti reakcije z linearnim prilegom variacije A234 med prvimi 20 sekundami ob uporabi metode najmanjših kvadratov za enačbo A234=V t + Αθ, kjer je Vq hitrost, t čas in Αθ absorbanca pri času nič. Rezultati so izraženi kot odstotki inhibiranja reakcijske hitrosti glede na kontrole, ki vsebujejo DMSO vehikel.
Test peritonealnih polimorfonuklearnih (PMN) levkocitov podgane
Podganam pod anestezijo injiciramo (i.p.) 8 ml suspenzije natrijevega kazeinata (6 g v cca 50 ml vode). Po 15-24 urah podgane usmrtimo (CO2) in celice iz peritonealne vdolbine rekuperiramo s spiranjem z 20 ml pufra (Eagles MEM, ki vsebuje 30 mM HEPES, naravnano na pH 7,4 z NaOH). Celice peletiramo (350xg, 5 min), resuspendiramo v pufru z močnim stresanjem, filtriramo skozi lens papir, recentrifugiramo in končno suspendiramo v pufru pri koncentraciji 10 celic/ml. 500 μΐ alikvot PMN suspenzije in testno spojino predhodno inkubiramo 2 minuti pri 37°C, čemur sledi dodatek 10 μΜ A-23187. Suspenzijo mešamo še 4 minute, nato biotestiramo glede na vsebnost LTB4 z dodatkom alikvota drugemu 500 μϊ deležu PMN pri 37°C. LTB4, proizveden pri prvi inkubaciji, povzroči agregacijo drugega PMN, kar merimo kot spremembo pri svetlobni transmisiji. Velikost testnega alikvota izberemo tako, da daje pod-maksimalno transmisijsko spremembo (običajno -70%) za neobdelano kontrolo. Odstotno inhibiranje tvorbe LTB4 preračunamo iz razmerja transmisijske spremembe v vzorcu proti transmisijski spremembi pri kontroli brez spojine.
Test humanih polimorfonuklearnih (PMN) levkocitov LTB4
A. Priprava humanega PMN. Človeško kri dobimo z antekubitalno punkcijo vene od osveščenih prostovoljcev, ki niso jemali zdravil prejšnjih 7 dni. Kri takoj dodamo k 10% (v/v) trinatrijevemu citratu (0,13 M) ali 5% (v/v) natrijevemu heparinu (1000 IU/ml). PMN izoliramo iz antikoagulirane krvi z dekstransko sedimentacijo eritrocitov, čemur sledi centrifugiranje skozi Ficoll-Hypaque (specifična teža 1,077), kot je opisano v Boyum, A., Scand. J. Ciin. Lab. Invest., 21 (Supp 97), 77, (1968). Kontaminirajoče eritrocite odstranimo z lizo po izpostavljanju amonijevemu kloridu (0,16 M) v Tris pufru (pH 7,65) in PMN resuspendiramo pri 5xl05 celic/ml v Hanksovi uravnoteženi solni raztopini, zapufrani s HEPES (15 mM), ki vsebuje Ca2+ (1,4 mM) in Mg2+ (0,7 mM), pH 7,4. Viabilnost ocenimo z izključitvijo s tripansko modrim.
B. Tvorba in radioimuno test LTB4. PMN (0,5 ml; 2,5 χ 105 celic) damo v plastične cevke in inkubiramo (37°C, 2 min) s testnimi spojinami pri želeni koncentraciji ali vehiklu (DMSO, končna koncentracija 0,2%) kot kontroli. Sintezo LTB4 iniciiramo z dodatkom kalcijevega ionofora A23187 (končna koncentracija 10 μΜ) ali vehikla v kontrolnih vzorcih in pustimo 5 minut pri 37°C. Reakcije nato dokončamo z dodatkom hladnega metanola (0,25 ml) in vzorce celotne PMN reakcijske zmesi odstranimo za radioimuno test LTB4.
Vzorce (50 μΐ) avtentičnega LTB4 znane koncentracije v radioimuno testnem pufru (RIA) (kalijev fosfat 1 mM; dinatrijeva EDTA 0,1 mM; Thimerosal 0,025 mM; želatina 0,1%, pH 7,3) ali PMN reakcijsko zmes, razredčeno 1:1 z RIA pufrom damo v reakcijske cevke. Nato dodamo [3H]-LTB4 (10 nCi v 100 μΐ RIA pufra) in LTB4antiserum (100 μΐ 1:3000 razredčenja v RIA pufru) in cevke vrtinčimo. Reaktante pustimo, da se uravnotežijo z inkubacijo preko noči pri 4°C. Za ločenje na protitelo vezano od prostega LTB4 dodamo alikvote (50 μΐ) aktivnega oglja (3% aktivno oglje v RIA pufru, ki vsebuje 0,25% Dextrana T-70), cevke vrtinčimo in pustimo stati pri sobni temperaturi 10 minut pred centrifugiranjem (1500x g; 10 min; 4°C). Supernatante, ki vsebujejo na protitelesa vezan LTB4, dekantiramo v fiole in dodamo Aquasol 2 (4 ml). Radioaktivnost kvantificiramo s tekočinsko scintilacijsko spektrometrijo. Specifičnost protiseruma in občutljivost postopka je opisal Rokach et al. Prostaglandins Leukotrienes and Medicine, 13, 21 (1984). Izračunamo količino LTB4, proizvedeno v testu in kotrolnih vzorcih. Skonstruiramo krivulje inhibicijska doza/odziv ob uporabi štiriparametrskega algoritma in iz teh določimo IC50 vrednosti.
Test astmatičnih podgan
Podgane dobimo iz vzrejene vrste astmatičnih podgan. Uporabimo tako samice (190-250 g) kot tudi samce (260-400 g) podgan.
Jajčni albumin (EA), kvaliteta V, kristaliziran in liofiliziran, dobimo od Sigma Chemical Co., St. Louis. Aluminijev hidroksid dobimo od Regis Chemical Company, Chicago. Metisergid bimaleat dobavlja Sandoz Ltd., Basel.
Izziv in sledeča respiratorna registriranja izvedemo v prozorni plastični škatli z notranjimi dimenzijami 10x6x4.2,54 cm. Pokrov škatle se da odstraniti; pri uporabi ga trdno držijo na mestu 4 sponke in zračnotesno tesnjenje vzdržuje mehko gumijasto tesnilo. Skozi sredino vsakega konca komore vstavimo DeVilbiss-ov nebulizator (št. 40) preko zračnotesnega tesnjenja in vsak konec škatle ima tudi izhod. V en konec škatle vstavimo Fleisch-ov št. 0000 pneumotahograf in priključimo na Grassov volumetrični tlačni prenosnik (PT5-A), ki ga nato priključimo na dinograf Beckmanovega tipa R preko ustreznih sklopnikov. Pri aerosoliziranju antigena so izhodi odprti in pneumotahograf izoliran od komore. Izhode zapremo ter pnevmotahograf in komoro povežemo med registriranjem respiratornih vzorcev. Za izziv damo 2 ml 3% raztopine antigena v slanici v vsak nebulizator in aerosol generiramo z zrakom iz majhne Potterjeve diafragmske črpalke, ki obratuje pri 0,7 barih in pretoku 81/min.
Podgane senzibiliziramo z injiciranjem (subkutano) 1 ml suspenzije, ki vsebuje 1 mg EA in 200 mg aluminijevega hidroksida v slanici. Uporabimo jih med dnevi 12 in 24 po senzibiliziranju. Za izločitev serotoninske komponente odziva podgane predhodno intravensko 5 minut pred aerosolnim izzivom obdelujemo s 3,0 mg/kg metisergida. Podgane nato izpostavljamo aerosolu 3% EA v slanici natančno 1 minut, nato nadaljnjih 30 minut registriramo njihove respiratorne profile. Iz respiratornih registriranj merimo trajanje nepretrgane dispneje.
Spojine splošno dajemo oralno enkrat 1-4 ure pred izzivom ali intravensko 2 minuti pred izzivom. Bodisi jih raztopimo v slanici ali 1% metocelu ali suspendiramo v 1% metocelu. Injicirana količina je 1 ml/kg (intravensko) ali 10 ml/kg (oralno). Pred oralno obdelavo podgane preko noči stradamo. Njihovo aktivnost določimo kot njihovo sposobnost zmanjšanja trajanja simptomov dispneje v primerjavi s skupino kontrol, obdelanih z vehiklom. Običajno ocenimo spojino pri vrsti doz in določimo ED50. Ta je definirana kot doza (mg/kg), ki bi inhibirala trajanje simptomov za 50%.
Pulmonalna mehanika pri treniranih budnih dolgorepih ameriških opicah
Testni postopek zajema namestitev dolgorepih ameriških opic na stole v komorah z aerosolnim izpostavljanjem. Za kontrolo registriramo pulmonalna mehanična merjenja respiratornih parametrov okoli 30 minut, da določimo normalne kontrolne vrednosti za vsak opico za ta dan. Za oralno dajanje spojine raztopimo ali suspendiramo v 1% metocelni raztopini (metilceluloza 65,HG, 400 mPa.s) in damo v količini 1 ml/kg telesne teže. Za aerosolno dajanje spojin uporabimo DeVilbissov ultrazvočni nebulizator. Časi predhodnih obdelav variirajo 5 minut do 4 ur, preden opice izzovemo z aerosolnimi dozami antigena Ascaris.
Po izzivanju izračunamo vsako minuto podatkov z računalnikom kot odstotno spremembo od kontrolnih vrednosti za vsak respiratorni parameter, vključno rezistenco zračnih poti (RL) in dinamično komplianco (Cd ). Rezultate za vsako testno spojino lahko nato dobimo za minimalen čas 60 minut po izzivu, ki jih nato primerjamo s predhodno dobljenimi historičnimi osnovnimi kontrolnimi vrednostmi za to opico. Poleg tega za celotne vrednosti za 60 minut po izzivu za vsako opico (historične osnovne vrednosti in testne vrednosti) izračunamo posebej povprečje in uporabimo za izračun celotnega odstotnega inhibiranja Ascaris antigenskega odziva s testno spojino. Za statistično analizo uporabimo t-test v paru. (Glej McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins, 28:173-182, 1984, in McFarlane, C.S. et al., Agents Actions 22:63-68,1987.
Preprečevanje inducirane bronhokonstrikcije pri alergičnih ovcah
A. Princip. Določene alergične ovce z znano senzibilnostjo na specifičen antigen (Ascaris suum) se odzivajo na inhalacijski izziv z akutnimi in poznimi bronhialnimi odzivi. Časovni potek tako akutnih kot tudi poznih bronhialnih odzivov se približuje časovnemu poteku, ki ga opazimo pri astmatikih, in farmakološka modifikacija obeh odzivov je podobna tisti, ki jo najdemo pri človeku. Učinke antigena v teh ovcah v veliki meri opazujemo v velikih zračnih poteh in jih s pridom kontroliramo kot spremembe pljučne rezistence ali specifične pljučne rezistence.
B. Postopki. Priprava živali: Uporabimo odrasle ovce s povprečno težo 35 kg (območje 18 do 50 kg). Vse uporabljene živali izpolnjujejo dva kriterija: a) imajo naravno kutano reakcijo na 1:1,000 ali 1:10,000 razredčenja ekstrakta Ascaris suum (Greer Diagnostics, Lenois, NC) in b) predhodno so se odzvale na inhalacijski izziv z
Ascaris suum tako z akutno bronhokonstrikcijo kot tudi s pozno bronhialno obstrukcijo (Abraham, W.M. et al., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)).
Merjenje mehanike zračnih poti: Ovce, ki jim nismo dali sedativa, držimo v vozu v takem položaju, da ležijo na trebuhu, pri čemer imajo glave imobilizirane. Po lokalni anesteziji nosnih prehodov z 2% lidokainsko raztopino v nižji ezofagus pomikamo skozi eno nosnico balonski kateter. Živalim nato intubiramo endotrahealno cev z manšeto skozi drugo nosnico ob uporabi fleksibilnega bronhoskopa iz optičnih vlaken kot vodila. Plevralni tlak določimo z ezofagnim balonskim katetrom (napolnjenim z 1 ml zraka), ki ga namestimo tako, da vdih povzroči negativni tlačni odklon z jasno vidnimi kardiogenskimi oscilacijami. Lateralni tlak v traheji merimo s katetrom s stransko odprtino (notranja dimenzija 2,5 mm), ki ga pomikamo skozi in namestimo distalno glede na konico nazotrahealne cevi. Transpulmonalni tlak, razliko med trahealnim tlakom in plevralnim tlakom, merimo z diferencialnim tlačnim prenosnikom (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA). Testiranje tlačnega prenosniškega katetrskega sistema ne odkrije faznega premika med tlakom in pretokom do frekvence 9 Hz. Za merjenje pulmonalne rezistence (RL) priključimo maksimalni konec nazotrahealne cevi na pnevmotahograf (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA). Signale pretoka in transpulmonalnega tlaka registriramo na osciloskopu (Model DR-12; Electronics for Medicine, White Plains, NY), ki je vezan na PDP-11 digitalni računalnik (Digital Equipment Corp., Maynard MA) za on-line izračun RL iz transpulmonalnega tlaka, respiratornega volumna, dobljenega z integriranjem, in pretoka. Analizo 10-15 dihov uporabimo za določitev RL. Toraksni plinski volumen (V ) merimo v telesnem pletizmografu, da dobimo specifično pulmonalno rezistenco (SRL = RL.V().
Aerosolni oddajalni sistemi: Aerosole ekstrakta Ascaris suum (1:20) tvorimo ob uporabi medicinskega nebulizatorja za enkratno uporabo (Raindrop, Puritan Bennett), ki proizvaja aerosol z masnim srednjim aerodinamičnim premerom 6,2 μΜ (geometrična standardna deviacija 2,1) kot je določeno z električnim velikostnim analizatorjem (Model 3030; Thermal Systems, St. Paul, MN). Izhod iz nebulizatorja je usmerjen v plastičen t-kos, katerega en konec je pritrjen na nazotrahealno cev, drugi konec pa je priključen na vdihovalni del Howardovega respiratorja. Aerosol oddajamo pri alternirajoči količini 500 ml s hitrostjo 20 na minuto. Tako dobi vsaka ovca ekvivalentno dozo antigena tako pri poskusih s placebom kot pri poskusih z zdravili.
Eksperimentalni protokol: Pred antigenskim izzivom dobimo osnovna merjenja SRL, infuzijo testne spojine začnemo 1 uro pred izzivom, merjenja SRL ponovimo in nato ovce podvržemo inhlacijskemu izzivu z antigenom Ascaris suum. Merjenje SRL dobimo takoj po antigenskem izzivu in pri 1, 2, 3, 4, 5, 6,5, 7, 7,5 in 8 ur po antigenskem izzivu. Test s placebom in test z zdravili sta v razmaku vsaj 14 dni. V nadaljnji študiji damo ovcam bolusno dozo testne spojine, nato painfuzijo testne spojine 0,5-1 uro pred ascaris izzivom in 8 ur po ascaris, kot je opisano zgoraj.
Statistična analiza: Za primerjavo akutnih takojšnjih odzivov na antigen in pikovni pozni odziv pri kontrolah in živalih, obdelanih z zdravilom, uporabimo KruskalWallissov enosmerni ANOVA test.
PRIPRAVA BENZIL HALIDOV
Halid 1: 3-[4-(4-metoksi)tetrahidropiranil]benzil bromid
Stopnja 1: 3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]toluen
K raztopini 3-bromotoluena (24,3 ml; Aldrich) v THF (250 ml), mešani pri -78°C, dodamo raztopino n-BuLi v heksanu (1,75 M; 114 ml; Aldrich). Po 45 min dobljeno belo suspenzijo obdelamo z raztopino tetrahidropiran-4-ona (18,5 ml; Aldrich) v THF (125 ml). Po 45 minutah pri -78°C zmes mešamo 1,5 ure pri sobni temperaturi. Nato dodamo nasičeni vodni NH4C1 in organsko fazo ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo z EtOAc. Združene organske faze izperemo s slanico, posušimo (MgSO4) in uparimo. S flash kromatografijo ostanka (silikagel; heksan/EtOAc (1:1), nato pa s kristalizacijo v heksanu/EtOAc dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
Stopnja 2: 3-[4-(4-metoksi)tetrahidropiranil]toluen
K raztopini (0°C) alkohola iz stopnje 1 (38 g) v DMF (300 ml) dodamo NaH (60% v mineralnem olju; 16 g) in metil jodid (31 ml). Zmes mešamo pod dušikom pri sobni temperaturi 15 ur, preden dodamo H2O (1 1). Vodno fazo ekstrahimo z EtOAc in združene organske faze izperemo s slanico, posušimo (MgSO4) in uparimo. S flash kromatografijo ostanka (silikagel; heksan/EtOAc (4:1) dobimo naslovni eter kot brezbarvno tekočino.
Stopnja 3: 3-[4-(4-metoksi)tetrahidropiranil]benzilbromid
Zmes toluena (16 g) iz stopnje 2, N-bromosukcinimid (14,6 g) in azoizobutironitril (AIBN) (127 mg) v CC14 (250 ml) refluktiramo 1,5 ure. S filtriranjem in uparjenjem filtrata dobimo želeni benzil bromid.
Halid 2:
3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benzilbromid
0\/
-Br
Po postopku, opisanem za halid 1, stopnja 3, toda z uporabo 3-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]toluena (iz halida 1, stopnja 1) namesto 3-[4-(4metoksi)tetrahidropiranil]toluena, dobimo naslovni produkt kot rumeno trdno snov.
Halid 3: 3-[4-(4/3-hidroksi-2,6-dimetil)tetrahidropiranil]benzilbromid
Me o:
Me
Stopnja 1: 3-bromo-O-tetrahidropiranilbenzilalkohol
K raztopini 3-bromobenzil alkohola (11,5 g; Aldrich), raztopljenega v CH2C12 (100 ml) pri 0°C, in monohidrata p-toluensulfonske kisline (116 mg) dodamo DHP (6,2 ml). Dobljeno raztopino mešamo pri sobni temperaturi 3 ure, nato pogasimo z NH4OAc. Vodno fazo ekstrahiramo s CH2C12, Združene organske faze izperemo s slanico, posušimo (MgSO4) in uparimo. S flash kromatografijo ostanka (silikagel: heksan/EtOAc (9:1) dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 2: 2,6-dimetiltetrahidropiran-4-on
Raztopino 2,6-dimetil-y-pirona (17 g, Aldrich) v 300 ml EtOH 95% hidrogeniramo 3 dni pod 0,49 bari. Po filtriranju preko celita topilo uparimo in nadomestimo s CH2C12. Raztopino nato obdelamo s celitom (30 g) in PCC (48,5 g). Suspenzijo mešamo 3 ure in reakcijsko zmes razredčimo z Et2O (300 ml) ter nato filtriramo preko blazinice celita. Filtrat uparimo do suhega in preostalo raztopino nato kromatografiramo ob uporabi heksana/Et2O (1:1), da dobimo naslovno spojino.
Stopnja 3: 3-[4-(4/3-hidroksi-2,6-dimetil)tetrahidropiranil]-O-tetrahidropiranilbenzilalkohol
Po postopku, opisanem v halidu 1, stopnja 1, vendar ob uporabi 3-bromo-Otetrahidropiranilbenzilalkohola (iz stopnje 1) namesto 3-bromotoluena in uporabi 2,6-dimetiltetrahidropiran-4-ona (iz stopnje 2) namesto tetrahidropiran-4-ona dobimo naslovno spojino kot zmes a in β izomerov (30:70). Oba izomera izoliramo iz flash kolone (heksan/EtOAc) (6:4). β-hidroksi izomer je bolj polaren kot a-hidroksi izomer.
Stopnja 4: 3-[4-(4jS-hidroksi-2,6-dimetil)tetrahidropiranil]benzilalkohol /3-hidroksi-THP derivat (1,0 g) iz stopnje 3 raztopimo v EtOH (10 ml) in obdelamo s p-toluensulfonsko kislino (30 mg). Reakcijsko zmes mešamo 90 minut pri sobni temperaturi. EtOH uparimo in dobljeni sirup flash kromatografiramo, da dobimo naslovno spojino.
Stopnja 5: 3-[4-(4/3-hidroksi-2,6-dimetil)tetrahidropiranil]benzilbromid
K raztopini alkohola (183 mg) iz stopnje 4 v CH2C12 (9 ml) dodamo CBr4 (269 mg). Reakcijsko zmes nato ohladimo pri -30°C in po deležih dodamo DIPHOS (298 mg). Po 10 minutah reakcijo pogasimo z raztopino (10 ml) 10% EtOAc v heksanu in brez uparjenja topilo zlijemo na silikagelno kolono ter eluiramo z EtOAc/heksanom (3:7), da dobimo naslovno spojino.
Halid 4: 3-[4-(4a-hidroksi-2,6-dimetil)tetrahidropiranil]benzilbromid
Po postopku, opisanem v halidu 3, stopnja 4-5, vendar ob uporabi a-hidroksi-THP derivata (iz halida 3, stopnja 3) namesto /3-hidroksi-THP derivata dobimo naslovni produkt.
Halid 5: 4-bromometil-2-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]tiazol
HO
Stopnja 1: 4-metil-2-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-tiazol
K raztopini 4-metiltiazola (990 mg) v THF (10 ml) pri -78°C dodamo n-BuLi (1,1 M) v heksanih (10 ml). Dobljeno suspenzijo mešamo 45 minut pri -78°C, nato počasi dodamo raztopino tetrahidro-4H-piran-4-ona (1,20 g) v THF (2 ml). Zmes nato mešamo 1 uro pri 0°C, nato pogasimo z nasičenim vodnim NH4C1 (8 ml) in razredčimo z EtOAc. Organsko fazo izperemo (3x) s slanico, posušimo in uparimo do ostanka, ki ga kromatografiramo na silikagelu, pri čemer eluiramo z 1:1 zmesjo EtOAc in heksana, da dobimo produkt kot svetlo rumeno trdno snov.
Stopnja 2: 4-bromometil-2-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]tiazol
Po postopku, opisanem v halidu 1, stopnja 3, vendar ob uporabi 4-metil-2-[4-(4hidroksi)-tetrahidropiranil]tiazola iz stopnje 1 namesto 3-(4-(4metoksi)tetrahidropiran]toluena dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov.
Halid 6: 3-(4-(2,2-dimetil-4-etil-l,3-dioksalanil)]benzilbromid
-ΒΓ 'O Et
Stopnja 1: 3-metilpropiofenon
K raztopini (0°C) EtMgBr v Et2O (3,0 M, 570 ml, Aldrich) počasi dodamo m-tolunitril (102 ml, Aldrich). Po mešanju pri sobni temperaturi 19 ur dodamo benzen (300 ml) in dobljeno zmes ohladimo na 0°C. Nato počasi dodamo HC1 (6N, 600 ml). Organsko fazo ločimo, izperemo s 5% NaHCO3 in slanico, posušimo (MgSO4) in uparimo, da dobimo želeni keton kot rumeno tekočino.
Stopnja 2: 3-[2-(l-izopropoksidimetilsililbutan-2-ol)]-toluen
Raztopino ketona iz stopnje 1 (2,5 g) v THF (15 ml) dodamo po kapljicah raztopini 0°C izopropoksidimetilsililmetilmagnezijevega klorida (5,6 mmolov, J. Org. chem., 1983, 48, 2120) v THF (10 ml). Zmes mešamo pri sobni temperaturi pod argonom 2 uri, nato pa jo izperemo z nasičeno raztopino NH4C1 in slanico, posušimo (MgSO4) in uparimo. S flash kromatografijo ostanka (silikagel; heksan/EtOAc (95:5) dobimo naslovni alkohol kot brezbarvno olje.
Stopnja 3: 3-[2-(butan-l,2-diol)]toluen
Zmes alkohola iz stopnje 2 (3,67 g), THF (20 ml), MeOH (20 ml), NaHCO3 (1,25 g) in H2O2 (30%) (12,8 ml) refluktiramo 3 ure. Po uparjenju ostanek prevzamemo v EtOAc in organsko fazo izperemo s slanico, posušimo, (MgSO4) in uparimo. S flash kromatografijo ostanka (silikagel; heksan/EtOAc (3:2) dobimo želeni diol kot brezbarvno olje.
Stopnja 4: 3-[4-(2,2-dimetil-4-etil-l,3-dioksalanil)]toluen
Koncentrirano žveplovo kislino (1 kapljica) dodamo raztopini diola iz stopnje 3 (1,0 g) v acetonu (50 ml). Reakcijsko zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi, nato pa jo nevtraliziramo z dodatkom IN NaOH in uparimo. S flash kromatografijo ostanka (silikagel; heksan/EtOAc (75:5) dobimo naslovni toluen kot brezbarvno olje.
Stopnja 5: 3-(4-(2,2-dimetil-4-etil-l,3-dioksalanil)]-benzilbromid
Po postopku, opisanem v halidu 1, stopnja 3, vendar ob uporabi toluena iz stopnje 4 namesto 3-[4-(4-metoksi)tetrahidropiranil]toluena dobimo naslovni benzilbromid kot olje.
PRIPRAVA ALKOHOLOV
Alkohol 1: 3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-benzilalkohol
Stopnja 1: 3-bromo-0-terc.-butildifenilsililbenzilalkohol
K raztopini 3-bromobenzilalkohola (25 g, 134 mmola) v brezvodnem DMF (300 ml) dodamo trietilamin (17,6 g, 174 mmola), nato pa t-butildifenilsililklorid (40,4 g, 147 mmolov). Zmes mešamo 24 ur, zlijemo v nasičeno vodno raztopino NH4C1 (1 1) in ekstrahiramo z Et2O. Združene organske sloje speremo s slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. S flash kromatografijo na silikagelu; (2,5% EtOAc v heksanu) dobimo naslovno spojino kot brezbarvno olje.
Stopnja 2: 3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benzilalkohol
Po postopku, opisanem v halidu 1, stopnja 1, vendar ob uporabi 3-bromo-O-terc.butildifenilsililbenzilalkohola (iz stopnje 1) namesto 3-bromotoluena dobimo derivat terc.-butildifenilsililetra naslovne spojine. Surov produkt obdelujemo 1,5 h s 5 ekvivalenti Bu4NF v suhem THF pri sobni temperaturi. Po uparjenju topila surovi produkt flash kromatografiramo na silikagelu (toluen:EtOAc/l:4), da dobimo čisto naslovno spojino kot brezbarvno olje.
Alkohola 2 in 3: 3-[4-(4a-hidroksi-2-metil)tetrahidropiranil]benzilalkohol (2) in 3-[4-(4/3-hidroksi-2.metil)-tetrahidropiranil]benzil alkohol
Po postopku v halidu 1, stopnja 1, vendar ob uporabi 3-bromo-O-terc.butildifenilsililbenzilalkohola (iz alkohola 1, stopnja 1) namesto 3-bromotoluena in ob uporabi 2-metiltetrahidropiran-4-ona (JACS, 1982, 104, 4666) namesto tetrahidropiran-4-ona. Derivate terc.butildifenilsililetra naslovnih spojin dobimo kot zmes a in β-izomerov. To zmes nato obdelujemo 1,5 ure s 5 ekvivalenti Bu4NF v suhem THF pri sobni temperaturi. Po uparjenju topila oba izomera ločimo z uporabo flash kromatografije (toluen: EtOAc/l:4), pri čemer najprej dobimo α-hidroksi izomer (alkohol 2), nato pa /3-izomer (alkohol 3) v razmerju 1:2,8.
Alkohol 4: [1S,5R] 3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]benzilalkohol
Stopnja 1: 2,4-di-0-p-tolensulfonil-l,6-anhidro-/3-D-glukoza
K raztopini l,6-anhidro-/3-D-glukoze (50 g, 308 mmolov) v suhem piridinu (100 ml) pri 0°C dodamo po kapljicah raztopino p-toluensulfonil klorida (123 g, 647 mmolov), raztopljenega v CHC13 (350 ml) in piridinu (200 ml). Reakcijsko zmes mešamo vsaj 2 dni pri sobni temperaturi. Dodamo vodo in reakcijsko zmes mešamo 1 uro, nato organski sloj dekantiramo in vodno fazo reekstrahiramo s CHC13< Združene organske sloje izperemo s FL,SO4 (10%), dokler pH ne ostane kisel, nato končno izperemo z nasičeno raztopino NH4OAc. Dobljeni organski sloj sušimo preko MgSO4 in topilo uparimo. Dobljeni sirup flash kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju s heksanom:EtOAc (1:1), da dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 2: [1S,3S,5R] 6,8-dioksabiciklo[3.2.1.]oktan-3-ol
Ditozilatni derivat iz stopnje 1 (107 g, 0,228 mmolov) raztopimo v THF (1,6 1) pri -40°C in počasi dodamo super-hidrid v THF (800 ml, 1 M, 0,8 mmolov). Dobljeno reakcijsko zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Reakcijo kanuliramo v hladno H2O (226 ml) ob uporabi zunanjega hlajenja, nato zaporedoma dodamo NaOH 3N (640 ml, 1,92 mmolov) in H2O2 (30%) (490 ml, 4,3 mmola). Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, nato supernatant (THF sloj) ločimo od vodnega sloja in koncentriramo. Dobljeni ostanek združimo z vodnim slojem in ekstrahiramo s CH2C12 ob uporabi kontinuirnega ekstraktorja. Organski sloj posušimo (MgSO4) in uparimo do suhega. Oljnat ostanek raztopimo v vročem Et2O, filtriramo in uparimo do suhega, da dobimo naslovno spojino, onečiščeno z
2- oktanolnim izomerom. Surovi produkt uporabimo kot tak za naslednjo stopnjo.
Stopnja 3: [1S,5R] 6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktan-3-on
Surovi alkohol iz stopnje 2 (16,6 g, 89 mmolov) v CHjC^ (200 ml) dodamo počasi k suspenziji PCC (38,4 g, 178 mmolov) in celita (22 g) v CH2C12 (400 ml) in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo z Et2O (600 ml) in filtriramo preko celita. Filtrat uparimo in ostanek destiliramo z aparatom Kugelrohr (100°C, 2,4 mb), pri čemer dobimo naslovni produkt kot olje.
Stopnja 4: [1S,5R] 3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil]benzilalkohol
Po postopku, opisanem v halidu 1, stopnja 1, vendar ob uporabi 3-bromo-Oterc.butildifenil-sililbenzil alkohola (iz alkohola 1, stopnja 1) namesto
3- bromotoluena dobimo derivat terc.butildifenil-sililetra naslovne spojine. Surovi produkt obdelujemo pri sobni temperaturi 1,5 ure z 1 ekvivalentom Bu4NF v suhem THF. Po uparjenju topila surovi produkt flash kromatografiramo nad silikagelom (heksan:EtOAc, 4:1), da dobimo čist naslovni produkt kot brezbarvno olje.
Alkohol 5: 5-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin-3-ilmetanol .N.
'H
Stopnja 1: 5-bromo-O-terc.-butildifenilsililpiridin-3-ilmetanol
K raztopini 5-bromopiridin-3-ilmetanola (Chem. Pharm. Buli. 1990, 38, 2446) (29 g,
154 mmolov) in terc.-butilklorodifenilsilana (47,5 g, 173 mmolov) v CH2C12 (500 ml) pri sobni temperaturi dodamo imidazol (15,8 g, 232 mmolov). Zmes mešamo 1 uro in filtriramo. Filtrat uparimo in ostanek kromatografiramo na silikagelu, pri čemer eluiramo z 1:7 zmesjo EtOAc in heksana, da dobimo produkt kot brezbarvno olje.
Stopnja 2: 5-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-O-terc.-butildifenilsililpiridin3-ilmetanol
K raztopini sililetra iz stopnje 1 (50 g, 117 mmolov) v THF (500 ml), ohlajeni na -70°C, počasi dodamo n-BuLi 1,12 M v heksanih (115 ml, 129 mmola), pri čemer dobimo temnorjavo raztopino. K temu dodamo raztopino tetrahidro-4H-piran-4-ona (14,1 g, 141 mmolov) v THF (925 ml). Dobljeno zmes mešamo 1 uro pri -70°C, nato počasi pogasimo z nasičenim vodnim NH4C1 (50 ml) in pustimo segreti na sobno temperaturo. Po razredčenju z EtOAc (500 ml) zmes izperemo (4x) s slanico, posušimo nad Na2SO4 in uparimo. S kromatografijo na silikagelu, pri čemer eluiramo z EtOAc, dobimo produkt kot olje, ki se strdi.
Stopnja 3: 5-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanol
K raztopini sililetra iz stopnje 2 (20,35 g, 45,5 mmolov) v THF (350 ml) dodamo Bu4NF IM v THF (52 ml) in zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Topilo uparimo in ostanek kromatografiramo kot kratko kolono silikagela, pri čemer eluiramo z 1:4 zmesjo EtOH in EtOAc, da dobimo naslovni produkt, ki ga po trituriranju z Et2O in filtriranju dobimo kot svetlo rumeno trdno snov; tal. 145-147°C.
Alkohol 6: 6-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin-2-ilmetanol
Stopnja 1: 2-bromo-6-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridin
Raztopino 2,6-dibromopiridina (15 g) v Et2O (375 ml) ohladimo na -78°C. K dobljeni suspenziji počasi dodamo n-BuLi 2M v heksanih (47,5 ml, 0,9 ekv.) in dobljeno zmes mešamo še 15 min. pri -78°C. Temu počasi dodamo raztopino tetrahidro-4H-piran4-ona (11,6 g) v Et2O (25 ml). Dobljeno belo suspenzijo mešamo še 15 minut pri -78°C. Dodamo nasičeni vodni NH4C1 (100 ml) in zmes pustimo segreti na sobno temperaturo. Po razredčenju z EtOAc organsko fazo izperemo (4x) s slanico, sušimo in uparimo. Ostanek trituriramo z Et2O in filtriramo, da dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov; tal.: 131-133°C.
Stopnja 2: 6-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-2-ilmetanol
K raztopini bromo derivata iz stopnje 1 (7,7 g) v THF (50 ml) in Et2O (150 ml), ohlajeni na 0°C, počasi dodamo n-BuLi 2M v heksanih (30 ml), kar daje rdečerjavo suspenzijo. Vstopno cev nad površino zmesi priključimo na bučo, v kateri rahlo segrevamo paraformaldehid (25 g) na 175°C, da nastaja formaldehid. Ko se je razkrojil ves paraformaldehid, dodamo k reakcijski zmesi nasičeni vodni NH4C1 (100 ml) in EtOAc (500 ml). Organsko fazo izperemo (4x) s slanico, sušimo in uparimo do ostanka, ki ga kromatografiramo na silikagelu, pri čemer, eluiramo z EtOAc, da dobimo naslovni produkt kot gosto rumeno olje.
Alkohol 7: 6-[4-(4-metoksi)tetrahidropiranil]piridin-2-ilmetanol 'H
Stopnja 1: 2-bromo-6-[4-(4-metoksi)tetrahidrč£)iranil]piridin
K suspenziji KH (35% disperzija v olju, 1,25 g) v THF (75 ml), ohlajeni na 0°C, dodamo 2-bromo-6-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin iz alkohola 6, stopnja 1. Ko preneha razvijanje plina, zmes segrejemo na sobno temperaturo in dobimo gosto suspenzijo. K tej dodamo metil jodid (1,71 g) in dobljeno suspenzijo mešamo 30 minut pri sobni temperaturi. THF uparimo in ostanek porazdelimo med H2O in EtOAc. Ostanek iz uparjenja organske faze trituriramo s heksanom in filtriramo, da dobimo produkt kot belo trdno snov; tal. 69-71°C.
Stopnja 2: 6-[4-(4-metoksi)tetrahidropiranil]piridin-2-ilmetanol
Po postopku, opisanem v alkoholu 6, stopnja 2, vendar ob uporabi bromo derivata iz stopnje 1 namesto 2-bromo-6-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridina dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov; tal. 84-86°C.
Alkohol 8: 4-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin-2-ilmetanol
Po postopku, opisanem v alkoholu 5, stopnje 1-3, vendar ob uporabi 4-bromopiridin-2-ilmetanola (Chem. Pharm. Buli. 1990, 38, 2446) namesto 5-bromopiridin-3-ilmetanola kot izhodne snovi dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov.
Alkohol 9: [lS,5R]-5-]3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]-piridin -3-ilmetanol
Po postopku, opisanem v alkoholu 5, stopnje 2-3, vendar ob uporabi [1S,5R] 6,864 dioksabiciklo[3.2.1]oktan-4-ona iz alkohola 4, stopnja 3, namesto tetrahidro-4Hpiran-4-ona, dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov.
Alkohol 10: [lS5R]-6-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]-piridin2-ilmetanol
Stopnja 1: 6-bromo-O-terc.-butildifenilsilipiridin-2-ilmetanol
Po postopku, opisanem v alkoholu 5, stopnja 1, vendar ob uporabi 6-bromopiridin 2-ilmetanola (Chem. Pharm. Buli., 1990, 38, 2446) namesto 5-bromopiridin-3 ilmetanola dobimo naslovni produkt kot brezbarvno olje.
Stopnja 2: [lS,5R]-6-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)] piridin-2-ilmetanol
Po postopku, opisanem v alkoholu 5, stopnje 2-3, vendar ob uporabi 6-bromo-O terc.-butildifenilsililpiridin-2-ilmetanola iz stopnje 1 namesto 5-bromo-O-terc. butildifenilsililpiridin-3-ilmetanola in ob uporabi [1S,5R] 6,8dioksabiciklo[3.2.1]oktan-4-ona iz alkohola 4, stopnja 3, namesto tetrahidro-4Hpiran-4-ona dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov.
Alkohol 11: 2-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil)-piridin-4-ilmetanol
Po postopku, opisanem v alkoholu 5, stopnje 1-3, vendar ob uporabi 2-bromopiridin-4-ilmetanola (Chem. Pharm. Buli., 1990, 38, 2446) namesto
5-bromopiridin-3-ilmetanola kot izhodne snovi, dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov.
Alkohol 12: [1S,5R] 5-fluoro-3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)fenol
Stopnja 1: 2,4-di-0-p-toluensulfonil-l,6-anhidro-/3-D-glukoza
K raztopini l,6-anhidro-/3-D-glukoze (50 g, 308 mmolov) v suhem piridinu (100 ml) pri 0°C dodamo po kapljicah raztopino p-toluensulfonil klorida (123 g, 647 mmolov), raztopljenega v CHC13 (350 ml) in piridinu (200 ml). Reakcijsko zmes mešamo vsaj 2 dni pri sobni temperaturi. Dodamo vodo in reakcijsko zmes mešamo približno 1 uro, nato organski sloj dekantiramo in vodno fazo reekstrahiramo s CHC13. Združene organske sloje izpiramo s H2SO4 (10%), dokler pH ne ostane kisel, nato končno izperemo z nasičeno raztopino NH4OAc. Dobljeni organski sloj sušimo nad MgSO4 in topilo uparimo. Dobljeni sirup flash kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju s heksanom:EtOAc (1:1), da dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 2: [1S,3S,5R] 6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol
Ditozilatni derivat iz stopnje 1 (107 g, 0,228 mmolov) raztopimo v THF (1,6 1) pri -40°C in počasi dodamo super-hidrid v THF (800 ml, IM, 0,8 mmolov). Dobljeno reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko zmes kanuliramo v hladno H2O (226 ml) ob uporabi zunanjega hlajenja, nato zaporedoma dodamo NaOH 3N (640 ml, 1,92 mmolov) in H2O2 (30%) (490 ml, 4,3 mmolov). Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Nato supematant (THF sloj) ločimo od vodnega sloja in koncentriramo. Dobljeni ostanek združimo z vodnim slojem in ekstrahiramo s CH2C12 ob uporabi kontinuirnega ekstraktorja. Organski sloj sušimo (MgSO4) in uparimo do suhega. Oljnat ostanek raztopimo v vročem Et2O, filtriramo in uparimo do suhega, da dobimo naslovno spojino, onečiščeno z 2-oktanolnim izomerom. Surovi produkt uporabimo kot tak za naslednjo stopnjo.
Stopnja 3: [1S,5R] 6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktan-3-on
Surovi alkohol iz stopnje 2 (16,6 g, 89 mmolov) v Cf^C^ (200 ml) dodamo počasi k suspenziji PCC (38,4 g, 178 mmolov) in celita (22 g) v CH2C12 (400 ml) in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo z Et2O (600 ml) in filtriramo preko celita. Filtrat uparimo in ostanek destiliramo z aparatom Kiigelrohr (10°C, 2,4 mb), pri čemer dobimo naslovni produkt kot olje.
Stopnja 4: [1S,5R] O-benzil-3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1joktanil)]-5-fluorofenol
K raztopini O-benzil-3-bromo-5-fluorofenola (1,03 g, EP 385,662) v THF (15 ml) mešani pri -78°C, dodamo raztopino n-BuLi v heksanu (2,5 M, 1,62 ml). Po 1 uri dodajamo dobljeni zmesi po kapljicah raztopino [1S,5R] 6,8dioksabiciklo[3.2.1]oktan-3-ona (471 mg) iz stopnje 3 in THF (2 ml) iz stopnje 3 v THF (2 ml). Po 45 minutah pri -78°C mešamo reakcijsko zmes pri 0°C 1 uro. Nato dodamo nasičeni vodni NH4C1 in organsko fazo ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo z EtOAc (3x) in združene organske faze speremo s slanico, sušimo (MgSO4) in uparimo, da dobimo naslovni produkt kot olje.
Stopnja 5: [1S,5R] 5-fluoro-3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil]fenol
Zmes O-benzilfenolovega derivata (1,1 g) iz stopnje 4, Pd/C (10%) (100 mg) v EtOH (20 ml) mešamo nad H2 (1 bar) 1 uro. Nato dodamo CH2C12 (20 ml) in dobljeno zmes filtriramo preko celita. Filtrat uparimo in surovi produkt flash kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju z EtOAc/heksanom (3:2), da dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov.
PRIPRAVA NAFTOLO V
Naftol 1:
l-fenil-3-karboksi-6-naftol
Postopek A (shema I):
Stopnja 1: Lakton 4-hidroksi-2-(3-metoksibenziliden)-4fenilbut-3-enojske kisline
Zmes 4-fenil-4-oksobutanojske kisline (52 g), m-anizaldehida (47,6 g), natrijevega acetata (24 g) in acetanhidrida (177,5 g) mešamo in segrevamo pri 70°C 8 ur. Po ohlajenju na sobno temperaturo razredčimo dobljeno rumeno suspenzijo s H2O (11) in po mešanju 15 minut supematant dekantiramo. Trdne snovi speremo na enak način s H2O (3x), nato filtriramo in dobro izperemo s H2O. Rumeno oranžno trdno snov, še nakopičeno, uporabimo kot tako v naslednji stopnji.
Stopnja 2: l-fenil-3-karboksi-6-metoksinaftalen
Surovi lakton iz stopnje 1 suspendiramo v ledni AcOH (750 ml) in 37% HC1 (750 ml) in zmes refluktiramo 2,5 ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo dodamo H2O (1,5 1), zmes mešamo 15 minut in supematant dekantiramo. Trdno snov spet mešamo s H2O (21) in filtriramo, obilno izperemo s H2O in posušimo pod vakuumom. To trdno snov mešamo v 1:1 zmesi Et2O in heksanu (500 ml) 2 uri in filtriramo, da dobimo želeno naftojsko kislino kot bež trdno snov.
Stopnja 3: l-fenil-3-karboksi-6-naftol
Kislino iz stopnje 2 (55 g) in piridin.HCl (400 g) segrevamo skupaj 10 ur pri 175°C. Po ohlajenju na sobno temperaturo dodamo H2O (2 1) in po mešanju 15 minut zmes filtriramo. Trdno snov raztopimo v H2O (1,5 1) in 10 N vodnem NaOH (35 ml), raztopino filtriramo in filtrat nakisamo z IN vodnim HCl. Dobljeno oborino filtriramo, obilno speremo s H2O in posušimo, da dobimo želeni naftol kot rumeno rjavo trdno snov.
Naftol 2: l-(3-furil)-3-karboksi-6-naftol
Stopnja 1: Etil 4-(3-furil)-4-oksobutanoat
Pod N2 raztopimo 3-furojsko kislino (25 g, 0,223 mmolov) v CH2C12 (200 ml) in DMF (nekaj kapljic), nato dodamo pri 0°C oksalil klorid (23,9 ml, 0,267 mmolov). Dobljeno raztopino mešamo 15 min. pri 0°C in 30 minut pri sobni temperaturi. Topilo uparimo in nadomestimo s suhim benzenom (200 ml) za adicijo. V posebni buči raztopimo etil-3-jodopropionat (73,25 g, 0,334 mmolov) v suhem benzenu (400 ml), nato dodamo dimetilacetamid (45 ml) in Zn-Cu (32 g, 0,512 mmolov). Zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi in nato 3 ure pri 60°C. Dodamo (Ph3P)4Pd° (10,25 g, 8,87 mmolov) in reakcijsko zmes mešamo 5 minut pri isti temperaturi. Oljno kopel odstranimo in raztopino acilklorida v benzenu dodamo vso takoj. Dobljeno zmes mešamo 30 minut, razredčimo z EtOAc, zaporedoma izperemo s HC1 IN (2x), nasičenim NaHCO3 in slanico, posušimo nad MgSO4, filtriramo in uparimo. Surov ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju s heksanom:EtOAc (9:1), da dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov.
Stopnja 2: 4-(3-furil)-4-oksobutanojska kislina
Keto ester iz stopnje 1 (38,9 g, 0,193 mmolov) raztopimo v zmesi MeOH:H2O:THF (3:1:2) (150 ml) in dodamo NaOH IN (213 ml, 0,213 mmolov). Reakcijsko zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Zmes koncentriramo, nakisamo s HC1 IN, ekstrahiramo (2x) z EtOAc, speremo s slanico, posušimo nad MgSO4, filtriramo in uparimo, da dobimo naslovni produkt kot bež trdno snov.
Stopnja 3: l-(3-furil)-3-karboksi-6-naftol
Po postopku, opisanem v naftolu 1, stopnje 1-3, vendar ob uporabi 4-(3-furil)-4oksobutanojske kisline iz stopnje 2 namesto 4-fenil-4-oksobutanojske kisline dobimo naslovni produkt kot bež trdno snov.
Naftol 3: l-(2-tienil)-3-ciano-6-hidroksinaftalen
HO
N
Postopek B (shema II):
Stopnja 1: 3-karbetoksi-4-(3-benziloksifenil)-3(Z)-butenojska kislina
K raztopini LiOMe v MeOH (2,7M, 450 ml) dodamo po kapljicah zmes 3-benziloksibenzaldehida (100 g, 0,47 mmolov) in dietilsukcinat (123 g, 0,71 ml). Reakcijsko zmes refluktiramo 16 ur, ohladimo na sobno temperaturo in topilo uparimo. Ostanek nakisamo na pH 2 s HC1 50% in ekstrahiramo z EtOAc (800 ml). Organsko fazo speremo s H2O (3x), nato ekstrahiramo z nasičeno raztopino NaHCO3. Bazične ekstrakte nakisamo na pH 2 s HC1 6N in ekstrahiramo z EtOAc (3x250 ml). Organsko fazo izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4 in uparimo, da dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 2: l-trifluoroacetil-3-karbometoksi-6-benziloksinaftalen
K raztopini ustrezne kisline iz stopnje 1 (71 g, 0,22 mmolov) v TFAA (270 ml) in CH2C12 (70 ml) dodamo po deležih pri -10°C NaOAc (36 g, 0,44 mmolov). Hladilno kopel nato odstranimo in reakcijsko zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Topilo nato uparimo in ostanek raztopimo v EtOAc, nekajkrat izperemo z nasičeno raztopino NaHCO3, slanico in topilo uparimo, da dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 3: l-hidroksi-3-karbometoksi-6-benziloksinaftalen
Trifluoroacetoksi derivat iz stopnje 2 raztopimo v MeOH (300 ml) in K^COj (30 g, 0,22 mmolov) dodamo po deležih. Dobljeno reakcijsko zmes mešamo 16 ur, nato prenesemo v raztopino HC1 IN, ekstrahiramo z EtOAc. Združene organske faze speremo zaporedoma s H2O, slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. S čiščenjem s flash kromatografijo (heksani:EtOAc; 4:1) dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 4: l-trifluorometansulfonil-3-karbometoksi-6-benziloksinaftalen
K raztopini alkohola iz stopnje 3 (410 mg, 1,3 mmoli) v CH2C12 (20 ml) dodamo Et3N (0,2 ml, 1,6 mmolov) in pri 0°C trifluorometansulfonski anhidrid (0,25 ml, 1,55 mmolov). Reakcijsko zmes mešamo 3 ure, razredčimo s CI^Cl^ zaporedoma izperemo s HC1 IN, slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. S čiščenjem s flash kromatografijo (heksani:EtOAc; 85:15) dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 5: l-(2-tienil)-3-karbometoksi-6-benziloksinaftalen
K raztopini 2-bromotiofena (579 mg, 3,6 mmolov) v suhem THF (10 ml) dodamo pri -78°C n-BuLi v heksanu (1,8 ml, 3,6 mmolov, 1,96 M). Dobljeno raztopino mešamo 1 uro, nato dodamo po kapljicah (MeO)3B (0,4 ml, 3,6 mmolov) in po 30 minutah dodamo zmes ustreznega triflata iz stopnje 4 v THF (6 ml) in F^O (2 ml), ki vsebuje (Ph3P)4Pd (340 mg, 0,3 mmolov). Hladilno kopel odstranimo in dobljeno zmes segrevamo 1 uro na 60°C. Topilo uparimo in dodamo H2O, čemur sledi ekstrakcija z EtOAc. Združene organske faze zaporedoma izperemo s H2O, slanico, sušimo nad MgSO4 in uparimo. S čiščenjem s flash kromatografijo (toluen:EtOAc; 99,5:0,5) dobimo naslovno spojino kot trdno snov.
Stopnja 6: l-(2-tienil)-3-ciano-6-benziloksinaftalen
K suspenziji estra iz stopnje 5 (420 mg, 1,1 mmol) v toluenu (10 ml) dodamo raztopino dimetilaluminijevega amida (IM, 3,4 ml, 3,4 mmole). Zmes refluktiramo 16 ur, nato prenesemo v raztopino HC1 in ekstrahiramo z EtOAc. Združene organske faze izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4 in uparimo. Surovi produkt nato raztopimo v THF (8 ml) in pri 0°C dodamo TFAA (0,5 ml, 3,4 mmole). Hladilno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Dodamo vodo in zmes ekstrahiramo z EtOAc. Združene organske faze zaporedoma spiramo s H2O, slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo, da dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 7: l-(2-tienil)-3-ciano-6-hidroksinaftalen
K raztopini surovega benziloksi naftalenskega derivata iz stopnje 6 v tioanizolu (2 ml) in TFA (6 ml) segrevamo pri 65°C 1 uro. Nato topilo uparimo in dobljeno zmes nanesemo na flash kromatografsko kolono ter eluiramo s heksani:EtOAc (95:5), da dobimo naslovno spojino kot trdno snov.
Naftol 4: l-(3-tienil)-3-ciano-6-hidroksinaftalen
HO
Po postopku, opisanem v naftolu 3, stopnje 5-7, vendar ob uporabi 3-bromotiofena namesto 2-bromotiofena in Et2O namesto THF dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov.
Naftol 5: l-(2-tiazolil)-3-karbometoksi-6-naftol
HO
O2hfe
S H
Postopek C (shema III):
Stopnja 1: 3-karbetoksi-4-(3-metoksifenil)-3(Z)-butenojska kislina
K raztopini LiOEt v EtOH (1,92M, 450 ml) pri refluksu dodamo po kapljicah zmes m-anizaldehida (90 g) in dietil sukcinata (150 g). Reakcijsko zmes nakisamo na pH 2 s HC150% in ekstrahiramo z EtOAc (800 ml). Organsko fazo izperemo s H2O (3x), nato ekstrahiramo z nasičeno raztopino NaHCO3. Bazične ekstrakte nakisamo na pH 2 s HC1 6N in ekstrahiramo z EtOAc (3x, 250 ml). Organsko fazo izperemo s slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo, da dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 2: 3-karbetoksi-4-(3-metoksifenil)butanojska kislina
Raztopino monokisline iz stopnje 1 (115 g) v AcOH (320 ml), ki vsebuje Pd/C 10% (4 g), hidrogeniramo (Parr, 1,4 bari) 5 ur. Reakcijsko zmes filtriramo in topilo uparimo, da dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 3: 3-karbetoksi-6-metoksi-l-tetralon
K zmesi monokisline iz stopnje 2 (30 g) in NaOAc (20 g) pri 0°C dodamo TFAA (100 ml) po kapljicah (v 3 urah). Reakcijsko zmes mešamo 3 ure pri sobni temperaturi, nato zlijemo v zdrobljen led, nevtraliziramo z NaOH 6N, ekstrahiramo z EtOAc, izperemo s H2O, slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. Ostanek flash kromatografiramo, pri čemer eluiramo s heksanom:EtOAc (80:20 -* 75:25), da dobimo naslovno spojino kot olje.
Stopnja 4: l-(2-tiazolil)-3-karbetoksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol
K raztopini tiazola (428 ml, 6,04 mmola) v Et2O (20 ml) dodamo po kapljicah pri -78°C raztopino n-BuLi v heksanih (1,96M, 3,08 ml) in raztopino mešamo 30 minut. Nato po kapljicah dodamo raztopino keto estra iz stopnje 3 (1 g, 4,02 mmola) v Et2O (2 ml) in reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri -78°C ter segrejemo na sobno temperaturo. Dodamo nasičeno raztopino NaHCO3 in zmes ekstrahiramo z Et2O dvakrat, izperemo s H2O, posušimo nad MgSO4, filtriramo in uparimo. Surovo spojino čistimo s flash kromatografijo na silikagelu (heksani:EtOAc; 7:3), da dobimo kot rumeno olje zmes naslovnega alkohola in laktona, ki nastane zaradi izgube EtOH.
Stopnja 5: l-(2-tiazolil)-3-karbetoksi-6-metoksi-3,4-dihidronaftalen
K zmesi alkohol estra in laktona iz stopnje 4 (490 mg, 1,47 mmolov) v benzenu (20 ml) dodamo CSA (273 mg, 1,47 mmolov) in dobljeno zmes refluktiramo z Dean Stark-om 16 ur. Raztopino razredčimo z EtOAc, zaporedoma izperemo z nasičenim NaHCO3 in H2O, posušimo nad MgSO4 in uparimo, da dobimo naslovni produkt kot rjavo olje.
Stopnja 6: l-(2-tiazolil)-3-karbetoksi-6-metoksinaftalen
K raztopini dihidronaftalenskega derivata iz stopnje 5 (407 mg, 1,47 mmolov) v benzenu (20 ml) dodamo DDQ (334 mg, 1,47 mmolov). Po 5 minutah topilo uparimo in surovi material čistimo na silikagelni koloni ob eluiranju z EtOAc:heksanom (3:7), da dobimo naslovni produkt kot temno olje.
Stopnja 7: l-(2-tiazolil)-3-karboksi-6-naftol
Po postopku, opisanem v naftolu 1, stopnja 3, vendar ob uporabi l-(2-tiazolil)-3karbetoksi-6-metoksinaftalena iz stopnje 6 namesto l-fenil-3-karboksi-6metoksinaftalena dobimo naslovni produkt in ga uporabimo kot takega za naslednjo stopnjo.
Stopnja 8: l-(2-tiazolil)-3-karbometoksi-6-naftol
K raztopini kisline iz stopnje 7 (108 mg, 0,4 mmole) 'v EtOAc (20 ml) dodamo prebitek CH2N2 v Et2O. Po 5 minutah raztopino uparimo, da dobimo naslovno spojino kot oranžno olje.
Naftol 6: l-(5-tiazolil)-3-karbometoksi-6-naftol
HO
Stopnja 1: l-(5-tiazolil)-3-karbetoksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol
K raztopini 2-trimetilsililtiazola (2,2 g, 13,9 mmolov) (J. Org. Chem., 1988, 53, 1748) v Et2O (12 ml) dodamo pri -78°C po kapljicah raztopino n-BuLi v heksanih (2,45M, 5,68 ml) in raztopino mešamo 30 minut. Nato po kapljicah dodamo raztopino keto estra iz naftola 5, stopnja 3 (2,0 g, 8,05 mmolov) v Et2O (5 ml) in reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri -78°C ter segrejemo na sobno temperaturo. Dodamo nasičeno raztopino NaHCO3 in zmes ekstrahiramo z Et2O (2x), izperemo s H^O, posušimo nad MgSO4, filtriramo in uparimo. Surovo spojino čistimo s flash kromatografijo na silikagelu ob eluiranju s heksani: EtOAc (7:3), da dobimo direktno naslovni alkohol kot olje.
Stopnja 2: l-(5-tiazolil)-3-karbometoksi-6-naftol
Po postopku, opisanem v naftolu 5, stopnje 5-8, vendar ob uporabi l-(5-tiazolil)-3karbetoksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftola iz stopnje 1 namesto l-(2-tiazolil)3-karbetoksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftola, dobimo naslovni produkt kot oranžno trdno snov.
Naftol 7: l-fenil-6-naftol
HO
Ph
Zmes l-fenil-3-karboksi-6-naftola (naftol 1, 250 mg) in bakra v prahu (125 mg) v kinolinu (6 ml) segrevamo 3,5 h pri 225°C. Ohlajeno zmes razredčimo z EtOAc, dvakrat izperemo z IN vodnim HC1, nato s H2O, vodnim NaHCO3 in spet H2O, sušimo in uparimo. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju z 1:3 zmesjo EtOAc in heksana, da dobimo končni naftol kot olje, ki se strdi v svetlorjavo trdno snov.
Naftol 8:
-fenil-3-acetil-6-naftol
K raztopini l-fenil-3-karboksi-6-naftola (naftol 1) (12 g) v Et2O (150 ml) pri 0°C dodamo po kapljicah MeLi v Et2O (1,4M, 160 ml) (v 45 minutah). Reakcijsko zmes mešamo 24 ur pri sobni temperaturi, gasimo s TMSC1 do pH ~ 1, nato dodamo H2O (100 ml). Po 2 urah ob močnem mešanju ločimo organsko fazo, izperemo s H2O, nasičeno raztopino (3x), slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. Trdno snov obdelamo z Et2O in filtriramo, da dobimo naslovno spojino kot bež trdno snov.
Naftol 9: l-fenil-3-pentanoil-6-naftol
On-Bu
Po postopku, opisanem v naftolu 8, vendar ob uporabi n-BuLi namesto MeLi dobimo naslovno spojino kot trdno snov krem barve.
Naftol 10: l-fenil-3-etil-6-naftol
XXX
Ph
K raztopini l-feml-3-acetil-6-naftola (naftol 8) (300 mg) v EtOAc dodamo Pd(OH)2/C (20%, 50 mg) in mešamo pod H2 (balon) 24 ur.
Zmes filtriramo na celitu in filtrat uparimo. Ostanek flash kromatografiramo ob eluiranju s heksani:EtOAc:CH2Cl2 (9:1:5), da dobimo naslovno spojino.
Naftol 11: l-fenil-3-karbometoksi-6-naftol
K suspenziji l-fenil-3-karboksi-6-naftola (naftol 1) (5 g) v MeOH (60 ml) dodamo po kapljicah tionil klorid (1,52 ml). Zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi, pri čemer dobimo rdečo raztopino. MeOH uparimo in ostanek kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju z zmesjo 1:1 EtOAc in heksanov, da dobimo ester kot rumeno rjavo trdno snov.
Naftol 12: l-(3-furil)-3-karbometoksi-6-naftol
K raztopini l-(3-furil)-3-karboksi-6-naftola (naftol 2) (50 g) v MeOH (300 ml) uvajamo 10 minut v mehurčkih HC1 (g). Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, nato 3 ure pri 70°C. Topilo uparimo in ostanek raztopimo v EtOAc, izperemo s H2O, nasičeno raztopino NH4C1, slanico, posušimo preko MgSO4 in topilo uparimo, da dobimo naslovno spojino kot bledo rumeno trdno snov.
Naftol 13: l-fenil-3-ciano-6-naftol
Ph
Suspenziji l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola (naftol 11) (890 mg, 3,19 mmolov) v toluenu (50 ml) dodamo dimetilaluminijev amid (IM, 9,59 mmolov), 9,59 ml). Zmes segrevamo pri refluksu 16 ur. Pri 0°C previdno dodamo HC1 IN (prebitek) in zmes mešamo 15 minut pri 0°C, nato ekstrahiramo (2x) s CH2C12. Oborino (1) filtriramo iz ekstraktov. Organsko fazo izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4, filtriramo in uparimo, da dobimo belo trdno snov (2). Oborino 1 mešamo 30 minut v EtOAc, filtriramo in filtrat uparimo. Ostanek raztopimo v dioksanu (5 ml) in dodamo piridin (969 μ,Ι, 12 mmolov) ter raztopino ohladimo pri 0°C. Nato dodamo TFAA (867 μλ, 6 mmolov), kopel ledu odstranimo in zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijski zmesi dodamo vodo in raztopino ekstrahiramo (2x) z EtOAc, izperemo s slanico, posušimo in uparimo, da dobimo trdno snov (3). Surovo spojino (2 + 3) čistimo s flash kromatografijo ob uporabi EtOAc:heksana (7:3) kot eluenta. Naslovno spojino potem dobimo kot rumeno trdno snov.
Naftol 14: l-(3-furil)-3-ciano-6-naftol
Po postopku, opisanem v naftolu 13, vendar ob uporabi l-(3-furil)-3-karbometoksi6-naftola (naftol 12) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovni produkt kot trdno snov, tal. 194-195°C.
Naftol 15: l-(3-furil)-3-formil-6-naftol
HO
Raztopini l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola (naftol 14) (1,5 g) v THF (30 ml) pri -78°C dodamo po kapljicah DIBAL-H v toluenu (1,5M, 9,3 ml). Reakcijsko zmes segrejemo na sobno temperaturo, mešamo 1 uro, ohladimo na 0°C, po kapljicah pogasimo s HC1 10% in razredčimo z EtOAc. Organsko fazo ločimo, izperemo s H2O, slanico, sušimo nad MgSO4 in topilo uparimo, da dobimo naslovno spojino kot peno.
Naftol 16: l-fenil-3-metiltioacetil-6-naftol
Stopnja 1: l-fenil-3-karbometoksi-6-benziloksinaftalen
Po postopku, opisanem v naftolu 3, stopnja 5, vendar ob uporabi bromobenzena namesto 2-bromotiofena, dobimo naslovno spojino.
Stopnja 2: l-fenil-3-karboksi-6-benziloksinaftalen
Po postopku, opisanem v naftolu 2, stopnja 2, vendar ob uporabi l-fenil-3karbometoksi-6-benziloksinaftalena iz stopnje 1 namesto etil-4-(3-furil)-4oksobutanoata dobimo naslovno spojino.
Stopnja 3: l-fenil-3-kloroacetil-6-benziloksinaftalen
K raztopini kisline iz stopnje 2 (1,5 g) v CH2C12 (50 μϊ) dodamo oksalil klorid (700 ml). Reakcijsko zmes mešamo 6 ur pri sobni temperaturi in topilo uparimo. Ostanek raztopimo v Et2O (20 ml) in dodamo prebitek CH2N2 v Et2O. Po 1 uri pri sobni temperaturi uvajamo HCl (plin) kot mehurčke 10 minut skozi reakcijsko zmes. Zmes nato razredčimo z Et2O, izperemo s H2O (2x), pH 7 pufrsko raztopino, slanico, posušimo nad MgSO4 in topilo uparimo. Ostanek flash kromatografiramo ob eluiranju s heksanom:EtOAc:CH2Cl2 (95:5:30), da dobimo naslovno spojino kot bledo rumeno trdno snov.
Stopnja 4: l-fenil-3-metiltioacetil-6-benziloksinaftalen
Zmes kloroacetilnega derivata iz stopnje 3 (150 mg), Cs2CO3 (75 mg), tioocetne kisline (30 μϊ) v EtOh (10 ml) mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo z Et2O, izperemo s pufrsko raztopino pH 7, slanico in topilo uparimo. Ostanek raztopimo v MeOH, NaOMe (IM, 3 kapljice) in dodamo Mel (50 μϊ). Zmes mešamo 3 ure pri sobni temperaturi in razredčimo z nasičeno raztopino NH4C1 in Et2O. Organsko fazo ločimo, izperemo s H2O, slanico, posušimo nad MgSO4 in topilo uparimo. Ostanek flash kromatografiramo, pri čemer eluiramo s heksanom:EtOAc (85:15), da dobimo naslovno spojino kot peno.
Stopnja 5: l-fenil-3-metiltioacetil-6-naftol
Raztopino metiltioacetilnega derivata iz stopnje 4 (140 mg) v AcOH (1 ml) in konc. HCl (1 ml) mešamo 18 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes razredčimo z Et2O, izperemo s H2O (2x), nasičeno raztopino NaHCO3, slanico, posušimo nad MgSO4 in topilo uparimo. Ostanek flash kromatografiramo ob eluiranju s heksanom:EtOAc:CH2Cl2 (85:15:50), da dobimo naslovno spojino kot peno.
Naftol 17: l-fenil-3-feniltiometil-6-naftol
Stopnja 1: l-fenil-3-hidroksimetil-6-naftol
K raztopini l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola (naftol 11) (2,5 g, 9 mmolov) v suhem THF (50 ml) pri 0°C dodamo (4,8 ml, 2,7 mmolov, 3 ekv.) DIBAL-H. Dobljeno raztopino mešamo 2 uri. Nato dodamo metanol (prebitek) in topilo uparimo. Zmes razredčimo z EtOAc, zaporedoma izperemo s HC1, IN, H2O, slanico, da dobimo naslovno spojino.
Stopnja 2: l-fenil-3-klorometil-6-naftol
K raztopini alkohola iz stopnje 1 (1,46 g, 5,8 mmolov) v CH2C12 (50 ml) dodamo CC14 (5,7 ml, 58 mmolov, 10 ekv.), nato pa Ph3P (3 g, 11,7 mmolov, 2 ekv.). Dobljeno zmes refluktiramo 2 uri. Topilo uparimo in s čiščenjem s flash kromatografijo na silikagelu (heksani:EtOAc; 8:2) dobimo naslovno spojino.
Stopnja 3: l-fenil-3-feniltiometil-6-naftol
K raztopini halida iz stopnje 2 (600 mg, 0,22 mmolov) v suhem DMF (5 ml) dodamo pri sobni temperaturi NaH (90 mg, 2,2 mmola), nato pa tiofenol (114 ml, 1,1 mmolov). Reakcijsko zmes mešamo 18 ur pri sobni temperaturi, nato prenesemo v H2O in ekstrahiramo z EtOAc. Združene organske faze speremo s slanico in sušimo nad MgSO4. Po uparjenju topila in čiščenju s flash kromatografijo na silikagelu (heksani:EtOAc; 7:3) dobimo naslovno spojino.
Naftol 18: l-fenil-3-dimetilkarboksamido-6-naftol
Ph
Zmes l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola (naftol 11) (125 mg) v toluenu (10 ml) in dimetilaluminijevega dimetilamina (Me2AlNMe2) v toluenu 0,2M (5 ml) segrevamo 5 ur na 85°C. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, razredčimo z EtOAc, izperemo z nasičeno raztopino NH4C1, slanico, posušimo nad MgSO4 in topilo uparimo. Trden ostanek obdelamo z Et2O in filtriramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
Naftol 19: l-(3-furil)-2-ciano-6-naftol
Stopnja 1: 2-(a-hidroksibenzil)-5-benziloksibenzaldehid-dimetilacetal
Raztopini 2-bromo-5-benziloksi benzaldehid-dimetilacetala (Tet. Lett., 22, 5027 (1981)) (130 g) v THF (2,0 1), ohlajeni na -78°C, po kapljicah dodamo raztopino n-BuLi (210 ml, 1,91 M) v heksanu. Po 15 minutah dodamo po kapljicah raztopino 3-furaldehida (26,7 ml) v THF (50 ml). Hladilno kopel odstranimo in nato reakcijsko zmes počasi segrevamo (40 minut) na -10°C in pogasimo z nasičeno raztopino NHjCl. Reakcijsko zmes razredčimo z Et2O (2,0 1). Organsko fazo dekantiramo, izperemo s Η?Ο (3x), slanico, posušimo nad MgSO4 in topila uparimo. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (heksan/EtOAc 95:5 do 85:15), da dobimo naslovni produkt kot peno.
Stopnja 2: l-(3-furil)-2-ciano-6-benziloksinaftalen
K raztopini alkohola iz stopnje 1 (200 mg) v klorobenzenu (20 ml) dodamo akrilonitril (800 μΐ) in trifluorocetno kislino (100 μΐ). Reakcijsko zmes segrevamo 6 ur do refluksa, nato ohladimo na sobno temperaturo. Topilo uparimo in dobljeni ostanek flash kromatografiramo na silikagelu (heksan: EtOAc, 85:15), da dobimo naslovni produkt kot rumeno trdno snov.
Stopnja 3: l-(3-furil)-2-ciano-6-naftol
Po postopku, opisanem v naftolu 3, stopnja 7, vendar ob uporabi l-(3-furil)-2-ciano6-benziloksinaftalena namesto l-(2-tienil)-3-ciano-6-benziloksinaftalena dobimo naslovni produkt.
Naftol 20: l-(3-furil)-3-acetil-6-naftol
O
HO
Po postopku, opisanem v naftolu 8, vendar ob uporabi l-(3-furil)3-ciano-6-naftola (naftol 14) namesto l-fenil-3-karboksi-6-naftola (naftol 1) dobimo naslovni produkt kot trdno snov.
Naftol 21: l-(5-pirimidinil)-3-karbometoksi-6-naftol
HO
O2bfe
Stopnja 1: l-(5-pirimidinil)-3-karbometoksi-6-metoksinaftalen
Po postopku, opisanem v naftolu 3, stopnja 5, vendar ob uporabi 5-bromopirimidina namesto 2-bromotiofena in l-trifluorometansulfonil-3-karbometoksi-6metoksinaftalena namesto l-trifluorometansulfonil-3-karbometoksi-6benziloksinaftalena dobimo naslovno spojino.
Stopnja 2: l-(5-pirimidinil)-3-karbometoksi-6-naftol
Po postopku, opisanem v naftolu 1, stopnja 3, vendar ob uporabi l-(5-pirimidinil)-3karbometoksi-6-metoksi-naftalena namesto l-fenil-3-karboksi-6-metoksi naftalena dobimo naslovni produkt kot rumeno trdno snov.
Naftol 22: l-ciano-3-karbometoksi-6-naftol
HO.
CN
Stopnja 1: l-ciano-3-karbetoksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidro-O-trimetilsilil-l-naftol
Raztopini 3-karbetoksi-6-metoksi-l-tetralona iz naftola 5, stopnja 3 (2 g, 7,0 mmolov) v CH2C12 (50 ml) pri 0°C dodamo TMSiCN (1,4 ml, 10,6 mmolov), nato pa BF3.OEt2 (260 μ], 1,4 mmole) in reakcijsko zmes mešamo pri 0°C 15 minut in pri sobni temperaturi 1 uro. Dobljeno reakcijsko zmes nato dodamo nasičeni vodni raztopini NaHCO3, ekstrahiramo s CH2C12, izperemo s slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. Ostanek flash kromatografiramo ob eluiranju s heksanom: EtOAc (9:1 ->· 7:3), da dobimo naslovno spojino.
Stopnja 2: l-ciano-3-karbetoksi-6-metoksi-3,4-dihidro naftalen
Po postopku, opisanem v naftolu 5, stopnja 5, vendar ob uporabi estra iz stopnje 1 namesto mešanice alkoholnega estra in laktona iz stopnje 4 v naftolu 5, dobimo naslovno spojino in jo uporabimo kot tako za naslednjo stopnjo.
Stopnja 3: l-ciano-3-karbetoksi-6-metoksinaftalen
Po postopku, opisanem v naftolu 5, stopnja 6, vendar ob uporabi estra iz stopnje 2 namesto l-(2-tiazolil)-3-karbetoksi-6-metoksi-3,4-dihidronaftalena dobimo naslovni produkt kot belo trdno snov.
Stopnja 4: l-ciano-3-karboksi-6-naftol
Po postopku, opisanem v naftolu 1, stopnja 3, vendar ob uporabi 1-ciano -3-karbetoksi-6-metoksinaftalena iz stopnje 3 namesto l-fenil-3-karboksi-6metoksinaftalena dobimo naslovno spojino kot oranžno trdno snov.
Stopnj a 5: 1 -ciano-3-karbometoksi-6-naftol
Po postopku, opisanem v naftolu 5, stopnja 8, vendar ob uporabi l-ciano-3-karboksi6-naftola iz stopnje 4 namesto l-(2-tiazolil)-3-karboksi-6-naftola dobimo naslovno spojino kot oranžno trdno snov.
PRIPRAVA NAFTALENSKEGAINTERMEDIATA
Naftalen 1: l-fenil-3-hidroksimetil-6-karbometoksinaftalen
HO
Ph
Stopnja 1: l-fenil-3-karbometoksi-6-trifluorometansulfoniloksinaftalen
Po postopku, opisanem v naftolu 3, stopnja 4, vendar ob uporabi naftola 11 namesto l-hidroksi-3-karbometoksi-6-benziloksinaftalena, dobimo naslovni produkt.
Stopnja 2: l-fenil-3-hidroksimetil-6-trifluorometansulfoniloksinaftalen
Po postopku, opisanem v naftolu 17, stopnja 1, vendar ob uporabi l-fenil-3karbometoksi-6-trifluorometansulfoniloksinaftalena iz stopnje 1 namesto l-fenil-3karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovni produkt.
Stopnja 3: l-fenil-3-hidroksimetil-6-karbometoksinaftalen
Raztopini alkohola iz stopnje 2 (162 mg) v MeOH (2 ml) in DMSO (4 ml) dodamo trietilamin (130 μΐ), Pd(OAc)2 (10 mg) in l,r-bis(difenilfosfino)ferocen (45 mg). Nato skozi dobljeno zmes 10 minut uvajamo mehurčke ogljikovega monoksida. Nato vzdržujemo atmosfero CO, obenem pa raztopino segrevamo 1 uro na 70°C. Reakcijsko zmes nato pustimo ohladiti do sobne temperature, razredčimo z EtOAc, zaporedoma izperemo s HC1 IN, nasičenim vodnim NaHCO3, slanico, posušimo in uparimo. S flash kromatografijo na silikagelu (heksan: EtOAc: 6:4) dobimo naslovno spojino.
Izum je nadalje definiran glede na naslednje primere, za katere je mišljeno, da so ilustrativni in ne omejevalni. Vse temperature so v Celzijevih stopinjah.
PRIMER 1
-fenil-3 -karbometoksi-6- [3 - [4-(4-hidroksi) tetr ahidropiraniljbenziloksi] naftalen
Zmes 3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benzilbromida (halid 2) (1,5 g), l-fenil-3karbometoksi-6-naftola (naftol 11) (1,24 g) in Cs2CO3 (1,9 g) v DMF (15 ml) mešamo 18 ur pri sobni temperaturi. Reakcijski zmesi dodamo H2O (15 ml), nato pa EtOAc (30 ml) in organski sloj dekantiramo. Vodni sloj ekstrahiramo z EtOAc in združene organske sloje izperemo s H2O, slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju s heksanom:EtOAc (80:20), da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 98-100°C.
PRIMER 2 l-fenil-3-karboksi-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Raztopini l-fenil-3-karbometoksi-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksij-naftalena (300 mg) iz primera 1) v zmesi THF:MeOH:H2O (3:1:1) (10 ml) dodamo LiOH.H2O (50 mg). Reakcijsko zmes mešamo 18 ur pri sobni temperaturi, nato nakisamo na pH 2 s HC1 s 10% in razredčimo z Et2O. Organsko fazo ločimo, izperemo s H2O, slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. Ostanek flash kromatografiramo na silikagelu, pri čemer eluiramo s CH2Cl2:MeOH (90:10), da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 202-205°C.
PRIMER 3 l-fenil-3-acetil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-fenil-3-acetil-6-naftola (naftol 8) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
*H NMR (250 MHz, CDC13); δ 1,7 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 7,25 (m, IH), 7,4-7,5 (m, 10H), 7,65 (s, IH), 7,85 (m, 2H), 8,35 (s, IH).
PRIMER 4 l-fenil-3-[2-(2-hidroksi)propil]-6-[3-[4-(4-hidroksi)-tetrahidropiranil]benziloksij87 naftalen
K raztopini estra iz primera 1 (200 mg) v THF (10 ml) pri -78°C dodamo MeLi v Et2O (1,4 M, 1,45 ml) po kapljicah. Reakcijsko zmes mešamo 2 uri pri -78°C, nato pogasimo z nasičeno raztopino NH4C1 in razredčimo z Et2O. Organsko fazo ločimo, izperemo s H2O, slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. Ostanek flash kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju s heksanom:EtOAc:CH2Cl2 (1:1:1), da dobimo naslovno spojino kot belo peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,65-1,75 (m, 3H), 1,7 (s, 6H), 1,9 (s, OH), 2,2 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 7,15 (dd, IH), 7,30 (d, IH), 7,35-7,50 (m, 9H), 7,65 (s, IH), 7,80 (d, IH), 7,85 (d, IH).
PRIMER 5 l-fenil-3-hidroksimetil-6-]3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
K raztopini estra iz primera 1 (500 mg) v THF pri -78°C dodamo DIBAL-H v toluenu (IM, 3,5 ml). Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri -78°C, nato pogasimo po kapljicah s HC110% in razredčimo z Et2O. Organsko fazo ločimo, izperemo s HC1 10% (2x), H2O, slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. Ostanek flash kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju s heksanom:EtOAc (40:60), da dobimo naslovno spojino kot belo peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13); δ 1,7 (m, 3H), 1,9 (t, OH), 2,2 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 4,85 (d, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,15 (dd, IH), 7,25 (d, IH), 7,4-7,5 (m, 9H), 7,65 (s, IH), 7,7 (s, IH), 7,8 (d, IH).
PRIMER 6 l-fenil-3-metoksimetil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
K raztopini alkohola iz primera 5 (148 mg) v THF (10 ml) pri 0°C dodamo NaH (10 mg), nato pa Mel (30 ml). Reakcijsko zmes mešamo 18 ur pri sobni temperaturi, nato pogasimo z nasičeno raztopino NH4C1 in razredčimo z Et2O. Organsko fazo ločimo, izperemo s H2O, slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. Ostanek flash kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju s heksanom:EtOAc (40:60 -> 50:50), da dobimo naslovno spojino kot belo peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,6 (s, OH), 1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,15 (dd, IH), 7,25 (m, IH), 7,4-7,5 (m, 9H), 7,65 (s, IH), 7,7 (s, IH), 7,8 (d, IH).
PRIMER 7 l-fenil-3-(l-hidroksietil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
K raztopini acetilnega derivata iz primera 3 (275 mg) v EtOH (10 ml) dodamo NaBH4 (45 mg). Reakcijsko zmes mešamo 3 ure pri sobni temperaturi, nato pogasimo po kapljicah z NaOH 10% in razredčimo z Et2O. Organsko fazo ločimo, izperemo s H2O, slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. Ostanek obdelamo z Et2O in filtriramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 138,5140,5°C.
PRIMER 8 l-fenil-3-(l-metoksietil)-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 6, vendar ob uporabi alkohola iz primera 7 namesto alkohola iz primera 5, dobimo naslovno spojino kot peno po flash kromatografiji na silikagelu, pri čemer eluiramo s heksanom:EtOAc:CH2Cl2 (3:2:1). rH NMR (250 MHz, CDCL): δ 1,55 (d, 3H), 1,7 (s, OH), 1,75 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,45 (q, IH), 5,2 (s, 2H), 7,15 (dd, IH), 7,25 (m, IH), 7,4-7,5 (m, 9H), 7,65 (s, 2H), 7,82 (d, IH).
PRIMER 9 l-fenil-3-etil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Po postopku, opisahem v primeru 1, vendar ob uporabi l-fenil-3-etil-6-naftola (naftol 10) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 121-122,5°C.
PRIMER 10 l-fenil-3-pentanoil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-fenil-3-pentanoil-6-naftola (naftol 9) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot belo peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13): δ 0,95 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,6 (s, OH), 1,65-1,85 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,9 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 7,25 (m, IH), 7,4-7,5 (m, 9H), 7,65 (s, IH), 7,85 (m, 2H), 8,38 (s, IH)).
PRIMER 11 l-fenil-3-dimetilkarboksamido-6-[3-[4-(4-hidroksi)-tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-fenil-3dimetilkarboksamido-6-naftola (naftol 18) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
Ή NMR (250 MHz, DMSO - d6); δ 1,55 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,0 (s, 6H), 3,75 (m, 4H), 5,1 (s, OH), 5,25 (s, 2H), 7,2-7,55 (m, 10H), 7,6-7,75 (m, 3H), 7,9 (s, IH).
PRIMER 12 l-fenil-3-feniltiometil-6-[3-[4-(4-hidroksi)-tetrahidropiranil]benziloksijnaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-fenil-3-feniltiometil-6naftola (naftol 17) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13); δ 1,6-1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 4,3 (s, 2H),
5,2 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 16H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, IH).
PRIMER 13 l-fenil-3-metiltiometil-6-[3-[4-(4-hidroksi)-tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Stopnja 1: l-fenil-3-klorometil-6-[3-[4-(4-hidroksi)-tetrahidropiranil]benziloksi] naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-fenil-3-klorometil-6-naftola (iz naftola 17, stopnja 2) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot trdno snov krem barve.
Stopnja 2: l-fenil-3-metiltiometil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiraniljbenziloksi] naftalen
K raztopini klorometilnega derivata iz stopnje 1 (250 mg, 0,5 mmolov) v DMF (10 ml) dodamo (5 ekv., 191 mg, 2,7 mmolov) natrijev tiometoksid. Dobljeno reakcijsko zmes mešamo 5 ur pri sobni temperaturi, nato prenesemo v H2O in ekstrahiramo z EtOAc. Organsko fazo zaporedoma izperemo z nasičeno raztopino NaHCO3 in slanico. Po uparjenju topil dobimo s čiščenjem s flash kromatografijo (heksan:EtOAc, 1:1) naslovno spojino kot peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,7 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,9 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 7,15 (dd, IH), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, 8H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (d, IH).
PRIMER 14 l-fenil-3-cianometil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
K raztopini klorometilnega derivata iz primera 13, stopnja 1, (300 mg, 0,65 mmolov) v suhem DMF (10 ml) dodamo NaCN (10 ekv., 320 mg, 6,5 mmolov). Dobljeno zmes mešamo 5 ur pri sobni temperaturi, nato prenesemo v H2O in ekstrahiramo z EtOAc. Organsko fazo zaporedoma izperemo z nasičeno raztopino NaHCO3 in slanico. Po uparjenju topila dobimo s čiščenjem s flash kromatografijo (heksani:EtOAc/3:2) naslovno spojino kot peno.
XH NMR (250 MHz, CDCL,): δ 1,65 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 3,9 (m, 6H), 5,2 (s, 2H), 7,2 (dd, IH), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, 8H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (d, IH).
PRIMER 15 l-fenil-3-metiltioacetil-6-[3-[4-(4-hidroksi)-tetrahidropiranil]benziloksijnaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-fenil-3-metiltioacetil-6naftola (naftol 16) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot svetlo rumeno peno.
Ή NMR (250 MHz, CDCL,): δ 1,6 (s, OH), 1,7 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 3,9 (m, 6H), 5,2 (s, 2H), 7,25 (dd, IH), 7,4-7,5 (m, 9H), 7,65 (s, IH), 7,85 (m, 2H), 8,4 (s, IH).
PRIMER 16 l-fenil-3-karbometoksimetoksimetil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksijnaftalen
Zmes alkohola iz primera 5 (71 mg), metil bromoacetata (20 ml), Cs2CO3 (80 mg) v DMF (6 ml) mešamo pri sobni temperaturi 3 dni. Reakcijsko zmes razredčimo s H2O in Et2O, organsko fazo ločimo, izperemo s H2O, slanico, sušimo preko MgSO4 in uparimo. Ostanek flash kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju s heksanom:EtOAc (50:50), da dobimo naslovno spojino kot peno.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,6 (s, OH), 1,7 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,68 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,2 (dd, IH), 7,25 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 8H), 7,65 (s, IH), 7,75 (s, IH), 7,8 (d, IH).
PRIMER 17 l-fenil-3-ciano-6-]3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-fenil-3-ciano-6-naftola (naftol 13) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13); δ 1,6-1,7 (dd, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 4H), 5,2 (s, 2H) in 7,8-8,1 (m, 14H).
PRIMER 18 l-(3-furil)-3-ciano-6-]3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola (naftol 14) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot trdno snov krem barve, tal. 144-145°C.
PRIMER 19 l-(3-furil)-3-karbometoksi-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-(3-furil)-3-karbometoksi6-naftola (naftol 12) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola dobimo naslovno spojino kot belo peno.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): S 1,7 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,98 (s, 3H)
5,2 (s, 2H), 6,7 (s, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,6 (t, IH), 7,68 (s, IH), 7,70 (s, IH), 7,9 (s, IH), 8,1 (d, IH), 8,45 (s, IH).
PRIMER 20 l-(3-furil)-3-formil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-(3-furil)-3-formil-6-naftola (naftol 15) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola dobimo naslovno spojino kot rumeno peno.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,7 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 6,7 (s, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,6 (t, IH), 7,65 (s, IH), 7,7 (s, IH), 7,8 (d, IH), 8,12 (d, IH),
8,2 (s, IH), 10,15 (s, IH).
PRIMER 21 l-(3-furil)-3-ciano-6-[5-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetoksi] naftalen
Zmesi l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola (naftol 14, 176 mg), 5-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola (alkohol 5, 157 mg) in trifenilfosfina (236 mg) v THF (8 ml) dodamo di-terc.-butil-azodikarboksilat (207 mg) in zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Po uparjenju THF ostanek kromatografiramo na koloni silikagela ob eluiranju z EtOAc. Dobljen produkt trituriramo z 1:1 zmesjo Et2O in heksana, kar daje pri filtriranju trdno snov, ki jo kristaliziramo iz
EtOAc/heksana, da dobimo naslovno spojino kot mikrokristale krem barve; tal.: 176-178°C.
PRIMER 22 [1S,5R] l-(3-furil)-3-ciano-6-[5-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)piridin-3-ilmetoksi]-naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi [1S,5R] 5-[3-(3ahidroksi-6,8dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)piridin-3-ilmetanola (alkohol 9) namesto 5-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin-3-ilmetanola, dobimo naslovno spojino kot rumeno trdno snov, tal. 97°C (razp.).
PRIMER 23 [1S,5R] l-(3-furil)-3-ciano-6-[3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)benziloksi] -naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi [1S,5R] 3-[3-(3ahidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)benzilalkohola (alkohol 4) namesto 5-[4(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin-3-ilmetanola, dobimo naslovno spojino kot peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,05 (dd, 2H), 2,3 (d, IH), 2,5 (dd, IH), 3,8 (m, IH), 3,95 (s, IH), 4,5 (d, IH), 4,7 (m, IH), 5,2 (m, IH), 5,8 (s, IH), 6,65 (s, IH), 7,2-7,7 (m, 9H), 8,1 (m, 2H).
PRIMER 24 l-(3-furil)-3-ciano-6-[2-[4-(4-hidroksi)tetrahidro-piranil[tiazol-4-ilmetoksij-naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi 2-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]tiazol-4-ilmetanola (alkohol 6) namesto 5-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin-3-ilmetanola, dobimo naslovno spojino kot trdno snov krem barve; tal. 157-159°C (razp.).
PRIMER 25 l-(3-furil)-3-ciano-6-[3-[4-(4a-hidroksi-2-metil)tetrahidropiranil[benziloksij-naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi 3-[4-(4<t-hidroksi-2metil)tetrahidropiranil]benzilalkohola (alkohol 2), namesto 5-(4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin-3-ilmetanola, dobimo naslovno spojino kot peno. XH NMR (250 MHz, aceton-d6): δ 1,12 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 3H), 3,75-4,0 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,86 (br-s, IH) in 7,35-8,32 (m, 11H).
PRIMER 26 l-(3-furil)-3-ciano-6-[3-[4-(4/3-hidroksi-2-metil)tetrahidropiranil]benziloksinaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi 3-[4-(4/3-hidroksi-3metil)tetrahidropiranil]benzilalkohola (alkohol 3) namesto 5-(4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola dobimo naslovno spojino kot peno.
XH NMR (250 MHz, aceton-d6); δ 1,6 (dd, IH), 1,8-1,95 (m, IH), 2,4 (br-t, 2H), 3,23,45 (m, 2H), 3,8-3,92 (m, IH), 5,31 (s, 2H), 6,85 (br-s, IH) in 7,3-8,3 (m, IH).
PRIMER 27 l-(3-furil)-3-ciano-6-[3-[4-(4/3-metoksi-2-metil)tetrahidropiranil]benziloksijnaftalen
Raztopini l-(3-furil)-3-ciano-6-[3-[4-(4/3-hidroksi-2-metil)tetrahidropiranil]benziloksijnaftalena (106 mg, 0,24 mmolov) v suhem THF (3 ml) pri 0°C dodamo KH (35% v mineralnem olju, 138 mg, 1,2 mmolov) v suhem THF (1 ml). Po 10 minutah dodamo metiljodid (171 mg, 1,2 mmola). Zmes mešamo 30 minut pri 0°C, zlijemo v nasičeni vodni NH4C1 in ekstrahiramo z EtOAc. Združene organske sloje speremo s slanico, posušimo nad MgSO4 in uparimo. S flash kromatografijo na silikagelu (30% EtOAc v heksanu) dobimo naslovni produkt kot peno.
XH NMR (250 MHz, aceton-d6): δ 1,11 (d, 2H), 1,5 (m, IH), 1,8 (m, IH), 2,45 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,85 (m, IH), 5,36 (s, 2H), 6,87 (br-s, IH), 8,3-7,4 (m, 11H).
PRIMER 28 [1S,5R] l-(3-furil)-3-ciano-6-[3-[3-(3a:-metoksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)benziloksi] -naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 27, vendar ob uporabi [1S,5R] l-(3-furil)--3ciano-6-[3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]benziloksi-naftalena (primer 23) namesto l-(3-furil)-3-ciano-6-[3-[4-(4/3-hidroksi-2metil)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalena, dobimo naslovno spojino kot peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,0-2,5 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,8 (m, IH), 4,45 (d, IH), 4,6 (m, IH), 5,2 (s, 2H), 5,7 (s, IH), 6,7 (s, IH), 7,2-7,7 (m, 9H), 8,1 (m, 2H).
PRIMER 29 l-(3-furil)-3-ciano-6-[6-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-2-ilmetoksijnaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi 6-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-2-ilmetanola (alkohol 6) namesto 5-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola dobimo naslovno spojino kot svetlo trdno snov, tal. 164-166°C.
PRIMER 30 l-(3-furil)-3-ciano-6-[3-[4-(4a-hidroksi-2,6-dimetil)tetrahidropiranil]benziloksijnaftalen
Po postopku opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi 3-[4-(4a-hidroksi-2,6dimetil)tetrahidropiranil]benzilbromida (halid 4) namesto 3-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]benzilbromida in ob uporabi l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola (naftol 14) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kotpeno.
XH NMR (250 MHz, aceton-d6):5 1,12 (d, 6H), 1,52-1,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,86 (br-s, IH), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,56 (s, IH), 7,66 (br-S, IH), 7,73 (s, IH), 7,79 (br-s, IH), 7,97 (s, IH), 8,17 (d, IH), in 8,29 (s, IH).
PRIMER 31 [1S,5R] l-(2-tienil)-3-ciano-6-[3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)benziloksi]naftalen
Po postopku opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi [1S,5R] 5-[3-(3a-hidroksi6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil]benzilalkohola (alkohol 4) namesto 5-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola in ob uporabi l-(2-tienil)-3-ciano-6naftola (naftol 3) namesto l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov.
Ή NMR (250 MHz, CDC13):S 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (dd, IH), 3,8 (m, IH), 3,95 (s, IH), 4,5 (d, IH), 4,7 (m, IH), 5,7 (s, 2H), 5,8 (s, IH), 7,15-7,65 (m, 10H), 8,1 (s, IH), 8,15 (d, IH).
PRIMER 32 [1S,5R] l-(3-tienil)-3-ciano-6-[3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2. l]oktanil)benziloksi]naftalen
Po postopku opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi [1S,5R] 3-[3-(3a-hidroksi6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil]benzilalkohola (alkohol 4) namesto 5-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola in ob uporabi l-(3-tienil)-3-ciano-6naftola (naftol 4) namesto l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 108-112°C.
PRIMER 33 [1S,5R] l-(3-tienil)-3-ciano-6-[3-[3(3a-metoksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]benziloksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 27, vendar ob uporabi [1S,5R] l-(3-tienil)-3ciano-6-[3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]benziloksijnaftalena (primer 32) namesto l-(3-furil)-3-ciano-6-[3-[4(4jS-hidroksi-2-metil)-tetrahidro-piranil]-benziloksi]-naftalena dobimo naslovno spojino kot belo peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13):5 2,1 (dd, IH), 2,2 (dd, IH), 2,3 (dd, IH), 2,4 (dd, IH), 3,05 (s, 3H), 3,75 (m, IH), 4,45 (d, IH), 4,6 (m, IH), 5,2 (s, 2H), 5,65 (s, IH), 7,2-7,5 (m, 10H), 8,0 (d, IH), 8,05 (s, IH).
PRIMER 34 l-(3-tienil)-3-ciano-6-[5-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-il]metoksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi l-(3-tienil)-3-ciano-6naftola (naftol 4) namesto l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov; tal. 174-177°C.
PRIMER 35 l-(3-tienil)-3-ciano-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksinaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-(3-tienil)-3-ciano-6-naftola (naftol 4) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov; tal. 132-135°C.
PRIMER 36 [lS,5R]-l-(3-tienil)-3-ciano-6-[5-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]piridin-3-ilmetoksi]-naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi [1S,5R] 5-(3-(3ahidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil]piridin-3-ilmetanola (alkohol 9) namesto 5-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola in ob uporabi l-(3-tienil)-3ciano-6-naftola (naftol 4) namesto l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot trdno snov krem barve; tal. 89°C (razp.).
PRIMER 37 l-(2-tiazolil)-3-karbometoksi-6-[3-[4-(4-hidroksi)-tetrahidropiraniljbenziloksijnaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-(2-tiazolil)-3karbometoksi-6-naftola (naftol 5) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola dobimo naslovno spojino kot trdno snov krem barve; tal. 125-126°C.
PRIMER 38 l-(5-tiazolil)-3-karbometoksi-6-[3-[4-(4-hidroksi)-tetrahidropiranil]benziloksijnaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-(5-tiazolil)-3karbometoksi-6-naftola (naftol 6) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola dobimo naslovno spojino kot peno.
Ή NMR (250 MHz, CDC13); δ 1,6-1,8 (d, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 6H), 7,65 (s, IH), 8,0 (d, 2H), 8,5 (s, IH), in 8,9 (s, IH).
PRIMER 39 l-fenil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benzil-oksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-fenil-6-naftola (naftol 7) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola dobimo naslovno spojino kot gumi.
Ή NMR (250 MHz, CDC13); δ 1,59 (s, IH), 1,66 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 7,15-7,55 (m, 13H), 7,66 (s, IH), 7,75 (d, IH), 7,82 (d, IH).
PRIMER 40 l-(3-furil)-3-ciano-6-[4-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-2ilmetoksi] naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi 4-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-2-ilmetanola (alkohol 8) namesto 5-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola dobimo naslovno spojino kot rumeno trdno snov, tal. 144°C (razp.).
PRIMER 41 l-(3-furil)-3-ciano-6-[4-[4-(4-metoksi)tetrahidropiranil]piridin-2-il]metoksijnaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi 4-(4-(4metoksi)tetrahidropiranil]piridin-2-ilmetanola (alkohol 7) namesto 5-(4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 154-156 °C.
PRIMER 42 (lS,5R]-l-(3-furil)-3-ciano-6-{6-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]piridin-2-il]-metoksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi [lS,5R]6-[3-(3a-hidroksi6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil]piridin-2-ilmetanola (alkohol 10) namesto 5-(4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola dobimo naslovno spojino kot trdno snov krem barve, tal. 161-163 °C.
PRIMER 48 l-(3-furil)-3-ciano-6-[2-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin-4-ilmetoksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi 6-(2-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-4-ilmetanola (alkohol 11) namesto 5-(4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola, dobimo naslovno spojino kot trdno snov, tal. 161-165°C.
PRIMER 50 l-(3-tienil)-3-ciano-6-(6-(4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-2-ilmetoksi] naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi 6-(4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-2-ilmetanola (alkohol 6) namesto 5-(4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola in l-(3-tienil)-3-ciano-6-naftola (naftol 4) namesto l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola (naftol 14) dobimo naslovno spojino kot trdno snov, tal. 157-159°C.
100
PRIMER 52 l-(3-furil-3-ciano-6-[3-[4-(2,2-dimetil-4-etil-l,3-dioksalanil)benziloksi]naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi 3-[4-(2,2-dimetil-4-etil-l,3dioksalanil)]benzil bromida (halid 6) namesto 3-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]benzilbromida in l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola (naftol 14) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola dobimo naslovno spojino kot rumeno peno.
Ή NMR (300 MHz, CDC13); 5 0,80 (t, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,81-1,96 (m, 2H), 4,12 (AB, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,67 (t, IH), 7,26-7,68 (m, 9H), 8,05-8,10 (m, 2H).
PRIMER 53 l-(3-furil-2-ciano-6-[3-[4-((4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksinaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-(3-furil)-2-ciano-6-naftola (naftol 19) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola dobimo naslovno spojino kot peno.
XH NMR (300 MHz, aceton-d6); δ 1,65 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 5,3 (s, 2H), 6,81 (m, IH), 7,3-8,0 (m, 11H).
PRIMER 54 [1S,5R] l-fenil-6-karbometoksi-3-{5-fluoro-3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]fenoksimetil}naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi l-fenil-3-hidroksimetil-6karbometoksinaftalena (naftalen 1) namesto l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola (naftol 14) in [IS, 5R] 5-fluoro-3-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)fenola (alkohol 12) namesto 5-[4-(4-hidroksi)tetrahidropirnail]piridin-3-ilmetanola (alkohol 5) dobimo naslovno spojino.
PRIMER 55
101 [5R] l-(3-furil)-3-ciano-6-{6-[4-(2,4-dihidroksi)-6-hidroksimetiltetrahidropiranil]piridin-2-ilmetoksi}naftalen
K raztopini [IS, 5Rj l-(3-furil)-3-ciano-6-{6-[3-(3a-hidroksi-6,8dioksabiciklo[3.2.1]oktanil]-piridin-2-ilmetoksi}naftalena (primer 42) (100 mg) v acetonitrilu (5 ml) dodamo 12N HC1 (0,2 ml) in dobljeno raztopino mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Dodamo ION vodni NaOH (0,5 ml) in po razredčenju z EtOAc (10 ml) zmes 3x izperemo s slanico, posušimo in uparimo. Surov produkt kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju z EtOAc, da dobimo produkt kot trdno snov krem barve, tal. (razp.) 92°C (plin).
PRIMER 56 [IS, 5R] l-(3-tienil)-3-ciano-6-{6-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]-piridin-2-ilmetoksi}naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi [IS, 5Rj 6-[3-(3ahidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]piridin-2-ilmetanola (alkohol 10) namesto 5-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin-3-ilmetanola in l-(3-tienil)-3-ciano-6naftola (naftol 4) namesto l-(3-furil-3-ciano-6-naftola (naftol 14) dobimo naslovno spojino kot trdno snov.
Ή NMR (300 MHz, CDC13); S 2,0 (m, 2H), 2,45 (dd, IH), 2,65 (dd, IH), 3,9 (t, IH), 4,65 (d, IH), 4,75 (bt, IH), 5,15 (s, IH), 5,35 (s, 2H), 5,85 (s, IH), 7,3-7,6 (m, 8H), 7,80 (t, IH), 8,05 (d, IH), 8,1 (s, IH).
PRIMER 57 l-(5-pirimidinil)-3-karbometoksi-6-[3-[4-(4-hidroksi)-tetrahidropiranil]benziloksinaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-(5-pirimidinil)-3karbometoksi-6-naftola (naftol 21) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola (naftol 11) dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov; tal. 176-177°C.
PRIMER 58 [IS, 5R] l-(3-furil)-3-acetil-6-{6-[3-(3a-hidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]102 oktanil)]piridin-2-ilmetoksi}naftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi l-(3-furil)-3-acetil-6-naftola (naftol 20) namesto l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola (naftol 14) in [IS, 5R] 6-[3-(3ahidroksi-6,8-dioksabiciklo[3.2.1]oktanil)]piridin-2-ilmetanola (alkohol 10) namesto 5-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]piridin-3-ilmetanola, dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, tal. 159-161°C.
PRIMER 59 l-(3-furil)-3-N-hidroksiacetamidometil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksijnaftalen
Stopnja 1: l-(3-furil)-3-hidroksiiminometil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiraniljbenziloksijnaftalen
Raztopini l-(3-furil)-3-formil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalena (primer 20) (235 mg, 0,55 mmolov) v EtOH (5 ml), ki vsebuje Et3N (153 μΐ, 1,1 mmolov), dodamo hidroksilamin hidroklorid (77 mg, 1,1 mmolov). Dobljeno reakcijsko zmes nato mešamo pri sobni temperaturi 16 ur. Nato topilo uparimo in ostanek raztopimo v EtOAc, izperemo s H2O, posušimo in topilo uparimo, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov.
Stopnja 2: l-(3-furil)-3-N-(0-acetil)-acetamidometil-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiraniljbenziloksijnaftalen
Raztopini oksima (243 mg, 0,55 mmolov) iz stopnje 1 v EtOH (5 ml) dodamo piridin-boran (130 μΐ, 1,3 mmolov), ohladimo na 0°C in dodamo (0,3 ml) HCI 12N. Po 15 minutah dodamo reakcijsko zmes k nasičeni vodni raztopini natrijevega bikarbonata, nato ekstrahiramo z EtOAc, posušimo in topilo uparimo. Ostanek raztopimo v CH2C12 (8 ml), ohladimo na 0°C in dodamo piridin (260 μ\, 3,2 mmola), nato pa po kapljicah acetil klorid (230 μ\, 3,2 mmola). Reakcijsko zmes mešamo 30 minut, razredčimo z EtOAc in organsko fazo zaporedoma izperemo s HCI IN, slanico in uparimo. Ostanek flash kromatografiramo ob uporabi heksana:EtOAc, 7:3, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov.
Stopnja 3: l-(3-furil)-3-N-hidroksiacetamidometil-6-[3-[4-(4-hidroksi)103 tetrahidropiraniljbenziloksijnaftalen
Raztopini diacetatata iz stopnje 2 (200 mg, 0,38 mmolov) v MeOH (10 ml) dodamo I^COg (16 mg, 0,12 mmolov) pri sobni temperaturi. Po 15 minutah dodamo reakcijsko zmes k HC1 IN, ekstrahiramo z EtOAc. Združene organske faze zaporedoma izperemo s H2O, slanico, posušimo in uparimo, da dobimo po čiščenju s flash kromatografijo (CH2Cl2:MeOH, 98:2) naslovno spojino kot belo trdno snov.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,6 (m, 2H), 2,2 (bs, 5H), 3,9 ((m, 4H), 4,9 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 7,2 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,6 (m, 4H), 8,0 (d, IH).
PRIMER 60 l-(tetrazol-5 -il) - 3 -karbometoksi-6- [3 - [4-(4-hidroksi) -tetr ahidr opir anil] benziloksijnaftalen
Stopnja 1: l-ciano-3-karbometoksi-6-[3-[4-(4-hidroksi)-tetrahidropiranil]benziloksijnaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 1, vendar ob uporabi l-ciano-3-karbometoksi-6naftola (naftol 22) namesto l-fenil-3-karbometoksi-6-naftola (naftol 11) dobimo naslovno spojino kot rumeno trdno snov.
Stopnja 2: l-tetrazol-5-il)-3-karbometoksi-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalen
Raztopini ciano intermediata iz stopnje 1 (87 mg, 0,21 mmolov) v 1,2-diklorobenzenu (1,2 ml) dodamo Bu3SnN3 (243 mg, 0,63 mmolov) in dobljeno zmes segrevamo 1,5 ure pri 150°C. Nato dodamo AcOH (0,1 ml) in reakcijsko zmes mešamo 0,5 ure. Nato dodamo heksan in heterogeno zmes filtriramo in topilo uparimo, da dobimo rumeno trdno snov, ki jo flash kromatografiramo ob uporabi heksana:EtOAc 1:1 -► MeOH:CH2Cl2:AcOH 95:5:0,5, da dobimo naslovno spojino kot rumeno trdno snov, tal. 153-154°C.
PRIMER 61 l-(2-metiltetrazol-5-il)-3-karbometoksi-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]104 benziloksijnaftalen
Po postopku, opisanem v naftolu 5, stopnja 8, vendar ob uporabi l-(tetrazol-5-il)-3-karbometoksi-6-[3-[4-(4-hidroksi)tetrahidropiranil]benziloksi]naftalena iz primera 60 namesto l-(2-tiazolil)-3-karboksi-6-naftola, dobimo naslovno spojino kot rumeno trdno snov; tal. 140-143°C.
PRIMER 70 l-fenil-6-karbometoksi-3-[5-fluoro-3-[4-(4-metoksi)tetrahidropiranil]fenoksimetiljnaftalen
Po postopku, opisanem v primeru 21, vendar ob uporabi l-fenil-3-hidroksimetil-6karbometoksinaftalena (naftalen 1) namesto l-(3-furil)-3-ciano-6-naftola (naftol 14) in 5-fluoro-3-[4-(4-metoksi)tetrahidropiranil]fenola (EP 385,662) namesto 5-[4-(4hidroksi)tetrahidropiranil]-piridin-3-ilmetanola (alkohol 5) dobimo naslovno spojino kot trdno snov.
XH NMR (300 MHz, CDC13); δ 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,85 (m, IH), 7,5 (m, 5H), 7,6 (d, IH), 8,0 (m, 3H), 8,65 (d, IH).
Za
Merck Frosst Canada Inc.:
PATENTNA PISARNA
LJUBlaJANJA £
105

Claims (8)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina π2 I kjer sta
    R1 in R5 vsak neodvisno H, OH, nižji alkil ali nižji alkoksi;
    R2 je H, nižji alkil ali skupaj z R1 tvori kisik z dvojno vezjo (=O);
    R3 je H, nižji alkil, hidroksinižjialkil ali nižjialkoksinižji alkil ali se lahko R1 in R3 združita in tvorita ogljikov most z 2 ali 3 atomi ogljika ali mono-oksa ogljikov most z 1 ali 2 atomoma ogljika, pri čemer ta most v danem primeru vsebuje dvojno vez;
    R4 je H ali nižji alkil;
    R6 je H ali nižji alkil, ali lahko dve skupini R6, vezani na isti ogljik, tvorita nasičen obroč s 3 do 8 členi;
    R7 je H, OH, nižji alkil, nižji alkoksi, nižji alkiltio, nižji alkilkarboniloksi ali O-R15;
    R8 je H, halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkoksi, CF3, CN ali COR13;
    R9 je H, nižji alkil, nižji alkoksi, hidroksinižjialkil, nižji alkoksinižjialkil, nižjialkiltionižjialkil, (R8)2-feniltionižjialkil, nižjialkiltionižjialkilkarbonil, CN, NO2, CF3, N3, N(R12)2, NR12COR13, NR12CON(R12)2, SR14, S(O)R14, S(O)2R14, S(O)2N(R12)2, COR13, CON(R12)2, CO2R13, C(R13)2OC(CR13)2-CO2R13, C(R13)2CN, ali halogen;
    R10 in R11 sta vsak neodvisno H, nižji alkil, nižji alkoksi, hidroksinižjialkil, nižji alkoksi, nižji alkil, nižjialkiltionižjialkil, (R8)2-feniltionižjialkil, nižjialkiltionižjialkilkarbonil, CN, NO2, CF3, N3, N(R16)2, NR16COR13,
    106
    NR16CON(R16)2, SR14, S(O)R14, S(O)2R14, S(O)2N(R16)2, COR13, CON(R16)2, CO2R13, C(R13)2OC(CR13)2-CO2R13, C(R13)2CN, halogen, C(R13)2NR16COR13 ali C(R13)2NR16CON(R13)2;
    R12 je H ali nižji alkil ali dve skupini R12, vezani na isti dušik, lahko tvorita nasičen obroč s 5 ali 6 členi, ki v danem primeru vsebuje drugi heteroatom, izbran izmed O, S ali NR4;
    R13 je H ali nižji alkil;
    R14 je nižji alkil, CF3 ali fenil-(R8)2;
    R15 je karboksinižjialkilkarbonil, piridilkarbonil, hidroksinižjialkilkarbonil, polioksanižjialkilkarbonil, funkcionaliziran ali nefunkcionaliziran derivat standardne amino kisline ali benzoilna skupina, substituirana s CH2N(R12)2;
    R16 je H, nižji alkil ali OR13;
    X1 je O, S, S(O), S(O)2 ali C(R6)2;
    X2 je O, S, C(R6)2 ali vez;
    X3 je C(R6)2O ali OC(R6)2;
    Ar1 je arilen-(R8)2, kjer je arilen 5-členski aromatski obroč, kjer je en atom ogljika nadomeščen z O ali S in sta 0-2 atoma ogljika nadomeščena z N; 5-členski aromatski obroč, kjer so 1-3 atomi ogljika nadomeščeni z N; 6-členski aromatski obroč, kjer so 0-3 atomi ogljika nadomeščeni z N; 2- ali 4-piranon; ali 2- ali 4-piridinon;
    Ar2 je aril-(R9)2, kjer je aril 5-členski aromatski obroč, kjer je en atom ogljika nadomeščen z O ali S in so 0-3 atomi ogljika nadomeščeni z N; 5-členski aromatski obroč, kjer so 1-4 atomi ogljika nadomeščeni z N; 6-členski aromatski obroč, kjer so 0-3 atomi ogljika nadomeščeni z N; 2- ali 4-piranon; 2- ali 4-piridinon; ali bicikličen 8-, 9- ali 10-členski aromatski obroč, kjer sta 0-2 atoma ogljika nadomeščena bodisi z O ali S ali njuno kombinacijo in so 0-3 atomi ogljika nadomeščeni z N; pod pogojem, da Ar2 ni fenil, kadar je X3 OC(R6)2, Ar1 je 5-členski aromatski obroč, in je R7 nižji alkoksi; z nadaljnjim pogojem, da Ar2 ni fenil, kadar je X3 OC(R6)2, Ar1 je 6-členski aromatski obroč in je R7 H, nižji alkil ali nižji alkiltio;
    107
    Ar2 je vezan na katerikoli obroč naftalenskega obročnega sistema;
    m je 0 ali 1;
    p je 0 do 6; in q je 1 ali 2;
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1 s formulo označena s tem, da je R10 H, nižji alkil ali halogen.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1 s formulo
    Ib označena s tem, da sta
    R1 in R3 vsak neodvisno H ali CH3 ali sta skupaj -CH2O- ali -OCH2-; R7 je OH ali OCH3;
    Ar1 je Phe, 5,3-Pye, 2,4-Tze, 6,2-Pye, 4,2-Pye ali 2,4-Pye;
    108
    Ar2 je Ph, 3-Fu, 2-Th, 3-Th, 2-Tz, 5-Tz, 5-Pym ali 5-Tet;
    R11 je CO2CH3, C(OH)(CH3)2, CH(OH)CH3, CH(OCH3)CH3, CH2CH3, CO(CH2)3CH3, CON(CH3)2, ch2sc6h5, ch2,sch3, ch2cn, coch2sch3, CH2OCH2CO2CH3, CN, CHO, H, COCH3 ali CH2N(OH)COCH3.
  4. 4. Spojina po zahtevku 1 s formulo
    Ib označena s tem, da so substituenti, kot sledi:
    R1 R3 R? Ari Ar^ Ril 1 H H OH Phe Ph C02Me 2 H H OH Phe Ph co2h 3 H H OH Phe Ph COMe 4 H H OH Phe Ph C(OH)Me2
    109
    Η H OH Phe Ph ch2oh Η H OH Phe Ph CH20Me Η H OH Phe Ph CH(OH)Me Η H OH Phe Ph CH(OMe)Me Η H OH Phe Ph Et Η H OH Phe Ph COBu Η H OH Phe Ph CONMe2 Η H OH Phe Ph CH2SPh Η H ' OH Phe Ph CH2SMe Η H OH Phe Ph ch2cn Η H OH Phe Ph COCH2SMe Η H OH Phe Ph CH20CH2C02Me Η H OH Phe Ph CN Η H OH Phe 3-Fu CN Η H OH Phe 3-Fu CO2Me Η H OH Phe 3-Fu CHO Η H OH 5,3-Pye 3-Fu CN -ch2o- OH 5,3-Pye 3-Fu CN -ch2o- OH Phe 3-Fu CN Η H OH 2,4-Tze 3-Fu CN Me H OH Phe 3-Fu CN Me H OH Phe 3-Fu CN Me H OMe Phe 3-Fu CN -ch2o- OMe Phe 3-Fu CN H H OH 6,2-Pye 3-Fu CN Me Me OH Phe 3-Fu CN -ch2o- OH Phe 2-Th CN -ch2o- OH Phe 3-Th CN -ch2o- OMe Phe • 3-Th CN H H OH 5,3-Pye 3-Th CN
    110
    Η H OH Phe 3-Th CN -ch2o- OH 5,3-Pye 3-Th CN Η H OH Phe 2-Tz CO2Me Η H OH Phe 5-Tz C02Me Η H OH Phe Ph H Η H OH 4,2-Pye 3-Fu CN Η H OMe 6,2-Pye 3-Fu CN -ch2o- OH 6,2-Pye 3-Fu CN -ch2o- OMe 6,2-Pye 3-Fu CN -ch2o- OH 4,2-Pye 3-Fu CN -ch2o- OMe 4,2-Pye 3-Fu CN -ch2o- OH 2,4-Pye 3-Fu CN -ch2o- OMe 2,4-Pye 3-Fu CN H H OH 2,4-Pye 3-Fu CN H H OMe 2,4-Pye 3-Fu CN H H OH 6,2-Pye 3-Th CN H H OH 2,4-Pye 3-Th CN ch2oh OH OH 6,2-Pye 3-Fu CN -ch2o- OH 6,2-Pye 3-Th CN H H OH Ph 5-Pym C02Me -ch2o- OH 6,2-Pye 3-Fu COMe H H OH Ph 3-Fu CH2N(0H)C0Me H H OH Ph Tet CO2Me H H OH Ph 2-MeTet C02Me -ch2o- OH 6,2-Pye 3-Fu CN
    * a izomer ** β izomer
    111
  5. 5. Spojina po zahtevku 1 s formulo
    Ic označena s tem, da so substituenti, kot sledi:
    54 -ch2o- OH F Ph C02Me 62 -ch2o- OH F Ph CN 63 -ch2o- OH F 3-Fu C02Me 64 -ch2o- OH F 3-Fu CN 65 -ch2o- OMe F 3-Fu CN 66 -ch2o- OMe H 3-Fu CN 67 -ch2o- OMe F 3-Th CN 68 H H OMe F 3-Fu CN 69 H H OMe F 3-Th CN 70 H H OMe F Ph C02Me 71 H H OMe F Ph CN
  6. 6. Spojina po zahtevku 1 s formulo
    Id
    112 označena s tem, da so substituenti, kot sledi:
    Rl5 Ar^ Ril -C0(CH2)2C02H Ph C0CH3 -C0(CH2)2C02H Ph CN -C0-3-Py Ph CN -C0(CH2)2C02Me Ph CN —coch2nh2 Ph CN -coch2oh 3-Fu CN -coch2nh2 3-Fu CN -C0CH2NMe2 3-Fu CN -C0CH2NMe2 Ph CN -C0CH2NHMe 3-Fu CN -C0CH(NH2)CH2C02Me 3-Fu CN -C0CH(NHt-B0C)CH2C02H 3-Fu CN
  7. 7. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  8. 8. Farmacevtski sestavek po zahtevku 7, označen s tem, da dodatno vsebuje učinkovito količino druge aktivne sestavine, izbrane iz skupine, v kateri so nesteroidna antiinflamatorna zdravila, periferna analgetska sredstva; ciklooksigenazni inhibitorji; levkotrienski antagonisti; inhibitorji biosinteze levkotrienov; H1 ali H2receptorski antagonisti; antihistaminska sredstva; prostaglandinski antagonisti; in ACE antagonisti; kjer je masno razmerje spojine po zahtevku 1 proti tej drugi aktivni sestavini v območju od okoli 1000:1 do 1:1000.
SI9300345A 1992-06-29 1993-06-29 Heteroarilnaftaleni kot inhibitorji levkotrienske biosinteze SI9300345A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90606792A 1992-06-29 1992-06-29
US07/936,807 US5308852A (en) 1992-06-29 1992-08-27 Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300345A true SI9300345A (sl) 1993-12-31

Family

ID=27129449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300345A SI9300345A (sl) 1992-06-29 1993-06-29 Heteroarilnaftaleni kot inhibitorji levkotrienske biosinteze

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5308852A (sl)
EP (1) EP0579304A1 (sl)
JP (1) JPH07116173B2 (sl)
CN (1) CN1087907A (sl)
AU (1) AU4156993A (sl)
CA (1) CA2099061C (sl)
IL (1) IL106098A0 (sl)
MX (1) MX9303887A (sl)
SI (1) SI9300345A (sl)
WO (1) WO1994000444A1 (sl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109254A (en) * 1993-04-29 1999-03-12 Zeneca Ltd History of the tetrahydropyran and tetrahydropuran site preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5346914A (en) * 1993-05-14 1994-09-13 Abbott Laboratories (4-alkoxypyran-4-yl) substituted arylalkylaryl-, arylalkenylaryl-, and arylalkynylarylurea inhibitors of 5-lipoxygenase
US5552437A (en) * 1994-10-27 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5576338A (en) * 1995-02-15 1996-11-19 Merck Frosst Canada, Inc. Bis (biaryl) compounds as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6677364B2 (en) * 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5919792A (en) * 1996-10-30 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US6602907B1 (en) 2001-06-08 2003-08-05 University Of Central Florida Treatment of breast cancer
US6852876B1 (en) 2001-06-08 2005-02-08 University Of Central Florida Treatment of colon cancer
US6686496B1 (en) 2001-06-08 2004-02-03 University Of Central Florida Treatment of myeloma
SI1976828T1 (sl) 2005-12-29 2017-07-31 Celtaxsys, Inc. Diaminski derivati kot inhibitorji levkotrien A4 hidrolaze
US20080090900A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 University Of Karachi Antibiotic bushrin
US20100298347A1 (en) * 2007-12-04 2010-11-25 Merck Frosst Canada Ltd Substituted 2-naphthoic acids as antagonists of gpr105 activity
AU2014249168B2 (en) 2013-03-12 2018-07-12 Celltaxis, Llc Methods of inhibiting leukotriene A4 hydrolase
RU2678196C2 (ru) 2013-03-14 2019-01-24 Селтакссис, Инк. Производные 2-фениламино-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидина, полезные в качестве ингибитора лейкотриен-a4-гидролазы
BR112015022227A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
BR112015022226A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
CN108821937A (zh) * 2018-04-12 2018-11-16 九江德思光电材料有限公司 一种分叉型卤代烷基链化合物的制备方法及其应用
JP7386815B2 (ja) 2018-05-31 2023-11-27 セルタクシー、エルエルシー 呼吸器疾患患者の肺増悪を軽減する方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4486445A (en) * 1983-01-12 1984-12-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Justicidin insecticidal and antiviral compounds
ES8705837A1 (es) * 1985-01-10 1987-05-16 Tanabe Seiyaku Co Un procedimiento para la preparacion de derivados de naftaleno.
NZ229761A (en) * 1988-07-12 1991-10-25 Ici Pharma Substituted thiazole derivatives for use as inhibitors of enzyme 5-lipoxygenase; pharmaceutical compositions and preparatory processes
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
NZ231735A (en) * 1988-12-23 1992-04-28 Ici Plc Alcohol/ether derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
IL92620A0 (en) * 1988-12-23 1990-08-31 Ici Pharma Cycloalkane derivatives
GB8926981D0 (en) * 1988-12-23 1990-01-17 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5089495A (en) * 1989-01-30 1992-02-18 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising said derivatives
US5003087A (en) * 1989-02-03 1991-03-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof
IL93343A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Ici Plc Heterocyclic cycloalkanes
IL93344A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Ici Plc Heterocyclic cyclic ethers
IE70521B1 (en) * 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
IE66512B1 (en) * 1989-02-28 1996-01-10 Ici Plc Heterocyclic ethers as 5-lipoxygenase inhibitors
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
IE911853A1 (en) * 1990-06-21 1992-01-01 Ici Plc Heterocyclene derivatives
EP0462830B1 (en) * 1990-06-21 1995-10-18 Zeneca Limited Cyclic ether derivatives
EP0501578A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2099061C (en) 2003-08-19
JPH0687847A (ja) 1994-03-29
EP0579304A1 (en) 1994-01-19
MX9303887A (es) 1994-02-28
WO1994000444A1 (en) 1994-01-06
IL106098A0 (en) 1993-10-20
CN1087907A (zh) 1994-06-15
CA2099061A1 (en) 1993-12-30
US5308852A (en) 1994-05-03
JPH07116173B2 (ja) 1995-12-13
AU4156993A (en) 1994-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2079376C (en) (bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0788490B1 (en) Bisarylcarbinol cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
SI9300345A (sl) Heteroarilnaftaleni kot inhibitorji levkotrienske biosinteze
US5389650A (en) (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
AU689656B2 (en) Bisarylcarbinol derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
HRP930803A2 (en) Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukortine antagonists
US5506227A (en) Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
HUT61980A (en) Process for producing saturated hydroxyalkylquinoline acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5424320A (en) Heteroaryl coumarins as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5360815A (en) Heteroaryl cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO1993021168A1 (en) Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
US5438141A (en) Heteroaryl and haloaryl quinoline derivatives of cyclopropaneacetic acid as leukotriene antagonists
US5252599A (en) Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
HUT61982A (en) Process for producing hydroxy alkylquinoline ether acids and pharmaceutical compositions comprising same
US5428060A (en) Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5410054A (en) Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO1993021169A1 (en) Benzothiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
US5350744A (en) Phenylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5426109A (en) Phenylnaphthalene hydroxy acids
CA2079373C (en) (azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2138631A1 (en) 6,8 dioxabicyclo¬3.2.1|octanes as inhibitors of leukotriene biosynthesis