JPH07116173B2 - ロイコトリエン生合成の阻害剤としてのヘテロアリールナフタレン - Google Patents

ロイコトリエン生合成の阻害剤としてのヘテロアリールナフタレン

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JPH07116173B2
JPH07116173B2 JP5185527A JP18552793A JPH07116173B2 JP H07116173 B2 JPH07116173 B2 JP H07116173B2 JP 5185527 A JP5185527 A JP 5185527A JP 18552793 A JP18552793 A JP 18552793A JP H07116173 B2 JPH07116173 B2 JP H07116173B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】ロイコトリエンは、アラキドン酸から生
体系で産生される局所的作用ホルモン群に属する。主な
ロイコトリエンは、ロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ4 と略
記される）、ＬＴＣ4 、ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4 である。
これらのロイコトリエンの生合成は、アラキドン酸に酵
素５−リポキシゲナーゼが作用することで開始し、ロイ
コトリエンＡ4 （ＬＴＡ4 ）として公知のエポキシドを
産生し、これがその後の酵素的工程により他のロイコト
リエンに転化される。生合成のさらなる詳細並びにロイ
コトリエンの代謝は、“Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａ
ｎｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ”，ｅｄ．Ｊ．Ｒｏ
ｋａｃｈ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１
９８９）に記載されている。生体系におけるロイコトリ
エンの作用、及びその種々の疾病に対する寄与も、Ｒｏ
ｋａｃｈがその文献に記載している。 欧州特許出願第
３７５，４０４号（１９９０年６月２７日）は、酵素５
−リポキシゲナーゼの阻害剤である構造式Ａを有するあ
る種のナフタレン含有複素環式エーテルを記載する。欧
州特許第３７５，４５２号（１９９０年６月２７日）
は、同活性を有すると報告されている構造式Ｂを有する
ナフタレン含有炭化水素エーテルを記載する。欧州特許
第４６２，８３０号（１９９１年１２月２７日）は、同
活性を有すると報告されている構造式Ｃを有する二環式
複素環含有炭化水素エーテルを記載する。これら一連の
従来技術の化合物はすべて、それらが本発明の化合物の
アリール置換基を欠くという点で本発明と有意に異な
る。
【０００２】ジャスティシジンとして公知の一連の天然
物質は、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１１ｔｈ ｅｄｉｔ
ｉｏｎ，１９８９，ｎｏ．５１５４で言及されている。
ジャスティシジンは、大型ピラニルフェニル基を欠くと
いう点で本発明の化合物とはかなり異なる。
【０００３】
【化７】 本発明の要約 本発明はロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を有
するヘテロアリールナフタレン、その合成方法、及びこ
れらの化合物を哺乳類（特にヒト）に用いるための方法
及び医薬組成物に関する。
【０００４】ロイコトリエン生合成阻害剤としてのその
活性のために、本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギ
ー剤、抗炎症剤及び細胞防御剤として有用である。それ
らはさらに、狭心症、脳性マヒ、糸球体腎炎、肝炎、内
毒性血症、ブドウ膜炎及び同種移植片拒絶の治療に、並
びにアテローム硬化性斑の形成防止に有用である。
【０００５】本発明の詳しい説明 本発明の化合物は、次式Ｉ：
【０００６】
【化７】 （式中、Ｒ1 及びＲ5 は各々別々にＨ、ＯＨ、低級アル
キル又は低級アルコキシであり； Ｒ2 はＨ、低級アルキルであるか、又はＲ1 と共に二重
結合を形成する酸素（＝Ｏ）であり； Ｒ3 はＨ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又は
低級アルコキシ低級アルキルであるか、あるいはＲ1 及
びＲ3 が一緒になって２又は３個の炭素原子を有する炭
素橋を、あるいは１又は２個の炭素原子を有するモノ−
オキサ炭素橋を生じ、上記橋が任意に二重結合を含有
し； Ｒ4 はＨ又は低級アルキルであり； Ｒ6 はＨ又は低級アルキルであるか、あるいは同一炭素
に結合する２つのＲ6基が３〜８員の飽和環を生成し； Ｒ7 はＨ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、又はＯ
−Ｒ15であり； Ｒ8 はＨ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、ＣＦ3 、ＣＮ、又はＣＯＲ13であり； Ｒ9 はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アル
キルチオ低級アルキル、（Ｒ8 ）2 −フェニルチオ低級
アルキル、低級アルキルチオ低級アルキルカルボニル、
ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、Ｎ3 、Ｎ（Ｒ12）2 、ＮＲ12Ｃ
ＯＲ13、ＮＲ12ＣＯＮ（Ｒ12）2 、ＳＲ14、Ｓ（Ｏ）Ｒ
14、Ｓ（Ｏ）2 Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ12）2 、ＣＯＲ
13、ＣＯＮ（Ｒ12）2 、ＣＯ2 Ｒ13、Ｃ（Ｒ 13 ） 2 ＯＣ
（Ｒ 13）2 −ＣＯ 2 Ｒ 13、Ｃ（Ｒ13）2 ＣＮ、又はハロ
ゲンであり； Ｒ10及びＲ11は各々別々にＨ、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級
アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、（Ｒ8 ）2
−フェニルチオ低級アルキル、低級アルキルチオ低級ア
ルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、Ｎ3 、Ｎ
（Ｒ16）2 、ＮＲ16ＣＯＲ13、ＮＲ16ＣＯＮ
（Ｒ16）2 、ＳＲ14、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2 Ｒ14、
Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ16）2 、ＣＯＲ13、ＣＯＮ
（Ｒ16）2 、ＣＯ2 Ｒ13、Ｃ（Ｒ 13 ） 2 ＯＣ（Ｒ 13 ） 2
−ＣＯ 2 Ｒ 13、Ｃ（Ｒ13）2 ＣＮ、ハロゲン、Ｃ
（Ｒ13）2 ＮＲ16ＣＯＲ13、又はＣ（Ｒ13）2 ＮＲ16Ｃ
ＯＮ（Ｒ13）2 であり； Ｒ12はＨ又は低級アルキルであるか、あるいは同一窒素
と結合する２つのＲ12基が５又は６員の飽和環を構成
し、任意にＯ、Ｓ又はＮＲ4 から選択される第二異種原
子を含有し； Ｒ13はＨ又は低級アルキルであり； Ｒ14は低級アルキル、ＣＦ3 、又はフェニル−（Ｒ8 ）
2 であり； Ｒ15はカルボキシ低級アルキルカルボニル、ピリジルカ
ルボニル、ヒドロキシ低級アルキルカルボニル、ポリオ
キサ低級アルキルカルボニル、標準アミノ酸の官能化又
は非官能化誘導体、あるいは置換基にＣＨ2 Ｎ（Ｒ12）
2 を持つベンゾイル基であり； Ｒ16はＨ、低級アルキル、又はＯＲ13であり； Ｘ1 はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2 又はＣ（Ｒ6 ）2
であり； Ｘ2 はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒ6 ）2 又は単結合であり； Ｘ3 はＣ（Ｒ6 ）2 Ｏ又はＯＣ（Ｒ6 ）2 であり； Ａｒ1 はアリーレン−（Ｒ8 ）2 （ここで、アリーレン
は１個の炭素原子がＯ又はＳにより置換され、０〜２個
の炭素原子がＮに置換される５員化芳香族環；１〜３個
の炭素原子がＮに置換される５員化芳香族環；０〜３個
の炭素原子がＮに置換される６員化芳香族環；２−又は
４−ピラノン；あるいは２−又は４−ピリジノン）であ
り； Ａｒ2 はアリール（Ｒ9 ）2 （ここで、アリールは１個
の炭素原子がＯ又はＳにより置換され、０〜３個の炭素
原子がＮに置換される５員化芳香族環；１〜４個の炭素
原子がＮに置換される５員化芳香族環；０〜３個の炭素
原子がＮに置換される６員化芳香族環；２−又は４−ピ
ラノン；あるいは２−又は４−ピリジノン；あるいは０
〜２個の炭素原子がＯ又はＳ又は両方に置換され、並び
に０〜３個の炭素原子がＮに置換された２環式８、９、
又は１０員化芳香族環；但しＸ3がＯＣ（Ｒ6 ）2 であ
りＡｒ1 が５員化芳香族環でＲ7 が低級アルコキシであ
る場合にはＡｒ2 はフェニルではなく；さらにＸ3 がＯ
Ｃ（Ｒ6 ）2 でありＡｒ1が６員化芳香族環でＲ7 が
Ｈ、低級アルキル又は低級アルキルチオである場合には
Ａｒ2 はフェニルではない）であり； Ａｒ2 はナフタレン環系のいずれかの環に結合され； ｍは０又は１である）を有する化合物又は医薬上許容可
能なその塩で示される。
【０００７】本発明の好ましい態様は、式Ｉａ：
【０００８】
【化９】 （式中、Ｒ10はＨ、低級アルキル又はハロゲンであり、
残りの置換基はＩ式と同様である）で示される。
【０００９】本発明の別の好ましい態様は、式Ｉｂ：
【００１０】
【化１０】 （式中、Ｒ1 及びＲ3 は各々別々にＨ又はＣＨ3 である
か、あるいは一緒に−ＣＨ2 Ｏ−又は−ＯＣＨ2 −であ
り；Ｒ7 はＯＨ又はＯＣＨ3 であり；Ａｒ1 はＰｈｅ、
５，３−Ｐｙｅ、２，４−Ｔｚｅ、６，２−Ｐｙｅ、
４，２−Ｐｙｅ又は２，４−Ｐｙｅであり；Ａｒ2 はＰ
ｈ、３−Ｆｕ、２−Ｔｈ、３−Ｔｈ、２−Ｔｚ、５−Ｔ
ｚ、５−Ｐｙｍ又は５−Ｔｅｔであり；Ｒ11はＣＯ2 Ｃ
Ｈ3 、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3 ）2 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 、
ＣＨ（ＯＣＨ3 ）ＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＯ（Ｃ
Ｈ2 ）3 ＣＨ3 、ＣＯＮ（ＣＨ3 ） 2 、ＣＨ2 ＳＣ6 Ｈ
5 、ＣＨ2 ＳＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＮ、ＣＯＣＨ2 ＳＣ
Ｈ3 、ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 、ＣＮ、ＣＨＯ、
Ｈ、ＣＯＣＨ3 又はＣＨ2 Ｎ（ＯＨ）ＣＯＣＨ3 であ
る）で示される。
【００１１】本発明の別の好ましい態様は、式Ｉｃ：
【００１２】
【化１１】 （式中、Ｒ1 及びＲ3 は各々Ｈであるか、あるいはとも
に−ＣＨ2 Ｏ−又は−ＯＣＨ2 −であり；Ｒ7 はＯＨ又
はＯＣＨ3 であり；Ｒ8 はＨ又はＦであり；Ａｒ2 は３
−Ｆｕ、３Ｔｈ又はＰｈであり；Ｒ11はＣＯ2 ＣＨ3 又
はＣＮである）で示される。
【００１３】定義 以下の略語は下記の意味を有する： Ａｃ ＝ アセチル Ｂｎ ＝ ベンジル ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル ｎ−Ｐｒ ＝ ノルマルプロピル ｎ−Ｂｕ ＝ ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル ｓ−Ｂｕ ＝ 第二ブチル ｔ−Ｂｕ ＝ 第三ブチル Ｅｔ ＝ エチル Ｆｕ ＝ ２−又は３−フリル Ｍｅ ＝ メチル Ｐｈ ＝ フェニル Ｐｙ ＝ ２−、３−又は４−ピリジル Ｔｈ ＝ ２−又は３−チエニル Ｔｚ ＝ ２−、４−又は５−チアゾリル Ｔｆ ＝ トリフルオロメタンスルホニル ＡＩＢＮ ＝ アゾイソブチロニトリル Ｂｕ4 ＮＦ ＝ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム ＣＨ2 Ｎ2 ＝ ジアゾメタン ＣＳＡ ＝ 樟脳スルホン酸 ＤＣＣ ＝ １，３−ジクロロヘキシルカルボ
ジイミド ＤＤＱ ＝ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−ベンゾキノン ＤＨＰ ＝ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン ＤＩＢＡＬ−Ｈ ＝ 水素化ジイソブチルアンモニウム ＤＩＰＨＯＳ ＝ １，２−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）エタン ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド Ｅｔ3 Ｎ ＝ トリエチルアミン ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド Ｍｓ ＝ メタンスルホニル＝メシル Ｐｈｅ ＝ ベンゼンジイル Ｐｙｅ ＝ ピリジンジイル Ｐｙｍ ＝ ピリミジニル ＰＣＣ ＝ ピリジニウムクロロクロメート ＲＩＡ ＝ ラジオイムノアッセイ ｒ．ｔ． ＝ 室温 Ｓｕｐｅｒ Ｈｙｄｒｉｔｅ＝リチウムトリエチルボロ
ヒドライド ｔ−ＢＯＣ ＝ 第三ブチルオキシカルボニル Ｔｅｔ ＝ １Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール
−５−イル ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ ＝ 無水トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ＴＭＳＣｌ ＝ クロロトリメチルシラン Ｔｓ ＝ ｐ−トルエンスルホニル＝トシル Ｔｚｅ ＝ チアゾールジイル アルキルは、直鎖及び分枝鎖構造並びにその組み合わせ
を包含するものとする。
【００１４】“アルキル”という用語は、“低級アルキ
ル”を包含し、２０個までの炭素原子を有する炭素断片
を網羅するよう拡張する。アルキル基の例としては、オ
クチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、
テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジ
エチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル等が挙
げられる。
【００１５】“低級アルキル”という用語は、１〜７個
の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低級アルキ
ル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル等が挙げられる。
【００１６】“低級アルコキシ”という用語は、直鎖、
分枝鎖又は環式配置の１〜７個の炭素原子を有するアル
コキシ基を意味する。低級アルコキシ基の例としては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シ
クロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げら
れる。
【００１７】“低級アルキルカルボニル”という用語
は、直鎖、分枝鎖又は環式配置の１〜８個の炭素原子を
有するアルキルカルボニル基を意味する。低級アルキル
カルボニル基の例としては、ホルミル、２−メチルブタ
ノイル、シクロヘキシルアセチル等が挙げられる。実例
を挙げると、２−メチルブタノイル基は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
（ＣＨ3 ）ＣＨ2 ＣＨ3 を意味する。
【００１８】“カルボキシ低級アルキルカルボニル”と
いう用語は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）p ＣＯ2 Ｈ基（ここ
で、ｐは０〜６である）を意味する。
【００１９】“ヒドロキシ低級アルキルカルボニル”と
いう用語は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）p ＯＨ基（ここで、
ｐは０〜６である）を意味する。
【００２０】“ヒドロキシ低級アルキル”という用語
は、ヒドロキシ基を有する低級アルキル基、例えば−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＣＨ3 を意味する。
【００２１】“低級アルコキシ低級アルキル”という用
語は、低級アルコキシ基を有する低級アルキル基、例え
ば−ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 を意味する。
【００２２】“低級アルキルチオ”という用語は、直
鎖、分枝鎖又は環式配置の１〜７個の炭素原子を有する
アルキルチオ基を意味する。低級アルキルチオ基の例と
しては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、
シクロブチルチオ等が挙げられる。
【００２３】“低級アルキルチオ低級アルキル”という
用語は、低級アルキルチオ基を有する低級アルキル基、
例えば−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｓ−ｃ−Ｐｒを意味する。
【００２４】“低級アルキルチオ低級アルキルカルボニ
ル”という用語は、低級アルキルチオ基を有する低級ア
ルキルカルボニル基、例えば−ＣＯＣＨ2 ＳＣＨ2 ＣＨ
3 を意味する。
【００２５】“（Ｒ8 ）2 −フェニルチオ低級アルキ
ル”という用語は、順次２つのＲ8 置換基を有するフェ
ニルチオ基を有する低級アルキル基、例えば−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 Ｓ−Ｐｈ−４−ＣＮを意味する。
【００２６】“標準アミノ酸”という用語は、以下のア
ミノ酸を意味する：アラニン、アスパラギン、アスパラ
ギン酸、アルギニン、システイン、グルタミン酸、グル
タミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシ
ン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ
ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及
びバリン（Ｆ．Ｈ．Ｃ．Ｃｒｉｃｋ，Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒ
ｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９５８（１２），
ｐ．１４０参照）。標準アミノ酸から得られるＲ15の例
としては、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）q −Ｎ（Ｒ12）2 、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ−ｔ−ＢＯＣ）（ＣＨ2）q ＣＯ2 Ｈ
及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ−（Ｎ（Ｒ12）2 ）（ＣＨ2 ）q Ｃ
Ｏ2 Ｒ13が挙げられる。
【００２７】同一窒素に結合する２つのＲ12基により構
成される飽和環の例としては、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン及びＮ−
低級アルキルピペラジンが挙げられる。
【００２８】“アリーレン”の例としては、フラン、チ
オフェン、オキサゾール、チアゾール、１，３，４−オ
キサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，
２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾー
ル、ピロール、イミダゾール、１，３，４−トリアゾー
ル、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ
ダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリア
ジン及び１，３，５−トリアジンが挙げられる。
【００２９】“アリール”の例としては、フラン、チオ
フェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、
イソチアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，
３，４−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾー
ル、１，２，５−チアジアゾール、ピロール、ピラゾー
ル、イミダゾール、１，３，４−トリアゾール、テトラ
ゾール、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、
ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−ト
リアジン、１，３，５−トリアジン、チエノ［２，３−
ｂ］フラン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、インドー
ル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンジミダゾー
ル、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ
［２，１，３］チアジアゾール、フラノ［３，２−ｂ］
ピリジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノ
キサリン、キナゾリン、シノリン、フタラジン、１，８
−ナフチリジン等が挙げられる。
【００３０】ハロゲンとしてはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩが
挙げられる。
【００３１】特定分子中の任意の置換基（例えば、
Ｒ6 、Ｒ12等）の定義は、分子中の他の場所におけるそ
の定義とは無関係であるものとする。したがって、Ｃ
（Ｒ6 ）2はＣＨ2 、ＣＨＣＨ3 、Ｃ（ＣＨ3 ）2 等を
表す。
【００３２】光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性
体 本明細書中に記載の化合物のいくつかは１つ又はそれ以
上のキラル中心を有し、したがってジアステレオマー及
び光学異性体を生じ得る。本発明は、このような考え得
るジアステレオマー、並びにそのラセミ化合物の及び分
解された、鏡像体的に純粋な形態、及び製薬上許容可能
な塩を包含するものとする。本明細書中に記載の化合物
のいくつかは、オレフィン二重結合を有し、別記しない
限り、Ｅ及びＺはともに幾何異性体を包含するものとす
る。
【００３３】塩 本発明の医薬組成物は、活性成分としてＩ式の化合物及
び製薬上許容可能なその塩を含有し、さらに製薬上許容
可能なキャリアー及び任意に他の治療的成分を含有して
もよい。”製薬上許容可能な塩”という用語は、無機塩
基及び有機塩基を含めた製薬上許容可能な非毒性塩基か
ら調製される塩を示す。無機塩基から得られる塩として
は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第
二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガ
ン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩
が挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム、カルシ
ウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩であ
る。製薬上許容可能な有機非毒性塩基から得られる塩と
しては、第一、第二及び第三アミン、天然置換アミンを
含めた置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換
樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチル
アミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル
アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミ
ン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グ
ルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、
イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モル
ホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プ
ロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン
等が挙げられる。
【００３４】本発明の化合物が塩基性である場合、塩
は、無機及び有機酸を含めた製薬上許容可能な非毒性酸
から調製し得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、
エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン
酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン
酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン
酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、
硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ
る。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、
マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００３５】派生する治療法を議論する場合、Ｉ式の化
合物に対する文献は製薬（医薬）上許容可能な塩も含め
るよう意図されるものと考えるべきである。
【００３６】用途 ロイコトリエンの生合成を阻害するＩ式の化合物の能力
は、ヒト被験者においてロイコトリエンにより誘発され
る症状を防止し又は改善させるのに有用である。ロイコ
トリエンの哺乳類における生合成の阻害は、本化合物及
びその製剤組成物が哺乳類、特にヒトにおける：１）喘
息、慢性気管支炎及び関連の閉塞性気道疾患のような疾
患を含めた肺疾患；２）アレルギー性鼻炎、接触皮膚
炎、アレルギー性結膜炎等のようなアレルギー又はアレ
ルギー性疾患；３）関節炎又は炎症性腸疾患のような炎
症；４）疼痛；５）乾蘚、アトピー性湿疹等のような皮
膚障害；６）狭心症、アテローム硬化斑の形成、心筋虚
血、高血圧、血小板凝集等のような心臓血管障害；７）
免疫学的又は化学的（シクロスポリン）病因により誘発
される虚血に起因する腎不全；８）偏頭痛又は群発性頭
痛；９）ブドウ膜炎のような眼性症状；１０）化学的、
免疫学的又は感染性刺激に起因する肝炎；１１）熱傷、
内毒血症等のような外傷又はショック状態；１２）同種
移植片拒絶；１３）インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死
因子のようなサイトカインの治療的投与に伴う副作用の
防止；１４）嚢胞性繊維症、気管支炎、及びその他の小
及び大気道疾患のような慢性肺疾患；１５）胆嚢炎、並
びに１６）多発性硬化症を治療、防止又は改善するのに
有用である。
【００３７】したがって、本発明の化合物は哺乳類（特
にヒト）の疾患、例えばびらん性胃炎；びらん性食道
炎；下痢；脳性マヒ；早産；自然流産；月経不順；虚
血；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の有害薬剤誘発性損
傷又は壊死；ＣＣｌ4 及びＤ−ガラクトサミンのような
肝臓毒性薬により引き起こされる肝実質損傷；虚血性腎
不全；疾患誘発性肝臓損傷；胆汁酸塩誘発性膵臓又は胃
の損傷；外傷又はストレス誘発性細胞損傷；並びにグリ
セロール誘発性腎不全を治療又は防止するのに用いても
よい。本化合物はさらに腫瘍転移の阻害剤として作用
し、細胞防御作用を示す。
【００３８】化合物の細胞防御活性は、強力な刺激原の
有害作用、例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍
発生性作用に対する胃腸粘膜の耐性増大に注目すること
により、動物及びヒトの両方で観察される。胃腸管に及
ぼす非ステロイド系抗炎症薬の作用低減の他に、動物試
験は、細胞防御化合物が、強酸、強塩基、エタノール、
高張食塩水等の経口投与により誘発される胃の病変を防
止することを示す。
【００３９】２つの分析法を用いて細胞防御能力を測定
し得る。これらの分析法とは、（Ａ）エタノール誘発性
病変分析法及び（Ｂ）インドメタシン誘発性潰瘍検定で
あって、欧州特許第１４０，６８４号に記載されてい
る。
【００４０】用量範囲 Ｉ式の化合物の予防的又は治療的用量規模は、もちろ
ん、治療すべき症状の重さ、並びにＩ式の特定の化合物
及びその投与経路によって変える。個々の患者の年齢、
体重及び感受性によっても変える。概して、抗喘息、抗
アレルギー又は抗炎症的使用並びに一般に細胞防御以外
の用途に対する１回又は何回かに分けて投与する１日の
用量範囲は、哺乳類の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍ
ｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍ
ｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲
内である。他方いくつかの場合には、これらの限度外の
用量を用いる必要がある。
【００４１】静脈内投与用組成物を用いる場合、抗喘
息、抗炎症又は抗アレルギー的使用のための好適な用量
範囲は、１日当たり体重１ｋｇ当たりＩ式の化合物約
０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ
〜約１ｍｇ）であり、細胞防御的使用のためには、１日
当たり体重１ｋｇ当たりＩ式の化合物約０．１ｍｇ〜約
１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、さら
に好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）である。
【００４２】経口組成物を用いる場合は、抗喘息、抗炎
症又は抗アレルギー的使用のための好適な用量範囲は、
例えば１日当たり体重１ｋｇ当たりＩ式の化合物約０．
０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜約１
０ｍｇであり、細胞防御的使用のためには、１日当たり
体重１ｋｇ当たりＩ式の化合物約０．１ｍｇ〜約１００
ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、さらに好ま
しくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ）である。
【００４３】眼の病気の治療のためには、許容可能な眼
用処方物中のＩ式の化合物０．００１〜１重量％の溶液
又は懸濁液を含有する眼投与用眼用製剤を用いる。
【００４４】細胞防御薬として用いるＩ式の化合物の正
確な量は、とりわけ損傷細胞を治癒するために投与する
のか又は将来的損傷を防ぐために投与するのかに、ある
いは損傷細胞の性質（例えば胃腸性潰瘍対ネフローゼ壊
死）に、並びに作因薬の性質に依っている。将来的損傷
の防止にＩ式の化合物を用いる例は、Ｉ式の化合物と、
このような損傷を別のやり方で引き起こす非ステロイド
系抗炎症薬（例えば、インドメタシン）との共投与であ
る。このような使用のためには、Ｉ式の化合物をＮＳＡ
ＩＤの投与前３０分から投与後３０分までに投与する。
好ましくは、それはＮＳＡＩＤの投与前又は同時に投与
する（例えば、併用投与形態で）。
【００４５】医薬組成物 哺乳類、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供す
るために任意の好適な投与経路を用い得る。例えば、経
口、経腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等の経路を用い
る。投与形態としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁
液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が
挙げられる。
【００４６】本発明の医薬組成物は、活性成分としてＩ
式の化合物又は製薬上許容可能なその塩を含有し、さら
に製薬上許容可能なキャリアー及び任意に他の治療的成
分を含有してもよい。“製薬上許容可能な塩”という用
語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含めた製薬
上許容可能な非毒性塩基又は酸から調製される塩を示
す。
【００４７】組成物としては、経口、経腸、局所、非経
口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼内）、肺
（鼻又は頬吸入）、又は経鼻投与が挙げられるが、しか
し最も適した経路とは、治療される症状の性質及び重さ
に、又は活性成分の性質に依っている。それらは単位投
与形態で、製薬業界で公知の任意の方法により調製する
のが便利である。
【００４８】吸入投与用としては、本発明の化合物は加
圧容器又は噴霧器からのエアゾール噴霧の形態で供給す
るのが便利である。本化合物は、処方粉末として供給し
てもよく、粉末組成物は吹入れ粉末吸入器を用いて吸入
し得る。吸入用の好ましい供給系は計量吸入（ＭＤＩ）
エアゾールであって、これは好適な噴射剤、例えばフル
オロカーボン又は炭化水素中の化合物Ｉの懸濁液又は溶
液として処方し得る。
【００４９】化合物Ｉの好適な局所処方物としては、経
皮デバイス、エアゾール、クリーム、軟膏、ローショ
ン、散布剤等が挙げられる。
【００５０】実際に使用する場合、汎用製剤化技術によ
りＩ式の化合物は製剤キャリアーとの均質混合物中の活
性成分として併合し得る。キャリアーは、投与に望まし
い形態により、例えば経口か非経口（静脈内を含む）か
により、種々の形態をとる。経口投与形態の組成物を調
製する場合、任意の通常の製剤媒質を用い得る。例えば
経口液体製剤、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液の場
合は水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐
剤、着色剤等；経口固体製剤、例えば粉末、カプセル及
び錠剤の場合はキャリアー、例えばデンプン、糖、微晶
質、セルロース、希釈剤、粒状化剤、滑剤、結合剤、砕
解剤等を用い得るが、液体製剤より固体経口製剤が好ま
しい。投与が容易であるために、錠剤及びカプセルが最
も有益な経口投与単位形態であって、この場合、固体製
剤キャリアーが目立って用いられる。所望により、標準
水性又は非水性技法により錠剤を被覆してもよい。
【００５１】上記の一般投与形態の他に、Ｉ式の化合物
は、例えば米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９
１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９
８，１２３号、第３，６３０，２００号及び４，００
８，７１９号（これらの記載内容は参照により本明細書
中に含めるものとする）に記載されているような制御放
出手段及び／又はデリバリーデバイスにより投与し得
る。
【００５２】経口投与に適した本発明の医薬組成物は、
各々予定量の活性成分を粉末又は顆粒として、あるいは
水性液体、非水性液体、水中油形乳濁液又は油中水形乳
濁液中の溶液又は懸濁液として含有するカプセル、カシ
ェ剤又は錠剤のような離散単位として提供され得る。こ
のような組成物は任意の製剤方法で調製し得るが、しか
しその方法はすべて、活性成分を１つ又はそれ以上の必
要成分を組成物中のキャリアーと結合させる工程を含
む。概して、本組成物は活性成分を液体キャリアー又は
細分化固体キャリアー又はその両方と均一及び均質に混
合し、次いで、必要な場合は生成物質を所望の形態に付
形することにより調製する。例えば、錠剤は、圧縮又は
成形により、任意に１つ又はそれ以上の付帯成分を加え
て調製し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のようなさら
さらした形態の活性成分を、任意に結合剤、滑剤、不活
性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、好適な機
械で圧縮して調製する。成形錠剤は、不活性液体希釈剤
で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形して
製造する。望ましくは、各錠剤は約２．５ｍｇ〜約５０
０の活性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセルは約
２．５〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００５３】以下にＩ式の化合物のための代表的製剤投
与形態の例を示す： 注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ Ｉ式の化合物 １０ メチルセルロース ５．０ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 水 全量を１ｍｌとする量 錠剤 ｍｇ／錠剤 Ｉ式の化合物 ２５ 微晶質セルロース ４１５ ポビドン １４．０ 予備ゲル化デンプン ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ５００ カプセル ｍｇ／カプセル Ｉ式の化合物 ２５ ラクトース粉末 ５７３．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ６００ エアゾール １缶当たり Ｉ式の化合物 ２４ｍｇ レシチン，ＮＦ液体濃縮物 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン，ＮＦ ４．０２５ｍｇ ジクロロジフルオロメタン，ＮＦ １２．１５ｍｇ他の薬剤との組み合わせ Ｉ式の化合物の他に、本発明の医薬組成物は他の活性成
分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド
系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、ゾメピラックジフルニサ
ルのような末梢鎮痛剤等も含有し得る。Ｉ式の化合物対
第二活性成分の重量比は、各成分の有効用量により変化
する。一般に、各々の有効用量を用いる。したがって、
例えばＩ式の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、
Ｉ式の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は一般に、約１００
０：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約
１：２００の範囲である。Ｉ式の化合物と他の活性成分
の組み合わせも一般に前記範囲内であるが、しかし各々
の場合、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
【００５４】ＮＳＡＩＤｓはその特徴により以下の５群
に分けられる： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナミン酸誘導体； （４）オキシカム化合物；及び （５）ビフェニルカルボン酸誘導体 又は製薬上許容可能なその塩。
【００５５】使用し得るプロピオン酸誘導体を以下に示
す：アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロ
キシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロ
フェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロ
フェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロ
フェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェ
ン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸及びチオキサプロフェン。同様の鎮痛及び抗炎症特性
を有する構造的関連プロピオン酸誘導体も、この群に含
まれるものとする。
【００５６】したがって、“プロピオン酸誘導体”とい
う用語は、本明細書中に用いる場合は、遊離−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＨ基を有し
（任意に製薬上許容可能な塩、例えば−ＣＨ（ＣＨ3 ）
ＣＯＯ- Ｎａ+ 又は−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯ- Ｎａ+ の形
態である）、一般に環系、好ましくは芳香族環系に直接
又はカルボニル官能基を介して結合する非麻薬性鎮痛剤
／非ステロイド系抗炎症剤である。
【００５７】用い得る酢酸誘導体を以下に示す：インド
メタシン（好ましいＮＳＡＩＤである）、アセメタシ
ン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナ
ック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェ
ンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソ
キセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナ
ック、トルメチン、チドメタシン及びゾメピラック。同
様の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的関連酢酸誘導体
も、この群に含まれるものとする。
【００５８】したがって、“酢酸誘導体”という用語
は、本明細書中に用いる場合は、遊離−ＣＨ2 ＣＯＯＨ
基を有し（任意に製薬上許容可能な塩、例えば−ＣＨ2
ＣＯＯ- Ｎａ+ の形態である）、一般に環系、好ましく
は芳香族又はヘテロ芳香族環系に直接結合する非麻薬性
鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
【００５９】用い得るフェナミン酸誘導体を以下に示
す：フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナ
ミン酸、ニフルミン酸及びトルフェナミン酸。同様の鎮
痛及び抗炎症特性を有する構造的関連フェナミン酸誘導
体も、この群に含まれるものとする。
【００６０】したがって、“フェナミン酸誘導体”とい
う用語は、本明細書中に用いる場合は、種々の置換基を
有する基本構造：
【００６１】
【化１２】 を含有し、遊離−ＣＯＯＨ基が製薬上許容可能な塩、例
えば−ＣＯＯ- Ｎａ+ の形態である非麻薬性鎮痛剤／非
ステロイド系抗炎症剤である。
【００６２】用い得るビフェニルカルボン酸誘導体を以
下に示す：ジフルニサル及びフルフェニサル。同様の鎮
痛及び抗炎症特性を有する構造的関連ビフェニルカルボ
ン酸誘導体も、この群に含まれるものとする。
【００６３】したがって、“ビフェニルカルボン酸誘導
体”という用語は、本明細書中に用いる場合は、種々の
置換基を有する基本構造：
【００６４】
【化１３】 を含有し、遊離−ＣＯＯＨ基が製薬上許容可能な塩、例
えば−ＣＯＯ- Ｎａ+ の形態である非麻薬性鎮痛剤／非
ステロイド系抗炎症剤である。
【００６５】本発明に用い得るオキシカム化合物を以下
に示す：イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及
びテノキシカム。同様の鎮痛及び抗炎症特性を有する構
造的関連ビフェニルカルボン酸誘導体も、この群に含ま
れるものとする。
【００６６】したがって、“オキシカム化合物”という
用語は、本明細書中に用いる場合は、一般式：
【００６７】
【化１４】 （式中、Ｒはアリール又はヘテロアリール環系である）
を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤であ
る。
【００６８】以下のＮＳＡＩＤｓを用いてもよい：アム
フェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザ
フェン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザ
ックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラ
モール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロクアゾ
ン、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメト、デル
メタシン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセ
レイン、ジフィサラアミン、ジフェンピラミド、エモル
ファゾン、エンフェナミン酸、エノリカム、エピリゾー
ル、エテルサレート、エトドラック、エトフェナメー
ト、ファネチゾールメシレート、フェンクロラック、フ
ェンドサル、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロ
クタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、
フルプロクアゾン、フォピルトリン、フォスフォサル、
フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサル、
イブプロキサム、イソフェゾラック、イソニキシム、イ
ソプロフェン、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レ
フルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウ
ム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシンクロニ
キシネート、メクロフェナメートナトリウム、メセクラ
ゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オル
パノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、ペリソ
キサルサイトレート、ピメプロフェン、ピメタシン、ピ
プロキサン、ピラゾラック、ピルフェニドン、プログル
メタシンマレエート、プロクアゾン、ピリドキシプロフ
ェン、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルメー
ト、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビン
Ｂ、チアラアミドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジ
ン、トルパドール、トリプタミド及びウフェナメート。
【００６９】会社コード番号（例えばＰｈａｒｍａｐｒ
ｏｊｅｃｔｓ参照）で呼ばれる以下のＮＳＡＩＤｓを用
いてもよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９
０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５
０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩ
ＮＯＩＮ １２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０
８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮ
ＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１
４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８
２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３
１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡ
Ｓ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００
１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−
インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５
７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。
【００７０】最後に、用い得るＮＳＡＩＤｓとしては、
サリチレート、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブ
タゾン、並びに製薬上許容可能なその塩が挙げられる。
【００７１】インドメタシンの他に、好ましいその他の
ＮＳＡＩＤｓとしては、アセチルサリチル酸、ジクロフ
ェナック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビ
プロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロ
キセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダッ
ク及びトルメチンが挙げられる。
【００７２】Ｉ式の化合物を含有する医薬組成物はさら
に、欧州特許第１３８，４８１号（１９８５年４月２４
日）、第１１５，３９４号（１９８４年８月８日）、第
１３６，８９３号（１９８５年４月１０日）及び第１４
０，７０９号（１９８５年５月８日）（これらの記載内
容は参照により本明細書中に含めるものとする）に開示
されているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤を含
有する。
【００７３】Ｉ式の化合物は、欧州特許第１０６，５６
５号（１９８４年４月２５日）及び欧州特許第１０４，
８８５号（１９８４年４月４日）（これらの記載内容は
参照により本明細書中に含めるものとする）に開示され
ているようなロイコトリエン拮抗剤、並びに欧州特許出
願第５６，１７２号（１９８２年７月２１日）及び第６
１，８００号（１９８２年６月１０日）；並びに英国特
許第２，０５８，７８５号（１９８１年４月１５日）に
開示されている（これらの記載内容は参照により本明細
書中に含めるものとする）ような当業界で公知の他のも
のと組み合わせて用いてもよい。
【００７４】Ｉ式の化合物を含有する医薬組成物はさら
に、第二活性成分として、欧州特許第１１，０６７号
（１９８０年５月２８日）に開示されているようなプロ
スタグランジン拮抗剤、又は米国特許第４，２３７，１
６０号に開示されているようなトロンボキサン拮抗剤を
含有し得る。それらはさらに、例えば米国特許第４，３
２５，６９１号に記載されているα−フルオロメチルヒ
スチジンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤
を含有してもよい。Ｉ式の化合物はさらに、例えば欧州
特許第４０，６９６号（１９８１年１２月２日）に開示
のアセタマゾール、アミノチアジアゾール、米国特許第
４，２８３，４０８号、第４，３６２，７３６号及び第
４，３９４，５０８号に開示されているようなベナドリ
ル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジ
ル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン等のよ
うなＨ1 −又はＨ2 受容体拮抗剤と組み合わせると有益
である。医薬組成物はさらに、米国特許第４，２５５，
４３１号に開示されているオメプラゾールのようなＫ+
／Ｈ+ ＡＴＰアーゼ阻害剤を含有し得る。Ｉ式の化合物
は、英国特許第１，１４４，９０５及び第１，１４４，
９０６号明細書に記載の１，３−ビス（２−カルボキシ
−クロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパ
ン及び関連化合物のような大半の細胞安定剤と組み合わ
せると有用である。別の有用な医薬組成物は、メチセル
ギドのようなセロトニン拮抗剤、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏ
ｌ．３１６，ｐｐ．１２６−１３１，１９８５に記載の
セロトニン拮抗剤等と組み合わせてＩ式の化合物を含有
する（この段に示した参考文献は各々、参照により本明
細書中に含めるものとする）。
【００７５】他の有益な医薬組成物は、イプラトロピウ
ムブロミドのような抗コリン作動性剤、ベータ作動剤サ
ルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フ
ェノテロール等のような気管支拡張剤、並びに抗喘息剤
テオフィリン、コリンテオフィリネート及びエンプロフ
ィリン、カルシウム拮抗剤ニフェジピン、ジルチアゼ
ム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロ
ジピン等、並びにコルチコステロイド、ヒドロコルチゾ
ン、メチルプレドニソロン、ベータメタソン、デキサメ
タソン、ベクロメタソン等と組み合わせてＩ式化合物を
含有する。
【００７６】合成方法 本発明の化合物は以下の方法により合成する。温度は摂
氏である。置換基は、別記しない限りＩ式と同一であ
る。
【００７７】図式Ｉ ナフトール中間生成物質の合成の一方法（方法Ａ）を図
式Ｉに略述する。４−アリール−４−オキソブタン酸Ｉ
ＩＩを無水酢酸及びＮａＯＡｃと一緒に加熱して対応す
るエノールラクトンに変換し、これをアルデヒドＩＩと
ｉｎ ｓｉｔｕに縮合してラクトンＩＶを生成する。氷
ＡｃＯＨ及び濃ＨＣｌの混合物中で還流すると、ナフト
エ酸Ｖへの変換が生じる。次に、塩酸ピリジンと一緒に
加熱して、遊離ナフトールＶＩを得る。
【００７８】図式ＩＩ 方法Ｂによるナフトール中間生成物質の調製において、
ＩＩ型アルデヒドを先ずＬｉＯＭｅのようなアルコキシ
ドの存在下で溶媒として対応するアルコール（ＭｅＯ
Ｈ）を用いてコハク酸ジエステルＶＩＩと縮合して、３
−カルバルコキシ−４−フェニルブテン酸ＶＩＩＩを生
じる。この物質は、ＣＨ2 Ｃｌ2 のような溶媒中でＮａ
ＯＡｃの存在下でＴＦＡＡで処理すると、環化してナフ
トエ酸エステル ＩＸとなる。ＭｅＯＨのような極性溶
媒中でＫ2 ＣＯ3 のよう無機塩基で処理してトリフルオ
ロアセチル基を開裂して、フェノールＸを生じ、これ
を、ＣＨ2 Ｃｌ2 のような中性溶媒中でＥｔ3 Ｎのよう
なアミンの存在下でトリフルオロメタン無水スルホン酸
を用いて対応するトリフレートＸＩに変換する。あるい
は、ＣＨ2 Ｃｌ2 のような好適な溶媒を用いて又は用い
ずにＴｆ2 ＯでＶＩＩＩを処理して、直接トリフレート
ＸＩを生成する。トリメチルボレートの存在下で、（Ｐ
ｈ3 Ｐ）4 ＰｄのようなＰｄ（Ｏ）種で触媒し、溶媒と
してＴＨＦ及び水の混合物中で、この物質をアリールリ
チウム種（ＴＨＦ−ヘキサンの混合物中でのアリールハ
ロゲン化物（Ｂｒ又はＩ）とｎ−ＢｕＬｉのようなアル
キルリチウムとの反応から得られる）とクロスカップリ
ングさせて、１−アリール−３−ナフトエ酸エステルＸ
ＩＩを生成する。Ｒ1 ＝メチルである場合、この物質は
塩酸ピリジンと一緒に加熱するとナフトール酸ＶＩを生
じるので、これをＣＨ2 Ｎ2で処理するといった方法で
対応するメチルエステルＸＶ（Ｒ2 ＝Ｍｅ）にエステル
化する。Ｒ1 がベンジルである場合には、ＴＦＡ及びチ
オアニソールの混合物中で加熱してベンジル基を除去し
て、ナフトールエステルＸＶを生成する。あるいは、ト
ルエンのような高沸点溶媒中でのジメチルアルミニウム
アミドとの初期反応させて、中間生成物質アミドを生
じ、これをＴＦＡＡのような脱水剤を用いてニトリルに
変換することによりアルコキシナフトエ酸エステルＸＩ
Ｉを対応するニトリルＸＩＩＩに変換できる。その後、
Ｒ1 がメチル又はベンジルである場合には、ナフトール
エステルＸＶの調製のための上記の適切な方法を用いて
フェノールＸＩＶへの変換を実施する。
【００７９】図式ＩＩＩ ＶＩ、ＸＩＶ及びＸＶ型のナフトールの別の製造方法を
図式ＩＩＩに略述する。図式ＩＩからの中間生成物質３
−カルバルコキシ−４−フェニルブテン酸ＶＩＩＩを、
酢酸のような溶媒中でパラジウムのような貴金属触媒上
で水素添加することにより還元して、対応するブタン酸
ＸＶＩとする。この物質を、ＮａＯＡｃの存在下でＴＦ
ＡＡのような脱水剤を用いて環化してテトラロンエステ
ルＸＶＩＩとする。この物質をジエチルエーテルのよう
な溶媒中でアリールマグネシウムハロゲン化物又はアリ
ールリチウム種と縮合すると中間生成物質第三アルコー
ル及び／又は対応するラクトンが生じる；この粗製物質
をＣＳＡのような強酸の存在下でベンゼンのような不活
性溶媒中で還流するとジヒドロナフトエートＸＶＩＩＩ
が生じ、これをベンゼンのような不活性溶媒中でＤＤＱ
のような酸化剤を用いて脱水素化してナフトエートＸＩ
Ｉとする。ナフトールＶＩ、ＸＩＶ及びＸＶへの変換
は、図式ＩＩに記載されているのと同様に実施する。
【００８０】図式ＩＶ 本図式は、他の数種類の型のナフトール中間生成物質の
製造を略述する。図式Ｉからの３−カルボキシ−６−ナ
フトールＶＩをキノリンのような高沸点溶媒中で金属銅
と一緒に加熱して脱カルボキシル化して、ナフトールＸ
ＩＸを生成する。あるいは、ジエチルエーテルのような
エーテル系溶媒中でＶＩをアルキルリチウム種とカップ
リングしてケトン誘導体ＸＸを生成し、これをパラジウ
ムのような貴金属触媒上で水素添加により還元して、対
応するアルキル類似体ＸＸＩとする。気体ＨＣｌのよう
な酸の存在下でアルコール系溶媒中でナフトール酸ＶＩ
をエステル化すると、エステルＸＸＩＩを生じる。これ
らのエステルを、トルエンのような溶媒中でアルミニウ
ムアミド種と反応させると対応するアミドＸＸＩＩＩに
転化する。ＸＩＩのＸＩＩＩへの転化に関する図式ＩＩ
に記載の手順によりエステルＸＸＩＩをニトリルＸＩＶ
に変換する。アルデヒドＸＸＩＶへの転化は、トルエン
のような不活性溶媒中でＤＩＢＡＬ−Ｈのような水素化
アルミニウムを用いて達成する。ＴＨＦのようなエーテ
ル系溶媒中でＤＩＢＡＬ−Ｈのような水素化アルミニウ
ムを用いて、酸ＶＩ又はエステルＸＸＩＩを還元する
と、アルコールＸＸＶが生じる。この物質を、ＣＣｌ4
又はＣＢｒＣｌ3 のようなハロゲン化溶媒中でトリフェ
ノールホスフィンの作用により対応するハロゲン化物Ｘ
ＸＶＩに転化する。このハロゲン化物を、ＤＭＦのよう
な極性溶媒中でチオールをＮａＨのような金属水素化物
と反応させて得られるチオアルコキシドとカップリング
させるとスルフィドＸＸＶＩＩが生じる。
【００８１】図式Ｖ Ｉ式（式中、Ｘ3 ＝−Ｃ（Ｒ6 ）2 Ｏ−）の化合物の調
製を図式Ｖに説明する。第一の方法は、Ｃｓ2 ＣＯ3 の
ような無機塩基の存在下でのＤＭＦのような極性有機溶
媒中でのナフトールＸＸＩＸ（図式Ｉ−ＩＶにより調
製）とベンジルハロゲン化物又は活性化アルコールＸＸ
ＶＩＩＩ（ここでＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴ
ｓ）とのカップリングを要する。
【００８２】別の手法では、ＴＨＦのような溶媒中で、
Ｐｈ3 Ｐ及びアゾジカルボキシレートジエステルのよう
なホスフィンの存在下で、ナフトールＸＸＩＸをベンジ
ルアルコールＸＸＶＩＩＩ（ここでＸ＝ＯＨ）と縮合し
て、Ｉ式（ここで、Ｘ3 ＝−Ｃ（Ｒ6 ）2 Ｏ−）の化合
物を生成する。
【００８３】図式ＶＩ Ｉ式の化合物の合成を図式ＶＩに略述する。ＩＡ型（Ｉ
（式中、Ｘ3 ＝−Ｃ（Ｒ6 ）2 Ｏ−）の亜群）のエステ
ルを、ＴＨＦ−トルエン混合物のような溶媒中で、ＤＩ
ＢＡＬ−Ｈのような水素化アルミニウムで処理すること
により還元して、対応するベンジルアルコールＩＤと
し、これをＴＨＦのような溶媒中でＮａＨのような金属
水素化物で処理し、その後アルキルハロゲン化物（Ｒ2
Ｘ）を添加して、アルコキシメチル誘導体ＩＧに転化す
る。
【００８４】Ｃｓ2 ＣＯ3 のような無機塩基の存在下で
ＤＭＦのような極性溶媒中でハロ酸又はエステル（ＸＣ
（Ｒ13）2 ＣＯ2 Ｒ13）を用いてＩＤを同様にアルキル
化すると、ＩＨ式のカルバルコキシメトキシメチル誘導
体が生じる。
【００８５】ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及びＨ2 Ｏのような極性
溶媒中で、ＬｉＯＨのような無機アルカリ金属水酸化物
と反応させ、その後ＨＣｌ水溶液のようなプロトン酸の
水性溶液で酸性化することにより、エステルＩＡを加水
分解して対応する酸ＩＢとする。Ｅｔ2 Ｏのようなエー
テル系溶媒中でアルキルリチウム種Ｒ2 Ｌｉとの縮合に
よりＩＢ型の酸を対応するケトンＩＣに変換し、これを
エタノールのようなプロトン溶媒中でＮａＢＨ4 のよう
な水素化物試薬で還元して、第二アルコールＩＦに転化
する。次いで、この種をＴＨＦのような溶媒中でＮａＨ
のような金属水素化物で処理し、その後アルキルハロゲ
ン化物（Ｒ2 Ｘ）を添加して、アルコキシ誘導体ＩＪと
する。Ｅｔ2 Ｏのようなエーテル系溶媒中でエステルＩ
Ａをアルキルグリニャール又はアルキルリチウム種Ｒ2
Ｌｉと縮合して、ＩＥ式の化合物を得る。
【００８６】図式ＶＩＩ Ｉ式（式中、Ｘ3 ＝−ＯＣＨ2 −）の化合物の合成を図
式ＶＩＩに説明する。ＣＨ2 Ｃｌ2 のような溶媒中でピ
リジンのような有機塩基の存在下で、無水トリフルオロ
メタンスルホン酸で処理することによりフェノールＸＸ
ＩＸをトリフレートＸＸＸに転化する。その後、一酸化
炭素の大気中で、ＤＭＳＯ／メタノールのような溶媒中
でＸＸＸをトリエチレンアミンのような有機塩基、１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンのよう
なホスフィン、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパ
ラジウム（ＩＩ）塩で処理して、エステルＸＸＸＩを生
成する。エステルの加水分解は、水に溶解した水酸化リ
チウムのような無機塩基を用いて達成し、その結果生じ
る酸ＸＸＸＩＩを、ＴＨＦのような有機溶媒中でトリエ
チルアミンのような有機塩基の存在下でイソプロピルク
ロロホルメートのようなクロロホルメートで処理し、そ
の後水に溶解した水素化ホウ素ナトリウムのような還元
剤を添加することによりアルコールＸＸＸＩＩＩに還元
する。次に、ＣＨ2 Ｃｌ2 のような有機溶媒中でトリフ
ェニルホスフィン、イミダゾール及びＣＢｒ4 で処理し
て、アルコールＸＸＸＩＩＩをハロゲン化物ＸＸＸＩＶ
に転化する。Ｋ2 ＣＯ3 のような無機塩基を用いてＤＭ
Ｆのような有機溶媒中で、ハロゲン化物ＸＸＸＩＶを適
切なフェノールＸＸＸＶとカップリングして、本発明の
Ｉ式（式中、Ｘ3 ＝−ＯＣＨ2 −）の化合物を生成す
る。
【００８７】図式ＶＩＩＩ Ｉ式（式中、Ｒ7 ＝ＯＲ15）の化合物の調製を図式ＶＩ
ＩＩに略述する。ＣＨ2 Ｃｌ2 のような有機溶媒中でＤ
ＣＣのような脱水剤及びＤＭＡＰのような有機塩基の存
在下で適切なカルボン酸で処理して、第三アルコールＩ
（ここで、Ｒ7＝ＯＨ）をアシル化誘導体Ｉ（ここで、
Ｒ7 ＝ＯＲ15）に転化する。Ｒ15基がエステル官能性を
有する場合には、塩基性条件下でこのエステルを選択的
に加水分解する。Ｒ15基がｔ−Ｂｏｃのような保護基を
有するアミン官能性を含有する場合には、この基を酸性
条件下で解離する。Ｒ15基がｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリルのような保護基を有するアルコール官能性を含
有する場合には、この基をＢｕ4 ＮＦで処理して解離す
る。
【００８８】図式ＩＸ 図式ＩＸに略述するように、中間生成物質ナフトールＸ
ＸＸＩＸを２−ブロモ−５−ベンジルオキシベンザルデ
ヒドジメチルアセタルＸＸＸＶＩから調製する。ヘキサ
ンのような有機溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような塩
基で処理し、その後、ＴＨＦのような有機溶媒中で３−
フラルデヒドのようなアリールカルボキサルデヒドを加
えることによりブロモ誘導体ＸＸＸＶＩをアルコールＸ
ＸＸＶＩＩに転化する。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応
は、トルエンのような有機溶媒中でＣＨ2 ＝ＣＨ−Ｅ型
（式中、Ｅ＝ＣＮ、ＣＯ2 Ｒ13、ＣＯＮ（Ｒ12）2 、Ｎ
Ｏ2、Ｓ（Ｏ）2 Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ12）2 又はＣ
ＯＲ13）のＭｉｃｈａｅｌ受容体の存在下でアルコール
ＸＸＸＶＩＩを加熱することにより達成して、ニトリル
化合物ＸＸＸＶＩＩＩを提供する。ナフトール中間生成
物質を提供するための脱ベンジル化工程は、図式ＩＩに
示す。
【００８９】図式Ｘ ナフタレン中間生成物質ＸＬＩＩをＸＶ又はＸＸＩＩの
ようなナフトールを用いて調製するが、この場合、ＣＨ
2 Ｃｌ2 のような中性溶媒中でＥｔ3 Ｎのようなアミン
の存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて
フェノールをトリフルオロメタンスルホネートに転化す
る。ＴＨＦのようなエーテル系溶媒中で、ＤｉＢＡＬ−
Ｈのような水素化アルミニウムを用いてエステルＸＬを
還元すると、アルコールＸＬＩが生じる。その後、一酸
化炭素の大気中で、ＤＭＳＯ／メタノールのような溶媒
中で、ＸＬＩをトリエチレンアミンのような有機塩基、
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの
ようなホスフィン、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）のよう
なパラジウム（ＩＩ）塩で処理して、ナフタレン中間生
成物質ＸＬＩＩを生成する。
【００９０】図式ＸＩ ナフトール中間生成物質ＸＬＶＩの調製は、対応するナ
フトールＸＸＩＩから出発して調製する。図式Ｘに記載
されているのと同じ手法を用いて、対応するトリフレー
トＸＬＩＩＩにより、ナフトールＸＸＩＩをエステルＸ
ＬＩＶに転化する。ＣＨＣｌ3 のような還流有機溶媒中
でｍ−クロロペル安息香酸のような酸化剤を用いてＢａ
ｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ型反応を介してケトエステ
ルＸＬＩＶを対応するアセテートＸＬＶに変換する。次
に、メタノールのようなプロトン溶媒中でＫ2 ＣＯ3 の
ような塩基処理により、対応するアセテートＸＬＶをナ
フトール中間生成物質ＸＬＶＩに変換する。
【００９１】図式ＸＩＩ ナフタレン中間生成物質ＸＬＶＩＩを、図式ＸＩＩに略
記のように調製する。図式Ｘに略記したのと同一方法を
用いてナフトールＸＸＸＩＸ（図式ＩＸから）を変換す
る。同一出発物質を用いて、ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏのような
溶媒中でＮａＯＨのような無機塩基を用いてエステルを
先ず加水分解することにより、ナフトールＸＸＸＩＸを
メチルケトンＸＬＶＩＩＩに転化する。次に、ジエチル
エーテルのようなエーテル系溶媒中で対応する酸をメチ
ルリチウムで処理して、ケトン誘導体ＸＬＶＩＩＩを生
成する。次いでこのケトンを、図式ＸＩ記載と同一化学
方法を用いて引き続きナフトールＸＬＩＸに転化する。
【００９２】図式ＸＩＩＩ ナフトール中間生成物質ＬＩＩＩ及びＬＩＶの調製は、
図式ＩＸに記載されているのと同じアプローチを用いて
実施する。ヘキサンのような有機溶媒中でｎ−ブチルリ
チウムのような塩基で処理し、その後ホルムアルデヒド
を加えることにより、ブロモ誘導体ＸＸＸＶＩをアルコ
ールＬに転化する。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、ト
ルエンのような有機溶媒中でトランスメチルシンナメー
トのようなＡｒ2 ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ型（式中、Ｅ＝ＣＮ、
ＣＯ2 Ｒ13、ＣＯＮ（Ｒ12）2 、ＮＯ2 、Ｓ（Ｏ）2 Ｒ
14、Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ12）2 又はＣＯＲ13）のＭｉｃｈ
ａｅｌ受容体の存在下でアルコールＬを加熱することに
より達成して、対応するエステルＬＩ及びＬＩＩを提供
する。ナフトール中間生成物質ＬＩＩＩ及びＬＩＶを提
供するための脱ベンジル化工程は、図式ＩＩに示す。
【００９３】図式ＸＩＶ ＬＩＩＩのようなナフトールを用い、図式Ｘに記載のプ
ロトコールと同じものを用いて、ナフタレン中間生成物
質ＬＶを調製する。ナフトール中間生成物質ＬＶＩＩ
は、図式ＸＩＩに記載のプロトコールと同じものを用い
てＬＩＩＩから生成する。
【００９４】図式ＸＶ ＬＩＶのようなナフトールを用い、図式Ｘに記載のプロ
トコールと同じものを用いて、ナフタレン中間生成物質
ＬＶＩＩＩを生成する。ナフトール中間生成物質ＬＸ
は、図式ＸＩＩに記載のプロトコールを用いてＬＩＶか
ら調製する。
【００９５】図式ＸＶＩ Ｉ式（式中、Ｘ3 ＝−ＯＣＨ2 −）の化合物の調製を図
式ＸＶＩに説明する。ＴＨＦのような溶媒中で、Ｐｈ3
Ｐのようなホスフィン及びアゾジカルボキシレートジエ
ステルの存在下で、ナフタレンＬＸＩをフェノールＸＸ
ＸＶと縮合して、Ｉ式（式中、Ｘ3 ＝−ＯＣＨ2 −）の
化合物を生成する。
【００９６】
【化１５】
【００９７】
【化１６】
【００９８】
【化１７】
【００９９】
【化１８】
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
【化２０】
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
【化２２】
【０１０４】
【化２３】
【０１０５】
【化２４】
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】
【化２６】
【０１０８】
【化２７】
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
【化２９】
【０１１１】
【化３０】 代表的化合物 表Ｉは、本発明の代表的なＩｂ式の化合物を説明する。
【０１１２】
【化３１】
【０１１３】
【表６】
【０１１４】
【表７】
【０１１５】
【表８】 表ＩＩは、本発明のさらに代表的なＩｃ式の化合物を説
明する。
【０１１６】
【化３２】
【０１１７】
【表９】 表ＩＩＩは、本発明のさらに代表的なＩｄ式の化合物を
説明する。
【０１１８】
【化３３】
【０１１９】
【表１０】 生物学的活性を測定するための分析 その哺乳類ロイコトリエン生合成阻害活性を測定するた
めに以下の分析を用いて、Ｉ式の化合物を試験した。
【０１２０】ヒト５−リポキシゲナーゼ阻害剤スクリー
ン 分析の目的： 分析の目的は、ヒト５−リポキシゲナー
ゼのコード配列を含有する組換え体バキュロウイルスに
感染した昆虫細胞から調製した１００，０００ｘｇ上清
分画を用いて、ヒト５−リポキシゲナーゼの活性を特異
的に阻害する薬剤を選択することである。酵素活性は、
ＡＴＰ、カルシウムイオン及びホスファチジルコリンの
存在下でアラキドン酸と一緒に酵素をインキュベート後
に測定した抱合ジエン生成（Ａ234 ）の最適速度から分
光光度計により測定した。
【０１２１】手順の説明： 分光光度分析、並びに酵素
源として組換え体ヒト５−リポキシゲナーゼを用いて、
５−リポキシゲナーゼの活性を測定した。ヒト５−リポ
キシゲナーゼのコード配列を含有する組換え体バキュロ
ウイルスに感染したＳ１９細胞からの１００，０００ｘ
ｇ分画を、Ｄｅｎｉｓ等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，
２６６，５０７２−５０７９（１９９１））の記載と同
様にして調製した。酵素活性は、Ｒｉｅｎｄｅａｕ等
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８，２３
２３−２３２１，１９８９）が記載の手法に小修正を加
えた方法を用いて、抱合ジエン生成（Ａ234 ）の最適速
度から分光光度検定により測定した。インキュベーショ
ン混合物は、５０ｍＭ リン酸ナトリウム，ｐＨ７．
４、０．２ｍＭ ＡＴＰ、０．２ｍＭ ＣａＣｌ2 、２
０μＭ アラキドン酸（エタノールに溶解した１００倍
濃縮溶液から５μＬ）、１２μｇ／ｍＬ ホスファチジ
ルコリン、１００，０００ｘｇ分画のアリコート（２〜
１０μＬ）、及び阻害剤（最終容量０．５ｍＬ）を含有
した。阻害剤は、ＤＭＳＯに溶解した５００倍濃縮溶液
賭して加えた。酵素製剤のアリコートの添加によって反
応を開始し、抱合ジエン生成速度を室温で２分間追跡調
査した。反応は半微小キュベット（容量７ｍＬ，路長１
０ｍｍ及び内部幅４ｍｍ）中で実施した。ＵＶ／ＶＩＳ
キネティックスソフトウエアを用いたＣｈｅｍＳｔａｔ
ｉｏｎ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋ４ｒｄ）に接続した
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄダイオード配列分光光
度計（ＨＰ８４５２Ａ）で吸光度を記録した。酵素活性
は、等式Ａ234 ＝Ｖ0 ｔ＋Ａ0 （式中、Ｖ0 は速度であ
り、ｔは時間、Ａ0 はゼロ時間での吸光度である）に対
して最小自乗法を用いて最初の２０秒間のＡ234 の変動
の一次適合度により反応の最適速度から算出した。結果
は、ＤＭＳＯビヒクルを含有する対照と比較した反応速
度の阻害のパーセンテージで表す。
【０１２２】ラット腹膜多形核（ＰＭＮ）白血球分析 エーテル麻酔下のラットに、ナトリウムカゼイネートの
懸濁液（水約５０ｍｌ中に６グラム）８ｍＬを注射（腹
膜内）した。１５〜２４時間後、ラットを屠殺（Ｃ
Ｏ2 ）し、腹膜腔からの細胞を緩衝液（ＮａＯＨでｐＨ
７．４に調整した３０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するイー
グルＭＥＭ）２０ｍＬで洗浄して回収した。細胞をペレ
ット化し（３５０ｘｇ，５分）、激しく攪拌しながら緩
衝液中に再懸濁して、レンズ紙を通して濾過し、再遠心
分離し、最後に１０細胞／ｍＬの濃度で緩衝液に懸濁し
た。ＰＭＮ懸濁液の５００μＬアリコート及び被験物質
を３７℃で２分予備インキュベートし、その後１０μＭ
Ａ−２３１８７を添加した。懸濁液をさらに４分間攪
拌し、次いで３７℃でＰＭＮの二次５００μＬ部分に対
するアリコートを加えて、ＬＴＢ4 に関して生物検定し
た。一次インキュベーションで酸性されるＬＴＢ4 は二
次ＰＭＮの凝集を引き起こし、これは光透過性の変化と
して測定された。検定アリコートの大きさは、未処理対
照に対する亜最大透過変化（通常−７０％）を示すよう
選択した。ＬＴＢ4 生成の阻害％は、試料の透過率変化
対化合物を含有しない対照の透過率変化の比から算出し
た。
【０１２３】ヒト多形核（ＰＭＮ）白血球ＬＴＢ 4 分析 Ａ．ヒトＰＭＮの調製： 過去７日間医療処置を受けて
いない同意有志から肘前静脈穿刺によりヒト血液を採取
する。血液を直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリ
ウム（０．１３Ｍ）又は５％（ｖ／ｖ）ナトリウムヘパ
リン（１０００ＩＵ／ｍＬ）に加えた。ＰＭＮは、Ｂｏ
ｙｕｍ，Ａ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．，２１（Ｓｕｐｐ９７），７７，（１９６
８）に記載されているように赤血球のデキストラン沈降
とその後のＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅによる遠心分
離（比重１．０７７）により抗凝固血液から単離した。
トリス緩衝液（ｐＨ７．６５）に溶解した塩化アンモニ
ウム（０．１６Ｍ）に曝露後に溶解して夾雑赤血球を除
去し、Ｃａ2+（１．４ｍＭ）及びＭｇ2+（０．７ｍ
Ｍ），ｐＨ ７．４を含有するＨＥＰＥＳ（１５ｍＭ）
−緩衝化Ｈａｎｋｓ平衡塩溶液中に５×１０5 細胞／ｍ
ＬでＰＭＮｓを再懸濁した。トリパンブルー排除により
生育力を評価した。
【０１２４】Ｂ．ＬＴＢ4 の発生及びラジオイムノアッ
セイ： ＰＭＮｓ（０．５ｍＬ；２．５×１０5 細胞）
をブラスチック試験管に入れて、所望の濃度の被験物質
又は対照としてのビヒクル（ＤＭＳＯ，最終濃度０．２
％）と一緒にインキュベート（３７℃，２分）した。カ
ルシウムイオノフォア Ａ２３１８７（最終濃度１０μ
Ｍ）又は対照試料中にビヒクルを添加してＬＴＢ4 の合
成を開始し、３７℃で５分間進行させた。次に、冷メタ
ノール（０．２５ｍＬ）を添加して反応を集結させ、全
ＰＭＮ反応混合物の試料をＬＴＢ4 のラジオイムノアッ
セイ用に取り出した。
【０１２５】ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）緩衝液
（リン酸カリウム １ｍＭ；二ナトリウム ＥＤＴＡ
０．１ｍＭ；チメロサル０．０２５ｍＭ）；ゼラチン
０．１％，ｐＨ７．３）中の公知の濃度の真正ＬＴＢ4
の試料（５０μＬ）、又はＲＩＡ緩衝液で１：１に希釈
したＰＭＮ反応混合液を反応試験管に加えた。その後、
［3Ｈ］−ＬＴＢ4 （１００μＬ ＲＩＡ緩衝液中に１
０ｎＣｉ）及びＬＴＢ4 −抗血清（ＲＩＡ緩衝液中の
１：３０００希釈液１００μＬ）を加えて、試験管を攪
拌した。４℃で一夜インキュベーションして反応体を平
衡させた。遊離ＬＴＢ4 から抗体結合を分離するため
に、活性炭（０．２５％デキストラン Ｔ−７０を含有
するＲＩＡ緩衝液中の３％活性炭）のアリコート（５０
μＬ）を加え、試験管を攪拌して、室温で１０分間放置
した後に遠心分離（１５００ｘｇ；１０分；４℃）し
た。抗体結合ＬＴＢ4 を含有する上清をバイアル中にデ
カントして、Ａｑｕａｓｏｌ ２（４ｍＬ）を加えた。
液体シンチレーション分光測定により放射能を定量し
た。抗血清の特異性及び手法の感受性は、Ｒｏｋａｃｈ
ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕ
ｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ，１３，
２１（１９８４）に記載されている。試験試料及び対照
試料中に産生されるＬＴＢ4 の量を算出した。４パラメ
ーター算法を用いて、並びにこれらの測定されたＩＣ50
値から、阻害用量−反応曲線を作製した。
【０１２６】喘息ラット分析 ラットは、喘息ラットの近親交配系統から得た。雌（１
９０〜２５０ｇ）及び雄（２６０〜４００ｇ）の両方を
用いた。
【０１２７】卵アルブミン（ＥＡ）（Ｖ等級、結晶化及
び親液化）は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓから入手した。水酸化アルミニ
ウムは、Ｒｅｇｉｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，Ｃｈｉｃａｇｏから入手した。メチセリドビマレエ
ートは、Ｓａｎｄｏｚ Ｌｔｄ．，Ｂａｓｅｌから購入
した。
【０１２８】試験及びその後の呼吸記録は、内部寸法が
１０×６×４インチの透明プラスチック製箱の中で実施
した。箱の上面は取りはずせた；使用する場合、それは
４つのクランプでその場所にしっかり保持し、気密シー
ルは軟質ゴムで保持した。小室の各端の中心を通ってＤ
ｅＶｉｌｂｉｓｓネビュライザー（Ｎｏ．４０）を気密
シールを介して挿入し、箱の各端は出口を有した。Ｆｌ
ｅｉｓｃｈ Ｎｏ．０００呼吸記録器を箱の一端に挿入
し、Ｇｒａｓｓ容積圧力変換器（ＰＴ５−Ａ）につな
ぎ、次に適切な結合具を介してＢｅｃｋｍａｎ Ｒ型Ｄ
ｙｎｏｇｒａｐｈに接続した。抗原をエアゾール化する
場合は、出口を開けて、呼吸記録器を小室から取り外し
た。呼吸パターンを記録中は、出口を閉め、呼吸記録器
と小室をつないだ。試験のために、食塩水に溶解した抗
原の３％溶液２ｍＬを各ネビュライザーに入れて、１０
ｐｓｉ及び８リットル／分の流量で操作する小型Ｐｏｔ
ｔｅｒダイヤフラムポンプから空気Ｈ2 Ｏ送り込んでエ
アゾールを発生した。
【０１２９】食塩水中にＦＡ１ｍｇ及び水酸化アルミニ
ウム２００ｍｇを含有する懸濁液１ｍＬを注射（皮下）
してラットを感作した。それらを感作後１２〜２４日目
に用いた。反応のセロトニン成分を排除するために、
３．０ｍｇ／ｋｇのメチセルギドを用いたエアゾール試
験の前にラットを５分間静脈内前処理した。次にラット
を正確に１分間、食塩水中の３％ＥＡのエアゾールに曝
露し、次いでさらに３０分間、その呼吸プロフィールを
記録した。連続的呼吸困難の持続時間を呼吸記録から測
定した。
【０１３０】化合物は一般に、経口的には試験前１〜４
時間に、又静注では試験の２分前に投与した。それらは
食塩水又は１％メトセル中に溶解するか、あるいは１％
メトセル中に懸濁した。注入容量は１ｍＬ／ｋｇ（静
注）又は１０ｍＬ／ｋｇ（経口）であった。経口処置前
に一夜、ラットを空腹にさせた。ビヒクル処置対照群と
比較した場合の呼吸困難の症状の持続時間を低減するそ
れらの能力に関してその活性を測定した。通常、化合物
は一連の用量で評価し、ＥＤ50を確定した。これは症状
時速時間を５０％だけ阻害する容量（ｍｇ／ｋｇ）であ
ると定義されている。
【０１３１】知覚訓練したリスザルにおける肺の機能的
構造 本試験手順は、エアゾール曝露チャンバー中の椅子に訓
練したリスザルを座らせることを含む。制御するため
に、呼吸パラメーターの肺の機能的構造を約３０分記録
して、各サルのその日の正常対照値を確定した。経口投
与用として、化合物を１％メトセル溶液（メチルセルロ
ース，６５ＨＧ，４００ｃｐｓ）中に溶解又は懸濁し
て、１ｍＬ／体重ｋｇとした。化合物のエアゾール投与
用には、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ超音波ネビュライザーを用
いた。前処置期間は、サルがＡｓｃａｒｉｓ抗原のエア
ゾールで試験される前の５分〜４時間の間で変化した。
【０１３２】試験後、気道耐性（ＲL ）及び動的コンプ
ライアンス（Ｃkyn ）を含めた各呼吸パラメーターに関
して対照値からの変化（％）としてコンピューターで毎
分のデータを算出した。各被験物質に関する結果が試験
後６０分の最小期間に得られ、これを次に、そのサルに
関して予め得られていた経歴基準対照値と比較した。さ
らに、各サルに関する試験後６０分間の全体的値（経歴
基準値及び試験値）を別々に平均化し、それを用いて被
験物質によるＡｓｃａｒｉｓ抗原反応の全阻害％を算出
した。統計的分析のために、ペアドｔ検定を用いた（Ｍ
ｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ，２８：１７３−１８２，１９８
４、及びＭｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，
Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ ２２：６３−６８，１
９８７参照）。
【０１３３】アレルギーヒツジにおける誘発性気管支収
縮の防止 Ａ．論理的根拠： 特異的抗原（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕ
ｕｍ）に対する公知の感受性を有するある種のアレルギ
ーヒツジは、吸入試験に反応して、急性及び後発性気管
支反応を示した。急性及び後発性気管支反応の時間経過
はともに、喘息患者で観察された時間経過に近似し、両
反応に薬理学的修正を加えると、ヒトで認められたもの
に類似した。これらのヒツジにおける抗原の作用は、大
型気道でよく観察され、肺耐性又は特異的肺耐性の変化
として監視すると便利であった。
【０１３４】Ｂ．方法： 動物標本：平均体重３５ｋｇ（１８〜５０ｋｇの範囲）
の成熟ヒツジを用いた。用いた動物はすべて、２つの判
定基準、即ち；ａ）それらはＡｓｃａｒｉｓｓｕｕｍ抽
出物（Ｇｒｅｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｌｅｎｏ
ｉｓ，ＮＣ）の１：１，０００又は１：１０，０００希
釈物に対して自然皮膚反応を示し；ｂ）それらはＡｓｃ
ａｒｉｓ ｓｕｕｍを用いた吸入試験に対して以前に反
応したことがあり、急性気管支収縮及び後発性気管支閉
塞を生じた（Ａｂｒｈａｍ，Ｗ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．，１２８，８３９−４
４（１９８３））。
【０１３５】気道の機能的構造の測定： 非鎮静ヒツジ
を頭を固定して腹臥位でカートに拘束した。２％リドカ
イン溶液を鼻から局所麻酔後、バルーンカテーテルを一
方の外鼻孔を通して下部食道に入れた。次に、ガイドと
して柔軟性ファイバーオプチックス気管支鏡を用いて他
方の外鼻孔を通してカフ付き気管内チューブを動物に挿
管した。吸息が、はっきりと認識できる心臓性振動によ
り負の圧力ひずみを生じるように配置される食道バルー
ンカテーテルを用いて胸膜圧を概算した。気管の外側圧
は、鼻気管チューブを通ってその先端に遠位に位置する
サイドホールカテーテル（内径２．５ｍｍ）で測定し
た。経肺圧、即ち気管圧と胸膜圧との差は、差圧変圧器
（ＤＰ４５；Ｖａｌｉｄｙｎｅ Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｔ
ｈｒｉｄｇｅ，ＣＡ）で測定した。圧力変圧器カテーテ
ル系の試験により、９Ｈｚの周波数に対する圧力と流量
の間の位相シフトは明示されなかった。肺耐性（ＲL ）
の測定のために、鼻気管チューブの最大端を呼吸測定器
（Ｆｌｅｉｓｃｈ，ＤｙｎａＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｌｕ
ｅ Ｂｅｌｌ，ＰＡ）と接続した。流量及び経肺圧の信
号をオシロスコープ（ＤＲ−１２型；Ｅｌｅｃｔｒｏｎ
ｉｃｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｗｈｉｔｅ Ｐｌ
ａｉｎｓ，ＮＹ）に記録し、これを、経肺圧からの
ＲL 、積分で得られた呼吸容量、及び流量のオンライン
計算のためにＰＤＰ−１１Ｄｉｇｉｔａｌコンピュータ
ー（Ｄｉｇｉｔａｌ ＥｑｕｉｐｍｅｎｔＣｏｒｐ．，
Ｍａｙｎａｒｄ，ＭＡ）につないだ。ＲL を確定するた
めには、１０〜１５呼吸の分析を用いた。気管気体容量
（Ｖtg）は、体プレチスモグラフで測定して、特異的肺
耐性（ＳＲL ＝ＲL ・Ｖtg）を得た。
【０１３６】エアゾール供給システム： 使い捨て式メ
ディカルネビュライザー（ＲａｉｎｄｒｏｐR ，Ｐｕｒ
ｉｔａｎ Ｂｅｎｎｅｔｔ）を用いてＡｓｃａｒｉｓ
ｓｕｕｍ抽出物（１：２０）のエアゾールを生成した
が、これは電気サイズ分析器（３０３０型；Ｔｈｅｒｍ
ａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）によっ
て測定されるように、６．２μＭの質量メジアン空力直
径（幾何学的標準偏差２．１）を有するエアゾールを生
じた。ネビュライザーからの出力はプラスチック製ｔ−
ピースに向けられ、この一端は鼻気管チューブにつな
ぎ、他端はＨａｒｖａｒｄレスピレーターの吸息部に接
続した。エアゾールは、２０／分の速度の５００ｍＬの
周期的容量で供給した。したがって、各ヒツジはプラシ
ーボ及び薬剤試験ともに等用量の抗原を摂取した。
【０１３７】実験プロトコール： 抗原試験前に、ＳＲ
L の基準測定値を得て、試験の１時間前に被験物質の注
入を開始し、ＳＲL の測定を繰り返して、次いでヒツジ
にＡｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原の吸入試験を施した。
ＳＲL の測定値は、抗原試験直後、並びに抗原試験後
１、２、３、４、５、６、６．５、７、７．５及び８時
間目に得られた。プラセボ試験と薬剤試験は、少なくと
も１４日の間隔を開けた。さらなる試験では、ヒツジに
被験物質を大量投与し、その後、上記の様にＡｓｃａｒ
ｉｓ ｓｕｕｍ試験前０．５〜１時間及び試験後８時間
目に被験物質を注入した。
【０１３８】統計的分析： Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌ
ｉｓ一方向ＡＮＯＶＡ試験を用いて、抗原に対する急性
直接反応とピーク後発性反応を対照と薬剤処置動物とで
比較した。
【０１３９】ハロゲン化ベンジルの製造 ハロゲン化物１ ： ３−［４−（４−メトキシ）テトラ
ヒドロピラニル］ベンジルブロミド
【０１４０】
【化３４】 ステップ１： ３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒ
ドロピラニル］トルエン ３−ブロモトルエン（24.3ml，Aldrich ）のＴＨＦ（25
0ml ）中の溶液を−78℃で撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉのヘキ
サン溶液（1.75Ｍ，114ml ，Aldrich ）を添加した。45
分後、得た白色懸濁液をテトラヒドロピラン−４−オン
（18.5ml，Aldrich ）のＴＨＦ（125ml ）中の溶液を用
いて処理した。−78℃で45分後、混合物を室温で 1.5時
間撹拌した。次いでＮＨ4 Ｃｌ飽和水溶液を添加して有
機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃを用いて抽出し
た。まとめた有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）して蒸発させた。残留物のフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（１：１）に続いてヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の晶出によ
り標題化合物を白色固体として得た。
【０１４１】ステップ２： ３−［４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル］トルエン ステップ１で得られたアルコール（38ｇ）のＤＭＦ（30
0ml ）中の０℃の溶液にＮａＨ（鉱油中60％，16ｇ）と
沃化メチル（31ml）を添加した。混合物を窒素雰囲気下
に室温で15時間撹拌した後、Ｈ2 Ｏ（１ｌ）を添加し
た。水性相をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、まとめた有機
相をブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して
蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））によ
り標題エーテルを無色液体として得た。
【０１４２】ステップ３： ３−［４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル］ベンジルブロミド ステップ２のトルエン（16ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（14.6ｇ）及びアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢ
Ｎ）（127mg ）のＣＣｌ4 （250ml ）中の混合物を 1.5
時間還流した。濾液の濾過と蒸発により所望の臭化ベン
ジルを得た。
【０１４３】ハロゲン化物２： ３−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルブロミド
【０１４４】
【化３５】 ハロゲン化物１、ステップ３に記載した操作に従うが、
３−［４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル］ト
ルエンの代りに３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒ
ドロピラニル］トルエン（ハロゲン化物１、ステップ１
で得た）を用いて、標題生成物を黄色固体として得た。
【０１４５】ハロゲン化物３： ３−［４−（４β−ヒ
ドロキシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル］
ベンジルブロミド
【０１４６】
【化３６】 ステップ１： ３−ブロモ−Ｏ−テトラヒドロピラニル
ベンジルアルコール ０℃でＣＨ2 Ｃｌ2 （100ml ）に溶解した３−ブロモベ
ンジルアルコール（11.5ｇ，Aldrich ）とｐ−トルエン
スルホン酸−水化物（116mg ）の溶液にＤＨＰ（6.2ml
）を添加した。得た溶液を室温で３時間撹拌し、次い
でＮＨ4 ＯＡｃを用いて反応を止めた。水性相をＣＨ2
Ｃｌ2 を用いて抽出した。まとめた有機相をブラインを
用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して蒸発させた。残
留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ（９：１））により標題化合物を油
状物として得た。
【０１４７】ステップ２： ２，６−ジメチルテトラヒ
ドロピラン−４−オン 300ml のＥｔＯＨ95％中の２，６−ジメチル−γ−ピロ
ン（17ｇ，Aldrich ）の溶液を70psi で３日間水素化し
た。セライト上の濾過後、溶媒を蒸発させて、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 に置き換えた。次いで溶液をセライト（30ｇ）とＰ
ＣＣ（48.5ｇ）を用いて処理した。懸濁液を３時間撹拌
して、反応液をＥｔ2 Ｏ（300ml ）を用いて希釈し、次
いでセライトのパッド上で濾過した。濾液を蒸発乾固し
た後、残留溶液をヘキサン／Ｅｔ2 Ｏ（１：１）を使用
してクロマトグラフ処理し、標題化合物を得た。
【０１４８】ステップ３： ３−［４−（４β−ヒドロ
キシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル］−Ｏ
−テトラヒドロピラニルベンジルアルコール ハロゲン化物１、ステップ１に記載した操作に従うが、
３−ブロモトルエンの代りに３−ブロモ−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニルベンジルアルコール（ステップ１で得た）
を用い、テトラヒドロピラン−４−オンの代りに２，６
−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（ステップ２
で得た）を用いて、α及びβ異性体の混合物（30：70）
として標題化合物を得た。β−ヒドロキシ異性体はα−
ヒドロキシ異性体よりも極性が大きい。
【０１４９】ステップ４： ３−［４−（４β−ヒドロ
キシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル］ベン
ジルアルコール ステップ３で得たβ−ヒドロキシ−ＴＨＰ誘導体（ 1.0
ｇ）を、ＥｔＯＨ（10ml）に溶解して、ｐ−トルエンス
ルホン酸（30mg）を用いて処理した。反応液を室温で90
分間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させて、得たシロップ状
液をフラッシュクロマトグラフ処理し、標題化合物を得
た。
【０１５０】ステップ５： ３−［４−（４β−ヒドロ
キシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル］ベン
ジルブロミド ステップ４で得たアルコール（183mg ）のＣＨ2 Ｃｌ2
（９ml）中の溶液に、ＣＢｒ4 （209mg ）を添加した。
次いで反応液を−30℃に冷却して、ＤＩＰＨＯＳ（298m
g ）を少しずつ添加した。10分後、ヘキサン中ＥｔＯＡ
ｃ10％の溶液（10ml）を用いて反応を止め、蒸発をしな
いで、溶媒をシリカゲルカラム上に注いでＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（３：７）を用いて溶離し、標題化合物を得
た。
【０１５１】ハロゲン化物４： ３−［４−（４α−ヒ
ドロキシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニル］
ベンジルブロミド
【０１５２】
【化３７】 ハロゲン化物３、ステップ４〜５に記載の操作に従う
が、β−ヒドロキシ−ＴＨＰ誘導体の代りにα−ヒドロ
キシ−ＴＨＰ誘導体（ハロゲン化物３、ステップ３から
得た）を用いて、標題化合物を得た。
【０１５３】ハロゲン化物５： ４−ブロモメチル−２
−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］チ
アゾール
【０１５４】
【化３８】 ステップ１： ４−メチル−２−［４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル］チアゾール −78℃でＴＨＦ（10ml）に４−メチルチアゾール（990m
g ）を溶液にし、それにヘキサン（10ml）中のｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（ 1.1Ｍ）を添加した。得た懸濁液を−78℃で45分
間撹拌した後、それにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４
−オン（1.20ｇ）のＴＨＦ（２ml）中の溶液をゆっくり
添加した。次いで混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｎ
Ｈ4 Ｃｌ飽和水溶液（８ml）を用いて反応を止め、Ｅｔ
ＯＡｃを用いて希釈した。有機相をブラインを用いて洗
浄（３回）し、乾燥して蒸発させ、残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフ処理し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの
１：１混合物を用いて溶離し、淡黄色固体として生成物
を得た。
【０１５５】ステップ２： ４−ブロモメチル−２−
［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］チア
ゾール ハロゲン化物１、ステップ３に記載の操作に従うが、３
−［４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル］トル
エンの代りに、ステップ１で得た４−メチル−２−［４
−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］チアゾー
ルを用いて、標題生成物を白色固体として得た。
【０１５６】ハロゲン化物６： ３−［４−（２，２−
ジメチル−４−エチル−１，３−ジオキソラニル）］ベ
ンジルブロミド
【０１５７】
【化３９】 ステップ１： ３−メチルプロピオフェノン Ｅｔ2 Ｏ中のＥｔＭｇＢｒの０℃の溶液（ 3.0Ｍ，570m
l ，Aldrich ）にｍ−トルニトリル（102ml ，Aldrich
）をゆっくり添加した。室温で19時間撹拌した後、ベ
ンゼン（300ml ）を添加して、得た混合物を０℃まで冷
却した。次いでＨＣｌ（６Ｎ，600ml ）をゆっくり添加
した。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ3とブラインを
用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して蒸発させ、所望
のケトンを黄色液体として得た。
【０１５８】ステップ２： ３−［２−（１−イソプロ
ポキシジメチルシリルブタン−２−オール）］トルエン ステップ１で得たケトン（ 2.5ｇ）のＴＨＦ（15ml）中
の溶液をイソプロポキシジメチルシリルメチルマグネシ
ウムクロリド（5.6mmol, J. Org. Chem., 1983, 48, 21
20）のＴＨＦ（10ml）中の０℃溶液に滴下して添加し
た。混合物を室温でアルゴン雰囲気下に２時間撹拌した
後、ＮＨ4 Ｃｌ飽和溶液とブラインを用いて洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4 ）して蒸発した。残留物のフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（95：５））により標題アルコールを無色油状物として
得た。
【０１５９】ステップ３： ３−［２（ブタン−１，２
−ジオール）］トルエン ステップ２で得たアルコール（3.67ｇ）、ＴＨＦ（20m
l）、ＭｅＯＨ（20ml）、ＮａＨＣＯ3 （1.25ｇ）及び
Ｈ2 Ｏ2 （30％）（12.8ml）の混合物を３時間還流し
た。蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃに中に入れて、有機相
をブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して蒸
発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２））により所
望のジオールを無色油状物として得た。
【０１６０】ステップ４： ３−［４−（２，２−ジメ
チル−４−エチル−１，３−ジオキソラニル）］トルエ
ン 濃硫酸（１滴）をステップ３で得たジオール（ 1.0ｇ）
のアセトン（50ml）中の溶液に添加した。反応混合物を
室温で２時間撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨの溶液により
中和して蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（75：
５））により標題トルエン無色油状物として得た。
【０１６１】ステップ５： ３−［４−（２，２−ジメ
チル−４−エチル−１，３−ジオキソラニル）］ベンジ
ルブロミド ハロゲン化物１、ステップ３に記載の操作に従うが、３
−［４−（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル］トル
エンの代りにステップ４のトルエンを用いて、標題のベ
ンジルブロミドを油状物として得た。
【０１６２】アルコールの製造 アルコール１ ： ３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラ
ヒドロピラニル］ベンジルクロリド
【０１６３】
【化４０】 ステップ１： ３−ブロモ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルベンジルアルコール 無水ＤＭＦ（300ml ）中の３−ブロモベンジルアルコー
ル（25ｇ，134mmol ）の溶液にトリエチルアミン（17.6
ｇ，174mmol ）に続いてｔ−ブチルジフェニルシリルク
ロリド（40.4ｇ，147mmol ）を添加した。混合物を24時
間撹拌し、ＮＨ4 Ｃｌ飽和水溶液（１ｌ）に注入して、
Ｅｔ2 Ｏを用いて抽出した。まとめた有機層をブライン
を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発させた。
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中ＥｔＯＡｃ 2.5％）により標題化合物を無色油状物
として得た。
【０１６４】ステップ２： ３−［４−（ヒドロキシ）
テトラヒドロピラニル］ベンジルアルコール ハロゲン化物１、ステップ１に記載の操作に従うが、３
−ブロモトルエンの代りに３−ブロモ−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリルベンジルアルコール（ステップ
１で得た）を用いて、標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリルエーテル誘導体を得た。粗生成物を乾燥
ＴＨＦ中５当量のＢｕ4 ＮＦを用いて室温で 1.5時間処
理した。溶媒の蒸発後、粗生成物をシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフ処理（トルエン：ＥｔＯＡｃ／
１：４）して、純粋な標題化合物を無色油状物として得
た。
【０１６５】アルコール２及び３： ３−［４−（４α
−ヒドロキシ−２−メチル）テトラヒドロピラニル］ベ
ンジルアルコール（２）及び３−［４−（４β−ヒドロ
キシ−２−メチル）テトラヒドロピラニル］ベンジルア
ルコール（３）
【０１６６】
【化４１】
【０１６７】
【化４２】 ハロゲン化物１、ステップ１の操作に従うが、３−ブロ
モ−トルエンの代りに３−ブロモ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルベンジルアルコール（アルコール
１、ステップ１で得た）を用い、テトラヒドロピラン−
４−オンの代りに２−メチルテトラヒドロピラン−４−
オン（JACS, 1982, 104, 4666 ）を用いて、標題化合物
のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル誘導体を
α−及びβ−異性体の混合物として得た。次いでこの混
合物を乾燥ＴＨＦの５当量のＢｕ4ＮＦを用いて室温で
1.5時間処理した。溶媒の蒸発後、両方の異性体をフラ
ッシュクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ／
１：４）を使用して分離し、最初にα−ヒドロキシ異性
体（アルコール２）、続いてβ−異性体（アルコール
３）を比１：2.8 で得た。
【０１６８】アルコール４： ［１Ｓ，５Ｒ］３−［３
−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ
［３．２．１］オクタニル）ベンジルアルコール
【０１６９】
【化４３】 ステップ１： ２，４−ジ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコース １，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコース（50ｇ，308m
mol ）の乾燥ピリジン（100ml ）中０℃の溶液に、ＣＨ
Ｃｌ3 （350ml ）に溶解したｐ−トルエンスルホニルク
ロリド（ 123ｇ，647mmol ）の溶液とピリジン（200ml
）を滴下して添加した。反応混合物を室温で少くとも
２日間撹拌した。水を添加して反応混合物を１時間撹拌
した後、有機層をデカンテーションして水性相をＣＨＣ
ｌ3 を用いて再抽出した。まとめた有機層をｐＨが酸性
を残すまでＨ2 ＳＯ4 （10％）を用いて洗浄した後、最
後にＮＨ4 ＯＡｃ飽和溶液を用いて洗浄した。得た有機
層をＭｇＳＯ4 上で乾燥して溶媒を蒸発させた。得られ
たシロップ状液をシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフ処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて
溶離し、標題化合物を油状物として得た。
【０１７０】ステップ２： ［１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ］６，
８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オ
ール ステップ１で得たジトシラート（ 107ｇ，0.228mmol ）
を−40℃でＴＨＦ（ 1.6ｌ）に溶解してＴＨＦ中のSupe
r-hydride （800ml ，１Ｍ，0.8mmol ）をゆっくり添加
した。得た反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を
外部冷却を使用し低温のＨ2 Ｏ（226ml ）にカニューレ
で注ぎ、次いで３Ｎ ＮａＯＨ（640ml，1.9mmol ）と
Ｈ2 Ｏ2 （30％）（490ml ，4.3mmol ）を逐次添加し
た。反応液を室温で１時間撹拌した後、上澄（ＴＨＦ
層）を水性層と分離して濃縮した。得た残留物を水性層
と一緒にして、連続式抽出機を使用してＣＨ2 Ｃｌ2 を
用いて抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して蒸発
乾固した。油状残留物を高温のＥｔ2 Ｏに溶解し、濾過
して蒸発乾固し、２−オクタノール異性体と混在する標
題化合物を得た。粗生成物をそのままで次のステップに
使用した。
【０１７１】ステップ３： ［１Ｓ，５Ｒ］６，８−ジ
オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン ＣＨ2 Ｃｌ2 （200ml ）中の、ステップ２で得た粗製ア
ルコール（16.6ｇ，89mmol）を、ＰＣＣ（38.4ｇ，178m
mol ）及びセライト（22％）のＣＨ2 Ｃｌ2 （400ml ）
中の懸濁液にゆっくり添加して、１時間撹拌した。反応
混合物をＥｔ2Ｏ（600ml ）を用いて希釈してセライト
上で濾過した。濾液を蒸発させて残留物をKugelrohr 装
置（ 100℃，1.8mm Hg）を用いて蒸留し、標題化合物を
油状物として得た。
【０１７２】ステップ４： ［１Ｓ，５Ｒ］３−［３−
（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．
２．１］オクタニル］ベンジルアルコール ハロゲン化物１、ステップ１に記載の操作に従うが、３
−ブロモトルエンの代りに３−ブロモ−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニル−シリルベンジルアルコール（アルコ
ール１、ステップ１で得た）を用いて、標題化合物のｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリルエーテル誘導体を得
た。粗生成物を乾燥ＴＨＦ中／当量のＢｕ4 ＮＦを用い
て室温で 1.5時間処理した。溶媒の蒸発後、粗生成物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ処理（ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ，４：１）し、純粋な標題化合物を無色
油状物として得た。
【０１７３】アルコール５： ５−［４−（４−ヒドロ
キシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメタ
ノール
【０１７４】
【化４４】 ステップ１： ５−ブロモ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルピリジン３−イルメタノール ５−ブロモピリジン−３−イルメタノール（Chem. Phar
m. Bull0 1990, 38, 2446 ）（29ｇ，154mmol ）とｔｅ
ｒｔ−ブチルクロジフェニルシラン（47.5ｇ，173mmol
）の室温のＣＨ2 Ｃｌ2 （500ml ）中の溶液に、イミ
ダゾール（15.8ｇ，232mmol ）を添加した。混合物を１
時間撹拌して濾過した。濾液を蒸発させて、残留物をシ
リカゲル上でＥｔＯＡｃとヘキサンの１：７混合物を用
いて溶離するクロマトグラフ処理し、生成物を無色油状
物として得た。
【０１７５】ステップ２： ５−［４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロキシピラニル］−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルピリジン−３−イルメタノール ステップ１で得たシリルエーテル（50ｇ，117mmol ）の
ＴＨＦ（500ml ）中の溶液を−70℃まで冷却し、それに
ヘキサン中の1.12Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（115ml ，129mmol
）をゆっくり添加し、暗褐色溶液を得た。これに、テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（14.1ｇ，141mmo
l ）のＴＨＦ（925ml ）中の溶液を添加した。得た混合
物を−70℃で１時間撹拌した後、ＮＨ4 Ｃｌ飽和水溶液
（50ml）を用いてゆっくり反応を止め、そのままで室温
まで昇温した。ＥｔＯＡｃ（500ml）を用いて希釈した
後、混合物をブラインを用いて洗浄（４回）し、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより、ＥｔＯＡｃを用いて溶離し、生成物
は油状物として得られ、凝固した。
【０１７６】ステップ３： ５−［４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメタノ
ール ステップ２で得たシリルエーテル（ 20.35ｇ，45.5mmo
l）のＴＨＦ（350ml ）中の溶液に、ＴＨＦ（52ml）中
のＢｕ4 ＮＦを添加して、混合物を室温で１時間撹拌し
た。溶媒を蒸発して、残留物をシリカゲルの短いカラム
としてクロマトグラフ処理し、ＥｔＯＨとＥｔＯＡｃの
１：４混合物を用いて溶離し標題生成物を得、Ｅｔ2 Ｏ
を用いて磨砕して濾過した後淡黄色固体、融点 145〜14
7 ℃を得た。
【０１７７】アルコール６： ６−［４−（４−ヒドロ
キシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−２−イルメタ
ノール
【０１７８】
【化４５】 ステップ１： ２−ブロモ−６−［４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル］ピリジン ２，６−ジブロモピリジン（15ｇ）のＥｔ2 Ｏ（375ml
）中の溶液を−78℃まで冷却した。得た懸濁液にヘキ
サン中のｎ−ＢｕＬｉ２Ｍ（47.5ml， 0.9当量）をゆっ
くり添加して、得た混合物を−78℃で更に15分真撹拌し
た。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−（11.6ｇ）のＥ
ｔ2 Ｏ（25ml）中の溶液をそこに添加した。得た白色懸
濁液を−78℃で15分間追加して撹拌した。ＮＨ4 Ｃｌ飽
和水溶液（100ml ）をそこに添加して、混合物をそのま
ま室温まで昇温した。ＥｔＯＡｃを用いて希釈した後、
有機相をブラインを用いて洗浄（４回）し、乾燥して蒸
発させた。残留物をＥｔ2 Ｏを用いて磨砕し、濾過して
標題生成物を白色固体、融点131〜133 ℃として得た。
【０１７９】ステップ２： ６−［４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−２−イルメタノ
ール ＴＨＦ（50ml）とＥｔ2 Ｏ（150ml ）中のステップ１で
得たブロモ誘導体（ 7.7ｇ）の溶液を、０℃まで冷却
し、そこにヘキサン（30ml）中のｎ−ＢｕＬｉ２Ｍをゆ
っくり添加して赤褐色懸濁液を得た。混合物の表面上の
送入管をフラスコに接続し、その中でパラホルムアルデ
ヒド（25ｇ）をおだやかに 175℃に加熱してホルムアル
デヒドを発生した。パラホルムアルデヒドが全部分解し
た後、反応混合物にＮＨ4 Ｃｌ飽和水溶液（100ml ）と
ＥｔＯＡｃ（500ml ）を添加した。有機相をブラインを
用いて洗浄（４回）し、乾燥して蒸発させ、残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理し、ＥｔＯＡｃを用い
て溶離し、標題生成物を濃厚な黄色油状物として得た。
【０１８０】アルコール７： ６−［４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−２−イルメタノ
ール
【０１８１】
【化４６】 ステップ１： ２−ブロモ−６−［４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル］ピリジン ＫＨ（石油中35％分散液、1.25ｇ）のＴＨＦ（75ml）中
の懸濁液を０℃まで冷却し、そこにアルコール６、ステ
ップ１で得た２−ブロモ−６−［４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル］ピリジンを添加した。ガス
発生がおさまった後、混合物を室温まで昇温して、濃厚
な懸濁液を得た。これに沃化メチル（1.71ｇ）を添加し
て、得た懸濁液を室温で30分間撹拌した。ＴＨＦを蒸発
して除き、残留物をＨ2 ＯとＥｔＯＡｃの間に分配し
た。有機相の蒸発で得た残留物をヘキサンを用いて磨砕
し、濾過して生成物を白色固体、融点69〜71℃として得
た。
【０１８２】ステップ２： ６−［４−（４−メトキ
シ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−２−イルメタノ
ール アルコール６、ステップ２に記載の操作に従うが、２−
ブロモ−６−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピ
ラニル］ピリジンの代りに、ステップ１で得たブロモ誘
導体を用いて標題生成物を白色固体、融点84〜86℃とし
て得た。
【０１８３】アルコール８： ４−［４−（４−ヒドロ
キシ）トラヒドロピラニル］ピリジン−２−イルメタノ
ール
【０１８４】
【化４７】 アルコール５、ステップ１〜３に記載の操作に従うが、
出発物として５−ブロモピリジン−３−イルメタノール
の代りに４−ブロモピリジン−２−イルメタノール（Ch
em. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446 ）を用いて、標題生
成物を白色固体として得た。
【０１８５】アルコール９： ［１Ｓ，５Ｒ］−５−
［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ
［３．２．１］オクタニル）］ピリジン−３−イルメタ
ノール
【０１８６】
【化４８】 アルコール５、ステップ２〜３に記載の操作に従うが、
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代りにアルコ
ール４、ステップ３で得た［１Ｓ，５Ｒ］６，８−ジオ
キサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−オンを用い
て、標題生成物を白色固体を得た。
【０１８７】アルコール10： ［１Ｓ，５Ｒ］−６−
［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ
［３．２．１］オクタニル）］ピリジン−２−イルメタ
ノール
【０１８８】
【化４９】 ステップ１： ６−ブロモ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルピリジン−２−イルメタノール アルコール５、ステップ１に記載の操作に従うが、５−
ブロモピリジン−３−イルメタノールの代りに６−ブロ
モピリジン−２−イルメタノール（Chem. Pharm. Bul
l., 1990, 38, 2446）を用いて、無色油状物として標題
生成物を得た。
【０１８９】ステップ２： ［１Ｓ，５Ｒ］−６−［３
−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ
［３．２．１］オクタニル）］ピリジン−２−イルメタ
ノール アルコール５、ステップ２〜３に記載の操作に従うが、
５−ブロモ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルピ
リジン−３−イルメタノールの代りに、ステップ１から
得た６−ブロモ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルピリジン−２−イルメタノールを用い、テトラヒドロ
−４Ｈ−ピラン−４−オンの代りにアルコール４、ステ
ップ３から得た［１Ｓ，５Ｒ］６，８−ジオキサビシク
ロ［３．２．１］オクタン−４−オンを用いて、白色固
体として標題生成物を得た。
【０１９０】アルコール11： ２−［４−（４−ヒドロ
キシ）テトラヒドロピラニル）ピリジン−４−イルメタ
ノール
【０１９１】
【化５０】 アルコール５、ステップ１〜３に記載の操作に従うが、
出発物として５−ブロモピリジン−３−イルメタノール
の代りに２−ブロモピリジン−４−イルメタノール（Ch
em. Pharm. Bull. 1990, 18, 2446 ）と用いて、白色固
体として標題生成物を得た。
【０１９２】アルコール12： ［１Ｓ，５Ｒ］５−フル
オロ−３−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキ
サビシクロ［３．２．１］オクタニル）］フェノール
【０１９３】
【化５１】 ステップ１： ２，４−ジ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコース ０℃の乾燥ピリジン（100ml ）中の１，６−アンヒドロ
−β−Ｄ−グルコース（50ｇ，308mmol ）の溶液にＣＨ
Ｃｌ3 （350ml ）とピリジン（200ml ）に溶解したｐ−
トルエンスルホニルクロリド（ 123ｇ，647mmol ）の溶
液を滴下して添加した。反応混合物を室温で少くとも２
日間撹拌した。水を添加して、反応混合物を約１時間撹
拌した後、有機層をデカンテーションに付して水性相を
ＣＨＣｌ 3 を用いて再出発した。まとめた有機層をｐＨ
に酸性が残るまでＨ2 ＳＯ4 （10％）を用いて洗浄し、
次いで最終的にＮＨ4 ＯＡｃ飽和溶液を用いて洗浄し
た。得た有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥して溶液を蒸発さ
せた。得られたシロップ状液はシリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフ処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：
１）を用いて溶離し、標題化合物を油状物として得た。
【０１９４】ステップ２： ［１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ］６，
８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オ
ール ステップ１で得たジトシラート誘導体（ 107ｇ，0.228m
mol ）を−40℃でＴＨＦ（ 1.6ｌ）に溶解して、ＴＨＦ
中のSuper-Hydride （800ml ，１Ｍ，0.8mmol）をゆっ
くり添加した。得た反応混合物を室温で終夜撹拌した。
反応液を外部冷却を使用して低温のＨ2 Ｏ（226ml ）中
にカニューレにより注入し、次いで３ＮＮａＯＨ（640m
l ，1.92mmol）とＨ2 Ｏ2 （30％）（490ml ，4.3mmol
）を逐次添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。
次いで上澄（ＴＨＦ層）を水性層と分離して濃縮した。
得た残留物を水性層と一緒にして、連続式抽出機を使用
してＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて抽出した。有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4 ）して蒸発乾固した。油状残留物を高温のＥｔ
2 Ｏに溶解し、濾過して蒸発乾固し、２−オクタノール
異性体の混在する標題化合物を得た。粗生成物をそのま
ま次のステップに使用した。
【０１９５】ステップ３： ［１Ｓ，５Ｒ］６，８−ジ
オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン ＣＨ2 Ｃｌ2 （200ml ）中のステップ２で得た粗アルコ
ール（16.6ｇ，89mmol）を、ＰＣＣ（38.4ｇ，178mmol
）及びセライト（22ｇ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （400ml ）中
の懸濁液にゆっくり添加して、１時間撹拌した。反応混
合物をＥｔ2 Ｏ（600ml ）を用いて希釈して、セライト
上で濾過した。濾液を蒸発させて、残留物をKugelrohr
装置（10℃，1.8mm Hg）を用いて蒸留し、油状物として
標題生成物を得た。
【０１９６】ステップ４： ［１Ｓ，５Ｒ］Ｏ−ベンジ
ル−３−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサ
ビシクロ［３．２．１］オクタニル）］−５−フルオロ
フェノール Ｏ−ベンジル−３−ブロモ−５−フルオロフェノール
（1.03ｇ，ＥＰ385,662号）のＴＨＦ（15ml）中の溶液
を−78℃で撹拌し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液
（ 2.5Ｍ，1.62ml）の溶液を添加した。１時間後、ステ
ップ３で得た［１Ｓ，５Ｒ］６，８−ジオキサビシクロ
［３．２．１］オクタン−３−オン（471mg）のＴＨＦ
（２ml）中の溶液を得た混合物に滴下して添加した。−
78℃で45分間置いた後、反応混合物を０℃で１時間撹拌
した。次いでＮＨ4 Ｃｌ飽和水溶液を添加して有機相を
分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３回）を用いて抽出
し、まとめた有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）して、蒸発させ油状物として標題生成物
を得た。
【０１９７】ステップ５： ［１Ｓ，５Ｒ］５−フルオ
ロ−３−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサ
ビシクロ［３．２．１］オクタニル）］フェノール ステップ４で得たＯ−ベンジルフェノール誘導体（ 1.1
ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（10％）（ 100mg）のＥｔＯＨ（20ml）
中の混合物をＨ2 （１Atm.）上で１時間撹拌した。次い
で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （20ml）を添加して、得た混合物をセ
ライト上で濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物をシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフ処理し、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（３：２）を用いて溶離し、白色固体と
して標題生成物を得た。
【０１９８】ナフトールの製造 ナフトール１ ： １−フェニル−３−カルボキシ−６−
ナフトール
【０１９９】
【化５２】 方法Ａ（図式Ｉ）：ステップ１： ４−ヒドロキシ−２
−（３−メトキシベンジリデン）−４−フェニルブト−
３−エン酸ラクトン ４−フェニル−４−オキソブタン酸（52ｇ）、ｍ−アニ
スアルデヒド（47.6ｇ）、酢酸ナトリウム（24ｇ）及び
無水酢酸（177.5 ｇ）の混合物を撹拌して70℃で８時間
加熱した。室温まで冷却した後、得た黄色スラリーをＨ
2 Ｏ（１ｌ）を用いて希釈して、15分間撹拌後、上澄を
デカンテーションに付した。固体を同じようにしてＨ2
Ｏ（３回）を用いて洗浄し、次いで濾過してＨ2 Ｏを用
いて十分洗浄した。黄橙色固体を、まだ締めている状態
でそのまま次のステップに使用した。
【０２００】ステップ２： １−フェニル−３−カルボ
キシ−６−メトキシナフタレン ステップ１で得た粗ラクトンを氷酢酸（750ml ）と37％
ＨＣｌ（750ml ）の中に懸濁して、混合物を 2.5時間還
流した。室温まで冷却した後、Ｈ2 Ｏ（ 1.5％）を添加
し、混合物を15分間撹拌して、上澄をデカンテーション
に付した。
【０２０１】固体をＨ2 Ｏ（２ｌ）を加えて再び撹拌
し、濾過し、Ｈ2 Ｏを用いて十分に洗浄し、真空下に乾
燥した。この固体をＥｔ2 Ｏとヘキサンの１：１混合物
（500ml ）中で２時間撹拌して濾過し、所望のナフトエ
酸をベージュ色固体として得た。
【０２０２】ステップ３： １−フェニル−３−カルボ
キシ−６−ナフトール ステップ２で得た酸（55ｇ）とピリジン・ＨＣｌ（ 400
ｇ）を一緒に 175℃で10時間加熱した。室温まで冷却し
た後、Ｈ2 Ｏ（２ｌ）を添加して、15分間撹拌後、混合
物を濾過した。固体をＨ2 Ｏ（ 1.5ｌ）と10Ｎ ＮａＯ
Ｈ水溶液（35ml）に溶解し、溶液を濾過して濾液を１Ｎ
ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化した。得た沈澱を濾過
し、Ｈ2 Ｏを用いて十分洗浄し、乾燥して所望のナフト
ールを黄褐色固体として得た。
【０２０３】ナフトール２： １−（３−フリル）−３
−カルボキシ−６−ナフトール
【０２０４】
【化５３】 ステップ１： ４−（３−フリル）−４−オキソブタン
酸エチル Ｎ2 雰囲気下に、３−フロ酸（25ｇ，0.223mmol ）をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 （200ml ）とＤＭＦ（２〜３滴）に溶解し、
次いで塩化オキサリル（23.9ml，0.267mmol ）を０℃で
添加した。得た溶液を０℃で15分間、室温で30分間撹拌
した。溶媒を蒸発させて、追加の乾燥ベンゼン（200ml
）により置き換えた。別のフラスコ中で、３−ヨード
プロピオン酸エチル（ 73.25ｇ，0.334mmol ）を乾燥ベ
ンゼン（400ml ）に溶解し、次いでジメチルアセトアミ
ド（45ml）とＺｎ−Ｃｕ（32ｇ，0.512mmol ）を添加し
た。混合物を室温で１時間、60℃で３時間撹拌した。
（Ｐｈ3 Ｐ）4 Ｐｄ°（ 10.25ｇ，8.87mmol）を添加し
て、反応液を同じ温度で５分間撹拌した。油浴を取除い
て、塩化アシルのベンゼン溶液を一気に添加した。得た
混合物を30分間撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１
Ｎ ＨＣｌ（２回）、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液及びブライ
ンを用いて逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し
て蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）
を用いて溶離し、白色固体として標題生成物を得た。
【０２０５】ステップ２： ４−（３−フリル）−４−
オキソブタン酸 ステップ１で得たケトエステル（38.9ｇ，0.193mmol ）
をＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ：ＴＨＦ（３：１：２）の混合物
（150ml ）に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ（213ml，0.213
mmol ）を添加した。反応液を室温で終夜撹拌した。混
合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯ
Ａｃを用いて抽出（２回）し、ブラインを用いて洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過して蒸発させベージュ
色固体として標題生成物を得た。
【０２０６】ステップ３： １−（３−フリル）−３−
カルボキシ−６−ナフトール ナフトール、ステップ１〜３に記載の操作に従うが、４
−フェニル−４−オキソブタン酸の代りにステップ２で
得た４−（３−フリル）−４−オキソブタン酸を用い
て、ベージュ色の固体として標題生成物を得た。
【０２０７】ナフトール３： １−（２−チエニル）−
３−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン
【０２０８】
【化５４】 方法Ｂ（図式II）：ステップ１ ： ３−カルベトキシ−４−（３−ベンジル
オキシフェニル）−３（Ｚ）−ブテン酸 ＭｅＯＨ中のＬｉＯＭｅの溶液（ 2.7Ｍ，450ml ）に、
３−ベンゾイルオキシベンズアルデヒド（ 100ｇ，0.47
mmol）とコハク酸ジエチル（ 123ｇ，0.71ml）の混合物
を滴下して添加した。反応混合物を16時間還流して、室
温まで冷却して、溶媒を蒸発させた。残留物を50％ＨＣ
ｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（800ml ）
を用いて抽出した。有機相をＨ2 Ｏ（３回）を用いて洗
浄し、次いでＮａＨＣＯ3 飽和溶液を用いて抽出した。
塩基性抽出物を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨまで酸性化
し、ＥｔＯＡｃ（３×250ml ）を用いて抽出した。有機
相をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し
て、標題化合物を油状物として得た。
【０２０９】ステップ２： １−トルフルオロアセチル
−３−カルボメトキシ−６−ベンジルオキシナフタレン ステップ１で得た対応する酸（71g ，0.22mmol）のＴＦ
ＡＡ（270ml ）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （70ml）中の溶液にＮ
ａＯＡｃ（36ｇ，0.44mmol）を−10℃で少しずつ添加し
た。次いで冷却浴を取除いて、反応混合物を室温で２時
間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡ
ｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3 の飽和溶液、ブラインを用い
て２〜３回洗浄し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を油
状物として得た。
【０２１０】ステップ３： １−ヒドロキシ−３−カル
ボメトキシ−６−ベンジルオキシナフタレン ステップ２で得たトリフルオロアセトキシ誘導体をＭｅ
ＯＨ（ 300ml）に溶解して、Ｋ2 ＣＯ3 （30ｇ，0.22mm
ol）を少しずつ添加した。得た反応混合物を16時間撹拌
し、次いで１Ｎ ＨＣｌの溶液に移して、ＥｔＯＡｃを
用いて抽出した。まとめた有機相をＨ2 Ｏ、ブラインを
用いて引続いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発さ
せた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ，４：１）による精製標題化合物を油状物として
得た。
【０２１１】ステップ４： １−トリフルオロメタンス
ルホニル−３−カルボメトキシ−６−ベンジルオキシナ
フタレン ステップ３で得たアルコール（ 410mg，1.3mmol ）のＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 （20ml）中の溶液に、Ｅｔ3 Ｎ（ 0.2ml，1.
6mmol ）及び０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水
物（0.25ml，1.55mmol）を添加した。反応混合物を３時
間撹拌し、ＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣ
ｌ、ブラインを用いて引続いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，85：15）により精製して標題
化合物を油状物として得た。
【０２１２】ステップ５： １−（２−チエニル）−３
−カルボメトキシ−６−ベンジルオキシナフタレン ２−ブロモチオフェン（ 579mg，3.6mmol ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（10ml）中の溶液にヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（1.8m
l ，3.6mmol ，1.96Ｍ）を−78℃で添加した。得た溶液
を１時間撹拌し、次いで（ＭｅＯ）3 Ｂ（ 0.4ml，3.6m
mol ）を滴下して添加し、30分後、ＴＨＦ（６ml）中の
ステップ４で得た対応するトリフラートと（Ｐｈ3 Ｐ）
4 Ｐｄ（ 340mg，0.3mmol ）を含有するＨ2 Ｏ（２ml）
との混合物を添加した。冷却浴を取除いて、得た混合物
を60℃まで１時間で加熱した。溶媒を蒸発させ、Ｈ2 Ｏ
を添加し、続いてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。まとめ
た有機相をＨ2 Ｏ、ブラインを用いて引続いて洗浄し、
ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ，99.5：0.5）に
より精製して標題化合物を固体として得た。
【０２１３】ステップ６： １−（２−チエニル）−３
−シアノ−６−ベンジルオキシナフタレン ステップ５で得たエステル（ 420mg，1.1mmol ）のトル
エン（10ml）中の懸濁液に、ジメチルアルミニウムアミ
ド（１Ｍ，3.4ml ，3.4mmol ）の溶液を添加した。混合
物を16時間還流し、次いで１Ｎ ＨＣｌの溶液に移し
て、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。まとめた有機相をブ
ラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発さ
せた。次いで粗生成物をＴＨＦ（８ml）中に溶解して、
ＴＦＡＡ（0.5ml，3.4mmol ）を０℃で添加した。冷却
浴を取除いて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水
を添加して、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ま
とめた有機相をＨ2 Ｏ、ブラインを用いて引続いて洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して、蒸発させ、標題化合物を
油状物として得た。
【０２１４】ステップ７： １−（２−チエニル）−３
−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン ステップ６で得た粗ベンジルオキシナフタレン誘導体の
チオアリソール（２ml）中の溶液にＴＦＡ（６ml）を添
加して、65℃で１時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ
て、得た混合物をフラッシュクロマトグラフィーカラム
に付して、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（95：５）を用いて溶
離し、標題化合物を固体として得た。
【０２１５】ナフトール４： １−（３−チエニル）−
３−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン
【０２１６】
【化５５】 ナフトール３、ステップ５〜７に記載の操作に従うが、
２−ブロモチオフェンの代りに３−ブロモチオフェンと
ＴＨＦの代りにＥｔ2 Ｏを用いて、白色固体として標題
生成物を得た。
【０２１７】ナフトール５： １−（２−チアゾリル）
−３−カルボメトキシ−６−ナフトール
【０２１８】
【化５６】 方法Ｃ（図式III ） ステップ１ ： ３−カルベトキシ−４−（３−メトキシ
フェニル）−３（Ｚ）−ブテン酸 ＥｔＯＡｃのＬｉＯＥｔの溶液（1.92Ｍ，450ml ）の還
流下に、ｍ−アニスアルデヒド（90ｇ）とコハク酸ジエ
チル（ 150ｇ）の混合物と滴下して添加した。反応液を
50％ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ
（ 800ml）を用いて抽出した。有機相をＨ2 Ｏ（３回）
を用いて洗浄し、次いでＮａＨＣＯ3 飽和溶液を用いて
抽出した。塩基性抽出物を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２
まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×250ml ）を用いて抽出
した。有機相をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上
で乾燥して蒸発させ、標題化合物を油状物として得た。
【０２１９】ステップ２： ３−カルベトキシ−４−
（３−メトキシフェニル）ブタン酸 Ｐｄ／Ｃ10％（４ｇ）を含有するＡｃＯＨ（320ml ）中
の、ステップ１で得たモノ酸（ 115ｇ）の溶液を５時間
水素化（パー装置，20psi ）に、反応混合物を濾過し
て、溶媒を蒸発させ、標題化合物を油状物として得た。
【０２２０】ステップ３： ３−カルベトキシ−６−メ
トキシ−１−テトラロン ステップ２で得たモノ酸（30ｇ）とＮａＯＡｃ（20ｇ）
の０℃の混合物にＴＦＡＡ（ 100ml）を滴下して添加し
た（３時間かかって）。反応混合物を室温で３時間撹拌
し、次いで砕氷中に注ぎ、６Ｎ ＮａＯＨを用いて中和
し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、Ｈ2 Ｏ、ブラインを用
いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発させた。残留
物をフラッシュクロマトグラフ処理し、ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ（80：20→75：25）を用いて溶離し標題化合物を
油状物として得た。
【０２２１】ステップ４： １−（２−チアゾリル）−
３−カルベトキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフトール チアゾール（ 428ml，6.04mmol）のＥｔ2 Ｏ（20ml）の
溶液にヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（1.96Ｍ，3.08
ml）を−78℃で滴下して添加し、溶液を30分間撹拌し
た。次いでステップ３で得たケトエステル（１ｇ，4.02
mmol）のＥｔ2 ｏ（２ml）中の溶液を滴下して添加し、
反応液を−78℃で１時間撹拌して室温まで昇温した。Ｎ
ａＨＣＯ3 飽和溶液を添加して、混合物をＥｔ2 Ｏ（２
回）を用いて抽出し、Ｈ2 Ｏを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、濾過して蒸発させた。粗化合物をシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ，７：３）により精製して、標題アルコールと
ＥｔＯＨのロスで生じたラクトンとの混合物を黄色油状
物として得た。
【０２２２】ステップ５： １−（２−チアゾリル）−
３−カルベトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナ
フタレン ステップ４で得たアルコールエステル及びラクトン（49
0mg ，1.47mmol）のベンゼン中（20ml）中の混合物に、
ＣＳＡ（273mg ，1.47mmol）を添加して、得た混合物を
ディーン−シュタルク装置を用いて16時間還流した。溶
液をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ＮａＨＣＯ3 とＨ2 Ｏ
を用いて引続いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発
させ、褐色油状物として標題生成物を得た。
【０２２３】ステップ６： １−（２−チアゾリル）−
３−カルベトキシ−６−メトキシナフタレン ステップ５で得たジヒドロナフタレン（407mg ，1.47mm
ol）のベンゼン（20ml）中の溶液にＤＤＱ（334mg ，1.
47mmol）を添加した。５分後、溶媒を蒸発させて粗製物
をシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：
７）を用いて溶離して精製し暗色油状物として標題生成
物を得た。
【０２２４】ステップ７： １−（２−チアゾリル）−
３−カルボキシ−６−ナフトール ナフトール１、ステップ３に記載の操作に従うが、１−
フェニル−３−カルボキシ−６−メトキシナフタレンの
代りに、ステップ６で得た１−（２−チアゾリル）−３
−カルベトキシ−６−メトキシナフタレンを用いて、標
題化合物を得て、そのまま次のステップに使用した。
【０２２５】ステップ８： １−（２−チアゾリル）−
３−カルボメトキシ−６−ナフトール ステップ７で得た酸（108mg ，0.4mmol ）のＥｔＯＡｃ
（20ml）中の溶液にＥｔ2 Ｏ中の過剰のＣＨ2 Ｎ2 を添
加した。５分後、溶液を蒸発させ、標題化合物を橙色油
状物として得た。
【０２２６】ナフトール６： １−（５−チアゾリル）
−３−カルボメトキシ−６−ナフトール
【０２２７】
【化５７】 ステップ１： １−（５−チアゾリル）−３−カルベキ
シル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ナフトール ２−トリメチルシリルチアゾール（ 2.2ｇ，13.9mmol）
（J. Org. Chem., 1988, 53, 1748 ）のＥｔ2 Ｏ（12m
l）中の溶液にヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの溶液（2.45
Ｍ，5.68ml）を−78℃で滴下して添加し、溶液を30分間
撹拌した。次いでナフトール５、ステップ３で得たケト
エステル（ 2.0ｇ，8.05mmol）のＥｔ2 Ｏ（５ml）中の
溶液を滴下して添加し、反応液を−78℃で１時間撹拌し
て、室温まで昇温した。ＮａＨＣＯ3 飽和溶液を添加し
て、混合物をＥｔ2 Ｏ（２回）を用いて抽出し、Ｈ2 Ｏ
を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して、濾過し蒸発
させた。粗化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーにより、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を
用いて溶離し、直接に標題アルコールを油状物として得
た。
【０２２８】ステップ２： １−（５−チアゾリル）−
３−カルボメトキシ−６−ナフトール ナフトール５、ステップ５〜８に記載の操作に従うの
が、１−（２−チアゾリル）−３−カルベトキシ−６−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフト
ールの代りに、ステップ１で得た１−（５−チアゾリ
ル）−３−カルベトキシ−６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ナフトールを用いて、橙色固体
として標題生成物を得た。
【０２２９】ナフトール７： １−フェニル−６−ナフ
トール
【０２３０】
【化５８】 キノリン（６ml）中の１−フェニル−３−カルボキシ−
６−ナフトール（ナフトール１，250mg ）と銅粉（125m
g ）の混合物を 225℃で 3.5時間加熱した。冷却した混
合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液
を用いて２回、次いでＨ2 Ｏ、ＮａＨＣＯ3 溶液及び再
度Ｈ2 Ｏを用いて洗浄し、乾燥して蒸発させた。残留物
をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、ＥｔＯＡｃと
ヘキサンの１：３混合物を用いて溶離し、最終のナフト
ールを油状物として得、凝固して淡褐色固体となった。
【０２３１】ナフトール８： １−フェニル−３−アセ
チル−６−ナフトール
【０２３２】
【化５９】 １−フェニル−３−カルボキシ−６−ナフトール（ナフ
トール１）（12ｇ）のＥｔ2 Ｏ（150ml ）中の０℃の溶
液に、ＭｅＬｉのＥｔ2 Ｏ溶液（ 1.4Ｍ，160ml ）を滴
下して（45分の時間をかけて）添加した。反応混合物を
室温で24時間撹拌し、ｐＨ〜１までＴＭＳＣｌを用いて
反応を止め、次いでＨ2 Ｏを添加した（100ml ）。激し
く撹拌して２時間後、有機相を分離し、Ｈ2 Ｏ、Ｋ2 Ｃ
Ｏ3 飽和溶液（３回）、ブラインを用いて洗浄し、Ｍｇ
Ｏ4 上で乾燥して蒸発させた。固体をＥｔ2 Ｏを用いて
処理し、濾過して標題化合物をベージュ色固体として得
た。
【０２３３】ナフトール９： １−フェニル−３−ペン
タノイル−６−ナフトール
【０２３４】
【化６０】 ナフトール８に記載の操作に従うが、ＭｅＬｉの代りに
ｎ−ＢｕＬｉを用いて、標題化合物をクリーム色固体と
して得た。
【０２３５】ナフトール10： １−フェニル−３−エチ
ル−６−ナフトール
【０２３６】
【化６１】 １−フェニル−３−アセチル−６−ナフトール（ナフト
ール８）（300mg ）のＥｔＯＡｃ中の溶液にＰｄ（Ｏ
Ｈ）2 ／Ｃ（20％，50mg）を添加してＨ2 （風船型フラ
スコ）雰囲気中で24時間撹拌した。混合物をセライト上
で濾過して、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュク
ロマトグラフ処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （９：１：５）を用いて溶離し標題化合物を得た。
【０２３７】ナフトール11： １−フェニル−３−カル
ボメトキシ−６−ナフトール
【０２３８】
【化６２】 １−フェニル−３−カルボキシ−６−ナフトール（ナフ
トール１）（５ｇ）のＭｅＯＨ（60ml）中の懸濁液に塩
化チオニル（1.52ml）を滴下して添加した。混合物を室
温で終夜撹拌し、赤色溶液を得た。ＭｅＯＨを蒸発し
て、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、Ｅ
ｔＯＡｃとヘキサンの１：１混合物を用いて溶離し、黄
褐色固体としてエステルを得た。
【０２３９】ナフトール12： １−（３−フリル）−３
−カルボメトキシ−６−ナフトール
【０２４０】
【化６３】 １−（３−フリル）−３−カルボキシ−６−ナフトール
（ナフトール２）（50ｇ）のＭｅＯＨ（300ml ）中の溶
液にＨＣｌ（気体）を10分間通気して泡立てた。反応混
合物を室温で１時間次いで70℃で３時間撹拌し、溶媒を
蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2 Ｏ、Ｎ
Ｈ4 Ｃｌ飽和溶液、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ
4 上で乾燥して、溶媒を蒸発させ、標題化合物を淡黄色
固体として得た。
【０２４１】ナフトール13： １−フェニル−３−シア
ノ−６−ナフトール
【０２４２】
【化６４】 １−フェニル−３−カルボメトキシ−６−ナフトール
（ナフトール11）（890mg ，3.19mmol）のトルエン（50
ml）中の懸濁液にジメチルアルニウムアミド（１Ｍ，9.
59mmol，9.59ml）を添加した。混合物を還流して16時間
加熱した。０℃で、１Ｎ ＨＣｌ（過剰）を慎重に添加
して、混合物を０℃で15分間撹拌し、次いでＣＨ2 Ｃｌ
2 を用いて抽出（２回）した。沈澱（１）を抽出物から
濾別した。有機相をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、濾過して蒸発させ、白色固体（２）を得
た。沈澱１をＥｔＯＡｃ中で30分間撹拌し、濾過して、
濾液を蒸発させた。残留物をジオキサン（５ml）に溶解
して、ピリジン（ 969μｌ，12mmol）を添加して、溶液
を０℃に冷却した。次いでＴＦＡＡ（ 867μｌ，６mmo
l）を添加し、氷浴を取除いて混合物を室温で１時間撹
拌した。水を反応液に添加して、溶液をＥｔＯＡｃを用
いて抽出（２回）し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し
て蒸発させ、固体（３）を得た。粗化合物（２＋３）
を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）を溶離剤として使
用しフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。そ
れから標題化合物を黄色固体として得た。
【０２４３】ナフトール14： １−（３−フリル）−３
−シアノ−６−ナフトール
【０２４４】
【化６５】 ナフトール13に記載の操作に従うが、１−フェニル−３
−カルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−（３−
フリル）−３−カルボメトキシ−６−ナフトール（ナフ
トール12）を用いて、固体、融点 194〜195 ℃として標
題生成物を得た。
【０２４５】ナフトール15： １−（３−フリル）−３
−ホルミル−６−ナフトール
【０２４６】
【化６６】 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−ナフトール（ナ
フトール14）（ 1.5ｇ）のＴＨＦ（30ml）の−78℃の溶
液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（ 1.5Ｍ，9.3ml ）
を滴下して添加した。反応混合物を室温まで昇温し、１
時間撹拌し、０℃まで冷却し、10％ＨＣｌを用いて滴下
して反応を止め、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。有機相
を分離し、Ｈ2 Ｏ、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ
4 上で乾燥して溶媒を蒸発させ、標題化合物を泡状物と
して得た。
【０２４７】ナフトール16： １−フェニル−３−メチ
ルチオアセチル−６−ナフトール
【０２４８】
【化６７】 ステップ１： １−フェニル−３−カルボメトキシ−６
−ベンジルオキシナフタレン ナフトール３、ステップ５に記載の操作に従うが、２−
ブロモチオフェンの代りにブロモベンゼンを用いて、標
題化合物を得た。
【０２４９】ステップ２： １−フェニル−３−カルボ
キシ−６−ベンジルオキシナフタレン ナフトール２、ステップ２に記載の操作に従うが、４−
（３−フリル）−４−オキソブタン酸エチルの代りに、
ステップ１で得た１−フェニル−３−カルボメトキシ−
６−ベンジルオキシナフタレンを用いて、標題化合物を
得た。
【０２５０】ステップ３： １−フェニル−３−クロロ
アセチル−６−ベンジルオキシナフタレン ステップ２で得た酸（ 1.5ｇ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （50μ
ｌ）中の溶液に、塩化オキサリル（700ml ）を添加し
た。反応混合物を室温で６時間撹拌して、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をＥｔ2 Ｏ（20ml）に溶解し、Ｅｔ2 Ｏ中
の過剰のＣＨ2 Ｎ2を添加した。室温で１時間置いた
後、ＨＣｌ（気体）を反応混合物に通気して10分間泡立
てた。次いで混合物をＥｔ2 Ｏを用いて希釈し、Ｈ2 Ｏ
（２回）、ｐＨ７緩衝溶液、ブラインを用いて洗浄し、
ＭｇＳＯ4 上で乾燥して溶媒を蒸発させた。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフ処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ：ＣＨ2Ｃｌ2 （95：５：30）を用いて溶離し、標題
化合物を淡黄色固体として得た。
【０２５１】ステップ４： １−フェニル−３−メチル
チオアセチル−６−ベンジルオキシナフタレン ステップ３で得たクロロアセチル誘導体（150mg ）、Ｃ
Ｓ2 ＣＯ3 （75mg）、チオ酢酸（30μｌ）のＥｔＯＨ
（10ml）中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合
物をＥｔ2 Ｏを用いて希釈し、ｐＨ７緩衝溶液、ブライ
ンを用いて洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯ
Ｈに溶解し、ＮａＯＭｅ（１Ｍ，３滴）とＭｅＩ（50μ
ｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌して、ＮＨ
4 Ｃｌ飽和溶液とＥｔ2 Ｏを用いて希釈した。有機層を
分離し、Ｈ2 Ｏ、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥して、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュ
クロマトグラフ処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（85：1
5）を用いて溶離し、標題化合物を泡状物として得た。
【０２５２】ステップ５： １−フェニル−３−メチル
チオアセチル−６−ナフトール ステップ４で得たメチルチオアセチル誘導体（140mg ）
のＡｃＯＨ（１ml）及び濃厚ＨＣｌ（１ml）中の溶液を
Ｅｔ2 Ｏを用いて希釈し、Ｈ2 Ｏ（２回）、ＮａＨＣＯ
3 飽和溶液、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥して溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマ
トグラフ処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2 Ｃｌ2
（85：15：50）を用いて溶離し、標題化合物を泡状物と
して得た。
【０２５３】ナフトール17： １−フェニル−３−フェ
ニルチオメチル−６−ナフトール
【０２５４】
【化６８】 ステップ１： １−フェニル−３−ヒドロキシメチル−
６−ナフトール １−フェニル−３−カルボメトキシ−６−ナフトール
（ナフトール11）（ 2.5ｇ，９mmol）の乾燥ＴＨＦ（50
ml）中の０℃の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈの（4.8ml，2.7mm
ol ，３当量）を添加した。得た溶液を２時間撹拌し
た。次いでメタノール（過剰）を添加して、溶媒を蒸発
させた。混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ、Ｈ2 Ｏ、ブラインを用いて引続いて洗浄し、標題
化合物を得た。
【０２５５】ステップ２： １−フェニル−３−クロロ
メチル−６−ナフトール ステップ１で得たアルコール（1.46ｇ，5.8mmol ）のＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 （50ml）中の溶液に、ＣＣｌ4 （5.7ml ，58
mmol，10当量）に続いてＰｈ3 Ｐ（３ｇ，11.7mmol，２
当量）を添加した。得た混合物を２時間還流した。溶媒
を蒸発させ、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８：２）により精製して標題
化合物を得た。
【０２５６】ステップ３： １−フェニル−３−フェニ
ルチオメチル−６−ナフトール ステップ２で得たハロゲン化物（600mg ，0.22mmol）の
乾燥ＤＭＦ（５ml）中の溶液に室温で、ＮａＨ（90mg，
2.2mmol ）に続いてチオフェノール（114ml ，1.1mmol
）を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次
いでＨ2 Ｏに移してＥｔＯＡｃを用いて抽出した。まと
めた有機相をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥した。溶媒の蒸発とシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７：３）によ
り標題化合物を得た。
【０２５７】ナフトール18： １−フェニル−３−ジメ
チルカルボキサミド−６−ナフトール
【０２５８】
【化６９】 トルエン（10ml）中の１−フェニル−３−カルボナトキ
シ−６−ナフトール（ナフトール11）とトルエン 0.2Ｍ
（５ml）中のジメチルアルミニウムジメチルアミン（Ｍ
ｅ2 ＡｌＮＭｅ2 ）を85℃まで５時間加熱した。混合物
を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ＮＨ4
Ｃｌ飽和溶液、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上
で乾燥して溶媒を蒸発させた。固体残留物をＥｔ2 Ｏを
用いて処理し、濾過して、標題化合物を白色固体として
得た。
【０２５９】ナフトール19： １−（３−フリル）−２
−シアノ−６−ナフトール
【０２６０】
【化７０】 ステップ１： ２−（α−ヒドロキシベンジル）−５−
ベンジルオキシベンズアルデヒドジメチルアセタール ２−ブロモ−５−ベンジルオキシベンズアルデヒドジメ
チルアセタール（Tet.Lett., 22, 5027 (1981) ）（ 13
0ｇ）のＴＨＦ（ 2.0ｌ）の溶液を−78℃まで冷却し、
ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（210ml ，1.91Ｍ）を滴下
して添加した。15分後、３−フルアルデヒド（26.7ml）
のＴＨＦ（50ml）中の溶液を滴下して添加した。冷却浴
を取除き、次いで反応混合物をゆっくり（40分）−10℃
まで昇温して、ＮＨ4 Ｃｌ飽和溶液を用いて反応を止め
た。反応混合物をＥｔ2 Ｏ（ 2.0ｌ）を用いて希釈し
た。有機相をデカンテーションに付し、Ｈ2 Ｏ（３
回）、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し
て、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ95：５〜85：15）
し、泡状物として標題生成物を得た。
【０２６１】ステップ２： １−（３−フリル）−２−
シアノ−６−ベンジルオキシナフタレン ステップ１で得たアルコール（200mg ）のクロロベンゼ
ン（20ml）中の溶液に、アクリロニトリル（ 800μｌ）
とトリフルオロ酢酸（ 100μｌ）を添加した。反応混合
物を加熱して６時間還流し、次いで室温まで冷却した。
溶媒を蒸発させて得た残留物をシリカゲル（ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ，85：15）上でフラッシュクロマトグラフ処
理し、黄色固体として標題生成物を得た。
【０２６２】ステップ３： １−（３−フリル）−２−
シアノ−６−ナフトール ナフトール３、ステップ７に記載の操作に従うが、１−
（２−チエニル）−３−シアノ−６−ベンジルオキシナ
フタレンの代りに１−（３−フリル）−２−シアノ−６
−ベンジルオキシナフタレンを用いて標題生成物を得
た。
【０２６３】ナフトール20： １−（３−フリル）−３
−アセチル−６−ナフトール
【０２６４】
【化７１】 ナフトール８に記載の操作に従うが、１−フェニル−３
−カルボキシ−６−ナフトール（ナフトール１）の代り
に１−（３−フリル）−３−シアノ−６−ナフトール
（ナフトール14）を用いて、固体として標題生成物を得
た。
【０２６５】ナフトール21： １−（５−ピリミジニ
ル）−３−カルボメトキシ−６−ナフトール
【０２６６】
【化７２】 ステップ１： １−（５−ピリミジニル）−３−カルボ
メトキシ−６−メトキシナフタレン ナフトール３、ステップ５に記載の操作に従うが、２−
ブロモチオフェンの代りに５−ブロモピリミジンを、１
−トリフルオロメタンスルホニル−３−カルボメトキシ
−６−ベンジルオキシナフタレンの代りに１−トリフル
オロメタンスルホニル−３−カルボメトキシ−６−メト
キシナフタレンを用いて、標題化合物を得た。
【０２６７】ステップ２： １−（５−ピリミジニル）
−３−カルボメトキシ−６−ナフトール ナフトール１、ステップ３に記載の操作に従うが、１−
フェニル−３−カルボキシ−６−メトキシナフタレンの
代りに１−（５−ピリミジニル）−３−カルボメトキシ
−６−メトキシナフタレンを用いて、黄色固体として標
題生成物を得た。
【０２６８】ナフトール22： １−シアノ−３−カルボ
メトキシ−６−ナフトール
【０２６９】
【化７３】 ステップ１： １−シアノ−３−カルベトキシ−６−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｏ−トリメチ
ルシリル−１−ナフトール ナフトール５、ステップ３で得た３−カルベトキシ−６
−メトキシ−１−テトラロン（２ｇ，710mmol ）のＣＨ
2 Ｃｌ2 （50ml）中の０℃の溶液に、ＴＭＳｉＣＮ（1.
4ml ，10.6mmol）に続いてＢＦ3 ・ＯＥｔ2 （ 260μ
ｌ，1.4mmol ）を添加して、反応混合物を０℃で15分
間、室温で１時間撹拌した。次いで得た反応混合物をＮ
ａＨＣＯ3 飽和水溶液に添加、ＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて抽
出し、ブラインを用いて洗浄して、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
して蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフ処
理し、ＥｔＯＡｃ（９：１→７：３）を用いて溶離し、
標題化合物を得た。
【０２７０】ステップ２： １−シアノ−３−カルベト
キシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン ナフトール５、ステップ５に記載の操作に従うか、ナフ
トール５のステップ４で得たアルコールエステルとラク
トンの混合物の代りに、ステップ１で得たエステルを用
いて、標題化合物を得て、そのまま次のステップに使用
した。
【０２７１】ステップ３： １−シアノ−３−カルベト
キシ−６−メトキシナフタレン ナフトール５、ステップ６に記載の操作に従うが、１−
（２−チアゾリル）−３−カルベトキシ−６−メトキシ
−３，４−ジヒドロナフタレンの代りに、ステップ２で
得たエステルを用いて、白色固体として標題生成物を得
た。
【０２７２】ステップ４： １−シアノ−３−カルボキ
シ−６−ナフトール ナフトール１、ステップ３に記載の操作に従うが、１−
フェニル−３−カルボキシ−６−メトキシナフタレンの
代りにステップ３で得た１−シアノ−３−カルベトキシ
−６−メトキシナフタレンを用いて、標題化合物を橙色
固体として得た。
【０２７３】ステップ５： １−シアノ−３−カルボメ
トキシ−６−ナフトール ナフトール５、ステップ８に記載の操作に従うが、１−
（２−チアゾリル）−３−カルボキシ−６−ナフトール
の代りにステップ４で得た１−シアノ−３−カルボキシ
−６−ナフトールを用いて、橙色固体として標題生成物
を得た。
【０２７４】ナフタレン中間体の製造 ナフタレン１ ： １−フェニル−３−ヒドロキシメチル
−６−カルボメトキシナフタレン
【０２７５】
【化７４】 ステップ１： １−フェニル−３−カルボメトキシ−６
−トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタレン ナフトール３、ステップ４に記載の操作に従うか、１−
ヒドロキシ−３−カルボメトキシ−６−ベンジルオキシ
ナフタレンの代りにナフトール11を用いて、標題生成物
を得た。
【０２７６】ステップ２： １−フェニル−３−ヒドロ
キシメチル−６−トリフルオロメタンスルオニルオキシ
ナフタレン ナフトール17、ステップ１に記載の操作に従うが、１−
フェニル−３−カルボメトキシ−６−ナフトールの代り
に、ステップ１で得た１−フェニル−３−カルボメトキ
シ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタレ
ンを用いて、標題生成物を得た。
【０２７７】ステップ３： １−フェニル−３−ヒドロ
キシメチル−６−カルボメトキシナフタレン ステップ２で得たアルコール（162mg ）のＭｅＯＨ（２
ml）及びＤＭＳＯ（４ml）中の溶液にトリエチルアミン
（ 130μｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2 （10mg及び１，１′−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（45mg）を添
加した。次いで一酸化炭素を得た混合物に通気して10分
間泡立たせた。それからＣＯの雰囲気を保持しながら、
溶液を70℃まで１時間で加熱した。次いで反応混合物を
そのまま室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、
１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 飽和水溶液、ブラインを用
いて引続いて洗浄し、乾燥して蒸発させた。シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ：６：４）により標題化合物を得た。
【０２７８】
【実施例】本発明について以下の実施例の参照により更
に明確にするが、これらは例示であって限定する目的で
はない。温度はすべてセルシウス度である。
【０２７９】実施例１ １−フェニル−３−カルボメトキシ−６−［３−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオ
キシ］ナフタレン ３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］
ベンジルブロミド（ハロゲン化物２）（ 1.5ｇ）、１−
フェニル−３−カルボメトキシ−６−ナフトール（ナフ
トール11）（1.24ｇ）及びＣｓ2 ＣＯ3 （ 1.9ｇ）のＤ
ＭＦ（15ml）中の混合物を室温で18時間撹拌した。反応
混合物にＨ2 Ｏ（15ml）に続いてＥｔＯＡｃ（30ml）を
添加し、有機層をデカンテーションに付した。水性層を
ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、まとめた有機層をＨ2 Ｏ、
ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発
させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理
し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（80：20）を用いて溶離し、
標題化合物を白色固体、融点98〜100 ℃として得た。
【０２８０】実施例２ １−フェニル−３−カルボメトキシ−６−［３−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオ
キシ］ナフタレン ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ（３：１：１）（10ml）の混
合物中の１−フェニル−３−カルボメトキシ−６−［３
−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベ
ンジルオキシ］ナフタレン（300mg ）の溶液に、ＬｉＯ
Ｈ・Ｈ2 Ｏ（50mg）を添加した。反応混合物を室温で18
時間撹拌し、次いで10％ＨＣｌを用いてｐＨ３まで酸性
化して、Ｅｔ2 Ｏを用いて希釈した。有機相を分離し、
Ｈ2 Ｏ、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
して蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフ処理し、ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ（90：1
0）を用いて溶離し、標題化合物を白色固体、融点 202
〜205 ℃として得た。
【０２８１】実施例３ １−フェニル−３−アセチル−６−［３−［４−（４−
ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］
ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−フェニル−
３−アセチル−６−ナフトール（ナフトール８）を用い
て、標題化合物を白色固体として得た。
【０２８２】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ 1.7(m,3H)，2.2(m,2H) ，2.7(s,3H) ，3.9
(m,4H) ，5.2(s,2H) ，7.25(m,1H)， 7.4〜7.5(m,10
H)，7.65(s,1H)，7.85(m,2H)，8.35(s,1H)。
【０２８３】実施例４ １−フェニル−３−［２−（２−ヒドロキシ）プロピ
ル］−６−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒド
ロピラニル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例１で得たエステル（200mg ）のＴＨＦ（10ml）中
の−78℃の溶液にＥｔ2 Ｏ中のＭｅＬｉ（ 1.4Ｍ，1.45
ml）を滴下して添加した。反応混合物を−78℃で２時間
撹拌し、次いでＮＨ4 Ｃｌ飽和溶液を用いて反応を止
め、Ｅｔ2 Ｏを用いて希釈した。有機相を分離し、Ｈ2
Ｏ、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して
蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフ処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2 Ｃｌ2
（１：１：１）を用いて溶離し標題化合物を白色泡状物
として得た。
【０２８４】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ 1.65 〜1.75(m,3H)，1.7(s,6H)，1.9(s,OH)
，2.2(m,2H) ，3.9(m,4H) ，5.2(s,2H) ，7.15(dd,1H)
，7.30(d,1H)， 7.35 〜7.50(m,9H)，7.65(s,1H)，7.8
0(d,1H)，7.85(d,1H)。
【０２８５】実施例５ １−フェニル−３−ヒドロキシメチル−６−［３−［４
−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジル
オキシ］ナフタレン 実施例１で得たエステル（500mg ）のＴＨＦ中の−78℃
の溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ，3.5ml
）を添加した。反応混合物を−78℃で１時間撹拌し、
次いで10％ＨＣｌを用いて滴下し反応を止め、Ｅｔ2 Ｏ
を用いて希釈した。有機相を分離し、10％ＨＣｌ（２
回）、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し
て蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフ処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（40：60）を
用いて溶離し、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０２８６】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.7(m,3H) ，1.9(t,OH) ，2.2(m,2H) ，3.9
(m,4H) ，4.85(d,2H)，5.2(s,2H) ，7.15(dd,1H) ，7.2
5(d,1H)， 7.4〜7.5(m,9H) ，7.65(s,1H)，7.7(s,1H)
，7.8(d,1H) 。
【０２８７】実施例２ １−フェニル−３−カルボキシ−６−［３−［４−（４
−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオキ
シ］ナフタレン ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ（３：１：１）（10ml）の混
合物中の１−フェニル−３−カルボメトキシ−６−［３
−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベ
ンジルオキシ］ナフタレン（300mg ）の溶液に、ＬｉＯ
Ｈ・Ｈ2 Ｏ（50mg）を添加した。反応混合物を室温で18
時間撹拌し、次いで10％ＨＣｌを用いてｐＨ３まで酸性
化して、Ｅｔ2 Ｏを用いて希釈した。有機相を分離し、
Ｈ2 Ｏ、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
して蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフ処理し、ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ（90：1
0）を用いて溶離し、標題化合物を白色固体、融点 202
〜205 ℃として得た。
【０２８８】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.6(s,OH) ，1.7(m,2H) ，2.2(m,2H) ，3.45
(s,3H)，3.9(m,4H) ，4.65(s,2H)，5.2(s,2H) ，7.15(d
d,1H) ，7.25(m,1H)， 7.4〜7.5(m,9H) ，7.65(s,1H)，
7.7(s,1H) ，7.8(d,1H) 。
【０２８９】実施例７ １−フェニル−３−（１−ヒドロキシエチル）−６−
［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例３で得たアセチル誘導体（275mg ）のＥｔＯＨ
（10ml）中の溶液にＮａＢＨ4 （45mg）を添加した。反
応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで10％ＮａＯＨを
用いて滴下して反応を止め、Ｅｔ2 Ｏを用いて希釈し
た。有機相を分離し、Ｈ2 Ｏ、ブラインを用いて洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発させた。残留物をＥｔ
2 Ｏを用いて処理し、濾過して標題化合物を白色固体、
融点138.5 〜140.5 ℃として得た。
【０２９０】実施例８ １−フェニル−３−（１−メトキシエチル）−６−［３
−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベ
ンジルオキシ］ナフタレン 実施例６に記載の操作に従うが、実施例５で得たアルコ
ールの代りに実施例７で得たアルコールを用いて、シリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2 Ｃｌ2 （３：２：１）を用いて
溶離した後、標題化合物を泡状物として得た。
【０２９１】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.55(d,3H)，1.7(s,OH) ，1.75(m,2H)，2.2
(m,2H) ，3.3(s,3H) ，3.9(m,4H) ，4.45(q,1H)，5.2
(s,2H) ，7.15(dd,1H) ，7.25(m,1H)， 7.4〜7.5(m,9H)
，7.65(s,2H)，7.82(d,1H)。
【０２９２】実施例９ １−フェニル−３−エチル−６−［３−［４−（４−ヒ
ドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナ
フタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに、１−フェニル
−３−エチル−６−ナフトール（ナフトール10）を用い
て、標題化合物を白色固体、融点 121〜122.5 ℃として
得た。
【０２９３】実施例10 １−フェニル−３−ペンタノイル−６−［３−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオ
キシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−フェニル−
３−ペンタノイル−６−ナフトールを用いて、標題化合
物を白色泡状物として得た。
【０２９４】実施例６ １−フェニル−３−メトキシメチル−６−［３−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオ
キシ］ナフタレン 実施例５で得たアルコール（148mg ）のＴＨＦ（10ml）
中の０℃の溶液に、ＮａＨ（10mg）に続いてＭｅＩ（30
ml）を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次
いでＮＨ4 Ｃｌ飽和溶液を用いて反応を止め、Ｅｔ2 Ｏ
を用いて希釈した。有機相を分離し、Ｈ2 Ｏ、ブライン
を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発させた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ処理
し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（60：40：→50：50）を用い
て溶離し、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０２９５】実施例11 １−フェニル−３−ジメチルカルボキサミド−６−［３
−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベ
ンジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに、１−フェニル
−３−ジメチルカルボキサミド−６−ナフトール（ナフ
トール18）を用いて、標題化合物を白色固体として得
た。
【０２９６】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ1.55(m,2H)，2.0(m,2H) ，3.0(s,6H) ，3.75
(m,4H)，5.1(s,OH) ，5.25(s,2H)， 7.2〜7.55(m,10H)
， 7.6〜7.75(m,3H)，7.9(s,1H) 。
【０２９７】実施例12 １−フェニル−３−フェニルチオメチル−６−［３−
［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベン
ジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−フェニル−
３−フェニルチオメチル−６−ナフトール（ナフトール
17）を用いて、標題化合物を泡状物として得た。
【０２９８】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）；δ 1.6〜1.7(m,2H) ，2.2(m,2H) ，3.9(m,4H)
，4.3(s,2H) ，5.2(s,2H) ， 7.2〜7.5(m,16H)，7.65
(m,2H)，7.8(d,1H) 。
【０２９９】実施例13 １−フェニル−３−メチルチオメチル−６−［３−［４
−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジル
オキシ］ナフタレン ステップ１ ： １−フェニル−３−クロロメチル−６−
［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−フェニル−
３−クロロメチル−６−ナフトール（ナフトール17、ス
テップ２で得られた）を用いて、標題化合物をクリーム
色固体として得た。
【０３００】ステップ２： １−フェニル−３−メチル
チオメチル−６−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナフタレン ステップ１で得たクロロメチル誘導体（ 250mg，0.5mmo
l ）のＤＭＦ（10ml）中の溶液に、（５当量，191mg ，
2.7mmol ）のナトリウムチオメトキシドを添加した。得
た反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＨ2 Ｏに移
してＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機相をＮａＨＣＯ
3 飽和溶液とブラインを用いて引続いて洗浄した。溶媒
の蒸発の後で、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ，１：１）により精製して標題化合物を
泡状物として得た。
【０３０１】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.7(m,2H) ，2.05(s,3H)，2.2(m,2H) ，3.85
(s,2H)，3.9(m,4H) ，5.2(s,2H) ，7.15(dd,1H) ，7.25
(m,2H)，7.45(m,8H)，7.65(d,2H)，7.8(d,1H) 。
【０３０２】実施例14 １−フェニル−３−シアノメチル−６−［３−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオ
キシ］ナフタレン 実施例13、ステップ１で得たクロロメチル誘導体（300m
g ，0.65mmol）の乾燥ＤＭＦ（10ml）中の溶液に、Ｎａ
ＣＮ（10当量，320mg ，6.5mmol ）を添加した。得た混
合物を室温で５時間撹拌し、次いでＨ2 Ｏに移してＥｔ
ＯＡｃを用いて抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 飽和溶
液とブラインを用いて引続いて洗浄した。溶媒の蒸発
後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯ
ＡＣ／３：２）により精製して標題化合物を泡状物とし
て得た。
【０３０３】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.65(m,2H)，2.2(m,2H) ，3.9(m,6H) ，5.2
(s,2H) ，7.2(dd,1H)，7.25(m,2H)，7.45(m,8H)，7.7
(d,2H) ，7.8(d,1H) 。
【０３０４】実施例15 １−フェニル−３−メチルチオアセチル−６−［３−
［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベン
ジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−フェニル−
３−メチルチオアセチル−６−ナフトール（ナフトール
16）を用いて、標題化合物を淡黄色泡状物として得た。
【０３０５】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.6(s,OH) ，1.7(m,2H) ，2.2(s,3H) ，2.2
(m,2H) ，3.9(m,6H) ，5.2(s,2H) ，7.25(dd,1H) ， 7.
4〜7.5(m,9H)，7.65(s,1H)，7.85(m,2H)，8.4(s,1H) 。
【０３０６】実施例16 １−フェニル−３−カルボメトキシメチル−６−［３−
［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベン
ジルオキシ］ナフタレン 実施例５で得たアルコール（71mg）、ブロモ酢酸メチル
（20ml）、Ｃｓ2 ＣＯ3 （80mg）のＤＭＦ（６ml）中の
混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＨ2 Ｏと
Ｅｔ2 Ｏを用いて希釈し、有機相を分離し、Ｈ2 Ｏ、ブ
ラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フ処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（50：50）を用いて溶
離し、標題化合物を泡状物として得た。
【０３０７】1Ｈ ＮＭＲ（ 300ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.6(s,OH) ，1.7(m,2H) ，2.22(m,2H)，3.78
(s,3H)，3.9(m,4H) ，4.68(s,2H)，5.2(s,2H) ，5.4(s,
2H) ，7.2(dd,1H)，7.25(m,2H)， 7.4〜7.5(m,8H) ，7.
65(s,1H)，7.75(s,1H)，7.8(d,1H) 。
【０３０８】実施例17 １−フェニル−３−シアノ−６−［３−［４−（４−ヒ
ドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナ
フタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−フェニル−
３−シアノ−６−ナフトール（ナフトール13）を用い
て、標題化合物を泡状物として得た。
【０３０９】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ 1.6〜1.7(dd,2H)， 2.1〜2.3(m,2H) ， 3.8〜4.0(m,
4H) ，5.2(s,2H) 及び 7.8〜8.1(m,14H)。
【０３１０】実施例18 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［３−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオ
キシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−（３−フリ
ル）−３−シアノ−６−ナフトール（ナフトール14）を
用いて、標題化合物をクリーム色固体、融点 144〜145
℃として得た。
【０３１１】実施例19 １−（３−フリル）−３−カルボメトキシ−６−［３−
［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベン
ジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに、１−（３−フ
リル）−３−カルボメトキシ−６−ナフトール（ナフト
ール12）を用いて、標題化合物を白色泡状物として得
た。
【０３１２】1Ｈ ＮＭＲ（ 300ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.7(m,3H) ，2.22(m,2H)，3.95(m,4H)，3.98
(s,3H)，5.2(s,2H) ，6.7(s,1H) ， 7.3〜7.5(m,5H) ，
7.6(t,1H) ，7.68(s,1H)，7.70(s,1H)，7.9(s,1H) ，8.
1(d,1H) ，8.45(s,1H)。
【０３１３】実施例16 １−フェニル−３−カルボメトキシメトキシメチル−６
−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例５で得たアルコール（71mg）、ブロモ酢酸メチル
（20ml）、Ｃｓ2 ＣＯ3 （80mg）のＤＭＦ（６ml）中の
混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＨ2 Ｏと
Ｅｔ2 Ｏを用いて希釈し、有機相を分離し、Ｈ2 Ｏ、ブ
ラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フ処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（50：50）を用いて溶
離し、標題化合物を泡状物として得た。
【０３１４】1Ｈ ＮＭＲ（ 300ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.7(m,3H) ，2.2(m,2H) ，3.9(m,4H) ，5.2
(s,2H) ，6.7(s,1H) ， 7.3〜7.5(m,5H) ，7.6(t,1H)
，7.65(s,1H)，7.7(s,1H) ，7.8(d,1H) ，8.12(d,1
H)，8.2(s,1H) ，10.15(s,1H) 。
【０３１５】実施例21 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［５−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−
３−イルメトキシ］ナフタレン １−（３−フリル）−３−シアノ−６−ナフトール（ナ
フトール14，176mg ）、５−［４−（４−ヒドロキシ）
テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメタノール
（アルコール５，157mg ）及びトリフェニルホスフィン
（236mg ）のＴＨＦ（８ml）中の混合物に、アゾジカル
ボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（207mg ）を添加して、混
合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦの蒸発後に、残留
物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ処理し、Ｅ
ｔＯＡｃを用いて溶離した。得られた生成物をＥｔ2 Ｏ
とヘキサンの１：１混合物を用いて摩砕し、濾過して固
体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから晶出して、
標題化合物をクリーム色微小結晶、融点176 〜178 ℃と
して得た。
【０３１６】実施例22 ［１Ｓ，５Ｒ］１−（３−フリル）−３−シアノ−６−
［５−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサビ
シクロ［３．２．１］オクタニル）］ピリジン−３−イ
ルメトキシ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに［１Ｓ，５Ｒ］５−［３−（３α−ヒ
ドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オ
クタニル）］ピリジン−３−イルメタノールを用いて、
標題化合物を黄色固体、融点97℃（分解）として得た。
【０３１７】実施例23 ［１Ｓ，５Ｒ］１−（３−フリル）−３−シアノ−６−
［３−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサビ
シクロ［３．２．１］オクタニル）］ベンジルオキシ］
ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに［１Ｓ，５Ｒ］３−［３−（３α−ヒ
ドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オ
クタニル］ベンジルアルコール（アルコール４）を用い
て、標題化合物を泡状物として得た。
【０３１８】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ2.05(dd,2H) ，2.3(d,1H) ，2.5(dd,1H)，3.
8(m,1H) ，3.95(s,1H)，4.5(d,1H) ，4.7(m,1H) ，5.2
(m,1H) ，5.8(s,1H) ，6.65(s,1H)， 7.2〜7.7(m,9H)
，8.1(m,2H) 。
【０３１９】実施例24 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［２−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル［チアゾール
−４−イルメトキシ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに２−［４−（４−ヒドロキシ）テトラ
ヒドロピラニル］チアゾール−４−イルメタノール（ア
ルコール６）を用いて、標題化合物をクリーム色固体、
融点 157〜159 ℃（分解）として得た。
【０３２０】実施例25 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［３−［４−
（４α−ヒドロキシ−２−メチル）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例21の記載に従うが、５−［４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメタノ
ールの代りに３−［４−（４α−ヒドロキシ−２−メチ
ル）テトラヒドロピラニル］ベンジルアルコール（アル
コール２）を用いて、標題化合物を泡状物として得た。
【０３２１】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，アセトン−ｄ
6 ）：δ1.12(d,3H)，1.55〜1.8(m,2H) ， 1.9〜2.1(m,
3H) ，3.75〜4.0(m,3H) ，5.32(s,2H)，6.86(br-s,1H)
及び7.35〜8.32(m,11H) 。
【０３２２】実施例26 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［３−［４−
（４β−ヒドロキシ−２−メチル）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）−テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イル
メタノールの代りに、３−［４−（４β−ヒドロキシ−
３−メチル）テトラヒドロピラニル］ベンジルアルコー
ル（アルコール３）を用いて、標題化合物を泡状物とし
て得た。
【０３２３】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，アセトン−ｄ
6 ）：δ1.6(dd,1H)， 1.8〜1.95(m,1H)，2.4(br-t,2
H)， 3.2〜3.45(m,2H)， 3.8〜3.92(m,1H)，5.31(s,2
H)，6.85(br-s,1H) 及び 7.3〜8.3(m,1H) 。
【０３２４】実施例27 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［３−［４−
（４β−メトキシ−２−メチル）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［３−［４−
（４β−ヒドロキシ−２−メチル）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン（106mg ，0.24mmol）
の乾燥ＴＨＦ（３ml）中０℃の溶液に、ＫＨ（鉱油中35
％，138mg ，1.2mmol ）の乾燥ＴＨＦ（１ml）中の溶液
を添加した。10分後、沃化メチル（171mg，1.2mmol ）
を添加した。混合物を０℃で30分間撹拌し、ＮＨ4 Ｃｌ
飽和水溶液中に注いで、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。
まとめた有機層をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ30％）により
泡状物として標題生成物を得た。
【０３２５】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，アセトン−ｄ
6 ）δ1.11(d,2H)，1.5(m,1H) ，1.8(m,1H) ，2.45(m,2
H)，2.78(m,2H)，2.8(s,3H) ，3.3(m,2H) ，3.85(m,1
H)，5.36(s,2H)，6.87(br-s,1H) ， 8.3〜7.4(m,11H)。
【０３２６】実施例28 ［１Ｓ，５Ｒ］１−（３−フリル）−３−シアノ−６−
［３−［３−（３α−メトキシ−６，８−ジオキサビシ
クロ［３．２．１］オクタニル］ベンジルオキシ］ナフ
タレン 実施例27に記載の操作に従うが、１−（３−フリル）−
３−シアノ−６−［３−［４−（４β−ヒドロキシ−２
−メチル）テトラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナ
フタレンの代りに［１Ｓ，５Ｒ］１−（３−フリル）−
３−シアノ−６−［３−［３−（３α−ヒドロキシ−
６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタニル］
ベンジルオキシ］ナフタレン（実施例23）を用いて、標
題化合物を泡状物として得た。
【０３２７】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ 2.0〜2.5(m,4H) ，3.05(s,3H)，3.8(m,1H)
，4.45(d,1H)，4.6(m,1H) ，5.2(s,2H) ，5.7(s,1H)
，6.7(s,1H) ，7.2〜7.7(m,9H) ，8.1(m,2H) 。
【０３２８】実施例29 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［６−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−
２−イルメトキシ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに、６−［４−（４−ヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル］ピリジン−２−イルメタノール（ア
ルコール６）を用いて、標題化合物を淡黄色固体、融点
164〜166 ℃として得た。
【０３２９】実施例30 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［３−（４α−
ヒドロキシ−２，６−ジメチル）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、３−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルブロミドの代
りに３−［４−（４α−ヒドロキシ−２，６−ジメチ
ル）テトラヒドロピラニル］ベンジルブロミド（ハロゲ
ン化物４）を用い、１−フェニル−３−カルボメトキシ
−６−ナフトールの代りに１−（３−フリル）−３−シ
アノ−６−ナフトール（ナフトール14）を用いて、標題
化合物を泡状物として得た。
【０３３０】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，アセトン−ｄ
6 ）：δ1.12(d,6H)，1.52〜1.75(m,4H)，4.0(m,2H) ，
5.31(s,2H)，6.86(br-s,1H) ，7.35〜7.55(m,4H)，7.56
(s,1H)，7.66(br-s,1H) ，7.73(s,1H)，7.79(br-s,1H)
，7.97(s,1H)，8.17(d,1H)及び8.29(s,1H)。
【０３３１】実施例31 ［１Ｓ，５Ｒ］１−（２−チエニル）−３−シアノ−６
−［３−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサ
ビシクロ［３．２．１］オクタニル）］ベンジルオキ
シ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに［１Ｓ，５Ｒ］５−［３−（３α−ヒ
ドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オ
クタニル］ベンジルアルコール（アルコール４）を用
い、１−（３−フリル）−３−シアノ−６−ナフトール
の代りに１−（２−チエニル）−３−シアノ−６−ナフ
トール（ナフトール３）を用いて、標題化合物を白色固
体として得た。
【０３３２】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：2.05(m,2H)，2.3(m,2H) ，2.5(dd,1H)，3.8(m,
1H) ，3.95(s,1H)，4.5(d,1H) ，4.7(m,1H) ，5.7(S,2
H) ，5.8(s,1H) ，7.15〜7.65(m,10H) ，8.1(s,1H) ，
8.15(d,1H)。
【０３３３】実施例32 ［１Ｓ，５Ｒ］１−（３−チエニル）−３−シアノ−６
−［３−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサ
ビシクロ［３．２．１］オクタニル）］ベンジルオキ
シ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに、［１Ｓ，５Ｒ］３−［３−（３α−
ヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］
オクタニル）］ベンジルアルコール（アルコール４）を
用い、１−（３−フリル）−３−シアノ−６−ナフトー
ルの代りに１−（３−チエニル）−３−シアノ−６−ナ
フトール（ナフトール４）を用いて、標題化合物を白色
固体、融点 108〜112 ℃として得た。
【０３３４】実施例33 ［１Ｓ，５Ｒ］１−（３−チエニル）−３−シアノ−６
−［３−［３−（３α−メトキシ−６，８−ジオキサビ
シクロ［３．２．１］オクタニル）］ベンジルオキシ］
ナフタレン 実施例27に記載の操作に従うが、１−（３−フリル）−
３−シアノ−６−［３−［４−（４β−ヒドロキシ−２
−メチル）テトラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナ
フタレンの代りに、［１Ｓ，５Ｒ］１−（３−チエニ
ル）−３−シアノ−６−［３−［３−（３α−ヒドロキ
シ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタニ
ル）］ベンジルオキシ］ナフタレン（実施例32）を用い
て、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０３３５】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ2.1(dd,1H)，2.2(dd,1H)，2.3(dd,1H)，2.4
(dd,1H)，3.05(s,3H)，3.75(m,1H)，4.45(d,1H)，4.6
(m,1H) ，5.2(s,2H) ，5.65(s,1H)， 7.2〜7.5(m,10
H)，8.0(d,1H) ，8.05(s,1H)。
【０３３６】実施例34 １−（３−チエニル）−３−シアノ−６−［５−［３−
［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリ
ジン−３−イル］メトキシ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、１−（３−フリル）−
３−シアノ−６−ナフトールの代りに、１−（３−チエ
ニル）−３−シアノ−６−ナフトール（ナフトール４）
を用いて標題化合物を白色固体、融点 174〜177 ℃とし
て得た。
【０３３７】実施例35 １−（３−チエニル）−３−シアノ−６−［３−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオ
キシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−（３−チエ
ニル）−３−シアノ−６−ナフトール（ナフトール６）
を用いて、標題化合物を白色固体、融点 132〜135 ℃と
して得た。
【０３３８】実施例36 ［１Ｓ，５Ｒ］−１−（３−チエニル）−３−シアノ−
６−［５−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキ
サビシクロ［３．２．１］オクタニル）］ピリジン−３
−イルメトキシ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに［１Ｓ，５Ｒ］５−［３−（３α−ヒ
ドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オ
クタニル）］ピリジン−３−イルメタノールを用い、１
−（３−フリル）−３−シアノ−６−ナフトールの代り
に１−（３−チエニル）−３−シアノ−６−ナフトール
（ナフトール４）を用いて、標題化合物をクリーム色固
体、融点89℃（分解）として得た。
【０３３９】実施例37 １−（２−チアゾリル）−３−カルボメトキシ−６−
［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−（２−チア
ゾリル）−３−カルボメトキシ−６−ナフトール（ナフ
トール５）を用いて、標題化合物をクリーム色固体、融
点 125〜126 ℃として得た。
【０３４０】実施例38 １−（５−チアゾリル）−３−カルボメトキシ−６−
［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−（５−チア
ゾリル）−３−カルボメトキシ−６−ナフトール（ナフ
トール６）を用いて、標題化合物を泡状物として得た。
【０３４１】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ 1.6〜1.8(d,2H) ， 2.1〜2.3(m,2H) ， 3.8
〜3.9(m,4H) ，4.0(s,3H) ，5.2(s,2H) ，7.2 〜7.5(m,
6H) ，7.65(s,1H)，8.0(d,2H) ，8.5(s,1H) 及び8.9(s,
1H) 。
【０３４２】実施例39 １−フェニル−６−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テ
トラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに、１−フェニル
−６−ナフトール（ナフトール７）を用いて標題化合物
をゴム状物として得た。
【０３４３】1Ｈ ＮＭＲ（ 250ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.59(s,1H)，1.66(m,2H)，2.22(m,2H)，3.92
(m,4H)，5.21(s,2H)，7.15〜7.55(m,13H) ，7.66(s,1
H)，7.75(d,1H)，7.82(d,1H)。
【０３４４】実施例40 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［４−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−
２−イルメトキシ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに、４−［４−（４−ヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル］ピリジン−２−イルメタノール（ア
ルコール８）を用いて、標題化合物を黄色固体、融点 1
44℃（分解）として得た。
【０３４５】実施例41 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［４−［４−
（４−メトキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−２
−イルメトキシ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに４−［４−（４−メトキシ）テトラヒ
ドロピラニル］ピリジン−２−イルメタノール（アルコ
ール７）を用いて、標題化合物を白色固体、融点 154〜
156 ℃として得た。
【０３４６】実施例42 ［１Ｓ，５Ｒ］−１−（３−フリル）−３−シアノ−６
−｛６−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサ
ビシクロ［３．２．１］オクタニル）］ピリジン−２−
イルメトキシ｝ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに［１Ｓ，５Ｒ］−６−［３−（３α−
ヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］
オクタニル）］ピリジン−２−イルメタノール（アルコ
ール10）を用いて、標題化合物をクリーム色固体、融点
161〜163 ℃として得た。
【０３４７】実施例48 １−（３−フリル）−３−シアノ−６−［２−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−
４−イルメトキシ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに、６−［２−（４−ヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル］ピリジン−４−イルメタノール（ア
ルコール11）を用いて、標題化合物を固体、融点 161〜
165 ℃として得た。
【０３４８】実施例50 １−（３−チエニル）−３−シアノ−６−［６−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−
２−イルメトキシ］ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに６−［４−（４−ヒドロキシ）テトラ
ヒドロピラニル］ピリジン−２−イルメタノール（アル
コール６）を用い、１−（３−フリル）−３−シアノ−
６−ナフトール（ナフトール14）の代りに１−（３−チ
エニル）−３−シアノ−６−ナフトール（ナフトール
４）を用いて、標題化合物を固体、融点 157〜159 ℃と
して得た。
【０３４９】実施例52 １−（３−フリル−３−シアノ−６−［３−［４−
（２，２−ジメチル−４−エチル−１，３−ジオキサラ
ニル）］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、３−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルブロミドの代
りに３−［４−（２，２−ジメチル−４−エチル−１，
３−ジオキサラニル）］ベンジルブロミド（ハロゲン化
物６）を用い、１−フェニル−３−カルボメトキシ−６
−ナフトールの代りに１−（３−フリル）−３−シアノ
−６−ナフトール（ナフトール（14）を用いて、標題化
合物を黄色泡状物として得た。
【０３５０】1Ｈ ＮＭＲ（ 300ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ0.80(t,3H)，1.33(s,3H)，1.54(s,3H)，1.81
〜1.96(m,2H)，4.12(AB,2H) ，5.22(s,2H)，6.67(t,1
H)，7.26〜7.68(m,9H)，8.05〜8.10(m,2H)。
【０３５１】実施例53 １−（３−フリル）−２−シアノ−６−［３−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオ
キシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトールの代りに１−（３−フリ
ル）−２−シアノ−６−ナフトール（ナフトール19）を
用いて、標題化合物を泡状物として得た。
【０３５２】1Ｈ ＮＭＲ（ 300ＭＨｚ，アセトン−ｄ
6 ）：δ1.65(m,2H)，2.1(m,2H) ，3.8(m,4H) ，5.3(s,
2H) ，6.81(m,1H)， 7.3〜8.0(m,11H)。
【０３５３】実施例54 ［１Ｓ，５Ｒ］１−フェニル−６−カルボメトキシ−３
−｛５−フルオロ−３−［３−（３α−ヒドロキシ−
６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタニ
ル）］フェノキシメチル｝ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、１−（３−フリル）−
３−シアノ−６−ナフトール（ナフトール14）の代りに
１−フェニル−３−ヒドロキシメチル−６−カルボメト
キシナフタレン（ナフタレン１）を用い、５−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−
３−イルメタノール（アルコール５）の代りに［１Ｓ，
５Ｒ］５−フルオロ−３−［３−（３α−ヒドロキシ−
６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタニ
ル）］フェノール（アルコール12）を用いて、標題化合
物を得た。
【０３５４】実施例55 ［５Ｒ］１−（３−フリル）−３−シアノ−６−｛６−
［４−（２，４−ジヒドロキシ）−６−ヒドロキシメチ
ルテトラヒドロピラニル］ピリジン−２−イルメトキ
シ｝ナフタレン ［１Ｓ，５Ｒ｝１−（３−フリル）−３−シアノ−６−
｛６−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサビ
シクロ［３．２．１］オクタニル］ピリジン−２−イル
メトキシ｝ナフタレン（実施例42）（100mg ）のアセト
ニトリル（５ml）中の溶液に、12Ｎ ＨＣｌ（0.2ml ）
を添加して、得た溶液を室温で１時間撹拌した。そこに
10Ｎ ＮａＯＨ水溶液（0.5ml ）を添加してＥｔＯＡｃ
（10ml）を用いて希釈した後、混合物をブラインを用い
て３回洗浄し、乾燥して蒸発させた。粗生成物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理し、ＥｔＯＡｃを用いて溶
離し、クリーム色固体、分解融点92℃（気体）として生
成物を得た。
【０３５５】実施例56 ［１Ｓ，５Ｒ］１−（３−チエニル）−３−シアノ−６
−｛６−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサ
ビシクロ［３．２．１］オクタニル）］ピリジン−２−
イルメトキシ｝ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、５−［４−（４−ヒド
ロキシ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメ
タノールの代りに［１Ｓ，５Ｒ］６−［３−（３α−ヒ
ドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オ
クタニル）］ピリジン−２−イルメタノール（アルコー
ル10）を用い、１−（３−フリル−３−シアノ−６−ナ
フトール（ナフトール14）の代りに１−（３−チエニ
ル）−３−シアノ−６−ナフトール（ナフトール４）を
用いて、標題化合物を固体として得た。
【０３５６】1Ｈ ＮＭＲ（ 300ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ2.0(m,2H) ，2.45(dd,1H) ，2.65(dd,1H) ，
3.9(t,1H) ，4.65(d,1H)，4.75(bt,1H) ，5.15(s,1H)，
5.35(s,2H)，5.85(s,1H)， 7.3〜7.6(m,8H) ，7.80(t,1
H)，8.05(d,1H)，8.1(s,1H) 。
【０３５７】実施例57 １−（５−ピリミジニル）−３−カルボメトキシ−６−
［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトール（ナフトール11）の代り
に１−（５−ピリミジニル）−３−カルボメトキシ−６
−ナフトール（ナフトール21）を用いて、標題化合物を
白色固体、融点176〜177 ℃として得た。
【０３５８】実施例58 ［１Ｓ，５Ｒ］１−（３−フリル）−３−アセチル−６
−｛６−［３−（３α−ヒドロキシ−６，８−ジオキサ
ビシクロ［３．２．１］オクタニル）］ピリジン−２−
イルメトキシ｝ナフタレン 実施例21に記載の操作に従うが、１−（３−フリル）−
３−シアノ−６−ナフトール（ナフトール14）の代りに
１−（３−フリル）−３−アセチル−６−ナフトール
（ナフトール20）を用い、５−［４−（４−ヒドロキ
シ）テトラヒドロピラニル］ピリジン−３−イルメタノ
ールの代りに［１Ｓ，５Ｒ］６−［３−（３α−ヒドロ
キシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ
ニル）］ピリジン−２−イルメタノール（アルコール1
0）を用いて、標題化合物を白色固体、融点 159〜161
℃として得た。
【０３５９】実施例59 １−（３−フリル）−３−Ｎ−ヒドロキシアセチルアセ
トアミドメチル−６−［３−［４−（４−ヒドロキシ）
テトラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナフタレン スキップ１ ： １−（３−フリル）−３−ヒドロキシイ
ミノメチル−６−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナフタレン Ｅｔ3 Ｎ（ 153μｌ，1.1mmol ）を含有するＥｔＯＨ
（５ml）中の、１−（３−フリル）−３−ホルミル−６
−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン（実施例20）（235mg
，0.55mmol）の溶液に、塩酸ヒドロキシアミン（77m
g，1.1mmol ）を添加した。次いで、得た反応混合物を
室温で16時間撹拌した。それから、溶媒を蒸発させて、
残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2 Ｏを用いて洗浄し、
乾燥して、溶媒を蒸発させ、標題化合物を固体として得
た。
【０３６０】ステップ２： １−（３−フリル）−３−
Ｎ−（Ｏ−アセチル）−アセトアミドメチル−６−［３
−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベ
ンジルオキシ］ナフタレン ステップ１で得たオキシム（243mg ，0.55mmol）のＥｔ
ＯＨ（５ml）中の溶液に、ピリジン−ボラン（ 130μ
ｌ，1.3mmol ）を添加し、０℃まで冷却して、0.3ml の
12Ｎ ＨＣｌを添加した。15分後、得た反応混合物を重
炭酸ナトリウムの飽和水溶液に添加し、次いでＥｔＯＡ
ｃを用いて抽出し、乾燥して溶媒を蒸発させた。残留物
をＣＨ2 Ｃｌ2 （８ml）に溶解し、０℃まで冷却して、
ピリジン（260μｌ，3.2mmol ）に続いて塩化アセチル
（ 230μｌ，3.2mmol ）を滴下して添加した。反応混合
物を30分間撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、有機相
を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインを用いて引続いて洗浄し、蒸
発させた。残留物を（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７：３）
を使用し、フラッシュクロマトグラフ処理して標題化合
物を固体として得た。
【０３６１】ステップ３： １−（３−フリル−３−Ｎ
−ヒドロキシアセトアミドメチル−６−［３−［４−
（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオ
キシ］ナフタレン ステップ２で得た二酢酸エステル（ 200mg，0.38mmol）
のＭｅＯＨ（10ml）中の溶液にＫ2 ＣＯ3 （16mg，0.12
mmol）を室温で添加した。15分後、反応混合物を１Ｎ
ＨＣｌに添加し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。まとめ
た有機相をＨ2Ｏ、ブラインを用いて引続いて洗浄し、
乾燥して蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ，98：２）による精製の後、標題
化合物を白色固体として得た。
【０３６２】1Ｈ ＮＭＲ（ 300ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.6(m,2H) ，2.2(bs,5H)，3.9(m,4H) ，4.9
(s,2H) ，5.15(s,2H)，6.65(d,1H)，7.2(m,3H) ，7.45
(m,3H)，7.6(m,4H) ，8.0(d,1H) 。
【０３６３】実施例60 １−（テトラゾール−５−イル）−３−カルボメトキシ
−６−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピ
ラニル］ベンジルオキシ］ナフタレン ステップ１ ： １−シアノ−３−カルボメトキシ−６−
［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン 実施例１に記載の操作に従うが、１−フェニル−３−カ
ルボメトキシ−６−ナフトール（ナフトール11）の代り
に、１−シアノ−３−カルボメトキシ−６−ナフトール
（ナフトール22）を用いて、標題化合物を黄色固体とし
て得た。
【０３６４】ステップ２： １−（テトラゾール−５−
イル）−３−カルボメトキシ−６−［３−［４−（４−
ヒドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］
ナフタレン ステップ１で得たシアノ中間体（87mg，0.21mmol）の
１，２−ジクロロベンゼン（1.2ml ）中の溶液にＢｕ3
ＳｎＮ3 （243mg ，0.63mmol）を添加して、得た混合物
を 150℃で 1.5時間加熱した。次いでＡｃＯＨ（0.1ml
）を添加して、反応混合物を 0.5時間撹拌した。それ
から、ヘキサンを添加して、不均一混合物を濾過し、溶
媒を蒸発させ黄色固体を得て、これをフラッシュクロマ
トグラフ処理し、（ヘキサン：ＥｔＯＨ１：１→ＭｅＯ
Ｈ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＡｃＯＨ95：５：0.5)を使用して標
題化合物を黄色固体、融点 153〜154 ℃として得た。
【０３６５】実施例61 １−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−３−カル
ボメトキシ−６−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナフタレン ナフトール５、ステップ８に記載の操作に従うが、１−
（２−チアゾリル）−３−カルボキシ）−６−ナフトー
ルの代りに実施例60で得た１−（テトラゾール−５−イ
ル）−３−カルボメトキシ−６−［３−［４−（４−ヒ
ドロキシ）テトラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナ
フタレンを用いて標題化合物を黄色固体、融点 140〜14
3 ℃として得た。
【０３６６】実施例59 １−（３−フリル）−３−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
メチル−６−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒ
ドロピラニル］ベンジルオキシ］ナフタレン ステップ１ ： １−（３−フリル）−３−ヒドロキシイ
ミノメチル−６−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テト
ラヒドロピラニル］ベンジルオキシ］ナフタレン Ｅｔ3 Ｎ（ 153μｌ，1.1mmol ）を含有するＥｔＯＨ
（５ml）中の、１−（３−フリル）−３−ホルミル−６
−［３−［４−（４−ヒドロキシ）テトラヒドロピラニ
ル］ベンジルオキシ］ナフタレン（実施例20）（235mg
，0.55mmol）の溶液に、塩酸ヒドロキシアミン（77m
g，1.1mmol ）を添加した。次いで、得た反応混合物を
室温で16時間撹拌した。それから、溶媒を蒸発させて、
残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2 Ｏを用いて洗浄し、
乾燥して、溶媒を蒸発させ、標題化合物を固体として得
た。
【０３６７】1Ｈ ＮＭＲ（ 300ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ1.95(m,4H)，2.95(s,3H)，3.8(m,4H) ，4.0
(s,3H) ，5.25(s,2H)，6.7(m,2H) ，6.85(m,1H)，7.5
(m,5H) ，7.6(d,1H) ，8.0(m,3H) ，8.65(d,1H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 407/12 ３０７ 409/12 ３０９ 417/04 ３０９ 417/14 ２１３ 493/08 Ｂ // Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＥＤ 31/38 ＡＣＤ 31/41 ＡＣＶ 31/425 ＡＢＥ 31/44 ＡＢＦ 31/505 ＡＢＳ (72)発明者 ルジヤン・フオーテイン カナダ国、アツシユ・１・ジエー・３・ダ ブリユ・８、ケベツク、モントリオール− ノード、ハートウ・11673 (72)発明者 ダニエル・デローム カナダ国、ジ・０・ペ・１・ベー・オー、 ケベツク、サン・ラザール、シヤーボニユ ー・793 (72)発明者 ダニエル・デユーブ カナダ国、ジ・０・ペ・１・ベー・オー、 ケベツク、サン・ラザール、ブルーベリ ー・フオレスト・1811 (72)発明者 ピエール・アメル カナダ国、アツシユ・７・エム・２・アツ シユ・１、ケベツク、ビーモン、ビエヌ・ 1770 (72)発明者 キヤロル・ルパン カナダ国、アツシユ・７・エム・４・エ ス・７、ケベツク、ラバル、ビーモン、デ リンブール・1915 (72)発明者 イブ・デユシヤルム カナダ国、アツシユ・４・ベー・２・ドウ ブルベ・５、ケベツク、モントリオール、 ケンジントン・4501 (56)参考文献 特開 平５−148182（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開462830（ＥＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ5 は各々別々にＨ、ＯＨ、低級アル
    キル又は低級アルコキシであり； Ｒ2 はＨ、低級アルキルであるか、又はＲ1 と共に二重
    結合を形成する酸素（＝Ｏ）であり； Ｒ3 はＨ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又は
    低級アルコキシ低級アルキルであるか、あるいはＲ1 及
    びＲ3 が一緒になって２又は３個の炭素原子を有する炭
    素橋を、あるいは１又は２個の炭素原子を有するモノ−
    オキサ炭素橋を生じ、上記橋が任意に二重結合を含有
    し； Ｒ4 はＨ又は低級アルキルであり； Ｒ6 はＨ又は低級アルキルであるか、あるいは同一炭素
    に結合する２つのＲ6基が３〜８員の飽和環を生成し； Ｒ7 はＨ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
    アルキルチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、又はＯ
    −Ｒ15であり； Ｒ8 はＨ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、ＣＦ3 、ＣＮ、又はＣＯＲ13であり； Ｒ9 はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アル
    キルチオ低級アルキル、（Ｒ8 ）2 −フェニルチオ低級
    アルキル、低級アルキルチオ低級アルキルカルボニル、
    ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、Ｎ3 、Ｎ（Ｒ12）2 、ＮＲ12Ｃ
    ＯＲ13、ＮＲ12ＣＯＮ（Ｒ12）2 、ＳＲ14、Ｓ（Ｏ）Ｒ
    14、Ｓ（Ｏ）2 Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ12）2 、ＣＯＲ
    13、ＣＯＮ（Ｒ12）2 、ＣＯ2 Ｒ13、Ｃ（Ｒ 13 ） 2 ＯＣ
    （Ｒ 13 ） 2 −ＣＯ 2 Ｒ 13、Ｃ（Ｒ13）2 ＣＮ、又はハロ
    ゲンであり； Ｒ10及びＲ11は各々別々にＨ、低級アルキル、低級アル
    コキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級
    アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、（Ｒ8 ）2
    −フェニルチオ低級アルキル、低級アルキルチオ低級ア
    ルキルカルボニル、ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、Ｎ3 、Ｎ
    （Ｒ16）2 、ＮＲ16ＣＯＲ13、ＮＲ16ＣＯＮ
    （Ｒ16）2 、ＳＲ14、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2 Ｒ14、
    Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ16）2 、ＣＯＲ13、ＣＯＮ
    （Ｒ16）2 、ＣＯ2 Ｒ13、Ｃ（Ｒ 13 ） 2 ＯＣ（Ｒ 13 ） 2
    −ＣＯ 2 Ｒ 13、Ｃ（Ｒ13）2 ＣＮ、ハロゲン、Ｃ
    （Ｒ13）2 ＮＲ16ＣＯＲ13、又はＣ（Ｒ13）2 ＮＲ16Ｃ
    ＯＮ（Ｒ13）2 であり； Ｒ12はＨ又は低級アルキルであるか、あるいは同一窒素
    と結合する２つのＲ12基が５又は６員の飽和環を構成
    し、任意にＯ、Ｓ又はＮＲ4 から選択される第二異種原
    子を含有し； Ｒ13はＨ又は低級アルキルであり； Ｒ14は低級アルキル、ＣＦ3 、又はフェニル−（Ｒ8 ）
    2 であり； Ｒ15はカルボキシ低級アルキルカルボニル、ピリジルカ
    ルボニル、ヒドロキシ低級アルキルカルボニル、ポリオ
    キサ低級アルキルカルボニル、標準アミノ酸の官能化又
    は非官能化誘導体、あるいは置換基にＣＨ2 Ｎ（Ｒ12）
    2 を持つベンゾイル基であり； Ｒ16はＨ、低級アルキル、又はＯＲ13であり； Ｘ1 はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2 又はＣ（Ｒ6 ）2
    であり； Ｘ2 はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒ6 ）2 又は単結合であり； Ｘ3 はＣ（Ｒ6 ）2 Ｏ又はＯＣ（Ｒ6 ）2 であり； Ａｒ1 はアリーレン−（Ｒ8 ）2 （ここで、アリーレン
    は１個の炭素原子がＯ又はＳにより置換され、０〜２個
    の炭素原子がＮに置換される５員化芳香族環；１〜３個
    の炭素原子がＮに置換される５員化芳香族環；０〜３個
    の炭素原子がＮに置換される６員化芳香族環；２−又は
    ４−ピラノン；あるいは２−又は４−ピリジノン）であ
    り； Ａｒ2 はアリール（Ｒ9 ）2 （ここで、アリールは１個
    の炭素原子がＯ又はＳにより置換され、０〜３個の炭素
    原子がＮに置換される５員化芳香族環；１〜４個の炭素
    原子がＮに置換される５員化芳香族環；０〜３個の炭素
    原子がＮに置換される６員化芳香族環；２−又は４−ピ
    ラノン；あるいは２−又は４−ピリジノン；あるいは０
    〜２個の炭素原子がＯ又はＳ又は両方に置換され、並び
    に０〜３個の炭素原子がＮに置換された２環式８、９、
    又は１０員化芳香族環；但しＸ3がＯＣ（Ｒ6 ）2 であ
    りＡｒ1 が５員化芳香族環でＲ7 が低級アルコキシであ
    る場合にはＡｒ2 はフェニルではなく；さらにＸ3 がＯ
    Ｃ（Ｒ6 ）2 でありＡｒ1が６員化芳香族環でＲ7 が
    Ｈ、低級アルキル又は低級アルキルチオである場合には
    Ａｒ2 はフェニルではない）であり； Ａｒ2 はナフタレン環系のいずれかの環に結合され； ｍは０又は１である） を有する化合物又は医薬上許容可能なその塩。
  2. 【請求項２】 次式： 【化２】 （式中、Ｒ10はＨ、低級アルキル又はハロゲンである） を有する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 次式： 【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ3 は各々別々にＨ又はＣＨ3 である
    か、あるいは共に−ＣＨ2 Ｏ−又は−ＯＣＨ2 −であ
    り； Ｒ7 はＯＨ又はＯＣＨ3 であり； Ａｒ1 はＰｈｅ、５，３−Ｐｙｅ、２，４−Ｔｚｅ、
    ６，２−Ｐｙｅ、４，２−Ｐｙｅ又は２，４−Ｐｙｅで
    あり； Ａｒ2 はＰｈ、３−Ｆｕ、２−Ｔｈ、３−Ｔｈ、２−Ｔ
    ｚ、５−Ｔｚ、５−Ｐｙｍ又は５−Ｔｅｔであり； Ｒ11はＣＯ2 ＣＨ3 、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3 ）2 、ＣＨ
    （ＯＨ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＯＣＨ3 ）ＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＨ
    3 、ＣＯ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 、ＣＯＮ（ＣＨ3 ）2 、Ｃ
    Ｈ2 ＳＣ6 Ｈ5 、ＣＨ2 ＳＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＮ、ＣＯＣ
    Ｈ2 ＳＣＨ3 、ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 、ＣＮ、Ｃ
    ＨＯ、Ｈ、ＣＯＣＨ3 又はＣＨ2 Ｎ（ＯＨ）ＣＯＣＨ3
    である） を有する請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 次式： 【化４】 （式中、置換基は以下の通りである： 【表１】 【表２】 【表３】 ） を有する請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 次式： 【化５】 （式中、置換基は以下の通りである： 【表４】 ） を有する請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 次式： 【化６】 （式中、置換基は以下の通りである： 【表５】 ） を有する請求項１記載の化合物。
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