TW200838511A

TW200838511A - Novel pharmaceutical compounds

Info

Publication number: TW200838511A
Application number: TW097104101A
Authority: TW
Inventors: Yves Ducharme; Richard Friesen; Marc Gagnon; Yves Gareau; Erich L Grimm; Bruce Mackay
Original assignee: Merck Frosst Canada Ltd
Priority date: 2007-02-05
Filing date: 2008-02-01
Publication date: 2008-10-01
Also published as: WO2008095293A1; CN101657443A; WO2008095292A1; EP2118093A4; JP2010517947A; PE20090041A1; JP5514554B2; ATE550336T1; AU2008213767A1; AU2008213767B2; CA2676498A1; AR065093A1; US20080188521A1; US7960409B2; EP2118093B1; EP2118093A1; CL2008000307A1; CN101657443B

Description

200838511 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於可用作白細胞三烯生物合成抑制劑之新賴化合物。【先前技術】多年來抑制白細胞三烯生物合成已為醫藥研究之活躍領域。該等白細胞三浠構成局部起作用之激素群組，其在、、舌系統中自花生四烯酸產生。白細胞三烯係由5_脂氧合酶酶促氧合花生四烯酸而得到之強效收縮及炎症介質。一類白細胞二烯生物合成抑制劑係彼等已知藉由抑制$ _脂氧合酶 (5-LO)而起作用者。主要的白細胞三烯係白細胞三烯b4(縮寫為LTB4)、 LTC4、LTD4及LTE4。該等白細胞三烯之生物合成始於產生稱為白細胞二稀A4(LTA4)環氧化物之酶5-脂氧合酶對花生四烯酸之作用，該白細胞三烯A4(LTA4)藉由隨後酶促步驟轉化成其他白細胞三烯。該等白細胞三烯生物合成以及代謝之更多細節見於 Leukotrienes and Lipoxygenases，J Rokach編輯，Elsevier，Amsterdam (1989)書中。白細胞三稀在活系統中之作用及其對各種疾病狀態之貢獻亦闡述於由Rokach編著之該書中。一般而言，5-LO抑制劑已探索用於治療過敏性鼻炎、哮喘病及炎症性病狀（包括關節炎）。5-LO抑制劑之一個實例係市售藥物齊留通（zileuton)(ZYFLO®)，其適用於治療哮喘病。最近，已報導5-LO可能係致動脈粥樣化過程之重要 128638.doc 200838511 貢獻者；參見Mehrabian，Μ.等人，❿㈤如⑽以⑽心， 2002年 7 月 26 日，91(2):120-126。儘管在治療及預防受5_L〇抑制所影響之著治療進步，但仍需要其他治療" " 席、擇方案。本發明藉由提供了用於抑制白細胞三烯生物合該需要。战之新頑5-LO抑制劑解決【發明内容】 :發=關於作為白細胞三烯生物合成抑制劑之式μ ίΠ備方法及在哺乳動物(尤其係人類)中使用該等【實施方式】〜樂調配物。本發明之新穎白細胞三烯生化合物·· 物口成抑制劑係結構式lb之

及其醫藥上可接受之鹽，其中·· A係選自由下列組成之群·· 氧及硫之雜原子 (幻含有34個碳原子及〗_2個選自氮之5員芳香環， (b) 吡啶基，及 (c) 苯基， 128638.doc 200838511 且其中A每次出現時各視情況經獨立選自由下列組成之群之取代基單或二取代：⑴氟，氯，卩⑴視情況經1個至5 個氟取代之-C〗·3烷基，（iv)視情況經丨個至5個氟取代之—Cw 院氧基’（v) C3.6環院基氧基，（vi) _Ci-3烷基·〇Η， (vii) 基； •COOR8 ’（viii) _CN，（ix) nr7r8，及（X) -S02Ci-3烷 Y係選自及-ch2ch2-;

R1係選自由-H、-Cw烷基及_C36環烷基組成之群； R2係選自由-Η、_0H、_F、_Ci_3烷基、_〇Ci-3烷基及e〇C(〇)-Cl-3烷基組成之群； R及R各自獨立地選自由下列組成之群：6烷基、經一個或多個氟取代之—Cw烷基，包括（例如）但不限於-C〗-6全氟烷基（包括例如_CF3及-CF2CFd、經R6取代之-Cu烷基、苯基、_Cw烯基、—Cw環烷基及<5_7環烯基； R5每次出現時各獨立選自由_H、_Ci_6烷基及<3 6環烷基組成之群； R每次出現時各獨立選自由c〇〇r8、_c⑼H、韻、_cr5r5如、-OR5、—S-Cw烷基及環烷基組成之群； R7係選自由-H、_Cw烷基、-C3.6環烷基及-COOR8組成之群；且 R8係選自由-H、-Cw烷基及弋3·6環烷基組成之群。在本發明之一個實施例中包括為方便起見稱為"A類"之式Ibfe圍内之化合物，其中”A"係視情況經單或二取代之 128638.doc 200838511 笨基，且具體而έ其中該苯基上之ι_2個可選擇取代基每次出現時各獨立選自-F、-C1、視情況經1個至5個氟取代之 Cl」烧基及視情況經1個至5個氟取代之_Ci3烷氧基，且更具體而言其中該苯基經-F單或二取代。在每一式lb及A類化合物中包括為方便起見稱為"B類”之一類化合物’其中R1係選自及-Ck烷基，且更具體而言其中R1係-H。在每一式lb及A及B類中包括為方便起見稱為，，(^類”之一類化合物，其中Y係-CH2-。在每一式lb及A、B及C類中包括為方便起見稱為”D類，，之一類化合物，其中R2係選自由·Η、-OH、-F、-Cu烧基、-OCH3及-0C(0)CH3組成之群。在該類之亞類中包括其中R2係選自-H及-OH之化合物。在該類之另一亞類中包括其中R2為-OH之化合物。在每一式lb及A、B、C及D類中包括為方便起見稱為”E 類π之一類化合物’其中R3係選自由下列組成之群·· -Η、 -Cw烧基、-C：3·6環烧基、苯基及經一個或多個氟取代之-Cw烷基。在該類之亞類中包括其中R3係選自_ch3、 -C2H5、經氟取代之-C!·2烷基（尤其-CF3及-CF2CF3)及環丙基之化合物。在該類之另一亞類中包括其中R3係選自-CH2CH3及環丙基之化合物。在每一式lb及A、B、C、D及E類中包括為方便起見稱為 "F類”之一類化合物，其中R4係選自由下列組成之群·· -H、-Ci_6烧基、-C3_6壞烧基、經一個或多個就取代 128638.doc -9- 200838511 之-Cu烷基及經R6取代之-Ci-6烧基。在該類之亞類中包括其中R4係選自-CH3、-CH2CH3、環丙基、-CI^COOCw烷基及經氣取代之- Ci-2烧基（尤其- CF3及-CF2CF3)之化合物。在該類之另一亞類中包括其中R4係選自-cf3、-ch2ch3及環丙基之化合物。在每一式lb及A、B、C、D、E及F類中包括為方便起見稱為’’G類”之一類化合物，其中：R2係選自由-Η、·〇Η、 -F、-Cu烷基、-OCH3及-0C(0)CH3組成之群；R3係選自由-H、-C!·6烷基、-C3·6環烷基、苯基及經一個或多個氟取代之-C!·6烧基組成之群，且R4係選自由下列組成之群：、-C!·6烧基、-C3·6環烧基、經一個或多個說取代之-C1 ·6 ：(：完基及經R6取代之-Ci·6烧基。在該類之亞類中包括其中如下之化合物：R2係選自_H及·OH ; R3係選自_Ch3、 _C2H5、經氟取代之-C!.2烧基（尤其-CF3及-CF2CF3)及環丙基；且R4係選自-CH3、·0：Η20：Η3、環丙基、-CH2C〇〇Ci 4 烷基及經氟取代之-C!_2烷基（尤其-CF3及-CF2CF3)。在每一式lb及每一 A至G類内之又一亞類中包括如下之化合物：其中R2係-OH，R3係選自—CHzCH3及環丙基，且R4係選自-CF3、-CH2CH3&環丙基。在每一式Ib及每一人至G類内之再一亞類中包括如下之化合物：其中R2係_〇H，R3 係-CH2CH3 且 R4係-CF3。本發明化合物（包括彼等被稱為，，式Ib”或本文用以闡述本發明化合物之任何其他結構通式化合物之化合物）意欲涵盍在每一該等結構式範圍内之化合物，在其醫藥上可接受 128638.doc -10· 200838511 之鹽、酯及溶劑合物可能存溶劑合物。在之“下包括該等鹽、酿及本文中，術語”醫藥上可接受之睡合物之無毒睡，盆可W 本發明中所用化驗…：：：使游離酸與適宜有機或無機驗反應而製備，尤其彼等自諸如鈉、鉀m 鎂、鋅及四甲基銨等陽離子所战有以及彼等自諸如以下等胺所形成之鹽：氨、乙二胺、 ^ ^ 耿N甲基匍萄糖胺、離胺、精胺酸、鳥胺酸、膽驗、NN、一 .^ ，一卞基乙二胺、氯普 .卡因(ch1〇roproeaine)、二乙醇胺、普魯卡因、Ν·节基苯乙胺、卜對氯节基〜比洛“，备甲基_苯并咪唾、二乙胺、六氫吼嗪、嗎琳、2,4,4_三曱基_2_戊胺及卷（經基甲基）胺基甲烷。當本發明化合物為鹼性時，鹽可由醫藥上可接受之無毒酸（包括無機及有機酸）來製備。此等酸包括乙酸、苯績酸、苯甲酸、樟腦續酸、擰檬酸、乙確酸、富馬酸、葡萄糖酸、楚胺酸、氫漠酸、鹽酸、經乙確酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲續酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、4酸、琥ί白酸、硫酸、酒石酸、對甲苯績酸及其類似物。尤佳者係檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸及酒石酸。而且，在羧酸（-COOH)或醇基團存在於本發明化合物中之情形下，可使用羧酸衍生物之醫藥上可接受之_。醫藥上可接受之S旨之實例包括但不限於-c^4烧基（例如，甲基、乙基）、新戊醯基氧基曱基及經笨基取代之<14烷基、一曱基胺基及乙醯基胺基。同樣可使用諸如乙醯 128638.doc 11 200838511 基、-〇·新戊醯基、-Ο-苯甲醯基及-〇-胺基醯基等醇基團之釀基衍生物。包括彼等業内習知用於改良醫藥化合物溶解性或水解性以用作前藥或緩釋或調配物之酯及醯基基團。一些本文所述化合物含有一個或多個不對稱中心並因此可以外消旋物、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體形式存在。本發明包括所有該等呈外消旋、外消旋混合物及經解析的、對映異構體純形式之可能的同分異構體及其醫藥上可接受之鹽。而且’本發明化合物之一些結晶形式可以多晶型體存在且同樣意欲包括於本發明中。此外，一些本發明化合物可與水或一般有機溶劑形成溶劑合物。該等溶劑合物及水合物同樣涵蓋於本發明範圍内。本文所述一些化合物含有烯烴雙鍵。本發明包括Ε及Ζ幾何異構體二者。本發明化合物可藉由（例如）自適宜溶劑（例如，二氣甲烷/ 己烧或EtOAc/己烧）中分段結晶或經由使用光學活性固定相之對莩性層析分離成其個別非對映異構體。絕對立體化學式可藉由結晶產物或結晶中間體（若需要，其可用含有習知構型立體中心之試劑衍生而來）之Χ-射線晶體學分析確疋。或者，本發明化合物之任何立體異構體皆可藉由立體特異性合成法使用習知絕對構型之光學純起始材料或試劑獲得。本文所用”烷基”意欲包括具有指定數目碳原子之具支鏈及直鏈飽和脂族烴基二者，例如，甲基、乙基、正丙基（Pr)、正丁基（Bu)、正戊基、正己基及其諸如異丙 128638.doc 12 200838511 基（ι-Pr)、異丁基⑴如）二 (❿）、異戊基、異己基及1類·;物^训、第三丁基 ^類〇物專同分異構體。，，環烷目碳原子（例如，3、4、5或6個礙原子）戊I:環，基之實例包括環丙基、環丁基、環本文所用術語"02烯基”传户係才日具有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或具支鏈2-6碳鏈。烯其夕垂么丨^ 火健烯基之實例包括（但不限於）乙烯基

(-CH=CH2)、稀丙基、昱 /、丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯土、1-丙稀基、2-丁浠基、2_甲基| 丁烯基，及其類似物。本文所用術語”C5.7環烯基，，意指環中具有5個至7個碳原子且具有至少—個碳碳雙鍵之非芳香單環狀環。術語"視情況”經取代意指"未經取代或經取代"，且因此，本文所述結構通式涵蓋含有指定可選擇取代基之化合物以及不含有可選擇取代基之化合物。結構通式定義中之每一變量每次出現時各獨立定義。在A疋義之内含有u個選自氮、氧及硫雜原子之5員芳香環的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基及咪唑基。化合物結構中之連接點可經由雜芳基環中之任何碳或氮，此達成產生穩定結構。本發明亦包括含有吡啶基環化合物之咄啶基氧化物類似物’且該等類似物包括於式比及可能含有該吡啶基環之所有其他本文所述結構通式範圍内。例如在式Ib中，當 A係吼咬基時，意欲涵蓋吡啶基及吡啶基氧化物二者。 128638.doc •13- 200838511 =發明化合物抑制白細胞三烯生物合成之能力使其可用於預防或逆轉人類個體由白細胞三稀所誘導之症狀。因本《月提供防止哺乳動物中白細胞三埽合成、起作用旦或釋放之方法，其包含向該哺乳動物投與5-LO抑制有效量之本發明化合mLQ抑黯性可㈣本文所述人員月曰氧口酶酶分析及5-脂氧合酶人類全血分析來量測。

;白、'田胞一烯係強效炎症介質’因此本發明亦提供治療哺乳動物炎症病狀之方法，#包含向需要該治療之哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物。抑制哺礼動4勿白細胞三烯生物合成亦表明f亥等化合物及 /、酉蕖組合物可用於治療、預防或改善哺乳動物（且尤其人類）動脈粥樣硬化。該預防或治療動脈粥樣硬化包括停止或減緩新動脈粥樣硬化病變或斑塊形成及停止或減緩現存病變或斑塊進展、以及促成現存病變或斑塊消退。因此’本發明化合物可用於治療動脈粥樣硬化，其包含向需要該治療之患者投與治療有效量之本發明化合物。本^明亦^供包含向患有動脈粥樣硬化之患者投與本發明化合物以預防或降低動脈粥樣硬化性斑塊破裂風險之方法。因此，本發明提供預防或降低動脈粥樣硬化性斑塊破裂風險之方法，其包含向具有動脈粥樣硬化性斑塊之患者投與預防有效量之本發明化合物。本發明亦係關於預防或降低發生動脈粥樣硬化風險之方法’其包含向需要該治療之患者（包括（例如）具有發生動脈粥樣硬化風險之患者）投與預防有效量之本發明化合物。 128638.doc -14- 200838511 動脈粥樣硬化涵蓋在醫學相關領域中實踐之内科醫師亨、可及瞭解之jsk管疾病及病狀。包括血管重建術程序後再狹窄症之動脈粥樣硬化性心血管疾病、冠心病（亦稱為冠狀動脈疾病或缺血性心臟病）、包括多發性梗塞性癡呆之腦 . 血管疾病及包括勃起功能障礙之外周血管疾病皆係動脈粥樣硬化之臨床表現且因此涵蓋於術語”動脈粥樣硬化，，及 « Π動脈粥樣硬化性疾病"中。 φ 可投與本發明化合物來預防或降低冠心病（CHD)事件（包括CHD死亡、心肌梗塞及冠狀動脈血管重建術程序）、腦血管事件（包括缺血性或出血性中風及短暫性腦缺血發作）及/或間歇性跛行（外周血管疾病之臨床表現）發生或復發之潛在風險。本發明亦提供治療、預防或改善絞痛症及/或心肌缺血之方法，其包含向需要該治療之患者投與治療或預防有效里（視需要）之本發明化合物。參另外，可向患者（包括成人及兒童患者）投與本發明化合物來預防（prophylaxis)哮喘病及慢性治療哮喘病。亦可向患者（包括成人及兒童患者）投與本發明化合物來減輕過敏，性鼻炎（包括季節性及常年性過敏性鼻炎）之症狀。此外， ^ 本發明化合物亦可用於治療慢性阻塞性肺疾病（C0PD); 具體而言，本發明化合物可用於每天（較佳每天一次）維持 /口療伴COPD之氣流阻塞（包括慢性支氣管炎及氣腫）。、術語”患者”包括哺乳動物，尤其係人類，其使用本發明活！'生藥劑來預防或治療醫學病狀。向患者投與藥物包括自 128638.doc -15- 200838511 技與及由另一人投虚仅，、、、、口患者二者。該患者存疾病或醫學病狀，或匕而要/σ療現受白細胞^生物〇、帛防性治療以預防或降低險。口成抑制影響之疾病及醫學病狀之風術語’’治療有效量，，意欲指會產生研究者、η“ 織糸統、動物或人類西醫師或其他臨床醫師所尋求的4物$ 醫學反應之藥物或筚心θ " +衣的生物或卡物次老劑的罝。術語”預防防或降低研究者、獸醫、 J欲和預統、動物或人類中尋求預防之生物:：：：師在組織、系藥物的量。^ 物或醫學事件發生風險之 ,、Α '、人里或預防有效量（視需要）之式lb化合思奴用於本發明方法及醫藥組合物中。本發明化合物之預防或病狀嚴重程度里值虽然會隨擬治療 .. 及k特疋化合物及其投與途徑而變 /亦會依照個體患者之年齡、重量及反應而變化。應量 :具體曰劑量之量可同時為治療有效量（例如，治療以減緩現存動脈粥樣硬化進展)及預防有效量(例如，防止動脈粥樣硬化性疾病事件或形成新病變）二者。一般而言’對於抗哮喘、抗炎、抗過敏或抗動脈粥樣硬化用途及通常除細胞保護外之用途，曰劑量範圍介於以單次劑量或分次劑量之約0.001 mg至約1〇〇 mg/kg哺乳動物體重範圍内’較佳0.01 mg至約—，且最佳0.1M mg/kg。另方面’在-些情形下可能需要使用超出該等限值之劑 Ο 在採用口服組合物之情形下，對於抗哮喘、抗炎、抗過 128638.doc -16- 200838511 敏或抗動脈粥樣硬化用途，適宜日劑量範圍係（例如）約 0·01 mg至約100 mg本發明化合物/kg體重/天，且較佳為約 0.1 mg至約10 mg/kg。對於細胞保護用途，適宜曰劑量範圍係0·1 mg至約100 mg，較佳約1 mg至約100 mg，且更佳約10 mg至約100 mg本發明化合物/kg體重/天。對於採用供靜脈内投與之組合物之用途，對於抗哮喘、抗炎、抗過敏或抗動脈粥樣硬化用途，適宜日劑量範圍係約0.001 mg至約25 mg(較佳〇·〇! mg至約！ mg)本發明化合物/kg體重/天且對於細胞保護用途約〇1 mg至約1〇〇 (較佳約1 mg至約100 mg且更佳約i mg至約1〇 mg)本發明化合物/kg體重/天。對於治療眼疾病，可使用包含〇〇〇l_i重量 %本發明化合物溶液或懸浮液且呈可接受眼用調配物形式之眼用製劑以供經眼睛投與。本發明醫藥組合物包含作為活性成份之本發明化合物及醫藥上可接受之载劑及視情況其他治療成份。可採用任何適宜投與途徑來向哺乳動物（尤其係人類）提供有效劑量之本發明化合物。例如，可採用口服、經直腸、外敷、非經腸、經眼睛、經肺、經鼻及類似途徑。劑型包括錠劑、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏、氣溶膠及其類似物。對於用於治療或預防動脈粥樣硬化及相關疾病事件，口服調配物較佳。該等組合物包括適於口服、經直腸、外敷、非經腸（包括經皮下、肌内及靜脈内）、經眼睛（眼用）、經肺（經鼻或口腔吸入）、或經鼻投與之組合物，但是在任何給定情形 128638.doc 200838511 下’最適宜途控將端視所治療病狀之性質與嚴重程度以及活性成份之性質而定。該等組合物可方便地以單位劑型提供且可藉由製藥領域中熟知之任何方法來製備。對於藉由吸入投與而言，本發明化合物可方便地自加壓包裝或噴霧器以氣溶膠噴霧遞呈形式遞送。該等化合物亦可作為經調配之粉末遞送且該粉末組合物可藉助吹入粉末吸入裝置吸入。吸入之較佳遞送系統係定量吸入溶膠，其可在諸如碳氟化合物或烴等適宜推進劑中經調配成本發明化合物之懸浮液或溶液。在實際應用中’可按照習用醫藥混合技術將作為活性成份之本發明化合物與醫藥載劑組合成均句混合物。載劑可採用多種形式，端視期望投與（例如，口服或非經腸/包括靜脈内之製劑形式而定。在口服劑型組合物製備中可採用任何常用醫藥介質，在諸如懸浮液、_以及溶液等口服液體製劑情形下可採用(例如)水、二醇類、油類、醇 =、矯味劑、防腐劑、著色劑及其類似物；或者在諸如粉囊及錠劑等口服固體製劑情形下可採用諸如澱粉、厂微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏結劑、解劑及其類似物I · 、、背，八中固體口服製劑較液體製劑更二鍵劑及膠囊易於投與，故其係最有利的口服劑量單 :”，在該情形下’顯然可採用固體醫藥载劑。若需要’㈣可藉由標準水性或非水性技術來包衣。適於口服投盥之太欲Rn較# 離散 /、發月西樂組合物可以以下形式提供：政單7〇 ’例如勝嚢、藥杲丸或叙劑，母一皆含有預定量的 128638.doc • 18- 200838511 活性成份；粉劑或顆粒；或於水性液體、非水性液體中之溶液或懸洋液、水包油乳液或油包水液體乳液。此等組合物可精由任何製攀方法去製備，但所有方法皆包括使活性成份與載劑組合之步驟，該载劑構成—種或多種必需成份。

般而5 ’該等組合物係藉由以下製備··使活性成份盘液體載劑或微細固體载劑或二者均一且均勾地混合，且隨後 (若必要）將該產品製成期望外觀。舉例而言，鍵劑可藉由壓製或模製視情況使用一種或多種辅助成份來製備。壓製錠劑可藉由在適宜機器中I缩自由流動形式(例如粉末或顆粒）之活性成份來製備’該活性成份視情況可與料劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合。可藉由在適宜機II中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末化合物之混合物來製備模製键劑。每一錠劑、藥丸或谬囊較佳含有約1 mg至約500 „^活性成份，例如但不限於1〇 mg、 mg 30 mg 40 mg、50 mg及75 mg。以下為本發明化合物之代表性醫藥劑型之實例： mg/ml 10 5.0 0.5 9.0 1.0 可注射懸浮液（I.M.) 式lb化合物甲基纖維素 Tween 80 苯曱醇苯紮氣銨（Benzalkonium chloride) 添加注射用水使總體積為1 ml 128638.doc -19- 200838511 錠劑式lb化合物微晶纖維素聚維酮預膠凝澱粉硬脂酸鎂 mg/錠劑 25 415 14.0 43.5 2.5 500

膠囊式lb化合物乳糖粉末硬脂酸鎂 mg/谬囊 25 573.5 1.5 氣溶膠式lb化合物 600 每罐

卵磷脂，NF液體濃縮物三氣氟甲烷，NF 24 mg 1.2 mg "t.uz3 gm

二氯二氟曱烷，NF 12.15 gm 本發明亦涵蓋製備醫藥組合物之方化合物與醫藥上可接受之载劑組合。本發明=含=發明本發明化合物與醫藥上可接受之载劑組合而製二組合物。 I侍之該醫樂治療有效量之本發明化合物可^製備途劑量治療或預防任何本文 ;以本文所商子病狀之樂劑。例如， 128638.doc -20 - 200838511 可用於製備藥劑，該藥劑可用於預防或降低現明性疾病風險、停止或減緩已變成臨床表樣硬化性疾病之進展及預防或降低動脈粥疾病首次發生或繼續發生事件之風險。另外，本發明化:物可用以製備可用於治療哮喘病、過敏二病狀X症、CQPD或㈣性胃炎之藥劑

發明化合物之藥劑時亦可納入-種或多種額外活性劑I

如彼專闡述於下文者。 -種或多種額外活性劑可與本發明化合物以單一劑量調配物形式組合使用，或該組合之活性劑可以允許同時或相繼投與該等活性劑之單賴量調配物形式投與給患者。除非另有說明，否則本文所提及之與其他活性劑組合使用或用作組合療法之一部分或其類似物之本發明化合物涵蓋由本發明化合物與一種或多種額外活性劑組成之單一醫藥組合物、以及由作為組合療法之一部分投與之本發明化合物與一種或多種其他單獨經調配之活性劑組成之醫藥組合物二者0 除本發明化合物外，本發明醫藥組合物亦可含有其他活性成份且由本發明化合物組成之該等醫藥組合物可與一種或多種其他單獨經調配之活性劑一起用於組合療法。該等其他/舌性劑包括（但不限於）：（1 )環氧合酶抑制劑，例如羅非昔布（rofecoxib)、依託考昔（etoricoxib)及塞來昔布 (celecoxib) ; (2)非類固醇類抗炎藥物（NSAID)，例如布洛芬（ibuprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、萘普生（napr〇Xen)、 128638.doc 21 200838511

氟芬那酸（flufenamic acid)、甲氯芬那酸（meclofenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acid)、尼氟酸（niflumic acid)、托芬那酸（tolfenamic acid)、啦羅昔康（piroxicam)、 ϋ弓丨°朵美辛（indomethacin)、雙氯芬酸（diclofenac)、舒林酸 (sulindac)、佐美酸（zomepirac)、二氟尼柳（diflunisal)、乙醯水楊酸及保泰松（phenylbutazone) ; (3) 1^或^12-受體拮抗劑，例如苯海拉明（diphenhydramine)、西哺替丁 (cimetidine)、法莫替丁（famotidine)、異丙嗓 (promethazine)、雷尼替丁（ranitidine)、非索非那定 (fexofenadine)、氣雷他定（loratadine)、地氣雷他定 (desloratadine)及西替利嘹（cetirazine) ; (4)抗膽驗能劑，例如異丙托溴銨（ipratropium bromide)及嗟托溴銨 (tiotropiimi) ; (5)支氣管擴張劑，例如沙丁胺醇 (albuterol)、舒喘靈（salbutamol)、奥西那林 (metaproterenol)、特布他林〇61^1^31丨1^)、非諾特羅 (fenoterol)、沙美特羅（salmeterol)、福莫特羅 (formoterol) ; (6)經口吸入之皮質類固醇，例如倍氯米松 (beclomethasone)、布地奈德（budesonide)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟替卡松（fluticasone)、莫米松 (mometasone)及曲安西龍（triamcinolone) ; (7)白細胞三稀受體拮抗劑，例如孟魯司特（niontelukast)、紮魯司特 (zafirlukast)及普侖司特（pranlukast) ; (8) HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀（lovastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀 128638.doc -22- 200838511

(fluvastatin)、阿托伐坦丁（atorvastatin)、皮塔伐他、汀 (pitavastatin)及羅舒伐他 '汀（rosuvastatin) ; (9)膽固醇吸收抑制劑，例如依折麥布（ezetimibe) ; (10) CETP抑制劑，例如JTT-705(日本煙草公司（Japan Tobacco Company))及特西托比（torcetrapib);及（10)抗糖尿病劑，例如曲格列_ (troglitazone)、吡格列酮（pioglitazone)、梵帝雅 (rosiglitazone)、氣貝丁酯（clofibrate)、非諾貝特 (fenofibrate)、吉非貝齊（gemfibrozil)、西他列汁 (sitagliptin)、維格列汀（vildagliptin)、氯磺丙脲 (chlorpropamide)、妥拉磺脲（tolazamide)、格列本脲 (glyburide)、格列α比嗪（gHpizide)、格列美脲（叫邮抑也) 及一甲雙脈（metformin)。可改變本發明化合物與該第二活性成份之重量比且應端視每一成份之有效劑量而定。一般而言，應使用每一成份之有效劑量。因此，舉例而言，當本發明化合物與nsaid 組合時，本發明化合物與NSAID之重量比通常應自約 1〇〇〇:1至約1:1000，較佳約200:1至約1:200。通常，本發月化δ物與其他活性成份之組合亦應處於上述範圍内，但在每 ^形下’應使用每一活性成份之有效劑量。本發明化合物可利用以下分析來測試以測定其哺乳動物、、胞一烯生物合成抑制活性。顯示本發明之代表性測試化=物係白細胞三烯生物合成抑制劑，在下述人類5_脂氧口酶酶分析中大多具有小於或等於4 μΜ之IC5G值，在該分析中所〆則減之較佳化合物具有小於或等於〇· 100 μΜ2 IC5〇 128638.doc •23- 200838511 值為舉例"兒明’ &供數種所例示化合物之lC5〇值（以nM 口十）1例1:38，實例2:50 ;實例3:1215 ;實例5:45 ;實例 8.50，實例 12:324 ;實例 16:442 ;實例 19:98 ;實例22:37 ; 實例29:351。亦顯示在下述％脂氧合酶人類全血分析中代表性測試化合物具有如同5_L〇抑制劑之活性，大多具有小於或等於5 μΜ之ICw值，且較佳化合物具有小於或等於〇·500 μΜ之 IC50值。人類5-脂氧合酶酵分析 5-脂氧合酶之活性利用分光光度計分析及重組人類5_脂氧合酶作為酶來源來量測。人類5-脂氧合酶自已感染含有如 Percival4 人，（Eur· J· Biochem 210，109-117，1992)所述之人類5-脂氧合酶編碼序列之重組杆狀病毒rvH5L〇(8-1) 之Sf9細胞純化得到。酶促活性利用闡述於幻⑽心扣等人 (Biochem. Pharmacol· 38，2313-2321，1989)中並稍加修改之程序利用分光光度計分析自共軛二烯形成之最佳速率 (238 nm處之吸光度）來量測。培育混合物含有25 mM麟酸鉀（pH 7.5)、0·1 mM EDTA、0.3 mM CaCl2、24 pg/ml填脂醯膽鹼、0.1 mM ATP、0.5 mM DTT、20 μΜ花生四稀酸 (自於乙醇中之100倍溶液中取2 μΐ)、抑制劑（自於DMSO中之100倍溶液中取2 μΐ分液）及經純化5-脂氧合酶之分液。反應藉由添加經純化5_脂氧合酶引發且在室溫下對共輛二坤之生成速率跟縱5分鐘。該反應在Co star UV板（Cat·# 3635)中實施且238 nm處之吸光度變化用Molecular Devices UV/VIS 96孔分光光度計（Spectra Max 190)利用 sOFTmax PRO軟體來記錄。酶促活性自該反應之最佳速率藉由在36 128638.doc -24 - 200838511 秒内23 8 nm處吸光度增加之線性擬合計算。當二烯生成速率較低時（<0·01吸光度單位/min)，則在180秒内實施線性擬合。結果以相對於含有DMSO媒劑之對照物（一般介於 0.001-0.005吸光度單位/min之間）之反應速率抑制百分比表示。 5-脂氧合酶人類全血分析精由自同思之志願者靜脈穿刺將新鮮血液收集在經肝素化之管中。該等個體無明顯炎症性病狀且在採集血液之前至少4天未服用任何非類固醇類抗炎藥物。將25〇 μ1血液分液與〇·5 μΐ媒劑（DMSO)或測試化合物在37°C下預培育15分鐘。卩通後培育血液與5 μΐ血漿或1.25 mM飼離子載體 A23 187(Sigma，St Louis，Mo, USA)於血漿中之溶液。後一 /容液係藉由將來自每一供體之約丨〇 ml血液離心並收集血漿製備。將50mM A23187於DMSO中之儲備溶液在血漿中稀釋40倍以獲得丨.25 mM之工作溶液。將5 μΐ該工作溶液添加至相同供體（與製備血漿之來源相同）之每一適當 μΐ血液分液中以使Α23187之最終濃度為25 μΜ。隨後將血液在37C下培育30分鐘。培育後，將血液以15〇〇 §在4它下離心1〇分鐘。隨後自所有樣品中收集血漿並儲存在4Ό 下直至酶免疫吸附分析（εια)時間。使用來自Assay

DeSigns(Ann Arb〇r，MI，USA)之[彻Eu套組根據製造商說明書針對生成白細胞三烯別（LTB4)對所有樣品進行測試0 本發明化合物可採用業内習知之一般合成程序製備。概 128638.doc -25 - 200838511 述於以下方法、反應反應圖及實例中之合成途徑為闡釋目的而提供。本文所用之一些縮寫包括：Ac=醯基；AIBN=2,2’-偶氮雙異丁腈；BuLi= 丁基链；Bz或bz=苄基；cy=環己基； DIAD=偶氮二曱酸二異丙基酯；DMF=N，N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基亞颯；eq=等效量；EtOH=乙醇；Et20= 二乙醚；Et3N=三乙胺；EtOAc=乙酸乙酉旨；h=小時；】H NMR為質子核磁共振；HPLC=高效液相層析；MS=質譜； MS-APCI=質譜-常壓化學電離；MTBE=甲基第三丁基醚； NBS=N-溴琥珀醯亞胺；OTf=三氟甲磺酸鹽 (trifluoromethanesulfonate=triflate) ; Ph=苯基；Py=°比咬； rt=室溫；TBAF=四丁基氟化銨；Tf20=三氟甲磺酸酐 (triflic anhydride)(亦稱為三氟曱續酸酐（trifluoromethanesulfonic anhydride)) ; THF =四氫呋喃；TMS =三甲基曱矽烷基。 7-溴-4-三氟甲磺醯基氧基香豆素1及7-溴-4·三氟甲磺醯基氧基香豆素3之製備、以及其分別至4-經Ar取代香豆素2 及生之轉化（Ar代表如式lb範圍内所述之芳基（例如，苯基）及雜芳基（例如，吡啶基、5-員雜芳香環））可利用闡述於美國專利第5,552,437號中之一般程序實現。

香豆素方法A : 128638.doc -26- 200838511 起始香豆素衍生物按照文獻程序（美國專利第5552437 號、WO 2006/09973 5)製備。用NBS對曱基實施溴化並在諸如CC14等惰性溶劑中於諸如過氧化苯甲醯、AIBN、或光等自由基起始劑存在下加熱。用疊氮化鈉將溴化物在乙醇中轉化成疊氮化物並與炔烴在碘化亞銅（I)及Hiinig鹼存在下於THF中反應以提供對應三唑衍生物。酯之水解可在 THF中用氫氧化鋰完成。炔烴衍生物係藉由使經TMS保護之乙炔之鋰衍生物與酮在低溫下於THF中反應製備。在 THF中用四丁基氟化銨處理來釋放未經保護之炔烴。或者，三氟甲基乙基酮之初級加合物之三級醇可用對硝基苯甲醯氣在DMF中予以保護且該加合物可藉由對掌性HPLC 方法分離成其對映異構體。香豆素反應圖A :

128638.doc -27- 200838511 香豆素方法B ·· 可使溴香豆素三氟甲磺酸酯與西朋酸在鈀觸媒存在下於鈐木偶合條件（Suzuki coupling condition)下反應以得到4-經取代香豆素衍生物。在一氧化碳氣氛中用鈀觸媒且用甲醇/DMF作為溶劑之羰基化產生甲基酯。酯至醇之還原可經由用LiOH在THF中對該酯實施皂化且隨後與氯甲酸異丁 * 酯（IBCF)、三乙胺在THF中反應繼而用NaBH4處理完成。用PPh3、諸如偶氮二曱酸二異丙基酯（DIAD)等活化劑及疊氮化辞將該醇轉化成疊氮化物。可使該疊氮化物衍生物與炔烴在碘化亞銅（I)及Hiinig鹼存在下於THF中反應以提供對應三唑衍生物。香且素反應圖B·

香豆素方法C : 可用諸如i-BuLi等強鹼對甲酚衍生物實施鄰位金屬化並使其與羰基化合物反應以得到對應酮。在對苯酚實施去保 128638.doc -28- 200838511 護後，香豆素之環化可用魏悌希試劑（Wittig reagent)在甲本中元成。P返後κ施如上所述 >臭化、疊氮化物置換及三嗤形成。用LiOH在THF中處理|旨得到對應三級醇。香旦素反應圖C ·

香豆素方法D : 可使三氟甲磺酸酯（美國專利第5552437)與三丁基（〗·乙氧基乙烯基）錫及諸如Pd(PPh3)4等觸媒在斯蒂爾偶合條件 (Stille coupling condition)下反應以得到乙烯基醚。可用諸如NBS等溴化物來源來達成溴化。該溴酮可藉由在dmf中於高溫下用乙醯胺處理轉化成噁唑。隨後實施如上所述溴化、璺氮化物置換及三唑形成。用u〇h在THF中處理酯得到對應三級醇。 128638.doc -29- 200838511 香豆素反應圖D :

香豆素方法E : 可使溴香豆素三氟甲磺酸酯（美國專利第5552437)與三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫及諸如Pd(pph3)4等觸媒在斯蒂爾偶合條件下反應以得到乙烯基醚。可用諸如NBS等溴化物來源來達成溴化。該溴酮可藉由在DMF中於高溫下用硫代乙醯胺處理轉化成料。隨後對甲基g旨實施單碳同素化、酉旨至醇之還原、疊氮化物形成及三唾形成，如上所述。用 LiOH在THF中處理g旨得到對應三級醇。 128638.doc •30· 200838511 香豆素反應囷E :

以下實例係按照香豆素方法A製備實例1 W-4-(3-氣苯基）-7_({4_U_經基·1 (三氣甲基）丙基]. 1，2,3-三唑-l-基}甲基）-2丑·吮烯

F 步驟1 : 3·(三氟甲基分1·*(三甲基甲矽烷基)戊炔-3-醇 [(CH3)3Si-CE C-C(〇H)(CF3)(CH2CH3)】向三甲基曱矽烷基乙炔（6·0 g，61.1 mmol)於THF (80 mL)中之在_78°C下冷卻之溶液中逐滴添加1.6 M於己烷中 128638.doc •31 - 200838511 之正丁基鋰（38 mL，61·1 mmol)。隨後將該溶液攪拌w、時，然後緩慢添加三氟曱基乙基酮（1G g，79·4随叫於^ mL THF中之溶液。將反應在_78〇c下攪拌4小時。隨後將該反應傾倒入飽和氣化銨溶液中並用二乙醚萃取水性層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgS〇4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。所獲得之粗殘留物原樣用於下一步驟。ih NMR(400 MHz，丙酮〇 : 5·83 (s，1H)，i 8〇 (q，2H)，l 14 (t，3H)，0·18 (s，9H)。步驟2 : 4-硝基苯甲酸ι乙基-1(三氟甲基）丙-厂炔^基酯向3·(二氟曱基）-1_(三甲基甲石夕烧基）戊-1·块-3·醇（10.5 g，46.9 mmol)於DMF (140 mL)中之已攪拌溶液中逐份添加氫化鈉（60%於油中，1.9 g，46.9 mmol)。在攪拌25 min 後，緩慢添加4-硝基苯曱醯氯（8.7 g，46·9 mmol)於50 mL DMF中之溶液。隨後將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用pH值為7之緩衝液25% NH4OAc水溶液 (5 00 mL)驟冷並將產物用二乙醚（4x)萃取，用水（3 X)及鹽水洗滌，經MgS04乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析（乙酸乙酯/己烷，15:85)純化所獲得之粗殘留物。1Η NMR(400 MHz，丙酮d6) : 8·45 (d，2Η)，8.27 (d，2Η)，3.69 (s，1H)，2.60-2.40 (m，2H)，1.16 (t，3H) 〇所獲得之外消旋物質藉由對掌性HPLC(OD Chiralcel 2·5χ5〇 cm管柱，溶劑系統：2% i-PrOH/己烧’流速· 40 mL/min，280 nm檢測）進行解析。第一對映異構體保留時間：10·06 min。lH NMR(400 128638.doc -32- 200838511 MHz，丙酮‘）：8·45 (d，2H)，8·27 (d，2H)，3·69 (s，1H)， 2·60_2·40 (m，2H)，1·16 (t，3H)。第二對映異構體保留時間：15·1 min。4 NMR(400 MHz，丙酮 j6) : 8.45 (d，2H)，8,27 (d，2H)，3.69 (s，1H)， 2.60-2.40 (m，2H)，1.16 (t，3H)。步驟3 : 4-羥基·7·甲基·2Η-咣烯-2-酮在1 h内，向氫化鈉（60%於油中，30 g，749 mmol)於曱苯（400 mL)中、在80°C下加熱之已機械攪拌之懸浮液中逐滴添加市售2’-羥基-41-甲基苯乙酮（50 g，0.333 mmol)於150 mL甲苯中之溶液。在完成添加後，將該混合物攪拌15 min 並在1 h内逐滴添加碳酸二乙酯（81 mL，666 mmol)於甲苯 (500 mL)中之溶液。隨後將反應混合物在回流下攪拌過夜。在冷卻後，將該反應混合物傾倒入800 mL 2 N HC1 中。藉由過濾收集所形成之沈澱，與曱苯一起共蒸發兩次並在高真空下於55°C下乾燥。1H NMR(400 MHz ,丙酮- A) : 11.1 (bs, 1H), 7.76 (d，1H)，7.18 (d，1H)，7·14 (s，1H)， 5·60 (s，1H)，2·47 (s，3H) 〇步驟4:三氟甲磺酸7-甲基-2-氧代·2Η-咣烯-4-基酯向4-羥基-7-曱基_2Η-吭烯_2_酮（32 5 g，184 mm〇1)及三乙胺（44 ml，313 mmol)於二氯曱烷（75〇 mL)中之在_3〇〇c下冷卻之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐（49·7 mL，294 mm〇i) 於200 mL —氯甲统中之溶液（在添加期間將内部溫度保持低於，30。〇。將反應在-30〇ΓπΓ機说，u，七a ^下攪拌1 h亚隨後緩慢升溫至〇 °C。用飽和氣化銨水溶液炊μ 饮、、、；止該反應。將經分離之水性層 128638.doc • 33 - 200838511 用二氯甲烷萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經 MgSCU乾燥、過濾並濃縮。藉助矽膠之短管柱用二氯曱燒溶析來過濾所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。ιΗ NMR(400 MHz，丙酮-A) : 7·68 (d，1H)，7·38 (d，1H)，7.32 (s，1H)，6·60 (s，1H)，2.52 (s，3H)。步驟5 : 4-(3-氟苯基）-7-甲基-2好-咣烯·2-酮向三氟曱磺酸7-曱基-2-氧代-2Η-咣烯-4-基酯（5 g，16.2 參 mmo1)及 3-氟苯西朋酸（2.5 g，17.9 mmol)於 THF (75mL)中之溶液中添加三環己基膦（227 mg，0.81 mmol)及氟化鉀 (3·3 g，5 6.8 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃兩次，然後添加乙酸IE (II) (146 mg，0.65 mmol)。在於室溫下攪拌16 小時後’經矽藻土過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析（CH^Cl2/己烧’ 70:30)純化所獲得之粗殘留物。提供標題化合物。4 NMR(400 MHz，丙嗣-^/6):7.7- 7·6 (m，1H)，7·45_7·3 (m，4H)，7·26 (s，1H)，7·18 (d，1H)， • 6.3 (s，1Η)，2·47 (s，3Η)。步驟6 : 7-(溴甲基）-4-(3-氟苯基）-2丑-咣烯-2-酮向 4-(3-氟苯基）-7-甲基-2/f-咣烯-2-酮（1.25 g，4.9 mmol) - 於四氯化碳（3〇 mL)中之溶液中添加斗溴琥珀醯亞胺（963 ’ mg，5·41 mmo1)及過氧化苯曱醯（60 mg，0·25 mmol)。隨後將反應在回流下攪拌過夜。在冷卻後，於減壓下濃縮反應混合物。在矽膠之短管柱上（用CH2C12溶析）純化所獲得之粗殘留物。濃縮濾液並將所獲得之固體在CH2C12/己烷混合物中涮洗。藉由過濾收集標題產物。NMR(400 MHz， 128638.doc •34- 200838511 丙酮 j6): 7.72-7.6 (m，1H)，7.55 (s，1H)，7,47 (s，1H) 7.45-7.3 (m，4H)，6.4 (s，1H)，4.78 (s，2H) 〇步驟7 : 7-(疊氮基甲基）-4-(3-氟苯基）·2好_咬烯_2_嗣向7-(演甲基）-4-(3·氟本基）-2//-咬稀-2-酮（i.i6 g 3 5 mmol)於乙醇（35 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉（248 3 ·8 mmol)。隨後將反應混合物在回流下攪拌過夜。在冷卻後’於減壓下濃縮反應混合物並用CH^Cl2溶解粗殘留物。藉由過濾移除鹽並在減壓下濃縮濾液以提供標題化合物。 4 NMR(400 MHz，丙酮d6): 7·72-7·6 (m，1H)，7.65 (d 1H)，7.47-7.32 (m，5H)，6·42 (s，1H)，4·67 (s，2H)。步驟8 : 4-硝基苯甲酸（S)-l-(l-{【4-(3_氟苯基）_2-氧代咬烯-7·基]甲基}-1丑-1，2,3_三唾-4-基）-1-(三氟甲基）丙基S旨向7-(豐氮基甲基）-4-(3 -敗苯基）-2//-咬稀-2-_(3〇 mg， 0.1 mmol)及4-硝基苯甲酸l_乙基·ΐ·(三氟曱基）丙_2_炔藝基S曰（5-同分異構體，自步驟2之第二、較慢溶析對映異構體）（27 mg，0.1 mmol)於 thF (5 mL)中之溶液中添加 Ν，Ν-二異丙基乙基胺（79 uL，0.45 mmol)及銅礙化物（26 mg，0.14 ‘ mmol)。在攪拌過夜後，將反應用乙酸乙酯稀釋，過濾並 • 用水及鹽水洗滌。隨後有機層經MgSCU乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析（丙酮/Cj^ci2 5:95)純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。iH NMR(400 MHz，丙酮j6) : 8.5 (s，1H)，8·42 (d5 2H)，8.31 (d，2H)，7·7-7·6 (m，1H)，7·51 (d，1H)，7·4-7·25 (m，5H)，6·42 (s5 1H)，5.89 (s，2H)，3.1-128638.doc -35- 200838511 2.98 (m，1Η)，2·91 胃2,8 (m，1H)，1.14 (t，3H)。步称9 · 氟苯基）·7·({4_[1-經基-1_(三氟曱基）丙基卜1丑-1，2,3-三唑-l-基}甲基）-2丑-咣烯_2_酮向4-硝基笨甲酸（幻-氟苯基）-2-氧代-2仏咬烯-7-基]甲基三唑_4·基）-1-(三氟甲基）丙基酿 (15 mg，0·025 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加氫氧化經（0· 125 mL之1 Μ溶液，0·125 mmol)。在於室溫下攪拌45 分鐘後’藉由添加0·150 mL 2 N HC1溶液終止反應。將混合物在室溫下攪拌3 h並隨後在40°C下加熱2 h。在冷卻後’將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經 MgSCU乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。4 NMR(400 MHz，丙酮-(i6): 8.21 (s，1H)，7.7-7.6 (m，1H)，7·53 (d，1H)，7.42-7.3 (m， 5H)，6·41 (s，1H)，5.87 (s，2H)，5·48 (s，1H)，2·4-2·3 (m， 1H)，2.1-2,0 (m，1H)，0·87 (t，3H) 〇

實例1A 製備（5")-4_(3-氣本基）-7-({4-【1-經基(三氟甲基)丙基卜 1Η-1，2,3_三唑-l-基}甲基）-2丑-咣烯-2-酮之替代方法步驟1 :向配備有機械攪拌器、熱電偶、氮氣入口及冷卻浴之100 mL燒瓶中裝入三甲基甲矽烷基乙炔（3 5 g，15〇 eq)及MTBE (12.0 mL)。將混合物冷卻至-67。〇並在1心内向該溶液中添加2.26 M n_BuLi (11.2 mL，1.05 eq)，並保持反應混合物低於-5 0 C。將反應混合物陳化45 min，然後在 1 hr時間段内添加1，1，1-三氟-2-丁顚j (3·3 mL，1.00 eq)(内部 128638.doc -36- 200838511 溫度保持低於-50°C )。將遠混合物陳化20 min，隨後在1 hr 内添加呈THF溶液（7·0 mL)形式之對硝基苯甲醯氯（4.7 g， 1.05 eq)，並保持反應混合物低於-30°C。使該反應混合物在3 hr内升溫至5°C。藉由小心添加水（9·0 mL)終止反應。向該反應混合物中添加Solka Floe (0·25 g，8%wt)並將該混合物攪拌20 min。經Solka Floe過濾兩相混合物，隨後轉移至分液漏斗中，並在其中分離該等層。用NaHCO3(2xl5.0 mL)l/2飽和溶液 _ 並用鹽水（15.0 mL)洗條有機層以提供4-硝基苯甲酸1-乙基_ 1-三氟曱基-3·三甲基甲矽烷基丙·2-炔-1-基酯（TMS-乙炔酯）。步驟2 : 向100 mL燒瓶中裝入來自步驟1之TMS-乙炔酯 (2.2 g，1.00 eq)及DMF (4 mL/g)。將混合物冷卻至〇。〇並向溶液中添加Κ3Ρ04 (1·5 g，1.2 eq)，繼而在1 hr内緩慢添加水（0·23 mL，2.2 eq)。將該混合物在〇°C下老化30 min，隨 _ 後傾倒入預冷卻（2°C)之MTBE (3 mL/g)與3 N HC1 (3,5 mL/g)之混合物中。經Solka Floe過濾該混合物，用1 mL/g MTBE沖洗並轉移至分液漏斗中。分離該等層並用水（2x4 ^ mL/g)、NaHC03 (1x4 mL/g)之 1/2 飽和溶液及鹽水（1x4 mL/g)洗滌有機層，並濃縮以提供4-硝基苯曱酸1-乙基_1_ 三氟甲基丙-2-炔-1-基酯（H-乙炔酯）。步驟3 : 向1〇〇 mL燒瓶中裝入來自步驟2之H-乙炔酯（7.1 §，1.0〇69)及庚烷（4.5 1111^/8)。將混合物加熱至65。(：以溶解 H-乙炔酯。將溶液在1 5 hr時間段内冷卻至〇°C以使H-乙炔 128638.doc •37-

酯）（2.921 g) 200838511 酉曰緩k結晶。當溫度達至56l時，添加晶種。過濾出已結晶之Η-乙炔酯並用2χ1 〇 mL/g冷庚烷沖洗，隨後在氮氣流中於玻璃料上乾燥22 hr。所獲得之外消旋物質藉由對掌性HPLC(填&有⑶⑹㈣ OD之llx25cmDAC管柱）進行解析。進料為約29mg/n^，存於V/V 13/87異丙基醇7庚烷中’且注射體積介於1.0至1.2 公升之間，使用15% v/v異丙基醇/庚烷在8〇〇 mL/min之流込下貝靶’奋析，在295 nm處UV檢測。第二溶析對映異構體（A同分異構體）用於隨後步驟中。步称 4·· it(l.2g)^CH3CN(6mL)t 之已授拌稠水液中逐份添加CDI (2·6 。將所得渾濁溶液攪拌4小時（此批料溫度升至22。€)。

屬癘-向100 mL圓底燒瓶中裝入丙二酸乙酯單鉀鹽 (3.17 g)及CH3CN (30 mL)。隨後在15 _内分份添加 MgCl2(1.47 將混合物在35χ下攪拌％ _並隨後冷卻至25X。，緩慢添加三乙胺（TEA) (6叫並將聚液擾摔3〇 min。隨後在5 min内將燒μ中之溶液轉移至燒瓶b中之浆液中。將反舰合物㈣1>5 hr，冷卻至rc並隨後用3 N 腦（32 mL)驟冷，（内部溫度保持< 2〇。〇。濃縮所得兩相溶液，並用MTBE萃取所得濃縮液。μ㈣相並用水、 5% NaHCQ3及最後20% NaCl洗滌。阵i ☆广况/條。隨後在減壓下濃縮有機層以得到97%產率之橙色油狀3_龜氟β ·氧代本丙酸乙基酿（嗣步驟5 : 向50 niL燒瓶中添加甲磺酸（16 mL)，繼而間甲 128638.doc -38- 200838511 酚（2·35 g)。在30分鐘内向該已攪拌溶液中添加步驟4之酮酯（4.854 g)。將混合物攪拌3小時並隨後在4〇·45^下加熱2 小時。隨後停止加熱並使反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物分配於CHeh與水之間。用c^c〗2反萃取水性層併 • 纟並有機層。用1 N Na〇H及水洗滌有機相。濃縮殘留油狀物並在異丙基醇中重結晶以得到73%分離產率之氟苯基）-7-甲基-2H_咬烯·2·姻（甲基香豆素）（4〇5〇幻。

_ 师：向來自步驟5之甲基香豆素(4」g)於Ch3CN (l〇.〇mL)中之已攪拌懸浮液中添加nbs (3·3 g，ii5叫），繼而過氧化苯甲醯（()·19 g，5则1%)並將混合物加熱至回流並保持2小時，隨後關掉加熱並將反應混合物攪拌過夜。隨後藉由過滤分離已結晶產物並用異丙基醇洗務渡餅並最後在氮氣流中乾燥以得到6〇%產率之7_溴甲基氟苯基）U克烯·2，（溴甲基香豆素）（3·213 g，經H/F NMR分析含有2 mol%起始材料）。 • 步驟”肖來自步驟6之漠甲基香豆素(3·2 g)於乙醇(32 mL)中之已擾拌懸浮液中添加NaN3 (0.65 g)。將混合物在 60 C下加熱3小蚪，3小時後停止加熱並將該反應混合物冷 ' 卻至10-15X。添加水（30 mL)並將該反應混合物擾拌卜】、， _。藉由過濾、分離出產物並用水（2X1G mL)«濾餅。在氮氣μ中將產物乾燥過夜並隨後轉移至真空烘箱（4〇。匸，氮氣队掃，4 hr)中以得到93%分離分析產率之7_疊氮基甲基冬(3-氣苯基）_2H_咬烯1酮（疊氮基甲基香豆素攸6 g)。 128638.doc -39- 200838511 步爾8 : 將視覺上乾淨且乾燥之50 mL燒瓶裝備上内部溫度探針、氮氣入口及出口及回流冷凝器。向該燒瓶中裝入(25 mL)、來自步驟7之疊氮基曱基香豆素（5 g，1 eq·)、來自步驟3之Η-乙炔酯（尽同分異構體，對掌性分離 • 之第二溶析同分異構體，5.4 g，1 · 1 eq·)、二異丙基乙基胺（5.7 mL，2 eq.)並藉由通入：^2鼓泡實施脫氣20 min。向該 /谷液中一次性添加Cui(63 mg，2 mol%，用研蛛及研杵研 _ 磨）並將該反應混合物再脫氣5 min，隨後加熱至3〇°C並授拌24 h。將該反應混合物冷卻至-10°C並添加4 N LiOH (15 mL)。在4 h後，於rt下HPLC分析顯示水解已完成。向該〇 °C下之反應混合物中添加6 n HC1 (15 mL)並將該反應在rt 下劇烈攪拌1 8 hr。向該灰棕色漿液中添加MTBE及水並分離該等層。用Na2C〇3(3x)洗滌有機層，繼而用1/2鹽水溶液洗滌兩次。將粗產物自熱乙醇中重結晶以得到70%產率之淺灰棕色固體狀產物。 • 已識別出實例1化合物之三種多晶型形式（形式A、B及 C)、以及無定形形式。圖1顯示形式A之X-射線粉末繞射圖案（XRPD)，其具有對應於 4.55、4.79、6.46、6.79、13.57 • A之d-間隔之特徵繞射峰。圖2顯示形式b之xrpd圖案，其 • 具有對應於2·53、3·55、4,03、7·60、11·97 A之d-間隔之特徵繞射峰。圖3顯示形式C之XRPD圖案，其具有對應於 2.57、3·21、4·05、6·44、12·88人之d_間隔之特徵繞射峰。圖4顯示無定形形式之XRPD圖案，其具有以3·4人為中心之寬無定形峰。 128638.doc -40- 200838511 XRPD圖案係使用 Scintag XDS-2000，Si(Li) Peltier冷卻固態檢測器、CuKa源、並使用45 kV之發電機功率及40 mA之電流來量測。使用2 mm及4 mm之發散光束及0.5 mm 及0,2 mm之接收光束狹缝。掃描範圍設置為2-40。20，以分步模式使用0.02°之步長及每步2秒之計數時間。在石英圓盤上來量測樣品。使用標準剛玉板（NIST SRM 1976)來校驗峰位置。差示掃描量熱計（DSC)數據使用TA Instruments DSC (Q1000)或等效儀器獲得。將1與6 mg之間之樣品稱重於開口盤中。隨後將該盤卷折並置於量熱計池中之樣品位置上。空盤置於參考位置上。關閉量熱計池並使氮氣流通過該池。將加熱程序設置為以10°C /min之加熱速率將樣品加熱至約200°C溫度。啓動加熱程序。當運行完成時，使用系統軟體中含有之DSC分析程序來分析數據。在可觀察到吸熱之溫度範圍以上及以下之基線溫度點之間對熔融吸熱進行積分計算。所報告之數據為起始溫度、峰溫度及焓。在可觀察到基線在可逆熱流曲線上漂移之溫度範圍以上及以下對玻璃轉變溫度（Tg)進行積分計算。所報告之數據為中點溫度。實例1化合物，形式A、B及C之熱特性樣品 T〇(°C) Tpkrc ) AH(kJ/mol) 形式A 146·6±0] 153.2 士 0.1 35·3±0·9 形式B 142·1±0·7 144·0±0·3 41.0土0.2 形式C 148、7±0,0 150·8±0·0 46.7 土 0.5 128638.doc -41 - 200838511 無定形形式之熱特性：化 52.3 °C之玻璃轉變溫度（中點 )伴隨0·46 J/gC之熱容量變使用合適西朋酸製備以下、7及8用對映異構純4_硝基

利用實例1中所給出之程序，實例 2-11。實例2、3、4、5、6 苯甲酸1-乙基-1-(三氣甲其、^| 0 ,, 1亂T基）丙-2·炔-1·基酯（實例1，步驟2 中所述之第二溶析對映異構體）製備。實例2a、5A、9、⑺ 及11用外消旋4-硝基苯甲酸κ乙基小（三氣甲基）丙_2备卜基酯製備。本文任何化合物皆可用外消旋或對映異構純4_ 硝基苯甲酸1-乙基-1-(三氟甲基）丙_2_炔_1β基酯來製備。 NMR數據為NMR(400 MHz，丙酮 d6)。 2 〇S)-4-(4-氟苯基）-7-[4-(l-經基-1-三氟曱基_丙基）_口 2 31二唑-1-基甲基]-咣烯-2-酮 ’ 8.21 (s? 1H), 7.7-7.6 (m5 1H), 7.53 (d5 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.31 (d，1H)，6,4 (s，1H)，5.85 (s，2H)，5.47 (s，1H)，2.41-2.3 (m，1H)，2·15-2·05 (m，1H)，〇·86 (t，3H)。 2A 外消旋4-(4-氟苯基)-7-[4-(1-經基-1-三氟甲基-丙基)_[1，2,3]三唑-1-基甲基]-咣烯-2-酮 3 ⑹-4-(2-氟苯基）-7-[4-(1-羥基小三氟曱基-丙基三唑-1-基甲基]-咣烯-2-酮 8·2 (s，1H)，7·7-7·6 (m，1H)，7·6_7.5 (m，1H)，7.46-7.25 (m， 5H)，6·45 (s，1Η)，5·84 (s，2H)，5·47 (s，1H)，2·4-2·28 (m，1H)， 2·12-2·0 (m，1H)，0.85 (t，3H)。 4 ⑹-4_(3,5-二氟苯基）-7-[4-(l-羥基小三氟甲基-丙基）-[l，2,3] 三唑-1-基甲基]-咣烯-2-酮 8.2 (s，1H)，7·55 (d，1H)，7·41 (d，1H)，7·35-7·24 (m，4H)，6·45 (s，1H)，5·85 (s，2H)，5·49 (s，1H)，2.4-2.3 (m，1H)，2·15-2·05 (m，1H)，0·85 (t，3H)。 128638.doc -42- 200838511 5 (5>7-[4-(1-經基-1-三氟甲基-丙基)-[1，2,3]三嗤小基甲基]_4-苯基-咬稀-2-酮 8·21 (s，1H)，7.65-7.55 (m，5H)，7.53 (d，1H)，7.4 (s，1H)，7·3 (d，1H)，6.38 (s，lH)，5.84 (s，2H)，5·49 (s，1H)，2·4-2·3 (m 1H)，2.1-2.0 (m，1H)，0·85 (t，3H” ’ 5A 外消旋7_[4·(1-羥基-1-三氟甲基-丙基)_[i，2,3]三唑-l基甲基]_ 4-苯基克稀-2-酮 6 (5^)-4-(3-氣本基）-7-[4-(1_經基-l-三氟曱基-丙基）_[1，2 3]二唑-1-基曱基]-咣烯-2-酮 ’ ’ 一 8·2 (s，1H)，7.65-7.6 (m，3H)，7·55-7·47 (m，2H)，7 4 (s 1H) 7·3 (d，1Η)，6.41 (s，1Η)，5·85 (s，2Η)，5·48 (s，1Η)，2.4-2:3 (m， 1H)，2.1-2.0 (m，1H)，0.85 (t，3H)。 ’ 7 ⑹-4_(4-氣苯基）-7-[4-(l-經基-1-三l甲基-丙基）_[i，2,3]三 °坐-1-基曱基]-p克烯-2-酮 8·2 (s，1H)，7.65 (d，2H)，7.62 (d，2H)，7·51 (d，1H) 7·4 (s 1Η)，7·3 (d，1Η)，6.4 (s，1Η)，5·85 (s，2Η)，5·48 (s，1Η)’ 2 4-2 3’ (m，1H)，2.1-2.0 (m，1H)，0·85 (t，3H)。 ’ ’ · 8 〇S)-7-[4-(l-經基-1-三氟甲基-丙基)_[i，2,3]三。坐_i_基曱基]_4_ 嗔吩-3-基-咬稀-2-嗣 8.22 (s，1H)，7.95 (s，1H)，7.81-7.74 (m，2H)，7.45 (d，1H) 7.4 (s，1H)，7·32 (s，1H)，6·45 (s，1H)，5.85 (s，2H)，5.47 (s，1H)， 2.4-2.3 (m，1H)，2.1-2.0 (m，1H)，0·85 (t，3H)。 9 外消旋4-(3-乙氧基苯基）_7-[4-(l-羥基-l-三氟甲基-丙基)-[1，2,3]三唑-1-基甲基]_咣烯-2-酮 8·22 (s，1H)，7·56 (d，1H)，7·5 (t，1H)，7·4 (s，1H)，7·3 (d 1H) 7.15-7 05 (m? 3Η)? 6.37 (s5 IH), 5.85 (s? 2H)；5.47 (s, 1H)； 4.14 么 2H)，2·4·2·3 (m，1H)，2.1-2.0 (m5 1H)，1.38 (t，3H)，0.87 (t， 3H) 〇 10 外消旋7-[4-(l-羥基-1-三氟甲基-丙基）^,2,3]三唑_丨·基甲基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-咬稀_2_嗣 (s，1H)，7.77 (t，1H)，7·64 (d，1H)，7.57-7.53 (m，1H)， ^ (十 1H)，7.42 (s，1H)，7·3 (d，1H)，6,47 (s，1H)，5·85 (s，2H)， 5.47 (S，1H)，2.4-2.3 (m，1H)，2.1-2.0 (m，1H)，0·85 (t，3H)。 128638.doc •43- 200838511 11 外消旋7-[4-(l-羥基小三氟甲基-丙基Ml，2,3]三唑-1-基甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)_吭烯-2-酮 8.21 (s，1Η)，7·68 (d，1H)，7·5 (t，1H)，7.4 (s，1H)，7.3 (d，1H)， 7·2·7·05 (m，3H)，6·38 (s，1H)，5·82 (s，2H)，5.48 (s，1H)，3.9 (s，3H)，2.4-2.3 (m，1H)，2.1-2.0 (m，1H)，0.85 (t，3H)。實例12 7-【4-(l-乙基-1-羥基-丙基）-[1，2,3】三唑-1-基甲基]-4-(3-氟-苯基）-咣烯-2-酮

向7-(疊氮基甲基）·4-(3 -氟苯基克稀_2_酉同（343 mg， 0.78 mmol)及 3-乙基-1-戊炔-3-醇（80 mg，0·71 mmol)於 THF (7 mL)中之溶液中添加N，N-二異丙基乙基胺（622 μΕ，3.6 mmol)及銅峨化物（204 mg，1·07 mmol)。在攪拌過夜後，將反應用乙酸乙酯稀釋，過濾並用水及鹽水洗滌。隨後有機層經MgS〇4乾燥、過溏並濃縮。藉由管柱層析（丙嗣 /Cl^Ch 10:90)純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮〇 : 7·89 (s，1Η)，7·7_7·6 (m，1Η)，7.53 (d，1Η)，7.45-7·32 (m，4Η)，7.27 (d，1Η)，6,42 (s，1H)，5.79 (s，2H)，3·78 (s，iH)，2 〇.174 (m，4H)，〇·78 (t，6H)。 ’ 利用上文實例丨及12中所給出之程序，使用合適的西朋酸及乙炔基衍生物製備以下其他實例13_17。nmr數據 128638.doc -44 - 200838511 NMR(400 MHz，丙酮 j6)。 13 7·[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-[1，2,3]三唑-1-基甲基]斗(3·甲氧基苯基)-咣烯-2-酮 7.92 (s，1Η)，7.56 (d，1Η)，7.5 (t5 1Η)，7.34 (d，1Η)，7.27-7.20 (m，1H)，7,15-7.05 (m，3H)，6·37 (s，1H)，5.78 (s，2H)，3.9 (s， 3H)，3·80 (s，1H)，1·95·1·75 (m，4H)，0,78 (t，6H)。 14 7·[4·(1-乙基-1-羥基-丙基）-[l，2,3]三唑-1-基甲基]冬(4-曱氧基-苯基)-咣烯-2-酮 7·92 (s，1H)，7.60 (d，1H)，7·53 (d，2H)，7.34 (s，1H)，7·25 (d， 1H)，7·15 (d，2H)，6·33 (s，1H)，5·78 (s，2H)，3.94 (s，3H)，3·78 (s，1H)，1.95-1.75 (m，4H)，0.78 (t，6H)。 15 7-[4-(l-乙基-1-羥基-丙基）-[l，2,3]三唑-1-基甲基]-4-苯基-咣稀-2-明 7.91 (s，1H)，7·64-7·54 (m，5H)，7·51 (d，1H)，7·34 (s，1H)，7.26 (d，1H)，6.38 (s，1H)，5·79 (s，2H)，3.8 (s，1H)，1.95-1.75 (m， 4H)，0.78 (t，6H) 〇 16 7-[4-(L·乙基-1-羥基-丙基）-[l，2,3]三唑-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-咬稀-2-嗣 7·9 (s，1H)，7.7-7.6 (m，2H)，7.53 (d，1H)，7·4·7·32 (m，3H)， 7·25 (d，1H)，6.37 (s，1H)，5·80 (s，2H)，3.80 (s，1H)，1.95-1.75 (m，4H)，〇·78 (t，6H)。 17 4-(4-氟苯基）-7-[4_(l-羥基-1-苯基-乙基）-[l，2,3]三唑-1-基甲基]-17克稀酮 7.92 (s，1H)，7.64-7.54 (m，4H)，7.5 (d，1H)，7.4-7.24 (m，6H)， 7·18 (t，1H)，6.37 (s，1H)，5·84 (s，2H)，1·95 (s，3H)。實例18 7-【4-(二環丙基-羥基-曱基）-[l，2,3]三唑-1-基甲基]-4-(3-氟苯基）-〃克稀-2·嗣 128638.doc -45- 200838511

步称1 . 1，1_二環丙基-3-(三甲基甲發烧基巧冬块]醇向二甲基甲矽烷基乙炔（5 mL，35.4 mmol)於THF (100 mL)中之於-781下冷卻之溶液中逐滴添加16 乂於己烷中之正丁基鋰（22.1 mL，35.4 mmol)。將溶液攪拌3〇 min，然後添加二環丙基酮（4.06 rnL，35.4 mmol)。隨後將溫度緩慢升至室溫並將反應攪拌過夜。隨後將反應傾倒入飽和氯化銨/合液中並用乙酸乙酯將水性層萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSCU乾燥，過濾並在減壓下濃縮。所獲得之粗殘留物原樣用於下一步驟。iH NMR(4〇〇 MHz，丙酮〇 · 4·14 (s，1H)，1.22-1.10 (m，2H)，0·65·0·55 (m，2H)， 0.50-0.30 (m，6H)，0·14 (s，9H)。步驟2 : 1，1-二環丙基丙-2-炔-1-醇向1，1-二環丙基-3-(三甲基甲矽烷基）丙_2•炔醇（2·25 g，10·6 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添Μ四丁基氟化銨（37·2 mL，37.2 mmol)於THF中之溶液。隨後將反應在室溫下攪拌1小時。隨後將反應混合物傾倒入5〇/〇 NH4〇Ac水溶液中並用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗務分離之有機層，經MgSCU乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析（乙酸乙醋/己烧’ 2 0:8 0 )純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。4 NMR(400 MHz，丙酮d6) : 4·17 〇，1H)，2 75 (s 128638.doc -46- 200838511 1Η)，1·25·1·15 (m，2H)，〇·65-〇·55 (m，2H)，0.55-0.30 (m， 6H) 〇步驟3 ·· 7-【4-(二環丙基-羥基-甲基）-[1，2,3】三唑-1-基甲基卜4-(3_敗-苯基）咬祷r-2-酮使用1，1 -一核丙基丙-2 -快- l- 醉及7-(豐氮基曱基）-4-(3 -說苯基）-2//-咣烯-2-酮（實例1，步驟7)，遵循實例12中所述之一般環加成程序製備標題化合物。4 NMR(400 MHz，丙 7·34 (m，4H)，7.30 (d，1H)，6·43 0，1H)，5.78 (s，2H)，3·7 (s, 1Η), 1.45-1.35 (m5 2H), 〇.55-0-45 (m5 4H)? 0.45-0.35 (m，2H)，0.30-0.20 (m，2H)。實例19 7·[4_(二環丙基-經基-甲基）_【1，2,3】三嗤-1-基甲基]-4-(4•氟本基）-咬稀-2 -嗣

利用實例1步驟3_7中所述之一般程序，但用4-氟苯西朋酸代替3_氟苯西朋酸製備7_(疊氮基甲基）-4-(4-氟苯基>2仏咣烯-2-酮。使用二環丙基丙-2•炔醇及7气疊氮基甲基）_4-(4_貌苯基克烯I酮，利用實例U中所述之一般環加成程序製備標題化合物。iH NMR(4〇〇 MHz，丙 128638.doc -47- 200838511 酮d6):1HNMR(400 MHz，丙_·¢/6):7·95(s，lH)，7·7 7.65 (m，1H)，7·52 (d，1H)，7.40-7.35 (m，3H)，7·3〇 (d，1H)， 6.40 (s，1H)，5·80 (s，2H)，3·72 (s，ih)，1·45-1·35 (m，2H)， 0·55-0·45 (m，4H)，0·45-0·35 (m，2H)，0.30-0.20 (m，2H)。實例20 4-(3·氟苯基羥基-1-(三氟甲基）乙基）-1丑-1，2,3-三唑-l-基}甲基】-2好·咣烯-2-酮

步驟1 : 1，1，1-三氟-2-甲基-4-(三甲基甲矽烷基）丁-3·炔-2- 醇

向（三曱基曱矽烷基）乙炔（2·80 mL，20·2 mmol)於Et20 (25 mL)中之-78°C下之溶液中添加n-BuLi(2.5 M於己烷中，8·10 mL，20.2 mmol)，同時保持内部溫度低於-7〇 °C。在30 min後，迅速添加三氟丙酮（3.62 mL，40.5 mmol)於Et20 (10 mL)中之溶液，保持内部溫度低於_45 °C。在於-78°C下2 h後，添加NHjCl飽和溶液。用玢2〇萃取水性層，並用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥（Na2S〇4)並在真空中於25°C下濃縮以提供呈含有EhO之液體形式之標題化合物（7.25 g)。粗產物原樣用於步驟2中。1H NMR(400 MHz，丙_〇: 5·92 (br s，1H)，1.59 (s，3H)，0·18 (s， 9H)。 128638.doc -48- 200838511 步驟2 : 4-硝基苯甲酸1-甲基-1-(三氟甲基）丙·、炔“-基酯在〇°C下，將來自步驟1之粗1，1，1-三氟-2-甲基-4·(三甲基甲石夕烧基）丁-3-炔-2·醇（約20.2 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液逐滴添加至NaH(60%分散液，850 mg，21.2 mmol) 於DMF (25 mL)中之懸浮液中。使混合物達至室溫，攪拌 30 min並再次冷卻至〇°C。逐滴添加4-硝基苯甲醯氯（3.94 g，21.2 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液並在室溫下攪拌所得混合物。在30 min後，將該混合物傾倒入1:1 25% NH4OAC/H2O中並用Et20(3x)萃取。用H20(3x)及鹽水洗條合併之有機層，乾燥（Na2S〇4)並濃縮。使殘留物在石夕膠上經歷層析（甲苯/己烷40:60至60:40)以提供標題化合物。4 NMR(400 MHz，丙酮 J6) ·· 8.44 (d，2H)，8.28 (d，2H)，3·65 (s，1H)，2.09 (s，3H)。步驟3 : 4-硝基苯甲酸2,2,2-三氟氟苯基）-2- 氧代-2好-咣烯_7_基]甲基}-1丑-1，2,3-三唑-4_基）_ 1-甲基乙基酯遵循一般環加成程序（實例1，步驟8)獲得標題化合物。 4 NMR(400 MHz’ 丙酮8.51 (s，1H)，8·42 (d，2H)， 8.27 (d，2H)，7.66 (m，1H)，7·52 (d，1H)，7·36-7·42 (m，4H)， 7.30 (dd，1H)，6.43 (s，1H)，5·87 (s，2H)，2.33 (s，3H)。步驟4 : 4-(3-氟笨基）·7-{【4·(1-羥基-1-(三氟甲基）乙基） 1丑·1，2,3_三嗅-l-基}甲基]-2丑_咬稀-2 -鋼遵循一般去保護程序（實例1，步驟9)獲得標題化合物。 MS (+APCI) : 434 (Μ+Η)+ 〇 128638.doc -49- 200838511 實例21 7-{【4_(l-環丙基_2,2,2_三氟-1_羥基乙基三唑-1-基]甲基}·4·(3-氟本基）-2丑_咬稀酮

步驟1 : 三氟-4-(三異丙基甲矽烷基）丁冬炔-2-酮向（三異丙基曱矽烷基）乙炔（6·50 mL，29.0 mmol)於THF (80 mL)中之-78°C下之溶液中添加n-BuLi(2.5 Μ於己烷中，12·2 mL，3 0·4 mmol)，同時保持内部溫度低於-70 °C。在30 min後，逐滴添加三氟乙酸乙酯（4.14 mL，34.8 mmol)，並保持内部溫度低於_73π。在於_78。〇下15 min 後，使該混合物達至〇°C。在2 h後，添加NH4C1飽和溶液。用EtOAc(3x)萃取水性層，並用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥（Na2S04)並濃縮以提供標題化合物。4 NMR(400 MHz，丙酮: 1.27 (m，3H)，1.16 (d，18H)。步称2 ·· 2-環丙基三氟-4-(三異丙基甲發燒基）丁-3- 炔_2_醇向1，1，1-三氟-4-(三異丙基曱矽烷基）丁-3-炔-2·酮（2.01 g， 7·22 mmol)於CH2C12 (50 mL)中之0°C下之溶液中添加環丙基漠化鎮（0.5 M，21.7 mL，10·8 mmol)之 THF 溶液。在 ι·5 h 後’添加NH4C1飽和溶液。用CHC13(3x)萃取水性層，並用 HW及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥（NajO4)並在真空中 128638.doc -50- 200838511 於30°C下濃縮以提供標題化合物。iH NMR(500 MHz，丙酮，d6) · 5·97 (s，1H)，1.36 (m，1H)，1.10 (m，21H)，〇·74 (m， 1H)，0·65 (m，2H)，0·60 (m，1H)。步驟3 : 4-硝基苯甲酸環丙基•(三氟甲基三異丙基甲發燒基）丙-2-炔-1-基g旨向來自步驟2之粗2-環丙基-ΐ，ι，ΐ-三氟·4-(三異丙基甲矽烷基）丁-3-炔-2-醇（約 8·14 mmol)於 DMF (15 mL)中之〇。〇溶液中逐份添加NaH(60%分散液，342 mg，8·55 mmol)。使混合物達至室溫並攪拌40 min。逐滴添加4-硝基苯曱醯氣 (1·59 g，8.55 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液，同時保持内部溫度低於32°C，並在室溫下攪拌所得混合物。在2 h 後，將該混合物傾倒入1:1 25% NH40Ac/H20中並用 EtOAc(3x)萃取。用H2〇(3x)及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥（NazSO4)並濃縮以提供混雜有微量去曱矽烷基化物質之標題化合物。NMR(400 MHz，丙酮〇 : 8,44 (d，2H)， 8.29 (d，2H)，1·52 (m，1H)，1·11 (m，21H)，0.75-0.97 (m， 4H) 〇步称4 : 4-硝基苯甲酸i-環丙基4气三氟甲基）丙-2_炔_1- 基酯向來自步驟3之粗4-硝基苯甲酸ι_環丙基三氟甲基）-3-(三異丙基曱矽烷基）丙-2-炔_1_基酯（約8.14 mmol)於 THF (30 mL)中之室溫下之溶液中添加四丁基氟化銨（1〇 M，9.77 mL，9·77 mmol)之THF溶液。在15 h後，將反應混合物傾倒入H2〇中並用EtOAc(3x)萃取。用h2〇及鹽水洗滌 128638.doc -51 - 200838511 合併之有機層’乾燥（NajO4)並濃縮。使殘留物在秒膠上經歷層析（曱苯/己烷40:60至60:40)以提供標題化合物。 NMR(400 MHz，丙酮〇 : 8·44 (d，2H)，8.29 (d，2H)，3·64 (s，1H)，1·53 (m，1H)，1·26 (m，1H)，0.88 (m，2H), 0.78 (m， 1H)。步琢5 : 4-端基苯甲酸1-環丙基·2,2 2_三象卜(1{[4 (3_氟苯基）-2-氧代-2/ί-咣婦_7-基]甲基}1丑_12,3三唑-4-基）己基酯 # 冑循一般環加成程序(實例1，步_獲得標題化合物。 ιΗ 丽R(500 MHz，丙網-⑼：8.5〇 (s，1H)，8 43 (d，2Η)， 8·28 (d，2Η)’ 7·66 (m，1Η)’ 7·54 (d，1Η)，7 36 7 43 (叫 4Η)， 7·30 (dd，1Η)，6.44 (s，1Η)，5·88 (s，2H)，i 95 (m，1H)，j 〇8 (m，1H)，0·98 (m，1H)，〇·89 (m，1H)，〇·82 (m，1H)。步驟6 : 7-{[4-(1_環丙基-2,2,2_三氟+經基乙基 1，2,3·三唑小基】甲基M_(夂氟苯基丑咣烯網 • 遵循一般去保護程序（實例1，步驟9)獲得標題化合物。 MS (-ESI) : 458 (M-H)、實例22 4-(3·氣苯基）-7-({4-[1-經基小（三氟甲基）丁基】工糾2，，三嗤-1-基}曱基）·2丑-咬稀綱

128638.doc -52- 200838511 步驟1 : 3-(三氟甲基）-1-(三異丙基甲發烧基）己·5_烯- 炔-3-醇向1，1，1-三氟- 4- (三異丙基曱石夕烧基）丁-3 -块-2-酮（3.〇〇g 10.8 mmol)於CH2C12 (80 mL)中之0°C下之溶液中添加烯丙基氯化鎂（2.0 Μ，8·08 mL，16.2 mmol)之THF溶液。在 i h 後，添加NH4C1飽和溶液。用CHC13(3x)萃取水性層，並用 H2〇及鹽水洗務合併之有機層，乾燥（Na2S〇4)並在真空中於30°C下濃縮以提供標題化合物（3.63 g)。NMR0OO MHz，丙 _-d6) : 6·02 (m，2H)，5.20-5.27 (m，2H)，2·62 (m 2H)，1·10 (m，21H)。步驟2 : 4-硝基苯甲酸1·(三氟甲基）-1·【（三異丙基甲矽烷基）乙炔基]丁-3-烯-1-基酯向來自步驟1之粗3-(三氟甲基）-1-(三異丙基曱矽烷基）己-5-稀-1-快-3-醇（242 mg，0·755 mmol)於 DMF (2 mL)中之 0°C溶液中分兩份添加NaH(60%分散液，32 mg，0.793 mmol)。使混合物達至室溫並攪拌40 min。逐滴添加4·硝基苯甲醯氯（147 mg，0·793 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。在1·5 h後，將混合物傾倒入H20中並用EtOAc(3x)萃取。用H20(3x)及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥（Na2S04)並濃縮以提供標題化合物（342 mg)。步驟3 : 4·硝基苯甲酸1·乙炔基-1-(三氟甲基)丁-3·烯-1- 基酯

向來自步驟2之粗4-硝基苯甲酸1_(三氟曱基）_〗_[(三異丙基甲石夕烧基）乙快基]丁- 3-稀-1-基酉旨（約0.755 mmol)於THF 128638.doc -53 - 200838511 (3 mL)中之室溫下之溶液中添加四丁基氟化銨（i,〇 M， 0.906 mL，0.906 mmol)之THF溶液。在2.5 h後，將反應混合物傾倒入ho中並用EtOAc(3x)萃取。用H20及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥（Na2S04)並濃縮。使殘留物在矽膠上經歷層析（曱苯/己烷40:60至60:40)以提供標題化合物（60 mg)。4 NMR(500 MHz，丙酮d6) : 8·44 (d，2H)，8·29 (d， 2Η)，5.94 (m，1Η)，5·29 (d，1Η)，5.21 (d5 1Η)，3·74 (s，1Η)， 3.27 (m，2H)。步驟4 : 4-硝基苯甲酸i-(l-{[4-(3-氟苯基）-2·氧代-2H-咣烯基]曱基卜1丑-1，2,3-三唑_4·基）-1-(三氟甲基）丁-3 -締-1-基酿

遵循一般環加成程序（實例1，步驟8)獲得標題化合物。 NMR(400 MHz，丙酮d6) : 8.53 〇，1H)，8.42 (d，2H)， 8·27 (d，2H)，7·66 (m，1H)，7.53 (d，1H)，7.36-7.43 (m，4H)， 7.30 (dd，1H)，6.44 (s, 1H), 6.00 (m，1H)，5·88 (s，2H)，5.24 (d，1H)，5·15 (d5 1H)，3·81 (dd，1H)，3·55 (dd，1H)。步驟5 : 4-(3-氟苯基）-7-({4-[1·羥基-M三氟甲基）丁-3-烯- 1-基]Hl，2,3-三唑_1_基}甲基）_2丑·咣烯_2_酮 128638.doc -54- 200838511

遵循一般去保護程序（實例1，步驟9)獲得標題化合物。 4 NMR(500 MHz，丙酮〇 : 8.22 (s，1H)，7.66 (m，1H)， 7·54 (d，1H)，7.36-7.44 (m，4H)，7·30 (dd，1H)，6.44 (s， 1H)，5·86 (s，2H)，5·70 (m，1H)，5.63 (s，1H)，5，14 (d，1H)， 5.05 (d，1H)，3.10 (dd，1H)，2·86 (dd，1H)。步驟6 : 4-(3-氟苯基）-7-({4-[ι·羥基_ΐ·(三氟曱基）丁基卜 1及-1，2,3-三唑-1_基丨曱基咬烯·2-酮將來自步驟5之4-(3-氟笨基）_7_({4-[1_羥基三氟甲基）丁 -3-烯-1-基]三唑 q-基}曱基）·2//·咣烯-2_酮（56 mg，0·122 mmol)於 EtOAc (2 mL)中之溶液在 η2 (1 atm)中於10% Pd/C (12 mg)存在下攪拌17 h。在排空]^2並用氮氣吹掃系統後，藉助矽藻土過濾反應混合物。用Et〇Ac沖洗濾餅並濃縮濾液。使殘留物在矽膠上經歷層析（Et〇Ac/甲苯 25:75)以提供標題化合物（5〇 mg)。MS (-ESI) : 460 (M-H)、實例23 4-(3-甲基苯基）-7-({4-【1-乙基-1-羥基丙基]_m-l，2,3-三唑-1-基}甲基）·2Η-咣烯·2__ 128638.doc -55- 200838511

步驟1 : 7_溴_4_(3_甲基苯基）-2i7-咣烯-2-鲖向三氟甲磺酸7-溴·2·氧代-2//-咣烯基酯（如美國專利第5552 43 7號中所述製備）（ii g，3·〇 mmol)及3 -甲基苯西朋酸（450 mg，3·3 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中添加三環己基膦（30 mg，〇·ΐΐ mm〇i)及氟化鉀（574 mg，9.9 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃兩次，然後添加乙酸把（H) (2〇 mg，0.1 mmol)。在於室溫下攪拌16小時後，經矽藻土過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析（CH2Cl2/ 己烧’ 70:30)純化所獲得之粗殘留物。提供標題化合物。 4 NMR(400 MHz，丙酮〇 : 7.67 (s，1H)，7.53_7 33 (m， 6H)，6·40 (s，1H)，2.46 (s，3H)。步称2 · 4-(3-甲基苯基）-2-氧代_2丑·咬烯·7-甲酸曱基酯將與 CH2C12 (383 mg，0.47 mmol)及三乙胺（650 μ!^，4.7 mmol)混合之7-溴-4-(3-曱基笨基）·2π咣烯_2_酮（74〇 mg， 2·34 mmol)、[1，；Γ-雙（二苯基膦基）_二茂鐵]二氯鈀（π)於甲醇（7.5 mL)與二甲基亞砜（14 mL)之混合物中之溶液在〇。〇下用一氧化碳清洗兩次。隨後在一氧化碳氣氛中於加熱此合物並將其劇烈攪拌過夜。在冷卻後，將該反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液中。用乙酸乙酯（3χ)萃取產物並用水（3χ)、鹽水洗滌合併之有機萃取物並經MgSCu乾 128638.doc -56 - 200838511 综’過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（乙酸乙酯/己烷，20:80)純化所獲得之粗油狀物以提供標題化合物。巾 NMR(400 MHz，丙 : 7 95 (s，1H)，7 91 % 1Η)，7·67 (d，1Η)，7·50 (t，1Η)，7.46-7.34 (m，3Η)，6.47 (s，1Η)，3.96 (s，3H)，2·47 (s，3H)。步驟3: 4-(3•甲基苯基）_2_氧代-2仏咣烯_7_甲酸向4-(3-甲基苯基）·2-氧代_2H_咣烯·7_甲酸甲基酯（61〇 # mg，2·1 mm〇1)於THF (21 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰 (10·3 mL，10·3 mmol)。隨後將溶液在65。〇下加熱2小時。在冷卻後，於減壓下移除揮發物並用THF (2〇 mL) & 2 N HC1(40 mL)稀釋所獲得之殘留物。在攪拌1 h後，藉由過渡收集所形成之固體以提供標題化合物。NMR(400 MHz ’ DMSO-d6) · 13·5 (bs，1H)，7.90 (d，1H)，7·87 (dd， 1H)，7.59 (d，1H)，7.48 (t，1H)，7.43-7.33 (m，3H)，6·55 (s， 1H)，2.41 (s，3H) 〇 • 步驟4 ·· 7-(羥基甲基）-4-(3-甲基苯基>2丑咣烯酮向4-(3-甲基苯基）-2_氧代^咣烯甲酸（52〇㈤心i % mmol)及二乙胺（1·〇 mL，7·4 mmol)於 THF (15 mL)中之在 * 〇°C下冷卻之溶液中逐滴添加氣甲酸異丁酯（726 pL，5.6 . mm〇D。在於0它下攪拌1小時後，緩慢添加硼氫化鈉於水中（3 53 mg，9·3 mmol於6 mL中）之溶液並將混合物再攪拌j 小時。將反應混合物傾倒入餘和氯化銨溶液中並用乙酸乙酯萃取（3x)產物，用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經 MgSCU乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（乙酸 128638.doc -57- 200838511 乙酯/己烷，50:50)純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮〇 : 7.51_7·39 (m，5H)，7 37 (d，1H)，7.32 (d，1H)，6.29 (s，1H)，4.79 (d，2H)，4·57 (t， 1H)，2·46 (s，3H)。步驟5 : 7_(疊氮基甲基）-4_(3-甲基苯基）_2丑-咣烯-2_酮向7-(羥基甲基）-4-(3 -曱基苯基）-2//-咣烯-2-酮（757 mg， 2.6 mmol)於曱苯（12 mL)中之懸浮液中添加三苯基膦（922 mg，3.5 mmol)及 Ζη(Ν3)2·2σ比口定（如 Synthesis，1990，第 130-132頁中所述製備）(406 mg，1·3 mmol)。在攪拌1〇分鐘後’逐滴添加N，N-偶氮二甲酸二異丙基酯（692以，3,5 mmol)。在攪拌3小時後，於減壓下濃縮溶液。藉由管柱層析（乙酸乙酯/曱苯，1 5:85)純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。4 NMR(400 MHz，丙酮-j6) : 7.58 (d，1H) 7.52-7.46(m，2H)，7.44-6,33 (m，4H)，6·34 (s，1H)，4·64 (s， 2H)，2·48 (s，3H)。步称6 ·· 7_{[4-(1_乙基-1-經基丙基）-1好_1，2,3-三嗤-1-基] 甲基}-4-(3·甲基苯基）-2丑·咬浠-2-酮向7_(疊氮基甲基）-4-(3 -曱基苯基）-2//-咬烯-2-酮（1〇〇 mg，0.34 mmol)及 3-乙基-1-戊炔-3·醇（46 mg，0.41 mmol)於 THF (4 mL)中之溶液中添加N，N-二異丙基乙基胺（296 pL， 1·7 mmol)及銅峨化物（97 mg，0·51 mmol)。在授拌過夜後，將反應用乙酸乙酯稀釋，過濾並用水及鹽水洗滌。隨後經MgSCU乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析（丙酮/CH2C12 20:80)純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合 128638.doc -58- 200838511 物。1H NMR(400 MHz，丙酮-c/6) : 7.90 (s，1H)，7.54 (d， 1H)，7·47 (t，1H)，7.43-7.33 (m，4H)，7.25 (d，1H)，6·33 (s， 1H)，5·78 (s，2H)，3.70 (s，1H)，2.45 (s，3H)，1·95-1·75 (m， 4H)，0·79 (t，6H)。實例24 7-[4-(1-乙基-1-經基-丙基）-【1，2,3】三唾-1-基甲基】-4-0比咬-3 -基-咬稀-2 -嗣

步驟1 :三氟甲績睃2-氧代-4-*比咬_3·基-2H-咬婦_7_基酯向市售7-羥基-4-(吡啶-3-基）香豆素（5 g，20,9 mmol)及三乙胺（3·8 mL，27 mmol)於二氯甲烷（75 mL)中之在-30°C下冷卻之 >谷液中逐滴添加三氟甲績酸酐於CH2ci2中（4.24 mL，25 mmol於25 mL中）之溶液（添加期間保持内部溫度低於-30°C )。在添加後，將混合物在-3 0°C下攪拌1小時並隨後緩慢室溫至〇°C。將反應傾倒入飽和氣化銨溶液中並將水性層用二氯曱烷萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機萃取物’經M g S Ο 4乾燥，過濾、及濃縮。所獲得之粗殘留物原樣用於下一步驟。1H NMR(400 MHz，丙酮-c/6) : 8.90-8.80 (m，2H)，8·11 (d，1H)，7·75·7·65 (m，3H)，7.47 (d，1H)，6.61 (s，1H) 〇步驟2 : 2-氧代吡啶基）-2H-咣烯-7_甲睃甲基酯 128638.doc -59- 200838511 向三氟甲磺酸2-氧代-4-吡啶-3-基-2H-咣烯-7-基酯（6·4 g，17’24 mmol)於DMSQ (1〇〇 mL)中之在室溫下已攪拌之混合物中添加三乙胺（4.85 mL，34.5 mmol)。隨後將該反應用一氧化奴吹掃兩次並添加二氯化鈀二氯甲烷（2 82 g，· 3.45 mmol)。用一氧化碳再次吹掃一次該混合物並將該反應在一氧化碳氣氛中於65l下攪拌過夜。在冷卻後，藉由添加飽和氯化鏔水溶液終止反應。用乙酸乙酯萃取（3χ) 水性層並經MgSCU乾燥合併之有機萃取物，過濾並濃縮。藉由官柱層析（丙酮/CHAl2，1〇:9〇)純化所獲得之粗殘留物。MS (+ESI) 282·2 (M+H)+。步驟3 : 乙基-1-羥基-丙基三唑小基甲基]_4·”比咬-3·基-咬稀-2-酮自2-氧代-4-(3-咄啶基）-2H-咣烯-7-甲酸甲基酯，利用闡

述於實例23(自步驟3開始）中之程序製備標題化合物。〗H NMR(400 MHz，丙酮·ί/6) : 8.78 (s，2H)，8.04 (d，1H)，7·90 (s，1Η)，7.64-7.36 (m，1Η)，7·48 (d，1Η)，7·35 (s，1Η)，7·27 (d，1H)，6·47 (s，1H)，5.80 (s，2H)，3.80 (s，1H)，1.95-1.75 (m，4H)，〇·77 (t，6H) 〇實例25 (5)-7·({4-丨1-羥基_l-(三氟甲基）丙基，夂三唑d-基} 曱基）_4·(5·甲基異噁唑_3_基）_2丑_咣烯·2-酮

128638.doc -60 200838511 步驟1 ·· 1-(甲氧基甲氧基）-3·甲基苯向間曱酚（19.4 mL，188 mmol)於DMF (1 L)中之溶液中分數份添加NaH(60%分散液，存於油中，9.04 g，0,226

mm〇l)。將混合物在rt下攪拌30 min，一次性添加氯甲基甲基_(11.5 mL，151 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜，分配於1 N aq· NaOH與Et20之間。用IN aq· NaOH 洗條有機相，經MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供標題化合物。4 NMR(400 MHz，丙酮-d6) : 7.18 (t，1H)， 6·86_6·77 (m，3H)，5·18 (s，2H)，3.43 (s，3H)，2·29 (s， 3H) 〇步驟2 ··丨2-(甲氧基甲氧基）-4-甲基苯基](5-甲基異噁唑基）甲嗣向卜BuLi(1.7 Μ於戊烧中，9.96 mL，16·9 mmol)溶液中逐滴添加來自步驟1之1-(甲氧基甲氧基）-3-甲基苯（2.34 g， 15·4 mmol)，並保持内部溫度低於8°C。將懸浮液在0°C下攪拌1 h，冷卻至-20°C，並添加THF (40 mL)。使該懸浮液升溫至-8 °C，冷卻至-78 °C，並添加Weinreb醯胺（見下文）（2·75 g，16.2 mmol)。移除冷卻浴並使反應混合物升溫至〇°C，分配於Et20與H20之間，並用鹽水洗滌有機相，經 MgSCU乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析go-20% EtOAc於己烷中）純化殘留物以提供標題化合物。 NMR(400 MHz，丙酮-d6) : 7·45 (d，1H)，7·08 (s，1H)，6·94 (d，1Η)，6.51 (s，1Η)，5·13 (s，2Η)，3·33 (s，3Η)，2·53 (s， 3H)，2.38 (s，3H)。 128638.doc -61 - 200838511

Weinreb 酿胺

中之一般程序製備。利用闡述於實例28步驟1 步琢3: (2·經基·4甲基苯基）(5·甲基異嚼峻冬基）甲_ 向來自步驟2之[2_(甲氧基曱氧基曱基苯基](5_甲基

八心坐3基）曱酮（149 g，5·7〇爪皿〇1)於異丙醇々HP (1:1， 50 mL)中之溶液中—次性添加濃肥（1紅）。將反應混合物在60 C下授拌1 ·2 h，並用Et2〇自NaHC03中萃取。用鹽水洗滌有機相，經MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供標題化合物。MS (+APCI): 218 (M+H)+。步驟4 · 7·甲基-4-(5-甲基異噁唑-3·基）-2/7-咣烯-2-酮將來自步驟3之（2-羥基-4-曱基苯基）(5-甲基異噁唑-3-基）曱酮（0·93 g，4.28 mmol)及曱基（三苯基正膦亞基）乙酸酯 (1.86 g，5.57 mmol)於曱苯（30 mL)中之溶液在90°C下加熱2 h，在真空中濃縮，並用Et20及熱丙酮洗滌殘留物以提供標題化合物。NMR(400 MHz，丙酮 d6) : 8.18 (d，1H)， 7.27-7.19 (m，2H)，6.77 (s，1·Η)，6·67 (s，1H)，2·60 (s，3H)， 2.52 (s，3H)。步驟5 : 7-(疊氮基甲基）-4-(5-甲基異噁唑-3-基）-2好_咣稀-2-嗣將來自步驟4之7-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3_基）-2//-咣烯-2-酮（550 mg5 2.28 mmol)、N-溴琥珀醯亞胺（446 mg， 2·51 mmol)及過氧化苯甲醯（28 mg，0.114 mmol)於 CC14 (15 mL)中之混合物加熱回流7.5 h，熱過濾並在真空中濃縮以 128638.doc • 62- 200838511 提供粗溴化物，其未經進一步純化即使用。將粗溴化物及

NaN3 (180 mg，2.77 mmol)於 EtOH (15 mL)及 DMF (1〇 mL) 中加熱回流5 h ’冷卻至室溫，吸收於Et2〇中，用h2〇(2x) 及鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析（20-30% EtOAc於己烷中）純化殘留物以提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮〇:8.37((1，111)，7.49-7.42 (m，2H)，6.80 (s，1H)，6·77 (s，1H)，4·68 (s，2H)，2·59 (s，3H) 〇步称6 : 4·硝基苯甲酸W小（1_{丨4_(5-甲基異噁唑_3_ 基）-2·氧代-2H-咬稀·7·基]甲基卜三唑-4-基）-1-(三氟甲基）丙基酯遵循一般環加成程序（實例1，步驟8)獲得標題化合物。 NMR(400 MHz，丙酮-d6) : 8·50 (s，1H)，8.43 (d 2H) 8·37 (d，1H)，8.41 (d，2H)，7·38-7·32 (m，2H)，6·79 (s，1H)， 6.77 (s，1H)，5.88 (s，2H)，3·11-2·98 (m，1H)，2.90-2.78 (m 1H)，2·58 (s，3H)，1.14 (t，3H)。步驟7 : 〇5)-7·({4_[1-羥基·1-(三氟甲基）丙基】_1Η·123三唑-1-基}甲基）-4-(5-甲基異噁唑-3-基卜2仏咬烤-2-闕遵循一般去保護程序（實例1，步驟9)獲得標題化合物。 MS (-ESI) : 433 (M-H)、實例26 (5")-7-({4-[1_經基-1-(三氟曱基）丙基]-1及-1，2,3-三唾_1_基} 甲基）-4-(1,3-噻唑·2_基）-2丑·咣烯-2-酮 128638.doc •63- 200838511

步称1 · [2-(甲氧基甲氧基）-4-甲基苯基】（][，3_嘆吐基）甲醇向i-BuLi(L7 Μ於戊烷中，5·0 mL，8.5 mmol)之經冷卻 (0°C )溶液中逐滴添加1-(曱氧基曱氧基）_3-甲基苯（參見實例25 ’步驟1)(1.18 g，7·73 mmol)，保持内部溫度低於μ °C。將懸浮液在〇 C下擾拌1 h，冷卻至_78°C，並添加THF (15 mL)。添加 1，3-噻唑-2-甲醛（〇·962 g，8·5 mmol)溶液並移除冷卻浴。使反應混合物升溫至〇°C，用EtOAc自NH4C1 中萃取兩次，經MgSCU乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析（30-50% EtOAc於己院中）純化殘留物以提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮d6) : 7·77 (d，1H)，7·48 (s，1H)，7·33 (d，1H)，6.95 (s，1H)，6,83 (d，1H)，6.36 (d， 1H)，5·32 (d，1H)，5.21 (s，2H)，3·38 (s，3H)，2.32 (s，3H)。步驟2 :【2-(甲氧基甲氧基）-4-甲基苯基】（l，3-噻唑_2-基）甲酮將來自步驟1之[2-(甲氧基曱氧基）-4-甲基苯基](1，3_嘆嗤-2-基）甲醇（3.6 g，13.7 mmol)及 Mn02 (8.28 g，95,2 mmol)於二氯甲烧中之混合物在室溫下擾摔過夜，過濾，並用沸騰EtOAc充分洗滌不溶物質。合併濾液並在真空中濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮: 8.07-8.03 (m，2H)，7·50 (d，1H)，7·10 (s，1H)，6·95 (d5 1H)， 128638.doc -64- 200838511 5·11 (s，2H)，3.34 (s，3H)，2.41 (s，3H)。步驟3 : (2_羥基-4-甲基苯基）（1，3-噻唑-2-基）曱酮按照MOM-醚去保護之一般程序（實例25，步驟3)製備。 NMR(400 MHz，丙酮〇 : 12·25 (s，1H)，9.17 (d，1H)， 8·23 (s，1H)，8.17 (s，1Η)，6·90-6·85 (m，2H)，2·42 (s， 3H)。步驟4 : 7-甲基-4_(1，3·噻唑-2_基）-2及-咣烯-2-酮按照香豆素形成之一般程序（實例25，步驟4)製備。 NMR(400 MHz，丙酮〇 : 8·58 (d，1Η)，8·18 (d，1H)，8·0〇 (d，1Η)，7·27-7·23 (m，2Η), 6·77 (s，1Η)，2·47 (s，3Η)。步驟5 : 7-(疊氮基甲基）-4-(1,3-嗟嗤-2-基）-2i7·咬烯-2-嗣按照疊氮化物形成之一般程序（實例25，步驟5)製備。 4 NMR(400 MHz，丙酮-d6) ·· 8,78 (d，1H)，8.24 (s，1H)， 8·03 (s，1H)，7.48-7.44 (m，2H)，6.84 (s，1H)，4·67 (s， 2H)。步驟6 : ($)-7-({4-[1-羥基_l-(三氟曱基)丙基卜三嗤-1 -基}曱基）-4-(1，3 -雀峻_2-基）-2丑-口克稀-2-嗣按照環加成及去保護之一般程序（實例1，步驟8_9)製備標題化合物。未對粗環加成產物實施純化，而是直接去保護。MS (，APCI》435 (M-H)· 〇實例27 (8)-7-({4-[1-羥基-1-(三氟甲基）丙基卜111-123一三唑-1-基} 曱基）-4·(3_甲氧基異噁唑·5-基）·2Η-咣烯-2-酮 128638.doc -65- 200838511

步驟1 · (3_甲氧基異噁唑-5-基）[2_(甲氧基甲氧基）-4-甲基苯基】甲酮按照MOM醚鄰位-鋰化及烷基化之一般程序（實例25，步

驟1 -2)，但使用〇 CHm。，製備其利用實例28步驟}中所述之〆般程序製備。4 NMR(400 MHz，丙酮〇 : 7·43 (d，lH)， 7·13 (s，1H)，6·96 (d，1H)，6.64 (s, 1H)，5.17 (s，2H)，4·01 (s，3H)，3·38 (s，1H)，2.40 (s，3H)。步称2 : (2-經基·4_甲基苯基）(3甲氧基異噁嗤5-基）f _ 按照M〇M，去保護之一般程序（實例25，步驟3)製僙。画1(400 MHz，丙酮·叫：u ⑼（s，ih)，8 η ⑷ lH)， 6.94-6.90 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) 〇步驟3"分甲氧基異鳴唾·s•基）_7_甲基.咬W納按，、、、曰豆素形成之—般程序（實例25，步驟4)製僙。 NMR(400 MHz，丙醜 j 明〇 · 7.96 (d，1Η)，7.30-7.26 (m， 2Η), 6.90 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)j 4.〇6 (s, 3H), 2.50 (s, ° 步称4 : W-7_U4-U遍基小(三故甲基）丙基my j 嗤小基}甲基）-4_(3_甲氧基異噁唑$基）冰-咬稀-2-嗣 128638.doc -66 - 200838511 按…、且氮化物形成、環加成及酯去保護之一般程序（實例25 ’步驟5·6)製備，並不分離中間體。MS (-APCI) : 449 (M-H)· 〇實例28 〇S)-7-丨4-(1·經基a三氟甲基丙基）丨三唑·ι基甲基】-4-異嘆峡_5_基_咬烯冬酮

步称1 : 曱氧基-iV-甲基異噻唑-5-甲醯胺向5-異噻唑曱酸（5 g，38·7 mm〇1)於二氯甲烷（2〇〇 mL)中之溶液中添加4-(二曱基胺基）吡啶（473 mg，3.87 mmol)、 N，〇_二甲基羥基胺鹽酸鹽（4.53 g，46·4 mmol)、（N-(3-二甲基胺基丙基）-N，-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（8.17g，42.6 mmol)及三乙胺（13·63 mL，97.0 mmol)並將反應在室溫下攪拌過夜。隨後相繼用1 N HC1、1 N NaOH及鹽水洗滌反應混合物。有機層經MgS04乾燥、過濾並在減壓下濃縮。所獲得之粗殘留物原樣用於下一步驟。1H NMR(400 MHz，丙酮-A) : 8·59 (s，1H)，7·97 (s，1H)，3.94 (s，3H)，3·38 (s， 3H) 〇步驟2 : 〇S)-7-[4-(l-羥基·1·三氟曱基-丙基）_[1，2,3]三唑-1·基甲基]-4-異噻唑·5·基-咣烯-2-酮按照實例25中之程序，自1-(曱氧基甲氧基）-3-甲基苯及 128638.doc -67- 200838511 沁甲氧基-沁曱基異嘍0坐甲醯胺開始製備標題化合物。 NMR(400 MHz，丙酮-A): 8.72 (s，1Η)，8·23 (s，1H) 7.82 (s，1H)，7·78 (d，1H)，7·44 (s，1H)，7·35 (d，1H)，6·53 (s，lH)，5.88(S，2H)，5.46(s，lH)，2.40-2,3〇(m，1H)，2l〇-2.0 (m，1H)，0·85 (t5 3H) 0 實例29 (S)-7-({4-【l-羥基-1-(三氟甲基）丙基]三唑-^基）曱基）-4_(2_甲基-I，3-噁唑·4·基）_2丑-咣烯-2-酮

步驟1 : 4-(1-乙氧基乙烯基）·7-甲基_2好_咣烯向三氟曱磺酸7_曱基-2-氧代-2H-咬烯-4-基酯（如美國專利第555243?號中所述製備）（2·5 g，8」mmol)及三丁基〇-馨乙氧基乙稀基）錫（2.88 mL，8.5 mmol)於1，4-二氧雜環己烧 (25 mL)中之洛液中添加氣化鐘〇〇3 g，24.3 mmol)。隨後將反應燒瓶用氮氣吹掃兩次並添加四（三苯基膦）把(〇)(468 mg，0·405 mmol)。隨後將反應在1〇(rc下加熱過夜。在冷部後，於減壓下濃縮反應混合物並用乙酸乙酯稀釋所獲得之粗殘留物，用飽和氯化銨水溶液、水及鹽水洗滌，經 MgSCU乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析（Et〇Ac/己烷， 25:75至40:60)純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。 H NMR(400 MHz，丙酮〇 : 7 76 (d，1H)，7 22 〇，岡， 128638.doc -68- 200838511 7.19 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.64 (d, 1H)5 4.61 (d, 1H), 4.04 (q，2H)，2.47 (s，3H), 1.40 (t，3H)。步驟2 : 4-(溴乙醯基）-7-甲基-2及-咣烯_2_酮向4-(1·乙氧基乙烯基）-7-甲基-2//-吭烯_2_酮（1 56 g，6 77 mmo1)於THF-水（27.5 mL，iO/i混合物）中之溶液中添加氺漠琥轴醯亞胺（1.33 g，7·45 mmol)。隨後在室溫下攪掉該反應。在攪拌3小時後，添加甲苯并在減壓下蒸發粗混合 _ 物。藉由管柱層析（EtOAc/己烷，30:70)純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮j6): 7·71 (d，1H)，7·24 (s，1H)，7·22 (d，1H)，6.94 (s，1Η)，4·9〇 (s，2H)，2·50 (s，3H)。步驟3 : 7-甲基-4-(2-甲基_1，3_噁唑-4-基）_2丑·咣烯_2_酮向4-(溴乙醯基）-7-甲基-2//-吭烯-2-酮（750 mg，2.67 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺（2.5 mL)中之溶液中添加乙醯胺（158 mg，2·67 mmol)。隨後將反應在1〇〇。〇下攪拌過夜。書在冷卻後’用乙酸乙醋溶解反應混合物並用水及鹽水洗 >條’經M g S Ο 4乾燦、過渡並濃縮。在碎膠上預吸附所獲得之粗殘留物並藉由管柱層析（EtO Ac/己烧，30:70至80:20) - 純化以提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮y6) ·· - 8·52 (s，1H)，8·21 (d，1H)，7.23 (s，1H)，7·21 (d，1H)，6·52 (s，1H)，2.57 (s，3H)，2.49 (s，3H) 〇步驟4 : 7-(溴甲基）-4-(2-甲基·1，3-噁唑-4-基）-2丑-口克稀-2 _嗣遵循一般溴化物製備程序（實例25，步驟5)製備標題化 128638.doc -69- 200838511 合物。NMR(400 MHz，丙酮-Α): 8·65 (s，1H)，8.36 (d 1H)，7.52-7.44 (m，2H)，6·78 (s，1H)，4.78 (s，2H)，2.57 (s， 3H) 〇 ’ 步称5· 7-(疊氮基甲基）-4-(2-曱基-1，3-嚼唾_4_基）_2丑克烯_2_酮遵循一般疊氮化物製備程序（實例25，步驟5)製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮-d6) : 8.66 (s，1H)，8 39

(d, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2 59 (S，3H)。，· 步称6 : 4_項基苯甲後⑹小(1督&甲基·13_嚼嗤_4_ 基）_2_氧代·2丑-咣烯-7-基]甲基}-1丑-H3·三唑-4-基）-1-(三氟甲基）丙基酯使用4-硝基苯甲酸！·乙基_二 (一跳曱基）丙-2-炔基酉旨 (參見實例1，步驟2)，Μ ώ、替& Λ )稭由遷循一般三唑形成程序（實例 1，步驟8)製備標題化合物。1 、 ϋ 口物。H NMR(400 MHz，丙酮- de) * 8.62 (s? 1H), 8.48 ίς i w、〇 (，1H)，8.44 (d，2H)，8.35-8.25 (m， 3H), 7.32-7.28 (ni? 2H^ 6 ία ( )，.74 (s，1H)，5.86 (s，2H)，3.10·3·0 (m，1H)，2·90-2·80 (m lm 0 凡1Η)，2·55 (s，3H)，1.14 (t，3H)。步驟7 D-7供經基小(三氟甲基）丙基].i 2 3三嗤1基}甲基甲基-1，3H4-基）-2丑-咬稀-2-8¾

遵循一般去保護程序（竇如，H 々（貝例1，步驟9)製備標題化合物。 4 NMR(400 MHz，丙 _ y、内 U6) : 8.64 (s，1H)，8.40 (d，1H)， 8·22 (s，1H)，7.39 (s，1H) 7.34 (d，1H)，6·67 (s，1H)，5.87 128638.doc 200838511 (s，2H)，5·47 (s，1H)，2.57 (s，3H)，2·40-2·30 (m，1Η)，2·10_ 2.0 (m，1H)，〇·85 (t，3H) 〇實例30 (S)_7-({4-[l-羥基4-(三氟曱基）丙基三唑基} 甲基）-4-(2·甲基_i，3-噻唑-4-基）_2丑-咣烯-2-酮

步称1 : 7_演-4-(1_乙氧基乙烯基）-2H-咣烯-2_酮向三氟甲磺酸7-溴-2-氧代-2//-咣烯-4-基酯（如美國專利第5552437號中所述製備）（5 g，ΐ3·4 mmol)及三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫（4.75 mL，14.1 mm〇l)於1，4-二氧雜環己烷（5〇 mL)中之溶液中添加氯化鋰（J ?g，4〇,2 mmol)。隨後將反應燒瓶用氮氣吹掃兩次並添加四（三苯基膦）鈀（0)(774 mg，〇·7 mmol)。隨後將反應在8〇°c下加熱4小時。在冷卻後，於減壓下濃縮反應混合物並用乙酸乙酯稀釋所獲得之粗殘留物，用飽和氯化銨水溶液、水及鹽水洗滌，經]^§8〇4乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析（己烷/CH2C12/丙酮， 25:75:0至0:95:5)純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮〇 : 7.83 (d，1H)，7.60 (s， 1H)，7.52 (d，1H)，6.46 (s，1H)，4.67 (s，2H)，4·05 (q，2H)， 1·38 (t，3H)。 128638.doc •71 - 200838511 步驟2: 7-溴·4-(溴乙醯基）-2丑-咣烯· 向三氟甲磺酸7·溴-2-氧代吮烯基酯（27i g，I% mm〇1)於THF_水（40 mL，10/1混合物）中之溶液中添純演琥珀醯亞胺（1.83 g，10.3 mmol)。隨後在室溫下攪拌該反 β 應。在攪拌5小時後，添加曱苯并在減壓下蒸發粗混合物。藉由管柱層析（EtOAc/己烷，25:75)純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙_ _j6): 藝 7·80 (d，1H)，7·72-7·62 (m，1H)，7.60 (d，1H)，7.13 (s，1H)， 4.92 (s，2H)。步称3 : 7-溴-4-(2-甲基-1，3-嘆嗤-4-基）-2丑-咬烯-2-酮向 7-溴-4-(溴乙醯基）-2//-咬烯 _2_ 酮（1.45 g，4·19 mmol) 於N，N-二甲基-甲醯胺（12·5 nmL)中之溶液中添加硫代乙醯胺（346 mg，4·6 mmol)。隨後將反應在i〇〇°c下攪拌過夜。在冷卻後，用4:1之CHzCl2/己烧混合物溶解反應混合物。用水洗滌（3x)所獲得之混合物並在減壓下濃縮有機層。在 • 4:1之己烧/EtOAc混合物中涮洗所獲得之固體。藉由過濾收集所獲得之固體並原樣用於下一步驟。NMR(400 MHz，丙酮-d6): 8·32 (d，1H)，8·14 (s，1H)，7·66 (s，1H)，， 7.54 (d，1H)，6.73 (s，1H)，2.74 (s，3H)。 . 步驟4 : 7-甲基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）_2-氧代-2J7-咣烯-7-甲酸酯向7-溴·4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）-2丑-吭烯-2-酮（1.3 g， 4.04 mmol)於DMSO-MeOH(45 mL，2:1混合物）中之溶液中添加三乙胺（1 · 14 mL，8·08 mmol)。將反應燒瓶用一氧化石炭 128638.doc -72- 200838511 吹掃兩次並添加二氯化鈀（nXdppD-CHzCh (660 mg，〇·81 mmol)。隨後將該混合物在一氧化破氣氛中於65°c下加熱過夜。在冷卻後，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水 (3x)及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析（丙酮/CHzCl2，5:95)純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮d6) : 8.45 (d，1H)， 8·15 (s，1H)，7·92 (d，1H)，7·91 (s，1H)，6·81 (s，1H)，3·97 (s，3H)，2.84 (s，3H)。步驟5 : 4-(2-甲基-Μ-噻唑-4-基）-2-氧代-2丑-咣烯_7-甲酸向7-甲基-4-(2-曱基-1,3-°塞吐-4-基）-2-氧代克烯-7-甲酸酯（840 mg，2.79 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰（14 mL，14.0 mmol)溶液。隨後將溶液在65。〇下加熱1 ·5小時。在冷卻後，於減壓下移除thf並添加2 N HC1 (8·6 mL，17·2 mmol)。在攪拌1 h後，藉由過濾收集所形成之固體以提供標題化合物。】H NMR (400 MHz， DSMO-A) : 13·6 (bs, 1H)，8·40 (d，1H)，8.32 (s，1H)，7·91 (d，1H)，7·89 (s，1H)，6·86 (s，1H)，2.82 (s，3H)。步驟6 : 7_(羥基甲基）-4-(2-甲基-噻唑基）_2仏咣烯_2-酮向4-(2-甲基-1，3-噻唑基）-2-氧代_2i^吮烯曱酸（25〇 mg，0.87 mmol)於THF (10mL)中之溶液中添加三乙胺（〇31 mL，2·18 mmol)。授拌混合物直至其變成澄清溶液。隨後將該反應冷卻至〇 C並逐滴添加氣甲酸異丁自旨（23〇 1 74 mmol)。在於〇°C下攪拌i小時後，緩慢添加硼氫化鈉於水 128638.doc -73- 200838511 中（132 mg’ 3.48 mmol於3.5mL f )之溶液並將混合物再授拌1小時。用飽和氯化銨溶液驟冷該反應混合物並用乙酸乙醋萃取產物。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經 MgS〇4乾燥’過濾並在減壓下濃縮。所獲得之粗殘留物原樣用於下一步驟。1H NMR(400 MHz，丙酮〇 ·· 8,26 (d， 1H)? 8.07 (s5 iH)? 7.42 (s5 1H), 7.35 (d? 1H)? 6.64 (s, 1H), 4.80 (d，2H)，4.56 (t，1H)，2·85 (s，3H)。步驟7· 7·(疊氮基甲基）_4_(2-甲基4,3-售嗤基）_2丑_咬稀-2_剩向7-(羥基甲基）-4-(2-曱基-1，3-噻唑-4-基）_2丑-咣烯-2-酮 (155 mg，0.57 mm〇i)於甲苯（5 mL)中之懸浮液中添加三苯基膦（297 mg，1.13 mmol)及 Zn(N3)2.2 吡啶（如 Synthesis， 1990，第13〇-132頁中所述製備）（131111§，〇43111111〇1)。在攪拌ίο分鐘後，逐滴添加N，N_偶氮二甲酸二異丙基酯（22〇 μί，M3 mmol)。隨後將反應在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮該反應混合物並藉由管柱層析（丙酮/CH2Cl2，5:95) 純化所獲得之粗殘留物以提供標題化合物。lH nmr(4〇〇 MHz ’ 丙 U6) ·· 8.34 (d，1H)，8 u (s，ih), 7 48 (s，ih)， 7.40 (d，1H)，6.70 (s，1H)，4.65(s 2h)，2 82 (s 3h)。步驟8: 4-硝基苯甲睃甲基]，3噻唑_4_ 基）-2-氧代-2丑-唆烯_7·基】甲基）三唑_4_基）_1_(三氟甲基）丙基酯使用4·硝基苯甲酸1-乙基·ι_(三氟甲基）丙_2_炔基酯 (參見實例1，步驟2)，藉由遵循一般三唑形成程序（實例 128638.doc -74- 200838511 1，步驟8)製備標題化合物。NMR(4〇〇 MHz，丙酮_ A) · 8·5 (s，1H)，8.44 (d，2H)，8.35-8.25 (m，3H)，8.11 (s， 1H)，7.35-7.25 (m，2H)，6·71 (s，1H)，5·87 (s，2H)，3.10-3.0 (m，1H)，2·90-2·80 (m，1H)，2 85 (s，3H)，i 14 (t，3H)。步驟9 ·(々’-(…卜窥基小(三氟曱基）丙基]-1Η-1，2,3·三唑-l-基}甲基）-4-(2•甲基·ι，3-噻唑-4-基）-2丑·咣稀-2·嗣 _ 遵循一般去保護程序（實例1，步驟9)製備標題化合物。 iH NMR(4⑽ ΜΗζ，丙〜6) : 8 34 (山 1Η)，8 22 % ιη)， 8·11 (s，1Η)，7.40 (s，iH)，7 32 (d，m)，6 7“s，1Η)，5 87 (s? 2H)? 5.49 (s? 1H)? 2.85 (s> 3H)? 2.40-2.30 (m? 1H), 2.10- 2.0 (m，1H)，0.90-0.80 (t，3H)。 MS (+ESI): 452 (M+H)+ 〇【圖式簡單說明】圖1顯示實例1化合物之形式AtXRpD。 • 圖2顯示實例1化合物之形式b^xrpd。圖3顯示實例丨化合物之形式CiXRpD。圖4顯示實例1化合物之非晶形形式之XRPD。 128638.doc -75-

Claims

200838511 十、申請專利範圍： 1..種結構式lb之化合物 lb 或其醫藥上可接受之鹽，其中：

A係選自由下列組成之群： U)含有3-4個碳原子及個選自氮、氧及硫之雜原子之5員芳香環， (b) 吡啶基，及 (c) 苯基，

且其中A每次出現時各視情況經獨立選自由下列組成之群之取代基單或一取代··⑴氟，（H)氯，（Hi)視情況經1 個至5個氟取代之_Ci_3烷基，（iv)視情況經丨個至5個氟取代之-Cw烷氧基，（v) CM環烷基氧基，（vi) 烷基_ OH，（V11)-C00R8，（viii) CN，⑽) nr7r8，及⑻别2C! $ 烷基； Y係選自-CH2-及-CH2CH2-; R1係選自由-Η、 r2係選自由-Η -Cw烧基及<36環烷基組成之群；、-OH、-F、-Cl-3 烷基…OCi_3 烷基及-〇C(0)-Ci·3烧基組成之群； R及R各自獨立地選自由下列組成之群·· 烷土、、工個或多個氟取代之-Ci_6燒基、經尺6取代 128638.doc 200838511 之-Cl·6烷基、苯基、-C2-6烯基、-〇3-6環烷基及_C5.7環烯基； Rs每次出現時各獨立選自由_H、-Cw烷基及-C3-6環烷基組成之群； r6每次出現時各獨立選自由COOR8、-C(0)H、-CN、 _CR5r5〇H、-OR5、-S-Ci-6烷基及-S-C3_6環烷基組成之群； R7係選自由-Η、-Cw烷基、-C3_6環烷基及-COOR8組成之群；且 R8係選自由-H、-Ci-6烷基及-C3_6環烷基組成之群。 2·如請求項！之化合物，其中Rl係選自6烷基。 3·如明求項1之化合物，其中R2係選自由_H…〇H、_F、 Cl·3燒基、-〇CH3及-〇c(o)ch3組成之群；R3係選自由H 烷基、-Cw環烷基、笨基及經一個或多個氟 ^代= 烷基組成之群；且R4係選自由-H、-Cy烷 ί/:3·6環烷基、經—個或多個氟取代之-Ci-6烷基及經 R取代之-Cl.6烷基組成之群。 4.如請求項丨之化合物，龙 4 A ^〜自由下列組成之群：二吐^ 匕基-1-(三氟甲基）丙基]-1丑-1，2,3- A甲基Π—相； 4普氟苯基）-7-[Ml 唑-1-美田甘]+ 足基、1-三氟甲基-丙基Η1，2,3]三主1基甲基]-咣烯； 7_[4_(L羥基-1-三氟甲其苯基-咬烯 _2_ 酮； 128638.doc -2- 200838511 4-(3-氯苯基）-7-[4-(l-羥基-1-三氟甲基_丙基卜^”三峻-1-基甲基]-吭烯-2-酮； 4-(4-氯苯基）-7-[4-(1_羥基-1-三氟甲基-丙基χΐϋ三唾-1-基甲基]-吭烯-2-酮； • [[4-(1•羥基-1-三氟曱基-丙基）-[1，2,3]三唑-1-基曱基]·4· 噻吩-3-基-吹烯-2-酮； 7 [4_( 一環丙基-羥基-曱基）-[1，2,3]三唑-1-基甲基]_4-(3_ ^ 氟苯基）-咬稀-2·酮； [4-(1-¾丙基·2,2,2-三氟-1-羥基乙基卜丨丑-丨，]，）·三唑-1-基]甲基卜心（3_氟苯基）_2H•吭烯_2_酮； 7_({心[1_羥基-1·(三氟曱基）丙基]·-三唑4•基}曱基曱基-l，3-噻唑-4-基咣烯-2_酮；或其醫藥上可接受之鹽。 5·如明求項1之化合物，其係0)-4-(3-氟苯基）-7-({4-[1-羥基二氟甲基）丙基]-1//·1，2,3-三唑_1_基}甲基）-2H-咣 • 稀或其醫藥上可接受之鹽。 6·如巧求項1之化合物，其係（幻-4-(4-氟苯基）·7-[4-(1-羥 A 1 = > 土 - _二氟甲基-丙基）412,3]三唑-1-基甲基]-咣烯_2·酮或 • 其醫藥上可接受之鹽。 . 7，如睛求項1之化合物，其係（5>7-[4-(1-羥基-1-三氟甲基_ )[1，2,3]二。坐-1-基甲基]苯基-咬烤-2 -嗣或其醫藥上可接受之鹽。 8· 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用迷’其用以製造用於治療選自動脈粥樣硬化、哮喘病、 128638.doc 200838511 過敏性鼻炎及COPD之疾病的藥劑。 9. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之化合物及醫藥上可接受之載劑。

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