CN116406359A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的双环[1.1.1]戊烷化合物 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的双环[1.1.1]戊烷化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新型化合物，其中A、L和B如本文所述；包含所述化合物的组合物；以及使用所述化合物的方法。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的双环[1.1.1]戊烷化 合物
技术领域
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)和HbeAg(HBV e抗原)抑制剂。特别地，本发明涉及具有抗病毒活性的双环[1.1.1]戊烷化合物及其对应的衍生物，以及它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的潜在用途。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是最危险的人类病原体之一。安全且有效的疫苗已经问世超过二十年；然而，WHO估计大约2.57亿人长期感染HBV。如果不进行治疗，慢性乙型肝炎(CHB)感染会使其宿主易患严重的肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。HBV感染被列为全球未满足的最大医疗需求之一。目前获批的药物对CHB治疗的实质性进展做出了贡献；然而，治愈率仍然低于10％。
病毒感染的控制需要有效的免疫监视。在识别到病毒感染后，宿主先天免疫系统可以在几分钟内作出反应，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采用各种逃逸策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒应答，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫反应。
许多观察表明，几种HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号系统和随后的干扰素(IFN)抗病毒活性来抵消初始宿主细胞应答。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可以有助于在CHB患者中观察到免疫耐受状态。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可导致HBV特异性T细胞功能受损和耗竭(Kondo等人,Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人,Journal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人,Gastroenterology,(2010),138,682-693)。此外，据报道，HBsAg可抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞(Op den Brouw等人,IMmunology,(2009b),126,280-289；Woltman等人.PLoS One(2011),6,e15324；Shi等人.JViral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人.ISRN Gasteroenterology,(2013),文章ID 935295)。
HBsAg是CHB预后和治疗应答的重要生物标志物。然而，CHB患者中很少实现HBsAg消失和血清转化。伴或不伴抗HBsAg血清转化的HBsAg消失仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物对抑制HBV DNA有效，但对降低HBsAg水平无效。即使在长期治疗的情況下，核苷(酸)类似物已证明HBsAg清除率也与自然观察到的清除率相当(Janssen等人.LAncet,(2005),365,123-129；Marcellin等人.N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-1217；Buster等人.HEpatology,(2007),46,388-394).因此，迫切需要开发能够有效降低HBsAg的新型治疗试剂(Wieland,S.F.和F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-9380；Kumar等人.JVirol,(2011),85,987-995；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Op den Brouw等人.IMmunology,(2009b),126,280-289)。
发明内容
本发明的目的为新型式(I)化合物、其制造、基于根据本发明所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为HBV抑制剂且用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的安全概况和良好的PK概况。
本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0004211842110000021
其中
A为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；其中A被R1取代，或被R1和R2两者取代，并且其中
R1为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基中的每一个未被取代或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为氢、卤素或C1-6烷基；
L为C5-12环烷基，其中L为单环或双环，并且其中双环为桥环、螺环或稠环；
B为苯基、二氧代硫杂环戊基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；其中B被R3取代，并且其中
R3为氢、C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基-或甲酰胺；
或其可药用盐。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。此外，阐述以下定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
除非另外指示，否则本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
术语“手性”表示与镜像不重叠的能力，而术语“非手性”是指能够与其镜像重叠的实施例。手性分子具有光学活性，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。当化学结构中存在手性中心时，意指与该手性中心相关联的所有立体异构体都包括在本发明中。
术语“本发明的一种或多种化合物”是指式(I)化合物及其立体异构体、溶剂化物和盐(例如，药用盐)。
术语“取代基”表示替换母体分子上的氢原子的原子或原子团。
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、具体地2至6个或1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。特定的“C1-6烷基”基团为甲基和乙基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特定的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基和乙氧基和丙氧基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、具体地3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特定的“C3-7环烷基”基团为环丙基。术语“C5-12环烷基”表示含有5至12个碳原子的饱和碳环，例如双环[1.1.1]戊基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子替换。卤代C1-6烷基的实例包括单氯-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基。
术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹噁啉基。杂芳基可进一步被卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基、C3-7环烷基、(C1-6烷基)2氨基或C1-6烷氧基取代。
术语“磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)2-。
根据本发明的化合物可以以其可药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，施用途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于有此需要的哺乳动物(例如人)的可药用赋形剂的混合物或溶液。
HBV抑制剂
本发明涉及(i)新型式(I)化合物，
Figure BDA0004211842110000051
其中
A为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；其中A被R1取代，或被R1和R2两者取代，并且其中
R1为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基中的每一个未被取代或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为氢、卤素或C1-6烷基；
L为C5-12环烷基，其中L为单环或双环，并且其中双环为桥环、螺环或稠环；
B为苯基、二氧代硫杂环戊基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；其中B被R3取代，并且其中
R3为氢、C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基-或甲酰胺；
或其可药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或嘧啶基；其中A被R1取代，或被R1和R2两者取代，并且其中
R1为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基中的每一个未被取代或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为氢、卤素或C1-6烷基。
本发明的进一步实施例为(iii)根据(ii)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或嘧啶基；其中A被R1取代，并且其中
R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基中的每一个被卤素取代一次或两次。
本发明的进一步实施例为(iv)根据(iii)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为4-(4-氯苯基)噻唑-2-基、4-(3-氯苯基)噻唑-2-基、4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基、4-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基、5-(4-氯苯基)噻唑-2-基、5-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基、2-(4-氯苯基)噻唑-4-基、2-(4-氯苯基)三唑-4-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基、1-(4-氯苯基)吡唑-3-基、2-(4-氯苯基)四唑-5-基或2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基。
本发明的进一步实施例为(v)根据(ii)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基或三唑基；其中A被R1取代，并且其中
R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基中的每一个被卤素取代一次。本发明的进一步实施例为(vi)根据(v)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为4-(4-氯苯基)噻唑-2-基、4-(3-氯苯基)噻唑-2-基、4-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基、5-(4-氯苯基)噻唑-2-基、2-(4-氯苯基)三唑-4-基、5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基或1-(4-氯苯基)吡唑-3-基。
本发明的进一步实施例为(vii)：根据(i)至(vi)中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中
L为
Figure BDA0004211842110000071
x、y和z中的每一个独立地为1、2或3的整数。
本发明的进一步实施例为(viii)根据(vii)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
L为
Figure BDA0004211842110000072
本发明的进一步实施例为(ix)根据(i)至(viii)中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中
B为呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、苯基、吡啶基或二氧代硫杂环戊基；其中B被R3取代，并且其中
R3为氢、C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基-或甲酰胺。本发明的进一步实施例为(x)根据(ix)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
B为呋喃基、噁唑基、噻二唑基、吡唑基或吡啶基；其中B被R3取代，并且其中
R3为C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-或C1-6烷基磺酰基C1-6烷基-。
本发明的进一步实施例为(xi)根据(x)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
B为5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-基、3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基、2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-基、3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基、3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯基、3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-基或2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-基。
本发明的进一步实施例为(xii)根据(xi)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
B为呋喃基或噻二唑基；其中B被R3取代，并且其中
R3为C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-。
本发明的进一步实施例为(xiii)根据(xii)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
B为5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-基或3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基。
本发明的进一步实施例为(xiv)根据(i)至(xiii)中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基或三唑基；其中A被R1取代，并且其中
R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基中的每一个被卤素取代一次；
L为
Figure BDA0004211842110000081
并且
B为呋喃基或噻二唑基；其中B被R3取代，并且其中
R3为C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-。
本发明的进一步实施例为(xv)根据(xiv)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为4-(4-氯苯基)噻唑-2-基、4-(3-氯苯基)噻唑-2-基、4-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基、5-(4-氯苯基)噻唑-2-基、2-(4-氯苯基)三唑-4-基、5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基或1-(4-氯苯基)吡唑-3-基；
L为
Figure BDA0004211842110000082
并且
B为5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-基或3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基。
本发明的另一实施例为(xvi)选自以下的化合物：
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(6-氯-3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(4-嘧啶-5-基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(4-环丙基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(4-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(5-苯基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-环丙基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(2-苯基噻唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N4-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-6-(1-甲基-1-甲磺酰基-丙基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲基-1-甲磺酰基-丙基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)四唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[5-溴-2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
3-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-[2-(对甲苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-甲氧基苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-[5-(6-氯-3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(5-氯嘧啶-2-基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(5-氯吡嗪-2-基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
或其可药用盐。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。另一实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度于适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这些考虑因素的影响，并且是降低HBV患者中HBsAg和HBeAg所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.1至100mg/kg患者体重的范围内，另选地约0.1至50mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一实施例中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如，Ansel、Howard C.等人,Ansel'sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人.Remington:TheScience and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的加入剂，以提供美观的药品(即，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(即，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5mg至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话加入增渗剂(例如，诸如氯化钠的盐)来制备气雾剂制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器来过滤溶液，以除去杂质和污染物。
此，实施例包括包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
进一步实施例包括包含式(I)化合物或其可药用盐以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一实施例包括包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
以下实施例说明了本发明的典型组合物，但仅作为其代表。
组合物A
本发明的化合物能以本身已知的方式用作活性成分来产生以下组成的片剂：
Figure BDA0004211842110000141
组合物B
本发明的化合物能以本身已知的方式用作活性成分来产生以下组成的胶囊：
Figure BDA0004211842110000142
适应症和治疗方法
本发明的化合物具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明还涉及式(I)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及式(I)化合物用于制备治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明特别是涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和示例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则特别地，A、L和B如上文所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
Figure BDA0004211842110000151
(I)型化合物可根据方案1制备。胺II和酸III用合适的偶联剂(诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)和合适的碱(诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，在合适的溶剂中(诸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1-甲基-吡咯烷-2-酮)偶联，以得到式(I)化合物。
当根据上述方法制造时，式(I)化合物也是本发明的目的。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
本文使用的缩写如下：
ACN 乙腈
BPO 过氧化苯甲酰
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
HATU O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
h 小时
IC50 半最大抑制浓度
LC-MS 液相色谱－质谱
LDA 二异丙基氨基锂
M 摩尔浓度
MHz 兆赫
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MS(ESI) 质谱法(电喷雾电离)
NA 无法使用
NMR 磁共振光谱法
观察值 观察值
PE 石油醚
SFC 超临界流体色谱
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TI 治疗指数
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide)
δ化学位移
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0004211842110000171
粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
可替代地，使用X BridgeTM Prep C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM PrepC18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱，通过制备型HPLC在反相柱上纯化中间体和最终化合物。
使用Acquity超高效LC-3100质量检测器或Acquity超高效LC-SQ检测器获得LC-MS光谱。标准LC-MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％ NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
中间体Int-1
3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000181
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000182
步骤1：制备N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-1a)
向N-(3-氨基甲硫酰基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(207.58mg，0.86mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(200mg，0.86mmol)。将反应物在60℃搅拌2h。冷却至室温后，将所得溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝20/80洗脱)以得到N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-1a，300mg，92.93％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:377.1。
步骤2：3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-1)的制备
将N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-1a，300mg，0.80mmol)在HCl的二噁烷溶液(4M，5.0mL)中的溶液在20℃搅拌4h。在减压下浓缩混合物以得到3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-1，200mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:277.1。
以下Int-2至Int-8的制备类似于针对Int-1的制备所述的程序，用如表1所示的对应的“乙酮”替换2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮。
表1：化合物合成和表征
Figure BDA0004211842110000191
中间体Int-9
3-(4-苯基噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000201
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000202
步骤1：N-(3-噻唑-2-基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(Int-9a)的制备
在25℃向N-(1-氨基甲硫酰基-3-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，12.38mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入对甲苯磺酸(7.46g，43.33mmol)和溴乙醛二甲基缩醛(2.93mL，24.76mmol)。将混合物在80℃搅拌2.5h，并且然后在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM(30mL)中，然后向其加入二碳酸二叔丁酯(3.5g，16.09mmol)和TEA(2.5g，24.76mmol)。在25℃搅拌2h后，将所得溶液用DCM(200mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝20/80洗脱)以得到N-(1-噻唑-2-基-3-双环[1.1.1)戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9a，887mg，26.9％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:267.0。
步骤2：N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9b)的制备
在25℃向N-(1-噻唑-2-基-3-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(Int-9a，1.0g，3.75mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入NBS(0.8g，4.51mmol)。将混合物在氮气气氛下于40℃搅拌2h。将所得溶液减压浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝30/70洗脱)以得到N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9b，856mg，66.04％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:345.0。
步骤3：N-[3-(4-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9c)的制备
在N2下于-65℃向N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9b，30mg，0.09mmol)在THF(0.5mL)中的混合物逐滴加入在THF中的LDA(0.1mL，0.20mmol)，然后将混合物在N2下于-65℃进一步搅拌2h。将溶液倒入水(10mL)中。将混合物用EtOAc(10×2mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到N-[3-(4-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9c，20mg，66.67％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[M+H]+):347.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.12(s,1H),2.46(s,6H),1.47(s,1H)。
步骤4：N-[3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9d)的制备
在N2下于70℃将N-[3-(4-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9c，100mg，0.29mmol)、苯基硼酸(50mg，0.41mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(30mg，0.03mmol)、碳酸钾(100mg，0.72mmol)在THF(2mL)和水(0.2mL)中的混合物通过搅拌加热2h。将混合物浓缩以得到粗产物，其通过快速色谱法纯化(用5％至15％ PE中的EtOAc洗脱)以得到N-[3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9d，80mg，80.65％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[M+H]+):343.2。
步骤5：3-(4-苯基噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-9)的制备
向N-[3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9d，80.0mg，0.23mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物加入HCl的二噁烷溶液(2.0mL，8mmol)。在15℃搅拌1h后，将混合物浓缩以得到3-(4-苯基噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-9，65.13mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[M+H]+:243.0。
中间体Int-10
3-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000221
类似于针对3-(4-苯基噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-9)的制备所述的程序，通过使用环丙基硼酸代替苯基硼酸来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:207.1。
中间体Int-11
3-(4-溴噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000222
向N-[3-(4-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9c，75.0mg，0.22mmol)在EtOAc(3.05mL)中的溶液加入HCl的二噁烷溶液(1.02mL，4.06mmol)，然后将溶液在20℃搅拌2h。将反应混合物浓缩以得到粗制品3-(4-溴噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-11，60mg，HCl盐)，其为黄色固体，该黄色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[M+H+]:247.3。
中间体Int-12
3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000223
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000231
步骤1：(3,3,3-三氟-2-氧代-丙基)3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰亚胺硫代酸酯(Int-12a)的制备
向N-(3-氨基甲硫酰基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(130.0mg，0.54mmol)在乙醇(6.5mL)中的溶液加入3-溴-1,1,1-三氟-丙-2-酮(0.09mL，0.68mmol)。在20℃搅拌1h后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化(用5％至30％石油醚中的EtOAc洗脱)，以得到(3,3,3-三氟-2-氧代-丙基)3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰亚胺硫代酸酯(Int-12a，140mg，74.06％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:353.1。
步骤2：N-[3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-12b)的制备
在0℃向(3,3,3-三氟-2-氧代-丙基)3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰亚胺硫代酸酯(Int-12a，140.0mg，0.40mmol)和三乙胺(100.0mg，0.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(100.0mg，0.48mmol)。在20℃搅拌2h后，将反应物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化(用5％至25％石油醚中的EtOAc洗脱)，以得到N-[3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-12b，60mg，45.17％)，其为无色胶状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:335.5。
步骤3：3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-12)的制备
向N-[3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-12b，60.0mg，0.18mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液加入HCl的二噁烷溶液(1.0mL，4mmol)。在20℃搅拌2h后，将反应混合物浓缩以得到3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-12，50mg，HCl盐)，其为黄色固体，该黄色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M-NH2)+]:218.6。
中间体Int-13
3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000241
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000242
步骤1：N-[3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-13a)的制备
向N-(3-氨基甲硫酰基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.83mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入苯甲硫酰胺(566.15mg，4.13mmol)和碘(1675.73mg，6.6mmol)。在25℃搅拌16h后，用饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝35/65洗脱)以得到N-[3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-13a，150mg，52.92％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:344.1。
步骤2：3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-13)的制备
向N-[3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-13a，160.0mg，0.47mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入HCl的EtOAc溶液(3M，7mL)。在20℃搅拌2h后，将所得溶液在减压下浓缩，以得到3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-13，100mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:489.1。
中间体Int-14
3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000251
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000252
步骤1：N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-14a)的制备
在25℃向4-氯硫代苯甲酰胺(500.0mg，2.91mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入N-(1-氨基甲硫酰基-3-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(850.61mg，3.51mmol)和碘(738.59mg，2.91mmol)。在25℃搅拌60h后，在真空下除去乙醇，并且将残余物用EtOAc(40mL)稀释并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-14a，1.25g，91.16％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H-100)+]:278.1。
步骤2：3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-14)的制备
将N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-14a，1.25g，3.31mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液(4M，20mL)中的溶液在25℃搅拌2h。在减压下浓缩溶液以得到3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-14，1g，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:278.0。
中间体Int-15
3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000261
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000262
步骤1：N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-15a)的制备
在N2气氛下于25℃向4-氯苯基硼酸(45.29mg，0.29mmol)和N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9b，100.0mg，0.29mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液加入碳酸钾(120.09mg，0.87mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(21.19mg，0.03mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于90℃搅拌16h。冷却至室温后，将所得溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝30/70洗脱)以得到N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-15a,，62mg，56.8％)，其为浅棕色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:377.1。
步骤4：3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-15)的制备
将N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-15a，58.0mg，0.15mmol)在HCl的EtOAc溶液(4M，5mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟。在减压下浓缩所得溶液以得到3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-15，40mg，HCl盐)，其为黄色固体，该黄色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:277.0。
中间体Int-16
3-[5-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000263
类似于针对3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-15)的制备所述的程序，使用(3,4-二氯苯基)硼酸代替4-氯苯基硼酸来制备标题化合物通过。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:311.1。
中间体Int-17
3-(5-苯基噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000271
类似于针对3-(4-苯基噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-9)的制备所述的程序，通过使用N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9b)与苯基硼酸反应来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:243.0。
中间体Int-18
3-(5-环丙基噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000272
类似于针对3-(4-苯基噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-9)的制备所述的程序，通过使用N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9b)与环丙基硼酸反应来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:207.1。
中间体Int-19
3-(5-溴噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000273
类似于针对3-(4-溴噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-11)的制备所述的程序，通过使用N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9b)代替N-[3-(4-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9c)来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:247.3。
中间体Int-20
3-(5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基)双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000281
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000282
在25℃向硫代苯甲酰胺(304.49mg，2.22mmol)和3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(240mg，2.22mmol)在甲苯(4.2mL)中的溶液加入氯化铝(295.93mg，2.22mmol)。在N2气氛下于70℃搅拌5h后，加入水(4.2mL)和碘(378.88mg，1.48mmol)。将反应混合物在N2气氛下于25℃搅拌16h。将所得溶液用NaHCO3水溶液(5mL，15％w/w)调节至pH＝9并通过硅藻土(Celite)过滤。将滤液用乙酸乙酯(2×40mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到3-(5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-20，100mg，22.22％)，其为棕色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:244.1。
中间体Int-21
3-(2-苯基噻唑-4-基)双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000283
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000291
步骤1：N-[3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-21a)的制备
向3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(3.0g，13.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物加入HATU(5.5g，14.52mmol)、DIEA(5.1g，39.6mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.55g，15.84mmol)。在室温搅拌10h后，将所得溶液用H2O(100mL)稀释并用(3×40mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝50/50洗脱)，以得到N-[3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-21a，2.4g，67.5％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:271.2。
步骤2：N-(3-乙酰基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(Int-21b)的制备
在N2气氛下于0℃，向N-[3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-21a，1.7g，6.29mmol)在THF(17mL)中的溶液逐滴加入MeMgBr(6.29mL，18.87mmol，3M于THF中)。在0℃搅拌1h后，将反应用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝75/25洗脱)以得到N-(3-乙酰基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(Int-21b，1.5g，90％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H-56)+]:170.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.26(s,6H),2.14(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤3：N-[3-(2-溴乙酰基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-21c)的制备
将N-(3-乙酰基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(Int-21b，250.0mg，1.11mmol)、BPO(50.0mg，0.210mmol)和NBS(237.5mg，1.33mmol)在CCl4(10mL)中的溶液加热至80℃，并且在N2温度下搅拌20h。冷却至室温后，在真空下除去CCl4。将残余物溶解在EtOAc(20mL)中，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到粗制品N-[3-(2-溴乙酰基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-21c，200mg，58.9％)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H-56)+]:250.1。
步骤4：N-[3-(2-苯基噻唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-21d)的制备
向N-[3-(2-溴乙酰基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-21c，200mg，0.65mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入硫代苯甲酰胺(164.0mg，1.2mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌3h。冷却至室温后，将所得溶液用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝70/30洗脱)以得到N-[3-(2-苯基噻唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-21d，200mg，89.7％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:343.1。
步骤5：3-(2-苯基噻唑-4-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-21)的制备
将N-[3-(2-苯基噻唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-21d，100.0mg，0.29mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，1.5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在减压下浓缩所得溶液。残余物通过反向快速柱纯化(用H2O/ACN＝1/3洗脱)以得到3-(2-苯基噻唑-4-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-21，65mg，HCl盐，80％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:243.1。
中间体Int-22
3-(2-苯基噻唑-4-基)双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000301
类似于针对3-(2-苯基噻唑-4-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-21)的制备所述的程序，通过使用4-氯硫代苯甲酰胺代替硫代苯甲酰胺来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:277.1。
中间体Int-23
3-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000311
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000312
步骤1：N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-23a)的制备
向HATU(245.17mg，0.64mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(133.21mg，0.59mmol)、4-氯苯甲酰肼(100.0mg，0.59mmol)和DIEA(0.29mL，1.76mmol)。在25℃搅拌2h后，加入TsCl(335.26mg，1.76mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将所得溶液用水(60mL)稀释并且用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝50/50洗脱)以得到N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-23a，190mg，85.34％)，其为棕色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:380.0。
步骤2：3-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-23)的制备
将N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-23a，190.0mg，0.53mmol)在HCl的二噁烷溶液(7M，5.0mL)中的溶液在25℃搅拌2h。在减压下浓缩反应物以得到3-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-23，100mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:262.0。
中间体Int-24
3-[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000321
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000322
步骤1：N-[3-[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-24a)的制备
1-叠氮基-4-氯苯(460.5mg，3.0mmol)、N-(3-乙炔基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(207mg，1.0mmol)、抗坏血酸钠(1188.7mg，6.0mmol)和CuSO4(1248.4mg，5.0mmol)在DMSO/H2O(10mL，V/V＝50/50)中的溶液在25℃搅拌2h。将所得溶液用乙酸乙酯(180mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到N-[3-[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-24a，180mg，50％)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:m/z,361.1.
步骤2：3-[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-24)的制备
将N-[3-[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-24a，180mg，0.5mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，5mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟。在减压下浓缩所得溶液以得到3-[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-24，HCl盐，100mg)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:261.1。
中间体Int-25
3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000323
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000331
步骤1：N-[3-(1H-三唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-25a)的制备
将N-(3-乙炔基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(414mg，2mmol)、叠氮基三甲基硅烷(276mg，2.4mmol)、抗坏血酸钠(158.4mg，0.8mmol)和CuSO4(25.0mg，0.1mmol)在DMF/H2O(8mL，V/V＝50/50)中的溶液在微波辐射下于120℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将所得溶液用乙酸乙酯(80mL)稀释，并且用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝75/25洗脱)以得到N-[3-(1H-三唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-25a，400mg，80％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:251.1。
步骤2：N-[3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-25b)的制备
火焰干燥的烧瓶配备磁力搅拌棒，并装入Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(19.2mg，0.04mmol，Sigma-Aldrich，#675938)。将烧瓶抽真空，并且用N2回填。加入甲苯(5mL)，并且将所得混合物在120℃搅拌3分钟，直至颜色从深紫色变为深棕色。第二个预先干燥的烧瓶配备有搅拌棒，并装入K3PO4(678.4mg，3.2mmol)和N-[3-(1H-三唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-25a，400mg，1.6mmol)。将烧瓶抽真空，并且用N2回填。然后加入1-溴-4-氯苯(305.6mg，1.6mmol)以及预混合的催化剂溶液和额外的甲苯(5mL)。在120℃搅拌3h后，将反应物冷却至25℃并用EtOAc(10mL)稀释。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。残余物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝80/20洗脱)以得到N-[3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-25b，115.2mg，20％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:361.1。
步骤3：3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-25)的制备
将N-[3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-25b，100mg，0.28mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，5mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟。在减压下浓缩所得溶液以得到3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-25，70mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:261.1。
中间体Int-26
3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000341
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000342
步骤1：4-氯-N'-羟基-苯甲脒(Int-26a)的制备
在25℃向4-氯苯甲腈(10.0g，72.69mmol)在乙醇(100mL)中的溶液加入盐酸羟胺(10.1g，145.38mmol)和K2CO3(20.09g，145.38mmol)。将反应物在25℃搅拌16h。过滤后，在减压下浓缩滤液以得到4-氯-N'-羟基-苯甲脒(Int-26a，15.25g，100％)，其为白色固体，该白色固体无需纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:171.0。
步骤2：N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-26b)的制备
向3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1.20g，5.28mmol)在DMF(13mL)中的溶液加入HATU(2.0g，5.28mmol)、DIEA(2.18mL，13.19mmol)和4-氯-N'-羟基-苯甲脒(Int-26a，0.75g，4.40mmol)。将反应物在25℃搅拌2h，并且然后在100℃搅拌24h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(40mL)稀释并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用PE/EA＝50/50洗脱)以得到N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-26b，1.0g，63％)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:262.1。
步骤3：3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-26)的制备
将N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-26b，100.0mg，0.28mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液(7M，2.0mL)中的溶液在环境温度搅拌1h。在减压下浓缩反应物以得到3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-26，73mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:262.0。
中间体Int-27
3-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000351
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000352
步骤1：N-[3-(N-羟基氨基甲酰亚胺基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-27a)的制备
向50mL圆底烧瓶中装入于乙醇(15mL)和水(4mL)中的N-(3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(750.0mg，3.6mmol)、碳酸氢钠(605.08mg，7.2mmol)和盐酸羟胺(500mg，7.2mmol)。将反应物在80℃搅拌1h。在真空下除去溶剂后，将残余物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在旋转蒸发仪上浓缩，以得到N-[3-(N-羟基氨基甲酰亚胺基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-27a，800mg，87.5％)，其为淡黄色固体，该淡黄色固体直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:242.2。
步骤2：N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-27b)的制备
在室温向4-氯苯甲酸(486.65mg，3.11mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入HATU(1300mg，3.42mmol)、TEA(1.3mL，9.32mmol)和N-[3-(N-羟基氨基甲酰亚胺基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-27a，750.0mg,3.11mmol)。将反应物搅拌1h，然后加入四丁基氢氧化铵(1.2mL，4.6mmol)。再搅拌1h后，将所得溶液用水(150mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝70/30洗脱)以得到N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-27b，510mg，45％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:362.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),2.42(s,6H),1.40(s,9H)。
步骤3：3-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-27)的制备
将N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-27b，510mg，1.41mmol)在HCl的二噁烷溶液(4.0M，10.0mL)中的溶液在环境温度搅拌30分钟。在减压下浓缩所得溶液以得到3-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-27，368mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:262.1。
中间体Int-28
3-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000371
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000372
步骤1：N-[3-[(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-28a)的制备
将N-(3-乙酰基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(Int-21b，1.0g，4.44mmol)在DMF-DMA(15.0mL，4.44mmol)中的溶液在100℃通过搅拌加热16h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(40mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩以得到粗制品N-[3-[(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-28a，1.23g，91.92％)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:281.1。
步骤2：N-[3-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-28b)的制备
在25℃向N-[3-[(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-28a，1.23g，4.39mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入4-氯苯肼盐酸盐(1.59g，8.91mmol)。将所得混合物在80℃搅拌24h。在真空中除去溶剂，将残余物用EtOAc(40mL)稀释并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用PE/EA＝50/50洗脱)以得到N-[3-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-28b，1.16g，73.48％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:360.14。
步骤3：3-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-28)的制备
将N-[3-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-28b，88.16mg，0.25mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液(4M，4.0mL，16mmol)中的溶液在环境温度搅拌1h。在减压下浓缩所得溶液以得到3-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-28，63.5mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:260.0。
中间体Int-29
3-[2-(4-氯苯基)四唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000381
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000382
步骤1：N-[3-(1H-四唑-5-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-29a)的制备
将N-(3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.8mmol)和Bu3SnN3(3.18g，9.6mmol)在二甲苯(15mL)中的溶液加热至110℃并且在N2下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到N-[3-(1H-四唑-5-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-29a，900mg，94.7％)，其为黄色液体，该黄色液体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H-56)+]:196.1。
步骤2：N-[3-[2-(4-氯苯基)四唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-29b)的制备
将N-[3-(1H-四唑-5-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-29a，500mg，2mmol)、Cu(OAc)2(726.4mg，4mmol)、吡啶(448.0mg，4mmol)和(4-氯苯基)硼酸(624.0mg，4mmol)在DMF(5mL)中的溶液在O2气氛下于25℃搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝80/20洗脱)以得到N-[3-[2-(4-氯苯基)四唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-29b，360.5mg，50％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:362.1。
步骤3：3-[2-(4-氯苯基)四唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-29)的制备
将N-[3-[2-(4-氯苯基)四唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-29b，110mg，0.28mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，5mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物以得到3-[2-(4-氯苯基)四唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-29，78mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:m/z,262.1.
中间体Int-30
3-[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000391
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000392
步骤1：3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲脒(Int-30a)的制备
向N-(3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基)氨基甲酸叔丁酯(500.0mg，2.4mmol)在氯仿(15mL)和乙醇(20mL)的混合物中的溶液加入乙酰基氯化物(3.41mL，48.02mmol)。在25℃搅拌2h后，在真空下除去溶剂，将残余物溶解在NH3的MeOH溶液(10mL，4M)中并且在25℃进一步搅拌2h。在减压下浓缩所得溶液以得到3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲脒(Int-30a，250mg，83.19％)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:126.2。
步骤1：3-[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-30)的制备
向(E)-1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(335.02mg，1.6mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲脒(Int-30a，200.0mg，1.6mmol)和甲醇钠(172.63mg，3.2mmol)。将混合物在80℃搅拌16h。冷却至室温后，在减压下浓缩所得溶液。残余物通过反向快速柱纯化(用ACN/H2O＝50/50洗脱)以得到3-[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-30，150mg，34.55％)，其为红色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:272.1。
中间体Int-31
3-[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000401
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000402
步骤1：N-[3-[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-31a)的制备
在氮气气氛下向N-[3-[(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-28a，1.1g，3.33mmol)和4-氯苯-1-甲酰亚胺盐酸盐(1911.55mg，10mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入NaOMe(540.27mg，10mmol)。将反应混合物回流16h并且然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝70/30洗脱)以得到N-[3-[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-31a，780mg，56.61％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:372.2。
步骤1：3-[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-31)的制备
将N-[3-[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-31a，780.0mg，1.89mmol)在HCl的二噁烷溶液(4.0M，15.0mL，60mmol)中的溶液在室温搅拌2h。在减压下浓缩所得溶液以得到3-[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-31，600mg，HCl盐)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:272.1。
中间体Int-32
3-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000411
类似于针对3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-26)的制备所述的程序，通过使用4-氟苯甲腈代替4-氯苯甲腈来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:246.1。
中间体Int-33
3-[5-溴-2-(4-氯苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000412
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000413
步骤1：N-[3-(5-溴-1H-三唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-33a)的制备
向N-[3-(1H-三唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-25a，500mg，2.0mmol)在乙酸异丙酯(30ml)中的混合物加入NBS(1068mg，6.0mmol)。在室温搅拌5h后，将反应物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝20/80洗脱)以得到N-[3-(5-溴-1H-三唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲酸叔丁酯(Int-33a，480mg，73.17％)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:329.1。
步骤2：N-[3-[5-溴-2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-33b)的制备
向N-[3-(5-溴-1H-三唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-33a，400mg，1.22mmol)在DMF(20ml)中的混合物加入(4-氯苯基)硼酸(380.6mg，2.44mmol)、Cu(OAc)2(443.2mg，2.44mmol)和吡啶(289.5mg，3.66mmol)。在70℃搅拌6h后，将反应物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝20/80洗脱)以得到-N-[3-[5-溴-2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-33b，107mg，20％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H-56)+]:383.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),5.06(s,1H),2.51(s,6H),1.48(s,9H)。
步骤3：3-[5-溴-2-(4-氯苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-33)的制备
将N-[3-[5-溴-2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-33b，100mg，0.23mmol)置于圆底烧瓶中，然后加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，5mL)。在室温搅拌0.5h后，将反应混合物在减压下浓缩以得到3-[5-溴-2-(4-氯苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-33，50mg，HCl盐)，其为黄色油状物，该黄色油状物无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:339.1。
中间体Int-34
3-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000431
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000432
步骤1：N-[3-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-34a)的制备
向N-[3-[5-溴-2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-33b，80mg，0.18mmol)在二噁烷(5ml)中的混合物加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(113.4mg，0.9mmol)，Pd(dppf)Cl2(16.3mg，0.02mmol)和K2CO3(124.2mg，0.9mmol)。在90℃搅拌2h后，将反应物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝20/80洗脱)以得到-N-[3-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-34a，40mg，59％)，其为无色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H-56)+]:375.1。
步骤2：3-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-34)的制备
将N-[3-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-34a，40mg，0.18mmol)置于圆底烧瓶中，然后加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，5mL)。在室温下搅拌0.5h后，将反应混合物在减压下浓缩以得到3-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-三唑-4-基]双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-34，30mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:275.1。
中间体Int-35
3-[2-(对甲苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000441
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000442
步骤1：对甲苯基(2,4,6-三甲氧基苯基)碘鎓2,2,2-三氟乙酸酯(Int-35a)的制备
在20℃向4-碘甲苯(1.0g，4.59mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入m-CPBA(1.12g，5.5mmol)，然后逐滴加入三氟乙酸(0.35mL，4.59mmol)。在55℃搅拌50分钟后，加入1,3,5-三甲氧基苯(0.77g，4.59mmol)，并将所得混合物再搅拌20分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOAc(10mL)中并在0℃静置2h。将产物结晶并通过过滤收集，在减压下干燥以得到对甲苯基-(2,4,6-三甲氧基苯基)碘鎓2,2,2-三氟乙酸酯(Int-35a，950mg，41.6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.45(s,2H),3.94(s,6H),3.86(s,3H),2.32(s,3H)。
步骤2：(3-(2-(对甲苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-35b)的制备
在20℃向N-[3-(2H-三唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-25，150.0mg，0.60mmol)在甲苯(3mL)中的溶液加入对甲苯基-(2,4,6-三甲氧基苯基)碘鎓2,2,2-三氟乙酸酯(Int-35a，358.3mg，0.72mmol)和Na2CO3(76.22mg，0.72mmol)。在80℃搅拌12h后，将混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，残余物通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝10/1至6/1洗脱)以得到N-[3-[2-(对甲苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-35b，95mg，46.6％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:341.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.92(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.66(s,1H),7.35-7.33(m,2H),2.35(s,3H),2.26(s,6H),1.40(s,9H)。
步骤3：3-(2-(对甲苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(Int-35)的制备
将N-[3-[2-(对甲苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-35b，85.0mg，0.25mmol)在HCl的EtOAc溶液(4M，2.13mL)中的溶液在20℃搅拌2h。在真空中浓缩反应混合物以得到3-[2-(对甲苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-35，69.1mg，HCl盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:241.1。
中间体Int-36
3-[2-(4-甲氧基苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺
Figure BDA0004211842110000451
类似于针对3-[2-(对甲苯基)三唑-4-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-35)的制备所述的程序，通过使用4-碘苯甲醚代替4-碘甲苯来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:257.1
中间体Int-37
5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸
Figure BDA0004211842110000452
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000453
步骤1：5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸乙酯(Int-37a)的制备
在0℃向5-(甲磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸乙酯(500mg，2.15mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液加入氢化钠(155mg，6.46mmol，60％于油中)。在0℃搅拌30分钟后，加入1,2-二溴乙烷(0.19mL，2.15mmol)。将反应物在25℃搅拌8h并且然后用水(1mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(100mL)稀释，并用水(4×50mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝1/1洗脱)以得到5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸乙酯(Int-37a，200mg)，其为淡黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:259.0。
步骤2：5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸(Int-37)的制备
向5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸乙酯(Int-37a，100mg，0.39mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入LiOH·H2O(17mg，0.43mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并且然后在真空中浓缩，以得到5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸(Int-37，73mg，锂盐)，其为浅黄色固体。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:231.1。
中间体Int-38
3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸
Figure BDA0004211842110000461
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000462
步骤1：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-38a)的制备
向N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(11.0g，82.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入硫代草酰胺乙酯(10.0g，75.1mmol)。在25℃搅拌10分钟后，在真空中除去DCM。将残余物溶解在甲醇(10mL)中，在0℃向其缓慢加入吡啶(12.2mL，150.2mmol)和羟胺-O-磺酸(9.34g，82.6mmol)的甲醇(10mL)溶液。将反应混合物温热至环境温度并再搅拌1h。将所得溶液在真空中浓缩以除去甲醇并将残余物溶解在EtOAc(100mL)中。将所得溶液用水(2×40mL)、盐水(40mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将溶液浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝4/1洗脱)以得到3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-38a，8.18g)，其为橙色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:173.1。步骤2：3-(溴甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-38b)的制备
在25℃向3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-38a，10.0g，58.1mmol)在CCl4(82mL)中的溶液加入NBS(12.0g，69.7mmol)和BPO(21.1g，87.1mmol)。在80℃搅拌16h后，将溶液浓缩以除去CCl4。将残余物重新溶解在EtOAc(100mL)中，并用水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝4/1洗脱)以得到3-(溴甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-38b，7.26g)，其为橙色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:250.9。
步骤3：3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-38c)的制备
在25℃向3-(溴甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-38b，7.69g，30.6mmol)在乙醇(120mL)中的溶液加入甲亚磺酸钠(4.69g，45.9mmol)。搅拌16h后，将所得溶液在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中，并且用水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝2/3洗脱)以得到3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-38c，6.12g)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:251.1。
步骤4：3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸(Int-38)的制备
向3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-38c，62.0mg，0.25mmol)在THF(2mL)和水(1mL)中的溶液加入氢氧化锂(8.9mg，0.37mmol)。在25℃搅拌2h后，加入水(30ml)并用EtOAc(3×20mL)萃取酸化的混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(用DCM/MeOH＝95/5洗脱)以得到3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸(Int-38，51mg，74.12％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:223.1。
中间体Int-39
3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸
Figure BDA0004211842110000481
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000482
步骤1：3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-39a)的制备
在氮气气氛下于0℃向3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-38c，500mg，2.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液分几份加入氢化钠(120mg，4.99mmol，60％于油中)。在0℃搅拌30分钟后，逐滴加入二溴乙烯(563mg，3.00mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。将所得溶液用EtOAc(100mL)在0℃稀释并且然后用冰水(50mL)稀释。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝7/3洗脱)以得到3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-39a，298mg)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:277.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.52(q,J＝7.2Hz,2H),3.37(s,3H),1.98-2.04(m,2H),1.81-1.87(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸的制备(Int-39)的制备
向3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(Int-39a，298mg，1.1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入LiOH·H2O(88mg，1.1mmol)和1滴水。将反应物在25℃搅拌2h。在真空中浓缩所得溶液以得到3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸(Int-39，279mg，锂盐)，其为白色固体，该白色固体无需进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:249.1。
中间体Int-40
3-(1-甲磺酰基环丙基)-1H-吡唑
Figure BDA0004211842110000491
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000492
步骤1：三甲基-[2-[[3-(甲基硫基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(Int-40a)的制备
在25℃向2-[[3-(氯甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(42.0g，170.17mmol)在DMF(200mL)中的溶液加入甲硫醇钠盐(14.31g，204.21mmol)和三乙胺(71.16mL，510.51mmol)。在25℃搅拌1h后，通过HPLC纯化混合物以得到三甲基-[2-[[3-(甲基硫基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(Int-40a，31.56g，71.74％)，其为棕色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:259.1。
步骤2：三甲基-[2-[[3-(甲基亚磺酰基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(Int-40b)的制备
在25℃向三甲基-[2-[[3-(甲基硫基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(Int-40a，6g，23.21mmol)在甲醇(100mL)和水(20mL)中的混合物加入高碘酸钠(24.82g，116.05mmol)。在25℃搅拌1h后，用Na2SO3和NaHCO3的水溶液淬灭反应，用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层合并，用盐水(600mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层过滤并浓缩以得到三甲基-[2-[[3-(甲基亚磺酰基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(Int-40b，6g，94.26％)，其为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:275.2。
步骤3：3-(1-(甲基亚磺酰基)环丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(Int-40c)的制备
在N2下于0℃向三甲基-[2-[[3-(甲基亚磺酰基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(Int-40b，4g，14.54mmol)在THF(20mL)中的溶液加入LiHMDS(58.2mL，58.16mmol)。再搅拌1h后，加入1,2-二溴乙烷(13.66g，72.7mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，然后在20℃再搅拌1h。用NH4Cl水溶液(300mL)淬灭后，将所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(用30％～90％ PE的EtOAc溶液洗脱)以得到3-(1-(甲基亚磺酰基)环丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(Int-40c，1.5g，34.25％)，其为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:301.1。
步骤4：三甲基-[2-[[3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(Int-40d)的制备
向三甲基-[2-[[3-(1-甲基亚磺酰基环丙基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(Int-40c，1.5g，4.99mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入Oxone(3.99g，6.49mmol)。在25℃搅拌10h后，将混合物浓缩并重新溶解在水(50ml)中，用EtOAc(2×30mL)萃取并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂以得到产物：三甲基-[2-[[3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(Int-40d，1.3g，65.83％)，其为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:317.1。
步骤5：3-(1-甲磺酰基环丙基)-1H-吡唑(Int-40)的制备
向三甲基-[2-[[3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(Int-40d，1.3g，4.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(5.0mL，4.11mmol)。在25℃搅拌10h后，将混合物浓缩并用NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过HPLC纯化(用0％至10％的ACN水溶液洗脱)以得到3-(1-甲磺酰基环丙基)-1H-吡唑(Int-40，900mg，117.65％)，其为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:187.1。
中间体Int-41
2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸
Figure BDA0004211842110000501
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000511
步骤1：2-(溴甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(Int-41)的制备
将2-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(2.5g，16.1mmol)、NBS(4.3g，24.2mmol)和AIBN(1.06g，6.45mmol)在CCl4(50mL)中的混合物在80℃搅拌16h。然后将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝9/1洗脱)以得到2-(溴甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(Int-41a，3.77g)，其为浅黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:234.0。
步骤2：2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(Int-41b)的制备
将2-(溴甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(Int-41a，3.77g，16.1mmol)和甲亚磺酸钠(2.47g，24.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃搅拌2h.在真空中浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝7/3洗脱)，以得到2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(Int-41b，600mg)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:234.1。
步骤3：[2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-羰基]氧锂(Int-41)的制备
将2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(50mg,0.21mmol)和LiOH·H2O(18mg，0.43mmol)在甲醇(5mL)和水(0.1mL)的混合物中的混合物在25℃搅拌2h。之后，将混合物在真空中浓缩以得到2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸(Int-41，44mg，锂盐)，其为浅红色固体。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:206.0。
中间体Int-42
2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸
Figure BDA0004211842110000512
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000521
在0℃向2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(Int-41b，50.0mg，0.21mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入NaH(12.86mg，0.54mmol)。搅拌0.5h后，加入1,2-二溴乙烷(60.41mg，0.32mmol)，并将混合物在25℃搅拌12h。2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酸(Int-42，20mg，钠盐，40.35％)在DMF中的溶液直接用于下一步。MS观察值(ESI+)：232.0[(M+H)+]。
中间体Int-43
5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸
Figure BDA0004211842110000522
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000523
步骤1：5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(Int-43a)的制备
向1-甲磺酰基环丙烷甲酸(3.00g，18.3mmol)、2-肼基-2-氧代-乙酸乙酯(2.41g，18.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入TEA(5.55g，54.8mmol)和T3P(11.6g，36.6mmol)。在室温搅拌2h后，在0℃加入TsCl(10.5g，54.8mmol)。将反应混合物温热至室温并进一步搅拌15h。将所得溶液在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝3/2洗脱)以得到5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(Int-43a，2.1g)，其为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:261.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(s,3H),2.02-2.06(m,2H),1.73-1.79(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(Int-43)的制备
将5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(Int-43a，350mg，1.34mmol)和LiOH·H2O(59mg，1.41mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在25℃搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩以得到5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(Int-43，300mg，锂盐)，其为黄色固体。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:233.1。
中间体Int-44
3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯甲酸
Figure BDA0004211842110000531
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000532
步骤1：3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯甲酸甲酯(Int-44a)的制备
在氮气氛下于0℃向3-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(400.0mg，1.75mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入氢化钠(88.32mg，3.68mmol)。在0℃搅拌30分钟后，在氮气氛下于0℃将碘甲烷(572.08mg，4.03mmol)加入到上述混合物中，然后再搅拌30分钟。将所得混合物溶解在乙酸乙酯中并用水(3×150mL)洗涤。在减压下浓缩合并的有机相，残余物通过硅胶柱进一步纯化，以得到3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯甲酸甲酯(Int-44a，436mg，97.07％)，其为浅色黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:279.1。
步骤2：3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯甲酸(Int-44)的制备
在环境温度向3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯甲酸甲酯(Int-44a，436.0mg，1.7mmol)在甲醇(7.4mL)中的溶液加入氢氧化锂水溶液(0.02mL，1.7mmol)。搅拌2h后，在减压下浓缩所得溶液以得到3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯甲酸(Int-44a，412mg，锂盐)，其为淡黄色固体，该淡黄色固体无需进一步纯化直接使用。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:265.1。
中间体Int-45
6-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0004211842110000533
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000541
步骤1：2-溴-6-(甲磺酰基甲基)吡啶(Int-45a)的制备
在氮气气氛下于-17℃向双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(5.21g，28.41mmol)在THF(20mL)中的溶液加入2-溴-6-氟吡啶(1.0g，5.68mmol)。在-17℃搅拌30分钟后，加入二甲基砜(1.07g，11.36mmol)，并将混合物进一步搅拌1h。通过加入饱和NaCl溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以除去溶剂，以得到2-溴-6-(甲磺酰基甲基)吡啶(Int-45a，1.31g，92.18％)，其为棕色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:250.0。
步骤2：2-溴-6-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶(Int-45b)的制备
在环境温度向2-溴-6-(甲磺酰基甲基)吡啶(Int-45a，1.39g，5.56mmol)在DCM(20.65mL)中的溶液中加入1,2-二溴乙烷(5.22g，27.81mmol)、NaOH(11.7g，50％水溶液，292.6mmol)和四丁基溴化铵(1.48g，6.12mmol)。在氮气气氛下搅拌5h后，将所得混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物溶解在DCM(30mL)中并用H2O(3×50mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶柱进一步纯化(用PE至PE:EA＝3:1洗脱)，以得到2-溴-6-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶(Int-45b，445mg，28.97％)，其为棕色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:276.0。
步骤3：6-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶-2-甲酸甲酯(Int-45c)的制备
向2-溴-6-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶(Int-45b210.0mg，0.76mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入乙酸钾(223.89mg，2.28mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(55.64mg，0.08mmol)。在CO气氛下于80℃搅拌加热16h后，将所得混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，并且用水(3×30mL)洗涤。在减压下浓缩合并的有机相并通过硅胶柱进一步纯化(用PE至PE:EA＝1:1洗脱)，以得到6-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶-2-甲酸甲酯(Int-45c，111mg，57.18％)，其为浅黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:256.1。
步骤4：6-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶-2-甲酸(Int-45)的制备
在环境温度向6-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶-2-甲酸甲酯(Int-45c，111mg，0.43mmol)在甲醇(10mL)和一滴水中的溶液加入氢氧化锂(10.3mg，0.43mmol)。在环境温度搅拌2h后，将所得溶液在减压下浓缩以除去甲醇，以得到6-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶-2-甲酸(Int-45，101mg，锂盐)，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:242.0。
中间体Int-46
2-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶-4-甲酸
Figure BDA0004211842110000551
类似于针对6-(1-甲磺酰基环丙基)吡啶-2-甲酸(Int-45)的制备所述的程序，通过使用4-溴-2-氟吡啶代替2-溴-6-氟吡啶来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:242.0。
实例1
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0004211842110000552
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000553
向5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸(Int-37，166.37mg，0.72mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，329.7mg，0.87mmol)、三乙胺(0.3mL，2.17mmol)和3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-1，HCl盐，200.0mg)。在20℃搅拌2h后，将所得溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝40/60洗脱)以得到N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺(实例1，117mg，33.11％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:489.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.84-7.94(m,2H),7.74(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),6.78(d,J＝3.6Hz,1H),3.02(s,3H),2.62(s,6H),1.75-1.84(m,2H),1.52-1.59(m,2H)。
以下实例2至实例52的制备类似于针对实例1的制备所述的程序，用如表2所示的对应的“胺”替换Int-1，并用如表2所示的对应的“酸”替换5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸。
表2：化合物合成和表征
Figure BDA0004211842110000561
Figure BDA0004211842110000571
Figure BDA0004211842110000581
Figure BDA0004211842110000591
Figure BDA0004211842110000601
Figure BDA0004211842110000611
Figure BDA0004211842110000621
Figure BDA0004211842110000631
Figure BDA0004211842110000641
Figure BDA0004211842110000651
Figure BDA0004211842110000661
Figure BDA0004211842110000671
Figure BDA0004211842110000681
Figure BDA0004211842110000691
Figure BDA0004211842110000701
实例53
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-甲酰胺
Figure BDA0004211842110000702
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000711
在氮气气氛下于0℃向三光气(139.38mg，0.47mmol)在THF(10mL)中的溶液加入3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-1，130.0mg，0.47mmol)和TEA(284.82mg，2.82mmol)。在0℃搅拌1h后，加入3-(1-甲磺酰基环丙基)-1H-吡唑(Int-40，87.47mg，0.47mmol)，然后在0℃搅拌1h。所得溶液用EtOAc(60mL)稀释并用盐水(30mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(Kromasil-C18，100×21.2mm，5μm；流动相：ACN-H2O(0.1％ FA)，梯度：50-60)，以得到N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-甲酰胺(实例53，105.7mg，46.02％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:489.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(s,1H),7.36-7.42(m,2H),6.73(d,J＝2.8Hz,1H),2.92(s,3H),2.68(s,6H),1.84-1.88(m,2H),1.47-1.51(m,2H)。
实例54
N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-甲酰胺
Figure BDA0004211842110000712
类似于针对实例53的制备所述的程序，通过使用3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-15)代替3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-1)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例54，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:489.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.51(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝2.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.72(s,6H),1.91-1.95(m,2H),1.62-1.66(m,2H)。
实例55
N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004211842110000721
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000722
步骤1：N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺(55a)的制备
向3-(5-溴噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(Int-19，200mg，0.80mmol)和DIEA(0.2mL，4.9mmol)在10mL DMF中的混合物加入HATU(744mg，2.0mmol)，然后加入2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸(IInt-42，184.4mg，0.80mmol)。在25℃搅拌过夜后，将所得溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝4/1洗脱)以得到N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺(55a，169mg，46.2％)，其为浅黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:459.0。
步骤2：N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺(实例55)的制备
将N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺(55a，133.0mg，0.29mmol)、4-氯苯基硼酸(54.45mg，0.35mmol)、碳酸钾(100.26mg，0.73mmol)和Pd(dppf)Cl2(22.63mg，0.03mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下于90℃搅拌过夜。冷却至室温后，将所得溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液用盐水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Kromasil-C18，100×21.2mm，5μm；流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：30-40)以得到N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺(实例55，2.3mg)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:490.0。1H NMR(MHz,CDCl3)δppm:8.20(s,1H),7.83(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),3.21(s,3H),2.66(s,6H),1.94-1.99(m,2H),1.67-1.71(m,2H)。
实例56
N-[3-[5-(6-氯-3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0004211842110000731
类似于针对实例55的制备所述的程序，通过使用5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸(Int-37)代替2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸(Int-42)，以及用2-氯吡啶-5-硼酸代替4-氯苯基硼酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例56，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:490.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.10(s,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.15(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),3.09(s,3H),2.51(s,6H),1.67-1.71(m,2H),1.51-1.55(m,2H)。
实例57
N-[3-[5-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0004211842110000732
类似于针对实例55的制备所述的程序，通过使用5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸(Int-37)代替2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸(Int-42)，以及用三丁基-(5-氯-2-吡啶基)锡烷代替4-氯苯基硼酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例57，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:490.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.10(s,1H),8.61(d,J＝1.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.98-8.10(m,2H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),3.09(s,3H),2.56(s,6H),1.67-1.71(m,2H),1.51-1.55(m,2H)。
实例58
N-[3-[5-(5-氯嘧啶-2-基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0004211842110000741
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004211842110000742
步骤1：5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺(58a)的制备
向N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺(实例24，300mg，0.66mmol)在10mL二噁烷中的混合物的溶液加入双(频哪醇)二硼(199.9mg，0.79mmol)、KOAc(193.12mg，1.97mmol)和Pd(dppf)Cl2(48.0mg，0.07mmol)。在N2气氛下于90℃搅拌加热4h后，所得混合物无需纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:423.0。
步骤2：N-[3-[5-(5-氯嘧啶-2-基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺(实例58)的制备
向5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺(58a，在步骤1中制备)在二噁烷(10mL)和水(0.5mL)中的溶液加入5-氯-2-碘嘧啶(53.62mg，0.22mmol)、K2CO3(51.37mg，0.37mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.88mg，0.01mmol)。在N2气氛下于80℃搅拌12h后，将反应混合物用水(2×20mL)和EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，其通过制备型HPLC进一步纯化(色谱柱：Kromasil-C18，100×21.2mm，5μm；流动相：ACN-H2O(0.1％TFA)，梯度：35-45)以得到N-[3-[5-(5-氯嘧啶-2-基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺(实例58，12.4mg)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:491.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.12(s,1H),8.96(s,2H),8.45(s,1H),7.12(d,J＝3.4Hz,1H),6.79(d,J＝3.4Hz,1H),3.10(s,3H),2.53(s,6H),1.67-1.71(m,2H),1.51-1.55(m,2H)。
实例59
N-[3-[5-(5-氯吡嗪-2-基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0004211842110000751
类似于针对实例58的制备所述的程序，通过使用2-氯-5-碘-吡嗪代替5-氯-2-碘嘧啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例59，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:491.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.69(d,J＝1.2Hz,1H),8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),2.93(s,3H),2.68(s,6H),1.87-1.91(m,2H),1.44-1.48(m,2H)。
实例60
N-[3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004211842110000761
类似于针对实例51的制备所述的程序，通过使用Int-25代替Int-35来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例60，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:491.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.95-8.03(m,2H),7.63(s,1H),7.52(s,1H),7.41-7.47(m,2H),3.30(s,3H),2.63(s,6H),2.03(dt,J＝8.8,4.4Hz,2H),1.79(q,J＝5.0Hz,2H)。
实例 61
PHH 自然感染测定
关于原代人肝细胞(PHH)HBV自然感染测定的详细程序如下所述。将一管冷冻PHH(1000万个细胞)在37℃水浴中解冻，并且然后转移到20mL PHH解冻培养基(Sigma，InVitroGRO HT培养基，目录号S03319)中轻轻混合。然后将细胞以80g/min离心5分钟，弃去上清液并用25mL PHH平板培养基(Sigma，InVitroGRO CP培养基，目录号S03317)重新填充试管。轻轻摇动试管以使所有细胞重新悬浮，并且然后将50μl细胞转移到384孔I型胶原包被板的每个孔中，该板具有适当的液体处理设备，例如，Integra VIAFLO384或AgilentBravo。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。对于HBV感染，在PHH附着在培养板上后，除去平板培养基并用含有HBV病毒的PHH培养基补充。PHH培养基由含有以下的杜贝卡氏改良依格培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM)/F12(体积比为1:1)来制备：10％胎牛血清(Gibco，目录号10099141)、5ng/mL人表皮生长因子(Gibco，目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(Sigma，目录号D4902-100mg)、250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号41400045)和100U/mL青霉素。以每个细胞200个基因组当量(GE)的HBV病毒与含有4％ PEG8000(Sigma，目录号P1458)的培养基加入到PHH培养基中以用于感染。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。然后除去细胞培养物上清液。将HBV感染的PHH用含有1％ DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基通过夹心培养法培养72小时。然后用含有不同浓度测试化合物的PHH培养基更新上清液两次，其中间隔72小时。在治疗结束时，收集上清液以用于病毒标记物测量，包括HBsAg、HBeAg、HBV DNA和细胞毒性。使用HBsAg和HBeAg的特异性抗体，通过alphalisa方法来对其进行检测。对于HBV DNA检测，按照制造商的方案使用HBV DNA定量荧光诊断试剂盒(Sansure Biotech Inc.)。使用细胞计数试剂盒(CellCounting Kit-8)(CCK8，Dojindo Molecular Technologies,Inc.)测定细胞毒性。
如本文所述测试本发明的化合物抑制HBsAg和HBeAg的能力。这些实例在上述测定中进行了测试，并且被发现具有低于10μM的IC50。PHH测定的结果在表3中给出。
表3：本发明化合物的活性数据
Figure BDA0004211842110000771
Figure BDA0004211842110000781
实例62
人微粒体稳定性测定
人微粒体稳定性测定用于早期评估人肝微粒体中供试化合物的代谢稳定性。
将人肝微粒体(目录号：452117，美国康宁)在37℃下于100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中与受试化合物预孵育10分钟。通过添加NADPH再生系统来引发反应。最终的孵育混合物在100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中含1μM供试化合物、0.5mg/mL肝微粒体蛋白、1mMMgCl2、1mM NADP、1单位/mL异柠檬酸脱氢酶和6mM异柠檬酸。在37℃孵育0、3、6、9、15和30分钟的时间后，将300μL冷乙腈(包括内标)加入到100μL孵育混合物中以终止反应。沉淀和离心后，通过LC-MS/MS测定样品中残留的化合物量。还制备并分析了零和30分钟无NADPH再生系统的对照。通过上述测定进行检测，本发明的化合物显示出良好的人肝微粒体稳定性，结果在下表4中示出(检测限度为6.15mL/min/kg)。
表4.人肝微粒体对本发明化合物的稳定性
Figure BDA0004211842110000782
Figure BDA0004211842110000791
Figure BDA0004211842110000801
实例63
雄性C57BL/6小鼠中的单剂量药代动力学(PK)研究
通过对雄性C57BL/6小鼠(供应商：Beijing Vital River Laboratory AnimalTechnology Co.,Ltd)的单剂量PK研究，评估了选定化合物的药代动力学特性。简而言之，两组动物以1mg/kg静脉内施用(IV，推注)或以10mg/kg或30mg/kg口服施用(PO，通过管饲法)单剂量的相应的化合物。在给药后5min(仅针对IV)、15min、30min、1h、2h、4h、7h、24h、48h和72h(48h和72h仅针对某些化合物)时，经由隐静脉收集血液样品(大约30μL)。将血液样品置于含有EDTA-K2抗凝剂的管中，并且在4℃以3000g离心15min以从样品中分离血浆。离心后，将所得血浆转移至干净的管，以用于用LC/MS/MS来进行生物分析。使用非区室分析来计算药代动力学参数。基于IV给药后的血浆浓度-时间曲线来获得分布体积(Vss)、半衰期(T1/2)和清除率(CL)。从PO剂量后的实验观察来直接记录峰值浓度(Cmax)。使用线性梯形法则来计算血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-last和AUC0-24h)，直至最后可检测浓度。基于IV和PO给药后的剂量归一化AUC0-last来计算生物利用度(F)。
药物的Vss代表药物在身体组织而不是血浆中分布的程度。Vss与分布到组织中的药物量成正比。Vss越高表明组织分布的量越大。
在表5中给出了在IV和PO施用后PK参数的结果。
表5.针对本发明的化合物的PK参数
Figure BDA0004211842110000811
*IV剂量为0.4mg/kg；AUC值为剂量归一化数据。

Claims (28)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0004211842100000011
其中
A为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；其中A被R1取代，或被R1和R2两者取代，并且其中
R1为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基中的每一个未被取代或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为氢、卤素或C1-6烷基；
L为C5-12环烷基，其中L为单环或双环，并且其中所述双环为桥环、螺环或稠环；
B为苯基、二氧代硫杂环戊基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；其中B被R3取代，并且其中
R3为氢、C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基-或甲酰胺；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
A为噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或嘧啶基；其中A被R1取代，或被R1和R2两者取代，并且其中
R1为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基中的每一个未被取代或被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为氢、卤素或C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
A为噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或嘧啶基；其中A被R1取代，并且其中
R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基中的每一个被卤素取代一次或两次。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
A为4-(4-氯苯基)噻唑-2-基、4-(3-氯苯基)噻唑-2-基、4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基、4-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基、5-(4-氯苯基)噻唑-2-基、5-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基、2-(4-氯苯基)噻唑-4-基、2-(4-氯苯基)三唑-4-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基、1-(4-氯苯基)吡唑-3-基、2-(4-氯苯基)四唑-5-基或2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中
A为噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基或三唑基；其中A被R1取代，并且其中
R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基中的每一个被卤素取代一次。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
A为4-(4-氯苯基)噻唑-2-基、4-(3-氯苯基)噻唑-2-基、4-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基、5-(4-氯苯基)噻唑-2-基、2-(4-氯苯基)三唑-4-基、5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基或1-(4-氯苯基)吡唑-3-基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
L为
Figure FDA0004211842100000021
x、y和z中的每一个独立地为1、2或3的整数。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中
L为
Figure FDA0004211842100000022
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
B为呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、苯基、吡啶基或二氧代硫杂环戊基；其中B被R3取代，并且其中
R3为氢、C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基-或甲酰胺。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中
B为呋喃基、噁唑基、噻二唑基、吡唑基或吡啶基；其中B被R3取代，并且其中
R3为C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-或C1-6烷基磺酰基C1-6烷基-。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中
B为5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-基、3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基、2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-基、3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基、3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯基、3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-基或2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-基。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中
B为呋喃基或噻二唑基；其中B被R3取代，并且其中
R3为C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中
B为5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-基或3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中
A为噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或嘧啶基；其中A被R1取代，并且其中
R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基中的每一个被卤素取代一次或两次；
L为
Figure FDA0004211842100000031
并且
B为呋喃基、噁唑基、噻二唑基、吡唑基或吡啶基；其中B被R3取代，并且其中
R3为C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-或C1-6烷基磺酰基C1-6烷基-。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中
A为4-(4-氯苯基)噻唑-2-基、4-(3-氯苯基)噻唑-2-基、4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基、4-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基、5-(4-氯苯基)噻唑-2-基、5-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基、2-(4-氯苯基)噻唑-4-基、2-(4-氯苯基)三唑-4-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基、1-(4-氯苯基)吡唑-3-基、2-(4-氯苯基)四唑-5-基或2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基；
L为
Figure FDA0004211842100000041
并且
B为5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-基、3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基、2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-基、3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基、3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯基、3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-基或2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
A为噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基或三唑基；其中A被R1取代，并且其中
R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基中的每一个被卤素取代一次；
L为
Figure FDA0004211842100000042
并且
B为呋喃基或噻二唑基；其中B被R3取代，并且其中
R3为C1-6烷基磺酰基C3-7环烷基-。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中
A为4-(4-氯苯基)噻唑-2-基、4-(3-氯苯基)噻唑-2-基、4-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基、5-(4-氯苯基)噻唑-2-基、2-(4-氯苯基)三唑-4-基、5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基或1-(4-氯苯基)吡唑-3-基；
L为
Figure FDA0004211842100000043
并且
B为5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-基或3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基。
18.一种化合物，其选自：
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(6-氯-3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(4-嘧啶-5-基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(4-环丙基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(4-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(5-苯基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-环丙基噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-溴噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(2-苯基噻唑-4-基)-1-双环[1.1.1]戊基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N4-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)苯甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-6-(1-甲基-1-甲磺酰基-丙基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲基-1-甲磺酰基-丙基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)四唑-5-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[5-溴-2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
3-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-[2-(对甲苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-甲氧基苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
N-[3-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-甲酰胺；
N-[3-[5-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-[5-(6-氯-3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(5-氯-2-吡啶基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(5-氯嘧啶-2-基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[5-(5-氯吡嗪-2-基)噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)三唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；
或其可药用盐。
19.一种用于制备根据权利要求1至18中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0004211842100000091
在溶剂中用偶联剂和碱偶联胺II和酸III；
其中A、L和B如权利要求1至11中任一项中所定义，
其中所述偶联剂选自O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1-甲基-吡咯烷-2-酮。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，其根据权利要求19所述的方法制造。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及可药用赋形剂。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用作治疗活性物质。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防HBV感染。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于治疗或预防HBV感染的用途。
25.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于抑制HBsAg的用途。
26.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于抑制HBeAg的用途。
27.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
28.一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至18中任一项中所定义的化合物或其可药用盐。
CN202180074967.2A 2020-11-19 2021-11-16 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的双环[1.1.1]戊烷化合物 Pending CN116406359A (zh)

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