JP6219414B2 - 新規なヌクレオシドホスホロアミデート化合物およびその使用 - Google Patents

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Description

本発明は、製薬化学の分野に属し、特に、新規なヌクレオシドホスホロアミデート化合物、ヌクレオシドホスホロアミデート化合物を含有する組成物、およびウイルス感染症治療の医薬品、とりわけウイルス性肝炎治療の医薬品としての前記化合物または組成物の使用に関する。
背景
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は、世界的な流行病であり、2億を超える慢性感染者が世界中で存在している。HCVの慢性感染率は、エジプトで15%、パキスタンで4.8%、および中国で3.2%であり、これらの国は世界の上位三位にランク付けされている。C型肝炎ウイルス感染の臨床症状は様々であり、軽度の症状、たとえば炎症から重病、たとえば肝硬変または肝臓癌まで及ぶ。慢性C型肝炎には、身体の異常免疫応答によって生じ得る、リウマチ様関節炎、乾性角結膜炎、扁平苔癬、糸球体腎炎、混合性クリオグロブリン血症、B細胞リンパ腫および晩発性皮膚ポルフィリン症などを含めたいくつかの肝外発症も併発し得る。さらに、HCV誘発性肝硬変代償不全(cirrhosis decompensation)の段階中に様々な合併症、たとえば腹水、腹部感染、上部消化管出血、肝性脳症、肝腎症候群、肝不全およびその他の症状を発症し得る。
HCVは、フラビウイルス(Flaviviridae)科ヘパトウイルス(hepatovirus)属に属し、その遺伝子構造は、フラビウイルス科の他2つの属、すなわちペスチウイルス(pestivirus)属およびフラビウイルス(flavivirus)属に類似している。現在、HCV感染の標準治療法は、インターフェロン単独、およびインターフェロンとリバビリンとの併用療法を含む。しかし、50%の患者のみがこれらの方法に応答し、インターフェロンは有意の副作用、たとえばインフルエンザ様症状、体重減少、疲労および衰弱を有し、インターフェロンとリバビリンとの併用療法は、溶血、貧血および疲労などを含めた、相当の副作用を有する。
さらに、HCV感染の治療向けに開発された薬物は、プロテアーゼ阻害剤、チアゾリジン誘導体、チアゾリジンおよびN−ベンズアニリド、フェナントレンキノン、ヘリカーゼ阻害剤、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存的翻訳阻害剤、リボザイムおよびヌクレオシド類似体などを含む。
現在、フラビウイルス科由来のウイルスによる感染の治療のための、特にHCV感染の治療のためのヌクレオシドホスフェート化合物の使用は、この分野において重要な研究方向である。WO2006/065335は、HCVウイルスを阻害するフッ素化ピロロ[2,3,d]ピリミジンヌクレオシド化合物を開示している。US2006/0241064は、フラビウイルス科由来のウイルス、たとえばHCVによって生じたウイルス感染を治療するヌクレオシド化合物を開示している。WO2008/121634は、哺乳類のウイルス感染を治療するヌクレオシドホスホロアミデート化合物を開示している。
上記の開示にもかかわらず、HCV感染の治療および/または予防に効果的な化合物が依然として大いに必要とされている。
本発明の目的は、HCV感染の治療および/または予防のための、一般式I
Figure 0006219414
の新規なヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供することである。
[式中、
(1)R1は、C1〜6アルキルから選択され、
(2)R2は、ハロゲンから選択され、
(3)R3は、OH、HおよびC1〜4アルコキシから選択され、
(4)R4は、H、C1〜6アルキルおよびハロゲン化C1〜6アルキルから選択され、
(5)R5は、C1〜6アルキルおよびハロゲン化C1〜6アルキルから選択され、
(6)R6は、以下の部分:
a)フェニル−Y{式中、Yは、存在しない、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル−(CO)−、C2〜6アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜6アルキル)から選択され、フェニルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2、およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環は一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する}、
b)ヘテロシクリル−Y−{式中、Yは、存在しない、もしくはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル−(CO)−、C2〜6アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜6アルキル)から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するYは一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、
c)C1〜6アルキル−O−C(O)−C2〜6アルケニル−およびC1〜6アルキル−O−C(O)−C2〜6アルケニル−C(O)−{式中、C1〜6アルキルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}
から選択され、かつ
(7)R7は、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、NO2、CN、C1〜6アルキル−NH−CO−、ヒドロキシ、モノ−C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキル−S−、C2〜6アルケニル−S−、C2〜6アルキニル−S−、C1〜6アルキル−SO−、C2〜6アルケニル−SO−、C2〜6アルキニル−SO−、C1〜6アルキル−SO2−、C2〜6アルケニル−SO2−、C2〜6アルキニル−SO2−、C1〜6アルキル−OSO2−、C2〜6アルケニル−OSO2−、C2〜6アルキニル−OSO2−から選択される、あるいは
(8)R6およびR7は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ベンゾ5員環またはベンゾ6員環を形成し、このベンゾ5員環またはベンゾ6員環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、C1〜6アルキル−OC(O)−およびC1〜6アルキル−OC(O)−CH2−から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい]
本発明の別の目的は、一般式Iのヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶の調製方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、本発明の一般式Iのヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶および医薬として許容される担体を含む組成物、ならびに本発明の一般式Iのヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶および別の抗ウイルス剤を含む組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、本発明の一般式Iのヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を使用する、C型肝炎ウイルス感染の治療および/または予防の方法、ならびにC型肝炎ウイルス感染の治療および/または予防のための医薬品の製造における本発明の一般式Iのヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶の使用を提供することである。
上記の目的のために、本発明は、以下の技術的解決法を提供する:
第1の側面において、本発明は、一般式I
Figure 0006219414
の新規なヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
[式中、
(1)R1は、C1〜6から選択され、好ましくは、R1は、C1〜3アルキルから選択され、より好ましくは、R1は、CH3であり、
(2)R2は、ハロゲンから選択され、好ましくは、R2はFであり、
(3)R3は、OH、H、C1〜4アルコキシから選択され、好ましくは、R3は、OH、H、メトキシから選択され、より好ましくは、R3はOHであり、
(4)R4は、H、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキルから選択され、好ましくは、R4は、H、C1〜6アルキルから選択され、より好ましくは、R4は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、
(5)R5は、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキルから選択され、好ましくは、R5は、C1〜6アルキルから選択され、より好ましくは、R5はC1〜4アルキルから選択され、
(6)R6は、以下:
a)フェニル−Y−{式中、Yは、存在しない、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル−(CO)−、C2〜6アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜6アルキル)から選択され、フェニルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環とが一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する}、
b)ヘテロシクリル−Y−{式中、Yは、存在しない、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル−(CO)−、C2〜6アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜6アルキル)から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するYとが、二環式ヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、
c)C1〜6アルキル−O−C(O)−C2〜6アルケニル−およびC1〜6アルキル−O−C(O)−C2〜6アルケニル−C(O)−{式中、C1〜6アルキルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}
から選択され、
好ましくは、R6は、
a)フェニル−Y−{式中、Yは、存在しない、またはC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C2〜4アルケニル−(CO)−、C2〜4アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜4アルキル)から選択され、フェニルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環とが一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する}、
b)ヘテロシクリル−Y−{式中、Yは、存在しない、またはC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C2〜4アルケニル−(CO)−、C2〜4アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜4アルキル)から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するYとが、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}
c)C1〜4アルキル−O−C(O)−C2〜4アルケニル−およびC1〜4アルキル−O−C(O)−C2〜4アルケニル−C(O)−{式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}
から選択され、
より好ましくは、R6は、
a)フェニル、フェニル−C1〜3アルキル−、フェニル−C2〜3アルケニル−、フェニル−C2〜3アルキニル−、フェニル−O−、フェニル−S−、フェニル−NH−、フェニル−N(C1〜3アルキル)−、フェニル−エテニル−(CO)−およびナフチル−エテニル−(CO)−{式中、フェニルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとフェニル、オキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になってナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成する}、
b)1H−イミダゾリル−Y−、1,2,4−トリアゾリル−Y−、1,2,3−トリアゾリル−Y−、チアゾリル−Y−、1,2,3−チアジアゾリル−Y−、1,2,4−チアジアゾリル−Y−、1,3,4−チアジアゾリル−Y−、オキサゾリル−Y−、1,2,4−オキサジアゾリル−Y−、1,2,3−オキサジアゾリル−Y−、1,3,4−オキサジアゾリル−Y−、ピリミジニル−Y−、ピラジニル−Y−、ピリダジニル−Y−、キノキサリニル−Y−、4H−クロメン−4−オン−Y−、ピリジル−Y−、チエニル−Y−、チエノ[3,2−b]チエニル−Y−{式中、Yは、存在しない、またはメチル、エチル、エテニル、エチニル、エテニル−(CO)−、エチニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−NCH2−から選択され、ヘテロシクリル基はそれぞれ、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、
c)メチル−OC(O)−=−、エチル−OC(O)−=−、プロピル−OC(O)−=−、イソプロピル−OC(O)−=−、ブチル−OC(O)−=−、イソブチル−OC(O)−=−、およびt−ブチル−OC(O)−=−
から選択され、
さらにより好ましくは、R6は、
a)フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニル、ベンゾ[b]ピロリル、フェニル−(CH2)−、フェニル−=−、フェニル−=−C(O)−およびフェニル−≡−{式中、フェニルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、
b)1H−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、4H−クロメン−4−オン、ピリジル、チエノ[3,2−b]チエニル、1H−イミダゾリル−(CH2)−、1,2,4−トリアゾリル−(CH2)−、1,2,3−トリアゾリル−(CH2)−、チアゾリル−(CH2)−、1,2,3−チアジアゾリル−(CH2)−、1,2,4−チアジアゾリル−(CH2)−、1,3,4−チアジアゾリル−(CH2)−、オキサゾリル−(CH2)−、1,2,4−オキサジアゾリル−(CH2)−、1,2,3−オキサジアゾリル−(CH2)−、1,3,4−オキサジアゾリル−(CH2)−、ピリミジニル−(CH2)−、ピラジニル−(CH2)−、ピリダジニル−(CH2)−、キノキサリニル−(CH2)−、4H−クロメン−4−オン−(CH2)−、ピリジル−(CH2)−、チエノ[3,2−b]チエニル−(CH2)−、1H−イミダゾリル−=−、1,2,4−トリアゾリル−=−、1,2,3−トリアゾリル−=−、チアゾリル−=−、1,2,3−チアジアゾリル−=−、1,2,4−チアジアゾリル−=−、1,3,4−チアジアゾリル−=−、オキサゾリル−=−、1,2,4−オキサジアゾリル−=−、1,2,3−オキサジアゾリル−=−、1,3,4−オキサジアゾリル−=−、ピリミジニル−=−、ピラジニル−=−、ピリダジニル−=−、キノキサリニル−=−、4H−クロメン−4−オン−=−、ピリジル−=−、チエノ[3,2−b]チエニル−=−、1H−イミダゾリル−≡−、1,2,4−トリアゾリル−≡−、1,2,3−トリアゾリル−≡−、チアゾリル−≡−、1,2,3−チアジアゾリル−≡−、1,2,4−チアジアゾリル−≡−、1,3,4−チアジアゾリル−≡−、オキサゾリル−≡−、1,2,4−オキサジアゾリル−≡−、1,2,3−オキサジアゾリル−≡−、1,3,4−オキサジアゾリル−≡−、ピリミジニル−≡−、ピラジニル−≡−、ピリダジニル−≡−、キノキサリニル−≡−、4H−クロメン−4−オン−≡−、ピリジル−≡−、およびチエノ[3,2−b]チエニル−≡−、{式中、ヘテロシクリル基はそれぞれ、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、
c)メチル−OC(O)−=−
から選択され、
かつ
(7)R7は、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、NO2、CN、C1〜6アルキル−NH−CO−、ヒドロキシ、モノ−C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキル−S−、C2〜6アルケニル−S−、C2〜6アルキニル−S−、C1〜6アルキル−SO−、C2〜6アルケニル−SO−、C2〜6アルキニル−SO−、C1〜6アルキル−SO2−、C2〜6アルケニル−SO2−、C2〜6アルキニル−SO2−、C1〜6アルキル−OSO2−、C2〜6アルケニル−OSO2−、C2〜6アルキニル−OSO2−から選択され、好ましくは、R7は、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、NO2、CN、C1〜6アルキル−NH−CO−から選択され、より好ましくは、R7は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、NO2、CN、アルキルC1〜4−NH−CO−から選択される、または
(8)R6およびR7は、これらが結合するベンゼン環と一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成し、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、C1〜6アルキル−OC(O)−、C1〜6アルキル−OC(O)−CH2−から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよく、好ましくは、R6およびR7は、これらが結合するベンゼン環と一緒になって、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、2,3−ジヒドロ−1H−インデン、インドール、ベンゾフラン、キノキサリン、4H−クロメン−4−オン、ベンゾ[d]イソオキサゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾジヒドロピラン−4−オンを形成し、これらの縮合環はそれぞれ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、C1〜6アルキル−OC(O)−およびC1〜6アルキル−OC(O)−CH2−から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい]
好ましい態様において、本発明は、一般式I[式中、R1は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、R2はFであり、R3は、OH、Hまたはメトキシであり、R4は、H、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり、R5は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルであり、R6は、フェニル−Y−またはヘテロシクリル−Y−であり、ここでYは、存在しない、またはC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル−(CO)−、C2〜3アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜3アルキル)から選択され、フェニルもしくはヘテロシクリルは、C1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜3アルコキシ、シアノ、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3アシルアミノ、ハロゲン化C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、アミノ、N(C1〜3アルキル)2およびC1〜3アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環とは一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
意外にも、本発明の発明者らは、R6基および酸素基が、両方ともベンゼン環に結合し、互いにパラ位またはメタ位にあるとき、とりわけR6がフェニル−Y−およびヘテロシクリル−Y−から選択されるとき、一般式Iの化合物が非常に優れた抗HCV活性を有することを発見した。既存の理論に束縛されることを望まないが、本発明の発明者らは、一般式Iの化合物(式中、R6基は、フェニル−Y−から特に選択され、フェニル−Y−またはヘテロシクリル−Y−は、フェニル−Y−フェニル−O−またはヘテロシクリル−Y−フェニル−O−の構造中のベンゼン環に結合する−O−基に対してパラまたはメタのいずれかに位置する)が優れた抗HCV活性を示すと考えている。
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式I[式中、R1は、メチルまたはエチルであり、R2はFであり、R3は、OHまたはHであり、R4は、H、メチルまたはエチルであり、R5は、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり、R6は、フェニル−Y−であり、ここでYは、存在しない、またはC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル−(CO)−およびC2〜3アルキニル−(CO)−から選択され、フェニルは、C1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜3アルコキシ、シアノ、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3アシルアミノ、ハロゲン化C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、アミノ、N(C1〜3アルキル)2およびC1〜3アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成し、R6基の「フェニル−Y−」および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式I[式中、R1はメチルであり、R2はFであり、R3はOHであり、R4は、H、メチルまたはエチルであり、R5は、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり、R6はフェニル−Y−であり、ここでYは、存在しない、またはC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル−(CO)−およびC2〜3アルキニル−(CO)−から選択され、フェニルは、C1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜3アルコキシ、ハロゲン化C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、シアノ、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3アシルアミノ、アミノおよびC1〜3アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成し、R6基の「フェニル−Y−」および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式I[式中、R1はメチルであり、R2はFであり、R3はOHであり、R4は、Hまたはメチルであり、R5はイソプロピルであり、R6はフェニル−Y−であり、ここでYは、存在しない、またはC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル−(CO)−およびC2〜3アルキニル−(CO)−から選択され、フェニルは、C1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜3アルコキシ、ハロゲン化C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、シアノおよびC1〜3アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成し、R6基の「フェニル−Y−」および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式I[式中、R6は、フェニルまたはベンジルであり、好ましくは、フェニルまたはベンジルおよび酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
他の態様において、本発明は、一般式I[式中、R6はヘテロシクリル−Y−であり、ヘテロシクリルは、フリル、ピロリル、テトラゾリル、フラザニル、ジオキサジアゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、トリアジニル、オキサジニルなどであってもよい]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
いくつかの態様において、より好ましくは、本発明は、一般式Ia
Figure 0006219414
の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
[式中、
(1)R6は、以下:
a)フェニル−Y−{式中、Yは、存在しない、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル−(CO)−、C2〜6アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよびN(C1〜6アルキル)から選択され、フェニルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環とは一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する}、
b)ヘテロシクリル−Y−{式中、Yは、存在しない、もしくはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル−(CO)−、C2〜6アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜6アルキル)から選択される、またはヘテロシクリルは、これに結合するYと一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、ならびに
c)C1〜6アルキル−O−C(O)−C2〜6アルケニル−およびC1〜6アルキル−O−C(O)−C2〜6アルケニル−C(O)−{式中、C1〜6アルキルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}
から選択され、
好ましくは、R6は、以下:
a)フェニル−Y−{式中、Yは、存在しない、またはC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C2〜4アルケニル−(CO)−、C2〜4アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜4アルキル)から選択され、フェニルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環とは一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する}、
b)ヘテロシクリル−Y−{式中、Yは、存在しない、もしくはC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C2〜4アルケニル−(CO)−、C2〜4アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜4アルキル)から選択される、またはヘテロシクリルは、これに結合するYと一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、ならびに
c)C1〜4アルキル−O−C(O)−C2〜4アルケニル−およびC1〜4アルキル−O−C(O)−C2〜4アルケニル−C(O)−{式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}
から選択され、
より好ましくは、R6は、以下:
a)フェニル、フェニル−C1〜3、アルキル−、フェニル−C2〜3アルケニル−、フェニル−C2〜3アルキニル−、フェニル−O−、フェニル−S−、フェニル−NH−、フェニル−N(C1〜3アルキル)−、フェニル−エテニル−(CO)−およびナフチル−エテニル−(CO)−{式中、フェニルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとフェニル、オキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になって、ナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルまたはベンゾ[b]ピロリル}を形成する}、
b)1H−イミダゾリル−Y−、1,2,4−トリアゾリル−Y−、1,2,3−トリアゾリル−Y−、チアゾリル−Y−、1,2,3−チアジアゾリル−Y−、1,2,4−チアジアゾリル−Y−、1,3,4−チアジアゾリル−Y−、オキサゾリル−Y−、1,2,4−オキサジアゾリル−Y−、1,2,3−オキサジアゾリル−Y−、1,3,4−オキサジアゾリル−Y−、ピリミジニル−Y−、ピラジニル−Y−、ピリダジニル−Y−、キノキサリニル−Y−、4H−クロメン−4−オン−Y−、ピリジル−Y−、チエニル−Y−、チエノ[3,2−b]チエニル−Y−{式中、Yは、存在しない、または−CH2−、−CH2−CH2−、エテニル、エチニル、エテニル−(CO)−、エチニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−NCH2−から選択され、ヘテロシクリル基はそれぞれ、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、ならびに
c)メチル−OC(O)−=−、エチル−OC(O)−=−、プロピル−OC(O)−=−、イソプロピル−OC(O)−=−、ブチル−OC(O)−=−、イソブチル−OC(O)−=−およびt−ブチル−OC(O)−=−
から選択され、
さらにより好ましくは、R6は、以下:
a)フェニル、フェニル−(CH2)−、フェニル−=−、フェニル−=−C(O)−およびフェニル−≡−{式中、フェニルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成する}
b)1H−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、4H−クロメン−4−オン、チエノ[3,2−b]チエニル、1H−イミダゾリル−(CH2)−、1,2,4−トリアゾリル−(CH2)−、1,2,3−トリアゾリル−(CH2)−、チアゾリル−(CH2)−、1,2,3−チアジアゾリル−(CH2)−、1,2,4−チアジアゾリル−(CH2)−、1,3,4−チアジアゾリル−(CH2)−、オキサゾリル−(CH2)−、1,2,4−オキサジアゾリル−(CH2)−、1,2,3−オキサジアゾリル−(CH2)−、1,3,4−オキサジアゾリル−(CH2)−、ピリミジニル−(CH2)−、ピラジニル−(CH2)−、ピリダジニル−(CH2)−、キノキサリニル−(CH2)−、4H−クロメン−4−オン−(CH2)−、ピリジル−(CH2)−、チエノ[3,2−b]チエニル−(CH2)−、1H−イミダゾリル−=−、1,2,4−トリアゾリル−=−、1,2,3−トリアゾリル−=−、チアゾリル−=−、1,2,3−チアジアゾリル−=−、1,2,4−チアジアゾリル−=−、1,3,4−チアジアゾリル−=−、オキサゾリル−=−、1,2,4−オキサジアゾリル−=−、1,2,3−オキサジアゾリル−=−、1,3,4−オキサジアゾリル−=−、ピリミジニル−=−、ピラジニル−=−、ピリダジニル−=−、キノキサリニル−=−、4H−クロメン−4−オン−=−、ピリジル−=−、チエノ[3,2−b]チエニル−=−、1H−イミダゾリル−≡−、1,2,4−トリアゾリル−≡−、1,2,3−トリアゾリル−≡−、チアゾリル−≡−、1,2,3−チアジアゾリル−≡−、1,2,4−チアジアゾリル−≡−、1,3,4−チアジアゾリル−≡−、オキサゾリル−≡−、1,2,4−オキサジアゾリル−≡−、1,2,3−オキサジアゾリル−≡−、1,3,4−オキサジアゾリル−≡−、ピリミジニル−≡−、ピラジニル−≡−、ピリダジニル−≡−、キノキサリニル−≡−、4H−クロメン−4−オン−≡−、ピリジル−≡−、およびチエノ[3,2−b]チエニル−≡−、{式中、ヘテロシクリル基はそれぞれ、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、ならびに
c)メチル−OC(O)−=−
から選択され、かつ
(2)R7は、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、NO2、CNおよびC1〜6アルキル−NH−CO−から選択され、好ましくは、R7は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、NO2、CNおよびC1〜4アルキル−NH−CO−から選択され、より好ましくは、R7は、H、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、NO2、CNおよびC1〜4アルキル−NH−CO−から選択される、あるいは
(3)R6およびR7は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ベンゾ5員環またはベンゾ6員環を形成し、ベンゾ5員環またはベンゾ6員環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、C1〜6アルキル−OC(O)−、C1〜6アルキル−OC(O)−CH2−から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよく、好ましくは、R6およびR7は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になって、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、2,3−ジヒドロ−1H−インデン、インドール、ベンゾフラン、キノキサリン、4H−クロメン−4−オン、ベンゾ[d]イソオキサゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾジヒドロピラン−4−オンを形成し、これらの縮合環はそれぞれ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、C1〜6アルキル−OC(O)−およびC1〜6アルキル−OC(O)−CH2−から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい]
好ましい態様において、本発明は、一般式Ia[式中、R6は、フェニル−Y−またはヘテロシクリル−Y−であり、式中、Yは、存在しない、またはC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル−(CO)−、C2〜3アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C1〜3アルキル)から選択され、フェニルもしくはヘテロシクリルは、C1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜3アルコキシ、シアノ、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3アシルアミノ、ハロゲン化C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、アミノ、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2およびC1〜3アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環とは一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。好ましくは、本発明は、一般式Ia(式中、R6の「フェニル−Y−」または「ヘテロシクリル−Y−」および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある)の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
本発明は、一般式Ia[式中、R6は、1H−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、4H−クロメン−4−オン、チエノ[3,2−b]チエニル、1H−イミダゾリル−(CH2)−、1,2,4−トリアゾリル−(CH2)−、1,2,3−トリアゾリル−(CH2)−、チアゾリル−(CH2)−、1,2,3−チアジアゾリル−(CH2)−、1,2,4−チアジアゾリル−(CH2)−、1,3,4−チアジアゾリル−(CH2)−、オキサゾリル−(CH2)−、1,2,4−オキサジアゾリル−(CH2)−、1,2,3−オキサジアゾリル−(CH2)−、1,3,4−オキサジアゾリル−(CH2)−、ピリミジニル−(CH2)−、ピラジニル−(CH2)−、ピリダジニル−(CH2)−、キノキサリニル−(CH2)−、4H−クロメン−4−オン−(CH2)−、ピリジル−(CH2)−、チエノ[3,2−b]チエニル−(CH2)−、1H−イミダゾリル−=−、1,2,4−トリアゾリル−=−、1,2,3−トリアゾリル−=−、チアゾリル−=−、1,2,3−チアジアゾリル−=−、1,2,4−チアジアゾリル−=−、1,3,4−チアジアゾリル−=−、オキサゾリル−=−、1,2,4−オキサジアゾリル−=−、1,2,3−オキサジアゾリル−=−、1,3,4−オキサジアゾリル−=−、ピリミジニル−=−、ピラジニル−=−、ピリダジニル−=−、キノキサリニル−=−、4H−クロメン−4−オン−=−、ピリジル−=−、チエノ[3,2−b]チエニル−=−、1H−イミダゾリル−≡−、1,2,4−トリアゾリル−≡−、1,2,3−トリアゾリル−≡−、チアゾリル−≡−、1,2,3−チアジアゾリル−≡−、1,2,4−チアジアゾリル−≡−、1,3,4−チアジアゾリル−≡−、オキサゾリル−≡−、1,2,4−オキサジアゾリル−≡−、1,2,3−オキサジアゾリル−≡−、1,3,4−オキサジアゾリル−≡−、ピリミジニル−≡−、ピラジニル−≡−、ピリダジニル−≡−、キノキサリニル−≡−、4H−クロメン−4−オン−≡−、ピリジル−≡−、またはチエノ[3,2−b]チエニル−≡−であり、これらのヘテロシクリル基はそれぞれ、C1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜3アルコキシ、シアノ、ハロゲン化C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3アシルアミノ、アミノ、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよび酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ia[式中、R6はフェニル−Y−であり、式中、Yは、存在しない、またはC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル−(CO)−およびC2〜3アルキニル−(CO)−から選択され、フェニルは、C1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜3アルコキシ、シアノ、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3アシルアミノ、ハロゲン化C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、アミノ、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2およびC1〜3アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成し、R6基および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合し、互いにパラ位またはメタ位にある]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ia[式中、R6はフェニル−Y−であり、式中、Yは、存在しない、またはC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル−(CO)−およびC2〜3アルキニル−(CO)−から選択され、フェニルは、C1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜3アルコキシ、シアノ、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、ハロゲン化C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アシルアミノ、アミノおよびC1〜3アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成し、R6基および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ia[式中、R6はフェニル−Y−であり、式中、Yは、存在しない、またはC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C2〜3アルケニル−(CO)−およびC2〜3アルキニル−(CO)−から選択され、フェニルは、C1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜3アルコキシ、シアノ、ハロゲン化C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成し、R6基および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合し、互いにパラ位またはメタ位にある]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ia[式中、R6はフェニル−またはベンジル−(すなわち、フェニル−CH2−)であり、好ましくは、フェニルまたはベンジルおよび酸素基は、両方ともベンゼン環に結合し、互いにパラ位またはメタ位にある]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
他の態様において、本発明は、一般式Ia[式中、R6はヘテロシクリル−Y−であり、ヘテロシクリルは、フリル、ピロリル、テトラゾリル、フラザニル、ジオキサジアゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、トリアジニル、オキサジニルなどであってもよい]の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
本発明は、以下の具体的な化合物を提供する:
Figure 0006219414
Figure 0006219414
Figure 0006219414
Figure 0006219414
Figure 0006219414
別の側面において、本発明は、本発明による一般式IまたはIaの化合物の調製方法であって、
Figure 0006219414
a)化合物(1)を、アルキン条件下でオキシ塩化リンと反応させた後、化合物(2)を添加し、次いでペンタフルオロフェノールを添加して、化合物(3)を得る工程と、
b)化合物(3)を低温で化合物(4)と反応させて、対象化合物(5)を得る工程と
を含み、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7が上記の一般式Iで定義した通りである、方法を提供する。
第3の側面において、本発明は、本発明による一般式IもしくはIaの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、本発明は、一般式IもしくはIaの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、ならびに以下:HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体、インターフェロンα、ペグインターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、TLR7作動薬、TLR9作動薬、サイクロフィリン阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、NS5A阻害剤およびNS3ヘリカーゼ阻害剤の1つ以上から選択される追加の抗HCV治療薬を含む医薬組成物を提供する。
経口または非経口投与に好適な医薬製剤は、本発明の式IもしくはIaの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を、医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって製剤化してもよい。投与方法は、これらに限定されないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、経鼻および経口経路を含む。製剤は、いずれの経路によって、たとえば注入もしくはボーラス注入によって、または上皮もしくは皮膚粘膜(たとえば口腔または直腸粘膜など)の吸収を介して投与してもよい。投与は、全身であっても局所であってもよい。経口投与用の製剤の例として、固体または液体剤形が挙げられ、具体的には、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などを含む。製剤は、当技術分野において周知の方法によって調製されてもよく、医薬製剤の分野における従来の担体、希釈剤または賦形剤を含んでいてもよい。
第4の側面において、本発明は、本発明の一般式IもしくはIaの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶または本発明の医薬組成物を使用して、フラビウイルス科由来のウイルスに感染した対象を治療する方法であって、一般式IもしくはIaの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、あるいは一般式IもしくはIaの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を含む医薬組成物を、前記対象中の前記ウイルスのウイルス量を効果的に減少させる量で、前記対象に投与することを含む方法を提供する。一態様において、本発明は、RNAウイルス感染、たとえばフラビウイルス科のウイルス感染を治療および/または予防する方法であって、本発明の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、結晶もしくは医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、RNAウイルス感染、たとえばフラビウイルス科のウイルス感染を阻害する方法であって、前記ウイルスを、治療効果のある量の本発明の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、結晶もしくは医薬組成物に接触させることを含む方法を提供する。
「フラビウイルス科のウイルス」とは、ヒトまたは非ヒトの動物に感染するウイルスを含めたフラビウイルス科のいずれのウイルスをも意味し、たとえばフラビウイルス、ペスチウイルスおよびC型肝炎ウイルスがある。本発明の化合物および組成物は、特にHCV感染の治療または予防的治療のために使用されてよい。
別の側面において、本発明は、ウイルス感染症、とりわけフラビウイルス科のウイルス感染症の予防または治療のための、本発明の一般式IもしくはIaの化合式またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶の使用、ならびにウイルス感染症の予防および/または治療向けの、とりわけHCV感染症、たとえばHCVウイルス性肝炎の予防および/または治療向けの医薬品の製造における本発明の一般式IもしくはIaの化合式またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶の使用を提供する。このような疾患の例として、急性C型肝炎、慢性C型肝炎、ならびにC型肝炎およびC型肝炎またはB型肝炎の混合感染が挙げられる。
定義
別段定義されない限り、ここで用いられるすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
用語「立体異性体」は、分子中の原子の異なる空間的配置によって作られる異性体を指し、シスおよびトランス異性体、ならびに鏡像異性体および配座異性体を含む。すべての立体異性体は、本発明の範囲内にある。本発明の化合物の単一立体異性体は、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、またはたとえば混合してラセミ体になったものでもよく、またはその他すべての立体異性体と混合されていてもよい。
用語「塩」は、本発明の化合物と酸とによって形成された、医薬として許容される塩を指す。前記酸は、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸などから選択してもよい。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶媒分子との配位によって形成された固体または液体錯体を指す。水和物は、化合物が水と配位結合する、特殊な形態の溶媒和物である。本発明との関係においては、水和物は好ましい溶媒和物である。
用語「結晶」は、結晶および非結晶形態を含む、本発明の化合物によって形成されるすべての固体形態を指す。
用語「アルキル」は、好ましくは6個以下の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、n−ヘキシル、イソヘキシル、2,2−ジメチルブチルおよび2,3−ジメチルブチルが挙げられる。用語「C1〜6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基を意味する。用語「C1〜4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基を意味する。
用語「アルケニル」は、1つ以上の炭素−炭素二重結合(C=C)を含有し、好ましくは2〜6個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子、最も好ましくは2個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を意味する。用語「C2〜6アルケニル」は、1つまたは2つの炭素−炭素二重結合を含有する2〜6個の炭素原子の不飽和炭化水素基を指す。用語「C2〜4アルケニル」は、1つまたは2つの炭素−炭素二重結合を含有する2〜4個の炭素原子の不飽和炭化水素基を指す。
用語「アルキニル」は、1つ以上の炭素−炭素三重結合(C≡C)を含有し、好ましくは2〜6個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子、最も好ましくは2個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を意味する。用語「C2〜6アルキニル」は、1つまたは2つの炭素−炭素三重結合を含有する2〜6個の炭素原子の不飽和炭化水素基を指す。用語「C2〜4アルキニル」は、1つまたは2つの炭素−炭素三重結合を含有する2〜4個の炭素原子の不飽和炭化水素基を指す。
用語「アルコキシ」は、−O−アルキルを指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
用語「ハロゲン化アルキル」は、少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されたアルキルを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子が、N、OまたはSでよい環状基を指し、単一ヘテロシクリルおよび縮合ヘテロシクリルを含む。単一ヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,3−チアジアゾール、オキサゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イソオキサゾリンなどが挙げられる。縮合ヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、プリン、アクリジン、カルバゾール、フルオレン、クロメン、ケトン、フルオレノン、キノキサリン、3,4−ジヒドロナフタレノン、ジベンゾフラン、水素化ジベンゾフラン、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。
用語「ベンゾ5員環」および「ベンゾ6員環」は、縮合環基を意味する。
発明の詳細な説明
以下の例は、本発明をこれらの例に特定して限定することなく、本発明を説明するために提供するものである。本発明で使用される試薬および出発材料は、市販のものを購入する。
例1
(2S)−2−((([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: (2S)−2−((((S)−ペンタフルオロフェノキシ)([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
反応フラスコに0.9gのオキシ塩化リン(5.87mmol)および30mLのジクロロメタンを添加した。混合物を−60℃に冷却し、1gのp−フェニルフェノール(5.87mmol)および0.6gのトリエチルアミン(5.87mol)をジクロロメタンに溶かした溶液をゆっくり滴下した。添加の完了後、混合物を室温で終夜反応させ、0℃に冷却し、0.9gのL−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(5.3mmol)を添加した。混合物を−60℃に冷却し、1.34gのトリエチルアミン(13mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を滴下した。添加の完了後、温度を−5℃に上げ、次いで1gのペンタフルオロフェノール(5.3mmol)および0.8gのトリエチルアミン(8mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を上記の混合溶液に滴下した。結果として得られた混合物を−5℃で1時間撹拌した。反応の完了後、水を添加して抽出し、次いで混合物を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、表題化合物を得た。
工程2: (2S)−2−((([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
反応フラスコに(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジン(26mg、0.1mmol)および1mLのテトラヒドロフランを添加した。1Mのtert−ブチルマグネシウムクロリド(0.25mmol)のTHF(0.25mL)溶液を、氷浴中で窒素保護下にて滴下した。添加の完了後、混合物を室温で4時間反応させ、上で得たp−フェニルフェノール(70mg、0.13mmol)のリン酸塩中間体のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を氷浴中で滴下した。添加後、混合物を室温で終夜反応させた。反応が完了した後、氷浴中で6mLの2N HClを添加することによって反応を失活させた。結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.51(s,1H,ピリミジンN-H),7.68-7.62(m,4H,Ar-H,ピリミジン-H),7.60-7.56(d,1H,Ar-H),7.48-7.43(t,2H,Ar-H),7.38-7.30(m,3H,Ar-H),6.12-6.00(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.84(d,1H,ピリミジン-H),5.56(d,1H,P-NH),4.90-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.62-4.34(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.30-4.22(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.30-1.20(m,9H,3×CH3),1.58(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =606.2.
例2
(2S)−2−((([1,1’−ビフェニル]−3−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、m−フェニルフェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H,ピリミジンN-H),7.68-7.55(m,3H,Ar-H,ピリミジン-H),7.50-7.36(m,6H,Ar-H),7.21(d,1H,Ar-H),6.13-6.00(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.88-5.84(d,1H,ピリミジン-H),5.57-5.52(d,1H,P-NH),4.86-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.40-4.38(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.28-4.26(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.88-3.80(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.20(m,6H,2×CH3),1.14-1.11(d,6H, 2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =606.2.
例3
(2S)−2−((([1,1’−ビフェニル]−2−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、o−フェニルフェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,ピリミジン-N-H),7.56-7.05(m,10H,Ar-H,ピリミジン-H),6.38-5.89(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.80(d,1H,ピリミジン-H),5.42(d,1H,P-NH),4.86-4.75(m,1H,-(CH3)2C-H),4.24-4.18(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.14-4.08(m,1H,(CH3)C(NH)-H),3.99-3.89(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.85-3.72(m,2H,P-O-CH2-H), 1.27-1.23(m,3 H,CH3),1.19-1.07(d,9H, 3×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =606.2.
例4
(2S)−2−(((2−ベンジルフェン−1−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、o−ベンジルフェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,ピリミジン-N-H),7.53-7.05(m,10H,Ar-H,ピリミジン-H),6.36-5.88(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.81(d,1H,ピリミジン-H),5.43(d,1H,P-NH),4.85-4.71(m,1H,-(CH3)2C-H),4.21-4.15(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.12-4.01(m,1H,(CH3)C(NH)-H),3.92-3.89(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.81-3.73(m,2H,P-O-CH2-H),1.32-1.31(m,2H, CH2)1.23-1.21(m,3 H,CH3),1.11-1.01(d,9H, 3×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =620.2.
例5
(2S)−2−((([4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、4−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.09(s,1H,ピリミジンN-H),7.55-7.49(m,6H,Ar-H,),7.32(d,1H,Ar-H),7.17-7.11(d,1H,ピリミジン-H),6.23-6.18(m,1H,テトラヒドロフラン-H),5.76(d,1H,ピリミジン-H),5.09-5.00(m,1H,P-NH),4.62-4.49(m,2H,-(CH3)2C-H),4.16-4.12(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.04-3.97(m,2H,(CH3)C(NH)-H),3.78-3.71(m,1H,テトラヒドロフラン-H),1.49(m,2H,P-O-CH2-H),1.42-1.39(m,6H,2×CH3),1.30-1.24(d,6H, 2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =624.3.
例6
(2S)−2−((([4’−ニトロ−1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、4−ヒドロキシ−4’−ニトロビフェニル、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,ピリミジンN-H),8.29(d,2H,Ar-H,),7.94(d,2H,Ar-H),7.82(d,2H,Ar-H),7.56(d,1H,ピリミジン-H),7.38-7.34(m,2H,Ar-H),6.13-6.04(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.83(d,1H,ピリミジン-H),5.56(d,1H,P-NH),4.88-4.85(m,1H,-(CH3)2C-H),4.40(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.28(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H)3.86-3.84(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.25(m,6H,2×CH3),1.18-1.15(m,6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =651.4.
例7
(2S)−2−(((2−メトキシ−4−メトキシカルボニル−(E)−エテニルフェン−1−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、(E)−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アクリル酸メチルエステル、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48 (s,1H, ピリミジン-N-H),7.62-7.57 (m,2 H,Ar-H, ピリミジン-H),7.46(s,1H,CH=CH),7.31-7.22(m,2H,Ar-H),6.63(d,1H,CH=CH),6.03-5.93(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.88-5.79(m,1H,ピリミジン-H),5.57-5.50(m,1H,P-NH),4.87-4.78(m,1H,-(CH3)2C-H),4.40-4.34(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-3.96(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.75-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),3.80(s,3H,OCH3),3.70(s,3H,-COOCH3)1.26-1.1(m,9H,3×CH3),1.13-1.10(m,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =644.2.
例8
(2S)−2−((((E)−4−(3,5−ジメトキシフェニルエテニル)フェン−1−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、(E)−4−(3,5−ジメトキシフェニルエテニル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.51(s,1H,N-H),8.19(d,1H,Ar-H),7.59(t,2H,Ar-H),7.20(m,4H,Ar-H),6.76(s,2H,Ar-H),6.41(s,1H,Ar-H),6.10(s,1H,Ar-H),6.06(m,1H,-CH-),5.85(d,1H,N-H),5.57(d,1H,-CH-),4.85(q,1H,-CH-),4.37(m,2H,-CH-),4.27(m,1H,-OH),4.01(m,1H,-CH2-),3.78(s,6H,-CH3),1.29(s,3H,-CH3),1.25(s,3H,-CH3),1.15(d,6H, -CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =692.2.
例9
(2S)−2−(((4−メトキシカルボニル−(E)−エテニルフェン−1−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、((E)−3−(4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチルエステル、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50 (s,1H, ピリミジン-N-H),7.63 -7.59 (m,2 H,Ar-H, ピリミジン-H),7.48(s,1H,CH=CH),7.32-7.21(m,2H,Ar-H),6.65(d,1H,CH=CH),6.01-5.94(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.84-5.78(m,1H,ピリミジン-H),5.51-5.50(m,1H,P-NH),4.88-4.79(m,1H,-(CH3)2C-H),4.42-4.33(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25-4.18(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-3.95(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.75-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),3.72(s,3H,-COOCH3)1.28-1.12(m,9H,3×CH3),1.12-1.10(m, 3H, CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =644.2.
例10
(2S)−2−(((3−シンナモイルフェン−1−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、3−シンナモイルフェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.52(s,1H,ピリミジンN-H),7.88-7.82(m,1H,ピリミジン-H),7.78-7.72(m,3H,Ar-H),7.60-7.56(d,1H,Ar-H),7.46(s,1H,CH=CH),7.31-7.22(m,4H,Ar-H),6.63(d,1H,CH=CH),6.12-6.00(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.82(d,1H,ピリミジン-H),5.53(d,1H,P-NH),4.91-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.63-4.34(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.30-4.22(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.30-1.20(m,9H,3×CH3),1.58(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+Na]+ =682.1.
例11
(2S)−2−(((4−(フェニルエチニル)フェン−1−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルアセチレン、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,ピリミジンN-H),7.71(d,2H,Ar-H,),7.56(m,4H,Ar-H,ピリミジン-H),7.42(s,2H,Ar-H,),7.27(m,1H),7.04(m,1H),6.16-6.03(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.84(d,1H,ピリミジン-H),5.66-5.52(m,1H,P-NH),4.87-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.79(m,2H,P-O-CH2-H),1.27-1.23(m,6H,2×CH3),1.16-1.14(m,6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =630.3.
例12
(2S)−2−(((4−(1,2,3−チアジアゾル−4−イル)フェン−1−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、4−(1,2,3−チアジアゾル−4−イル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H,ピリミジンN-H),9.59(s,1H,チアジアゾール), 8.14-8.17(m,2H,Ar-H),7.57(m,1H,ピリミジン-H),7.36-7.42(m,2H,Ar-H),6.10-6.17(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.90(d,1H,ピリミジン-H),5.59(d,1H,P-NH),4.90-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.68-4.36(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.31-4.23(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.89-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.30-1.20(m,9H,3×CH3),1.58(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =614.5.
例13
(2S)−2−(((2−(キノキサリン−5−イル)フェン−1−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、2−(キノキサリン−5−イル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,ピリミジンN-H),7.69-7.61(m,1H,ピリミジン-H),7.69-7.61(m,3H,Ar-H),7.61-7.58(d,1H,Ar-H),7.49-7.45(t,2H,キノキサリン-H),7.37-7.32(m,3H,Ar-H),6.11-6.03(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.82(d,1H,ピリミジン-H),5.53(d,1H,P-NH),4.90-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.62-4.32(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.30-4.21(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.01(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.83-3.74(m,2H,P-O-CH2-H),1.34-1.21(m,9H,3×CH3),1.53(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =658.2.
例14
(2S)−2−(((5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)酢酸メチルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトール、オキシ塩化リン、L−アミノ酢酸メチルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,ピリミジンN-H),7.58-7.52(m,1H,ピリミジン-H),7.46-7.42(m,2H,Ar-H)7.40-7.36(d,1H,Ar-H),6.11-6.00(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.82(d,1H,ピリミジン-H),5.55(d,1H,P-NH),4.91-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.64-4.31(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.31-4.23(m,2H,(CH3)CH2(NH)),4.06-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H), 1.30-1.20(m,3H, CH3),1.5(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =542.2.
例15
(2S)−2−(((5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸t−ブチルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトール、オキシ塩化リン、L−アラニンt−ブチルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,ピリミジンN-H),7.58-7.52(m,1H,ピリミジン-H),7.46-7.42(m,2H,Ar-H)7.40-7.36(d,1H,Ar-H),6.11-6.00(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.82(d,1H,ピリミジン-H),5.55(d,1H,P-NH),4.64-4.31(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.31-4.23(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.33-1.31(m,8H,4×CH2)1.30-1.20(m,12H,4×CH3),1.5(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M-H]+ =596.3.
例16
(2S)−2−(((4−(チアゾール−2−イル)フェン−1−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 2−(4−メトキシフェニル)チアゾールの調製
100mLの一口フラスコ(single-neck flask)に、2.2gのp−メトキシフェニルボロン酸(0.014mol)、2gの4−ブロモチアゾール(0.012mol)、7.8gの炭酸セシウム(0.024mol)および0.4gのビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(0.6mmol)を添加し、次いで30mLの1,4−ジオキサンおよび8mLの水を添加した。混合物を窒素保護下で90℃まで加熱し、終夜反応させた。出発材料がほとんど完全に反応した後で反応を止めた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、水および酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、表題化合物を得た。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.90-7.95(m,2H,Ar-H),7.83(d,1H,Ar-H),7.26(d,1H,Ar-H), 6.95-7.00(m,2H, Ar-H),3.88(s,3H,OCH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =192.2.
工程2: 4−(チアゾール−2−イル)フェノールの調製
100mLの一口フラスコに、工程1で得られた生成物(0.9g、4.7mmol)および40%HBrを添加した。工程1の生成物を完全に溶解し、結果として得られた溶液は透明な黄色になった。6mLの酢酸を添加し、溶液を115℃まで加熱し、20時間反応させた。出発材料がほとんどなくなった後で反応を止めた。混合物を濃縮して乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、0.42gの淡黄色の固体を得た。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.83-7.88(m,3H,Ar-H),7.30(d,1H,Ar-H),6.92(d,2H,Ar-H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =178.2.
工程3: (2S)−2−(((4−(チアゾール−2−イル)フェン−1−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、4−(チアゾール−2−イル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.47(s,1H,ピリミジンN-H),7.97-7.90(m,3H,Ar-2H,チアゾール-1H),7.76(d,1H,チアゾール-H),7.56(d,1H,ピリミジン-H),7.35(d,2H,Ar-H),6.12-6.04(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.82(d,1H,ピリミジン-H),5.58-5.56(m,1H,P-NH),4.88-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.39(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.28-4.27(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-4.01(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.84-3.83(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.24(m,6H,2×CH3),1.16-1.14(m,6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =613.3.
例17
(2S)−2−(((4−(チアゾール−5−イル)フェン−1−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 5−(4−メトキシフェニル)チアゾールの調製
100mLの一口フラスコに、2.2gのp−メトキシフェニルボロン酸(0.014mol)、2gの5−ブロモチアゾール(0.012mol)、7.8gの炭酸セシウム(0.024mol)および0.4gのビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(0.6mmol)を添加し、次いで30mLの1,4−ジオキサンおよび8mLの水を添加した。混合物を窒素保護下で90℃まで加熱し、終夜反応させた。出発材料がほとんど完全に反応した後で反応を止めた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、水および酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、淡黄色の固体生成物を得た。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.74(s,1H,Ar-H), 8.00(s,1H,Ar-H),7.51-7.54(m,2H, Ar-H), 6.95-6.99 (m,2H, Ar-H),3.87(s,3H,OCH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =192.2.
工程2: 4−(チアゾール−5−イル)フェノールの調製
100mLの一口フラスコに、工程1で得られた生成物(0.9g、4.7mmol)および40%HBrを添加した。工程1の生成物を完全に溶解し、結果として得られた溶液は透明な黄色になった。6mLの酢酸を添加し、混合物を115℃まで加熱し、20時間反応させた。出発材料がほとんどなくなった後で反応を止めた。混合物を濃縮して乾燥し、水および酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、0.66gの淡黄色の固体を得た。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H,Ar-H),7.99(s,1H,Ar-H),7.43-7.49(m,2H,Ar-H), 6.87-6.90 (m,2H, Ar-H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =178.2.
工程3: (2S)−2−(((4−(チアゾール−5−イル)フェン−1−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、4−(チアゾール−5−イル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO) δ:11.48(s,1H,ピリミジンN-H), 9.06(s,1H, チアゾール-H), 7.97 (d,1H,チアゾール-1H),7.70(d,2H,Ar-H),7.56(d,1H,ピリミジン-H),7.31(d,2H,Ar-H),6.09-6.01(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.81(d,1H,ピリミジン-H),5.57-5.56(m,1H,P-NH),4.88-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.28-4.27(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.85-3.83(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.23(m,6H,2×CH3),1.18-1.14(m,6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =613.4.
例18
(2S)−2−((([4’−シアノ−1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、4’−シアノ−4−ヒドロキシビフェニル、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H,ピリミジンN-H),7.98-7.82(m,8H,Ar-H),7.57(m,1H,ピリミジン-H),6.18-6.15(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.91(d,1H,ピリミジン-H),5.59(d,1H,P-NH),4.92-4.87(m,1H,-(CH3)2C-H),4.68-4.36(m,2H,テトラヒドロフラン-OH,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.01(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.85-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),1.40-1.29(m,9H,3×CH3),1.15-1.13(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+=631.2.
例19
(2S)−2−(((4−((E)−4−フルオロフェニルエテニルフェニル)−1−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: (E)−4−(4−フルオロフェニルエテニル)フェノールの調製
50mLの三口フラスコに、p−ヨードフェノール(1.32g、6mmol)、p−フルオロスチレン(610mg、5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(622mg、0.5mmol)および炭酸セシウム(4.89g、15mmol)を添加し、次いで20mLの1,4−ジオキサンを添加した。アルゴンを溶液に通し、混合物を80℃で終夜(約10時間)反応させて、溶液が黒色に変化した。24時間後、TLCで監視して反応を完了させた。希塩酸を0℃でゆっくり滴下し、混合物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、白色の固体を得た。
ESI−MS m/z:[M+H]+=215.2。
工程2: (2S)−2−((((E)−4−(4−フルオロフェニルエテニルフェニル)−1−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、(E)−4−(4−フルオロフェニルエテニル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.46(s,1H,ピリミジンN-H),7.64-7.58(m,5H,Ar-H,ピリミジン-H),7.23-7.15(m,6H,Ar-H,-CH=CH-),6.10-6.15(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.91(d,1H,ピリミジン-H),5.79(d,1H,P-NH),4.91-4.88(m,1H,-(CH3)2C-H),4.66-4.32(m,2H,テトラヒドロフラン-OH,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.01(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.85-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),1.40-1.29(m,9H,3×CH3),1.15-1.13(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =650.4.
例20
(2S)−2−(((1H−インドール−5−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、5−ヒドロキシ−1H−インドール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.54 (s,1H,ピリミジン-N-H), 11.14(s,1H,インドール-N-H), 7.55(d,1H,ピリミジン-H),7.37-7.32(m,3H, インドール-H),6.96(d,1H,インドール-H),6.38(s,1H, インドール-H),6.05-5.84(m,3H,テトラヒドロフラン-H,ピリミジン-H),5.55-5.48(m,1H, P-NH), 4.88-4.80(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38-4.33(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.82-3.74(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.21(m,3H, CH3),1.17-1.15(m, 3H, CH3), 1.15-1.12(m, 6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =569.2.
例21
(2S)−2−(((4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,ピリミジン-N-H),11.19(s,1H,インドール-N-H),7.55(d,1H,ピリミジン-H),7.02(s,2H,Ar-H),6.17(d,1H,Ar-H),5.97-5.85(m,3H,テトラヒドロフラン-H,ピリミジン-H),5.56-5.49(m,1H,P-NH),4.86(m,1H,-(CH3)2C-H),4.41-4.35(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.82-3.78(m,2H,P-O-CH2-H),2.37(s,3H,CH3),1.25-1.22(m,6H,2×CH3),1.16-1.14 (m, 6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =601.3.
例22
(2S)−2−(((3−メトキシカルボニルメチル−ベンゾフラン−7−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、7−ヒドロキシ−3−メトキシカルボニルメチルベンゾフラン、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,ピリミジン-N-H),7.95(s,1H,フラン-H),7.56(d,1H,ピリミジン-H),7.40(d,1H,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H),7.20(t,1H,Ar-H),6.13(m,1H,テトラヒドロフラン-H),6.01(m,1H,ピリミジン-H),5.82(m,1H,テトラヒドロフラン-H,),5.50(m,1H,P-NH),4.86(m,1H,-(CH3)2C-H),4.42(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.31(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.84-3.82(m,4H,P-O-CH2-H,-CH2-),3.65(s,3H,CH3),1.27-1.22(m,6H, 2×CH3),1.16-1.14 (m, 6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+=642.2.
例23
(2S)−2−(((4−オキソ−2−フェニル−4H−ベンゾピラン−6−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、6−ヒドロキシフラボン、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:13.22(s,1H,N-H),8.59(s,1H,Ar-H),8.50(d,2H,Ar-H),8.30(s,1H,Ar-H),8.20(d,1H,Ar-H),8.03(d,1H,Ar-H),7.70(dd,2H,Ar-H),7.61(d,1H,Ar-H),7.48(m,1H,Ar-H),7.38(d,1H,Ar-H),7.36(d,1H,N-H),7.34(d,1H,-CH-),7.26(m,1H,-CH-),5.62(s,2H,-CH2-),5.54(s,1H,-OH),5.32(m,1H,-CH-),4.59(m,1H,-CH-),4.05(m,1H,-CH-),2.01(s,3H,-CH3),1.35(s,3H,-CH3),1.16(d,6H, -CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =674.2.
例24
(2S)−2−(((キノキサリン−5−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、5−ヒドロキシキノキサリン、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.52(s,1H,ピリミジン-N-H),7.54(d,1H,ピリミジン-H),7.36-7.31(m,3H,Ar-H),6.95(d,1H,Ar-H),6.36(d,1H,Ar-H),6.03-5.82(m,3H,テトラヒドロフラン-H,ピリミジン-H),5.55-5.48(m,1H,P-NH),4.88-4.80(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38-4.33(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.01(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.82-3.74(m,2H,P-O-CH2-H),1.27-1.25(m,3H,CH3),1.18-1.16(m,3H,CH3),1.15-1.12(m, 6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+Na]+ =604.1.
例25
(2S)−2−(((4−オキソ−2−フェニルベンゾジヒドロピラン−7−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、7−ヒドロキシフラバノン、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.59(s,1H,ピリミジンN-H),8.06-8.02(m,1H,Ar-H),7.89-7.86(m,3H,Ar-H)7.69-7.61(m,1H,ピリミジン-H),7.42-7.41(m,2H,Ar-H),7.36-7.34(d,2H,Ar-H),6.12-6.03(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.84(d,1H,ピリミジン-H),5.43(d,1H,P-NH),4.90-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.63-4.32(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.30-4.21(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.14-4.11(m,1H,テトラヒドロフラン-H),4.10-4.08(m,2H,P-O-CH2-H),3.98-3.96(m,4H,CH2)1.98-1.95(m,1H,CH)1.34-1.21(m,6H,2×CH3),1.53(d,6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 676.2.
例26
(2S)−2−((((4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.48(s,1H),9.18-9.21(m,2H),8.15-8.18(m, 1H),8.05-8.07(m,1H),7.98-8.02(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.15-7.21(m,1H),6.11-6.15(m,2H),5.92(m,1H),5.88(m,1H),4.88-4.92(m,1H),4.32-4.65(m,2H),4.01-4.04(m,1H),3.82-3.86(m,2H),1.13-1.40 (m,12H).
LC-MS m/z:[M+H]+=597.
例27
(2S)−2−((((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、4’−クロロ−4−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.54 (s,1H),7.66-7.69(d,3H),7.55-7.59(d, 1H),7.49-7.52(d,2H),7.29-7.33(m,3H),6.12-6.16(m,2H),5.96-5.99(m,1H),5.34(m,1H),4.81-4.89 (m,1H),4.38-4.42(m,2H),3.84(m,1H),3.82-3.84(m,2H),1.05-1.14(m,12H).
LC-MS m/z [M+H]+=640.
例28
(2S)−2−(((2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 2−フルオロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]の調製
250mLのナス型フラスコ中に、1.06gのフェニルボロン酸、2.38gの3−フルオロ−4−ヨードフェノール、0.4gのPd(dppf)Cl2および9gの炭酸セシウムを添加し、次いで50mLの1,4−ジオキサンおよび5mLの水を添加した。混合物を90℃で1.5時間、窒素保護下にて撹拌し、次いで反応を止めた。反応溶液を100mLの酢酸エチルおよび50mLの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、水(3×50mL)で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
LC−MS m/z:[M+H]+=189。
工程2: (2S)−2−(((2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程1で調製した2−フルオロ−4−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.49(s,1H),7.51-7.82(m,6H),7.15-7.29(m,3H),6.12-6.15(m,1H),6.03(m,1H),5.97-5.99(m,1H),5.58(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.38-4.41(m,2H),4.01(m,1H),3.82-3.84(m,2H),1.05-1.14 (m, 12H).
LC-MS m/z: [M+H]+= 624.
例29
(2S)−2−(((4−(ピリミジン−2−イル)フェニルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 2−(4−メトキシフェニル)ピリミジンの調製
例28の工程1に記載の方法に従って、4−メトキシフェニルボロン酸、2−ブロモピリミジン、Pd(dppf)Cl2および炭酸セシウムを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
LC−MS m/z:[M+H]+=187。
工程2: 4−(ピリミジン−2−イル)フェノールの調製
50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)中の、工程1で調製した2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン830mgを添加した。8mLの1N BBr3を窒素保護下にて−20℃でゆっくり滴下した。添加の完了後、混合物を0℃で撹拌した。反応の完了後、10mLの水を添加することによって混合物を失活させ、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機相を集め、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
LC−MS m/z:[M+H]+=173。
工程3: (2S)−2−(((4−(ピリミジン−2−イル)フェニルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程2で調製した4−(ピリミジン−2−イル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm: 11.48(s,1H),8.88-8.89(m,2H),8.38-8.40(m,2H),7.57-7.59(m,1H),7.43-7.44(m,1H),7.35-7.28(m,2H),6.13-6.15(m,1H),6.04(m,1H),5.86-5.88(m,1H),5.59(m,1H),4.81-4.89(m,1H),4.38-4.41(m,2H),4.02(m,1H),3.81-3.84(m,2H),1.10-1.18(m,12H).
LC-MS m/z: [M+Na]+ = 630.
例30
(2S)−2−((((3’−(N−メチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 4’−ヒドロキシ−N−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−ホルムアミド
例28の工程1に記載の方法に従って、4−ヨードフェノール、3−(N−メチルカルバモイル)フェニルボロン酸、Pd(dppf)Cl2および炭酸セシウムを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
LC−MS m/z:[M+H]+=228。
工程2: (2S)−2−((((3’−(N−メチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程1で調製した4’−ヒドロキシ−N−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−ホルムアミド、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm:11.46-11.50(s,1H),7.95-7.96(m,1H),7.70-7.73 (m,1H),7.57-7.59(m,1H),7.35-7.37(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.15-7.17(m,1H),6.08-6.10(m,1H),6.01(m,1H),5.97-6.02(m,1H),5.58(m,1H),4.81-4.88(m,1H),4.38-4.42(m,2H),4.05(m,1H),3.89-3.92(m,5H),1.16-1.28(m,12H).
LC-MS m/z: [M-H]+ = 661.
例31
(2S)−2−((((3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 4−(3−フルオロフェニル)フェノールの調製
例28の工程1に記載の方法に従って、4−ヒドロキシフェニルボロン酸、3−フルオロヨードベンゼン、Pd(dppf)Cl2および炭酸セシウムを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
LC−MS m/z:[M+H]+=189。
工程2: (2S)−2−((((3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程1で調製した4−(3−フルオロフェニル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.49(s,1H),7.95-7.97(m,1H),7.70-7.72(m, 1H),7.56-7.58(m,1H),7.36-7.38(m,2H),7.31-7.32(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.19-7.20(m,1H),7.16-7.17(m,1H),6.07-6.10(m,1H),6.03(m,1H),5.97-6.01(m,1H),5.56(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.38-4.41(m,2H),4.06(m,1H),3.82-3.86(m,2H),1.16-1.27(m,12H).
LC-MS m/z: [M+H]+=624.
例32
(2S)−2−((((3’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 4−(3−クロロフェニル)フェノールの調製
例28の工程1に記載の方法に従って、4−ヒドロキシフェニルボロン酸、3−クロロヨードベンゼン、Pd(dppf)Cl2および炭酸セシウムを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
LC−MS m/z:[M+H]+=205。
工程2: (2S)−2−((((3’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程1で調製した4−(3−クロロフェニル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.49(s,1H),7.51-7.82(m,6H),7.26-7.35(m, 3H),6.12-6.14(m,1H),6.11(m,1H),5.96-5.98(m,1H),5.88(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.38-4.42 (m,2H),4.01(m,1H),3.82-3.87 (m,2H),1.11-1.29(m,12H).
LC-MS m/z: [M+H]+=640.
例33
(2S)−2−(((S)−((4−フルオロ−1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 2−(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェニル)−3−オキソブタン酸エチルエステルの調製
氷浴中で、100mLの丸底フラスコに、35mLのテトラヒドロフランを添加し、1150mgの水素化ナトリウムをゆっくり撹拌しながら添加し、1.43mLのアセト酢酸エチルをゆっくり添加した。添加の完了後、2.3mLの2,3,4−トリフルオロニトロベンゼンのテトラヒドロフラン(4mL)溶液をゆっくり添加した。添加の完了後、混合物を室温で24時間反応させ、次いで水で失活させることによって反応を止めた。35mLの2N HClを添加してpHを中性に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、これを次の工程に直接使用した。
工程2: 1−(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェニル)プロパン−2−オンの調製
工程1で調製した2−(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェニル)−3−オキソブタン酸エチルエステルを反応フラスコに移し、10mLの濃塩酸および10mLの氷酢酸の混合物を添加した。溶液を100℃で12時間反応させた後、反応を止めた。溶液を水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を得た。飽和NaHCO3水溶液を添加してpHを中性に調節し、酢酸エチル層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.04-8.08(m,1H),7.66-7.7(m,1H),4.26-4.26(d,2H),2.30(s,3H).
工程3: 1−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−ニトロフェニル)プロパン−2−オンの調製
100mLの丸底フラスコ中、2gの工程2で調製した1−(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェニル)プロパン−2−オンを、ナトリウムメトキシドのメタノール(40mL)溶液に添加し、氷浴中で撹拌しながら2.27gのNaをメタノールにゆっくり添加し、添加後50℃で1時間撹拌することによってナトリウムメトキシドのメタノール溶液を調製した。混合物を室温で1時間反応させた後、反応を完了させ、1mLの水を添加することによって失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm:8.04-8.07(m,1H),7.31-7.35(m,1H),4.20-4.21(d, 2H),3.98(s,3H),2.28(s,3H).
工程4: 2−メチル−4−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドールの調製
100mLの丸底フラスコ中、工程3で調製した1−(2−フルオロ−3−メトキシ−6−ニトロフェニル)プロパン−2−オン1.9gを15mLのメタノールに添加し、溶解し、190mgの炭素担持パラジウムを添加した。混合物を室温で36時間反応させ、次いで反応を止めた。混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 11.01(br,1H),6.99-7.01(d,1H),6.853(m,1H), 6.10-6.11(t,1H),3.79(s,3H),2.35(s,3H).
工程5: 1,2−ジメチル−4−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドールの調製
100mLの丸底フラスコ中、工程4で調製した2−メチル−4−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドール950mgを6mLのテトラヒドロフランに溶解し、87.2mgの水素化ナトリウムを0℃でゆっくり添加した。添加の完了後、溶液を30分間撹拌し続け、0.14mLのヨードメタンを0℃でゆっくり添加した。混合物を1時間反応させた後、反応を止め、0℃で水をゆっくり添加することによって失活させ、酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
工程6: 1,2−ジメチル−4−フルオロ−5−ヒドロキシ−1H−インドールの調製
100mLの丸底フラスコ中、工程5で調製した1,2−ジメチル−4−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドール210mgを4mLの無水ジクロロメタンに溶解し、0.2mLのBBr3を−70℃でゆっくり添加した。反応を−70℃で2時間続けた後、反応を止めた。反応溶液を氷水にゆっくり注ぎ、減圧下でジクロロメタンを除去した。残留物を濾過し、濾過ケーキをメタノールに溶解し、濃縮して表題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.82(s,1H),6.97-6.99(d,1H),6.68-6.72(t,1H),8.12(s, 1H),3.59(s,3H),2.35(s,3H).
工程7: (2S)−2−(((S)−((4−フルオロ−1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
例1に記載の方法に従って、工程6で調製した1,2−ジメチル−4−フルオロ−5−ヒドロキシ−1H−インドール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.48(s,1H),7.52-7.54(d,1H),7.08-7.19(m,2H),6.29(s,1H),5.86-6.08(m,3H),5.47-5.49(d,1H),4.84-4.87(t,1H),4.24-4.36(m,2H),3.77-3.86(m,3H),3.65(s,3H),2.40(s,3H),1.21-1.27(m,6H),1.14-1.16(m,6H).
LC-MS m/z: [M+H]+ =615.
例34
(2S)−2−((((6−フルオロ−3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドの調製
100mLの丸底フラスコ中、1.3mLの3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを30mLのメタノールに溶解し、2.2gのナトリウムメトキシドを室温でゆっくり添加した。混合物を12時間反応させた後、反応を止め、3mLの水を添加することによって失活させた。減圧下でメタノールを除去し、残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 9.87-9.88(d,1H),7.81-7.82(m,1H),7.79(m,1H),7.40-7.42 (t,1H),3.96(s,3H).
工程2: (3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ギ酸塩の調製
100mLの丸底フラスコ中、工程1で調製した3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド2.5gを20mLの無水ジクロロメタンに溶解し、4.7gのm−クロロ過安息香酸を添加した。混合物を50℃で4時間反応させた後、反応を止めた。混合物を30mLのジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを次の工程に直接使用した。
工程3: 3−フルオロ−4−メトキシフェノールの調製
100mLの丸底フラスコに、2.4gの工程2で調製した(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ギ酸塩を添加し、10mLの5%水酸化ナトリウム溶液および20mLのメタノールを添加した。混合物を室温で1時間反応させた後、反応を止めた。2N 塩酸を添加してpHを約5に調節し、減圧下でメタノールを除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 9.36(s,1H),6.93-6.98(m,1H),6.59-6.62(m,1H),6.50-6.51 (m,1H), 3.73(s, 3H).
工程4: (3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセテートの調製
工程3で調製した3−フルオロ−4−メトキシフェノール1.8gを100mL丸底フラスコに添加し、25mLのジクロロメタンを添加することによって溶解した。氷浴中で1mLの塩化アセチルおよび1.9mLのトリエチルアミンを添加し、混合物を10分間反応させた後、反応を止めた。40mLのジエチルエーテルを添加し、反応溶液を濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで乾燥して黄色の固体を得、これに30mLのジエチルエーテルを添加した。溶液を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥して表題化合物を得、これを次の工程で直接使用した。
工程5: 1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)エタノンの調製
工程4で調製した(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセテート2gを100mL丸底フラスコに添加し、6.5mLのトリフルオロメタンスルホン酸を0℃でゆっくり添加した。混合物をさらに5分間撹拌し、70℃で75分間反応させた後、反応を止めた。混合物を0℃まで冷却し、20mLの氷水を添加した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを集め、真空下で乾燥して表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.95-11.95(d,1H),7.51-7.54(d,1H),6.89-6.92(d,1H),3.85(s,3H),2.65(s,3H).
LC-MSm/z: [M+H]+ = 185.
工程6: (E)−1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)エチルケトオキシムの調製
工程5で調製した1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)エタノン2.4gおよび1.08gのヒドロキシルアミン塩酸塩を50mL丸底フラスコに添加し、15mLのエタノールを添加することによって溶解し、0.6gの水酸化ナトリウムを50℃でゆっくり添加した。添加の完了後、混合物を約1時間還流させた後、反応を止めた。反応溶液を0〜4℃で激しく撹拌し、20mLの水を添加した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを冷水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.53(s,1H),11.49(s,1H),7.14-7.17(d,1H),6.75-6.782(d,1H),3.81 (s,3H),2.23(s,3H).
LC-MSm/z: [M+H]+ = 200.
工程7: 6−フルオロ−5−メトキシ−3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾールの調製
工程6で調製した(E)−1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)エチルケトオキシム800mgおよび332mgの炭酸カリウムを25mL丸底フラスコに添加した。5.8mLのN−メチルピロリドン(NMP)および0.4mLの無水酢酸を添加した。混合物を120℃で3時間窒素保護下にて反応させた後、反応を止めた。反応溶液を室温に冷却し、10mLの水を添加した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで溶解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:7.73-7.76(d,1H),7.55-7.57(d,1H),3.39(s,3H),2.53(s,3H).
LC-MSm/z: [M+H]+ = 182.
工程8: 3−メチル−5−ヒドロキシ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾールの調製
工程7で調製した6−フルオロ−5−メトキシ−3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール400mgを25mL丸底フラスコに添加し、6mLの無水ジクロロメタンを添加することによって溶解した。0.5mLの三臭化ホウ素を−70℃で窒素保護下にてゆっくり滴下した。添加の完了後、混合物をさらに30分間反応させ、次いで反応を止めた。反応溶液を砕氷に注ぎ、減圧下でジクロロメタンを除去した。残留物を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 10.11(s,1H),7.64-7.67(d,1H),7.21-7.23(d,1H),2.50(s,3H).
LC-MSm/z: [M+H]+=168.
工程9: (2S)−2−((((6−フルオロ−3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程8で調製した3−メチル−5−ヒドロキシ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 11.53(s,1H),7.86(m,2H),7.57(s,1H),6.28-6.32(m,1H),5.91(m,2H),5.56-5.602(m,1H),4.82-4.86(m,1H),4.31-4.42(m,2H),4.01-4.04(m,1H),3.80-3.85(m,2H),2.52(s,3H),1.22-1.29(m,6H),1.12-1.15(m,6H).
LC-MSm/z: [M+H]+ = 603.
例35
(2S)−2−((((6−フルオロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 4−フルオロ−5−メトキシ−2−ニトロアニリンの調製
3.4gの2−アミノ−4,5−ジフルオロニトロベンゼンを100mL丸底フラスコに添加し、30mLのMeOHを添加することによって溶解した。2.16gのナトリウムメトキシドを室温でゆっくり添加した。混合物を室温でさらに12時間反応させた後、反応を止めた。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを10mLの冷えたMeOHで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得、これを次の工程で直接使用した。
LC−MS m/z:[M+H]+=187。
工程2: 4−フルオロ−5−メトキシ−1,2−フェニレンジアミンの調製
工程1で調製した4−フルオロ−5−メトキシ−2−ニトロアニリン2.7gを100mL丸底フラスコに添加し、30mLのMeOHを添加し、270mgのPd/Cを室温でゆっくり添加した。混合物を50℃の水素雰囲気下で3時間反応させた後、反応を止めた。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを冷えたMeOH(10mL×2)で洗浄した。濾液を濃縮して表題化合物を得、これを次の工程で直接使用した。
LC−MS m/z:[M+H]+=157。
工程3: 5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾールの調製
工程2で調製した4−フルオロ−5−メトキシ−1,2−フェニレンジアミン1.5gを100mL丸底フラスコに添加し、20mLのピリジンを添加することによって溶解した。2.36gのSOCl2を0℃でゆっくり添加した。混合物を50℃の窒素保護下で12時間反応させた後、反応を止めた。反応溶液を10gの氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、水、冷えた0.5N希塩酸および飽和ブラインで連続的に洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:7.99-8.02(d,1H),7.65-7.67(d,1H),4.02(s,3H).
LC-MS m/z: [M+H]+ =185.
工程4: 5−ヒドロキシ−6−フルオロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾールの調製
工程3で調製した5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール500mgを反応フラスコに転化し、4mLの40%HBr水溶液を添加した。混合物を90℃の密封条件下で12時間反応させた後、反応を止めた。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得た。
LC−MS m/z:[M+H]+=171。
工程5: (2S)−2−((((6−フルオロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程4で調製した5−ヒドロキシ−6−フルオロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 11.54-11.56(m,1H),8.08-8.20(m,2H),7.57(m,1H),6.48-6.54(m,1H),5.91-6.10(m,2H),5.52-5.18(m,1H),4.78-4.85(m,1H),4.35-4.38(m,2H),3.81-4.07(m,3H),1.16-1.30(m,6H),1.11-1.13(m,6H).
LC-MS m/z: [M+H]+=606.
例36
(2S)−2−(((((4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、4−ヒドロキシ−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H),7.61-7.55(m,5H),7.28-7.23(m,2H),7.01(d,2H),6.05-6.01(m,2H),5.84-5.82(m,1H),5.57-5.55(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.27-4.25(m,1H),4.05-4.01(m,1H)3.84-3.82(m,2H),2.333.79(s,3H)1.28-1.22(m,6H),1.18-1.15(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =636.1.
例37
(2S)−2−(((((4’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0006219414
工程1: 4−ヒドロキシ−4’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]の調製
2gの4−ヨードベンゾトリフルオリドおよび1.2gのp−ヒドロキシフェニルボロン酸を100mLの一口フラスコに添加し、2gの炭酸カリウム、0.26gのPdCl2(PPh32、30mLの1,4−ジオキサンおよび10mLの水を添加した。混合物を70℃の窒素保護下で4時間反応させた後、反応を止めた。結果として得られた混合物を濃縮し、10mLの水を添加した。混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
工程2: (2S)−2−(((((4’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程1で調製した4−ヒドロキシ−4’−トリフルオロメチル−[1,1’−ビフェニル]、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H),7.87(d,2H),7.80(d,2H),7.76(d,2H),7.57(d,1H),7.36(d,2H),6.11-6.01(m,2H),5.88-5.83(m,1H),5.60-5.55(m,1H),4.89-4.84(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.85-3.84(m,2H),1.28-1.24(m,6H),1.16-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =674.
例38
(2S)−2−(((4−(チアゾール−4−イル)フェニルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 4−(チアゾール−4−イル)フェノールの調製
例37の工程1に記載の方法に従って、p−ヒドロキシフェニルボロン酸、4−ブロモチアゾール、炭酸カリウムおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,CDCL3-d6)δppm: 8.65(s,1H),7.83(s,12H),7.39(s,1H),6.90(d,2H),5.00(S,1H).
工程2: (2S)−2−(((4−(チアゾール−4−イル)フェニルオキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程1で調製した4−(チアゾール−4−イル)フェノール、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H),9.18(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,2H),7.58(s,1H),7.31(d,2H),6.08-6.04(m,2H),5.82(d,1H),5.57(m,1H),4.87-4.85(m,1H,),4.38-4.37(m,1H),4.27(m,1H),4.02(m,1H),3.84-3.82(m,2H),1.28-1.24(m,6H),1.16-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =613.
例39
(2S)−2−(((((4’−クロロ−2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 4−ヒドロキシ−4’−クロロ−2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]の調製
例37の工程1に記載の方法に従って、2−フルオロ−4−クロロヨードベンゼン、p−ヒドロキシフェニルボロン酸、炭酸カリウムおよびPdCl2(PPh32を出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,CDCL3-d6)δppm: 7.43-6.83 (m,7H),4.94(s,1H).
工程2: (2S)−2−(((((4’−クロロ−2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程1で調製した4−ヒドロキシ−4’−クロロ−2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H),7.56-7.52(m,5H),7.39-7.30(m,3H),6.11-6.01(m,2H),5.86-5.82(m,1H),5.56-5.54(m,1H),4.87-4.85(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.28-4.26(m,1H,),4.04-4.02(m,1H)3.85-3.84(m,2H),1.28-1.24(m,6H),1.16-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+Na]+=680.
例40
(2S)−2−(((((3’−フルオロ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 4−ヒドロキシ−3’−フルオロ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]の調製
例37の工程1に記載の方法に従って、3−フルオロ−4−メチル−ヨードベンゼン、p−ヒドロキシフェニルボロン酸、炭酸カリウムおよびPdCl2(PPh32を出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(300MHz,CDCL3-d6)δppm: 7.45-6.87(m,7H),4.77(s,1H),2.31(s,3H).
工程2: (2S)−2−(((((3’−フルオロ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程1で調製した4−ヒドロキシ−3’−フルオロ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H),7.68(d,2H),7.57(d,1H),7.44-7.29(m,5H)6.08-6.03(m,2H),5.85-5.82(m,1H),5.56-5.54(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.42-4.38(m,1H,),4.28-4.26(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.84-3.82(m,2H),2.26(d,3H),1.28-1.23(m,6H),1.19-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+Na]+=660.
例41
(2S)−2−((((4’−フルオロ−3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
工程1: 4−ヒドロキシ−4’−フルオロ−3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]の調製
例37の工程1に記載の方法に従って、4−フルオロ−3−メチル−ヨードベンゼン、p−ヒドロキシフェニルボロン酸、炭酸カリウムおよびPdCl2(PPh32を出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCL3-d6) δ ppm:7.52-7.42(m,2H),7.34-7.26(m,2H),7.06-6.87(m,3H),4.67(s,1H),2.32(s,3H).
工程2: (2S)−2−((((4’−フルオロ−3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例1に記載の方法に従って、工程1で調製した4−ヒドロキシ−4’−フルオロ−3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H),7.65-7.55(m,4H),7.47-7.45(m,1H),7.30-7.17(m,3H),6.11-5.99(m,2H,),5.85-5.83(m,1H),5.57-5.54(m,1H),4.90-4.84(m,1H,),4.38-4.36(m,1H),4.27-4.25(m,1H,),4.02-3.99(m,1H,),3.87-3.80(m,2H),2.30(s,3H),1.29-1.21(m,6H),1.16-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+Na]+ =660.
例42
(2S)−2−((((4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例1に記載の方法に従って、4−ヒドロキシ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]、オキシ塩化リン、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H),7.58(d,1H,),7.53-7.51(m,4H),7.29-7.25(m,4H),6.10-6.02(m,2H,),5.88-5.82(m,1H,),5.60-5.55(m,1H),4.88-4.84(m,1H,),4.41-4.38(m,1H),4.27(m,1H,),4.04-4.02(m,1H)3.84-3.82(m,2H),2.33(s,3H),1.28-1.23(m,6H),1.18-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =620.
例43
(2S)−2−(((R)−((4−フルオロ−1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸イソプロピルエステル
Figure 0006219414
例33に記載の類似の方法に従って表題化合物を調製した。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ: 11.49(s,1H),7.55-7.57(d,1H).7.07-7.19(m,2H),6.27(s,1H),5.91-6.11(m,3H),5.14-5.56(d,1H),4.82-4.88(t,1H),4.41-4.45(m,1H),4.24-4.28(m,1H),4.04-4.06(m,1H),3.74-3.82(m,2H),3.647(s,3H),2.39(s,3H),1.20-1.25(m,6H),1.14-1.16(m,6H).
LC-MS m/z: [M+H]+=615.
薬理および薬物動態活性:
実験例1: HCVレプリコンシステムにおける本発明の化合物の抗ウイルス活性検査
1.実験材料
1.1 試薬:
Figure 0006219414
1.2 Huh7 1b細胞株:
上海のWuXi AppTec Co.,Ltd.によって供給される細胞株Huh7 1bは、安定性のルシフェラーゼ(Luc)レポーターを有するHCV 1bレプリコンを含有していた。これは、HCV非構造タンパク質遺伝子、neo(G418耐性)およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を、遺伝子組み換え技術によってpBRベクター中にクローニングすることによって構築された。次いで、HCVレプリコンを運ぶベクターをHuh7細胞に導入し、導入Huh7細胞をG418耐性によって選別した。HCVレプリコンは、安定に複製されており、関連のタンパク質およびルシフェラーゼはHuh7細胞中で安定に発現していた。細胞モデルを、抗HCV化合物のインビトロ選別のために使用した。化合物の抗HCV活動を、ルシフェラーゼの発現レベルを検出することによって測定した。Lohmann Vら、1999、Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line.Science、285(5424):110〜113を参照されたい。
1.3 陽性対照
本実験例で使用した対照薬物は、WO2008/121634(PCT/US2008/058183)の実施例25の化合物、すなわち(S)−2−{[(2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロパン酸イソプロピルエステルだった。この化合物は、J.Org.chem、2011、76、8311〜8319に記載の方法に従って調製し、H−NMRおよび質量分析法によって同定した。
2.実験手順
2.1 化合物の調製: 表2に列挙された各化合物を、POD(商標)810 Automation Platform(LabCyte Corporation、米国)を使用して96ウェルプレートに添加し、各化合物の出発濃度を10μMとし、二通りにし、各化合物を連続的に3倍に希釈し、10個の濃度を処方し、DMSOの最終濃度を0.5%にする。
2.2 細胞の調製: Huh71b細胞を、体積125μlおよび8×103個の細胞/ウェルで96ウェルプレート中にそれぞれ播種し、37℃の5%CO2インキュベーター中で72hインキュベートする。
2.3 細胞活性の検出: CellTiter−Fluor(商標)試薬30μl/細胞を添加し、37℃の5%CO2インキュベーター中で1hインキュベートし、蛍光光度計で蛍光シグナル値を測定し、得られたデータを使用して化合物の細胞毒性を計算する。
2.4 Bright−Glo検出: Bright−Glo(商標)ルシフェラーゼ基質100μl/ウェルを添加し、化学発光検出系EnVision(商標)(PerkinElmer、米国)を使用して5分以内の蛍光シグナル値を検出し、得られたデータを使用して化合物の効力を計算する。
2.5 データ処理: 次式
Figure 0006219414
(式中、
CPD: 化合物を添加したウェルの蛍光シグナル値
ZPE(ゼロパーセント効果): 効果が0パーセントの対照ウェルの蛍光シグナル値)
を使用して、得られたデータを細胞生存率(生存%)に変換する。
生データを処理して、次式
Figure 0006219414
(式中、
CPD: 化合物を添加したウェルの蛍光シグナル値
HPE(百パーセント効果): 効果が100パーセントの対照ウェルの蛍光シグナル値
ZPE(ゼロパーセント効果): 効果が0パーセントの対照ウェルの蛍光シグナル値)
を使用して阻害率(阻害%)を計算する。
阻害率を、GraphPad Prismソフトウェアによって処理し、対応する曲線およびEC50値を得た。データを表2に列挙した。
Figure 0006219414
Figure 0006219414
Figure 0006219414
Figure 0006219414
Figure 0006219414
Figure 0006219414
上記の結果は、本発明の化合物が非常に効率的にHCVウイルスを阻害する能力を有し、EC50値に基づき、陽性対照と比較して同等以上の活動を有することを示した。
実験例2
細胞培養誘導型伝染性HCV(HCVcc)系における本発明の化合物の抗ウイルス活性検査
1.実験材料
1.1 化合物
上記の例1による化合物を本実験で使用した。この化合物を、DMSOを有する10mM母液に製剤化し、0.5%DMSOを含有するDMEM完全培地によって500nMに希釈し、後続して連続的に4倍に希釈し、6つの濃度を得た。陽性対照を、0.5%DMSOを含有するDMEM完全培地によって10μMに希釈し、後続して連続的に4倍に希釈し、6つの濃度を得た。
1.2 細胞
中国科学院・上海薬物研究所(Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Science)によって供給されるHuh7.5.1細胞。
1.3 ウイルス
野生型JFH−1と同じ感染能力を有する、J399EM(HCV遺伝子型2a)ウイルス、すなわちEGFP(増強緑色蛍光タンパク質)を導入した完全長HCV変異株を使用した。NS5A領域中にEGFPコード配列を挿入することによって、NS5A−EGFP融合タンパク質の蛍光が感染細胞中で直接観察された。J399EMは、中国科学院・上海薬物研究所によって供給されていた。
1.4 試薬
DMEM培地(米国のInvitrogen Corporationから購入)
ウシ胎仔血清(FBS)(米国のSigma Corporationから購入)
L(+)−グルタミン(米国のInvitrogen Corporationから購入)
ペニシリン−ストレプトマイシン(Pen−Strep)(米国のInvitrogen Corporationから購入)
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(米国のHyclone Corporationから購入)
トリプシン(米国のInvitrogen Corporationから購入)
ジメチルスルホキシド(DMSO)(米国のSigma Corporationから購入)
溶菌緩衝液(米国のPromega Corporationから購入)
MTT(米国のSigma Corporationから購入)
1.4 機器
EnVision(登録商標)MultilabelPlateリーダー(米国のPerkin−Elmer Corporationから購入)。
2. 実験手順
1)Huh7.5.1細胞の調製: 対数期中のHuh7.5.1細胞を集め、DMEM完全培地中で再懸濁させ、96ウェルプレート(7×103細胞/ウェル)に播種し、37℃、5%CO2インキュベーター中で24時間インキュベートする。
2)ウイルス感染: J399EMウイルスをDMEM完全培地中で再懸濁させ、ウイルスの上澄み(MOI≒0.1)を上記の96ウェルプレートに添加し、感染から8時間後にPBSで洗浄する。
3)薬物治療: 各濃度2つずつ用意した様々な濃度の化合物を、J399EMウイルスに感染したHuh7.5.1細胞に添加し、対照群をゼロパーセント効果(ZPE)で、また対照群を百パーセント効果(HPE)で設定し、ZPE群において化合物を0.5%DMSO含有DMEM完全培地と交換し、HPE群においてはウイルス感染していない細胞を使用する。
4)細胞インキュベーション: 96ウェルプレートを37℃、5%CO2インキュベーター中で72時間インキュベートする。
5)抗HCV活性の検出: インキュベーション後、EnVision(登録商標)Multi label Plateリーダーによって各ウェルの相対蛍光単位(RFU)を読み取り、次式
阻害%=(RFUZPE−RFUCPD)/(RFUZPE−RFUHPE)×100
(式中、RFUZPEは、ゼロパーセント効果の対照群の相対蛍光単位を表し、RFUCPDは、対応する化合物群の相対蛍光単位を表し、RFUHPEは、百パーセント効果の対照群の相対蛍光単位を表す)
に従って得られたデータを使用して化合物の抗HCV活性を計算する。
6)細胞生存率の検出: 各ウェルにMTT溶液を添加し、37℃、5%CO2インキュベーター中で4時間インキュベートし、後続してMTT溶解液を添加し、6時間後にMulti label Plateリーダーによって570nmでの各ウェルの光学濃度(OD)を読み取り、次式
生存%=ODCPD/ODZPE×100
(式中、ODZPEは、ゼロパーセントの対照群の光学濃度を表し、ODCPDは、対応する化合物の光学濃度を表す)
に従って得られたデータを使用して化合物の細胞毒性を計算する。
7)データ処理: GraphPad Prismソフトウェアによって、阻害%、生存%をそれぞれ処理し、HCVccGT2aウイルスに対する化合物の最大半減有効濃度(EC50)値および最大半減細胞毒性濃度(CC50)値を得る。結果を表3に列挙した。
Figure 0006219414
表3から、本発明の例1の化合物が優れた抗ウイルス活性を有し、HCVcc系中の陽性対照と比較して細胞毒性が少なかったことが判明した。
さらに、本発明の実験も、インビトロHCVcc系を用いて、本発明によって調製された化合物、たとえば例2、5、12、16、18、28および38で調製した化合物は、HCVcc GT2aウイルスに対して最大半減有効濃度(EC50)および最大半減細胞毒性濃度(CC50)が低いことを示し、良好な阻害活性および低い細胞毒性を実証した。
実験例3
SDラットにおける本発明の化合物の薬物動態学的研究
1. 実験材料
1.1 化合物
この実験では、例1の化合物を使用し、陽性対照は上記と同じものであった。各化合物を0.5%カルボキシセルロースナトリウム(CMC)に添加し、混合物をボルテックスして10mg/mLの胃内投与用懸濁液を調製した。
標準物質GS−461203は、検査化合物の代謝産物であり、その化学名は(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−メチルウリジントリホスフェートであり、米国のTriLink BioTechnologies Corporationから購入した。
1.2 動物
雄のSDラット、6〜8週齢、体重237.0〜268.4g、Shanghai Super−B&K laboratory animal Co.Limited.により供給。
1.3 試薬
メタノール(クロマトグラフ的に純粋)、米国のSpectrum Corporationから購入、
アセトニトリル(クロマトグラフ的に純粋)、米国のSpectrum Corporationから購入。
1.4 機器
API5500LC−MS、米国のAB Corporationから購入。
2. 実験方法
1)投与: SDラット4つの群に分け、1つの群に18匹とし、50mg/kgの量の化合物を胃内投与する。胃内投与前の10〜15時間はラットを断食させ、投与から4時間後に再給餌する。
2)サンプリング: 投与から0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間および12時間後、ラット(各時点で各群からn=3)を屠殺し、各ラットの肝臓をそれぞれ約1gずつ集め、予め冷やしておいたメタノール3容を添加し、30秒間ホモジナイズし、調製した肝臓のホモジネートを、分析の前に、−80℃で保管する。
3)標準曲線の作成: 適当量のGS−461203原液を取り、メタノールで段階希釈して濃度30、27、10、5、2、1、0.5、0.2および0.1μg/mLの原液を調製し、90μLのブランクのラット肝臓ホモジネートに平行して各原液10μLずつ添加して濃度3000、2700、1000、500、200、100、50、20および10ng/mLの試料標準曲線を作成する。
4)試料処理: 30μlの肝臓ホモジネート試料または標準曲線試料を、内部標準(100ng/mL)を含有するアセトニトリル溶液150μlに添加し、2分間ボルテックスし、10分間遠心分離(6000回転/分)にかけ、上澄みを注射瓶に移す。
5)試料のデータ解析: 5μLの上澄みを取り、注射し、次いでUPLC−MS/MSを使用して試料中のGS−461203の濃度を検出する。得られた肝臓ホモジネートの薬物濃度−時間のデータに応じ、非コンパートメントモデルの薬物動態学的計算ソフトウェアWinNonlin6.2.1を使用して、各検査化合物の代謝産物GS−461203の薬物動態学的パラメータを計算する。結果を表4に列挙した。
Figure 0006219414
表4のデータから、本発明による例1の化合物が、陽性対照よりも、肝臓組織中のピーク濃度および代謝産物の血漿薬物濃度−時間の曲線下の面積において優れており、インビボ曝露レベルが大きかったことが判明した。
上記の結果は、本発明の化合物が、効率的にHCVウイルスを阻害する能力を有し、陽性対照と比較して、EC50において同等またはそれ以上の効果を有し、宿主細胞に対して毒性が低く、CC50が高く、安全性が優れていることを示す。本発明の化合物は、HCV感染の治療において良好な見通しがある。
本発明を上記で詳述してきたが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正や変更が行え得ることを理解するはずである。本発明の範囲は、先に詳述した説明に限定されず、特許請求の範囲によって定義されるものである。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1] 以下の一般式I
Figure 0006219414
のヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
[式中、
(1)R 1 は、C 1〜6 アルキルから選択され、
(2)R 2 は、ハロゲンから選択され、
(3)R 3 は、OH、HおよびC 1〜4 アルコキシから選択され、
(4)R 4 は、H、C 1〜6 アルキルおよびハロゲン化C 1〜6 アルキルから選択され、
(5)R 5 は、C 1〜6 アルキルおよびハロゲン化C 1〜6 アルキルから選択され、
(6)R 6 は、以下の部分:
a)フェニル−Y−{式中、Yは、存在しない、またはC 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 2〜6 アルケニル−(CO)−、C 2〜6 アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C 1〜6 アルキル)から選択され、フェニルは、C 1〜6 アルキル、ハロゲン、ニトロ、C 1〜6 アルコキシ、シアノ、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アシルアミノ、ハロゲン化C 1〜6 アルキル、ハロゲン化C 1〜6 アルコキシ、アミノ、N(C 1〜6 アルキル) 2 、およびC 1〜6 アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環は一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する}、
b)ヘテロシクリル−Y−{式中、Yは、存在しない、もしくはC 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 2〜6 アルケニル−(CO)−、C 2〜6 アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C 1〜6 アルキル)から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するYは一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、C 1〜6 アルキル、ハロゲン、ニトロ、C 1〜6 アルコキシ、シアノ、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アシルアミノ、ハロゲン化C 1〜6 アルキル、ハロゲン化C 1〜6 アルコキシ、アミノ、N(C 1〜6 アルキル) 2 およびC 1〜6 アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、
c)C 1〜6 アルキル−O−C(O)−C 2〜6 アルケニル−およびC 1〜6 アルキル−O−C(O)−C 2〜6 アルケニル−C(O)−{式中、C 1〜6 アルキルは、C 1〜6 アルキル、ハロゲン、ニトロ、C 1〜6 アルコキシ、シアノ、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アシルアミノ、ハロゲン化C 1〜6 アルキル、ハロゲン化C 1〜6 アルコキシ、アミノ、N(C 1〜6 アルキル) 2 およびC 1〜6 アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}から選択され、かつ
(7)R 7 は、H、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、ハロゲン化C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ハロゲン化C 1〜6 アルコキシ、NO 2 、CN、C 1〜6 アルキル−NH−CO−、ヒドロキシ、モノ−C 1〜6 アルキルアミノ、ジ−C 1〜6 アルキルアミノ、C 1〜6 アルキル−S−、C 2〜6 アルケニル−S−、C 2〜6 アルキニル−S−、C 1〜6 アルキル−SO−、C 2〜6 アルケニル−SO−、C 2〜6 アルキニル−SO−、C 1〜6 アルキル−SO 2 −、C 2〜6 アルケニル−SO 2 −、C 2〜6 アルキニル−SO 2 −、C 1〜6 アルキル−OSO 2 −、C 2〜6 アルケニル−OSO 2 −、C 2〜6 アルキニル−OSO 2 −から選択される、あるいは
(8)R 6 およびR 7 は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ベンゾ5員環またはベンゾ6員環を形成し、このベンゾ5員環またはベンゾ6員環は、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ハロゲン化C 1〜6 アルキル、ハロゲン化C 1〜6 アルコキシ、フェニル、シアノ、C 1〜6 アルキル−OC(O)−およびC 1〜6 アルキル−OC(O)−CH 2 −から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい]
[2] R 1 がC 1〜3 アルキルから選択され、R 2 がFであり、R 3 がOH、Hおよびメトキシから選択され、R 4 がHおよびC 1〜6 アルキルから選択され、R 5 がC 1〜6 アルキルから選択される、[1]に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
[3] R 6 が、
a)フェニル−Y−{式中、Yは、存在しない、またはC 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 2〜4 アルケニル−(CO)−、C 2〜4 アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C 1〜4 アルキル)から選択され、フェニルは、C 1〜4 アルキル、ハロゲン、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、シアノ、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アシルアミノ、ハロゲン化C 1〜4 アルキル、ハロゲン化C 1〜4 アルコキシ、アミノ、N(C 1〜4 アルキル) 2 およびC 1〜4 アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環とが一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する}、
b)ヘテロシクリル−Y−{式中、Yは、存在しない、もしくはC 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 2〜4 アルケニル−(CO)−、C 2〜4 アルキニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−N(C 1〜4 アルキル)から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するYとが一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、C 1〜4 アルキル、ハロゲン、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、シアノ、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アシルアミノ、ハロゲン化C 1〜4 アルキル、ハロゲン化C 1〜4 アルコキシ、アミノ、N(C 1〜4 アルキル) 2 およびC 1〜4 アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、ならびに
c)C 1〜4 アルキル−O−C(O)−C 2〜4 アルケニル−およびC 1〜4 アルキル−O−C(O)−C 2〜4 アルケニル−C(O)−{式中、C 1〜4 アルキルは、C 1〜4 アルキル、ハロゲン、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、シアノ、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アシルアミノ、ハロゲン化C 1〜4 アルキル、ハロゲン化C 1〜4 アルコキシ、アミノ、N(C 1〜4 アルキル) 2 およびC 1〜4 アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}
から選択される、[1]または[2]に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
[4] R 6 が、
a)フェニル、フェニル−C 1〜3 アルキル−、フェニル−C 2〜3 アルケニル−、フェニル−C 2〜3 アルキニル−、フェニル−O−、フェニル−S−、フェニル−NH−、フェニル−N(C 1〜3 アルキル)−、フェニル−エテニル−(CO)−およびナフチル−エテニル−(CO)−{式中、フェニルは、C 1〜4 アルキル、ハロゲン、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、シアノ、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アシルアミノ、ハロゲン化C 1〜4 アルキル、ハロゲン化C 1〜4 アルコキシ、アミノ、N(C 1〜4 アルキル) 2 およびC 1〜4 アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとフェニル、オキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になってナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成する}、
b)1H−イミダゾリル−Y−、1,2,4−トリアゾリル−Y−、1,2,3−トリアゾリル−Y−、チアゾリル−Y−、1,2,3−チアジアゾリル−Y−、1,2,4−チアジアゾリル−Y−、1,3,4−チアジアゾリル−Y−、オキサゾリル−Y−、1,2,4−オキサジアゾリル−Y−、1,2,3−オキサジアゾリル−Y−、1,3,4−オキサジアゾリル−Y−、ピリミジニル−Y−、ピラジニル−Y−、ピリダジニル−Y−、キノキサリニル−Y−、4H−クロメン−4−オン−Y−、ピリジル−Y−、チエニル−Y−、チエノ[3,2−b]チエニル−Y−{式中、Yは、存在しない、またはメチル、エチル、エテニル、エチニル、エテニル−(CO)−、エチニル−(CO)−、O、S、アミノおよび−NCH 2 −から選択され、ヘテロシクリル基はそれぞれ、C 1〜4 アルキル、ハロゲン、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、シアノ、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アシルアミノ、ハロゲン化C 1〜4 アルキル、ハロゲン化C 1〜4 アルコキシ、アミノ、N(C 1〜4 アルキル) 2 およびC 1〜4 アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、ならびに
c)メチル−OC(O)−=−、エチル−OC(O)−=−、プロピル−OC(O)−=−、イソプロピル−OC(O)−=−、ブチル−OC(O)−=−、イソブチル−OC(O)−=−、およびt−ブチル−OC(O)−=−
から選択される、[3]に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
[5] R 6 が、
a)フェニル、フェニル−(CH 2 )−、フェニル−=−、フェニル−=−C(O)−およびフェニル−≡−{式中、フェニルは、C 1〜4 アルキル、ハロゲン、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、シアノ、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アシルアミノ、ハロゲン化C 1〜4 アルキル、ハロゲン化C 1〜4 アルコキシ、アミノ、N(C 1〜4 アルキル) 2 およびC 1〜4 アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になってベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成する}、
b)1H−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、4H−クロメン−4−オン、ピリジル、チエノ[3,2−b]チエニル、1H−イミダゾリル−(CH 2 )−、1,2,4−トリアゾリル−(CH 2 )−、1,2,3−トリアゾリル−(CH 2 )−、チアゾリル−(CH 2 )−、1,2,3−チアジアゾリル−(CH 2 )−、1,2,4−チアジアゾリル−(CH 2 )−、1,3,4−チアジアゾリル−(CH 2 )−、オキサゾリル−(CH 2 )−、1,2,4−オキサジアゾリル−(CH 2 )−、1,2,3−オキサジアゾリル−(CH 2 )−、1,3,4−オキサジアゾリル−(CH 2 )−、ピリミジニル−(CH 2 )−、ピラジニル−(CH 2 )−、ピリダジニル−(CH 2 )−、キノキサリニル−(CH 2 )−、4H−クロメン−4−オン−(CH 2 )−、ピリジル−(CH 2 )−、チエノ[3,2−b]チエニル−(CH 2 )−、1H−イミダゾリル−=−、1,2,4−トリアゾリル−=−、1,2,3−トリアゾリル−=−、チアゾリル−=−、1,2,3−チアジアゾリル−=−、1,2,4−チアジアゾリル−=−、1,3,4−チアジアゾリル−=−、オキサゾリル−=−、1,2,4−オキサジアゾリル−=−、1,2,3−オキサジアゾリル−=−、1,3,4−オキサジアゾリル−=−、ピリミジニル−=−、ピラジニル−=−、ピリダジニル−=−、キノキサリニル−=−、4H−クロメン−4−オン−=−、ピリジル−=−、チエノ[3,2−b]チエニル−=−、1H−イミダゾリル−≡−、1,2,4−トリアゾリル−≡−、1,2,3−トリアゾリル−≡−、チアゾリル−≡−、1,2,3−チアジアゾリル−≡−、1,2,4−チアジアゾリル−≡−、1,3,4−チアジアゾリル−≡−、オキサゾリル−≡−、1,2,4−オキサジアゾリル−≡−、1,2,3−オキサジアゾリル−≡−、1,3,4−オキサジアゾリル−≡−、ピリミジニル−≡−、ピラジニル−≡−、ピリダジニル−≡−、キノキサリニル−≡−、4H−クロメン−4−オン−≡−、ピリジル−≡−、チエノ[3,2−b]チエニル−≡−、{式中、ヘテロシクリル基はそれぞれ、C 1〜4 アルキル、ハロゲン、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、シアノ、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アシルアミノ、ハロゲン化C 1〜4 アルキル、ハロゲン化C 1〜4 アルコキシ、アミノ、N(C 1〜4 アルキル) 2 およびC 1〜4 アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、ならびに
c)メチル−OC(O)−=−
から選択される、[4]に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
[6] R 6 基の「フェニル−Y−」または「ヘテロシクリル−Y−」および酸素基が、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある、[1]から[5]のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
[7] R 6 およびR 7 が、これらが結合するベンゼン環と一緒になって1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、2,3−ジヒドロ−1H−インデン、インドール、ベンゾフラン、キノキサリン、4H−クロメン−4−オン、ベンゾ[d]イソオキサゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾジヒドロピラン−4−オンを形成し、これらの縮合環はそれぞれ、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ハロゲン化C 1〜6 アルキル、ハロゲン化C 1〜6 アルコキシ、フェニル、シアノ、C 1〜6 アルキル−OC(O)−およびC 1〜6 アルキル−OC(O)−CH 2 −から選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、[1]または[2]に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
[8] R 1 がCH 3 であり、R 2 がFであり、R 3 がOHであり、R 4 がCH 3 であり、R 5 がイソプロピルである、[1]から[7]のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
[9] R 6 がフェニルまたはベンジルである、[8]に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
[10] 化合物が、
Figure 0006219414
Figure 0006219414
Figure 0006219414
Figure 0006219414
Figure 0006219414
から選択される、[1]に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
[10] [1]から[9]のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
[11] フラビウイルス科ウイルス感染、とりわけC型肝炎ウイルス感染の治療に使用される、[1]から[9]のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、あるいは[10]に記載の組成物。
[12] フラビウイルス科ウイルス感染、とりわけC型肝炎ウイルス感染の治療用の医薬品の製造における、[1]から[9]のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、あるいは[10]に記載の組成物の使用。
[13] フラビウイルス科ウイルス感染、とりわけC型肝炎ウイルス感染の治療および/または予防の方法であって、[1]から[9]のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、あるいは[10]に記載の組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

Claims (18)

  1. 以下の一般式I
    Figure 0006219414
    のヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
    [式中、
    (1)R1は、C1〜6アルキルから選択され、
    (2)R2は、ハロゲンから選択され、
    (3)R3は、OH、HおよびC1〜4アルコキシから選択され、
    (4)R4は、H、C1〜6アルキルおよびハロゲン化C1〜6アルキルから選択され、
    (5)R5は、C1〜6アルキルおよびハロゲン化C1〜6アルキルから選択され、
    (6)R6は、以下の部分:
    a)フェニル−Y−{式中、は、存在しない、または1〜6アルキレン−2〜6アルケニレン−2〜6アルキニレン−2〜6アルケニレン−(CO)−、2〜6アルキニレン−(CO)−、−NH−および−N(C1〜6アルキル)から選択され、フェニルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2、およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環とが一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する}、
    b)ヘテロシクリル−Y−{式中、は、存在しない、もしくは1〜6アルキレン−2〜6アルケニレン−2〜6アルキニレン−2〜6アルケニレン−(CO)−、2〜6アルキニレン−(CO)−、−NH−および−N(C1〜6アルキル)から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するYは一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、
    c)C1〜6アルキル−O−C(O)−C2〜6アルケニレン−およびC1〜6アルキル−O−C(O)−C2〜6アルケニレン−C(O)−{式中、C1〜6アルキルは、C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルアミノ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アミノ、N(C1〜6アルキル)2およびC1〜6アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}から選択され、かつ
    (7)R7は、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、NO2、CN、C1〜6アルキル−NH−CO−、ヒドロキシ、モノ−C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキル−S−、C2〜6アルケニル−S−、C2〜6アルキニル−S−、C1〜6アルキル−SO−、C2〜6アルケニル−SO−、C2〜6アルキニル−SO−、C1〜6アルキル−SO2−、C2〜6アルケニル−SO2−、C2〜6アルキニル−SO2−、C1〜6アルキル−OSO2−、C2〜6アルケニル−OSO2−、C2〜6アルキニル−OSO2−から選択される]
  2. 1がC1〜3アルキルから選択され、R2がFであり、R3がOH、Hおよびメトキシから選択され、R4がHおよびC1〜6アルキルから選択され、R5がC1〜6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
  3. 6が、
    a)フェニル−Y−{式中、は、存在しない、または1〜4アルキレン−2〜4アルケニレン−2〜4アルキニレン−2〜4アルケニレン−(CO)−、2〜4アルキニレン−(CO)−、−NH−および−N(C1〜4アルキル)から選択され、フェニルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと5もしくは6員環とが一緒になって、ベンゾ5員環もしくはベンゾ6員環を形成する}、
    b)ヘテロシクリル−Y−{式中、は、存在しない、もしくは1〜4アルキレン−2〜4アルケニレン−2〜4アルキニレン−2〜4アルケニレン−(CO)−、2〜4アルキニレン−(CO)−、−NH−および−N(C1〜4アルキル)から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するYとが一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、ならびに
    c)C1〜4アルキル−O−C(O)−C2〜4アルケニレン−およびC1〜4アルキル−O−C(O)−C2〜4アルケニレン−C(O)−{式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}
    から選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
  4. 6が、
    a)フェニル、フェニル−C1〜3アルキレン−、フェニル−C2〜3アルケニレン−、フェニル−C2〜3アルキニレン−、フェニル−O−、フェニル−S−、フェニル−NH−、フェニル−N(C1〜3アルキル)−、フェニル−エテニレン−(CO)−およびナフチル−エテニレン−(CO)−{式中、フェニルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとフェニル、オキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になってナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成する}、
    b)1H−イミダゾリル−Y−、1,2,4−トリアゾリル−Y−、1,2,3−トリアゾリル−Y−、チアゾリル−Y−、1,2,3−チアジアゾリル−Y−、1,2,4−チアジアゾリル−Y−、1,3,4−チアジアゾリル−Y−、オキサゾリル−Y−、1,2,4−オキサジアゾリル−Y−、1,2,3−オキサジアゾリル−Y−、1,3,4−オキサジアゾリル−Y−、ピリミジニル−Y−、ピラジニル−Y−、ピリダジニル−Y−、キノキサリニル−Y−、4H−クロメン−4−オン−Y−、ピリジル−Y−、チエニル−Y−、チエノ[3,2−b]チエニル−Y−{式中、は、存在しない、またはメチレン、エチレン、エテニレン、エチニレンエテニレン−(CO)−、エチニレン−(CO)−、−NH−および−NCH2−から選択され、ヘテロシクリル基はそれぞれ、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、ならびに
    c)メチル−OC(O)−=−、エチル−OC(O)−=−、プロピル−OC(O)−=−、イソプロピル−OC(O)−=−、ブチル−OC(O)−=−、イソブチル−OC(O)−=−、およびt−ブチル−OC(O)−=−から選択される、請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
  5. 6が、
    a)フェニル、フェニル−(CH2)−、フェニル−=−、フェニル−=−C(O)−およびフェニル−≡−{式中、フェニルは、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になってベンゾオキサゾリル、ベンゾ[b]ピラジニルもしくはベンゾ[b]ピロリルを形成する}、
    b)1H−イミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、4H−クロメン−4−オン、ピリジル、チエノ[3,2−b]チエニル、1H−イミダゾリル−(CH2)−、1,2,4−トリアゾリル−(CH2)−、1,2,3−トリアゾリル−(CH2)−、チアゾリル−(CH2)−、1,2,3−チアジアゾリル−(CH2)−、1,2,4−チアジアゾリル−(CH2)−、1,3,4−チアジアゾリル−(CH2)−、オキサゾリル−(CH2)−、1,2,4−オキサジアゾリル−(CH2)−、1,2,3−オキサジアゾリル−(CH2)−、1,3,4−オキサジアゾリル−(CH2)−、ピリミジニル−(CH2)−、ピラジニル−(CH2)−、ピリダジニル−(CH2)−、キノキサリニル−(CH2)−、4H−クロメン−4−オン−(CH2)−、ピリジル−(CH2)−、チエノ[3,2−b]チエニル−(CH2)−、1H−イミダゾリル−=−、1,2,4−トリアゾリル−=−、1,2,3−トリアゾリル−=−、チアゾリル−=−、1,2,3−チアジアゾリル−=−、1,2,4−チアジアゾリル−=−、1,3,4−チアジアゾリル−=−、オキサゾリル−=−、1,2,4−オキサジアゾリル−=−、1,2,3−オキサジアゾリル−=−、1,3,4−オキサジアゾリル−=−、ピリミジニル−=−、ピラジニル−=−、ピリダジニル−=−、キノキサリニル−=−、4H−クロメン−4−オン−=−、ピリジル−=−、チエノ[3,2−b]チエニル−=−、1H−イミダゾリル−≡−、1,2,4−トリアゾリル−≡−、1,2,3−トリアゾリル−≡−、チアゾリル−≡−、1,2,3−チアジアゾリル−≡−、1,2,4−チアジアゾリル−≡−、1,3,4−チアジアゾリル−≡−、オキサゾリル−≡−、1,2,4−オキサジアゾリル−≡−、1,2,3−オキサジアゾリル−≡−、1,3,4−オキサジアゾリル−≡−、ピリミジニル−≡−、ピラジニル−≡−、ピリダジニル−≡−、キノキサリニル−≡−、4H−クロメン−4−オン−≡−、ピリジル−≡−、チエノ[3,2−b]チエニル−≡−、{式中、ヘテロシクリル基はそれぞれ、C1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルコキシ、シアノ、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アシルアミノ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、アミノ、N(C1〜4アルキル)2およびC1〜4アルキルNHCOから選択される1つ以上の基により任意に置換されていてもよい}、ならびに
    c)メチル−OC(O)−=−
    から選択される、請求項4に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
  6. 6基の「フェニル−Y−」または「ヘテロシクリル−Y−」および酸素基が、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
  7. 1がCH3であり、R2がFであり、R3がOHであり、R4がCH3であり、R5がイソプロピルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
  8. 6がフェニルまたはベンジルである、請求項7に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
  9. 化合物が、
    Figure 0006219414
    Figure 0006219414
    Figure 0006219414
    Figure 0006219414
    Figure 0006219414
    から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
  10. 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
  11. フラビウイルス科ウイルス感染の治療に使用される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
  12. フラビウイルス科ウイルス感染の治療に使用される、請求項10に記載の組成物。
  13. C型肝炎ウイルス感染の治療に使用される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
  14. C型肝炎ウイルス感染の治療に使用される、請求項10に記載の組成物。
  15. フラビウイルス科ウイルス感染の治療用の医薬品の製造における、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶の使用。
  16. フラビウイルス科ウイルス感染の治療用の医薬品の製造における、請求項10に記載の組成物の使用。
  17. C型肝炎ウイルス感染の治療用の医薬品の製造における、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶の使用。
  18. C型肝炎ウイルス感染の治療用の医薬品の製造における、請求項10に記載の組成物の使用。
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