TW201429983A - 經取代之核苷、核苷酸及其類似物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示核苷酸類似物，合成核苷酸類似物之方法，及用一或多種核苷酸類似物治療諸如HCV感染之疾病及/或病況的方法。

Description

經取代之核苷、核苷酸及其類似物 以引用任何優先權申請案之方式併入
在隨本申請案一起提交之申請資料表中確定外國或本國優先權主張的任何及所有申請案均根據37 CFR 1.57以引用之方式併入本文中。
序列表之引用
本申請案與電子格式之序列表一起歸檔。序列表以名為SEQLISTING_065.TXT之文檔形式提供，該文檔建立於2013年12月18日，大小為1Kb。電子格式之序列表的資訊以全文引用的方式併入本文中。
本申請案係關於化學、生物化學及醫藥領域。更特定言之，本文揭示核苷酸類似物，包括一或多種核苷酸類似物之醫藥組合物，及合成其之方法。本文亦揭示單獨用核苷酸類似物，或以與一或多種其他藥劑之組合療法治療疾病及/或病況之方法。
核苷類似物為已經展示在活體外及活體內發揮抗病毒及抗癌活性之一類化合物，且因此已為針對治療病毒感染進行廣泛研究之對象。核苷類似物通常為無治療活性化合物，其由宿主或病毒酶轉化成 其各別活性抗代謝物，後者轉而可抑制涉及病毒或細胞增殖之聚合酶。可藉由多種機制進行活化，諸如添加一或多個磷酸酯基及其他代謝過程，或與其他代謝過程組合。
本文揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文揭示之一些實施例係關於一種改善及/或治療C型肝炎病毒(HCV)感染之方法，該方法可包括向經鑑別為罹患HCV感染之個體投與有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包括一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。本文所述之其他實施例係關於使用一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製造用於改善及/或治療HCV感染之藥物。本文所述之其他實施例係關於一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包括一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其可用於改善及/或治療HCV感染。
本文揭示之一些實施例係關於一種改善及/或治療HCV感染之方法，該方法可包括使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之一或多種本文所述化合物或一或多種本文所述化合物的醫藥學上可接受之鹽、或包括一或多種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所述之其他實施例係關於使用一或多種本文所述化合物或一或多種本文所述化合物的醫藥學上可接受之鹽來製造供可包括使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之該或該等化合物接觸的改善及/或治療HCV感染用的藥物。本文所述之其他實施例係關於一或多種本文所述化合物或一或多種本文所述化合物的醫藥學上可接受之鹽、或包括一或多種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其可用於藉由使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之該或該等化合物接 觸而改善及/或治療HCV感染。
本文揭示之一些實施例係關於一種抑制C型肝炎病毒複製之方法，該方法可包括使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之一或多種本文所述化合物或一或多種本文所述化合物的醫藥學上可接受之鹽、或包括一或多種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所述之其他實施例係關於使用一或多種本文所述化合物或一或多種本文所述化合物的醫藥學上可接受之鹽來製造供可包括使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之該或該等化合物接觸的抑制C型肝炎病毒複製用的藥物。本文所述之其他實施例係關於一或多種本文所述化合物或一或多種本文所述化合物的醫藥學上可接受之鹽、或包括一或多種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其可用於藉由使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之該或該等化合物接觸而抑制C型肝炎病毒複製。
本文揭示之一些實施例係關於一種改善及/或治療HCV感染之方法，該方法可包括向經鑑別為罹患HCV感染之個體投與有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)、或包括本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自以下之藥劑之組合的醫藥組合物：干擾素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、其他抗病毒化合物、式(AA)化合物、式(BB)化合物及式(CC)化合物或前述各者中任一者之醫藥學上可接受之鹽。本文揭示之一些實施例係關於一種改善及/或治療HCV感染之方法，該方法可包括使感染HCV感染之細胞接觸有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)、或包括本文所述化合物與選自以下之藥劑之組合的醫藥組合物：干擾素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、其他抗病毒化合物、式(AA) 化合物、式(BB)化合物及式(CC)化合物或前述各者中任一者之醫藥學上可接受之鹽。本文揭示之一些實施例係關於一種抑制C型肝炎病毒複製之方法，該方法可包括向經鑑別為罹患HCV感染之個體投與有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)、或包括本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自以下之藥劑之組合的醫藥組合物：干擾素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、其他抗病毒化合物、式(AA)化合物、式(BB)化合物及式(CC)化合物或前述各者中任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，藥劑可為選自化合物1001-1016、2001-2012、3001-3014、4001-4012、5001-5012、6001-6078、7000-7027及8000-8016之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括上述化合物中之一或多者或前述各者之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，該方法可包括投與選自以下之第二藥劑：干擾素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、其他抗病毒化合物、式(AA)化合物、式(BB)化合物及式(CC)化合物或前述各者中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
圖1展示例示性HCV蛋白酶抑制劑。
圖2展示例示性核苷HCV聚合酶抑制劑。
圖3展示例示性非核苷HCV聚合酶抑制劑。
圖4展示例示性NS5A抑制劑。
圖5展示例示性其他抗病毒劑。
圖6展示例示性式(CC)化合物及其α-硫代三磷酸酯，其中式(CC)及其α-硫代三磷酸酯係描述於本文中。
圖7展示例示性式(AA)化合物，其中式(AA)係描述於本文中。
圖8展示例示性式(BB)化合物，其中式(BB)係描述於本文中。
圖9展示例示性式(I)化合物，其中式(I)係描述於本文中。
圖10展示來自評估利用人類粒線體RNA聚合酶以尿嘧啶鹼基併入若干化合物之凝膠。
圖11展示來自評估利用人類粒線體RNA聚合酶以鳥嘌呤鹼基併入若干化合物之凝膠。
圖12A-D展示抑制粒線體蛋白質合成分析之結果。
定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語的意義與一般技術者通常所瞭解之意義相同。除非另外說明，否則本文參考之所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案係以全文引用的方式併入本文中。在本文之術語存在複數種定義的狀況下，除非另外說明，否則以此部分中之定義為主。
如本文所用之任何「R」基團，諸如(不限於)R1、R2、R3、R4、R5A、R5B、R6A、R6B、R6C、R6D、R6E、R6F、R6G、R6H、R7A、R7B、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、RA1、RA2、RA3及RA4表示可連接至所示原子之取代基。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團被描述為「連在一起」，則該等R基團與其所連接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。舉例而言(不限於)，若NRaRb基團之Ra與Rb被指示為「連在一起」，則意謂其彼此共價鍵結形成環：
另外，若兩個「R」基團被描述為與其所連接之原子「連在一起」形成環作為替代，則R基團不限於先前定義之變量或取代基。
當基團被描述為「視情況經取代」時，該基團可未經取代或經 一或多個所示取代基取代。同樣，當基團被描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自一或多個所示取代基。若未指示取代基，則意謂所示之「視情況經取代」或「經取代」之基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基。
如本文所用之「Ca至Cb」(其中「a」及「b」為整數)係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數，或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基之環中之碳原子數。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」(包括「a」及「b」)個碳原子。因此，舉例而言，「C1至C4烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。若對於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基未指定「a」及「b」，則假定為此等定義中所述之最廣範圍。
如本文所用之「烷基」係指包含完全飽和(不含雙鍵或參鍵)之烴基的直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(當其在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指既定範圍中之各整數；例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至20個碳原子(且包括20個碳原子)組成，儘管本發明定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。烷基亦可為具有1至10個碳原 子之中型烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可指定為「C1-C4烷基」或類似指定。僅舉例而言，「C1-C4烷基」指示烷基鏈中存在1至4個碳原子，亦即該烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文所用之「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基可未經取代或經取代。
如本文所用之「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基可未經取代或經取代。
如本文所用之「環烷基」係指完全飽和(不含雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接於一起。環烷基在環中可含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括(但決不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所用之「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；儘管若存在一個以上雙鍵，則雙鍵不能在整個所有環中形成完全離域之π電子系統(否則該基團為如本文所定義之「芳基」)。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接於一起。環烯基在環中可含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烯基可未經取代或經取代。
如本文所用之「芳基」係指碳環(皆為碳)單環或多環芳環系統(包括兩個碳環共用一化學鍵之稠環系統)，其在整個所有環中具有完全離域之π電子系統。芳基中之碳原子數可變化。舉例而言，芳基可為C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及甘菊環。芳基可經取代或未經取代。
如本文所用之「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1至5個雜原子；即除碳以外的元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)之單環、雙環及三環芳環系統(具有完全離域之π電子系統的環系統)。雜芳基之環中之原子數可變化。舉例而言，雜芳基在環中可含有4至14個原子，在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳環及至少一個雜芳環，或至少兩個雜芳環)共用至少一個化學鍵。雜芳環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所用之「雜環基」或「雜脂環基」係指3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員直至18員單環、雙環及三環系統，其中碳原子連同1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而，該一或多個不飽和鍵係以在整個所有環中不存在完全離域之π電子系統之方式安置。雜原子為除碳以外的元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以使該定義包括氧代系統及硫代系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫代醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或兩個以上環構成時，該等環可以稠合方式連接於一起。另外，雜脂環基中之任何氮可經四級銨化。雜環基或雜脂環基可未經取代或經取代。該等「雜環基」或「雜脂環基」之實例包括(但不限於)1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫、1,4-噁噻、1,3-氧硫雜環戊 烷、1,3-二硫醇、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、硫代嗎啉、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸，及其苯稠合類似物(例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文所用之「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之芳基。芳基(烷基)之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。
如本文所用之「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜芳基。雜芳烷基之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基、咪唑基烷基及其苯稠合類似物。
「(雜脂環基)烷基」及「(雜環基)烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜環基或雜脂環基。(雜脂環基)烷基之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氫-2H-硫代噻喃-4-基)甲基及(1,3-噻嗪烷-4-基)甲基。
「低碳數伸烷基」為直鏈-CH2-繫栓基團，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低 碳數伸烷基可藉由用「經取代」之定義下所列出之取代基置換低碳數伸烷基之一或多個氫而經取代。
如本文所用之「烷氧基」係指式-OR，其中R為如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所用之「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之氫、烷基、烯基、炔基或芳基。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
如本文所用之「羥烷基」係指一或多個氫原子經羥基置換之烷基。例示性羥烷基包括(但不限於)2-羥乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥乙基。羥烷基可經取代或未經取代。
如本文所用之「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵素置換之烷基(例如單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。該等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文所用之「鹵烷氧基」係指一或多個氫原子經鹵素置換之-O-烷基(例如單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。該等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。次磺醯基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與對於次磺醯基 相同定義。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「SO2R」基團，其中R可與對於次磺醯基相同定義。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與對於O-羧基相同定義。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與對於O-羧基相同定義。硫羰基可經取代或未經取代。
「三鹵甲烷磺醯基」係指「X3CSO2-」基團，其中各X為鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「X3CS(O)2N(RA)-」基團，其中各X為鹵素且RA為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。
如本文所用之術語「胺基」係指-NH2基團。
如本文所用之術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」係指「-CN」基團。
如本文所用之術語「疊氮基」係指-N3基團。
「異氰酸酯基」係指「-NCO」基團。
「硫氰基」係指「-CNS」基團。
「異硫氰基」係指「-NCS」基團。
「巰基」係指「-SH」基團。
「羰基」係指C=O基團。
「S-磺醯胺基」係指「-SO2N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環 基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」係指「RSO2N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫代胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。N-醯胺基可經取代或未經取代。
如本文所用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行之放射穩定性原子中之任一者，諸如氟、氯、溴及碘。
在未說明取代基數目之情況下(例如鹵烷基)，可能存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同之鹵素。作為另一實例，「C1-C3烷氧基苯基」可包括一或多個相同或不同之含有一個、兩個或三個原子之烷氧基。
除非另外指示，否則如本文所用之任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫係依照其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(Commission on Biochemical Nomenclature)(參見Biochem.11：942-944(1972))。
術語「核苷」在本文中以其如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且係指由經由N-醣苷鍵連接至雜環鹼基或其互變異構體(諸如經由嘌呤鹼基之9位或嘧啶鹼基之1位連接)之視情況經取代之戊醣部分或經修飾之戊醣部分構成的化合物。實例包括(但不限於)包含核糖部分之核糖核苷及包含去氧核糖部分之去氧核糖核苷。經修飾之戊醣部分為氧原子經碳置換及/或碳經硫或氧原子置換之戊醣部分。 「核苷」為可具有經取代之鹼基及/或糖部分之單體。另外，核苷可併入較大DNA及/或RNA聚合物及寡聚物中。在有些情況下，核苷可為核苷類似物藥物。
術語「核苷酸」在本文中以其如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且係指具有例如在5'位上結合至戊醣部分之磷酸酯的核苷。
如本文所用之術語「雜環鹼基」係指可連接至視情況經取代之戊醣部分或經修飾之戊醣部分的視情況經取代之含氮雜環基。在一些實施例中，雜環鹼基可選自視情況經取代之嘌呤鹼基、視情況經取代之嘧啶鹼基及視情況經取代之三唑鹼基(例如1,2,4-三唑)。術語「嘌呤鹼基」在本文中以其如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且包括其互變異構體。同樣，術語「嘧啶鹼基」在本文中以其如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且包括其互變異構體。視情況經取代之嘌呤鹼基之非限制性清單包括嘌呤、腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤、別黃嘌呤、7-烷基鳥嘌呤(例如7-甲基鳥嘌呤)、可可豆鹼、咖啡鹼、尿酸及異鳥嘌呤。嘧啶鹼基之實例包括(但不限於)胞嘧啶、胸嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氫尿嘧啶及5-烷基胞嘧啶(例如5-甲基胞嘧啶)。視情況經取代之三唑鹼基之實例為1,2,4-三唑-3-甲醯胺。雜環鹼基之其他非限制性實例包括二胺基嘌呤、8-側氧基-N6-烷基腺嘌呤(例如8-側氧基-N6-甲基腺嘌呤)、7-脫氮黃嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮腺嘌呤、N4,N4-乙烯基胞嘧啶、N6,N6-乙烯-2,6-二胺基嘌呤、5-鹵尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶及5-溴尿嘧啶)、假異胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤及美國專利第5,432,272號及第7,125,855號中所述之其他雜環鹼基，該等專利出於揭示其他雜環鹼基之有限目的以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，雜環鹼基可視情況經胺或烯醇保護基取代。
術語「-N-連接之胺基酸」係指經由主鏈胺基或單取代之胺基連接至所示部分的胺基酸。當胺基酸以-N-連接之胺基酸形式連接時，屬於主鏈胺基或單取代之胺基的一個氫不存在且胺基酸經由氮連接。N-連接之胺基酸可經取代或未經取代。
術語「-N-連接之胺基酸酯衍生物」係指主鏈羧酸基已轉化為酯基之胺基酸。在一些實施例中，酯基具有選自以下之式：烷基-O- C(=O)-、環烷基-O-C(=O)-、芳基-O-C(=O)-及芳基(烷基)-O-C(=O)-。酯基之非限制清單包括以下基團之經取代及未經取代之型式：甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、異丙基-O-C(=O)-、正丁基-O-C(=O)-、異丁基-O-C(=O)-、第三丁基-O-C(=O)-、新戊基-O-C(=O)-、環丙基-O-C(=O)-、環丁基-O-C(=O)-、環戊基-O-C(=O)-、環己基-O-C(=O)-、苯基-O-C(=O)-、苯甲基-O-C(=O)-及萘基-O-C(=O)-。N-連接之胺基酸酯衍生物可經取代或未經取代。
術語「-O-連接之胺基酸」係指經由來自其主鏈羧酸基之羥基連接至所示部分的胺基酸。當胺基酸以-O-連接之胺基酸形式連接時，作為來自其主鏈羧酸基之羥基之一部分的氫不存在且胺基酸經由氧連接。O-連接之胺基酸可經取代或未經取代。
如本文所用之術語「胺基酸」係指任何胺基酸(標準胺基酸及非標準胺基酸)，包括(但不限於)α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸及δ-胺基酸。適合胺基酸之實例包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適合胺基酸之其他實例包括(但不限於)鳥胺酸、羥腐胺離胺酸、2-胺基異丁酸、去氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。
術語「硫代磷酸酯(phosphorothioate)」及「硫代磷酸酯 (phosphothioate)」係指通式之化合物，其質子化形式(例如 及)及其互變異構體(諸如)。
如本文所用之術語「磷酸酯」以其如熟習此項技術者所瞭解之 常規意義使用，且包括其質子化形式(例如及)。 如本文所用之術語「單磷酸酯」、「二磷酸酯」及「三磷酸酯」以如由熟習此項技術者所瞭解之一般意義使用，且包括質子化形式。
如本文所用之術語「保護基」係指添加至分子中以防止分子中存在之基團進行不必要之化學反應的任何原子或原子團。保護基部分之實例係描述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,1999及J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，其兩者皆出於揭示適合保護基之有限目的以引用的方式併入本文中。保護基部分可以如下方式選擇，其對某些反應條件穩定且易於在適當階段使用自此項技術獲知之方法移除。保護基之非限制性清單包括苯甲基；經取代之苯甲基；烷基羰基及烷氧基羰基(例如第三丁氧基羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基)；芳基烷基羰基及芳基烷氧基羰基(例如苯甲氧基羰基)；經取代之甲醚(例如甲氧基甲醚)；經取代之乙醚；經取代之苯甲醚；四氫哌喃醚；矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷氧基甲基、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基或第三丁基二苯基矽烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非環狀縮酮(例如二甲縮醛)；環狀縮酮(例如1,3-二噁烷、1,3-二氧雜環戊烷及本文所述者)；非環狀縮醛；環狀縮醛(例如本文所述者)；非環狀半縮醛；環狀半縮醛；環狀二硫代縮酮(例如1,3-二噻或1,3-二硫雜環戊烷)；原酸酯(例如本文所述者)及三芳基甲基(例如三苯甲基；單甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三 苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；及本文所述者)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不會對所投與之生物體引起顯著刺激且不消除化合物之生物活性及性質的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸(諸如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應而獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與諸如以下之有機酸反應而獲得：脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽而獲得，諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽，且可藉由使化合物與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)反應形成鹽而獲得。
除非另外明確表明，否則本申請案中，尤其隨附之申請專利範圍中所用之術語及片語及其變體應視作具開放性而非具限制性。作為上述之實例，術語『包括』應視作意謂『包括(不限於)』、『包括(但不限於)』或其類似表述；如本文所用之術語『包含』與『包括』、『含有』或『特徵在於』同義且具包括性或開放性且不排除其他未敍述之要素或方法步驟；術語『具有』應解釋為『具有至少』；術語『包括』應解釋為『包括(但不限於)』；術語『實例』用於提供論述中之項目之例示性例證而非其詳盡或限制性清單；且使用術語(如『較佳地』、『較佳』、『所需』或『合乎需要』及具有相似意義之措辭)不應理解為表示某些特徵對於結構或功能而言為關鍵的、基本的或甚至重要的，而實際上僅意欲強調在一特定實施例中可能使用或可能不使用之替代或其他特徵。另外，術語「包含」係與片語「具有至少」或「包括至少」同義地解釋。當用於關於方法之上下文中時，術語「包 含」意謂該方法包括至少所敍述之步驟，但可能包括其他步驟。當用於關於化合物、組合物或器件之上下文中時，術語「包含」意謂該化合物、組合物或器件包括至少所敍述之特徵或組分(組件)，但亦可包括其他特徵或組分(組件)。同樣，除非另外明確表明，否則用連詞『及』連接之項目群組不應視作需要該等項目中之各者及每一者成組存在，而應視作『及/或』。同樣，除非另外明確表明，否則用連詞『或』連接之項目群組不應視作該群組中需要相互排他性，而應視作『及/或』。
對於本文中使用實質上任何複數及/或單數術語，具有此項技術之技能者可自複數闡釋成單數及/或自單數闡釋成複數，視上下文及/或應用之需要而定。為清晰起見，在本文中可能明確闡述各種單數/複數交換。不定冠詞「一」不排除複數個。單一處理器或其他單元可實現在申請專利範圍中陳述之若干項之功能。在相互不同之附屬項中詳述某些措施之純粹事實並不指示不可有利地使用此等措施之組合。不應將申請專利範圍中之任何參考符號解釋為限制範疇。
應瞭解，在具有一或多個對掌性中心之本文所述之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R組態或S組態或其混合物。因此，本文提供之化合物可為對映異構純，經對映異構性增濃，為外消旋混合物，為非對映異構純，經非對映異構性增濃，或為立體異構混合物。另外，應瞭解，在具有一或多個產生可定義為E型或Z型之幾何異構體之雙鍵的本文所述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E型或Z型或其混合物。
同樣，應瞭解，在所述之任何化合物中，亦意欲包括所有互變異構形式。舉例而言，意欲包括磷酸酯基及硫代磷酸酯基之所有互變 異構體。硫代磷酸酯之互變異構體之實例包括以下： 及。此外，意欲包括此項技術中 已知之雜環鹼基之所有互變異構體，包括天然及非天然嘌呤鹼基及嘧啶鹼基之互變異構體。
應瞭解，在本文揭示之化合物具有未滿原子價的情況下，將用氫或其同位素(例如氫-1(氕)及氫-2(氘))填滿原子價。
應瞭解，本文所述之化合物可經同位素標記。經同位素(諸如氘)取代可因代謝穩定性較大而提供某些治療優勢(諸如活體內半衰期延長或劑量需要減少)。化合物結構中所表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確地揭示或理解為存在於化合物中。在化合物中氫原子可能存在之任何位置上，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另外明確規定，否則本文對化合物之提及涵蓋所有可能之同位素形式。
應瞭解，本文所述之方法及組合包括結晶形態(亦稱為多晶型物，其包括化合物之具有相同元素組成之不同晶體堆積排列)、非晶形相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文所述之化合物以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)形成之溶劑合物形式存在。在其他實施例中，本文所述之化合物以非溶劑合物形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且可在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)一起結晶之製程期間形成。水合物係在溶劑為水時形成，或醇化物係在溶劑為醇時形成。另外，本文提供之化合物可以非溶劑合物以及溶劑合物形式存在。一般 而言，出於本文提供之化合物及方法之目的，溶劑合物形式係視作等同於非溶劑合物形式。
在提供值範圍之情況下，應瞭解在實施例中涵蓋上限及下限以及範圍之上限與下限之間的各居中值。
化合物
本文揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中：B1可選自視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之及視情況經取代之 ；R1可選自視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯 基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C3-6環烷基；各--------可不存在或為單鍵，其限制條件為兩個--------各自不存在或兩個------ --各自為單鍵；當兩個--------各自為單鍵時，則R2可為鹵基、N3、- OR7A或-N(R7BR7C)；R4可不存在；R3可為氧(O)；且Rp可為 其中Zp可為氧(O)或硫(S)且Rp1可選自O-、OH、-O-視情況經取代之C1-6 烷基、 、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之 N-連接之胺基酸酯衍生物；當兩個------各自不存在時，則Rp可不存在；R2可為鹵基、N3、-OR7A或-N(R7BR7C)；R3可為-OH或-OC(=O)R8；或R2及R3可各自為由羰基連接在一起之氧原子；且R4可 為氫或；R5A可選自O-、OH、視情況經取代之N-連接之胺基 酸、視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物、 ；R5B可選 自O-、OH、-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基、-O-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之N-連接之胺基酸、視情況 經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物、 ；R6A可為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代 之C3-6環烷基；R6B及R6C可獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C3-6烯基、未經取代之C3-6炔基及未經取代之C3-6環烷基；R6D可為NHR6G；R6E可為氫、鹵素或NHR6H；R6F可為NHR6I；R6G可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA1及-C(=O)ORA2；R6H可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA3及-C(=O)ORA4；R6I可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA5及-C(=O)ORA6；X1可為N(氮)或-CR6J，R6J可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；RA1、RA2、RA3、RA4、RA5及RA6可獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基、雜芳基、雜環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜環基(C1-6烷基)；R7A可為氫或-C(=O)R12；R7B及R7C可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；R8及R12可獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C3-6環烷基；R9、R10及R11可獨立地不存在或為氫；R8A、R9A、R11A、R12A、R8B、R9B、R11B、R12B、Rp2、Rp3、Rp5及Rp6可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R10A、R10B、R13A、R13B、Rp4及Rp7可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基；R14A、R14B、R15A、R15B、Rp8及Rp9可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；n可為0或1；p、q及r可獨立 地為1或2；s、t及u可獨立地為3、4或5；Z1、Z1A、Z1B及Zp1可獨立地 為O(氧)或S(硫)；且其限制條件為當R4為；且R5A為O-或OH 時，則R5B為O-、OH、、視情況經取代之N-連接之 胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。
連接至2'碳之取代基可變化。在一些實施例中，R2可為鹵基。舉例而言，R2可氟或氯。在其他實施例中，R2可為N3。在一些實施例中，R2可為-OH。在其他實施例中，R2可為OR7A，其中R7A可為-C(=O)R12，且R12可為視情況經取代之C1-6烷基。適合之烷基包括(但不限於)下列基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R2可為OR7A，其中R7A可為-C(=O)R12，且R12可為視情況經取代之C3-6環烷基。適合之環烷基包括(但不限於)下列基團之視情況經取代之變體：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在一些實施例中，R2可為-N(R7BR7C)，其中R7B及R7C可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R7B及R7C可均為氫，使得R2可為-NH2。在其他實施例中，R7B及R7C中之至少一者可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R7B及R7C可均為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R7B及R7C可為相同的。在其他實施例中，R7B及R7C可為不同的。
各種取代基可連接至戊醣環之3'-碳。在一些實施例中，R3可為-OH。在其他實施例中，R3可為-OC(=O)R8，其中R8可為視情況經取代之C1-6烷基，諸如本文所述者。在其他實施例中，R3可為-OC(=O)R8，其中R8可為視情況經取代之C3-6環烷基。適合之視情況經 取代之C3-6環烷基之實例係描述於本文中。
在一些實施例中，R2及R3可各自為氧原子且氧原子可由羰基連接在一起。在其他實施例中，R2及R3可均為-OH。在其他實施例中，R2可為鹵基且R3可為-OH。在其他實施例中，R2可為鹵基且R3可為-OC(=O)R8。
在一些實施例中，R1可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R1可為未經取代之C1-6烷基。舉例而言，R1可未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之正丙基、未經取代之異丙基、未經取代之正丁基、未經取代之異丁基、未經取代之第三丁基、未經取代之戊基(分支鏈及直鏈)或未經取代之己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R1可為經取代之C1-6烷基。適合之取代基係描述於本文中。舉例而言，R1可為經鹵基取代之C1-6烷基(諸如-CF3或-CH2CH2F)。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之C2-6烯基。適合之烯基包括(但不限於)下列基團之視情況經取代之變體：乙烯基(ethenyl)、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、第三丁烯基、戊烯基(分支鏈及直鏈)、己烯基(分支鏈及直鏈)、乙烯基(vinyl)及丙二烯基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之C2-6炔基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之C3-6環烷基，諸如本文所述者。
在一些實施例中，兩個------可各自不存在，Rp可不存在；R2可為鹵基、N3、-OR7A或-N(R7BR7C)；R3可為-OH或-OC(=O)R8；或R2及 R3可各自為由羰基連接在一起之氧原子；且R4可為氫或。當 兩個------不存在時，式(I)可具有結構：。在一些實施 例中，R4可為氫。在其他實施例中，R4可為。在一些實施例 中，式(I)化合物可為單磷酸酯。在其他實施例中，式(I)化合物可為硫代單磷酸酯。在一些實施例中，式(I)化合物可為二磷酸酯。在其他實施例中，式(I)化合物可為α-硫代二磷酸酯。在一些實施例中，式(I)化合物可為三磷酸酯。在其他實施例中，式(I)化合物可為α-硫代三磷 酸酯。在一些實施例中，R4可為；R5A可為O-或OH；且R5B可 為O-或OH。在其他實施例中，R4可為；R5A可為O-或OH； R5B可為；且n可為0。在其他實施例中，R4可為 ；R5A可為O-或OH；R5B可為；且n可為1。 連接至磷之取代基可變化。在一些實施例中，式(I)化合物可為胺基磷酸酯。在其他實施例中，式(I)化合物可為硫代胺基磷酸酯。在其他實施例中，式(I)化合物可為雙胺基磷酸酯。在其他實施例中，式(I)化合物可為硫代雙胺基磷酸酯。
在一些實施例中，R5A可為視情況經取代之N-連接之胺基酸。各種胺基酸為適合的，包括本文所述之胺基酸。適合胺基酸之實例包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。在其他實施例中，R5A可為視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍 生物。N-連接之胺基酸酯衍生物之實例包括(但不限於)以下胺基酸中之任一者的酯衍生物：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。N連接之胺基酸酯衍生物之其他實例包括(但不限於)以下任何胺基酸之酯衍生物：α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及β-丙胺酸。在一些實施例中，N-連接之胺基酸酯衍生物可為C1-6烷基酯衍生物，例如丙胺酸之異丙酯。在其他實施例中，N-連接之胺基酸酯衍生物可為C3-6環烷基酯衍生物，諸如丙胺酸之環己酯。
在一些實施例中，R5A可具有結構，其中R13可選自 氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵烷基；R14可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R15可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；或R14及R15可連在一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
當R14經取代時，R14可經一或多個選自以下之取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R14可為未經取代之C1-6烷基，諸如本文所述者。在一些實施例中，R14可為氫。在其他實施例中，R14可為甲基。在一些實施例中，R13可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6烷基的實例包括下列基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、 戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R13可為甲基或異丙基。在一些實施例中，R13可為乙基或新戊基。在其他實施例中，R13可為視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括下列基團之視情況經取代之變體：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在一些實施例中，R13可為視情況經取代之環己基。在其他實施例中，R13可為視情況經取代之芳基，諸如苯基及萘基。在其他實施例中，R13可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R13可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，R13可為視情況經取代之C1-6鹵烷基，例如CF3。在一些實施例中，R15可為氫。在其他實施例中，R15可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在一些實施例中，R15可為甲基。在一些實施例中，R14及R15可連在一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括下列基團之視情況經取代之變體：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。視選用於R14及R15之基團而定，R14及R15所連接之碳可為對掌性中心。在某一實施例中，R14及R15所連接之碳可為(R)對掌性中心。在其他實施例中，R14及R15所連接之碳可為(S)對掌性中心。
適合之基團之實例包括以下：
在一些實施例中，R5B可為-O-視情況經取代之芳基。舉例而言，R5B可為-O-視情況經取代之苯基。當苯基經取代時，環可經取代1、2、3次或超過3次。適合之單取代之苯基包括鄰位經取代之苯基、間位經取代之苯基及對位經取代之苯基。在其他實施例中，R5B可為-O-未經取代之芳基。或者，R5B可為-O-視情況經取代之萘基。在其他實施例中，R5B可為-O-視情況經取代之雜芳基。舉例而言，R5B可為-O-視情況經取代之喹啉基。在其他實施例中，R5B可為-O-視情況經取代之雜環基。
在一些實施例中，R5B為視情況經取代之N-連接之胺基酸，諸如針對R5A所述者。在其他實施例中，R5B為視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物，例如本文所述者。在一些實施例中，R5B可具有結構 ，其中R16可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經 取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵烷基；R17可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R18可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；或R17及R18可 連在一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
當R17經取代時，R17可經一或多個選自以下之取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R17可為未經取代之C1-6烷基，諸如本文所述者。在一些實施例中，R17可為氫。在其他實施例中，R17可為甲基。在一些實施例中，R16可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6烷基的實例包括下列基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R16可為甲基或異丙基。在一些實施例中，R16可為乙基或新戊基。在其他實施例中，R16可為視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括下列基團之視情況經取代之變體：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在一些實施例中，R16可為視情況經取代之環己基。在其他實施例中，R16可為視情況經取代之芳基，諸如苯基及萘基。在其他實施例中，R16可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R16可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，R16可為視情況經取代之C1-6鹵烷基，例如CF3。在一些實施例中，R18可為氫。在其他實施例中，R18可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在一些實施例中，R18可為甲基。在一些實施例中，R17及R18可連在一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括下列基團之視情況經取代之變體：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。視選用於R17及R18之基團而定，R17及R18所連接之碳可為對掌性中心。在某一實施例中，R17及R18所連接之碳可為(R)對掌性中心。在其他實施例中，R17及R18所連接之碳可為(S)對掌性中心。
適合之基團之實例包括以下：
在一些實施例中，R5A可為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物，且R5B可為-O-視情況經取代之芳基。在其他實施例中，R5A可為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物且R5B可為-O-視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R5A可為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物，且R5A可為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。
在一些實施例中，R5A可為。當R5A為 時，R8A及R9A可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；且R10A可選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，R8A及R9A可為氫。在其他實施例中，R8A及R9A中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R10A可為氫。在其他實施例中，R10A可為視情況經取代之C1-24烷基。在一些實施例中，R10A可為未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R10A可為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，R10A可為-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，R10A可為未經取代之-O-C1-4烷基。
在一些實施例中，R5B可為。當R5B為 時，R8B及R9B可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；且R10B可選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，R8B及R9B可為氫。在其他實施例中，R8B及R9B中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R10B可為氫。在其他實施例中，R10B可為視情況經取代之C1-24烷基。在一些實施例中，R10B可為未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R10B可為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，R10B可為-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，R10B可為未 經取代之-O-C1-4烷基。在一些實施例中，R5A可為且R5B 可為
在一些實施例中，R5A可為，其中R11A及R12A可 獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R13A可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基；且Z1A可獨立地為O(氧)或S(硫)。在一些實施例中，R11A及R12A可為氫。在其他實施例中，R11A及R12A中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R13A可為視情況經取代之C1-24烷基。在一些實施例中，R13A可為未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R13A可為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，R13A可為視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，R13A可為未經取代之-O-C1-4烷基。在一些實施例中，Z1A可為O(氧)。在其他實施例中，Z1A可為S(硫)。
在一些實施例中，R5B可為，其中R11B及R12B可 獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R13B可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基；且Z1B可獨立地為O(氧)或S(硫)。在一些實施例中，R11B及R12B可為氫。在其他實 施例中，R11B及R12B中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R13B可為視情況經取代之C1-24烷基。在一些實施例中，R13B可為未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R13B可為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，R13B可為視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，R13B可為未經取代之-O-C1-4烷基。在一些實施例中，Z1B可為O(氧)。 在其他實施例中，Z1B可為S(硫)。在一些實施例中，R5A可為 且R5B可為
在一些實施例中，R5A可為。在一些實施例 中，R14A可為氫。在其他實施例中，R14A可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R14A可為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R14A可為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，p可為1。在其他實施例中，p可為2。
在一些實施例中，R5B可為。在一些實施例 中，R14B可為氫。在其他實施例中，R14B可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R14B可為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R14B可為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，q可為1。在其他實施例中，q可為2。在一些 實施例中，R5A可為且R5B可為
在一些實施例中，R5A可為。在一些實施例中， R15A可為氫。在其他實施例中，R15A可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R15A可為視情況經取代之芳基，例如視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R15A可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R15A可為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，s可為3。在其他實施例中，s可為4。在其他實施例中，s可為5。
在一些實施例中，R5B可為。在一些實施例中， R15B可為氫。在其他實施例中，R15B可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R15B可為視情況經取代之芳基，例如視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R15B可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R15B可為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，t可為3。在其他實施例中，t可為4。在其他實施例中，t可為5。在一些實施 例中，R5A可為且R5B可為
在一些實施例中，R5A及/或R5B可為異丙氧基羰氧基甲氧基(POC)。在一些實施例中，R5A及/或R5B可為特戊醯氧基甲氧基(POM)。在一些實施例中，R5A及R5B可均為異丙氧基羰氧基甲氧基(POC)，且形成雙(異丙氧基羰氧基甲氧基)(雙(POC))前藥。在其他實施例中，R5A及R5B可均為特戊醯氧基甲氧基(POM)，且形成雙(特戊醯氧基甲氧基)(雙(POM))前藥。在其他實施例中，R5A及R5B可均為S-醯硫乙基(SATE)-O-基團且形成SATE酯前藥。在一些實施例中，R5A及 R5B可為相同的。在其他實施例中，R5A及R5B可為不同的。
在一些實施例中，兩個--------可各自為單鍵；R4可不存在；R3可 為氧(O)；且Rp可為，其中Zp可為氧(O)或硫(S)且Rp1可選自O-、 OH、-O-視情況經取代之C1-6烷基、 、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代 之N-連接之胺基酸酯衍生物。當兩個------各自為單鍵時，式(I)可具 有結構：
在一些實施例中，Rp1可為O-。在其他實施例中，Rp1可為OH。在其他實施例中，Rp1可為-O-視情況經取代之C1-6烷基。舉例而言，Rp1可為以下基團之經取代或未經取代之型式：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈或直鏈)及己氧基(分支鏈或直鏈)。
在一些實施例中，Rp1可為，其中Rp2及Rp3可獨立地 選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；且Rp4可選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，Rp2及Rp3可為氫。在其他實施例中，Rp2及Rp3中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，Rp4可為視情 況經取代之C1-24烷基。在一些實施例中，Rp4可為未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，Rp4可為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，Rp4可為視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，Rp4可為未經取代之-O-C1-4烷基。
在一些實施例中，Rp1可為，其中Rp5及Rp6可獨 立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；Rp7可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基；且Zp1可獨立地為O(氧)或S(硫)。在一些實施例中，Rp5及Rp6可為氫。在其他實施例中，Rp5及Rp6中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，Rp7可為視情況經取代之C1-24烷基。在一些實施例中，Rp7可為未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，Rp7可為視情況經取代之芳基。在其他實施例中，Rp7可為視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，Rp7可為未經取代之-O-C1-4烷基。在一些實施例中，Zp1可為O(氧)。在其他實施例中，Zp1可為S(硫)。在一些實施例中，Rp1可為異丙氧基羰氧基甲氧基(POC)。在一些實施例中，Rp1可為特戊醯氧基甲氧基(POM)。
在一些實施例中，Rp1可為。在一些實施例 中，Rp8可為氫。在其他實施例中，Rp8可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，Rp8可為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，Rp8可為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，r可為1。在其他實施例中，r可為2。
在一些實施例中，Rp1可為。在一些實施例中， Rp9可為氫。在其他實施例中，Rp9可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，Rp9可為視情況經取代之芳基，例如視情況經取代之苯基。在一些實施例中，Rp9可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，Rp9可為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，u可為3。在其他實施例中，u可為4。在其他實施例中，u可為5。在一些實施例中，Rp1可為S-醯硫乙基(SATE)且形成SATE酯前藥。
在一些實施例中，Rp1可為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。舉例而言，Rp1可為以下各者之視情況經取代之型式：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸及其酯衍生物。在一些實施例中，Rp1可選自N-丙胺酸異丙酯、N-丙胺酸環己酯、N-丙胺酸新戊酯、N-纈胺酸異丙酯及N-白胺酸異丙酯。在一些實施例中，Rp1可具有結構 ，其中Rp10可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況 經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵烷基；Rp11可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且Rp12可為氫或視情況經取代之C1-4烷基；或Rp11及 Rp12可連在一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
當Rp11經取代時，Rp11可經一或多個選自以下之取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，Rp11可為未經取代之C1-6烷基，諸如本文所述者。在一些實施例中，Rp11可為氫。在其他實施例中，Rp11可為甲基。在一些實施例中，Rp10可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6烷基的實例包括下列基團之視情況經取代之變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，Rp10可為甲基或異丙基。在一些實施例中，Rp10可為乙基或新戊基。在其他實施例中，Rp10可為視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括下列基團之視情況經取代之變體：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在一些實施例中，Rp10可為視情況經取代之環己基。在其他實施例中，Rp10可為視情況經取代之芳基，諸如苯基及萘基。在其他實施例中，Rp10可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，Rp10可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，Rp10可為視情況經取代之C1-6鹵烷基，例如CF3。在一些實施例中，Rp12可為氫。在其他實施例中，Rp12可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，Rp12可為甲基。在一些實施例中，Rp11及Rp12可連在一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括下列基團之視情況經取代之變體：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。視選用於Rp11及Rp12之基團而定，Rp11及Rp12所連接之碳可為對掌性中心。在某一實施例中，Rp11及Rp12所連接之碳可為(R)對掌性中心。在其他實施例中，Rp11及Rp12所連接之碳可為(S)對掌性中心。
適合之基團之實例包括以下：
核鹼基可變化。在一些實施例中，B1可為尿嘧啶。在一些實施例 中，B1可為視情況經取代之。在一些實施例中，B1可為未經 取代之。在其他實施例中，B1可為視情況經取代之 。在一些實施例中，B1可為未經取代之。在一些實 施例中，R6A可為視情況經取代之C1-6烷基。舉例而言，R6A可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)或己基(分支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R6A可為視情況經取代之C3-6環烷基，例如下列基團之視情況經取代之變體：環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例中，B1可為鳥嘌呤。在一些實施例中，B1可為視情 況經取代之。在其他實施例中，B1可為視情況經取代 之，其中R6B可選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取 代之C3-6烯基、未經取代之C3-6炔基及未經取代之C3-6環烷基。在一些 實施例中，B1可為未經取代之。在一些實施例中，R6B 可為未經取代之C1-6烷基。舉例而言，R6B可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)或己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R6B可為未經取代之C3-6烯基。在其他實施例中，R6B可為未經取代之C3-6炔基。在其他實施例中，R6B可為未經取代之C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例中，B1可為視情況經取代之，其中 R6C可選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C3-6烯基、未經取代之C3-6炔基及未經取代之C3-6環烷基。在一些實施例中，B1可為未經 取代之。在一些實施例中，R6C可為氫。在一些實施例 中，R6C可為未經取代之C1-6烷基。舉例而言，R6C可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)或己基(分支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R6C可為乙基。在一些實施例中，R6C可為未經取代之C3-6烯基。在其他實施例中，R6C可為未經取代之C3-6炔基。在其他實施例中，R6C可為未經取代之C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例中，B1可為腺嘌呤。在一些實施例中，B1可為視情 況經取代之，其中X1可為N(氮)或-CR6J；R6J可選自 氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；R6D可為NHR6G；R6E可為氫、鹵素或NHR6H；R6G可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA1及-C(=O)ORA2；R6H可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA3及-C(=O)ORA4；RA1、RA2、 RA3及RA4可獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基、雜芳基、雜環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，X1可為N(氮)。在其他實施例中，X1可為-CR6I，其中CR6I可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基。在一些實施例中，X1可為CH。在一些實施例中，R6D及R6E可均為NH2。在其他實施例中，R6D及R6E中之至少一者可為NH2。在一些實施例中，R6D可為NHR6G，其中R6G可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R6E可為氫。在其他實施例中，R6E可為鹵素。在其他實施例中，R6E可為NHR6H，其中R6H可為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R6D可為NHR6G，其中R6G可選自視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA1及-C(=O)ORA2。在其他實施例中，R6E可為NHR6H，其中R6H可選自視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA3及-C(=O)ORA4。在一些實施例中，R6D及R6E可為相同的。在其他實施例中，R6D及R6E可為不同的。
在一些實施例中，B1可為胞嘧啶。在一些實施例中，B1可為視情 況經取代之，其中R6F可為NHR6I；R6I可選自氫、視情況經取 代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA5及-C(=O)ORA6；且RA5及RA6獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基、雜芳基、雜環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R6F可為NH2。在其他實施例中，R6F可 為NHR6I，其中R6I可為視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6烯基或視情況經取代之C3-6環烷基。在其他實施例中，R6F可為NHR6I，其中R6I可為-C(=O)RA5或-C(=O)ORA6。當R6I為-C(=O)RA5或-C(=O)ORA6時，RA5及RA6可為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。RA5及RA6亦可為C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基或雜芳基、雜環基。另外，RA5及RA6可為芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)或雜環基(C1-6烷基)。
在一些實施例中，Z1可為O(氧)。在其他實施例中，Z1可為S(硫)。
在一些實施例中，R2不為鹵基。在一些實施例中，R2不為氟。在一些實施例中，R5B不為-O-視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R5B不為-O-未經取代之芳基。在一些實施例中，R5A不為N-丙胺酸異丙酯。在一些實施例中，R1不為視情況經取代之C1-6烷基。舉例而言，R1不為未經取代之C1-6烷基，諸如甲基。在一些實施例中，B1不為視情況經取代之尿嘧啶，例如經鹵基取代之尿嘧啶。在一些實施例中，當兩個--------各自不存在時；RP不存在；R3為OH或-OC(=O)R8； R2為F；且R1為甲基、乙基或乙烯基；則R4不可選自H及，其 中R5B為-O-未經取代之芳基；R5A為且Z1為氧。在一些 實施例中，當B1為尿嘧啶時，R2不為鹵基(諸如氟)。在一些實施例中，式(I)化合物不為WO 2013/092481(2012年12月17申請)中之化合物。
式(I)化合物之例示性結構包括以下： ，或前述各者之醫藥學上可接受之鹽。在此 段之一些實施例中，R3可為OH。在此段之一些實施例中，R6C可為未經取代之C1-6烷基，諸如CH2CH3。在此段之一些實施例中，Rp1可為-O-未經取代之C1-6烷基。在此段之一些實施例中，R4可為H。在此段之其他實施例中，R4可為胺基磷酸酯基。在此段之其他實施例中，R4可為磷酸酯基(諸如單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯)。在此段之其他實施例中，R4可為硫代胺基磷酸酯基。在此段之一些實施例中，R4可為硫代磷酸酯基(諸如α-硫代單磷酸酯、α-硫代二磷酸酯或α-硫代三磷酸酯)。在此段之一些實施例中，Rp1可為-O-乙基、-O-異丙基或-O-異丁基。
式(I)化合物之實例包括以下： ，或前述各者之醫 藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物之其他實例包括以下： ，或前述各者之醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物之其他實例包括以下： ，或前述各者 之醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物之實例包括以下： ，或前述各者之醫藥學 上可接受之鹽。
式(I)化合物之其他實例包括以下： ，或前述各者之醫藥學上可接受之 鹽。
式(I)化合物之其他實例包括以下： ，或前述各者之醫藥學上可接受之 鹽。
式(I)化合物之其他實例包括以下： ，或前述各者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物不可選自： ，或前述各者之醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述，式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽之可使R4 為；R5A為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代 之N-連接之胺基酸酯衍生物；且R5B為-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基、-O-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。藉由中和磷酸酯或硫代磷酸酯上之電荷，可由於化合物親油性增加而促進細胞膜穿透。一旦吸收且運送於細胞內，連接至磷之基團即可由酯酶、蛋白酶及/或其他酶輕易地移除。在一些實施例中，連接至磷酸酯之基團可由單純水解移除。在細胞內部，由此釋放之磷酸酯可接著 由細胞酶代謝成二磷酸酯或活性三磷酸酯。同樣地，硫代磷酸酯可代謝成α-硫代二磷酸酯或α-硫代三磷酸酯。另外，在一些實施例中，改變本文所述化合物(諸如式(I)化合物)上之取代基可有助於藉由減少不良作用(諸如異構化)而維持該化合物之功效。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的硫代單磷酸酯可進行立體選擇性磷酸化。舉例而言，式(I)化合物之硫代單磷酸酯可經磷酸化，得到α-硫代二磷酸酯及/或α-硫代三磷酸酯化合物，該化合物相對於5'-O-磷原子的(R)或(S)非對映異構體可增濃。舉例而言，α-硫代二磷酸酯及/或α-硫代三磷酸酯化合物關於5'-O-磷原子之(R)及(S)組態中之一者可以相較於關於5'-O-磷原子之(R)或(S)組態中之另一者之量>50%、75%、90%、95%或99%之量存在。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽磷酸化可形成在5'-O-磷原子處具有(R)組態的化合物。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽磷酸化可形成在5'-O-磷原子處具有(S)組態的化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之可充當HCV複製之鏈終止劑。舉例而言，式(I)化合物可在2'碳位置上含有部分，使得一旦併入該化合物即不會觀察到發生HCV之RNA鏈的進一步延伸。舉例而言，式(I)化合物可含有2'碳修飾，其中R1為選自以下之非氫基團：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C3-6環烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有增強之代謝及/或血漿穩定性。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可更抗水解及/或更抗酶促轉化。舉例而言，與結構相同但在4'位置上具有氫替代氟之化合物相比，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有增強之代謝穩定性、增強之血漿穩定性，可 更抗水解及/或可更抗酶促轉化。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有改進之性質。例示性質之非限制性清單包括(但不限於)生物半衰期延長、生物可用率提高、效能增強、持續活體內反應、給藥時間間隔延長、給藥量減少、細胞毒性降低、治療疾病病況所需之量減少、病毒負荷降低、血清轉化(亦即病毒在患者血清中變得不可偵測)之時間縮短、持續病毒反應增強、臨床結果中發病率或死亡率降低、個體順應性提高、肝臟病況(諸如肝纖維化、肝硬化及/或肝癌)減少，及與其他藥物之相容性。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物半衰期長於24小時。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物半衰期比結構相同但在4'位置上具有氫替代氟之化合物大。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽相較於當前照護標準可具有較有效之抗病毒活性(例如，在HCV複製子分析中IC50較低)。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽並不顯著抑制粒線體RNA聚合酶之粒線體功能。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽併入人類粒線體RNA聚合酶相較於具有相同B1之天然5'三磷酸核苷酸低於10%。
另外，在一些實施例中，式(I)化合物中存在硫代胺基磷酸酯基、胺基磷酸酯、硫代雙胺基磷酸酯或雙胺基磷酸酯可藉由抑制化合物降解而增強化合物之穩定性。此外，在一些實施例中，存在硫代胺基磷酸酯基、胺基磷酸酯、硫代雙胺基磷酸酯或雙胺基磷酸酯可使得化合物更抗活體內裂解且提供持續、延長之功效。在一些實施例中，硫代胺基磷酸酯基、胺基磷酸酯、硫代雙胺基磷酸酯或雙胺基磷酸酯可藉由使式(I)化合物更具親脂性而有助於該化合物穿透細胞膜。在一些實施例中，硫代胺基磷酸酯基、胺基磷酸酯、硫代雙胺基磷酸酯或雙胺基磷酸酯可具有改進之口服生物可用性、改進之水溶液穩定性及 /或降低之副產物相關毒性的風險。在一些實施例中，出於比較目的，式(I)化合物可與結構相同但在4'位置上具有氫替代氟之化合物相比。
合成
式(I)化合物及本文所述者可以各種方式製備。式(I)化合物之一般合成途徑及用於合成式(I)化合物之起始物質之一些實例係展示於流程1及2中且描述於本文中。本文所展示及描述之途徑僅具說明性而非意欲將其視為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能基於本文之揭示內容識別對所揭示之合成的修改且設想出替代途徑；所有該等修改及替代途徑處於申請專利範圍之範疇內。
式(I)化合物可使用熟習此項技術者已知之各種方法製備。方法之實例展示於流程1及2中。適合之含磷前驅體可商業上獲得或藉由熟習此項技術者已知之合成方法製備。含磷前驅體之通式結構之實例展示於流程1及2中，且包括磷醯氯及硫代磷醯氯。適合之磷醯氯及硫代磷醯氯為可購得的及/或可以合成方式製備。
形成式(I)化合物之一種方法展示於流程1中。在流程1中，R1a、R2a、R3a及B1a可與如本文對於式(I)所述之R1、R2、R3及B1相同。在一些實施例中，可使用有機金屬試劑(諸如格林納試劑(Grignard reagent))自式(A)化合物及式(B)化合物或式(A)化合物及式(C)化合物產生式(I)化合物。適合之格林納試劑為熟習此項技術者所知且包括(但不限於)氯化烷基鎂及溴化烷基鎂。在其他實施例中，可使用適當鹼來形成式(I)化合物。鹼之實例包括(但不限於)胺鹼，諸如烷基胺(包括單烷基胺、二烷基胺及三烷基胺(例如三乙胺))；視情況經取代之吡啶(例如三甲基吡啶)；及視情況經取代之咪唑(例如N-甲基咪唑)。
當式(I)化合物的Z1為硫時，硫可以各種方式添加。在一些實施 例中，硫可為含磷前驅體之一部分，例如。或者，可使用硫 化試劑用硫交換連接至磷之氧中之一者。適合之硫化劑為熟習此項技術者所知，且包括(但不限於)元素硫、拉爾森試劑(Lawesson's reagent)、環八硫、3H-1,2-苯并二硫雜環戊烯-3-酮-1,1-二氧化物(比尤凱奇試劑(Beaucage's reagent))、3-((N,N-二甲基胺基亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮(DDTT)及雙(3-三乙氧基矽烷基)丙基-四硫化物(TEST)。
含磷前驅體可連接至核苷，例如式(A)化合物。根據含磷前驅體之連接，任何離去基均可在適宜條件下裂解，諸如水解。在流程2 中，R1a、R2a、R3a及B1a可與如本文對於式(I)所述之R1、R2、R3及B1相同。可使用熟習此項技術者已知之方法，例如使用焦磷酸酯來添加其他含磷基團。必要時，可在添加各含磷基團期間使用一或多種鹼。適合之鹼之實例係描述於本文中。
如本文所述，在一些實施例中，R2及R3可各自為氧原子，其中該等氧原子由羰基連接在一起。-O-C(=O)-O-基團可使用為熟習此項技術者所知之方法形成。舉例而言，可用1,1'-羰基二咪唑(CDI)處理R2及R3皆為羥基之式(I)化合物。
在一些實施例中，R2及/或R3可分別為-OC(=O)R12及-OC(=O)R8。可使用為熟習此項技術者所知之各種方法在2'位置及3'位置上形成-OC(=O)R12及-OC(=O)R8基團。舉例而言，可用烷酸酐(例如乙酸酐及丙酸酐)或烷酸氯化物(例如乙醯氯)處理R2及R3皆為羥基之式(I)化合物。必要時，可使用催化劑促成反應。適合催化劑之實例為4-二甲基胺基吡啶(DMAP)。或者，可藉由使烷酸(例如乙酸及丙酸)在碳化二亞胺或偶合試劑存在下反應而在2'位置及3'位置上形成-OC(=O)R12及-OC(=O)R8基團。碳化二亞胺之實例包括(但不限於)N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳化二亞胺(DIC)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)。
為了減少副產物形成，可用一或多個適合之保護基保護連接至戊醣環之一或多個基團。舉例而言，若R2及/或R3為羥基，則可用適合之保護基(諸如三芳基甲基及/或矽烷基)保護羥基。三芳基甲基之實例包括(但不限於)三苯甲基、單甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、4,4',4"-參(苯甲醯氧基)三苯甲基(TBTr)、4,4',4"-參(4,5-二氯鄰苯二醯亞胺基)三苯甲基(CPTr)、4,4',4"-參(乙醯丙醯氧基)三苯甲基(TLTr)、對大茴香甲基-1-萘基苯基甲基、二-鄰大茴香甲基-1-萘基甲基、對甲苯基二苯甲 基、3-(咪唑基甲基)-4,4'-二甲氧基三苯甲基、9-苯基二苯并哌喃-9-基(Pixyl)、9-(對甲氧基苯基)二苯并哌喃-9-基(Mox)、4-癸氧基三苯甲基、4-十六烷氧基三苯甲基、4,4'-二十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷氧基苯基)二苯并哌喃-9-基、1,1'-雙-(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、4,4',4"-參(第三丁基苯基)甲基(TTTr)及4,4'-二-3,5-己二烯氧基三苯甲基。適合之矽烷基之實例係描述於本文中且包括三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三異丙基矽烷氧基甲基及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基。或者，R2及/或R3可由單個非對掌性或對掌性保護基，例如藉由形成原酸酯、環狀縮醛或環狀縮酮而加以保護。適合之原酸酯包括甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、2-氧雜亞環戊基原酸酯、二甲氧基亞甲基原酸酯、1-甲氧基亞乙基原酸酯、1-乙氧基亞乙基原酸酯、亞甲基原酸酯、苯酞原酸酯、1,2-二甲氧基亞乙基原酸酯及α-甲氧基苯亞甲基原酸酯；適合之環狀縮醛包括亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、第三丁基亞甲基縮醛、3-(苯甲氧基)丙基縮醛、苯亞甲基縮醛、3,4-二甲氧基苯亞甲基縮醛及對乙醯氧基苯亞甲基縮醛；且適合之環狀縮酮包括1-第三丁基亞乙基縮酮、1-苯基亞乙基縮酮、亞異丙基縮酮、亞環戊基縮酮、亞環己基縮酮、亞環庚基縮酮及1-(4-甲氧基苯基)亞乙基縮酮。
醫藥組合物
本文所述之一些實施例係關於醫藥組合物，其可包括有效量之一或多種本文所述化合物(例如式(I)化合物))或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。在一些實施例中，醫藥組合物可包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之單個非對映異構體(例如，單個非對映異構體相較於其他非對映異構體之總濃度以大於99%之濃度存在於醫藥組合物中)。在其他實施例 中，醫藥組合物可包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非對映異構體之混合物。舉例而言，醫藥組合物可包括相較於其他非對映異構體之總濃度>50%、60%、70%、80%、90%、95%或98%之濃度的一種非對映異構體。在一些實施例中，醫藥組合物包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之兩種非對映異構體之1：1混合物。
術語「醫藥組合物」係指本文所揭示之一或多種化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物有助於向有機體投與化合物。醫藥組合物亦可藉由使化合物與諸如以下之無機酸或有機酸反應來獲得：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。醫藥組合物一般適合於特定預期投藥途徑。醫藥組合物適於人類及/或牲畜應用。
術語「生理學上可接受」定義載劑、稀釋劑或賦形劑不消除化合物之生物活性及性質。
如本文所用之「載劑」係指有助於化合物併入細胞或組織中之化合物。舉例而言(不限於)，二甲亞碸(DMSO)為有助於多種有機化合物吸收至個體細胞或組織中之常用載劑。
如本文所用之「稀釋劑」係指醫藥組合物中缺乏藥理活性但可能為醫藥學上必要或所需之成分。舉例而言，稀釋劑可用於增加質量對於製造及/或投藥而言過小之有效藥物的體積。其亦可為溶解欲藉由注射、攝食或吸入而投與之藥物的液體。此項技術中之稀釋劑之常見形式為緩衝水性溶液，諸如(不限於)模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文所用之「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以提供組合物以(不限於)體積、稠度、穩定性、黏合能力、潤滑、崩解能力等之惰性物質。「稀釋劑」為一種類型之賦形劑。
本文所述之醫藥組合物本身可投與人類患者，或以其與如組合 療法中之其他活性成分或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合的醫藥組合物形式投與人類患者。合適的調配物視所選投與途徑而定。調配及投與本文所述化合物之技術為熟習此項技術者所知。
本文揭示之醫藥組合物可以本身已知之方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製備糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、覆埋或製錠方法來製造。另外，含有有效達成預期目的之量的活性成分。用於本文揭示之醫藥組合中之多種化合物可以與醫藥學上相容之相對離子形成之鹽形式提供。
在此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括(但不限於)經口、經直腸、表面、氣霧劑、注射及非經腸傳遞，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內腔、直接心室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。
亦可以局部而非全身性方式，例如經由將化合物直接注射至感染部位中來投與化合物，其常呈儲槽式或持續釋放調配物形式。此外，可以靶向藥物傳遞系統形式，例如以塗有組織特異性抗體之脂質體形式投與化合物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性地吸收。
必要時，組合物可存在於可含有一或多個單位劑型(含有活性成份)之封裝或施配器裝置中。封裝可(例如)包含金屬或塑膠箔，例如發泡包裝。封裝或分配器裝置可附有投藥用法說明書。封裝或分配器亦可附帶與由調節醫藥品之製造、使用或銷售之政府代理機構指定形式之容器關聯的注意事項，該注意事項反映代理機構對用於人類或牲畜之投藥的藥物形式之批准。舉例而言，此注意事項可為美國食品及藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)關於處方藥物之批准標誌或批准產品之插頁。亦可製備包括調配於相容醫藥載劑中之本文所述化合物之組合物，將其置於適當容器中，且標記其用於治療所示病況。
使用方法
本文揭示之一些實施例係關於一種治療及/或改善疾病或病況之方法，該方法可包括向個體投與有效量之一或多種本文所述化合物(諸如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文揭示之其他實施例係關於一種治療及/或改善疾病或病況之方法，該方法可包括向經鑑別為罹患該疾病或病況之個體投與有效量之一或多種本文所述化合物(諸如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
本文揭示之一些實施例係關於一種改善或治療HCV感染之方法，該方法可包括向經鑑別為罹患HCV感染之個體投與有效量之一或多種本文所述化合物(例如式(I)化合物)或包括一或多種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所述之其他實施例係關於使用一或多種本文所述化合物或本文所述化合物的醫藥學上可接受之鹽來製造供可包括向經鑑別為罹患HCV感染之個體投與有效量之一或多種本文所述化合物的改善及/或治療HCV感染用的藥物。本文所述之其他實施例係關於一或多種本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽，其可用於藉由向經鑑別為罹患HCV感染之個體投與有效量之一或多種本文所述化合物而改善及/或治療HCV感染。
本文揭示之一些實施例係關於改善及/或治療HCV感染之方法，該等方法可包括使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之一或多種本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽、或包括一或多種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所述之其他實施例係關於使用一或多種本文所述化合物或本文所述化合物的醫藥學上可接受之鹽來製造供可包括使感染C型肝炎病毒之細 胞與有效量之該或該等化合物接觸的改善及/或治療HCV感染用的藥物。本文所述之其他實施例係關於一或多種本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽，其可用於藉由使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之該或該等化合物接觸而改善及/或治療HCV感染。
本文揭示之一些實施例係關於抑制C型肝炎病毒複製之方法，該等方法可包括使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之一或多種本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽、或包括一或多種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所述之其他實施例係關於使用一或多種本文所述化合物或本文所述化合物的醫藥學上可接受之鹽來製造供可包括使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之該或該等化合物接觸的抑制C型肝炎病毒複製用的藥物。本文所述之其他實施例係關於本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽，其可用於藉由使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之該或該等化合物接觸而抑制C型肝炎病毒複製。
在一些實施例中，化合物可為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫。在其他實施例中，化合物可為式(I)化合物，其中式(I)化合物為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或前述各者之醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物可為式(I)化合物，其中式(I)化合物為硫代單磷酸酯、α-硫代二磷酸酯或α-硫代三磷酸酯或前述各者之醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物可為式(I)化合物，其中式(I)化合物為胺基磷酸酯或雙胺基磷酸酯或前述各者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物可為式(I)化合物，其中式(I)化合物為硫代胺基磷酸酯基或硫代雙胺基磷酸酯或前述各者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，可用於改善及/或治療病毒性感染(例如HCV感染)及/或抑制病毒(諸如HCV病毒)複製之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為第[0090]段至第[0138]段中所述實施例中 之任一者中提供的任何實施例。
HCV為黃病毒科(Flaviviridae family)中之包膜正股RNA病毒。存在各種HCV非結構蛋白，諸如NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B。NS5B咸信為涉及HCV RNA複製之RNA依賴性RNA聚合酶。
本文所述之一些實施例係關於一種抑制NS5B聚合酶活性之方法，該方法可包括使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。本文所述之一些實施例係關於一種抑制NS5B聚合酶活性之方法，該方法可包括向感染C型肝炎病毒之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可抑制RNA依賴性RNA聚合酶，且由此抑制HCV RNA之複製。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可抑制HCV聚合酶(例如NS5B聚合酶)。
本文所述之一些實施例係關於一種治療罹患選自肝纖維化、肝硬化及肝癌之病況的個體之上述肝臟病況中之一或多者的方法，該方法可包括向個體投與有效量之本文所述化合物或醫藥組合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，其中肝臟病況係由HCV感染所引起。本文所述之一些實施例係關於一種增強患有HCV感染之個體之肝功能的方法，該方法可包括向個體投與有效量之本文所述化合物或醫藥組合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。亦涵蓋一種減少或消除患有HCV感染之個體之病毒引起之進一步肝臟損傷的方法，該方法藉由向個體投與有效量之本文所述化合物或醫藥組合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)來進行。在一些實施例中，此方法可包括減緩或停止肝病之進展。在其他實施例中，疾病之過程可逆轉，且涵蓋肝功能之停滯或改進。在一些實施例中，藉由使感染C型肝炎病毒之細胞與有效量之本文所述化合物(例如式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽)接觸，可治療肝纖維化、肝硬化及/或肝癌；可增強肝功能；可減少或消除病毒引起之肝臟損傷；可減緩或停止肝病之進展；可逆轉肝病之過程及/或可改進或維持肝功能。
存在多種HCV基因型，且在各基因型內存在多種亞型。舉例而言，目前已知存在11種(編號為1至11)主要HCV基因型，但也有人將基因型分為6種主要基因型。將這些基因型中之各者進一步再分成亞型(1a-1c；2a-2c；3a-3b；4a-4e；5a；6a；7a-7b；8a-8b；9a；10a及11a)。在一些實施例中，有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包括有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可有效治療HCV之至少一個基因型。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可有效治療HCV之所有11種基因型。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可有效治療HCV之3種或3種以上、5種或5種以上、7種或7種以上、或9種或9種以上基因型。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與照護標準相比可更有效對抗更大數目之HCV基因型。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與照護標準相比可更有效對抗特定HCV基因型(諸如基因型1、2、3、4、5及/或6)。
確定治療HCV感染之方法之有效性的各種指標為熟習此項技術者所知。適合指標之實例包括(但不限於)病毒負荷降低、病毒複製減少、血清轉化(病毒在患者血清中不可偵測)時間縮短、對療法之持續病毒反應率提高、臨床結果中之發病率或死亡率降低、肝功能降低速率減小；肝功能穩定；肝功能改善；一或多種肝臟功能障礙標記物減少，包括丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、總膽紅素、結合膽紅素、γ麩胺醯基轉肽酶；及/或其他疾病反應指示。同樣，以有效量之本文所述化合物或醫藥組合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽) 之成功療法可減少HCV感染個體之肝癌發病率。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為有效地使HCV病毒效價降低至不可偵測水準，例如降低至每毫升血清約100至約500個、約50至約100個、約10至約50個，或約15至約25個國際單位之量。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為有效地使HCV病毒負荷相較於投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的HCV病毒負荷有所降低之量。舉例而言，其中在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前量測HCV病毒負荷，且在用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽完成治療方案之後(例如，完成後1個月)再量測HCV病毒負荷。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量可為有效地使HCV病毒負荷降低至每毫升血清約25個國際單位以下之量。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為有效地使個體血清中之HCV病毒效價相較於投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前的病毒負荷達成以下範圍內之降低的量：約1.5-log至約2.5-log降低、約3-log至約4-log降低或大於約5-log降低。舉例而言，可在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前量測HCV病毒負荷，且在用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽完成治療方案之後(例如，完成後1個月)再量測HCV病毒負荷。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可如在完成治療方案之後(例如完成後1個月)所測定使個體體內C型肝炎病毒之複製相對於治療前水準減少至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍、100倍或100倍以上。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可使C型肝炎病毒之複製相對於治療前水準減少在約2倍至約5倍、約10倍至約20倍、約15倍至約40倍或約50倍至約100倍的範圍內。在一些實施例中，式(I)化合 物或其醫藥學上可接受之鹽可使C型肝炎病毒複製產生以下範圍內之減少：比由根據照護標準所投與之聚乙二醇化干擾素與病毒唑之組合所達成之C型肝炎病毒複製減少大1 log至1.5 log、1.5 log至2 log、2 log至2.5 log、2.5 log至3 log、3 log至3.5 log或3.5 log至4 log之C型肝炎病毒複製減少，或相較於用病毒唑及聚乙二醇化干擾素進行照護標準療法六個月後達成之減少，可在較短時段內，例如在一個月、兩個月或三個月內達成與照護標準療法所達成之減少相同之減少。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為有效達成持續病毒反應之量，該持續病毒反應例如在個體血清中存在不可偵測或實質上不可偵測之HCV RNA(例如每毫升血清少於約500個、少於約200個、少於約100個、少於約25個或少於約15個國際單位)並在停止療法後維持至少約一個月、至少約兩個月、至少約三個月、至少約四個月、至少約五個月或至少約六個月之時段。
在一些實施例中，有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可使肝纖維化標記物含量相較於未經治療之個體或安慰劑治療之個體體內標記物之含量降低至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%或至少約80%或80%以上。量測血清標記物之方法為熟習此項技術者所知且包括使用對既定血清標記物具特異性之抗體進行的基於免疫學之方法，例如酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA)、放射免疫分析及其類似方法。標記物之實例之非限制性清單包括使用已知方法量測血清丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、鹼性磷酸酶(ALP)、γ-麩胺醯基轉肽酶(GGT)及總膽紅素(TBIL)之含量。一般而言，ALT含量低於約45 IU/L(國際單位/公升)、AST處於10-34 IU/L範圍內、ALP處於44-147 IU/L範圍內、GGT處於0-51 IU/L範圍內、TBIL處於0.3-1.9mg/dL範圍 內視為正常。在-些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效量為有效地使ALT、AST、ALP、GGT及/或TBIL含量降低至視為正常含量之含量的量。
臨床上經診斷患有HCV感染之個體包括「未治療」個體(例如先前未針對HCV進行治療之個體，尤其先前未接受基於IFN-α及/或基於病毒唑之療法的個體)以及先前針對HCV之治療無效之個體(「治療無效」個體)。治療無效個體包括「無反應者」(亦即，先前針對HCV之治療未顯著或充分降低HCV效價(0.5 log IU/mL)之個體，該先前針對HCV之治療例如先前IFN-單療法、先前IFN-α與病毒唑組合療法，或先前聚乙二醇化IFN-α與病毒唑組合療法)；以及「復發者」(亦即先前針對HCV進行治療，例如接受先前IFN-α單療法、先前IFN-α與病毒唑組合療法，或先前聚乙二醇化IFN-α與病毒唑組合療法，且HCV效價已降低而隨後升高之個體)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與患有HCV之治療無效個體。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與患有HCV之無反應個體。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與患有HCV之復發個體。
一定時段後，感染物可能對一或多種治療劑產生抗性。如本文所用之術語「抗性」係指病毒株對治療劑呈現延遲、減弱及/或無效反應。舉例而言，在用抗病毒劑治療後，相較於由感染非抗性病毒株之個體所展現之病毒負荷降低量，感染抗性病毒之個體的病毒負荷可能降低達較低程度。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與感染對一或多種不同抗HCV劑(例如習知照護標準中使用之藥劑)具抗性之HCV病毒株的個體。在一些實施例中，當用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療個體時，可相較於對其他HCV藥物(諸如習知照護標準中使用之藥劑)具有抗性之HCV病毒株之產生延 遲抗性HCV病毒株產生。
在一些實施例中，有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與對其他抗HCV藥物有禁忌之個體。舉例而言，患有血紅素病(例如重型地中海貧血症、鐮狀細胞性貧血)之個體及存在當前療法之血液學副作用風險的其他個體對聚乙二醇化干擾素α與病毒唑組合投藥有禁忌。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可向對干擾素或病毒唑過敏之個體提供。
一些針對HCV進行治療之個體經歷病毒負荷回升。如本文所用之術語「病毒負荷回升」係指在治療結束之前病毒負荷在最低點以上持續0.5 log IU/mL升高，其中最低點為自基線0.5 log IU/mL降低。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與經歷病毒負荷回升之個體，或可在用於治療個體時防止該病毒負荷回升。
治療HCV之照護標準與若干副作用(不良事件)有關。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可降低可對根據照護標準用病毒唑及聚乙二醇化干擾素治療之HCV患者所觀測到之副作用的數目及/或嚴重度。副作用之實例包括(但不限於)發熱、不適、心跳過速、寒戰、頭痛、關節痛、肌肉痛、疲勞、淡漠、納呆、噁心、嘔吐、認知改變、無力、嗜睡、缺乏主動性、易激惹、昏憒、抑鬱症、嚴重抑鬱症、自殺意念、貧血、低白細胞計數及毛髮細化。在-些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可向因與一或多種其他HCV劑(例如習知照護標準中使用之藥劑)有關之一或多種不良作用或副作用而中止HCV療法之個體提供。
表1提供與照護標準比較使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽獲得之改進百分比的一些實施例。實例包括以下：在一些實施例中，接受式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的無反應者之百分比比接受照護標準之無反應者的百分比少10%；在一些實施例中，接受式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之個體所經歷之副作用數目比接受照護標準之個體所經歷之副作用數目少約10%至約30%；及在一些實施例中，接受式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之個體所經歷之副作用(諸如本文所述之一種副作用)嚴重度比接受照護標準之個體所經歷之相同副作用之嚴重度低25%。定量副作用嚴重度之方法為熟習此項技術者所知。
如本文所用之「個體」係指作為治療、觀測或實驗之對象的動物。「動物」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚、貝類、爬行動物及尤其哺乳動物。「哺乳動物」包括(不限於)小鼠、大鼠、家兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物，諸如猴、黑猩猩及猿，以及尤其人類。在一些實施例中，個體為人類。
如本文所用之術語「治療(treating)」、「治療(treatment)」、「療法(therapeutic)」或「療法(therapy)」未必意謂疾病或病況總體治癒或去除。疾病或病況之任何不必要之體征或症狀在任何程度上之任何減輕 可視作治療及/或療法。此外，治療可包括可能使患者之總體幸福感或外觀惡化的作用。
術語「治療有效量」及「有效量」用於指示活性化合物或醫藥藥劑引起所示生物或醫藥反應之量。舉例而言，化合物之有效量可為預防、減輕或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活期所需之量。此反應可出現於組織、系統、動物或人類中，且包括減輕所治療疾病之體征或症狀。鑒於本文提供之揭示內容，確定有效量應完全在熟習此項技術者能力範圍之內。本文所揭示之化合物所需之作為劑量之治療有效量將視投藥途徑、所治療之動物(包括人類)類型及考慮中之特定動物之身體特徵而定。該劑量可適於達成所需作用，但將視諸如體重、飲食、並用藥物及其他為熟習醫藥技術者所公認之因素的因素而定。
如對於熟習此項技術者而言易於顯而易見，適用之活體內投藥劑量及特定投藥模式將視年齡、體重、病痛嚴重度及所治療之哺乳動物物種、所使用之特定化合物及使用此等化合物之特定用途而不同。 可藉由熟習此項技術者使用常規方法(例如人類臨床試驗及活體外研究)來確定作為達成所需結果所需之劑量水準的有效劑量水準。
劑量範圍可為廣泛的，視所需作用及治療適應症而定。或者，劑量可基於患者體表面積且根據患者體表面積來計算，如由熟習此項技術者所瞭解。儘管應根據不同藥物來確定確切劑量，但在大多數狀況下，可作出關於劑量之一些概述。用於成人患者之日劑量方案可為例如0.01mg至3000mg，較佳1mg至700mg，例如5mg至200mg之各活性成分之口服劑量。該劑量可在一或多天內以單次給與或分兩次或兩次以上一系列給與，視個體需要而定。在一些實施例中，化合物將投與持續療法之時段，例如一週或超過一週，或數月或數年。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的投藥頻率可少於照 護標準內之藥劑的投藥頻率。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可每天投與一次。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可每日一次投與患有HCV感染之個體。在一些實施例中，使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療方案之總時間可短於使用照護標準之治療方案之總時間。
在化合物之人類劑量已經確立用於至少某種病況的情況下，可使用該等相同劑量，或使用為所確立之人類劑量之約0.1%至500%，更佳約25%至250%的劑量。在未確立人類劑量的情況下，如同新發現之醫藥組合物一般，可自如由對動物進行之毒性研究及功效研究所限定之ED50或ID50值或由活體外或活體內研究獲得之其他適當值推斷適合之人類劑量。
在投與醫藥學上可接受之鹽之狀況下，劑量可按游離鹼計算。如由熟習此項技術者所瞭解，在某些情況下，可能需要投與超過，或甚至遠超過上述較佳劑量範圍之量的本文所揭示之化合物以有效且積極地治療尤具侵襲性之疾病或感染。
劑量之量及時間間隔可個別調節以提供足以維持調控效應或最低有效濃度(MEC)之活性部分的血漿含量。對於各化合物而言，MEC可變化，但可自活體外資料來估計。達成MEC之必要劑量將視個體特徵及投藥途徑而定。然而，HPLC分析或生物分析可用於測定血漿濃度。劑量時間間隔亦可使用MEC值來判定。應使用在10-90%的時間內、較佳30-90%之間且更佳50-90%之間的時間內將血漿含量維持在MEC之上的方案投與組合物。在局部投藥或選擇性吸收之情況下，藥物之有效局部濃度可能與血漿濃度無關。
應注意，主治醫師應瞭解如何且何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調節投藥。相反，主治醫師亦將知曉若臨床反應不足應如何調整治療至較高水準(排除毒性)。在管理相關病症中所投與之劑 量之量值將隨所治療之病況之嚴重度及投藥途徑而變。病況嚴重程度可例如藉由標準預後評估法部分評估。此外，劑量及或許給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。與上文所論述之方案類似之方案可用於獸醫學中。
可使用已知方法評估本文揭示之化合物的功效及毒性。舉例而言，可藉由確定針對細胞株(諸如哺乳動物且較佳人類細胞株)之活體外毒性來確立特定化合物或共有某些化學部分之化合物子集的毒理學。該等研究之結果常預示對動物，諸如哺乳動物，或更尤其人類的毒性。或者，可使用已知方法確定特定化合物對動物模型(諸如小鼠、大鼠、家兔或猴)之毒性。可使用若干公認方法(諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確立特定化合物之功效。當選擇模型確定功效時，熟練技術人員可根據先前技術指導來選擇適當模型、劑量、投藥途徑及/或方案。
組合療法
在一些實施例中，本文揭示之化合物(諸如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，或包括本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可與一或多種其他藥劑組合使用。可與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物組合使用之其他藥劑之實例包括(但不限於)當前用於治療HCV之習知照護標準中之藥劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、其他抗病毒化合物、式(AA)化合物(包括醫藥學上可接受之鹽以及可包括式(AA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物)、式(BB)化合物(包括醫藥學上可接受之鹽以及可包括式(BB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物)、式(CC)化合物(包括醫藥學上可接受之鹽以及可包括式(CC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物)及/或其組合。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與本文所述之一種、兩種、三種或三種以上其他藥劑一起使用。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之組合之實例的非限制性清單係提供於表A、B、C、D及E中。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與當前用於習知照護標準療法中之藥劑組合使用。舉例而言，為治療HCV，本文揭示之化合物可與聚乙二醇化干擾素-α-2a(商品名：PEGASYS®)及病毒唑，或聚乙二醇化干擾素-α-2b(商標名：PEG-INTRON®)及病毒唑、聚乙二醇化干擾素-α-2a、聚乙二醇化干擾素-α-2b、或病毒唑組合使用。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可替代當前用於習知照護標準療法中之藥劑。舉例而言，為治療HCV，可使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物替代病毒唑。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與干擾素(諸如聚乙二醇化干擾素)組合使用。適合干擾素之實例包括(但不限於)聚乙二醇化干擾素-α-2a(商標名：PEGASYS®)、聚乙二醇化干擾素-α-2b(商標名：PEG-INTRON®)、複合干擾素(interferon alfacon)-1(商標名：INFERGEN®)、聚乙二醇化干擾素λ及/或其組合。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與HCV蛋白酶抑制劑組合使用。例示性HCV蛋白酶抑制劑之非限制性清單包括以 下：VX-950(TELAPREVIR®)、MK-5172、ABT-450、BILN-2061、BI-201335、BMS-650032、SCH 503034(BOCEPREVIR®)、GS-9256、GS-9451、IDX-320、ACH-1625、ACH-2684、TMC-435、ITMN-191(DANOPREVIR®)及/或其組合。適於與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物組合使用的其他HCV蛋白酶抑制劑包括VP-19744、PSI-879、VCH-759/VX-759、HCV-371、IDX-375、GL-60667、JTK-109、PSI-6130、R1479、R-1626、R-7182、MK-0608、INX-8014、INX-8018、A-848837、A-837093、BILB-1941、VCH-916、VCH-716、GSK-71185、GSK-625433、XTL-2125及PCT公開案第WO 2012/142085號中所揭示者，該公開案出於其揭示HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑及NS5A抑制劑之有限目的以引用之方式併入本文中。例示性HCV蛋白酶抑制劑之非限制性清單包括圖1中編號為1001-1016之化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與HCV聚合酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，HCV聚合酶抑制劑可為核苷抑制劑。在其他實施例中，HCV聚合酶抑制劑可為非核苷抑制劑。適合之核苷抑制劑之實例包括(但不限於)RG7128、PSI-7851、PSI-7977、INX-189、PSI-352938、PSI-661、4'-疊氮基尿苷(包括4'-疊氮基尿苷之已知前藥)、GS-6620、IDX-184及TMC649128，及/或其組合。例示性核苷抑制劑之非限制性清單包括圖2中編號為2001-2012之化合物。適合之非核苷抑制劑之實例包括(但不限於)ABT-333、ANA-598、VX-222、HCV-796、BI-207127、GS-9190、PF-00868554(FILIBUVIR®)、VX-497及/或其組合。例示性非核苷抑制劑之非限制性清單包括圖3中編號為3001-3014之化合物。適於與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物組合使 用的其他HCV聚合酶抑制劑包括VX-500、VX-813、VBY-376、TMC-435350、EZ-058、EZ-063、GS-9132、ACH-1095、IDX-136、IDX-316、ITMN-8356、ITMN-8347、ITMN-8096、ITMN-7587、VX-985及PCT公開案第WO 2012/142085號中所揭示者。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與NS5A抑制劑組合使用。NS5A抑制劑之實例包括BMS-790052、PPI-461、ACH-2928、GS-5885、BMS-824393及/或其組合。例示性NS5A抑制劑之非限制性清單包括圖4中編號為4001-4012之化合物。適於與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物組合的其他NS5A抑制劑包括A-832、PPI-1301及PCT公開案第WO 2012/142085號中所揭示者。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與其他抗病毒化合物組合使用。其他抗病毒化合物之實例包括(但不限於)Debio-025、MIR-122、環孢素A及/或其組合。例示性其他抗病毒化合物之非限制性清單包括圖5中編號為5001-5012之化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與式(AA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(AA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物組合使用(參見2013年6月27日公開之美國公開案第2013/0164261號，其內容係以全文引用的方式併入本文中)：
其中：BAA1可為視情況經取代之雜環鹼基或具有經保護之胺基的視情況經取代之雜環鹼基；RAA1可選自O-、OH、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；RAA2可不存在或選自氫、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情 況經取代之雜環基及，其中RAA6、RAA7及RAA8可 獨立地不存在或為氫，且nAA可為0或1；其限制條件為當RAA1為O-或 OH時，則RAA2不存在、為氫或；RAA3可選自 氫、鹵素、-ORAA9及-OC(=O)RAA10；RAA4可選自鹵素、-ORAA11及-OC(=O)RAA12；或RAA3及RAA4可均為由羰基連接在一起之氧原子；RAA5可選自視情況經取代之C2-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C3-6環烷基；或RAA4及RAA5共同可形成-(C1-6烷基)-O-或-O-(C1-6烷基)-；RAA9及RAA11可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；且RAA10及RAA12可獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C3-6環烷基。式(AA)化合物之實例之非限制性清單包括圖7中編號為7000-7027之化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與式(BB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(BB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物組合使用(參見2012年6月28日公開之美國公開案第2012/0165286號，其內容係以全文引用的方式併入本文中)：
其中BBB1可為視情況經取代之雜環鹼基或具有經保護之胺基的視情況經取代之雜環鹼基；XBB可為O(氧)或S(硫)；RBB1可選自-ZBB-RBB9、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；ZBB可選自O(氧)、S(硫)及N(RBB10)；RBB2及RBB3可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6鹵烷基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；或RBB2及RBB3可連在一起形成選自以下之基團：視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之C3-6芳基及視情況經取代之C3-6雜芳基；RBB4可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之丙二烯基；RBB5可為氫或視情況經取代之C1-6烷基；RBB6可選自氫、鹵素、疊氮基、胺基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB11及-OC(=O)RBB12；RBB7可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB13及-OC(=O)RBB14；RBB8可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB15及-OC(=O)RBB16；RBB9可選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)；RBB10可選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之 環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)；RBB11、RBB13及RBB15可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；且RBB12、RBB14及RBB16可獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C3-6環烷基。在一些實施例中，RBB2及RBB3中之至少一者不為氫。例示性式(BB)化合物之非限制性清單包括圖8中編號為8000-8016之化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可與式(CC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(CC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物組合使用(參見2012年3月22日公開之美國公開案第2012/0071434號，其內容係以全文引用的方式併入本文中)：
其中BCC1可為視情況經取代之雜環鹼基或具有經保護之胺基的視情況經取代之雜環鹼基；RCC1可選自O-、OH、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；RCC2可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環 基、，其中RCC19、RCC20及RCC21可獨立地不存在 或為氫，且nCC可為0或1；其限制條件為當RCC1為O-或OH時，則RCC2 為；RCC3a及RCC3b可獨立地選自氫、氘、視情況 經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6鹵烷基及芳基(C1-6烷基)；或RCC3a及RCC3b可連在一起形成視情況經取代之C3-6環烷基；RCC4可選自氫、疊氮基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；RCC5可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORCC10及-OC(=O)RCC11；RCC6可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORCC12及-OC(=O)RCC13；RCC7可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORCC14及-OC(=O)RCC15；或RCC6及RCC7可皆為氧原子且由羰基連接於一起；RCC8可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORCC16及-OC(=O)RCC17；RCC9可選自氫、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基及-ORCC18；RCC10、RCC12、RCC14、RCC16及RCC18可獨立地選自氫及視情況經取代之C1-6烷基；且RCC11、RCC13、RCC15及RCC17可獨立地選自視情況經取代之C1-6烷基及視情況經取代之C3-6環烷基。在一些實施例中，當RCC3a、RCC3b、RCC4、RCC5、RCC7、RCC8及RCC9皆為氫時，RCC6不為疊氮基。在一些實施例中，RCC2不可為 ，當RCC3a為氫時，RCC3b為氫，RCC4為H，RCC5為 OH或H，RCC6為氫、OH或-OC(=O)CH3，RCC7為氫、OH、OCH3或-OC(=O)CH3，RCC8為氫、OH或OCH3，RCC9為H且BCC1為視情況經取代之腺嘌呤、視情況經取代之鳥嘌呤、視情況經取代之尿嘧啶或視情況經取代之次黃嘌呤。在一些實施例中，RCC2不可為 。式(CC)化合物之實例之非限制性清單包括圖6 中編號為6000-6078之化合物。
本文所述之一些實施例係關於一種改善或治療HCV感染之方法，該方法可包括使感染HCV感染之細胞與以下接觸：有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種選自以下之藥劑：干擾素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(AA)化合物、式(BB)化合物及式(CC)化合物，或上述任何化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
本文所述之一些實施例係關於一種改善或治療HCV感染之方法，該方法可包括向罹患HCV感染之個體投與以下物質：有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種選自以下之藥劑：干擾素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(AA)化合物、式(BB)化合物及式(CC)化合物，或上述任何化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
本文所述之一些實施例係關於一種抑制C型肝炎病毒複製之方法，該方法可包括使感染C型肝炎病毒之細胞與以下接觸：有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種選自以下之藥劑：干擾素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(AA)化合物、式(BB)化合物及式(CC)化合物，或上述任何化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
本文所述之一些實施例係關於一種抑制C型肝炎病毒複製之方法，該方法可包括向感染C型肝炎病毒之個體投與以下物質：有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種選自以下之藥劑：干擾素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(AA)化合物、式(BB)化合物及式(CC)化合物，或上述任何化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑一起於單個醫藥組合物中投與。在一些實施例中，式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑以兩種或兩種以上各別醫藥組合物形式投與。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以一種醫藥組合物形式投與，且至少一種其他藥劑可以第二醫藥組合物形式投與。若存在至少兩種其他藥劑，則該等其他藥劑中之一或多者可處於包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一醫藥組合物中，且至少一種另外之其他藥劑可處於第二醫藥組合物中。
在使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物以及一或多種其他藥劑時之給藥量及給藥時程處於熟習此項技術者之知識範圍內。舉例而言，當使用此項技術公認之給藥量及給藥時程進行習知照護標準療法時，除該療法之外，亦可使用如本文所述之有效量及給藥方案投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，或可使用如本文所述之有效量及給藥方案投與上述物質替代組合療法之藥劑中之一者。
投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與投與一或多種其他藥劑之次序可變化。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在所有其他藥劑之前投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在至少一種其他藥劑之前投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑同時投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與至少一種其他藥劑之後投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與所有其他藥劑之後投與。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之組合可產生累加效應。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之組合可產生協同效應。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之組合可產生強力協同效應。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)之組合無拮抗效應。
如本文所用之術語「拮抗效應」意謂化合物之組合之活性低於當個別地(亦即以單個化合物形式)測定各化合物之活性時組合中之各化合物活性之總和。如本文所用之術語「協同效應」意謂化合物之組合之活性大於當個別地測定各化合物之活性時組合中之個別化合物活性之總和。如本文所用之術語「累加效應」意謂化合物之組合之活性約等於當個別地測定各化合物之活性時組合中之個別化合物活性之總和。
將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽)組合使用之潛在優勢在於可使圖1-8之一或多種化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)有效治療本文揭示之疾病病況(例如HCV)所需之量相較於當投與圖1-8之一或多種化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)而不投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽時達成相同治療結果所需之量有所降低。舉例而言，圖1-8中之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)之量可少於圖1-8中之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)在以單療法形式投與時達成相同病毒負荷降低作用所需之量。將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽)組合使用之另一潛在優勢在於使用具有不同作用機制之兩種或兩種以上化合物可對抗性病毒株之產生造成相較於當以單療法形式投與化合物時之阻礙更大之阻礙。
將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽)組合使用之其他優勢可包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽)之間幾乎無至無交叉抗性；式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽)之消除途徑不同；式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽)之間幾乎無至無重疊毒性；對細胞色素P450幾乎無至無顯著影響；式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與圖1-8中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥學上可接受之鹽)之間幾乎無至無藥物動力學相互作用；與當以單療法形式投與化合物時相比達成持續病毒反應之個體百分比較大及/或與當以單療法形式投與化合物時相比達成持續病毒反應之治療時間縮短。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括本文所述化合物之醫藥組合物與一或多種其他藥劑之例示性組合之非限制性清單係提供於表A、B、C、D及E中。表A、B、C、D及E中編號為X及Y之各化合物具有圖1至8中所提供之相應名稱及/或結構。表A、B、C、D及E中編號之化合物包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽及含有該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。舉例而言，1001包括對應於1001之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及包括化合物1001及/或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。表A、B、C、D及E中所例示之組合係由式X：Y指定，其表示化合物X與化合物Y之組合。舉例而言，表A中指定為1001：9004之組合表示化合物1001與化合物9004之組合，包括化合物1001及/或9004之醫藥學上可接受之鹽，及包括化合物1001及9004之醫藥組合物(包括含化合物1001及/或化合物9004之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物)。因此，表A中指定為1001：9004之 組合表示特拉匹韋(Telaprevir)(化合物1001，如圖1所示)與 (化合物9004，如圖9所示)之組合，包括化 合物1001及/或9004之醫藥學上可接受之鹽，及包括化合物1001及9004之醫藥組合物(包括含化合物1001及/或化合物9004之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物)。表A、B、C、D及E中所提供之各組合可與本文所述之一種、兩種、三種或三種以上其他藥劑一起使用。在一些實施例中，本文所述之實施例、藥劑之組合可用於治療、改善及/或抑制病毒及/或病毒感染，其中該病毒可為HCV且該病毒感染可為HCV病毒感染。
實例
在下列實例中更詳細揭示其他實施例，其不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。
實例1 2'-C-甲基-4'-氟尿苷1
在0℃下向經攪拌之1-1(20g，77.5mmol)、PPh3(30g，114.5mmol)、咪唑(10g，147mmol)及吡啶(90mL)於無水THF(300mL)中之懸浮液中逐滴添加I2(25g，98.4mmol)於THF(100mL)中之溶液。使混合物溫至室溫(R.T.)且在室溫下攪拌10小時。反應物利用MeOH(100mL)淬滅。移除溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(EA)與THF之混合物(2L，10：1)中。用Na2S2O3飽和水溶液洗滌有機相，且用EA與THF之混合物(2L，10：1)萃取水相。合併有機層且濃縮，得到殘餘物，該殘餘物在矽膠管柱(0-10% MeOH/DCM)上純化，得到呈白色固體狀之1-2(22.5g，78.9%)。1H NMR：(DMSO-d 6,400MHz)δ 11.42(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),5.82(s,1H),5.63(d,J=8.0Hz,1H),5.50(s,1H),5.23(s,1H),3.77-3.79(m,1H),3.40-3.62(m,3H),0.97(s,3H)。
在室溫下在N2下向經攪拌之1-2(24.3g，66.03mmol)於無水MeOH(240mL)中之溶液中添加NaOMe(10.69g，198.09mmol)。將混合物回流3小時。移除溶劑，且將殘餘物再溶解於無水吡啶(200mL)中。在0℃下向混合物中添加Ac2O(84.9g，833.3mmol)。將混合物溫至60℃且攪拌10小時。移除溶劑，且殘餘物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。濃縮有機層且在矽膠管柱(10-50% EA/PE)上純化，得到呈白色固體狀之1-3(15g，70.1%)。1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.82(s,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.85(s,1H), 5.77(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.69(d,J=2.4Hz,1H),4.58(d,J=2.8Hz,1H),2.07(d,J=5.2Hz,6H),1.45(s,3H)。
向經冰冷卻之1-3(15g，46.29mmol)於無水DCM(300mL)中之溶液中添加AgF(29.39g，231.4mmol)。向該溶液中逐滴添加含I2(23.51g，92.58mmol)之無水DCM(1.0L)。在室溫下將反應混合物攪拌5小時。反應物用飽和Na2S2O3及NaHCO3淬滅，且用DCM萃取。分離有機層，乾燥且蒸發至乾燥。在矽膠管柱(10-30% EA/PE)上純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-4(9.5g，43.6%)。1H NMR：(甲醇-d4,400MHz)δ 7.52(d,J=8.0Hz,1H),6.21(s,1H),5.80(d,J=17.2Hz,1H),5.73(d,J=8.0Hz,1H),3.58(s,1H),3.54(d,J=6.8Hz,1H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),1.58(s,3H)。
向1-4(7.0g，14.89mmol)於無水DMF(400mL)中之溶液中添加NaOBz(21.44g，148.9mmol)及15-冠-5(32.75g，148.9mmol)。在130℃下攪拌反應混合物6小時。移除溶劑，用EA稀釋且用水及鹽水洗滌。蒸發有機層，且在矽膠管柱(10-30% EA/PE)上純化，得到1-5(2.8g，40.5%)。1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.84(s,1H),8.04-8.06(m,2H),7.59(t,J=7.2Hz,1H),7.44-7.47(m,2H),7.21-7.26(m,1H),6.21(s,1H),5.85(d,J=18Hz,1H),5.67(d,J=8.0Hz,1H),4.59-4.72(m,2H),2.14(s,6H),1.64(d,J=6.0Hz,3H)。ESI-MS：m/z 444.9[M-F+H]+。
在室溫下在高壓不鏽鋼容器中將1-5(4.0g；8.6mmol)及液氨之混合物保持隔夜。接著蒸發氨，且在二氧化矽(50g管柱)上用CH2Cl2/MeOH溶劑混合物(4-12%梯度)純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之化合物1(2.0g；84%產率)。ESI-MS：m/z 275.1[M-H]-。
實例2 化合物2
向1(1.2g；4.3mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(820mg；1當量)及原甲酸三甲酯(14mL；30當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物接著用甲醇氨中和且蒸發溶劑。在矽膠管柱上用CH2Cl2-MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，得到2-1(1.18g，87%)。
向冰冷的2-1(0.91g；2.9mmol)於無水THF(20ml)中之溶液中添加氯化異丙基鎂(2.1mL；2M於THF中)。在0℃下攪拌混合物20分鐘。逐滴添加磷醯氯試劑(2.2g；2.5當量)於THF(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且將其在室溫下攪拌10分鐘。接著用水及CH2Cl2稀釋混合物，且分離兩層。有機層用水、NaHCO3半飽和水溶液及鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。在矽膠管柱上用CH2Cl2-iPrOH溶劑系統(4-10%梯度)純化經蒸發之殘餘物，得到2-2之Rp/Sp混合物(1.59g；93%)。
在室溫下攪拌2-2(1.45g；2.45mmol)及80% HCOOH水溶液(7mL)之混合物1.5小時。溶劑經蒸發且與甲苯共蒸發。將所獲得之殘餘物溶解於MeOH中，用Et3N(3滴)處理且蒸發溶劑。在矽膠管柱上用CH2Cl2-MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，得到化合物2之Rp/Sp混合 物(950mg；70%)。31P-NMR(DMSO-d6)：δ 3.52,3.47。MS：m/z=544[M-1]-。
實例3 化合物3
向冰冷的3-1(80mg；015mmol)於無水THF(2mL)中之溶液中添加氯化異丙基鎂(0.22mL；2M於THF中)。在0℃下攪拌混合物20分鐘。逐滴添加磷醯氯試劑(0.16g；0.45mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且將其在室溫下攪拌10分鐘。用水及CH2Cl2稀釋混合物，且分離兩層。有機層用水、NaHCO3半飽和水溶液及鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。在矽膠管柱上用CH2Cl2-MeOH溶劑系統(2-10%梯度)純化經蒸發之殘留物，得到3-2之Rp/Sp混合物(102mg；80%)。
在H2氛圍下攪拌3-2(100mg；0.12mmol)於EtOH(3mL)及10% Pd/C(10mg)中之混合物1.5小時。混合物經由矽藻土墊過濾，蒸發且在矽膠管柱上用CH2Cl2-MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，得到化合物3之Rp/Sp混合物(52mg，74%)。31P-NMR(DMSO-d6)：δ 3.51,3.48。MS：m/z=584[M-1]-。
實例4 化合物4及6
將無水1(14mg，0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.750mL)及吡啶(0.5mL)之混合物中。混合物在浴溫42℃下在真空中蒸發15分鐘，且接著冷卻至室溫。依序添加N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)及POCl3(0.009mL，0.1mmol)。將混合物在室溫下保持45分鐘。添加三丁胺(0.065mL，0.3mmol)及焦磷酸之N-四丁基銨鹽(100mg)。添加約1mL無水DMF，獲得均相溶液。在1小時中，反應物用2M乙酸銨緩衝液(1mL，pH=7.5)淬滅，用水(10mL)稀釋且裝載在具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10上。以含0至1N NaCl之50mM TRIS緩衝液(pH 7.5)之線性梯度進行分離。在60%緩衝液B下溶離之溶離份含有化合物4且在80%緩衝液B下溶離之溶離份含有化合物6。濃縮相應溶離份，且藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化殘餘物。使用含0至30%甲醇之50mM乙酸三乙銨緩衝液(pH 7.5)的線性梯度進行溶離。合併相應溶離份，濃縮且凍乾3次以移除過量緩衝液。化合物4：31P-NMR(D2O)：-3.76(s)；MS：m/z 355.3[M-H]-。化合物6：31P-NMR(D2O)：-9.28(d,1H,Pα),-12.31(d,1H,Pγ),-22.95(t,1H,Pβ)；MS：m/z 515.0[M-1]-。
實例5 化合物5
如針對2所述以0.1mmol規模且用磷醯氯試劑之新戊基酯合成化合物5。產量為36mg(63%)。31P-NMR(CDCl3)：δ 2.57(s),2.43(s)。MS：572.6[M-1]-。
實例6 化合物7
將無水1(14mg，0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.750mL)及吡啶(0.5mL)之混合物中。混合物在浴溫42℃下在真空中蒸發15分鐘，且接著冷卻至室溫。依序添加N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)及PSCl3(0.01mL，0.1mmol)。將混合物在室溫下保持1小時。添加三丁胺(0.065mL，0.3mmol)及焦磷酸之N-四丁基銨鹽(200mg)。添加約1mL無水DMF，獲得均相溶液。在2小時中，反應物用2M乙酸銨緩衝液(1mL，pH=7.5)淬滅，用水(10mL)稀釋且裝載在具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10上。以含0至1N NaCl之50mM TRIS緩衝液(pH 7.5)之線性梯度進行分離。在80%緩衝液B下溶離之溶離份含有7(化合物7a及7b)。濃縮相應溶離份，且藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化殘餘物。使用含0至20%甲醇之50mM乙酸三乙銨緩衝液(pH 7.5)的線性梯度進行溶離。收集兩個峰。合併相應溶離份，濃縮且凍乾3次以移除過量緩衝液。峰1(極性較大)：31P-NMR(D2O)：+42.68(d,1H,Pα),-9.05(d,1H,Pγ), -22.95(t,1H,Pβ)；MS 530.90[M-1]-。峰2(極性較小)：31P-NMR(D2O)：+42.78(d,1H,Pα),-10.12(bs,1H,Pγ),-23.94(t,1H,Pβ)；及MS 530.90[M-1]-。
實例7 化合物23
在0℃下向經攪拌之23-1(20.0g，81.3mmol)、咪唑(15.9g，234.0mmol)、PPh3(53.5g，203.3mmol)及吡啶(90mL)於無水THF(100mL)中之懸浮液中逐滴添加I2(41.3g，162.6mmol)於THF(150mL)中之溶液。將混合物緩慢溫至室溫且攪拌14小時。反應物用Na2S2O3飽和水溶液(150mL)淬滅且用THF/EA(1/1)(100mL×3)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物自EtOH再結晶，得到呈白色固體狀之純的23-2(23g，79%)。
在室溫下向經攪拌之23-2(23g，65mmol)於無水MeOH(200mL)中之溶液中添加含NaOCH3(10.5g，195mmol)之MeOH(50mL)。在60℃下攪拌混合物3小時，且用乾冰淬滅。固體沈澱且藉由過濾來移除。在低壓下濃縮濾液。在管柱矽膠管柱(MeOH/1%至10% DCM)上 純化殘餘物，得到呈白色發泡固體狀之23-3(13.1g，92.5%)。
在0℃下向經攪拌之23-3(12.0g，53mmol)於無水CH3CN中之溶液中添加TEA．3HF(8.5g，53mmol)及NIS(10.2g，63.6mmol)。將混合物攪拌30分鐘，且緩慢溫至室溫。將混合物再攪拌30分鐘。固體藉由過濾來移除，且用DCM洗滌，得到呈黃色固體狀之23-4(14g，73%)。ESI-MS：m/z 373.0[M+H]+。
在室溫下向經攪拌之23-4(12.0g，32mmol)及DMAP(1.2g，9.6mmol)於吡啶(100mL)中之溶液中添加Bz2O(21.7g，96mmol)。在50℃下攪拌混合物16小時。所得溶液用水淬滅，且在低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱上(50% EA/PE)純化粗產物，得到呈白色固體狀之23-5(15g，81%)。ESI-TOF-MS：m/z 581.0[M+H]+。
藉由添加TFA(48mL)將氫氧化四丁銨(288mL作為54-56%水溶液，576mmol)調整到約4之pH值。用23-5(14g，24mmol)於DCM(200mL)中之溶液處理所得溶液。在劇烈攪拌下逐份添加間氯過苯甲酸(30g，60-70%，120mmol)，且攪拌混合物隔夜。分離有機層且用鹽水洗滌。所得溶液經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到23-6(7.5g，68%)。
用7N NH3．MeOH(100mL)處理化合物23-6(5.0g，10.6mmol)，且攪拌混合物5小時。接著在低壓下將混合物濃縮至乾燥。用DCM洗滌殘餘物，且過濾固體，得到呈白色泡沫狀之23-7(2.1g，75%)。ESI-MS：m/z 263.0[M+H]+。
在0℃下向23-7(2.1g，8.0mmol)於吡啶中之溶液中逐滴添加TIDPSCl(2.5g，8.0mmol)，且在室溫下攪拌12小時。溶液用水淬滅，且在低壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析(EA/10%至50% PE)純化粗產物，得到呈白色泡沫狀之純的23-8(1.6g，40%)。
在80℃下攪拌23-8(1.5g，3.0mmol)及IBX(1.69g，6.0mmol)於 無水CH3CN(10mL)中之溶液3小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。在低壓下濃縮濾液至乾燥。藉由管柱層析(EA/2%至50% PE)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之純的23-9(1.2g，80%)。ESI-MS：m/z 503.0[M+H]+
將化合物23-9(500mg，1mmol)溶解於無水THF(8mL)中。在室溫下添加乙炔基溴化鎂(8mL 0.5M環己烷溶液)。30分鐘後，再添加乙炔基溴化鎂(8mL)。混合物靜置30分鐘，且接著用氯化銨飽和溶液淬滅。用EA萃取產物。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥且濃縮。殘餘物藉由以EA進行矽膠急驟層析來純化以移除深色。將黃色化合物溶解於THF(3mL)中且用TBAF(1mL，2M THF溶液)處理30分鐘。蒸發溶劑，且殘餘物在Biotage柱體(25g)上進行矽膠層析。用水飽和之EA用於等度溶離。各溶離份藉由TLC以DCM-MeOH(9：1 v/v)分析。濃縮僅含有具有高Rf之異構體之溶離份，得到純的化合物23(110mg)。MS：285.1[M-1]-。
實例8 化合物22
將化合物23(57mg，0.2mmol)溶解於含有N-甲基咪唑(40μL)之CH3CN(2mL)中。添加磷醯氯(207mg，0.6mmol)，且將混合物在40℃下保持隔夜。將混合物分佈於水與EA之間。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且蒸發。產物藉由矽膠層析以甲醇/0%至15% DCM之梯度分離。獲得化合物22(46mg，39%)。MS：m/z 593.9[M-1]-。
實例9 化合物51
向雙(異丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙銨(0.74mmol)於THF中之溶液中添加51-1(0.16g；0.49mmol)。混合物經蒸發，且藉由依序與吡啶及甲苯共蒸發而變得乾燥。將殘餘物溶解於無水THF中且在冰浴中冷卻。依序添加二異丙基乙基胺(0.34mL)以及含BOP-Cl(250mg)及3-硝基-1,2,4-三唑(112mg)之THF(5mL)。在0℃下攪拌混合物90分鐘，用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，且乾燥(Na2SO4)。殘餘物在二氧化矽管柱上用3-10% i-PrOH/DCM純化，得到51-2(0.2g，64%)。
在室溫下攪拌51-2(0.20g；0.31mmol)於80% HCOOH水溶液中之溶液2小時，且接著濃縮。殘餘物依序與甲苯及含有少量Et3N(2滴)之MeOH共蒸發。在矽膠(10g管柱)上用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化，接著在Synergi Hydro RP管柱250×30mm(Phenomenex P/N 00G-4375-U0-AX)上使用H2O及ACN均50mM TEAA在5次運作中進行RP-HPLC純化。梯度為25-75% ACN在20分鐘內在24mL/min下，254nM偵測。化合物在16.0分鐘溶離；彙集純的溶離份且凍乾。TEAA藉由將化合物溶解於DMSO(2mL)中且使用相同管柱及相同梯度，僅使用H2O及ACN來移除。彙集純的溶離份且凍乾，得到化合物51(18mg)。MS：m/z=1197[2M+1]+。
實例10 化合物8
將化合物8-1(5.0g，8.5mmol)及2-胺基-6-氯嘌呤(3.0g，17.7mmol)與無水甲苯共濃縮3次。在0℃下向經攪拌之上述混合物於無水MeCN(50mL)中之懸浮液中添加DBU(7.5g，49mmol)。在0℃下攪拌混合物15分鐘，且接著在0℃下逐滴添加TMSOTf(15g，67.6mmol)。在0℃下攪拌混合物15分鐘。在70℃下加熱混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫，且用EA(100mL)稀釋。溶液用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA：自15/1至3/1)純化，得到呈白色泡沫狀之8-2(2.5g， 46.3%)。
在N2下以小份形式向8-2(10g，15.7mmol)、AgNO3(8.0g，47mmol)及三甲基吡啶(10mL)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加MMTrCl(14.5g，47mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾混合物，且用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌濾液。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/ME=20/1至8/1)純化，得到呈黃色固體狀之8-3(10g，70%)。
在0℃下向3-羥基-丙腈(3.51g，49.4mmol)於無水THF(100mL)中之溶液中添加NaH(2.8g，70mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在0℃下添加8-3(8.5g，9.35mmol)於無水THF(100mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用水淬滅，且用EA(100mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至20/1)純化，得到呈白色固體狀之8-4(4.5g，83%)。
化合物8-4(1.5g，2.6mmol)與無水吡啶共濃縮3次。向經冰冷卻之8-4於無水吡啶(30mL)中之溶液中添加TsCl(1.086g，5.7mmol)，且在0℃下攪拌混合物1小時。反應物用水淬滅，且用EA(80mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至15/1)純化，得到呈白色固體狀之8-5(1.4g，73%)。
向8-5(4.22g，5.7mmol)於丙酮(60mL)中之溶液中添加NaI(3.45g，23mmol)，且將混合物回流隔夜。反應物用Na2S2O3飽和水溶液淬滅且用EA(100mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至15/1)純化，得到呈白色固體狀之8-6(4g，73%)。
向8-6(4.0g，5.8mmol)於無水THF(60mL)中之溶液中添加 DBU(3.67g，24mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。混合物用EA(80mL)稀釋，且溶液用鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至20/1)純化，得到呈白色固體狀之8-7(2g，61%)。
向經冰冷卻之8-7(500mg，0.89mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加AgF(618mg，4.9mmol)以及I2(500mg，1.97mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物3小時。反應物用飽和Na2S2O3及NaHCO3水溶液淬滅，且混合物用DCM(50mL)萃取。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物8-8(250mg)。
向粗8-8(900mg，1.28mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加DMAP(1.0g，8.2mmol)及BzCl(795mg，5.66mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將該混合物用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=15：1)純化，得到呈白色固體狀之8-9(300mg，26%)。
向粗8-9(750mg，0.82mmol)於無水HMPA(20mL)中之溶液中添加NaOBz(1.2g，8.3mmol)及15-冠-5(1.8g，8.3mmol)。在60℃下攪拌混合物2天。混合物用EA稀釋，且溶液用鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC(PE/EA=1：1)純化，得到呈白色固體狀之粗8-10(550mg，73%)。
將粗8-10(550mg，0.6mmol)溶解於NH3/MeOH(7N，50mL)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，且藉由矽膠管柱(DCM/MeOH 100/1至20/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之8-11(62mg，17%)。ESI-MS：m/z 598.0[M+H]+
在室溫下將8-11(12mg)於80%甲酸(0.5mL)中之溶液維持3.5小 時，且接著濃縮。將殘餘物與MeOH/甲苯在小瓶中共蒸發4次，且在40℃下用EtOAc濕磨。用移液管移除EtOAc溶液。重複濕磨步驟數次，且將殘餘固體溶解於MeOH中。濃縮溶液且乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物8(4.7mg)。ESI-MS：m/z 326.6[M+H]+。
實例11 化合物34及35
在0℃下向經攪拌之8-1(50g，84.8mmol)及2-胺基-6-氯嘌呤(28.6g，169.2mmol)於無水MeCN(500mL)中之懸浮液中添加DBU(77.8g，508mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且在0℃下逐滴添加TMSOTf(150.5g，678mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘直至形成澄清溶液為止。在90-110℃下攪拌混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫，且用EA稀釋。溶液用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA=2/1)純化，得到呈白色固體狀之34-1(30g，55.5%)。
向34-1(30g，47.1mmol)於無水DCM(300mL)中之溶液中添加三甲基吡啶(30mL)、AgNO3(24g，141.4mmol)及MMTrCl(43.6g，141.4mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾混合物，且用水及鹽水洗滌濾液。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA=4/1)純化，得到呈白色固體狀之34-2(35g，82%)。
向經攪拌之34-2(35g，38.5mmol)於無水EtOH(150mL)中之溶液中添加EtONa於EtOH(2N，150mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，且接著在低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(200mL)中且用水及鹽水洗滌溶液。有機層經Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/2)純化，得到呈白色固體狀之34-3(19g，81%)。
將化合物34-3(19g，31.3mmol)與無水吡啶共濃縮3次。在0℃下向經冰冷卻之34-3於無水吡啶(120mL)中之溶液中逐滴添加TsCl(6.6g，34.6mmol)於吡啶(40mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物16小時。混合物用水淬滅，且濃縮反應混合物。將殘餘物再溶解於EA(200mL)中。溶液用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1)純化，得到呈黃色固體狀之34-4(16g，67%)。
向34-4(15g，19.7mmol)於丙酮(100mL)中之溶液中添加NaI(30g，197mmol)。將混合物回流隔夜，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1)純化，得到呈白色固體狀之34-5(9g，63.7%)。
向34-5(8g，11.2mmol)於無水THF(60mL)中之溶液中添加DBU(5.12g，33.5mmol)，且在60℃下加熱混合物隔夜。混合物用EA稀釋，且用水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/丙酮=4/1)純化，得到呈白色固體狀之34-6(5.7g，86%)。1H-NMR(CD3OH,400MHz)δ=8.18(s,1H),7.17-7.33(m,12H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),5.98(s,1H),5.40(d,J=8.6Hz,1H),3.87(m,5H),3.75(s,3H),2.69(s,1H),1.05(s,3H)。
向經冰冷卻之34-6(4.44g，7.5mmol)於無水MeCN(45mL)中之溶液中添加TEA．3HF(1.23g，7.6mmol)及NIS(2.16g，9.5mmol)。在室溫下攪拌混合物2-3小時。反應物用飽和Na2SO3及NaHCO3溶液淬滅。混合物用EA(3×100mL)萃取。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/丙酮=100/2)純化，得到呈白色固體狀之34-7(4.4g，79.8%)。
在0℃下向34-7(5.36g，7.3mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加DMAP(3.6g，29.8mmol)及BzCl(3.1g，22.1mmol)。在室溫下攪 拌混合物隔夜。用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌該混合物。濃縮有機層，且殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA=5/1)純化，得到呈白色固體狀之34-8(5.6g，81.3%)。
向34-8(5.0g，5.3mmol)於無水DMF(150mL)中之溶液中添加NaOBz(7.64g，53mmol)及15-冠-5(14g，68mmol)。在90-100℃下攪拌混合物48小時。混合物用EA稀釋，且用水及鹽水洗滌。濃縮有機層，且殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA=5/1)純化，得到呈白色固體狀之34-9(3.9g，78.5%)。
將含化合物34-9之NH3/MeOH(7N，60mL)在室溫下攪拌18小時。在低壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/丙酮=50/1)純化，得到呈白色固體狀之34-10(500mg，74.7%)。ESI-MS：m/z 626.3[M+H]+。
在0℃至5℃下向34-10(350mg，0.56mmol)於無水吡啶(4mL)中之溶液中添加咪唑(50mg，0.72mmol)及TBSCl(108mg，0.72mmol)，且在室溫下攪拌15小時。反應物用無水EtOH(0.5mL)淬滅。溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EA(150mL)中且用水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱(10-30% EA/己烷)純化，得到呈白色固體狀之34-11(338mg，81.8%)。
在N2下向化合物34-11(328mg，0.44mmol)、AgNO3(226mg，1.33mmol)及三甲基吡啶(0.59mL，4.84mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中添加MMTrCl(410mg，1.33mmol)。在室溫下在N2下攪拌混合物隔夜，且利用TLC監測達到完成。混合物經由預填充之矽藻土過濾器過濾，且用水、50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌濾液。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(EA/0%至30%己烷)純化，得到34-12(337mg)。
在0℃至5℃下向34-12(337mg，0.33mmol)於無水THF(4mL)中之溶液中添加1.0M TBAF溶液(0.66ML，0.66mmol)。使反應物緩慢溫至室溫且攪拌1小時。混合物用矽膠淬滅，且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，該粗產物藉由矽膠管柱(EA/0%至50%己烷)純化，得到34-13(188mg)。
在0-5℃(冰/水浴)下向經攪拌之34-13(180mg，0.16mmol)於無水CH3CN(2.5mL)中之溶液中依序添加N-甲基咪唑(132μL，1.6mmol)以及苯基(環己氧基-L-丙胺醯基)磷醯氯(207mg，0.6mmol，溶解於2mL CH3CN中)之溶液。在室溫下攪拌溶液2.5小時，且混合物用EA稀釋，接著添加水(15mL)。溶液用H2O、50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，該殘餘物在矽膠上用0%至40% EA/己烷純化，得到34-14(75.8mg)及34-15(108mg)作為較慢溶離異構體。
將化合物34-14(76mg，0.063mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，且在0℃至5℃(冰/水浴)下添加含4N HCl之二噁烷(47μL)。在室溫下攪拌混合物40分鐘，且添加無水EtOH(200μL)。溶劑在室溫下蒸發且與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在逆相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化，且凍乾，得到化合物34(26.6mg)。ESI-LCMS：m/z=663.3[M+H]+。
將化合物34-15(108mg，0.089mmol)溶解於無水CH3CN(0.7mL)中，且在0℃至5℃(冰/水浴)下添加含4N HCl之二噁烷(67μL)。在室溫下攪拌混合物60分鐘，且添加無水EtOH(200μL)。溶劑在室溫下蒸發且與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在逆相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化，且凍乾，得到化合物35(40.3mg)。ESI-LCMS：m/z=663.2[M+H]+。
實例12 化合物25
在室溫下向25-1(260mg，1mmol)、PPh3(780mg，3mmol)及吡啶(0.5mL)於無水THF(8mL)中之溶液中添加I2(504mg，2mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。混合物用EtOAc稀釋且用1M HCl溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之25-2(190mg，85%)。
在室溫下向25-2(190mg，0.52mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加DBU(760mg，5mmol)，且在50℃下加熱混合物隔夜。將混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(30% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之25-3(75mg，52%)。
在室溫下向25-3(200mg，0.82mmol)於MeCN(無水，4mL)中之溶液中添加NIS(337mg，1.5mmol)及TEA．3HF(213mg，1.25mmol)，且在室溫下攪拌混合物7小時。反應物用Na2SO3飽和溶液及NaHCO3飽和水溶液淬滅。混合物用EA萃取。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之25-4(300mg，62%)。
在0℃下向25-4(194mg，0.5mmol)於吡啶(5mL)中之溶液中添加 BzCl(92mg，0.55mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時，且反應物用水淬滅。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之25-5(397mg，81%)。
在室溫下向25-5(1.05g，2.13mmol)於DCM(12mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)及Bu4NOH(1mL)之混合物，接著添加m-CPBA(1.3g，6mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。混合物用Na2SO3飽和溶液及NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(30% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之25-6(450mg，63%)。
將化合物25-6(250mg，0.65mmol)溶解於NH3/MeOH(5mL)中。在室溫下攪拌混合物5小時，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色粉末狀之化合物25(120mg，66%)。ESI-MS：m/z 279.0[M+H]+。
實例13 化合物31
在0℃(乾冰/丙酮浴)下向經攪拌之化合物25(100mg，0.36mmol)於無水THF(3.0mL)中之溶液中依序添加N-甲基咪唑(236μL，2.87mmol)以及磷醯氯(329mg，1.08mmol，溶解於2mL THF中)之溶液。在0℃下攪拌溶液1小時，在接下來1小時期間使反應溫度升高至10℃，且接下來4小時使溶液在10℃下靜置。將混合物冷卻至0℃至5℃，用EA稀釋，且添加水(15mL)。溶液用H2O、50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮 濾液，得到殘餘物，將該殘餘物溶解於25% CH3CN/H2O中。在逆相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化殘餘物，接著凍乾，得到化合物31之兩種異構體之混合物(17.5mg)。MS：m/z 546.05[M-H]-。
實例14 化合物27
在0℃下向化合物25(139mg，0.5mmol)於吡啶(5mL)中之溶液中添加BzCl(92mg，0.55mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時，用EtOAc稀釋且用1N HCl溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之27-1(274mg，79%)。
在0℃下向27-1(490mg，1mmol)、DMAP(244mg，2mmol)及TEA(205mg，2.1mmol)於MeCN(10mL)中之溶液中添加TPSCl(604mg，2mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，且接著在室溫下添加NH4OH水溶液。攪拌混合物0.5小時，用EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(30% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之27-2(250mg，41%)。
將化合物27-2(250mg，0.51mmol)溶解於NH3/MeOH(15mL)中。將混合物在室溫下攪拌5小時且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(5% DCM/DCM)純化，得到呈白色粉末狀之化合物27(95mg，66%)。ESI-MS：m/z 278.1[M+H]+。
實例15 化合物29
在-78℃下在N2下向化合物29-1(30g，0.08mol)於無水THF(300mL)中之溶液中逐滴添加三第三丁氧基氫化鋁鋰(120mL，0.12mol)。在-20℃下攪拌混合物1小時。反應物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且接著過濾。濾液用EA(3×300mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(10% EA/PE)純化，得到呈無色油狀物之29-2(26g，86%)。
在N2下在-20℃下向經攪拌之PPh3(37.7g，0.144mol)於DCM(100mL)中之溶液中添加化合物29-2(27g，0.072mol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘後，在N2下添加CBr4(42g，0.129mol)，同時將反應溫度維持在-25℃與-20℃之間。接著在-17℃以下攪拌混合物20分鐘。將矽膠添加至溶液中，且接著藉由急驟矽膠管柱分離而純化，得到粗油狀產物。粗產物藉由矽膠管柱(EA/2%至20% PE)純化，得到呈無色油狀物之29-3(α-異構體，17g，55%)。
在35℃下將6-Cl-鳥嘌呤(11.6g，68.8mmol)及t-BuOK(8.2g，73 mmol)於t-BuOH(200mL)及MeCN(150mL)中之混合物攪拌30分鐘，且接著在室溫下添加含29-3(10g，22.9mmol)之MeCN(100mL)。在50℃下加熱混合物隔夜。反應物用NH4Cl(5g)於水(40mL)中之溶液淬滅，且過濾混合物。在低壓下蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠管柱(20% EA/PE)純化，得到呈黃色固體狀之29-4(6g，42%)。
向29-4(12.5g，23.8mol)於DCM(50mL)中之溶液中添加AgNO3(8.1g，47.6mmol)、三甲基吡啶(5.77g，47.6mmol)及MMTrCl(11g，35.7mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用MeOH(5mL)淬滅，過濾且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(5% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之中間物(16g，86%)。在0℃下向HOCH2CH2CN(4.7g，66mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加NaH(3.7g，92mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加中間物(10.5g，13mmol)於THF(50mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應物用MeOH(2mL)淬滅，用EA(100mL)稀釋，且用鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(5% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之29-5(5.8g，77%)。
向PPh3(7.0g，26.6mmol)於無水吡啶(100mL)中之溶液中添加I2(6.3g，24.9mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。用29-5(9.5g，16.6mmol)於吡啶(40mL)中之溶液處理混合物。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用Na2S2O3飽和溶液淬滅，且混合物用EA萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(30% EA/PE)純化，得到呈黃色固體狀之29-6(7g，66%)。
向29-6(7.5g，11mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中添加DBU(5.4g，33mmol)，且將混合物加熱至回流後持續4小時。混合物用EA(3×100mL)稀釋，且用鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥， 且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(30% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之29-7(4.0g，67%)。
在室溫下向經冰冷卻之29-7(3.0g，5.4mmol)於無水MeCN(20mL)中之溶液中添加TEA．3HF(0.65g，4.1mmol)及NIS(1.53g，6.78mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。混合物用EA(50mL)稀釋，且用Na2S2O3飽和溶液及NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% HCOOH/水及MeCN)純化以分離兩種異構體(約1：1)。NOE展示極性者為呈白色固體狀之29-8(0.6g，16%)。
在0℃下向29-8(0.7g，1mmol)於無水吡啶(10mL)中之溶液中添加BzCl(147mg，1.05mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。混合物接著用EA稀釋，且用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之29-9(0.65g，81%)。
向29-9(0.65g，0.8mmol)於無水DMF(40mL)中之溶液中添加NaOBz(1.15g，8mmol)及15-冠-5(1.77g，8mmol)。在100℃下攪拌混合物48小時。在低壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EA(30mL)中，且用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之29-10(500mg，78%)。
在室溫下攪拌含化合物29-10(400mg，0.5mmol)之NH3/MeOH(7N，100mL)18小時。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱(5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之29-11(220mg，63%)。ESI-MS：m/z 590.3[M+H]+。
將化合物29-11(59mg，0.1mmol)溶解於含50% TFA之甲醇(10mL)中，且將混合物在室溫下保持2小時。溶劑經蒸發且與甲醇/甲苯 混合物共蒸發以移除痕量酸。將殘餘物懸浮於CH3CN(1mL)中且離心。沈澱用CH3CN(1mL)洗滌且乾燥。獲得呈無色固體狀之化合物29(21mg，65%)。MS：m/z 316.2[M-1]-。
實例16 化合物42及43
在0℃下將新鮮製備之含EtONa之無水EtOH(2N，150mL)添加至29-4(13.67g，17.15mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(5% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之42-1(10g，98%)。
在室溫下向PPh3(2.73g，10.4mol)於無水吡啶(60mL)中之溶液中添加I2(2.48g，9.76mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加42-1(3.9g，6.51mmol)於吡啶(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用Na2S2O3飽和溶液及NaHCO3水溶液淬滅，且接著用EA(100mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱(2% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之42-2(3.0g，75%)。
向42-2於無水THF(300mL)中之溶液中添加DBU(14.0g，91.8mmol)，且將混合物加熱至回流後持續3小時。在低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(100mL)中，且用鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之42-3(0.6g，37.5%)。
在0℃下向經冰冷卻之42-3(2.0g，3.44mmol)於無水MeCN(20mL)中之溶液中添加NIS(0.975g，4.3mmol)及TEA．3HF(0.82g，5.16mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應物用飽和Na2SO3及NaHCO3水溶液淬滅，且接著在低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(50mL)中，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之42-4(1.5g，60%)。
在0℃下向42-4(1g，1.37mmol)於無水吡啶(100mL)中之溶液中添加BzCl(0.23g，1.65mmol)。攪拌反應物30分鐘且利用LCMS檢查。在低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EA(50mL)中。用鹽水洗滌溶液。有機層經MgSO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(10% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之42-5(0.9g，78%)。
向42-5(2g，2.4mmol)於無水DMF(40mL)中之溶液中添加NaOBz(3.46g，24mmol)及15-冠-5(4.5mL)。在95℃下攪拌混合物72小時。混合物接著用EA(100mL)稀釋，且用水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(15% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之42-6(1.5g，75%)。
在室溫下攪拌含化合物42-6(1.35g，1.64mmol)之NH3/MeOH(150mL)18小時。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱(5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之42-7(0.9g，90%)。ESI-MS：m/z 618.3[M+H]+。
在室溫下向42-7(99mg，0.16mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中 添加三乙胺(92.7μL，0.64mmol)。將混合物冷卻至0℃至5℃(冰/水浴)，且將經新鮮製備且蒸餾之二氯磷酸異丙酯(36.6μL，0.2mmol，根據Reddy等人J.Org.Chem. 2011,76(10)3782-3790之程序製備)添加至混合物中。將混合物在0℃至5℃(冰/水浴)下攪拌15分鐘，接著添加N-甲基咪唑(26.3μL，0.32mmol)。接著在0℃至5℃下攪拌混合物1小時。TLC展示不存在42-7。依序添加EA(100mL)及水。有機層用H2O、NH4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，該殘餘物在矽膠上用0%至10% iPrOH/DCM純化，得到42-a及42-b之混合物(61.5mg)。
將42-a及42-b之混合物(61.5mg，0.085mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，且在0℃至5℃(冰/水浴)下添加含4N HCl之二噁烷(64μL)。在室溫下攪拌混合物40分鐘，且添加無水EtOH(200μL)。溶劑在室溫下蒸發且與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在逆相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化，接著凍乾，得到化合物42(1.8mg)及化合物43(14.5mg)。
化合物42：1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ 8.0(s,1H),6.69(d,J=16.0Hz,1H),5.9-5.6(br s,1H),4.94-4.85(m,1H),4.68-4.52(m,3H),1.49-1.3(m,12H)；19F NMR(CD3OD-d4)δ-122.8(s),-160.06(s)；31P NMR(CD3OD-d4)δ-7.97(s)。ESI-LCMS：m/z=450.1[M+H]+；化合物43：1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ 7.96(s,1H),6.68(s,1H),6.69(d,J=16.8Hz,1H),6.28-6.1(br s,1H),4.81-4.5(m,4H),1.45-1.39(m,12H)；31P NMR(CD3OD-d4)δ-5.84(s)。ESI-LCMS：m/z=450.0[M+H]+。
實例17 化合物32及33
在0℃下向42-7(0.47g，0.65mol)於DCM(3mL)中之溶液中添加AgNO3(0.22g，1.29mmol)、三甲基吡啶(0.15g，1.29mmol)及MMTrCl(0.3g，0.974mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾混合物，且用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌過濾器。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之32-1(0.55，85%)。
向32-1(0.5g，0.5mmol)於無水DMF(10mL)中之溶液中添加NaOBz(0.72g，5mmol)及15-冠-5(0.9mL)。在95℃下攪拌混合物72小時。混合物用EA稀釋，且用水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(10% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之32-2(0.3g，60%)。
在室溫下攪拌含化合物32-2(0.3g，0.3mmol)之NH3/MeOH(30mL)18小時。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之32-3(145mg，56%)。ESI-LCMS： m/z 890.5[M+H]+。
在0℃至5℃(冰/水浴)下向經攪拌之32-3(161mg，0.16mmol)於無水CH3CN(2.0mL)中之溶液中依序添加N-甲基咪唑(118μL，2.87mmol)以及32-4(186mg，0.54mmol，溶解於2mL CH3CN中)之溶液。在0℃至5℃下攪拌溶液4小時。用EA稀釋混合物，且添加水(15mL)。溶液用H2O、50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，該殘餘物在矽膠上用0%至40% EA/己烷純化，得到32-5(82.6mg)作為較快溶離異構體及32-6(106mg)作為較慢溶離異構體。
將化合物32-5(82.6mg，0.07mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，且在0℃至5℃下添加含4N HCl之二噁烷(35μL)。在室溫下攪拌混合物1小時，且添加無水EtOH(100μL)。溶劑在室溫下蒸發且與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，且在逆相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化，接著凍乾，得到化合物32(19.4mg)。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ 7.9(s,1H),7.32-7.28(t,J=8.0Hz,2H),7.2-7.12(m,3H),6.43(d,J=17.6Hz,1H),4.70-4.63(m,2H),4.55-4.4(m,3H),3.94-3.9(m,1H),1.79-1.67(m,4H),1.53-1.49(m,1H),1.45-1.22(m,15H)；31P NMR(CD3OD-d4)δ 4.06(s)；ESI-LCMS：m/z=655.2[M+H]+,653.15[M-H]-。
將化合物32-6(100mg，0.083mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，且在0℃至5℃下添加含4N HCl之二噁烷(50μL)。根據獲得化合物32之程序，獲得化合物33(31.8mg)。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ 7.93(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.24-7.14(m,3H),6.41(d,J=17.6Hz,1H),4.70-4.60(m,2H),4.54-4.49(m,2H),4.44-4.39(m,1H),3.92-3.89(m,1H),1.77-1.66(m,4H),1.54-1.24(m,16H)；31P NMR(CD3OD-d4)δ 3.91(s)；ESI-LCMS：m/z=655.2[M+H]+,653.1[M-H]-。
實例18 化合物53
根據針對化合物51-2所述之方法，由32-3(90mg；0.1mmol)及雙(異丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙銨(0.2mmol)用DIPEA(87μL)、含BopCl(44mg)及3-硝基-1,2,4-三唑(29mg)之THF(2mL)製備化合物53-1(70mg，58%)。用己烷/EtOAc溶劑系統(20-80%梯度)進行純化。
根據針對化合物51所述之方法，由含53-1(70mg)之乙腈(0.6mL)及4N HCl/二噁烷(50μL)製備化合物53(25mg，64%)。MS：m/z=658[M+1]+。
實例19 化合物40及41
在0℃下向預矽烷化之6-Cl-鳥嘌呤(使用HMDS及(NH4)2SO4)(25.2g，150mmol)於DCE(300mL)中之混合物中添加40-1(50g，100mmol)及TMSOTf(33.3g，150mmol)。在70℃下攪拌混合物16小時，且接著在低壓下濃縮。將殘餘物再溶解於EA中，且用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物在矽膠管柱(PE/EA=2/1)上純化，得到呈白色固體狀之純的40-2(45g，73%)。
向40-2(45g，73.4mmol)於EtOH(73mL)中之溶液中添加EtONa(1N於EtOH中，360mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。接著濃縮混合物，得到殘餘物，該殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=10/1)純化，得到呈白色固體狀之純的40-3(19g，83%)。
在0℃下向40-3(19g，61.1mmol)於吡啶(120mL)中之溶液中逐滴添加TIPDSCl2(19.2g，61mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且接著在低壓下濃縮。將殘餘物再溶解於EA中，且用NaHCO3飽和水溶 液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=20/1)純化，得到呈白色固體狀之純的40-4(22g，65%)。
在0℃下向40-4(22g，39.8mmol)於DMF/吡啶(5/1，100mL)中之溶液中逐滴添加TMSCl(12.9g，119mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且接著用異丁醯氯(5.4g，50mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌3小時且接著利用NH4OH淬滅。在低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(200mL)中。用NaHCO3飽和水溶液洗滌溶液，且接著乾燥有機層且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=50/1)純化，得到呈白色固體狀之純的40-5(15g，60%)。
在0℃下向40-5(15g，24.1mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加PDC(13.5g,26mmol)及Ac2O(9.8g，96mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物利用NaHCO3飽和水溶液淬滅，且接著用EA萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。將殘餘物溶解於無水THF(100mL)中。在-78℃下向TMSCCH(12g，112mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N，44mL)。將混合物在-78℃下攪拌15分鐘且在0℃下攪拌15分鐘。混合物在-78℃下用粗酮於THF中之溶液處理且在-30℃下攪拌2小時。反應物利用NH4Cl飽和水溶液淬滅，且接著利用EA萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA=10/1)純化，得到呈白色固體狀之純的40-6(3.1g，18%)。
在-78℃下向40-6(7g，7.5mmol)及吡啶(1.4g，17mmol)於DCM(35mL)中之溶液中添加DAST(5.6g，35mmol)。在-78℃下攪拌混合物3小時。反應物利用NaHCO3飽和水溶液淬滅，且接著用EA萃取。合併之有機層經無水乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA=10/1)純化，得到呈白色固體狀之純的40-7(3.1g，18%)。
在室溫下攪拌含化合物40-7(4.1g，5.7mmol)之飽和NH3/MeOH(100mL)16小時，且在低壓下濃縮。將殘餘物再溶解於無水DCM(300mL)中，且在N2下用呈小份形式之AgNO3(27.0g，160mmol)、三甲基吡啶(22mL)及MMTrCl(23.0g，75.9mmol)處理。在室溫下攪拌混合物16小時。過濾混合物，且用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌濾液。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA=10/1)純化，得到純的中間物。將中間物溶解於TBAF/THF溶液(1N，20mL)中。在室溫下攪拌混合物2小時且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=50/1)純化，得到呈白色固體狀之純的40-8(3.0g，86%)。
在0℃下向40-8(3.0g，4.9mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加咪唑(840mg，12mmol)、PPh3(3.2g，12mmol)及I2(2.4g，9.2mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物利用Na2S2O3飽和水溶液淬滅，且接著用EA萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA=2/1)純化，得到呈白色固體狀之粗40-9(4.2g，>100%，含有TPPO)。
向粗40-9於無水THF(30mL)中之溶液中添加DBU(2.7g，18mmol)，且加熱至80℃。攪拌混合物1小時且利用LCMS檢查。混合物利用水淬滅，且用EA萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾，且在低壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA=2/1)純化，得到呈白色固體狀之40-10(2.0g，69%)。
在0℃下向經冰冷卻之40-10(2.0g，3.38mmol)於無水MeCN(15mL)中之溶液中添加NIS(777mg，3.5mmol)及NEt3．3HF(536g，3.3mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時且利用LCMS檢查。完成後，混合物利用飽和Na2SO3及NaHCO3飽和溶液淬滅且用EA萃取。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析 (PE/EA=10/1至3/1)純化，得到呈白色固體狀之40-11(2.1g，84.0%)。
在0℃下向粗40-11(2.1g，2.85mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中添加DMAP(490mg，4mmol)及BzCl(580mg，4mmol)。攪拌混合物隔夜且利用LCMS檢查。反應物用NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=8/1至3/1)純化，得到呈白色固體狀之40-12(2.0g，83.4%)。
向40-12(2.0g，2.4mmol)於無水DMF(60mL)中之溶液中添加NaOBz(3.3g，23.0mmol)及15-冠-5(5.11g，23mmol)。在110℃下攪拌混合物36小時。反應物利用水淬滅，且混合物用EA萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA=5/1至3/1)純化，得到呈白色固體狀之40-13(830mg，42.0%)。ESI-MS：m/z 836.11[M+H]+。
在N2氛圍下在室溫下攪拌40-13(831mg，1.0mmol)於無水正丁胺(4mL)中之溶液3小時。反應由TLC監測。在真空中蒸發溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱(MeOH/0%至10% DCM)純化，得到粗產物，該粗產物使用矽膠管柱再純化，得到呈淡粉色固體狀之40-14(563mg)。
在0℃至5℃下向40-14(560mg，0.89mmol)於無水吡啶(5mL)中之溶液中添加咪唑(78.6mg，1.16mmol)及TBSCl(202mg，1.34mmol)。在室溫下攪拌混合物15小時。反應物藉由添加無水EtOH(0.3mL)來淬滅。溶液在減壓下濃縮至乾燥，且與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於EA(150mL)中，且用水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱(0-20% EA/己烷)純化，得到呈白色固體狀之40-15(303mg)。
在N2下向40-15(303mg，0.41mmol)、AgNO3(208mg，1.23mmol)及三甲基吡啶(0.55mL，4.51mmol)於無水DCM(4mL)中之溶 液中添加MMTrCl(378mg，1.3mmol)。在N2下在室溫下攪拌混合物隔夜，且利用TLC監測。混合物經由預填充之矽藻土過濾器過濾，且用水及50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌濾液。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(EA/0%至30%己烷)純化，得到40-16(374mg，90%)。
在0℃至5℃下向40-16(374mg，0.37mmol)於無水THF(4mL)中之溶液中添加1.0M TBAF溶液(0.74mL，0.74mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。混合物用矽膠淬滅，且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，該粗產物藉由矽膠管柱(EA/0%至50%己烷)純化，得到40-17(265mg)。
在0-5℃(冰/水浴)下向經攪拌之40-17(187.5mg，0.16mmol)於無水CH3CN(2.5mL)中之溶液中依序添加N-甲基咪唑(136μL，1.66mmol)以及苯基(環己氧基-L-丙胺醯基)磷醯氯(214mg，0.62mmol，溶解於0.5mL CH3CN中)之溶液。在室溫下攪拌溶液3小時，且接著用EA稀釋，接著添加水(15mL)。溶液用H2O、50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，該殘餘物在矽膠上用0%至40% EA/己烷純化，得到40-18(單一異構體)(108mg)。溶離後面的溶離份，得到呈玻璃狀固體狀之40-19(單一異構體)(120mg)。
將化合物40-18(108mg，0.089mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，且在0℃至5℃(冰/水浴)下添加含4N HCl之二噁烷(67μL)。在室溫下攪拌混合物40分鐘，且添加無水EtOH(200μL)。溶劑在室溫下蒸發且與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在逆相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化，接著凍乾，得到呈白色泡沫狀之化合物40(26.6mg)。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ 7.89(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.20-7.13(m,3H),7.17(m,1H),6.62(d,J=15.6Hz, 1H),5.39(t,J=25.2Hz,1H),4.75-4.42(m,6H),3.92(t,J=8.8Hz,1H),3.24(d,J=5.6Hz,1H),1.76-1.51(m,5H),1.45-1.25(m,12H)；31P NMR(CD3OD-d4)δ 4.04(s)；ESI-LCMS：m/z=665.2[M+H]+。
根據針對化合物40所述之程序使用40-19獲得化合物41(44.4mg，單一異構體)。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ 7.93(s,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,2H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),),6.61(d,J=16.0Hz,1H),4.68-4.60(m,2H),4.54-4.39(m,3H),3.93-3.89(m,1H),3.24(d,J=5.6Hz,1H),1.75-1.5(m,5H),1.48-1.23(m,12H)；19F NMR(CD3OD-d4)δ-122.95(s),-155.84-155.99(m)；31P NMR(CD3OD-d4)δ 3.94(s)；ESI-LCMS：m/z=665.15[M+H]+。
實例20 化合物49
向雙(異丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙銨(0.33mmol，由110mg雙(POC)磷酸酯及46μL Et3N製備)於THF中之溶液中添加49-1(91mg， 0.11mmol)。蒸發混合物，且利用依序與吡啶及甲苯共蒸發而變得無水。將殘餘物溶解於無水THF(1.5mL)中且在冰浴中冷卻。依序添加二異丙基乙基胺(0.19mL，10當量)以及BOP-Cl(0.14g，5當量)及3-硝基-1,2,4-三唑(63mg，5當量)。在0℃下攪拌混合物90分鐘，用EtOAc(30mL)稀釋，用NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌，且乾燥(Na2SO4)。殘餘物在二氧化矽(10g管柱)上用CH2Cl2/i-PrOH溶劑系統(2-10%梯度)純化，獲得49-2(13mg，10%)及49-3(95mg，58%)。
在室溫下攪拌49-2及49-3(分別為13mg及95mg)於80% HCOOH水溶液(3mL)中之溶液3小時，接著蒸發且與甲苯共蒸發。殘餘物在二氧化矽(10g管柱)上用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化，獲得產量為(42mg，94%)之化合物49。MS：m/z=628[M+1]+。
實例21 化合物52
化合物52-2(158mg，50%)係來自52-1(0.21g；0.35mmol)及雙(異丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙銨(0.54mmol)與DIPEA(0.18mL)、含BopCl(178mg)及3-硝基-1,2,4-三唑(80mg)之THF(4mL)。
在室溫下攪拌52-2(158mg)於乙腈(1mL)及HCl(4N/二噁烷；85μL)中之溶液30分鐘。反應物用MeOH淬滅且濃縮。殘餘物在矽膠(10 g管柱)上用CH2Cl2/i-PrOH(3-10%梯度)純化，得到化合物52(85mg，76%)。MS：m/z=656[M+1]+。
實例22 化合物11
在室溫下攪拌11-1(170mg，0.19mmol)及甲醇氨(7N；3mL)之混合物8小時，濃縮且在矽膠(10g管柱)上用CH2Cl2/MeOH(4-11%梯度)純化，得到11-2(100mg，90%)。
化合物11-2藉由依序與吡啶及甲苯共蒸發而變得無水。向11-2(24mg，0.04mmol)及N-甲基咪唑(17μL，5當量)於乙腈(1mL)中之溶液中以2份形式以6小時之時間間隔添加磷醯氯(50mg，3.5當量)。在室溫下攪拌混合物1天且蒸發。在二氧化矽(10g管柱)上用CH2Cl2/MeOH(4-12%梯度)純化，得到11-3(10mg，28%)。
在室溫下攪拌11-3(9mg，0.01mmol)於80%甲酸中之溶液3小時。蒸發混合物，且在二氧化矽(10g管柱)上用CH2Cl2/MeOH(5-15%梯度)純化，得到化合物11(3mg，50%)。MS：m/z=624[M-1]-。
實例23 化合物14
在室溫下攪拌14-1(1.2g，4.3mmol)、PTSA單水合物(0.82g，1當量)及原甲酸三甲酯(14mL，30當量)於二噁烷(30mL)中之混合物隔夜。反應物用7N NH3/MeOH中和，且藉由過濾來移除白色固體。將殘餘物溶解於THF(10mL)中且用80% AcOH水溶液(5mL)處理。將混合物在室溫下保持45分鐘且接著蒸發。殘餘物在矽膠(25g管柱)上用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化，得到14-2(1.18g，87%)。
化合物14-3(137mg，75%)由14-2(93mg，0.29mmol)及雙(異丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙銨(0.44mmol)與DIPEA(0.2mL)、含BopCl(147mg)及3-硝基-1,2,4-三唑(66mg)之THF(3mL)製備。用CH2Cl2/i-PrOH溶劑系統(3-10%梯度)進行純化。
在室溫下攪拌14-3(137mg)於80% HCOOH水溶液中之溶液2小時，且接著濃縮。殘餘物依序與甲苯及含少量的Et3N(2滴)之MeOH共蒸發。在二氧化矽(25g管柱)上用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化，得到化合物14(100mg，77%)。MS：m/z=1175[2M-1]-。
實例24 化合物16
將化合物16-1(50g，86.0mmol)及6-Cl-鳥嘌呤(16.1g，98.2mmol)與無水甲苯共蒸發3次。在0℃下向10-1於MeCN(200mL)中之溶液中添加DBU(39.5g，258.0mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且接著在0℃下逐滴添加TMSOTf(95.5g，430.0mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。將混合物加熱至70℃，且攪拌隔夜。將溶液冷卻至室溫且用EA(100mL)稀釋。溶液用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(EA/10%至40% PE)純化，得到呈黃色泡沫狀之16-2(48.0g，產率：88.7%)。ESI-MS：m/z 628[M+H]+。
在N2下向16-2(48.0g，76.4mol)、AgNO3(50.0g，294.1mmol)及三甲基吡啶(40mL)於無水DCM(200mL)中之溶液中以小份形式添加MMTrCl(46.0g，149.2mmol)。在N2下在室溫下攪拌混合物3小時。 反應由TLC監測。過濾混合物，且用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌過濾器。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(EA/5%至50% PE)純化，得到粗16-3(68g，98%)。ESI-MS：m/z 900.1[M+H]+。
在0℃下將鈉(8.7g，378.0mmol)溶解於無水EtOH(100mL)中，且緩慢溫至室溫。化合物16-3(68.0g，75.6mmol)用新鮮製備之NaOEt溶液處理，且在室溫下攪拌隔夜。反應利用TLC監測，且在低壓下濃縮混合物。混合物用H2O(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/1%至5% DCM)純化，得到呈黃色固體狀之16-4(34.0g，75.2%)。ESI-MS：m/z 598[M+H]+。
化合物16-4(32.0g，53.5mmol)與無水吡啶共蒸發3次。在0℃下向經冰冷卻之16-4於無水吡啶(100mL)中之溶液中逐滴添加含TsCl(11.2g，58.9mmol)之吡啶(50mL)。在0℃下攪拌混合物18小時。反應利用LCMS檢查(約70%為所需產物)。反應物用H2O淬滅，且在低壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA(100mL)中，且用NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/1%至5% DCM)純化，得到呈黃色固體狀之粗16-5(25.0g，62.2%)。ESI-MS：m/z 752[M+H]+。
向16-5(23.0g，30.6mmol)於丙酮(150mL)中之溶液中添加NaI(45.9g，306.0mmol)及TBAI(2.0g)，且回流隔夜。反應由LCMS監測。反應完成後，在低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(100mL)中，用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。在低壓下蒸發有機溶液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至20：1)純化，得到粗產物。向粗產物於無水THF(200mL)中之溶液中添加DBU(14.0g，91.8mmol)，且加熱至60℃。攪拌混合物隔夜，且利用LCMS檢查。 反應物用飽和NaHCO3淬滅，且溶液用EA(100mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/1%至5% DCM)純化，得到呈黃色固體狀之16-6(12.0g，67.4%)。ESI-MS：m/z 580[M+H]+。
在0℃下向經冰冷卻之16-6(8.0g，13.8mmol)於無水MeCN(100mL)中之溶液中添加NIS(3.9g，17.2mmol)及TEA．3HF(3.3g，20.7mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時且利用LCMS檢查。反應完成後，反應物用飽和Na2SO3及NaHCO3飽和溶液淬滅。用EA萃取溶液。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/10%至50% PE)純化，得到呈固體狀之16-7(7.2g，72.0%)。ESI-MS：m/z 726[M+H]+。
在0℃下向粗16-7(7.2g，9.9mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中添加DMAP(3.6g，29.8mmol)及BzCl(2.8g，19.8mmol)。攪拌混合物隔夜，且利用LCMS檢查。混合物用NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/10%至30% PE)純化，得到呈固體狀之16-8(8.0g，86.4%)。ESI-MS：m/z 934[M+H]+。
向16-8(7.5g，8.0mmol)於無水DMF(100mL)中之溶液中添加NaOBz(11.5g，80.0mmol)及15-冠-5(15.6mL)。在90℃下攪拌混合物36小時。混合物用H2O(100mL)稀釋，且用EA(3×150mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/10%至30% PE)純化，得到呈固體狀之粗16-9(6.0g，80.0%)。ESI-MS：m/z 928[M+H]+。
化合物16-9(4.0g，4.3mmol)與無水甲苯共蒸發3次，且在室溫下用NH3/MeOH(50mL，4N)處理。在室溫下攪拌混合物18小時。反應利用LCMS監測，且在低壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析 (EA/30%至50% PE)純化，得到呈固體狀之16-10(1.9g，71.7%)。ESI-MS：m/z 616[M+H]+。
化合物16-10(300.0mg，0.49mmol)與無水甲苯共蒸發3次，且溶解於MeCN(2mL)中。在0℃下用含NMI(120.5mg，1.47mmol)及磷醯氯試劑(338.1mg，0.98mmol)之MeCN(1mL)處理混合物。在室溫下攪拌混合物18小時。反應由LCMS監測。混合物用10% NaHCO3溶液稀釋，且用EA萃取。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/30%至50% PE)純化，得到呈固體狀之16-11(240mg，53.3%)。ESI-MS：m/z 925[M+H]+。
用80% AcOH(10mL)處理化合物16-11(240.0mg，0.26mmol)，且在室溫下攪拌混合物18小時。反應由LCMS監測。在低壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/1%至3% DCM)純化，得到呈固體狀之16(87.6mg，51.7%)。ESI-MS：m/z 653[M+H]+。
實例25 化合物30
在0℃(乾冰/丙酮浴)下向經攪拌之化合物25(60mg，0.22mmol)於無水THF(2.0mL)中之溶液中依序添加N-甲基咪唑(0.142mL，1.73mmol)以及苯基(環己氧基-L-丙胺醯基)磷醯氯(235mg，0.68mmol，溶解於THF(2mL)中)之溶液。在0℃下攪拌所得溶液1小時，且經接下來1小時使溫度升高至10℃。使反應物在10℃下靜置3小時。將混合物冷卻至0℃至5℃，用EA稀釋，且添加水(5mL)。溶液用H2O及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得 到殘餘物，將該殘餘物溶解於25% CH3CN/H2O中。化合物在逆相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化，接著凍乾，得到白色泡沫。將產物再溶解於EtOAc中，用50%檸檬酸水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，且凍乾，得到化合物30之兩種異構體(Rp/Sp)(6.3mg)。MS：m/z 586.05[M-H]-。
實例26 化合物17
將化合物17-1(50g，86.0mmol)及6-Cl-鳥嘌呤(16.1g，98.2mmol)與無水甲苯共蒸發3次。在0℃下向17-1(50g，86.0mmol)及6-Cl-鳥嘌呤(16.1g，98.2mmol)於MeCN(200mL)中之溶液中添加DBU(39.5g，258.0mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且在0℃下逐滴添加TMSOTf(95.5g，430.0mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘直至觀察到澄清溶液為止。將混合物加熱至70℃，且攪拌隔夜。將溶 液冷卻至室溫且用EA(100mL)稀釋。溶液用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(EA/10%至40% PE)純化，得到呈黃色泡沫狀之17-2(48.0g，88.7%)。ESI-MS：m/z 628[M+H]+。
在N2下向17-2(48.0g，76.4mol)、AgNO3(50.0g，294.1mmol)及三甲基吡啶(40mL)於無水DCM(200mL)中之溶液中以小份形式添加MMTrCl(46.0g，149.2mmol)。在N2下在室溫下攪拌混合物3小時。藉由TLC測定反應完成。過濾後，用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌濾液。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(EA/5%至50% PE)純化，得到粗17-3(68g，98%)。ESI-MS：m/z 900.1[M+H]+。
在0℃下將鈉(8.7g，378.0mmol)溶解於無水EtOH(100mL)中，且緩慢溫至室溫。化合物17-3(68.0g，75.6mmol)用新鮮製備之NaOEt溶液處理，且在室溫下攪拌隔夜。反應之完成利用TLC及LCMS測定。混合物在低壓下濃縮，用H2O(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/1%至5% DCM)純化，得到呈黃色固體狀之17-4(34.0g，75.2%)。ESI-MS：m/z 598[M+H]+。
化合物17-4(32.0g，53.5mmol)與無水吡啶共蒸發3次。在0℃下向經冰冷卻之17-4(32.0g，53.5mmol)於無水吡啶(100mL)中之溶液中逐滴添加TsCl(11.2g，58.9mmol)於吡啶(50mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物18小時。反應利用LCMS監測，且用H2O淬滅。在低壓下濃縮溶液，且將殘餘物溶解於EA(100mL)中，且用NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/1%至5% DCM)純化，得到呈黃色固體狀之粗17-5(25.0g，62.2%)。ESI-MS：m/z 752[M+H]+。
向17-5(23.0g，30.6mmol)於丙酮(150mL)中之溶液中添加NaI(45.9g，306.0mmol)及TBAI(2.0g)，且將混合物回流隔夜。反應之完成利用LCMS測定。在低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EA(100mL)中。溶液用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。在低壓下蒸發有機溶液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至20：1)純化，得到粗產物。向粗產物於無水THF(200mL)中之溶液中添加DBU(14.0g，91.8mmol)，且將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。反應由LCMS監測。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅，且溶液用EA(100mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/1%至5% DCM)純化，得到呈黃色固體狀之17-6(12.0g，67.4%)。ESI-MS：m/z 580[M+H]+。
在0℃下向經冰冷卻之17-6(8.0g，13.8mmol)於無水MeCN(100mL)中之溶液中添加NIS(3.9g，17.2mmol)及TEA．3HF(3.3g，20.7mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時，且反應利用LCMS檢查。反應完成後，反應物用Na2SO3飽和溶液及NaHCO3飽和溶液淬滅。溶液用EA(3×100mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/10%至50% PE)純化，得到呈固體狀之17-7(7.2g，72.0%)。ESI-MS：m/z 726[M+H]+。
在0℃下向17-7(7.2g，9.9mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中添加DMAP(3.6g，29.8mmol)及BzCl(2.8g，19.8mmol)。攪拌混合物隔夜，且利用LCMS檢查。混合物用NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/10%至30% PE)純化，得到呈固體狀之17-8(8.0g，86.4%)。ESI-MS：m/z 934[M+H]+。
向17-8(7.5g，8.0mmol)於無水DMF(100mL)中之溶液中添加NaOBz(11.5g，80.0mmol)及15-冠-5(15.6mL)。在90℃下攪拌混合物 36小時。混合物用H2O(100mL)稀釋，且用EA(3×150mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/10%至30% PE)純化，得到呈固體狀之粗17-9(6.0g，80.0%)。ESI-MS：m/z 928[M+H]+。
化合物17-9(4.0g，4.3mmol)與無水甲苯共蒸發3次，且在室溫下用NH3/MeOH(50mL，4N)處理。在室溫下攪拌混合物18小時。反應之完成利用LCMS測定。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/30%至50% PE)純化，得到呈固體狀之產物17-10(1.9g，71.7%)。ESI-MS：m/z 616[M+H]+。
化合物17-10(300.0mg，0.49mmol)與無水甲苯共蒸發3次，且溶解於MeCN(2mL)中。在0℃下用含NMI(120.5mg，1.47mmol)及磷醯氯試劑(326.3mg，0.98mmol)之MeCN(1mL)處理混合物。在室溫下攪拌混合物18小時且利用LCMS監測。混合物用10% NaHCO3溶液稀釋，且用EA(3×30mL)萃取。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/30%至50% PE)純化，得到呈固體狀之17-11(210mg，47.5%)。ESI-MS：m/z 913.0[M+H]+。
用80% AcOH(15mL)處理化合物17-11(210mg，0.26mmol)，且在室溫下攪拌混合物18小時。反應之完成利用LCMS測定。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/1%至3% DCM)純化，得到呈固體狀之化合物17(71.8mg，48.7%)。ESI-MS：m/z 641.3[M+H]+。
實例27 化合物9、12、15、26、28、38、44、46、50、63、64、69及76
化合物9、12、15、26、28、38、44、46、50、63、64、69及76以類似於製備化合物6之方法的方式製備。添加POCl3後，將混合物在室溫下保持20-40分鐘。反應利用LCMS控制，且利用相應核苷5'-單磷 酸酯之出現來監測。反應完成後，依序添加焦磷酸四丁銨鹽(150mg)及DMF(0.5mL)以獲得均相溶液。在環境溫度下1.5小時後，反應物用水稀釋(10mL)。如針對化合物6所述獲得三磷酸酯(在75-80% B下溶離)。
以下化合物亦可使用與實例27中所述之方法類似的方法製備：
實例28 化合物10
化合物10-1(5g，8.79mmol)與無水吡啶共蒸發。向經冰冷卻之10-1於無水吡啶(15mL)中之溶液中添加TsCl(3.43g，17.58mmol)，且在0℃下攪拌1小時。反應利用LCMS及TLC檢查。反應物用H2O淬滅且用EA萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。化合物10-2(6.35g，100%)被直接用於下一步驟。
向10-2(31.77g，43.94mmol)於丙酮(300mL)中之溶液中添加NaI(65.86g，439.4mmol)，且加熱至回流隔夜。反應利用LCMS檢查。反應物用Na2S2O3飽和溶液淬滅，且用EA萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/1%至6% DCM)純化，得到呈白色固體狀之10-3(11.5g，38%)。
向10-3(11.5g，16.94mmol)於無水THF(120mL)中之溶液中添加DBU(12.87g，84.68mmol)，且加熱至60℃。將反應物攪拌隔夜且利用LCMS檢查。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅，且用EA萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析 (MeOH/1%至5% DCM)純化，得到呈白色固體狀之10-4(5.5g，54%)。
向經冰冷卻之10-4(500mg，0.90mmol)於無水DCM(20ml)中之溶液中添加AgF(618mg，4.9mmol)以及I2(500mg，1.97mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液。攪拌反應物3小時，且利用LCMS檢查。反應物用Na2S2O3飽和溶液及NaHCO3飽和溶液淬滅，且混合物用DCM萃取。有機層利用無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發，得到粗10-5(420mg，66%)。
向粗10-5(250mg，0.36mmol)於無水DCM(8mL)中之溶液中添加DMAP(0.28g，2.33mmol)、TEA(145mg，1.44mmol)及BzCl(230mg，1.62mmol)之DCM溶液(2mL)。將反應物攪拌隔夜利用LCMS檢查。混合物用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌。在低壓下蒸發有機層。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到粗10-6(150mg，46%)。
向粗10-6(650mg，0.72mmol)於無水HMPA(20mL)中之溶液中添加NaOBz(1.03g，7.2mmol)及15-冠-5(1.59g，7.2mmol)。在60℃下攪拌反應物2天。混合物用H2O稀釋，且用EA萃取。在低壓下蒸發有機層。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到10-7(210mg，32.4%)。ESI-MS：m/z：900.4[M+H]+。
在室溫下攪拌10-7(25mg)及BuNH2(0.8mL)之混合物隔夜。蒸發混合物，且在矽膠(10g管柱)上用CH2Cl2/MeOH(4-15%梯度)純化，得到10-8(15mg，91%)。
在室溫下攪拌10-8(15mg，0.02mmol)於ACN(0.25mL)中之混合物及4N HCl/二噁烷(19μL)45分鐘。混合物用MeOH稀釋且蒸發。粗殘餘物用MeCN處理，且過濾固體，得到化合物10(7mg)。MS：m/z=314[M-1]-。
實例29 化合物36及37
在室溫下向36-1(150mg，0.24mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液中添加三乙胺(141μL，2.0mmol)。將混合物冷卻至0℃至5℃(冰/水浴)，且添加經新鮮製備且蒸餾之二氯磷酸異丙酯(45μL，0.26mmol，根據Reddy等人J.Org.Chem. 2011,76(10)3782-3790之程序製備)。在0℃至5℃(冰/水浴)下攪拌混合物15分鐘，接著N-甲基咪唑(40μL，0.49mmol)。在0℃至5℃下攪拌混合物1小時。TLC展示不存在起始物質36-1。依序添加EA(100mL)及水。有機層用H2O、NH4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，該殘餘物在矽膠上用0%至10% iPrOH/DCM純化，得到36-2a(16.9mg，較快溶離異構體)及36-2b(72.7mg，較慢溶離異構體)。
使用本文所述之程序脫除化合物36-2a及36-2b之保護基。獲得化合物36(7.3mg，來自36-2a之單一異構體(16.5mg，0.0235mmol))及化合物37(29.0mg，來自36-2b之單一異構體(72.7mg，0.1mmol))。
化合物36：1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ 7.94(s,1H),6.32(s,1H),6.00-5.9(br s,1H),4.9-4.487(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.65-4.50(m,3H),1.45-1.39(s,9H),1.2(s,3H)；19F NMR(CD3OD-d4)δ-120.3(s)；31P NMR(CD3OD-d4)δ-5.19(s)；ESI-LCMS：m/z=448.05[M+H]+。化合物37：1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)δ 7.98(s,1H), 6.34(s,1H),5.78-5.64(br s,1H),4.95-4.48(m,2H),4.62-4.52(m,3H),1.48-1.42(s,9H),1.1(s,3H)；19F NMR(CD3OD-d4)δ-121.3(s)；31P NMR(CD3OD-d4)δ-7.38(s)；ESI-LCMS：m/z=448.05[M+H]+。
實例30 化合物48
向48-1(600mg，1.29mmol)於無水CH3CN(4mL)中之溶液中添加DMAP(315mg，2.59mmol)、TEA(391mg，3.87mmol)及TPSCl(782mg，2.58mmol)。在N2下攪拌混合物3小時。添加NH3於THF(2mL)中之溶液，且攪拌1小時。反應物用NH4Cl飽和溶液淬滅，且用EA萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮至乾燥。殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈白色發泡固體狀之48-2(370mg，62%)。
在室溫下攪拌含化合物48-2(370mg，1.48mmol)之甲醇銨4小時。濃縮溶液至乾燥，得到呈白色固體狀之化合物48(200mg，91%)。ESI-MS：m/z 275.9[M+H]+。
實例31 化合物18及19
化合物2之非對映異構體利用RP-HPLC分離。10-43% ACN/H2O之梯度經26分鐘在Synergi Hydro RP 30×250m 4μ粒子管柱(Phenomenex PN 00G-4375-U0-AX)上溶離化合物19(29.5分鐘)及化合物18(30.1分 鐘)。凍乾純的溶離份以得到白色粉末。化合物19：31P-NMR(DMSO-d6)3.448ppm；MS：m/z：544[M-1]-；化合物18：31P-NMR(DMSO-d6)3.538ppm；MS：m/z：544[M-1]-。
實例32 化合物20及21
化合物3之非對映異構體利用RP-HPLC分離。25-52% ACN/H2O之梯度經26分鐘在Synergi Hydro RP 30×250m 4μ粒子管柱(Phenomenex PN 00G-4375-U0-AX)上溶離化合物21(24.8分鐘)及化合物20(25.3分鐘)。凍乾純的溶離份以得到白色粉末。化合物21：31P-NMR(DMSO-d6)3.492ppm；MS：m/z：584[M-1]-。化合物20：31P-NMR(DMSO-d6)3.528ppm；MS：m/z：584[M-1]-。
實例33 化合物13
將化合物2-1(32mg，0.1mmol)溶解於無水THF(3mL)中，且在0℃下添加2M溴化異丙基鎂於THF(0.1mL)中之溶液。使反應物在室溫下靜置1小時，且添加苯基(異丙基-L-丙胺醯基)硫代磷醯氯(0.3mmol)。混合物在室溫下靜置隔夜。LSMS分析展示約20%之未反應之起始物質。添加相同量之格林納試劑及硫代磷醯氯，且在37℃下加熱 混合物4小時。反應物用NH4Cl淬滅。產物用EA萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。將所得油狀物溶解於80%甲酸(4mL)中且在1小時中蒸發。化合物13藉由RP HPLC以甲醇/30%至95%水之梯度在Synergy 4μ Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化，得到無色固體。化合物13(7mg，產率12.5%)。MS：m/z：560.0[M-1]-。
實例34 化合物39，雙鋰鹽
化合物39-1使用丙胺酸苯甲酯鹽酸鹽使用類似製備化合物2之程序合成。LCMS：m/z 592[M-1]-。
向39-1(1.1g，1.85mmol)於二噁烷(15mL)及水(3mL)中之溶液中依序添加乙酸三乙銨水溶液(2M，2mL，4mmol)及Pd-C(10%，100mg)。將混合物氫化(氣球)2小時，且利用HPLC監測。濾出催化劑，且濃縮濾液至乾燥。將殘餘物懸浮於3%過氯酸鋰於丙酮(25mL)中之溶液中。固體藉由過濾來分離，用丙酮沖洗且在真空下乾燥，得到化合物39(雙鋰鹽)(731mg，90%)。LCMS：m/z 426[M-1]-。
實例35 化合物55
化合物1(40mg，0.14mmol)及雙(特戊醯氧甲基)磷酸三乙銨(0.21mmol，由80mg雙(特戊醯氧甲基)磷酸酯及30μL Et3N製備)藉由依序與吡啶及甲苯共蒸發而變得無水。將經蒸發之殘留物溶解於無水THF(2mL)中且在冰浴中冷卻。添加二異丙基乙基胺(73μL，3當量)、BopCl(71mg，2當量)及3-硝基-1,2,4-三唑(32mg，2當量)。在0℃下攪拌混合物90分鐘。混合物接著用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。在矽膠管柱上用CH2Cl2/i-PrOH溶劑系統(4-10%梯度)進行純化，接著進行RP-HPLC(A：水，B：MeCN)，得到化合物55(13mg，16%)。MS：m/z=1167[2M-1]。
實例36 化合物45
在室溫下用90% HOAc(150mL)處理化合物45-1(15.0g，25.55mmol)。將混合物在110℃下攪拌12小時，且接著在低壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且用鹽水洗滌溶液。有機相經無水Na2SO4乾燥，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(5% MeOH/DCM)純 化，得到呈白色固體狀之45-2(11.0g，88.9%)。
在室溫下用含NH3之MeOH(200mL，7M)處理化合物45-2(12.0g，24.79mmol)。將溶液在室溫下攪拌12小時，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之45-3(6.5g，95.0%)。
在0℃下向經攪拌之45-3(4.3g，15.58mmol)、PPh3(8.16g，31.15mmol)、咪唑(2.11g，31.15mmol)及吡啶(15mL)於無水THF(45mL)中之懸浮液中逐滴添加I2(7.91g，31.15mmol)於THF(100mL)中之溶液。將混合物緩慢溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用MeOH(100mL)淬滅。在低壓下移除溶劑，且將殘餘物再溶解於EA及THF之混合物(0.2L，10：1)中。有機相用Na2S2O3飽和水溶液(2×)洗滌。水相用EA及THF之混合物(0.2L，10：1，2×)萃取。濃縮之有機相經無水Na2SO4乾燥。殘餘物在矽膠管柱(0-10% MeOH/DCM)上純化，得到呈白色固體狀之45-4(5.1g，85.0%)。
在室溫下在N2下將化合物45-4(800mg，2.07mmol)溶解於DBU(4mL)及THF(4mL)之混合物中。在室溫下攪拌溶液1小時。混合物用HOAc中和，且用EA及THF之混合物(10：1，40mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。濃縮之有機相藉由管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之45-5(240mg，44.9%)。
在N2下向經冰冷卻之45-5(1.20g，4.65mmol)於無水MeCN(12mL)中之溶液中添加NIS(1.57g，6.97mmol)及TEA．3HF(1.12g，6.97mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發至乾燥。殘餘物在矽膠管柱(0-5% MeOH/DCM)上純化，得到呈白色固體狀之45-6(0.91g，48.6%)。
在室溫下向經攪拌之45-6(1.2g，2.97mmol)於無水DCM(12mL) 中之溶液中連續地添加BzCl(0.83g，5.94mmol)、TEA(0.6g，5.94mmol)及DMAP(0.72g，5.94mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。反應物用水淬滅，且用EA(3×60mL)萃取。在低壓下濃縮有機相。殘餘物藉由管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之45-7(1.2g，66.2%)。
氫氧化四丁基銨(25.78mL，51.78mmol)用TFA(4.3mL)中和至pH=4，且將該溶液添加至45-7(1.09g，2.14mmol)於DCM(30mL)中之溶液中。在劇烈攪拌下逐份添加m-CPBA(1.85g，10.74mmol)，且攪拌混合物12小時。混合物用EA(100mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉洗滌。在低壓下濃縮有機相。殘餘物藉由管柱層析(50% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之45-8(350mg，41.1%)。
在室溫下用含NH3之MeOH(10mL，7M)處理化合物45-8(280mg，0.704mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在低壓下濃縮混合物。殘餘物藉由管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之化合物45(110mg，53.1%)。ESI-LCMS：m/z 295.1[M+H]+。
實例37 化合物54
向經冰冷卻之54-1(10g，42mmol)於無水MeCN(200mL)中之溶液中添加TEA．3HF(10g，62.5mmol)及NIS(28g，126mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，且利用LCMS監測。反應完成後，在低壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(15% MeCN/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之54-2(12g，74%)。
向54-2(22g，57mmol)於無水DCM(200mL)中之溶液中添加DMAP(21g，171mmol)及BzCl(17.6g，125mol)。在室溫下攪拌混合物5小時，且利用LCMS監測。溶液用NaHCO3飽和溶液、鹽水洗滌，且用EA萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥且過濾。在低壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(20% EA/PE)純化，得到呈白色泡沫狀之54-3(30g，88%)。
向54-3(6.5g，11mmol)於無水DMF(270mL)中之溶液中添加NaOBz(15.8g，110mmol)及15-冠-5(29g，132mmol)。在95℃下攪拌混合物48小時。沈澱藉由過濾來移除，且在低壓下移除有機溶劑。將殘餘物溶解於EA(200mL)中，且用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌溶液。經無水Na2SO4乾燥有機層且過濾。在低壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(20% EA/PE)純化，得到呈油狀物之54-4(3g粗產物，46.1%)。
用含NH3之MeOH(120mL，7M)處理化合物54-4(3g，粗產物)。將混合物攪拌3小時且利用TLC監測。在低壓下濃縮溶液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(10%異丙醇/DCM)純化，得到呈白色固體狀之54-5(1.0g，67%)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ=1.19(s,3H),3.76-3.82(m,2H),4.02(d,J=19.8Hz,1H),5.70(d,J=8.07Hz,1H),6.27(s,1H),7.89(d,J=8.07Hz,1H)。
化合物54-5(100mg，0.36mmol)與甲苯共蒸發3次。在0℃下向經攪拌之54-5(100mg，0.36mmol)於MeCN(1.0mL)及NMI(295mg，3.6 mmol)之混合物中之溶液中添加54-C(255.6mg，0.72mmol，如下所述製備)於MeCN(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用水淬滅，且用EA(20mL)稀釋。用水及鹽水洗滌有機層。有機層經無水Na2SO4乾燥。在低壓下濃縮有機相。殘餘物在矽膠管柱上(5% i-PrOH/DCM)純化，得到粗產物。產物藉由製備型HPLC(0.1% HCOOH/水及MeCN)純化，得到呈白色固體狀之化合物54(46.7mg，23.3%)。ESI-LCMS：m/z 618[M+Na]+。
在-78℃下向經攪拌之54-A(2.0g，13.16mmol)及萘-1-醇(1.89g，13.16mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中逐滴添加TEA(1.33g，13.16mmol)於DCM(20mL)中之溶液。添加後，將混合物逐漸溫至室溫，且攪拌2小時。將溶液冷卻至-78℃，且添加含(S)-2-胺基丙酸異丙酯鹽酸鹽(2.20g，13.16mmol)之DCM(20mL)，接著逐滴添加含TEA(2.66g，26.29mmol)之DCM(20mL)。將混合物逐漸溫至室溫，且攪拌2小時。在低壓下移除有機溶劑。將殘餘物溶解於甲基-丁基醚中。過濾沈澱，且在低壓下濃縮濾液。殘餘物在矽膠管柱(無水DCM)上純化，得到呈無色油狀物之54-C(1.0g，24.8%)。
實例38 化合物56及57
在0℃下向54-5(300mg，1.08mmol)及NMI(892mg，10mmol)於無水MeCN(4mL)中之溶液中逐滴添加57-C(736mg，2.17mmol，如 下所述製備)於無水MeCN(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用水淬滅，且用EA(30mL)稀釋。用水及鹽水洗滌有機層。有機相經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(iPrOH/1%至5% DCM)純化，得到粗化合物56(276mg，粗產物)。粗化合物56(96mg)藉由製備型HPLC(0.1% HCOOH/水及MeCN)純化，得到呈白色固體狀之純的化合物56(46mg，47.9%)。ESI-LCMS：m/z 560[M-F]+。
在0℃下向化合物56(180mg，0.31mmol)於無水吡啶(6mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(158mg，1.54mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。溶液用水淬滅且在低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(10mL)中，且用鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥。在低壓下濃縮有機相。殘餘物藉由矽膠管柱(i-PrOH/1%至3% DCM)純化，得到粗化合物57(172mg)。粗化合物57藉由製備型HPLC(0.1% HCOOH/水及MeCN)純化，得到呈白色固體狀之純的化合物57(46mg，23.8%)。ESI-LCMS：m/z 602.3[M-F]+。
使用54-A(2.00g，13.16mmol)及4-氯苯酚(1.68g，13.16mmol)使用與製備54-C類似之程序製備化合物56-C(1.02g，23%，無色油狀物)。
實例39 化合物61
化合物25(109mg，0.39mmol)及雙(異丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙銨(0.6mmol，由195mg雙(異丙氧基羰氧基甲基)磷酸酯及85μL Et3N製備)藉由依序與吡啶及甲苯共蒸發而變得無水。將殘餘物溶解於無水THF(3mL)中且在冰浴中冷卻。添加二異丙基乙基胺(0.2mL，3當量)、BopCl(190mg，2當量)及3-硝基-1,2,4-三唑(81mg，2當量)，且在0℃下攪拌混合物90分鐘。混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。在矽膠管柱上用CH2Cl2/i-PrOH(4-10%梯度)進行純化，接著進行RP-HPLC(A：0.1% HCOOH/水，B：0.1% HCOOH/MeCN)，得到化合物61(28mg，12%)。1H-NMR(CDCl3)：δ 7.24(d,1H),6.6(br,1H),5.84(d,1H),5.65-5.73(m,4H),4.94(m,2H),4.38(m,2H),4.1(b,1H),2.88(d,1H),1.47(d,3H),1.33(m,12H)。
實例40 化合物74
將無水核苷(0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.7mL)及吡啶(0.3mL)之混合物中。將混合物在真空中在42℃下蒸發15分鐘，接著冷卻至室溫。依序添加N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)及POCl3(0.009mL，0.11mmol)。將混合物在室溫下保持20-40分鐘且利用LCMS針對化合物74之形成進行監測。反應物用水淬滅且利用RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上分離。使用含0%至30%甲醇之50mM乙酸三乙銨緩衝液(pH 7.5)的線性梯度進行溶離。合併相應溶離份，濃縮且凍乾3次以移除過量緩衝液。MS：m/z 396.5[M-1]-。
實例41 化合物68
將核苷(140mg，0.42mmol)溶解於正丁胺(0.5mL)中。將混合物在室溫下保持2小時，且接著蒸發胺。將殘餘物溶解於EtOAc中，且有機層用10%檸檬酸洗滌兩次，經Na2SO4乾燥且蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析以甲醇/0%至12%DCM之線性梯度經10個管柱體積純化。濃縮含有產物之溶離份，且在室溫下用80% HCOOH處理1小時。將混合物蒸發至乾燥，且懸浮於CH3CN中。分離沈澱，用CH3CN(1mL)洗滌且乾燥，得到化合物68(27mg，50%)。MS：m/z 326.5[M-1]-。
實例42 化合物62
將化合物45(30mg，0.1mmol)溶解於CH3CN(2mL)及N-甲基咪唑(200μL)之混合物中。添加磷醯氯(100mg，0.3mmol)，及將混合物在室溫下保持5天。將混合物分佈於水與EA之間。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且蒸發。胺基磷酸酯藉由矽膠層析以甲醇/3%至10% DCM之梯度分離。濃縮相應溶離份，且藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上再純化。含有0.1%甲酸之甲醇/3%至95% DCM之線性梯度用於溶離。獲得化合物62作為混合物Rp及Rs異構體(9mg，16%)。MS：m/z 562.1[M-1]-。
實例43 化合物72
將化合物47(30mg，0.1mmol)溶解於CH3CN(2mL)及N-甲基咪唑(200μL)之混合物中。添加磷醯氯(100mg，0.3mmol)，且在40℃下保持混合物隔夜。使溫度升高至65℃且加熱1小時。將混合物分佈於水與EA之間。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且蒸發。疊氮基-胺基磷酸酯藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(phenominex)上純化。30%至100%甲醇/50mM乙酸三乙銨緩衝液(pH 7.5)之線性梯度用於溶離。將疊氮基-胺基磷酸酯(8mg)溶解於吡啶/Et3N(3mL，8：1 v/v)中且冷卻至0℃。H2S氣體經由溶液鼓泡10分鐘，且將反應物在室溫下保持1小時。蒸發溶劑，且殘餘物藉由RP HPLC分離。合併相應溶離份，濃縮且凍乾3次以移除過量緩衝液，得到化合物72(1.2mg)作為混合物RP及Rs異構體。MS：m/z 544.1[M+1]+。
實例44 化合物65
在-78℃下向65-1(23.0g，39.5mmol)於無水甲苯(200mL)中之溶 液中逐滴添加DAST(31.9g，198mmol)，且在-78℃下攪拌溶液3小時。混合物用飽和NaHCO3淬滅，用EA(2×200mL)萃取且經無水Na2SO4乾燥。在低壓下濃縮溶液至乾燥。殘餘物在矽膠管柱(50% EA/PE)上純化，得到呈黃色泡沫狀之65-2(16.5g，71%)。
在70℃下攪拌65-2(16.0g，27.4mmol)及NH4F(3.0g，82.2mmol)於甲醇(100mL)中之混合物12小時。使反應物冷卻，且藉由過濾來移除鹽。在低壓下濃縮濾液至乾燥。殘餘物在矽膠管柱(3% MeOH/DCM)上純化，得到呈白色泡沫狀之65-3(5.1g，69.0%)。
在0℃下向經攪拌之65-3(4.1g，15.2mmol)、PPh3(8.0g，30.4mmol)、咪唑(2.1g，30.4mmol)及吡啶(18.2mL)於無水THF(40mL)中之懸浮液中逐滴添加I2(5.8g，22.8mmol)於THF(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物12小時。反應物用MeOH(100mL)淬滅，且在減壓下移除溶劑。殘餘物在矽膠管柱(4% MeOH/DCM)上純化，得到呈白色固體狀之純的65-4(4.4g，77%)。ESI-MS：m/z 381.1[M+1]+。
在室溫下向經攪拌之65-4(2.5g，0.7mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中添加DBU(2.1g，14mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。反應物用HOAc淬滅，且用2-Me-四氫呋喃稀釋。溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮至乾燥。殘餘物在矽膠管柱(5% MeOH/DCM)上純化，得到呈白色泡沫狀之65-5(1.1g，68.9%)。
在0℃下向經攪拌之65-5(800mg，3.17mmol)於無水CH3CN(10mL)中之溶液中添加TEA．3HF(510mg 3.17mmol)及NIS(785mg，3.49mmol)。將混合物攪拌30分鐘，逐漸溫至室溫，且攪拌1小時。混合物用NaHCO3飽和溶液及Na2S2O3溶液淬滅，且用EA(2×20mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮至乾燥。殘餘物在矽膠管柱上純化，得到呈黃色固體狀之純的65-6(695mg，57.9%)。
在0℃下向經攪拌之65-6(650mg，1.63mmol)於吡啶(3mL)中之 溶液中添加BzCl(507mg，3.59mmol)，且在室溫下攪拌12小時。混合物用水淬滅，且在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物在矽膠管柱(50% EA/PE)上純化，得到呈白色泡沫狀之65-7(550mg，67%)。
氫氧化四丁銨(9mL作為54-56%水溶液，72mmol)用TFA中和至約4之pH值(1.5mL)，且將混合物添加至65-7(375mg，0.75mmol)於DCM(9mL)中之溶液中。在劇烈攪拌下逐份添加間氯過苯甲酸(924mg，60-70%，3.75mmol)，且攪拌混合物隔夜。混合物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(50% EA/PE)純化，得到呈白色泡沫狀之65-8(230mg，78.8%)。ESI-MS：m/z 393.1[M+1]+。
化合物65-8(120mg，0.24mmol)用7N NH3．MeOH(20mL)處理，且攪拌5小時。在低壓下濃縮混合物至乾燥。殘餘物在矽膠管柱(15%丙-2-醇/DCM)上純化，得到呈白色固體狀之化合物65(53mg，60.2%)。ESI-MS：m/z 288.8[M+1]+。
實例45 化合物70
在0℃下向70-1(3.0g，18.0mmol)及POCl3(1.35g，9.0mmol)於DCM(80mL)中之溶液中逐滴添加含TEA(3.6g，36.0mmol)之DCM(20mL)。在0℃下攪拌混合物2小時。在0℃下逐滴添加五氟苯酚(1.65g，9.0mmol)及TEA(0.9g，9.0mmol)於DCM(20mL)中之溶液，且在0℃下攪拌混合物15小時。反應完成後，在減壓下濃縮混合物。殘餘物利 用TBME洗滌且過濾。在減壓下濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠層析(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之70-2(2.7g，62.7%)。ESI-MS：m/z 491.1[M+1]+。
在0℃下向經攪拌之1-((3aR,4R,6S,6aS)-6-氟-6-(羥甲基)-2-甲氧基-3a-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150mg，0.47mmol)於無水THF(2mL)中之溶液中逐滴添加t-BuMgCl(0.46mL，1M於THF中)之溶液。將混合物在室溫下攪拌40分鐘，且再冷卻至0℃。添加70-2(462mg，0.94mmol)之溶液，且在室溫下攪拌混合物4小時。混合物用H2O淬滅，且用EA萃取。有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物在矽膠管柱(50% EA/PE)上純化，得到呈白色泡沫狀之70-3(230mg，78%)。
將化合物70-3(230mg，0.37mmol)溶解於80% HCOOH水溶液(20mL)中，且在室溫下攪拌混合物24小時。在低壓下移除溶劑。殘餘物在矽膠管柱上純化，得到粗產物，該粗產物藉由RP HPLC(HCOOH系統)純化，得到化合物70作為兩種P-異構體之混合物(75mg，33%)。ESI-TOF-MS：m/z 583.0[M+H]+。
實例46 化合物75
向75-1(120g，0.26mol)於CH3CN(2.0L)中之溶液中添加IBX(109g，0.39mol)，且回流12小時。利用TLC及LCMS監測反應。冷卻至室溫後，過濾混合物，且在低壓下濃縮濾液。將粗產物直接用於下一步驟。
化合物75-2(130g，0.26mol)與無水甲苯共蒸發三次以移除H2O。在-78℃下經30分鐘向75-2於THF(300mL)中之溶液中逐滴添加溴化乙烯基鎂(700mL，0.78mol，1N於THF中)。在室溫下攪拌混合物約1小時。起始物質消耗後，將混合物傾入NH4Cl飽和溶液中。有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥且過濾。在低壓下濃縮溶液以獲得粗產物。向此粗產物(170g，0.346mol)於無水CH2Cl2中之溶液中添 加TEA(105g，1.04mol)及DMAP(84g，0.69mol)。在室溫下緩慢添加苯甲醯氯(146g，1.04mol)12小時。混合物用CH2Cl2稀釋，且接著用NaHCO3飽和水溶液洗滌。合併之水相用DCM(100mL)萃取，且合併之有機相經Na2SO4乾燥。過濾後在減壓下蒸發溶液至乾燥，且殘餘物藉由管柱層析純化，得到75-3(107g，52%)。
將尿嘧啶(44.8g，0.4mol)(與甲苯共蒸發兩次)及NOBSA(81.4g，0.4mol)溶解於CH3CN(500mL)中。將混合物回流1.5小時且接著緩慢冷卻至室溫。混合物用75-3(59g，0.1mol)及TMSOTf(155g，0.7mol)處理，且接著溫至60-70℃後持續12小時。混合物用NaHCO3飽和溶液中和，且用EA(3×1000mL)萃取。溶液經無水MgSO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物使用矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之純的75-4(40g，69%)。
在0℃下向75-4(50g，0.086mol)於DMF中之溶液中添加PMBCl(16g，0.1mol)及K2CO3(17.8g，0.13mol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。混合物用水(100mL)淬滅，且用EA(3×200mL)萃取。在低壓下濃縮有機相，得到粗產物75-5(65g)，該粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
向粗產物75-5(65g，0.086mol)於MeOH/DCM(4/1)(200mL)中之溶液中添加NaOMe(16.8g，0.3mol)，且在室溫下攪拌混合物2.5小時。反應物用乾冰淬滅，且接著在低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(200mL)中，且用鹽水洗滌。在低壓下濃縮有機層，且殘餘物使用矽膠管柱使用1% MeOH/CH2Cl2純化，得到呈黃色泡沫狀之75-6(25g，75%)。
在0℃下向75-6(25.5g，0.065mol)於DMF中之溶液中緩慢添加NaH(10.5g，0.26mol)，且攪拌混合物30分鐘。添加BnBr(36.3g，0.21mol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。反應物用飽和NH4Cl(水溶 液)淬滅，且接著用EA(3×100mL)萃取。溶液經無水MgSO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱使用10% EA/PE純化，得到呈白色固體狀之75-7(20g，46%)。
在室溫下向75-7(20g，0.03mol)及NMMO(7g，0.06mol)於THF：H2O(5：1)(100mL)中之溶液中添加OsO4(2.6g，0.01mol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。混合物用Na2S2O3飽和溶液淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，且經無水MgSO4乾燥。在低壓下蒸發溶液，得到粗化合物，該粗化合物未經進一步純化即用於下一步驟。
向粗二醇(0.03mol)於MeOH：H2O：THF(170mL：30mL：50mL)中之溶液中添加NaIO4(9.6g，0.045mol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。過濾後，將濾液直接用於下一步驟。在0℃下用NaBH4(1.8g，0.048mol)處理此溶液，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。混合物用MeOH淬滅，且在低壓下蒸發。將殘餘物溶解於EA(100mL)中，且用鹽水洗滌。在低壓下蒸發溶液，且殘餘物藉由矽膠管柱使用20% EA/EA純化，得到75-8(12g，61%經三個步驟)。
在0℃下向75-8(14g，21mmol)及DMAP(5.1g，42mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加MsCl(3.1g，27mmol)，且在室溫下攪拌混合物40分鐘。反應物用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅，且用HCl(0.2N)溶液洗滌。有機相經無水MgSO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱使用5% EA/PE純化，得到mysolate產物(14g，90%)。用TBAF(1N於THF中，500mL)處理MsO產物(41g，55mmol)，且在70-80℃下攪拌混合物3天。在低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EA(200mL)中。溶液用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且在低壓下蒸發。殘餘物藉由層析使用10% EA/PE純化，得到75-9(9.9g，27%)。
向75-9(6.3g，9.45mmol)於CH3CN：H2O(3：1，36mL：12mL)中之 溶液中添加CAN(15.5g，28.3mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用EA(3×50mL)萃取。溶液經無水MgSO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由層析使用20% EA/PE純化，得到呈白色固體狀之75-10(3.6g，71%)。
在-70℃下向75-10(2.4g，4.4mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中緩慢添加BCl3(1N，30mL CH2Cl2)，且在-70℃下攪拌混合物2小時。在-70℃以緩慢添加MeOH來淬滅混合物，且在低壓下濃縮混合物。殘餘物藉由層析使用50% EA/PE純化，得到呈白色固體狀之75-11(1.2g，86%)。ESI-MS：m/z 277.1[M+H]+。
在0℃下向PPh3(3.37g，12.8mmol)於吡啶(15mL)中之溶液中添加I2(3.06g，12mmol)，且在室溫下攪拌混合物30-40分鐘。將混合物冷卻至0℃，且接著用含75-11(2.2g，8mmol)之Py(5mL)處理。在室溫下在N2下攪拌混合物12小時。混合物用飽和Na2S2O3(水溶液)淬滅且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。有機相經無水MgSO4乾燥，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用1-2% MeOH/CH2Cl2純化，得到呈白色固體狀之75-12(1.8g，58%)。
向75-12(1.35g，3.5mmol)於THF：CH3CN(10mL：5mL)中之溶液中添加DBU(1.06g，7mmol)，且在60-70℃下攪拌混合物2小時。在低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EA(20mL)中。溶液用10% HCl溶液及鹽水洗滌。有機相經無水MgSO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用30% EA/PE純化，得到75-13(0.5g，55%)。
在0℃下向75-13(670mg，2.6mmol)於CH3CN(6mL)中之溶液中添加NIS(730mg，3.25mmol)及3HF．TEA(335mg，2.1mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用飽和NaHCO3(水溶液)及Na2S2O3(水性)溶液淬滅。混合物用EA(3×20mL)萃取，經無水MgSO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用1-2% MeOH/CH2Cl2純 化，得到75-14(1.2g，80%)。
在0℃下向75-14(1.0g，2.47mmol)、DMAP(0.75g，6.2mmol)及TEA(0.75g，7.42mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加含BzCl(1.15g，8.16mmol)之DCM(1mL)，且在室溫下攪拌混合物12小時。混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，且接著用HCl(0.1N，20mL)溶液及鹽水洗滌。有機相經無水MgSO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用20% EA/PE純化，得到75-15(850mg，純度約80%)。
向75-15(600mg，1mmol)於DMF(25mL)中之溶液中添加BzONa(1.45g，10mmol)、15-冠-5(2.2g，10mmol)，且在90-100℃下攪拌混合物24小時。在低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EA(20mL)中，且用鹽水洗滌。有機相經無水MgSO4乾燥，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用15% EA/PE純化，得到呈淡黃色泡沫狀之75-16(275mg，37%)。
化合物75-16(250mg，0.41mmol)用NH3．MeOH(7N，5mL)處理，且在室溫下攪拌混合物15小時。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物75(33mg，25%)。ESI-MS：m/z 295.1[M+H]+。
實例47 化合物73
在室溫下向IBX(133.33g，476mmol)於無水CH3CN(2L)中之溶液中添加73-1(100.0g，216mol)。將混合物回流且攪拌12小時。過濾混合物，且在低壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之73-2(90.0g，90.4%)。
化合物73-2(50.0g，108.70mmol)與無水甲苯共蒸發兩次以移除H2O。在-78℃下經20分鐘將乙炔基溴化鎂(800mL，400.0mmol)逐滴添加至73-2於THF(500mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌混合物約10分鐘。當起始物質消耗時，移除冰-丙酮冷卻浴。混合物在攪拌下用NH4Cl飽和溶液淬滅，且接著溫至室溫。混合物用EA萃取，經由矽藻土過濾且用鹽水洗滌。合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在低壓下濃縮，得到呈深黃色油狀物之粗73-3(48.0g，產率：90.8%)。
將化合物73-3(200.0g，411.52mmol)溶解於無水CH2Cl2(2000 mL)中，且接著在室溫下添加DMAP(100.41g，823.05mmol)及Et3N(124.94g，1.23mol)。在0℃下用苯甲醯氯(173.46g，1.23mol)處理混合物。在室溫下攪拌12小時後，反應物用H2O淬滅。用DCM萃取合併之水相。合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發至乾燥，得到黑色油狀物。油狀物藉由管柱層析使用7%-20% EA/PE作為溶離劑純化，得到黃色油狀物。殘餘物用CH3OH濕磨且過濾。在真空中濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之73-4(30.0g，36.4%)。
尿嘧啶(34.17g，305.08mmol)與無水甲苯共蒸發兩次以移除H2O。在室溫下向經攪拌之尿嘧啶於無水MeCN(150mL)中之懸浮液中添加N,O-BSA(123.86g，610.17mmol)。將混合物回流1.5小時，且接著冷卻至室溫。添加化合物73-4(90g，152.54mmol，其與無水甲苯共蒸發兩次以移除H2O)。接著在室溫下添加TMSOTf(237.05g，1.07mol)。將混合物加熱至70℃，且接著攪拌隔夜，且接著利用LCMS監測。將混合物冷卻至室溫，且用NaHCO3飽和溶液淬滅。用EA萃取溶液。有機層經Na2SO4乾燥，且接著在低壓下濃縮。殘餘物使用矽膠管柱純化以10%-50% EA/PE溶離，得到呈白色固體狀之73-5(45g，50.9%)。
在室溫下用含NH3之MeOH(1L)處理化合物73-5(50g，86.21mmol)，且接著攪拌48小時。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由管柱層析(10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之73-6(12.6，54.55%)。
向環戊酮(100g，1.189mmol)及原甲酸三甲酯(150mL)於MeOH(600mL)中之溶液中添加TsOH．H2O(1.13g，5.9mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。反應物用NaOMe(0.32g，5.9mmol)及H2O淬滅，且溶液利用正己烷萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且接著在低壓下濃縮。將環戊基二甲氧基縮醛及73-6(20g，74.63mmol)溶解 於DCE(200mL)中，且接著用TsOH．H2O(0.71g，3.73mmol)處理。將混合物在50℃下攪拌12小時，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之73-7(15.4g，61.8%)。
化合物73-7(20.0g，0.06mol)與無水吡啶共蒸發三次以移除H2O。在0℃下向冰冷的73-7於無水吡啶(100mL)中之溶液中添加TsCl(22.8g，0.12mol)，且將混合物攪拌隔夜且利用LCMS及TLC監測。反應物用H2O淬滅且用EA萃取。有機相經無水NaSO4乾燥且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至15：1)純化，得到呈白色固體狀之78-8(20.0g，69.0%)。
向73-8(20.0g，0.04mol)於丙酮(200ml)中之溶液中添加NaI(31.0g，0.2mol)，且加熱至回流隔夜且利用LCMS監測。混合物用Na2S2O3飽和溶液淬滅，且用EA萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至15：1)純化，得到呈白色固體狀之73-9(15.0g，83.3%)。
在N2下向密封管中含73-9(30.0g，0.068mol)之二噁烷(60mL)中添加CuBr(4.9g，0.034mol)、i-Pr2NH(13.6g，0.135mol)及(CH2O)n(5.1g，0.17mol)。在回流下加熱混合物16小時。混合物用EtOAc稀釋，且用NH4Cl飽和溶液及鹽水洗滌。溶液經無水MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM：MeOH=100：1至15：1)純化，得到呈白色固體狀之73-10(10.0g，32.3%)。
在室溫下用含HCOOH(80%)之H2O處理化合物73-10(10g，21.83mmol)。在60℃下攪拌溶液2小時，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(1%-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之73-11(5.1g，58.55%)。
將化合物73-11(5g，12.79mmol)溶解於無水MeOH(100mL)中且 在室溫下用NaOMe(4.83g，89.5mmol)處理。在60℃下攪拌溶液36小時。混合物用CO2淬滅且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之73-12(2.3g，68.05%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.29(d,J=8Hz 1H),6.10(s,1H),5.71(d,J=8.0Hz 1H),5.18(t,J=6.4Hz,1H),4.79-4.84(m,1H),4.61(d,J=8.0Hz,2H),4.39(s,1H),3.45(s,1H)。
在N2下向冰冷的73-12(1.5g，5.68mmol)於無水MeCN(15mL)中之溶液中添加NIS(1.66g，7.39mmol)及TEA．3HF(0.73g，4.55mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。反應物用飽和NaHCO3及Na2SO3飽和溶液淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發至乾燥。殘餘物在矽膠管柱(0-5% MeOH/DCM)上純化，得到呈黃色固體狀之73-13(1.08g，46.2%)。
在室溫下向經攪拌之73-13(1g，2.44mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中添加DMAP(0.60g，4.88mmol)及Et3N(0.74g，7.32mmol)。在0℃下用苯甲醯氯(0.79g，5.61mmol)處理混合物，且接著在室溫下攪拌3小時。反應物用水淬滅，且用EA(3×60mL)萃取。在低壓下濃縮有機相，且殘餘物藉由管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之73-14(0.9g，59.6%)。
Bu4NOH(55%於H2O中，13.74mL)用TFA處理(以調節pH=3-4)。將混合物冷卻至室溫。在室溫下向73-14(0.9g，1.46mmol)於DCM(9mL)中之溶液中添加m-CPBA(80%，1.57g，7.28mmol)。在25℃下攪拌混合物48小時。混合物用NaHCO3飽和水溶液洗滌。使有機層通過無水Al2O3管柱，且在低壓下濃縮溶液。殘餘物藉由矽膠管柱(30% EA/PE)純化，得到呈黃色固體狀之73-15(0.26g，35.1%)。
將化合物73-15(0.25g，0.49mmol)溶解於NH3/MeOH(5mL，7M)中，且在N2下在室溫下攪拌混合物24小時。在室溫下在低壓下濃 縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱(5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之73-16(100g，67.75%)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ=7.83(d,J=8Hz 1H),6.29(s,1H),5.67(d,J=6.0Hz 1H),5.12(t,J=6.8Hz,1H),4.99-5.01(m,1H),4.38(d,J=19.6Hz 1H),3.74-3.81(m,2H),3.35(s,1H)。
化合物73-16(100mg，0.33mmol)與甲苯共蒸發三次以移除H2O。在0℃下向經攪拌之73-16(100mg，0.33mmol)於MeCN(1.0mL)及NMI(271mg，3.3mmol)之混合物中之溶液中添加73-C(216.5mg，0.66mmol)於MeCN(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，且接著反應物用水淬滅。混合物用EA(20mL)稀釋，且有機層用水及鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。在低壓下濃縮有機相，且殘餘物在矽膠管柱(5% i-PrOH/DCM)上純化，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC(0.1% HCOOH/水及MeCN)純化，得到呈白色固體狀之化合物73(35.6mg，19.0%)。ESI-LCMS：m/z 592[M+Na]+。
在-78℃下向經攪拌之73-A(2.0g，13.16mmol)及苯酚(1.22g，13.16mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中逐滴添加TEA(1.33g，13.16mmol)於DCM(20mL)中之溶液。將混合物逐漸溫至室溫，且接著攪拌2小時。將溶液再冷卻至-78℃，且添加含(S)-2-胺基丙酸異丙酯鹽酸鹽(2.20g，13.16mmol)之DCM(20mL)，接著逐滴添加含TEA(2.66g，26.29mmol)之DCM(20mL)。將混合物逐漸溫至室溫，且接著攪拌2小時。在低壓下移除有機溶劑，且將殘餘物溶解於甲基-丁基醚中。過濾沈澱，且在低壓下濃縮濾液。殘餘物在矽膠管柱(無水DCM)上純化，得到呈無色油狀物之73-C(0.9g，22.3%)。
實例48 化合物66
將化合物66-2(2648g，7.3mol)溶解於無水二氯甲烷(10L)中，且在攪拌下在N2下將溶液冷卻至-40℃。將化合物66-1(1kg，7.69mol)溶解於無水CH2Cl2(3L)中且經30分鐘在-40℃下添加至66-2之溶液中。使經攪拌之混合物溫至室溫後隔夜。在減壓下濃縮混合物至乾燥，且將殘餘物懸浮於TMBE(6L)中。過濾懸浮液以移除Ph3PO，且在減壓下濃縮濾液，得到粗66-3(1230g，78.6%)。1H NMR(400Hz)(CDCl3)：δ 6.65(dt,J=7.6Hz,1H),4.82(dd,J=14.8,7.6Hz,1H),4.20-4.10(m,3H),3.59(t,J=8.0Hz,1H),1.86(d,J=1.2Hz,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(t,J=6.8Hz,3H)。
在0-5℃下將粗66-3(1230g，5.74mol)溶解於丙酮(30L)中。一次性添加KMnO4(1107g，5.17mol)。在0-5℃下攪拌5小時後，反應物用亞硫酸鈉飽和水溶液(20L)淬滅。30分鐘後，形成無色懸浮液。固體 藉由過濾來移除且用EA(6L)洗滌。濾液用EA(3×2L)萃取。合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到白色固體殘餘物。將殘餘物溶解於EA中，且添加PE，得到沈澱。固體藉由過濾來收集且再結晶3次，得到呈白色固體狀之66-4(770g，53.6%)。
在0℃下向經攪拌之66-4(770g，3.1mol)於無水DCM(5L)及三乙胺(1.1L，8.05mol)中之溶液中緩慢添加硫醯氯(300mL，3.6mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，用DCM(3L)稀釋，且用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用PE：EA=1：0至10：1作為溶離劑來純化，得到呈油狀物之66-5(490g，50.6%)。
將水合氟化四乙銨(650g，3.7mol)添加至66-5(490g，1.6mol)於無水二噁烷(3L)中之溶液中，且將混合物加熱至120℃後持續16小時。接著冷卻混合物至環境溫度。依序添加2,2-二甲氧基丙烷(3L)及濃鹽酸水溶液(200mL)。在環境溫度下，將混合物攪拌3h。將溶劑濃縮至原始體積，且接著用EA(3L)稀釋。混合物用冷碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌。合併之水層用EA(1L)反萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在低壓下濃縮，得到粗66-6(220g，70.8%)。
將粗66-6(220g，0.89mol)溶解於乙醇(2L)及濃HCl水溶液(60mL)中。將溶液在環境溫度下攪拌48小時，且接著在減壓下濃縮，隨後與甲苯共蒸發3次，得到呈淺黃色固體狀之66-7(110g)。
將化合物66-7(110g)溶解於無水吡啶(1L)中。在0-5℃下緩慢添加苯甲醯氯(200mL，1.67mol)。在環境溫度下攪拌混合物45分鐘。反應物用冰及MeOH淬滅以形成沈澱。過濾後，濾液用MeOH洗滌，得到呈白色固體狀之66-8(200g，61.2%)。
在-78℃下在N2下向66-8(100g，269mmol)於無水THF(1000mL)中之溶液中逐滴添加三第三丁氧基氫化鋁鋰(400mL，1M，0.4mol) 之溶液持續30分鐘。在-20℃下攪拌溶液1小時，且TLC(PE：EA=3：1)展示反應完成。混合物用飽和NH4Cl淬滅，且用EA稀釋。過濾後，濾液用EA萃取。合併之層經Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱凝膠(PE：EA=20：1)純化，得到呈無色油狀物之66-9(100g，100%)。
在-20℃下在N2下向經攪拌之PPh3(140g，382mol)於CH2Cl2(1000ml)中之溶液中添加66-9(100g，269mmol)。攪拌15分鐘後，在N2下逐滴添加CBr4(177g，382mol)，同時將溫度維持在-25℃與-20℃之間。在-17℃以下攪拌混合物20分鐘。將矽膠添加至混合物中。混合物經由冷二氧化矽管柱凝膠過濾且用PE：EA(50：1至4：1)洗滌。在室溫下在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗油狀產物。殘餘物再次藉由二氧化矽管柱凝膠(PE：EA=50：1至4：1)純化，得到呈無色油狀物之66-10(α-異構體，64g，產率：55%)。
將6-氯-鳥嘌呤(55.8g，316.5mol)及t-BuOK(39.5g，352.7mmol)於t-BuOH(500mL)及MeCN(280mL)中之混合物攪拌30分鐘。在室溫下添加化合物66-10(48g，105.5mmol)，且將混合物加熱至50℃且攪拌隔夜。反應利用TLC(PE：EA=2：1)監測。混合物用固體NH4Cl淬滅。攪拌1小時後，過濾混合物且用MeCN洗滌。在低壓下蒸發濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱純化，得到66-11(33g，57%)。
在N2下在0℃下向66-11(49g，93.1mol)於CH2Cl2(200mL)中之溶液中以小份形式添加AgNO3(31.7g，186mmol)、三甲基吡啶(22.5g，186mmol)及MMTrCl(43g，140mmol)。在室溫下攪拌混合物，且利用TLC(PE：EA=4：1)監測。過濾後，用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機相。有機層經無水Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE：ME=20：1至1：1)純化，得到66-12(70g，94.2%)。
在70℃下將鈉(10.1g，439mmol)溶解於無水EtOH(600mL)中且 接著冷卻至0℃。在0℃下向66-12(70g，87.7mmol)之溶液中逐份添加新鮮製備之NaOEt溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。TLC及LCMS展示反應完成後，反應物用二氧化碳淬滅。在低壓下蒸發混合物，且殘餘物使用矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至20：1)純化，得到呈黃色固體狀之66-13(50g，產率5%)。
將PPh3(35g，133.5mol)及I2(31.75g，125mmol)於無水吡啶(600mL)中之混合物攪拌30分鐘，且接著在0℃下添加66-13(50g，83.3mmol)於吡啶(100mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，且利用TLC(DCM：MeOH=50：1)監測。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅，且用DCM(3×50mL)萃取。有機相經無水MgSO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物使用矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化，得到66-14(50g，84.7%)。
向66-14(37g，52.1mmol)於無水THF(400mL)中之溶液中添加DBU(16g，105mmol)。將混合物加熱至回流且攪拌3小時。反應由LCMS監測。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅，且用EA萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物使用矽膠管柱層析(PE：EA=10：1至5：1)純化，得到呈白色固體狀之66-15(25g，61.1%)。
在0℃下向冰冷的66-15(26g，44.6mmol)於無水MeCN(300mL)中之溶液中添加NIS(12.68g，56mmol)及NEt3．3HF(10.6g，67mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時且利用LCMS監測。反應完成後，反應物用飽和Na2SO3及NaHCO3飽和溶液淬滅，且用EA萃取。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物使用矽膠管柱層析(PE：EA=8：1至1：1)純化，得到呈白色固體狀之66-16(21g，64.4%)。
在N2下在0℃下向66-16(21g，28.8mol)於CH2Cl2(150mL)中之溶 液中以小份形式添加AgNO3(9.8g，59.6mmol)及三甲基吡啶(7g，59.8mmol)及MMTrCl(13.1g，42.5mmol)。在室溫下攪拌混合物，且利用TLC(PE：EA=2：1)監測反應。過濾後，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌溶液。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱純化，得到66-17(25g，產率86.5%)。
向66-17(22g，22mmol)於無水DMF(500mL)中之溶液中添加NaOBz(31.9g，220mmol)及15-冠-5(48.4g，220mmol)，且在95℃下攪拌混合物72小時。混合物用EA稀釋，用水及鹽水洗滌，且經MgSO4乾燥。在低壓下蒸發有機層，且殘餘物使用矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之66-18(15g，68.8%)。
化合物66-18(15.2g，15.3mmol)與無水甲苯共蒸發3次以移除H2O。在室溫下用含NH3之MeOH(7N，200mL)處理化合物。在室溫下攪拌混合物18小時，且利用LCMS監測反應。殘餘物在低壓下濃縮，且使用矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之66-19(11g，81%)。
在0℃至5℃(冰/水浴)下向經攪拌之66-20(14g，15.73mmol)於無水CH3CN(150mL)中之溶液中依序添加N-甲基咪唑(23.5g，283.9mmol)以及苯基(環己氧基-L-丙胺醯基)磷醯氯(16.33g，47.2mmol，溶解於50mL CH3CN中)之溶液。在0℃至5℃下攪拌溶液12小時且接著用EA稀釋。用50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌溶液。分離有機層，經無水MgSO4乾燥且過濾。在低壓下濃縮濾液，且殘餘物在矽膠上用PE：EA=5：1作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之66-20(17.62g，93.4%)。
將化合物66-20(17.62g，14.7mmol)溶解於80% AcOH(200mL)中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。移除溶劑後，殘餘物在矽膠上使用PE：EA=2：1為溶離劑純化，得到粗產物，該粗產物經由逆相HPLC使 用乙腈及水純化，得到呈白色固體狀之化合物66(5.25g，產率66%)。ESI-LCMS：m/z 655[M+H]+。
實例49 化合物67
在0℃下在N2下向核苷(300mg，1.09mmol)及質子海綿(467mg，2.18mmol)於無水CH3CN(5mL)中之溶液中逐滴添加磷醯氯(330mg，2.18mmol)於無水CH3CN(1mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且在0℃下添加(S)-2-胺基丙酸乙酯之氯化氫鹽(998mg，6.52mmol)及三乙胺(1.5mL，10.87mmol)。在30℃下攪拌混合物隔夜。反應物用水淬滅，且用EA(3×20mL)萃取。在低壓下濃縮有機層，且殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物67(20mg，3%)。ESI-LCMS：m/z 535[M-F]+。
實例50 化合物59
在0℃下向硫化氫鈉(4.26g，76.0mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中逐滴添加第三丁醯氯(76.2mmol；9.35mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。添加2-(2-氯乙氧基)乙醇(57mmol；6.0mL)及TEA(21mL，120mmol)之溶液，且將混合物在回流下加熱60小時。過濾混合物，且接著濃縮至較小體積。將殘餘物溶解於EA中，且接著用水、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。分離粗產物(10.0g)，且5公克藉由矽膠急驟管柱層析使用0%至100% EA/己烷之梯度純化，得到呈清澈無色油狀物之59-3(4.5g，22mmol)。1H-NMR(CDCl3)：3.70-3.74(m,2H),3.5-3.65(m,4H),3.1(t,2H),1.25(s,9H)。
在氬氣下在-78℃下經1小時將59-3(4.5g；21.8mmol)及三乙胺(6.7mL，87.2mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之N,N-二異丙基磷醯二氯(2.0mL，10.9mmol)於THF(50mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時，且接著用EA(200mL)稀釋。混合物用NaCl飽和水溶液洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾後，在減壓下蒸發濾液，得到淺黃色油狀物。藉由急驟管柱層析使用含有5%三乙胺之EA(0-5%)/己烷之梯度進行純化，得到呈清澈無色油狀物之59-4(2.5g，4.25mmol)。1H-NMR(CDCl3)：3.70-3.82(m,4H),3.57-3.65(m, 10H),3.1(t,4H),1.25(s,18H),1.17(t,12H)；31P-NMR(CDCl3)：148.0ppm。
化合物59-5(285mg，0.9毫莫耳)及DCI(175mg，1.5mmol)與ACN共蒸發兩次且接著溶解於ACN(5mL)中。添加含化合物59-4(790mg，1.35mmol)之ACN(4mL)，且利用TLC監測反應。15分鐘後，添加第三丁基過氧化氫(0.5mL 5.5M癸烷溶液)，且將混合物攪拌10分鐘。混合物用EA(25mL)稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析使用EA(0-100%)/己烷之梯度進行純化，得到呈白色固體狀之59-6(0.17g，0.22毫莫耳)。將化合物59-6溶解於80% HCOOH水溶液(5mL)中。在室溫下30分鐘後，溶劑經移除且與甲苯共蒸發兩次。將殘餘物溶解於甲醇(10mL)中，且添加TEA(0.2mL)。在室溫下2分鐘後，在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析使用甲醇(0-15%)/DCM之梯度進行純化，得到化合物59(90mg)。1H-NMR(CDCl3)：7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),3.70-3.82(m,4H),3.57-3.65(m,4H),3.1(t,4H)1.61(s,8H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)。31P-NMR(CDCl3)：-1.55ppm。
實例51 化合物60
使用4-氯丁醇使用與用於製備59-3之程序類似的程序製備化合物60-1(6.0g，31.6mmol)。獲得呈清澈無色油狀物之化合物60-1。1H-NMR(CDCl3)：3.67(s,2H),2.86(m,2H),1.65(m,4H),1.25(s,9H)。
使用與用於製備59-4之程序類似的程序製備化合物60-2(2.14g，4.0mmol)。獲得呈清澈無色油狀物之化合物60-2。1H-NMR(CDCl3)：3.67(m,6H),2.86(t,4H),1.65(m,8H),1.25(s,18H),1.17(t,12H)。31P-NMR(CDCl3)：143.7ppm。
使用59-5及60-2使用與用於製備59-6之程序類似的程序製備化合物60-3(0.23g，0.22mmol)。獲得呈白色固體狀之化合物60-3。使用與用於製備化合物59之程序類似的程序，將60-3用於製備化合物60(170mg)。1H-NMR(CDCl3)：7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),2.8(t,4H),1.78(m,4H),1.69(s,8H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)。31P-NMR(CDCl3)：-1.56ppm。
實例52 化合物58
根據Lefebre等人J.Med.Chem.(1995)38：3941-3950中所述之程序製備化合物58-1，該文獻出於其對製備58-1之說明之有限目的以引用的方式併入本文中。
使用59-5及58-1使用與用於製備59-6之程序類似的程序製備化合物58-2(0.33g，0.5mmol)。獲得呈白色固體狀之化合物58-2。使用與用於製備化合物59之程序類似的程序，將58-2用於製備化合物58(130mg)。1H-NMR(CDCl3)：7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),3.2(t,4H),1.69(s,4H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)；31P-NMR(CDCl3)：-2.4ppm。
實例53 化合物47
化合物47-1(1.0g，3.53mmol)與無水吡啶共蒸發3次以移除H2O。在0℃下向冰冷的47-1於無水吡啶(9mL)中之溶液中逐滴添加含TsCl(808mg，4.24mmol)之吡啶(3mL)，且在0℃下攪拌混合物18小時。反應利用LCMS監測，且接著用H2O淬滅。在低壓下濃縮後，將殘餘物溶解於EA(50mL)中。溶液用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層且過濾。在低壓下蒸發濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之47-2(980mg，63%)。
向47-2(980mg，2.24mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加NaI(1.01g，6.73mmol)，且將混合物加熱至回流後隔夜。反應由LCMS監測。反應完成後，在低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(50mL)中。溶液用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。在低壓下蒸發溶液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之47-3(700mg，79%)。
向47-3(700mg，1.78mmol)於無水THF(9mL)中之溶液中添加 DBU(817mg，5.34mmol)，且將混合物加熱至60℃。攪拌混合物隔夜，且利用LCMS監測。反應物用飽和NaHCO3淬滅且用EA(3×50mL)萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥且過濾。在低壓下蒸發濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之47-4(250mg，53%)。
向冰冷的47-4(250mg，0.94mmol)於無水MeCN(5mL)中之溶液中添加NEt3．3HF(151mg，0.94mmol)及NIS(255mg，1.13mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，且利用LCMS檢查。反應物用飽和Na2S2O3及NaHCO3飽和溶液淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(2%丙酮/DCM)純化，得到47-5(170mg，44%)。
向47-5(270mg，0.65mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中添加DMAP(158.6mg，1.3mmol)及BzCl(137mg，0.98mmol)。在室溫下攪拌混合物4-5小時，且利用LCMS檢查。混合物用CH2Cl2稀釋，且用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌。在低壓下蒸發有機層，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(20% EA/PE)純化，得到呈固體狀之47-6(290mg，86%)。
向47-6(900mg，1.74mmol)於無水DMF(45mL)中之溶液中添加NaOBz(2.5g，17.4mmol)及15-冠-5(4.5g，20.9mmol)。在90-100℃下攪拌混合物48小時。混合物用EA(100mL)稀釋，且用鹽水洗滌。在低壓下蒸發有機層，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(20% EA/PE)純化，得到呈固體狀之47-7(500mg，56%)。
在室溫下向47-7(500mg，0.98mmol)於無水CH3CN(5mL)中之溶液中添加TPSCl(741mg，2.45mmol)、DMAP(299.6mg，2.45mmol)及NEt3(248mg，2.45mmol)，且攪拌混合物隔夜。接著用含NH3之THF(5mL)處理混合物，且接著再攪拌30分鐘。混合物用EA(100mL) 稀釋。溶液用0.5% AcOH溶液洗滌。有機溶劑經無水MgSO4乾燥，且在低壓下濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(2%丙酮/DCM)純化，得到呈白色固體狀之47-8(257mg，51.6%)。ESI-MS：m/z 509[M+H]+。
將化合物47-8(80mg，0.16mmol)溶解於正丁胺(3mL)中。將混合物在室溫下保持隔夜且蒸發。殘餘物自甲醇中結晶，得到化合物47(30mg)。母液藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化。使用含0%至30%甲醇之50mM乙酸三乙銨緩衝液(pH 7.5)的線性梯度進行溶離。合併相應溶離份，濃縮且凍乾3次以移除過量緩衝液，得到額外的化合物47(13mg)。化合物47(總產量43mg，73%)。MS：m/z 299.7[M-1]-。
實例54 化合物83
在-70℃下向經攪拌之POCl3(2.0g，13mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中添加1-萘酚(1.88g，13mmol)，且在-70℃下逐滴添加含TEA(1.31g，13mmol)之DCM(3mL)。將混合物逐漸溫至室溫，且攪拌1小時。獲得粗83-1。
在-70℃下向經攪拌之(S)-2-胺基丙酸異丙酯鹽酸鹽(2.17g，13mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加粗83-1。在-70℃下將TEA(2.63g，26mmol)逐滴添加至經攪拌之溶液中。將混合物逐漸溫至室溫， 且攪拌2小時。反應利用LCMS監測且用正丙胺淬滅。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱(PE：MTBE=5：1至1：1)純化，得到純的83-2(1.6g，35%)。
在0℃下向83-(A)(300mg，0.337mmol)及NMI(276mg，3.37mmol)於無水CH3CN(4mL)中之溶液中添加83-2(240mg，0.674mol，於DCM(5mL)中)。在室溫下攪拌混合物10小時。反應由LCMS監測。反應物用水淬滅，且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。有機相經無水MgSO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由sil-gel(PE：EA=5：1至2：1)純化，得到83-3(380mg，93%)。
將化合物83-3(380mg，0.314mmol)溶解於CH3COOH(80%，8mL)中，且在40-50℃下攪拌2.5小時。反應由LCMS監測。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由層析(PE：EA=1：1至EA)純化，得到粗化合物83。粗產物藉由製備型HPLC(中性系統，NH4HCO3)純化，得到呈白色固體狀之純的化合物83(70mg，80%)。ESI-MS：m/z 665.1[M+H]+。
實例55 化合物79
在-78℃下經25分鐘將79-1(16.70g，0.363mol)及TEA(36.66g，0.363mol)於CH2Cl2(150mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之POCl3(55.65g，0.363mol)於DCM(100mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時後，過濾鹽酸三乙胺鹽，且用CH2Cl2(100mL)洗滌。在低壓下濃縮濾液，且在高真空(約10mm Hg)下用牛頭溶離份收集器蒸餾殘餘物。在45℃(蒸餾頭溫度)之間收集呈無色液體狀之產物(30.5 g，50%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.44(dq,J=10.85,7.17Hz,2 H),1.44-1.57(m,3 H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ=6.75(br.s.,1 P)。
在室溫下向經攪拌之83-A(93mg，0.15mmol)於CH2Cl2(1mL)中之懸浮液中添加TEA(61mg，0.15mmol)。將混合物冷卻至-20℃，且接著經10分鐘之時間用79-2(35mg，0.21mmol)溶液逐滴處理。在此溫度下攪拌混合物15分鐘，且接著用NMI(27mg，0.33mmol)處理。在-20℃下攪拌混合物，且接著緩慢溫至室溫。將混合物攪拌隔夜。將混合物懸浮於EA(15mL)中，用鹽水(10mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在低壓下濃縮溶液，且殘餘物藉由層析(DCM：MeOH=100：1)純化，得到呈固體狀之79-3(60mg，產率：56%)。
在室溫下攪拌79-3(60mg，0.085mmol)於80% AcOH水溶液(2mL)中之溶液2小時。在減壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱以DCM/MeOH=50/1溶離以及製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物79(23mg，62%)。ESI-MS：m/z 436.3[M+H]+。
實例56 化合物80
使用異丁醇(23.9g，322.98mmol)及POCl3(49.5g，322.98mmol)之溶液，使用與用於製備79-2類似的程序製備化合物80-2。獲得呈無色液體狀之化合物80-2(26g，42%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.10(dd,J=9.04,6.39Hz,2 H),2.09(dq,J=13.24,6.67,6.67,6.67, 6.67Hz,1 H),1.01(d,J=6.62Hz,6 H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ=7.06(br.s.,1 P)。
在室溫下向經攪拌之83-A(310mg，0.5mmol)於CH2Cl2(3mL)中之懸浮液中添加TEA(202mg，2mmol)。將混合物冷卻至-20℃，且接著用80-2(134mg，0.7mmol)處理。在此溫度下攪拌混合物15分鐘，且接著用NMI(90mg，1.1mmol)處理。在-20℃下攪拌混合物1小時，且接著緩慢溫至室溫後隔夜。將混合物懸浮於EA(15mL)中，用鹽水(10mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在低壓下濃縮有機相，且殘餘物藉由二氧化矽管柱凝膠(DCM：MeOH=100：1)純化，得到呈固體狀之80-3(310mg，產率：84%)。
在室溫下攪拌80-3(310mg，0.43mmol)於80% AcOH水溶液(4mL)中之溶液2小時。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱以DCM/MeOH=50/1溶離以及製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物80(79mg，50%)。ESI-MS：m/z 464.0[M+H]+。
實例57 化合物81
使用異丙醇(21g，350mmol)及POCl3(53.6g，350mmol)之溶液，使用與用於製備79-2類似的程序製備化合物81-2。獲得呈無色液體狀之化合物81-2(40.5g，65%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.94-5.10(m,1 H),1.48(d,J=6.17Hz,6 H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ=5.58(br.s.,1 P)。
使用81-2(124mg，0.7mmol)及83-A(310mg，0.5mmol)，使用與用於製備80-3類似的程序製備化合物81-3。獲得呈固體狀之化合物 81-3(300mg，83%)。
使用含81-3(300mg，0.41mmol)之80% AcOH水溶液(4mL)，使用與用於製備化合物80類似的程序製備化合物81。獲得呈白色固體狀之化合物81(80mg，43%)。ESI-MS：m/z 450.0[M+H]+。
實例58 化合物82
向冰冷卻之82-1(50g，204.9mmol)於無水Py(400mL)中之溶液 中逐滴添加TIPDSCl(70.78g，225.4mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用20% EA/PE純化，得到呈白色固體狀之82-2(111.5g，100%)。
在室溫下向82-2(50g，103mmol)於無水CH3CN(400mL)中之溶液中添加IBX(43g，153mmol)。將混合物回流隔夜且利用TLC(PE：EA=1：1)監測。濾出沈澱，且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗82-3(50g，99%)。
在-78℃下向三甲基矽烷基乙炔(20g，200mmol)於無水THF(400mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(80mL，200mL)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且接著溫至室溫後持續10分鐘。在-78℃下將含化合物82-3(30g，60mmol)之THF(100mL)逐滴添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1小時且接著緩慢溫至室溫。攪拌混合物20分鐘，且反應物接著在-78℃下用NH4Cl飽和溶液淬滅。混合物用EA稀釋。有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(15% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之82-4(14g，50%)。
在N2下將化合物82-4(14g，24mmol)溶解於無水甲苯(100mL)中且冷卻至-78℃。在-78℃下逐滴添加DAST(19g，120mmol)且繼續攪拌1.5小時。混合物用EA稀釋且傾入NaHCO3飽和溶液中。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之82-5(12g，81%)。
將82-5(12g，20mmol)及NH4F(11g，30mmol)於MeOH(150mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫後，在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之82-6(3.1g，58%)。
向82-6(3.1g，11.6mmol)於無水Py(50mL)中之溶液中添加咪唑 (3.1g，46.4mmol)及TBSCl(5.2g，34.8mmol)。在50-60℃下攪拌混合物3小時。在低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EA(100mL)中。溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(20% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之82-7(5g，86%)。
向82-7(4.5g，9mmol)於1,4-二噁烷(45mL)中之溶液中添加CuBr(643mg，4.5mmol)、二環己胺(3.3g，18mmol)及多聚甲醛(675mg，22.5mmol)。將混合物回流24小時，且接著冷卻至室溫。反應物用NH4Cl飽和溶液淬滅。混合物用EA(3×100mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(15% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之82-8(2.0g，43%)。
將82-8(2g，4mmol)及NH4F(2.2g，60mmol)於MeOH(20mL)中之混合物回流隔夜。冷卻至室溫後，在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之82-9(946mg，83%)。
在0℃下向經攪拌之82-9(946mg，3.33mmol)、PPh3(1.3g，5mmol)、咪唑(453mg，6.66mmol)及吡啶(3mL)於無水THF(12mL)中之懸浮液中逐滴添加I2(1g，4.33mmol)於THF(4mL)中之溶液。將混合物溫至室溫，且攪拌16小時。反應物用Na2S2O3飽和水溶液淬滅且用EA(3×60mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物在矽膠管柱(2% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM)上純化，得到呈白色固體狀之82-10(2.1g，粗產物)。
向82-10(2.1g，5.3mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加DBU(15g，100mmol)且攪拌混合物30分鐘。混合物用EA稀釋且用乙酸中和。溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1.5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之82- 11(800mg，90%)。
向經冰冷卻之82-11(800mg，3mmol)於無水MeCN(1.5mL)中之溶液中添加NEt3．3HF(484mg，3mmol)及NIS(1.68g，7.5mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且利用LCMS監測反應。反應物用飽和Na2S2O3及NaHCO3飽和溶液淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(25% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之82-12(850mg，68%)。
向82-12(850mg，2mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中添加DMAP(488mg，4mmol)及BzCl(422mg，3mol)。在室溫下攪拌混合物4-5小時，且利用LCMS監測反應。混合物用CH2Cl2(40mL)稀釋，且用NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在低壓下蒸發濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(20% EA/PE)純化，得到呈白色泡沫狀之82-13(900mg，87%)。
氫氧化四丁銨(21mL作為54-56%水溶液，約42mmol，24當量)用TFA調節至約4之pH值(約3.5mL)，且溶液用82-13(900mg，1.7mmol)於DCM(21mL)中之溶液處理。在劇烈攪拌下逐份添加間氯過苯甲酸(2.1g，60-70%，約8.75mmol，約5當量)，且攪拌混合物隔夜。混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，且用NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析以(40-70% EA/PE)純化，得到呈油狀物之82-14。殘餘物藉由TLC(50% EA/PE)純化，得到純的82-14(350mg，50%)。
用含7N NH3之MeOH(15mL)處理化合物82-14(350mg，0.86mg)。將混合物攪拌2-3小時且利用TLC監測。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(5%異丙醇/DCM)純化，得到呈白色固體狀之82-15(250mg，96%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ=7.75(d,J=7.9Hz,1H),6.60-6.35(m,1H),5.72(d,J=8.2Hz,1H),5.37-5.25 (m,1H),5.17-5.06(m,1H),5.04-4.94(m,1H),4.59-4.29(m,1H),3.87-3.70(m,2H)。
在-78℃下向經攪拌之82-16(3.79g，18mmol)及82-17(3g，18mmol)於無水DCM(60mL)中之溶液中逐滴添加TEA(4g，39mmol)於DCM(40mL)中之溶液，且攪拌混合物2小時。在低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於甲基-丁基醚中。沈澱藉由過濾來移除，且濃縮濾液，得到粗產物。殘餘物藉由乾式管柱層析(無水DCM)純化，得到呈無色油狀物之純的82-18(3g，54%)。
化合物82-15(200mg，0.66mmol)與甲苯共蒸發3次以移除H2O。化合物82-15用MeCN(1.5mL)及NMI(541mg，6.6mmol)處理。在室溫下攪拌混合物，且接著添加含82-18(403mg，1.32mmol)之MeCN(0.5mL)。殘餘物藉由矽膠管柱(5% iPrOH/DCM)純化，得到粗產物，該粗產物藉由HPLC(0.1% HCOOH/水及MeCN)純化，得到化合物82(33mg，9%)。ESI-LCMS：m/z 594[M+Na]+。
實例59 化合物84
在-70℃下向經攪拌之POCl3(2.0g，13mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中添加1-萘酚(1.88g，13mmol)，且在-70℃下逐滴添加含TEA(1.31g，13mmol)之DCM(3mL)。將混合物逐漸溫至室溫，且攪 拌1小時。獲得84-1之粗溶液。
在-70℃下向經攪拌之(S)-2-胺基丙酸異丁酯鹽酸鹽(2.35g，13mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加TEA(2.63g，26mmol)以及84-1之粗溶液。將混合物逐漸溫至室溫，且攪拌2小時。反應利用LCMS監測且用正丙胺淬滅。在低壓下蒸發溶劑，且殘餘物藉由層析(PE：MTBE=5：1至1：1)純化，得到純的84-2(1.8g，37%)。
在0℃下向83-A(300mg，0.337mmol)及NMI(276mg，3.37mmol)於無水CH3CN(4mL)中之溶液中添加84-2(249mg，0.674mol，於DCM(5mL)中)。在室溫下攪拌混合物10小時。反應利用LCMS監測，且接著用H2O淬滅。混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。有機相經無水MgSO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用PE：EA=5：1至2：1作為溶離劑純化，得到84-3(360mg，87%)。
將化合物84-3(360mg，0.294mmol)溶解於CH3COOH(80%，8mL)中，且在40-50℃下攪拌2.5小時。反應利用LCMS監測且接著用MeO淬滅。在低壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由層析使用PE：EA=1：1作為溶離劑純化，產生粗化合物84。產物藉由製備型HPLC(中性系統，NH4HCO3)純化，得到呈白色固體狀之化合物84(70mg，75%)。ESI-MS：m/z 679.2[M+H]+。
實例60 化合物85
在-70℃下向經攪拌之POCl3(2.0g，13mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中添加苯酚(1.22g，13mmol)，且在-70℃下逐滴添加含TEA(1.31g，13mmol)之DCM(3mL)。將混合物逐漸溫至室溫，且攪拌1小時。獲得85-1之粗溶液。
使用85-2(205mg，0.674mol，於DCM(5mL)中，獲自(S)-2-胺基丙酸異丙酯鹽酸鹽及85-1)及83-A(300mg，0.337mmol)，使用與用於製備化合物84類似的程序製備化合物85。獲得呈白色固體狀之化合物85(50mg，74%)。ESI-MS：m/z 615.2[M+H]+。
實例61 化合物86
使用86-2(214mg，0.674mol，於DCM(5mL)中，獲自(S)-2-胺基丙酸異丁酯鹽酸鹽及86-1)及83-A(300mg，0.337mmol)，使用與用於製備化合物84類似的程序製備化合物86。獲得呈白色固體狀之化合物86(70mg，87%)。ESI-MS：m/z 629.2[M+H]+。
實例62 化合物87
使用87-2(223mg，0.674mol，DCM(5mL)，獲自(S)-2-胺基丙酸環戊酯鹽酸鹽及87-1)及83-A(300mg，0.337mmol)，使用與用於製備化合物84類似的程序製備化合物87。獲得呈白色固體狀之化合物87(62mg，71%)。ESI-MS：m/z 641.2[M+H]+。
實例63 化合物88
使用88-2(223mg，0.674mol，DCM(5mL)，獲自(S)-2-胺基丙酸3-戊酯鹽酸鹽及88-1)及83-A(300mg，0.337mmol)，使用與用於製備化合物84類似的程序製備化合物88。獲得呈白色固體狀之化合物88(42mg，60%)。ESI-MS：m/z 643.2[M+H]+。
實例64 化合物89
在-78℃下用TEA(665mg，6.58mmol)於DCM(10mL)中之溶液處理經攪拌之三氯氧磷(1.00g，6.58mmol)及5-喹啉(955mg，6.58mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液。將混合物逐漸溫至室溫，且攪拌2小時。將溶液冷卻至-78℃，且接著用(S)-2-胺基丙酸新戊酯鹽酸鹽(1.28g，6.58mmol)處理。在-78℃下逐滴添加TEA(1.33g，13.16mmol)。將混合物逐漸溫至室溫，且攪拌2小時。在低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於甲基-丁基醚中。濾出沈澱，且在低壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱(純的AcOEt)純化，得到呈無色油狀物之89-1(500mg，20%)。
在0℃下向89-2(300mg，0.337mmol)及NMI(276.6mg，3.37mmol)於無水CH3CN(0.9mL)中之溶液中逐滴添加含89-1(388mg，1.011mmol)之CH3CN(0.3mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用水淬滅，且用AcOEt萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(33% EA/PE)純化，得到呈黃色粉末狀之89-3(300mg，71.9%)。
將化合物89-3(300mg，0.243mmol)溶解於80% CH3COOH(3mL)中，且在60℃下攪拌混合物2.5小時。將混合物分配於AcOEt與水之間。有機層相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(50% EA/PE)純化，得到呈黃色粉末狀之化合物89(81 mg，粗產物)。粗產物(81mg)藉由RP HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物89(28.7mg，17.1%)。ESI-LCMS：m/z 694.1[M+H]+。
實例65
化合物90
使用三氯氧磷(2.00g，13.16mmol)、1-萘酚(1.882g，13.16mmol)及(S)-2-胺基丙酸新戊酯鹽酸鹽(2.549g，13.16mmol)，使用與用於製備化合物89-1類似的程序製備化合物90-1。獲得呈無色油狀物之化合物90-1(600mg，12%)。
在室溫下用90-1(300mg，0.78mmol)於無水CH3CN(0.5mL)中之溶液處理90-2(230mg，0.26mmol)及NMI(212mg，2.60mmol)於無水CH3CN(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用水淬滅，且用EA(3×20mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，利用無水硫酸鈉乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(CH3OH/1%至5% CH2Cl2)純化，得到呈白色固體狀之90-3(300mg，93%)。
將化合物90-3(300mg，0.24mmol)溶解於CH3COOH(80%，5mL)中。在60℃下攪拌混合物2.5小時。混合物用EA(30mL)稀釋且用鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(CH3OH/1%至5% CH2Cl2)純化，得到粗化合物90(105mg)。粗產 物藉由HPLC(0.1% NH4HCO3/水及CH3CN)純化，得到呈白色固體狀之化合物90(45mg，26%)。ESI-LCMS：m/z 693.2[M+H]+。
實例66 化合物91
在-78℃下用TEA(3.11g，30.8mmol)於DCM(20mL)中之溶液逐滴處理經攪拌之91-1(2.00g，13.99mmol)及91-2(2.00g，13.99mmol)於無水DCM(8mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌2小時且接著逐漸溫至室溫。在低壓下移除有機溶劑，且將殘餘物溶解於甲基-丁基醚中。濾出沈澱，且在低壓下濃縮濾液。殘餘物在矽膠管柱(無水DCM)上純化，得到呈無色油狀物之91-3(1g，20.96%)。
化合物91-4(260mg，0.29mmol)與甲苯共蒸發3次以移除H2O。用MeCN(0.8mL)及NMI(240mg，2.9mmol)處理乾燥之91-4，且接著攪拌10分鐘。混合物用91-3(291mg，0.87mmol)於MeCN(0.4mL)中之溶液處理，且接著在低壓下濃縮。殘餘物在矽膠管柱(75% EA/PE)上純化，得到呈白色固體狀之91-5(300mg，86%)。
用CH3COOH(5mL，80%)處理化合物91-5(300mg，0.25mmol)，且在50℃下攪拌3小時。混合物用EA稀釋。溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(67% EA/PE)純化，得到粗化合物91，該粗化合物藉由HPLC純化。產物藉 由凍乾來乾燥，得到呈白色固體狀之化合物91(30mg，18.5%)。ESI-LCMS：m/z 643[M+H]+。
實例67 化合物77
向1,1-二甲氧基環戊烷(19.3g，148.52mmol)及77-1(10.0g，37.13mmol)於DCE(100mL)中之溶液中添加TsOH．H2O(0.7g，3.71mmol)。在50℃下攪拌混合物12小時。混合物用Et3N中和，且在低壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之77-2(8.7g，70.1%)。
化合物77-2(20.0g，0.06mol)與無水吡啶共蒸發3次以移除H2O。在0℃下向冰冷的77-2於無水吡啶(100mL)中之溶液中添加TsCl(22.8g，0.12mol)，且將混合物攪拌隔夜。反應利用LCMS及TLC監測。反應物用H2O淬滅，且混合物用EA(3×200mL)萃取。溶液經無水Na2SO4 乾燥且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至15：1)純化，得到呈白色固體狀之77-3(20.0g，69.0%)。
向77-3(20.0g，0.04mol)於丙酮(200mL)中之溶液中添加NaI(31.0g，0.2mol)，且將混合物加熱至回流後隔夜。反應由LCMS監測。反應物用Na2S2O3飽和溶液淬滅。溶液用EA(3×200mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至15：1)純化，得到呈白色固體狀之77-4(15.0g，83.3%)。
在室溫下用含HCOOH(80%)之H2O處理化合物77-4(13.4g，30.16mmol)。在60℃下攪拌溶液2小時。在低壓下濃縮混合物。殘餘物藉由管柱層析(1%-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之77-5(9.1g，80.0%)。
在室溫下向77-5(5.0g，13.22mmol)於無水CH3CN/THF(50mL，1：1，v：v)中之溶液中添加DBU(6.0g，39.66mmol)。在50℃下攪拌溶液1.5小時。反應物在0℃下用HCOOH淬滅，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(50%-70% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之77-6(3.3g，48.1%)。
在N2下向冰冷的77-6(2.1g，8.39mmol)於無水MeCN(21mL)中之溶液中添加NIS(2.4g，10.49mmol)及TEA．3HF(1.0g，6.29mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。反應物用飽和NaHCO3及飽和Na2SO3溶液淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥，且在低壓下蒸發至乾燥。殘餘物在矽膠管柱(30-50% EA/PE)上純化，得到呈淡黃色固體狀之77-7(1.3g，39.3%)。
在室溫下向經攪拌之77-7(3.2g，8.08mmol)於無水DCM(32mL)中之溶液中添加DMAP(2.5g，20.20mmol)及Et3N(2.5g，24.24mmol)。混合物在0℃下用BzCl(3.7g，26.66mmol)處理且接著在室溫 下攪拌隔夜。反應物用水淬滅，且用EA(3×60mL)萃取。在低壓下濃縮有機相，且殘餘物藉由管柱層析(20%-30% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之77-8(1.8g，31.6%)。
用TFA將Bu4NOH(8.0g，13.74mL，55%於H2O中)調節至pH=3-4，且接著冷卻至室溫。在室溫下向77-8(600mg，0.85mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加Bu4NOH溶液及m-CPBA(917mg，4.25mmol，80%)。將混合物在25℃下攪拌48小時且接著用NaHCO3飽和溶液洗滌。使有機層直接通過鹼性Al2O3管柱，且在低壓下濃縮溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱(20%-30% EA/PE)純化，得到呈白色固體狀之77-9(123mg，24.3%)。
在N2下向77-9(300mg，0.50mmol)於EA/己烷(20mL，1：1，v：v)中之溶液中添加林德拉催化劑(Lindlar catalyst；200mg)。在H2(40Psi)下在2℃下攪拌混合物1.5小時。過濾懸浮液，且濾液在N2下用林德拉催化劑(200mg)處理，且在H2(40Psi)下在25℃下攪拌1.5小時。過濾混合物，且在低壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗77-10(287mg)。
將化合物77-10(287mg，0.48mmol)溶解於NH3/MeOH(30mL，7M)中。將混合物在室溫下在N2下攪拌24小時，且接著在低壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% HCOOH/水及MeCN)純化，得到呈白色固體狀之77-11(50mg，34.7%經兩個步驟)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ=7.86(d,J=8.0Hz 1H),6.26(s,1H),5.62-5.86(m,1H),5.49(d,J=17.1Hz,1 H),5.30(d,J=10.5Hz,1H),4.41(d,J=19.3Hz,1 H),3.71-3.86(m,1H)。
化合物77-11(113mg，0.39mmol)與甲苯共蒸發3次以移除H2O。在0℃下向經攪拌之77-11(113mg，0.39mmol)於MeCN(0.5mL)及NMI(320mg，3.90mmol)之混合物中之溶液中添加73-C(256mg， 0.66mmol)於MeCN(0.5mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在低壓下濃縮。殘餘物在矽膠管柱(5% MeOH/DCM)上純化，得到粗化合物77，該粗化合物藉由製備型HPLC(0.1% HCOOH/水及MeCN)純化，得到呈白色固體狀之化合物77(45mg，20.1%)。ESI-MS：m/z 538.2[M-F]+ ESI-MS：m/z 580.2[M+Na]+。
實例68 化合物78
在N2下向77-9(300mg，0.50mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加濕式Pd/C(300mg，10%)。在25℃下在H2(1atm)下攪拌混合物1.5小時。過濾懸浮液，且接著在低壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗78-1(307mg)。
將化合物78-1(307mg，0.48mmol)溶解於NH3/MeOH(30mL，7M)中。將混合物在N2下在室溫下攪拌24小時，接著在低壓下濃縮。 殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% HCOOH/水及MeCN)純化，得到呈白色固體狀之78-2(30mg，21%經兩個步驟)。
化合物78-2(91mg，0.31mmol)與甲苯共蒸發3次以移除H2O。在0℃下向經攪拌之78-2(91mg，0.31mmol)於MeCN(0.5mL)及NMI(254mg，3.90mmol)之混合物中之溶液中添加73-C(203mg，0.66mmol)於MeCN(0.5mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在低壓下濃縮。殘餘物在矽膠管柱(5% MeOH/DCM)上純化，得到粗化合物78，該粗化合物藉由製備型HPLC(0.1% HCOOH/水及MeCN)純化，得到呈白色固體狀之化合物78(30mg，17%)。ESI-MS：m/z 540.1[M-F]+。
實例69 式(I)之其他化合物
前述合成為例示性的且可用作起點以製備許多其他化合物。以下提供可以各種方式(包括本文展示及描述之合成流程)製備之式(I)化合物之實例。熟習此項技術者將能基於本文之揭示內容識別對所揭示之合成的修改且設想出替代途徑；所有該等修改及替代途徑處於申請專利範圍之範疇內。
實例70 HCV複製子分析 細胞
在含有2mM L-麩醯胺酸且補充有10%熱不活化胎牛血清(FBS)、1%青黴素-鏈黴素、1%非必需胺基酸及0.5mg/ml G418之杜氏改良伊 格氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium；DMEM)中培養含有具穩定螢光素酶(LUC)報導基因之自複製次基因組HCV複製子的Huh-7細胞。
測定抗HCV活性
藉由以下程序測定化合物對HCV複製子細胞之50%抑制濃度(EC50)。在第一天，將每孔5,000個HCV複製子細胞接種於96孔盤中。在第二天，將測試化合物溶解於100% DMSO中達100×所需最終測試濃度。接著將各化合物連續稀釋(1：3)至9個不同濃度。藉由在細胞培養基中1：10稀釋而將含化合物之100% DMSO降低至10% DMSO。用細胞培養基將化合物稀釋至10% DMSO，將其用於對96孔形式中之HCV複製子細胞進行給藥。DMSO最終濃度為1%。將HCV複製子細胞在37℃下培育72小時。在72小時，在細胞仍然亞匯合時處理細胞。藉由Bright-Glo螢光素酶分析(Promega,Madison,WI)確定降低LUC信號之化合物。相對於對照細胞(未經處理之HCV複製子)確定在各化合物濃度下之抑制%以計算EC50。
式(I)化合物在複製子分析中具有活性。例示性化合物之抗病毒活性展示於表2中，其中『A』指示EC50<1μM，『B』指示EC50 1μM且<10μM，且『C』指示EC50 10μM且<100μM。
實例71 NS5B抑制分析
將NS5B570-Con1(δ21)之酶活性量測為酸不可溶性RNA產物中氚化NMP之併入量。使用互補IRES(cIRES)RNA序列作為模板，其對應於來自Con-1病毒株之HCV(-)股RNA之3'端的377個核苷酸，其鹼基含量為21% Ade、23% Ura、28% Cyt及28% Gua。使用T7轉錄套組(Ambion,Inc.)活體外轉錄cIRES RNA且使用Qiagen RNeasy maxi套組進行純化。HCV聚合酶反應物含有50nM NS5B570-Con1、50nM cIRES RNA、約0.5μCi氚化NTP、1μM競爭性冷NTP、20mM NaCl、40mM Tris-HCl(pH 8.0)、4mM二硫蘇糖醇及4mM MgCl2。在37℃下將標準反應物在遞增濃度之抑制劑存在下培育2小時。在反應結束時，用10% TCA使RNA沈澱，且經尺寸排阻96孔盤過濾酸不可溶性RNA產物。在洗滌盤後，添加閃爍液且根據標準程序用Trilux Topcount閃爍計數器偵測放射性標記之RNA產物。藉由將數據進行非線性回歸(S型曲線)擬合來計算酶催化速率降低50%時之化合物濃度(IC50)。由多次獨立實驗之平均值獲得IC50值且展示於表3中。式(I)化合物在此分析中展示活性。下表中『A』之值指示IC50<1μM，『B』之值指示IC50 1μM且<10μM，且『C』之值指示IC50值10μM且<100μM。
實例72 評估粒線體功能之抑制
咸信粒線體之藥物相關功能障礙在用抗病毒核苷/核苷酸治療之患者中發生之各種不良症狀的病源學中起一定的作用。為此，適於評估化合物抑制粒線體功能之可能性。為了評估核苷酸/核苷類似物干擾正常粒線體功能且顯示出粒線體毒性之可能性，量測以下各者：(1)核苷酸在活體外利用人類粒線體RNA聚合酶併入之能力；及(2)相對於HepG2細胞中核DNA(nDNA)編碼之粒線體蛋白琥珀酸脫氫酶次單元A(SDH-A)，粒線體DNA(mtDNA)編碼之蛋白細胞色素c氧化酶(COX-I)之合成的細胞抑制。在此等分析中研究對照化合物及式(I)化合物。
生物化學分析
Arnold等人「Sensitivity of Mitochondrial Transcription and Resistance of RNA Polymerase II Dependent Nuclear Transcription to Antiviral Ribonucleosides」PLoS Pathog(2012)8(11)：e1003030.doi：10.1371/journal.ppat.1003030，其以全文引用之方式併入本文中。
評估核苷酸利用人類粒線體RNA聚合酶(HMRP)之併入 使用人類粒線體RNA聚合酶之DdRp分析
使用人類粒線體RNA聚合酶之DdRp分析在酶濃度超過引子/模板之單一轉換條件下進行。33P-RNA/DNA引子/模板以100nM之濃度與320nM酶一起使用。標準10μL反應在30℃下使用100μM各核苷酸5'-三磷酸酯(NTP)、10mM MgCl2、50mM NaCl、40mM Tris(pH 7.5)及 1mM DTT進行1分鐘。反應藉由添加含有50mM EDTA之20μL甲醯胺加載染料來終止。RNA產物藉由在22.5% TBE Urea聚丙烯醯胺定序凝膠上之電泳來解析，該等凝膠使用TYPHOON PhosphorImager掃描。
結果
如圖10及11兩者中所示，適當天然核苷酸展示為各模板中利用HMRP併入之良好受質。圖10中之模板被設計為量測UTP類似物之併入。引子/模板：(SEQ ID NO：1)UUUUGCCGCGCC及(SEQ ID NO：2)GGGAATGCTAGGCGCGGC。在不添加核苷酸之對照水泳道中，如由產物條帶缺乏所指示，未觀察到併入。如圖10中所示，如由顯著產物條帶所指示，UTP及3'-去氧-UTP為併入之有效受質。使用對照核苷酸CTP評估錯摻之可能性。如圖10中所提供，CTP相對於UTP以較小程度併入。與UTP及3'-去氧-UTP對比，如由產物條帶缺乏所展示，式(I)化合物及2'-Me-2'-F-UTP並非利用HMRP併入之有效受質。
圖11中展示之模板股被設計為量測GTP類似物之併入。引子/模板：(SEQ ID NO：3)UUUUGCCGCGCC及(SEQ ID NO：4)GGGAATGCACGGCGCGGC。在對照水泳道中，如由產物條帶缺乏所指示，未觀察到併入。如由顯著產物條帶所展示，發現GTP及3'-去氧-GTP為併入之有效受質。使用對照核苷酸ATP評估錯摻之可能性。如由圖11中缺乏產物條帶所展示，對照ATP為併入之不良受質。測試核苷酸類似物2'-Me-GTP(單磷酸酯前藥INX-0189/BMS-986094之核苷酸代謝物)，且如由產物條帶所指示，發現其為利用HMRP併入之良好受質。測試核苷酸類似物2'-Me-2'-F-GTP(單磷酸酯前藥GS-938之核苷酸代謝物)，且亦發現其利用HMRP併入。相比之下，如由圖11中缺乏產物條帶所指示，式(I)化合物非利用HMRP併入模板股之有效受質。
評估粒線體蛋白合成之抑制-基於細胞之分析 分析原則
MitoBiogenesisTM細胞內ELISA套組(目錄號MS643)係獲自Mitosciences,OR,USA。MitoBiogenesisTM細胞內ELISA套組為雙工96孔分析，其求出mtDNA及nDNA編碼之粒線體蛋白兩者的比值。將細胞接種於96微盤中，且在曝露於化合物持續若干次細胞倍增之後，同時量測各孔中之兩種粒線體蛋白之含量。所分析之兩種蛋白為不同氧化磷酸化酶複合物之各次單元，一種蛋白為mtDNA編碼之複合物IV(細胞色素c氧化酶；COX I)之次單元I，且另一種為nDNA編碼之複合物II(琥珀酸脫氫酶次單元A；SDH A)之70kDa次單元。複合物IV包括由mtDNA編碼之若干蛋白質，而複合物II之蛋白質完全由nDNA編碼。為了控制培養期結束時存在之細胞的密度，藉由使用傑納斯綠(Janus Green)染色來評估細胞之數目，且將COX I/SDH A之含量歸一化為最終細胞密度。
用於HepG2細胞之96孔盤分析形式
在第一天，在96孔盤中每孔接種1000個HepG2細胞。在第二天，將待測試之化合物溶解於100% DMSO中達至100×所需最終測試濃度。將各化合物連續稀釋(1：3)至9個不同濃度。含化合物之100% DMSO藉由在細胞培養基中1：10稀釋而減少至10%(v/v)DMSO。將使用細胞培養基稀釋至10%(v/v)DMSO之化合物之10μL等分試樣用於一式兩份地給予細胞。最終DMSO濃度為1%(v/v)。未經處理之細胞及不含細胞之孔包括在盤上以充當對照。細胞接著在37℃及5% CO2下與化合物一起培育並觀察8天。如下文分析程序中所述處理盤。
用於HepG2細胞之批式分析形式
替代性細胞培養程序用於測試與96孔盤形式中可達成的相比在較高濃度下介導粒線體毒性之可能性。使HepG2細胞在分別在5×106個細胞/毫升及5×104個細胞/毫升之初始細胞接種密度下之15cm2培養皿或6孔盤中在單獨培養基/DMSO中或在一系列化合物濃度中生長。 細胞接著在37℃及5% CO2下培育且觀察8天。8天後，細胞藉由胰蛋白酶處理來收集，計數且以25,000個細胞/孔之密度接種於96孔盤中之16個重複孔中。使細胞附著隔夜，且接著如下文分析程序中所述處理盤。
分析程序
根據製造商說明書來進行分析。簡言之，在培養期結束之後，自盤之各孔中輕輕吸出細胞培養基且用100μL之含4%(v/v)多聚甲醛溶液之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，Electron Microscopy Sciences目錄號15713)置換。在室溫下培育20分鐘後，移除溶液，且用300μL PBS洗滌孔3×。最終洗滌後，移除PBS且用100μL PBS覆蓋孔。接著密封盤且在4℃下儲存直至使用為止。為了進行分析，藉由在紙巾上吸去來移除PBS覆蓋層，且向各孔中添加100μL 0.5%(v/v)乙酸以阻斷內源性鹼性磷酸酶活性。在室溫下培育5分鐘後，移除乙酸溶液，且用200μL PBS洗滌細胞一次。接著，向各孔中添加100μL透化緩衝液(0.1%(v/v)Triton X 100)。在室溫下培育30分鐘後，移除透化緩衝液，且在室溫下用200μL 2×阻斷溶液阻斷各孔2小時。接著移除2×阻斷溶液，且向各孔中添加含有抗COX I及抗SDH A抗體之於1×阻斷溶液中之100μL初級抗體溶液。接著密封盤且在4℃下培育隔夜。移除初級抗體/阻斷溶液，且用250μL含0.05%(v/v)Tween 20之PBS洗滌盤3×。接著，添加100μL含有經鹼性磷酸酶(AP)標記之抗SDH A抗體及經辣根過氧化物酶(HRP)標記之抗COX I抗體的二級抗體溶液且在室溫下培育1小時。接著用250μL含0.05%(v/v)Tween 20之PBS洗滌盤4×。將盤吸乾後，向各孔中添加100μL AP偵測試劑，且在室溫下在黑暗中培育盤30分鐘。接著在405nm下量測各孔之光密度。接著移除AP偵測試劑且用100μL HRP偵測試劑置換，且將盤在室溫下在黑暗中再培育30分鐘。接著在600nm下量測各孔之光密度。接著移除HRP偵測試劑，且 各孔接著用50μL 1×傑納斯綠染色劑在室溫下染色5分鐘。移除染料後，在超純水中洗滌盤5×以移除任何殘餘染料。接著藉由添加100μL 0.5M HCl來溶解傑納斯綠染色劑且培育10分鐘。接著在595nm下量測各孔之光密度。
資料分析
計算來自各實驗條件之所有重複背景量測值之平均值且將其自相同條件之實驗值中減去。接著以比率(COX I/SDH A)形式將SDH A及COX I信號作圖，且歸一化至傑納斯綠染色劑強度以校正細胞密度之差異。
結果
測試對照化合物d4T，且如圖12A-D中所示，發現其在至多100μM之濃度下並不抑制粒線體蛋白質合成。測試對照化合物ddC，且發現其強烈抑制粒線體蛋白質合成。參見圖12A-D。如圖12A中所展示，在分析中測試核苷單磷酸酯前藥INX-08189/BMS-986094(其遞送2'-Me-GTP)，且發現其強烈抑制粒線體蛋白質合成。相比之下，測試式(I)化合物，且如圖12B-D中所示，發現其在至多100μM之濃度下並不抑制粒線體蛋白質合成。
實例73 化合物組合 組合測試
使用Huh7細胞中所具有之帶有穩定螢光素酶(LUC)報導基因之HCV基因型1b HCV複製子測試彼此組合之兩種或兩種以上測試化合物。在標準條件下，於含有10%熱不活化胎牛血清(FBS；Mediatech Inc,Herndon,VA)、2mM L-麩醯胺酸及非必需胺基酸(JRH Biosciences)之杜氏改良伊格氏培養基(DMEM；Mediatech Inc,Herndon,VA)中培養細胞。將HCV複製子細胞以每孔104個細胞之密度 於含10% FBS之DMEM中接種於96孔盤中。在第二天，用不含化合物之DMEM(作為對照)、含有在2% FBS及0.5% DMSO存在下連續稀釋之測試化合物的DMEM，或含有在2% FBS及0.5% DMSO存在下連續稀釋之化合物18與一或多種測試化合物之組合的DMEM替換培養基。將細胞在無化合物下(作為對照)、在測試化合物存在下，或在化合物組合存在下培育72小時。如由Bright-Glo螢光素酶分析(Promega,Madison,WI)所測定，使用基於螢光素酶(LUC)之報導基因研究測試化合物組合之直接作用。測定個別化合物及固定比率之兩種或兩種以上測試化合物之組合的劑量-反應曲線。
用於評估組合作用之方法使用稱為MacSynergy II之程式。MacSynergy II軟體由M.Prichard博士(University of Michigan)友情提供。普里查德模型(Prichard Model)允許對藥物相互作用進行三維研究且計算由使用兩種或兩種以上抑制劑之棋盤式組合進行複製子分析所產生的協同容量(單位：μM2%)。協同容量(正向容量)或拮抗容量(負向容量)表示兩種藥物之濃度每次變化時協同作用或拮抗作用之相對數量。協同容量及拮抗容量係基於布利斯獨立模型(Bliss independence model)定義。在此模型中，協同容量小於-25則指示拮抗相互作用，容量處於-25至25範圍內則指示累加作用，容量處於25至100範圍內則指示協同作用且容量>100則指示強協同作用。測定化合物組合之活體外累加作用、協同作用及強協同作用可用於預測對感染患者活體內投與化合物組合之治療益處。
組合之協同容量結果提供於表4中。
儘管已出於清楚及瞭解之目的以說明及實例方式較詳細地描述了上文，但熟習此項技術者應瞭解可進行多種及各種修改而不背離本發明之精神。因此，應清楚地瞭解，本文所揭示之形式僅具說明性且不意欲限制本發明之範疇，而且亦涵蓋在本發明之真實範疇及精神下出現之所有修改及替代物。
<110> 美商艾洛斯生物製藥公司 里歐尼德 貝奇曼 王剛奇 大衛 柏娜德 史密斯
<120> 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
<130> ALIOS.065TW
<140> Unassigned
<141> 2013-12-19
<150> US 61/745466
<151> 2012-12-21
<150> US 61/890125
<151> 2013-10-11
<160> 4
<170> FastSEQ for windows version 4.0
<210> 1
<211> 12
<212> RNA
<213> 合成聚核苷酸
<400> 1
<210> 2
<211> 18
<212> DNA
<213> 合成聚核苷酸
<400> 2
<210> 3
<211> 12
<212> RNA
<213> 合成聚核苷酸
<400> 3
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> 合成聚核苷酸
<400> 4

Claims (82)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有結構： 其中： B1係選自由以下組成之群：視情況經取代之、視情況 經取代之、視情況經取代之、視情況經 取代之、視情況經取代之及視情況 經取代之 R1係選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C3-6環烷基；各--------不存在或為單鍵，其限制條件為兩個--------各自不存在或兩個--------各自為單鍵； 當兩個------各自為單鍵時，則R2為鹵基、N3、-OR7A或- N(R7BR7C)；R4不存在；R3為O；且Rp為，其中Zp為O或 S，且Rp1係選自由以下組成之群：O-、OH、-O-視情況經取代之 C1-6烷基、 、視情況經取代之N-連接 之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；當兩個------各自不存在時，則Rp不存在；R2為鹵基、N3、-OR7A或-N(R7BR7C)；R3為-OH或-OC(=O)R8；或R2及R3各自為由 羰基連接在一起之氧原子；且R4為氫或 R5A係選自由以下組成之群：O-、OH、視情況經取代之N-連接之胺基酸、視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物、 R5B係選自由以下組成之群：O-、OH、-O-視情況經取代之芳基、-O-視情況經取代之雜芳基、-O-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之N-連接之胺基酸、視情況經取代之N-連接之胺基 酸酯衍生物、 R6A為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C3-6環烷基；R6B及R6C獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C3-6烯基、未經取代之C3-6炔基及未經取代之C3-6環烷基；R6D為NHR6G；R6E為氫、鹵素或NHR6H；R6F為NHR6I；R6G係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA1及-C(=O)ORA2；R6H係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA3及-C(=O)ORA4；R6I係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6烯基、視情況經取代之C3-6環烷基、-C(=O)RA5及-C(=O)ORA6；X1為N或-CR6J，R6J係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基或視情況經取代之C2-6炔基；RA1、RA2、RA3、RA4、RA5及RA6獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基、雜芳基、雜環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜環基(C1-6烷基)； R7A為氫或-C(=O)R12；R7B及R7C獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；R8及R12獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C3-6環烷基；R9、R10及R11獨立地不存在或為氫；R8A、R9A、R11A、Rl2A、R8B、R9B、R11B、R12B、Rp2、Rp3、Rp5及Rp6獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R10A、R10B、R13A、R13B、Rp4及Rp7獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基；R14A、R14B、R15A、R15B、Rp8及Rp9獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；n為0或1；p、q及r獨立地為1或2；s、t及u獨立地為3、4或5；Z1、Z1A、Z1B及Zp1獨立地為O或S；且 其限制條件為當R4為；且R5A為O-或OH時，則R5B為O-、 OH或、視情況經取代之N-連接之胺基酸或視 情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；且其限制條件為該化合物不選自由以下組成之群： ，或前述各者之醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2為鹵基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R2為-OR7A。
  4. 如請求項3之化合物，其中R7A為氫。
  5. 如請求項3之化合物，其中R7A為-C(=O)R12。
  6. 如請求項1之化合物，其中R2為N3。
  7. 如請求項1之化合物，其中R2為-N(R7BR7C)。
  8. 如請求項7之化合物，其中R2為-NH2。
  9. 如請求項7之化合物，其中R7B及R7C中之至少一者為視情況經取代之C1-6烷基。
  10. 如請求項7之化合物，其中R7B及R7C均為視情況經取代之C1-6烷 基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R1為視情況經取代之C1-6烷基。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R1為視情況經取代之C2-6烯基。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R1為視情況經取代之C2-6炔基。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R1為視情況經取代之C3-6環烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中兩個------各自不存在。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R3為-OH。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R3為-OC(=O)R8。
  18. 如請求項1或15之化合物，R2及R3均為氧原子且由羰基連接在一起。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R4為氫。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R4為
  21. 如請求項20之化合物，其中R5A為視情況經取代之N-連接之胺基酸。
  22. 如請求項20之化合物，其中R5A為視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。
  23. 如請求項20之化合物，其中R5A係選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺 酸、纈胺酸及其酯衍生物。
  24. 如請求項20之化合物，其中R5A係選自由以下組成之群：丙胺酸異丙酯、丙胺酸環己酯、丙胺酸新戊酯、纈胺酸異丙酯、異白胺酸異丙酯、甲硫胺酸異丙酯及白胺酸異丙酯。
  25. 如請求項20之化合物，其中R5A具有結構，其中R13 係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵烷基；R14係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R15為氫或視情況經取代之C1-4烷基；或R14及R15連在一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  26. 如請求項25之化合物，其中R14為氫。
  27. 如請求項25之化合物，其中R14為視情況經取代之C1-6烷基。
  28. 如請求項25至27中任一項之化合物，其中R15為氫。
  29. 如請求項25至27中任一項之化合物，其中R15為視情況經取代之C1-6烷基。
  30. 如請求項25至29中任一項之化合物，其中R13為視情況經取代之C1-6烷基。
  31. 如請求項25至29中任一項之化合物，其中R13為視情況經取代之C3-6環烷基。
  32. 如請求項25之化合物，其中
  33. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5A為
  34. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5A為
  35. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5A為
  36. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5B為-O-視情況經取代之芳基。
  37. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5B為-O-視情況經取代之雜芳基。
  38. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5B為-O-視情況經取代之雜環基。
  39. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5B為視情況經取代之N-連接之胺基酸。
  40. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5B為視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。
  41. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5B係選自由以下組成之群；丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸及其酯衍生物。
  42. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5B係選自由以下組成之群：丙胺酸異丙酯、丙胺酸環己酯、丙胺酸新戊酯、纈胺酸異丙酯、異白胺酸異丙酯、甲硫胺酸異丙酯及白胺酸異丙酯。
  43. 如請求項20至32中任一項之化合物，其中R5B具有結構 ，其中R16係選自由以下組成之群：氫、視情況經取 代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵烷基；R17係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵烷基、經取代之視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R18為氫或視情況經取代之C1-4烷基；或R17及R18連在一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  44. 如請求項43之化合物，其中R17為氫。
  45. 如請求項43之化合物，其中R17為視情況經取代之C1-6烷基。
  46. 如請求項43至45中任一項之化合物，其中R18為氫。
  47. 如請求項43至45中任一項之化合物，其中R18為視情況經取代之C1-6烷基。
  48. 如請求項43至47中任一項之化合物，其中R16為視情況經取代之C1-6烷基。
  49. 如請求項43至47中任一項之化合物，其中R16為視情況經取代之C3-6環烷基。
  50. 如請求項43之化合物，其中為
  51. 如請求項20或33至35中任一項之化合物，其中R5B為
  52. 如請求項20或33至35中任一項之化合物，其中R5B為
  53. 如請求項20或33至35中任一項之化合物，其中R5B為
  54. 如請求項20之化合物，其中R5A為O-或OH。
  55. 如請求項20至35或54中任一項之化合物，其中R5B為O-或OH。
  56. 如請求項20之化合物，其中R5A為O-或OH；R5B為 ；且n為0。
  57. 如請求項20之化合物，其中R5A為O-或OH；R5B為 ；且n為1。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物，其中Z1為O。
  59. 如請求項1至57中任一項之化合物，其中Z1為S。
  60. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中兩個------各自為單鍵。
  61. 如請求項60之化合物，其中Zp為O。
  62. 如請求項60之化合物，其中Zp為S。
  63. 如請求項60至62中任一項之化合物，其中Rp1為O-或OH。
  64. 如請求項60至62中任一項之化合物，其中Rp1為-O-視情況經取代之C1-6烷基。
  65. 如請求項64之化合物，其中Rp1為-O-未經取代之C1-6烷基。
  66. 如請求項60至62中任一項之化合物，其中Rp1為 、視情 況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。
  67. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中B1為視情況經取代之
  68. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中B1為視情況經取代之
  69. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中B1為視情況經取代之視 情況經取代之、視情況經取代之或 視情況經取代之
  70. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中B1為視情況經取代之
  71. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中B1為視情況經取代之
  72. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： ，或前述 各者之醫藥學上可接受之鹽。
  73. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： ，或前述各者之醫藥學上可接受 之鹽。
  74. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： ，或前述各者之醫藥學上可接受之 鹽。
  75. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
  76. 一種如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項75之醫藥組合物的用途，其用於製備供改善或治療HCV感染用之藥物。
  77. 一種如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供抑制C型肝炎病毒之NS5B聚合酶活性用之藥物。
  78. 一種如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供抑制C型肝炎病毒複製用之藥物。
  79. 一種如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供接觸感染C型肝炎病毒之細胞藉此改善或治療HCV感染用的藥物。
  80. 一種如請求項1至74中任一項之化合物之用途，其用於製備供改善或治療HCV感染用之藥物，其中該藥物經製造用於與一或多種選自由以下組成之群的藥劑組合使用：干擾素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(AA)化合物、式(BB)化合物及式(CC)化合物或上述化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
  81. 一種如請求項1至74中任一項之化合物之用途，其用於製備供接觸感染C型肝炎病毒之細胞用之藥物，其中該藥物經製造用於與一或多種選自由以下組成之群的藥劑組合使用：干擾素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(AA)化合物、式(BB)化合物及式(CC)化合物或上述化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
  82. 如請求項80至81中任一項之用途，其中該一或多種藥劑係選自由以下組成之群：化合物1001-1016、2001-2012、3001-3014、4001-4012、5001-5012、6001-6078、7000-7027及8000-8016或上述化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
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