JP2016505595A - 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体 - Google Patents

置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体 Download PDF

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Abstract

本願はヌクレオチド類似体、ヌクレオチド類似体の合成方法、および1種類以上のヌクレオチド類似体を用いるHCV感染症などの疾患および/または健康状態の治療方法を開示する。

Description

あらゆる優先出願の参照による援用
本願により提出される出願データシート内において特定される外国優先権または内国優先権を主張する全ての出願が米国連邦規則37の1.57に基づきここに参照により援用される。
配列表の参照
本願は電子形式の配列表と共に提出されている。その配列表は2013年12月19日に作成された1KbのサイズのSEQLISTING_065.TXTという表題のファイルとして提供される。その電子形式の配列表内の情報は参照により全体が本明細書に援用される。
分野
本願は化学分野、生化学分野および医学分野に関する。より具体的には、本明細書はヌクレオチド類似体、1種類以上のヌクレオチド類似体を含む医薬組成物、およびそれらの合成方法を開示する。本明細書はヌクレオチド類似体のみを用いて、または1種類以上の他の薬剤との併用療法で疾患および/または健康状態を治療する方法も開示する。
説明
ヌクレオシド類似体は、インビトロとインビボの両方で抗ウイルス活性と抗癌活性を作用させることが示されている化合物であって、したがって、ウイルス感染症の治療についての広範な研究の対象となっている化合物のクラスである。ヌクレオシド類似体は通常は治療的には不活性な化合物であって、宿主の酵素またはウイルスの酵素によってそれらのそれぞれの活性代謝拮抗物質に変換され、次にウイルスの増殖または細胞増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る化合物である。その活性化は様々な機構により、例えば、1つ以上のホスフェート基の付加および他の代謝過程により、または他の代謝過程と組み合わさることで生じる。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を患っていることが特定されている対象に1種類以上の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩または1種類以上の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含み得る、HCV感染症を改善および/または治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、HCV感染症の改善および/または治療のための医薬の製造における1種類以上の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、HCV感染症の改善および/または治療に使用され得る1種類以上の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩または1種類以上の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、HCV感染症を改善および/または
治療する方法であって、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される1種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される1種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る前記方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得るHCV感染症の改善および/または治療のための医薬の製造における本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される1種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるHCV感染症の改善および/または治療に使用され得る本明細書に記載される1種類以上の化合物、または本明細書に記載される1種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩、または本明細書に記載される1種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される1種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される1種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得るC型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される1種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるC型肝炎ウイルスの複製の阻害に使用され得る本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される1種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される1種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、HCV感染症を改善および/または治療する方法であって、HCV感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能なその塩(例えば、1種類以上の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩)または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量をインターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される薬剤と組み合わせて投与することを含み得る前記方法に関する。本明細書において開示される幾つかの実施形態は、HCV感染症を改善および/または治療する方法であって、HCV感染症に感染した細胞に本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能なその塩(例えば、1種類以上の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩)または本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物の有効量をインターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される薬剤と組み合わせて接触させることを含み得る前記方法に関する。本明細書において開示される幾つかの実施形態は、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、HCV感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能なその塩(例えば、式(I)の化合物、または薬学的に許容可能なその塩)または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量をインターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、別の抗ウイルス性化合
物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される薬剤と組み合わせて投与することを含み得る前記方法に関する。幾つかの実施形態では前記薬剤は、化合物1001〜1016、2001〜2012、3001〜3014、4001〜4012、5001〜5012、6001〜6078、7000〜7027および8000〜8016から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩、または前述の化合物のうちの1つ以上もしくは前記のものの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であり得る。幾つかの実施形態では前記方法は、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される第2剤を投与することを含み得る。
HCVプロテアーゼ阻害剤の例を示す図である。 HCVプロテアーゼ阻害剤の例を示す図である。 HCVプロテアーゼ阻害剤の例を示す図である。 ヌクレオシド型HCVポリメラーゼ阻害剤の例を示す図である。 ヌクレオシド型HCVポリメラーゼ阻害剤の例を示す図である。 非ヌクレオシド型HCVポリメラーゼ阻害剤の例を示す図である。 非ヌクレオシド型HCVポリメラーゼ阻害剤の例を示す図である。 NS5A阻害剤の例を示す図である。 他の抗ウイルス剤の例を示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(CC)の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。 本明細書に記載される式(AA)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(AA)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(AA)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(AA)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(AA)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(AA)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(BB)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(BB)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(BB)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載される式(I)の化合物の例を示す図である。 ヒトミトコンドリアRNAポリメラーゼによる幾つかの化合物のウラシル塩基との取込みの評価に由来するゲルを示す図である。 ヒトミトコンドリアRNAポリメラーゼによる幾つかの化合物のグアニン塩基との取込みの評価に由来するゲルを示す図である。 ミトコンドリアタンパク質合成アッセイの阻害の結果を示す図である。 ミトコンドリアタンパク質合成アッセイの阻害の結果を示す図である。
定義
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は当業者が共通して理解する意味と同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、特許出願公開公報、および他の刊行物は、特に明記されない限り、それらの全体が参照により援用される。本明細書において一つの用語に複数の定義が存在する場合、特に明記されない限り、この節における定義が優先する。
本明細書において使用される場合、あらゆる「R」基、例えば、限定されないが、R、R、R、R、R5A、R5B、R6A 6B 6C 6D 6E 6F 6G 6H 7A、R7B、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、RA1、RA2、RA3およびRA4は表示されている原子に結合し得る置換基を表す。R基は置換されていても置換されていなくて
もよい。2つの「R」基が「一緒になって」と記載されている場合、それらのR基とそれらが結合している原子がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し得る。例えば、限定されないが、NR基のRとRが「一緒になって」と記されている場合、それはそれらが互いに共有結合して環:
Figure 2016505595

を形成することを意味する。
加えて、2つの「R」基が、代わりに、それらが結合している原子と「一緒になって」環を形成すると記載されている場合、それらのR基は以前に定義された可変基または置換基に限定されない。
基が「置換基を有していてもよい」と記載されているときは常に、その基は表示されている置換基のうちの1つ以上によって置換されていなくても置換されていてもよい。同様に、基が「置換されていないか、または置換されている」と記載されるとき、置換されている場合には置換基は1つ以上の表示されている置換基から選択され得る。置換基が表示されていない場合、「置換基を有していてもよい」または「置換されている」と表示されている基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール(アルキル)基、ヘテロアリール(アルキル)基、(ヘテロシクリル)アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシル基、シアノ基、ハロゲン基、チオカルボニル基、O−カルバミル基、N−カルバミル基、O−チオカルバミル基、N−チオカルバミル基、C−アミド基、N−アミド基、S−スルホンアミド基、N−スルホンアミド基、C−カルボキシ基、O−カルボキシ基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、ニトロ基、シリル基、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、トリハロメタンスルホニル基、トリハロメタンスルホンアミド基、アミノ基、モノ置換アミノ基およびジ置換アミノ基から個々に、および独立して選択される1つ以上の基で置換され得ることを意味する。
本明細書において使用される場合、「a」と「b」が整数である場合の「C〜C」はアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の炭素原子の数、またはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の環の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は「a」から「b」までの、それらの数を含む数の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「C〜Cアルキル」基は1個から4個までの炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、CH−、CHCH−、CHCHCH−、(CHCH−、CHCHCHCH−、CHCHCH(CH)−および(CHC−を指す。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基に関して「a」も「b」も指定されていない場合、これらの定義において記載されている最も広い範囲が考えられているものとする。
本明細書において使用される場合、「アルキル」は完全に飽和した(二重結合または三重結合が無い)炭化水素基を含む直鎖型または分岐型の炭化水素鎖を指す。アルキル基は
1〜20個の炭素原子を有し得る(本明細書に現れるときは常に、「1〜20」のような数値範囲はその与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、本定義は数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現にも対応しているが、「1〜20個の炭素原子」はアルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから20個の炭素原子を含む最大で20個までの炭素原子から構成され得ることを意味する)。アルキル基は1〜10個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであることも可能である。前記化合物のアルキル基は「C〜Cアルキル」または同様の指定によって指定され得る。ただの例として、「C〜Cアルキル」はそのアルキル鎖中に1〜4個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、決してこれらに限定されない。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「アルケニル」は1つ以上の二重結合を有する直鎖型または分岐型の炭化水素鎖を含むアルキル基を指す。アルケニル基は置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「アルキニル」は1つ以上の三重結合を有する直鎖型または分岐型の炭化水素鎖を含むアルキル基を指す。アルキニル基は置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は完全に飽和した(二重結合または三重結合が無い)単環式または多環式の炭化水素環系を指す。2つ以上の環から構成されるとき、それらの環は融合していてよい。シクロアルキル基は環の中に3〜10個の原子、または環の中に3〜8個の原子を含み得る。シクロアルキル基は置換されていなくても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、決してこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「シクロアルケニル」は少なくとも1つの環に1つ以上の二重結合を含む単環式または多環式の炭化水素環系を指すが、1つ以上の二重結合が存在する場合にそれらの二重結合は環全体に完全非局在化パイ電子系を形成することができない(そうでない場合はその基は本明細書において定義される「アリール」となる)。2つ以上の環から構成されるとき、それらの環は融合していてよい。シクロアルケニルは環の中に3〜10個の原子、または環の中に3〜8個の原子を含み得る。シクロアルケニル基は置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「アリール」は、環全体に完全非局在化パイ電子系を有する炭素環(全て炭素の)単環式または多環式の芳香族環系(2つの炭素環が化学結合を共有する融合環系を含む)を指す。アリール基の炭素原子数は様々であり得る。例えば、アリール基はC〜C14アリール基、C〜C10アリール基、またはCアリール基であり得る。アリール基の例にはベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」は、1個以上のヘテロ原子(例えば、1〜5個のヘテロ原子)、すなわち、窒素、酸素およびイオウを含むがこれらに限定されない炭素以外の元素を含む単環式、二環式および三環式の芳香族環系(完全非局在化パイ電子系を有する環系)を指す。ヘテロアリール基の環の中の原子の数は様々であり
得る。例えば、ヘテロアリール基は環の中に4〜14個の原子、環の中に5〜10個の原子、または環の中に5〜6個の原子を含み得る。さらに、「ヘテロアリール」という用語は2つの環、例えば、少なくとも1つのアリール環と少なくとも1つのヘテロアリール環または少なくとも2つのヘテロアリール環が少なくとも1つの化学結合を共有する融合環系を含む。ヘテロアリール環の例にはフラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、チアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」は3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、最大で18員の単環式、二環式および三環式の環系であって、炭素原子が1〜5個までのヘテロ原子と共に構成する前記環系を指す。ヘテロ環は所望により1つ以上の不飽和結合を含んでいてもよいが、しかしながら、それは完全非局在化パイ電子系が環全体に生じないように位置を定められる。ヘテロ原子は酸素、イオウおよび窒素を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素である。ヘテロ環は1つ以上のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含んでよく、それによりその定義にラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバメートなどのオキソ系およびチオ系が含まれる。2つ以上の環から構成されるとき、それらの環は融合していてよい。さらに、ヘテロアリシクリック内のあらゆる窒素が四級化されてよい。ヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリック基は置換されていなくても置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」基または「ヘテロアリシクリル」基の例には1,3−ダイオキシン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、1,2−ジオキソラン、1,3−ジオキソラン、1,4−ジオキソラン、1,3−オキサチアン、1,4−オキサチイン、1,3−オキサチオラン、1,3−ジチオール,1,3−ジチオラン、1,4−オキサチアン、テトラヒドロ−1,4−チアジン、2H−1,2−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、4−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルフオキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ融合類似体(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび3,4−メチレンジオキシフェニル)が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「アラルキル」および「アリール(アルキル)」は低級アルキレン基を介して置換基として連結しているアリール基を指す。アリール(アルキル)の低級アルキレンとアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。例にはベンジル、2−フェニルアルキル、3−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール(アルキル)」は低級アルキレン基を介して置換基として連結しているヘテロアリール基を指
す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンとヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。例には2−チエニルアルキル、3−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキルおよびそれらのベンゾ融合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「(ヘテロアリシクリル)アルキル」および「(ヘテロシクリル)アルキル」は低級アルキレン基を介して置換基として連結しているヘテロ環基またはヘテロアリシクリル基を指す。(ヘテロアリシクリル)アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリルは置換されていても置換されていなくてもよい。例にはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、(ピペリジン−4−イル)エチル、(ピペリジン−4−イル)プロピル、(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチルおよび(1,3−チアジナン−4−イル)メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は直鎖状の−CH−が結合している基であって、それらの末端の炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成している基である。例にはメチレン(−CH−)、エチレン(−CHCH−)、プロピレン(−CHCHCH−)およびブチレン(−CHCHCHCH−)が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は低級アルキレン基の1つ以上の水素を「置換型」の定義において記載されている置換基と交換することにより置換され得る。
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」は、Rが本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルである式−ORを指す。アルコキシの非限定的なリストはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシである。アルコキシは置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「アシル」はカルボニル基を介して置換基として連結している水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを指す。例にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は水素原子のうちの1つ以上がヒドロキシ基と交換されているアルキル基を指す。例となるヒドロキシアルキル基には2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピルおよび2,2−ジヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」は水素原子のうちの1つ以上がハロゲンと交換されているアルキル基(例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル)を指す。そのような基にはクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−クロロ−2−フルオロメチルおよび2−フルオロイソブチルが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ハロアルコキシ」は水素原子のうちの1つ以上がハロゲンと交換されている−O−アルキル基(例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ)を指す。そのような基にはクロロメトキシ、フルオロ
メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1−クロロ−2−フルオロメトキシおよび2−フルオロイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは置換されていても置換されていなくてもよい。
「スルフェニル」基はRが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルであり得る「−SR」基を指す。スルフェニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「スルフィニル」基はRがスルフェニルに関して定義されたのと同じであり得る「−S(=O)−R」基を指す。スルフィニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「スルホニル」基はRがスルフェニルに関して定義されたのと同じであり得る「SOR」基を指す。スルホニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「O−カルボキシ」基はRが本明細書において定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルであり得る「RC(=O)O−」基を指す。O−カルボキシは置換されていても置換されていなくてもよい。
「エステル」および「C−カルボキシ」という用語はRがO−カルボキシに関して定義されたのと同じであり得る「−C(=O)OR」基を指す。エステルおよびC−カルボキシは置換されていても置換されていなくてもよい。
「チオカルボニル」基はRがO−カルボキシに関して定義されたのと同じであり得る「−C(=S)R」基を指す。チオカルボニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は各Xがハロゲンである「XCSO−」基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は各Xがハロゲンであり、且つ、Rが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルである「XCS(O)N(R)−」基を指す。
本明細書において使用される場合、「アミノ」という用語は−NH基を指す。
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は−OH基を指す。
「シアノ」基は「−CN」基を指す。
本明細書において使用される場合、「アジド」という用語は−N基を指す。
「イソシアネート」基は「−NCO」基を指す。
「チオシアネート」基は「−CNS」基を指す。
「イソチオシアネート」基は「−NCS」基を指す。
「メルカプト」基は「−SH」基を指す。
「カルボニル」基はC=O基を指す。
「S−スルホンアミド」基はRとRが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルであり得る「−SON(R)」基を指す。S−スルホンアミドは置換されていても置換されていなくてもよい。
「N−スルホンアミド」基はRとRが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルであり得る「RSON(R)−」基を指す。N−スルホンアミドは置換されていても置換されていなくてもよい。
「O−カルバミル」基はRとRが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルであり得る「−OC(=O)N(R)」基を指す。O−カルバミルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「N−カルバミル」基はRとRが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルであり得る「ROC(=O)N(R)−」基を指す。N−カルバミルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「O−チオカルバミル」基はRとRが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルであり得る「−OC(=S)−N(R)」基を指す。O−チオカルバミルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「N−チオカルバミル」基はRとRが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルであり得る「ROC(=S)N(R)−」基を指す。N−チオカルバミルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「C−アミド」基はRとRが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルであり得る「−C(=O)N(R)」基を指す。C−アミドは置換されていても置換されていなくてもよい。
「N−アミド」基はRとRが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキルであり
得る「RC(=O)N(R)−」基を指す。N−アミドは置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ハロゲン原子」または「ハロゲン」という用語は元素周期表の第7列の放射安定性の原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のうちのいずれか1つを意味する。
置換基の数が明示されていない場合(例えば、ハロアルキル)、1つ以上の置換基が存在してよい。例えば、「ハロアルキル」は同じ、または異なっているハロゲンを1つ以上含んでよい。別の例として、「C〜Cアルコキシフェニル」は1個、2個または3個の原子を含有する同じ、または異なっているアルコキシ基を1つ以上含んでよい。
本明細書において使用される場合、あらゆる保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は別途明示されない限りそれらの一般的な使用法、広く認められている略語、または生化学命名法に関するIUPAC−IUB委員会(Biochem.誌、第11巻:942〜944頁(1972年)を参照のこと)と一致する。
「ヌクレオシド」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、ヘテロ環塩基またはその互変異性体にN−グリコシド結合を介して結合した、例えば、プリン塩基の9位またはピリミジン塩基の1位を介して結合した、置換基を有していてもよいペントース部分または修飾されていてもよいペントース部分から構成される化合物を指す。例にはリボース部分を含むリボヌクレオシドおよびデオキシリボース部分を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。修飾型ペントース部分は酸素原子が炭素原子と交換されている、および/または炭素原子がイオウ原子または酸素原子と交換されているペントース部分である。「ヌクレオシド」は置換された塩基および/または糖部分を有し得るモノマーである。さらに、ヌクレオシドはより大きなDNAおよび/またはRNAのポリマーおよびオリゴマーに組み込まれ得る。幾つかの例では、ヌクレオシドはヌクレオシド類似体薬品であり得る。
「ヌクレオチド」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、例えば5’位においてペントース部分に結合したリン酸エステルを有するヌクレオシドを指す。
本明細書において使用される場合、「ヘテロ環塩基」という用語は、置換基を有していてもよいペントース部分または修飾されていてもよいペントース部分に結合し得る、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロシクリルを指す。幾つかの実施形態では、ヘテロ環塩基は置換基を有していてもよいプリン塩基、置換基を有していてもよいピリミジン塩基および置換基を有していてもよいトリアゾール塩基(例えば、1,2,4−トリアゾール)から選択され得る。「プリン塩基」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、その互変異性体を含む。同様に、「ピリミジン塩基」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、その互変異性体を含む。置換基を有していてもよいプリン塩基の非限定的なリストにはプリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、7−アルキルグアニン(例えば、7−メチルグアニン)、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが含まれる。ピリミジン塩基の例にはシトシン、チミン、ウラシル、5,6−ジヒドロウラシルおよび5−アルキルシトシン(例えば、5−メチルシトシン)が挙げられるが、これらに限定されない。置換基を有していてもよいトリアゾール塩基の例は1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドである。ヘテロ環塩基の他の非限定的な例にはジアミノプリン、8−オキソ−Nアルキルアデニン(例えば、8−オキソ−N−メチルアデニン)、7−デアザキサンチン、7−デアザグアニン、7−デアザアデニン、N
,N−エタノシトシン、N,N−エタノ−2,6−ジアミノプリン、5−ハロウラシル(例えば、5−フルオロウラシルおよび5−ブロモウラシル)、シュードイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、および追加のヘテロ環塩基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に援用される米国特許第5432272号明細書および第7125855号明細書に記載されている他のヘテロ環塩基が挙げられる。幾つかの実施形態では、ヘテロ環塩基は所望によりアミン保護基またはエノール保護基で置換され得る。
「−N−結合アミノ酸」という用語は主鎖アミノ基またはモノ置換アミノ基を介して表示部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−N−結合アミノ酸として結合しているとき、主鎖アミノ基またはモノ置換アミノ基の部分である水素のうちの1つが存在せず、そのアミノ酸は窒素を介して結合している。N結合アミノ酸は置換型または非置換型であり得る。
「−N−結合アミノ酸エステル誘導体」という用語は主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を指す。幾つかの実施形態では、そのエステル基はアルキル−O−C(=O)−、シクロアルキル−O−C(=O)−、アリール−O−C(=O)−およびアリール(アルキル)−O−C(=O)−から選択される式を有する。エステル基の非限定的なリストには次のもの:メチル−O−C(=O)−、エチル−O−C(=O)−、n−プロピル−O−C(=O)−、イソプロピル−O−C(=O)−、n−ブチル−O−C(=O)−、イソブチル−O−C(=O)−、tert−ブチル−O−C(=O)−、ネオペンチル−O−C(=O)−、シクロプロピル−O−C(=O)−、シクロブチル−O−C(=O)−、シクロペンチル−O−C(=O)−、シクロヘキシル−O−C(=O)−、フェニル−O−C(=O)−、ベンジル−O−C(=O)−およびナフチル−O−C(=O)−の置換型および非置換型が含まれる。N結合アミノ酸エステル誘導体は置換型または非置換型であり得る。
「−O−結合アミノ酸」という用語は主鎖カルボン酸基のヒドロキシを介して表示部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−O−結合アミノ酸として結合しているとき、その主鎖カルボン酸基のヒドロキシの部分である水素が存在せず、そのアミノ酸は酸素を介して結合している。O結合アミノ酸は置換型または非置換型であり得る。
本明細書において使用される場合、「アミノ酸」という用語は、限定されないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸を含むあらゆるアミノ酸(標準的アミノ酸と非標準的アミノ酸の両方)を指す。適切なアミノ酸の例にはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミノ酸のその他の例にはオルニチン、ヒプシン、2−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ホスホロチオエート」および「ホスホチオエート」という用語は一般式
Figure 2016505595

そのプロトン化体(例えば、
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

)およびその互変異性体(例えば、
Figure 2016505595

)の化合物を指す。
本明細書において使用される場合、「ホスフェート」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で使用され、そのプロトン化体(例えば、
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

)を含む。本明細書において使用される場合、「モノホスフェート」、「ジホスフェート」、および「トリホスフェート」という用語は当業者によって理解されるそれらの通常の
意味で使用され、プロトン化体を含む。
本明細書において使用される場合、「保護基」および「保護基類」という用語は、分子内の既存の基が不必要な化学反応を起こすことを防止するためにその分子に付加されるあらゆる原子または原子からなる基を指す。保護基部分の例は、適切な保護基を開示する限定的な目的のために参照によりここに援用されるT.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons社、1999年、およびJ.F.W. McOmie著、Protective Groups in Organic Chemistry、Plenum Press社、1973年に記載されている。保護基部分は、それらの保護基部分がある特定の反応状態にとって安定的であり、当技術分野で公知の方法論を用いて好都合なステージで容易に除去されるように選択され得る。保護基の非限定的なリストにはベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル(例えば、t−ブトキシカルボニル(BOC)、アセチル、またはイソブチリル)、アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、置換メチルエーテル(例えば、メトキシメチルエーテル)、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル(例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルオキシメチル、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、またはt−ブチルジフェニルシリル)、エステル(例えば、ベンゾエートエステル)、カーボネート(例えば、メトキシメチルカーボネート)、スルホネート(例えば、トシレートまたはメシレート)、非環式ケタール(例えば、ジメチルアセタール)、環式ケタール(例えば、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソランおよび本明細書に記載されるもの)、非環式アセタール、環式アセタール(例えば、本明細書に記載されるもの)、非環式ヘミアセタール、環式ヘミアセタール、環式ジチオケタオール(例えば、1,3−ジチアンまたは1,3−ジチオラン)、オルトエステル(例えば、本明細書に記載されるもの)およびトリアリールメチル基(例えば、トリチル、モノメトキシトリチル(MMTr)、4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr)、4,4’,4’’−トリメトキシトリチル(TMTr)、および本明細書に記載されるもの)が含まれる。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激を引き起こすことがない化合物であって、その化合物の生物活性と特性を抑制することがないその化合物の塩を指す。幾つかの実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸または臭化水素酸)、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と化合物を反応させることによって医薬塩を得ることができる。脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と化合物を反応させることによっても医薬塩を得ることができる。アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C〜Cアルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩を形成するために化合物を塩基と反応させることによっても医薬塩を得ることができる。
本願において使用される用語および表現、ならびにそれらの派生形、特に本願に添付されている特許請求の範囲において使用される用語および表現は、別途明示されない限り、限定的ではなく非限定的に解釈されるべきである。前述のことの例として、「含む(including)」という用語は「限定されないが、含む」、「含むが限定されない」、
またはそのようなことを意味するように読まれるべきであり、「含む(comprising)」という用語は、本明細書において使用される場合、「含む(including)」、「含有する」、または「を特徴とする」と同義であり、内包的または非限定的であり、且つ、その他の列挙されていない要素または方法ステップを排除せず、「有する」という用語は「少なくとも〜を有する)」と解釈されるべきであり、「含む(includes)」という用語は「含むが限定されない」と解釈されるべきであり、「例」という用語は考察中の項目の徹底的なリストまたは限定的なリストではなく代表的な実例を提供するために使用され、「好ましくは」、「好まれる」、「望まれる」または「望ましい」のような用語および類似の意味を有する言葉の使用はある特定の特徴が構造または機能にとって重要である、必須である、または重大でさえあることを意味していると理解されるのではなく、代わりに単に特定の実施形態において活用されてもされなくてもよい代替的特徴または追加的特徴を強調することが意図されていると理解されるべきである。加えて、「含む(comprising)」という用語は「少なくとも〜を有する」または「少なくとも〜を含む」という表現と同義的に解釈されるべきである。過程に関して使用されるとき、「含む(comprising)」という用語はその過程が列挙されたステップを少なくとも含むが、追加のステップを含んでよいことを意味する。化合物、組成物または装置に関して使用されるとき、「含む(comprising)」という用語はその化合物、組成物または装置が列挙された特徴または成分を少なくとも含むが、追加の特徴または成分を含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」で連結された項目からなるグループはそれらの項目のそれぞれ全てのものがそのグループ化の中に存在することを必要としていると読まれるべきではなく、別途明示されない限りむしろ「および/または」として読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された項目からなるグループはそのグループの間で相互排除的にそれらを必要としていると読まれるべきではなく、別途明示されない限りむしろ「および/または」として読まれるべきである。
実質的にあらゆる複数形の用語および/または単数形の用語の本明細書における使用に関して、当業者は文脈および/または妥当性に応じて複数形から単数形へ、および/または単数形から複数形へ読み換えを行うことができる。明確にするために様々な単複の交換が本明細書において明確に示されることがあり得る。不定冠詞「a」または「an」は複数を排除しない。一つの処理装置または他のユニットが特許請求の範囲において列挙される幾つかの項目の機能を発揮することがあり得る。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項において列挙されているという事実だけではこれらの手段の組合せを活用することができないことが示されていない。特許請求の範囲におけるあらゆる参照符号は範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
1つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載されるあらゆる化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合には各中心は独立してR型立体配置またはS型立体配置またはそれらの混合の中心であり得ることが理解される。したがって、本明細書において提供される化合物は鏡像異性的に純粋で鏡像異性的に濃縮されたラセミ混合物、ジアステレオ異性的に純粋でジアステレオ異性的に濃縮された混合物、すなわち、立体異性混合物であり得る。加えて、E型またはZ型として定義され得る幾何異性体を生成する1つ以上の二重結合を有する本明細書に記載されるあらゆる化合物において、各二重結合は独立してE型またはZ型またはそれらの混合であり得る。
同様に、記載されるあらゆる化合物において、全ての互変異性体が含まれることも意図されていることが理解される。例えば、ホスフェート基およびホスホロチオエート基の全ての互変異性体が含まれることが意図されている。ホスホロチオエートの互変異性体の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595

Figure 2016505595

Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

。さらに、天然型および非天然型のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体を含む、当技術分野において知られているヘテロ環塩基の全ての互変異性体が含まれことが意図されている。
本明細書において開示される化合物が空の原子価を有する場合にそれらの原子価は水素またはその同位体、例えば、水素−1(プロチウム)および水素−2(ジュウテリウム)で満たされ得ることが理解されるべきである。
本明細書に記載される化合物を同位体で標識することができることが理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少のような代謝安定性の増大により生じる治療上のある特定の利点を与え得る。化合物構造に表されている各化学元素は前記元素のあらゆる同位体を含み得る。例えば、化合物構造において水素原子がその化合物に存在することが明らかに開示され得る、又は理解され得る。水素原子が存在し得るその化合物のあらゆる位置において、その水素原子は水素−1(プロチウム)および水素−2(ジュウテリウム)を含むがこれらに限定されない水素のあらゆる同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈から別途明確に指示されない限り、全ての可能性がある同位体型を包含する。
本明細書に記載される方法および組合せは結晶体(多形体としても知られ、ある化合物の同一の基本組成を有する異なる結晶充填配置を含む)、非晶相、塩、溶媒和化合物および水和物を含むことが理解される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、水、エタノール、またはそれらのようなものなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態で存在する。溶媒和化合物は化学量論的か非化学量論的のどちらかの量の溶媒を含み、且つ、水、エタノール、またはそれらのようなものなどの薬学的に許容可能な溶媒との結晶化過程の間に形成され得る。水和物はその溶媒が水であるときに形成され、またはアルコラートはその溶媒がアルコールであるときに形成される。加えて、本明細書において提供される化合物は非溶媒和形態でも溶媒和形態でも存在し得る。一般に溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物と方法の目的にとっては非溶媒和形態と等価であると見なされる。
数値範囲が提供される場合にその範囲の上限と下限およびその範囲の上限と下限の間にあるそれぞれの中間値が実施形態に包含されることが理解される。
化合物
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、式(I)の化合物:
Figure 2016505595

であって、式中、置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

および置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

からBを選択することができ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルおよび置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルからRを選択することができ、両方の点線がそれぞれ存在しないか、または両方の点線がそれぞれ単結合であることを条件として各点線は存在しないか、または単結合であり得、両方の点線がそれぞれ単結合であるときにRはハロ、N、−OR7Aまたは−N(R7B7C)であり得、Rが存在していないことがあり得、Rは酸素(O)であり得、且つ、R
Figure 2016505595

であり得、
式中、Zが酸素(O)またはイオウ(S)であり得、且つ、O、OH、−O−置換されていてもよいC1〜6アルキル、
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

置換基を有していてもよいN結合アミノ酸および置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体からRp1を選択することができ、
両方の点線がそれぞれ存在していないときにRが存在していないことがあり得、Rはハロ、N、−OR7Aまたは−N(R7B7C)であり得、Rは−OHまたは−OC(=O)Rであり得、または、RとRはそれぞれ、カルボニル基によって連結される酸素原子であり得、且つ、Rは水素または
Figure 2016505595

であり得、O、OH、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体、
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

からR5Aを選択することができ、O、OH、−O−置換されていてもよいアリール、−O−置換されていてもよいヘテロアリール、−O−置換されていてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体、
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

からR5Bを選択することができ、R6Aは置換基を有していてもよいC1〜6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり得、水素、非置換型C1〜6アルキル、非置換型C3〜6アルケニル、非置換型C3〜6アルキニルおよび非置換型C3〜6シクロアルキルからR6BとR6Cを独立して選択することができ、R6DはNHR6Gであり得、R6Eは水素、ハロゲンまたはNHR6Hであり得、R6FはNHR6Iであり得、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA1および−C(=O)ORA2からR6Gを選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA3および−C(=O)ORA4からR6Hを選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA5および−C(=O)ORA6からR6Iを選択することができ、XはN(窒素)または−CR6Jであり得、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニルおよび置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルからR6Jを選択することができ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、C6〜10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1〜6アルキル)、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)およびヘテロシクリル(C1〜6アルキル)からRA1、RA2、RA3、RA4、RA5およびRA6を独立して選択することができ、R7Aは水素または−C(=O)R12であり得、R7BとR7Cは独立して水素または置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得、RとR12は独立して置換基を有していてもよいC1〜6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり得、R、R10およびR11は独立して存在しないか、または水素であり得、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからR8A、R9A、R11A、R12A、R8B、R9B、R11B、R12B、Rp2、Rp3、Rp5およびRp6を独立して選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルからR10A、R10B、R13A、R13B、Rp4およびRp7を独立して選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからR14A、R14B、R15A、R15B、Rp8およびRp9を独立して選択することができ、nは0または1であり得、p、q、およびrは独立して1または2であり得、s、tおよびuは独立して3、4、または5であり得、Z、Z1A、Z1BおよびZp1は独立してO(酸素)またはS(イオウ)であり得、且つ、R
Figure 2016505595

であり、且つ、R5AがOまたはOHであるときにR5BがO、OH、
Figure 2016505595

置換基を有していてもよいN結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体であることを条件とする、
前記式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する。
2’位の炭素に結合する置換基は様々であり得る。幾つかの実施形態では、Rはハロであり得る。例えば、Rはフルオロまたはクロロであり得る。他の実施形態では、RはNであり得る。幾つかの実施形態では、Rは−OHであり得る。他の実施形態では、RはOR7Aであり得、式中、R7Aは−C(=O)R12であり得、且つ、R12は置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。適切なアルキル基には次のもの:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)およびヘキシル(分岐型および直鎖型)の置換基を有していてもよい異型体が含まれるが、これらに限定されない。一層さらに他の実施形態では、RはOR7Aであり得、式中、R7Aは−C(=O)R12であり得、且つ、R12は置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり得る。適切なシクロアルキル基には次のもの:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Rは−N(R7B7C)であり得、式中、R7BとR7Cは独立して水素または置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Rが−NHであり得るようにR7BとR7Cは両方とも水素であり得る。他の実施形態では、R7BとR7Cの少なくとも一方は置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、R7BとR7Cは両方とも置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、R7BとR7Cは同じであり得る。他の実施形態では、R7BとR7Cは異なり得る。
様々な置換基をペントース環の3’位の炭素に結合することができる。幾つかの実施形態では、Rは−OHであり得る。他の実施形態では、Rは−OC(=O)Rであり得、式中、Rは置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。さらに他の実施形態では、Rは−OC(=O)Rであり得、式中、Rは置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり得る。適切な置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル基の例が本明細書に記載される。
幾つかの実施形態では、RとRはそれぞれ酸素原子であり得、それらの酸素原子はカルボニル基によって連結され得る。他の実施形態では、RとRは両方とも−OHで
あり得る。他の実施形態では、Rはハロであり得、Rは−OHであり得る。さらに他の実施形態では、Rはハロであり得、Rは−OC(=O)Rであり得る。
幾つかの実施形態では、Rは置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Rは非置換型C1〜6アルキルであり得る。例えば、Rは非置換型メチル、非置換型エチル、非置換型n−プロピル、非置換型イソプロピル、非置換型n−ブチル、非置換型イソブチル、非置換型tert−ブチル、非置換型ペンチル(分岐型および直鎖型)、または非置換型ヘキシル(分岐型および直鎖型)であり得る。幾つかの実施形態では、Rは置換型C1〜6アルキルであり得る。適切な置換は本明細書に記載される。例として、Rはハロ置換型C1〜6アルキル(例えば、−CFまたは−CHCHF)であり得る。他の実施形態では、Rは置換基を有していてもよいC2〜6アルケニルであり得る。適切なアルケニル基には次のもの:エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブテニル、イソブテニル、tert−ブテニル、ペンテニル(分岐型および直鎖型)、ヘキセニル(分岐型および直鎖型)、ビニルおよびアレニルの置換基を有していてもよい異型体が含まれるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、Rは置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルであり得る。一層さらに他の実施形態では、Rは置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。
幾つかの実施形態では、両方の点線がそれぞれ存在していないことがあり得、Rが存在していないことがあり得、Rはハロ、N、−OR7Aまたは−N(R7B7C)であり得、Rは−OHまたは−OC(=O)Rであり得、または、RとRはそれぞれ、カルボニル基によって連結される酸素原子であり得、且つ、Rは水素または
Figure 2016505595

であり得る。両方の点線が存在しないときに式(I)は構造:
Figure 2016505595

を有し得る。幾つかの実施形態では、Rは水素であり得る。他の実施形態では、R
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物はモノホスフェートであり得る。他の実施形態では、式(I)の化合物はチオモノホスフェートであり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物はジホスフェートであり得る。他の実施形態では、式(I)の化合物はα−チオジホスフェートであり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物はトリホスフェートであり得る。他の実施形態では、式(I)の化合物はα−チオトリホスフェートであり得る。幾つかの実施形態では、R
Figure 2016505595

であり得、R5AはOまたはOHであり得、且つ、R5BはOまたはOHであり得る。他の実施形態では、R
Figure 2016505595

であり得、R5AはOまたはOHであり得、R5B
Figure 2016505595

であり得、且つ、nは0であり得る。さらに他の実施形態では、R
Figure 2016505595

であり得、R5AはOまたはOHであり得、R5B
Figure 2016505595

であり得、且つ、nは1であり得る。リンに結合する置換基は様々であり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物はホスホロアミデートであり得る。他の実施形態では、式(I)の化合物はチオホスホロアミデートであり得る。さらに他の実施形態では、式(I)の化合物はホスホロビスアミデートであり得る。一層さらに他の実施形態では、式(I)の化合物はチオホスホロビスアミデートであり得る。
幾つかの実施形態では、R5Aは置換基を有していてもよいN結合アミノ酸であり得る。本明細書に記載されるものを含む様々なアミノ酸が適切である。適切なアミノ酸の例にはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、R5Aは置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体であり得る。N−結合アミノ酸エステル誘導体の例には次のアミノ酸:アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンのうちのいずれかのエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。N結合アミノ酸エステル誘導体のその他の例には次のアミノ酸:α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびβ−アラニンのうちのいずれかのエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、N−結合アミノ酸エステル誘導体はC1〜6アルキルエステル誘導体、例えば、アラニンのイソプロピルエステルであり得る。他の実施形態では、N−結合アミノ酸エステル誘導体はC3〜6シクロアルキルエステル誘導体、例えば、アラニンのシクロヘキシルエステルであり得る。
幾つかの実施形態では、R5Aは構造
Figure 2016505595

を有することができ、式中、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基
を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)および置換基を有していてもよいハロアルキルからR13を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC1〜6ハロアルキル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいCアリール、置換基を有していてもよいC10アリールおよび置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)からR14を選択することができ、且つ、R15は水素または置換基を有していてもよいC1〜4アルキルであり得、または、R14とR15が一緒になって置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルを形成し得る。
14が置換されるとき、R14は、N−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリール、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール、O−カルボキシおよびアミノから選択される1つ以上の置換基で置換され得る。幾つかの実施形態では、R14は非置換型C1〜6アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。幾つかの実施形態では、R14は水素であり得る。他の実施形態では、R14はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、R13は置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。置換基を有していてもよいC1〜6アルキルの例には次のもの:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)およびヘキシル(分岐型および直鎖型)の置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、R13はメチルまたはイソプロピルであり得る。幾つかの実施形態では、R13はエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、R13は置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり得る。置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルの例には次のもの:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、R13は置換基を有していてもよいシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、R13は置換基を有していてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。一層さらに他の実施形態では、R13は置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)であり得る。幾つかの実施形態では、R13は置換基を有していてもよいベンジルであり得る。幾つかの実施形態では、R13は置換基を有していてもよいC1〜6ハロアルキル、例えば、CFであり得る。幾つかの実施形態では、R15は水素であり得る。他の実施形態では、R15は置換基を有していてもよいC1〜4アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、またはtert−ブチルであり得る。幾つかの実施形態では、R15はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、R14とR15が一緒になって置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルを形成し得る。置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルの例には次のもの:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。R14とR15について選択される基に応じて、R14とR15が結合する炭素がキラル中心であり得る。幾つかの実施形態では、R14とR15が結合する炭素が(R)−キラル中心であり得る。他の実施形態では、R14とR15が結合する炭素が(S)−キラル中心であり得る。
適切な
Figure 2016505595

基の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595
幾つかの実施形態では、R5Bは−O−置換されていてもよいアリールであり得る。例えば、R5Bは−O−置換されていてもよいフェニルであり得る。そのフェニルが置換されるとき、環は1回、2回、3回、または3回よりも多く置換され得る。適切なモノ置換フェニル基にはオルト置換フェニル、メタ置換フェニルおよびパラ置換フェニルが含まれる。他の実施形態では、R5Bは−O−置換されていないアリールであり得る。あるいは、R5Bは−O−置換されていてもよいナフチルであり得る。他の実施形態では、R5Bは−O−置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。例えば、R5Bは−O−置換されていてもよいキノリニルであり得る。さらに他の実施形態では、R5Bは−O−置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。
幾つかの実施形態では、R5Bは置換基を有していてもよいN結合アミノ酸、例えば、R5Aについて記載されているものである。他の実施形態では、R5Bは置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体、例えば、本明細書に記載されるものである。幾つかの実施形態では、R5Bは構造
Figure 2016505595

を有することができ、式中、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)および置換基を有していてもよいハロアルキルからR16を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC1〜6ハロアルキル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいCアリール、置換基を有していてもよいC10アリールおよび置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)からR17を選択することができ、且つ、R18は水素または置換基を有していてもよいC1〜4アルキルであり得、または、R17とR18が一緒になって置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルを形成し得る。
17が置換されるとき、R17は、N−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリール、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール、O−カルボキシおよびアミノから選択される1つ以上の置換基で置換され得る。幾つかの実施形態では、R17は非置換型C1〜6アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。幾つかの実施形態では、R17は水素であり得る。他の実施形態では、R17はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、R16は置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。置換基を有していてもよいC1〜6アルキルの例には次のもの:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)およびヘキシル(分岐型および直鎖型)の置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、R16はメチルまたはイソプロピルであり得る。幾つかの実施形態では、R16はエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、R16は置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり得る。置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルの例には次のもの:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、R16は置換基を有していてもよいシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、R16は置換基を有していてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。一層さらに他の実施形態では、R16は置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)であり得る。幾つかの実施形態では、R16は置換基を有していてもよいベンジルであり得る。幾つかの実施形態では、R16は置換基を有していてもよいC1〜6ハロアルキル、例えば、CFであり得る。幾つかの実施形態では、R18は水素であり得る。他の実施形態では、R18は置換基を有していてもよいC1〜4アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、またはtert−ブチルであり得る。幾つかの実施形態では、R18はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、R17とR18が一緒になって置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルを形成し得る。置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルの例には次のもの:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。R17とR18について選択される基に応じて、R17とR18が結合する炭素がキラル中心であり得る。幾つかの実施形態では、R17とR18が結合する炭素が(R)−キラル中心であり得る。他の実施形態では、R17とR18が結合する炭素が(S)−キラル中心であり得る。
適切な
Figure 2016505595

基の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595
幾つかの実施形態では、R5Aは置換基を有していてもよいN結合アミノ酸または置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体であり得、R5Bは−O−置換されていてもよいアリールであり得る。他の実施形態では、R5Aは置換基を有していてもよいN結合アミノ酸または置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体であり得、R5Bは−O−置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。幾つかの実施形態では、R5Aは置換基を有していてもよいN結合アミノ酸または置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体であり得、R5Aは置換基を有していてもよいN結合アミノ酸または置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体であり得る。
幾つかの実施形態では、R5A
Figure 2016505595

であり得る。R5A
Figure 2016505595

であるとき、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからR8AとR9Aを独立して選択することができ、且つ、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルからR10Aを選択することができる。幾つかの実施形態では、R8AとR9Aは水素であり得る。他の実施形態では、R8AとR9Aの少なくとも一方が置換基を有していてもよいC1〜24アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、R10Aは水素であり得る。他の実施形態では、R10Aは置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、R10Aは非置換型C1〜4アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R10Aは置換基を有していてもよいアリールであり得る。一層さらに他の実施形態では、R10Aは−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、R10Aは非置換型−O−C1〜4アルキルであり得る。
幾つかの実施形態では、R5B
Figure 2016505595

であり得る。R5B
Figure 2016505595

であるとき、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからR8BとR9Bを独立して選択することができ、且つ、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルからR10Bを選択することができる。幾つかの実施形態では、R8BとR9Bは水素であり得る。他の実施形態では、R8BとR9Bの少なくとも一方が置換基を有していてもよいC1〜24アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、R10Bは水素であり得る。他の実施形態では、R10Bは置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、R10Bは非置換型C1〜4アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R10Bは置換基を有していてもよいアリールであり得る。一層さらに他の実施形態では、R10Bは−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、R10Bは非置換型−O−C1〜4アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、R5A
Figure 2016505595

であり得、R5B
Figure 2016505595

であり得る。
幾つかの実施形態では、R5A
Figure 2016505595

であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからR11AとR12Aを独立して選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルからR13Aを独立して選択することができ、且つ、Z
が独立してO(酸素)またはS(イオウ)であり得る。幾つかの実施形態では、R11AとR12Aは水素であり得る。他の実施形態では、R11AとR12Aの少なくとも一方が置換基を有していてもよいC1〜24アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、R13Aは置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、R13Aは非置換型C1〜4アルキルであり得る。他の実施形態では、R13Aは置換基を有していてもよいアリールであり得る。さらに他の実施形態では、R13Aは置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、R13Aは非置換型−O−C1〜4アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Z1AはO(酸素)であり得る。他の実施形態では、Z1AはS(イオウ)であり得る。
幾つかの実施形態では、R5B
Figure 2016505595

であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからR11BとR12Bを独立して選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルからR13Bを独立して選択することができ、且つ、Z1Bが独立してO(酸素)またはS(イオウ)であり得る。幾つかの実施形態では、R11BとR12Bは水素であり得る。他の実施形態では、R11BとR12Bの少なくとも一方が置換基を有していてもよいC1〜24アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、R13Bは置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、R13Bは非置換型C1〜4アルキルであり得る。他の実施形態では、R13Bは置換基を有していてもよいアリールであり得る。さらに他の実施形態では、R13Bは置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、R13Bは非置換型−O−C1〜4アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Z1BはO(酸素)であり得る。他の実施形態では、Z1BはS(イオウ)であり得る。幾つかの実施形態では、R5A
Figure 2016505595

であり得、R5B
Figure 2016505595

であり得る。
幾つかの実施形態では、R5A
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、R14Aは水素であり得る。他の実施形態では、R14Aは置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R14Aは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、R14AはC1〜6アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)、およびヘキシル(分岐型および直鎖型)であり得る。幾つかの実施形態では、pは1であり得る。他の実施形態では、pは2であり得る。
幾つかの実施形態では、R5B
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、R14Bは水素であり得る。他の実施形態では、R14Bは置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R14Bは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、R14BはC1〜6アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)、およびヘキシル(分岐型および直鎖型)であり得る。幾つかの実施形態では、qは1であり得る。他の実施形態では、qは2であり得る。幾つかの実施形態では、R5A
Figure 2016505595

であり得、R5B
Figure 2016505595

であり得る。
幾つかの実施形態では、R5A
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、R15Aは水素であり得る。他の実施形態では、R15Aは置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R15Aは置換基を有していてもよいアリール、例えば、置換基を有していてもよいフェニルであり得る。幾つかの実施形態では、R15Aは置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、R15Aは非置換型C1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、sは3であり得る。他の実施形態では、sは4であり得る。さらに他の実施形態では、sは5であり得る。
幾つかの実施形態では、R5B
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、R15Bは水素であり得る。他の実施形態では、R15Bは置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R15Bは置換基を有していてもよいアリール、例えば、置換基を有していてもよいフェニルであり得る。幾つかの実施形態では、R15Bは置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、R15Bは非置換型C1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、tは3であり得る。他の実施形態では、tは4であり得る。さらに他の実施形態では、tは5であり得る。幾つかの実施形態では、R5A
Figure 2016505595

であり得、R5B
Figure 2016505595

であり得る。
幾つかの実施形態では、R5Aおよび/またはR5Bはイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ(POC)基であり得る。幾つかの実施形態では、R5Aおよび/またはR5Bはピバロイルオキシメトキシ(POM)基であり得る。幾つかの実施形態では、R5AとR5Bは両方ともイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ(POC)基であり得、且つ、ビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ)(ビス(POC))プロドラッグを形成し得る。他の実施形態では、R5AとR5Bは両方ともピバロイルオキシメトキシ(POM)基であり得、且つ、ビス(ピバロイルオキシメトキシ)(ビス(POM))プロドラッグを形成し得る。さらに他の実施形態では、R5AとR5Bは両方ともS−アシルチオエチル(SATE)−O−基であり得、且つ、SATEエステルプロドラッグを形成し得る。幾つかの実施形態では、R5AとR5Bは同じものであり得る。他の実施形態では、R5AとR5Bは異なるものであり得る。
幾つかの実施形態では、両方の点線はそれぞれ単結合であり得、Rが存在していないことがあり得、Rは酸素(O)であり得、R
Figure 2016505595

であり得、式中、Zは酸素(O)またはイオウ(S)であり得、且つ、O、OH、−O−置換されていてもよいC1〜6アルキル、
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

置換基を有していてもよいN結合アミノ酸および置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体からRp1を選択することができる。両方の点線がそれぞれ単結合であるとき、式(I)は構造:
Figure 2016505595

を有し得る。
幾つかの実施形態では、Rp1はOであり得る。他の実施形態では、Rp1はOHであり得る。他の実施形態では、Rp1は−O−置換されていてもよいC1〜6アルキルであり得る。例えば、Rp1は置換型または非置換型の次のもの:メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ(分岐型または直鎖型)およびヘキソキシ(分岐型または直鎖型)であり得る。
幾つかの実施形態では、Rp1
Figure 2016505595

であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからRp2とRp3を独立して選択することができ、且つ、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルからRp4を選択することができる。幾つかの実施形態では、Rp2とRp3は水素であり得る。他の実施形態では、Rp2とRp3の少なくとも一方が置換基を有していてもよいC1〜24アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Rp4は置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Rp4は非置換型C1〜4アルキルであり得る。他の実施形態では、Rp4は置換基を有していてもよいアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Rp4は置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つ
かの実施形態では、Rp4は非置換型−O−C1〜4アルキルであり得る。
幾つかの実施形態では、Rp1
Figure 2016505595

であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからRp5とRp6を独立して選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルからRp7を独立して選択することができ、且つ、Zp1が独立してO(酸素)またはS(イオウ)であり得る。幾つかの実施形態では、Rp5とRp6は水素であり得る。他の実施形態では、Rp5とRp6の少なくとも一方が置換基を有していてもよいC1〜24アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Rp7は置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Rp7は非置換型C1〜4アルキルであり得る。他の実施形態では、Rp7は置換基を有していてもよいアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Rp7は置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、Rp7は非置換型−O−C1〜4アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Zp1はO(酸素)であり得る。他の実施形態では、Zp1はS(イオウ)であり得る。幾つかの実施形態では、Rp1はイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシ(POC)基であり得る。幾つかの実施形態では、Rp1はピバロイルオキシメチルオキシ(POM)基であり得る。
幾つかの実施形態では、Rp1
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、Rp8は水素であり得る。他の実施形態では、Rp8は置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Rp8は置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Rp8はC1〜6アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)、およびヘキシル(分岐型および直鎖型)であり得る。幾つかの実施形態では、rは1であり得る。他の実施形態では、rは2であり得る。
幾つかの実施形態では、Rp1
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、Rp9は水素であり得る。他の実施形態では、Rp9は置換基を有していてもよいC1〜24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Rp9は置換基を有していてもよいアリール、例えば、置換基を有していてもよいフェニルであり得る。幾つかの実施形態では、Rp9は置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Rp9は非置換型C1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、uは3であり得る。他の実施形態では、uは4であり得る。さらに他の実施形態では、uは5であり得る。幾つかの実施形態では、Rp1はS−アシルチオエチル(SATE)基であり得、且つ、SATEエステルプロドラッグを形成し得る。
幾つかの実施形態では、Rp1は置換基を有していてもよいN結合アミノ酸または置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体であり得る。例えば、Rp1は置換基を有していてもよい型の次のもの:アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、およびそれらのエステル誘導体であり得る。幾つかの実施形態では、Rp1はN−アラニンイソプロピルエステル、N−アラニンシクロヘキシルエステル、N−アラニンネオペンチルエステル、N−バリンイソプロピルエステルおよびN−ロイシンイソプロピルエステルから選択され得る。幾つかの実施形態では、Rp1は構造
Figure 2016505595

を有することができ、式中、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)および置換基を有していてもよいハロアルキルからRp10を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC1〜6ハロアルキル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいCアリール、置換基を有していてもよいC10アリールおよび置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)からRp11を選択することができ、且つ、Rp12は水素または置換基を有していてもよいC1〜4アルキルであり得、または、Rp11とRp12が一緒になって置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルを形成し得る。
p11が置換されるとき、Rp11は、N−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリール、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール、O−カルボキシおよびアミノから選択される1つ以上の置換基で置換され得る。幾つかの実施形態では、Rp11は非置換型C1〜6アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。幾つかの実施形態では、Rp11は水素であり得る。他の実施形態で
は、Rp11はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Rp10は置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。置換基を有していてもよいC1〜6アルキルの例には次のもの:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)およびヘキシル(分岐型および直鎖型)の置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Rp10はメチルまたはイソプロピルであり得る。幾つかの実施形態では、Rp10はエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Rp10は置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり得る。置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルの例には次のもの:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Rp10は置換基を有していてもよいシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Rp10は置換基を有していてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。一層さらに他の実施形態では、Rp10は置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)であり得る。幾つかの実施形態では、Rp10は置換基を有していてもよいベンジルであり得る。幾つかの実施形態では、Rp10は置換基を有していてもよいC1〜6ハロアルキル、例えば、CFであり得る。幾つかの実施形態では、Rp12は水素であり得る。他の実施形態では、Rp12は置換基を有していてもよいC1〜4アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルであり得る。幾つかの実施形態では、Rp12はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Rp11とRp12が一緒になって置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルを形成し得る。置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルの例には次のもの:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。Rp11とRp12について選択される基に応じて、Rp11とRp12が結合する炭素がキラル中心であり得る。幾つかの実施形態では、Rp11とRp12が結合する炭素が(R)−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Rp11とRp12が結合する炭素が(S)−キラル中心であり得る。
適切な
Figure 2016505595

基の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595
核酸塩基は様々であり得る。幾つかの実施形態では、Bはウラシルであり得る。幾つかの実施形態では、Bは置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、Bは非置換型の
Figure 2016505595

であり得る。他の実施形態では、Bは置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、Bは非置換型の
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、R6Aは置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。例えば、R6Aはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)、またはヘキシル(分岐型および直鎖型)であり得る。他の実施形態では、R6Aは置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、例えば、次のもの:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体であり得る。
幾つかの実施形態では、Bはグアニンであり得る。幾つかの実施形態では、Bは置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

であり得る。他の実施形態では、Bは置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

であり得、式中、水素、非置換型C1〜6アルキル、非置換型C3〜6アルケニル、非置換型C3〜6アルキニルおよび非置換型C3〜6シクロアルキルからR6Bを選択することができる。幾つかの実施形態では、Bは非置換型の
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、R6Bは非置換型C1〜6アルキルであり得る。例えば、R6Bはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)、またはヘキシル(分岐型および直鎖型)であり得る。幾つかの実施形態では、R6Bは非置換型C3〜6アルケニルであり得る。他の実施形態では、R6Bは非置換型C3〜6アルキニルであり得る。さらに他の実施形態では、R6Bは非置換型C3〜6シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
幾つかの実施形態では、Bは置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

であり得、式中、水素、非置換型C1〜6アルキル、非置換型C3〜6アルケニル、非置換型C3〜6アルキニルおよび非置換型C3〜6シクロアルキルからR6Cを選択することができる。幾つかの実施形態では、Bは非置換型の
Figure 2016505595

であり得る。幾つかの実施形態では、R6Cは水素であり得る。幾つかの実施形態では、R6Cは非置換型C1〜6アルキルであり得る。例えば、R6Cはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)、またはヘキシル(分岐型および直鎖型)であり得る。幾つかの実施形態では、R6Cはエチルであり得る。幾つかの実施形態では、R6Cは非置換型C3〜6
アルケニルであり得る。他の実施形態では、R6Cは非置換型C3〜6アルキニルであり得る。他の実施形態では、R6Cは非置換型C3〜6シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
幾つかの実施形態では、Bはアデニンであり得る。幾つかの実施形態では、Bは置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

であり得、式中、XはN(窒素)または−CR6Jであり得、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニルおよび置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルからR6Jを選択することができ、R6DはNHR6Gであり得、R6Eは水素、ハロゲンまたはNHR6Hであり得、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA1および−C(=O)ORA2からR6Gを選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA3および−C(=O)ORA4からR6Hを選択することができ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、C6〜10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1〜6アルキル)、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)およびヘテロシクリル(C1〜6アルキル)からRA1、RA2、RA3およびRA4を独立して選択することができる。幾つかの実施形態では、XはN(窒素)であり得る。他の実施形態では、Xは−CR6Iであり得、式中、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニルおよび置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルからCR6Iを選択することができる。幾つかの実施形態では、XはCHであり得る。幾つかの実施形態では、R6DとR6Eは両方ともNHであり得る。他の実施形態では、R6DとR6Eの少なくとも一方がNHであり得る。幾つかの実施形態では、R6DはNHR6Gであり得、式中、R6Gは置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、R6Eは水素であり得る。他の実施形態では、R6Eはハロゲンであり得る。さらに他の実施形態では、R6EはNHR6Hであり得、式中、R6Hは置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得る。他の実施形態では、R6DはNHR6Gであり得、式中、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA1および−C(=O)ORA2からR6Gを選択することができる。他の実施形態では、R6EはNHR6Hであり得、式中、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA3および−C(=O)ORA4からR6Hを選択することができる。幾つかの実施形態では、R6DとR6Eは同じものであり得る。他の実施形態では、R6DとR6Eは異なるものであり得る。
幾つかの実施形態では、Bはシトシンであり得る。幾つかの実施形態では、Bは置換基を有していてもよい
Figure 2016505595

であり得、式中、R6FはNHR6Iであり得、R6Iは選択された水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA5および−C(=O)ORA6であり得、且つ、RA5とRA6は独立してC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、C6〜10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1〜6アルキル)、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)およびヘテロシクリル(C1〜6アルキル)からなる群より選択される。幾つかの実施形態では、R6FはNHであり得る。他の実施形態では、R6FはNHR6Iであり得、式中、R6Iは置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、または置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R6FはNHR6Iであり得、式中、R6Iは−C(=O)RA5または−C(=O)ORA6であり得る。R6Iが−C(=O)RA5または−C(=O)ORA6であるとき、RA5とRA6はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり得る。RA5とRA6はC3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、C6〜10アリール、またはヘテロアリール、ヘテロシクリルでもあり得る。さらに、RA5とRA6はアリール(C1〜6アルキル)、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)、またはヘテロシクリル(C1〜6アルキル)であり得る。
幾つかの実施形態では、ZはO(酸素)であり得る。他の実施形態では、ZはS(イオウ)であり得る。
幾つかの実施形態では、Rはハロではない。幾つかの実施形態では、Rはフルオロではない。幾つかの実施形態では、R5Bは−O−置換されていてもよいアリールではない。幾つかの実施形態では、R5Bは−O−置換されていないアリールではない。幾つかの実施形態では、R5AはN−アラニンイソプロピルエステルではない。幾つかの実施形態では、Rは置換基を有していてもよいC1〜6アルキルではない。例えば、Rは非置換型C1〜6アルキル、例えば、メチルではない。幾つかの実施形態では、Bは置換基を有していてもよいウラシル、例えば、ハロ置換ウラシルではない。幾つかの実施形態では、両方の点線がそれぞれ存在せず、Rが存在せず、RがOHまたは−OC(=O)Rであり、RがFであり、且つ、Rがメチル、エチル、またはエテニルであるとき、RはH、およびR5Bが−O−置換されていないアリールであり、R5A
Figure 2016505595

であり、Zが酸素である
Figure 2016505595

から選択されることがあり得ない。幾つかの実施形態では、BがウラシルであるときにRはハロ(例えば、フルオロ)ではない。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物は国際公開第2013/092481号パンフレット(2012年12月17日提出)中の化合物はではない。
式(I)の化合物の例となる構造には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

または前記のものの薬学的に許容可能な塩。この段落の幾つかの実施形態では、RはOHであり得る。この段落の幾つかの実施形態では、R6Cは非置換型C1〜6アルキル、例えば、CHCHであり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Rp1は−O−置換されていないC1〜6アルキルであり得る。この段落の幾つかの実施形態では、RはHであり得る。この段落の他の実施形態では、Rはホスホロアミデート基であり得る。この段落のさらに他の実施形態では、Rはホスフェート基(例えば、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェート)であり得る。この段落の一層さらに他の実施形態では、Rはチオホスホロアミデート基であり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Rはチオホスフェート基(例えば、α−チオモノホスフェート、α−チオジホスフェートまたはα−チオトリホスフェート)であり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Rp1は−O−エチル、−O−イソプロピルまたは−O−イソブチルであり得る。
式(I)の化合物の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式(I)の化合物のその他の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式(I)の化合物のさらにその他の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式(I)の化合物の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式(I)の化合物のその他の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式(I)の化合物のその他の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式(I)の化合物のその他の例には次のものが含まれる:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物は次のものから選択され得ない:
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595
Figure 2016505595

および
Figure 2016505595

または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
本明細書に記載される場合、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は
Figure 2016505595

であるR、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸または置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体であるR5A、および−O−置換されていてもよいアリール、−O−置換されていてもよいヘテロアリール、−O−置換されていてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体であるR5Bを有し得る。ホスフェートまたはチオホスフェートの電荷を中和することによりその化合物の親油性の上昇の結果として細胞膜透過が容易になり得る。一度吸収され、細胞内に取り込まれるとリンに結合している基がエステラーゼ、プロテアーゼおよび/または他の酵素によって容易に除去され得る。幾つかの実施形態では、リンに結合している基は単純な加水分解により除去され得る。細胞内においてそのようにして放出されたホスフェートは次に細胞内酵素によってジホスフェートまたは活性型トリホスフェートに代謝され得る。同様に、チオホスフェートはα−チオジホスフェートまたはα−チオトリホスフェートに代謝され得る。さらに、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、例えば、式(I)の化合物上の置換基の変更は、望ましくない効果、例えば、異性化の減少によりその化合物の効力を維持するのに役立ち得る。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物のチオモノホスフェートまたは薬学的に許容可能なその塩のリン酸化は立体選択的であり得る。例えば、式(I)の化合物のチオモノホスフェートはリン酸化されて5’−O−亜リン酸原子に関して(R)ジアステレオマーまたは(S)ジアステレオマーの形態で濃縮され得るα−チオジホスフェート化合物および/またはα−チオトリホスフェート化合物を生じ得る。例えば、そのα−チオジホスフェート化合物および/またはα−チオトリホスフェート化合物の5’−O−亜リン酸原子に関しての(R)立体配置および(S)立体配置のうちの一方が、5’−O−亜リン酸原子に関しての(R)立体配置または(S)立体配置のうちの他方の量と比較して50%超、75%以上、90%以上、95%以上、または99%以上の量で存在し得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩のリン酸化により5’−O−亜リン酸原子について(R)型の立体配置を有する化合物が形成され得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩のリン酸化により5’−O−亜リン酸原子について(S)型の立体配置を有する化合物が形成され得る。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩はHCV複製の連鎖停止剤として作用し得る。例えば、式(I)の化合物は、その化合物が一度HCVのRNA鎖に取り込まれるとさらなる伸長が生じることが観察されなくなるような部分を2’位の炭素の位置に含有し得る。例えば、式(I)の化合物は、Rが置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルおよび置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルから選択される非水素基である修飾を2’位の炭素に含有し得る。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は上昇した代謝安定性および/または血漿安定性を有し得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は加水分解および/または酵素変換反応に対してより耐性であり得る。例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、構造では同一であるが、4’位においてフルオロの代わりに水素を有する化合物と比較して、上昇した代謝安定性を有し得る、上昇した血漿安定性を有し得る、加水分解に対してより耐性であり得る、および/または酵素変換反応に対してより耐性であり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は改善された特性を有し得る。特性例の非限定的なリストには生物学的半減期の増加、生物学的利用率の上昇、力価の増加、持続的なインビボ応答、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の減少、疾患状態の治療に必要な量の減少、ウイルス量の減少、セロコンバージョン(すなわち、患者血清においてウイルスが検出されなくなること)までの時間の減少、持続的ウイルス反応の上昇、臨床転帰における罹患率または死亡率の低下、対象コンプライアンスの向上、肝臓の健康状態(例えば、肝線維症、肝硬変および/または肝臓癌)の減少、および他の医薬との適合性が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は24時間を超える生物学的半減期を有し得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、構造では同一であるが、4’位においてフルオロの代わりに水素を有する化合物よりも長い生物学的半減期を有し得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、現行の標準治療と比較してより強力な抗ウイルス活性(例えば、HCV複製アッセイにおいてより低いEC50)を有し得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩はミトコンドリアRNAポリメラーゼのミトコンドリア機能を著しく阻害することがない。例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、同じBを有する天然5’−トリホスフェートヌクレオチドと比較して10%未満がヒトミトコンドリアRNAポリメラーゼに取り込まれる。
さらに、幾つかの実施形態では、式(I)の化合物におけるチオホスホロアミデート、ホスホロアミデート、チオホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートの存在は、その化合物の分解を阻害することによりその化合物の安定性を上昇させることができる。また、幾つかの実施形態では、チオホスホロアミデート、ホスホロアミデート、チオホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートの存在は、その化合物をインビボでの切断に対してより抵抗性があるものにすることができ、且つ、持続的な延長した効力を提供することができる。幾つかの実施形態では、チオホスホロアミデート、ホスホロアミデート、チオホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートは、式(I)の化合物をより親油性にすることによりその化合物による細胞膜の透過を促進することができる。幾つかの実施形態では、チオホスホロアミデート、ホスホロアミデート、チオホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートは改善された経口生物学的利用率、改善された水安定性および/または副産物関連毒性の低下したリスクを有し得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物は、比較目的で、構造では同一であるが、4’位においてフルオロの代わりに水素を有する化合物と比較され得る。
合成
式(I)の化合物および本明細書に記載される化合物は様々な方法で調製され得る。式(I)の化合物の一般的合成経路、および式(I)の化合物を合成するために使用される出発物質の幾つかの例がスキーム1および2において示されており、且つ、本明細書において説明される。本明細書において示され、且つ、説明される経路は例示目的のみであり、いかなる形においても本特許請求の範囲を限定するものとはされず、そのように解釈されるべきではない。当業者は本開示の合成の改変を理解することができ、且つ、本明細書における開示に基づいて代替的経路を考案することができる。全てのそのような改変と代替的経路は本特許請求の範囲内にある。
式(I)の化合物は当業者に知られている様々な方法を用いて調製され得る。方法例がスキーム1および2に示されている。適切なリン含有前駆物質を購入することができ、または当業者に知られている合成方法によって調製することができる。リン含有前駆物質の一般的構造の例がスキーム1および2に示されており、且つ、それにはホスホロクロリデートおよびチオホスホロクロリデートが含まれる。適切なホスホロクロリデートおよびチオホスホロクロリデートは市販されており、および/または、合成的に調製され得る。
Figure 2016505595
式(I)の化合物を形成するための1つの方法がスキーム1に示されている。スキーム1において、R1a、R2a、R3aおよびB1aは式(I)について本明細書に記載されるR、R、RおよびBと同じであり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物は有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬を使用して式(A)の化合物と式(B)の化合物、または式(A)の化合物と式(C)の化合物から生成され得る。適切なグリニャール試薬は当業者に知られており、それには塩化アルキルマグネシウムおよび臭化アルキルマグネシウムを含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、式(I)の化合物を形成するために適切な塩基を使用することができる。適切な塩基の例にはアルキルアミン(モノアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)を含む)などのアミン塩基、置換基を有していてもよいピリジン(例えば、コリジン)および置換基を有していてもよいイミダゾール(例えば、N−メチルイミダゾール))が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)の化合物がイオウであるZを有するとき、そのイオウは様々な方法で付加され得る。幾つかの実施形態では、そのイオウはリン含有前駆物質、例えば、
Figure 2016505595

の一部であり得る。あるいは、硫化試薬を使用してそのリンに結合している酸素のうちの1つをイオウと交換することができる。適切な硫化剤は当業者に知られており、それにはイオウ元素、ローソン試薬、八硫黄、3H−1,2−ベンゾジチオール−3−オン−1,1−ジオキシド(ボカージュ試薬)、3−((N,N−ジメチルアミノメチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾール−5−チオン(DDTT)およびビス(3−トリエトキシシリル)プロピル−テトラスルフィド(TEST)が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2016505595
リン含有前駆物質をヌクレオシド、例えば、式(A)の化合物に結合させることができる。リン含有前駆物質の結合に続いてあらゆる脱離基を適切な条件下で、例えば、加水分解条件下で切断することができる。スキーム2において、R1a、R2a、R3aおよびB1aは式(I)について本明細書に記載されるR、R、RおよびBと同じであり得る。その他のリン含有基は当業者に知られている方法を用いて、例えば、ピロホスフェートを用いて付加され得る。所望により、各リン含有基の付加時に1種類以上の塩基を使用することができる。適切な塩基の例は本明細書に記載されている。
本明細書に記載される場合、幾つかの実施形態では、RとRはそれぞれ酸素原子であり得、それらの酸素原子はカルボニル基によって連結される。−O−C(=O)−O−基は当業者に知られている方法を用いて形成され得る。例えば、RとRが両方ともヒドロキシ基である式(I)の化合物は1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)で処理され得る。
幾つかの実施形態では、Rおよび/またはRはそれぞれ−OC(=O)R12および−OC(=O)Rであり得る。その−OC(=O)R12基および−OC(=O)R基は当業者に知られている様々な方法を用いて2’位および3’位において形成され得る。例として、RとRが両方ともヒドロキシ基である式(I)の化合物はアルキル酸無水物(例えば、酢酸無水物およびプロピオン酸無水物)またはアルキル酸塩化物(例え
ば、塩化アセチル)で処理され得る。所望により、触媒を使用して反応を促進させることができる。適切な触媒の例は4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)である。あるいは、−OC(=O)R12基および−OC(=O)R基はカルボジイミドまたはカップリング試薬の存在下でアルキル酸(例えば、酢酸およびプロピオン酸)を反応させることにより2’位および3’位において形成され得る。カルボジイミドの例にはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)が挙げられるが、これらに限定されない。
副生成物の形成を低下させるため、ペントース環に結合している1つ以上の基を1つ以上の適切な保護基で保護することができる。例として、Rおよび/またはR3がヒドロキシ基である場合、そのヒドロキシ基を適切な保護基、例えば、トリアリールメチル基および/またはシリル基で保護することができる。トリアリールメチル基の例にはトリチル、モノメトキシトリチル(MMTr)、4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr)、4,4’,4’’−トリメトキシトリチル(TMTr)、4,4’,4’’−トリス−(ベンゾイルオキシ)トリチル(TBTr)、4,4’,4’’−トリス(4,5−ジクロロフタルイミド)トリチル(CPTr)、4,4’,4’’−トリス(レブリニルオキシ)トリチル(TLTr)、p−アニシル−1−ナフチルフェニルメチル、ジ−o−アニシル−1−ナフチルメチル、p−トリルジフェニルメチル、3−(イミダゾリルメチル)−4,4’−ジメトキシトリチル、9−フェニルキサンテン−9−イル(Pixyl)、9−(p−メトキシフェニル)キサンテン−9−イル(Mox)、4−デシルオキシトリチル、4−ヘキサデシルオキシトリチル、4,4’−ジオクタデシルトリチル、9−(4−オクタデシルオキシフェニル)キサンテン−9−イル、1,1’−ビス−(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、4,4’,4’’−トリス−(tert−ブチルフェニル)メチル(TTTr)および4,4’−ジ−3,5−ヘキサジエンオキシトリチルが含まれるが、これらに限定されない。適切なシリル基の例は本明細書に記載されており、それにはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリイソプロピルシリルオキシメチルおよび[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルが含まれる。あるいは、R2および/またはR3は一つの光学不活性保護基または光学活性保護基によって、例えば、オルトエステル、環式アセタール、または環式ケタールを形成することによって保護され得る。適切なオルトエステルにはメトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、2−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジメトキシメチレンオルトエステル、1−メトキシエチリデンオルトエステル、1−エトキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステル1,2−ジメトキシエチリデンオルトエステル、およびα−メトキシベンジリデンオルトエステルが含まれ、適切な環式アセタールにはメチレンアセタール、エチリデンアセタール、t−ブチルメチリデンアセタール、3−(ベンジルオキシ)プロピルアセタール、ベンジリデンアセタール、3,4−ジメトキシベンジリデンアセタールおよびp−アセトキシベンジリデンアセタールが含まれ、適切な環式ケタールには1−t−ブチルエチリデンケタール、1−フェニルエチリデンケタール、イソプロピリデンケタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタールおよび1−(4−メトキシフェニル)エチリデンケタールが含まれる。
医薬組成物
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、本明細書に記載される1種類以上の化合物(例えば、式(I)の化合物)または薬学的に許容可能なその塩)の有効量と薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組合せを含み得る医薬組成物に関する。幾つかの実施形態では、その医薬組成物は式(I)の化合物の一つのジアステレオマーまたは薬学的に許容可能なその塩を含み得る(例えば、一つのジアステレオマーが他のジア
ステレオマーの全濃度と比較して99%を超える濃度でその医薬組成物に存在する)。他の実施形態では、その医薬組成物は式(I)の化合物のジアステレオマーの混合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る。例えば、その医薬組成物は1つのジアステレオマーを他のジアステレオマーの全濃度と比較して50%超、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、または98%以上の濃度で含み得る。幾つかの実施形態では、その医薬組成物は式(I)の化合物の2つのジアステレオマーの1:1混合物または薬学的に許容可能なその塩を含む。
「医薬組成物」という用語は本明細書において開示される1種類以上の化合物の他の化学成分、例えば、希釈剤または担体との混合物を指す。その医薬組成物は前記化合物の生物への投与を容易にする。医薬組成物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびサリチル酸などの無機酸または有機酸と化合物を反応させることによっても獲得され得る。医薬組成物は一般に意図される特定の投与経路に適合させられている。医薬組成物はヒトへの用途および/または獣医用途に適切である。
「生理的に許容可能な」という用語はその化合物の生物活性と特性を抑制することがない担体、希釈剤または賦形剤を定義する。
本明細書において使用される場合、「担体」は化合物の細胞または組織への取込みを促進する化合物を指す。例えば、限定されないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)は、対象の細胞または組織への多数の有機化合物の取込みを容易にする一般的に利用される担体である。
本明細書において使用される場合、「希釈剤」は、薬理学的活性を持たないが、薬学的に必要であり得る、または望ましくあり得る医薬組成物中の成分を指す。例えば、製造および/または投与するにはあまりに小さな大きさを有する強力な薬品の大きさを増加させるために希釈剤を使用してよい。希釈剤は注射、経口摂取または吸入により投与される予定の薬品を溶解するための液体であってもよい。当技術分野における希釈剤の一般的な形態は、限定されないが、ヒト血液の組成をまねているリン酸緩衝生理食塩水のような緩衝水溶液である。
本明細書において使用される場合、「賦形剤」は医薬組成物に添加されて、限定されないが、容積、密度、安定性、結合能、潤滑、崩壊能等をその組成物に提供する不活性物質を指す。「希釈剤」は一種の賦形剤である。
本明細書に記載される医薬組成物はそれ自体が、または併用療法におけるように他の有効成分と、または担体、希釈剤、賦形剤、もしくはそれらの組合せと混合されている医薬組成物の形態でヒト患者に投与され得る。適切な製剤は選択された投与経路に左右される。本明細書に記載される化合物の製剤と投与についての技術は当業者に知られている。
本明細書において開示される医薬組成物は自体公知の方法で、例えば、従来の混合工程手段、溶解工程手段、造粒工程手段、糖衣形成工程手段、研和工程手段、乳化工程手段、カプセル化工程手段、封入工程手段、または錠剤化工程手段によって製造され得る。さらに、有効成分はその医薬組成物の意図される目的を達成するために有効な量で含まれる。本明細書において開示される医薬混合物に使用される化合物の多くが薬学的に適合可能な対イオンとの塩として提供され得る。
化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在し、それらには、限定されないが、経口送達、直腸送達、局所送達、エアロゾル送達、注射ならびに非経口送達が含まれ、筋肉
内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射および眼内注射が含まれる。
全身的方法よりもむしろ局所的方法で前記化合物を投与してもよく、例えば、患部への直接的な前記化合物の注射により、多くの場合にはデポー製剤または持続性放出製剤の形態で前記化合物を投与してもよい。さらに、標的型薬品送達系の形態で、例えば、組織特異的抗体で被覆されたリポソームの形態で前記化合物を投与してよい。それらのリポソームは器官を標的とし、その器官によって選択的に取り込まれる。
前記組成物は、所望により、有効成分を含有する1つ以上の単位剤形を含み得るパックまたは分配装置内に存在し得る。そのパックは例えばブリスターパックのように金属箔またはプラスチック箔を含んでよい。そのパックまたは分配装置には投与用指示書が付随していてよい。そのパックまたは分配機には医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により定められた形式で容器に添付された注意書であって、ヒト投与または獣医投与用の薬品の形態についてのその機関による承認を反映している注意書きが付随していてもよい。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局により承認されたラベル、または承認された添付文書であり得る。適合可能な医薬担体中に製剤化された本明細書に記載される化合物を含むことができる組成物が調製され、適切な容器内に配置され、且つ、適応症状の治療についてラベル表示されてもよい。
使用方法
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、本明細書に記載される1種類以上の化合物、例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含み得る、疾患または健康状態の治療方法および/または改善方法に関する。本明細書において開示される他の実施形態は、疾患または健康状態の治療および/または改善方法であって、その疾患または健康状態を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される1種類以上の化合物、例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含み得る前記方法に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、HCV感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される1種類以上の化合物(例えば、式(I)の化合物)または本明細書に記載される1種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含み得る、HCV感染症を改善または治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、HCV感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される1種類以上の化合物の有効量を投与することを含み得るHCV感染症の改善および/または治療のための医薬の製造における本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、HCV感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される1種類以上の化合物の有効量を投与することによるHCV感染症の改善および/または治療に使用され得る本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される1種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る、HCV感染症を改善および/または治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、C型肝
炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得る、HCV感染症の改善および/または治療のための医薬の製造における本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるHCV感染症の改善および/または治療に使用され得る本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される1種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得る、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載される1種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるC型肝炎ウイルスの複製の阻害に使用され得る本明細書に記載される化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
幾つかの実施形態では、前記化合物はRが水素である式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩であり得る。他の実施形態では、前記化合物は式(I)の化合物がモノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートである式(I)の化合物、または前記のものの薬学的に許容可能な塩であり得る。さらに他の実施形態では、前記化合物は式(I)の化合物がチオモノホスフェート、α−チオジホスフェート、またはα−チオトリホスフェートである式(I)の化合物、または前記のものの薬学的に許容可能な塩であり得る。一層さらに他の実施形態では、前記化合物は式(I)の化合物がホスホロアミデートまたはホスホロビスアミデートである式(I)の化合物、または前記のものの薬学的に許容可能な塩であり得る。幾つかの実施形態では、前記化合物は式(I)の化合物がチオホスホロアミデートまたはチオホスホロビスアミデートである式(I)の化合物、または前記のものの薬学的に許容可能な塩であり得る。幾つかの実施形態では、ウイルス感染症(例えば、HCV感染症)の改善および/または治療に、および/またはウイルス(例えば、HCVウイルス)の複製の阻害に使用され得る式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、段落0090(0080)から段落0138(0392)に記載される実施形態のいずれかにおいて提供される実施形態のいずれかであり得る。
HCVはフラビウイルス科のエンベロープ正鎖RNAウイルスである。HCVの様々な非構造タンパク質、例えば、NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5Bが存在する。NS5BはHCVのRNAの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼであると考えられている。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を接触させることを含み得る、NS5Bポリメラーゼ活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、C型肝炎ウイルスに感染した対象に式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含み得る、NS5Bポリメラーゼ活性を阻害する方法に関する。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩はRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害することができ、したがって、HCVのRNAの複製を阻害することができる。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩はHCVポリメラーゼ(例えば、NS5Bポリメラーゼ)を阻害することがで
きる。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、肝線維症、肝硬変および肝臓癌から選択される一つの健康状態を、前述の肝臓の健康状態のうちの1つ以上を患う対象において治療する方法であって、前記肝臓の健康状態がHCV感染症によって引き起こされ、本明細書に記載される化合物または医薬組成物(例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩)の有効量をその対象に投与することを含み得る前記方法に関する。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、HCV感染症を有する対象の肝臓機能を向上させる方法であって、本明細書に記載される化合物または医薬組成物(例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩)の有効量を前記対象に投与することを含み得る前記方法に関する。HCV感染症を有する対象におけるそのほかのウイルスが原因の肝臓損傷を、本明細書に記載される化合物または医薬組成物(例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩)の有効量を前記対象に投与することにより減少させるための、または除去するための方法も企図されている。幾つかの実施形態では、この方法は肝臓病の進行を遅滞化または停止させることを含み得る。他の実施形態では、その疾患の経過を逆行させることができ、肝臓機能の静止状態または改善が企図されている。幾つかの実施形態では、C型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩)の有効量を接触させることにより肝線維症、肝硬変および/または肝臓癌を治療することができ、肝臓機能を向上させることができ、ウイルスが原因の肝臓損傷を減少または除去することができ、肝臓病の進行を遅滞化または停止させることができ、肝臓病の経過を逆行させることができ、および/または肝臓機能を改善または維持することができる。
HCVに様々な遺伝子型が存在し、各遺伝子型に様々な亜型が存在する。例えば、6種類の主要な遺伝子型として遺伝子型が分類されてもいるが、現時点では11種類(1番から11番)の主要な遺伝子型のHCVが存在することが知られている。これらの遺伝子型の各々が亜型(1a〜1c、2a〜2c、3a〜3b、4a〜4e、5a、6a、7a〜7b、8a〜8b、9a、10a、および11a)にさらに細分化される。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量、または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の有効量を含む医薬組成物は少なくとも1種類の遺伝子型のHCVを治療するのに有効であり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩)は11種類全ての遺伝子型のHCVを治療するのに有効であり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩)は3種類以上、5種類以上、7種類以上、または9種類以上の遺伝子型のHCVを治療するのに有効であり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は標準治療よりも大多数のHCV遺伝子型に対して有効であり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は標準治療よりも特定のHCV遺伝子型(例えば、遺伝子型1、2、3、4、5および/または6)に対して有効であり得る。
HCV感染症を治療するための方法の有効性を決定するための様々な指標が当業者に知られている。適切な指標の例にはウイルス量の減少、ウイルスの複製の低下、セロコンバージョン(患者血清においてウイルスが検出されなくなること)までの時間の減少、治療に対する持続的ウイルス反応速度の上昇、臨床転帰における罹患率または死亡率の低下、肝臓機能低下速度の低下、肝臓機能の静止状態、肝臓機能の改善;アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、全ビリルビン、抱合型ビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼを含む肝臓機能不全の1つ以上のマーカーの低下、および/または発病応答の他の指標が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、本明細書に記載される化合物または医薬組成物(例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能
なその塩)の有効量を用いる治療の成功によりHCVに感染した対象における肝臓癌の発生率が低下し得る。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量はHCVウイルスタイターを検出不可能なレベルにまで、例えば、約100から約500国際単位/mL血清まで、約50から約100国際単位/mL血清まで、約10から約50国際単位/mL血清まで、または約15から約25国際単位/mL血清まで低下させるのに有効な量である。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前のHCVウイルス量と比較してHCVウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、その場合にHCVウイルス量は式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前に測定され、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を用いる治療体制の完了後に(例えば、完了から1か月後に)再度測定される。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は約25国際単位/mL血清よりも低い量までHCVウイルス量を減少させるのに有効な量であり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は対象の血清におけるHCVウイルスタイターの低下を式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前のウイルス量と比較して約1.5対数から約2.5対数低下の範囲で、約3対数から約4対数低下の範囲で、または約5対数低下を越えて達成するのに有効な量である。例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前にHCVウイルス量を測定することができ、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を用いる治療体制の完了後に(例えば、完了から1か月後に)再度測定することができる。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、治療体制の完了後に(例えば、完了から1か月後に)測定されると対象における治療前のレベルと比較してC型肝炎ウイルスの複製を少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍、100倍、またはそれより多く低下させることができる。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、治療前のレベルと比較してC型肝炎ウイルスの複製を約2から約5倍、約10から約20倍、約15から約40倍、または約50から約100倍の範囲で低下させることができる。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療に従って投与されるリバビリンと組み合わせられたPEG化インターフェロンにより達成されるC型肝炎ウイルス減少の低下と比較して1から1.5対数、1.5対数から2対数、2対数から2.5対数、2.5から3対数、3対数から3.5対数、または3.5から4対数多い範囲でC型肝炎ウイルスの複製を低下させることができ、またはリバビリンとPEG化インターフェロンを用いる標準治療療法の6か月後に達成される低下と比較してより短期間に、例えば、1か月、2か月、または3か月の間に標準治療療法と同程度の低下を達成することができる。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は持続的ウイルス反応を達成するのに有効な量であり、例えば、検出不可能なまたは実質的に検出不可能なHCVのRNA(例えば、1ミリリットルの血清当たり約500未満、約200未満、約100未満、約25未満、または約15未満の国際単位)が治療終了から少なくとも約1か月、少なくとも約2か月、少なくとも約3か月、少なくとも約4か月、少なくとも約5か月、または少なくとも約6か月の期間に対象の血清中に見出される。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は肝線維症のマーカーのレベルを未処置対象におけるそのマーカーレベルまたはプラセボ処置対象と比較して少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少な
くとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%、またはそれより多く低下させることができる。血清マーカーの測定方法は当業者に知られており、それには所与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する免疫学ベースの方法、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイなどが含まれる。マーカー例の非限定的なリストには公知の方法を用いる血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アルカリホスファターゼ(ALP)、γグルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)および全ビリルビン(TBIL)のレベルの測定が含まれる。一般に、約45IU/L(国際単位/リットル)未満のALTレベル、10〜34IU/Lの範囲のAST、44〜147IU/Lの範囲のALP、0〜51IU/Lの範囲のGGT、0.3〜1.9mg/dLの範囲TBILが正常と見なされている。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量はALTレベル、ASTレベル、ALPレベル、GGTレベルおよび/またはTBILレベルを正常レベルと見なされるレベルにまで低下させるのに有効な量であり得る。
HCV感染について臨床的に診断される対象には「ナイーブ」対象(例えば、HCVに関して以前に治療されていない対象、特にIFN−αベースおよび/またはリバビリンベースの治療法を以前に受けたことがない対象)および以前のHCV治療に失敗した個人(「治療不成功」対象)が含まれる。治療不成功対象には「非応答者」(すなわち、HCVに対する以前の治療、例えば、以前のIFN−α単剤療法、以前のIFN−αとリバビリンの併用療法、または以前のPEG化IFN−αとリバビリンの併用療法により顕著または充分にHCVタイターが低下しなかった(0.5対数IU/mL以下の)対象)、および「再発者」(すなわち、HCVに関して以前に治療された対象、例えば、以前のIFN−α単剤療法、以前のIFN−αとリバビリンの併用療法、または以前のPEG化IFN−αとリバビリンの併用療法を受けた対象であって、そのHCVタイターが低下し、後に上昇した対象)が含まれる。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩はHCVを患う治療不成功対象に投与され得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩はHCVを患う非応答対象に投与され得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩はHCVを患う再発対象に投与され得る。
ある期間の後に感染性因子は1種類以上の治療薬に対して耐性を発達させ得る。本明細書において使用される場合、「耐性」という用語は治療薬に対して遅くなった、少なくなった、および/またはゼロの応答を示すウイルス株を指す。例えば、抗ウイルス剤を用いる治療の後、耐性ウイルスに感染した対象のウイルス量は、非耐性株に感染した対象により示されるウイルス量減少の量と比較して低い程度までにしか減少しないことがあり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、1種類以上の異なる抗HCV剤(例えば、従来の標準治療において使用される薬剤)に対して耐性であるHCV株に感染した対象に投与され得る。幾つかの実施形態では、対象が式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩で治療されると耐性HCV株の発生が、他のHCV薬(例えば、従来の標準治療において使用される薬剤)に対して耐性であるHCV株の発生と比べて遅くなる。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は他の抗HCV医薬に禁忌を示す対象に投与され得る。例えば、異常ヘモグロビン症(例えば、大サラセミア、鎌状赤血球性貧血)を有する対象および現行の治療法の血液学的副作用のリスクがある他の対象はリバビリンと組み合わせたPEG化インターフェロンαの投与に禁忌を示す。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なそ
の塩はインターフェロンおよび/またはリバビリンに対して高感受性である対象に提供され得る。
HCVに関して治療されている対象にはウイルス量反跳を経験するものもいる。本明細書において使用される場合、「ウイルス量反跳」という用語は、基線からの0.5対数IU/mL以上の減少である最下点を越えて治療終了前にウイルス量が持続的に0.5対数IU/mL以上増加することを指す。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩はウイルス量反跳を経験している対象に投与され得る、またはその対象を治療するために使用されるとそのようなウイルス量反跳を防止し得る。
HCVを治療するための標準治療には幾つかの副作用(有害事象)が付随している。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療に従ってリバビリンとPEG化インターフェロンを用いて治療されているHCV患者において観察され得る副作用の数および/または重症度を減少させることができる。副作用の例には発熱、倦怠感、頻脈、寒気、頭痛、関節痛、筋肉痛、疲労、無気力症、食欲不振、吐き気、嘔吐、認知変化、無力症、眠気、自発性喪失、易刺激性、錯乱、鬱、重症の鬱、自殺念慮、貧血、低白血球数、および毛髪減少が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、1種類以上の他のHCV剤(例えば、従来の標準治療において使用される薬剤)に付随する1種類以上の有害効果または副作用のためにHCV治療を中断した対象に提供され得る。
表1は、標準治療と比較して式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を使用して得られた改善のパーセンテージの幾つかの実施形態を提供する。例には次のものが含まれる。幾つかの実施形態では式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療を受けている非応答者のパーセンテージよりも10%少ない非応答者のパーセンテージを生じ、幾つかの実施形態では式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療を受けている対象が経験する副作用の数と比較して約10%から約30%少ない範囲にある副作用の数を生じ、幾つかの実施形態では式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療を受けている対象が経験する副作用(例えば、本明細書に記載されるもののうちの1つ)の重症度と比較して25%低い同じ副作用の重症度を生じる。副作用の重症度を定量する方法が当業者に知られている。
Figure 2016505595
本明細書において使用される場合、「対象」は治療、観察、または実験の対象である動物を指す。「動物」は魚、甲殻類、爬虫類動物および、特に、哺乳類動物などの冷血および温血の脊椎動物および無脊椎動物を含む。「哺乳類動物」は、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類動物、例えば、サル、チンパンジー、および類人猿、および、特に、ヒトを含む。幾つかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書において使用される場合、「治療する(treating)」、「治療(treatment)」、「治療的(therapeutic)」、または「治療法(therapy)」という用語は疾患または健康状態の完全な治癒または廃絶を必ずしも意味しない。疾患または健康状態のどのような望ましくない兆候または症状のどのような程度までのどのような軽減も考慮されている治療および/または治療法であり得る。さらに、治療は健康状態または外観についての患者の全体的な感情を悪化させ得る行為を含み得る。
「治療的有効量」および「有効量」という用語は表示される生物学的応答または医学的応答を誘発する活性化合物、または医用薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は疾患の症状を防止する、軽減する、または改善するために必要とされる量、または治療されている対象の生存を長引かせるために必要とされる量であり得る。この応
答は組織、系、動物またはヒトにおいて生じることがあり得、それには治療されている疾患の兆候または症状の軽減が含まれる。有効量の決定は本明細書において提供される開示を考慮すると充分に当業者の能力の範囲内である。一用量として必要とされる本明細書において開示される化合物の有効量は考慮されている投与経路、ヒトを含む治療を受けている動物の種類、および特定の動物の身体特性に依存する。その用量は所望の効果を達成するために適合させられ得るが、体重、食事、同時に使用している医薬などの因子、および医学分野の当業者が認識する他の因子に依存する。
当業者には容易に明らかになることであるが、投与予定の有用なインビボ投与量および特定の投与モードは年齢、体重、苦痛の重症度、および治療されている哺乳類の種、使用される特定の化合物、およびこれらの化合物が使用される特定の使用法に応じて変化する。有効な投与量レベル、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は日常の方法、例えば、ヒト治験およびインビトロ検査を用いている当業者によって達成され得る。
投与量は所望の効果および治療指標に応じて広範囲にわたり得る。あるいは、投与量は当業者が理解するように患者の表面積に基づいて計算され得る。薬品毎に正確な投与量が決定されるが、大半の場合で投与量に関する幾つかの一般化がなされ得る。成人のヒト患者の1日の投与計画は、例えば、各有効成分について経口用量が0.01mgと3000mgの間、好ましくは、1mgと700mgの間、例えば、5〜200mgであり得る。投与量は、対象によって必要とされる場合、1日以上の期間に投与される単回投与量または2回以上で一組の投与量であり得る。幾つかの実施形態では、前記化合物は連続治療法の期間、例えば、一週間以上、または数か月もしくは数年の間に投与される。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療の範囲内の薬剤の投与頻度と比較して少ない頻度で投与され得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は1日に一回投与され得る。例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩はHCV感染症を患う対象に対して1日に一回投与され得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を用いる治療体制の全時間は、標準治療を用いる治療体制の全時間と比較して少ないことがあり得る。
化合物のヒト投与量が少なくともある条件について確立された例において、それらの同じ投与量、または確立されたヒト投与量の約0.1%と500%の間、より好ましくは約25%と250%の間の投与量を用いることができる。新規に発見された医薬組成物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、適切なヒト投与量は、動物における毒性試験および効力試験により適格とされるとき、インビトロ試験またはインビボ試験から得られるED50値またはID50値、または他の適切な値から推測され得る。
薬学的に許容可能な塩の投与の場合、投与量は遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況では特に侵攻性の疾患または感染症を効果的、且つ、積極的に治療するために上述の好ましい投与量範囲を超える、またははるかに超える量の本明細書において開示される化合物を投与することが必要であり得る。
投与量および投与間隔は、調節効果を維持するために充分である活性部分の血漿レベル、または最小有効濃度(MEC)を提供するために個々に調節され得る。MECは化合物毎に変化するが、それはインビトロデータから推定され得る。MECを達成するために必要な投与量は個々の特徴と投与経路に依存する。しかしながら、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿中濃度を決定することができる。投与間隔もMEC値を使用して決定され得る。組成物は、MECを超える血漿レベルを10〜90%の時間、好ましくは30〜90%の間の時間、および最も好ましくは50〜90%の時間の間に維持する
投薬計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取込みの場合にその薬品の有効局所濃度は血漿中濃度に関連してなくてよい。
主治医であれば毒性または臓器機能不全のために投与をどのように、およびいつ終止するべきか、中断すべきか、または調節すべきか知っていることが留意されるべきである。逆に、臨床応答が不足している場合(妨害性毒性)に主治医であれば治療をより高いレベルにまで調節することも知っている。目的の障害の管理における投与用量の大きさは治療される健康状態の重症度および投与経路に関して変化する。健康状態の重症度は、例えば、部分的には標準的な予後評価方法により評価され得る。さらに、用量およびおそらくは投与頻度も年齢、体重、および個々の患者の応答に応じて変化する。上で考察されたことに適合するプログラムを獣医学において使用してよい。
公知の方法を用いて本明細書において開示される化合物を効力と毒性について評価することができる。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物または前記化合物の一部の毒性学が細胞株、例えば、哺乳類細胞株、および好ましくはヒト細胞株に対するインビトロ毒性の決定により確立され得る。そのような研究の結果は多くの場合に動物、例えば、哺乳類動物、またはより具体的にはヒトにおける毒性を予測するものである。あるいは、動物モデル、例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはサルにおける特定の化合物の毒性は公知の方法を用いて決定され得る。特定の化合物の効力は幾つかの理解されている方法、例えば、インビトロ方法、動物モデル、またはヒト治験を用いて確立され得る。効力を決定するためのモデルを選択するとき、当業者は適切なモデル、用量、投与経路および/または体制を選択するための最新の知見により誘導され得る。
併用療法
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は1種類以上の追加薬剤と併用され得る。式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物と併用され得る追加薬剤の例にはHCVを治療するための従来の標準治療において現在使用されている薬剤、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、(薬学的に許容可能な塩、および式(AA)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る医薬組成物を含む)、式(BB)の化合物(薬学的に許容可能な塩、および式(BB)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る医薬組成物を含む)、式(CC)の化合物(薬学的に許容可能な塩、および式(CC)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る医薬組成物を含む)、および/またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される1種類、2種類、3種類、またはそれより多くの追加薬剤と共に式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を使用することができる。式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の組合せ例の非限定的なリストが表A、B、C、DおよびEにおいて提供されている。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は従来の標準治療療法において現在使用されている薬剤と併用され得る。例えば、HCVの治療のため、本明細書において開示される化合物はPEG化インターフェロン−α−2a(商標PEGASYS(登録商標))およびリバビリンと、PEG化インターフェロン−α−2b(商標PEG−INTRON(登録商標))およびリバビリンと、PEG化インターフェロン−α−2a、PEG化インターフェロン−α−2b、またはリバビリンと併用され得る。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は従来の標準治療療法において現在使用されている薬剤に置き換えられ得る。例えば、HCVの治療のため、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はリバビリンの代わりに使用され得る。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はインターフェロン、例えば、PEG化インターフェロンと併用され得る。適切なインターフェロンの例にはPEG化インターフェロン−α−2a(商標PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロン−α−2b(商標PEG−INTRON(登録商標))、インターフェロン・アルファコン−1(商標INFERGEN(登録商標))、PEG化インターフェロンλおよび/またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はHCVプロテアーゼ阻害剤と併用され得る。HCVプロテアーゼ阻害剤例の非限定的なリストには次のもの:VX−950(テラプレビル(登録商標))、MK−5172、ABT−450、BILN−2061、BI−201335、BMS−650032、SCH503034(ボセプレビル(登録商標))、GS−9256、GS−9451、IDX−320、ACH−1625、ACH−2684、TMC−435、ITMN−191(ダノプレビル(登録商標))および/またはそれらの組合せが含まれる。式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物との併用に適切なその他のHCVプロテアーゼ阻害剤にはVP−19744、PSI−879、VCH−759/VX−759、HCV−371、IDX−375、GL−60667、JTK−109、PSI−6130、R1479、R−1626、R−7182、MK−0608、INX−8014、INX−8018、A−848837、A−837093、BILB−1941、VCH−916、VCH−716、GSK−71185、GSK−625433、XTL−2125およびHCVプロテアーゼ阻害剤の開示の限定的な目的のために参照によりここに援用されるPCT国際公開第2012/142085号パンフレットにおいて開示されるHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤およびNS5A阻害剤が含まれる。HCVプロテアーゼ阻害剤例の非限定的なリストには図1の番号1001〜1016の化合物が含まれる。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はHCVポリメラーゼ阻害剤と併用され得る。幾つかの実施形態では、HCVポリメラーゼ阻害剤はヌクレオシド阻害剤であり得る。他の実施形態では、HCVポリメラーゼ阻害剤は非ヌクレオシド阻害剤であり得る。適切なヌクレオシド阻害剤の例にはRG7128、PSI−7851、PSI−7977、INX−189、PSI−352938、PSI−661、4’−アジドウリジン(4’−アジドウリジンの公知のプロドラッグを含む)、GS−6620、IDX−184、およびTMC649128および/またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。ヌクレオシド阻害剤例の非限定的なリストには図2の番号2001〜2012の化合物が含まれる。適切な非ヌクレオシド阻害剤の例にはABT−333、ANA−598、VX−222、HCV−796、BI−207127、GS−9190、PF−00868554(フィリブビル(登録商標))、VX−497および/またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。非ヌクレオシド阻害剤例の非限定的なリストには図3の番号3001〜3014の化合物が含まれる。式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可
能なその塩を含む医薬組成物との併用に適切なその他のHCVポリメラーゼ阻害剤にはVX−500、VX−813、VBY−376、TMC−435350、EZ−058、EZ−063、GS−9132、ACH−1095、IDX−136、IDX−316、ITMN−8356、ITMN−8347、ITMN−8096、ITMN−7587、VX−985、およびPCT国際公開第2012/142085号パンフレットにおいて開示されるHCVポリメラーゼ阻害剤が含まれる。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はNS5A阻害剤と併用され得る。NS5A阻害剤の例にはBMS−790052、PPI−461、ACH−2928、GS−5885、BMS−824393および/またはそれらの組合せが含まれる。NS5A阻害剤例の非限定的なリストには図4の番号4001〜4012の化合物が含まれる。式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物との併用に適切なその他のNS5A阻害剤にはA−832、PPI−1301およびPCT国際公開第2012/142085号パンフレットにおいて開示されるNS5A阻害剤が含まれる。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は他の抗ウイルス性化合物と併用され得る。他の抗ウイルス性化合物の例にはデビオ−025、MIR−122、シクロスポリンAおよび/またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗ウイルス性化合物例の非限定的なリストには図5の番号5001〜5012の化合物が含まれる。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は式(AA)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(AA)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物(内容の全体が参照により援用される2013年6月27日に公開された米国特許出願公開第2013/0164261号明細書を参照のこと)と併用され得る:
Figure 2016505595

式(AA)
式中、BAA1は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり得、O、OH、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸および置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体からRAA1を選択することができ、RAA2は存在しないか、または水素、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
Figure 2016505595

から選択され得、式中、RAA6、RAA7およびRAA8は独立して存在しないか、または水素であり得、且つ、nAAは0または1であり得、
AA1がOまたはOHであるときにRAA2が存在しないか、水素または
Figure 2016505595

であり、水素、ハロゲン、−ORAA9および−OC(=O)RAA10からRAA3を選択することができ、ハロゲン、−ORAA11および−OC(=O)RAA12からRAA4を選択することができ、または、RAA3とRAA4が両方ともカルボニル基によって連結される酸素原子であり得、置換基を有していてもよいC2〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルおよび置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルからRAA5を選択することができ、または、RAA4とRAA5が一緒になって−(C1〜6アルキル)−O−または−O−(C1〜6アルキル)−を形成することができ、RAA9とRAA11が独立して水素または置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得、且つ、RAA10とRAA12が独立して置換基を有していてもよいC1〜6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり得ることを条件とする。式(AA)の化合物の例の非限定的なリストには図7の番号7000〜7027の化合物が含まれる。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は式(BB)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(BB)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物(内容の全体が参照により援用される2012年6月28日に公開された米国特許出願公開第2012/0165286号明細書を参照のこと)と併用され得る:
Figure 2016505595

式(BB)
式中、BBB1は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩
基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり得、XBBはO(酸素)またはS(イオウ)であり得、−ZBB−RBB9、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸および置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体からRBB1を選択することができ、O(酸素)、S(イオウ)およびN(RBB10)からZBBを選択することができ、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC2〜6アルキニル、置換基を有していてもよいC1〜6ハロアルキルおよび置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)からRBB2とRBB3を独立して選択することができ、または、RBB2とRBB3が一緒になって置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6アリールおよび置換基を有していてもよいC3〜6ヘテロアリールから選択される基を形成することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルおよび置換基を有していてもよいアレニルからRBB4を選択することができ、RBB5が水素または置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、−ORBB11および−OC(=O)RBB12からRBB6を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、−ORBB13および−OC(=O)RBB14からRBB7を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、−ORBB15および−OC(=O)RBB16からRBB8を選択することができ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)、置換基を有していてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)および置換基を有していてもよいヘテロシクリル(C1〜6アルキル)からRBB9を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)、置換基を有していてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)および置換基を有していてもよいヘテロシクリル(C1〜6アルキル)からRBB10を選択することができ、RBB11、RBB13およびRBB15が独立して水素または置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり得、且つ、RBB12、RBB14およびRBB16が独立して置換基を有していてもよいC1〜6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり得る。幾つかの実施形態では、RBB2とRBB3の少なくとも一方は水素ではない。式(BB)の化合物の例の非限定的なリストには図8の番号8000〜8016の化合物が含まれる。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は式(CC)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(CC)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物(内容の全体が参照により援用される2012年3月22日に公開された米国特許出願公開第2012/0071434号明細書を参照のこと)と併用され得る:
Figure 2016505595

式(CC)
式中、BCC1は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり得、O、OH、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸および置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体からRCC1を選択することができ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
Figure 2016505595

からRCC2を選択することができ、式中、RCC19、RCC20およびRCC21が独立して存在しないか、または水素であり得、且つ、nCCは0または1であり得、
CC1がOまたはOHであるときにRCC2
Figure 2016505595

であり、水素、ジュウテリウム、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC2〜6アルキニル、置換基を有していてもよいC1〜6ハロアルキルおよびアリール(C1〜6アルキル)からRCC3aとRCC3bを独立して選択することができ、または、RCC3aとRCC3bが一緒になって置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルを形成することができ、水素、アジド、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニルおよび置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルからRCC4を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、−ORCC10および−OC(=O)RCC11からRCC5を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、−ORCC12および−OC(=O)RCC13からRCC6を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、−ORCC14および−OC(=O)RCC15からRCC7を選択することができ、または、RCC6とRCC7が両方とも酸素原子であり得、且つ、カルボニル基によって連結され得、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、−ORCC16および−OC(=O)RCC17からRCC8を選択することができ、水素、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキルおよび−ORCC18からRCC9を選択することができ、水素および置換基を有していてもよいC
〜6アルキルからRCC10、RCC12、RCC14、RCC16およびRCC18を独立して選択することができ、且つ、置換基を有していてもよいC1〜6アルキルおよび置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルからRCC11、RCC13、RCC15およびRCC17を独立して選択することができることを条件とする。幾つかの実施形態では、RCC3a、RCC3b、RCC4、RCC5、RCC7、RCC8およびRCC9が全て水素であるときにRCC6はアジドではない。幾つかの実施形態では、RCC3aが水素でありRCC3bが水素であり、RCC4がHであり、RCC5がOHまたはHであり、RCC6が水素、OH、または−OC(=O)CHであり、RCC7が水素、OH、OCHまたは−OC(=O)CHであり、RCC8が水素、OH、またはOCHであり、RCC9Hであり、且つ、BCC1が置換基を有していてもよいアデニン、置換基を有していてもよいグアニン、置換基を有していてもよいウラシルまたは置換基を有していてもよいヒポキサンチンであるときにRCC2
Figure 2016505595

ではあり得ない。幾つかの実施形態では、RCC2
Figure 2016505595

ではあり得ない。式(CC)の化合物の例の非限定的なリストには図6の番号6000〜6078の化合物が含まれる。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、HCV感染症を改善または治療する方法であって、HCV感染症に感染した細胞にインターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される1種類以上の薬剤と組み合わせて式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を接触させることを含み得る前記方法に関する。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、HCV感染症を改善または治療する方法であって、HCV感染症を患う対象にインターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される1種類以上の薬剤と組み合わせて式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含み得る前記方法に関する。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、C型肝炎ウイルスに感染した細胞にインターフェロン、リバビリン、HCVプロ
テアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される1種類以上の薬剤と組み合わせて式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を接触させることを含み得る前記方法に関する。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、C型肝炎ウイルスに感染した対象にインターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される1種類以上の薬剤と組み合わせて式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含み得る前記方法に関する。
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は1種類以上の追加薬剤と共に単一の医薬組成物の形態で投与され得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は1種類以上の追加薬剤と共に2つ以上の別個の医薬組成物として投与され得る。例えば、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を1つの医薬組成物の形態で投与することができ、追加薬剤のうちの少なくとも1つを第2医薬組成物の形態で投与することができる。少なくとも2種類の追加薬剤が存在する場合、それらの追加薬剤のうちの1つ以上が式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む第1医薬組成物の中に存在することができ、他の追加薬剤のうちの少なくとも1つが第2医薬組成物の中に存在することができる。
式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物と1つ以上の追加薬剤を使用するときの投与量および投与スケジュールは当業者の知識の範囲内である。例えば、当技術分野において承認されている投与量および投与スケジュールを用いる従来の標準治療療法を実施するとき、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載される有効量および投与プロトコルを用いてその治療法に加えて、または併用療法の薬剤のうちの1つの代わりに投与され得る。
1つ以上の追加薬剤との式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与の順序は様々であり得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は全ての追加薬剤の前に投与され得る。他の実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は少なくとも1つの追加薬剤の前に投与され得る。さらに他の実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は1つ以上の追加薬剤と同時に投与され得る。一層さらに他の実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は少なくとも1つの追加薬剤の投与に続いて投与され得る。幾つかの実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は全ての追加薬剤の投与に続いて投与され得る。
幾つかの実施形態では、図1〜8の1つ以上の追加薬剤(それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む)と組み合わせた式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の組合せは相加効果を生じ得る。幾つかの実施形態では、図1〜8の1つ以上の追加薬剤(それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む)と組み合わせた式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の組合せは相乗効果を生じ得る。幾つかの実施形態では、図1〜8の1つ以上の追加薬剤(それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む)と組み合わせた式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩
の組合せは強力な相乗効果を生じ得る。幾つかの実施形態では、図1〜8の1つ以上の追加薬剤(それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む)と組み合わせた式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の組合せは拮抗的ではない。
本明細書において使用される場合、「拮抗的」という用語は化合物混合物の活性が、各化合物の活性が個々に(すなわち、単一の化合物として)決定されるときの組み合わせた化合物の活性の総和と比較して低いことを意味する。本明細書において使用される場合、「相乗効果」という用語は化合物混合物の活性が、各化合物の活性が個々に決定されるときのその混合物中の化合物の個々の活性の総和よりも高いことを意味する。本明細書において使用される場合、という用語「相加効果」は化合物混合物の活性が、各化合物の活性が個々に決定されるときのその混合物中の化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
図1〜8の1つ以上の追加薬剤(薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)と組み合わせて式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を利用することの潜在的な利点は、図1〜8の1つ以上の追加薬剤(薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)が式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を使用せずに投与されるときの同じ治療結果を達成するために必要とされる量と比較して、本明細書において開示される疾患状態(例えば、HCV)の治療に有効である図1〜8の1つ以上の追加薬剤(薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)の必要量が減少することであり得る。例えば、図1〜8の化合物(薬学的に許容可能なその塩を含む)の量は、単剤療法として投与されるときに同じウイルス量減少を達成するために必要とされる図1〜8のその化合物(薬学的に許容可能なその塩を含む)の量と比較して少ない場合があり得る。図1〜8の1つ以上の追加薬剤(薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)と組み合わせて式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を利用することの別の潜在的な利点は、異なる作用機序を有する2種類以上の化合物の使用により化合物が単剤療法として投与されるときの障壁と比較してより高い障壁が耐性ウイルス株の発生に対して生じ得ることである。
図1〜8の1つ以上の追加薬剤(薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)と組み合わせて式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を利用することの追加の利点には、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩と図1〜8の1つ以上の追加薬剤(薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)との間に交差耐性がほとんどから全くないこと、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩と図1〜8の1つ以上の追加薬剤(薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)の排出経路が異なっていること、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩と図1〜8の1つ以上の追加薬剤(薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)との間で毒性がほとんどから全く重なっていないこと、チトクロームP450に対してほとんどから全く著しい効果がないこと、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩と図1〜8の1つ以上の追加薬剤(薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)との間にほとんどから全く薬力学的相互作用がないこと、化合物が単剤療法として投与されるときと比較して持続的ウイルス反応を達成する対象のパーセンテージが高いこと、および/または化合物が単剤療法として投与されるときと比較して持続的ウイルス反応を達成するための処置時間が減少していることが含まれ得る。
式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物の1つ以上の追加薬剤との組合せ例の非限定的なリストが表A、B、C、DおよびEに提供されている。表A、B、C、DおよびEのそれぞれの番号を付けられたX化合物およびY化合物は図1〜8に提供されている対応する名称および/または構造を有する。表A、B、C、DおよびEの番号を付けられた化合物はそれらの化合物の薬学的に許容可能な塩およびそれらの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩を含有する医薬組成物を含む。例えば、1001は1001に対応する化合物、薬学的に許容可能な
その塩、ならびに化合物1001および/または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を含む。表A、B、C、DおよびEに例示されている組合せは式X:Yによって指定され、その式は化合物Xの化合物Yとの組合せを表す。例えば、表A中の1001:9004と指定される組合せは化合物1001の化合物9004との組合せを表し、化合物1001および/または9004の薬学的に許容可能な塩、ならびに化合物1001および9004を含む医薬組成物(化合物1001および/または化合物9004の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む)を含む。したがって、表A中の1001:9004と指定される組合せはテラプレビル(化合物1001、図1に示される)と
Figure 2016505595

(化合物9004、図9に示される)の組合せを表し、化合物1001および/または9004の薬学的に許容可能な塩、ならびに化合物1001および9004を含む医薬組成物(化合物1001および/または化合物9004の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む)を含む。表2A、2B、2C、2Dおよび2Eにおいて提供される組合せの各々を本明細書に記載される1つ、2つ、3つ、またはそれより多くの追加薬剤と共に使用することができる。本明細書に記載される幾つかの実施形態では、薬剤の混合物を使用してウイルスおよび/またはウイルス感染症を治療、改善および/または阻害することができ、そのウイルスはHCVであり得、そのウイルス感染症はHCVウイルス感染症であり得る。
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実施例
後続の実施例において追加の実施形態がさらに詳細に開示されるが、それらは特許請求の範囲を多少なりとも限定するものとされない。
2’−C−メチル−4’−フルオロウリジン1
Figure 2016505595
無水THF(300mL)中の1−1(20g、77.5mmol)、PPh(30g、114.5mmol)、イミダゾール(10g、147mmol)およびピリジン(90mL)の撹拌懸濁液にTHF(100mL)中のI(25g、98.4mmol)の溶液を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温(R.T.)まで温め、室温で10時間撹拌した。反応をMeOH(100mL)により停止した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(EA)とTHFの混合物(2L、10:1)に再溶解した。飽和Na水溶液を用いて有機相を洗浄し、EAとTHFの混合物(2L、10:1)を用いて水相を抽出した。有機層を混合し、そして濃縮して残留物を産生し、その残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の0〜10%のMeOH)で精製して1−2(22.5g、78.9%)を白色の固形物として産生した。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 3H), 0.97 (s, 3H).
無水MeOH(240mL)中の1−2(24.3g、66.03mmol)の撹拌溶液にN雰囲気下で室温においてNaOMe(10.69g、198.09mmol)を添加した。その混合物を3時間還流した。溶媒を除去し、残留物を無水ピリジン(200mL)に再溶解した。その混合物に0℃でAcO(84.9g、833.3mmol)を添加した。その混合物を60℃まで温め、10時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCMで希釈し、飽和NaHCOと塩水を用いて洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上(PE中の10〜50%のEA)で精製して1−3(15g、70.1%)を白色の固形物として産生した。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 7.23 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.69
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.8Hz, 1H), 2.07 (d, J = 5.2Hz, 6H), 1.45 (s,
3H).
無水DCM(300mL)中の1−3(15g、46.29mmol)の氷冷溶液にAgF(29.39g、231.4mmol)を添加した。無水DCM(1.0L)中のI(23.51g、92.58mmol)をその溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応を飽和Naおよび飽和NaHCOにより停止し、そしてDCMを用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し、そして乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上(PE中の10〜30%のEA)で精製して1−4(9.5g、43.6%)を白色の固形物として産生した。1H NMR: (メタノール-d4, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
無水DMF(400mL)中の1−4(7.0g、14.89mmol)の溶液にNaOBz(21.44g、148.9mmol)と15−クラウン−5(32.75g、148.9mmol)を添加した。反応混合物を130℃で6時間撹拌した。溶媒を除去し、EAで希釈し、水と塩水を用いて洗浄した。有機層を蒸発させ、且つ、シリカゲルカラム上(PE中の10〜30%のEA)で精製して1−5(2.8g、40.5%)を産生した。 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.59 (t, J =
7.2 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.64 (d, J
= 6.0 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 444.9 [M-F+H] +.
1−5(4.0g;8.6mmol)と液体アンモニアの混合物を高圧ステンレス鋼容器中に室温で一晩保持した。その後、アンモニアを蒸発させ、CHCl/MeOH溶媒混合物(4〜12%の濃度勾配)を用いて残留物をシリカ上(50gのカラム)で精製して化合物1(2.0g;84%の収率)を無色の泡状物質として産生した。ESI-MS: m/z 275.1 [M-H] -.
化合物2
Figure 2016505595
ジオキサン(30mL)中の1(1.2g;4.3mmol)の溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(820mg;1当量)とトリメチルオルトホルマート(14mL;30当量)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、アンモニアメタノール溶液を用いてその混合物を中和し、溶媒を蒸発させた。CHCl−MeOH溶媒系(4〜10%の濃度勾配)を用いるシリカゲルカラム上での精製により2−1(1.18g、87%)が産生された。
無水THF(20mL)中の2−1(0.91g;2.9mmol)の氷冷溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(2.1mL;THF中の2M溶液)を添加した。その混合物を0℃で20分間撹拌した。THF(2mL)中のホスホロクロリデート試薬(2.2g;2.5当量)の溶液を滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和NHCl水溶液により停止し、室温で10分間撹拌した。次にその混合物を水とCHClで希釈し、二層を分離した。水、半飽和NaHCO水溶液および塩水を用いて有機層を洗浄し、NaSOを用いて乾燥した。CHCl−iPrOH溶
媒系(4〜10%の濃度勾配)を用いて蒸発残留物をシリカゲルカラム上で精製して2−2のRp/Sp混合物(1.59g;93%)を産生した。
2−2(1.45g;2.45mmol)と80%HCOOH水溶液(7mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、且つ、トルエンと共に共蒸発させた。得られた残留物をMeOHに溶解し、EtN(3滴)で処理し、溶媒を蒸発させた。CHCl−MeOH溶媒系(4〜10%の濃度勾配)を用いるシリカゲルカラム上での精製により化合物2のRp/Sp混合物(950mg;70%)が産生された。31P-NMR (DMSO-d6): δ 3.52, 3.47. MS: m/z = 544 [M-1]-.
化合物3
Figure 2016505595
無水THF(2mL)中の3−1(80mg;015mmol)の氷冷溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(0.22mL;THF中の2M溶液)を添加した。その混合物を0℃で20分間撹拌した。THF(0.5mL)中の前記ホスホロクロリデート試薬(0.16g;0.45mmol)の溶液を滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和NHCl水溶液により停止し、室温で10分間撹拌した。その混合物を水およびCHClで希釈し、二層を分離した。水、半飽和NaHCO水溶液および塩水を用いて有機層を洗浄し、NaSOを用いて乾燥した。CHCl−MeOH溶媒系(2〜10%の濃度勾配)を用いて蒸発残留物をシリカゲルカラム上で精製して3−2のRp/Sp混合物(102mg;80%)を産生した。
EtOH(3mL)中の3−2(100mg;0.12mmol)および10%Pd/C(10mg)の混合物をH雰囲気下で1.5時間撹拌した。その混合物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発処理し、CHCl−MeOH溶媒系(4〜10%の濃度勾配)を用いてシリカゲルカラム上で精製して化合物3のRp/Sp混合物(52mg、74%)を産生した。31P-NMR (DMSO-d6): δ 3.51, 3.48. MS: m/z = 584 [M-1]-.
化合物4および6
Figure 2016505595
乾燥した1(14mg、0.05mmol)をPO(OMe)(0.750mL)とピリジン(0.5mL)の混合物に溶解した。その混合物を42℃の温浴において真空下で15分間蒸発処理し、次に室温まで冷却した。N−メチルイミダゾール(0.009mL、0.11mmol)を添加し、続いてPOCl(0.009mL、0.1mmol)を添加した。その混合物を室温で45分間保持した。トリブチルアミン(0.065mL、0.3mmol)とピロホスフェートのN−テトラブチルアンモニウム塩(100mg)を添加した。約1mLの乾燥DMFを添加して均質な溶液を得た。1時間の間に反応を2M酢酸アンモニウム緩衝液(1mL、pH=7.5)により停止し、水(10mL)で希釈し、Qセファロース・ハイパフォーマンスを用いるHiLoad16/10カラムに負荷した。50mMトリス緩衝液(pH7.5)中の0〜1NまでのNaClの直線的濃度勾配で分離を行った。60%緩衝液Bで溶出した分画は化合物4を含み、80%緩衝液Bで溶出した分画は化合物6を含んだ。それらの対応する画分を濃縮し、Synergy 4ミクロン Hydro−RPカラム(Phenominex社)上でのRP−HPLCにより残留物を精製した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の0〜30%までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍結乾燥を3回行って過剰な緩衝液を除去した。化合物4: 31P-NMR (D2O): -3.76 (s); MS: m/z 355.3 [M-H]-. 化合物6: 31P-NMR (D2O): -9.28(d,
1H, Pα), -12.31(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS: m/z 515.0 [M-1]-.
化合物5
Figure 2016505595
2について記載されたように0.1mmolの規模で、且つ、ホスホロクロリデート試薬のネオペンチルエステルを用いて化合物5を合成した。収量は36mg(63%)であった。31P-NMR (CDCl3): δ 2.57 (s), 2.43 (s). MS: 572.6 [M-1]-.
化合物7
Figure 2016505595
乾燥した1(14mg、0.05mmol)をPO(OMe)(0.750mL)とピリジン(0.5mL)の混合物に溶解した。その混合物を42℃の温浴において真空下で15分間蒸発処理し、次に室温まで冷却した。N−メチルイミダゾール(0.009mL、0.11mmol)を添加し、続いてPSCl(0.01mL、0.1mmol)を添加した。その混合物を室温で1時間保持した。トリブチルアミン(0.065mL、0.3mmol)とピロホスフェートのN−テトラブチルアンモニウム塩(200mg)を添加した。約1mLの乾燥DMFを添加して均質な溶液を得た。2時間の間に反応を2M酢酸アンモニウム緩衝液(1mL、pH=7.5)により停止し、水(10mL)で希釈し、Qセファロース・ハイパフォーマンスを用いるHiLoad16/10カラムに負荷した。50mMトリス緩衝液(pH7.5)中の0〜1NまでのNaClの直線的濃度勾配で分離を行った。80%緩衝液Bで溶出した分画が7(化合物7aおよび7b)を含んだ。それらの対応する画分を濃縮し、Synergy 4ミクロン Hydro−RPカラム(Phenominex社)上でのRP−HPLCにより残留物を精製した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の0〜20%までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。2つのピークを回収した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍結乾燥を3回行って過剰な緩衝液を除去した。ピーク1(極性高):
31P-NMR (D2O): +42.68(d, 1H, Pα), -9.05(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS 530.90 [M-1]-. ピーク2(極性低): 31P-NMR (D2O): +42.78(d, 1H, Pα), -10.12(bs,
1H, Pγ), -23.94(t, 1H, Pβ); and MS 530.90 [M-1]-.
化合物23
Figure 2016505595
無水THF(100mL)中の23−1(20.0g、81.3mmol)、イミダゾール(15.9g、234.0mmol)、PPh(53.5g、203.3mmol)およびピリジン(90mL)の撹拌懸濁液にTHF(150mL)中のI(41.3g、162.6mmol)の溶液を0℃で滴下しながら添加した。その混合物をゆっくりと室温まで温め、14時間撹拌した。反応を飽和Na水溶液(150mL)により停止し、THF/EA(1/1)を用いて抽出した(100mL×3)。有機層をNaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をEtOHから再結晶化して純粋な23−2(23g、79%)を白色の固形物として産生した。
無水MeOH(200mL)中の23−2(23g、65mmol)の撹拌溶液にMeOH(50mL)中のNaOCH(10.5g、195mmol)を室温で添加した。その混合物を60℃で3時間撹拌し、そしてドライアイスで反応停止した。固形物を沈殿させ、濾過により除去した。濾過液を低圧濃縮した。残留物をカラムシリカゲルカラム上(DCM中の1%〜10%までのMeOH)で精製して23−3(13.1g、92.5%)を白色の泡状固形物として供給した。
無水CHCN中の23−3(12.0g、53mmol)の撹拌溶液にTEA・3HF(8.5g、53mmol)とNIS(10.2g、63.6mmol)を0℃で添加した。その混合物を30分間撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。その混合物をさらに30分間撹拌した。固形物を濾過により除去し、DCMを用いて洗浄して23−4(14g、73%)を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 373.0 [M+H]+.
ピリジン(100mL)中の23−4(12.0g、32mmol)とDMAP(1.2g、9.6mmol)の撹拌溶液にBzO(21.7g、96mmol)を室温で添加した。その混合物を50℃で16時間撹拌した。それにより生じた溶液を水により反応停止し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(PE中の50%EA)上で精製して23−5(15g、81%)を白色の固形物として産生した。 ESI-TOF-MS: m/z 581.0 [M+H]+.
TFA(48mL)を添加することによりテトラブチルアンモニウムヒドロキシド(54〜56%の水溶液として288mL、576mmol)を約4のpHに調節した。それにより生じた溶液をDCM(200mL)中の23−5(14g、24mmol)の溶液で処理した。激しく撹拌しながらm−クロロ過安息香酸(30g、60〜70%、120mmol)を少しずつ添加し、その混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄した。それにより生じた溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して23−6(7.5g、68%)を産生した。
化合物23−6(5.0g、10.6mmol)を7NのNH・MeOH(100mL)で処理し、その混合物を5時間撹拌した。次にその混合物を乾燥するまで低圧濃縮した。DCMを用いて残留物を洗浄し、固形物を濾過して23−7(2.1g、75%)を白色の泡状物質として産生した。 ESI-MS: m/z 263.0 [M+H]+.
ピリジン中の23−7(2.1g、8.0mmol)の溶液にTIDPSCl(2.5g、8.0mmol)を0℃で滴下しながら添加し、室温で12時間撹拌した。その溶液を水により反応停止し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE中の10%〜50%のEA)により精製して純粋な23−8(1.6g、40%)を白色の泡状物質として産生した。
無水CHCN(10mL)中の23−8(1.5g、3.0mmol)とIBX(1.69g、6.0mmol)の溶液を80℃で3時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾過液を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE中の2%〜50%までのEA)により精製して純粋な23−9(1.2g、80%)を白色の泡状物質として産生した。 ESI-MS: m/z 503.0 [M+H]+
化合物23−9(500mg、1mmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。エチニルマグネシウムブロミド(8mLのシクロヘキサン中の0.5M溶液)を室温で添加した。30分後に追加のエチニルマグネシウムブロミド(8mL)を添加した。その混合物を30分間静置し、次に飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応停止した。EAを用いて生成物を抽出した。塩水を用いてその有機抽出物を洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をEA中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して暗色を除去した。黄色の化合物をTHF(3mL)中に溶解し、TBAF(1mL、THF中の2M溶液)で30分間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をBiotageカートリッジ(25g)でのシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。水で飽和させたEAを定組成溶出に使用した。各画分をDCM−MeOH(9:1(体積/体積))でのTLCにより分析した。高Rfを有する異性体のみを含む画分を濃縮して純粋な化合物23(110mg)を産生した。MS: 285.1 [M-1]-.
化合物22
Figure 2016505595
化合物23(57mg、0.2mmol)をN−メチルイミダゾール(40uL)を含むCHCN(2mL)に溶解した。前記ホスホロクロリデート(207mg、0.6mmol)を添加し、その混合物を40℃で一晩保持した。その混合物を水とEAの間に分布させた。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。DCM中に0%〜15%までのメタノールの濃度勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を単離した。化合物22(46mg、39%)を得た。MS: m/z 593.9 [M-1]-.
化合物51
Figure 2016505595
THF中のトリエチルアンモニウムビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.74mmol)の溶液に51−1(0.16gg;0.49mmol)を添加した。その混合物を蒸発処理し、ピリジンと共に、それに続いてトルエンと共に共蒸発処理することにより無水にした。残留物を無水THF中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL)を添加し、続いてTHF(5mL)中のBOP−Cl(250mg)と3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(112mg)を添加した。その混合物を0℃で90分間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液と塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した(NaSO)。DCM中の3〜10%のi−PrOHを用いて残留物をシリカカラム上で精製して51−2(0.2g、64%)を産生した。
80%HCOOH水溶液中の51−2(0.20g;0.31mmol)の溶液を室温で2時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をトルエンと共に共蒸発処理し、その後に少量のEtN(2滴)を含むMeOHと共に共蒸発処理した。CHCl/MeOH(4〜10%の濃度勾配)を用いるシリカゲル(10gのカラム)上での精製の後に両方とも50mMのTEAAの中の水とACNを使用するSynergi Hydro RPカラム 250×30mm(Phenomenex社、P/N00G−4375−U0−AX)上での5回の分離によるRP−HPLC精製が続いた。濃度勾配は24mL/分の速度で20分間に25〜75%のACNであり、254nMで検出された。化合物は16.0分で溶出し、純粋な画分をプールして凍結乾燥した。前記化合物をDMSO(2mL)に溶解し、且つ、同じカラムおよび水とACNだけを用いる同じ濃度勾配を使用してTEAAを除去した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して化合物51(18mg)を産生した。MS: m/z = 1197 [2M+1]+.
化合物8
Figure 2016505595
化合物8−1(5.0g、8.5mmol)と2−アミノ−6−クロロプリン(3.0g、17.7mmol)を無水トルエンと共に3回共濃縮した。無水MeCN(50mL)中の上記の混合物の撹拌懸濁液にDBU(7.5g、49mmol)を0℃で添加した。その混合物を0℃で15分間撹拌し、その後にTMSOTf(15g、67.6mmol)を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を0℃で15分間撹拌した。その混合物を70℃で一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、EA(100mL)で希釈した。飽和NaHCO溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラム(PE/EA:15/1〜3/1まで)により精製して8−2(2.5g、46.3%)を白色の泡状物質として産生した。
無水DCM(20mL)中の8−2(10g、15.7mmol)、AgNO(8.0g、47mmol)およびコリジン(10mL)の溶液にN雰囲気下でMMTrCl(14.5g、47mmol)を少量ずつ添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、飽和NaHCO水溶液と塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層
を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/ME=20/1〜8/1)により精製して8−3(10g、70%)を黄色の固形物として産生した。
無水THF(100mL)中の3−ヒドロキシ−プロピオニトリル(3.51g、49.4mmol)の溶液に0℃でNaH(2.8g、70mmol)を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。0℃の無水THF(100mL)中の8−3(8.5g、9.35mmol)の溶液を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてEA(100mL)を用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=100/1〜20/1)により精製して8−4(4.5g、83%)を白色の固形物として産生した。
化合物8−4(1.5g、2.6mmol)を無水ピリジンと共に3回共濃縮した。無水ピリジン(30mL)中の8−4の氷冷溶液にTsCl(1.086g、5.7mmol)を添加し、その混合物を0℃で1時間撹拌した。反応を水により停止し、そしてEA(80mL)を用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=100/1〜15/1)により精製して8−5(1.4g、73%)を白色の固形物として産生した。
アセトン(60mL)中の8−5(4.22g、5.7mmol)の溶液にNaI(3.45g、23mmol)を添加し、その混合物を一晩還流した。反応を飽和Na水溶液により停止し、そしてEA(100mL)を用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=100/1〜15/1)により精製して8−6(4g、73%)を白色の固形物として産生した。
無水THF(60mL)中の8−6(4.0g、5.8mmol)の溶液にDBU(3.67g、24mmol)を添加し、その混合物を60℃で一晩撹拌した。その混合物をEA(80mL)で希釈し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=100/1〜20/1)により精製して8−7(2g、61%)を白色の固形物として産生した。
無水DCM(20mL)中の8−7(500mg、0.89mmol)の氷冷溶液にAgF(618mg、4.9mmol)および無水DCM(20mL)中のI(500mg、1.97mmol)の溶液を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。反応を飽和Na水溶液および飽和NaHCO水溶液により停止し、そしてDCM(50mL)を用いてその混合物を抽出した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、濃縮して粗生成物8−8(250mg)を黄色の固形物として産生した。
無水DCM(50mL)中の粗生成物8−8(900mg、1.28mmol)の溶液にDMAP(1.0g、8.2mmol)とBzCl(795mg、5.66mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO水溶液と塩水を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH=15:1)により精製して8−9(300mg、26%)を白色の固形物として産生した。
無水HMPA(20mL)中の粗生成物8−9(750mg、0.82mmol)の溶液にNaOBz(1.2g、8.3mmol)と15−クラウン−5(1.8g、8.3mmol)を添加した。その混合物を60℃で2日間撹拌した。その混合物をEAで希釈
し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物を分取TLC(PE/EA=1:1)により精製して粗生成物8−10(550mg、73%)を白色の固形物として産生した。
粗生成物8−10(550mg、0.6mmol)をNH/MeOH(7N、50mL)に溶解した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH、100/1〜20/1まで)により精製して8−11(62mg、17%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 598.0 [M+H]+
80%ギ酸(0.5mL)中の8−11(12mg)の溶液を室温で3.5時間静置し、その後に濃縮した。残留物を容器中でMeOH/トルエン共に4回共蒸発処理し、そして40℃でEtOAcを用いて研和した。ピペットを用いてEtOAc溶液を除去した。その粉砕工程を数回繰返し、残りの固形物をMeOHに溶解した。その溶液を濃縮し、乾燥して化合物8(4.7mg)を灰白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 326.6 [M+H]+.
化合物34および35
Figure 2016505595
Figure 2016505595
無水MeCN(500mL)中の8−1(50g、84.8mmol)と2−アミノ−
6−クロロプリン(28.6g、169.2mmol)の撹拌懸濁液にDBU(77.8g、508mmol)を0℃で添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、TMSOTf(150.5g、678mmol)を0℃で滴下しながら添加した。澄んだ溶液が形成されるまで混合物を室温で20分間撹拌した。その混合物を90〜110℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、そしてEAで希釈した。飽和NaHCO溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=2/1)により精製して34−1(30g、55.5%)を白色の固形物として産生した。
無水DCM(300mL)中の34−1(30g、47.1mmol)の溶液にコリジン(30mL)、AgNO(24g、141.4mmol)およびMMTrCl(43.6g、141.4mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を水と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=4/1)により精製して34−2(35g、82%)を白色の固形物として産生した。
無水EtOH(150mL)中の34−2(35g、38.5mmol)の撹拌溶液にEtOH中のEtONaの溶液(2N、150mL)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をEA(200mL)に溶解し、その溶液を水と塩水を用いて洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=100/2)により精製して34−3(19g、81%)を白色の固形物として産生した。
化合物34−3(19g、31.3mmol)を無水ピリジンと共に3回共濃縮した。無水ピリジン(120mL)中の34−3の氷冷溶液にピリジン(40mL)中のTsCl(6.6g、34.6mmol)の溶液を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を0℃で16時間撹拌した。その混合物を水により反応停止し、その反応混合物を濃縮した。残留物をEA(200mL)に再溶解した。その溶液を飽和NaHCO水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=100/1)により精製して34−4(16g、67%)を黄色の固形物として産生した。
アセトン(100mL)中の34−4(15g、19.7mmol)の溶液にNaI(30g、197mmol)を添加した。その混合物を一晩還流し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=100/1)により精製して34−5(9g、63.7%)を白色の固形物として産生した。
無水THF(60mL)中の34−5(8g、11.2mmol)の溶液にDBU(5.12g、33.5mmol)を添加し、その混合物を60℃で一晩加熱した。その混合物をEAで希釈し、水と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/アセトン=4/1)により精製して34−6(5.7g、86%)を白色の固形物として産生した。1H-NMR (CD3OH, 400MHz) δ = 8.18 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 12H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.98
(s, 1H), 5.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).
無水MeCN(45mL)中の34−6(4.44g、7.5mmol)の氷冷溶液にTEA・3HF(1.23g、7.6mmol)とNIS(2.16g、9.5mmol)を添加した。その混合物を室温で2〜3時間撹拌した。反応を飽和NaSO溶液と飽和NaHCO溶液により停止した。EA(3×100mL)を用いてその混合物を抽
出した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/アセトン=100/2)により精製して34−7(4.4g、79.8%)を白色の固形物として産生した。
無水DCM(50mL)中の34−7(5.36g、7.3mmol)の溶液に0℃でDMAP(3.6g、29.8mmol)とBzCl(3.1g、22.1mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO水溶液と塩水を用いてその混合物を洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=5/1)により精製して34−8(5.6g、81.3%)を白色の固形物として産生した。
無水DMF(150mL)中の34−8(5.0g、5.3mmol)の溶液にNaOBz(7.64g、53mmol)と15−クラウン−5(14g、68mmol)を添加した。その混合物を90〜100℃で48時間撹拌した。その混合物をEAで希釈し、水と塩水を用いて洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=5/1)により精製して34−9(3.9g、78.5%)を白色の固形物として産生した。
MeOH中のNH(7N、60mL)の中の化合物34−9を室温で18時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/アセトン=50/1)により精製して34−10(500mg、74.7%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 626.3 [M+H]+.
無水ピリジン(4mL)中の34−10(350mg、0.56mmol)の溶液にイミダゾール(50mg、0.72mmol)とTBSCl(108mg、0.72mmol)を0〜5℃で添加し、そして室温で15時間撹拌した。反応を無水EtOH(0.5mL)により停止した。その溶液を乾燥するまで減圧濃縮した。残留物をEA(150mL)に溶解し、水、飽和NaHCOおよび塩水を用いて洗浄した。混合した有機層をNaSO上で乾燥し、濾過し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン中の10〜30%のEA)により精製して34−11(338mg、81.8%)を白色の固形物として産生した。
無水DCM(4mL)中の化合物34−11(328mg、0.44mmol)、AgNO(226mg、1.33mmol)およびコリジン(0.59mL、4.84mmol)の溶液にN雰囲気下でMMTrCl(410mg、1.33mmol)を添加した。その混合物をN雰囲気下で室温において一晩撹拌し、反応完了までTLCによりモニターした。その混合物を充填済みセライトフィルターに通して濾過し、水、50%クエン酸水溶液および塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、濾過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0%〜30%までのEA)により精製して34−12(337mg)を産生した。
無水THF(4mL)中の34−12(337mg、0.33mmol)の溶液に0〜5℃でTBAFの1.0M溶液(0.66ML、0.66mmol)を添加した。反応をゆっくりと室温まで温め、1時間撹拌した。シリカゲルを用いてその混合物を反応停止し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を産生し、その粗生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0%〜50%までのEA)により精製して34−13(188mg)を産生した。
無水CHCN(2.5mL)中の34−13(180mg、0.16mmol)の撹拌溶液に0〜5℃(氷冷/水浴)でN−メチルイミダゾール(132μL、1.6mmol)を添加し、続いてフェニル(シクロヘキサノキシ−L−アラニンイル)ホスホロクロ
リデート溶液(207mg、0.6mmol、2mLのCHCN中に溶解)を添加した。その溶液を室温で2.5時間撹拌し、その混合物をEAで希釈し、続いて水(15mL)を添加した。その溶液を水、50%クエン酸水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、0〜40%のEA/ヘキサンを用いてその残留物をシリカゲル上で精製して34−14(75.8mg)と後期溶出異性体として34−15(108mg)を産生した。
化合物34−14(76mg、0.063mmol)を無水CHCN(0.5mL)に溶解し、0〜5℃(氷冷/水浴)でジオキサン中の4NのHCl(47μL)を添加した。その混合物を室温で40分間撹拌し、そして無水EtOH(200μL)を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に3回共蒸発させた。残留物を50%CHCN/水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相HPLC(C18)で精製し、そして凍結乾燥して化合物34(26.6mg)を産生した。ESI-LCMS: m/z = 663.3 [M+H]+.
化合物34−15(108mg、0.089mmol)を無水CHCN(0.7mL)に溶解し、0〜5℃(氷冷/水浴)でジオキサン中の4NのHCl(67μL)を添加した。その混合物を室温で60分間撹拌し、そして無水EtOH(200μL)を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に3回共蒸発させた。残留物を50%CHCN/水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相HPLC(C18)で精製し、そして凍結乾燥して化合物35(40.3mg)を産生した。ESI-LCMS: m/z = 663.2 [M+H]+.
化合物25
Figure 2016505595
無水THF(8mL)中の25−1(260mg、1mmol)、PPh(780mg、3mmol)およびピリジン(0.5mL)の溶液に室温でI(504mg、2mmol)を添加し、その混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、そして1MのHCl溶液を用いて洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM中の5%MeOH)により精製して25−2(190mg、85%)を白色の固形物として産生した。
THF(4mL)中の25−2(190mg、0.52mmol)の溶液に室温でDBU(760mg、5mmol)を添加し、その混合物を50℃で一晩加熱した。その混合物をEtOAcで希釈し、そして水を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾
燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の30%のEA)により精製して25−3(75mg、52%)を白色の固形物として産生した。
MeCN(無水、4mL)中の25−3(200mg、0.82mmol)の溶液に室温でNIS(337mg、1.5mmol)とTEA・3HF(213mg、1.25mmol)を添加し、その混合物を室温で7時間撹拌した。反応を飽和NaSO溶液と飽和NaHCO水溶液により停止した。EAを用いてその混合物を抽出した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の20%EA)により精製して25−4(300mg、62%)を白色の固形物として産生した。
ピリジン(5mL)中の25−4(194mg、0.5mmol)の溶液にBzCl(92mg、0.55mmol)を0℃で添加した。その混合物を室温で5時間撹拌し、そして反応を水により停止した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE中の20%EA)により精製して25−5(397mg、81%)を白色の固形物として産生した。
DCM(12mL)中の25−5(1.05g、2.13mmol)の溶液にTFA(0.5mL)とBuNOH(1mL)の混合物を添加し、続いて室温でm−CPBA(1.3g、6mmol)を添加した。その混合物を室温で5時間撹拌した。飽和NaSO溶液と飽和NaHCO水溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の30%のEA)により精製して25−6(450mg、63%)を白色の固形物として産生した。
化合物25−6(250mg、0.65mmol)をNH/MeOH(5mL)に溶解した。その混合物を室温で5時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM中の5%MeOH)により精製して化合物25(120mg、66%)を白色の粉末として産生した。ESI-MS: m/z 279.0 [M+H]+.
化合物31
Figure 2016505595
無水THF(3.0mL)中の化合物25(100mg、0.36mmol)の撹拌溶液に0℃(ドライアイス/アセトン浴)でN−メチルイミダゾール(236μL、2.87mmol)を添加し、続いて前記ホスホロクロリデートの溶液(329mg、1.08mmol、2mLのTHFに溶解)を添加した。その溶液を0℃で1時間撹拌し、次の1時間の間に反応温度を10℃まで上げ、そしてその溶液を次の4時間の間に10℃で静置した。その混合物を0〜5℃まで冷却し、EAで希釈し、そして水(15mL)を添加した。その溶液を水、50%クエン酸水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、その残
留物を25%CHCN/水に溶解した。残留物をアセトニトリルと水を使用する逆相HPLC(C18)で精製し、続いて凍結乾燥して化合物31の2つの異性体の混合物(17.5mg)を産生した。MS: m/z 546.05 [M-H]-.
化合物27
Figure 2016505595
ピリジン(5mL)中の化合物25(139mg、0.5mmol)の溶液に0℃でBzCl(92mg、0.55mmol)を添加した。その混合物を室温で5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、そして1NのHCl溶液を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の20%EA)により精製して27−1(274mg、79%)を白色の固形物として産生した。
MeCN(10mL)中の27−1(490mg、1mmol)、DMAP(244mg、2mmol)およびTEA(205mg、2.1mmol)の溶液に0℃でTPSCl(604mg、2mmol)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、その後にNHOH水溶液を室温で添加した。その混合物を0.5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の30%のEA)により精製して27−2(250mg、41%)を白色の固形物として産生した。
化合物27−2(250mg、0.51mmol)をNH/MeOH(15mL)に溶解した。その混合物を室温で5時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM中の5%DCM)により精製して化合物27(95mg、66%)を白色の粉末として産生した。ESI-MS: m/z 278.1 [M+H]+.
化合物29
Figure 2016505595
無水THF(300mL)中の化合物29−1(30g、0.08mol)の溶液に水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウム(120mL、0.12mol)の溶液をN雰囲気下で−78℃において滴下しながら添加した。その混合物を−20℃で1時間撹拌した。反応を飽和NHCl水溶液により停止し、その後に濾過した。EA(3×300mL)を用いて濾過液を抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の10%のEA)により精製して29−2(26g、86%)を無色の油として産生した。
DCM(100mL)中のPPh(37.7g、0.144mol)の撹拌溶液に化合物29−2(27g、0.072mol)をN雰囲気下で−20℃において添加した。その混合物を室温で15分間撹拌した後にN雰囲気下で反応温度を−25℃と−20℃の間に維持しながらCBr(42g、0.129mol)を添加した。次にその混合物を−17℃より低い温度で20分間撹拌した。シリカゲルをその溶液に添加し、次にフラッシュシリカゲルカラム分離による精製を行って粗製油性生成物を産生した。その粗生成物をシリカゲルカラム(PE中の2%〜20%までのEA)により精製して29−3(α−異性体、17g、55%)を無色の油として産生した。
t−BuOH(200mL)およびMeCN(150mL)中の6−Cl−グアニン(11.6g、68.8mmol)とt−BuOK(8.2g、73mmol)の混合物を35℃で30分間撹拌し、その後にMeCN(100mL)中の29−3(10g、22.9mmol)を室温で添加した。その混合物を50℃で一晩加熱した。反応を水(40mL)中のNHCl(5g)の溶液により停止し、その混合物を濾過した。濾過液を低圧で蒸発処理した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の20%EA)により精製して29−4(6g、42%)を黄色の固形物として産生した。
DCM(50mL)中の29−4(12.5g、23.8mol)の溶液にAgNO(8.1g、47.6mmol)、コリジン(5.77g、47.6mmol)およびMMTrCl(11g、35.7mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応をMeOH(5mL)により停止し、濾過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM中の5%MeOH)により精製して中間産物(16g、86%)を
黄色の固形物として産生した。THF(200mL)中のHOCHCHCN(4.7g、66mmol)の溶液に0℃でNaH(3.7g、92mmol)を添加した。その混合物を室温で30分間撹拌した。THF(50mL)中の中間産物(10.5g、13mmol)の溶液を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応をMeOH(2mL)により停止し、EAで希釈し(100mL)、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM中の5%MeOH)により精製して29−5(5.8g、77%)を黄色の固形物として産生した。
無水ピリジン(100mL)中のPPh(7.0g、26.6mmol)の溶液にI(6.3g、24.9mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。その混合物をピリジン(40mL)中の29−5(9.5g、16.6mmol)の溶液で処理した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和Na溶液により停止し、EAを用いてその混合物を抽出した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の30%のEA)により精製して29−6(7g、66%)を黄色の固形物として産生した。
乾燥THF(50mL)中の29−6(7.5g、11mmol)の溶液にDBU(5.4g、33mmol)を添加し、その混合物を加熱して4時間還流した。その混合物をEA(3×100mL)で希釈し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の30%のEA)により精製して29−7(4.0g、67%)を白色の固形物として産生した。
無水MeCN(20mL)中の29−7(3.0g、5.4mmol)の氷冷溶液にTEA・3HF(0.65g、4.1mmol)とNIS(1.53g、6.78mmol)を室温で添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物をEA(50mL)で希釈し、飽和Na溶液と飽和NaHCO水溶液を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、乾燥するまで低圧濃縮した。残留物を分取HPLC(水およびMeCNの中の0.1%のHCOOH)により精製して2つの異性体(約1:1)を分離した。NOEにより極性型のものは白色の固形物の29−8(0.6g、16%)であることが示された。
乾燥ピリジン(10mL)中の29−8(0.7g、1mmol)の溶液に0℃でBzCl(147mg、1.05mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。次にその混合物をEAで希釈し、飽和NaHCO水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム(PE中の20%EA)により精製して29−9(0.65g、81%)を白色の固形物として産生した。
乾燥DMF(40mL)中の29−9(0.65g、0.8mmol)の溶液にNaOBz(1.15g、8mmol)と15−クラウン−5(1.77g、8mmol)を添加した。その混合物を100℃で48時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物をEA(30mL)に溶解し、そして水と塩水を用いて洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の20%EA)により精製して29−10(500mg、78%)を白色の固形物として産生した。
NH/MeOH(7N、100mL)中の化合物29−10(400mg、0.5mmol)を室温で18時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM中の5%MeOH)により精製して29−11(220mg、63%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 590.3 [M+H]+.
化合物29−11(59mg、0.1mmol)をメタノール(10mL)中の50%TFAに溶解し、その混合物を室温で2時間保持した。溶媒を蒸発させ、メタノール/トルエン混合物と共に共蒸発させてその酸の微量物質を除去した。残留物をCHCN(1mL)中に懸濁し、遠心分離した。CHCN(1mL)を用いて沈殿物を洗浄し、そして乾燥した。化合物29(21mg、65%)を無色の固形物として得た。MS: m/z 316.2 [M-1]-.
化合物42および43
Figure 2016505595
新しく調製した乾燥EtOH中のEtONa(2N、150mL)をEtOH(50mL)中の29−4(13.67g、17.15mmol)の溶液に0℃で添加した。その混合物を室温で1時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM中の5%MeOH)により精製して42−1(10g、98%)を黄色の固形物として産生した。
無水ピリジン(60mL)中のPPh(2.73g、10.4mol)の溶液にI(2.48g、9.76mmol)を室温で添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。ピリジン(10mL)中の42−1(3.9g、6.51mmol)の溶液を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和Na溶液と飽和NaHCO水溶液により停止し、その後にEA(100mL)を用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム(DCM中の2%MeOH)により精製して42−2(3.0g、75%)を黄色の固形物として産生した。
乾燥THF(300mL)中の42−2の溶液にDBU(14.0g、91.8mmol)を添加し、その混合物を加熱して3時間還流した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をEA(100mL)に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Na
上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム(PE中の20%EA)により精製して42−3(0.6g、37.5%)を白色の固形物として産生した。
無水MeCN(20mL)中の42−3(2.0g、3.44mmol)の氷冷溶液にNIS(0.975g、4.3mmol)とTEA・3HF(0.82g、5.16mmol)を0℃で添加した。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NaSO水溶液と飽和NaHCO水溶液により停止し、その後に低圧濃縮した。残留物をEA(50mL)に溶解し、塩水を用いて洗浄し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発処理した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の20%EA)により精製して42−4(1.5g、60%)を白色の固形物として産生した。
乾燥ピリジン(100mL)中の42−4(1g、1.37mmol)の溶液にBzCl(0.23g、1.65mmol)を0℃で添加した。反応を30分間撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。その混合物を低圧濃縮し、残留物をEA(50mL)に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をMgSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の10%のEA)により精製して42−5(0.9g、78%)を白色の固形物として産生した。
乾燥DMF(40mL)中の42−5(2g、2.4mmol)の溶液にNaOBz(3.46g、24mmol)と15−クラウン−5(4.5mL)を添加した。その混合物を95℃で72時間撹拌した。次にその混合物をEAで希釈し(100mL)、そして水と塩水を用いて洗浄した。有機相をMgSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の15%のEA)により精製して42−6(1.5g、75%)を白色の固形物として産生した。
NH/MeOH(150mL)中の化合物42−6(1.35g、1.64mmol)を室温で18時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(DCM中の5%MeOH)により精製して42−7(0.9g、90%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 618.3 [M+H]+.
DCM(1.0mL)中の42−7(99mg、0.16mmol)の溶液にトリエチルアミン(92.7μL、0.64mmol)を室温で添加した。その混合物を0〜5℃(氷冷/水浴)まで冷却し、そして新しく調製し、蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート(36.6μL、0.2mmol、Reddyら、J.Org.Chem.誌、2011年、第76巻(10号)、3782〜3790頁に従って調製)をその混合物に添加した。その混合物を0〜5℃(氷冷/水浴)で15分間撹拌し、続いてN−メチルイミダゾール(26.3μL、0.32mmol)を添加した。次にその混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。TLCにより42−7が存在しないことが示された。EA(100mL)を添加し、続いて水を添加した。有機層を水、飽和NHCl水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、0〜10%のiPrOH/DCMを用いてその残留物をシリカゲル上で精製して42−aと42−bの混合物(61.5mg)を産生した。
42−aと42−bの混合物(61.5mg、0.085mmol)を無水CHCN(0.5mL)に溶解し、そしてジオキサン中の4NのHCl(64μL)を0〜5℃(氷冷/水浴)で添加した。その混合物を室温で40分間撹拌し、そして無水EtOH(200μL)を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に3回共蒸発させた。残留物を50%CHCN/水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相HPLC(C18)で精製し、続いて凍結乾燥して化合物42(1.8mg)と化合物43(14
.5mg)を産生した。
化合物42: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 8.0 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H),5.9-5.6 (br s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 3H), 1.49-1.3 (m, 12H); 19F NMR (CD3OD-d4) δ -122.8 (s), -160.06 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.97 (s).
ESI-LCMS: m/z = 450.1 [M+H]+; 化合物43:1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28-6.1 (br s, 1H), 4.81-4.5 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 12H); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.84 (s). ESI-LCMS: m/z = 450.0 [M+H]+.
化合物32および33
Figure 2016505595
DCM(3mL)中の42−7(0.47g、0.65mol)の溶液にAgNO(0.22g、1.29mmol)、コリジン(0.15g、1.29mmol)およびMMTrCl(0.3g、0.974mmol)を0℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、飽和NaHCO水溶液と塩水を用いてそのフィルターを洗浄した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して32−1(0.55、85%)を白色の固形物として産生した。
乾燥DMF(10mL)中の32−1(0.5g、0.5mmol)の溶液にNaOBz(0.72g、5mmol)と15−クラウン−5(0.9mL)を添加した。その混合物を95℃で72時間撹拌した。その混合物をEAで希釈し、水と塩水を用いて洗浄した。有機相をMgSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の10%のEA)により精製して32−2(0.3g、60%)を白色の固形物として産生した。
NH/MeOH(30mL)中の化合物32−2(0.3g、0.3mmol)を室温で18時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE中の20%EA)により精製して32−3(145mg、56%)を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 890.5 [M+H]+.
無水CHCN(2.0mL)中の32−3(161mg、0.16mmol)の撹拌溶液に0〜5℃(氷冷/水浴)でN−メチルイミダゾール(118μL、2.87mmol)を添加し、続いて32−4の溶液(186mg、0.54mmol、2mLのCHCN中に溶解)を添加した。その溶液を0〜5℃で4時間撹拌した。その混合物をEAで希釈し、そして水(15mL)を添加した。その溶液を水、50%クエン酸水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、0〜40%のEA/ヘキサンを用いてシリカゲル上でその残留物を精製して早期溶出異性体としての32−5(82.6mg)と後期溶出異性体としての32−6(106mg)を産生した。
化合物32−5(82.6mg、0.07mmol)を無水CHCN(0.5mL)に溶解し、ジオキサン中の4NのHCl(35μL)を0〜5℃で添加した。その混合物を室温で1時間撹拌し、そして無水EtOH(100μL)を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に3回共蒸発させた。残留物を50%CHCN/水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相HPLC(C18)で精製し、続いて凍結乾燥して化合物32(19.4mg)を産生した。1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.9 (s, 1H), 7.32-7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.2-7.12 (m, 3H), 6.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.55-4.4 (m, 3H), 3.94-3.9 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 15H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.06 (s); ESI-LCMS: m/z = 655.2 [M+H]+, 653.15 [M-H]-.
化合物32−6(100mg、0.083mmol)を無水CHCN(0.5mL)に溶解し、ジオキサン中の4NのHCl(50μL)を0〜5℃で添加した。化合物32を得るための方法に従って化合物33(31.8mg)を得た。 1H NMR (CD3OD-d4, 400
MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.54-1.24 (m, 16H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.91 (s); ESI-LCMS: m/z = 655.2 [M+H]+, 653.1 [M-H]-.
化合物53
Figure 2016505595
化合物51−2について説明された方法に従って、THF(2mL)中のDIPEA(87μL)、BopCl(44mg)および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(29mg)と共に32−3(90mg;0.1mmol)とトリエチルアンモニウムビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.2mmol)から化合物53−1(70mg、58%)を調製した。ヘキサン/EtOAc溶媒系、20〜80%の濃度勾配を用いて精製を行った。
化合物51について説明された方法に従って、アセトニトリル(0.6mL)および4NのHCl/ジオキサン(50μL)中の53−1(70mg)から化合物53(25mg、64%)を調製した。MS: m/z = 658 [M+1]+.
化合物40および41
Figure 2016505595
Figure 2016505595
DCE(300mL)中のプレシリル化6−Cl−グアニン(HMDSと(NHSOを使用)(25.2g、150mmol)の混合物に40−1(50g、100mmol)とTMSOTf(33.3g、150mmol)を0℃で添加した。その混合物を70℃で16時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をEAに再溶解し、そして飽和NaHCO水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(PE/EA=2/1)で精製して純粋な40−2(45g、73%)を白色の固形物として産生した。
EtOH(73mL)中の40−2(45g、73.4mmol)の溶液にEtONa(EtOH中の1N、360mL)を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。次にその混合物を濃縮して残留物を産生し、その残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=10/1)により精製して純粋な40−3(19g、83%)を白色の固形物として産生した。
ピリジン(120mL)中の40−3(19g、61.1mmol)の溶液にTIPDSCl(19.2g、61mmol)を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で16時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をEAに再溶解し、そして飽和NaHCO水溶液を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=20/1)により精製して純粋な40−4(22g、65%)を白色の固形物として産生した。
DMF/ピリジン(5/1、100mL)中の40−4(22g、39.8mmol)の溶液にTMSCl(12.9g、119mmol)を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で1時間撹拌し、その後にイソブチリルクロリド(5.4g、50mmol)で処理した。その混合物を室温で3時間撹拌し、その後にNHOHにより反応停止
した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をEA(200mL)に溶解した。飽和NaHCO水溶液を用いてその溶液を洗浄し、その後に有機層を乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=50/1)により精製して純粋な40−5(15g、60%)を白色の固形物として産生した。
DCM(100mL)中の40−5(15g、24.1mmol)の溶液にPDC(13.5g、26mmol)とAcO(9.8g、96mmol)を0℃で添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。反応を飽和NaHCO水溶液により停止し、その後にEAを用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物を無水THF(100mL)中に溶解した。THF(200mL)中のTMSCCH(12g、112mmol)の溶液に−78℃でn−BuLi(2.5N、44mL)を添加した。その混合物を−78℃で15分間撹拌し、そして0℃で15分間撹拌した。その混合物を−78℃でTHF中の粗製ケトンの溶液により処理し、且つ、−30℃で2時間撹拌した。反応を飽和NHCl水溶液により停止し、その後にEAにより抽出した。混合した有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=10/1)により精製して純粋な40−6(3.1g、18%)を白色の固形物として産生した。
DCM(35mL)中の40−6(7g、7.5mmol)とピリジン(1.4g、17mmol)の溶液にDAST(5.6g、35mmol)を−78℃で添加した。その混合物を−78℃で3時間撹拌した。反応を飽和NaHCO水溶液により停止し、その後にEAを用いて抽出した。混合した有機層を無水上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=10/1)により精製して純粋な40−7(3.1g、18%)を白色の固形物として産生した。
飽和NH/MeOH(100mL)中の化合物40−7(4.1g、5.7mmol)を室温で16時間撹拌し、そして低圧濃縮した。残留物を無水DCM(300mL)に再溶解し、そしてN雰囲気下で少しずつAgNO(27.0g、160mmol)、コリジン(22mL)およびMMTrCl(23.0g、75.9mmol)で処理した。その混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を飽和NaHCO溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=10/1)により精製して純粋な中間産物を産生した。その中間産物をTBAF/THF溶液(1N、20mL)に溶解した。その混合物を室温で2時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=50/1)により精製して純粋な40−8(3.0g、86%)を白色の固形物として産生した。
THF(50mL)中の40−8(3.0g、4.9mmol)の溶液にイミダゾール(840mg、12mmol)、PPh(3.2g、12mmol)およびI(2.4g、9.2mmol)を0℃で添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。反応を飽和Na水溶液により停止し、その後にEAを用いて抽出した。混合した有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=2/1)により精製して粗製40−9(4.2g、100%超、TPPOを含有)を白色の固形物として産生した。
無水THF(30mL)中の粗生成物40−9の溶液にDBU(2.7g、18mmol)を添加し、そして80℃まで加熱した。その混合物を1時間撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。その混合物を水により反応停止し、そしてEAを用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥および濾過し、そして濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=2/1)により精製して40−10(2.0g、69
%)を白色の固形物として産生した。
無水MeCN(15mL)中の40−10(2.0g、3.38mmol)の氷冷溶液にNIS(777mg、3.5mmol)とNEt・3HF(536g、3.3mmol)を0℃で添加した。その混合物を室温で16時間撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。完了後、その混合物を飽和NaSO溶液と飽和NaHCO溶液により反応停止し、そしてEAを用いて抽出した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1〜3/1)により精製して40−11(2.1g、84.0%)を白色の固形物として産生した。
無水DCM(100mL)中の粗生成物40−11(2.1g、2.85mmol)の溶液にDMAP(490mg、4mmol)とBzCl(580mg、4mmol)を0℃で添加した。その混合物を一晩撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。飽和NaHCO溶液を用いてその反応を洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1〜3/1)により精製して40−12(2.0g、83.4%)を白色の固形物として産生した。
無水DMF(60mL)中の40−12(2.0g、2.4mmol)の溶液にNaOBz(3.3g、23.0mmol)と15−クラウン−5(5.11g、23mmol)を添加した。その混合物を110℃で36時間撹拌した。反応を水により停止し、EAを用いてその混合物を抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=5/1〜3/1)により精製して40−13(830mg、42.0%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 836.11 [M+H]+.
無水n−ブチルアミン(4mL)中の40−13(831mg、1.0mmol)の溶液をN雰囲気下で室温において3時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム(DCM中の0%〜10%までのMeOH)により精製して粗生成物を産生し、シリカゲルカラムを使用して再精製して40−14(563mg)を明るいピンク色の固形物として産生した。
無水ピリジン(5mL)中の40−14(560mg、0.89mmol)の溶液にイミダゾール(78.6mg、1.16mmol)とTBSCl(202mg、1.34mmol)を0〜5℃で添加した。その混合物を室温で15時間撹拌した。反応を無水EtOH(0.3mL)の添加により停止した。その溶液を乾燥するまで減圧濃縮し、そしてトルエンと共に3回共蒸発処理した。残留物をEA(150mL)に溶解し、水、飽和NaHCOおよび塩水を用いて洗浄した。混合した有機層をNaSO上で乾燥し、濾過し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0〜20%のEA)により精製して40−15(303mg)を白色の固形物として産生した。
無水DCM(4mL)中の40−15(303mg、0.41mmol)、AgNO(208mg、1.23mmol)およびコリジン(0.55mL、4.51mmol)の溶液にMMTrCl(378mg、1.3mmol)をN雰囲気下で添加した。その混合物をN雰囲気下で室温において一晩撹拌し、且つ、TLCによりモニターした。その混合物を充填済みセライトフィルターに通して濾過し、水、50%クエン酸水溶液および塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、濾過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0%〜30%までのEA)により精製して40−16(374mg、90%)を産生した。
無水THF(4mL)中の40−16(374mg、0.37mmol)の溶液にTBAFの1.0M溶液(0.74mL、0.74mmol)を0〜5℃で添加した。その混合物を室温で1時間撹拌した。シリカゲルを用いてその混合物を反応停止し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を産生し、その粗生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0%〜50%までのEA)により精製して40−17(265mg)を産生した。
無水CHCN(2.5mL)中の40−17(187.5mg、0.16mmol)の撹拌溶液に0〜5℃(氷冷/水浴)でN−メチルイミダゾール(136μL、1.66mmol)を添加し、続いてフェニル(シクロヘキサノキシ−L−アラニンイル)ホスホロクロリデート溶液(214mg、0.62mmol、0.5mLのCHCNに溶解)を添加した。その溶液を室温で3時間撹拌し、その後にEAで希釈し、続いて水(15mL)を添加した。水、50%クエン酸水溶液溶液および塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、0〜40%のEA/ヘキサンを用いてシリカゲル上でその残留物を精製して40−18の(単一異性体)(108mg)を産生した。後期画分の溶出により40−19の(単一異性体)(120mg)をガラス状の固形物として産生した。
化合物40−18(108mg、0.089mmol)を無水CHCN(0.5mL)に溶解し、そしてジオキサン中の4NのHCl(67μL)を0〜5℃(氷冷/水浴)で添加した。その混合物を室温で40分間撹拌し、そして無水EtOH(200μL)を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に3回共蒸発させた。残留物を50%CHCN/水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相HPLC(C18)で精製し、続いて凍結乾燥して化合物40(26.6mg)を白色の泡状物質として産生した。 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 25.2 Hz, 1H), 4.75-4.42 (m, 6H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.76-1.51 (m, 5H), 1.45-1.25 (m, 12H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.04 (s); ESI-LCMS: m/z = 665.2 [M+H]+.
40−19を使用して化合物40について説明された方法に従って化合物41(44.4mg、単一異性体)を得た。 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), ), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.75-1.5 (m, 5H), 1.48-1.23 (m, 12H); 19F NMR (CD3OD-d4) δ -122.95 (s), -155.84-155.99 (m); 31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.94 (s); ESI-LCMS: m/z = 665.15 [M+H]+.
化合物49
Figure 2016505595
THF中のトリエチルアンモニウムビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.33mmol、110mgのビス(POC)ホスフェートと46μLのEtNから調製)の溶液に49−1(91mg、0.11mmol)を添加した。その混合物を蒸発処理し、ピリジンと共に、それに続いてトルエンと共に共蒸発処理して無水にした。残留物を無水THF(1.5mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、10当量)を添加し、続いてBOP−Cl(0.14g、5当量)と3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(63mg、5当量)を添加した。その混合物を0℃で90分間撹拌し、EtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液、塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した(NaSO)。CHCl/i−PrOH溶媒系(2〜10%の濃度勾配)を用いて残留物をシリカ(10gのカラム)上で精製して49−2(13mg、10%)と49−3(95mg、58%)を得た。
80%HCOOH水溶液(3mL)中の49−2と49−3(それぞれ、13mgおよび95mg)の溶液を室温で3時間撹拌し、その後に蒸発処理し、そしてトルエンと共に共蒸発処理した。CHCl/MeOH(4〜10%の濃度勾配)を用いて残留物をシリカ(10gのカラム)上で精製して(42mg、94%)の収量で化合物49を得た。MS: m/z=628 [M+1]+.
化合物52
Figure 2016505595
化合物52−2(158mg、50%)をTHF(4mL)中のDIPEA(0.18mL)、BopCl(178mg)および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(80mg)と共に52−1(0.21g;0.35mmol)とトリエチルアンモニウムビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.54mmol)から得た。
アセトニトリル(1mL)およびHCl(4N/ジオキサン;85μL)中の52−2(158mg)の溶液を室温で30分間撹拌した。反応をMeOHにより停止し、そして濃縮した。CHCl/i−PrOH(3〜10%の濃度勾配)を用いて残留物をシリカゲル(10gのカラム)上で精製して化合物52(85mg、76%)を産生した。 MS: m/z = 656 [M+1]+.
化合物11
Figure 2016505595
11−1(170mg、0.19mmol)とアンモニアメタノール溶液(7N;3mL)の混合物を室温で8時間撹拌し、濃縮し、そしてCHCl/MeOH(4〜11
%の濃度勾配)を用いてシリカゲル(10gのカラム)上で精製して11−2(100mg、90%)を産生した。
ピリジンと共に、続いてトルエンと共に共蒸発処理することにより化合物11−2を無水にした。アセトニトリル(1mL)中の11−2(24mg、0.04mmol)とN−メチルイミダゾール(17μL、5当量)の溶液に前記ホスホロクロリデート(50mg、3.5当量)を6時間の間隔で2回に分けて添加した。その混合物を室温で1日間撹拌し、そして蒸発処理した。CHCl/MeOH(4〜12%の濃度勾配)を用いるシリカ(10gのカラム)上での精製により11−3(10mg、28%)が産生された。
80%ギ酸中の11−3(9mg、0.01mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。その混合物を蒸発処理し、CHCl/MeOH(5〜15%の濃度勾配)を用いるシリカ(10gのカラム)上で精製して化合物11(3mg、50%)を産生した。MS:
m/z = 624 [M-1]-.
化合物14
Figure 2016505595
ジオキサン(30mL)中の14−1(1.2g、4.3mmol)、PTSA一水和物(0.82g、1当量)およびトリメチルオルトホルマート(14mL、30当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。7NのNH/MeOHを用いてその反応を中和し、濾過により白色の固形物を取り出した。残留物をTHF(10mL)に溶解し、80%AcOH水溶液(5mL)で処理した。その混合物を室温で45分間保持し、その後に蒸発処理した。CHCl/MeOH(4〜10%の濃度勾配)を用いて残留物をシリカゲル(25gのカラム)上で精製して14−2(1.18g、87%)を産生した。
THF(3mL)中のDIPEA(0.2mL)、BopCl(147mg)および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(66mg)と共に14−2(93mg、0.29mmol)とトリエチルアンモニウムビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.44mmol)から化合物14−3(137mg、75%)を調製した。CHCl/i−PrOH溶媒系(3〜10%の濃度勾配)を用いて精製を行った。
80%HCOOH水溶液中の14−3(137mg)の溶液を室温で2時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をトルエンと共に、その後に少量のEtN(2滴)を含むMeOHと共に共蒸発処理した。CHCl/MeOH(4〜10%の濃度勾配)を用いるシリカ(25gのカラム)上での精製により化合物14(100mg、77%)が産生した。MS: m/z = 1175 [2M-1]-.
化合物16
Figure 2016505595
化合物16−1(50g、86.0mmol)と6−Cl−グアニン(16.1g、98.2mmol)を無水トルエンと共に3回共蒸発処理した。MeCN(200mL)中の10−1の溶液にDBU(39.5g、258.0mmol)を0℃で添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、その後にTMSOTf(95.5g、430.0mmol)を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌した。その混合物を70℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、そしてEA(100mL)で希釈した。飽和NaHCO溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラム(PE中の10%〜40%までのEA)により精製して16−2(48.0g、収率:88.7%)を黄色の泡状物質として産生した。ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
無水DCM(200mL)中の16−2(48.0g、76.4mol)、AgNO
(50.0g、294.1mmol)およびコリジン(40mL)の溶液にMMTrCl(46.0g、149.2mmol)をN雰囲気下で少しずつ添加した。その混合物をN雰囲気下で室温において3時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。その混合物を濾過し、そのフィルターを飽和NaHCO溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の5%〜50%までのEA)により精製して粗生成物16−3(68g、98%)を産生した。ESI-MS: m/z 900.1 [M+H]+.
ナトリウム(8.7g、378.0mmol)を乾燥EtOH(100mL)に0℃で溶解し、そしてゆっくりと室温まで温めた。化合物16−3(68.0g、75.6mmol)を新しく調製したNaOEt溶液で処理し、且つ、室温で一晩撹拌した。反応をTLCによりモニターし、その混合物を低圧濃縮した。その混合物を水(100mL)で希釈し、そしてEA(3×100mL)を用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%〜5%までのMeOH)により精製して16−4(34.0g、75.2%)を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
化合物16−4(32.0g、53.5mmol)を無水ピリジンと共に3回共蒸発処理した。無水ピリジン(100mL)中の16−4の氷冷溶液にピリジン(50mL)中のTsCl(11.2g、58.9mmol)を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を0℃で18時間撹拌した。反応をLCMSによりチェックした(約70%が所望の生成物であった)。反応を水により停止し、そしてその溶液を低圧濃縮した。残留物をEA(100mL)に溶解し、そして飽和NaHCO溶液を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%〜5%までのMeOH)により精製して粗生成物16−5(25.0g、62.2%)を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
アセトン(150mL)中の16−5(23.0g、30.6mmol)の溶液にNaI(45.9g、306.0mmol)とTBAI(2.0g)を添加し、そして一晩還流した。反応をLCMSによりモニターした。反応完了後、その混合物を低圧濃縮した。残留物をEA(100mL)に溶解し、塩水を用いて洗浄し、そして無水NaSO上で乾燥した。有機溶液を低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜20:1)により精製して粗生成物を産生した。乾燥THF(200mL)中のその粗生成物の溶液にDBU(14.0g、91.8mmol)を添加し、そして60℃まで加熱した。その混合物を一晩撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。反応を飽和NaHCOにより停止し、EA(100mL)を用いて溶液を抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%〜5%までのMeOH)により精製して16−6(12.0g、67.4%)を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 580 [M+H]+.
乾燥MeCN(100mL)中の16−6(8.0g、13.8mmol)の氷冷溶液にNIS(3.9g、17.2mmol)とTEA・3HF(3.3g、20.7mmol)を0℃で添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。反応完了後、反応を飽和NaSO溶液と飽和NaHCO溶液により停止した。EAを用いてその溶液を抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の10%〜50%のEA)により精製して16−7(7.2g、72.0%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
乾燥DCM(100mL)中の粗生成物16−7(7.2g、9.9mmol)の溶液にDMAP(3.6g、29.8mmol)とBzCl(2.8g、19.8mmol)を0℃で添加した。その混合物を一晩撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。飽和NaHCO溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の10%〜30%までのEA)により精製して16−8(8.0g、86.4%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
乾燥DMF(100mL)中の16−8(7.5g、8.0mmol)の溶液にNaOBz(11.5g、80.0mmol)と15−クラウン−5(15.6mL)を添加した。その混合物を90℃で36時間撹拌した。その混合物を水(100mL)で希釈し、そしてEA(3×150mL)を用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の10%〜30%までのEA)により精製して粗生成物16−9(6.0g、80.0%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
化合物16−9(4.0g、4.3mmol)を無水トルエンと共に3回共蒸発処理し、そして室温においてNH/MeOH(50mL、4N)で処理した。その混合物を室温で18時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターし、その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の30%〜50%までのEA)により精製して16−10(1.9g、71.7%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 616 [M+H]+.
化合物16−10(300.0mg、0.49mmol)を無水トルエンと共に3回共蒸発処理し、そしてMeCN(2mL)に溶解した。その混合物をMeCN(1mL)中のNMI(120.5mg、1.47mmol)と前記ホスホロクロリデート試薬(338.1mg、0.98mmol)により0℃で処理した。その混合物を室温で18時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。その混合物を10%NaHCO溶液で希釈し、そしてEAを用いて抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の30%〜50%までのEA)により精製して16−11(240mg、53.3%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 925 [M+H]+.
化合物16−11(240.0mg、0.26mmol)を80%AcOH(10mL)で処理し、その混合物を室温で18時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%〜3%までのMeOH)により精製して化合物16(87.6mg、51.7%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 653 [M+H]+.
化合物30
Figure 2016505595
無水THF(2.0mL)中の化合物25(60mg、0.22mmol)の撹拌溶液にN−メチルイミダゾール(0.142mL、1.73mmol)を0℃で(ドライアイス/アセトン浴)添加し、続いてフェニル(シクロヘキサノキシ−L−アラニンイル)ホスホロクロリデート溶液(235mg、0.68mmol、THF(2mL)中に溶解)を添加した。それにより生じた溶液を0℃で1時間撹拌し、温度を次の1時間で10℃まで上げた。反応を10℃で3時間静置した。その混合物を0〜5℃まで冷却し、EAで希釈し、そして水(5mL)を添加した。水と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、その残留物を25%CHCN/水に溶解した。その化合物をアセトニトリルと水を使用する逆相HPLC(C18)で精製し、続いて凍結乾燥して白色の泡状物質を産生した。その産物をEtOAcに再溶解し、50%クエン酸水溶液を用いて洗浄し、無水MgSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮し、そして凍結乾燥して化合物30の2つの異性体(Rp/Sp)(6.3mg)を産生した。MS: m/z 586.05 [M-H]-.
化合物17
Figure 2016505595
化合物17−1(50g、86.0mmol)と6−Cl−グアニン(16.1g、98.2mmol)を無水トルエンと共に3回共蒸発処理した。MeCN(200mL)中の17−1(50g、86.0mmol)と6−Cl−グアニン(16.1g、98.2mmol)の溶液にDBU(39.5g、258.0mmol)を0℃で添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、TMSOTf(95.5g、430.0mmol)を0℃で滴下しながら添加した。澄んだ溶液が観察されるまでその混合物を0℃で30分間撹
拌した。その混合物を70℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、EA(100mL)で希釈した。飽和NaHCO溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラム(PE中の10%〜40%までのEA)により精製して17−2(48.0g、88.7%)を黄色の泡状物質として産生した。ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
無水DCM(200mL)中の17−2(48.0g、76.4mol)、AgNO(50.0g、294.1mmol)およびコリジン(40mL)の溶液にMMTrCl(46.0g、149.2mmol)をN雰囲気下で少しずつ添加した。その混合物をN雰囲気下で室温において3時間撹拌した。反応の完了をTLCにより決定した。濾過後、飽和NaHCO溶液と塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の5%〜50%までのEA)により精製して粗生成物17−3(68g、98%)を産生した。ESI-MS: m/z 900.1 [M+H]+.
ナトリウム(8.7g、378.0mmol)を乾燥EtOH(100mL)に0℃で溶解し、そしてゆっくりと室温まで温めた。化合物17−3(68.0g、75.6mmol)を新しく調製したNaOEt溶液で処理し、且つ、室温で一晩撹拌した。反応の完了をTLCとLCMSにより決定した。その混合物を低圧濃縮し、水(100mL)で希釈し、そしてEA(3×100mL)を用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%〜5%までのMeOH)により精製して17−4(34.0g、75.2%)を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
化合物17−4(32.0g、53.5mmol)を無水ピリジンと共に3回共蒸発処理した。無水ピリジン(100mL)中の17−4(32.0g、53.5mmol)の氷冷溶液にピリジン(50mL)中のTsCl(11.2g、58.9mmol)の溶液を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を0℃で18時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターし、そして水により反応停止した。その溶液を低圧濃縮し、残留物をEA(100mL)に溶解し、そして飽和NaHCO溶液を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%〜5%までのMeOH)により精製して粗生成物17−5(25.0g、62.2%)を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
アセトン(150mL)中の17−5(23.0g、30.6mmol)の溶液にNaI(45.9g、306.0mmol)とTBAI(2.0g)を添加し、その混合物を一晩還流した。反応の完了をLCMSにより決定した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をEA(100mL)に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、そして無水NaSO上で乾燥した。有機溶液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜20:1)により精製して粗生成物を産生した。乾燥THF(200mL)中のその粗生成物の溶液にDBU(14.0g、91.8mmol)を添加し、その混合物を60℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応を飽和NaHCO溶液により停止し、EA(100mL)を用いてその溶液を抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%〜5%までのMeOH)により精製して17−6(12.0g、67.4%)を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 580 [M+H]+.
無水MeCN(100mL)中の17−6(8.0g、13.8mmol)の氷冷溶液にNIS(3.9g、17.2mmol)とTEA・3HF(3.3g、20.7mmo
l)を0℃で添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し、反応をLCMSによりチェックした。反応完了後、反応を飽和NaSO溶液と飽和NaHCO溶液により停止した。EA(3×100mL)を用いてその溶液を抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の10%〜50%のEA)により精製して17−7(7.2g、72.0%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
乾燥DCM(100mL)中の17−7(7.2g、9.9mmol)の溶液にDMAP(3.6g、29.8mmol)とBzCl(2.8g、19.8mmol)を0℃で添加した。その混合物を一晩撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。飽和NaHCO溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の10%〜30%までのEA)により精製して17−8(8.0g、86.4%)を固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
乾燥DMF(100mL)中の17−8(7.5g、8.0mmol)の溶液にNaOBz(11.5g、80.0mmol)と15−クラウン−5(15.6mL)を添加した。その混合物を90℃で36時間撹拌した。その混合物を水(100mL)で希釈し、そしてEA(3×150mL)を用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の10%〜30%までのEA)により精製して粗生成物17−9(6.0g、80.0%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
化合物17−9(4.0g、4.3mmol)を無水トルエンと共に3回共蒸発処理し、そして室温においてNH/MeOH(50mL、4N)で処理した。その混合物を18時間撹拌した。室温において反応の完了をLCMSにより決定した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の30%〜50%までのEA)により精製して生成物17−10(1.9g、71.7%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 616 [M+H]+.
化合物17−10(300.0mg、0.49mmol)を無水トルエンと共に3回共蒸発処理し、そしてMeCN(2mL)に溶解した。その混合物をMeCN(1mL)中のNMI(120.5mg、1.47mmol)と前記ホスホロクロリデート試薬(326.3mg、0.98mmol)により0℃で処理した。その混合物を室温で18時間撹拌し、且つ、LCMSによりモニターした。その混合物を10%NaHCO溶液で希釈し、そしてEA(3×30mL)を用いて抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の30%〜50%までのEA)により精製して17−11(210mg、47.5%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 913.0 [M+H]+.
化合物17−11(210mg、0.26mmol)を80%のAcOH(15mL)で処理し、その混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了をLCMSにより決定した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%〜3%までのMeOH)により精製して化合物17(71.8mg、48.7%)を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 641.3 [M+H]+.
化合物9、12、15、26、28、38、44、46、50、63、64、69および76
化合物6を調製するための方法と同様の方法で化合物9、12、15、26、28、38、44、46、50、63、64、69および76を調製した。POClの添加後に
混合物を室温で20〜40分間保持した。反応をLCMSにより管理し、対応するヌクレオシド5’−モノホスフェートの出現により反応をモニターした。反応完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩(150mg)を添加し、続いてDMF(0.5mL)を添加して均質な溶液を得た。外界温度で1.5時間後にその反応を水(10mL)で希釈した。化合物6について記載されたようにトリホスフェート(75〜80%Bにおいて溶出)を得た。
Figure 2016505595
Figure 2016505595
実施例27において説明される方法と同様の方法を使用して次の化合物を調製することもできる。
Figure 2016505595
化合物10
Figure 2016505595
化合物10−1(5g、8.79mmol)を無水ピリジンと共に共蒸発処理した。無水ピリジン(15mL)中の10−1の氷冷溶液にTsCl(3.43g、17.58mmol)を添加し、そして0℃で1時間撹拌した。反応をLCMSとTLCによりチェックした。反応を水により停止し、そしてEAを用いて抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。化合物10−2(6.35g、100%)を次の工程に直接使用した。
アセトン(300mL)中の10−2(31.77g、43.94mmol)の溶液に
NaI(65.86g、439.4mmol)を添加し、加熱して一晩還流した。反応をLCMSによりチェックした。反応を飽和Na溶液により停止し、そしてEAを用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%〜6%までのMeOH)により精製して10−3(11.5g、38%)を白色の固形物として産生した。
乾燥THF(120mL)中の10−3(11.5g、16.94mmol)の溶液にDBU(12.87g、84.68mmol)を添加し、そして60℃まで加熱した。反応を一晩撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。反応を飽和NaHCO溶液により停止し、そしてEAを用いて抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%〜5%までのMeOH)により精製して10−4(5.5g、54%)を白色の固形物として産生した。
乾燥DCM(20ml)中の10−4(500mg、0.90mmol)の氷冷溶液にAgF(618mg、4.9mmol)と乾燥DCM(20mL)中のI(500mg、1.97mmol)の溶液を添加した。反応を3時間撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。反応を飽和Na溶液と飽和NaHCO溶液により停止し、DCMを用いてその混合物を抽出した。有機層を無水NaSOにより乾燥し、そして低圧で蒸発させて粗生成物10−5(420mg、66%)を産生した。
乾燥DCM(8mL)中の粗生成物10−5(250mg、0.36mmol)の溶液にDCM溶液(2mL)中のDMAP(0.28g、2.33mmol)、TEA(145mg、1.44mmol)およびBzCl(230mg、1.62mmol)を添加した。その反応を一晩撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。飽和NaHCO溶液と塩水を用いてその混合物を洗浄した。有機層を低圧で蒸発させた。残留物を分取TLCにより精製して粗生成物10−6(150mg、46%)を産生した。
乾燥HMPA(20mL)中の粗生成物10−6(650mg、0.72mmol)の溶液にNaOBz(1.03g、7.2mmol)と15−クラウン−5(1.59g、7.2mmol)を添加した。その反応を60℃で2日間撹拌した。その混合物を水で希釈し、そしてEAを用いて抽出した。有機層を低圧で蒸発させた。残留物を分取TLCにより精製して10−7(210mg、32.4%)を産生した。ESI-MS: m/z: 900.4 [M+H]+.
10−7(25mg)とBuNH(0.8mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を蒸発処理し、そしてCHCl/MeOH(4〜15%の濃度勾配)を用いてシリカゲル(10gのカラム)上で精製して10−8(15mg、91%)を産生した。
ACN(0.25mL)および4NHCL/ジオキサン(19uL)中の10−8(15mg、0.02mmol)の混合物を室温で45分間撹拌した。その混合物をMeOHで希釈し、そして蒸発処理した。粗生成物残留物をMeCNで処理し、固形物を濾過して化合物10(7mg)を産生した。MS: m/z = 314 [M-1]-.
化合物36および37
Figure 2016505595
DCM(2.0mL)中の36−1(150mg、0.24mmol)の溶液にトリエチルアミン(141μL、2.0mmol)を室温で添加した。その混合物を0〜5℃(氷冷/水浴)まで冷却し、新しく調製し、蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート(45μL、0.26mmol、Reddyら、J.Org.Chem.誌、2011年、第76巻(10号)、3782〜3790頁に従って調製)を添加した。その混合物を0〜5℃(氷冷/水浴)で15分間撹拌し、N−メチルイミダゾール(40μL、0.49mmol)が続いた。その混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。TLCにより出発物質36−1が存在しないことが示された。EA(100mL)を添加し、続いて水を添加した。水、飽和NHCl水溶液および塩水を用いて有機層を洗浄した。その有機層を分離し、無水MgSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、0〜10%のiPrOH/DCMを用いてその残留物をシリカゲル上で精製して36−2a(16.9mg、早期溶出異性体)と36−2b(72.7mg、後期溶出異性体)を産生した。
本明細書に記載される方法を用いて化合物36−2aと36−2bを脱保護化した。化合物36(7.3mg、36−2a由来の単一異性体(16.5mg、0.0235mmol))と化合物37(29.0mg、36−2b由来の単一異性体(72.7mg、0.1mmol))を得た。
化合物36: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.00-5.9 (br s, 1H), 4.9-4.487 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 3H), 1.45-1.39
(s, 9H), 1.2 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -120.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.19 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05 [M+H]+. 化合物37: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz)
δ 7.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.78-5.64 (br s, 1H), 4.95-4.48 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 3H), 1.48-1.42 (s, 9H), 1.1 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -121.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.38 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05 [M+H]+.
化合物48
Figure 2016505595
無水CHCN(4mL)中の48−1(600mg、1.29mmol)の溶液にDMAP(315mg、2.59mmol)、TEA(391mg、3.87mmol)およびTPSCl(782mg、2.58mmol)を添加した。その混合物をN雰囲気下で3時間撹拌した。THF(2mL)中のNHの溶液を添加し、そして1時間撹拌した。反応を飽和NHCl溶液により停止し、そしてEAを用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して48−2(370mg、62%)を白色の泡状固形物として供給した。
アンモニウムメタノール溶液中の化合物48−2(370mg、1.48mmol)を室温で4時間撹拌した。その溶液を乾燥するまで濃縮して化合物48(200mg、91%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 275.9 [M+H]+.
化合物18および19
Figure 2016505595
化合物2のジアステレオマーをRP−HPLCにより分離した。Synergi Hydro RP30x250m 4u粒子カラム(Phenomenex社、PN00G−4375−U0−AX)上での26分間にわたる10〜43%のACN水溶液の濃度勾配により化合物19(29.5分)と化合物18(30.1分)が溶出された。純粋な画分を凍結乾燥して白色の粉末を産生した。化合物19: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.448 ppm; MS: m/z: 544 [M-1]-; 化合物18: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.538 ppm; MS: m/z: 544 [M-1]-.
化合物20および21
Figure 2016505595
化合物3のジアステレオマーをRP−HPLCにより分離した。Synergi Hydro RP30x250m 4u粒子カラム(Phenomenex社、PN00G−
4375−U0−AX)上での26分間にわたる25〜52%のACN水溶液の濃度勾配により化合物21(24.8分)と化合物20(25.3分)が溶出された。純粋な画分を凍結乾燥して白色の粉末を産生した。化合物21: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.492 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-. 化合物20: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.528 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-.
化合物13
Figure 2016505595
化合物2−1(32mg、0.1mmol)を乾燥THF(3mL)に溶解し、THF(0.1mL)中のイソプロピルマグネシウムブロミドの2M溶液を0℃で添加した。反応を室温で1時間静置し、フェニル(イソプロピル−L−アラニンイル)チオホスホロクロリデート(0.3mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩静置した。LSMS分析により約20%の未反応出発物質が示された。同量のグリニャール試薬とチオホスホロクロリデートを添加し、そしてその混合物を37℃で4時間加熱した。反応をNHClにより停止した。EAを用いて生成物を抽出し、塩水を用いて洗浄し、NaSO上で乾燥し、そして蒸発処理した。それにより生じた油を80%ギ酸(4mL)に溶解し、1時間蒸発処理した。Synergy 4u Hydro−RPカラム(Phenominex社)上での30%から95%までのメタノール水溶液の濃度勾配によるRP−HPLCにより化合物13を精製して無色の固形物を産生した。化合物13(7mg、収率12.5%)。MS: m/z: 560.0 [M-1]-.
化合物39、ビスリチウム塩
Figure 2016505595
アラニンベンジルエステルヒドロクロリドを使用して、化合物2の調製と同様の方法を用いて化合物39−1を合成した。LCMS: m/z 592 [M-1]-.
ジオキサン(15mL)および水(3mL)中の39−1(1.1g、1.85mmol)の溶液に酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(2M、2mL、4mmol)を添加し、続いてPd−C(10%、100mg)を添加した。その混合物を2時間水素化し(バルーン)、且つ、HPLCによりモニターした。触媒を濾過して除去し、濾過液を乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトン(25mL)中の過塩素酸リチウムの3%溶液に懸濁した。固形物を濾過により単離し、アセトンで濯ぎ、そして真空乾燥して化合物39(ビス−リチウム塩)(731mg、90%)を産生した。LCMS: m/z 426 [M-1]-.
化合物55
Figure 2016505595
ピリジンと共に、続いてトルエンと共に共蒸発させることにより化合物1(40mg、0.14mmol)とトリエチルアンモニウムビス(ピバロイルオキシメチル)ホスフェート(0.21mmol、80mgのビス(ピバロイルオキシメチル)ホスフェートと30μLのEtNから調製)を無水にした。蒸発残留物を無水THF(2mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(73μL、3当量)、BopCl(71mg、2当量)および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(32mg、2当量)を添加した。その混合物を0℃で90分間撹拌した。次にその混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液と塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した(NaSO)。CHCl/i−PrOH溶媒系(4〜10%の濃度勾配)を用いるシリカゲルカラム上での精製とそれに続くRP−HPLC精製(A:水、B:MeCN)により化合物55(13mg、16%)を産生した。MS: m/z = 1167 [2M-1].
化合物45
Figure 2016505595
化合物45−1(15.0g、25.55mmol)を室温において90%HOAc(
150mL)で処理した。その混合物を110℃で12時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をDCMに溶解し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH)により精製して45−2(11.0g、88.9%)を白色の固形物として産生した。
化合物45−2(12.0g、24.79mmol)を室温においてMeOH中のNH(200mL、7M)で処理した。その溶液を室温で12時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の10%のMeOH)により精製して45−3(6.5g、95.0%)を白色の固形物として産生した。
無水THF(45mL)中の45−3(4.3g、15.58mmol)、PPh(8.16g、31.15mmol)、イミダゾール(2.11g、31.15mmol)およびピリジン(15mL)の撹拌懸濁液にTHF(100mL)中のI(7.91g、31.15mmol)の溶液を0℃で滴下しながら添加した。その混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。その混合物をMeOH(100mL)により反応停止した。溶媒を低圧で除去し、残留物をEAとTHFの混合物(0.2L、10:1)に再溶解した。飽和Na水溶液を用いて有機相を洗浄した(2回)。EAとTHFの混合物(0.2L、10:1、2×)を用いて水相を抽出した。濃縮した有機相を無水NaSO上で乾燥した。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の0〜10%のMeOH)で精製して45−4(5.1g、85.0%)を白色の固形物として産生した。
化合物45−4(800mg、2.07mmol)をN雰囲気下で室温においてDBU(4mL)とTHF(4mL)の混合物に溶解した。その溶液を室温で1時間撹拌した。HOAcを用いてその混合物を中和し、そしてEAとTHFの混合物(10:1、40mL)を用いて抽出した。塩水を用いて有機相を洗浄し、そして無水NaSO上で乾燥した。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%のMeOH)により精製して45−5(240mg、44.9%)を白色の固形物として産生した。
無水MeCN(12mL)中の45−5(1.20g、4.65mmol)の氷冷溶液にNIS(1.57g、6.97mmol)とTEA・3HF(1.12g、6.97mmol)をN雰囲気下で添加した。その混合物を室温で5時間撹拌した。反応を飽和NaHCO溶液により停止し、そしてEA(3×100mL)を用いて抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の0〜5%のMeOH)で精製して45−6(0.91g、48.6%)を白色の固形物として産生した。
無水DCM(12mL)中の45−6(1.2g、2.97mmol)の撹拌溶液にBzCl(0.83g、5.94mmol)、TEA(0.6g、5.94mmol)およびDMAP(0.72g、5.94mmol)を室温で連続的に添加した。その混合物を室温で12時間撹拌した。反応を水により停止し、そしてEA(3×60mL)を用いて抽出した。有機相を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜5%のMeOH)により精製して45−7(1.2g、66.2%)を白色の固形物として産生した。
TFA(4.3mL)を用いてテトラブチルアンモニウムヒドロキシド(25.78mL、51.78mmol)をpH=4まで中和し、その溶液をDCM(30mL)中の45−7(1.09g、2.14mmol)の溶液に添加した。激しく撹拌しながらm−CPBA(1.85g、10.74mmol)を少しずつ添加し、その混合物を12時間撹拌した。その混合物をEA(100mL)で希釈した、そして飽和炭酸水素ナトリウムを
用いて洗浄した。有機相を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE中の50%EA)により精製して45−8(350mg、41.1%)を白色の固形物として産生した。
化合物45−8(280mg、0.704mmol)を室温においてMeOH中のNH(10mL、7M)で処理した。その混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%のMeOH)により精製して化合物45(110mg、53.1%)を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 295.1 [M+H]+.
化合物54
Figure 2016505595
無水MeCN(200mL)中の54−1(10g、42mmol)の氷冷溶液にTEA・3HF(10g、62.5mmol)とNIS(28g、126mmol)を添加した。その混合物を室温で1.5時間撹拌し、且つ、LCMSによりモニターした。反応完了後、その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の15%MeCN)により精製して54−2(12g、74%)を黄色の固形物として産生した。
無水DCM(200mL)中の54−2(22g、57mmol)の溶液にDMAP(21g、171mmol)とBzCl(17.6g、125mol)を添加した。その混合物を室温で5時間撹拌し、且つ、LCMSによりモニターした。飽和NaHCO溶液、塩水を用いてその溶液を洗浄し、そしてEAを用いて抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の20%EA)により精製して54−3(30g、88%)を白色の泡状物質として産生した。
無水DMF(270mL)中の54−3(6.5g、11mmol)の溶液にNaOBz(15.8g、110mmol)と15−クラウン−5(29g、132mmol)を添加した。その混合物を95℃で48時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、有機溶媒を低圧で除去した。残留物をEA(200mL)に溶解し、飽和NaHCO溶液と塩
水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の20%EA)により精製して54−4(3gの粗生成物、46.1%)を油として産生した。
化合物54−4(3g、粗生成物)をMeOH中のNH(120mL、7M)で処理した。その混合物を3時間撹拌し、且つ、TLCによりモニターした。その溶液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の10%イソプロパノール)により精製して54−5(1.0g、67%)を白色の固形物として産生した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ = 1.19(s, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.07 Hz, 1H).
化合物54−5(100mg、0.36mmol)をトルエンと共に3回共蒸発処理した。MeCN(1.0mL)とNMI(295mg、3.6mmol)の混合物中の54−5(100mg、0.36mmol)の撹拌溶液にMeCN(0.5mL)中の54−C(255.6mg、0.72mmol、下で調製を説明)の溶液を0℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてEA(20mL)で希釈した。有機層を水と塩水を用いて洗浄した。その有機層を無水NaSO上で乾燥した。その有機相を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の5%のi−PrOH)で精製して粗生成物を産生した。その生成物を分取HPLC(水およびMeCNの中の0.1%のHCOOH)により精製して化合物54(46.7mg、23.3%)を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 618 [M+Na]+.
無水DCM(100mL)中の54−A(2.0g、13.16mmol)とナフタレン−1−オール(1.89g、13.16mmol)の撹拌溶液にDCM(20mL)中のTEA(1.33g、13.16mmol)の溶液を−78℃で滴下しながら添加した。添加後、その混合物を室温まで徐々に温め、2時間撹拌した。その溶液を−78℃まで冷却し、DCM(20mL)中の(S)−イソプロピル2−アミノプロパノエートヒドロクロリド(2.20g、13.16mmol)を添加し、続いてDCM(20mL)中のTEA(2.66g、26.29mmol)滴下しながら添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、2時間撹拌した。有機溶媒を低圧で除去した。残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過し、濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(無水DCM)で精製して54−C(1.0g、24.8%)を無色の油として産生した。
化合物56および57
Figure 2016505595
無水MeCN(4mL)中の54−5(300mg、1.08mmol)とNMI(892mg、10mmol)の溶液に無水MeCN(1mL)中の57−C(736mg、2.17mmol、下で調製を説明)の溶液を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてEA(30mL)で希釈した。水と塩水を用いて有機層を洗浄した。その有機相を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM中の1%〜5%までのiPrOH)により精製して粗製化合物56(276mg、粗生成物)を産生した。その粗製化合物56(96mg)を分取HPLC(水およびMeCNの中の0.1%のHCOOH)により精製して純粋な化合物56(46mg、47.9%)を白色の固形物として産生した。 ESI-LCMS: m/z 560 [M - F]+.
無水ピリジン(6mL)中の化合物56(180mg、0.31mmol)の溶液に無水酢酸(158mg、1.54mmol)を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液を水により反応停止し、そして低圧濃縮した。残留物をEA(10mL)に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥した。その有機相を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM中の1%〜3%までのi−PrOH)により精製して粗製化合物57(172mg)を産生した。その粗製化合物57を分取HPLC(水およびMeCNの中の0.1%のHCOOH)により精製して純粋な化合物57(46mg、23.8%)を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 602.3 [M-F]+.
54−A(2.00g、13.16mmol)と4−クロロフェノール(1.68g、13.16mmol)を使用して、54−Cの調製と同様の方法を用いて化合物56−C(1.02g、23%、無色の油)を調製した。
化合物61
Figure 2016505595
ピリジンと共に、続いてトルエンと共に共蒸発させることにより化合物25(109mg、0.39mmol)とトリエチルアンモニウムビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.6mmol、195mgのビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェートと85μLのEtNから調製)を無水にした。残留物を無水THF中(3mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、3当量)、BopCl(190mg、2当量)および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(81mg、2当量)を添加し、その混合物を0℃で90分間撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液と塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した(NaSO)。CHCl/i−PrOH(4〜10%の濃度勾配)を用いるシリカゲルカラム上での精製とそれに続くRP−HPLC精製(A:0.1%HCOOHの水溶液、B:0.1%HCOOHのMeCN溶液)により化合物61(28mg、12%)を産生した。1H-NMR (CDCl3): δ 7.24 (d, 1H), 6.6 (br, 1H), 5.8
4 (d, 1H), 5.65-5.73 (m, 4H), 4.94 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.1 (b, 1H), 2.88 (d, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (m, 12H).
化合物74
Figure 2016505595
乾燥ヌクレオシド(0.05mmol)をPO(OMe)(0.7mL)とピリジン(0.3mL)の混合物に溶解した。その混合物を42℃において真空中で15分間蒸発処理し、その後に室温まで冷却した。N−メチルイミダゾール(0.009mL、0.11mmol)を添加し、続いてPOCl(0.009mL、0.11mmol)を添加した。その混合物を室温で20〜40分間保持し、且つ、LCMSにより化合物74の形成についてモニターした。反応を水により停止し、そしてSynergy 4ミクロン Hydro−RPカラム(Phenominex社)上でのRP−HPLCにより単離した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の0〜30%までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍結乾燥を3回行って過剰な緩衝液を除去した。 MS: m/z 396.5 [M-1]-.
化合物68
Figure 2016505595
前記ヌクレオシド(140mg、0.42mmol)をn−ブチルアミン(0.5mL)に溶解した。その混合物を室温で2時間保持し、その後にそのアミンを蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、有機層を10%クエン酸で2回洗浄し、NaSO上で乾燥し、そして蒸発させた。10カラム体積にわたるDCM中のメタノールの0%から12%までの直線的濃度勾配でのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物を含む画分を濃縮し、室温において80%HCOOHで1時間処理した。その混合物を乾燥するまで蒸発処理し、そしてCHCNに懸濁した。沈殿物を分離し、CHCN(1mL)を用いて洗浄し、そして乾燥して化合物68(27mg、50%)を産生した。MS: m/z 326.5 [M-1]-.
化合物62
Figure 2016505595
化合物45(30mg、0.1mmol)をCHCN(2mL)とN−メチルイミダゾール(200uL)の混合物に溶解した。クロロリン酸(100mg、0.3mmol)を添加し、その混合物を室温で5日間保持した。その混合物を水とEAの間に分布させた。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。そのホスホロアミデートをDCM中の3%から10%までのメタノールの濃度勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。それらの対応する画分を濃縮し、そしてSynergy 4ミクロン Hydro−RPカラム(Phenominex社)上でのRP−HPLCにより再精製した。0.1%ギ酸を含むDCM中の3%から95%までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。化合物62をRp異性体およびRs異性体の混合物(9mg、16%)として得た。MS: m/z 562.1[M-1]-.
化合物72
Figure 2016505595
化合物47(30mg、0.1mmol)をCHCN(2mL)とN−メチルイミダゾール(200uL)の混合物に溶解した。クロロリン酸(100mg、0.3mmol)を添加し、その混合物を40℃で一晩保持した。温度を65℃まで上げ、1時間加熱した。その混合物を水とEAの間に分布させた。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。そのアジド−ホスホロアミデートをSynergy 4ミクロン Hydro−RPカラム(Phenominex社)上でのRP−HPLCにより精製した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の30%から100%までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。そのアジド−ホスホロアミデート(8mg)をピリジン/EtN(3mL、8:1体積/体積)に溶解し、0℃まで冷却した。HSガスを泡立たせてその溶液に10分間通し、その反応を室温で1時間保持した。溶媒を蒸発させ、残留物をRP−HPLCにより単離した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍結乾燥を3回行って過剰な緩衝液を除去してRp異性体およびRs異性体の混合物として化合物72(1.2mg)を供給した。MS: m/z 544.1 [M+1]+.
化合物65
Figure 2016505595
無水トルエン(200mL)中の65−1(23.0g、39.5mmol)の溶液にDAST(31.9g、198mmol)を−78℃で滴下しながら添加し、その溶液を−78℃で3時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCOにより反応停止し、EA(2x200mL)を用いて抽出し、そして無水NaSO上で乾燥した。その溶液を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(PE中の50%EA)で精製して65−2(16.5g、71%)を黄色の泡状物質として産生した。
メタノール(100mL)中の65−2(16.0g、27.4mmol)とNHF(3.0g、82.2mmol)の混合物を70℃で12時間撹拌した。反応を冷却し、その塩を濾過により除去した。濾過液を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の3%MeOH)で精製して65−3(5.1g、69.0%)を白色の泡状物質として産生した。
無水THF(40mL)中の65−3(4.1g、15.2mmol)、PPh(8.0g、30.4mmol)、イミダゾール(2.1g、30.4mmol)およびピリジン(18.2mL)の撹拌懸濁液にTHF(20mL)中のI(5.8g、22.8mmol)の溶液を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で12時間撹拌した。反応をMeOH(100mL)により停止し、溶媒を減圧して除去した。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の4%MeOH)で精製して純粋な65−4(4.4g、77%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 381.1 [M+1]+.
無水THF(3mL)中の65−4(2.5g、0.7mmol)の撹拌溶液にDBU(2.1g、14mmol)を室温で添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応をHOAcにより停止し、2−Me−テトラヒドロフランで希釈した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水NaSO上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の5%のMeOH)で精製して65−5(1.1g、68.9%)を白色の泡状物質として産生した。
無水CHCN(10mL)中の65−5(800mg、3.17mmol)の撹拌溶液にTEA・3HF(510mg、3.17mmol)とNIS(785mg、3.49
mmol)を0℃で添加した。その混合物を30分間撹拌し、室温まで徐々に温め、1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO溶液と飽和Na溶液により反応停止し、そしてEA(2×20mL)を用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して純粋な65−6(695mg、57.9%)を黄色の固形物として産生した。
ピリジン(3mL)中の65−6(650mg、1.63mmol)の撹拌溶液にBzCl(507mg、3.59mmol)を0℃で添加し、そして室温で12時間撹拌した。その混合物を水により反応停止し、そして乾燥するまで減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(PE中の50%のEA)で精製して65−7(550mg、67%)を白色の泡状物質として産生した。
TFA(1.5mL)を用いてテトラブチルアンモニウムヒドロキシド(54〜56%の水溶液として9mL、72mmol)を約4のpHまで中和し、その混合物をDCM(9mL)中の65−7(375mg、0.75mmol)の溶液に添加した。激しく撹拌しながらm−クロロ過安息香酸(924mg、60〜70%、3.75mmol)を少しずつ添加し、その混合物を一晩撹拌した。塩水を用いてその混合物を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE中の50%のEA)により精製して65−8(230mg、78.8%)を白色の泡状物質として産生した。 ESI-MS: m/z 393.1 [M+1]+.
化合物65−8(120mg、0.24mmol)を7NのNH・MeOH(20mL)で処理し、且つ、5時間撹拌した。その混合物を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の15%プロパン−2−オール)で精製して化合物65(53mg、60.2%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 288.8 [M+1]+.
化合物70
Figure 2016505595
DCM(80mL)中の70−1(3.0g、18.0mmol)とPOCl(1.35g、9.0mmol)の溶液にDCM(20mL)中のTEA(3.6g、36.0mmol)を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を0℃で2時間撹拌した。DCM(20mL)中のペンタフルオロフェノール(1.65g、9.0mmol)とTEA(0.9g、9.0mmol)の溶液を0℃で滴下しながら添加し、その混合物を0℃で15時間撹拌した。反応完了後、その混合物を減圧濃縮した。残留物をTBMEにより洗浄し、そして濾過した。濾過液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE中の20%EA)により精製して70−2(2.7g、62.7%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 491.1 [M+1]+.
無水THF(2mL)中の1−((3aR,4R,6S,6aS)−6−フルオロ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシ−3a−メチルテトラヒドロフロ(3,4−d)(1,3)ジオキソル−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(150mg、0.47mmol)の撹拌溶液にt−BuMgClの溶液(0.46mL、THF中の1M)を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で40分間撹拌し、そして0℃に再冷却した。70−2(462mg、0.94mmol)の溶液を添加し、その混合物を室温で4時間撹拌した。その混合物を水により反応停止し、そしてEAを用いて抽出した。有機層をNaSO上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(PE中の50%EA)で精製して70−3(230mg、78%)を白色の泡状物質として産生した。
化合物70−3(230mg、0.37mmol)を80%HCOOH水溶液(20mL)に溶解し、その混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して粗生成物を産生し、その粗生成物をRP−HPLC(HCOOH系)により精製して2つのP−異性体の混合物として化合物70(75mg、33%)を産生した。ESI-TOF-MS: m/z 583.0 [M+H]+.
化合物75
Figure 2016505595
CHCN(2.0L)中の75−1(120g、0.26mol)の溶液にIBX(109g、0.39mol)を添加し、そして12時間還流した。反応をTLCおよびLCMSによりモニターした。室温まで冷却した後にその混合物を濾過し、濾過液を低圧濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用した。
化合物75−2(130g、0.26mol)を無水トルエンと共に3回共蒸発処理して水を除去した。THF(300mL)中の75−2の溶液にビニルマグネシウムブロミド(700mL、0.78mol、THF中の1N)を−78℃で30分にわたって滴下しながら添加した。その混合物を室温で約1時間撹拌した。出発物質を消費した後にその混合物を飽和NHCl溶液に注入した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水NaSOで乾燥し、そして濾過した。その溶液を低圧濃縮して粗生成物を得た。無水CHCl中のこの粗生成物(170g、0.346mol)の溶液にTEA(105g、1.04mol)とDMAP(84g、0.69mol)を添加した。塩化ベンゾイル(146g、1.04mol)を室温で12時間にわたってゆっくりと添加した。その混合物をCHClで希釈し、その後に飽和NaHCO水溶液を用いて洗浄した。混合した水相をDCM(100mL)で抽出し、そして混合した有機相をNaSOで乾燥した。濾過後、その溶液を乾燥するまで減圧蒸発処理し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して75−3(107g、52%)を産生した。
ウラシル(44.8g、0.4mol)(トルエンと共に2回共蒸発処理)とNOBSA(81.4g、0.4mol)をCHCN(500mL)に溶解した。その混合物を1.5時間還流し、その後に室温までゆっくりと冷却した。その混合物を75−3(59g、0.1mol)とTMSOTf(155g、0.7mol)で処理し、その後に12時間で60〜70℃まで温めた。飽和NaHCO溶液を用いてその混合物を中和し、そしてEA(3×1000mL)を用いて抽出した。その溶液を無水MgSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。シリカゲルカラムを使用して残留物を精製して純粋な75−4(40g、69%)を白色の固形物として産生した。
DMF中の75−4(50g、0.086mol)の溶液にPMBCl(16g、0.1mol)とKCO(17.8g、0.13mol)を0℃で添加し、その混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物を水(100mL)により反応停止し、そしてEA(3×200mL)を用いて抽出した。有機相を低圧濃縮してさらに精製することなく次の工程で使用される粗生成物75−5(65g)を産生した。
MeOH/DCM(4/1)(200mL)中の粗生成物75−5(65g、0.086mol)の溶液にNaOMe(16.8g、0.3mol)を添加し、その混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応をドライアイスにより停止し、その後に低圧濃縮した。残留物をEA(200mL)に溶解し、塩水を用いて洗浄した。有機層を低圧濃縮し、CHCl中に1%のMeOHを使用するシリカゲルカラムを使用して残留物を精製して75−6(25g、75%)を黄色の泡状物質として産生した。
DMF中の75−6(25.5g、0.065mol)の溶液にNaH(10.5g、0.26mol)を0℃でゆっくりと添加し、その混合物を30分間撹拌した。BnBr(36.3g、0.21mol)を添加し、その混合物を室温で12時間撹拌した。反応を飽和NHCl(水溶液)により停止し、その後にEA(3×100mL)を用いて抽出した。その溶液を無水MgSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。PE中の10%のEAを使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製して75−7(20g、46%)を白色の固形物として産生した。
THF:水(5:1)(100mL)中の75−7(20g、0.03mol)とNMMO(7g、0.06mol)の溶液にOsO(2.6g、0.01mol)を室温で添加し、その混合物を室温で24時間撹拌した。その混合物を飽和Na溶液により反応停止し、そしてEA(3×100mL)を用いて抽出した。塩水を用いて有機層を洗浄し、そして無水MgSO上で乾燥した。その溶液を低圧で蒸発させて粗製化合物を産生し、その粗製化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
MeOH:水:THF(170mL:30mL:50mL)中の前記粗製ジオール(0.03mol)の溶液にNaIO(9.6g、0.045mol)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。濾過後、濾過液を次の工程に直接使用した。この溶液を0℃においてNaBH(1.8g、0.048mol)で処理し、その混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物をMeOHにより反応停止し、そして低圧で蒸発処理した。残留物をEA(100mL)に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。その溶液を低圧で蒸発処理し、EA中の20%EAを使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製して75−8(12g、3回の工程で61%)を産生した。
DCM(100mL)中の75−8(14g、21mmol)とDMAP(5.1g、42mmol)の溶液にMsCl(3.1g、27mmol)を0℃で添加し、その混合物を室温で40分間撹拌した。反応を飽和NaHCO(水溶液)により停止し、HCl(0.2N)溶液を用いて洗浄した。有機相を無水MgSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。PE中の5%のEAを使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製してミソレート生成物(14g、90%)を産生した。そのMsO生成物(41g、55mmol)をTBAF(THF中の1N、500mL)で処理し、その混合物を70〜80℃で3日間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をEA(200mL)に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水MgSO上で乾燥しそして低圧で蒸発させた。PE中の10%のEAを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して75−9(9.9g、27%)を産生した。
CHCN:水(3:1、36mL:12mL)中の75−9(6.3g、9.45mmol)の溶液にCAN(15.5g、28.3mmol)を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。EA(3×50mL)を用いてその混合物を抽出した。その溶液を無水MgSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。PE中の20%のEAを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して75−10(3.6g、71%)を白色の固形物として産生した。
無水DCM(10mL)中の75−10(2.4g、4.4mmol)の溶液にBCl(1N、30mLのCHCl)を−70℃でゆっくりと添加し、その混合物を−70℃で2時間撹拌した。−70℃でMeOHをゆっくりと添加することによりその混合物を反応停止し、その混合物を低圧濃縮した。PE中の50%EAを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して75−11(1.2g、86%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 277.1 [M+H]+.
ピリジン(15mL)中のPPh(3.37g、12.8mmol)の溶液にI(3.06g、12mmol)を0℃で添加し、その混合物を室温で30〜40分間撹拌した。その混合物を0℃まで冷却し、その後にPy(5mL)中の75−11(2.2g、8mmol)で処理した。その混合物をN雰囲気下で室温において12時間撹拌した。その混合物を飽和Na(水溶液)により反応停止し、そしてCHCl(3×50mL)を用いて抽出した。有機相を無水MgSO上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。CHCl中の1〜2%のMeOHを使用するクロマトグラフィーにより残留物
を精製して75−12(1.8g、58%)を白色の固形物として産生した。
THF:CHCN(10mL:5mL)中の75−12(1.35g、3.5mmol)の溶液にDBU(1.06g、7mmol)を添加し、その混合物を60〜70℃で2時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をEA(20mL)に溶解した。10%HCl溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機相を無水MgSO上で乾燥しそして低圧濃縮した。PE中の30%のEAを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して75−13(0.5g、55%)を産生した。
CHCN(6mL)中の75−13(670mg、2.6mmol)の溶液にNIS(730mg、3.25mmol)と3HF・TEA(335mg、2.1mmol)を0℃で添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO(水性)溶液とNa(水性)溶液により反応停止した。EA(3×20mL)を用いてその混合物を抽出し、無水MgSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。CHCl中の1〜2%のMeOHを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して75−14(1.2g、80%)を産生した。
DCM(10mL)中の75−14(1.0g、2.47mmol)、DMAP(0.75g、6.2mmol)およびTEA(0.75g、7.42mmol)の溶液にDCM(1mL)中のBzCl(1.15g、8.16mmol)を0℃で添加し、その混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物をCHCl(10mL)で希釈し、その後にHCl(0.1N、20mL)溶液と塩水を用いて洗浄した。有機相を無水MgSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。PE中の20%のEAを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して75−15(850mg、約80%の純度)を産生した。
DMF(25mL)中の75−15(600mg、1mmol)の溶液にBzONa(1.45g、10mmol)、15−クラウン−5(2.2g、10mmol)を添加し、その混合物を90〜100℃で24時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をEA(20mL)に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。有機相を無水MgSO上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。PE中の15%のEAを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して75−16(275mg、37%)を明黄色の泡状物質として産生した。
化合物75−16(250mg、0.41mmol)をNH・MeOH(7N、5mL)で処理し、その混合物を室温で15時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、分取HPLCにより残留物を精製して化合物75(33mg、25%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 295.1 [M+H]+.
化合物73
Figure 2016505595
乾燥CHCN(2L)中のIBX(133.33g、476mmol)の溶液に73−1(100.0g、216mol)を室温で添加した。その混合物を還流し、且つ、12時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を低圧で濃縮して73−2(90.0g、90.4%)を黄色の油として産生した。
化合物73−2(50.0g、108.70mmol)を無水トルエンと共に2回共蒸発処理して水を除去した。エチニルマグネシウムブロミド、(800mL、400.0mmol)をTHF(500mL)中の73−2の溶液に−78℃で20分間にわたって滴下しながら添加した。その混合物を−78℃で約10分間撹拌した。出発物質が消費されたところで氷冷アセトン冷却浴を取り外した。撹拌しながらその混合物を飽和NHCl溶液により反応停止し、その後に室温まで温めた。EAを用いてその混合物を抽出し、セライトに通して濾過し、そして塩水を用いて洗浄した。混合した有機相を無水NaSO上で乾燥し、濾過し、そして低圧で濃縮して粗生成物73−3(48.0g、収率:90.8%)を濃黄色の油として産生した。
化合物73−3(200.0g、411.52mmol)を無水CHCl(2000mL)に溶解し、その後にDMAP(100.41g、823.05mmol)とEtN(124.94g、1.23mol)を室温で添加した。その混合物を0℃において塩化ベンゾイル(173.46g、1.23mol)で処理した。室温で12時間撹拌した後に反応を水により停止した。DCMを用いて混合した水相を抽出した。混合した有機相を無水NaSO上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで減圧下で蒸発させて黒色の油を産生した。溶離液としてPE中の7%−〜20%のEAを使用するカラムクロマトグラフィーによりその油を精製して黄色の油を産生した。CHOHを用いて残留物を研
和し、そして濾過した。フィルターケーキを真空濃縮して73−4(30.0g、36.4%)を白色の固形物として産生した。
ウラシル(34.17g、305.08mmol)を無水トルエンと共に2回共蒸発処理して水を除去した。無水MeCN(150mL)中のウラシルの撹拌懸濁液にN,O−BSA(123.86g、610.17mmol)を室温で添加した。その混合物を1.5時間還流し、その後に室温まで冷却した。化合物73−4(90g、152.54mmol、無水トルエンと共に2回共蒸発処理して水を除去)を添加した。その後、TMSOTf(237.05g、1.07mol)を室温で添加した。その混合物を70℃まで加熱し、その後に一晩撹拌し、その後にLCMSによりモニターした。その混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO溶液により反応停止した。EAを用いてその溶液を抽出した。有機層をNaSO上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。PE中の10%〜50%のEAにより溶出されるシリカゲルカラムを使用して残留物を精製して73−5(45g、50.9%)を白色の固形物として産生した。
化合物73−5(50g、86.21mmol)を室温においてMeOH中のNH(1L)で処理し、その後に48時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の10%のMeOH)により精製して73−6(12.6g、54.55%)を白色の固形物として産生した。
MeOH(600mL)中のシクロペンタノン(100g、1.189mmol)とトリメチルオルトホルマート(150mL)の溶液にTsOH一水和物(1.13g、5.9mmol)を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。反応をNaOMe(0.32g、5.9mmol)と水により停止し、その溶液をn−ヘキサンにより抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。そのシクロペンチルジメトキシアセタールと73−6(20g、74.63mmol)をDCE(200mL)に溶解し、その後にTsOH一水和物(0.71g、3.73mmol)で処理した。その混合物を50℃で12時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1〜10%のMeOH)により精製して73−7(15.4g、61.8%)を白色の固形物として産生した。
化合物73−7(20.0g、0.06mol)を無水ピリジンと共に3回共蒸発処理して水を除去した。無水ピリジン(100ml)中の73−7の氷冷溶液にTsCl(22.8g、0.12mol)を0℃で添加し、その混合物を一晩撹拌し、且つ、LCMSおよびTLCによりモニターした。反応を水により停止し、そしてEAを用いて抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜15:1)により精製して78−8(20.0g、69.0%)を白色の固形物として産生した。
アセトン(200ml)中の73−8(20.0g、0.04mol)の溶液にNaI(31.0g、0.2mol)を添加し、加熱して一晩還流し、且つ、LCMSによりモニターした。その混合物を飽和Na溶液により反応停止し、そしてEAを用いて抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜15:1)により精製して73−9(15.0g、83.3%)を白色の固形物として産生した。
密封チューブ中のジオキサン(60mL)中の73−9(30.0g、0.068mol)にCuBr(4.9g、0.034mol)、i−PrNH(13.6g、0.135mol)および(CHO)(5.1g、0.17mol)をN雰囲気下で添加した。その混合物を加熱して16時間還流した。その混合物をEtOAcで希釈し、飽和
NHCl溶液と塩水を用いて洗浄した。その溶液を無水MgSO上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜15:1)により精製して73−10(10.0g、32.3%)を白色の固形物として産生した。
化合物73−10(10g、21.83mmol)を室温においてHCOOH水溶液(80%)で処理した。その溶液を60℃で2時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の1〜10%のMeOH)により精製して73−11(5.1g、58.55%)を白色の固形物として産生した。
化合物73−11(5g、12.79mmol)を無水MeOH(100mL)に溶解し、室温においてNaOMe(4.83g、89.5mmol)で処理した。その溶液を60℃で36時間撹拌した。その混合物をCOにより反応停止し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%のMeOH)により精製して73−12(2.3g、68.05%)を黄色の固形物として産生した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 8 Hz 1H), 6.10 (s, 1H), 5.71 (d, J = 8 .0 Hz 1H), 5.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.45 (s, 1H).
無水MeCN(15mL)中の73−12(1.5g、5.68mmol)の氷冷溶液にN雰囲気下でNIS(1.66g、7.39mmol)とTEA・3HF(0.73g、4.55mmol)を添加した。その混合物を室温で1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO溶液と飽和NaSO溶液により停止し、そしてEA(3×100mL)を用いて抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、乾燥するまで低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の0〜5%のMeOH)で精製して73−13(1.08g、46.2%)を黄色の固形物として産生した。
無水DCM(10mL)中の73−13(1g、2.44mmol)の撹拌溶液にDMAP(0.60g、4.88mmol)とEtN(0.74g、7.32mmol)を室温で添加した。その混合物を0℃において塩化ベンゾイル(0.79g、5.61mmol)で処理し、その後に室温で3時間撹拌した。反応を水により停止し、そしてEA(3×60mL)を用いて抽出した。有機相を低圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%のMeOH)により精製して73−14(0.9g、59.6%)を白色の固形物として産生した。
BuNOH(水中の55%、13.74mL)を(pH=3〜4に調節するために)TFAで処理した。その混合物を室温まで冷却した。DCM(9mL)中の73−14(0.9g、1.46mmol)の溶液にm−CPBA(80%、1.57g、7.28mmol)を室温で添加した。その混合物を25℃で48時間撹拌した。飽和NaHCO水溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水Alカラムに通し、その溶液を低圧濃縮した。シリカゲルカラム(PE中の30%のEA)により残留物を精製して73−15(0.26g、35.1%)を黄色の固形物として産生した。
化合物73−15(0.25g、0.49mmol)をNH/MeOH(5mL、7M)に溶解し、その混合物をN雰囲気下で室温において24時間撹拌した。その混合物を室温で低圧濃縮し、シリカゲルカラム(DCM中の5%MeOH)により残留物を精製して73−16(100g、67.75%)を白色の固形物として産生した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ = 7.83 (d, J = 8 Hz 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (d, J = 6 .0 Hz 1H), 5.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.99-5.01 (m, 1H), 4.38 (d, J = 19.6 Hz 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 1H).
化合物73−16(100mg、0.33mmol)をトルエンと共に3回共蒸発処理して水を除去した。MeCN(1.0mL)とNMI(271mg、3.3mmol)の混合物中の73−16(100mg、0.33mmol)の撹拌溶液にMeCN(0.5mL)中の73−C(216.5mg、0.66mmol)の溶液を0℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後に反応を水により停止した。その混合物をEA(20mL)で希釈し、水と塩水を用いて有機層を洗浄し、そして無水NaSO上で乾燥した。その有機相を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の5%のi−PrOH)で精製して粗生成物を産生した。その粗生成物を分取HPLC(水およびMeCNの中の0.1%のHCOOH)により精製して化合物73(35.6mg、19.0%)を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 592 [M+Na]+.
無水DCM(100mL)中の73−A(2.0g、13.16mmol)とフェノール(1.22g、13.16mmol)の撹拌溶液にDCM(20mL)中のTEA(1.33g、13.16mmol)の溶液を−78℃で滴下しながら添加した。その混合物を徐々に室温まで温め、その後に2時間撹拌した。その溶液を−78℃まで再冷却し、DCM(20mL)中の(S)−イソプロピル2−アミノプロパノエートヒドロクロリド(2.20g、13.16mmol)を添加し、続いてDCM(20mL)中のTEA(2.66g、26.29mmol)を滴下しながら添加した。その混合物を徐々に室温まで温め、その後に2時間撹拌した。有機溶媒を低圧で除去し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過し、濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(無水DCM)で精製して73−C(0.9g、22.3%)を無色の油として産生した。
化合物66
Figure 2016505595
化合物66−2(2648g、7.3mol)を無水ジクロロメタン(10L)に溶解し、その溶液をN雰囲気下で撹拌しながら−40℃まで冷却した。化合物66−1(1kg、7.69mol)を無水CHCl(3L)に溶解し、−40℃で30分間にわたって66−2の溶液に添加した。その撹拌混合物を一晩放置して室温まで温めた。その混合物を乾燥するまで減圧濃縮し、残留物をTMBE(6L)に懸濁した。その懸濁液を濾過してPhPOを除去し、濾過液を減圧濃縮して粗生成物66−3(1230g、78.6%)を産生した。1H NMR (400 Hz) (CDCl3): δ 6.65 (dt, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
粗生成物66−3(1230g、5.74mol)を0〜5℃でアセトン(30L)に溶解した。KMnO(1107g、5.17mol)を一度に添加した。0〜5℃で5時間撹拌した後に反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(20L)により停止した。30分後に無色の懸濁液が形成された。固形物を濾過により除去し、そしてEA(6L)を用いて洗浄した。EA(3×2L)を用いてその濾過液を抽出した。混合した抽出液をNaSO上で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して白色の固形残留物を産生した。その残留物をEAに溶解し、PEを添加して沈殿物を産生した。固形物を濾過により回収し、再結晶化を3回行って66−4(770g、53.6%)を白色の固形物として産生した。
無水DCM(5L)とトリエチルアミン(1.1L、8.05mol)中の66−4(770g、3.1mol)の撹拌溶液に塩化スルフリル(300mL、3.6mmol)
を0℃でゆっくりと添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、DCM(3L)で希釈し、そして飽和NaHCO水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。溶離液としてPE:EA=1:0〜10:1を使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製して66−5(490g、50.6%)を油として産生した。
テトラエチルアンモニウムフルオリド水和物(650g、3.7mol)を無水ジオキサン(3L)中の66−5(490g、1.6mol)の溶液に添加し、その混合物を16時間で120℃まで加熱した。次にその混合物を外界温度まで冷却した。2,2−ジメトキシプロパン(3L)を添加し、続いて濃塩酸水溶液(200mL)を添加した。その混合物を外界温度で3時間撹拌した。溶媒を元の体積の3分の1まで濃縮し、その後にEA(3L)で希釈した。冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水を用いてその混合物を洗浄した。EA(1L)を用いて混合した水層を逆抽出した。混合した有機層を無水NaSO上で乾燥し、濾過し、そして低圧で濃縮して粗生成物66−6(220g、70.8%)を産生した。
粗生成物66−6(220g、0.89mol)をエタノール(2L)と濃HCl水溶液(60mL)に溶解した。その溶液を外界温度で48時間撹拌し、その後に減圧濃縮し、続いてトルエンと共に3回共蒸発処理して66−7(110g)を薄黄色の固形物として産生した。
化合物66−7(110g)を無水ピリジン(1L)に溶解した。塩化ベンゾイル(200mL、1.67mol)を0〜5℃でゆっくりと添加した。その混合物を外界温度で45分間撹拌した。反応を氷とMeOHにより停止して沈殿物を形成した。濾過後、MeOHを用いて濾過液を洗浄して66−8(200g、61.2%)を白色の固形物として産生した。
無水THF(1000ml)中の66−8(100g、269mmol)の溶液にN雰囲気下で水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムの溶液(400ml、1M、0.4mol)を−78℃で30分間滴下しながら添加した。その溶液を−20℃で1時間撹拌し、反応が完了したことをTLC(PE:EA=3:1)により示した。その混合物を飽和NHClにより反応停止し、そしてEAで希釈した。濾過後、EAを用いて濾過液を抽出した。混合した層をNaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカカラムゲル(PE:EA=20:1)により残留物を精製して66−9(100g、100%)を無色の油として産生した。
CHCl(1000ml)中のPPh(140g、382mol)の撹拌溶液に66−9(100g、269mmol)をN雰囲気下で−20℃において添加した。15分間の撹拌後にN雰囲気下で温度を−25℃と−20℃の間に維持しつつCBr(177g、382mol)を滴下しながら添加した。その混合物を−17℃未満で20分間撹拌した。シリカゲルをその混合物に添加した。その混合物を冷シリカカラムゲルに通して濾過し、そしてPE:EA(50:1〜4:1)を用いて洗浄した。混合した濾過液を室温で減圧濃縮して粗製油性生成物を産生した。2回目のシリカカラムゲル(PE:EA=50:1〜4:1)によりその残留物を精製して66−10(α−異性体、64g、収率:55%)を無色の油として産生した。
t−BuOH(500mL)およびMeCN(280mL)中の6−クロロ−グアニン(55.8g、316.5mol)とt−BuOK(39.5g、352.7mmol)の混合物を30分間撹拌した。化合物66−10(48g、105.5mmol)を室温で添加し、その混合物を50℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。反応をTLC(PE:
EA=2:1)によりモニターした。その混合物を固形NHClにより反応停止した。1時間の撹拌後、その混合物を濾過し、そしてMeCNを用いて洗浄した。濾過液を低圧で蒸発処理し、シリカゲルカラムにより残留物を精製して66−11(33g、57%)を産生した。
CHCl(200mL)中の66−11(49g、93.1mol)の溶液にAgNO(31.7g、186mmol)、コリジン(22.5g、186mmol)およびMMTrCl(43g、140mmol)をN雰囲気下で0℃において少しずつ添加した。その混合物を室温で撹拌し、且つ、TLC(PE:EA=4:1)によりモニターした。濾過後、NaHCO水溶液と塩水を用いて有機相を洗浄した。その有機層を無水NaSO上で乾燥しそして低圧濃縮した。シリカゲルカラム(PE:ME=20:1〜1:1)により残留物を精製して66−12(70g、94.2%)を産生した。
ナトリウム(10.1g、439mmol)を70℃で乾燥EtOH(600mL)に溶解し、その後に0℃まで冷却した。66−12(70g、87.7mmol)の溶液に新しく調製したNaOEt溶液を0℃で少しずつ添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。TLCとLCMSにより反応が完了したことが示された後で反応を二酸化炭素により停止した。その混合物を低圧で蒸発処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜20:1)を用いて残留物を精製して66−13(50g、収率5%)を黄色の固形物として産生した。
無水ピリジン(600mL)中のPPh(35g、133.5mol)とI(31.75g、125mmol)の混合物を30分間撹拌し、その後にピリジン(100mL)中の66−13(50g、83.3mmol)の溶液を0℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、且つ、TLC(DCM:MeOH=50:1)によりモニターした。反応を飽和NaHCO溶液により停止し、そしてDCM(3×50mL)を用いて抽出した。有機相を無水MgSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=200:1〜50:1)を用いて残留物を精製して66−14(50g、84.7%)を産生した。
乾燥THF(400mL)中の66−14(37g、52.1mmol)の溶液にDBU(16g、105mmol)を添加した。その混合物を加熱して還流し、且つ、3時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応を飽和NaHCO溶液により停止し、そしてEAを用いて抽出した。混合した有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜5:1)を用いて残留物を精製して66−15(25g、61.1%)を白色の固形物として産生した。
乾燥MeCN(300mL)中の66−15(26g、44.6mmol)の氷冷溶液にNIS(12.68g、56mmol)とNEt・3HF(10.6g、67mmol)を0℃で添加した。反応を室温で2時間撹拌し、且つ、LCMSによりモニターした。反応完了後、反応を飽和NaSO溶液と飽和NaHCO溶液により停止し、そしてEAを用いて抽出した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=8:1〜1:1)を用いて残留物を精製して66−16(21g、64.4%)を白色の固形物として産生した。
CHCl(150mL)中の66−16(21g、28.8mol)の溶液にAgNO(9.8g、59.6mmol)およびコリジン(7g、59.8mmol)およびMMTrCl(13.1g、42.5mmol)をN雰囲気下で0℃において少しず
つ添加した。その混合物を室温で撹拌し、反応をTLC(PE:EA=2:1)によりモニターした。濾過後、飽和NaHCO水溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥しそして低圧濃縮した。シリカゲルカラムにより残留物を精製して66−17(25g、収率86.5%)を産生した。
乾燥DMF(500mL)中の66−17(22g、22mmol)の溶液にNaOBz(31.9g、220mmol)と15−クラウン−5(48.4g、220mmol)を添加し、その混合物を95℃で72時間撹拌した。その混合物をEAで希釈し、水と塩水を用いて洗浄し、そしてMgSO上で乾燥した。有機層を低圧で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して66−18(15g、68.8%)を白色の固形物として産生した。
化合物66−18(15.2g、15.3mmol)を無水トルエンと共に3回共蒸発処理して水を除去した。その化合物を室温においてMeOH中のNH(7N、200mL)で処理した。その混合物を室温で18時間撹拌し、且つ、反応をLCMSによりモニターした。残留物を低圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して66−19(11g、81%)を白色の固形物として産生した。
無水CHCN(150mL)中の66−20(14g、15.73mmol)の撹拌溶液にN−メチルイミダゾール(23.5g、283.9mmol)を0〜5℃(氷冷/水浴)で添加し、続いてフェニル(シクロヘキサノキシ−L−アラニンイル)ホスホロクロリデートの溶液(16.33g、47.2mmol、50mLのCHCNに溶解)を添加した。その溶液を0〜5℃で12時間撹拌し、その後にEAで希釈した。その溶液を50%クエン酸水溶液溶液と塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧濃縮し、溶離液としてPE:EA=5:1を用いて残留物をシリカゲル上で精製して66−20(17.62g、93.4%)を白色の固形物として産生した。
化合物66−20(17.62g、14.7mmol)を80%AcOH(200mL)に溶解し、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、溶離液にPE:EA=2:1を使用して残留物をシリカゲル上で精製して粗生成物を産生し、アセトニトリルと水を使用する逆相HPLCによりその粗生成物を精製して化合物66(5.25g、収率66%)を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 655 [M+H]+.
化合物67
Figure 2016505595
無水CHCN(5mL)中の前記ヌクレオシド(300mg、1.09mmol)とプロトン−スポンジ(467mg、2.18mmol)の溶液に無水CHCN(1mL)中のオキシ塩化リン(330mg、2.18mmol)の溶液をN雰囲気下で0℃において滴下しながら添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、(S)−エチル2−アミノプロパノエートの塩化水素塩(998mg、6.52mmol)とトリエチルアミ
ン(1.5mL、10.87mmol)を0℃で添加した。その混合物を30℃で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてEA(3×20mL)を用いて抽出した。有機層を低圧濃縮し、逆相HPLCにより残留物を精製して化合物67(20mg、3%)を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 535 [M-F]+.
化合物59
Figure 2016505595
Figure 2016505595
EtOH(100mL)中の硫化水素ナトリウム(4.26g、76.0mmol)の溶液にt−ブチリルクロリド(76.2mmol;9.35mL)を0℃で滴下しながら添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。2−(2−クロロエトキシ)エタノール(57mmol;6.0mL)とTEA(21mL、120mmol)の溶液を添加し、その混合物を加熱して60時間還流した。その混合物を濾過し、その後に少量まで濃縮した。残留物をEAに溶解し、その後に水、飽和NaHCO水溶液および塩水を用いて洗浄した。有機相をNaSO上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。粗生成物(10.0g)を単離し、ヘキサン中に0〜100%のEAの濃度勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより5グラムを精製して59−3(4.5g、22mmol)を澄んだ無色の油として産生した。1H-NMR ( CDCl3): 3.70-3.74 (m, 2H), 3.5-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 2H), 1.25 (s, 9H).
テトラヒドロフラン(50mL)中の59−3(4.5g;21.8mmol)とトリエチルアミン(6.7mL、87.2mmol)の溶液をTHF(50mL)中のN,N−ジイソプロピルホスホロジクロリダイト(2.0mL、10.9mmol)の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で−78℃において1時間にわたって滴下しながら添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、その後にEA(200mL)で希釈した。飽和NaCl水溶液を用いてその混合物を洗浄し、そしてNaSO上で乾燥した。濾過後、濾過液を減圧下で蒸発させて薄黄色の油を産生した。5%トリエチルアミンを含むヘキサン中のEA(0〜5%)の濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、59−4(2.5g、4.25mmol)を澄んだ無色の油として産生した。1H-NMR (CDCl3): 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 10H), 3.1 (t, 4H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H); 31P-NMR (CDCl3): 148.0 ppm.
化合物59−5(285mg、0.9mmol)とDCI(175mg、1.5mmol)をACNと共に2回共蒸発処理し、その後にACN(5mL)に溶解した。ACN(4mL)中の化合物59−4(790mg、1.35mmol)を添加し、反応をTLCによりモニターした。15分後、tert−ブチルヒドロペルオキシド(0.5mLのデカン中の5.5M溶液)を添加し、その混合物を10分間撹拌した。その混合物をEA(25mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液と飽和NaCl水溶液を用いて洗浄し、NaSO上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中のEA(0〜100%)の濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって59−6(0.17g、0.22mmol)を白色の固形物として産生した。化合物59−6を80%HCOOH水溶液(5mL)に溶解した。室温で30分後、溶媒を除去し、トルエンと共に2回共蒸発処理した。残留物をメタノール(10mL)に溶解し、TEA(0.2mL)を添加した。室温で2分後、溶媒を真空下で除去した。DCM中のメタノール(0〜15%)の濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって化合物59(90mg)を産生した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 4H) 1.61 (s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H). 31P-NMR (CDCl3): -1.55 ppm.
化合物60
Figure 2016505595
4−クロロブタノールを使用して、59−3の調製に使用した方法と同様の方法を用い
て化合物60−1(6.0g、31.6mmol)を調製した。澄んだ無色の油として化合物60−1を得た。 1H-NMR (CDCl3): 3.67 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
59−4の調製に使用した方法と同様の方法を用いて化合物60−2(2.14g、4.0mmol)を調製した。澄んだ無色の油として化合物60−2を得た。1H-NMR (CDCl3): 3.67 (m, 6H), 2.86 (t, 4H), 1.65 (m, 8H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H). 31P-NMR (CDCl3): 143.7 ppm.
59−5と60−2を使用して、59−6の調製に使用した方法と同様の方法を用いて化合物60−3(0.23g、0.22mmol)を調製した。白色の固形物として化合物60−3を得た。化合物59の調製に使用した方法と同様の方法を用い、60−3を使用して化合物60(170mg)を調製した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 2.8 (t, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.69
(s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H). 31P-NMR (CDCl3): -1.56 ppm.
化合物58
Figure 2016505595
Lefebreら、J.Med.Chem.誌、(1995年)第38巻:3941〜3950頁に記載される方法に従って化合物58−1を調製した。その文献は58−1の調製の説明という限定的な目的のために参照によりここに援用される。
59−5と58−1を使用して、59−6の調製に使用した方法と同様の方法を用いて化合物58−2(0.33g、0.5mmol)を調製した。白色の固形物として化合物58−2を得た。化合物59の調製に使用した方法と同様の方法を用い、58−2を使用して化合物58(130mg)を調製した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.2 (t, 4H), 1.69 (s, 4H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H); 31P-NMR (CDCl3): -2.4 ppm.
化合物47
Figure 2016505595
化合物47−1(1.0g、3.53mmol)を無水ピリジンと共に3回共蒸発処理して水を除去した。無水ピリジン(9mL)中の47−1の氷冷溶液にピリジン(3mL)中のTsCl(808mg、4.24mmol)を0℃で滴下しながら添加し、その混合物を0℃で18時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターし、その後に水により反応停止した。低圧濃縮後、残留物をEA(50mL)に溶解した。飽和NaHCO溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧で蒸発処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%MeOH)により精製して47−2(980mg、63%)を白色の固形物として産生した。
アセトン(10mL)中の47−2(980mg、2.24mmol)の溶液にNaI(1.01g、6.73mmol)を添加し、その混合物を加熱して一晩還流した。反応をLCMSによりモニターした。反応完了後、その混合物を低圧濃縮した。残留物をEA(50mL)に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、そして無水NaSO上で乾燥した。その溶液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%MeOH)により精製して47−3(700mg、79%)を固形物として産生した。
乾燥THF(9mL)中の47−3(700mg、1.78mmol)の溶液にDBU(817mg、5.34mmol)を添加し、その混合物を60℃まで加熱した。その混合物を一晩撹拌し、且つ、LCMSによりモニターした。反応を飽和NaHCOにより停止し、そしてEA(3×50mL)を用いて抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧で蒸発処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1%MeOH)により精製して47−4(250mg、53%)を白色の固形物として産生した。
乾燥MeCN(5mL)中の47−4(250mg、0.94mmol)の氷冷溶液にNEt・3HF(151mg、0.94mmol)とNIS(255mg、1.13m
mol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。反応を飽和Na溶液と飽和NaHCO溶液により停止し、そしてEA(3×50mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の2%アセトン)により精製して47−5(170mg、44%)を産生した。
乾燥DCM(4mL)中の47−5(270mg、0.65mmol)の溶液にDMAP(158.6mg、1.3mmol)とBzCl(137mg、0.98mmol)を添加した。その混合物を室温で4〜5時間撹拌し、そしてLCMSによりチェックした。その混合物をCHClで希釈し、そして飽和NaHCO溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の20%EA)により精製して47−6(290mg、86%)を固形物として産生した。
乾燥DMF(45mL)中の47−6(900mg、1.74mmol)の溶液にNaOBz(2.5g、17.4mmol)と15−クラウン−5(4.5g、20.9mmol)を添加した。その混合物を90〜100℃で48時間撹拌した。その混合物をEA(100mL)で希釈し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の20%EA)により精製して47−7(500mg、56%)を固形物として産生した。
無水CHCN(5mL)中の47−7(500mg、0.98mmol)の溶液にTPSCl(741mg、2.45mmol)、DMAP(299.6mg、2.45mmol)およびNEt(248mg、2.45mmol)を室温で添加し、その混合物を一晩撹拌した。次にその混合物をTHF(5mL)中のNHで処理し、その後にさらに30分間撹拌した。その混合物をEA(100mL)で希釈した。0.5%AcOH溶液を用いてその溶液を洗浄した。有機溶媒を無水MgSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の2%アセトン)により精製して47−8(257mg、51.6%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 509 [M+H]+.
化合物47−8(80mg、0.16mmol)をn−ブチルアミン(3mL)に溶解した。その混合物を室温で一晩保持し、そして蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化して化合物47(30mg)を産生した。Synergy 4ミクロン Hydro−RPカラム(Phenominex社)上でのRP−HPLCによりその母液を精製した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の0〜30%までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍結乾燥を3回行って過剰な緩衝液を除去して追加的化合物47(13mg)を産生した。化合物47(総収量43mg、73%)。 MS: m/z 299.7 [M-1]-.
化合物83
Figure 2016505595
無水DCM(10mL)中のPOCl(2.0g、13mmol)の撹拌溶液に1−ナフトール(1.88g、13mmol)を−70℃で添加し、そしてDCM(3mL)中のTEA(1.31g、13mmol)を−70℃で滴下しながら添加した。その混合物を徐々に室温まで温め、1時間撹拌した。粗生成物83−1を得た。
DCM(10mL)中の(S)−イソプロピル2−アミノプロパノエートヒドロクロリド(2.17g、13mmol)の撹拌溶液に粗生成物83−1を−70℃で添加した。TEA(2.63g、26mmol)を−70℃でその撹拌溶液に滴下しながら添加した。その混合物を徐々に室温まで温め、2時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターし、そしてn−プロピルアミンにより反応停止した。その混合物を低圧濃縮し、シリカゲルカラム(PE:MTBE=5:1〜1:1)により残留物を精製して純粋な83−2(1.6g、35%)を産生した。
無水CHCN(4mL)中の83−(A)(300mg、0.337mmol)とNMI(276mg、3.37mmol)の溶液に83−2(240mg、0.674mol、DCM(5mL)中)を0℃で添加した。その混合物を室温で10時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応を水により停止し、そしてCHCl(3×20mL)を用いて抽出した。有機相を無水MgSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シルゲル(PE:EA=5:1〜2:1)により残留物を精製して83−3(380mg、93%)を産生した。
化合物83−3(380mg、0.314mmol)をCHCOOH(80%、8mL)に溶解し、40〜50℃で2.5時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。その混合物を低圧濃縮し、クロマトグラフィー(PE:EA=1:1〜EA)により残留物を精製して粗製化合物83を産生した。その粗生成物を分取HPLC(中性の系、NHHCO)により精製して純粋な化合物83(70mg、80%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 665.1 [M+H]+.
化合物79
Figure 2016505595
CHCl(150mL)中の79−1(16.70g、0.363mol)とTEA(36.66g、0.363mol)の溶液をDCM(100mL)中のPOCl(55.65g、0.363mol)の撹拌溶液に−78℃で25分間にわたって滴下しながら添加した。その混合物を室温で2時間撹拌した後、そのトリエチルアミンヒドロクロリド塩を濾過し、そしてCHCl(100mL)を用いて洗浄した。濾過液を低圧濃縮し、カウヘッド画分回収器を用いて高圧化(約10mmHg)で残留物を蒸留した。無色の液体として生成物を45℃(蒸留器頭部の温度)の間で回収した(30.5g、50%の収率)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.44 (dq, J=10.85, 7.17 Hz, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 3 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 6.75 (br. s., 1 P).
CHCl(1mL)中の83−A(93mg、0.15mmol)の撹拌懸濁液にTEA(61mg、0.15mmol)を室温で添加した。その混合物を−20℃まで冷却し、その後に10分間にわたって79−2(35mg、0.21mmol)溶液を滴下して処理した。その混合物をこの温度で15分間撹拌し、その後にNMI(27mg、0.33mmol)で処理した。その混合物を−20℃で撹拌し、その後にゆっくりと室温まで温めた。その混合物を一晩撹拌した。その混合物をEA(15mL)に懸濁し、塩水(10mL)を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を低圧濃縮し、クロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により残留物を精製して79−3(60mg、収率:56%)を固形物として産生した。
80%AcOH水溶液(2mL)中の79−3(60mg、0.085mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。その混合物を減圧濃縮し、DCM/MeOH=50/1を溶出するシリカゲルカラムと分取HPLCにより残留物を精製して化合物79(23mg、62%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 436.3 [M+H]+.
化合物80
Figure 2016505595
イソ−ブタノール(23.9g、322.98mmol)とPOCl(49.5g、322.98mmol)の溶液を使用して、79−2の調製と同様の方法を用いて化合物80−2を調製した。無色の液体として化合物80−2(26g、42%の収率)を得た
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.10 (dd, J=9.04, 6.39 Hz, 2 H), 2.09 (dq, J=13.24, 6.67, 6.67, 6.67, 6.67 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=6.62 Hz, 6 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 7.06 (br. s., 1 P).
CHCl(3mL)中の83−A(310mg、0.5mmol)の撹拌懸濁液にTEA(202mg、2mmol)を室温で添加した。その混合物を−20℃まで冷却し、その後に80−2(134mg、0.7mmol)で処理した。その混合物をこの温度で15分間撹拌し、その後にNMI(90mg、1.1mmol)で処理した。その混合物を−20℃で1時間撹拌し、その後に一晩でゆっくりと室温まで温めた。その混合物をEA(15mL)に懸濁し、塩水(10mL)を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を低圧濃縮し、シリカカラムゲル(DCM:MeOH=100:1)により残留物を精製して80−3(310mg、収率:84%)を固形物として産生した。
80%AcOH水溶液(4mL)中の80−3(310mg、0.43mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、DCM/MeOH=50/1を溶出するシリカゲルカラムと分取HPLCにより残留物を精製して化合物80(79mg、50%)を白色の固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 464.0 [M+H]+.
化合物81
Figure 2016505595
イソプロピルアルコール(21g、350mmol)とPOCl(53.6g、350mmol)の溶液を使用して、79−2の調製と同様の方法を用いて化合物81−2を調製した。無色の液体として化合物81−2(40.5g、65%の収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.94 - 5.10 (m, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 6 H); 31P- NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 5.58 (br. s., 1 P).
81−2(124mg、0.7mmol)と83−A(310mg、0.5mmol)を使用して、80−3の調製と同様の方法を用いて化合物81−3を調製した。固形物として化合物81−3(300mg、83%)を得た。
80%AcOH水溶液(4mL)中の81−3(300mg、0.41mmol)を使用して、化合物80の調製と同様の方法を用いて化合物81を調製した。白色の固形物として化合物81(80mg、43%)を得た。 ESI-MS: m/z 450.0 [M+H]+.
化合物82
Figure 2016505595
Figure 2016505595
乾燥Py(400mL)中の82−1(50g、204.9mmol)の氷冷溶液にTIPDSCl(70.78g、225.4mmol)を滴下しながら添加した。その混合物を室温で16時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。PE中の20%のEAを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して82−2(111.5g、100%)を白色の固形物として産生した。
無水CHCN(400mL)中の82−2(50g、103mmol)の溶液にIBX(43g、153mmol)を室温で添加した。その混合物を一晩還流し、且つ、TLC(PE:EA=1:1)によりモニターした。沈殿物を濾過して除去し、濾過液を濃縮
して粗生成物82−3(50g、99%)を白色の固形物として産生した。
無水THF(400mL)中のトリメチルシリルアセチレン(20g、200mmol)の溶液にn−BuLi(80mL、200mL)を−78℃で滴下しながら添加した。その混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後に10分間で室温まで温めた。THF(100mL)中の化合物82−3(30g、60mmol)を−78℃でその混合物に滴下しながら添加した。その混合物を−78℃で1時間撹拌し、その後にゆっくりと室温まで温めた。その混合物を20分間撹拌し、その後に反応を−78℃の飽和NHCl溶液により停止した。その混合物をEAで希釈した。塩水を用いて有機相を洗浄し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の15%のEA)により精製して82−4(14g、50%)を白色の固形物として産生した。
化合物82−4(14g、24mmol)をN雰囲気下で無水トルエン(100mL)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。DAST(19g、120mmol)を−78℃で滴下しながら添加し、撹拌を1.5時間続けた。その混合物をEAで希釈し、飽和NaHCO溶液に注入した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE中の20%EA)により残留物を精製して82−5(12g、81%)を白色の固形物として産生した。
MeOH(150mL)中の82−5(12g、20mmol)とNHF(11g、30mmol)の混合物を2時間還流した。室温まで冷却した後、その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH)により精製して82−6(3.1g、58%)を白色の固形物として産生した。
乾燥Py(50mL)中の82−6(3.1g、11.6mmol)の溶液にイミダゾール(3.1g、46.4mmol)とTBSCl(5.2g、34.8mmol)を添加した。その混合物を50〜60℃で3時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をEA(100mL)に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE中の20%EA)により残留物を精製して82−7(5g、86%)を白色の固形物として産生した。
1,4−ジオキサン(45mL)中の82−7(4.5g、9mmol)の溶液にCuBr(643mg、4.5mmol)、ジシクロヘキシルアミン(3.3g、18mmol)およびパラホルムアルデヒド(675mg、22.5mmol)を添加した。その混合物を24時間還流し、その後に室温まで冷却した。反応を飽和NHCl溶液により停止した。EA(3×100mL)を用いてその混合物を抽出した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の15%のEA)により精製して82−8(2.0g、43%)を白色の固形物として産生した。
MeOH(20mL)中の82−8(2g、4mmol)とNHF(2.2g、60mmol)の混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後にその混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH)により精製して82−9(946mg、83%)を白色の固形物として産生した。
無水THF(12mL)中の82−9(946mg、3.33mmol)、PPh(1.3g、5mmol)、イミダゾール(453mg、6.66mmol)およびピリジン(3mL)の撹拌懸濁液にTHF(4mL)中のI(1g、4.33mmol)の溶液を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応
を飽和Na水溶液により停止し、そしてEA(3×60mL)を用いて抽出した。有機層をNaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の2%のMeOHからDCM中の5%のMeOH)で精製して82−10(2.1g、粗生成物)を白色の固形物として産生した。
THF(15mL)中の82−10(2.1g、5.3mmol)の溶液にDBU(15g、100mmol)を添加し、その混合物を30分間撹拌した。その混合物をEAで希釈し、そして酢酸を用いて中和した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1.5%MeOH)により精製して82−11(800mg、90%)を白色の固形物として産生した。
乾燥MeCN(1.5mL)中の82−11(800mg、3mmol)の氷冷溶液にNEt・3HF(484mg、3mmol)とNIS(1.68g、7.5mmol)を添加した。その混合物を室温で30分間撹拌し、そして反応をLCMSによりモニターした。反応を飽和Na溶液と飽和NaHCO溶液により停止し、そしてEA(3×50mL)を用いて抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルカラム(PE中の25%のEA)により残留物を精製して82−12(850mg、68%)を白色の固形物として産生した。
乾燥DCM(10mL)中の82−12(850mg、2mmol)の溶液にDMAP(488mg、4mmol)とBzCl(422mg、3mol)を添加した。その混合物を室温で4〜5時間撹拌し、そして反応をLCMSによりモニターした。その混合物をCHCl(40mL)で希釈し、そして飽和NaHCO溶液を用いて洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧で蒸発処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の20%EA)により精製して82−13(900mg、87%)を白色の泡状物質として産生した。
テトラブチルアンモニウムヒドロキシド(54〜56%の水溶液として21mL、約42mmol、24当量)をTFA(約3.5mL)により約4のpHに調製し、その溶液をDCM(21mL)中の82−13(900mg、1.7mmol)の溶液で処理した。激しく撹拌しながらm−クロロ過安息香酸(2.1g、60〜70%、約8.75mmol、約5当量)を少しずつ添加し、その混合物を一晩撹拌した。その混合物をCHCl(30mL)で希釈し、そして飽和NaHCO溶液を用いて洗浄した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物を(PE中の40〜70%のEA)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して82−14を油として産生した。TLC(PE中の50%EA)により残留物を精製して純粋な82−14(350mg50%)を産生した。
化合物82−14(350mg、0.86mg)をMeOH中の7NのNH(15mL)で処理した。その混合物を2〜3時間撹拌し、且つ、TLCによりモニターした。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%イソプロパノール)により精製して82−15(250mg、96%)を白色の固形物として産生した。 1H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ = 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60-6.35 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.59-4.29 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 2H) .
無水DCM(60mL)中の82−16(3.79g、18mmol)と82−17(3g、18mmol)の撹拌溶液にDCM(40mL)中のTEA(4g、39mmol)の溶液を−78℃で滴下しながら添加し、その混合物を2時間撹拌した。その混合物を
低圧濃縮し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過により除去し、濾過液を濃縮して粗生成物を産生した。乾燥カラムクロマトグラフィー(無水DCM)によりその残留物を精製して純粋な82−18(3g、54%)を無色の油として産生した。
化合物82−15(200mg、0.66mmol)をトルエンと共に3回共蒸発処理して水を除去した。化合物82−15をMeCN(1.5mL)とNMI(541mg、6.6mmol)で処理した。その混合物を室温で撹拌し、その後にMeCN(0.5mL)中の82−18(403mg、1.32mmol)を添加した。シリカゲルカラム(DCM中の5%のiPrOH)により残留物を精製して粗生成物を産生し、その粗生成物をHPLC(水およびMeCNの中の0.1%のHCOOH)により精製して化合物82(33mg、9%)を産生した。ESI-LCMS: m/z 594 [M+Na]+.
化合物84
Figure 2016505595
無水DCM(10mL)中のPOCl(2.0g、13mmol)の撹拌溶液に1−ナフトール(1.88g、13mmol)を−70℃で添加し、そしてDCM(3mL)中のTEA(1.31g、13mmol)を−70℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、1時間撹拌した。84−1の粗生成物溶液を得た。
DCM(20mL)中の(S)−イソブチル2−アミノプロパノエートヒドロクロリド(2.35g、13mmol)の撹拌溶液にTEA(2.63g、26mmol)と84−1の粗生成物溶液を−70℃で添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、2時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターし、そしてn−プロピルアミンにより反応停止した。溶媒を低圧で蒸発させ、クロマトグラフィー(PE:MTBE=5:1〜1:1)により残留物を精製して純粋な84−2(1.8g、37%)を産生した。
無水CHCN(4mL)中の83−A(300mg、0.337mmol)とNMI(276mg、3.37mmol)の溶液に84−2(249mg、0.674mol、DCM(5mL)中)を0℃で添加した。その混合物を室温で10時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターし、その後に水により反応停止した。CHCl(3×20mL)を用いてその混合物を抽出した。有機相を無水MgSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。溶離液としてPE:EA=5:1〜2:1を使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して84−3(360mg、87%)を産生した。
化合物84−3(360mg、0.294mmol)をCHCOOH(80%、8mL)に溶解し、40〜50℃で2.5時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターし、その後にMeOにより反応停止した。その混合物を低圧濃縮し、溶離液としてPE:EA=1:1を使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して粗製化合物84を産生した。その生成物を分取HPLC(中性の系、NHHCO)により精製して化合物84(70mg、75%)を白色の固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 679.2 [M+H]+.
化合物85
Figure 2016505595
無水DCM(10mL)中のPOCl(2.0g、13mmol)の撹拌溶液にフェノール(1.22g、13mmol)を−70℃で添加し、そしてDCM(3mL)中のTEA(1.31g、13mmol)を−70℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、1時間撹拌した。85−1の粗生成物溶液を得た。
85−2(205mg、0.674mol、DCM(5mL)中、(S)−イソプロピル2−アミノプロパノエートヒドロクロリドと85−1から得られた)と83−A(300mg、0.337mmol)を使用して、化合物84の調製と同様の方法を用いて化合物85を調製した。白色の固形物として化合物85(50mg、74%)を得た。 ESI-MS: m/z 615.2 [M+H]+.
化合物86
Figure 2016505595
86−2(214mg、0.674mol、DCM(5mL)中、(S)−イソブチル2−アミノプロパノエートヒドロクロリドと86−1から得られた)と83−A(300mg、0.337mmol)を使用して、化合物84の調製と同様の方法を用いて化合物86を調製した。白色の固形物として化合物86(70mg、87%)を得た。 ESI-MS:
m/z 629.2 [M+H]+.
化合物87
Figure 2016505595
87−2(223mg、0.674mol、DCM(5mL)、(S)−シクロペンチル2−アミノプロパノエートヒドロクロリドと87−1から得られた)と83−A(300mg、0.337mmol)を使用して、化合物84の調製と同様の方法を用いて化合物87を調製した。白色の固形物として化合物87(62mg、71%)を得た。 ESI-MS: m/z 641.2 [M+H]+.
化合物88
Figure 2016505595
88−2(223mg、0.674mol、DCM(5mL)、(S)−3−ペンチル2−アミノプロパノエートヒドロクロリドと88−1から得られた)と83−A(300mg、0.337mmol)を使用して、化合物84の調製と同様の方法を用いて化合物88を調製した。白色の固形物として化合物88(42mg、60%)を得た。ESI-MS: m/z 643.2 [M+H]+.
化合物89
Figure 2016505595
無水DCM(50mL)中の三塩化ホスホリル(1.00g、6.58mmol)と5−キノリン(955mg、6.58mmol)の撹拌溶液を−78℃においてDCM(10mL)中のTEA(665mg、6.58mmol)の溶液で処理した。その混合物を室温まで徐々に温め、2時間撹拌した。その溶液を−78℃まで冷却し、その後に(S)−ネオペンチル2−アミノプロパノエートヒドロクロリド(1.28g、6.58mmol)で処理した。TEA(1.33g、13.16mmol)を−78℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、2時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過して除去し、濾過液を低圧濃縮した。シリカゲルカラム(純粋なAcOEt)により残留物を精製して89−1(500mg、20%)を無色の油として産生した。
無水CHCN(0.9mL)中の89−2(300mg、0.337mmol)とNMI(276.6mg、3.37mmol)の溶液にCHCN(0.3mL)中の89−1(388mg、1.011mmol)を0℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてAcOEtを用いて抽出した。塩水を用いて有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の33%のEA)により精製して89−3(300mg、71.9%)を黄色の粉末として産生した。
化合物89−3(300mg、0.243mmol)を80%CHCOOH(3mL)に溶解し、その混合物を60℃で2.5時間撹拌した。その混合物をAcOEtと水の間で分割した。有機層相を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE中の50%EA)により精製して化合物89(81mg、粗生成物)を黄色の粉末として産生した。その粗生成物(81mg)をRP−HPLCにより精製して化合物89(28.7mg、17.1%)を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 694.1 [M+H]+.
化合物90
Figure 2016505595
三塩化ホスホリル(2.00g、13.16mmol)、1−ナフトール(1.882g、13.16mmol)および(S)−ネオペンチル2−アミノプロパノエートヒドロクロリド(2.549g、13.16mmol)を使用して、化合物89−1の調製と同様の方法を用いて化合物90−1を調製した。無色の油として化合物90−1(600mg、12%)を得た。
無水CHCN(1mL)中の90−2(230mg、0.26mmol)とNMI(212mg、2.60mmol)の溶液を室温において無水CHCN(0.5mL)中の90−1(300mg、0.78mmol)の溶液で処理した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてEA(3×20mL)を用いて抽出した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルカラム(CHCl中の1%〜5%までのCHOH)により残留物を精製して90−3(300mg、93%)を白色の固形物として産生した。
化合物90−3(300mg、0.24mmol)をCHCOOH(80%、5mL)に溶解した。その混合物を60℃で2.5時間撹拌した。その混合物をEA(30mL)で希釈し、そして塩水を用いて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルカラム(CHCl中の1%〜5%までのCHOH)により残留物を精製して粗製化合物90(105mg)を産生した。その粗生成物をHPLC(水およびCHCNの中の0.1%のNHHCO)により精製して化合物90(45mg、26%)を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 693.2 [M+H]+.
化合物91
Figure 2016505595
無水DCM(8mL)中の91−1(2.00g、13.99mmol)と91−2(2.00g、13.99mmol)の撹拌溶液にDCM(20mL)中のTEA(3.11g、30.8mmol)の溶液を−78℃で滴下して処理した。その混合物を−78℃で2時間撹拌し、その後に徐々に室温まで温めた。有機溶媒を低圧で除去し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過して除去し、濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(乾燥DCM)で精製して91−3(1g、20.96%)を無色の油として産生した。
化合物91−4(260mg、0.29mmol)をトルエンと共に3回共蒸発処理して水を除去した。乾燥した91−4をMeCN(0.8mL)とNMI(240mg、2.9mmol)で処理し、その後に10分間撹拌した。その混合物をMeCN(0.4mL)中の91−3(291mg、0.87mmol)の溶液で処理し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(PE中の75%のEA))で精製して91−5(300mg、86%)を白色の固形物として産生した。
化合物91−5(300mg、0.25mmol)をCHCOOH(5mL、80%)で処理し、そして50℃で3時間撹拌した。その混合物をEAで希釈した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水NaSO上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の67%のEA)により精製して粗製化合物91を産生し、その粗製化合物をHPLCにより精製した。その生成物を凍結乾燥により乾燥して化合物91(30mg、18.5%)を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 643 [M+H]+.
化合物77
Figure 2016505595
DCE(100mL)中の1,1−ジメトキシシクロペンタン(19.3g、148.52mmol)と77−1(10.0g、37.13mmol)の溶液にTsOH一水和物(0.7g、3.71mmol)を添加した。その混合物を50℃で12時間撹拌した。EtNを用いてその混合物を中和し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の1〜10%のMeOH)により精製して77−2(8.7g、70.1%)を白色の固形物として産生した。
化合物77−2(20.0g、0.06mol)を無水ピリジンと共に3回共蒸発処理して水を除去した。無水ピリジン(100mL)中の77−2の氷冷溶液にTsCl(22.8g、0.12mol)を0℃で添加し、その混合物を一晩撹拌した。反応をLCMSおよびTLCによりモニターした。反応を水により停止し、そしてEA(3×200mL)を用いてその混合物を抽出した。その溶液を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜15:1)により精製して77−3(20.0g、69.0%)を白色の固形物として産生した。
アセトン(200mL)中の77−3(20.0g、0.04mol)の溶液にNaI(31.0g、0.2mol)を添加し、その混合物を加熱して一晩還流した。反応をLCMSによりモニターした。反応を飽和Na溶液により停止した。EA(3×200mL)を用いてその溶液を抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜15:1)により精製して77−4(15.0g、83.3%)を白色の固形物として産生した。
化合物77−4(13.4g、30.16mmol)を室温においてHCOOH水溶液(80%)で処理した。その溶液を60℃で2時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の1〜10%のMeOH)により精製して77−5(9.1g、80.0%)を白色の固形物として産生した。
無水CHCN/THF(50mL、1:1、体積:体積)中の77−5(5.0g、13.22mmol)の溶液にDBU(6.0g、39.66mmol)を室温で添加した。その溶液を50℃で1.5時間撹拌した。反応を0℃のHCOOHにより停止し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE中の50%〜70%のEA)により精製して77−6(3.3g、48.1%)を白色の固形物として産生した。
無水MeCN(21mL)中の77−6(2.1g、8.39mmol)の氷冷溶液にN雰囲気下でNIS(2.4g、10.49mmol)とTEA・3HF(1.0g、6.29mmol)を添加した。その混合物を室温で1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO溶液と飽和NaSO溶液により停止し、そしてEA(3×100mL)を用いて抽出した。有機相を無水NaSO上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上(PE中の30%〜50%のEA)で精製して77−7(1.3g、39.3%)を明黄色の固形物として産生した。
無水DCM(32mL)中の77−7(3.2g、8.08mmol)の撹拌溶液にDMAP(2.5g、20.20mmol)とEtN(2.5g、24.24mmol)を室温で添加した。その混合物を0℃においてBzCl(3.7g、26.66mmol)で処理し、その後に室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてEA(3×60mL)を用いて抽出した。有機相を低圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE中の20%〜30%のEA)により精製して77−8(1.8g、31.6%)を白色の固形物として産生した。
TFAを用いてBuNOH(8.0g、13.74mL、水中に55%)を3〜4のpHに調節し、その後に室温まで冷却した。DCM(10mL)中の77−8(600mg、0.85mmol)の溶液にそのBuNOH溶液とm−CPBA(917mg、4.25mmol、80%)を室温で添加した。その混合物を25℃で48時間撹拌し、その後に飽和NaHCO溶液を用いて洗浄した。有機層を塩基性Alカラムに直接通し、溶媒を低圧で濃縮した。シリカゲルカラム(PE中の20%〜30%のEA)により残留物を精製して77−9(123mg、24.3%)を白色の固形物として産生した。
EA/ヘキサン(20mL、1:1、体積:体積)中の77−9(300mg、0.50mmol)の溶液にN雰囲気下でリンドラー触媒(200mg)を添加した。その混合物をH(40Psi)雰囲気下、2℃で1.5時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、濾過液をN雰囲気下でリンドラー触媒(200mg)により処理し、そしてH(40Psi)雰囲気下、25℃で1.5時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を低圧で濃縮して粗生成物77−10(287mg)を白色の固形物として産生した。
化合物77−10(287mg、0.48mmol)をNH/MeOH(30mL、7M)に溶解した。その混合物をN雰囲気下で室温において24時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。分取HPLC(水およびMeCNの中の0.1%のHCOOH)により残留物を精製して77−11(50mg、2回の工程で34.7%)を白色の固形物として産生した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ = 7.86 (d, J = 8.0 Hz 1H), 6.26 (s, 1H), 5.62-5.86 (m, 1H), 5.49 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.41 (d,
J = 19.3 Hz, 1 H), 3.71-3.86 (m, 1H).
化合物77−11(113mg、0.39mmol)をトルエンと共に3回共蒸発処理して水を除去した。MeCN(0.5mL)とNMI(320mg、3.90mmol)の混合物中の77−11(113mg、0.39mmol)の撹拌溶液にMeCN(0.5mL)中の73−C(256mg、0.66mmol)の溶液を0℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の5%MeOH)で精製して粗製化合物77を産生し、その粗製化合物を分取HPLC(水およびMeCNの中の0.1%のHCOOH)により精製して化合物77(45mg、20.1%)を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 538.2 [M-F]+ ESI-MS: m/z 580.2 [M+Na]+.
化合物78
Figure 2016505595
MeOH(30mL)中の77−9(300mg、0.50mmol)の溶液にN雰囲気下で湿潤Pd/C(300mg、10%)を添加した。その混合物をH(1気圧)雰囲気下、25℃で1.5時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、その後に低圧で濃縮して粗生成物78−1(307mg)を白色の固形物として産生した。
化合物78−1(307mg、0.48mmol)をNH/MeOH(30mL、7M)に溶解した。その混合物をN雰囲気下で室温において24時間撹拌し、その後に低圧で濃縮した。分取HPLC(水およびMeCNの中の0.1%のHCOOH)により残留物を精製して78−2(30mg、2回の工程で21%)を白色の固形物として産生した。
化合物78−2(91mg、0.31mmol)をトルエンと共に3回共蒸発処理して水を除去した。MeCN(0.5mL)とNMI(254mg、3.90mmol)の混合物中の78−2(91mg、0.31mmol)の撹拌溶液にMeCN(0.5mL)中の溶液73−C(203mg、0.66mmol)を0℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上(DCM中の5%MeOH)で粗製化合物78に精製し、その粗製化合物を分取HPLC(水およびMeCNの中の0.1%のHCOOH)により精製して化合物78(30mg、17%)を白色の固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 540.1 [M-F]+.
その他の式(I)の化合物
前述の合成は例であり、非常に多数のその他の化合物を調製するための出発点として使用され得る。式(I)の化合物であって、本明細書において示され、且つ、説明される合成スキームを含む様々な方法で調製され得る前記化合物の例が以下に提供される。当業者は本開示の合成の改変を理解することができ、本明細書における開示に基づいて経路を考案することができる。全てのそのような改変と代替的経路は本特許請求の範囲内にある。
Figure 2016505595
HCV複製アッセイ
細胞
安定なルシフェラーゼ(LUC)レポーターを有し、自己複製性サブゲノムHCVレプリコンを含有するHuh−7細胞を、2mMのL−グルタミンを含み、且つ、10%の熱失活ウシ胎児血清(FBS)、1%のペニシリン・ストレプトミオシン、1%の非必須アミノ酸および0.5mg/mLのG418を添加されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養した。
抗HCV活性の判定
HCVレプリコン細胞における化合物の50%阻害濃度(EC50)の判定を次の方法により実施した。第1日にウェル当たり5,000個のHCVレプリコン細胞を96ウェルプレートに播種した。翌日に試験化合物を所望の最終試験濃度の100倍にまで100%のDMSOに溶解した。次に各化合物を最大で9種類の異なる濃度にまで連続的に(1:3)希釈した。細胞培養培地中に1:10に希釈することにより、100%のDMSO中の化合物を10%のDMSOにまで低下させた。細胞培養培地によって10%のDMSOにまで低下させたそれらの化合物を使用して、96ウェル・フォーマットでHCVレプリコン細胞に投薬を行った。最終DMSO濃度は1%であった。それらのHCVレプリコン細胞を37℃で72時間培養した。72時間の時点で細胞がまだ完全に集密になる前の状態にあるときにそれらの細胞を処理した。LUCシグナルを低下させる化合物をBright−Gloルシフェラーゼアッセイ(Promega社、ウィスコンシン州、マジソン)により決定する。各化合物濃度について対照細胞(未処理HCVレプリコン)に対する%阻害を決定してEC50を計算した。
複製アッセイにおいて式(I)の化合物は活性を有する。例となる化合物の抗ウイルス性活性が表4に示されており、そこで「A」は1μM未満のEC50を表し、「B」は1μM以上10μM未満のEC50を表し、「C」は10μM以上100μM未満のEC50を表す。
Figure 2016505595
Figure 2016505595
NS5B阻害アッセイ
NS5B570−Con1(Delta−21)の酵素活性を酸不溶性RNA産物へのトリチウム標識NMPの取込みとして測定した。21%のアデニン、23%のウラシル、28%のシトシンおよび28%のグアニンという塩基含量を有するCon−1株のHCV(−)鎖RNAの3’末端377ヌクレオチドに対応するテンプレートとして相補的IRES(cIRES)RNA配列を使用した。T7転写キット(Ambion社)を使用してそのcIRES RNAをインビトロで転写し、Qiagen RNeasyマキシキットを使用して精製した。HCVポリメラーゼ反応は50nMのNS5B570−Con1、50nMのcIRES RNA、約0.5μCiのトリチウム標識NTP、1μMの競合非標識NTP、20mMのNaCl、40mMのトリス塩酸(pH8.0)、4mMのジチオスレイトールおよび4mMのMgClを含有した。上昇した濃度の阻害剤の存在下で標準的反応を37℃で2時間保温した。反応の最後に10%TCAを使用してRNAを沈殿させ、サイズ排除96ウェルプレート上で酸不溶性RNA産物を濾過した。そのプレートの洗浄後にシンチレーション液を添加し、Trilux Topcountシンチレーションカウンターを用いて標準的操作方法に従って放射標識RNA産物を検出した。そのデータを非線形回帰(シグモイド)にフィットさせることにより、酵素触媒速度が50%低下する化合物濃度(IC50)を計算した。それらのIC50値は幾つかの独立した実験の平均から得られたものであり、表5に示されている。式(I)の化合物はこのアッセイにおいて活性を示した。下記の表中の「A」の値は1μM未満のIC50を表し、「B」の値は1μM以上10μM未満のIC50を表し、「C」の値は10μM以上100μM未満のIC50値を表す。
Figure 2016505595
ミトコンドリア機能阻害の評価
ミトコンドリアの薬品関連機能不全は、抗ウイルス性ヌクレオシド/ヌクレオチドで処置された患者に起こる様々な有害症状の病因において役割を果たすと考えられている。この理由のため、ミトコンドリア機能を阻害する化合物の可能性についてのそれらの化合物の評価が有用である。ヌクレオチド/ヌクレオシド類似体の正常なミトコンドリア機能に干渉し、且つ、ミトコンドリア毒性を示す可能性を評価するため、次のもの:(1)ヒトミトコンドリアRNAポリメラーゼによりヌクレオチドがインビトロで取り込まれる能力、および(2)HepG2細胞における核DNA(nDNA)コードミトコンドリアタンパク質であるコハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットA(SDH−A)と比較したミトコンドリアDNA(mtDNA)コードタンパク質であるチトクロームcオキシダーゼ(COX−I)の合成の細胞内阻害を測定した。対照化合物と式(I)の化合物をこれらのアッセイにおいて試験した。
生化学的アッセイ
Arnoldら、「Sensitivity of Mitochondrial Transcription and Resistance of RNA polymerase II Dependent Nuclear Transcription
to Antiviral Ribonucleosides」、PLoS Pathog誌、(2012年)、第8巻(11号):e1003030頁.doi:10.1371/journal.ppat.1003030の全体が参照によりここに援用される。
ヒトミトコンドリアRNAポリメラーゼ(HMRP)によるヌクレオチドの取込みの評

ヒトミトコンドリアRNAポリメラーゼを使用するDdRpアッセイ
酵素濃度がプライマー/テンプレートより高い単一代謝回転条件下でヒトミトコンドリアRNAポリメラーゼを使用するDdRpアッセイを実施した。320nMの酵素と共に33P−RNA/DNAプライマー/テンプレートを100nMの濃度で使用した。100μMの各ヌクレオチド5’トリホスフェート(NTP)、10mMのMgCl、50mMのNaCl、40mMのトリス(pH7.5)および1mMのDTTを用いて標準的な10μLの反応を30℃で1分間実施した。50mMのEDTAを含有する20μLのホルムアミド負荷染色液を添加することにより反応を停止した。22.5%TBE尿素ポリアクリルアミドシーケンシングゲルでの電気泳動によりRNA産物を展開し、TYPHOON PhosphorImagerを使用してスキャンした。
結果
図10および11の両方に示されるように、適切な天然ヌクレオチドは各テンプレートにおけるHMRPによる取込みの好適な基質であることが示された。図10におけるテンプレートはUTP類似体の取込みを測定するために設計された。プライマー/テンプレート:(配列番号1)UUUUGCCGCGCCおよび(配列番号2)GGGAATGCTAGGCGCGGC。ヌクレオチドが添加されていない対照である水のレーンでは、生成物バンドが無いことにより示されるように、取込みは観察されなかった。図10に示されるように、UTPおよび3’−デオキシ−UTPは顕著な生成物バンドにより示されるように取込みにとって効率の良い基質であった。対照ヌクレオチドCTPを使用して誤取込みの可能性を評価した。図10に提供されるように、UTPと比較して低い程度にしかCTPは取り込まれなかった。UTPおよび3’−デオキシ−UTPと対照的に、式(I)の化合物および2’−Me−2’−F−UTPは、生成物バンドが無いことにより示されるようにHMRPによる取込みにとって効率の良い基質はなかった。
図11に示されるテンプレート鎖はGTP類似体の取込みを測定するために設計された。プライマー/テンプレート:(配列番号3)UUUUGCCGCGCCおよび(配列番号4)GGGAATGCACGGCGCGGC。対照である水のレーンでは、生成物バンドが無いことにより示されるように、取込みは観察されなかった。GTPおよび3’−デオキシ−GTPは顕著な生成物バンドによって示されるように取込みにとって効率の良い基質であることがわかった。対照ヌクレオチドであるATPを使用して誤取込みの可能性を評価した。図11に生成物バンドが無いことにより示されるように、対照ATPは取込みにとって不充分な基質であった。ヌクレオチド類似体2’−Me−GTP(モノホスフェートプロドラッグINX−0189/BMS−986094のヌクレオチド代謝物)を試験し、それが生成物バンドによって示されるようにHMRPによる取込みにとって好適な基質であることがわかった。ヌクレオチド類似体2’−Me−2’−F−GTP(モノホスフェートプロドラッグGS−938のヌクレオチド代謝物)を試験し、それもHMRPにより取り込まれることがわかった。対照的に、式(I)の化合物は、図11に生成物バンドが無いことにより示されるようにHMRPによるテンプレート鎖への取込みにとって効率の良い基質ではなかった。
ミトコンドリアタンパク質合成阻害の評価−細胞ベースのアッセイ
アッセイ原理
MitoBiogenesis(商標)In Cell ELISAキット(カタログ番号MS643)を米国、オレゴン州のMitosciences社から入手した。MitoBiogenesis(商標)In Cell ELISAキットは、mtDNAコードミトコンドリアタンパク質とnDNAコードミトコンドリアタンパク質の両方の比率を測る二重96ウェルアッセイである。細胞を96マイクロプレートに蒔き、数回の細胞倍化期間中に化合物へ曝露した後にそれらの2種類のミトコンドリアタンパク質のレベル
を各ウェルで同時に測定した。アッセイされたそれらの2種類のタンパク質はそれぞれ異なる酸化的リン酸化酵素複合体のサブユニットであり、一方のタンパク質はmtDNAによりコードされる複合体IVのサブユニットI(チトクロームcオキシダーゼ;COX I)であり、他方はnDNAによりコードされる複合体IIの70kDaサブユニット(コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットA;SDH A)であった。複合体IVはmtDNAによりコードされる幾つかのタンパク質を含み、一方で複合体IIのタンパク質は完全にnDNAによりコードされる。培養期間の最後に存在する細胞の密度を調節するため、ヤヌスグリーンで染色することにより細胞数を評価し、COX I/SDH Aのレベルを最終細胞密度に対して正規化した。
HepG2細胞の96ウェルプレートアッセイ・フォーマット
第1日にウェル当たり1000個のHepG2細胞を96ウェルプレートに播種した。翌日に試験予定の化合物を所望の最終試験濃度の100倍にまで100%のDMSOに溶解した。各化合物を最大で9種類の異なる濃度にまで連続的に(1:3)希釈した。細胞培養培地中に1:10に希釈することにより、100%のDMSO中の化合物を10%(体積/体積)のDMSOにまで低下させた。細胞培養培地で10%(体積/体積)DMSOにまで希釈されたそれらの化合物の10μLのアリコットを使用して二組のそれらの細胞に投薬した。最終DMSO濃度は1%(体積/体積)であった。対照として役立たせるために非処理細胞と細胞を含まないウェルをプレートに含んだ。その後、細胞を化合物と共に培養し、37℃および5%COで8日間観察した。下のアッセイ方法において説明されるようにプレートを処理した。
HepG2細胞のバッチアッセイ・フォーマット
96ウェルプレート・フォーマットで達成され得るものよりも高い濃度でミトコンドリア毒性を仲介する可能性を試験するために代替的細胞培養法を用いた。培地/DMSOのみ、または一連の化合物濃度のどちらかの中でHepG2細胞を15cmのディッシュまたは6ウェルプレート中にそれぞれ5×10細胞/mLおよび5×10細胞/mLの初期細胞播種密度で培養した。その後、細胞を培養し、37℃および5%COで8日間観察した。8日後にトリプシン処理によりそれらの細胞を回収し、計数し、そして96ウェルプレート中に25,000細胞/ウェルの密度で16個の複製ウェル中に播種した。細胞を一晩接着させ、その後にそれらのプレートを下のアッセイ方法において説明されるように処理した。
アッセイ方法
製造業者の指示に従ってアッセイを実施した。簡単に説明すると、培養期間の終了後に細胞培養培地をプレートのウェルから静かに吸引し、100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS、Electron Microscopy Sciences社、カタログ番号15713)中の4%(体積/体積)パラホルムアルデヒド溶液と交換した。室温で20分間のインキュベーションの後にその溶液を除去し、ウェルを300μLのPBSで3回洗浄した。最後の洗浄の後にそのPBSを除去し、ウェルに100μLのPBSを重層した。その後、それらのプレートを密封し、使用するまで4℃で貯蔵した。アッセイを実施するために重層したPBSをペーパータオル上で吸い取らせることによって除去し、そして100μLの0.5%(体積/体積)酢酸を各ウェルに添加して内在性アルカリホスファターゼ活性を妨害した。室温で5分間のインキュベーションの後にその酢酸溶液を除去し、細胞を200μLのPBSで1回洗浄した。その後、100μLの透過処理緩衝液(0.1%(体積/体積)のトリトンX100)を各ウェルに添加した。室温で30分間のインキュベーションの後にその透過処理緩衝液を除去し、200μLの2×ブロッキング溶液を室温で2時間使用して各ウェルをブロックした。その後、その2×ブロッキング溶液を除去し、1×ブロッキング溶液中に抗COX I抗体と抗SDH A抗体を含む100μLの一次抗体溶液を各ウェルに添加した。その後、プレートを密封し、4℃で一晩
インキュベートした。その一次抗体/ブロッキング溶液を除去し、プレートを250μLのPBS中に0.05%(体積/体積)のツイーン20で3回洗浄した。その後、アルカリホスファターゼ(AP)標識抗SDH A抗体およびホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)標識抗COX I抗体を含む100μLの二次抗体溶液を添加し、室温で1時間インキュベートした。その後、そのプレートを250μLのPBS中に0.05%(体積/体積)のツイーン20で4回洗浄した。吸い取ってそのプレートを乾燥させた後に100μLのAP検出試薬を各ウェルに添加し、そのプレートを室温において暗所で30分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を405nmで測定した。その後、そのAP検出試薬を除去し、100μLのHRP検出試薬と交換し、そのプレートを室温において暗所でさらに30分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を600nmで測定した。その後、そのHRP検出試薬を除去し、次に50μLの1×ヤヌスグリーン染色液を用いて各ウェルを室温で5分間染色した。その染色液の除去後にプレートを超純水中で5回洗浄して残留している染色液を全て除去した。その後、100μLの0.5MのHClを添加することによりそのヤヌスグリーン染色液を可溶化し、10分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を595nmで測定した。
データ分析
各実験条件に由来する全ての複製バックグランド測定値の平均を計算し、同じ条件の実験値から減算した。その後、SDH AシグナルとCOX Iシグナルを比率(COX I/SDH A)としてプロットし、ヤヌスグリーン染色強度に対して正規化して細胞密度の差異に対して補正した。
結果
対照化合物d4Tを試験して、それが図12A〜Dに示されるように最大で100μMまでの濃度でミトコンドリアタンパク質合成を阻害しないことがわかった。対照化合物ddCを試験して、それがミトコンドリアタンパク質合成を強力に阻害することがわかった。図12A〜Dを参照のこと。図12Aに示されるように、ヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグINX−08189/BMS−986094(2’−Me−GTPを供給する)を前記アッセイにおいて試験し、それがミトコンドリアタンパク質合成を強力に阻害することがわかった。対照的に、式(I)の化合物を試験し、それらが図12B〜Dに示されるように最大で100μMまでの濃度でミトコンドリアタンパク質合成を阻害しないことがわかった。
化合物の組合せ
組合せ試験
安定なルシフェラーゼ(LUC)レポーターを有し、Huh7細胞に含まれるHCV遺伝子型1bHCVレプリコンを使用して、2種類以上の試験化合物を互いに組み合わせて試験した。10%の熱失活ウシ胎児血清(FBS;Mediatech社、バージニア州、ハーンドン)、2mMのL−グルタミン、および非必須アミノ酸(JRH Biosciences社)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Mediatech社、バージニア州、ハーンドン)中において標準的条件下で細胞を培養した。10%FBSを有するDMEM中にウェル当たり10細胞の密度でHCVレプリコン細胞を96ウェルプレートに播種した。翌日に対照としての化合物を含まないDMEM、2%のFBSと0.5%のDMSOの存在下で連続的に希釈された試験化合物を含むDMEM、または2%のFBSと0.5%のDMSOの存在下で連続的に希釈された1種類以上の試験化合物との化合物18の組合せを含むDMEMのいずれかとその培養培地を交換した。細胞は、対照として化合物と共に培養されず、72時間試験化合物と共に培養され、または化合物の組合せと共に培養された。それらの試験化合物の組合せの直接的な効果は、Bright−Gloルシフェラーゼアッセイ(Promega社、ウィスコンシン州、マジソン)
により判定されるルシフェラーゼ(LUC)ベースのレポーターを使用して検討された。用量応答曲線を個々の化合物と固定比率の2種類以上の試験化合物の組合せについて決定した。
組合せ効果を評価するために利用された方法は、MacSynergy IIと呼ばれるプログラムを使用した。MacSynergy IIソフトウェアは、親切にもM.Prichard博士(ミシガン大学)により提供されたものである。薬品相互作用の三次元的検討、および2種類以上の阻害剤の碁盤的組合せを使用する複製アッセイの実行から生じる協働量(単位:μM%)の計算がプリチャード・モデルにより可能になる。協働量(正の量)または拮抗量(負の量)はそれらの2種類の薬品の濃度変化当たりの相乗作用の相対量または拮抗作用の相対量を表す。協働量と拮抗量はブリス独立モデルに基づいて定義される。このモデルでは、−25未満の協働量は拮抗的相互作用を表し、−25〜25の範囲の量は相加的挙動を表し、25〜100の範囲の量は相乗的挙動を表し、100を超える量は強い相乗的挙動を表す。化合物の組合せについてインビトロで相加的挙動、相乗的挙動および強い相乗的挙動を判定することは、それらの化合物の組合せを感染した患者にインビボで投与することの治療上の利益を予測する上で有用であり得る。
前記組合せについての協働量の結果が表6に提供されている。
Figure 2016505595
明確にするため、および理解のためにこれまで図版と実施例によりいくらか詳細に説明してきたが、当業者は本開示の精神から逸脱することなく多種多様な改変を実行できることを理解する。したがって、本明細書において開示される形態は例示目的のみであり、本開示の範囲を限定することを意図しておらず、むしろ本発明の真の範囲と精神に付随する全ての改変と選択肢を包含することも意図していると明確に理解されるべきである。

Claims (89)

  1. 式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩であって、
    Figure 2016505595
    の構造を有し、
    式中、Bが、置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    および置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    からなる群より選択され、
    が、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルおよび置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され、
    両方の点線がそれぞれ存在しないか、または両方の点線がそれぞれ単結合であることを条件として各点線が存在しないか、または単結合であり、
    両方の点線がそれぞれ単結合であるときにRはハロ、N、−OR7Aまたは−N(R7B7C)であり、Rは存在せず、RはOであり、且つ、R
    Figure 2016505595

    であり、
    式中、ZはOまたはSであり、且つ、Rp1は、O、OH、−O−置換されていてもよいC1〜6アルキル、
    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    置換基を有していてもよいN結合アミノ酸および置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体からなる群より選択され、
    両方の点線がそれぞれ存在していないときにRが存在せず、Rがハロ、N、−OR7Aまたは−N(R7B7C)であり、Rが−OHまたは−OC(=O)Rであり、または、RとRがそれぞれ、カルボニル基によって連結される酸素原子であり、且つ、Rが水素または
    Figure 2016505595

    であり、
    5Aが、O、OH、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体、
    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    および
    Figure 2016505595

    からなる群より選択され、
    5Bが、O、OH、−O−置換されていてもよいアリール、−O−置換されていてもよいヘテロアリール、−O−置換されていてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸、置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体、
    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    および
    Figure 2016505595

    からなる群より選択され、
    6Aが置換基を有していてもよいC1〜6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
    6BとR6Cが独立して水素、非置換型C1〜6アルキル、非置換型C3〜6アルケニル、非置換型C3〜6アルキニルおよび非置換型C3〜6シクロアルキルからなる群より選択され、
    6DがNHR6Gであり、
    6Eが水素、ハロゲンまたはNHR6Hであり、
    6FがNHR6Iであり、
    6Gが、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA1および−C(=O)ORA2からなる群より選択され、
    6Hが、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA3および−C(=O)ORA4からなる群より選択され、
    6Iが、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6アルケニル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、−C(=O)RA5および−C(=O)ORA6からなる群より選択され、
    がNまたは−CR6Jであり、
    6Jが、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC2〜6アルケニル、または置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルからなる群より選択され、
    A1、RA2、RA3、RA4、RA5およびRA6が独立してC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、C6〜10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1〜6アルキル)、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)およびヘテロシクリル(C1〜6アルキル)からなる群より選択され、
    7Aが水素または−C(=O)R12であり、
    7BとR7Cが独立して水素または置換基を有していてもよいC1〜6アルキルであり、
    とR12が独立して置換基を有していてもよいC1〜6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
    、R10およびR11が独立して存在しないか、または水素であり、
    8A、R9A、R11A、R12A、R8B、R9B、R11B、R12B、Rp2、Rp3、Rp5およびRp6が独立して水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからなる群より選択され、
    10A、R10B、R13A、R13B、Rp4およびRp7が独立して水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−O−C1〜24アルキル、置換基を有していてもよい−O−アリール、置換基を有していてもよい−O−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−O−単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、
    14A、R14B、R15A、R15B、Rp8およびRp9が独立して水素、置換基を有していてもよいC1〜24アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからなる群より選択され、
    nが0または1であり、
    p、q、およびrが独立して1または2であり、
    s、tおよびuが独立して3、4、または5であり、
    、Z1A、Z1BおよびZp1が独立してOまたはSであり、且つ、

    Figure 2016505595

    であり、且つ、R5AがOまたはOHであるときにR5BがO、OH、または
    Figure 2016505595

    置換基を有していてもよいN結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体であることを条件とし、且つ、
    前記化合物が
    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    および
    Figure 2016505595

    または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択されないことを条件とする、
    前記式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  2. がハロである、請求項1に記載の化合物。
  3. が−OR7Aである、請求項1に記載の化合物。
  4. 7Aが水素である、請求項3に記載の化合物。
  5. 7Aが−C(=O)R12である、請求項3に記載の化合物。
  6. がNである、請求項1に記載の化合物。
  7. が−N(R7B7C)である、請求項1に記載の化合物。
  8. が−NHである、請求項7に記載の化合物。
  9. 7BとR7Cの少なくとも一方が置換基を有していてもよいC1〜6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
  10. 7BとR7Cが両方とも置換基を有していてもよいC1〜6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
  11. が置換基を有していてもよいC1〜6アルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. が置換基を有していてもよいC2〜6アルケニルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  13. が置換基を有していてもよいC2〜6アルキニルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  14. が置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 両方の点線がそれぞれ存在しない、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. が−OHである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. が−OC(=O)Rである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  18. とRが両方とも酸素原子であり、且つ、カルボニル基によって連結される、請求項1または15に記載の化合物。
  19. が水素である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。

  20. Figure 2016505595

    である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 5Aが置換基を有していてもよいN結合アミノ酸である、請求項20に記載の化合物。
  22. 5Aが置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項20に記載の化合物。
  23. 5Aが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、およびそれらのエステル誘導体からなる群より選択される、請求項20に記載の化合物。
  24. 5Aが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択される、請求項20に記載の化合物。
  25. 5A
    Figure 2016505595

    の構造を有し、式中、R13が、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)および置換基を有していてもよいハロアルキルからなる群より選択され、R14が、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC1〜6ハロアルキル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいCアリール、置換基を有していてもよいC10アリールおよび置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)からなる群より選択され、且つ、R15が水素または置換基を有していてもよいC1〜4アルキルであり、または、R14とR15が一緒になって置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルを形成する、請求項20に記載の化合物。
  26. 14が水素である、請求項25に記載の化合物。
  27. 14が置換基を有していてもよいC1〜6アルキルである、請求項25に記載の化合物。
  28. 15が水素である、請求項25から27のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 15が置換基を有していてもよいC1〜6アルキルである、請求項25から27のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 13が置換基を有していてもよいC1〜6アルキルである、請求項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 13が置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルである、請求項25から29のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Figure 2016505595


    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    または
    Figure 2016505595

    である、請求項25に記載の化合物。
  33. 5A
    Figure 2016505595

    である、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 5A
    Figure 2016505595

    である、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 5A
    Figure 2016505595

    または
    Figure 2016505595

    である、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 5Bが−O−置換されていてもよいアリールである、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 5Bが−O−置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 5Bが−O−置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 5Bが置換基を有していてもよいN結合アミノ酸である、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 5Bが置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 5Bが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、およびそれらのエステル誘導体からなる群より選択される、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 5Bが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択される、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 5B
    Figure 2016505595

    の構造を有し、式中、R16が、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)および置換基を有していてもよいハロアルキルからなる群より選択され、R17が、水素、置換基を有していてもよいC1〜6アルキル、置換基を有していてもよいC1〜6ハロアルキル、置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキル、置換基を有していてもよいCアリール、所望によりC10アリールおよび置換基を有していてもよいアリール(C1〜6アルキル)からなる群より選択され、且つ、R18が水素または置換基を有していてもよいC1〜4アルキルであり、またはR17とR18が一緒になって置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルを形成する、請求項20から32のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 17が水素である、請求項43に記載の化合物。
  45. 17が置換基を有していてもよいC1〜6アルキルである、請求項43に記載の化合物。
  46. 18が水素である、請求項43から45のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 18が置換基を有していてもよいC1〜6アルキルである、請求項43から45のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 16が置換基を有していてもよいC1〜6アルキルである、請求項43から47のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 16が置換基を有していてもよいC3〜6シクロアルキルである、請求項43から47のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Figure 2016505595


    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    または
    Figure 2016505595

    である、請求項43に記載の化合物。
  51. 5B
    Figure 2016505595

    である、請求項20または請求項33から35のいずれか一項に記載の化合物。
  52. 5B
    Figure 2016505595

    である、請求項20または請求項33から35のいずれか一項に記載の化合物。
  53. 5B
    Figure 2016505595

    および
    Figure 2016505595

    である、請求項20または請求項33から35のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 5AがOまたはOHである、請求項20に記載の化合物。
  55. 5BがOまたはOHである、請求項20から35のいずれか一項または請求項54に記載の化合物。
  56. 5AがOまたはOHであり、R5B
    Figure 2016505595

    であり、且つ、nが0である、請求項20に記載の化合物。
  57. 5AがOまたはOHであり、R5B
    Figure 2016505595

    であり、且つ、nが1である、請求項20に記載の化合物。
  58. がOである、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
  59. がSである、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 両方の点線がそれぞれ単結合である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
  61. がOである、請求項60に記載の化合物。
  62. がSである、請求項60に記載の化合物。
  63. p1がOまたはOHである、請求項60から62のいずれか一項に記載の化合物。
  64. p1が−O−置換されていてもよいC1〜6アルキルである、請求項60から62のいずれか一項に記載の化合物。
  65. p1が−O−置換されていないC1〜6アルキルである、請求項64に記載の化合物
  66. p1
    Figure 2016505595

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    置換基を有していてもよいN結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいN結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項60から62のいずれか一項に記載の化合物。
  67. が置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    である、請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物。
  68. が置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    である、請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物。
  69. が置換基を有していてもよい置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    または置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    である、請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物。
  70. が置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    である、請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物。
  71. が置換基を有していてもよい
    Figure 2016505595

    である、請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Figure 2016505595

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    Figure 2016505595

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    および
    Figure 2016505595

    または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
  73. Figure 2016505595

    Figure 2016505595

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    および
    Figure 2016505595

    または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
  74. Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    Figure 2016505595

    および
    Figure 2016505595

    または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
  75. 請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含む医薬
    組成物。
  76. HCV感染症を改善または治療するための医薬を調製するための請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩または請求項75に記載の医薬組成物の使用。
  77. C型肝炎ウイルスのNS5Bポリメラーゼ活性を阻害するための医薬を調製するための請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
  78. C型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬を調製するための請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
  79. C型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させることによって前記HCV感染を改善または治療するための医薬を調製するための請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
  80. HCV感染症を改善または治療するための医薬であって、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種類以上の薬剤との併用のために製造される前記医薬の調製における請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  81. C型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させるための医薬であって、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種類以上の薬剤との併用のために製造される前記医薬の調製における請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  82. 前記1種類以上の薬剤が、化合物1001〜1016、2001〜2012、3001〜3014、4001〜4012、5001〜5012、6001〜6078、7000〜7027および8000〜8016、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、請求項80から81のいずれか一項に記載の使用。
  83. HCV感染症を患う対象に請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩または請求項75に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、HCV感染症を改善または治療する方法。
  84. C型肝炎ウイルスに感染した細胞に請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩または請求項75に記載の医薬組成物の有効量を接触させることを含む、C型肝炎ウイルスのNS5Bポリメラーゼ活性を阻害するための方法。
  85. C型肝炎ウイルスに感染した細胞に請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、または請求項75に記載の医薬組成物を接触させることを含む、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するための方法。
  86. C型肝炎ウイルスに感染した細胞に請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、または請求項75に記載の医薬組成物を接触させるこ
    とを含む、HCV感染症を改善または治療するための方法。
  87. C型肝炎ウイルスに感染した細胞に請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物の有効量をインターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種類以上の薬剤と組み合わせて接触させることを含む、HCV感染症を改善または治療する方法。
  88. HCV感染症を患う対象に請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物の有効量をインターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種類以上の薬剤と組み合わせて投与することを含む、HCV感染症を改善または治療する方法。
  89. 前記1種類以上の薬剤が、化合物1001〜1016、2001〜2012、3001〜3014、4001〜4012、5001〜5012、6001〜6078、7000〜7027および8000〜8016、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、請求項87から88のいずれか一項に記載の方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016518453A (ja) * 2013-05-16 2016-06-23 リボサイエンス・エルエルシー 4’−フルオロ−2’−メチル置換ヌクレオシド誘導体
JP2020534374A (ja) * 2017-09-21 2020-11-26 リボサイエンス リミティド ライアビリティ カンパニー Hcvのrna複製阻害剤としての4’−フルオロ−2’−メチル置換ヌクレオシド誘導体
JP2021517132A (ja) * 2018-03-07 2021-07-15 エモリー ユニバーシティー 4’−ハロゲン含有ヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物ならびにそれらに関連する使用
US11485753B2 (en) 2012-12-21 2022-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9676797B2 (en) 2015-09-02 2017-06-13 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CA2773773C (en) 2009-09-21 2019-04-23 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
WO2012040124A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
AU2011349278C1 (en) 2010-12-22 2017-01-19 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
PL2794627T3 (pl) 2011-12-22 2019-04-30 Alios Biopharma Inc Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
WO2014100498A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
TW201532606A (zh) 2013-04-05 2015-09-01 Alios Biopharma Inc 使用化合物之組合治療c型肝炎病毒感染
US20180200280A1 (en) * 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
EP3013340B9 (en) 2013-06-26 2023-10-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
DK3013843T3 (en) 2013-06-26 2018-09-03 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
EP3054616B1 (en) * 2013-10-04 2018-04-18 LG Electronics Inc. Method whereby terminal transmits ack/nack in wireless communication system, and device therefor
SG10201804835VA (en) * 2013-10-11 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP3102215B1 (en) 2014-02-06 2021-06-16 Riboscience LLC 4'-difluoromethyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of influenza rna replication
MD4820C1 (ro) 2014-06-17 2023-03-31 Pfizer Inc. Compuşi dihidroizochinolinonici substituiţi
AU2015280245A1 (en) * 2014-06-24 2017-01-05 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleotide analogs
HUE051986T2 (hu) 2014-06-24 2021-04-28 Janssen Biopharma Inc Helyettesített nukleozidok, nukleotidek és analógjaik virális fertõzés kezelésére való alkalmazásra
AU2015280234B2 (en) 2014-06-24 2021-04-01 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9908914B2 (en) 2014-10-28 2018-03-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
CN104478976A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 苏州明锐医药科技有限公司 索非布韦的制备方法
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) * 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
ES2892123T3 (es) 2014-12-26 2022-02-02 Univ Emory Derivados antivíricos de N4-hidroxicitidina
WO2016134054A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
MY190867A (en) 2015-03-06 2022-05-13 Atea Pharmaceuticals Inc ? -d-2'-deoxy-2'-?-fluoro-2'- ? -c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
EP3268368A4 (en) 2015-03-11 2018-11-14 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CN106146433B (zh) * 2015-03-26 2019-04-26 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的中间体的制备方法
LT3785717T (lt) 2015-09-16 2022-04-11 Gilead Sciences, Inc. Coronaviridae infekcijų gydymo būdai
JP7005508B2 (ja) 2016-03-24 2022-01-21 ノバルティス アーゲー ヒトライノウイルスの阻害剤としてのアルキニルヌクレオシド類似体
CA3022119A1 (en) * 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN107337702B (zh) * 2016-04-29 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 结晶型hcv抑制剂及其制备方法和应用
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN106083773B (zh) * 2016-05-31 2019-06-14 杭州惠诺医药科技有限公司 3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
WO2018017989A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy regimen for treatment of selected hcv genotypes
JP2019524795A (ja) 2016-08-12 2019-09-05 ヤンセン バイオファーマ インク. 置換ヌクレオシド、ヌクレオチド、及びそのアナログ
EA037868B1 (ru) 2016-09-07 2021-05-28 Атеа Фармасьютикалс, Инк. 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний
JP7066728B2 (ja) 2017-02-01 2022-05-13 アテア ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド C型肝炎ウイルスの治療のためのヌクレオチドヘミ硫酸塩
US10682368B2 (en) 2017-03-14 2020-06-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
AU2018262501B2 (en) 2017-05-01 2020-12-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S) 2 ethylbutyl 2 (((S) (((2R,3S,4R,5R) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
GB2581936B (en) 2017-12-07 2021-02-10 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
CN112351799A (zh) 2018-04-10 2021-02-09 阿堤亚制药公司 具有硬化的hcv感染患者的治疗
WO2019237297A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing compounds/intermediates useful in the treatment of viral infections
JP2022529321A (ja) * 2019-04-22 2022-06-21 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 環状リン酸エステル化合物
WO2020247782A1 (en) * 2019-06-06 2020-12-10 Avidity Biosciences, Inc. Nucleic acid-polypeptide compositions and uses thereof
WO2021140471A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Janssen Biopharma, Inc. Method for synthesis of 2'-alkyl- or 2'-alkenyl- or 2'-alkynyl-4'-fluoro-adenosine derivatives and intermediates thereof
TWI789695B (zh) 2020-01-27 2023-01-11 美商基利科學股份有限公司 治療sars cov-2感染之方法
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
AU2021234308C1 (en) 2020-03-12 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
WO2021207049A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
WO2022046631A1 (en) 2020-08-24 2022-03-03 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and uses thereof
TW202233204A (zh) 2020-08-27 2022-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
EP4323362A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CN113234102A (zh) * 2021-05-18 2021-08-10 宁波大学 一种三配位磷衍生物及中间体及制备方法
WO2023167944A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004520367A (ja) * 2001-01-22 2004-07-08 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
JP2010505902A (ja) * 2006-10-10 2010-02-25 メディヴィル・アクチエボラーグ Hcvヌクレオシド阻害剤
JP2011503234A (ja) * 2007-11-20 2011-01-27 ファーマセット,インク. 抗ウイルス剤としての2’,4’−置換ヌクレオシド
WO2011039221A2 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Phosphoramidate derivatives of nucleosides
JP2012502956A (ja) * 2008-09-18 2012-02-02 オーソ−マクニール−ヤンセン・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレーテツド Hcvの大環状阻害剤とヌクレオシドの相乗性組み合わせ剤
JP2015500852A (ja) * 2011-12-20 2015-01-08 リボサイエンス・エルエルシー Hcvrna複製の阻害薬としての2’,4’−ジフルオロ−2’−メチル置換されたヌクレオシド誘導体
JP2016536288A (ja) * 2013-10-11 2016-11-24 アリオス バイオファーマ インク. 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびその類似体

Family Cites Families (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US112966A (en) * 1871-03-21 Improvement in hay and cotton-presses
US3817978A (en) 1971-06-16 1974-06-18 Syntex Inc 4-fluoro nucleosides and sugar intermediates, and methods of preparing
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
US4713383A (en) 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses
US5679342A (en) 1987-11-18 1997-10-21 Chiron Corporation Hepatitis C virus infected cell systems
US5714596A (en) 1987-11-18 1998-02-03 Chiron Corporation NANBV diagnostics: polynucleotides useful for screening for hepatitis C virus
US6171782B1 (en) 1987-11-18 2001-01-09 Chiron Corporation Antibody compositions to HCV and uses thereof
US5712088A (en) 1987-11-18 1998-01-27 Chiron Corporation Methods for detecting Hepatitis C virus using polynucleotides specific for same
US5698390A (en) 1987-11-18 1997-12-16 Chiron Corporation Hepatitis C immunoassays
IN167775B (ja) 1988-06-24 1990-12-22 Hoechst India
US6027729A (en) 1989-04-20 2000-02-22 Chiron Corporation NANBV Diagnostics and vaccines
DE3932052A1 (de) 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
MY106399A (en) 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
JP2889408B2 (ja) 1991-09-17 1999-05-10 富士写真フイルム株式会社 アゾメチン化合物及びこれを含有する熱転写色素供与材料
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
AU729657B2 (en) 1992-05-11 2001-02-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting viral replication
DE4232852A1 (de) 1992-09-30 1994-03-31 Bayer Ag Imidazolinyl-pyridazine
ZA943999B (en) 1993-06-09 1995-02-03 Lonza Ag Quaternary ammonium and waterproofing/preservative compositions
WO1995008540A1 (en) 1993-09-22 1995-03-30 The Wellcome Foundation Limited Bis(amidinobenzimidazolyl)alkanes as antiviral agents
DE4341161A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
JPH07242544A (ja) 1994-03-01 1995-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
CZ293584B6 (cs) 1996-01-23 2004-06-16 Icn Pharmaceuticals Prostředek pro modulaci exprese lymfokinů
ATE271063T1 (de) 1996-10-16 2004-07-15 Icn Pharmaceuticals Purin-l-nukleoside, deren analoga und verwendungen
IL129126A0 (en) 1996-10-16 2000-02-17 Icn Pharmaceuticals Monocyclic l-nucleosides analogs and uses thereof
EP2341058A3 (en) 1997-09-12 2011-11-23 Exiqon A/S Oligonucleotide Analogues
BR9908270A (pt) 1998-02-25 2004-06-29 Univ Emory 2-fluoro-nucleosìdeos, composições farmacêuticas e seus usos
US20030203862A1 (en) 1998-03-26 2003-10-30 Miraglia Loren J. Antisense modulation of MDM2 expression
WO1999061583A2 (en) 1998-05-28 1999-12-02 Incara Pharmaceuticals Corp. Carbohydrate-based scaffold compounds, combinatorial libraries and methods for their construction
DE19855963A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Herbert Schott Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6432975B1 (en) 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
PT1178999E (pt) 1999-05-04 2007-06-26 Santaris Pharma As Análogos de l-ribo-lna
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
GB0019124D0 (en) 2000-08-03 2000-09-27 Pfizer Novel process
CN1646141B (zh) 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
WO2003026675A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
AT411065B (de) 2001-12-27 2003-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von heterocyclischen (r)- und (s)-cyanhydrinen
CA2474563C (en) 2002-02-13 2010-11-09 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US20120041184A1 (en) 2002-02-20 2012-02-16 Leonid Beigelman RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2477795A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
WO2003099840A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003269892A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004002999A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited Modified 2' and 3' -nucleoside produgs for treating flaviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
AU2003269902A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003259735A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
WO2004037159A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US7393954B2 (en) 2002-12-12 2008-07-01 Reliable Biopharmaceutical Corporation Process for the production of pentostatin aglycone and pentostatin
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
EP1613261A4 (en) 2003-04-09 2011-01-26 Novo Nordisk As INTRA-CELLULAR FORMATION OF PEPTIDE CONJUGATES
CN1774425A (zh) 2003-04-16 2006-05-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 喹唑啉化合物
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020884A2 (en) * 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
CA2734052A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2005007810A2 (en) 2003-06-16 2005-01-27 Grinstaff Mark W Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery
PL1658302T3 (pl) 2003-07-25 2011-03-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Analogi nukleozydów purynowych do leczenia chorób spowodowanych przez Flaviviridae obejmujących zapalenie wątroby typu C
MXPA06002198A (es) 2003-08-27 2007-08-14 Biota Scient Management Nucleosidos o nucleotidos triciclicos novedosos como agentes terapeuticos.
US20080234498A1 (en) 2003-10-08 2008-09-25 President And Fellow Of Harvard College Pyrovalerone Analogues and Therapeutic Uses Thereof
CA2571675A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
CA2600359A1 (en) 2005-03-09 2006-09-09 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
US20060229265A1 (en) 2005-03-30 2006-10-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
CA2609342A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Andrei L. Gartel Nucleoside compounds and methods of use thereof
CN101287472B (zh) 2005-08-15 2011-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的4'-取代前核苷酸的氨基磷酸酯类化合物
JP2009532448A (ja) 2006-04-03 2009-09-10 アストラゼネカ アクチボラグ 置換アデニンおよびそれらの使用
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
WO2008089439A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for enhancing lifespan involving sirtuin-modulating compounds and chalcogenides
AU2008210411A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Alios Biopharma, Inc. 2-5A derivatives and their use as anti-cancer, anti-viral and anti-parasitic agents
JP2008214305A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Kotobuki Seiyaku Kk 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
WO2008117047A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine derivatives as antibacterial compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008127613A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Scynexis, Inc. New pharmaceutical compositions
EP1980568A1 (de) 2007-04-13 2008-10-15 Eberhard Karls Universität Tübingen Ethinylierte Heterodinucleosidphosphatanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SI2014771T1 (sl) 2007-06-25 2015-04-30 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Kontinuiran postopek encimske hidrolize
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
EP2019100A1 (en) 2007-07-19 2009-01-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20090076062A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009058800A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of nucleosides
US8293720B2 (en) 2007-12-20 2012-10-23 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3, 4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
WO2009086201A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their use as anti-cancer, anti-viral and anti- paras iti c agents
ATE551342T1 (de) 2008-02-22 2012-04-15 Irm Llc Heterocyclische verbindungen und zusammensetzungen als c-kit- und pdgfr- kinasehemmer
EP3042660A3 (en) 2008-04-15 2016-10-26 RFS Pharma, LLC. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2332953A1 (en) 2008-09-05 2011-06-15 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted amine derivative and medicinal composition comprising same as the active ingredient
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
WO2010091386A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
WO2010108135A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
KR20110128947A (ko) 2009-03-20 2011-11-30 앨리오스 바이오파마 인크. 치환된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2264169A1 (en) 2009-06-15 2010-12-22 Qiagen GmbH Modified siNA
US20100331397A1 (en) 2009-06-24 2010-12-30 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
US20150018301A1 (en) 2009-11-06 2015-01-15 The Johns Hopkins University LRRK-2-Mediated Neuronal Toxicity
WO2011119869A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
FR2960235B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede d'oligomerisation des olefines utilisant une composition comprenant un complexe organometallique contenant un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
FR2960234B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede de dimerisation de l'ethylene en butene-1 utilisant une composition comprenant un complexe a base de titane et un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
BR112013001267A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
WO2012016713A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Tumour targeting with polypeptides
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之2’-氟取代之碳-核苷類似物
WO2012040126A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
PE20140608A1 (es) 2010-09-22 2014-06-12 Alios Biopharma Inc Analogos de nucleotidos sustituidos
WO2012040124A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
WO2012041965A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Universidad Nacional De Quilmes Process for producing dialkylphosphotriesters of nucleosides by enzymatic transesterification and deprotection thereof for producing nucleoside monophosphates
US20120082795A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ppg Industries Ohio, Inc. Method for using a primer comprising a self-emulsified polyester microgel
US9505798B2 (en) 2010-11-29 2016-11-29 New York University Steroid compounds as RORyt modulators and uses thereof
AU2011349278C1 (en) 2010-12-22 2017-01-19 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
US9289445B2 (en) 2011-01-20 2016-03-22 University Of Rochester Compositions and methods for treating or preventing a retrovirus infection
WO2012161799A1 (en) 2011-02-24 2012-11-29 Georgia Health Sciences University Research Institute, Inc Epidithiodioxopiperazines and uses thereof in treating cancer
BR112013026345A2 (pt) 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
US8877733B2 (en) 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2012167133A2 (en) 2011-06-01 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Inhibitors of anandamide transport and their therapeutic uses
FR2977586B1 (fr) 2011-07-08 2013-07-12 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
DE102011108874A1 (de) 2011-07-28 2013-01-31 Hydac System Gmbh Steuervorrichtung
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
CN103102345B (zh) 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
FR2982858B1 (fr) 2011-11-18 2013-11-29 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
FR2984322B1 (fr) 2011-12-16 2013-12-20 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
PL2794627T3 (pl) 2011-12-22 2019-04-30 Alios Biopharma Inc Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013138210A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Ning Xi Substituted cyclic compounds and methods of use
NZ629428A (en) 2012-03-21 2016-10-28 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
NZ630800A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Methods of preparing substituted nucleotide analogs
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9809616B2 (en) 2012-10-29 2017-11-07 Emory University Pyrimidine nucleosides and their monophosphate prodrugs for the treatment of viral infections and cancer
AP3913A (en) 2012-05-22 2016-11-26 Idenix Pharamaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
EP2676987A1 (en) 2012-06-21 2013-12-25 Universidad De Burgos Cross-linked aramid
EP2870169A1 (en) 2012-07-03 2015-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
SG11201501036RA (en) 2012-08-23 2015-03-30 Alios Biopharma Inc Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
SG11201502120XA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Merck Patent Gmbh Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
DK2900657T3 (da) 2012-09-26 2020-05-04 Hoffmann La Roche Cykliske etherpyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamidforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse
EP2935304A1 (en) * 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
RU2015120478A (ru) 2012-12-20 2017-01-25 Альдейра Терапьютикс, Инк. Пери-карбинолы
FR3000065A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
WO2014100498A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN104870009B (zh) 2012-12-21 2021-05-18 赛诺菲 官能化的毒蜥外泌肽-4衍生物
KR102327888B1 (ko) 2012-12-21 2021-11-17 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム,インコーポレイティド Prmt5阻害剤およびその使用
MX358684B (es) 2012-12-21 2018-08-31 Hoffmann La Roche Peptidos como agonistas de oxitocina.
SG11201504946VA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Quanticel Pharmaceuticals Inc Histone demethylase inhibitors
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
HUE036739T2 (hu) 2012-12-21 2018-07-30 Plexxikon Inc Vegyületek és eljárások kináz modulációra, és azok indikációi
LU92126B1 (fr) 2012-12-31 2014-07-01 Cesa Alliance Sa Composé pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'un trouble ou d'une maladie de la mémoire, neurodégénérative ou neuronale
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
ES2616508T3 (es) * 2013-03-04 2017-06-13 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de 1H-pirazol sustituidos con halógeno como insecticidas
US20140309413A1 (en) 2013-03-11 2014-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
TW201532606A (zh) 2013-04-05 2015-09-01 Alios Biopharma Inc 使用化合物之組合治療c型肝炎病毒感染
WO2014186637A1 (en) * 2013-05-16 2014-11-20 Riboscience Llc 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
DK3013843T3 (en) 2013-06-26 2018-09-03 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
EP3013340B9 (en) 2013-06-26 2023-10-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
BR112016003348B1 (pt) 2013-08-21 2023-03-07 Alios Biopharma, Inc Compostos antivirais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos
DK3030549T3 (da) 2013-09-12 2019-05-13 Janssen Biopharma Inc Pyridazinonforbindelser og anvendelser deraf
PE20160661A1 (es) 2013-09-12 2016-08-05 Alios Biopharma Inc Compuesto de azapiridona y sus usos de los mismos
AU2015280234B2 (en) 2014-06-24 2021-04-01 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HUE051986T2 (hu) * 2014-06-24 2021-04-28 Janssen Biopharma Inc Helyettesített nukleozidok, nukleotidek és analógjaik virális fertõzés kezelésére való alkalmazásra
RU2017105470A (ru) 2014-07-22 2018-08-22 Элиос Биофарма, Инк. Способы лечения парамиксовирусов
US20160045528A1 (en) 2014-08-05 2016-02-18 Alios Biopharma, Inc. Combination therapy for treating a paramyxovirus
US9908914B2 (en) 2014-10-28 2018-03-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
EP3268368A4 (en) 2015-03-11 2018-11-14 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
JP6860585B2 (ja) 2016-03-09 2021-04-14 ヤンセン バイオファーマ インク. 非環状抗ウイルス 優先出願の参照による組み込み
US10183945B2 (en) 2016-03-10 2019-01-22 Alios Biopharma, Inc. Method of preparing AZA-pyridone compounds
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza
US20180117042A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Alios Biopharma, Inc. Methods for treating respiratory syncytial virus infection
WO2018222774A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Alios Biopharma, Inc. Methods for treating pneumoviruses
WO2020121122A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Janssen Biopharma, Inc. Cyclobutyl nucleoside analogs as anti-virals
MX2021006993A (es) 2018-12-12 2021-10-22 Janssen Biopharma Inc Analogos de nucleosidos de ciclopentilo como antivirales.

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004520367A (ja) * 2001-01-22 2004-07-08 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
JP2004532184A (ja) * 2001-01-22 2004-10-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
JP2010505902A (ja) * 2006-10-10 2010-02-25 メディヴィル・アクチエボラーグ Hcvヌクレオシド阻害剤
JP2011503234A (ja) * 2007-11-20 2011-01-27 ファーマセット,インク. 抗ウイルス剤としての2’,4’−置換ヌクレオシド
JP2012502956A (ja) * 2008-09-18 2012-02-02 オーソ−マクニール−ヤンセン・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレーテツド Hcvの大環状阻害剤とヌクレオシドの相乗性組み合わせ剤
WO2011039221A2 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Phosphoramidate derivatives of nucleosides
JP2015500852A (ja) * 2011-12-20 2015-01-08 リボサイエンス・エルエルシー Hcvrna複製の阻害薬としての2’,4’−ジフルオロ−2’−メチル置換されたヌクレオシド誘導体
JP2016536288A (ja) * 2013-10-11 2016-11-24 アリオス バイオファーマ インク. 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびその類似体

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11485753B2 (en) 2012-12-21 2022-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
JP2016518453A (ja) * 2013-05-16 2016-06-23 リボサイエンス・エルエルシー 4’−フルオロ−2’−メチル置換ヌクレオシド誘導体
JP2020534374A (ja) * 2017-09-21 2020-11-26 リボサイエンス リミティド ライアビリティ カンパニー Hcvのrna複製阻害剤としての4’−フルオロ−2’−メチル置換ヌクレオシド誘導体
JP7299897B2 (ja) 2017-09-21 2023-06-28 リボサイエンス リミティド ライアビリティ カンパニー Hcvのrna複製阻害剤としての4’-フルオロ-2’-メチル置換ヌクレオシド誘導体
JP2021517132A (ja) * 2018-03-07 2021-07-15 エモリー ユニバーシティー 4’−ハロゲン含有ヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物ならびにそれらに関連する使用

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP15031144A (es) 2015-11-30
US20160024136A1 (en) 2016-01-28
US20170037075A1 (en) 2017-02-09
CN105073766A (zh) 2015-11-18
KR102327888B1 (ko) 2021-11-17
JP2022180507A (ja) 2022-12-06
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IL239324A0 (en) 2015-07-30
PE20151433A1 (es) 2015-10-16
AU2013361200A1 (en) 2015-07-23
GEP201706757B (en) 2017-10-25
DK2935303T3 (da) 2021-05-03
HUE053946T2 (hu) 2021-08-30
PL2935303T3 (pl) 2021-10-04
TW201900182A (zh) 2019-01-01
CA2894542C (en) 2023-10-31
LT2935303T (lt) 2021-03-25
KR102532198B1 (ko) 2023-05-11
MX2015007925A (es) 2015-10-05
JP6284547B2 (ja) 2018-02-28
US20190085011A1 (en) 2019-03-21
JP6637023B2 (ja) 2020-01-29
HK1216536A1 (zh) 2016-11-18
US20140179910A1 (en) 2014-06-26
US10487104B2 (en) 2019-11-26
US10683320B2 (en) 2020-06-16
US10112966B2 (en) 2018-10-30
CL2015001699A1 (es) 2015-10-30
JP2018080178A (ja) 2018-05-24
IL296551A (en) 2022-11-01
PH12015501423A1 (en) 2015-09-14
KR20200120776A (ko) 2020-10-21
IL296551B2 (en) 2024-04-01
IL274901B2 (en) 2023-02-01
EA201590943A1 (ru) 2016-01-29
CA2894542A1 (en) 2014-06-26
US20140179627A1 (en) 2014-06-26
US11485753B2 (en) 2022-11-01
US10793591B2 (en) 2020-10-06
EP2935303B1 (en) 2021-02-17
AP2015008533A0 (en) 2015-06-30
KR102168621B1 (ko) 2020-10-22
IL274901A (en) 2020-07-30
AU2020200499A1 (en) 2020-02-13
EP2935303A1 (en) 2015-10-28
US20200079813A1 (en) 2020-03-12
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