ES2865402T3 - 4'-fluoronucleósidos, 4'-fluoronucleótidos y análogos de los mismos para el tratamiento del VHC - Google Patents

4'-fluoronucleósidos, 4'-fluoronucleótidos y análogos de los mismos para el tratamiento del VHC Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** en la que: B1 se selecciona del grupo que consiste en un siguiente opcionalmente sustituido **(Ver fórmula)** R1 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; **(Ver fórmula)** cada -------- está ausente y Rp está ausente; R2 es halo, N3, -OR7A o -N(R7BR7C); R3 es -OH u -OC(=O)R8; o R2 y R3 es cada uno un átomo de oxígeno, que están unidos conjuntamente por un grupo carbonilo; R4 es hidrógeno o **(Ver fórmula)** R5A se selecciona del grupo que consiste en O-, OH, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, **(Ver fórmula)** y R5B se selecciona del grupo que consiste en O-, OH, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido, un -O-heterociclilo opcionalmente sustituido, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, **(Ver fórmula)** R6B y R6C se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 sin sustituir, un alquenilo C3-6 sin sustituir, un alquinilo C3-6 sin sustituir y un cicloalquilo C3-6 sin sustituir; R7A es hidrógeno o -C(=O)R12; R7B y R7C son independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R8 y R12 son independientemente un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; R9, R10 y R11 independientemente están ausentes o son hidrógeno; R8A, R9A, R11A, R12A, R8B, R9B, R11B y R12B se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R10A, R10B, R13A y R13B se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido; R14A, R14B, R15A y R15B se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; n es 0 o 1; p y q son independientemente 1 o 2; s y t son independientemente 3, 4 o 5; Z1, Z1A y Z1B son independientemente O o S; y con la condición de que cuando R4 es **(Ver fórmula)** y R5A es O- u OH, entonces R5B sea O-, OH o **(Ver fórmula)** un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.

Description

DESCRIPCIÓN
4'-fluoronucleósidos, 4'-fluoronucleótidos y análogos de los mismos para el tratamiento del VHC
Referencia a lista de secuencias
La presente solicitud se presenta junto con una lista de secuencias en formato electrónico. La lista de secuencias se proporciona como un archivo denominado SEQLISTING_065.TXT, creado el 19 de diciembre de 2013, que es de 1 Kb de tamaño.
Antecedentes
Campo
La presente solicitud se refiere a los campos de química, bioquímica y medicina. Más particularmente, en este documento se divulgan análogos nucleotídicos, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más análogos nucleotídicos y métodos de síntesis de los mismos. También se divulgan en este documento métodos de tratamiento de enfermedades y/o afecciones con un análogos nucleotídico, en solitario o en politerapia con uno o más agentes distintos.
El documento US2005009737 se refiere a análogos nucleosídicos fluorados modificados. El documento WO2008121634 se refiere a profármacos de fosforamidato de nucleósidos. El documento WO2009152095 se refiere a fosfatos de nucleósidos cíclicos. El documento WO2012088155 se refiere a análogos nucleotídicos cíclicos. El documento WO2014209979 se refiere a nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos. El documento WO2014186637 se refiere a derivados nucleosídicos 4'-fluoro-2'-metilsustituidos. El documento WO2014099941 se refiere a 4'-fluoronucleósidos para el tratamiento del VHC. El documento WO2013092481A1 se refiere a derivados nucleosídicos 2',4'-difluoro-2'-metilsustituidos como inhibidores de la replicación del ARN del VHC.
Descripción
Los análogos nucleosídicos son una clase de compuestos que han demostrado ejercer actividad antivírica y antineoplásica tanto in vitro como in vivo y, por tanto, han sido objeto de amplia investigación para el tratamiento de infecciones víricas. Los análogos nucleosídicos habitualmente son compuestos terapéuticamente inactivos que se convierten por enzimas del hospedador o víricas en sus respectivos antimetabolitos activos que, a su vez, pueden inhibir las polimerasas implicadas en la proliferación vírica o celular. La activación se produce mediante una diversidad de mecanismos, tales como la adición de uno o más grupos fosfato y, o en combinación con, otros procesos metabólicos.
Sumario
De acuerdo con un primer aspecto,
se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 adjunta o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un segundo aspecto, se proporciona una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 28 adjunta, que comprende una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un tercer aspecto, se proporciona el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la mejora o tratamiento de una infección por VHC como se define en la reivindicación 29 adjunta. De acuerdo con un cuarto aspecto, se proporciona el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la actividad polimerasa de NS5B de un virus de la hepatitis C como se define en la reivindicación 30 adjunta. De acuerdo con un quinto aspecto, se proporciona el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la replicación de un virus de la hepatitis C como se define en la reivindicación 31 adjunta.
También se divulga en este documento un método de mejora y/o tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C (VHC), que puede incluir administrar a un sujeto identificado por padecer la infección de VHC una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describe en este documento el uso de uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar una infección por VHC. También se describe en este documento uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que puede usarse para mejorar y/o tratar una infección por VHC.
También se divulga en este documento un método de mejora y/o tratamiento de una infección por VHC, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más compuestos descritos en este documento, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describe en este documento el uso de uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más compuestos descritos en este documento, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar una infección por VHC, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de dicho uno o más compuestos. También se describe en este documento uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más compuestos descritos en este documento, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que pueden usarse para mejorar y/o tratar una infección por VHC poniendo en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de dicho uno o más compuestos.
También se divulga en este documento un método de inhibición de la replicación de un virus de la hepatitis C, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más compuestos descritos en este documento, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describe en este documento el uso de uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más compuestos descritos en este documento, en la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de un virus de la hepatitis C, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de dicho uno o más compuestos. También se describe en este documento uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más compuestos descritos en este documento, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que pueden usarse para inhibir la replicación de un virus de la hepatitis C poniendo en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de dicho uno o más compuestos.
También se divulga en este documento un método de mejora y/o tratamiento de una infección por VHC, que puede incluir administrar a un sujeto identificado por padecer la infección de VHC una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente seleccionado de un interferón, ribavirina, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de NS5A, otro compuesto antivírico, un compuesto de fórmula (AA), un compuesto de fórmula (BB) y un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. También se divulga en este documento un método de mejora y/o tratamiento de una infección por VHC, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con la infección de VHC con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, uno o más compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos), o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en este documento, en combinación con un agente seleccionado de un interferón, ribavirina, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de NS5A, otro compuesto antivírico, un compuesto de fórmula (AA), un compuesto de fórmula (BB) y un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. También se divulga en este documento un método de inhibición de la replicación de un virus de la hepatitis C, que puede incluir administrar a un sujeto identificado por padecer una infección de VHC una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente seleccionado de un interferón, ribavirina, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de NS5A, otro compuesto antivírico, un compuesto de fórmula (AA), un compuesto de fórmula (BB) y un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. El agente puede ser un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de compuesto 1001-1016, 2001-2012, 3001-3014, 4001-4012, 5001-5012, 6001-6078, 7000-7027 y 8000-8016, o una composición farmacéutica que incluye uno o más de los compuestos mencionados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. El método puede incluir administrar un segundo agente seleccionado de un interferón, ribavirina, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de NS5A, otro compuesto antivírico, un compuesto de fórmula (AA), un compuesto de fórmula (BB) y un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra inhibidores ejemplares de la proteasa de VHC.
La figura 2 muestra inhibidores nucleosídicos ejemplares de la polimerasa de VHC.
La figura 3 muestra inhibidores no nucleosídicos ejemplares de la polimerasa de VHC.
La figura 4 muestra inhibidores ejemplares de NS5A.
La figura 5 muestra otros antivíricos ejemplares.
La figura 6 muestra compuestos ejemplares de fórmula (CC) y alfa-tiotrifosfatos de los mismos, en los que la fórmula (CC) y los alfa-tiotrifosfatos de los mismos se describen en este documento.
La figura 7 muestra compuestos ejemplares de fórmula (AA), en los que la fórmula (AA) se describe en este documento.
La figura 8 muestra compuestos ejemplares de fórmula (BB), en los que la fórmula (BB) se describe en este documento.
La figura 9 muestra compuestos ejemplares de fórmula (I), en los que la fórmula (I) se describe en este documento.
La figura 10 muestra los geles de la evaluación de la incorporación de varios compuestos con una base de uracilo por la ARN polimerasa mitocondrial humana.
La figura 11 muestra los geles de la evaluación de la incorporación de varios compuestos con una base de guanina por la ARN polimerasa mitocondrial humana.
La figuras 12A-D muestran los resultados de la inhibición de ensayos de síntesis proteínica mitocondrial.
Descripción detallada
Definiciones
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados que los comprendidos normalmente por los expertos en la materia. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término en este documento, las de esta en sección prevalecerán salvo que se indique de otro modo.
Como se usa en este documento, cualquier grupo "R" tal como, sin limitación, R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, R6E, R6F, R6G, R6H, R7A, R7B, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, RA1, RA2, RA3 y RA4 representa sustituyentes que pueden estar fijados al átomo indicado. Un grupo R puede estar sustituido o sin sustituir. Si dos grupos "R" se describen "tomados conjuntamente", los grupos R y los átomos a los que están fijados pueden formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Por ejemplo, sin limitación, si Ra y Rb de un grupo NRa Rb se indican "tomados conjuntamente", significa que están unidos covalentemente entre sí para formar un anillo:
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Además, si dos grupos "R" se describen "tomados conjuntamente" con el uno o más átomos a los que están fijados para formar un anillo como alternativa, los grupos R no se limitan a las variables o sustituyentes definidos previamente.
Siembre que un grupo se describe "opcionalmente sustituido", ese grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes indicados. Asimismo, cuando un grupo se describe "sin sustituir o sustituido", si está sustituido, el uno o más sustituyentes pueden seleccionarse de uno o más de los sustituyentes indicados. Si no se indican sustituyentes, se entiende que el grupo indicado "opcionalmente sustituido" o "sustituido" puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados individual e independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), (heterociclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, un amino, un grupo amino monosustituido y un grupo amino disustituido.
Como se usa en este documento, "Ca a Cb" en que "a" y "b" son número enteros, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o el número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Es decir, el alquilo, alquenilo, alquinilo, anillo del cicloalquilo, anillo del cicloalquenilo, anillo del arilo, anillo del heteroarilo o anillo del heterociclilo puede contener de "a" a "b", incluidos, átomos de carbono. Por tanto, por ejemplo, un grupo "alquilo C1 a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3) y (CH3)3C-. Si no se indican "a" y "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, debe asumirse el intervalo más amplio descrito en estas definiciones.
Como se usa en este documento, "alquilo" se refiere a una cadena hidrocabonada lineal o ramificada que comprende un grupo hidrocarbonado completamente saturado (sin dobles o triples enlaces). El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en este documento, un intervalo numérico tal como "de 1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la existencia del término "alquilo" donde no se indica intervalo numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tenga de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos puede indicarse como "alquilo C1-C4" o denominaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquilo C1 -C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena alquilo, es decir, la cadena alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo. El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada uno o más dobles enlaces. Un grupo alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido.
Como se usa en este documento, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada uno o más triples enlaces. Un grupo alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido.
Como se usa en este documento, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado mono- o multicíclico completamente saturado (sin dobles o triples enlaces). Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden unirse juntos de una manera condensada. Los grupos cicloalquilo puede contener de 3 a 10 átomos en el uno o más anillo o de 3 a 8 átomos en el uno o más anillos. Un grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se usa en este documento, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado mono- o multicíclico que contiene uno o más dobles enlaces en al menos un anillo; aunque, si hay más de uno, los dobles enlaces no pueden formar un sistema de electrones pi completamente deslocalizado por todos los anillos (de lo contrario el grupo sería "arilo", como se define en este documento). Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden conectarse juntos de una manera condensada. Un cicloalquenilo puede contener de 3 a 10 átomos en el uno o más anillos o de 3 a 8 átomos en el uno o más anillos. Un grupo cicloalquenilo puede estar sin sustituir o sustituido.
Como se usa en este documento, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico carbocíclico (todo de carbono) (incluyendo sistemas de anillo condensados donde dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico) que tiene un sistema de electrones pi completamente deslocalizado por todos los anillos. El número de átomos de carbono en un grupo arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C14, un grupo arilo C6-C10 o un grupo arilo C6. Ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque sin limitación, benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico y tricíclico (un sistema de anillo con sistema de electrones pi completamente deslocalizado) que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, de 1 a 5 heteroátomos), es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo, aunque sin limitación, nitrógeno, oxígeno y azufre. El número de átomos en el uno o más anillos de un grupo heteroarilo puede variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener de 4 a 14 átomos en el uno o más anillos, de 5 a 10 átomos en el uno o más anillos o de 5 a 6 átomos en el uno o más anillos. Además, el término "heteroarilo" incluye sistemas de anillo condensados donde dos anillos, tal como al menos un anillo arilo y al menos un anillo heteroarilo, o al menos dos anillos heteroarilo, comparten al menos un enlace químico. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, aunque sin limitación, furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, bencimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina y triazina. Un grupo heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" se refiere a sistema de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, hasta 18 miembros, en el que los átomos de carbono junto con de 1 a 5 heteroátomos constituyen dicho sistema de anillo. Un heterociclo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal manera, sin embargo, que no se produce un sistema de electrones pi completamente deslocalizado por todos los anillos. El uno o más heteroátomos son un elemento distinto de carbono incluyendo, aunque sin limitación, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un heterociclo puede contener además una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, de modo que hace que la definición incluya sistemas oxo y sistemas tio tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas y carbamatos cíclicos. Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden unirse juntos de una manera condensada. Además, cualquier nitrógeno en un heteroaliciclilo puede estar cuaternizado. Los grupos heterociclilo o heteroalicíclicos pueden estar sin sustituir o sustituidos. Ejemplos de dichos grupos "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" incluyen, aunque sin limitación, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiino, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, W-óxido de piperidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, 4-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropirano, 4H-pirano, tetrahidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina y sus análogos benzocondensados (por ejemplo, bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina y 3,4-metilenodioxifenilo).
Como se usa en este documento, "aralquilo" y "aril(alquilo)" se refieren a un grupo arilo conectado, como sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y arilo de un aril(alquilo) puede estar sustituido o sin sustituir. Ejemplos incluyen, aunque sin limitación, bencilo, 2-fenilalquilo, 3-fenilalquilo y naftilalquilo.
Como se usa en este documento, "heteroaralquilo" y "heteroaril(alquilo)" se refieren a un grupo heteroarilo conectado, como sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y heteroarilo del heteroaralquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Ejemplos incluyen, aunque sin limitación, 2-tienilalquilo, 3-tienilalquilo, furilalquilo, tienilalquilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, imidazolilalquilo y sus análogos benzocondensados.
Un "(heteroaliciclil)alquilo" y "(heterociclil)alquilo" se refieren a un grupo heterocíclico o heteroaliciclilio conectado, como sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El alquileno inferior y heterociclilo de un (heteroaliciclil)alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Ejemplos incluyen, aunque sin limitación, tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (piperidin-4-il)etilo, (piperidin-4-il)propilo, (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo y (1,3-tiazinan-4-il)metilo.
"Grupos alquileno inferior" son grupos fijación de -CH2- de cadena lineal, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares mediante sus átomos de carbono terminales. Ejemplos incluyen, aunque sin limitación metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Un grupo alquileno inferior puede sustituirse remplazando uno o más hidrógenos del grupo alquileno inferior con uno o más sustituyentes enumerados en la definición de "sustituido".
Como se usa en este documento, "alcoxi" se refiere a la fórmula -OR, en la que R es un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo como se define en este documento. Una lista no limitante de alcoxis es metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, fenoxi y benzoxi. Un alcoxi puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, "acilo" se refiere a un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo conectado, como sustituyente, mediante un grupo carbonilo. Ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoílo, benzoílo y acrilo. Un acilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en que uno o más de los átomos de hidrógeno están remplazados por un grupo hidroxi. Grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen, aunque sin limitación, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 2,2-dihidroxietilo. Un hidroxialquilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en que uno o más de los átomos de hidrógeno están remplazados por un halógeno (por ejemplo, monohaloalquilo, dihaloalquilo y trihaloalquilo). Dichos grupos incluyen, aunque sin limitación, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-cloro-2-fluorometilo y 2-fluoroisobutilo. Un haloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo en que uno o más de los átomos de hidrógeno están remplazados por un halógeno (por ejemplo, monohaloalcoxi, dihaloalcoxi y trihaloalcoxi). Dichos grupos incluyen, aunque sin limitación, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-cloro-2-fluorometoxi y 2-fluoroisobutoxi. Un haloalcoxi puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "sulfenilo" se refiere a un grupo "-SR" en que R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un sulfenilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=O)-R" en que R puede ser igual a como se define con respecto a sulfenilo. Un sulfinilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "SO2 R" en que R puede ser igual a como se define con respecto a sulfenilo. Un sulfonilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "RC(=O)O-" en que R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo, como se define en este documento. Un O-carboxi puede estar sustituido o sin sustituir.
Los términos "éster" y "C-carboxi" se refieren a un grupo "-C(=O)OR" en que R puede ser igual a como se define con respecto a O-carboxi. Un éster y C-carboxi puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo "-C(=S)R" en que R puede ser igual a como se define con respecto a O-carboxi. Un tiocarbonilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo "X3CSO2-", en el que cada X es un halógeno.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo "X3CS(O)2N(Ra )-", en el que cada X es un halógeno, y Ra es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo.
El término "amino", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -NH2.
Como se usa en este documento, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".
El término "azido", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -N3.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO".
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-CNS".
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo "-NCS".
Un grupo "mercapto" se refiere a un grupo "-SH".
Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo C=O.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-SO2N(Ra Rb)" en que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un S-sulfonamido puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "RSO2N(Ra )-" en que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-sulfonamido puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=O)N(Ra Rb )" en que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un O-carbamilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=O)N(Ra )-" en que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-carbamilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=S)-N(Ra Rb )" en que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un O-tiocarbamilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=S)N(Ra )-" en que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-tiocarbamilo puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)N(Ra Rb)" en que Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un C-amido puede estar sustituido o sin sustituir.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "RC(=O)N(Ra )-" en que R y Ra pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-amido puede estar sustituido o sin sustituir.
La expresión "átomo de halógeno" o "halógeno", como se usa en este documento, significa uno cualquiera de los átomos radioestables de la columna 7 de la Tabla Periódica de los Elementos, tales como flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando no se especifica los números de sustituyentes (por ejemplo, haloalquilo), puede haber uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo "haloalquilo" puede incluir uno o más de los mismos halógenos o diferentes. Como otro ejemplo, "alcoxifenilo C1-C3" puede incluir uno o más de los mismos grupos alcoxi o diferentes que contienen uno, dos o tres átomos.
Como se usa en este documento, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácidos y otros compuestos son, salvo que se indique de otro modo, de acuerdo con su uso común, abreviaturas reconocidas o la Comisión sobre Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB (véase, Biochem. 11:942-944 (1972)).
El término "nucleósido" se usa en este documento en su sentido habitual comprendido por los expertos en la materia, y se refiere a un compuesto que está compuesto por un resto de pentosa opcionalmente sustituido o resto de pentosa modificado adherido a una base heterocíclica o tautómero de la misma mediante un enlace N-glucosídico, tal como adherido mediante la posición 9 de una base de purina o la posición 1 de una base de pirimidina. Ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un ribonucleósido que comprende un resto de ribosa y un desoxirribonucleósido que comprende un resto de desoxirribosa. Un resto de pentosa modificado es un resto de pentosa en que un átomo de oxígeno se ha remplazado con un carbono y/o un carbono se ha remplazado con un azufre o un átomo de oxígeno. Un "nucleósido" es un monómero que puede tener una base y/o resto glucídico sustituidos. Además, un nucleósido puede incorporarse en polímeros y oligómeros más grandes de ADN y/o ARN. En algunos casos, el nucleósido puede ser un fármaco de análogos nucleosídico.
El término "nucleótido" se usa en este documento en su sentido habitual comprendido por los expertos en la materia, y se refiere a un nucleósido que tiene un éster de fosfato unido al resto de pentosa, por ejemplo, en la posición 5'.
Como se usa en este documento, la expresión "base heterocíclica" se refiere a un heterociclilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que puede adherirse a un resto de pentosa opcionalmente sustituido o resto de pentosa modificado. En algunas realizaciones, la base heterocíclica puede seleccionarse de una base de purina opcionalmente sustituida, una base de pirimidina opcionalmente sustituida y una base de triazol opcionalmente sustituida (por ejemplo, un 1,2,4-triazol). La expresión "base de purina" se usa en este documento en su sentido habitual comprendido por los expertos en la materia, e incluye sus tautómeros. Asimismo, la expresión "base de pirimidina" se usa en este documento en su sentido habitual comprendido por los expertos en la materia, e incluye sus tautómeros. Una lista no limitante de bases de purina opcionalmente sustituidas incluye purina, adenina, guanina, hipoxantina, xantina, aloxantina, 7-alquilguanina (por ejemplo, 7-metilguanina), teobromo, cafeína, ácido úrico e isoguanina. Ejemplos de bases de pirimidina incluyen, aunque sin limitación, citosina, timina, uracilo, 5,6-dihidrouracilo y 5-alquilcitosina (por ejemplo, 5-metilcitosina). Un ejemplo de una base de triazol opcionalmente sustituida es 1,2,4-triazol-3-carboxamida. Otros ejemplos no limitantes de bases heterocíclicas incluyen diaminopurina, 8-oxo-N6-alquiladenina (por ejemplo, 8-oxo-N6-metiladenina), 7-desazaxantina, 7-desazaguanina, 7-desazaadenina, N4 ,N4-etanocitosina, N6 ,N6-etano-2,6-diaminopurina, 5-halouracilo (por ejemplo, 5-fluorouracilo y 5-bromouracilo), seudoisocitosina, isocitosina, isoguanina y otras bases heterocíclicas descritas en las patentes de Estados unidos n.° 5432272 y 7125855. En algunas realizaciones, una base heterocíclica puede estar opcionalmente sustituida con una amina o uno o más grupos protectores de enol.
La expresión "aminoácido -N-ligado" se refiere a un aminoácido que está adherido al resto indicado mediante un grupo amino de la cadena principal o grupo amino monosustituido. Cuando el aminoácido está adherido en un aminoácido -N-ligado, uno de los hidrógenos forma parte del grupo amino de la cadena principal o grupo amino monosustituido no está presente y el aminoácido se adhiere mediante el nitrógeno. Los aminoácidos N-ligados pueden estar sustituidos o sin sustituir.
La expresión "derivado de éster de aminoácido -N-ligado" se refiere a un aminoácido en que un grupo ácido carboxílico de la cadena principal se ha convertido en un grupo éster. En algunas realizaciones, el grupo éster tiene una fórmula seleccionada de alquil-O-C(=O)-, cicloalquil-O-C(=O)-, aril-O-C(=O)- y aril(alquil)-O-C(=O)-. Una lista no limitante de grupos éster incluye versiones sustituidas y sin sustituir de los siguientes: metil-O-C(=O)-, etil-O-C(=O)-, n-propil-O-C(=O)-, isopropil-O-C(=O)-, n-butil-O-C(=O)-, isobutil-O-C(=O)-, terc-butil-O-C(=O)-, neopentil-O-C(=o)-, ciclopropil-O-C(=O)-, ciclobutil-O-C(=O)-, ciclopentil-O-C(=O)-, ciclohexil-O-C(=O)-, fenil-O-C(=O)-, bencil-O-C(=O)- y naftil-O-C(=O)-. Los derivados de éster de aminoácido N-ligado pueden estar sustituido o sin sustituir.
La expresión "aminoácido -O-ligado" se refiere a un aminoácido que está adherido al resto indicado mediante el hidroxi de su grupo ácido carboxílico de la cadena principal. Cuando el aminoácido está adherido en un aminoácido -O-ligado, el hidrógeno que forma parte del hidroxi de su grupo ácido carboxílico de la cadena principal no está presente y el aminoácido se adhiere mediante el oxígeno. Los aminoácidos O-ligados pueden estar sustituidos o sin sustituir.
Como se usa en este documento, el término "aminoácido" se refiere a cualquier aminoácido (tanto aminoácidos convencionales como no convencionales), incluyendo, aunque sin limitación, a-aminoácidos, p-aminoácidos, y aminoácidos y 5-aminoácidos. Ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen, aunque sin limitación, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Ejemplos adicionales de aminoácidos adecuados incluyen, aunque sin limitación, ornitina, hipusina, ácido 2-aminoisobutírico, deshidroalanina, ácido gammaaminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etilglicina, alfa-propilglicina y norleucina.
Los términos "fosforotioato" y "fosfotioato" se refieren a un compuesto de la fórmula general
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sus formas protonadas (por ejemplo,
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) y sus tautómeros (tales como
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).
Como se usa en este documento, el término "fosfato" se usa en su sentido habitual comprendido por los expertos en la materia, e incluye sus formas protonadas (por ejemplo,
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). Como se usa en este documento, los términos "monofosfato", "difosfato" y "trifosfato" se usan en su sentido habitual comprendido por los expertos en la materia, e incluyen formas protonadas.
Las expresiones "grupo protector" y "grupos protectores", como se usan en este documento, se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos que se añade a una molécula para evitar que los grupos existentes en la molécula experimenten reacciones químicas indeseadas. Ejemplos de restos de grupo protector se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, y en J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973. El resto de grupo protector puede elegirse de tal manera que sea estable a determinadas condiciones de reacción y se elimine fácilmente en una fase conveniente usando metodología conocida de la técnica. Una lista no limitante de grupos protectores incluye bencilo; bencilo sustituido; alquilcarbonilos y alcoxicarbonilos (por ejemplo, t-butoxicarbonilo (BOC), acetilo o isobutirilo); arilalquilcarbonilos y arilalcoxicarbonilos (por ejemplo, benciloxicarbonilo); éter metílico sustituido (por ejemplo, éter metoximetílico); éter etílico sustituido; un éter bencílico sustituido; éter tetrahidropiranílico; sililos (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, tri-/'so-propilsililoximetilo, [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo o t-butildifenilsililo); ésteres (por ejemplo, éster benzoato); carbonatos (por ejemplo, carbonato de metoximetilo); sulfonatos (por ejemplo, tosilato o mesilato); cetal acíclico (por ejemplo, dimetil acetal); cetales cíclicos (por ejemplo, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos y los descritos en este documento); acetal acíclico; acetal cíclico (por ejemplo, los descritos en este documento); hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditiocetales cíclicos (por ejemplo, 1,3-ditiano o 1,3-ditiolano); otoésteres (por ejemplo, los descritos en este documento) y grupos triarilmetilo (por ejemplo, tritilo; monometoxitritilo (MMTr); 4,4'-dimetoxitritilo (DMTr); 4,4',4''-trimetoxitritilo (TMTr); y los descritos en este documento).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no provoca irritación importante a un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y propiedades del compuesto. En algunas realizaciones, la sal es una sal de adición de ácido del compuesto. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido hidrácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. También pueden obtenerse sales farmacéuticas haciendo reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ácido fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico o naftalenosulfónico. También pueden obtenerse sales farmacéuticas haciendo reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicos tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, alquilamina C1-C7 , ciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina.
Los términos y expresiones usadas en esta solicitud, y variaciones de las mismas, especialmente en las reivindicaciones adjuntas, salvo que se indique expresamente de otro modo, deben interpretarse de forma indefinida, en lugar de limitante. Como ejemplos de los anterior, el término "incluyendo" debe leerse indicando "incluyendo, sin limitación", "incluyendo, aunque sin limitación", o similares; el término "comprendiendo", como se usa en este documento es sinónimo de "incluyendo", "conteniendo" o "caracterizado por" y es inclusivo o indefinido y no excluye elementos o etapas del método adicionales no indicadas; el término "teniendo" debe interpretarse como "teniendo al menos"; el término "incluye" debe interpretarse como "incluye, aunque sin limitación"; el término "ejemplo" se usa para proporcionar casos ejemplares del elemento en análisis, no una lista exhaustiva o limitante del mismo; y el uso de términos como "preferiblemente", "preferido", "deseado" o "deseable" y palabras de significado similar no debe entenderse que impliquen que determinadas características sean cruciales, esenciales o incluso importante para la estructura o función, sino que, en su lugar, se pretende simplemente que resalten características alternativas o adicionales que pueden utilizarse o no en una realización particular. Además, el término "comprendiendo" debe interpretarse de forma sinónima a las expresiones "teniendo al menos" o "incluyendo al menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "comprendiendo" significa que el proceso incluye al menos las etapas indicadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto, composición o dispositivo, el término "comprendiendo" significa que el compuesto, composición o dispositivo incluye al menos las características o componentes indicados, pero también puede incluir características o componentes adicionales. Asimismo, un grupo de elementos unidos con la conjunción "y" no debe leerse como si requiriera que todos esos elementos estuvieran presentes en la agrupación, sino que, en su lugar, debe leerse como "y/o", salvo que se indique expresamente de otro modo. Asimismo, un grupo de elementos unidos con la conjunción "o" no debe leerse como si requiriera exclusividad mutua entre ese grupo, sino que, en su lugar, debe leerse como "y/o", salvo que se indique expresamente de otro modo.
Con respecto al uso de sustancialmente cualquier término plural y/o singular en este documento, los expertos en la materia pueden transformar el plural en el singular y/o el singular en el plural según sea apropiado para el contexto y/o aplicación. Las diversas permutaciones de singular/plural pueden exponerse expresamente en este documento por motivos de claridad. El artículo indefinido "un/o" o "una" no excluye una pluralidad. Un solo procesador u otra unidad puede cumplir las funciones de varios elementos indicados en las reivindicaciones. El simple hecho de que determinadas medidas se indiquen en reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que una combinación de estas medidas no pueda usarse en beneficio. Cualquier signo de referencia en las reivindicaciones no debe interpretarse como limitante del alcance.
Se entiende que, en cualquier compuesto descrito en este documento que tenga uno o más centro quirales, si no se indica expresamente una estereoquímica absoluta, entonces cada centro puede ser independientemente de configuración R o configuración S o una mezcla de las mismas. Por tanto, los compuestos proporcionados en este documento puede ser enantioméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos, mezcla racémica, diastereoisoméricamente puros, diastereoisoméricamente enriquecidos o una mezcla estereoisomérica. Además, se entiende que, en cualquier compuesto descrito en este documento que tenga uno o más dobles enlaces que generan isómeros geométricos que pueden definirse como E o Z, cada doble enlace puede ser independientemente E o Z una mezcla de los mismos.
Asimismo, se entiende que, en cualquier compuesto descrito, también se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas. Por ejemplo, se pretende que estén incluidos todos los tautómeros de un grupo fosfato y fosforotioato. Ejemplos de tautómeros de un fosforotioato incluyen los siguientes:
Figure imgf000011_0001
y
OH
S = P — O
O 1H V
Además, se pretende que estén incluidos todos los tautómeros de bases heterocíclicas conocidas en la técnica, incluyendo tautómeros de bases de purina y bases de pirimidina naturales y no naturales.
Debe entenderse que cuando los compuestos divulgados en este documento tienen valencias vacantes, entonces las valencias tienen que ocuparse con hidrógenos o isótopos de los mismos, por ejemplo, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio).
Se entiende que los compuestos descritos en este documento pueden marcarse isotópicamente. La sustitución con isótopos tales como deuterio puede producir determinadas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. Cada elemento químico representado en una estructura del compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en una estructura del compuesto un átomo de hidrógeno puede divulgarse o entenderse explícitamente presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en que un átomo de hidrógeno pueda estar presente, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno incluyendo, aunque sin limitación, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Por tanto, una referencia en este documento a un compuesto abarca todas las posibles formas isotópicas salvo que el contexto indique claramente otra cosa.
Se entiende que los métodos y combinaciones descritas en este documento incluyen formas cristalinas (también conocidas como polimorfos, que incluyen las diferentes dispositivos de empaquetado cristalino de la misma composición elemental de un compuesto), fase amorfas, sales, solvatos e hidratos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento existen en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol o similares. En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento existen en forma no solvatada. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y pueden formarse durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol o similares. Se forma hidratos cuando el disolvente es agua, o se forma alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Además, los compuestos proporcionados en este documento pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en este documento.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que el límite superior e inferior, y cada valor intermedio entre el límite superior e inferior está englobado dentro de las realizaciones.
Compuestos
Algunas realizaciones divulgadas en este documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000011_0002
en la que: B1 puede seleccionarse de un siguiente opcionalmente sustituido
Figure imgf000012_0001
y un siguiente opcionalmente sustituido
Figure imgf000012_0002
R1 puede seleccionarse de un alquilo Ci -6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; cada --------está ausente y Rp está ausente; R2 puede ser halo, N3, -Or7A o -N(R7BR7C); R3 puede ser -OH u -OC(=O)R8 ; o R2 y R3 puede ser cada uno un átomo de oxígeno, que están unidos conjuntamente por un grupo carbonilo; y R4 puede ser hidrógeno o
Figure imgf000012_0003
R5A puede seleccionarse de O-, OH, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido,
Figure imgf000012_0004
R5B puede seleccionarse de O-, OH, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido, un -O-hete rociclilo opcionalmente sustituido, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido,
Figure imgf000012_0005
R6B, y R6C pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-6 sin sustituir, un alquenilo C3-6 sin sustituir, un alquinilo C3-6 sin sustituir y un cicloalquilo C3-6 sin sustituir; R7A puede ser hidrógeno o -C(=O)R12; R7B y R7C pueden ser independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R8 y R12 pueden ser independientemente un alquilo Ci -6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; R9 , R10 y R11 pueden estar independientemente ausentes o ser hidrógeno; R8A, R9A, R11A , R12A, R8B, R9B, R11B y R12B pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R10A, R10B, R13A y R13B pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido; R14A, R14B, R15A y R15B pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; n puede ser 0 o 1; p y q pueden ser independientemente 1 o 2; s y t pueden ser independientemente 3, 4 o 5; Z1, Z1A y Z1B pueden ser independientemente O (oxígeno) o S (azufre); y con la condición de que cuando R4 es
Figure imgf000013_0001
R5B sea O-, OH,
un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.
Los sustituyentes adheridos al carbono 2' pueden variar. En algunas realizaciones, R2 puede ser halo. Por ejemplo, R2 puede ser fluoro o cloro. En otras realizaciones, R2 puede ser N3. En algunas realizaciones, R2 puede ser -OH. En otras realizaciones, R2 puede ser OR7A, en el que R7A puede ser -C(=O)R12, y R12 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. Grupos alquilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) y hexilo (ramificado y de cadena lineal). Aún en otras realizaciones más, R2 puede ser OR7A, en el que R7A puede ser -C(=O)R12, y R12 puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Grupos cicloalquilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En alguna realización, R2 puede ser -N(R7BR7C), en el que R7B y R7C pueden ser independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R7B y R7C pueden ser ambos hidrógeno, de modo que R2 puede ser -NH2. En otras realizaciones, al menos uno de R7B y R7C puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R7B y R7C pueden ser ambos un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R7B y R7C pueden ser iguales. En otras realizaciones, R7B y R7C pueden ser diferentes.
Diversos sustituyentes pueden adherirse al carbono 3' del anillo de pentosa. En algunas realizaciones, R3 puede ser -OH. En otras realizaciones, R3 puede ser -OC(=O)R8 , en el que R8 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido tal como los descritos en este documento. En otras realizaciones más, R3 puede ser -OC(=O)R8 , en el que R8 puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituidos adecuados se describen en este documento.
En algunas realizaciones, R2 y R3 cada uno puede ser un átomo de oxígeno y los átomos de oxígeno pueden unirse conjuntamente por un grupo carbonilo. En otras realizaciones, R2 y R3 pueden ser ambos -OH. En otras realizaciones, R2 puede ser halo y R3 puede ser -OH. En otras realizaciones más, R2 puede ser halo y R3 puede ser -OC(=O)R8.
En algunas realizaciones, R1 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 puede ser un alquilo C1-6 sin sustituir. Por ejemplo, R1 puede ser metilo sin sustituir, etilo sin sustituir, n-propilo sin sustituir, isopropilo sin sustituir, n-butilo sin sustituir, isobutilo sin sustituir, terc-butilo sin sustituir, pentilo sin sustituir (ramificado y de cadena lineal) o hexilo sin sustituir (ramificado y de cadena lineal). En algunas realizaciones, R1 puede ser un alquilo C1-6 sustituido. Sustituyentes adecuados se describen en este documento. Como un ejemplo, R1 puede ser un alquilo C1-6 halosustituido (tal como -CF3 o -CH2CH2F). En otras realizaciones, R1 puede ser un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido. Grupos alquenilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, terc-butenilo, pentenilo (ramificado y de cadena lineal), hexenilo (ramificado y de cadena lineal), vinilo y alenilo. En otras realizaciones más, R1 puede ser un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. Aun en otras realizaciones más, R1 puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, tal como los descritos en este documento.
Am bos------están ausentes y puede entenderse que la fórmula (I), por lo tanto, tiene la estructura:
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, R4 puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R4 puede ser
Figure imgf000014_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un monofosfato. En otras realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un tiomonofosfato. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un difosfato. En otras realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un alfa-tiodifosfato. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un trifosfato. En otras realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un alfa-tiotrifosfato. En algunas realizaciones, R4 puede ser
B puede ser O- u OH. En otras realizaciones, R4 puede ser
Figure imgf000014_0003
puede ser
y n puede ser 0. En otras realizaciones más, R4 puede ser
Figure imgf000014_0004
puede ser
y n puede ser 1. Los sustituyentes adheridos al fósforo pueden variar. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede ser un fosforoamidato. En otras realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede ser un tiofosforoamidato. En otras realizaciones más, un compuesto de fórmula (I) puede ser un fosforbisamidato. Aun en otras realizaciones más, un compuesto de fórmula (I) puede ser un tiofosforbisamidato.
En algunas realizaciones, R5A puede ser un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido. Diversos aminoácidos son adecuados, incluyendo los descritos en este documento. Ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen, aunque sin limitación, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. En otras realizaciones, R5A puede ser un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido. Ejemplos de ésteres de aminoácidos N-ligados incluyen, aunque sin limitación, ésteres de cualquiera de los siguiente aminoácidos: alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Ejemplos adicionales de ésteres de aminoácidos N-ligados incluyen, aunque sin limitación, un éster de cualquiera de los siguientes aminoácidos: alfa-etilglicina, alfa-propilglicina y beta-alanina. En algunas realizaciones, el éster de aminoácido N-ligado puede ser un éster de alquilo C1-6, por ejemplo, un éster isopropílico de alanina. En otras realizaciones, el éster de aminoácido N-ligado puede ser un éster de cicloalquilo C3-6 , tal como un éster ciclohexílico de alanina.
En algunas realizaciones, R5A puede tener la estructura
Figure imgf000015_0001
en la que R13 puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C 1-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R14 puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; y R15 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R14 y R15 pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
Cuando R14 está sustituido, R14 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En algunas realizaciones, R14 puede ser un alquilo C1-6 sin sustituir, tal como los descritos en este documento. En algunas realizaciones, R14 puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R14 puede ser metilo. En algunas realizaciones, R13 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) y hexilo (ramificado y de cadena lineal). En algunas realizaciones, R13 puede ser metilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R13 puede ser etilo o neopentilo. En otras realizaciones, R13 puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En algunas realizaciones, R13 puede ser un ciclohexilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R13 puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo y naftilo. Aun en otras realizaciones más, R13 puede ser un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R13 puede ser un bencilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R13 puede ser un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, CF3. En algunas realizaciones, R15 puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R15 puede ser un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo. En algunas realizaciones, R15 puede ser metilo. En algunas realizaciones, R14 y R15 pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Dependiendo de los grupos que se seleccionen para R14 y R15, el carbono al se adhieren R14 y R15 puede ser un centro quiral. En alguna realización, el carbono al que se adhieren R14 y R15 puede ser un centro quiral (R). En otras realizaciones, el carbono al que se adhieren R14 y R15 puede ser un centro quiral (S).
Ejemplos de grupos
Figure imgf000015_0002
adecuados incluyen los siguientes:
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones, R5B puede ser un -O-arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R5B puede ser un -O-fenilo opcionalmente sustituido. Cuando el fenilo está sustituido, el anillo puede estar sustituido 1, 2, 3 o más de 3 veces. Grupos fenilo monosustituidos adecuados incluyen, fenilo orto-sustituido, fenilo meta-sustituido y fenilo para-sustituido. En otras realizaciones, R5B puede ser un -O-arilo sin sustituir. Como alternativa, R5B puede ser un -O-naftilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R5B puede ser un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R5B puede ser un -O-quinolinilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R5B puede ser un -O-heterociclilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R5B es un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, tal como los descritos para R5A. En otras realizaciones, R5B es un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, por ejemplo, los descritos en este documento. En algunas realizaciones, R5B puede tener la estructura
Figure imgf000016_0002
en la que R16 puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R17 puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; y R18 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R17 y R18 pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
Cuando R17 está sustituido, R17 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En algunas realizaciones, R17 puede ser un alquilo C1-6 sin sustituir, tal como los descritos en este documento. En algunas realizaciones, R17 puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R17 puede ser metilo. En algunas realizaciones, R16 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) y hexilo (ramificado y de cadena lineal). En algunas realizaciones, R16 puede ser metilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R16 puede ser etilo o neopentilo. En otras realizaciones, R16 puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En algunas realizaciones, R16 puede ser un ciclohexilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R16 puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo y naftilo. Aun en otras realizaciones más, R16 puede ser un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R16 puede ser un bencilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R16 puede ser un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, CF3. En algunas realizaciones, R18 puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R18 puede ser un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo. En algunas realizaciones, R18 puede ser metilo. En algunas realizaciones, R17 y R18 pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Dependiendo de los grupos que se seleccionen para R17 y R18, el carbono al se adhieren R17 y R18 puede ser un centro quiral. En alguna realización, el carbono al que se adhieren R17 y R18 puede ser un centro quiral (R). En otras realizaciones, el carbono al que se adhieren R17 y R18 puede ser un centro quiral (S).
Ejemplos de grupos
Figure imgf000017_0001
adecuados incluyen los siguientes:
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
En algunas realizaciones, R5A puede ser un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido y R5B puede ser un -O-arilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R5A puede ser un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido y R5B puede ser un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5A puede ser un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido y R5A puede ser un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5A puede ser
Figure imgf000018_0002
Cuando R5A es
Figure imgf000018_0003
R8A y R9A pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; y R10A puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R8A y R9A pueden ser hidrógeno. En otras realizaciones, al menos uno de R8A y R9A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R10A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10A puede ser un alquilo C1-4 sin sustituir. En otras realizaciones más, R10A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. Aun en otras realizaciones más, R10A puede ser -O-alquilo C1-24, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido o un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10A puede ser un -O-alquilo C1-4 sin sustituir.
En algunas realizaciones, R5B puede ser
Figure imgf000018_0004
Cuando R5B es
Figure imgf000018_0005
R8B y R9B pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; y R10B puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R8B y R9B pueden ser hidrógeno. En otras realizaciones, al menos uno de R8B y R9B puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10B puede ser hidrógeno.
En otras realizaciones, R10B puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10B puede ser un alquilo C1-4 sin sustituir. En otras realizaciones más, R10B puede ser un arilo opcionalmente sustituido. Aun en otras realizaciones más, R10B puede ser -O-alquilo C1-24, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido o un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10B puede ser un -O-alquilo C1-4 sin sustituir. En algunas realizaciones, R5A puede ser
Figure imgf000019_0001
y R5B puede ser
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En algunas realizaciones, R5A puede ser
Figure imgf000019_0003
en el que R11A y R12A pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R13A puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z 1A puede ser independientemente O (oxígeno) o S (azufre). En algunas realizaciones, R11A y R12A pueden ser hidrógeno. En otras realizaciones, al menos uno de R11A y R12A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R13A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R13A puede ser un alquilo C1-4 sin sustituir. En otras realizaciones, R13A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R13A puede ser un -O­ alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido o un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R13A puede ser un -O-alquilo C1-4 sin sustituir. En algunas realizaciones, Z 1A puede ser O (oxígeno). En otras realizaciones, Z 1A puede ser o S (azufre).
En algunas realizaciones, R5B puede ser
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en el que R11B y R12B pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R13B puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z 1B puede ser independientemente O (oxígeno) o S (azufre). En algunas realizaciones, R11B y R12B pueden ser hidrógeno. En otras realizaciones, al menos uno de R11B y R12B puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R13B puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R13B puede ser un alquilo C1-4 sin sustituir. En otras realizaciones, R13B puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R13B puede ser un -O­ alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido o un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R13B puede ser un -O-alquilo C1-4 sin sustituir. En algunas realizaciones, Z 1B puede ser O (oxígeno). En otras realizaciones, Z 1B puede ser o S (azufre). En algunas realizaciones, R5A puede ser
y R5B puede ser
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En algunas realizaciones, R5A puede ser
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En algunas realizaciones, R14A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R14A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R14A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R14A puede ser un alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) y hexilo (ramificado y de cadena lineal). En algunas realizaciones, p puede ser 1. En otras realizaciones, p puede ser 2.
En algunas realizaciones, R5B puede ser
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En algunas realizaciones, R14B puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R14B puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R14B puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R14B puede ser un alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) y hexilo (ramificado y de cadena lineal). En algunas realizaciones, q puede ser 1. En otras realizaciones, q puede ser 2. En algunas realizaciones, R5A puede ser
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En algunas realizaciones, R5A puede ser
Figure imgf000020_0005
En algunas realizaciones, R15A puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R15A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R15A puede ser un arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R15A puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R15A puede ser un alquilo C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, s puede ser 3. En otras realizaciones, s puede ser 4. En otras realizaciones más, s puede ser 5.
En algunas realizaciones, R5B puede ser
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En algunas realizaciones, R15B puede ser hidrógeno. En otras realizaciones, R15B puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R15B puede ser un arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R15B puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R15B puede ser un alquilo C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, t puede ser 3. En otras realizaciones, t puede ser 4. En otras realizaciones más, t puede ser 5. En algunas realizaciones, R5A puede ser
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En algunas realizaciones, R5A y/o R5B puede ser un grupo isopropiloxicarboniloximetoxi (POC). En algunas realizaciones, R5A y/o R5B pueden ser un pivaloiloximetoxi (POM). En algunas realizaciones, R5A y R5B pueden ser ambos un grupo isopropiloxicarboniloximetoxi (POC), y formar un profármaco bis(isopropiloxicarboniloximetoxi) (bis(POC)). En otras realizaciones, R5A y R5B pueden ser ambos un grupo pivaloiloximetoxi (POM), y formar un profármaco bis(pivaloiloximetoxi) (bis(POM)). En otras realizaciones más, R5A y R5B pueden ser ambos un grupo S-aciltioetilo (SATE)-O- y formar un profármaco éster de SATE. En algunas realizaciones, R5A y R5B pueden ser iguales. En otras realizaciones, R5B y R5B pueden ser diferentes.
La base nucleotídica puede variar. En algunas realizaciones, B1 puede ser guanina. En algunas realizaciones, B1 puede ser uno siguiente opcionalmente sustituido
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En otras realizaciones, B1 puede ser un siguiente opcionalmente sustituido
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en el que R6B, puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo C1-6 sin sustituir, un alquenilo C3-6 sin sustituir, un alquinilo C3-6 sin sustituir y un cicloalquilo C3-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, B1 puede ser sin sustituir
Figure imgf000021_0005
En algunas realizaciones, R6B puede ser un alquilo C i -6 sin sustituir. Por ejemplo, R6B puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) o hexilo (ramificado y de cadena lineal). En algunas realizaciones, R6B puede ser un alquenilo C3-6 sin sustituir. En otras realizaciones, R6B puede ser un alquinilo C3-6 sin sustituir. En otras realizaciones más, R6B puede ser un cicloalquilo C3-6 sin sustituir, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En algunas realizaciones, B1 puede ser uno siguiente opcionalmente sustituido
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en el que R6C, puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo C1-6 sin sustituir, un alquenilo C3-6 sin sustituir, un alquinilo C3-6 sin sustituir y un cicloalquilo C3-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, B1 puede ser sin sustituir
Figure imgf000022_0002
En algunas realizaciones, R6C puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, R6C puede ser un alquilo C1-6 sin sustituir. Por ejemplo, R6C puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo (ramificado y de cadena lineal) o hexilo (ramificado y de cadena lineal). En algunas realizaciones, R6C puede ser un etilo. En algunas realizaciones, R6C puede ser un alquenilo C3-6 sin sustituir. En otras realizaciones, R6C puede ser un alquinilo C3-6 sin sustituir. En otras realizaciones, R6C puede ser un cicloalquilo C3-6 sin sustituir, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En algunas realizaciones, Z1 puede ser O (oxígeno). En otras realizaciones, Z1 puede ser S (azufre).
En algunas realizaciones, R2 no es halo. En algunas realizaciones, R2 no es fluoro. En algunas realizaciones, R5B no es un -O-arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5B no es un -O-arilo sin sustituir. En algunas realizaciones, R5A no es un éster isopropílico de N-alanina En algunas realizaciones, R1 no es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R1 no es un alquilo C1-6 sin sustituir, tal como metilo. En algunas realizaciones; R3 es OH u -OC(=O)R8 ; R2 es F; y R1 es metilo, etilo o etenilo; entonces R4 no puede seleccionarse de H y
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en el que R5B es un -O-arilo sin sustituir; R5A es
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y Z1 es oxígeno. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) no es un compuesto del documento WO 2013/092481 (presentado el 17 de diciembre de 2012).
Estructuras ejemplares de un compuesto de fórmula (I) incluyen las siguientes:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En algunas realizaciones de este párrafo, R3 puede ser OH. En algunas realizaciones de este párrafo, R6C puede ser un alquilo C1-6 sin sustituir, tal como CH2CH3. En algunas realizaciones de este párrafo, R4 puede ser H. En otras realizaciones de este párrafo, R4 puede ser un grupo fosforoamidato. En otras realizaciones más de este párrafo, R4 puede ser un grupo fosfato (tal como un mono-, di- o trifosfato). Aun en otras realizaciones más de este párrafo, R4 puede ser un grupo tiofosforoamidato. En algunas realizaciones de este párrafo, R4 puede ser un grupo tiofosfato (tal como un alfa-tiomono-, alfa-tiodi- o alfa-tiotrifosfato). En algunas realizaciones de este párrafo, Rp1 puede ser -O-etilo, -O-isopropilo o -O-isobutilo.
Ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes:
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y
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.
Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes:
Figure imgf000025_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.
Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes:
Figure imgf000026_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.
Como se describe en este documento, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener R4 que sea
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R5A que sea un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido; y R5B que sea un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido, un -O-heterociclilo opcionalmente sustituido, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido. Neutralizando la carga en el fosfato o tiofosfato, puede facilitarse la penetración de la membrana celular como resultado de la lipofilia aumentada del compuesto. Una vez absorbidos y captados dentro de la célula, los grupos adheridos al fósforo pueden eliminarse fácilmente por esterasas, proteasas y/u otras enzimas. En algunas realizaciones, los grupos adheridos al fósforo pueden eliminarse por hidrólisis simple. Dentro de la célula, el fosfato así liberado después puede metabolizarse por enzimas celulares en el difosfato o el trifosfato activo. Asimismo, el tiofosfato puede metabolizarse en el alfa-tiodifosfato o el alfa-tiotrifosfato. Además, en algunas realizaciones, variar los sustituyentes en un compuesto descrito en este documento, tal como compuesto de fórmula (I), puede ayudar a mantener la eficacia de dicho compuesto reduciendo los efectos indeseables, tal como la isomerización.
En algunas realizaciones, la fosforilación de un tio-monofosfato de un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser estereoselectiva. Por ejemplo, un tio-monofosfato de un compuesto de fórmula (I) puede fosforilarse para dar un compuesto alfa-tiodifosfato y/o alfa-tiotrifosfato que puede enriquecerse en el diastereoisómero (R) o (S) con respecto al átomo 5'-O-fósforo. Por ejemplo, una de la configuración (R) y (S) con respecto al átomo 5'-O-fósforo del compuesto alfa-tiodifosfato y/o alfa-tiotrifosfato puede estar presente en una cantidad >50 %, >75 %, >90 %, >95 % o >99 % en comparación con la cantidad de la otra de la configuración (R) o (S) con respecto al átomo 5'-O-fósforo. En algunas realizaciones, la fosforilación de un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dar como resultado la formación de un compuesto que tiene la configuración (R) en el átomo 5'-O-fósforo. En algunas realizaciones, la fosforilación de un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dar como resultado la formación de un compuesto que tiene la configuración (S) en el átomo 5'-O-fósforo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede actuar como un terminado de cadena de la replicación del VHC. Por ejemplo, compuestos de fórmula (I) pueden contener un resto en la posición del carbono 2', de modo que el compuesto se incorpora en una cadena de ARN del VHC sin observar que se produzca elongación adicional. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) puede contener una modificación del carbono 2', en la que R1 es un grupo que no es hidrógeno seleccionado de un alquilo C i -6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener estabilidad metabólica y/o plasmática aumentada. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser más resistente a hidrólisis y/o más resistente a transformaciones enzimáticas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener estabilidad metabólica aumentada, estabilidad plasmática aumentada, puede ser más resistente a hidrólisis y/o pude ser más resistente a transformaciones enzimáticas en comparación con un compuesto que es idéntico en estructura, pero que tiene un hidrógeno en lugar del fluoro en la posición 4'. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener propiedades mejoradas. Una lista no limitante de propiedades ejemplares incluyen, aunque sin limitación, semivida biológica aumentada, biodisponibilidad aumentada, potencia aumentada, una respuesta in vivo mantenida, intervalos de dosificación aumentados, cantidades de dosificación disminuidas, citotoxicidad disminuida, reducción en las cantidades necesarias para tratar afecciones patológicas, reducción en la carga vírica, reducción en el tiempo hasta la seroconversión (es decir, el virus llega a ser indetectable en el suero del paciente), respuesta vírica mantenida aumentada, una reducción de la morbilidad o mortalidad en los desenlaces clínicos, cumplimiento aumentado del paciente, hepatopatías disminuidas (tales como fibrosis hepática, cirrosis hepática y/o cáncer de hígado) y compatibilidad con otras medicaciones. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener una semivida biológica de más de 24 horas. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener una semivida biológica mayor que un compuesto que es idéntico en estructura, pero que tiene un hidrógeno en lugar del fluoro en la posición 4'. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener una actividad antivírica más potente (por ejemplo, una CE50 menor en un ensayo de replicón de VHC) en comparación con el tratamiento de referencia actual. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no inhibe significativamente la función mitocondrial de la ARN polimerasa mitocondrial. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se incorpora en la ARN polimerasa mitocondrial humana menos de un 10 % en comparación con el 5'-trifosfato nucleotídico natural con la misma B1.
Además, en algunas realizaciones, la presencia de un tiofosforoamidato, fosforoamidato, tiofosforbisamidato o fosforbisamidato en un compuesto de fórmula (I) puede aumentar la estabilidad del compuesto inhibiendo su degradación. Además, en algunas realizaciones, la presencia de un tiofosforoamidato, fosforoamidato, tiofosforbisamidato o fosforbisamidato puede hacer que el compuesto sea más resistente a escisión in vivo y proporcionar eficacia prolongada mantenida. En algunas realizaciones, un tiofosforoamidato, fosforoamidato, tiofosforbisamidato o fosforbisamidato puede facilitar la penetración de la membrana celular por un compuesto de fórmula (I) haciendo que el compuesto sea más lipófilo. En algunas realizaciones, un tiofosforoamidato, fosforoamidato, tiofosforbisamidato o fosforbisamidato puede tener biodisponibilidad oral mejorada, estabilidad acuosa mejorada y/o riesgo reducido de toxicidad relacionada con subproductos. En algunas realizaciones, por motivos de comparación, un compuesto de fórmula (I) puede compararse con un compuesto que sea idéntico en estructura, pero que tenga un hidrógeno en lugar del fluoro en la posición 4'.
Síntesis
Los compuestos de fórmula (I) y los descritos en este documento pueden prepararse de diversas maneras. Se muestran rutas sintéticas generales para el compuesto de fórmula (I), y algunos ejemplos de materiales de partida usados para sintetizar los compuestos de fórmula (I) en el esquema 1 y 2, y se describen en este documento. Las rutas mostradas y descritas en este documento son ilustrativas solamente y no se pretende que, no debe interpretarse que, limiten el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera. Los expertos en la materia podrán reconocer modificaciones de las síntesis divulgadas e idear rutas alternativas basándose en las divulgaciones de este documento; estando todas estas modificaciones y rutas alternativas dentro del alcance de las reivindicaciones.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando diversos métodos conocidos por los expertos en la materia. Se muestran ejemplos de métodos en los esquemas 1 y 2. Los precursores adecuados que contienen fósforo pueden obtenerse comercialmente o prepararse por métodos sintéticos conocidos por los expertos en la materia. Se muestran ejemplos de estructuras generales de precursores que contienen fósforo en los esquemas 1 y 2, e incluyen fosforocloridatos y tiofosforocloridatos. Los fosforocloridatos y tiofosforocloridatos adecuados están disponibles en el mercado y/o pueden prepararse sintéticamente.
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Se muestra un método para formar un compuesto de fórmula (I) en el esquema 1. En el esquema 1, R1a, R2a, R3a y B1a pueden ser iguales que R1, R2, R3 y B1 como se describen en este documento para la fórmula (I). En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede generarse a partir de un compuesto de fórmula (A) y un compuesto de fórmula (B) o un compuesto de fórmula (A) y un compuesto de fórmula (C) usando un reactivo organometálico, tal como un reactivo de Grignard. Los reactivos de Grignard adecuados son conocidos por los expertos en la materia e incluyen, aunque sin limitación, cloruros de alquilmagnesio y bromuros de alquilmagnesio. En otras realizaciones, puede usarse una base apropiada para formar un compuesto de fórmula (I). Ejemplos de bases adecuadas incluyen, aunque sin limitación, una base de amina, tal como una alquilamina (incluyendo mono-, di- y trialquilaminas (por ejemplo, trietilamina)), piridinas opcionalmente sustituidas (por ejemplo, colidina) e imidazoles opcionalmente sustituidos (por ejemplo, N-metilimidazol)).
Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen Z1 que sea azufre, el azufre puede añadirse de diversas maneras. En algunas realizaciones, el azufre puede formar parte del precursor que contiene fósforo, por ejemplo,
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Como alternativa, uno de los oxígenos adheridos al fósforo puede intercambiarse con un azufre usando un reactivo de sulfuración. Los agentes de sulfuración adecuados son conocidos por los expertos en la materia e incluyen, aunque sin limitación, reactivo de Lawesson de azufre elemental, ciclooctaazufre, 1, 1 -dióxido de 3H-1,2-benzoditiol-3-ona (reactivo de Beaucage), 3-((N,N-dimetilaminometiliden)amino)-3H-1,2,4-ditiazol-5-tiona (DDTT) y tetrasulfuro de bis(3-trietoxisilil)propilo (TEST).
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Un precursor que contiene fósforo puede acoplarse al nucleósido, por ejemplo, un compuesto de fórmula (A). Después del acoplamiento del precursor que contiene fósforo, puede escindirse cualquier grupo saliente en condiciones adecuadas, tal como hidrólisis. En el esquema 2, R1a, R2a, R3a y B1a pueden ser iguales que R1, R2, R3 y B1 como se describen en este documento para la fórmula (I). Pueden añadirse grupos que contienen fósforo adicionales usando métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, usando un pirofosfato. Si se desea, puede usarse una o más bases durante la adición de cada grupo que contiene fósforo. En este documento se describen ejemplos de bases adecuadas.
Como se describe en este documento, en algunas realizaciones, R2 y R3 cada uno puede ser un átomo de oxígeno, en los que los átomos de oxígeno se unen conjuntamente por un grupo carbonilo. El grupo -O-C(=O)-O- puede formarse usando métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), en la que R2 y R3 son ambos grupos hidroxi, puede tratarse con 1,1'-carbonildiimidazol (CDI).
En algunas realizaciones, R2 y/o R3 pueden ser -OC(=O)R12 y -OC(=O)R8, respectivamente. Los grupos -OC(=O)R12 y -OC(=O)R8 puede formarse en las posiciones 2' y 3' usando diversos métodos conocidos por los expertos en la materia. Como un ejemplo, un compuesto de fórmula (I), en la que R2 y R3 son ambos grupos hidroxi, puede tratarse con un anhídrido de alquilo (por ejemplo, anhídrido acético y anhídrido propiónico) o un cloruro de ácido de alquilo (por ejemplo, cloruro de acetilo). Si se desea, puede usarse un catalizador para facilitar la reacción. Un ejemplo de catalizador adecuado es 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Como alternativa, los grupos -OC(=O)R12 y -OC(=O)R8 puede formarse en las posiciones 2' y 3' haciendo reaccionar un ácido de alquilo (por ejemplo, ácido acético y ácido propiónico) en presencia de una carbodiimida o un reactivo de acoplamiento. Ejemplos de carbodiimidas incluyen, aunque sin limitación, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC).
Para reducir la formación de productos secundarios, uno o más de los grupos adheridos al anillo de pentosa pueden protegerse con uno o más grupos protectores adecuados. Como un ejemplo, si R2 y/o R3 son grupos hidroxi, el uno o más grupos hidroxi pueden protegerse con grupos protectores adecuados, tales como grupos triarilmetilo y/o sililo. Ejemplos de grupos triarilmetilo incluyen, aunque sin limitación, tritilo, monometoxitritilo (MMTr), 4,4'-dimetoxitritilo (DMTr), 4,4',4''-trimetoxitritilo (TMTr), 4,4',4''-tris-(benzoiloxi)tritilo (TBTr), 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimido)tritilo (CPTr), 4,4',4''-tris(levuliniloxi)tritilo (TLTr), p-anisil-1-naftilfenilmetilo, di-o-anisil-1 -naftilmetilo, p-tolildifenilmetilo, 3-(imidazolilmetil)-4,4'-dimetoxitritilo, 9-fenilxanten-9-ilo (Pixilo), 9-(p-metoxifenil)xanten-9-ilo (Mox), 4-deciloxitritilo, 4-hexadeciloxitritilo, 4,4'-dioctadeciltritilo, 9-(4-octadeciloxifenil)xanten-9-ilo, 1, 1 '-bis-(4-metoxifenil)-1 '-pirenilmetilo, 4,4',4''-tris-(terc-butilfenil)metilo (TTTr) y 4,4'-di-3,5-hexadienoxitritilo. En este documento se describen ejemplos de grupos sililo adecuados e incluyen trimetilsililo (TMS), ferc-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), tercbutildifenilsililo (TBDPS), tri-/'so-propilsililoximetilo y [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo. Como alternativa, R2 y/o R3 pueden protegerse por un solo grupo protector aquiral o quiral, por ejemplo, formando un ortoéster, un acetal cíclico o un cetal cíclico. Ortoésteres adecuados incluyen metoximetileno acetal, etoximetileno acetal, ortoéster de 2-oxaciclopentilideno, ortoéster de dimetoximetileno, ortoéster de 1-metoxietilideno, ortoéster de 1-etoxietilideno, ortoéster de metilideno, ortoéster de ftalida, ortoéster de 1,2-dimetoxietilideno y ortoéster de alfa-metoxibencilideno; acetales cíclicos adecuados incluyen metileno acetal, etilideno acetal, t-butilmetilideno acetal, 3-(benciloxi)propil acetal, bencilideno acetal, 3,4-dimetoxibencilideno acetal y p-acetoxibencilideno acetal; y cetales cíclicos adecuados incluyen 1-tbutiletilideno cetal, 1 -feniletilideno cetal, isopropilideno cetal, ciclopentilideno cetal, ciclohexilideno cetal, cicloheptilideno cetal y 1-(4-metoxifenil)etilideno cetal.
Composiciones farmacéuticas
Algunas realizaciones descritas en este documento se refieren a una composición farmacéutica, que puede incluir una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un vehículo, diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir un solo diastereoisómero de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un solo diastereoisómero está presente en la composición farmacéutica a una concentración de más de un 99 % en comparación con la concentración total de los otros diastereoisómeros). En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir una mezcla de diastereoisómeros de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir una concentración de un diastereoisómero de >50 %, >60 %, >70 %, >80 %, >90 %, >95 % o >98 %, en comparación con la concentración total de los otros diastereoisómeros. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye una mezcla 1:1 de dos diastereoisómeros de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos divulgados en este documento con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse haciendo reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicílico. Las composiciones farmacéuticas en general se adaptarán a la vía de administración pretendida específica. Una composición farmacéutica es adecuada para aplicaciones humanas y/o veterinarias.
La expresión "fisiológicamente aceptable" define un vehículo, diluyente o excipiente que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Como se usa en este documento, un "vehículo" se refiere a un compuesto que facilita la incorporación de un compuesto a células o tejidos. Por ejemplo, sin limitación, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un vehículo utilizado normalmente que facilita la captación de muchos compuestos orgánicos en células o tejidos de un sujeto.
Como se usa en este documento, un "diluyente" se refiere a un ingrediente en una composición farmacéutica que carece de actividad farmacológica, pero que puede ser farmacéuticamente necesario o deseable. Por ejemplo, un diluyente puede usarse para aumentar el volumen de un fármaco potente cuya masa es demasiado pequeña para su fabricación y/o administración. También puede ser un líquido para la disolución de un fármaco a administrar por inyección, ingesta o inhalación. Una forma común de diluyente en la técnica es una solución acuosa tamponada tal como, sin limitación, solución salina tamponada con fosfato que imite la composición de la sangre humana.
Como se usa en este documento, un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte que se añade a una composición farmacéutica para proporcionar, sin limitación, volumen, consistencia, estabilidad, capacidad de unión, lubricación, capacidad disgregante, etc., a la composición. Un "diluyente" es un tipo de excipiente.
Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden administrarse a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en politerapia, o vehículos, diluyentes, excipientes o combinaciones de los mismos. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Las técnicas para formulación y administración de los compuestos descritos en este documento son conocidos por los expertos en la materia.
Las composiciones farmacéuticas divulgadas en este documento pueden fabricarse de una manera que sea conocida en sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, inclusión o formación de comprimidos. Además, los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz para conseguir su propósito pretendido. Muchos de los compuestos usados en las combinaciones farmacéuticas divulgadas en este documento pueden proporcionarse como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles.
Existen en la técnica múltiples técnicas de administración de un compuesto incluyendo, aunque sin limitación, suministro oral, rectal, tópico, en aerosol, por inyección y parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, inyecciones intratecal, intraventriculares directas, intraperitoneales, intranasales e intraoculares.
También se puede administrar el compuesto de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en la zona infectada, a menudo en una formulación de absorción retardada o de liberación mantenida. Además, se puede administrar el compuesto en un sistema dirigido de suministro de fármacos, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas se dirigirán a y se captarán selectivamente por el órgano.
Las composiciones, si se desea, pueden presentarse en un envase o dispositivo dosificador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contiene el ingrediente activo. El envase puede comprender, por ejemplo, lámina metálica o de plástico, tal como un envase alveolado. El envase o dispositivo dosificador puede estar acompañado por instrucciones para su administración. El envase o dosificador también puede estar acompañado de un aviso asociado al recipiente en forma prescrita por una agente gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, que es un aviso que refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del fármaco para administración humana o veterinaria. Dicho aviso, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense para medicamentos de venta con receta o el prospecto aprobado. Las composiciones que pueden incluir un compuesto descrito en este documento formulado en un vehículo farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada.
Métodos de uso
También se divulga en este documento un método de tratamiento y/o mejora de una enfermedad o afección, que puede incluir administrar a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento, tal como un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se divulga en este documento un método de tratamiento y/o mejora de una enfermedad o afección, que puede incluir administrar a un sujeto identificado por padecer la enfermedad o afección una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento, tal como un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se divulga en este documento un método de mejora o tratamiento de una infección por VHC, que puede incluir administrar a un sujeto identificado por padecer una infección por VHC una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)), o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describe en este documento el uso de uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en este documento, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar una infección por VHC, que puede incluir administrar a un sujeto identificado por padecer una infección por VHC una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento. También se describe en este documento uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en este documento, que puede usarse para mejorar y/o tratar una infección por VHC administrando a un sujeto identificado por padecer una infección por VHC una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento.
También se divulgan en este documento métodos de mejora y/o tratamiento de una infección por VHC, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en este documento, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describe en este documento el uso de uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en este documento, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar una infección por VHC, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de dicho uno o más compuestos. También se describe en este documento uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en este documento, que puede usarse para mejorar y/o tratar una infección por VHC, poniendo en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de dicho uno o más compuestos.
También se divulgan en este documento métodos de inhibición de la replicación de un virus de la hepatitis C, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en este documento, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describe en este documento el uso de uno o más compuestos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en este documento, en la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de un virus de la hepatitis C, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de dicho uno o más compuestos. También se describe en este documento un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en este documento, que puede usarse para inhibir la replicación de un virus de la hepatitis C, poniendo en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de dicho uno o más compuestos.
En algunas realizaciones, el compuesto puede ser un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en la que R4 es hidrógeno. En otras realizaciones, el compuesto puede ser un compuesto de fórmula (I), en la que el compuesto de fórmula (I) es un mono-, di- o trifosfato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En otras realizaciones más, el compuesto puede ser un compuesto de fórmula (I), en la que el compuesto de fórmula (I) es un tiomonofosfato, alfa-tiodifosfato o alfa-tiotrifosfato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. Aun en otras realizaciones más, el compuesto puede ser un compuesto de fórmula (I), en la que el compuesto de fórmula (I) es fosforoamidato o fosforbisamidato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En algunas realizaciones, el compuesto puede ser un compuesto de fórmula (I), en la que el compuesto de fórmula (I) es tiofosforoamidato o tiofosforbisamidato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. El compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo, que puede usarse para mejorar y/o tratar una infección vírica (por ejemplo, una infección por VHC) y/o inhibir la replicación de un virus (tal como un virus VHC) puede ser cualquiera de las realizaciones proporcionadas en cualquiera de las realizaciones descritas en cualquiera de los párrafos empezando con el primer párrafo bajo el subencabezado "Compuestos" hasta el párrafo que empieza "Ejemplos adicionales de compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes:
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El VHC es un virus de ARN de hebra positiva con envuelta de la familia Flaviviridae. Ha diversas proteínas no estructurales de VHC, tales como NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. Se cree que NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN implicada en la replicación del ARN del VHC.
En este documento se describe un método de inhibición de la actividad de la polimerasa NS5B, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. También se describe en este documento un método de inhibición de la actividad de la polimerasa NS5B, que puede incluir administrar a un sujeto infectado con virus de la hepatitis C una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede inhibir una ARN polimerasa dependiente de ARN y, por tanto, inhibir la replicación del ARN del VHC. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede inhibir una polimerasa de VHC (por ejemplo, polimerasa NS5B).
En este documento se describe un método de tratamiento de una afección seleccionada de fibrosis hepática, cirrosis hepática y cáncer de hígado en un sujeto que padece una o más de las afecciones hepáticas mencionadas anteriormente, que puede incluir administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica descritos en este documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo), en el que la afección hepática está provocada por una infección por VHC. También se describe en este documento un método de aumento de la función hepática en un sujeto que tiene una infección por VHC, que puede incluir administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en este documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo). También se contempla un método para reducir o eliminar daños hepáticos adicionales provocados por el virus en un sujeto que tiene una infección por VHC, administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en este documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo). Este método puede incluir ralentizar o detener la progresión de la hepatopatía. La evolución de la enfermedad puede invertirse, y se contempla estasis o mejora en la función hepática. En algunas realizaciones, puede tratarse la fibrosis hepática, cirrosis hepática y/o cáncer de hígado; puede aumentarse la función hepática; pueden reducirse o eliminarse los daños hepáticos provocados por el virus; puede ralentizarse o detenerse la progresión de la hepatopatía; puede invertirse la evolución de la hepatopatía y/o puede mejorarse o mantener la función hepática poniendo en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.)
Hay una diversidad de genotipos de VHC, y una diversidad de subtipos dentro de cada genotipo. Por ejemplo, actualmente se sabe que hay once (numerados del 1 al 11) genotipos principales de VHC, aunque otros han clasificados los genotipos como 6 genotipos principales. Cada uno de estos genotipos se subdivide además en subtipos (1a-1c; 2a-2c; 3a-3b; 4a-4e; 5a; 6a; 7a-7b; 8a-8b; 9a; 10a; y 11a). En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo, puede ser eficaz para tratar al menos un genotipo de VHC. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo) puede ser eficaz para tratar los 11 genotipos de VHC. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo) puede ser eficaz para tratar 3 o más, 5 o más, 7 o más, o 9 o más genotipos de VHC. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo puede ser más eficaz contra un número mayor de genotipos de VHC que el tratamiento de referencia. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo, puede ser más eficaz contra un genotipo de VHC particular que el tratamiento de referencia (tal como el genotipo 1,2, 3, 4, 5 y/o 6).
Los expertos en la materia conocen diversos indicadores para determinar la eficacia de un método para tratar una infección por VHC. Ejemplos de indicadores adecuados incluyen, aunque sin limitación, una reducción en la carga vírica, una reducción en la replicación vírica, una reducción en el tiempo hasta seroconversión (virus indetectable en el suero del paciente), un aumento en la tasa de respuesta vírica mantenida al tratamiento, una reducción de la morbilidad o mortalidad en desenlaces clínicos, una reducción en la tasa de disminución de la función hepática; estasis en la función hepática; mejora en la función hepática; reducción en uno o más marcadores de disfunción hepática, incluyendo la alanina transaminasa, la aspartato transaminasa, la bilirrubina total, la bilirrubina conjugada, la gamma glutamil transpeptidasa y/u otro indicador de respuesta de la enfermedad. Asimismo, un tratamiento satisfactorio con una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en este documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica aceptable del mismo) puede reducir la incidencia de cáncer de hígado en sujetos infectados por VHC.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad que es eficaz para reducir las concentraciones víricas de VHC hasta niveles indetectables, por ejemplo, hasta aproximadamente 100 a aproximadamente 500, hasta aproximadamente 50 a aproximadamente 100, hasta aproximadamente 10 a aproximadamente 50 o hasta aproximadamente 15 a aproximadamente 25 unidades internacionales/ml de suero. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad que es eficaz para reducir la carga vírica de VHC en comparación con la carga vírica de VHC antes de la administración del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, en la que la carga vírica de VHC se mide antes de la administración del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de nuevo después de completarse la pauta de tratamiento con el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, 1 mes después de completarse). En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser una cantidad que es eficaz para reducir la carga vírica de VHC hasta menos de aproximadamente 25 unidades internacionales/ml de suero. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad que es eficaz para conseguir una reducción en la concentración vírica de VHC en el suero de un sujeto en el intervalo de aproximadamente 1,5-log a aproximadamente 2,5-log de reducción, aproximadamente 3-log a aproximadamente 4-log de reducción o más de aproximadamente 5-log de reducción en comparación con la carga vírica antes de la administración del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, la carga vírica de VHC puede medirse antes de la administración del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de nuevo después de completarse la pauta de tratamiento con el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, 1 mes después de completarse).
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede provocar al menos una reducción de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 veces o más en la replicación del virus de la hepatitis C con respecto a los niveles pretratamiento en un sujeto, determinados después de completarse la pauta de tratamiento (por ejemplo, 1 mes después de completarse). En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede provocar una reducción de la replicación del virus de la hepatitis C con respecto a los niveles pretratamiento en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 veces, de aproximadamente 15 a aproximadamente 40 veces o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 veces. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede provocar una reducción de la replicación del virus de hepatitis C en el intervalo de 1 a 1,5 log, de 1,5 log a 2 log, de 2 log a 2,5 log, de 2,5 a 3 log, de 3 log a 3,5 log o de 3,5 a 4 log más de reducción de la replicación del virus de la hepatitis C en comparación con la reducción del virus de la hepatitis C conseguido por interferón pegilado en combinación con ribavirina, administrado de acuerdo con el tratamiento de referencia, o puede conseguir la misma reducción que el tratamiento de referencia en un periodo más corto de tiempo, por ejemplo, en un mes, dos meses o tres meses, en comparación con la reducción conseguida después de seis meses de tratamiento de referencia con ribavirina e interferón pegilado.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad que es eficaz para conseguir una respuesta vírica mantenida, por ejemplo, ARN del VHC no detectable o sustancialmente no detectable (por ejemplo, menos de aproximadamente 500, menos de aproximadamente 200, menos de aproximadamente 100, menos de aproximadamente 25 o menos de aproximadamente 15 unidades internacionales por mililitro de suero) se encuentra en el suero del sujeto durante un periodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses o al menos aproximadamente seis meses después de cesar el tratamiento.
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede reducir el nivel de un marcador de fibrosis hepática en al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 % o al menos aproximadamente un 80 % o más, en comparación con el nivel del marcador en un sujeto no tratado, o con un sujeto tratado con placebo. Los métodos de medición de marcadores séricos son conocidos por los expertos en la materia e incluyen métodos inmunológicos, por ejemplo, ensayo de inmunoadsorción enzimática (ELISA), radioinmunoensayos y similares, usando anticuerpo específico para un marcador sérico dado. Una lista no limitante de ejemplos de marcadores incluye medir los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP), gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) y bilirrubina total (TBIL) en suero usando métodos conocidos. En general, un nivel de ALT de menos de aproximadamente 45 UI/l (unidades internacionales/litro), uno de AST en el intervalo de 10-34 UI/l, de ALP en el intervalo de 44-147 UI/l, de GGT en el intervalo de 0-51 UI/l, de TBIL en el intervalo de 0,3-1,9 mg/dl se considera normal. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser una cantidad eficaz para reducir los niveles de ALT, AST, ALP, GGT y/o TBIL hasta lo que se considere un nivel normal.
Los sujetos que se diagnostican clínicamente con infección por VHC incluyen sujetos "nulitratados" (por ejemplo, sujetos no tratados previamente para VHC, particularmente los que no han recibido previamente tratamiento basado en IFN-alfa y/o basado en ribavirina) e individuos que han fracasado en el tratamiento previo para VHC (sujetos con "fracaso en el tratamiento"). Los sujetos con fracaso en el tratamiento incluyen "los que no responden" (es decir, sujetos en los que la concentración de VHC no se redujo significativa o suficientemente mediante un tratamiento previo para VHC (< 0,5 log UI/ml), por ejemplo, una monoterapia con IFN-alfa previa, una politerapia con IFN-alfa y ribavirina previa o una politerapia con IFN-alfa pegilado y ribavirina previa); y "los recidivantes" (es decir, sujetos que se trataron previamente para VHC, por ejemplo, que recibieron una monoterapia con IFN-alfa previa, una politerapia con IFN-alfa y ribavirina previa o una politerapia con IFN-alfa pegilado y ribavirina previa, cuya concentración de VHC disminuyó y, posteriormente, aumentó).
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a un sujeto con fracaso en el tratamiento que padece VHC. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pude administrarse a un sujeto que no responde que padece VHC. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a un sujeto recidivante que padece VHC.
Después de un periodo de tiempo, los agentes infecciosos pueden desarrollar resistencia a uno o más agentes terapéuticos. El término "resistencia", como se usa en este documento, se refiere a una cepa vírica que presenta una respuesta retardada, atenuada y/o nula a uno o más agentes terapéuticos. Por ejemplo, después de tratamiento con un agente antivírico, la carga vírica de un sujeto infectado con un virus resistente puede reducirse hasta un grado menor en comparación con la cantidad en la reducción de la carga vírica mostrada por un sujeto infectado con una cepa no resistente. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a un sujeto infectado con una cepa de VHC que es resistente a uno o más agentes anti-VHC diferentes (por ejemplo, un agente usado en un tratamiento de referencia convencional). En algunas realizaciones, el desarrollo de cepas de VHC resistentes se retarda cuando un sujeto se trata con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con el desarrollo de cepas de VHC resistentes a otros fármacos contra VHC (tal como un agente usado en un tratamiento de referencia convencional).
En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a un sujeto para el que están contraindicadas otras medicaciones anti-VHC. Por ejemplo, la administración de interferón alfa pegilado en combinación con ribavirina está contraindicada en sujetos con hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia mayor, anemia falciforme) y otros sujetos en riesgo de los efectos secundarios hemáticos del tratamiento actual. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede proporcionarse a un sujeto que es hipersensible a interferón y/o ribavirina.
Algunos sujetos que se tratan para VHC experimentan un repunte de la carga vírica. La expresión "repunte de la carga vírica", como se usa en este documento, se refiere a un aumento mantenido de >0,5 log UI/ml de la carga vírica por encima de la cifra mínima antes del final del tratamiento, donde la cifra mínima es una disminución >0,5 log UI/ml desde el estado basal. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a un sujeto que experimenta repunte de la carga vírica, o puede evitar dicho repunte de la carga vírica cuando se usa para tratar al sujeto.
El tratamiento de referencia para tratar el VHC se ha asociado con varios efectos secundarios (acontecimientos adversos). En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede disminuir el número y/o gravedad de los efectos secundarios que pueden observarse en pacientes con VHC que se están tratando con ribavirina e interferón pegilado de acuerdo con el tratamiento de referencia. Ejemplos de efectos secundarios incluyen, aunque sin limitación, fiebre, malestar general, taquicardia, escalofríos, cefalea, artralgias, mialgias, fatiga, apatía, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, trastornos cognitivos, astenia, somnolencia, ausencia de iniciativa, irritabilidad, confusión, depresión, depresión grave, ideas de suicidio, anemia, recuentos bajos de glóbulos blancos y debilitamiento del cabello. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede proporcionarse a un sujeto que interrumpió un tratamiento contra VHC a causa de uno o más efectos adversos o efectos secundarios asociados con uno o más agentes contra VHC distintos (por ejemplo, un agente usado en un tratamiento de referencia convencional).
La tabla 1 proporciona algunas realizaciones del porcentaje de mejora obtenido usando un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con el tratamiento de referencia. Ejemplos incluyen los siguientes: en algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, provoca un porcentaje de pacientes que no responden que es un 10 % menor que el porcentaje de pacientes que no responden que reciben el tratamiento de referencia; en algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, provoca un número de efectos secundarios que está en el intervalo de aproximadamente un 10 % a aproximadamente 30 % menor en comparación con el número de efectos secundarios experimentados por un sujeto que recibe el tratamiento de referencia; y en algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, provoca una gravedad de un efecto secundario (tal como uno de los descritos en este documento) que es un 25 % menor en comparación con la gravedad del mismo efectos secundarios experimentado por un sujeto que recibe el tratamiento de referencia. Los métodos para cuantificar la gravedad de un efecto secundario son conocidos por los expertos en la materia.
Tabla 1
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Como se usa en este documento, un "sujeto" se refiere a un animal que es el objeto de tratamiento, observación o experimento. "Animal" incluye vertebrados e invertebrados de sangre fría y caliente tales como peces, crustáceos, reptiles y, en particular, mamíferos. "Mamífero" incluye, sin limitación, ratones, ratas, conejos, cobayas, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, caballos, primates, tales como monos, chimpancés y simios y, en particular, seres humanos. En algunas realizaciones, el sujeto es humano.
Como se usa en este documento, los términos "tratar", "tratamiento", "terapéutico" o "terapia" no significan necesariamente la cura o supresión total de la enfermedad o afección. Cualquier alivio de cualquier signo o síntoma indeseado de una enfermedad o afección, a cualquier grado, puede considerarse tratamiento y/o terapia. Además, el tratamiento puede incluir actos que pueden empeorar la sensación global del paciente de bien estar o aspecto.
Las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" se usan para indicar una cantidad de un compuesto activo, o agente farmacéutico, que provoca la respuesta biológica o medicinal indicada. Por ejemplo, una cantidad eficaz de compuesto puede ser la cantidad necesaria para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando. Esta respuesta puede producirse en un tejido, sistema, animal o ser humano e incluye el alivio de los signos o síntomas de la enfermedad que se esté tratando. La determinación de una cantidad eficaz pertenece a las capacidades de los expertos en la materia, en vista de la divulgación proporcionada en este documento. La cantidad eficaz de los compuestos divulgados en este documento requerida como dosis dependerá de la vía de administración, el tipo de animal, incluyendo ser humano, que se esté tratando, y las características físicas del animal específico en consideración. La dosis puede adaptarse para conseguir un efecto deseado, pero dependerá de factores tales como el peso, la dieta, la medicación simultánea y otros factores que reconocerán los expertos en las materias médicas.
Como será fácilmente evidente para los expertos en la materia, la dosificación in vivo útil a administrar y el modo particular de administración variarán dependiendo de la edad, peso, la gravedad de la afección y la especie de mamífero tratada, los compuestos particulares empleados y el uso específico para el que se emplean estos compuestos. La determinación de los niveles de dosificación eficaces, que son los niveles de dosificación necesarios para conseguir el resultado deseado, puede realizarla un experto en la materia usando métodos de rutina, por ejemplo, ensayos clínicos en seres humanos y estudios in vitro.
La dosificación puede variar ampliamente, dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Como alternativa, las dosificaciones pueden basase y calcularse sobre el área superficial del paciente, como entienden los expertos en la materia. Aunque la dosificación exacta se determinará en una base fármaco a fármaco, en la mayoría de los casos, pueden hacerse algunas generalizaciones con respecto a la dosificación. La pauta de dosificación diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral entre 0,01 mg y 3000 mg de cada ingrediente activo, preferiblemente entre 1 mg y 700 mg, por ejemplo, de 5 a 200 mg. La dosificación puede ser una sola o una serie de dos o más administradas en el transcurso de uno o más días, según necesite el sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos se administrarán durante un periodo de tratamiento continuo, por ejemplo, durante una semana o más, o durante meses o años. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse menos frecuentemente en comparación con la frecuencia de administración de un agente dentro del tratamiento de referencia. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse una vez al día. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse una vez al día a un sujeto que padece una infección por VHC. En algunas realizaciones, el tiempo total de pauta de tratamiento con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser menor en comparación con el tiempo total de la pauta de tratamiento con el tratamiento de referencia.
En casos donde las dosificaciones humanas para los compuestos se han establecido para al menos alguna afección, pueden usarse esas mismas dosificaciones, o dosificaciones que están entre aproximadamente un 0,1 % y un 500 %, más preferiblemente entre aproximadamente un 25 % y un 250 % de la dosificación humana establecida. Cuando no se establece dosificación humana, como será el caso para composiciones farmacéuticas recién descubiertas, una dosificación humana adecuada puede deducirse a partir de los valores de DE50 o DI50, u otros valores apropiados derivados de estudios in vitro o in vivo, habilitados por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.
En casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosificaciones pueden calcularse como la base libre. Como entenderán los expertos en la materia, en determinadas situaciones puede ser necesario administrar los compuestos divulgados en este documento en cantidades que excedan, o incluso excedan mucho, el intervalo de dosificación preferido indicado anteriormente para tratar de forma eficaz y agresiva, particularmente agresiva, enfermedades o infecciones.
La cantidad e intervalo de dosificación puede ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del resto activo que sean suficientes para mantener los efectos moduladores, o la concentración eficaz mínima (CEM). La CEM variará para cada compuesto, pero puede estimarse a partir de datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para conseguir la CEM dependerán de las características del individuo y la vía de administración. Sin embargo, pueden usarse ensayos de HPLC o bioensayos para determinar concentraciones plasmáticas. Los intervalos de dosificación también pueden determinarse usando el valor de CEM. Las composiciones deben administrarse usando una pauta que mantenga los niveles plasmáticos por encima de la CEM durante un 10-90 % del tiempo, preferiblemente entre un 30-90 % y mucho más preferiblemente entre un 50-90 %. En casos de administración local o captación selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática.
Debe apreciarse que el médico a cargo sabría la manera y el momento de terminar, interrumpir o ajustar la administración debido a toxicidad o disfunciones orgánicas. A la inversa, el médico a cargo también sabría ajustar el tratamiento a niveles mayores si la respuesta clínica no fuera adecuada (excluyendo la toxicidad). La magnitud de una dosis administrada en el control del trastorno de interés variará con la gravedad de la afección a tratar y con la vía de administración. La gravedad de la afección puede evaluarse, por ejemplo, en parte, por métodos de evaluación pronósticos convencionales. Además, la dosis y, quizás, la frecuencia de dosis, también variarán de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. Puede usarse un programa comparable al analizado anteriormente en medicina veterinaria.
Los compuestos divulgados en este documento pueden evaluarse para la eficacia y la y toxicidad usando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto particular, o de un subconjunto de los compuestos, que comparten determinados restos químicos, puede establecerse determinando la toxicidad in vitro hacia una línea celular, tal como una línea celular de mamífero y, preferiblemente, humana. los resultados de dichos estudios a menudo son predictivos de toxicidad en animales, tales como mamíferos o, más específicamente, seres humanos. Como alternativa, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo animal, tal como ratones, ratas, conejos o monos, puede determinarse usando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto particular puede establecerse usando varios métodos reconocidos, tales como métodos in vitro, modelos animales o ensayos clínicos en seres humanos. Cuando se selecciona un modelo para determinar la eficacia, el experto en la materia puede guiarse mediante el estado de la técnica para elegir un modelo, dosis, vía de administración y/o pauta apropiados.
Politerapias
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en este documento, tales como un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden usarse en combinación con uno o más agentes adicionales. Ejemplos de agentes adicionales que pueden usarse en combinación con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, aunque sin limitación, agentes usados simultáneamente en un tratamiento de referencia convencional para tratar el VHC, inhibidores de la proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de NS5A, otros compuestos antivíricos, compuestos de fórmula (AA), (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que pueden incluir un compuesto de fórmula (AA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), compuestos de fórmula (BB) (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que pueden incluir un compuesto de fórmula (BB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), compuestos de fórmula (CC) (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que pueden incluir un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y/o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse con uno, dos, tres o más agentes adicionales descritos en este documento. Una lista no limitante de ejemplos de combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en las tablas A, B, C, D y E.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes usados simultáneamente en un tratamiento de referencia convencional. Por ejemplo, para el tratamiento de VHC, un compuesto divulgado en este documento puede usarse en combinación con interferón-alfa-2a pegilado (marca comercial PEGASYS®) y ribavirina, interferón-alfa-2b pegilado (marca comercial PEG-INTRON®) y ribavirina, interferón-alfa-2a pegilado, interferón-alfa-2b pegilado o ribavirina.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede sustituirse en el lugar de un agente usado simultáneamente en un tratamiento de referencia convencional. Por ejemplo, para el tratamiento de VHC, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en lugar de ribavirina.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con un interferón, tal como un interferón pegilado. Ejemplos de interferones adecuados incluyen, aunque sin limitación, interferón-alfa-2a pegilado (marca comercial PEGASYS®), interferón-alfa-2b pegilado (marca comercial PEG-INTRON®), interferón alfacon-1 (marca comercial INFERGEN®), interferón lambda pegilado y/o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con un inhibidor de la proteasa de VHC. Una lista no limitante de inhibidores de la proteasa de VHC ejemplares incluyen los siguientes: VX-950 (TELAPREVIR®), MK-5172, ABT-450, BILN-2061, BI-201335, BMS-650032, SCH 503034 (BOCEPREVIR®), GS-9256, GS-9451, IDX-320, ACH-1625, ACH-2684, TMC-435, ITMN-191 (DANOPREVIR®) y/o una combinación de los mismos. Inhibidores adicionales de la proteasa de VHC adecuados para su uso en combinación con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen VP-19744, PSI-879, VCH-759/VX-759, HCV-371, IDX-375, GL-60667, JTK-109, PSI-6130, R1479, R-1626, R-7182, MK-0608, INX-8014, INX-8018, A-848837, A-837093, BILB-1941, VCH-916, VCH-716, GSK-71185, GSK-625433, XTL-2125 y los divulgados en la publicación PCT n.° WO 2012/142085, que incluye la divulgación de inhibidores de la proteasa de VHC, inhibidores de la polimerasa de VHC e inhibidores de NS5A. Una lista no limitante de inhibidores de la proteasa de VHC ejemplares incluye los compuestos numerados 1001-1016 en la figura 1.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con un inhibidor de la polimerasa de VHC. En algunas realizaciones, el inhibidor de la polimerasa de VHC puede ser un inhibidor nucleosídico. En otras realizaciones, el inhibidor de la polimerasa de VHC puede ser un inhibidor no nucleosídico. Ejemplos de inhibidores nucleosídicos adecuados incluyen, aunque sin limitación, RG7128, PSI-7851, PSI-7977, iNx -189, PSI-352938, PSI-661, 4'-azidouridina (incluyendo profármacos conocidos de 4'-azidouridina), GS-6620, IDX-184 y TMC649128 y/o combinaciones de los mismos. Una lista no limitante de inhibidores nucleosídicos ejemplares incluye los compuestos numerados 2001-2012 en la figura 2. Ejemplos de inhibidores no nucleosídicos adecuados incluyen, aunque sin limitación, ABT-333, ANA-598, VX-222, HCV-796, BI-207127, GS-9190, PF-00868554 (FILIBUVIR®), VX-497 y/o combinaciones de los mismos. Una lista no limitante de inhibidores no nucleosídicos ejemplares incluye los compuestos numerados 3001-3014 en la figura 3. Inhibidores adicionales de la polimerasa de VHC adecuados para su uso en combinación con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen VX-500, VX-813, VBY-376, TMC-435350, EZ-058, EZ-063, GS-9132, ACH-1095, IDX-136, IDX-316, ITMN-8356, ITMN-8347, ITMN-8096, ITMN-7587, VX-985 y los divulgados en la publicación PCT n.° WO 2012/142085.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con un inhibidor de NS5A. Ejemplos de inhibidores de NS5A incluyen BMS-790052, PPI-461, ACH-2928, GS-5885, BMS-824393 y/o combinaciones de los mismos. Una lista no limitante de inhibidores de NS5A ejemplares incluye los compuestos numerados 4001-4012 en la figura 4. Inhibidores adicionales de NS5A adecuados para su uso en combinación con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen A-832, PPI-1301 y los divulgados en la publicación PCT n.° WO 2012/142085.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con otros compuestos antivíricos. Ejemplos de otros compuestos antivíricos incluyen, aunque sin limitación, Debio-025, MIR-122, ciclosporina A y/o combinaciones de los mismos. Una lista no limitante de otros compuestos antivíricos ejemplares incluye los compuestos numerados 5001 -5012 en la figura 5.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con un compuesto de fórmula (AA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (AA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (véase la publicación de Estados Unidos n.° 2013/0164261, publicada el 27 de junio de 2013):
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en la que: BM1 puede ser una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido; RAA1 puede seleccionarse de O-, OH, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido y un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido; RAA2 puede estar ausente o seleccionarse de hidrógeno, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido y
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en la que RAA6, RAA7 y RAA8 pueden estar independientemente ausentes o ser hidrógeno, y nAA puede ser 0 o 1; con la condición de que cuando RAA1 es O- u OH, entonces RAA2 esté ausente, sea hidrógeno o
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RAA3 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, -ORAA9 y -OC(=O)RAA10; RAA4 puede seleccionarse de halógeno, -ORAA11 y -OC(=O)RAA12; o RAA3 y RAA4 pueden ser ambos un átomo de oxígeno que están unidos conjuntamente por un grupo carbonilo; RAA5 puede seleccionarse de un alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; o raa4 y raa5 juntos pueden formar -(alquil C1-6)-O- u -O-(alquilo C1-6)-; RAA9 y RAA11 pueden ser independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y RAA10 y RAA12 pueden ser independientemente un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Una lista no limitante de ejemplos de compuestos de fórmula (AA) incluye los compuestos numerados 7000-7027 en la figura 7.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con un compuesto de fórmula (BB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (BB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (véase la publicación de Estados Unidos n.° 2012/0165286, publicada el 28 de junio de 2012):
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en la que BBB1 puede ser una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido; XBB puede ser O (oxígeno) o S (azufre); RBB1 puede seleccionarse de -ZBB-RBB9, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido; ZBB puede seleccionarse de O (oxígeno), S (azufre) y N(RBB10); RBB2 y RBB3 pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; o RBB2 y RBB3 pueden tomarse juntos para formar un grupo seleccionado de un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C3-6 opcionalmente sustituido y un heteroarilo C3-6 opcionalmente sustituido; RBB4 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alenilo opcionalmente sustituido; RBB5 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; RBB6 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, azido, amino, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORBB11 y -OC(=O)RBB12; RBB7 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORBB13 y -OC(=O)RBB14; RBB8 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORBB15 y -OC(=O)RBB16; RBB9 puede seleccionarse de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; RBB10 puede seleccionarse de hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; RBB11, RBB13 y RBB15 pueden ser independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y RBB12, RBB14 y RBB16 pueden ser independientemente un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, al menos uno de RBB2 y RBB3 no es hidrógeno. Una lista no limitante de compuestos de fórmula (BB) ejemplares incluye el compuesto numerado 8000­ 8016 en la figura 8.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (véase la publicación de Estados Unidos n.° 2012/0071434, publicada el 22 de marzo de 2012):
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en la que BCC1 puede ser una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido; RCC1 puede seleccionarse de O-, OH, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido; RCC2 puede seleccionarse de un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido y
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en la que RCC19, RCC20 y RCC21 pueden estar independientemente ausentes o ser hidrógeno, y nCC puede ser 0 o 1; con la condición de que cuando RCC1 es O- u OH, entonces RCC2 sea
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RCC3a y RCC3b pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, deuterio, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido y aril(alquilo C1-6); o RCC3a y RCC3b pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; RCC4 puede seleccionarse de hidrógeno, azido, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; RCC5 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORCC10 y -OC(=O)CC11; RCC6 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORCC12 y -OC(=O)RCC13; RCC7 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORCC14 y -OC(=O)RCC15; o RCC6 y RCC7 pueden ser ambos átomos de oxígeno y unirse conjuntamente por un grupo carbonilo; RCC8 puede seleccionarse de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORCC16 y -OC(=O)RCC17; RCC9 puede seleccionarse de hidrógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y -ORCC18; RCC10, RCC12, RCC14 , RCC16 y RCC18 pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno y un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y RCC11, RCC13, RCC15 y rCC17 pueden seleccionarse independientemente de un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cuando RCC3a, RCC3b, RCC4, RCC5, RCC7, RCC8 y RCC9 son todos hidrógeno, entonces RCC6 no es azido. En algunas realizaciones, RCC2 no puede ser
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cuando RCC3a es hidrógeno, RCC3b es hidrógeno, RCC4 es H, RCC5 es OH o H, RCC6 es hidrógeno, OH u -OC(=O)CH3, RCC7 es hidrógeno, OH, OCH3 u -OC(=O)CH3, RCC8 es hidrógeno, OH u OCH3 , RCC9 es H y BCC1 es una adenina opcionalmente sustituido, una guanina opcionalmente sustituida, un uracilo opcionalmente sustituido o una hipoxantina opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, RCC2 no puede ser
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Una lista no limitante de ejemplos de compuestos de fórmula (CC) incluye los compuestos numerados 6000-6078 en la figura 6.
En este documento se describe un método de mejora o tratamiento de una infección por VHC, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con la infección de VHC con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes seleccionados de un interferón, ribavirina, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de NS5A, un compuesto antivírico, un compuesto de fórmula (AA), un compuesto de fórmula (BB) y un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.
En este documento se describe un método de mejora o tratamiento de una infección por VHC, que puede incluir administrar a un sujeto que padece la infección de VHC una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes seleccionados de un interferón, ribavirina, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de NS5A, un compuesto antivírico, un compuesto de fórmula (AA), un compuesto de fórmula (BB) y un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.
En este documento se describe un método de inhibición de la replicación de un virus de la hepatitis C, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus de la hepatitis C con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes seleccionados de un interferón, ribavirina, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de NS5A, un compuesto antivírico, un compuesto de fórmula (AA), un compuesto de fórmula (BB) y un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.
En este documento se describe un método de inhibición de la replicación de un virus de la hepatitis C, que puede incluir administrar a un sujeto infectado con el virus de la hepatitis C una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes seleccionados de un interferón, ribavirina, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de NS5A, un compuesto antivírico, un compuesto de fórmula (AA), un compuesto de fórmula (BB) y un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse con uno o más agentes adicionales juntos en una sola composición farmacéutica. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse con uno o más agentes adicionales como dos o más composiciones farmacéuticas separadas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en una composición farmacéutica, y al menos uno de los agentes adicionales puede administrarse en una segunda composición farmacéutica. Si hay al menos dos agentes adicionales, uno o más de los agentes adicionales pueden estar en una primera composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de los otros agentes adicionales puede estar en una segunda composición farmacéutica.
La una o más cantidades de dosificación y una o más pautas de dosificación, cuando se usa un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes adicionales están dentro del conocimiento de los expertos en la materia. Por ejemplo, cuando se realiza un tratamiento de referencia convencional usando cantidades de dosificación y pautas de dosificación reconocidas en la técnica, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse además de ese tratamiento, o en lugar de uno de los agentes de una politerapia, usando cantidades eficaces y protocolos de dosificación como se describen en este documento.
El orden de administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más agentes adicionales puede variar. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse antes de todos los agentes adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse antes de al menos un agente adicional. En otras realizaciones más, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse simultáneamente con uno o más agentes adicionales. Aun en otras realizaciones más, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse después de la administración de al menos un agente adicional. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse después de la administración de todos los agentes adicionales.
En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales de las figuras 1-8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos) puede provocar un efecto aditivo. En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales de las figuras 1 -8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos) puede provocar un efecto sinérgico. En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales de las figuras 1-8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos) puede provocar un efecto fuertemente sinérgico. En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales de las figuras 1-8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos) no es antagonista.
Como se usa en este documento, el término "antagonista" significa que la actividad de la combinación de compuestos es menor en comparación con la suma de las actividades de los compuestos en combinación cuando la actividad de cada compuesto se determina individualmente (es decir, como un solo compuesto). Como se usa en este documento, la expresión "efecto sinérgico" significa que la actividad de la combinación de compuestos es mayor que la suma de las actividades individuales de los compuestos en la combinación cuando la actividad de cada compuesto se determina individualmente. Como se usa en este documento, la expresión "efecto aditivo" significa que la actividad de la combinación de compuestos es aproximadamente igual a la suma de las actividades individuales de los compuestos en la combinación cuando la actividad de cada compuesto se determina individualmente.
Una posible ventaja de utilizar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales de las figuras 1-8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) puede ser una reducción en la una o más cantidades requeridas de uno o más compuestos de las figuras 1-8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) que son eficaces al tratar una afección patológica divulgada en este documento (por ejemplo, VHC), en comparación con la cantidad requerida para conseguir el mismo resultado terapéutico cuando uno o más compuestos de las figuras 1 -8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) se administran sin un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, la cantidad de un compuesto de las figuras 1-8 (incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), puede ser menor en comparación con la cantidad del compuesto de las figuras 1-8 (incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), necesaria para conseguir la misma reducción de carga vírica cuando se administra como monoterapia. Otra posible ventaja de utilizar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales de las figuras 1-8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) es que el uso de dos o más compuestos que tienen diferente mecanismo de acción puede crear una mayor barrera al desarrollo de cepas víricas resistentes en comparación con la barrera cuando un compuesto se administra como monoterapia.
Ventajas adicionales de utilizar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales de las figuras 1-8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) pueden incluir de poca a ninguna resistencia cruzada entre un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes adicionales de las figuras 1-8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos); diferentes rutas para la eliminación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes adicionales de las figuras 1 -8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos); de pocas a ningunas toxicidades solapantes entre un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes adicionales de las figuras 1-8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos); de pocos a ningunos efectos significativos sobre el citocromo P450; de pocas a ningunas interacciones farmacocinéticas entre un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes adicionales de las figuras 1-8 (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos); mayor porcentaje de sujetos que consiguen una respuesta vírica mantenida en comparación con cuando un compuesto se administra como monoterapia y/o una disminución en el tiempo de tratamiento para conseguir una respuesta vírica mantenida en comparación con cuando un compuesto se administra como monoterapia.
Una lista no limitante de combinación ejemplar de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en este documento, con uno o más agentes adicionales se proporciona en las tablas A, B, C, D y E. Cada compuesto X e Y numerado en las tablas A, B, C, D y E tiene un nombre y/o estructura correspondientes proporcionados en las figuras 1-8. Los compuestos numerados en las tablas A, B, C, D y E incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, 1001 incluye el compuesto correspondiente a 1001, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y composiciones farmacéuticas que incluyen compuesto 1001 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las combinaciones ejemplificadas en las tablas A, B, C, D y E se denominan por la fórmula X:Y, que representa una combinación de un compuesto X con un compuesto Y. Por ejemplo, la combinación denominada 1001:9004 en la tabla A representa una combinación de compuesto 1001 con compuesto 9004, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de compuesto 1001 y/o 9004, y composiciones farmacéuticas que incluyen compuesto 1001 y 9004 (incluyendo composiciones farmacéuticas que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de compuesto 1001 y/o compuesto 9004). Por tanto, la combinación denominada 1001:9004 en la tabla A representa la combinación de Telaprevir (compuesto 1001, como se muestra en la figura 1) y
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(compuesto 9004, como se muestra en la figura 9), incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de compuesto 1001 y/o 9004, y composiciones farmacéuticas que incluyen compuesto 1001 y 9004 (incluyendo composiciones farmacéuticas que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de compuesto 1001 y/o compuesto 9004). Cada una de las combinaciones proporcionadas en las tablas A, B, C, D y E puede usarse con uno, dos, tres o más agentes adicionales descritos en este documento. En algunas realizaciones descritas en este documento, la combinación de agentes puede usarse para tratar, mejorar y/o inhibir un virus y/o una infección vírica, en la que el virus puede ser VHC y la infección vírica puede ser una infección vírica por VHC.
Tabla A: Combinaciones ejemplares de un compuesto X con un compuesto Y.
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Tabla B: Combinaciones eem lares de un com uesto X con un com uesto Y.
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Tabla C: Combinaciones eem lares de un com uesto X con un com uesto Y.
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Tabla D: Combinaciones ejemplares de un compuesto X con un compuesto Y.
Tabla E: Combinaciones eem lares de un com uesto X con un com uesto Y.
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Ejemplos
Se divulgan realizaciones adicionales en mayor detalle en los siguientes ejemplos, que no se pretende de ninguna manera que limiten el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo de referencia 1
2'-C-metil-4'-fluorour¡d¡na 1
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A una suspensión agitada de 1-1 (20 g, 77,5 mmol), PPh3 (30 g, 114,5 mmol), imidazol (10 g, 147 mmol) y piridina (90 ml) en THF anhidro (300 ml) se le añadió una solución de I2 (25 g, 98,4 mmol) en THF (100 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente (T.A.) y se agitó a T.A. durante 10 h. La reacción se interrumpió mediante MeOH (100 ml). El disolvente se retiró, y el residuo se volvió a disolver en una mezcla de acetato de etilo (EA) y THF (2 l, 10:1). La fase orgánica se lavó con Na2S2O3 ac. saturado y la fase acuosa se extrajo con una mezcla de EA y THF (2 l, 10:1). La capa orgánica se combinó y se concentró para dar un residuo, que se purificó sobre una columna de gel de sílice (0-10 % de MeOH en DCM) para dar 1-2 (22,5 g, 78,9 %) como un sólido blanco. 1H RMN: (DMSO-ak, 400 MHz) 511,42 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,77-3,79 (m, 1H), 3,40-3,62 (m, 3H), 0,97 (s, 3H).
A una solución agitada de 1-2 (24,3 g, 66,03 mmol) en MeOH anhidro (240 ml) se le añadió NaOMe (10,69 g, 198,09 mmol) a T.A. en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se retiró y el residuo se volvió a disolver en piridina anhidra (200 ml). A la mezcla se le añadió Ac2O (84,9 g, 833,3 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 10 h. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice (10­ 50 % de EA en PE) para dar 1-3 (15 g, 70,1 %) como un sólido blanco. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) 58,82 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,85 (s, 1 H), 5,77 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 2,8Hz, 1H), 2,07 (d, J = 5,2Hz, 6H), 1,45 (s, 3H).
A una solución enfriada en hielo de 1-3 (15 g, 46,29 mmol) en DCM anhidro (300 ml) se le añadió AgF (29,39 g, 231,4 mmol). Se añadió I2 (23,51 g, 92,58 mmol) en DCM anhidro (1,0 l) gota a gota a la solución. La mezcla de reacción se agitó a T.A. durante 5 h. La reacción se interrumpió con Na2S2O3 saturado y NaHCO3, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (10­ 30 % de EA en PE) para dar 1-4 (9,5 g, 43,6 %) como un sólido blanco. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) 57,52 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 5,80 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
A una solución de 1-4 (7,0 g, 14,89 mmol) en DMF anhidra (400 ml) se le añadieron NaOBz (21,44 g, 148,9 mmol) y 15-corona-5 (32,75 g, 148,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 6 h. El disolvente se retiró, se diluyó con EA y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se evaporó y se purificó sobre una columna de gel de sílice (10-30 % de EA en PE) para dar 1-5 (2,8 g, 40,5 %). 1H RMN: (Cd CI3, 400 MHz) 58,84 (s, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H), 7,59 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,21 -7,26 (m, 1H), 6,21 (s, 1 H), 5,85 (d, J = 18 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,59-4,72 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,64 (d, J = 6,0 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 444,9 [M-F+H]+.
Una mezcla de 1-5 (4,0 g; 8,6 mmol) y amoniaco líquido se mantuvo durante una noche a T.A. en una recipiente de acero inoxidable de alta presión. Después se evaporó el amoniaco y el residuo se purificó sobre sílice (columna de 50 g) con una mezcla de disolvente de CH2Cl2/MeOH (4-12 % de gradiente) para producir compuesto 1 como una espuma incolora (2,0 g; 84 % de rendimiento). IEN-EM: m/z 275,1 [M-H]-.
Ejemplo de referencia 2
Compuesto 2
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A una solución de 1 (1,2 g; 4,3 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadieron ácido p-toluenosulfónico monohidrato (820 mg; 1 equiv.) y ortoformiato de trimetilo (14 ml; 30 equiv.). La mezcla se agitó durante una noche a T.A. La mezcla después se neutralizó con amoniaco metanólico y el disolvente se evaporó. La purificación sobre columna de gel de sílice con el sistema de disolvente de CH2Cl2-MeOH (4-10 % de gradiente) produjo 2-1 (1,18 g, 87 %).
A una solución helada de 2-1 (0,91 g; 2,9 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,1 ml; 2 M en THF). La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. Una solución de reactivo de fosforocloridato (2,2 g; 2,5 equiv.) en THF (2 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante una noche a T.A. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH4Cl ac. y se agitó a T.A. durante 10 min. Después, la mezcla se diluyó con agua y CH2Cl2, y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO3 ac. semisaturado y salmuera, y se secó con Na2SO4. El residuo evaporado se purificó sobre columna de gel de sílice con el sistema de disolvente de CH2G 2-iPrOH (4-10 % de gradiente) para producir mezcla Rp/Sp de 2-2 (1,59 g; 93 %).
Una mezcla de 2-2 (1,45 g; 2,45 mmol) y HCOOH ac. al 80 % (7 ml) se agitó a T.A. durante 1,5 h. El disolvente se evaporó y se coevaporó con tolueno. El residuo obtenido se disolvió en MeOH, se trató con Et3N (3 gotas) y el disolvente se evaporó. La purificación sobre columna de gel de sílice con el sistema de disolvente de CH2Cl2-MeOH (4-10 % de gradiente) produjo mezcla Rp/Sp de compuesto 2 (950 mg; 70 %). 31P-RMN (DMSO-d6): ó 3,52, 3,47. MS: m/z = 544 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 3
Compuesto 3
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A una solución helada de 3-1 (80 mg; 015 mmol) en THF anhidro (2 ml) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (0,22 ml; 2 M en THF). La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. Una solución del reactivo de fosforocloridato (0,16 g; 0,45 mmol) en THF (0,5 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante una noche a T.A. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH4Cl ac. y se agitó a T.A. durante 10 min. La mezcla se diluyó con agua y CH2G 2 , y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO3 ac. semisaturado y salmuera, y se secó con Na2SO4. El residuo evaporado se purificó sobre columna de gel de sílice con el sistema de disolvente de CH2Cl2-MeOH (2-10 % de gradiente) para producir mezcla Rp/Sp de 3-2 (102 mg; 80 %).
Una mezcla de 3-2 (100 mg; 0,12 mmol) en EtOH (3 ml) y Pd al 10 %/C (10 mg) se agitó en la atmósfera de H2 durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite, se evaporó y se purificó sobre columna de gel de sílice con el sistema de disolvente de CH2Cl2-MeOH (4-10 %) para producir mezcla Rp/Sp de compuesto 3 (52 mg, 74 %). 31P-RMN (DMSO-de): 53,51,3,48. MS: m/z = 584 [M-1 ]-.
Ejemplo de referencia 4
Compuestos 4 y 6
Figure imgf000132_0002
1 seco (14 mg, 0,05 mmol) se disolvió en la mezcla de PO(OMe)3 (0,750 ml) y piridina (0,5 ml). La mezcla se evaporó al vacío durante 15 min 42 °C de temperatura del baño, y después se enfrió hasta T.A. Se añadió N-metilimidazol (0,009 ml, 0,11 mmol) seguido de POCh (0,009 ml, 0,1 mmol). La mezcla se mantuvo a T.A. durante 45 min. Se añadió tributilamina (0,065 ml, 0,3 mmol) y sal de N-tetrabutil amonio de pirofosfato (100 mg). Se añadió aproximadamente 1 ml de DMF seca para obtener una solución homogénea. En 1 h, la reacción se interrumpió con tampón de acetato de amonio 2 M (1 ml, pH = 7,5), se diluyó con agua (10 ml) y se cargó en una columna HiLoad 16/10 con Q Sepharose High Performance. La separación se hizo en gradiente lineal de NaCl de 0 a 1 N en tampón TRIS 50 mM (pH 7,5). Las fracciones eluyeron en 60 % de tampón B que contenía compuesto 4 y en 80 % de tampón B que contenía compuesto 6. Las fracciones correspondientes se concentraron y el residuo se purificó por RP HPLC en columna Synergy de 4 micrómetros Hydro-RP (Phenominex). Se usó un gradiente lineal de metanol de 0 a 30 % en tampón de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7,5) para la elución. Las fracciones correspondientes se combinaron, se concentraron y se liofilizaron 3 veces para retirar el exceso de tampón. Compuesto 4 : 31P-RMN (D2O): -3,76 (s); MS: m/z 355,3 [M-H]-. Compuesto 6 : 31P-RMN (D20 ): -9,28(d, 1H, Pa), -12,31 (d, 1H, Py), -22,95(t, 1H, P|3); MS: m/z 515,0 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 5
Compuesto 5
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El compuesto 5 se sintetizó como se describe para 2 en una escala de 0,1 mmol y con reactivo de éster neopentílico de fosforocloridato. El rendimiento fue de 36 mg (63 %). 31P-RMN (CDCta): 52,57 (s), 2,43 (s). MS: 572,6 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 6
Compuesto 7
Figure imgf000133_0002
1 seco (14 mg, 0,05 mmol) se disolvió en la mezcla de PO(OMe)3 (0,750 ml) y piridina (0,5 ml). La mezcla se evaporó al vacío durante 15 min 42 °C de temperatura del baño, y después se enfrió hasta T.A. Se añadió N-metilimidazol (0,009 ml, 0,11 mmol) seguido de PSCl3 (0,01 ml, 0,1 mmol). La mezcla se mantuvo a T.A. durante 1 h. Se añadió tributilamina (0,065 ml, 0,3 mmol) y sal de N-tetrabutil amonio de pirofosfato (200 mg). Se añadió aproximadamente 1 ml de DMF seca para obtener una solución homogénea. En 2 h, la reacción se interrumpió con tampón de acetato de amonio 2 M (1 ml, pH = 7,5), se diluyó con agua (10 ml) y se cargó en una columna HiLoad 16/10 con Q Sepharose High Performance. La separación se hizo en gradiente lineal de NaCl de 0 a 1 N en tampón TRIS 50 mM (pH 7,5). Las fracciones eluyeron a 80 % de tampón B que contenía 7 (compuestos 7a y 7b). Las fracciones correspondientes se concentraron y el residuo se purificó por RP HPLC en columna Synergy de 4 micrómetros Hydro-RP (Phenominex). Se usó un gradiente lineal de metanol de 0 a 20 % en tampón de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7,5) para la elución. Se recogieron dos picos. Las fracciones correspondientes se combinaron, se concentraron y se liofilizaron 3 veces para retirar el exceso de tampón. Pico 1 (más polar): 31P-RMN (D2O): 42,68(d, 1H, Pa), -9,05(d, 1H, Py), -22,95(t, 1H, PP); MS 530,90 [M-1]-. Pico 2 (menos polar): 31P-RMN (D2O): 42,78(d, 1H, Pa), - 10,12(s a, 1H, Py), -23,94(t, 1H, PP); y MS 530,90 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 7
Compuesto 23
Figure imgf000134_0001
A una suspensión agitada de 23-1 (20,0 g, 81,3 mmol), imidazol (15,9 g, 234,0 mmol), PPh3 (53,5 g, 203,3 mmol) y piridina (90 ml) en THF anhidro (100 ml) se le añadió una solución de I2 (41,3 g, 162,6 mmol) en THF (150 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta T.A. y se agitó durante 14 h. La reacción se interrumpió con Na2S2O3 ac. sat. (150 ml) y se extrajo con THF/EA (1/1) (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a baja presión. El residuo se recristalizó en EtOH para producir 23-2 puro (23 g, 79 %) como un sólido blanco.
A una solución agitada de 23-2 (23 g, 65 mmol) en MeOH anhidro (200 ml) se le añadió NaOCH3 (10,5 g, 195 mmol) en MeOH (50 ml) a T.A. La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h y se inactivó con hielo seco. Precipitó un sólido y se retiró por filtración. El filtrado se concentró a una baja presión. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice (MeOH en DCM de 1 % a 10 %) para proporcionar 23-3 (13,1 g, 92,5 %) como una espuma sólida blanca.
A una solución agitada de 23-3 (12,0 g, 53 mmol) en CH3CN anhidro se le añadió TEA^3HF (8,5 g, 53 mmol) y NIS (10,2 g, 63,6 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min y se calentó lentamente hasta T.A. La mezcla se agitó durante otros 30 min. El sólido se retiró por filtración y se lavó con DCM para dar 23-4 (14 g, 73 %) como un sólido amarillo. ESI-MS: m/z 373,0 [M+H]+.
A una solución agitada de 23-4 (12,0 g, 32 mmol) y DMAP (1,2 g, 9,6 mmol) en piridina (100 ml) se le añadió Bz2O (21,7 g, 96 mmol) a T.A. La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La solución resultante se inactivó con agua y se concentró a sequedad a baja presión. El crudo se purificó sobre columna de gel de sílice (50 % de EA en PE) para dar 23-5 (15 g, 81 %) como un sólido blanco. IEN-To F-EM: m/z 581,0 [M+H]+.
El hidróxido de tetra-butilamonio (288 ml como solución acuosa al 54-56 %, 576 mmol) se ajustó a pH ~4 añadiendo TFA (48 ml). La solución resultante se trató con una solución de 23-5 (14 g, 24 mmol) en DCM (200 ml). Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (30 g, 60-70 %, 120 mmol) en porciones con agitación vigorosa y la mezcla se agitó durante una noche. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 23-6 (7,5 g, 68 %).
El compuesto 23-6 (5,0 g, 10,6 mmol) se trató con NH3^MeOH 7 N (100 ml) y la mezcla se agitó durante 5 h. Después, la mezcla se concentró a sequedad a baja presión. El residuo se lavó con DCM y el sólido se filtró para dar 23-7 (2,1 g, 75 %) como una espuma blanca. ESI-m S: m/z 263,0 [M+H]+.
A una solución de 23-7 (2,1 g, 8,0 mmol) en piridina se le añadió TIDPSCl (2,5 g, 8,0 mmol) gota a gota a 0 °C y se agitó durante 12 h a T.A. La solución se inactivó con agua y se concentró a sequedad a baja presión. El crudo se purificó por cromatografía en columna (EA en PE de 10 % a 50 %) para dar 23-8 puro (1,6 g, 40 %) como una espuma blanca.
Una solución de 23-8 (1,5 g, 3,0 mmol) e IBX (1,69 g, 6,0 mmol) en CH3CN anhidro (10 ml) se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta T.A. y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EA en PE de 2 % a 50 %) para dar 23-9 puro (1,2 g, 80 %) como una espuma blanca. ESI-MS: m/z 503,0 [M+H]+
El compuesto 23-9 (500 mg, 1 mmol) se disolvió en THF seco (8 ml). Se añadió bromuro de etinil magnesio (8 ml de solución 0,5 M en ciclohexano) a T.A. Después de 30 min, se añadió bromuro de etinil magnesio adicional (8 ml). La mezcla se dejó durante 30 min y después se inactivó con solución sat. de cloruro de amonio. El producto se extrajo con EA. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en EA para eliminar el color oscuro. El compuesto amarillo se disolvió en THF (3 ml) y se trató con TBAF (1 ml, solución 2 M en THF) durante 30 min. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en un cartucho Biotage (25 g). Se usó EA saturado con agua para elución isocrática. Cada fracción se analizó por CCF en DCM-MeOH (9:1 v/v). Las fracciones que contenía solamente el isómero con un alto Rf se concentraron para dar compuesto 23 puro (110 mg). MS: 285,1 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 8
Compuesto 22
Figure imgf000135_0001
El compuesto 23 (57 mg, 0,2 mmol) se disolvió en CH3CN (2 ml), que contenía N-metilimidazol (40 ul). Se añadió el fosforocloridato (207 mg, 0,6 mmol) y la mezcla se mantuvo durante una noche a 40 °C. La mezcla se distribuyó entre agua y EA. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El producto se aisló por cromatografía sobre gel de sílice en gradiente de metanol en DCM de 0 % a 15 %. Se obtuvo compuesto 22 (46 mg, 39 %). MS: m/z 593,9 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 9
Compuesto 51
Figure imgf000135_0002
A una solución de bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfato de trietilamonio (0,74 mmol) en THF se le añadió 51-1 (0,16 g; 0,49 mmol). La mezcla se evaporó y se hizo anhidra por coevaporación con piridina seguida de tolueno. El residuo se disolvió en THF anhidro y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió diisopropiletil amina (0,34 ml), seguida de BOP-Cl (250 mg) y 3-nitro-1,2,4-triazol (112 mg) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 90 min, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, y se secó (Na2SO4). El residuo se purificó sobre columna de sílice con 3-10 % de i-PrOH en DCM para dar 51-2 (0,2 g, 64 %).
Una solución de 51-2 (0,20 g; 0,31 mmol) en HCOOH ac. al 80 % se agitó a T.A. durante 2 h y después se concentró. El residuo se coevaporó con tolueno y después con MeOH que contenía una pequeña cantidad de Et3N (2 gotas). La purificación sobre gel de sílice (columna de 10 g) con CH2Cl2/MeOH (4-10 % de gradiente) estuvo seguida de purificación por RP-HPLC en 5 desarrollos en una columna Synergi Hydro RP de 250 x 30 mm (Phenomenex P/N 00G-4375-U0-AX) usando H2O y ACN ambos en TEAA 50 mM. El gradiente fue de 25-75 % de a Cn en 20 min a 24 ml/min, detección a 254 nm. El compuesto eluyó a los 16,0 minutos; y las fracciones puras se combinaron y liofilizaron. Se retiró el TEAA disolviendo el compuesto en DMSO (2 ml) y usando la misma columna y el mismo gradiente, usando solamente H2O y ACN. Las fracciones puras se combinaron y liofilizaron para dar compuesto 51 (18 mg). MS: m/z = 1197 [2M+1]+.
Ejemplo 10
C o m p u e s t o 8
Figure imgf000136_0001
El compuesto 8-1 (5,0 g, 8,5 mmol) y 2-amino-6-cloropurina (3,0 g, 17,7 mmol) se concentraron conjuntamente con tolueno anhidro 3 veces. A una suspensión agitada de las mezclas anteriores en MeCN anhidro (50 ml) se le añadió DBU (7,5 g, 49 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y después se añadió TMSOTf (15 g, 67,6 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla se calentó a 70 °C durante una noche. La mezcla se enfrió hasta T.A. y se diluyó con EA (100 ml). La solución se lavó con solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (PE/EA: de 15/1 a 3/1) para dar 8-2 (2,5 g, 46,3 %) como una espuma blanca.
A una solución de 8-2 (10 g, 15,7 mmol), AgNO3 (8,0 g, 47 mmol) y colidina (10 ml) en DCM anhidro (20 ml) se le añadió MMTrCl (14,5 g, 47 mmol) en pequeñas porciones en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/ME = 20/1 a 8/1) para dar 8-3 (10 g, 70 %) como un sólido amarillo.
A una solución de 3-hidroxi-propionitrilo (3,51 g, 49,4 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadió NaH (2,8 g, 70 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a T.A. durante 30 min. Se añadió una solución de 8-3 (8,5 g, 9,35 mmol) en THF anhidro (100 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EA (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100/1 a 20/1) para dar 8-4 (4,5 g, 83 %) como un sólido blanco.
El compuesto 8-4 (1,5 g, 2,6 mmol) se concentró conjuntamente con piridina anhidra 3 veces. A una solución enfriada en hielo de 8-4 en piridina anhidra (30 ml) se le añadió TsCl (1,086 g, 5,7 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EA (80 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100/1 a 15/1) para dar 8-5 (1,4 g, 73%) como un sólido blanco.
A una solución de 8-5 (4,22 g, 5,7 mmol) en acetona (60 ml) se le añadió NaI (3,45 g, 23 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se interrumpió con Na2S2O3 ac. sat. y se extrajo con EA (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100/1 a 15/1) para dar 8-6 (4 g, 73 %) como un sólido blanco.
A una solución de 8-6 (4,0 g, 5,8 mmol) en THF anhidro (60 ml) se le añadió DBU (3,67 g, 24 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con EA (80 ml) y la solución se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100/1 a 20/1) para dar 8-7 (2 g, 61 %) como un sólido blanco.
A una solución enfriada en hielo de 8-7 (500 mg, 0,89 mmol) en DCM anhidro (20 ml) se le añadió AgF (618 mg, 4,9 mmol) y una solución de I2 (500 mg, 1,97 mmol) en DCM anhidro (20 ml). La mezcla se agitó a T.A. durante 3 h. La reacción se interrumpió con Na2S2O3 sat. y NaHCO3 acuoso, y la mezcla se extrajo con DCM (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 8-8 en bruto (250 mg) como un sólido amarillo.
A una solución de 8-8 en bruto (900 mg, 1,28 mmol) en DCM anhidro (50 ml) se le añadió DMAP (1,0 g, 8,2 mmol) y BzCl (795 mg, 5,66 mmol). La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La mezcla se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por prep-CCF (DCM/MeOH = 15:1) para dar 8-9 (300 mg, 26 %) como un sólido blanco.
A una solución de 8-9 en bruto (750 mg, 0,82 mmol) en HMPA anhidro (20 ml) se le añadió NaOBz (1,2 g, 8,3 mmol) y 15-corona-5 (1,8 g, 8,3 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 d. La mezcla se diluyó con EA y la solución se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por prep-CCF (PE/EA = 1:1) para dar 8-10 en bruto (550 mg, 73 %) como un sólido blanco.
El 8-10 en bruto (550 mg, 0,6 mmol) se disolvió en NH3/MeOH (7 N, 50 ml). La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH de 100/1 a 20/1) para dar 8-11 (62 mg, 17 %) como un sólido blanco. ESI-m S: m/z 598,0 [M+H]+
Una solución de 8-11 (12 mg) en ácido fórmico al 80 % (0,5 ml) permaneció a T.A. durante 3,5 h y después se concentró. El residuo se coevaporó con MeOH/tolueno 4 veces en un vial y se trituró con EtOAc a 40 °C. La solución de EtOAc se retiró con pipeta. La etapa de trituración se repitió varias veces y el sólido restante se disolvió en MeOH. La solución se concentró y se secó para dar compuesto 8 como un sólido blanquecino (4,7 mg). ESI-MS: m/z 326,6 [M+H]+.
Ejemplo 11
Compuestos 34 y 35
Figure imgf000138_0001
A una suspensión agitada de 8-1 (50 g, 84,8 mmol) y 2-amino-6-cloropurina (28,6 g, 169,2 mmol) en MeCN anhidro (500 ml) se le añadió DBU (77,8 g, 508 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y se añadió TMSOTf (150,5 g, 678 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 20 min hasta que se formó una solución transparente. La mezcla se agitó a 90-110 °C durante una noche. La mezcla se enfrió hasta T.A. y se diluyó con EA. La solución se lavó con solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 2/1) para dar 34-1 (30 g, 55,5 %) como un sólido blanco.
A una solución de 34-1 (30 g, 47,1 mmol) en DCM anhidro (300 ml) se le añadió colidina (30 ml), AgNO3 (24 g, 141,4 mmol) y MMTrCl (43,6 g, 141,4 mmol). La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 4/1) para dar 34-2 (35 g, 82 %) como un sólido blanco.
A una solución agitada de 34-2 (35 g, 38,5 mmol) en EtOH anhidro (150 ml) se le añadió una solución de EtONa en EtOH (2 N, 150 ml). La mezcla se agitó a T.A. durante una noche y después se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en EA (200 ml) y la solución se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100/2) para dar 34-3 (19 g, 81 %) como un sólido blanco.
El compuesto 34-3 (19 g, 31,3 mmol) se concentró conjuntamente con piridina anhidra 3 veces. A una solución enfriada en hielo de 34-3 en piridina anhidra (120 ml) se le añadió una solución de TsCl (6 , 6 g, 34,6 mmol) en piridina (40 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 16 h. La mezcla se inactivó con agua y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se volvió a disolver en EA (200 ml). La solución se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100/1) para dar 34-4 (16 g, 67 %) como un sólido amarillo.
A una solución de 34-4 (15 g, 19,7 mmol) en acetona (100 ml) se le añadió NaI (30 g, 197 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100/1) para dar 34-5 (9 g, 63,7%) como un sólido blanco.
A una solución de 34-5 ( 8 g, 11,2 mmol) en THF anhidro (60 ml) se le añadió DBU (5,12 g, 33,5 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/acetona = 4/1) para dar 34-6 (5,7 g, 86 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OH, 400MHz) 5 = 8,18 (s, 1H), 7,17-7,33 (m, 12H), 6,80 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,40 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 3,87 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 1,05 (s, 3H).
A una solución enfriada en hielo de 34-6 (4,44 g, 7,5 mmol) en MeCN anhidro (45 ml) se le añadió TEA^3HF (1,23 g, 7,6 mmol) y NIS (2,16 g, 9,5 mmol). La mezcla se agitó a T.A. durante 2-3 h. La reacción se interrumpió con solución sat. de Na2SO3 y NaHCO3. La mezcla se extrajo con EA (3 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro; y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/acetona = 100/2) para dar 34-7 (4,4 g, 79,8 %) como un sólido blanco.
A una solución de 34-7 (5,36 g, 7,3 mmol) en DCM anhidro (50 ml) se le añadió DMAP (3,6 g, 29,8 mmol) y BzCl (3,1 g, 22,1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La mezcla se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 5/1) para dar34-8 (5,6 g, 81,3 %) como un sólido blanco.
A una solución de 34-8 (5,0 g, 5,3 mmol) en DMF anhidra (150 ml) se le añadió NaOBz (7,64 g, 53 mmol) y 15-corona-5 (14 g, 68 mmol). La mezcla se agitó a 90-100 °C durante 48 h. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 5/1) para dar 34-9 (3,9 g, 78,5 %) como un sólido blanco.
El compuesto 34-9 en NH3 en MeOH (7 N, 60 ml) se agitó a T.A. durante 18 h. La mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/acetona = 50/1) para dar 34-10 (500 mg, 74,7%) como un sólido blanco. IEN-EM: m/z 626,3 [M+H]+.
A una solución de 34-10 (350 mg, 0,56 mmol) en piridina anhidra (4 ml) se le añadió imidazol (50 mg, 0,72 mmol) y TBSCl (108 mg, 0,72 mmol) a 0 hasta 5 °C y se agitó a T.A. durante 15 h. La reacción se interrumpió con EtOH absoluto (0,5 ml). La solución se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en EA (150 ml) y se lavó con agua, NaHCO3 sat. y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (10-30 % de EA en hexanos) para dar 34-11 (338 mg, 81 , 8 %) como un sólido blanco.
A una solución de compuesto 34-11 (328 mg, 0,44 mmol), AgNO3 (226 mg, 1 ,33 mmol) y colidina (0,59 ml, 4,84 mmol) en DCM anhidro (4 ml) se le añadió MMTrCl (410 mg, 1,33 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche en atmósfera de N2 y se controló por CCF hasta completarse. La mezcla se filtró a través de filtro de Celite precompactado y el filtrado se lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 50 % y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (EA en hexanos de 0 % a 30 %) para dar 34-12 (337 mg).
A una solución de 34-12 (337 mg, 0,33 mmol) en THF anhidro (4 ml) se le añadió solución 1,0 M de TBAF (0,66 ml, 0,66 mmol) a 0 hasta 5 °C. La reacción se calentó lentamente hasta T.A. y se agitó durante 1 h. La mezcla se inactivó con gel de sílice y se filtró. Los disolventes se evaporaron para dar el producto en bruto, que se purificó por columna de gel de sílice (Ea en hexanos de 0 % a 50 %) para dar 34-13 (188 mg).
A una solución agitada de 34-13 (180 mg, 0,16 mmol) en CH3CN anhidro (2,5 ml) se le añadió N-metilimidazol (132 gl, 1,6 mmol) a 0-5 °C (baño de hielo/agua) seguido de solución de fosforocloridato de fenil(ciclohexanoxi-L-alaninilo) (207 mg, 0,6 mmol, disuelto en 2 ml de CH3CN). La solución se agitó a T.A. durante 2,5 h y la mezcla se diluyó con EA seguido de la adición de agua (15 ml). La solución se lavó con H2O, solución de ácido cítrico acuoso al 50 % y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó sobre gel de sílice con 0 a 40 % de EA/hexanos para dar 34-14 (75,8 mg) y 34-15 (108 mg) como un isómero de elución más lenta.
El compuesto 34-14 (76 mg, 0,063 mmol) se disolvió en CH3CN anhidro (0,5 ml), y se añadió HCl 4 N en dioxano (47 gl) a 0 hasta 5 °C (baño de hielo/agua). La mezcla se agitó a T.A. durante 40 min, y se añadió EtOH anhidro (200 gl). Los disolventes se evaporaron a T.A. y se coevaporaron con tolueno 3 veces. El residuo se disolvió en CH3CN al 50 %/ H2O, se purificó en HPLC en fase inversa (C18) usando acetonitrilo y agua, y se liofilizó para dar compuesto 34 (26,6 mg). ESI-LCMS: m/z = 663,3 [M+H]+.
El compuesto 34-15 (108 mg, 0,089 mmol) se disolvió en CH3CN anhidro (0,7 ml), y se añadió HCl 4 N en dioxano (67 gl) a 0 hasta 5 °C (baño de hielo/agua). La mezcla se agitó a T.A. durante 60 min, y se añadió EtOH anhidro (200 gl). Los disolventes se evaporaron a T.A. y se coevaporaron con tolueno 3 veces. El residuo se disolvió en CH3CN al 50 %/ H2O, se purificó en HPLC en fase inversa (C18) usando acetonitrilo y agua, y se liofilizó para dar compuesto 35 (40,3 mg). ESI-LCMS: m/z = 663,2 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 12
Compuesto 25
Figure imgf000140_0001
A una solución de 25-1 (260 mg, 1 mmol), PPh3 (780 mg, 3 mmol) y piridina (0,5 ml) en THF anhidro (8 ml) se le añadió I2 (504 mg, 2 mmol) a T.A., y la mezcla se agitó a T.A. durante 12 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de HCl 1 M. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) para dar 25-2 (190 mg, 85 %) como un sólido blanco. A una solución de 25-2 (190 mg, 0,52 mmol) en THF (4 ml) se le añadió DBU (760 mg, 5 mmol) a T.A. y la mezcla se calentó a 50 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (30 % de EA en PE) para dar 25-3 (75 mg, 52 %) como un sólido blanco.
A una solución de 25-3 (200 mg, 0,82 mmol) en MeCN (anhidro, 4 ml) se le añadió NIS (337 mg, 1,5 mmol) y TEA^3HF (213 mg, 1,25 mmol) a T.A., y la mezcla se agitó a T.A. durante 7 h. La reacción se interrumpió con solución sat. de Na2SO3 y solución ac. sat. de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 25-4 (300 mg, 62 %) como un sólido blanco.
A una solución de 25-4 (194 mg, 0,5 mmol) en piridina (5 ml) se le añadió BzCl (92 mg, 0,55 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 5 h y la reacción se interrumpió con agua. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 25-5 (397 mg, 81 %) como un sólido blanco. A una solución de 25-5 (1,05 g, 2,13 mmol) en DCM (12 ml) se le añadió una mezcla de TFA (0,5 ml) y Bu4NOH (1 ml), seguida de la adición de m-CPBA (1,3 g, 6 mmol) a T.A. La mezcla se agitó a T.A. durante 5 h. La mezcla se lavó con solución sat. de Na2SO3 y solución ac.de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (30 % de EA en PE) para dar 25-6 (450 mg, 63 %) como un sólido blanco.
El compuesto 25-6 (250 mg, 0,65 mmol) se disolvió en NH3/MeOH (5 ml). La mezcla se agitó a T.A. durante 5 h y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) para dar compuesto 25 (120 mg, 66 %) como un polvo blanco. ESI-MS: m/z 279,0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 13
Compuesto 31
Figure imgf000141_0001
A una solución agitada de compuesto 25 (100 mg, 0,36 mmol) en THF anhidro (3,0 ml) se le añadió N-metilimidazol (236 pl, 2,87 mmol) a 0 °C (baño de hielo seco/acetona) seguido de una solución del fosforocloridato (329 mg, 1,08 mmol, disuelto en 2 ml de THF). La solución se agitó a 0 °C durante 1 h, la temperatura de reacción se elevó hasta 10 °C durante la siguiente 1 h y la solución se dejó a 10 °C durante las siguientes 4 h. La mezcla se enfrió hasta 0 a 5 °C, se diluyó con EA y se añadió agua (15 ml). La solución se lavó con H2O, solución de ácido cítrico acuoso al 50 % y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se disolvió en CH3CN al 25 %/H2O. El residuo se purificó en HPLC en fase inversa (C18) usando acetonitrilo y agua, seguido de liofilización para dar una mezcla de dos isómeros de compuesto 31 (17,5 mg). MS: m/z 546,05 [M-H]-.
Ejemplo de referencia 14
Compuesto 27
Figure imgf000141_0002
A una solución de compuesto 25 (139 mg, 0,5 mmol) en piridina (5 ml) se le añadió BzCl (92 mg, 0,55 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 5 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 27-1 (274 mg, 79 %) como un sólido blanco.
A una solución de 27-1 (490 mg, 1 mmol), DMAP (244 mg, 2 mmol) y TEA (205 mg, 2,1 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadió TPSCl (604 mg, 2 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 2 h. y después se añadió NH4OH ac. a T.A. La mezcla se agitó durante 0,5 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (30 % de EA en PE) para dar 27-2 (250 mg, 41 %) como un sólido blanco.
El compuesto 27-2 (250 mg, 0,51 mmol) se disolvió en NH3/MeOH (15 ml). La mezcla se agitó a T.A. durante 5 h y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (5 % de DCM en DCM) para dar compuesto 27 (95 mg, 66 %) como un polvo blanco. ESI-MS: m/z 278,1 [M+H]+.
Ejemplo 15
Compuesto 29
Figure imgf000142_0001
A una solución de compuesto 29-1 (30 g, 0,08 mol) en THF anhidro (300 ml) se le añadió una solución de tri-tercbutoxialuminohidruro de litio (120 ml, 0,12 mol) gota a gota a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -20 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. y después se filtró. El filtrado se extrajo con EA (3 x 300 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (10 % de EA en PE) para dar 29-2 (26 g, 86 %) como un aceite incoloro.
A una solución agitada de PPh3 (37,7 g, 0,144 mol) en DCM (100 ml) se le añadió compuesto 29-2 (27 g, 0,072 mol) a -20 °C en atmósfera de N2. Después de agitar la mezcla a T.A. durante 15 min, se añadió CBr4 (42 g, 0,129 mol) mientras se mantenía la temperatura de reacción entre -25 y -20 °C en atmósfera de N2. Después, la mezcla se agitó por debajo de -17 °C durante 20 min. Se añadió gel de sílice a la solución, y después se purificó por separación ultrarrápida en columna de gel de sílice para dar el producto oleoso en bruto. El crudo se purificó por columna de gel de sílice (EA en PE de 2 % a 20 %) para dar 29-3 (isómero a, 17 g, 55 %) como un aceite incoloro.
Una mezcla de 6-Cl-guanina (11,6 g, 68,8 mmol) y t-BuOK (8,2 g, 73 mmol) en t-BuOH (200 ml) y MeCN (150 ml) se agitó a 35 °C durante 30 min y después se añadió 29-3 (10 g, 22,9 mmol) en MeCN (100 ml) a T.A. La mezcla se calentó a 50 °C durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución de NH4Cl (5 g) en agua (40 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (20% de EA en PE) para dar 29-4 (6 g, 42 %) como un sólido amarillo.
A una solución de 29-4 (12,5 g, 23,8 mol) en DCM (50 ml) se le añadió AgNO3 (8,1 g, 47,6 mmol), colidina (5,77 g, 47,6 mmol) y MMTrCl (11 g, 35,7 mmol). La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La reacción se interrumpió con MeOH (5 ml), se filtró y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) para dar el intermedio (16 g, 86 %) como un sólido amarillo. A una solución de HOCH2CH2CN (4,7 g, 66 mmol) en THF (200 ml) se le añadió NaH (3,7 g, 92 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 30 min. Se añadió una solución del intermedio (10,5 g, 13 mmol) en THF (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a T.A. durante 12 h. La reacción se interrumpió con MeOH (2 ml), se diluyó con EA (100 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) para dar 29-5 (5,8 g, 77 %) como un sólido amarillo.
A una solución de PPh3 (7,0 g, 26,6 mmol) en piridina anhidra (100 ml) se le añadió I2 (6,3 g, 24,9 mmol) y se agitó a T.A. durante 30 min. La mezcla se trató con una solución de 29-5 (9,5 g, 16,6 mmol) en piridina (40 ml). La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La reacción se interrumpió con solución sat. de Na2S2O3 y la mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (30 % de EA en PE) para dar 29-6 (7 g, 66 %) como un sólido amarillo.
A una solución de 29-6 (7,5 g, 11 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió DBU (5,4 g, 33 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se diluyó con EA (3 x 100 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (30 % de EA en PE) para dar 29-7 (4,0 g, 67 %) como un sólido blanco.
A una solución enfriada en hielo de 29-7 (3,0 g, 5,4 mmol) en MeCN anhidro (20 ml) se le añadió TEA^3HF (0,65 g, 4,1 mmol) y NIS (1,53 g, 6,78 mmol) a T.A., y la mezcla de reacción se agitó a T.A. durante 2 h. La mezcla se diluyó con EA (50 ml) y se lavó con solución sat. de Na2S2O3 y NaHCO3 ac. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad a baja presión. El residuo se purificó por prep-HPLC (0,1 % de HCOOH en agua y MeCN) para separar los dos isómeros (aproximadamente 1:1). El NOE mostró que el polar era 29-8 (0,6 g, 16 %) como un sólido blanco.
A una solución de 29-8 (0,7 g, 1 mmol) en piridina seca (10 ml) se le añadió BzCl (147 mg, 1,05 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 3 h. Después, la mezcla se diluyó con EA y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 29-9 (0,65 g, 81 %) como un sólido blanco.
A una solución de 29-9 (0,65 g, 0,8 mmol) en DMF seca (40 ml) se le añadió NaOBz (1,15 g, 8 mmol) y 15-corona-5 (1,77 g, 8 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 48 h. El disolvente se evaporó a baja presión y el residuo se disolvió en EA (30 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 29-10 (500 mg, 78 %) como un sólido blanco.
El compuesto 29-10 (400 mg, 0,5 mmol) en NH3/MeOH (7 N, 100 ml) se agitó a T.A. durante 18 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) para dar 29-11 (220 mg, 63 %) como un sólido blanco. Es I-MS: m/z 590,3 [M+H]+.
El compuesto 29-11 (59 mg, 0,1 mmol) se disolvió en TFA al 50 % en metanol (10 ml) y la mezcla se mantuvo a T.A. durante 2 h. El disolvente se evaporó y se coevaporó con una mezcla de metanol/tolueno para retirar los restos del ácido. El residuo se suspendió en CH3CN (1 ml) y se centrifugó. El precipitado se lavó con CH3CN (1 ml) y se secó. Se obtuvo compuesto 29 como un sólido incoloro (21 mg, 65 %. MS: m/z 316,2 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 16
Compuestos 42 y 43
Figure imgf000143_0001
Un EtONa recién preparado en EtOH seco (2 N, 150 ml) se añadió a una solución de 29-4 (13,67 g, 17,15 mmol) en EtOH (50 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 1 h y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) para dar 42-1 (10 g, 98 %) como un sólido amarillo. A una solución de PPh3 (2,73 g, 10,4 mol) en piridina anhidra (60 ml) se le añadió I2 (2,48 g, 9,76 mmol) a T.A. y la mezcla de reacción se agitó a T.A. durante 30 min. Se añadió una solución de 42-1 (3,9 g, 6,51 mmol) en piridina (10 ml). La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La reacción se interrumpió con solución sat. de Na2S2O3 y NaHCO3 ac. y después se extrajo con EA (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (2 % de MeOH en DCM) para dar 42-2 (3,0 g, 75 %) como un sólido amarillo.
A una solución de 42-2 en THF seco (300 ml) se le añadió DBU (14,0 g, 91,8 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en EA (100 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 42-3 (0,6 g, 37,5 %) como un sólido blanco.
A una solución enfriada en hielo de 42-3 (2,0 g, 3,44 mmol) en MeCN anhidro (20 ml) se le añadió NIS (0,975 g, 4,3 mmol) y TEA^3HF (0,82 g, 5,16 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 2 h. La reacción se interrumpió con Na2SÜ3 sat. y solución acuosa de NaHCÜ3, y después se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en EA (50 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 42-4 (1,5 g, 60 %) como un sólido blanco.
A una solución de 42-4 (1 g, 1,37 mmol) en piridina seca (100 ml) se le añadió BzCl (0,23 g, 1,65 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 30 min y se comprobó por CLEM. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se disolvió en EA (50 ml). La solución se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (10 % de EA en PE) para dar 42-5 (0,9 g, 78 %) como un sólido blanco.
A una solución de 42-5 (2 g, 2,4 mmol) en DMF seca (40 ml) se le añadió NaOBz (3,46 g, 24 mmol) y 15-corona-5 (4,5 ml). La mezcla se agitó a 95 °C durante 72 h. Después, la mezcla se diluyó con EA (100 ml) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (15 % de EA en PE) para dar 42-6 (1,5 g, 75 %) como un sólido blanco.
El compuesto 42-6 (1,35 g, 1,64 mmol) en NH3/MeOH (150 ml) se agitó a T.A. durante 18 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) para dar 42-7 (0,9 g, 90%) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 618,3 [M+H]+.
A una solución de 42-7 (99 mg, 0,16 mmol) en DCM (1,0 ml), se le añadió trietilamina (92,7 pl, 0,64 mmol) a T.A. La mezcla se enfrió hasta 0 a 5 °C (baño de hielo/agua) y fosforodicloridato de isopropilo recién preparado y destilado (36,6 pl, 0,2 mmol, preparado de acuerdo con un procedimiento, Reddy et al. J. Org. Chem. 2011,76 (10), 3782-3790) se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó a 0 hasta 5 °C (baño de hielo/agua) durante 15 min, seguido de la adición de N-metilimidazol (26,3 pl, 0,32 mmol). Después, la mezcla se agitó durante 1 h a 0 hasta 5 °C. La CCF mostró ausencia de 42-7. Se añadió EA (100 ml), seguido de agua. La capa orgánica se lavó con H2O, solución acuosa saturada de NH4Cl y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó sobre gel de sílice con 0 a 10 % de iPrOH/ DCM para dar una mezcla de 42-a y 42-b (61,5 mg).
Una mezcla de 42-a y 42-b (61,5 mg, 0,085 mmol) se disolvió en CH3CN anhidro (0,5 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (64 pl) a 0 hasta 5 °C (baño de hielo/agua). La mezcla se agitó a T.A. durante 40 min, y se añadió EtOH anhidro (200 pl). Los disolventes se evaporaron a T.A. y se coevaporaron con tolueno 3 veces. El residuo se disolvió en CH3CN al 50 %/H2O, se purificó en HPLC en fase inversa (C18) usando acetonitrilo y agua, seguido de liofilización para dar compuesto 42 (1,8 mg) y compuesto 43 (14,5 mg).
Compuesto 42 : 1H RMN (CD3OD-d4, 400 MHz) 58,0 (s, 1H), 6,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H),5,9-5,6 (s a, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 4,68-4,52 (m, 3H), 1,49-1,3 (m, 12H); 19F RMN (CD3OD<U) 5-122,8 (s), -160,06 (s); 31P RMN (CD3OD<U) 5-7,97 (s). ESI-LCMS: m/z = 450,1 [M+H]+; Compuesto 43:1H RMN (CD3OD-d4, 400 MHz) 57,96 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,69 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 6,28-6,1 (s a, 1H), 4,81-4,5 (m, 4H), 1,45-1,39 (m, 12H); 31P RMN (CD3OD<U) 5-5,84 (s). ESI-LCMS: m/z = 450,0 [M+H]+.
Ejemplo 17
Compuestos 32 y 33
Figure imgf000145_0001
A una solución de 42-7 (0,47 g, 0,65 mol) en DCM (3 ml) se le añadió AgNÜ3 (0,22 g, 1,29 mmol), colidina (0,15 g, 1,29 mmol) y MMTrCl (0,3 g, 0,974 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La mezcla se filtró y el filtro se lavó con solución ac. sat. de NaHCÜ3 y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice para dar 32-1 (0,55, 85 %) como un sólido blanco.
A una solución de 32-1 (0,5 g, 0,5 mmol) en DMF seca (10 ml) se le añadió NaÜBz (0,72 g, 5 mmol) y 15-corona-5 (0,9 ml). La mezcla se agitó a 95 °C durante 72 h. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (10 % de EA en PE) para dar 32-2 (0,3 g, 60 %) como un sólido blanco.
El compuesto 32-2 (0,3 g, 0,3 mmol) en NH3/MeÜH (30 ml) se agitó a T.A. durante 18 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (20% de EA en PE) para dar 32-3 (145 mg, 56 %) como un sólido blanco. IEN-Cl EM: m/z 890,5 [M+H]+.
A una solución agitada de 32-3 (161 mg, 0,16 mmol) en CH3CN anhidro (2,0 ml) se le añadió N-metilimidazol (118 pl, 2,87 mmol) a 0 hasta 5 °C (baño de hielo/agua) seguido de solución de 32-4 (186 mg, 0,54 mmol, disuelto en 2 ml de CH3CN). La solución se agitó a 0 hasta 5 °C durante 4 h. La mezcla se diluyó con EA y se añadió agua (15 ml). La solución se lavó con H2Ü, solución de ácido cítrico acuoso al 50 % y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSÜ4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó sobre gel de sílice con 0 a 40 % de EA/hexanos para dar 32-5 (82,6 mg) como el isómero de elución más rápida y 32-6 (106 mg) como el isómero de elución más lenta.
El compuesto 32-5 (82,6 mg, 0,07 mmol) se disolvió en CH3CN anhidro (0,5 ml), y se añadió HCl 4 N en dioxano (35 pl) a 0 hasta 5 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 1 h y se añadió EtÜH anhidro (100 pl). Los disolventes se evaporaron a T.A. y se coevaporaron con tolueno 3 veces. El residuo se disolvió en CH3CN al 50 %/H2Ü y se purificó en HPLC en fase inversa (C18) usando acetonitrilo y agua, seguido de liofilización para dar compuesto 32 (19,4 mg).
1H RMN (CD3ÜD-d4, 400 MHz) 57,9 (s, 1H), 7,32-7,28 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,2-7,12 (m, 3H), 6,43 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 4,70-4,63 (m, 2H), 4,55-4,4 (m, 3H), 3,94-3,9 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,53-1,49 (m, 1H), 1,45-1,22 (m, 15H);31P RMN (CD3ÜD-d4) 54,06 (s); ESI-LCMS: m/z = 655,2 [M+H]+, 653,15 [M-H]-.
El compuesto 32-6 (100 mg, 0,083 mmol) se disolvió en CH3CN anhidro (0,5 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (50 pl) a 0 hasta 5 °C. Siguiendo el procedimiento para obtener compuesto 32, se obtuvo compuesto 33 (31,8 mg). 1H RMN (CD3ÜD-d4, 400 MHz) 57,93 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,24-7,14 (m, 3H), 6,41 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 4,54-4,49 (m, 2H), 4,44-4,39 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 4H), 1,54-1,24 (m, 16H);31P RMN (CD3ÜD-d4) 53,91 (s); ESI-LCMS: m/z = 655,2 [M+H]+, 653,1 [M-H]-.
Ejemplo 18
Compuesto 53
Figure imgf000146_0001
El compuesto 53-1 (70 mg, 58 %) se preparó a partir de 32-3 (90 mg; 0,1 mmol) y bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfato de trietilamonio (0,2 mmol) con DIPEA (87 pl), BopCl (44 mg) y 3-nitro-1,2,4-triazol (29 mg) en THF (2 ml) de acuerdo con un método descrito para el compuesto 51-2. La purificación se hizo con el sistema de disolvente de hexanos/EtOAc, 20-80 % de gradiente.
El compuesto 53 (25 mg, 64 %) se preparó a partir de 53-1 (70 mg) en acetonitrilo (0,6 ml) y HCl 4 N/dioxano (50 pl) de acuerdo con un método descrito para el compuesto 51. MS: m/z = 658 [M+1]+.
Ejemplo 19
Compuestos 40 y 41
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
A una mezcla de 6-Cl-guanina presililada (usando HMDS y (NH4)2SÜ4) (25,2 g, 150 mmol) en DCE (300 ml) se le añadió 40-1 (50 g, 100 mmol) y TMSOTf (33,3 g, 150 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h y después se concentró a baja presión. El residuo se volvió a disolver en EA y se lavó con NaHCÜ3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice (PE/EA = 2/1) para dar 40-2 puro (45 g, 73 %) como un sólido blanco.
A una solución de 40-2 (45 g, 73,4 mmol) en EtÜH (73 ml) se le añadió EtONa (1 N en EtÜH, 360 ml). La mezcla se agitó a T.A. durante 16 h. Después, la mezcla se concentró para dar un residuo, que se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeÜH = 10/1) para dar 40-3 puro (19 g, 83 %) como un sólido blanco.
A una solución de 40-3 (19 g, 61,1 mmol) en piridina (120 ml) se le añadió TIPDSCL (19,2 g, 61 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 16 h y después se concentró a baja presión. El residuo se volvió a disolver en EA y se lavó con NaHCÜ3 ac. sat. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeÜH = 20/1) para dar 40-4 puro (22 g, 65 %) como un sólido blanco.
A una solución de 40-4 (22 g, 39,8 mmol) en DMF/piridina (5/1, 100 ml) se le añadió TMSCl (12,9 g, 119 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 1 h y después se trató con cloruro de isobutirilo (5,4 g, 50 mmol). La mezcla se agitó a T.A. durante 3 h y después se inactivó por NH4ÜH. La mezcla se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en EA (200 ml). La solución se lavó con NaHCÜ3 ac. sat. y después la capa orgánica se secó y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeÜH = 50/1) para dar 40-5 puro (15 g, 60 %) como un sólido blanco.
A una solución de 40-5 (15 g, 24,1 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió PDC (13,5 g, 26 mmol) y Ac2Ü (9,8 g, 96 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 16 h. La reacción se interrumpió por NaHCÜ3 ac. sat. y después se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en t Hf anhidro (100 ml). A una solución de TMSCCH (12 g, 112 mmol) en THF (200 ml) se le añadió n-BuLi (2,5 N, 44 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min y 0 °C durante 15 min. La mezcla se trató con una solución de cetona en bruto en THF a -78 °C y se agitó a -30 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió por NH4Cl ac. sat. y después se extrajo por EA. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1) para dar 40-6 puro (3,1 g, 18 %) como un sólido blanco.
A una solución de 40-6 (7 g, 7,5 mmol) y piridina (1,4 g, 17 mmol) en DCM (35 ml) se le añadió DAST (5,6 g, 35 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h. La reacción se interrumpió por NaHCÜ3 ac. sat. y después se extrajo con EA. La capa orgánica combinada se secó sobre anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1) para dar 40-7 puro (3,1 g, 18 %) como un sólido blanco.
El compuesto 40-7 (4,1 g, 5,7 mmol) en NH3 sat./MeOH (100 ml) se agitó a T.A. durante 16 h y se concentró a baja presión. El residuo se volvió a disolver en DCM anhidro (300 ml) y se trató con AgNO3 (27,0 g, 160 mmol), colidina (22 ml) y MMTrCl (23,0 g, 75,9 mmol) en pequeñas porciones en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a T.A. durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1) para dar el intermedio puro. El intermedio se disolvió en una solución de TBAF/THF (1 N, 20 ml). La mezcla se agitó a T.A. durante 2 h y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 50/1) para dar 40-8 puro (3,0 g, 86 %) como un sólido blanco.
A una solución de 40-8 (3,0 g, 4,9 mmol) en THF (50 ml) se le añadió imidazol (840 mg, 12 mmol), PPh3 (3,2 g, 12 mmol) y I2 (2,4 g, 9,2 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 16 h. La reacción se interrumpió por Na2S2O3 ac. sat. y después se extrajo con EA. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 2/1) para dar 40-9 en bruto (4,2 g, >100 %, que contenía TPPO) como un sólido blanco.
A una solución de 40-9 en bruto en THF anhidro (30 ml) se le añadió DBU (2,7 g, 18 mmol) y se calentó hasta 80 °C. La mezcla se agitó durante 1 h y se comprobó por CLEM. La mezcla se inactivó por agua y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 2/1) para dar 40-10 (2,0 g, 69%) como un sólido blanco.
A una solución enfriada en hielo de 40-10 (2,0 g, 3,38 mmol) en MeCN anhidro (15 ml) se le añadió NIS (777 mg, 3,5 mmol) y NEt3^3 HF (536 g, 3,3 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 16 h y se comprobó por CLEM. Después de completarse, la mezcla se inactivó por Na2SO3 sat. y solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EA. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA = 10/1 a 3/1) para dar 40-11 (2,1 g, 84,0 %) como un sólido blanco.
A una solución de 40-11 en bruto (2,1 g, 2,85 mmol) en DCM anhidro (100 ml) se le añadió DMAP (490 mg, 4 mmol) y BzCl (580 mg, 4 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche y se comprobó por CLEM. La reacción se lavó con solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA = 8/1 a 3/1) para dar 40-12 (2,0 g, 83,4 %) como un sólido blanco.
A una solución de 40-12 (2,0 g, 2,4 mmol) en DMF anhidra (60 ml) se le añadió NaOBz (3,3 g, 23,0 mmol) y 15-corona-5 (5,11 g, 23 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 36 h. La reacción se interrumpió por agua y la mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (PE/EA = 5/1 a 3/1) para dar 40-13 (830 mg, 42,0 %) como un sólido blanco. IEN-EM: m/z 836,11 [M+H]+.
Una solución de 40-13 (831 mg, 1,0 mmol) en n-butilamina anhidra (4 ml) se agitó a T.A. durante 3 h en atmósfera de N2. La reacción se controló por CCF. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (MeOH en DCM de 0 % a 10 %) para dar el producto en bruto, que se volvió a purificar usando columna de gel de sílice para dar 40-14 como un sólido rosa claro (563 mg).
A una solución de 40-14 (560 mg, 0,89 mmol) en piridina anhidra (5 ml) se le añadió imidazol (78,6 mg, 1,16 mmol) y TBSCl (202 mg, 1,34 mmol) a 0 hasta 5 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 15 h. La reacción se interrumpió añadiendo EtOH absoluto (0,3 ml). La solución se concentró a sequedad a presión reducida y se coevaporó con tolueno 3 veces. El residuo se disolvió en EA (150 ml) y se lavó con agua, NaHCO3 sat. y salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (0-20 % de EA en hexanos) para dar 40-15 (303 mg) como un sólido blanco.
A una solución de 40-15 (303 mg, 0,41 mmol), AgNO3 (208 mg, 1,23 mmol) y colidina (0,55 ml, 4,51 mmol) en DCM anhidro (4 ml) se le añadió MMTrCl (378 mg, 1,3 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche en atmósfera de N2 y se controló por CCF. La mezcla se filtró a través de filtro de Celite precompactado y el filtrado se lavó con agua y ácido cítrico acuoso al 50 % y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (EA en hexanos de 0 % a 30 %) para dar 40-16 (374 mg, 90 %).
A una solución de 40-16 (374 mg, 0,37 mmol) en THF anhidro (4 ml) se le añadió solución 1,0 M de TBAF (0,74 ml, 0,74 mmol) a 0 hasta 5 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 1 h. La mezcla se inactivó con gel de sílice y se filtró. Los disolventes se evaporaron para dar el producto en bruto, que se purificó por columna de gel de sílice (EA en hexanos de 0 % a 50 %) para dar 40-17 (265 mg).
A una solución agitada de 40-17 (187,5 mg, 0,16 mmol) en CH3CN anhidro (2,5 ml) se le añadió N-metilimidazol (136 pl, 1, 66 mmol) a 0-5 °C (baño de hielo/agua) seguido de solución de fosforocloridato de fenil(ciclohexanoxi-L-alaninilo) (214 mg, 0,62 mmol, disuelto en 0,5 ml de CH3CN). La solución se agitó a T.A. durante 3 h y después se diluyó con EA seguido de la adición de agua (15 ml). La solución se lavó con H2O, solución de ácido cítrico acuoso al 50 % y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó sobre gel de sílice con 0 a 40 % de EA/hexanos para dar (isómeros individuales) de 40-18 (108 mg). La elución de la última fracción dio (isómeros individuales) de 40-19 (120 mg) como un sólido vítreo.
El compuesto 40-18 (108 mg, 0,089 mmol) se disolvió en CH3CN anhidro (0,5 ml), y se añadió HCl 4 N en dioxano (67 gl) a 0 hasta 5 °C (baño de hielo/agua). La mezcla se agitó a T.A. durante 40 min, y se añadió EtOH anhidro (200 gl). Los disolventes se evaporaron a T.A. y se coevaporaron con tolueno 3 veces. El residuo se disolvió en CH3CN al 50 %/H2O, se purificó en HPLC en fase inversa (C18) usando acetonitrilo y agua, seguido de liofilización para dar compuesto 40 (26,6 mg) como una espuma blanca. 1H RMN (CD3ODd4, 400 MHz) 57,89 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,39 (t, J= 25,2 Hz, 1H), 4,75-4,42 (m, 6H), 3,92 (t, J= 8,8 Hz, 1 H), 3,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,76-1,51 (m, 5H), 1,45-1,25 (m, 12H);31P RMN (CD3OD-d4) 54,04 (s); ESI-LCMS: m/z = 665,2 [M+H]+.
El compuesto 41 (44,4 mg, isómero individual) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 40 usando 40-19. 1H RMN (CD3OD-d4, 400 MHz) 57,93 (s, 1H), ), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,68-4,60 (m, 2H), 4,54-4,39 (m, 3H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,24 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 1,75-1,5 (m, 5H), 1,48-1,23 (m, 12H); 19F RMN (CD3OD-d4) 5 -122,95 (s), -155,84-155,99 (m); 31P RMN (CD3OD-d4) 53,94 (s); ESI-LCMS: m/z = 665,15 [M+H]+.
Ejemplo 20
Compuesto 49
Figure imgf000150_0001
A una solución de bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfato de trietilamonio (0,33 mmol, preparado a partir de 110 mg de bis(POC)fosfato y 46 gl de EfeN) en THF se le añadió 49-1 (91 mg, 0,11 mmol). La mezcla se evaporó y se hizo anhidra por coevaporación con piridina seguida de tolueno. El residuo se disolvió en THF anhidro (1,5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió diisopropiletil amina (0,19 ml, 10 equiv.), seguida de BOP-Cl (0,14 g, 5 equiv.) y 3-nitro-1,2,4-triazol (63 mg, 5 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 90 min, se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, y se secó (Na2SO4). El residuo se purificó sobre sílice (columna de 10 g) con el sistema de disolvente de CH2Cl2/i-PrOH (2-10 % de gradiente) para obtener 49-2 (13 mg, 10 %) y 49-3 (95 mg, 58 %).
Una solución de 49-2 y 49-3 (13 mg y 95 mg, respectivamente) en HCOOH ac. al 80 % (3 ml) se agitó a T.A. durante 3 h, después se evaporó y se coevaporó con tolueno. El residuo se purificó sobre sílice (columna de 10 g) con CH2Cl2/MeOH (4-10 % de gradiente) para obtener compuesto 49 en rendimiento (42 mg, 94 %). MS: m/z=628 [M+1)+.
Ejemplo 21
Compuesto 52
Figure imgf000151_0001
El compuesto 52-2 (158 mg, 50 %) se preparó a partir de 52-1 (0,21 g; 0,35 mmol) y bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfato de trietilamonio (0,54 mmol) con DIPEA (0,18 ml), BopCl (178 mg) y 3-nitro-1,2,4-triazol (80 mg) en THF (4 ml).
Una solución de 52-2 (158 mg) en acetonitrilo (1 ml) y HCl (4 N/dioxano; 85 pl) se agitó a T.A. durante 30 min. La reacción se interrumpió con MeOH y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (columna de 10 g) con CH2Cl2/i-PrOH (3-10 % de gradiente) para dar compuesto 52 (85 mg, 76 %). MS: m/z = 656 [M+1)+.
Ejemplo 22
Compuesto 11
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Una mezcla de 11-1 (170 mg, 0,19 mmol) y amoniaco metanólico (7 N; 3 ml) se agitó a T.A. durante 8 h, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (columna de 10 g) con CH2Cl2/MeOH (4-11 % de gradiente) para dar 11-2 (100 mg, 90 %).
El compuesto 11-2 se hizo anhidro por coevaporación con piridina, seguida de tolueno. A una solución de 11-2 (24 mg, 0,04 mmol) y N-metilimidazol (17 pl, 5 equiv.) en acetonitrilo (1 ml) se le añadió el fosforocloridato (50 mg, 3,5 equiv.) en 2 porciones en intervalos de 6 h. La mezcla se agitó a T.A. durante 1 d y se evaporó. La purificación sobre sílice (columna de 10 g) con CH2Cl2/MeOH (4-12 % de gradiente) produjo 11-3 (10 mg, 28 %).
Una solución de 11-3 (9 mg, 0,01 mmol) en ácido fórmico al 80 % se agitó 3 h a T.A. La mezcla se evaporó y se purificó sobre sílice (columna de 10 g) con CH2Cl2/MeOH (5-15 % de gradiente) para dar compuesto 11 (3 mg, 50 %). MS: m/z = 624 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 23
Compuesto 14
Figure imgf000152_0001
Una mezcla de 14-1 (1,2 g, 4,3 mmol), PTSA monohidrato (0,82 g, 1 equiv.) y ortoformiato de trimetilo (14 ml, 30 equiv.) en dioxano (30 ml) se agitó durante una noche a T.A. La reacción se neutralizó con NH37 N/MeOH y se retiró un sólido blanco por filtración. El residuo se disolvió en THF (10 ml) y se trató con AcOH ac. al 80 % (5 ml). La mezcla se mantuvo a T.A. durante 45 min y después se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice (columna de 25 g) con CH2Cl2/MeOH (4-10 % de gradiente) para dar 14-2 (1,18 g, 87 %).
El compuesto 14-3 (137 mg, 75%) se preparó a partir de 14-2 (93 mg, 0,29 mmol) y bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfato de trietilamonio (0,44 mmol) con DIPEA (0,2 ml), BopCl (147 mg) y 3-nitro-1,2,4-triazol ( 66 mg) en THF (3 ml). La purificación se hizo con el sistema de disolvente de CH2Cl2/i-PrOH (3-10 % de gradiente).
Una solución de 14-3 (137 mg) en HCOOH ac. al 80 % se agitó a T.A. durante 2 h y después se concentró. El residuo se coevaporó con tolueno y después MeOH que contenía una pequeña cantidad de Et3N (2 gotas). La purificación sobre sílice (columna de 25 g) con CH2Cl2/MeOH (4-10 % de gradiente) dio compuesto 14 (100 mg, 77 %). MS: m/z = 1175 [2M-1]-.
Ejemplo 24
Compuesto 16
Figure imgf000153_0001
El compuesto 16-1 (50 g, 86,0 mmol) y 6-Cl-guanina (16,1 g, 98,2 mmol) se coevaporaron con tolueno anhidro 3 veces. A una solución de 10-1 en MeCN (200 ml) se le añadió DBU (39,5 g, 258,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y después se añadió TMSOTf (95,5 g, 430,0 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante una noche. La solución se enfrió hasta T.A. y se diluyó con EA (100 ml). La solución se lavó con solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (EA en PE de 10 % a 40 %) para dar 16-2 (48,0 g, rendimiento: 88,7 %) como una espuma amarilla. ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
A una solución de 16-2 (48,0 g, 76,4 mol), AgNO3 (50,0 g, 294,1 mmol) y colidina (40 ml) en DCM anhidro (200 ml) se le añadió MMTrCl (46,0 g, 149,2 mmol) en pequeñas porciones en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a T.A. durante 3 h en atmósfera de N2. La reacción se controló por CCF. La mezcla se filtró y el filtro se lavó con solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (EA en PE de 5 % a 50 %) para dar 16-3 en bruto (68 g, 98 %). ESI-MS: m/z 900,1 [M+H]+.
Se disolvió sodio (8,7 g, 378,0 mmol) en EtOH seco (100 ml) a 0 °C y se calentó lentamente hasta T.A. El compuesto 16-3 (68,0 g, 75,6 mmol) se trató con solución de NaOEt recién preparada y se agitó durante una noche a T.A. La reacción se controló por CCF y la mezcla se concentró a baja presión. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM de 1 % a 5 %) para dar 16-4 (34,0 g, 75,2 %) como un sólido amarillo. ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
El compuesto 16-4 (32,0 g, 53,5 mmol) se coevaporó con piridina anhidra 3 veces. A una solución enfriada en hielo de 16-4 en piridina anhidra (100 ml) se le añadió TsCl (11,2 g, 58,9 mmol) en piridina (50 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó durante 18 h a 0 °C. La reacción se comprobó por CLEM (aproximadamente el 70 % era el producto deseado). La reacción se interrumpió con H2O y la solución se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en EA (100 ml) y se lavó con solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM de 1 % a 5 %) para dar 16-5 en bruto (25,0 g, 62,2 %) como un sólido amarillo. ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
A una solución de 16-5 (23,0 g, 30,6 mmol) en acetona (150 ml) se le añadió NaI (45,9 g, 306,0 mmol) y TBAI (2,0 g), y se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se controló por CLEM. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en EA (100 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. La solución orgánica se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeÜH = 100:1 a 20:1) para dar el producto en bruto. A una solución del producto en bruto en THF seco (200 ml) se le añadió DBU (14,0 g, 91,8 mmol) y se calentó hasta 60 °C. La mezcla se agitó durante una noche y se comprobó por CLEM. La reacción se interrumpió con NaHCÜ3 sat. y la solución se extrajo con EA (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeÜH en DCM de 1 % a 5 %) para dar 16-6 (12,0 g, 67,4%) como un sólido amarillo. ESI-MS: m/z 580 [M+H]+.
A una solución enfriada en hielo de 16-6 (8,0 g, 13,8 mmol) en MeCN seco (100 ml) se le añadió NIS (3,9 g, 17,2 mmol) y TEA^3HF (3,3 g, 20,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 18 h y se comprobó por CLEM. Después de completarse la reacción, la reacción se interrumpió con Na2SÜ3 sat. y solución sat. de NaHCÜ3. La solución se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA en PE de 10 % a 50 %) para dar 16-7(7,2 g, 72,0 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
A una solución de 16-7 en bruto (7,2 g, 9,9 mmol) en DCM seco (100 ml) se le añadió DMAP (3,6 g, 29,8 mmol) y BzCl (2,8 g, 19,8 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche y se comprobó por CLEM. La mezcla se lavó con solución sat. de NaHCÜ3. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA en PE de 10 % a 30%) para dar 16-8(8,0 g, 86,4 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
A una solución de 16-8 (7,5 g, 8,0 mmol) en DMF seca (100 ml) se le añadió NaÜBz (11,5 g, 80,0 mmol) y 15-corona-5 (15,6 ml). La mezcla se agitó durante 36 h a 90 °C. La mezcla se diluyó con H2Ü (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA en PE de 10 % a 30 %) para dar 16-9 en bruto (6,0 g, 80,0 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
El compuesto 16-9 (4,0 g, 4,3 mmol) se coevaporó con tolueno anhidro 3 veces y se trató con NH3/MeÜH (50 ml, 4 N) a T.A. La mezcla se agitó durante 18 h a T.A. La reacción se controló por CLEM y la mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA en PE de 30 % a 50 %) para dar 16-10 (1,9 g, 71,7 %) como un sólido. IEN-EM: m/z 616 [M+H]+.
El compuesto 16-10 (300,0 mg, 0,49 mmol) se coevaporó con tolueno anhidro 3 veces y se disolvió en MeCN (2 ml). La mezcla se trató con NMI (120,5 mg, 1,47 mmol) y el reactivo de fosforocloridato (338,1 mg, 0,98 mmol) en MeCN (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 18 h a T.A. La reacción se controló por CLEM. La mezcla se diluyó con solución de NaHCÜ3 al 10 % y se extrajo con EA. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA en PE de 30 % a 50 %) para dar 16-11 (240 mg, 53,3 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 925 [M+H]+.
El compuesto 16-11 (240,0 mg, 0,26 mmol) se trató con AcÜH al 80 % (10 ml) y la mezcla se agitó durante 18 h a T.A. La reacción se controló por CLEM. La mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeÜH en DCM de 1 % a 3 %) para dar compuesto 16 (87,6 mg, 51,7 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 653 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 25
Compuesto 30
Figure imgf000154_0001
A una solución agitada de compuesto 25 (60 mg, 0,22 mmol) en THF anhidro (2,0 ml) se le añadió N-metilimidazol (0,142 ml, 1,73 mmol) a 0 °C (baño de hielo seco/acetona) seguido de solución de fosforocloridato de fenil(ciclohexanoxi-L-alaninilo) (235 mg, 0,68 mmol) disuelto en THF (2 ml). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y la temperatura se elevó hasta 10 °C durante la siguiente 1 h. La reacción se dejó a 10 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta 0 a 5 °C, se diluyó con EA y se añadió agua (5 ml). La solución se lavó con H2Ü y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se disolvió en CH3CN al 25 %/H2Ü. El compuesto se purificó en HPLC en fase inversa (C18) usando acetonitrilo y agua, seguido de liofilización para dar una espuma blanca. El producto se volvió a disolver en EtÜAc, se lavó con solución de ácido cítrico acuoso al 50 %, se secó sobre MgSÜ4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se liofilizó para dar dos isómeros (Rp/Sp) de compuesto 30 (6,3 mg). MS: m/z 586,05 [M-H]-.
Ejemplo 26
Compuesto 17
Figure imgf000155_0001
El compuesto 17-1 (50 g, 86,0 mmol) y 6-Cl-guanina (16,1 g, 98,2 mmol) se coevaporaron con tolueno anhidro 3 veces. A una solución de 17-1 (50 g, 86,0 mmol) y 6-Cl-guanina (16,1 g, 98,2 mmol) en MeCN (200 ml) se le añadió DBU (39,5 g, 258,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y se añadió TMSOTf (95,5 g, 430,0 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min hasta que se observó una solución transparente. La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante una noche. La solución se enfrió hasta T.A. y se diluyó con EA (100 ml). La solución se lavó con solución sat. de NaHCÜ3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (EA en PE de 10 % a 40 %) para dar 17-2 (48,0 g, 88,7 %) como una espuma amarilla. ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
A una solución de 17-2 (48,0 g, 76,4 mol), AgNÜ3 (50,0 g, 294,1 mmol) y colidina (40 ml) en DCM anhidro (200 ml) se le añadió MMTrCl (46,0 g, 149,2 mmol) en pequeñas porciones en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a T.A. durante 3 h en atmósfera de N2. La finalización de la reacción se determinó por CCF. Después de la filtración, el filtrado se lavó con solución sat. de NaHCÜ3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2Sü4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (EA en PE de 5 % a 50 %) para dar 17-3 en bruto (68 g, 98 %). ESI-MS: m/z 900,1 [M+H]+.
Se disolvió sodio (8,7 g, 378,0 mmol) en EtÜH seco (100 ml) a 0 °C y se calentó lentamente hasta T.A. El compuesto 17-3 (68,0 g, 75,6 mmol) se trató con solución de NaÜEt recién preparada y se agitó durante una noche a T.A. La finalización de la reacción se determinó por CCF y CLEM. La mezcla se concentró a baja presión, se diluyó con H2Ü (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeÜH en DCM de 1 % a 5 %) para dar 17-4 (34,0 g, 75,2 %) como un sólido amarillo. ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
El compuesto 17-4 (32,0 g, 53,5 mmol) se coevaporó con piridina anhidra 3 veces. A una solución enfriada en hielo de 17-4 (32,0 g, 53,5 mmol) en piridina anhidra (100 ml) se le añadió una solución de TsCl (11,2 g, 58,9 mmol) en piridina (50 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó durante 18 h a 0 °C. La reacción se controló por CLEM y se inactivó con H2Ü. La solución se concentró a baja presión y el residuo se disolvió en EA (100 ml), y se lavó con solución sat. de NaHCÜ3. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM de 1 % a 5 %) para dar 17-5 en bruto (25,0 g, 62,2 %) como un sólido amarillo. ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
A una solución de 17-5 (23,0 g, 30,6 mmol) en acetona (150 ml) se le añadió NaI (45,9 g, 306,0 mmol) y TBAI (2,0 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La finalización de la reacción se determinó por CLEm . La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se disolvió en EA (100 ml). La solución se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución orgánica se evaporó a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1 a 20:1) para dar un producto en bruto. A una solución del producto en bruto en THF seco (200 ml) se le añadió DBU (14,0 g, 91,8 mmol) y la mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante una noche. La reacción se controló por CLEM. La reacción se interrumpió con solución sat. de NaHCO3 y la solución se extrajo con EA (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM de 1 % a 5 %) para dar 17-6 (12,0 g, 67,4 %) como un sólido amarillo. ESI-MS: m/z 580 [M+H]+.
A una solución enfriada en hielo de 17-6 (8,0 g, 13,8 mmol) en MeCN anhidro (100 ml) se le añadió NIS (3,9 g, 17,2 mmol) y TEA^3HF (3,3 g, 20,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 18 h y la reacción se comprobó por CLEM. Después de completarse la reacción, la reacción se interrumpió con solución sat. de Na2SO3 y solución sat. de NaHCO3. La solución se extrajo con EA (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA en PE de 10 % a 50%) para dar 17-7 (7,2 g, 72,0 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
A una solución de 17-7 (7,2 g, 9,9 mmol) en DCM seco (100 ml) se le añadió DMAP (3,6 g, 29,8 mmol) y BzCl (2,8 g, 19,8 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche y se comprobó por CLEM. La mezcla se lavó con solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA en PE de 10 % a 30 %) para dar 17-8 (8,0 g, 86,4 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
A una solución de 17-8 (7,5 g, 8,0 mmol) en DMF seca (100 ml) se le añadió NaOBz (11,5 g, 80,0 mmol) y 15-corona-5 (15,6 ml). La mezcla se agitó durante 36 h a 90 °C. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA en PE de 10 % a 30 %) para dar 17-9 en bruto (6,0 g, 80,0 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
El compuesto 17-9 (4,0 g, 4,3 mmol) se coevaporó con tolueno anhidro 3 veces y se trató con NH3/MeOH (50 ml, 4 N) a T.A. La mezcla se agitó durante 18 h a T.A. La finalización de la reacción se determinó por CLEM. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA en PE de 30 % a 50 %) para dar producto 17-10 (1,9 g, 71,7 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 616 [M+H]+.
El compuesto 17-10 (300,0 mg, 0,49 mmol) se coevaporó con tolueno anhidro 3 veces y se disolvió en MeCN (2 ml). La mezcla se trató con NMI (120,5 mg, 1,47 mmol) y el reactivo de fosforocloridato (326,3 mg, 0,98 mmol) en MeCN (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 18 h a T.A. y se controló por CLEM. La mezcla se diluyó con solución de NaHCO3 al 10 % y se extrajo con EA (3 x 30 ml). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA en PE de 30 % a 50 %) para dar 17-11 (210 mg, 47,5 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 913,0 [M+H]+.
El compuesto 17-11 (210 mg, 0,26 mmol) se trató con AcOH al 80 % (15 ml) y la mezcla se agitó durante 18 h a T.A. La finalización de la reacción se determinó por CLEM. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM de 1 % a 3 %) para dar compuesto 17 (71,8 mg, 48,7 %) como un sólido. ESI-MS: m/z 641,3 [M+H]+.
Ejemplo 27
Compuestos 9, 12, 15, 26, 28, 38, 44, 46, 50, 63, 64, 69 y 76
Los compuestos 9, 12, 15, 26, 28, 38, 44, 46, 50, 63, 64, 69 y 76 se prepararon de una manera similar al método para preparar el compuesto 6. Después de la adición de POCh, la mezcla se mantuvo a T.A. durante 20-40 min. La reacción se controló por CLEM y se vigiló mediante la aparición del correspondiente 5'-monofosfato nucleosídico. Después de completarse la reacción, se añadió sal de tetrabutilamonio de pirofosfato (150 mg), seguida de DMF (0,5 ml) para obtener una solución homogénea. Después de 1,5 h a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (10 ml). El trifosfato (eluido a 75-80 % de B) se obtuvo como se describe para el compuesto 6.
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Los siguientes compuestos de referencia también pueden prepararse usando un método similar al método descrito en el ejemplo 27:
Figure imgf000159_0001
Ejemplo 28
Compuesto 10
Figure imgf000159_0002
El compuesto 10-1 (5 g, 8,79 mmol) se coevaporó con piridina anhidra. A una solución enfriada en hielo de 10-1 en piridina anhidra (15 ml) se le añadió TsCl (3,43 g, 17,58 mmol) y se agitó durante 1 h a 0 °C. La reacción se comprobó por CLEM y CCF. La reacción se interrumpió con H2O y se extrajo con EA. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El compuesto 10-2 (6,35 g, 100 %) se usó para la siguiente etapa directamente.
A una solución de 10-2 (31,77 g, 43,94 mmol) en acetona (300 ml) se le añadió NaI (65,86 g, 439,4 mmol) y se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se comprobó por CLEM. La reacción se interrumpió con solución sat. de Na2S2O3 y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM de 1 % a 6 %) para dar 10-3 (11,5 g, 38 %) como un sólido blanco.
A una solución de 10-3 (11,5 g, 16,94 mmol) en THF seco (120 ml) se le añadió DBU (12,87 g, 84,68 mmol) y se calentó hasta 60 °C. La reacción se agitó durante una noche y se comprobó por CLEM. La reacción se interrumpió con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EA. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM de 1 % a 5 %) para dar 10-4 (5,5 g, 54 %) como un sólido blanco.
A una solución enfriada en hielo de 10-4 (500 mg, 0,90 mmol) en DCM seco (20 ml) se le añadió AgF (618 mg, 4,9 mmol) y una solución de I2 (500 mg, 1,97 mmol) en DCM seco (20 ml). La reacción se agitó durante 3 h y se comprobó por CLEM. La reacción se interrumpió con solución sat. de Na2S2O3 y solución sat. de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó por Na2SÜ4 anhidro y se evaporó a baja presión para dar 10-5 en bruto (420 mg, 66 %).
A una solución de 10-5 en bruto (250 mg, 0,36 mmol) en DCM seco (8 ml) se le añadió DMAP (0,28 g, 2,33 mmol), TEA (145 mg, 1,44 mmol) y BzCl (230 mg, 1,62 mmol) en una solución de DCM (2 ml). La reacción se agitó durante una noche y se comprobó por CLEM. La mezcla se lavó con solución sat. de NaHCÜ3 y salmuera. La capa orgánica se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por prep-CCF para dar 10-6 en bruto (150 mg, 46 %).
A una solución de 10-6 en bruto (650 mg, 0,72 mmol) en HMPA seco (20 ml) se le añadió NaÜBz (1,03 g, 7,2 mmol) y 15-corona-5 (1,59 g, 7,2 mmol). La reacción se agitó durante 2 d a 60 °C. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EA. La capa orgánica se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por prep-CCF para dar 10-7 (210 mg, 32,4 %). IEN-EM: m/z: 900,4 [M+H]+.
Una mezcla de 10-7 (25 mg) y BuNH2 (0,8 ml) se agitó durante una noche a T.A. La mezcla se evaporó y se purificó sobre gel de sílice (columna de 10 g) con CH2Cl2/MeOH (4-15 % de gradiente) para producir 10-8 (15 mg, 91 %). Una mezcla de 10-8 (15 mg, 0,02 mmol) en ACN (0,25 ml) y HCl 4 N/dioxano (19 ul) se agitó a T.A. durante 45 min. La mezcla se diluyó con MeÜH y se evaporó. El residuo en bruto se trató con MeCN y el sólido se filtró para producir compuesto 10 (7 mg). EM: m/z = 314 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 29
Compuestos 36 y 37
Figure imgf000160_0001
A una solución de 36-1 (150 mg, 0,24 mmol) en DCM (2,0 ml), se le añadió trietilamina (141 pl, 2,0 mmol) a T.A. La mezcla se enfrió hasta 0 a 5 °C (baño de hielo/agua) y fosforodicloridato de isopropilo recién preparado y destilado (45 pl, 0,26 mmol, preparado de acuerdo con un procedimiento, Reddy et al. J. Ürg. Chem. 2011,76 (10), 3782-3790) se añadió. La mezcla se agitó a 0 hasta 5 °C (baño de hielo/agua) durante 15 min, seguido de N-metilimidazol (40 pl, 0,49 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a 0 hasta 5 °C. La CCF mostró la ausencia de material de partida 36-1. Se añadió EA (100 ml), seguido de agua. La capa orgánica se lavó con H2Ü, solución ac. sat. de NH4Cl y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSÜ4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó sobre gel de sílice con 0 a 10 % de iPrÜH/DCM para dar 36-2a (16,9 mg, isómero de elución más rápida) y 36-2b (72,7 mg, isómero de elución más lenta).
Los compuestos 36-2a y 36-2b se desprotegieron usando un procedimiento descrito en este documento. Se obtuvieron compuesto 36 (7,3 mg, isómeros individuales a partir de 36-2a (16,5 mg, 0,0235 mmol)) y compuesto 37 (29,0 mg, isómeros individuales a partir de 36-2b (72,7 mg, 0,1 mmol)).
Compuesto 36 : 1H RMN (CD3ÜD-d4, 400 MHz) 57,94 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,00-5,9 (s a, 1H), 4,9-4,487 (m, 1H), 4,83­ 4,77 (m, 1H), 4,65-4,50 (m, 3H), 1,45-1,39 (s, 9H), 1,2 (s, 3H),; 19F RMN (CD3ÜD-d4) 5 -120,3 (s); 31P RMN (CD3ÜD-d4) 5 -5,19 (s); ESI-LCMS: m/z = 448,05 [M+H]+. Compuesto 37: 1H RMN (CD3ÜD-d4, 400 MHz) 57,98 (s, 1H), 6,34 (s, 1 H), 5,78-5,64 (s a, 1H), 4,95-4,48 (m, 2H), 4,62-4,52 (m, 3H), 1,48-1,42 (s, 9H), 1,1 (s, 3H),; 19F RMN (CD3ÜD-d4) 5-121,3 (s); 31P RMN (CD3ÜD-d4) 5-7,38 (s); ESI-LCMS: m/z = 448,05 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 30
Compuesto 48
Figure imgf000161_0001
A una solución de 48-1 (600 mg, 1,29 mmol) en CH3CN anhidro (4 ml) se le añadió DMAP (315 mg, 2,59 mmol), TEA (391 mg, 3,87 mmol) y TPSCl (782 mg, 2,58 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h en atmósfera de N2. Se añadió una solución de NH3 en THF (2 ml) y se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con solución sat. de NH4Cl y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 48-2 (370 mg, 62 %) como una espuma sólida blanca. El compuesto 48-2 (370 mg, 1,48 mmol) en amonio metanólico se agitó a T.A. durante 4 h. La solución se concentró a sequedad para dar compuesto 48 (200 mg, 91 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 275,9 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 31
Compuestos 18 y 19
Figure imgf000161_0002
Los diastereoisómeros de compuesto 2 se separaron por RP-HPLC. Un gradiente de 10-43 % de ACN en H2O durante 26 min en una columna Synergi Hydro RP de 30 x 250 m de 4u de partícula (Phenomenex PN 00G-4375-U0-AX) eluyó compuesto 19 (29,5 min) y compuesto 18 (30,1 min). Las fracciones puras se liofilizaron para producir un polvo blanco. Compuesto 19: 301P-RMN (DMSO-d6) 3,448 ppm; MS: m/z: 544 [M-1]-; Compuesto 18: 31P-RMN (DMSO-d6) 3,538 ppm; MS: m/z: 544 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 32
Compuestos 20 y 21
Figure imgf000161_0003
Los diastereoisómeros de compuesto 3 se separaron por RP-HPLC. Un gradiente de 25-52 % de ACN en H2O durante 26 min en una columna Synergi Hydro RP de 30 x 250 m de 4u de partícula (Phenomenex PN 00G-4375-U0-AX) eluyó compuesto 21 (24,8 min) y compuesto 20 (25,3 min). Las fracciones puras se liofilizaron para producir un polvo blanco. Compuesto 21: 31P-RMN (DMSO-d6) 3,492 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-. Compuesto 20: 31P-RMN (DMSO-d6) 3,528 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 33
Compuesto 13
Figure imgf000162_0001
El compuesto 2-1 (32 mg, 0,1 mmol) se disolvió en THF seco (3 ml) y se añadió solución 2 M de bromuro de isopropilmagnesio en THF (0,1 ml) a 0 °C. La reacción se dejó durante 1 h a T.A. y se añadió tiofosforocloridato de fenil(isopropil-L-alaninilo) (0,3 mmol). La mezcla se dejó durante una noche a T.A. El análisis de CLEM mostró aproximadamente un 20 % de material de partida sin reaccionar. Se añadió la misma cantidad de reactivo de Grignard y tiofosforocloridato, y la mezcla se calentó a 37 °C durante 4 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl. El producto se extrajo con EA, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en ácido fórmico al 80 % (4 ml) y en 1 h se evaporó. El compuesto 13 se purificó por RP HPLC en gradiente de metanol en agua de 30 % a 95 % en columna Synergy 4u Hydro-RP (Phenominex) produciendo un sólido incoloro. Compuesto 13 (7 mg, rendimiento del 12,5 %). MS: m/z: 560,0 [M-1 ]-.
Ejemplo de referencia 34
Compuesto 39, sal de bis-litio
Figure imgf000162_0002
El compuesto 39-1 se sintetizó usando un procedimiento similar para preparar compuesto 2 usando clorhidrato de éster bencílico de alanina. CLEM: m/z 592 [M-1]-.
A una solución de 39-1 (1,1 g, 1,85 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (3 ml) se le añadió acetato de trietilamonio acuoso (2 M, 2 ml, 4 mmol) seguido de Pd-C (10 %, 100 mg). La mezcla se hidrogenó (globo) durante 2 h y se controló por HPLC. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se suspendió en solución al 3 % de perclorato de litio en acetona (25 ml). El sólido se aisló por filtración, se aclaró con acetona y se secó al vacío para dar compuesto 39 (sal de bis-litio) (731 mg, 90 %). LCm S: m/z 426 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 35
Compuesto 55
Figure imgf000162_0003
El compuesto 1 (40 mg, 0,14 mmol) y bis(pivaloiloximetil)fosfato de trietilamonio (0,21 mmol, preparado a partir de 80 mg de bis(pivaloiloximetil)fosfato y 30 pl de Et3N) se hicieron anhidros por coevaporación con piridina, seguida de tolueno. El residuo evaporado se disolvió en THF anhidro (2 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron diisopropiletil amina (73 pl, 3 equiv.), BopCl (71 mg, 2 equiv.) y 3-nitro-1,2,4-triazol (32 mg, 2 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 90 min. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCÜ3 ac. sat. y salmuera, y se secó (Na2SÜ4). La purificación sobre columna de gel de sílice con el sistema de disolvente de CH2Cl2/i-PrOH (4-10 % de gradiente) seguido de purificación por RP-HPLC (A: agua, B: MeCN) produjo compuesto 55 (13 mg, 16 %). MS: m/z = 1167 [2M-1].
Ejemplo de referencia 36
Compuesto 45
Figure imgf000163_0001
El compuesto 45-1 (15,0 g, 25,55 mmol) se trató con HOAc al 90 % (150 ml) a T.A. La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h y después se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en dCm y la solución se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5 % de MeOH en DCM) para dar 45-2 (11,0 g, 88,9 %) como un sólido blanco.
El compuesto 45-2 (12,0 g, 24,79 mmol) se trató con NH3 en MeOH (200 ml, 7 M) a T.A. La solución se agitó a T.A. durante 12 h y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10 % de MeOH en DCM) para dar 45-3 (6,5 g, 95,0 %) como un sólido blanco.
A una suspensión agitada de 45-3 (4,3 g, 15,58 mmol), PPh3 (8,16 g, 31,15 mmol), imidazol (2,11 g, 31,15 mmol) y piridina (15 ml) en THF anhidro (45 ml) se le añadió una solución de I2 (7,91 g, 31,15 mmol) en THF (100 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta T.A. y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con MeOH (100 ml). El disolvente se retiró a baja presión y el residuo se volvió a disolver en una mezcla de EA y THF (0,2 l, 10:1). La fase orgánica se lavó con Na2S2O3 ac. sat. (2x). La fase acuosa se extrajo con una mezcla de EA y THF (0,2 l, 10:1,2x). La fase orgánica concentrada se secó sobre Na2SO4 anhidro. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (0-10 % de MeOH en DCM) para producir 45-4 (5,1 g, 85,0 %) como un sólido blanco.
El compuesto 45-4 (800 mg, 2,07 mmol) se disolvió en una mezcla de DBU (4 ml) y THF (4 ml) a T.A. en atmósfera de N2. La solución se agitó a T.A. durante 1 h. La mezcla se neutralizó con HOAc y se extrajo con una mezcla de EA y THF (10:1, 40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica concentrada se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de MeOH en DCM) para dar 45-5 (240 mg, 44,9 %) como un sólido blanco.
A una solución enfriada en hielo de 45-5 (1,20 g, 4,65 mmol) en MeCN anhidro (12 ml) se le añadió NIS (1,57 g, 6,97 mmol) y TEA^3HF (1,12 g, 6,97 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a T.A. durante 5 h. La reacción se interrumpió con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EA (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a sequedad a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (0-5 % de MeOH en DCM) para dar 45-6 (0,91 g, 48,6 %) como un sólido blanco.
A una solución agitada de 45-6 (1,2 g, 2,97 mmol) en DCM anhidro (12 ml) se le añadió BzCl (0,83 g, 5,94 mmol), TEA (0,6 g, 5,94 mmol) y DMAP (0,72 g, 5,94 mmol) sucesivamente a T.A. La mezcla se agitó a T.A. durante 12 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EA (3 x 60 ml). La fase orgánica se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5 % de MeOH en DCM) para dar 45-7 (1,2 g, 66,2 %) como un sólido blanco.
Se neutralizó hidróxido de tetra-butil amonio (25,78 ml, 51,78 mmol) con TFA (4,3 ml) a pH = 4 y la solución se añadió a una solución de 45-7 (1,09 g, 2,14 mmol) en DCM (30 ml). Se añadió m-CPBA (1,85 g, 10,74 mmol) en porciones en agitación vigorosa y la mezcla se agitó durante 12 h. La mezcla se diluyó con EA (100 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio sat. La fase orgánica se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50 % de EA en PE) para dar 45-8 (350 mg, 41,1 %) como un sólido blanco.
El compuesto 45-8 (280 mg, 0,704 mmol) se trató con NH3 en MeOH (10 ml, 7 M) a T.A. La mezcla se agitó a T.A. durante 2 h. La mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de MeOH en DCM) para dar compuesto 45 (110 mg, 53,1 %) como un sólido blanco. IEN-LCMS: m/z 295,1 [M+H]+. Ejemplo de referencia 37
Compuesto 54
Figure imgf000164_0001
A una solución enfriada en hielo de 54-1 (10 g, 42 mmol) en MeCN anhidro (200 ml) se le añadió TEA^3HF (10 g, 62,5 mmol) y NIS (28 g, 126 mmol). La mezcla se agitó a T.A. durante 1,5 h y se controló por CLEM. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 % de MeCN en DCM) para dar 54-2 (12 g, 74 %) como un sólido amarillo.
A una solución de 54-2 (22 g, 57 mmol) en DCM anhidro (200 ml) se le añadió DMAP (21 g, 171 mmol) y BzCl (17,6 g, 125 mol). La mezcla se agitó durante 5 h a T.A. y se controló por CLEM. La solución se lavó con solución sat. de NaHCO3 y salmuera y se extrajo con EA. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 54-3 (30 g, 88 %) como una espuma blanca.
A una solución de 54-3 (6,5 g, 11 mmol) en DMF anhidra (270 ml) se le añadió NaOBz (15,8 g, 110 mmol) y 15-corona-5 (29 g, 132 mmol). La mezcla se agitó a 95 °C durante 48 h. El precipitado se retiró por filtración y el disolvente orgánico se retiró a baja presión. El residuo se disolvió en EA (200 ml) y la solución se lavó con solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 54-4 (3 g en bruto, 46,1 %) como un aceite.
El compuesto 54-4 (3 g, en bruto) se trató con NH3 en MeOH (120 ml, 7 M). La mezcla se agitó durante 3 h y se controló por CCF. La solución se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 % de isopropanol en DCM) para dar 54-5 (1,0 g, 67 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) 5= 1,19(s, 3H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,02 (d, J= 19,8 Hz, 1 H), 5,70 (d, J= 8,07 Hz, 1H), 6,27 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,07 Hz, 1 H).
El compuesto 54-5 (100 mg, 0,36 mmol) se coevaporó con tolueno 3 veces. A una solución agitada de 54-5 (100 mg, 0,36 mmol) en una mezcla de MeCN (1,0 ml) y NMI (295 mg, 3,6 mmol) se le añadió una solución de 54-C (255,6 mg, 0,72 mmol, preparación descrita a continuación) en MeCN (0,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se diluyó con EA (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (5 % de /-PrOH en DCM) para dar el producto en bruto. El producto se purificó por prep-HPLC (0,1 % de HCOOH en agua y MeCN) para dar compuesto 54 (46,7 mg, 23,3 %) como un sólido blanco. ESI-LCMS: m/z 618 [M+Na]+.
A una solución agitada de 54-A (2,0 g, 13,16 mmol) y naftalen-1-ol (1,89 g, 13,16 mmol) en DCM anhidro (100 ml) se le añadió una solución de TEA (1,33 g, 13,16 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota a -78 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y se agitó durante 2 h. La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-isopropilo (2,20 g, 13,16 mmol) en DCM (20 ml), seguido de TEA (2,66 g, 26,29 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota. La mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y se agitó durante 2 h. El disolvente orgánico se retiró a baja presión. El residuo se disolvió en éter metil-butílico. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (DCM anhidro) para dar 54-C (1,0 g, 24,8 %) como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 38
Compuestos 56 y 57
Figure imgf000165_0001
A una solución de 54-5 (300 mg, 1,08 mmol) y NMI (892 mg, 10 mmol) en MeCN anhidro (4 ml) se le añadió una solución de 57-C (736 mg, 2,17 mmol, preparación descrita a continuación) en MeCN anhidro (1 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se diluyó con EA (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (iPrOH en DCM de 1 % a 5 %) para dar compuesto 56 en bruto (276 mg, en bruto). El compuesto 56 en bruto (96 mg) se purificó por prep-HPLC (0,1 % de HCOOH en agua y MeCN) para dar compuesto 56 puro (46 mg, 47,9 %) como un sólido blanco. ESI-LCMS: m/z 560 [M - F]+.
A una solución de compuesto 56 (180 mg, 0,31 mmol) en piridina anhidra (6 ml) se le añadió anhídrido acético (158 mg, 1,54 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La solución se inactivó con agua y se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en EA (10 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (/-PrOH en DCM de 1 % a 3 %) para dar compuesto 57 en bruto (172 mg). El compuesto 57 se purificó por prep-HPLC (0,1 % de HCOOH en agua y MeCN) para dar compuesto 57 puro (46 mg, 23,8 %) como un sólido blanco. ESI-LCMS: m/z 602,3 [M-F]+.
El compuesto 56-C (1,02 g, 23 %, un aceite incoloro) se preparó usando un procedimiento similar a la preparación de 54-C usando 54-A (2,00 g, 13,16 mmol) y 4-clorofenol (1,68 g, 13,16 mmol).
Ejemplo de referencia 39
Compuesto 61
Figure imgf000165_0002
El compuesto 25 (109 mg, 0,39 mmol) y bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfato de trietilamonio (0,6 mmol, preparado a partir de 195 mg de bis(isopropiloxicarboniloximetil)fosfato y 85 pl of EfeN) se hicieron anhidros por coevaporación con piridina, seguida de tolueno. El residuo se disolvió en THF anhidro (3 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron diisopropiletil amina (0,2 ml, 3 equiv.), BopCl (190 mg, 2 equiv.) y 3-nitro-1,2,4-triazol (81 mg, 2 equiv.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 90 min. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, y se secó (Na2SO4). La purificación sobre columna de gel de sílice con CH2Cl2/i-PrOH (4-10 % de gradiente) seguido de purificación por RP-HPLC (A: 0,1 % de HCOOH en agua, B: 0,1 % de HCOOH en MeCN) produjo compuesto 61 (28 mg, 12 %). 1H-RMN (CDCI3): 57,24 (d, 1H), 6,6 (a, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,65-5,73 (m, 4H), 4,94 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,1 (b, 1H), 2,88 (d, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,33 (m, 12H).
Ejemplo 40
Compuesto 74
Figure imgf000166_0001
Se disolvió nucleósido seco (0,05 mmol) en una mezcla de PO(OMe)3 (0,7 ml) y piridina (0,3 ml). La mezcla se evaporó al vacío durante 15 min a 42 °C, después se enfrió hasta T.A. Se añadió N-metilimidazol (0,009 ml, 0,11 mmol) seguido de POCl3 (0,009 ml, 0,11 mmol). La mezcla se mantuvo a T.A. durante 20-40 min y se controló durante la formación de compuesto 74 por CLEM. La reacción se interrumpió con agua y se aisló por RP HPLC en columna Synergy de 4 micrómetros Hydro-RP (Phenominex). Se usó un gradiente lineal de metanol de 0 a 30 % en tampón de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7,5) para la elución. Las fracciones correspondientes se combinaron, se concentraron y se liofilizaron 3 veces para retirar el exceso de tampón. MS: m/z 396,5 [M-1]-.
Ejemplo 41
Compuesto 68
Figure imgf000166_0002
El nucleósido (140 mg, 0,42 mmol) se disolvió en n-butilamina (0,5 ml). La mezcla se mantuvo durante 2 h a T.A. y después la amina se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y la capa orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico al 10 %, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice en gradiente lineal de metanol en DCM de 0 % a 12 % sobre 10 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se trataron con HCOOH al 80 % durante 1 h a T.A. La mezcla se evaporó a sequedad y se suspendió en CH3CN. El precipitado se separó, se lavó con CH3CN (1 ml) y se secó para producir compuesto 68 (27 mg, 50 %). MS: m/z 326,5 [M-1]-.
Ejemplo de referencia 42
Compuesto 62
Figure imgf000166_0003
El compuesto 45 (30 mg, 0,1 mmol) se disolvió en una mezcla de CH3CN (2 ml) y N-metilimidazol (200 ul). Se añadió fosforocloridato (100 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se mantuvo durante 5 d a T.A. La mezcla se distribuyó entre agua y EA. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El fosforoam idato se aisló por cromatografía sobre gel de sílice en un gradiente de metanol en DCM de 3 % a 10 %. Las fracciones correspondientes se concentraron y se volvieron a purificar por RP HPLC en columna Synergy de 4 micrómetros Hydro-RP (Phenominex). Se usó un gradiente lineal de metanol en DCM de 3 % a 95 % que contenía ácido fórmico al 0,1 % para la elución. Se obtuvo compuesto 62 como una mezcla de isómeros Rp y Rs (9 mg, 16 %). MS: m/z 562,1[M-1 ]-.
Ejemplo de referencia 43
Compuesto 72
Figure imgf000167_0001
El compuesto 47 (30 mg, 0,1 mmol) se disolvió en una mezcla de CH3CN (2 ml) y N-metilimidazol (200 ul). Se añadió fosforocloridato (100 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se mantuvo durante una noche a 40 °C. La temperatura se aumentó hasta 65 °C y se calentó durante 1 h. La mezcla se distribuyó entre agua y EA. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El azido-fosforamidato se purificó por RP HPLC en columna Synergy de 4 micrómetros Hydro-RP (Phenominex). Se usó un gradiente lineal de metanol de 30 % a 100 % en tampón de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7,5) para la elución. El azido-fosforamidato (8 mg) se disolvió en piridina/Et3N (3 ml, 8:1 v/v) y se enfrió hasta 0 °C. Se burbujeó gas H2S a través de la solución durante 10 min y la reacción se mantuvo durante 1 h a T.A. Los disolventes se evaporaron y el residuo se aisló por RP HPLC. Las fracciones correspondientes se combinaron, se concentraron y se liofilizaron 3 veces para retirar el exceso de tampón, para proporcionar compuesto 72 (1,2 mg) como una mezcla de isómeros Rp y Rs. m S: m/z 544,1 [M+1 ]+.
Ejemplo de referencia 44
Compuesto 65
Figure imgf000167_0002
A una solución de 65-1 (23,0 g, 39,5 mmol) en tolueno anhidro (200 ml) se le añadió DAST (31,9 g, 198 mmol) gota a gota a -78 °C y la solución se agitó a -78 °C durante 3 h. La mezcla se inactivó con NaHCÜ3 sat., se extrajo con EA (2 x 200 ml) y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. La solución se concentró a sequedad a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (50 % de EA en PE) para dar 65-2 (16,5 g, 71 %) como una espuma amarilla.
Una mezcla de 65-2 (16,0 g, 27,4 mmol) y NH4 F (3,0 g, 82,2 mmol) en metanol (100 ml) se agitó a 70 °C durante 12 h. La reacción se enfrió y la sal se retiró por filtración. El filtrado se concentró a sequedad a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (3 % de MeÜH en DCM) para dar 65-3 (5,1 g, 69,0 %) como una espuma blanca.
A una suspensión agitada de 65-3 (4,1 g, 15,2 mmol), PPh3 (8,0 g, 30,4 mmol), imidazol (2,1 g, 30,4 mmol) y piridina (18,2 ml) en THF anhidro (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de I2 (5,8 g, 22,8 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 12 h. La reacción se interrumpió con MeÜH (100 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (4 % de MeÜH en DCM) para dar 65-4 puro (4,4 g, 77 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 381,1 [M+1]+.
A una solución agitada de 65-4 (2,5 g, 0,7 mmol) en THF anhidro (3 ml) se le añadió DBU (2,1 g, 14 mmol) a T.A. y la mezcla se agitó a T.A. durante 1 h. La reacción se interrumpió con HÜAc y se diluyó con 2-Me-tetrahidrofurano. La solución se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a sequedad a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (5 % de MeÜH en DCM) para dar 65-5 (1 ,1 g, 68,9 %) como una espuma blanca.
A una solución agitada de 65-5 (800 mg, 3,17 mmol) en CH3CN anhidro (10 ml) se le añadió TEA^3HF (510 mg, 3,17 mmol) y NIS (785 mg, 3,49 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min, se calentó gradualmente hasta T.A. y se agitó durante 1 h. La mezcla se inactivó con solución sat. de NaHCO3 y solución de Na2S2O3 y se extrajo con EA (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice para dar 65-6 puro (695 mg, 57,9 %) como un sólido amarillo.
A una solución agitada de 65-6 (650 mg, 1,63 mmol) en piridina (3 ml) se le añadió BzCl (507 mg, 3,59 mmol) a 0 °C y se agitó a T.A. durante 12 h. La mezcla se inactivó con agua y se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (50 % de EA en PE) para producir 65-7 (550 mg, 67 %) como una espuma blanca.
Se neutralizó hidróxido de tetrabutilamonio (9 ml como solución acuosa al 54-56 %, 72 mmol) con TFA a pH ~4 (1,5 ml) y la mezcla se añadió a una solución de 65-7 (375 mg, 0,75 mmol) en DCM (9 ml). Se añadió ácido mcloroperbenzoico (924 mg, 60-70 %, 3,75 mmol) en pociones con agitación vigorosa y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50 % de EA en PE) para dar 65-8 (230 mg, 78,8 %) como una espuma blanca. ESI-MS: m/z 393,1 [M+1]+.
El compuesto 65-8 (120 mg, 0,24 mmol) se trató con NH3^MeOH 7 N (20 ml) y se agitó durante 5 h. La mezcla se concentró a sequedad a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (15 % de propan-2-ol en DCM) para producir compuesto 65 (53 mg, 60,2 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 288,8 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 45
Compuesto 70
Figure imgf000168_0001
A una solución de 70-1 (3,0 g, 18,0 mmol) y POCh (1,35 g, 9,0 mmol) en DCM (80 ml) se le añadió TEA (3,6 g, 36,0 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió una solución de pentafluorofenol (1,65 g, 9,0 mmol) y TEA (0,9 g, 9,0 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se lavó por TBME y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 70-2 (2,7 g, 62,7 %) como un sólido blanco. ESI-m S: m/z 491,1 [M+1)+.
A una solución agitada de 1-((3aR,4R,6S,6aS)-6-fluoro-6-(hidroximetil)-2-metoxi-3a-metiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (150 mg, 0,47 mmol) en THF anhidro (2 ml) se le añadió una solución de t-BuMgCl (0,46 ml, 1 M en THF) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 40 min y se volvió a enfriar hasta 0 °C. Se añadió una solución de 70-2 (462 mg, 0,94 mmol) y la mezcla se agitó a T.A. durante 4 h. La mezcla se inactivó con H2O y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (50 % de EA en PE) para dar 70-3 como una espuma blanca (230 mg, 78 %).
El compuesto 70-3 (230 mg, 0,37 mmol) se disolvió en solución acuosa de HCOOH al 80 % (20 ml) y la mezcla se agitó a T.A. durante 24 h. El disolvente se retiró a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice para dar el producto en bruto, que se purificó por RP HPLC (sistema de HCOOH) para dar compuesto 70 como una mezcla de dos isómeros P (75 mg, 33 %). ESI-TOF-MS: m/z 583,0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 46
Compuesto 75
Figure imgf000169_0001
A una solución de 75-1 (120 g, 0,26 mol) en CH3CN (2,0 l) se le añadió IBX (109 g, 0,39 mol) y se calentó a reflujo durante 12 h. La reacción se controló por CCF y CLEM. Después de enfriar hasta T.A., la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a baja presión. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
El compuesto 75-2 (130 g, 0,26 mol) se coevaporó con tolueno anhidro tres veces para retirar e1H2O. A una solución de 75-2 en THF (300 ml) se le añadió gota a gota bromuro de vinil magnesio (700 ml, 0,78 mol, 1 N en THF) durante 30 min a -78 °C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h a T.A. Después de consumirse el material de partida, la mezcla se vertió en una solución sat. de NH4CL La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. La solución se concentró a baja presión para obtener el producto en bruto. A una solución de este producto en bruto (170 g, 0,346 mol) en CH2G 2 anhidro se le añadió TEA (105 g, 1,04 mol) y DMAP (84 g, 0,69 mol). Se añadió cloruro de benzoílo (146 g, 1,04 mol) lentamente a T.A. durante 12 h. La mezcla se diluyó con CH2G 2 y después se lavó con NaHCO3 ac. sat. La fase ac. combinada se extrajo con DCM (100 ml) y la fase orgánica combinada se secó con Na2SO4. Después de la filtración, la solución se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 75-3 (107 g, 52 %).
Se disolvieron uracilo (44,8 g, 0,4 mol) (coevaporado con tolueno dos veces) y NOBSA (81,4 g, 0,4 mol) en CH3CN (500 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h y después se enfrió lentamente hasta T.A. La mezcla se trató con 75-3 (59 g, 0,1 mol) y TMSOTf (155 g, 0,7 mol), y después se calentó hasta 60-70 °C durante 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EA (3 x 1000 ml). La solución se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó usando una columna de gel de sílice para dar 75-4 puro (40 g, 69 %) como un sólido blanco.
A una solución de 75-4 (50 g, 0,086 mol) en DMF se le añadió PMBCl (16 g, 0,1 mol) y K2CO3 (17,8 g, 0,13 mol) a 0 °C y la mezcla se agitó a T.A. durante 12 h. La mezcla se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 200 ml). La fase orgánica se concentró a baja presión para dar 75-5 en bruto (65 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 75-5 en bruto (65 g, 0,086 mol) en MeOH/DCM (4/1) (200 ml) se le añadió NaOMe (16,8 g, 0,3 mol), y la mezcla se agitó a T.A. durante 2,5 h. La reacción se interrumpió con hielo seco y después se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en EA (200 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró a baja presión y el residuo se purificó usando una columna de gel de sílice usando MeOH al 1 % en CH2Cl2 para dar 75-6 como una espuma amarilla (25 g, 75 %).
A una solución de 75-6 (25,5 g, 0,065 mol) en DMF se le añadió NaH (10,5 g, 0,26 mol) lentamente a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió BnBr (36,3 g, 0,21 mol) y la mezcla se agitó a T.A. durante 12 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl (ac.) sat. y después se extrajo con EA (3 x 100 ml). La solución se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice usando EA al 10 % en PE para dar 75-7 (20 g, 46 %) como un sólido blanco.
A una solución de 75-7 (20 g, 0,03 mol) y NMMO (7 g, 0,06 mol) en THF:H2O (5:1) (100 ml) se le añadió OsO4 (2,6 g, 0,01 mol) a T.A. y la mezcla se agitó a T.A. durante 24 h. La mezcla se inactivó con una solución sat. de Na2S2O3 y se extrajo con EA (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4 anhidro. La solución se evaporó a baja presión para dar el compuesto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución del diol en bruto (0,03 mol) en MeOH:H2O:THF (170 ml:30 ml:50 ml) se le añadió NaIO4 (9,6 g, 0,045 mol) y la mezcla se agitó a T.A. durante 2 h. Después de la filtración, el filtrado se usó directamente en la siguiente etapa. Esta solución se trató con NaBH4 (1,8 g, 0,048 mol) a 0 °C y la mezcla se agitó a T.A. durante 30 min. La mezcla se inactivó con MeOH y se evaporó a baja presión. El residuo se disolvió en EA (100 ml) y se lavó con salmuera. La solución se evaporó a baja presión y el residuo se purificó por una columna de gel de sílice usando EA al 20 % en EA para dar 75-8 (12 g, 61 % en tres etapas).
A una solución de 75-8 (14 g, 21 mmol) y DMAP (5,1 g, 42 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió MsCl (3,1 g, 27 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a T.A. durante 40 min. La reacción se interrumpió con NaHCO3 (ac.) sat. y se lavó con solución de HCl (0,2 N). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice usando EA al 5 % en PE para dar el producto misolato (14 g, 90 %). El producto MsO (41 g, 55 mmol) se trató con TBAF (1 N en THF, 500 ml) y la mezcla se agitó a 70-80 °C durante 3 d. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se disolvió en EA (200 ml). La solución se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía usando EA al 10 % en PE para dar 75-9 (9,9 g, 27 %).
A una solución de 75-9 (6,3 g, 9,45 mmol) en CH3CN:H2O (3:1,36 ml:12 ml) se le añadió CAN (15,5 g, 28,3 mmol) y la mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La mezcla se extrajo con EA (3 x 50 ml). La solución se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía usando EA al 20 % en PE para dar 75-10 (3,6 g, 71 %) como un sólido blanco.
A una solución de 75-10 (2,4 g, 4,4 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se le añadió lentamente BCh (1 N, 30 ml de CH2Cl2) a -70 °C y la mezcla se agitó durante 2 h. a -70 °C. La mezcla se inactivó con la adición lenta de MeOH a -70 °C y la mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía usando EA al 50 % en PE para dar 75­ 11 (1,2 g, 86 %) como un sólido blanco. IEN-EM: m/z 277,1 [M+H]+.
A una solución de PPh3 (3,37 g, 12,8 mmol) en piridina (15 ml) se le añadió I2 (3,06 g, 12 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a T.A. durante 30-40 min. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y después se trató con 75-11 (2,2 g, 8 mmol) en Py. (5 ml). La mezcla se agitó a T.A. en atmósfera de N2 durante 12 h. La mezcla se inactivó con Na2S2O3 (ac.) sat. y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía usando MeOH al 1-2 % en CH2Cl2 para producir 75-12 (1,8 g, 58 %) como un sólido blanco.
A una solución de 75-12 (1,35 g, 3,5 mmol) en THF:CH3CN (10 ml:5 ml) se le añadió DBU (1,06 g, 7 mmol) y la mezcla se agitó a 60-70 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se disolvió en EA (20 ml). La solución se lavó con solución de HCl al 10 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía usando EA al 30 % en PE para dar 75-13 (0,5 g, 55 %).
A una solución de 75-13 (670 mg, 2,6 mmol) en CH3CN (6 ml) se le añadió NIS (730 mg, 3,25 mmol) y 3HF^TEA (335 mg, 2,1 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a T.A. durante 2 h. La mezcla se inactivó con NaHCO3 (ac.) sat. y solución de Na2S2O3 (ac.). La mezcla se extrajo con EA (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía usando MeOH al 1-2 % en CH2Cl2 para dar 75-14 (1,2 g, 80 %).
A una solución de 75-14 (1,0 g, 2,47 mmol), DMAP (0,75 g, 6,2 mmol) y TEA (0,75 g, 7,42 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió BzCl (1,15 g, 8,16 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a T.A. durante 12 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y después se lavó con solución de HCl (0,1 N, 20 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía usando EA al 20 % en PE para producir 75-15 (850 mg, pureza ~80 %).
A una solución de 75-15 (600 mg, 1 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió BzONa (1,45 g, 10 mmol), 15-corona-5 (2,2 g, 10 mmol) y la mezcla se agitó a 90-100 °C durante 24 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se disolvió en EA (20 ml) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía usando EA al 15 % en PE para dar 75-16 (275 mg, 37 %) como una espuma amarilla clara.
El compuesto 75-16 (250 mg, 0,41 mmol) se trató con NH3^MeOH (7 N, 5 ml) y la mezcla se agitó a T.A. durante 15 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar compuesto 75 (33 mg, 25 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 295,1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 47
Compuesto 73
Figure imgf000171_0001
A una solución de IBX (133,33 g, 476 mmol) en CH3CN seco (2 l) se le añadió 73-1 (100,0 g, 216 mol) a T.A. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 12 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a baja presión para dar 73-2 como un aceite amarillo (90,0 g, 90,4 %).
El compuesto 73-2 (50,0 g, 108,70 mmol) se coevaporó con tolueno anhidro dos veces para retirar e1H2O. Se añadió bromuro de etinil magnesio (800 ml, 400,0 mmol) gota a gota en una solución de 73-2 en THF (500 ml) durante 20 min a -78 °C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 min a -78 °C. Cuando se hubo consumido el material de partida, se retiró el baño de refrigeración de hielo-acetona. La mezcla se inactivó con una solución sat. de NH4Cl con agitación y después se calentó hasta T.A. La mezcla se extrajo con EA, se filtró a través de Celite y se lavó con salmuera. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a baja presión para dar 73-3 en bruto como un aceite amarillo intenso (48,0 g, rendimiento: 90,8 %).
El compuesto 73-3 (200,0 g, 411,52 mmol) se disolvió en CH2 G 2 anhidro (2000 ml) y después se añadieron DMAP (100,41 g, 823,05 mmol) y Et3N (124,94 g, 1,23 mol) a T.A. La mezcla se trató con cloruro de benzoílo (173,46 g, 1,23 mol) a 0 °C. Después de agitar durante 12 h a T.A., la reacción se interrumpió con H2O. La fase ac. combinada se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar un aceite negro. El aceite se purificó por cromatografía en columna usando EA al 7 %-20 % en PE como eluyente para dar un aceite amarillo. El residuo se trituró con CH3OH y se filtró. La torta de filtro se concentró al vacío para dar 73-4 como un sólido blanco (30,0 g, 36,4 %).
El uracilo (34,17 g, 305,08 mmol) se coevaporó con tolueno anhidro dos veces para retirar e1H2O. A una suspensión agitada de uracilo en MeCN anhidro (150 ml) se le añadió N,O-BSA (123,86 g, 610,17 mmol) a T.A. La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h y después se enfrió a T.A. Se añadió el compuesto 73-4 (90 g, 152,54 mmol, que se coevaporó con tolueno anhidro dos veces para retirar el H2O). Después se añadió TMSOTf (237,05 g, 1,07 mol) a T.A. La mezcla se calentó a 70 °C y después se agitó durante una noche y después se controló por CLEM. La mezcla se enfrió hasta T.A. y se inactivó con una solución sat. de NaHCO3. La solución se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó usando una columna de gel de sílice eluida con EA al 10 %-50 % en PE para dar 73-5 como un sólido blanco (45 g, 50,9 %).
El compuesto 73-5 (50 g, 86,21 mmol) se trató con NH3 en MeOH (1 l) a T.A. y después se agitó durante 48 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna (10 % de MeOH en DCM) para dar 73-6 (12,6 g, 54,55 %) como un sólido blanco.
A una solución de ciclopentanona (100 g, 1,189 mmol) y ortoformiato de trimetilo (150 ml) en MeOH (600 ml) se le añadió TsOHH 2O (1,13 g, 5,9 mmol) y la mezcla se agitó a T.A. durante 30 min. La reacción se interrumpió con NaOMe (0,32 g, 5,9 mmol) y H2O, y la solución se extrajo por n-hexano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró a baja presión. El ciclopentil dimetoxi acetal y 73-6 (20 g, 74,63 mmol) se disolvió en DCE (200 ml) y después se trató con T s O H ^ O (0,71 g, 3,73 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1-10 % de MeOH en DCM) para dar 73-7 (15,4 g, 61,8 %) como un sólido blanco.
El compuesto 73-7 (20,0 g, 0,06 mol) se coevaporó con piridina anhidra tres veces para retirar e1H2O. A una solución enfriada en hielo de 73-7 en piridina anhidra (100 ml) se le añadió TsCl (22,8 g, 0,12 mol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante una noche y se controló por CLEM y CCF. La reacción se interrumpió con H2O y se extrajo con EA. La fase orgánica se secó sobre NaSO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1 a 15:1) para dar 78-8 (20,0 g, 69,0 %) como un sólido blanco.
A una solución de 73-8 (20,0 g, 0,04 mol) en acetona (200 ml) se le añadió Nal (31,0 g, 0,2 mol) y se calentó a reflujo durante una noche y se controló por CLEM. La mezcla se inactivó con una solución sat. de Na2S2O3 y se extrajo con EA. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1 a 15:1) para dar 73-9 (15,0 g, 83,3 %) como un sólido blanco.
A 73-9 (30,0 g, 0,068 mol) en dioxano (60 ml) en tubo precintado se le añadió CuBr (4,9 g, 0,034 mol), /'-Pr2NH (13,6 g, 0,135 mol) y (CH2O)n (5,1 g, 0,17 mol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución sat. de NH4Cl y salmuera. La solución se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 100:1 a 15:1) para dar 73-10 (10,0 g, 32,3 %) como un sólido blanco.
El compuesto 73-10 (10 g, 21,83 mmol) se trató con HCOOH (80 %) en H2O a T.A. La solución se agitó a 60 °C durante 2 h y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1 %-10 % de MeOH en DCM) para dar 73-11 (5,1 g, 58,55 %) como un sólido blanco.
El compuesto 73-11 (5 g, 12,79 mmol) se disolvió en MeOH anhidro (100 ml) y se trató con NaOMe (4,83 g, 89,5 mmol) a T.A. La solución se agitó a 60 °C durante 36 h. La mezcla se inactivó con CO2 y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de MeOH en DCM) para dar 73-12 (2,3 g, 68,05 %) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 5 = 7,29 (d, J= 8 Hz 1H), 6,10 (s, 1H), 5,71 (d, J = 8 .0 Hz 1H), 5,18 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,79-4,84 (m, 1H), 4,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,45 (s, 1H).
A una solución enfriada en hielo de 73-12 (1,5 g, 5,68 mmol) en MeCN anhidro (15 ml) se le añadió NIS (1,66 g, 7,39 mmol) y TEA^3HF (0,73 g, 4,55 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a T.A. durante 1 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. y solución sat. de Na2SO3 y se extrajo con EA (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a sequedad a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (0-5 % de MeOH en DCM) para dar 73-13 (1,08 g, 46,2 %) como un sólido amarillo.
A una solución agitada de 73-13 (1 g, 2,44 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se le añadió DMAP (0,60 g, 4,88 mmol) y Et3N (0,74 g, 7,32 mmol) a T.A. La mezcla se trató con cloruro de benzoílo (0,79 g, 5,61 mmol) a 0 °C y después se agitó a T.A. durante 3 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EA (3 x 60 ml). La fase orgánica se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de MeOH en DCM) para dar 73-14 (0,9 g, 59,6 %) como un sólido blanco.
Se trató Bu4NOH (55 % en H2O, 13,74 ml) con TFA (para ajustar pH = 3-4). La mezcla se enfrió hasta T.A. A una solución de 73-14 (0,9 g, 1,46 mmol) en DCM (9 ml) se le añadió m-CPBA (80 %, 1,57 g, 7,28 mmol) a T.A. La mezcla se agitó a 25 °C durante 48 h. La mezcla se lavó con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se pasó a través de una columna de Al2O3 anhidro y la solución se concentró a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (30 % de EA en PE) para dar 73-15 (0,26 g, 35,1 %) como un sólido amarillo.
El compuesto 73-15 (0,25 g, 0,49 mmol) se disolvió en NH3/MeOH (5 ml, 7 M) y la mezcla se agitó a T.A. durante 24 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró a baja presión a T.A. y el residuo se purificó por una columna de gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) para dar 73-16 (100 g, 67,75 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 5 = 7,83 (d, J = 8 Hz 1 H), 6,29 (s, 1H), 5,67 (d, J = 6 .0 Hz 1H), 5,12 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,99-5,01 (m, 1H), 4,38 (d, J = 19,6 Hz 1H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,35 (s, 1H).
El compuesto 73-16 (100 mg, 0,33 mmol) se coevaporó con tolueno tres veces para retirar e1H2O. A una solución agitada de 73-16 (100 mg, 0,33 mmol) en una mezcla de MeCN (1,0 ml) y NMI (271 mg, 3,3 mmol) se le añadió una solución de 73-C (216,5 mg, 0,66 mmol) en MeCN (0,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche y después la reacción se interrumpió con agua. La mezcla se diluyó con EA (20 ml) y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró a baja presión y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (5 % de /-PrOH en DCM) para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por prep-HPLC (0,1 % de HCOOH en agua y MeCN) para dar compuesto 73 (35,6 mg, 19,0 %) como un sólido blanco. ESI-LCMS: m/z 592 [M+Na]+.
A una solución agitada de 73-A (2,0 g, 13,16 mmol) y fenol (1,22 g, 13,16 mmol) en DCM anhidro (100 ml) se le añadió una solución de TEA (1,33 g, 13,16 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y después se agitó durante 2 h. La solución se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-isopropilo (2,20 g, 13,16 mmol) en DCM (20 ml), seguido de la adición gota a gota de TEA (2,66 g, 26,29 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y después se agitó durante 2 h. El disolvente orgánico se retiró a baja presión y el residuo se disolvió en éter metil-butílico. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (DCM anhidro) para dar 73-C (0,9 g, 22,3 %) como un aceite incoloro.
Ejemplo 48
Compuesto 66
Figure imgf000173_0001
El compuesto 66-2 (2648 g, 7,3 mol) se disolvió en diclorometano anhidro (10 l) y la solución se enfrió hasta -40 °C con agitación en atmósfera de N2. El compuesto 66-1 (1 kg, 7,69 mol) se disolvió en CH2 G 2 anhidro (3 l) y se añadió a la solución de 66-2 durante 30 min a -40 °C. La mezcla agitada se dejó calentar hasta T.A. durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida a sequedad y el residuo se suspendió en TMBE (6 l). La suspensión se filtró para retirar el Ph3PO y el filtrado se concentró a presión reducida para producir 66-3 en bruto (1230 g, 78,6 %). 1H RMN (400 Hz) (CDCh): 56,65 (dt, J = 7,6 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 4,20-4,10 (m, 3H), 3,59 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 1,86 (d, J= 1,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,26 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
Se disolvió 66-3 en bruto (1230 g, 5,74 mol) en acetona (30 l) a 0-5 °C. Se añadió KMnO4 (1107 g, 5,17 mol) en una porción. Después de agitarse a 0-5 °C durante 5 h, la reacción se interrumpió con sulfito de sodio ac. sat. (20 l). Después de 30 min, se formó una suspensión incolora. El sólido se retiró por filtración y se lavó con EA (6 l). El filtrado se extrajo con EA (3 x 2 l). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo sólido blanco. El residuo se disolvió en EA y se añadió PE para dar un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se recristalizó 3 veces para dar 66-4 (770 g, 53,6 %) como un sólido blanco.
A una solución agitada de 66-4 (770 g, 3,1 mol) en DCM anhidro (5 l) y trietilamina (1,1 l, 8,05 mol) a 0 °C se le añadió lentamente cloruro de sulfurilo (300 ml, 3,6 mmol). La mezcla se agitó a T.A. durante 2 h, se diluyó con DCM (3 l) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice usando PE:EA = 1:0 a 10:1 como eluyente para dar 66-5 (490 g, 50,6 %) como un aceite.
Se añadió fluoruro de tetraetilamonio hidrato (650 g, 3,7 mol) a una solución de 66-5 (490 g, 1,6 mol) en dioxano anhidro (3 l) y la mezcla se calentó hasta 120 °C durante 16 h. La mezcla después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió 2,2-dimetoxipropano (3 l) seguido de ácido clorhídrico ac. conc. (200 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se concentró hasta A del volumen original y después se diluyó con EA (3 l). La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio ac. sat. frío y salmuera. La capa acuosa combinada se extrajo de nuevo con EA (1 l). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a baja presión para dar 66-6 en bruto (220 g, 70,8 %).
Se disolvió 66-6 en bruto (220 g, 0,89 mol) en etanol (2 l) y HCl ac. conc. (60 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y después se concentró a presión reducida seguido de coevaporaciones con tolueno 3 veces para dar 66-7 como un sólido amarillo pálido (110 g).
El compuesto 66-7 (110 g) se disolvió en piridina anhidra (1 l). Se añadió cloruro de benzoílo (200 ml, 1,67 mol) lentamente a 0-5 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se interrumpió con hielo y MeOH para formar un precipitado. Después de la filtración, el filtrado se lavó con MeOH para dar 66-8 (200 g, 61,2 %) como un sólido blanco.
A una solución de 66-8 (100 g, 269 mmol) en THF anhidro (1000 ml) se le añadió gota a gota una solución de tri-tercbutoxialuminohidruro de litio (400 ml, 1 M, 0,4 mol) a -78 °C en atmósfera de N2 durante 30 min. La solución se agitó a -20 °C durante 1 h y la CCF (PE: EA = 3:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con NH4Cl sat. y se diluyó con EA. Después de la filtración, el filtrado se extrajo con EA. Las capas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (PE: EA = 20:1) para dar 66-9 (100 g, 100 %) como un aceite incoloro.
A una solución agitada de PPh3 (140 g, 382 mol) en CH2Cl2 (1000 ml) se le añadió 66-9 (100 g, 269 mmol) a -20 °C en atmósfera de N2. Después de agitar durante 15 min, se añadió CBr4 (177 g, 382 mol) gota a gota mientras se mantenía la temperatura entre -25 y -20 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó por debajo de -17 °C durante 20 min. Se añadió gel de sílice a la mezcla. La mezcla se filtró a través de columna de gel de sílice frío y se lavó con PE: EA (50:1 a 4:1). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida a T.A. para dar el producto oleoso en bruto. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice una segunda vez (PE: EA = 50:1 a 4:1) para dar 66-10 (isómero a, 64 g, rendimiento: 55 %) como un aceite incoloro.
Una mezcla de 6-cloro-guanina (55,8 g, 316,5 mol) y t-BuOK (39,5 g, 352,7 mmol) en t-BuOH (500 ml) y MeCN (280 ml) se agitó durante 30 min. El compuesto 66-10 (48 g, 105,5 mmol) se añadió a T.A. y la mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante una noche. La reacción se controló por CCF (PE:EA = 2:1). La mezcla se inactivó con NH4Cl sólido. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se filtró y se lavó con MeCN. El filtrado se evaporó a baja presión y el residuo se purificó por una columna de gel de sílice para dar 66-11 (33 g, 57 %).
A una solución de 66-11 (49 g, 93,1 mol) en CH2CL (200 ml) se le añadió AgNO3 (31,7 g, 186 mmol), colidina (22,5 g, 186 mmol) y MMTrCl (43 g, 140 mmol) en pequeñas pociones en atmósfera de N2 a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. y se controló por CCF (PE:EA = 4:1). Después de la filtración, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (PE:ME = 20:1 a 1:1) para dar 66-12 (70 g, 94,2 %).
Se disolvió sodio (10,1 g, 439 mmol) en EtOH seco (600 ml) a 70 °C y después se enfrió hasta 0 °C. A una solución de 66-12 (70 g, 87,7 mmol) se le añadió una solución de NaOEt recién preparada en porciones a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a T.A. Después de que la CCF y CLEM mostraran que la reacción se había completado, la reacción se interrumpió con dióxido de carbono. La mezcla se evaporó a baja presión y el residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1 a 20:1) para dar 66-13 (50 g, rendimiento del 5 %) como un sólido amarillo.
Una mezcla de PPh3 (35 g, 133,5 mol) y I2 (31,75 g, 125 mmol) en piridina anhidra (600 ml) se agitó durante 30 min y después se añadió una solución de 66-13 (50 g, 83,3 mmol) en piridina (100 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche a T.A. y se controló por CCF (DCM:MeOH = 50:1). La reacción se interrumpió con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 50:1) para dar 66­ 14 (50 g, 84,7 %).
A una solución de 66-14 (37 g, 52,1 mmol) en THF seco (400 ml) se le añadió DBU (16 g, 105 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. La reacción se controló por CLEM. La reacción se interrumpió con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a baja presión. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 5:1) para dar 66-15 (25 g, 61,1 %) como un sólido blanco.
A una solución enfriada en hielo de 66-15 (26 g, 44,6 mmol) en MeCN seco (300 ml) se le añadió NIS (12,68 g, 56 mmol) y NEt3 • 3HF (10,6 g, 67 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a T.A. durante 2 h y se controló por CLEM. Después de completarse la reacción, la reacción se interrumpió con Na2SO3 sat. y solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EA. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 8:1 a 1:1) para dar 66-16 (21 g, 64,4 %) como un sólido blanco.
A una solución de 66-16 (21 g, 28,8 mol) en CH2Cl2 (150 ml) se le añadió AgNO3 (9,8 g, 59,6 mmol) y colidina (7 g, 59,8 mmol) y MMTrCl (13,1 g, 42,5 mmol) en pequeñas porciones en atmósfera de N2 a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. y la reacción se controló por CCF (PE:EA = 2:1). Después de la filtración, la solución se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice para dar 66-17 (25 g, rendimiento del 86,5 %).
A una solución de 66-17 (22 g, 22 mmol) en DMF seca (500 ml) se le añadió NaOBz (31,9 g, 220 mmol) y 15-corona-5 (48,4 g, 220 mmol) y la mezcla se agitó durante 72 h a 95 °C. La mezcla se diluyó con EA, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La capa orgánica se evaporó a baja presión y el residuo se purificó usando una cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 66-18 (15 g, 68,8 %) como un sólido blanco.
El compuesto 66-18 (15,2 g, 15,3 mmol) se coevaporó con tolueno anhidro 3 veces para retirar e1H2O. El compuesto se trató con NH3 en MeOH (7 N, 200 ml) a T.A. La mezcla se agitó durante 18 h a T.A. y la reacción se controló por CLEM. El residuo se concentró a baja presión y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 66-19 (11 g, 81 %) como un sólido blanco.
A una solución agitada de 66-20 (14 g, 15,73 mmol) en CH3CN anhidro (150 ml) se le añadió N-metilimidazol (23,5 g, 283,9 mmol) a 0 hasta 5 °C (baño de hielo/agua) seguido de una solución de fosforocloridato de fenil(ciclohexanoxi-L-alaninilo) (16,33 g, 47,2 mmol, disuelto en 50 ml de CH3CN). La solución se agitó a 0 hasta 5 °C durante 12 h y después se diluyó con EA. La solución se lavó con solución de ácido cítrico acuoso al 50 % y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a baja presión y el residuo se purificó sobre gel de sílice con PE: EA = 5:1 como eluyente para dar 66-20 (17,62 g, 93,4 %) como un sólido blanco. El compuesto 66-20 (17,62 g, 14,7 mmol) se disolvió en AcOH al 80 % (200 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a T.A. Después de la retirada de los disolventes, el residuo se purificó sobre gel de sílice usando PE:EA = 2:1 como eluyente para dar el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC en fase inversa usando acetonitrilo y agua para dar compuesto 66 (5,25 g, rendimiento del 66 %) como un sólido blanco. ESI-LCMS: m/z 655 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 49
Compuesto 67
Figure imgf000175_0001
A una solución del nucleósido (300 mg, 1,09 mmol) y esponja de protones (467 mg, 2,18 mmol) en CH3CN anhidro (5 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de oxicloruro de fósforo (330 mg, 2,18 mmol) en CH3CN anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y se añadieron la sal de cloruro de hidrógeno de 2aminopropanoato de (S)-etilo (998 mg, 6,52 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10,87 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche a 30 °C. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EA (3 x 20 ml). La capa orgánica se concentró a baja presión y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar compuesto 67 (20 mg, 3 %) como un sólido blanco. ESI-LCMS: m/z 535 [M-F]+.
Ejemplo de referencia 50
Compuesto 59
Figure imgf000176_0001
A una solución de hidrosulfuro de sodio (4,26 g, 76,0 mmol) en EtOH (100 ml) se le añadió cloruro de t-butirilo (76,2 mmol; 9,35 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agitó a T.A. durante 1 h. Se añadió una solución de 2-(2-cloroetoxi)etanol (57 mmol; 6,0 ml) y TEA (21 ml, 120 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 60 h. La mezcla se filtró y después se concentró a un pequeño volumen. El residuo se disolvió en EA y después se lavó con agua, NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto (10,0 g) se aisló y se purificaron 5 gramos por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice usando un gradiente de 0 a 100 % de EA en hexano para dar 59-3 (4,5 g, 22 mmol) como un aceite incoloro transparente. 1H-RMN (CDCh): 3,70-3,74 (m, 2H), 3,5-3,65 (m, 4H), 3,1 (t, 2H), 1,25 (s, 9H).
Una solución de 59-3 (4,5 g; 21,8 mmol) y trietilamina (6,7 ml, 87,2 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió gota a gota durante 1 h a una solución agitada de N,N-diisopropilfosforodicloridita (2,0 ml, 10,9 mmol) en THF (50 ml) en atmósfera de argón a -78 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 2 h y después se diluyó con EA (200 ml). La mezcla se lavó con NaCl ac. sat. y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando un gradiente de EA (0-5 %) en hexano que contenía trietilamina al 5 % produjo 59-4 (2,5 g, 4,25 mmol) como un aceite incoloro transparente. 1H-RMN (CDCh): 3,70-3,82 (m, 4H), 3,57-3,65 (m, 10H), 3,1 (t, 4H), 1,25 (s, 18H), 1,17 (t, 12H); 31P-RMN (CDCh): 148,0 ppm.
El compuesto 59-5 (285 mg, 0,9 mmol) y DCI (175 mg, 1,5 mmol) se coevaporaron dos veces con ACN y después se disolvieron en ACN (5 ml). Se añadió compuesto 59-4 (790 mg, 1,35 mmol) en ACN (4 ml) y la reacción se controló por CCF. Después de 15 min, se añadió hidroperóxido de terc-butilo (0,5 ml de solución 5,5 M en decano) y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con EA (25 ml), se lavó con NaHCO3 ac sat. y solución sat. de NaCl ac., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando un gradiente de EA (0-100 %) en hexano produjo 59-6 (0,17 g, 0,22 mmol) como un sólido blanco. El compuesto 59-6 se disolvió en HCOOh ac. al 80 % (5 ml). Después de 30 min a T.A., el disolvente se retiró y se coevaporó dos veces con tolueno. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió TEA (0,2 ml). Después de 2 min a T.A., el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando un gradiente de metanol (0-15 %) en DCM produjo compuesto 59 (90 mg). 1H-RMN (CDCh): 7,40 (d, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,83 (d, 1H), 4,3 (t, 2H), 4,1-4,2 (m, 6H), 3,70-3,82 (m, 4H), 3,57-3,65 (m, 4H), 3,1 (t, 4H) 1,61 (s, 8H), 1,3 (s, 3H), 1,23 (s, 18H). 31P-RMN (CDCh): -1,55 ppm.
Ejemplo de referencia 51
Compuesto 60
Figure imgf000177_0001
El compuesto 60-1 (6,0 g, 31,6 mmol) se preparó usando un procedimiento similar al usado para preparar 59-3 usando 4-clorobutanol. El compuesto 60-1 se obtuvo como un aceite incoloro transparente. 1H-RMN (CDCh): 3,67 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,25 (s, 9H).
El compuesto 60-2 (2,14 g, 4,0 mmol) se preparó usando un procedimiento similar al usado para preparar 59-4. El compuesto 60-2 se obtuvo como un aceite incoloro transparente. 1H-RMN (CDCh): 3,67 (m, 6H), 2,86 (t, 4H), 1,65 (m, 8H), 1,25 (s, 18H), 1,17 (t, 12H). 31P-RMN (CDCh): 143,7 ppm.
El compuesto 60-3 (0,23 g, 0,22 mmol) se preparó usando un procedimiento similar al usado para preparar 59-6 usando 59-5 y 60-2. El compuesto 60-3 se obtuvo como un sólido blanco. Usando un procedimiento similar al usado para preparar compuesto 59, se usó 60-3 para preparar compuesto 60 (170 mg). 1H-RMN (CDCh): 7,40 (d, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,83 (d, 1 H), 4,3 (t, 2H), 4,1-4,2 (m, 6H), 2,8 (t, 4H), 1,78 (m, 4H), 1,69 (s, 8H), 1,3 (s, 3H), 1,23 (s, 18H). 31P-RMN (CDCh): -1,56 ppm.
Ejemplo de referencia 52
Compuesto 58
El compuesto 58-1 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Lefebre et al. J. Med. Chem. (1995) 38:3941-3950, que describe la preparación de 58-1.
El compuesto 58-2 (0,33 g, 0,5 mmol) se preparó usando un procedimiento similar al usado para preparar 59-6 usando 59-5 y 58-1. El compuesto 58-2 se obtuvo como un sólido blanco. Usando un procedimiento similar al usado para preparar compuesto 59, se usó 58-2 para preparar compuesto 58 (130 mg). 1H-RMN (CDCh): 7,40 (d, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,83 (d, 1 H), 4,3 (t, 2H), 4,1-4,2 (m, 6H), 3,2 (t, 4H), 1,69 (s, 4H), 1,3 (s, 3H), 1,23 (s, 18H); 31P-RMN (CDCta): -2,4 ppm.
Ejemplo de referencia 53
Compuesto 47
Figure imgf000178_0001
El compuesto 47-1 (1,0 g, 3,53 mmol) se coevaporó con piridina anhidra 3 veces para retirar e1H2O. A una solución enfriada en hielo de 47-1 en piridina anhidra (9 ml) se le añadió TsCl (808 mg, 4,24 mmol) en piridina (3 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agitó durante 18 h a 0 °C. La reacción se controló por CLEM y después se interrumpió con H2O. Después de la concentración a baja presión, el residuo se disolvió en EA (50 ml). La solución se lavó con solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1 % de MeOH en DCM) para dar 47­ 2 (980 mg, 63 %) como un sólido blanco.
A una solución de 47-2 (980 mg, 2,24 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió Nal (1,01 g, 6,73 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se controló por CLEM. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró a baja presión. El residuo se disolvió en EA (50 ml). La solución se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se evaporó a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1 % de MeOH en DCM) para dar 47-3 (700 mg, 79 %) como un sólido.
A una solución de 47-3 (700 mg, 1,78 mmol) en THF seco (9 ml) se le añadió DBU (817 mg, 5,34 mmol) y la mezcla se calentó hasta 60 °C. La mezcla se agitó durante una noche y se controló por CLEM. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. y se extrajo con EA (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1 % de MeOH en DCM) para dar 47-4 (250 mg, 53 %) como un sólido blanco.
A una solución helada de 47-4 (250 mg, 0,94 mmol) en MeCN seco (5 ml) se le añadió NEt3-3HF (151 mg, 0,94 mmol) y NIS (255 mg, 1,13 mmol). La mezcla se agitó a T.A., durante 3 h. y se comprobó por CLEM. La reacción se interrumpió con Na2S2O3 sat. y solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EA (3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2 % de acetona en DCM) para dar 47-5 (170 mg, 44 %).
A una solución de 47-5 (270 mg, 0,65 mmol) en DCM seco (4 ml) se le añadió DMAP (158,6 mg, 1,3 mmol) y BzCl (137 mg, 0,98 mmol). La mezcla se agitó durante 4-5 h a T.A. y se comprobó por CLEM. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con solución sat. de NaHCÜ3 y salmuera. La capa orgánica se evaporó a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 47-6 (290 mg, 86 %) como un sólido.
A una solución de 47-6 (900 mg, 1,74 mmol) en DMF seca (45 ml) se le añadió NaÜBz (2,5 g, 17,4 mmol) y 15-corona-5 (4,5 g, 20,9 mmol). La mezcla se agitó durante 48 h a 90-100 °C. La mezcla se diluyó con EA (100 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se evaporó a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 47-7 (500 mg, 56 %) como un sólido.
A una solución de 47-7 (500 mg, 0,98 mmol) en CH3CN anhidro (5 ml) se le añadió TPSCl (741 mg, 2,45 mmol), DMAP (299,6 mg, 2,45 mmol) y NEt3 (248 mg, 2,45 mmol) a T.A. y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla después se trató con NH3 en THF (5 ml) y después se agitó durante otros 30 min. La mezcla se diluyó con EA (100 ml). La solución se lavó con solución de AcÜH al 0,5 %. El disolvente orgánico se secó sobre MgSÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2 % de acetona en DCM) para dar 47-8 (257 mg, 51,6 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 509 [M+H]+.
El compuesto 47-8 (80 mg, 0,16 mmol) se disolvió en n-butilamina (3 ml). La mezcla se mantuvo durante una noche a T.A. y se evaporó. El residuo se cristalizó en metanol para dar compuesto 47 (30 mg). Las aguas madre se purificaron por RP HPLC en columna Synergy de 4 micrómetros Hydro-RP (Phenominex). Se usó un gradiente lineal de metanol de 0 a 30 % en tampón de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7,5) para la elución. Las fracciones correspondientes se combinaron, se concentraron y se liofilizaron 3 veces para retirar el exceso de tampón para producir compuesto 47 adicional (13 mg). Compuesto 47 (rendimiento total 43 mg, 73 %). MS: m/z 299,7 [M-1]-.
Ejemplo 54
Compuesto 83
Figure imgf000179_0001
A una solución agitada de POCl3 (2,0 g, 13 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se le añadió 1 -naftol (1,88 g, 13 mmol) a -70 °C y TEA (1,31 g, 13 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota a -70 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y se agitó durante 1 h. Se obtuvo 83-1 en bruto.
A una solución agitada de clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-isopropilo (2,17 g, 13 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió 83-1 en bruto a -70 °C. Se añadió TEA (2,63 g, 26 mmol) a la solución agitada gota a gota a -70 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y se agitó durante 2 h. La reacción se controló por CLEM y se interrumpió con npropilamina. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por una columna de gel de sílice (PE:MTBE = 5:1 ~1:1) para dar 83-2 puro (1,6 g, 35 %).
A una solución de 83-(A) (300 mg, 0,337 mmol) y NMI (276 mg, 3,37 mmol) en CH3CN anhidro (4 ml) se le añadió 83­ 2 (240 mg, 0,674 mol, en DCM (5 ml)) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 10 h. La reacción se controló por CLEM. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con CH2CL (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por sil-gel (PE:EA = 5:1 ~2:1) para dar 83-3 (380 mg, 93 %).
El compuesto 83-3 (380 mg, 0,314 mmol) se disolvió en CH3COOH (80 %, 8 ml) y se agitó a 40-50 °C durante 2,5 h. La reacción se controló por CLEM. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 1:1~EA) para dar compuesto 83 en bruto. El producto en bruto se purificó por prep-HPLC (sistema neutro, NH4 HCO3) para dar compuesto 83 puro (70 mg, 80 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 665,1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 55
Compuesto 79
Figure imgf000180_0001
Una solución de 79-1 (16,70 g, 0,363 mol) y TEA (36,66 g, 0,363 mol) en CH2CI2 (150 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de POCl3 (55,65 g, 0,363 mol) en DCM (100 ml) durante 25 min a -78 °C. Después de agitar la mezcla durante 2 h a T.A., la sal de clorhidrato de trietilamina se filtró y se lavó con CH2G 2 (100 ml). El filtrado se concentró a baja presión y el residuo se destiló a alto vacío (~10 mm de Hg) con un colector de fracciones de cabezal para vacas. El producto se recogió entre 45 °C (temperatura del cabezal de destilación) como un líquido incoloro (30,5 g, 50 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 5 = 4,44 (cd, J=10,85, 7,17 Hz, 2 H), 1,44 - 1,57 (m, 3 H); 31P-RMN (162 MHz, CDCl3) 5 = 6,75 (s a., 1 P).
A una suspensión agitada de 83-A (93 mg, 0,15 mmol) en CH2G 2 (1 ml) se le añadió TEA (61 mg, 0,15 mmol) a T.A. La mezcla se enfrió hasta -20 °C y después se trató con una solución de 79-2 (35 mg, 0,21 mmol) gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min y después se trató con NMI (27 mg, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a -20 °C y después se calentó lentamente hasta T.A. La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se suspendió en EA (15 ml), se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía (DCM: MeOH = 100:1) para dar 79-3 (60 mg, rendimiento: 56 %) como un sólido.
Una solución de 79-3 (60 mg, 0,085 mmol) en AcOH acuoso al 80 % (2 ml) se agitó a T.A. durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por una columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH = 50/1 y prep-HPLC para dar compuesto 79 (23 mg, 62 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 436,3 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 56
Compuesto 80
Figure imgf000180_0002
El compuesto 80-2 se preparó usando un procedimiento similar al de la preparación de 79-2 usando una solución de iso-butanol (23,9 g, 322,98 mmol) y POCl3 (49,5 g, 322,98 mmol). El compuesto 80-2 (26 g, 42 % de rendimiento) se obtuvo como un líquido incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 4,10 (dd, J=9,04, 6,39 Hz, 2 H), 2,09 (cd, J=13,24, 6,67, 6,67, 6,67, 6,67 Hz, 1 H), 1,01 (d, J=6,62 Hz, 6 H); 31P-RMN (162 MHz, CDCh) 5 = 7,06 (s a., 1 P).
A una suspensión agitada de 83-A (310 mg, 0,5 mmol) en CH2G 2 (3 ml) se le añadió TEA (202 mg, 2 mmol) a T.A. La mezcla se enfrió hasta -20 °C y después se trató con 80-2 (134 mg, 0,7 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min y después se trató con NMI (90 mg, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a -20 °C durante 1 h. y después se calentó lentamente hasta T.A. durante una noche. La mezcla se suspendió en EA (15 ml), se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se concentró a baja presión y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1) para dar 80-3 (310 mg, rendimiento: 84 %) como un sólido.
Una solución de 80-3 (310 mg, 0,43 mmol) en AcOH acuoso al 80 % (4 ml) se agitó a T.A. durante 2 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por una columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH = 50/1 y prep-HPLC para dar compuesto 80 (79 mg, 50 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 464,0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 57
C o m p u e s t o 81
Figure imgf000181_0001
El compuesto 81-2 se preparó usando un procedimiento similar al de la preparación de 79-2 usando una solución de alcohol isopropílico (21 g, 350 mmol) y POCl3 (53,6 g, 350 mmol). El compuesto 81-2 (40,5 g, 65 % de rendimiento) se obtuvo como un líquido incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ó = 4,94 - 5,10 (m, 1 H), 1,48 (d, J=6,17 Hz, 6 H); 31P-RMN (162 MHz, CDCh) ó = 5,58 (s a., 1 P).
El compuesto 81-3 se preparó usando un procedimiento similar al de la preparación de 80-3 usando 81-2 (124 mg, 0,7 mmol) y 83-A (310 mg, 0,5 mmol). El compuesto 81-3 (300 mg, 83 %) se obtuvo como un sólido.
El compuesto 81 se preparó usando un procedimiento similar al de la preparación de compuesto 80 usando 81-3 (300 mg, 0,41 mmol) en AcOh acuoso al 80 % (4 ml). El compuesto 81 (80 mg, 43 %) se obtuvo como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 450,0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 58
Compuesto 82
Figure imgf000181_0002
Figure imgf000182_0001
A una solución enfriada en hielo de 82-1 (50 g, 204,9 mmol) en Py seco (400 ml) se le añadió TIPDSCI (70,78 g, 225,4 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a T.A. durante 16 h y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía usando EA al 20 % en PE para generar 82-2 (111,5 g, 100 %) como un sólido blanco.
A una solución de 82-2 (50 g, 103 mmol) en CH3CN anhidro (400 ml) se le añadió IBX (43 g, 153 mmol) a T.A. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se controló por CCF (PE:EA = 1:1). El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar 82-3 en bruto (50 g, 99 %) como un sólido blanco.
A una solución de trimetilsililacetileno (20 g, 200 mmol) en THF anhidro (400 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (80 ml, 200 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y después se calentó hasta T.A. durante 10 min. Se añadió compuesto 82-3 (30 g, 60 mmol) en THF (100 ml) a la mezcla gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y después se calentó lentamente hasta T.A. La mezcla se agitó durante 20 min y después la reacción se interrumpió con una solución sat. de NH4Cl a -78 °C. La mezcla se diluyó con EA. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 % de EA en PE) para dar 82-4 como un sólido blanco (14 g, 50 %).
El compuesto 82-4 (14 g, 24 mmol) se disolvió en tolueno anhidro (100 ml) en atmósfera de N2 y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió DAST (19 g, 120 mmol) gota a gota a -78 °C y la agitación se continuó durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con EA y se vertió en una solución sat. de NaHCÜ3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 82-5 como un sólido blanco (12 g, 81 %).
Una mezcla de 82-5 (12 g, 20 mmol) y NH4 F (11 g, 30 mmol) en MeÜH (150 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta T.A., la mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 % de MeÜH en DCM) para dar 82-6 (3,1 g, 58 %) como un sólido blanco.
A una solución de 82-6 (3,1 g, 11,6 mmol) en Py seco (50 ml) se le añadió imidazol (3,1 g, 46,4 mmol) y TBSCl (5,2 g, 34,8 mmol). La mezcla se agitó a 50-60 °C durante 3 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se disolvió en EA (100 ml). La solución se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 82-7 como un sólido blanco (5 g, 86 %).
A una solución de 82-7 (4,5 g, 9 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml) se le añadió CuBr (643 mg, 4,5 mmol), diciclohexilamina (3,3 g, 18 mmol) y paraformaldehído (675 mg, 22,5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h y después se enfrió a T.A. La reacción se interrumpió con una solución sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con EA (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 % de EA en PE) para dar 82-8 como un sólido blanco (2,0 g, 43 %).
Una mezcla de 82-8 (2 g, 4 mmol) y NH4 F (2,2 g, 60 mmol) en MeÜH (20 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar hasta T.A., la mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 % de MeÜH en DCM) para dar 82-9 (946 mg, 83 %) como un sólido blanco.
A una suspensión agitada de 82-9 (946 mg, 3,33 mmol), PPh3 (1,3 g, 5 mmol), imidazol (453 mg, 6,66 mmol) y piridina (3 ml) en THF anhidro (12 ml) se le añadió una solución de I2 (1 g, 4,33 mmol) en THF (4 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calentó hasta T.A. y se agitó durante 16 h. La reacción se interrumpió con una solución sat. de Na2S2Ü3 ac. y se extrajo con EA (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (2 % de MeÜH en DCM a 5 % de MeÜH en DCM) para producir 82-10 (2,1 g, en bruto) como un sólido blanco.
A una solución de 82-10 (2,1 g, 5,3 mmol) en THF (15 ml) se le añadió DBU (15 g, 100 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con EA y se neutralizó con ácido acético. La solución se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1,5 % de MeOH en DCM) para dar 82-11 como un sólido blanco (800 mg, 90 %).
A una solución enfriada en hielo de 82-11 (800 mg, 3 mmol) en MeCN seco (1,5 ml) se le añadió NEt3^ 3HF (484 mg, 3 mmol) y NIS (1,68 g, 7,5 mmol). La mezcla se agitó a T.A. durante 30 min y la reacción se controló por CLEM. La reacción se interrumpió con Na2S2O3 sat. y solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EA (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (25 % de EA en PE) para producir 82-12 (850 mg, 68 %) como un sólido blanco.
A una solución de 82-12 (850 mg, 2 mmol) en DCM seco (10 ml) se le añadió DMAP (488 mg, 4 mmol) y BzCl (422 mg, 3 mol). La mezcla se agitó durante 4-5 h a T.A. y la reacción se controló por CLEM. La mezcla se diluyó con CH 2 G 2 (40 ml) y se lavó con una solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 % de EA en PE) para dar 82-13 (900 mg, 87 %) como una espuma blanca.
Se ajustó hidróxido de tetrabutilamonio (21 ml como solución acuosa al 54-56 %, ~42 mmol, 24 equiv.) con TFA a pH ~4 (~3,5 ml) y la solución se trató con una solución de 82-13 (900 mg, 1,7 mmol) en DCM (21 ml). Se añadió ácido mcloroperbenzoico (2,1 g, 60-70 %, ~8,75 mmol, ~5 equiv.) en porciones en agitación vigorosa y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con CH 2 Cl 2 (30 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (40-70 % de EA en PE) para dar 82-14 como un aceite. El residuo se purificó por CCF (50 % de EA en PE) para dar 82-14 en bruto (350 mg 50 %).
El compuesto 82-14 (350 mg, 0,86 mg) se trató con NH 3 7 N en MeOH (15 ml). La mezcla se agitó durante 2-3 h y se controló por CCF. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 % de isopropanol en DCM) para dar 82-15 (250 mg, 96 %) como un sólido blanco. 1H RMN (CD 3 OD, 400 M Hz) 5 = 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,60-6,35 (m, 1H), 5,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,37-5,25 (m, 1H), 5,17-5,06 (m, 1H), 5,04-4,94 (m, 1 H), 4,59-4,29 (m, 1H), 3,87-3,70 (m, 2H) .
A una solución agitada de 82-16 (3,79 g, 18 mmol) y 82-17 (3 g, 18 mmol) en DCM anhidro (60 ml) se le añadió una solución de TEA (4 g, 39 mmol) en DCM (40 ml) gota a gota a -78 °C y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se disolvió en éter metil-butílico. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna seca (DCM anhidro) para dar 82-18 puro como un aceite incoloro (3 g, 54 %).
El compuesto 82-15 (200 mg, 0,66 mmol) se coevaporó con tolueno 3 veces para retirar e1H 2 O. El compuesto 82-15 se trató con MeCN (1,5 ml) y NMI (541 mg, 6,6 mmol). La mezcla se agitó a T.A. y después se añadió 82-18 (403 mg, 1,32 mmol) en MeCN (0,5 ml). El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (5 % de iPrOH en DCM) para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC (0,1 % de HCOOH en agua y MeCN) para dar compuesto 82 (33 mg, 9 %). ESI-LCMS: m/z 594 [M+Na]+.
Ejemplo 59
Compuesto 84
Figure imgf000183_0001
A una solución agitada de POCh (2,0 g, 13 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se le añadió 1 -naftol (1,88 g, 13 mmol) a -70 °C y TEA (1,31 g, 13 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota a -70 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y se agitó durante 1 h. Se obtuvo una solución en bruto de 84-1.
A una solución agitada de clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-isobutilo (2,35 g, 13 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió TEA (2,63 g, 26 mmol) y una solución en bruto de 84-1 a -70 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y se agitó durante 2 h. La reacción se controló por CLEM y se interrumpió con n-propilamina. El disolvente se evaporó a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía (PE:MTBE = 5:1~1:1) para dar 84-2 puro (1,8 g, 37 %). A una solución de 83-A (300 mg, 0,337 mmol) y NMI (276 mg, 3,37 mmol) en CH3CN anhidro (4 ml) se le añadió 84­ 2 (249 mg, 0,674 mol, en DCM (5 ml)) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante 10 h. La reacción se controló por CLEM y después se interrumpió con H2O. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía usando PE:EA = 5:1 ~2:1 como eluyente para dar 84-3 (360 mg, 87 %).
El compuesto 84-3 (360 mg, 0,294 mmol) se disolvió en CH3COOH (80 %, 8 ml) y se agitó a 40-50 °C durante 2,5 h. La reacción se controló por CLEM y después se interrumpió con MeO. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía usando PE:EA = 1:1 como eluyente para generar compuesto 84 en bruto. El producto se purificó por prep-HPLC (sistema neutro, NH4 HCO3) para dar compuesto 84 (70 mg, 75 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 679,2 [M+H]+.
Ejemplo 60
Compuesto 85
Figure imgf000184_0001
A una solución agitada de POCl3 (2,0 g, 13 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se le añadió fenol (1,22 g, 13 mmol) a -70 °C y TEA (1,31 g, 13 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota a -70 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y se agitó durante 1 h. Se obtuvo una solución en bruto de 85-1.
El compuesto 85 se preparó usando un procedimiento similar al de la preparación de compuesto 84 usando 85-2 (205 mg, 0,674 mol, en DCM (5 ml) obtenido a partir de clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-isopropilo y 85-1) y 83-A (300 mg, 0,337 mmol). El compuesto 85 (50 mg, 74 %) se obtuvo como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 615,2 [M+H]+.
Ejemplo 61
Compuesto 86
Figure imgf000184_0002
El compuesto 86 se preparó usando un procedimiento similar al de la preparación de compuesto 84 usando 86-2 (214 mg, 0,674 mol, en DCM (5 ml) obtenido a partir de clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-isobutilo y 86-1) y 83-A (300 mg, 0,337 mmol). El compuesto 86 (70 mg, 87 %) se obtuvo como un sólido blanco. IEN-EM: m/z 629,2 [M+H]+.
Ejemplo 62
Compuesto 87
Figure imgf000185_0001
El compuesto 87 se preparó usando un procedimiento similar al de la preparación de compuesto 84 usando 87-2 (223 mg, 0,674 mol, DCM (5 ml) obtenido a partir de clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-ciclopentilo y 87-1) y 83-A (300 mg, 0,337 mmol). El compuesto 87 (62 mg, 71 %) se obtuvo como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 641,2 [M+H]+.
Ejemplo 63
Compuesto 88
Figure imgf000185_0002
El compuesto 88 se preparó usando un procedimiento similar al de la preparación de compuesto 84 usando 88-2 (223 mg, 0,674 mol, DCM (5 ml), obtenido a partir de clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-3-pentilo y 88-1) y 83-A (300 mg, 0,337 mmol). El compuesto 88 (42 mg, 60%) se obtuvo como un sólido blanco. IEN-EM: m/z 643,2 [M+H]+. Ejemplo 64
Compuesto 89
Figure imgf000185_0003
Una solución agitada de tricloruro de fosforilo (1,00 g, 6,58 mmol) y 5-quinolina (955 mg, 6,58 mmol) en DCM anhidro (50 ml) se trató con una solución de TEA (665 mg, 6,58 mmol) en DCM (10 ml) a -78 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y se agitó durante 2 h. La solución se enfrió hasta -78 °C y después se trató con clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-neopentilo (1,28 g, 6,58 mmol). Se añadió TEA (1,33 g, 13,16 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta T.A. y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró a baja presión y el residuo se disolvió en éter metil-butílico. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (AcOEt puro) para dar 89-1 como un aceite incoloro (500 mg, 20 %).
A una solución de 89-2 (300 mg, 0,337 mmol) y NMI (276,6 mg, 3,37 mmol) en CH3CN anhidro (0,9 ml) se le añadió 89-1 (388 mg, 1,011 mmol) en CH3CN (0,3 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (33 % de EA en PE) para dar 89-3 como un polvo amarillo (300 mg, 71,9 %).
El compuesto 89-3 (300 mg, 0,243 mmol) se disolvió en CH3COOH al 80 % (3 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2,5 h. La mezcla se repartió entre AcOEt y agua. La capa de fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (50 % de EA en PE) para dar compuesto 89 como un polvo amarillo (81 mg, producto en bruto). El producto en bruto (81 mg) se purificó por RP HPLC para dar compuesto 89 como un sólido blanco. (28,7 mg, 17,1 %). IEN-CLEM: m/z 694,1 [M+H]+.
Ejemplo 65
Compuesto 90
Figure imgf000186_0001
El compuesto 90-1 se preparó usando un procedimiento similar al de la preparación de compuesto 89-1 usando tricloruro de fosforilo (2,00 g, 13,16 mmol), 1-naftol (1,882 g, 13,16 mmol) y clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-neopentilo (2,549 g, 13,16 mmol). El compuesto 90-1 (600 mg, 12 %) se obtuvo como un aceite incoloro.
Una solución de 90-2 (230 mg 0,26 mmol) y NMI (212 mg 2,60 mmol) en CH3CN anhidro (1 ml) se trató con una solución de 90-1 (300 mg 0,78 mmol) en CH3CN anhidro (0,5 ml) a T.A. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EA ( 3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (CH3OH en CH2G 2 de 1 % a 5 %) para dar 90-3 (300 mg, 93 %) como un sólido blanco.
El compuesto 90-3 (300 mg, 0,24 mmol) se disolvió en CH3COOH (80 %, 5 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con EA (30 ml) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (CH3OH en CH2G 2 de 1 % a 5 %) para dar compuesto 90 en bruto (105 mg). El producto en bruto se purificó por HPLC (0,1 % de NH4 HCO3 en agua y CH3CN) para dar compuesto 90 (45 mg, 26 %) como un sólido blanco. ESI-LCMS: m/z 693,2 [M+H]+. Ejemplo 66
Compuesto 91
Figure imgf000187_0001
Una solución agitada de 91-1 (2,00 g, 13,99 mmol) y 91-2 (2,00 g, 13,99 mmol) en DCM anhidro (8 ml) se trató con una solución de TEA (3,11 g, 30,8 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a -78 °C y después se calentó gradualmente hasta T.A. El disolvente orgánico se retiró a baja presión y el residuo se disolvió en éter metil-butílico. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (DCM seco) para dar 91-3 como un aceite incoloro (1 g, 20,96 %).
El compuesto 91-4 (260 mg, 0,29 mmol) se coevaporó con tolueno 3 veces para retirar e1H2O. Se trató 91-4 secó con MeCN (0,8 ml) y NMI (240 mg, 2,9 mmol) y después se agitó durante 10 min. La mezcla se trató con una solución de 91-3 (291 mg, 0,87 mmol) en MeCN (0,4 ml) y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (75 % de EA en PE) para dar 91-5 (300 mg, 86 %) como un sólido blanco.
El compuesto 91 -5 (300 mg, 0,25 mmol) se trató con CH3COOH (5 ml, 80 %) y se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con EA. La solución se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (67 % de EA en PE) para dar compuesto 91 en bruto, que se purificó por HPLC. El producto se secó por liofilización para dar compuesto 91 (30 mg, 18,5 %) como un sólido blanco. IEN-CLEM: m/z 643 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 67
Compuesto 77
Figure imgf000187_0002
A una solución de 1,1-dimetoxiciclopentano (19,3 g, 148,52 mmol) y 77-1 (10,0 g, 37,13 mmol) en DCE (100 ml) se le añadió TsOH-H2O (0,7 g, 3,71 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. La mezcla se neutralizó con Et3N y se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1-10 % de MeOH en DCM) para dar 77-2 (8,7 g, 70,1 %) como un sólido blanco.
El compuesto 77-2 (20,0 g, 0,06 mol) se coevaporó con piridina anhidra 3 veces para retirar e1H2O. A una solución enfriada en hielo de 77-2 en piridina anhidra (100 ml) se le añadió TsCl (22,8 g, 0,12 mol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se controló por CLEM y CCF. La reacción se interrumpió con H2O y la mezcla se extrajo con EA (3 x 200 ml). La solución se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1 a 15:1) para dar 77-3 (20,0 g, 69,0 %) como un sólido blanco.
A una solución de 77-3 (20,0 g, 0,04 mol) en acetona (200 ml) se le añadió NaI (31,0 g, 0,2 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se controló por CLEM. La reacción se interrumpió con una solución sat. de Na2S2O3. La solución se extrajo con EA (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1 a 15:1) para dar 77-4 (15,0 g, 83,3 %) como un sólido blanco.
El compuesto 77-4 (13,4 g, 30,16 mmol) se trató con HCOOH (80 %) en H2O a T.A. La solución se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1 %-10 % de MeOH en DCM) para dar 77-5 (9,1 g, 80,0 %) como un sólido blanco.
A una solución de 77-5 (5,0 g, 13,22 mmol) en CH3CN/THF anhidro (50 ml, 1:1, v:v) se le añadió DBU (6,0 g, 39,66 mmol) a T.A. La solución se agitó a 50 °C durante 1,5 h. La reacción se interrumpió con HCOOH a 0 °C y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50 %-70 % de EA en PE) para dar 77­ 6 (3,3 g, 48,1 %) como un sólido blanco.
A una solución enfriada con hielo de 77-6 (2,1 g, 8,39 mmol) en MeCN anhidro (21 ml) se le añadió NIS (2,4 g, 10,49 mmol) y TEA^31V (1,0 g, 6,29 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a T.A. durante 1 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. y solución sat. de Na2SO3 y se extrajo con EA (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a sequedad a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (30 %-50 % de eA en PE) para dar 77-7 (1,3 g, 39,3 %) como un sólido amarillo claro.
A una solución agitada de 77-7 (3,2 g, 8,08 mmol) en DCM anhidro (32 ml) se le añadió DMAP (2,5 g, 20,20 mmol) y Et3N (2,5 g, 24,24 mmol) a T.A. La mezcla se trató con BzCl (3,7 g, 26,66 mmol) a 0 °C y después se agitó a T.A. durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EA (3 x 60 ml). La fase orgánica se concentró a baja presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna (20 %-30 % de EA en PE) para dar 77-8 (1,8 g, 31,6 %) como un sólido blanco.
Se ajustó Bu4NOH (8,0 g, 13,74 ml, 55 % en H2O) a pH = 3-4 con TFA y después se enfrió hasta T.A. A una solución de 77-8 (600 mg, 0,85 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió la solución de Bu4NOH y m-CPBA (917 mg, 4,25 mmol, 80 %) a T.A. La mezcla se agitó a 25 °C durante 48 h y después se lavó con una solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se pasó directamente a través de columna de A W 3 básico y el disolvente se concentró a baja presión. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (20 %-30 % de eA en PE) para dar 77-9 (123 mg, 24,3 %) como un sólido blanco.
A una solución de 77-9 (300 mg, 0,50 mmol) en EA/hexano (20 ml, 1:1, v:v) se le añadió catalizador de Lindlar (200 mg) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó en atmósfera de H2 (275,79 kPa (40 Psi)) a 2 °C durante 1,5 h. La suspensión se filtró y el filtrado se trató con catalizador de Lindlar (200 mg) en atmósfera de N2 y se agitó en atmósfera de H2 (275,79 kPa (40 Psi)) a 25 °C durante 1,5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a baja presión para dar 77-10 en bruto (287 mg) como un sólido blanco.
El compuesto 77-10 (287 mg, 0,48 mmol) se disolvió en NH3/MeOH (30 ml, 7 M). La mezcla se agitó a T.A. durante 24 h en atmósfera de N2 y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por prep-HPLC (0,1 % de HCOOH en agua y MeCN) para dar 77-11 (50 mg, 34,7 % en dos etapas) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 5 = 7,86 (d, J = 8,0 Hz 1H), 6,26 (s, 1H), 5,62-5,86 (m, 1H), 5,49 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,30 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J= 19,3 Hz, 1 H), 3,71-3,86 (m, 1H).
El compuesto 77-11 (113 mg, 0,39 mmol) se coevaporó con tolueno 3 veces para retirar e1H2O. A una solución agitada de 77-11 (113 mg, 0,39 mmol) en una mezcla de MeCN (0,5 ml) y NMI (320 mg, 3,90 mmol) se le añadió una solución de 73-C (256 mg, 0,66 mmol) en MeCN (0,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) para dar compuesto 77 en bruto, que se purificó por prep-HPLC (0,1 % de HCOOH en agua y MeCN) para dar compuesto 77 (45 mg, 20,1 %) como un sólido blanco. ESI-m S: m/z 538,2 [M-F]+ESI-MS: m/z 580,2 [M+Na]+.
Ejemplo de referencia 68
Compuesto 78
Figure imgf000189_0001
A una solución de 77-9 (300 mg, 0,50 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió Pd/C húmedo (300 mg, 10 %) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó en atmósfera de H2 (1 atm.) a 25 °C durante 1,5 h. La suspensión se filtró y después se concentró a baja presión para dar 78-1 en bruto (307 mg) como un sólido blanco.
El compuesto 78-1 (307 mg, 0,48 mmol) se disolvió en NH3/MeOH (30 ml, 7 M). La mezcla se agitó a T.A. durante 24 h en atmósfera de N2 , después se concentró a baja presión. El residuo se purificó por prep-HPLC (0,1 % de HCOOH en agua y MeCN) para dar 78-2 (30 mg, 21 % en dos etapas) como un sólido blanco.
El compuesto 78-2 (91 mg, 0,31 mmol) se coevaporó con tolueno 3 veces para retirar e1H2O. A una solución agitada de 78-2 (91 mg, 0,31 mmol) en una mezcla de MeCN (0,5 ml) y NMI (254 mg, 3,90 mmol) se le añadió una solución de 73-C (203 mg, 0,66 mmol) en MeCN (0,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a T.A. durante una noche y después se concentró a baja presión. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto 78 en bruto, que se purificó por prep-HPLC (0,1 % de HCOOH en agua y MeCN) para dar compuesto 78 (30 mg, 17 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z 540,1 [M-F]+.
Ejemplo de referencia 69
Compuestos adicionales de fórmula (I)
Las síntesis anteriores son ejemplares y pueden usarse como punto de partida para preparar una gran cantidad de compuestos adicionales. A continuación se proporcionan ejemplos de compuestos de fórmula (I) que pueden prepararse de diversas maneras, incluyendo los esquemas sintéticos mostrados y descritos en este documento. Los expertos en la materia podrán reconocer modificaciones de las síntesis divulgadas e idear rutas basándose en las divulgaciones de este documento; estando todas estas modificaciones y rutas alternativas dentro del alcance de las reivindicaciones.
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Ejemplo 70
Ensayo de replicón de VHC
Células
Se cultivaron células Huh-7 que contenían el replicón de VHC subgenómico autorreplicante con un indicador de luciferasa (LUC) estable en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenían L-glutamina 2 mM y complementado con suero bovino fetal (FBS) inactivado por calor al 10 %, penicilina-estreptomicina al 1 %, aminoácidos no esenciales al 1 % y 0,5 mg/ml de G418.
Determinación de actividad anti-VHC
La determinación de la concentración inhibidora del 50 % (CE50) de los compuestos en células de replicón de VHC se realizó por el siguiente procedimiento. En el primer día, se sembraron 5000 células de replicón de VHC por pocillo en una placa de 96 pocillos. En el siguiente día, los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO al 100 % hasta 100x la concentración de ensayo final deseada. Cada compuesto entones se diluyó en serie (1:3) hasta 9 concentraciones diferentes. Los compuestos en DMSO al 100 % se reducen hasta DMSO al 10 % diluyendo 1:10 en medio de cultivo celular. Los compuestos se diluyeron hasta DMSO al 10 % con medio de cultivo celular, que se usaron para dosificar las células de replicón de VHC en formato de 96 pocillos. La concentración de DMSO final fue de un 1 %. Las células de replicón de VHC se incubaron a 37 °C durante 72 h. A las 72 h, las células se procesaron cuando las células aún son subconfluyentes. Los compuestos que reducen la señal de LUC se determinan por ensayo de luciferasa Bright-Glo (Promega, Madison, WI). El % de inhibición se determinó para cada concentración de compuesto en relación a las células de control (replicón de VHC sin tratar) para calcular la CE50.
Los compuestos de fórmula (I) son activo en el ensayo de replicón. La actividad antivírica de compuestos ejemplares se muestra en la tabla 2, donde "A" indica una CE50 <1 pM, "B" indica una CE50 >1 pM y <10 pM y "C" indica una CE50 >10 pM y <100 pM.
Tabla 2*
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Ejemplo 71
Ensayo de inhibición de NS5B
La actividad enzimática de NS5B570-Con1 (Delta-21) se midió como una incorporación de NMP tritiado en productos de ARN insolubles en ácido. La secuencia de ARN de IRES complementaria (cIRES) se usó como molde, correspondiente a 377 nucleótidos desde el extremo 3' del ARN de hebra (-) del VHC de la cepa Con-1, con un contenido de bases del 21 % de Ade, 23 % de Ura, 28 % de Cyt y 28 % de Gua. El ARN de cIRES se transcribió in vitro usando un kit de transcripción de T7 (Ambion, Inc.) y se purificó usando el kit Qiagen RNeasy maxi. Las reacciones de polimerasa de VHC contenían NS5B570-Con1 50 nM, A r N de cIRES 50 nM, aproximadamente 0,5 pCi de NTP tritiado, 1 pM de NTP radioinactivo competidor, NaCl 20 mM, Tris-HCl 40 mM (pH 8,0), ditiotreitol 4 mM y MgCl24 mM. Se incubaron reacciones convencionales durante 2 h a 37 °C, en presencia de concentración creciente de inhibidor. Al final de la reacción, se precipitó el ARN con TCA al 10 % y los productos de ARN insolubles en ácido se filtraron en una placa de 96 pocillos de exclusión por tamaño. Después de lavar la placa, se añadió líquido de centelleo y los productos de ARN radiomarcados se detectaron de acuerdo con procedimientos convencionales con un contador de centelleo Trilux Topcount. Se calculó la concentración de compuesto a la que se redujo la tasa catalizada por enzima en un 50 % (CI50) ajustando los datos a una regresión no lineal (sigmoidea). Los valores de CI50 se obtuvieron de la media de varios experimentos independientes y se muestran en la tabla 3. Los compuestos de fórmula (I) mostraron actividad en este ensayo. Un valor de "A" en la tabla a continuación indica una CI50 de <1 pM, un valor de "B" indica una CI50 >1 pM y <10 pM, y un valor de "C" indica un valor de CI50 de >10 pM y <100 pM.
Tabla 3*
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Ejemplo 72
Evaluación de la inhibición de la función m itocondrial
Se cree que la disfunción asociada a fármacos de la mitocondria desempeña una función en la etiología de los diversos síntomas adversos que se producen en pacientes tratados con nucleósidos/nucleótidos antivíricos. Por esta razón, la evaluación de los compuestos para su potencial de inhibir la función mitocondrial es útil. Para evaluar el potencial de análogos nucleotídicos/nucleosídicos de interferir con las funciones mitocondriales normales y mostrar toxicidad mitocondrial, se midió lo siguiente: (1) la capacidad de los nucleótidos de incorporarse por la ARN polimerasa mitocondrial humana in vitro y (2) la inhibición celular de la síntesis de la proteína codificada por ADN mitocondrial (ADNmt), citocromo c oxidasa (COX-I), con respecto a la proteína mitocondrial codificada por ADN nuclear (ADNn) subunidad A de succinato deshidrogenasa (SDH-A) en células HepG2. Se estudiaron compuestos de control y compuestos de fórmula (I) en estos ensayos.
Ensayo bioquímico
Arnold et al. "Sensitivity of Mitochondrial Transcription and Resistance of RNA Polymerase II Dependent Nuclear Transcription to Antiviral Ribonucleosides" PLoS Pathog (2012) 8(11): e1003030. doi: 10. 1371/journal.ppat.1003030.
Evaluación de la incorporación de nucleótidos por ARN polimerasa mitocondrial humana (HMRP)
Ensayo de DdRp con ARN polimerasa m itocondrial humana
El ensayo de DdRp con ARN polimerasa mitocondrial humana se realizó en condiciones de renovación individual donde la concentración de enzima está en exceso del cebador/molde. Se usó el cebador/molde de 33P-ARN/ADN a una concentración de 100 nM, junto con enzima 320 nM. Las reacciones de 10 gl convencionales se realizaron a 30 °C durante 1 minuto con 100 gM de cada 5'-trifosfato nucleotídico (NTP), MgCl210 mM, NaCl 50 mM, Tris 40 mM, pH 7,5 y DTT 1 mM. La reacción se detuvo añadiendo 20 gl de tinte de carga de formamida que contenía EDTA 50 mM. Los productos de ARN se resolvieron por electroforesis en geles de secuenciación de poliacrilamida con TBE urea al 22,5 % que se exploraron usando un TYPHOON PhosphorImager.
Resultados
Como se muestra en ambas figuras 10 y 11, se demostró que los nucleótidos naturales apropiados eran buenos sustratos para su incorporación por HMRP en cada molde. El molde en la figura 10 se diseñó para medir la incorporación de análogos de UTP. Cebador/molde: (SEQ ID NO: 1) UUUUGCCGCGCC y (SEQ ID NO: 2) GGGAATGCTAGGCGCGGC. En los carriles de control de agua, en los que no se añadieron nucleótidos, no se observó incorporación como se indica por la ausencia de banda de producto. Como se muestra en la figura 10, el UTP y 3'-desoxi-UTP fueron sustratos eficaces para la incorporación como se indica por la banda de producto prominente. Se evaluó el potencial de incorporación errónea usando el nucleótido de control CTP. Como se proporciona en la figura 10, el CTP se incorporó a un grado menor con respecto al UTP. En contraste con el UTP y 3'-desoxi-UTP, los compuestos de fórmula (I) y 2'-Me-2'-F-UTP no fueron sustratos eficaces para su incorporación por HMRP como se demuestra por la ausencia de banda de producto.
La hebra de molde mostrada en la figura 11 se diseñó para medir la incorporación de análogos de GTP. Cebador/molde: (SEQ ID NO: 3) UUUUGCCGCGCC y (SEQ ID NO: 4) GGGAATGCACGGCGCGGC. En los carriles de control de agua no se observó incorporación como se indica por la ausencia de banda de producto. Se descubrió que el GTP y 3'-desoxi-GTP eran sustratos eficaces para su incorporación como se demuestra por las bandas de producto intensas. Se evaluó el potencial de incorporación errónea usando el nucleótido de control ATP. Como se muestra por la ausencia de banda de producto en la figura 11, el ATP de control fue un mal sustrato para su incorporación. El análogo nucleotídico 2'-Me-GTP (el metabolito nucleotídico del profármaco de monofosfato INX-0189/BMS-986094) se ensayó y se descubrió que era un buen sustrato para su incorporación por HMRP como se indica por la banda de producto. El análogo nucleotídico 2'-Me-2'-F-GTP (metabolito nucleotídico del profármaco de monofosfato GS-938) se ensayó y también se descubrió que se incorporaba por HMRP. Por el contrario, los compuestos de fórmula (I) no fueron sustratos eficaces para su incorporación en la hebra de molde por HMRP como se indica por la ausencia de bandas de producto en la figura 11.
Evaluación de la inhibición de la síntesis m itocondrial de proteínas - Ensayo celular
Principio del ensayo
Los kits de ELISA MitoBiogenesis™ In Cell (n.° cat. MS643) se obtuvieron de Mitosciences, OR, EE. UU. El kit de ELISA MitoBiogenesis™ In Cell es un ensayo de 96 pocillos doble que relaciona tanto una proteína mitocondrial codificada por ADNmt como una codificada por ADNn. Las células se sembraron en microplacas de 96 pocillos y después de la exposición a los compuestos durante varios duplicaciones celulares, se midieron los niveles de las dos proteínas mitocondrial simultáneamente en cada pocillo. Las dos proteínas ensayadas eran cada subunidad de diferentes complejos enzimáticos de fosforilación oxidativa, siendo una proteína la subunidad I del complejo IV (citocromo c oxidasa; COX I) que está codificada por ADNmt y siendo la otra la subunidad de 70 kDa del complejo II (subunidad A de la succinato deshidrogenasa; SDH A) que está codificada por ADNn. El complejo IV incluye varias proteínas que están codificadas por el ADNmt, mientras que las proteínas del complejo II están completamente codificadas por ADNn. Para controlar la densidad de células presentes al final del periodo de cultivo, se evaluó el número de células por tinción con Janus Green y los niveles de COX I/SDH A se normalizaron a la densidad celular final.
Formato de ensayo en placa de 96 pocilios para células HepG2
En el primer día, se sembraron 1000 células HepG2 por pocillo en una placa de 96 pocillos. En el siguiente día, los compuestos a ensayar se solubilizaron en DMSO al 100 % hasta 100x la concentración de ensayo final deseada. Cada compuesto se diluyó en serie (1:3) hasta 9 concentraciones distintas. Los compuestos en DMSO al 100 % se redujeron hasta DMSO al 10 % (v/v) diluyendo 1:10 en medio de cultivo celular. Se usó una alícuota de 10 gl de los compuestos diluidos hasta DMSO al 10 % (v/v) con medio de cultivo celular para dosificar las células por duplicado. La concentración de DMSO final fue de un 1 % (v/v). Las células y los pocillos sin tratar que no contenían células se incluyeron en la placa para que sirvieran como controles. Las células entonces se incubaron con compuestos y se observaron durante 8 días a 37 °C y 5 % de CO2. Las placas se procesaron como se describe a continuación en el procedimiento de ensayo.
Formato de ensayo discontinuo para células HepG2
Se empleó un procedimiento de cultivo celular alternativo para ensayar el potenciar de mediar la toxicidad mitocondrial a concentraciones mayores de las que se pueden conseguir en el formato de placa de 96 pocillos. Se cultivaron células HepG2 en medio/DMSO en solitario o en una serie de concentraciones de compuesto en placa de 15 cm2 o placas de 6 pocillos a una densidad de siembra celular inicial de 5 x 106 y 5 x 104 células/ml, respectivamente. Las células entonces se incubaron y se observaron durante 8 días a 37 °C y 5 % de CO2. Después de 8 días, las células se recogieron por tratamiento con tripsina, se contaron y se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 25000 células/pocillo en 16 pocillos duplicados. Se dejó que las células se adhirieran durante una noche y después las placas se procesaron como se describe a continuación en el procedimiento de ensayo.
Procedimiento de ensayo
El ensayo se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En resumen, después del final del periodo de cultivo, el medio de cultivo celular se aspiró suavemente de los pocillos de la placa y se remplazó con 100 gl de solución de paraformaldehído al 4 % (v/v) en solución salina tamponada con fosfato (PBS, Electron Microscopy Sciences n.° cat. 15713). Después de 20 min de incubación a T.A., la solución se retiró y los pocillos se lavaron 3x con 300 gl de PBS. Después del lavado final, el PBS se retiró y los pocillos se recubrieron con 100 gl de PBS. Las placas entonces se precintaron y se almacenaron a 4 °C hasta usarse. Para realizar el ensayo, el recubrimiento de PBS se retiró por transferencia en un paño de papel y se añadieron 100 gl de ácido acético al 0,5 % (v/v) a cada pocillo para bloquear la actividad fosfatasa alcalina endógena. Después de 5 min de incubación a T.A., la solución de ácido acético se retiró y las células se lavaron una vez con 200 gl de PBS. Después, se añadieron 100 gl de tampón de permeabilización (Triton X 100 al 0,1 % (v/v)) a cada pocillo. Después de 30 min de incubación a T.A., el tampón de permeabilización se retiró y cada pocillo se bloqueó con 200 gl de solución de bloqueo 2x durante 2 h a T.A. La solución de bloqueo 2x entonces se retiró y se añadieron 100 gl de solución de anticuerpo primario que contenía anticuerpos anti-COX I y anti-SDH A en solución de bloqueo 1x a cada pocillo. Las placas entonces se precintaron y se incubaron durante una noche a 4 °C. La solución de anticuerpo primario/bloqueo se retiró y la placa se lavó 3x con 250 gl de Tween 20 al 0,05 % (v/v) en PBS. Después, se añadieron 100 gl de solución de anticuerpo secundario que contenía anticuerpo anti-SDH A marcado con fosfatasa alcalina (AP) y anticuerpo anti-COX I marcado con peroxidasa de rábano rusticano (HRP) y se incubaron durante 1 h a T.A. La placa entonces se lavó 4x con 250 gl de Tween 20 al 0,05 % (v/v) en PBS. Después de transferencia a placa seca, se añadieron 100 gl de reactivo de detección de AP a cada pocillo y la placa se incubó en la oscuridad durante 30 min a T.A. Después se midió la densidad óptica de cada pocillo a 405 nm. Después se retiró el reactivo de detección de AP y se remplazó con 100 gl de reactivo de detección de HRP y la placa se incubó en la oscuridad durante 30 min más a T.A. Después se midió la densidad óptica de cada pocillo a 600 nm. Después se retiró el reactivo de detección de HRP y entonces se tiñó cada pocillo con 50 gl de tinte Janus Green 1 x durante 5 min a T.A. Después de retirar el tinte, las placas se lavaron 5x en agua ultrapura para retirar cualquier tinte restante. El tinte Janus Green después se solubilizó mediante la adición de 100 gl de HCl 0,5 M y se incubó durante 10 min. Después se midió la densidad óptica de cada pocillo a 595 nm.
Análisis de datos
Se calculó el promedio de todas las mediciones de fondo duplicadas de cada condición experimental y se restó de los valores experimentales de la misma condición. Entonces se representaron las señales de SDH A y COX I como una relación (COX I/SDH A) y se normalizaron a la intensidad de tinción de Janus Green para corregir las diferencias en la densidad celular.
Resultados
Se ensayó el compuesto de control d4T y se descubrió que no inhibía la síntesis mitocondrial de proteínas a concentraciones hasta 100 pM como se muestra en las figuras 12A-D. Se ensayó el compuesto de control ddC y se descubrió que inhibía fuertemente la síntesis mitocondrial de proteínas. Véanse las figuras 12A-D. Como se demuestra en la figura 12A, se ensayó el profármaco de monofosfato nucleosídico INX-08189/BMS-986094 (que libera 2'-Me-GTP) en el ensayo y se descubrió que inhibía fuertemente la síntesis mitocondrial de proteínas. Por el contrario, se ensayaron los compuestos de fórmula (I) y se descubrió que no inhibían la sistemas mitocondrial de proteínas a concentraciones hasta 100 pM como se muestra en las figuras 12B-D.
Ejemplo 73
Combinación de compuestos
Ensayo de combinación
Se ensayaron dos o más compuestos de ensayo en combinación entre sí usando un replicó de VHC del genotipo de VHC 1b albergado en células Huh7 con un indicador de luciferasa (LUC) estable. Las células se cultivaron en condiciones convencionales en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Mediatech Inc, Herndon, VA) que contenía suero bovino fetal (FBS; Mediatech Inc, Herndon, VA) inactivado por calor al 10 %, L-glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales (JRH Biosciences). Las células de replicón de VHC se sembraron en una placa de 96 pocillos a una densidad de 104 células por pocillo en DMEM con FBS al 10 %. En el siguiente día, el medio de cultivo se remplazó con DMEM que contenía nada de compuesto como control, los compuestos de ensayo diluidos en serie en presencia de FBS al 2 % y DMSO al 0,5 %, o una combinación de compuesto 18 con uno o más compuestos de ensayo diluidos en serie en presencia de FBS al 2 % y DMSO al 0,5 %. Las células se incubaron con nada de compuesto como control, con los compuestos de ensayo o la combinación de compuestos durante 72 h. Se examinaron los efectos directos de la combinación de los compuestos de ensayo usando un indicador basado en luciferasa (LUC) determinado por el ensayo de luciferasa Bright-Glo (Promega, Madison, WI). Se determinaron curvas de respuesta a dosis para los compuestos individuales y combinaciones de relación fija de dos o más compuestos de ensayo.
El método utilizado para evaluar los efectos de combinación usó un programa denominado MacSynergy II. El programa informático MacSynergy II lo proporcionó amablemente el Dr. M. Prichard (Universidad de Michigan). El modelo de Prichard permite un examen tridimensional de las interacciones de los fármacos y un cálculo del volumen de sinergia (unidades: pM2%) generado a partir del desarrollo del ensayo de replicón usando una combinación de damero de dos o más inhibidores. Los volúmenes de sinergia (volúmenes positivos) o antagonismo (valores negativos) representan la cantidad relativa de sinergia o antagonismo por cambio en las concentraciones de los dos fármacos. Los volúmenes de sinergia y antagonismo se definen basándose en el modelo de independencia de Bliss. En este modelo, volúmenes de sinergia de menos de -25 indican interacciones antagónicas, volúmenes en el intervalo de -25 - 25 indican comportamiento aditivo, volúmenes en el intervalo de 25 - 100 indican comportamiento sinérgico y volúmenes >100 indican fuerte comportamiento sinérgico. La determinación del comportamiento aditivo, sinérgico y fuertemente sinérgico in vitro para combinaciones de compuestos puede ser de utilidad en predecir beneficios terapéuticos para administrar las combinaciones de compuestos in vivo a pacientes infectados.
Los resultados del volumen de sinergia para las combinaciones se proporcionan en la tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000195_0001
Aunque lo anterior se ha descrito en algún detalle a modo de ilustraciones y ejemplos por motivos de claridad y comprensión, los expertos en la materia entenderán que pueden hacerse numerosas y diversas modificaciones sin alejarse de la presente divulgación. Por lo tanto, debe entenderse claramente que las formas divulgadas en este documento son solamente ilustrativas y no se pretende que limiten el alcance de la presente divulgación, sino que en

Claims (32)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:
Figure imgf000197_0001
en la que:
B1 se selecciona del grupo que consiste en un siguiente opcionalmente sustituido
Figure imgf000197_0002
y un siguiente opcionalmente sustituido
Figure imgf000197_0003
R1 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;
cada--------está ausente y Rp está ausente;
R2 es halo, N3 , -OR7A o -N(R7BR7C);
R3 es -OH u -OC(=O)R8; o R2 y R3 es cada uno un átomo de oxígeno, que están unidos conjuntamente por un grupo carbonilo;
R4 es hidrógeno o
Figure imgf000197_0004
R5A se selecciona del grupo que consiste en O-, OH, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido,
Figure imgf000198_0001
y
R5B se selecciona del grupo que consiste en O-, OH, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido, un -O-heterociclilo opcionalmente sustituido, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido,
Figure imgf000198_0002
R6B y R6C se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 sin sustituir, un alquenilo C3-6 sin sustituir, un alquinilo C3-6 sin sustituir y un cicloalquilo C3-6 sin sustituir;
R7A es hidrógeno o -C(=O)R12;
R7B y R7C son independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
R8 y R12 son independientemente un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;
R9, R10 y R11 independientemente están ausentes o son hidrógeno;
R8A, R9A, R11A, R12A, R8B, R9B, R11B y R12B se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido;
r 10a, r 10B, r 13A y r 13B se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un -O-heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido;
r 14a, r 14B, r 15A y r 15B se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido;
n es 0 o 1;
p y q son independientemente 1 o 2;
s y t son independientemente 3, 4 o 5;
Z1, Z1A y Z1B son independientemente O o S; y con la condición de que cuando R4 es
Figure imgf000198_0003
y R5A es O- u OH, entonces R5B sea O-, OH o
Figure imgf000199_0001
un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es halo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es fluoro.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es -OR7A.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R7A es hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en N3 , -N(R7BR7C) y -NH2.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en el que R1 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que R1 es metilo sin sustituir.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que R3 es -OH.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que R3 es -OC(=O)R8.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R4 es hidrógeno.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R4 es
Figure imgf000199_0002
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5A es un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o es un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido; y R5B es un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido o es un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido; o R5A se selecciona del grupo que consiste en éster isopropílico de alanina, éster ciclohexílico de alanina, éster neopentílico de alanina, éster isopropílico de valina, éster isopropílico de isoleucina, éster isopropílico de metionina y éster isopropílico de leucina; y R5B se selecciona del grupo que consiste en éster isopropílico de alanina, éster ciclohexílico de alanina, éster neopentílico de alanina, éster isopropílico de valina, éster isopropílico de isoleucina, éster isopropílico de metionina y éster isopropílico de leucina; o R5A tiene la estructura
Figure imgf000199_0003
en la que R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; y R15 es hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R14 y R15 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; y R5B tiene la estructura
Figure imgf000200_0001
en la que R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; y R18 es hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R17 y R18 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; preferiblemente R14, R15, R17 y R18 son independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; preferiblemente R13 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que
Figure imgf000200_0002
16. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5A es
Figure imgf000201_0001
o en el que R5A es
Figure imgf000201_0002
17. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5A es un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido; y R5B se selecciona del grupo que consiste en un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido y un -O-heterociclilo opcionalmente sustituido.18
18. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5A es O- u OH; R5B es O-, OH o
Figure imgf000201_0003
y n es 0 o 1.
19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -18, en el que Z1 es O.
20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que Z1 es S.
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que B1 es uno siguiente opcionalmente sustituido
Ċ
Figure imgf000202_0001
22. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000202_0002
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.
23. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000204_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000205_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000205_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000205_0003
28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable.
29. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la mejora o tratamiento de una infección por VHC.
30. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en use en la inhibición de la actividad de la polimerasa NS5B de un virus de la hepatitis C.
31. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la replicación de un virus de la hepatitis C.
32. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 29-31, que comprende además el uso de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un interferón, ribavirina, un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de NS5A, un compuesto antivírico, un compuesto de fórmula (AA), un compuesto de fórmula (BB) y un compuesto de fórmula (CC), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores,
en la que:
la fórmula (AA) tiene la estructura:
Figure imgf000206_0001
en la que:
BAA1 es una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido;
RAA1 se selecciona de O-, OH, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido y un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido;
RAA2 está ausente o se selecciona de hidrógeno, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un hete rociclilo opcionalmente sustituido y
Figure imgf000206_0002
en la que RAA6, RAA7 y RAA8 independientemente están ausentes o son hidrógeno, y nAA es 0 o 1;
con la condición de que cuando RAA1 es O- u OH, entonces RAA2 esté ausente, sea hidrógeno o
Figure imgf000206_0003
RAA3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -ORAA9 y -OC(=O)RAA10;
RAA4 se selecciona de halógeno, -ORAA11 y -OC(=O)RAA12; o RAA3 y RAA4 son ambos un átomo de oxígeno, que están unidos conjuntamente por un grupo carbonilo;
RAA5 se selecciona de un alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; o RAA4 y RAA5 juntos forman -(alquil C1-6)-O- u -O-(alquilo C1-6)-;
RAA9 y RM11 son independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y RAA10 y rAA12 son independientemente un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;
la fórmula (BB) tiene la estructura:
Figure imgf000206_0004
en la que:
BBB1 es una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido;
XBB es O (oxígeno) o S (azufre);
RBB1 se selecciona de -ZBB-RBB9, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido y un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido;
ZBB se selecciona de O (oxígeno), S (azufre) y N(RBB10);
RBB2 y RBB3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; o RBB2 y RBB3 se toman juntos para formar un grupo seleccionado de un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C3-6 opcionalmente sustituido y un heteroarilo C3-6 opcionalmente sustituido;
RBB4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alenilo opcionalmente sustituido;
RBB5 es hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
RBB6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, azido, amino, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORBB11 y -OC(=O)RBB12;
RBB7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORBB13 y -OC(=O)RBB14;
RBB8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORBB15 y -OC(=O)RBB16;
RBB9 se selecciona de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido;
RBB10 se selecciona de hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido;
r bb11, r bb13 y rbb15 son independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
RBB12, RBB14 y RBB16 son independientemente un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; y
la fórmula (CC) tiene la estructura:
Figure imgf000207_0001
en la que:
BCC1 es una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido;
RCC1 se selecciona de O-, OH, un aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido y un éster de aminoácido N-ligado opcionalmente sustituido;
RCC2 se selecciona de un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido y
Figure imgf000208_0002
RCC3a y RCC3b se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido y un aril(alquilo C1-6); o RCC3a y RCC3b se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;
RCC4 se selecciona de hidrógeno, azido, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido;
RCC5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORCC10 y -OC(=O)RCC11;
RCC6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORCC12 y -OC(=O)RCC13;
RCC7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORCC14 y -OC(=O)RCC15; o RCC6 y RCC7 son ambos átomos de oxígeno y están unidos conjuntamente por un grupo carbonilo; RCC8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -ORCC16 y -OC(=O)RCC17;
RCC9 se selecciona de hidrógeno, azido, ciano, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y -ORCC18;
rcc10, rcc12, rcc14, rcc16 y r cc18 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
rcc11, rcC13, r cc15 y rcc17 se seleccionan independientemente de un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;
preferiblemente el uno o más agentes se seleccionan del grupo que consiste en:
ABT-450, GS-9256, GS-9451, IDX-320, ACH-1625, ACH-2684, PHX1766, PSI-661, GS-6620, TMC649128, NM283, BCX5191, IDX19368, IDX19370, ABT-333, BI-207127, ABT-072, MK-3281, TMC647055, BMS-791325, PPI-383, GS9669, PPI-461, ACH-2928, GS-5885, BMS-824393, ABT 267, ACH-3102, AZD-7295, IDX719, PPI-668, MK8742, GSK805, alisporivir, MIR-122, clemizol, ITX 5061, BIT225, NIM811, SCY-635, miravirsén, GS9620,
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
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Figure imgf000216_0001
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Ċ
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Ċ
Figure imgf000221_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.
ES13864403T 2012-12-21 2013-12-19 4'-fluoronucleósidos, 4'-fluoronucleótidos y análogos de los mismos para el tratamiento del VHC Active ES2865402T3 (es)

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