MXPA05011103A

MXPA05011103A - Compuestos de quinazolina.

Info

Publication number: MXPA05011103A
Application number: MXPA05011103A
Authority: MX
Inventors: Alejandra Trejo-Martin Teresa
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2003-04-16
Filing date: 2004-04-08
Publication date: 2005-12-12
Also published as: US20040209904A1; KR20050122264A; RU2005135339A; JP2006523638A; CL2004000806A1; RU2356896C2; CA2522522A1; US7238698B2; BRPI0409580A; EP1620408A2; WO2004092144A3; KR100812586B1; TW200423937A; AU2004230209A1; CN1774425A; US7456185B2; AR044516A1; WO2004092144A2; US20070167471A1

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) (ver formula) en donde R4, R5, R6, R7, Q, m y n son tal como se definen en la descripcion. Los compuestos son utiles como inhibidores de la p38 quinasa, y por lo tanto, se pueden usar para el tratamiento de trastornos mediados por p38.

Description

COMPUESTOS DE QUINAZOLINA Descripción de la invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos quinazolina útiles como inhibidores de la proteínquinasa p38. En particular, la presente invención se refiere a compuestos quinazolina 2-amino-6-fenoxi sustituidos, preparaciones farmacéuticas que los comprenden, y métodos para usarlos . Las proteínquinasas mitógenas activadas (MAP) es una familia de serín/treonín quinasas dirigidas por prolina que activan sus sustratos por doble fosforilación. Las quinasas se activan por una variedad de señales incluyendo estrés nutricional y osmótico, luz UV, factores de crecimiento, citoquinas inflamatorias y endotoxinas . Un grupo de MAP quinasas es el grupo de quinasas p38 que incluye varias isoformas (por ejemplo, ?38a, ?39ß, ?38? y ?38d) . Las quinasas p38 son responsables de la fosforilación y activación de los factores de transcripción (así como de otras quinasas), y se activan a ellas mismas por estrés químico y físico, citoquinas pro-inflamatorias y lipopolisacáridos bacterianos. De un modo más importante, los productos de la fosforilación p38 han demostrado mediar la producción de citoquinas inflamatorias, incluyendo TNF, IL-1 y IL-6, y cicloxigenasa-2 (COX-2) . Cada una de estas citoquinas está implicada en varias enfermedades y condiciones. Por ejemplo, TNF-a es una citoquina producida primariamente por monocitos Ref . No. : 167431 y macrofagos activados . Su producción excesiva o no regulada ha sido implicada como causante en la patogénesis de la artritis reumatoide. Más recientemente, la inhibición de la producción de TNF ha demostrado tener amplia aplicación en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedad del intestino inflamable, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y asma. TNF ha sido también implicado en infecciones virales, tales como VIH, virus de la gripe y virus herpes incluyendo virus herpes simplex tipo-1 (VSH-1) , virus herpes simplex tipo-2 (VSH-2) , citomegalovirus (CMV) , virus de la varicela zóster(VZV), virus de Epstein-Barr, virus-6 del herpes humano (HHV-6) , virus-7 del herpes humano (HHV-7) , virus-8 del herpes humano (HHV-8 ) , pseudorrabia y rinotraqueitis, entre otros . Similarmente, IL-l se produce por monocitos y macrofagos activados, y juega un papel en muchas respuestas patofisiológicas incluyendo artritis reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea. La inhibición de estas citoquinas por inhibición de la quinasa p38 es beneficiosa en el control, reducción y alivio de muchas de estas enfermedades. Los inhibidores de la p38 MAP quinasa han demostrado eficacia en varias enfermedades modelo incluyendo la artritis y otras enfermedades de articulaciones, sepsis, ataque al corazón, lesión en el miocardio, enfermedades inflamatorias respiratorias tales como enfermedad obstructiva crónica y asma, y un amplio rango de condiciones inflamatorias. La presente invención proporciona ciertos compuestos quinazolina 2-amino-6-fenoxi sustituidos útiles en la inhibición de la p38 quinasa. La solicitud de patente estadounidense con el N° de serie 60/463467, archivada y documentada de forma concomitante a ésta y asignada al presente beneficiario, revela compuestos 7-aza-quinazolina 2-amino-6-fenoxi sustituidos útiles como inhibidores de la p38 quinasa. En un primer aspecto, esta invención proporciona compuestos representados por la Fórmula (I): e isómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Q es -C (R^R3) ; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R2 y R3 se seleccionan: (i) independientemente de: (a) hidrógeno, dado que R1 sea hidrógeno, sólo uno de R2 y R3 se puede seleccionar de hidrógeno; (b) alquilo; (c) alquilo sustituido con uno, dos, o tres de halógeno, ciano, -0R8, -SR8, -C(=0)R8, -C(0)2R8, -C(=0)NR8R9, -S(0)pR10, -C(0)2NR8R9, -S(0)2NR8R9, y/o -NR8R9 ; (d) -0R8, -SR8, -C(=0)Re, -C(0)2R8, -C(=0) R8R9, -S(0)pR10, -C(0)2NR8R9, y -S (0) 2NRSR9; (e) cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido; o alternativamente, (ii) R2 y R3 se toman juntamente para formar anillos heterociclos o cicloalquilos opcionalmente sustituidos; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo, y haloalcoxilo, siempre que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno; R6 puede estar unido a los átomos de carbono C5, C7, y/o C8 del anillo de quinazolina, y cuando está unido al átomo de carbono C5 es alquilo inferior y cuando está unido a C7 y/o C8 se selecciona independientemente de alquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, amino, alquilamino, y alquilo sustituidos con de uno a dos halógenos, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, amino, y/o alquilamino; R7 se une a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de fenilo y en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, alcoxilo, y haloalcoxilo; R8 y R9 se (i) seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; o(ii) cuando Re y R9 están unidos al mismo átomo de nitrógeno (tal como en -C(0)2NR8R9, -S(0)2NR8R9, y - R8R9) , R8 y R9 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido ; R10 es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0 , 1 ó 2 ; y p es 1 ó 2. También, entre los compuestos tal como se han definido anteriormente [se referirán a partir de aquí bajo el número (I)], los preferidos son los siguientes compuestos: (II) El compuesto de(l), en donde: R1 se selecciona de hidrógeno y Ci-4 alquilo; R2 y R3 se (i) seleccionan independientemente de d- 6 alquilo y (¼_ 6 alquilo sustituidos con de uno a dos de hidroxilo, -0(?!-4 alquilo), -C(0)2(Ci-4 alquilo), y/o -S(0)p(Ci-4 alquilo); o(ii) R2 y R3 tomados juntamente forman un C3_ 7 cicloalquilo o un anillo heterocíclico monocíclico de cinco a seis miembros, en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con de 0 a 1 de R12 y/o 0 a 1 de R14; R4 y R5 son ambos halógeno; R12 y R14 se seleccionan independientemente de Ci-alquilo, hidroxilo, oxo (=0) , -0(Ci- alquilo) , -C(=0)H, -C(=0) (Ci_4 alquilo) , -C(0)2H, -C(0)2(C1_4 alquilo), y -S (0) 2 (C3..4 alquilo) ; m es 0 ; y n es 0. (III) El compuesto de(I), en donde R1 se selecciona de hidrógeno y Ci_4 alquilo. (IV) El compuesto de(I), en donde m, y n son ambos 0. (V) El compuesto de(I), en donde: R2 y R3 se seleccionan (i) independientemente de: 1) alquilo sustituido con de uno a dos halógeno, ciano, -0R8, -SRB, -C(=0)R8, -C(02)R8, -C(=0)NR8R9, -S(0)pR10, -C(0)2 R8R5, --S(0)2 RBR9, y/o -NR8R9 , 2) -S(0)pR10, -C(0)2NR8R9, o -S (O) 2NR8R9; y 3) cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido; o alternativamente, (ii) R2 y R3 se toman juntamente para formar un anillo heterociclo o cicloalquilo opcionalmente sustituido. (VI) El compuesto de(I), en donde: R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, CI-G alquilo, e hidroxi (QL- e alquilo) . (VII) El compuesto de(I), en donde: R2 y R3 se toman juntos para formar un C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido. (VIII) El compuesto de(I), en donde: R2 y R3 son (i) seleccionados independientemente de hidrógeno, Ci_4 alquilo, e hidroxi (Ci-4 alquilo) , siempre que R2 y R3 no sean ambos hidrógeno; o(ii) R2 y R3 se toman juntamente para formar ciclohexilo, piperidin-4-ilo, o tetrahidropiran-4-ilo, en donde cada uno de los anillos formados por R2 y R3 están opcionalmente sustituidos con hasta dos alquilos inferiores, -OH, -C(0)2(Ci-4 alquilo) y/o -S(0)2(C¾) . (IX) El compuesto de(I), en donde R4 y R5 son ambos halógeno . (X) El compuesto de(I) con la fórmula (XI) El compuesto de(I) con la fórmula: en donde: X es -O-, -C(=0)-, -N(R12a)-, o -CH(R12b) R 12a se selecciona de hidrógeno, C1- alquilo, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S(0)2(C1.4 alquilo); R 12b se selecciona de hidrógeno, Ci_4 alquilo, -OR15, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S(0)2(C1-4 alquilo); R14 se selecciona de alquilo, oxo (=0) , -0R1S, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S(0)2(C1_4 alquilo); R15 en cada caso se selecciona independientemente de hidrógeno y Ci_4 alquilo; q es 0 ó 1; y r es 0, 1, ó 2.

(XII) El compuesto de (XI) en donde: R4 y R5 son ambos flúor. (XIII) El compuesto de (XI) ó (XII), en donde X es -N(R12a), R12a es -S(0)2(Ci_4 alquilo) , y q es 1 . (XIV) El compuesto con la fórmula(Ip), o un isómero, pro-fármaco, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Q es -CÍR^R3) o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -Y-R8, -Y- OR8, -Y-SR8, -Y-S(0)pR10, -Y-C(=0)R8, y -Y-C(0)2Ra, en donde Y es Ci- 6 alquileno; R4 y R5 son ambos halógeno; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido, dado que R8 no es arilalquilo o heteroarilalquilo; R10 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido, dado que R10 no es arilalquilo o heteroarilalquilo; y p es 1 ó 2. (XV) El compuesto de (XIV) , en donde R4 y R5 son ambos flúor. (XVI) El compuesto de(xiv) ó (XV), en donde al menos uno de R2 y R3 se selecciona de -Y-OR8, -Y-S(O)pR10f -Y-C(=0)R8, y -Y-C(0)2R8, en donde Y es C1-4alquileno. (XVII) El compuesto de cualquiera de (XIV) a(XVI) en donde Q es un anillo heterociclo o cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente. En un tercer aspecto, esta invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula (II) como un medicamento: o un isómero, profármaco, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos , en donde : Q se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo , o un anillo cicloalquilo o eterocíclico opcionalmente sustituido, dado que Q no es arilalquilo o eteroarilalquilo ; Y es -O-, -S-, ó -NR ' - , en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con OH; R es alquilo, alquilo sustituido, o arilo opcionalment e sustituido, heteroarilo , cicloalquilo, o heterociclo; R6 está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo quinazolina en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y m es 0, 1, 2 ó 3. En los compuestos de Fórmula (II) , preferiblemente Y es - 0 - ; R es Ci.salquilo o fenilo opcionalmente sustituidos con de uno a dos grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo, y haloalcoxilo; Q se selecciona de ( i ) 6 alquilo, (ii) Ci- s alquilo sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de hidroxilo, -0(Ci-4 alquilo) , -S(=0) (Ci_ 4 alquilo) , -S(0)2(C1-4 alquilo) , y/o - C ( O) 2 (Ci_4 alquilo); o (iii) ciclohexilo, piperidini lo , o te trahidropiranilo , en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno de OH, -C(0)2(Ci- alquilo) o -S(0)2(Ci- alquilo) ; y m es 0. En un cuarto aspecto, esta invención proporciona procedimientos revelados aquí para la preparación de compuestos de Fórmula (I) . En un quinto aspecto, esta invención proporciona nuevos intermediarios revelados aquí que son útiles para la preparación de compuestos de Fórmula (I) . En un sexto aspecto, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la terapia médica o diagnosis, especialmente para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por p38. En un séptimo aspecto, esta invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento útil para tratar trastornos mediados por p38. A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos usados en la especificación y reivindicaciones tienen los significados dados aquí posteriormente. Tal como se usa aquí, el término "alquilo" indica una fracción hidrocarburo monovalente saturada lineal o ramificada de uno a ocho átomos de carbono (preferiblemente de uno a seis átomos de carbono) , por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tere-butilo, pentilo. "Alquilo inferior" indica un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono. Cuando aquí se usa un subíndice siguiendo un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener. Así, por ejemplo, d-4 alquilo indica un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono (esto es, alquilo inferior) incluyendo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, y tere-butilo. "Alquileno" indica una fracción hidrocarburo divalente saturada de cadena lineal o ramificada de uno a ocho (preferiblemente de uno a seis) átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno. Cuando se hace referencia a un grupo enlazante alquileno, tal como en -Y-S(0)2 , - Y-C(O) 2NRR, -Y-S(0)2NRR, y demás, en donde Y es alquileno, se debería entender que el alquileno puede ser alquileno de cadena lineal o ramificada, y el sustituyente al que se hace referencia puede estar unido a cualquier átomo de carbono del alquileno de cadena lineal o ramificada. Así, por ejemplo, el grupo -Y-S(0)2R, puede incluir, sin limitación, -CH2-S(0)2R, -CH2-CH[S(0)2R] -CH3í -CH2-CH{CH2CH[S (O) 2R] CH3}CH3. Cuando se usa el término "alquilo" como un sufijo siguiendo a otro término, tal como en " fenilalquilo" o "hidroxialquilo, " se intenta referir a un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, estando sustituido con uno o más (preferiblemente uno) sustituyentes seleccionados , del otro grupo mencionado específicamente. Así, "fenilalquilo" incluye bencilo, feniletilo, 2-feriilbutilo . "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 3 , -di idroxibutilo. Por lo tanto, tal como se usa aquí, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo definido posteriormente. . En el caso de un "cicloalquilalquilo sustituido, " se intenta referirse a un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, estando sustituido con de uno a dos grupos cicloalquilo sustituidos, tal como se definen posteriormente, y similares, un "heterocicloalquilalquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, estando sustituido con de uno a dos grupos heterociclo sustituidos, tal como se define posteriormente. El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo tal como se define anteriormente con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes (preferiblemente de uno a dos) , seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, haloalcoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -C(=0)Ra, -C(=0)NRaRb, -C(0)2Ra, -C(0)2NRaRb, -S(0)2 RaRb, - RaRb, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, Cx- 6alquilo , arilo, heteroarilo , cicloalquilo , y heterociclo, y Rc se selecciona de Ci-6alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, y cada uno de Ra, Rb y Rc a su vez está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, c ano, amino, alquilamino , S02 (alquilo) , C02H, C02 (alquilo) , C(=0)H, y/o C (=0) alquilo, y/o un Ci_4 alquilo sustituido con de uno a dos de halo, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, alquilamino, -S02 (alquilo) , C02H, C02 (alquilo) , C(=0)H, y/o C(=0) alquilo. "Alcoxilo" se refiere al grupo 0R', en donde R1 es alquilo o alquilo sustituido. Un "alcoxilo inferior" es un grupo -0R' en donde R1 es Ci-4alquilo. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo COOR1 , en donde R1 es alquilo o alquilo sustituido tal como se define anteriormente . "Alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(0)2R', en donde R1 es alquilo o alquilo sustituido tal como se define anteriormente. Cuando se usa el término "oxi" como un sufijo siguiendo otro grupo denominado específicamente, como en "ariloxilo", "heteroariloxilo, " o "arilalquiloxilo" , éste indica que un átomo de oxígeno está presente como un enlazante al otro grupo denominado específicamente. Así, por ejemplo, "ariloxilo" se refiere al grupo -0-R, en donde R es arilo; "heteroariloxilo" se refiere al grupo -0-R1 , en donde R1 es heteroarilo; y "arilalquiloxilo" se refiere al grupo -0-R", en donde R" es arilalquilo tal como bencilo. De forma similar, un "ariloxilo sustituido" indica el grupo -O-R, en donde R es arilo sustituido, y un "heteroariloxilo sustituido" indica el grupo -0-R' , en donde R' es heteroarilo sustituido . "Amino" se refiere al grupo NH2. Así, un aminoalquilo se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente amino, por ejemplo, -C¾-NH2, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH(NH2) -C¾ . Un alquilamino se refiere a grupos monoalquilamino con la fórmula -NHR, así como a grupos dialquilamino con la fórmula -NRR, en donde cada R es independientemente alquilo, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, o un alquilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, S02 (alquilo) , C02H, C02 (alquilo) , C(=0)H, y/o C(=0) alquilo. Por lo tanto, un alquilaminoalquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido por de uno a dos de -NHR y/o -NRR, en donde cada R es tal como se ha definido inmediatamente antes. Un "aminoalquilo inferior" se refiere a un grupo -NHR 1 o -NR'R' , en donde cada R1 es Ci_4alquilo . Cuando aquí se hace referencia a un grupo carboxamida -C02NRR (por ejemplo, como en - C ( 0 ) 2NR8RS) , se deberla entender que se intenta hacer referencia al grupo -0-C(=0)- RR. El término "arilo" se refiere a una fracción monocíclica o bicíclica monovalente de 6 a 10 átomos en el anillo en que al menos uno de los anillos es una fracción carbocíclica aromática. Así, el término "arilo" incluye fenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo. El término "arilo" también incluye anillos de fenilo teniendo unidos al mismo un segundo anillo carbocíclico no aromático, o un anillo heteroarilo o heterocíclico tal como benzotienilo, benzopirazolilo, benzopiperadinilo, benzociclohexilo, sobreentendiendo, no obstante, que el punto de unión estará en el anillo fenilo. Preferiblemente, "arilo" es un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos en el anillo. Un "arilo sustituido" es un grupo arilo tal como se define anteriormente con uno o más (preferiblemente uno, dos o tres) sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, nitro, -Y-Rp, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=0)Rp, -Y-C(0)2RP, -Y-C(=0)NRpR , -Y-C [O) 2NRPRq, -Y-S (O) o-2RP, -Y-NRS (0) 2Rq, -Y-S(0)2NRpRq, y/o -Y-NRC (=0) NRpRq, donde Y está ausente o un grupo Ci_4alquileno, R es hidrógeno, alquilo inferior, o hidroxi Cx-íalqilo, y Rp y Rq se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalguilo, y heterociclo, excepto que cuando el sustituyente es -YS(0)!-2Rp o -Y-NRS (O) 2RP, entonces Rp en esos casos no es hidrógeno. En cada caso, cada uno de Rp y/o Rq a su vez está opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilo, halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, -S02 (alquilo) , C02H, C02 (alquilo) , C(=0)H, y/o C(=0) alquilo. Un grupo preferido de sustituyentes arilo son aquellos seleccionados de alquilo, haloalquilo, halo, hidroxilo, amino, alquilamino, haloalcoxilo y alcoxilo. En este g^po, los sustituyentes arilo especialmente preferidos son halo, alquilo, y alcoxilo. Más específicamente, el término "arilo sustituido" incluye, pero no se limita a, fluorofenilo , difluorofenilo, clorofenilo, metoxifenilo . El término "carbocíclico" indica una fracción cíclica de 3 a 10 átomos en el anillo en que todos los átomos del anillo son átomos de carbono, incluyendo anillos insaturados, parcialmente insaturados y saturados. El término " cicloalquilo" tal como se usa aquí se refiere a fracciones carbocíclicas monocíclicas, monovalentes, parcialmente insaturadas o saturadas de tres a siete átomos de carbono en el anillo y además incluye tales anillos con un puente carbono-carbono de uno, dos, o tres átomos de carbono como cabeza de puente, y/o con un segundo anillo fusionado al mismo, sobreentendiendo que el anillo fusionado puede ser un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático en cuyo caso el punto de unión podrá ser a la fracción del anillo carbocíclico no aromática. Así, el término "cicloalquilo" incluye tales anillos como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo . Además, uno o dos átomos de carbono de un grupo cicloalquilo puede opcionalmente contener un grupo oxígeno carbonilo, por ejemplo, uno o dos átomos en el anillo pueden ser una fracción de la fórmula -C(=0)-. Preferiblemente, "cicloalquilo" es un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos en el anillo y uno o dos átomos de carbono de un grupo cicloalquilo pueden contener opcionalmente un grupo oxígeno carbonilo. Un "cicloalquilo sustituido" es un grupo cicloalquilo tal como se define anteriormente con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, nitro, -Y-Rs, -Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-ORs, -Y-NRsRb, -Y-C(=0)Rs, -Y-C(0)2Rs, - Y- C ( =0 ) NRsRfc, -Y-C(O) 2NRsRt, -Y-S (O) 0-2Rs, -Y-NR3 (O) 2RS, -Y-S (O) 2NRsRt, y/o -Y-NRC ( =0) NRsRt, en donde Y está ausente o un grupo Cx- alquileno, R es hidrógeno, alquilo inferior, o hidroxi Ca. 4alquilo, y Rs y Rfc se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando el sustituyente es -YS(0)1_2Rs o -Y-NRS (O) 2RS, entonces Rs en esos casos no es hidrógeno. En cada caso, cada uno de Rs y/o Rfc a su vez está opcionalmente sustituido con de uno a dos de alquilo inferior, halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilarainoalquilo, -SC2 (alquilo) , CO-H, C02 (alquilo) , C(=0)H, y/o C (=0) alquilo. Los sustituyentes preferidos para los grupos cicloalquilo sustituidos incluyen - (alquileno) n-hidroxilo, - (alquileno) n-alcoxilo inferior, - (alquileno) n-S (O) 2 (alquilo inferior), y - (alquileno) n-C02 (alquilo inferior), donde n es 0, 1, ó 2. El término "halo," "haluro" o "halógeno," cuando se refiere a un sustituyente indica flúor, cloro, bromo, o yodo (preferiblemente flúor o cloro). El término "haloalquilo" indica alquilos sustituidos con uno o más átomos halo iguales o diferentes, por ejemplo, -CH2C1, -CF3í -CH2CF3, -CH2CC13, y similares, y además incluye aquellos grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en que todos los átomos de hidrógeno del alquilo están reemplazados por átomos de flúor. El término "haloalcoxilo" indica un grupo haloalquilo tal como se define anteriormente unido a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, esto incluye -0-CH2Cl, -0-CF3, -O- CH2CF3, -O-CH2CCI3. El término "heteroalguilo" tal como se usa aquí indica una fracción Ci_8 alquilo definida anteriormente, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por -0Rd, - RdRe, y S(0)nRd (donde n es un número entero de 0 a 2) , sobreentendiendo que el punto de unión de la fracción heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Rd y Re se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido (pero no incluyendo arilalquilo o heteroarilalquilo) , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido, excepto cuando Rd está unido a S(0)nRd y n es 1 ó 2, entonces Rd no es hidrógeno. Además, cuando Rd y Re están unidos al mismo átomo de nitrógeno, éstos se pueden coger juntos para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo sustituido. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2 -aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo .

"Heterociclo" "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a una fracción biciclica o monocíclica no aromática parcialmente insaturada o saturada de 3 a 10 átomos en el anillo en que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, ó S(0)n (donde n es un número entero de 0 a 2) , siendo los átomos del anillo restantes átomos de carbono, y además, uno o dos átomos de carbono pueden contener opcionalmente un grupo oxígeno carbonilo, por ejemplo, uno o dos átomos en el anillo pueden ser una fracción de la fórmula -C(=0)-. Así, el término heterociclo incluye anillos tales como tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo , imidazolinilo . En el caso de un heterociclo bicíclico, uno de los dos anillos puede ser un carbocíclico no aromático con el punto de unión, no obstante, estando en el anillo heterocíclico. Un "heterociclo sustituido" se refiere a un grupo heterociclo tal como se define anteriormente con uno, dos o tres sustituyentes (preferiblemente de uno a dos sustituyentes) seleccionados del grupo consistente en halo, haloalquilo, haloalcoxilo , ciano, nitro, -Y- s, -?-cicloalquilo, -Y-heterocíclico, -Y-OR3, -Y-NRsRt/ -Y-C(=0)Rs, -Y-C(0)2Rs, -Y-C^O R^, -Y-CÍO NR^, -Y-S(O)0_2RS, -Y-NRs(0)2Rs, -Y-S (C zN ^, y/o -Y-WRCÍ^NR^, en donde Y, R, Rs y Rfc son tal como se definen anteriormente para grupos cicloalquilo sustituidos, tales que Rs y Rfc están, a su vez, en cada caso independientemente sustituidos opcionalmente con de uno a dos grupos de los referidos anteriormente en la definición para los cicloalquilos sustituidos. Los sustituyentes preferidos para los grupos heterociclo sustituidos incluyen - (alquileno) n-hidroxilo, - (alquileno) n-alcoxilo inferior, - (alquileno) n-S (O) 2 (alquilo inferior), y - (alquileno) n-C02 (alquilo inferior), donde n es 0, 1, ó 2. "Heteroarilo" indica una fracción monovalente, monocíclica aromática de 5 a 6 átomos en el anillo conteniendo uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos en el anillo, cada uno seleccionado independientemente de N, 0, ó S, siendo carbono los átomos del anillo restantes, y también incluye tales anillos con un segundo anillo fusionado al mismo de cinco o seis átomos de carbono, en donde el segundo anillo fusionado puede ser aromático o no aromático y puede ser carbocíclico, heterocíclico, o un anillo heteroarilo, sobreentendiendo que, no obstante, en tales casos el punto de unión será a un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo. Así, el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo, furilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, guinolilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzotiofenilo, dibenzofurano, y benzodiazepin-2-ona-5-ilo, y derivados del mismo. Un "heteroarilo sustituido" es un anillo heteroarilo tal como se define anteriormente con uno, dos o tres (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, nitro, -Y-Rp, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=0)Rp, -Y-C(0)2Rp, -Y-C(=0)NRpRq, -Y-C(0)2NRpRq, -Y-S (0) 0-2Rp, -Y-NRS (O) 2Rg, -Y-S(0)2NRpRq, y/o -Y-NRC (=0) RpR, en donde Y, R, Rp y Rq son tal como se definen anteriormente para los grupos arilo sustituidos, tal que R y Rq están, a su vez, en cada caso independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales tal como se refiere anteriormente en la definición de los arilos sustituidos. Los sustituyentes preferidos para los grupos heteroarilo sustituidos incluyen alquilo, haloalquilo, heterociclilo, halo, nitro, ciano, y- (alquileno) n-C02R (donde n es 0 ó 1 y R es hidrógeno o alquilo) . "Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con él en química orgánica sintética, esto es, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, y yodo) , alcanosulfoniloxilo, arenosulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (por ejemplo, acetoxilo) , arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo, ariloxilo (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxilo) , metoxilo, N, O-dimetilhidroxilamino . "Opcional" ú "opcionalmente" indica que el evento descrito a continuación puede ocurrir pero no necesariamente, y esto incluye los casos donde el evento puede ocurrir y casos en los que no. Por ejemplo, "cicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a ambos grupos cicloalquilo y grupos cicloalquilo sustituidos ,¦ tal como se definen anteriormente. Cuando el término "opcionalmente sustituidos" precede a varios tipos de anillos en una línea o grupo, por ejemplo, tal como en "cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido", o "anillo heterocíclico o carbocíclico opcionalmente sustituidos" o "arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo opcionalmente sustituidos" tiene la intención que el término "opcionalmente sustituidos" modifique cada uno de los anillos identificados en esa línea o grupo. Cuando el término "opcionalmente sustituidos" se usa respecto a un grupo cíclico llamado particularmente, tal como "ciclohexilo opcionalmente sustituido" o "piperidinilo opcionalmente sustituido" se debería entender que los sustituyentes opcionales para tales anillos llamados particularmente puedan ser seleccionados del grupo de sustituyentes recitados anteriormente respecto a los que el género de este grupo llamado particularmente es un miembro . Así, por ejemplo, un "ciclohexilo opcionalmente sustituido" puede ser ciclohexilo sin sustituir o un grupo ciclohexilo con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de aquellos recitados anteriormente para cicloalquilos sustituidos . Cuando se hace referencia aquí a los átomos de carbono C5, C7, ó C8 del anillo quinazolina, la numeración de los átomos del anillo pretende ser la siguiente: 4 5 Los radicales preferidos para los grupos químicos cuyas definiciones de proporcionan anteriormente son aquellos ejemplificados específicamente en los Ejemplos. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" indica un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable. El término incluye excipientes que son aceptables para el uso veterinario así como para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye tanto, uno como más de un excipiente . "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto indica una sal que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, y que presenta la actividad farmacológica deseada del compuesto original . Tales sales incluyen-. (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido malico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulf nico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2,2,2] -oct-2-eno-lcarboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4-metilenobis- (3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glicólico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico; o (2) sales formadas cuando el protón acídico presente en el compuesto padre tanto está reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de un metal alcalino, un ión alcalinotérreo, o un ión " de aluminio; o coordinado con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina. Los términos "pro-fármaco" y "profármaco" se usan, aqui intercambiablemente y se refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco original activo de acuerdo con la Fórmula I o II in vivo cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de Fórmula I o II se preparan modificando uno o más grupo (s) funcional (es) presentes en el compuesto de Fórmula I ó II en que tal modo de modificación(es) se puede escindir in vivo para liberar el compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos de Fórmula I o II en donde un grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I o II está unido a cualquier grupo que puede estar escindido in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, esteres (por ejemplo, derivados de acetato, formato, y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) o grupos funcionales hidroxilo en compuestos de Fórmula I o II.

"Grupo protector" se refiere a un átomo o grupo de átomos que está unido a un grupo reactivo en una molécula y enmascara, reduce, o previene la reactividad del grupo al que está unido. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Green y Wuts, Protecti e Groups in Organic Chemistry fWiley, 2a ed. 1991), y Harrison y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996) . Grupos protectores de amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , terc-butoxicarbonilo (Boc) , trimetil sililo(TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES) , tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) . Grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen aquellos donde el grupo hidroxilo está además acilado o alquilado tal como con bencilo o alquilo inferior y éteres de tritilo así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo, y éteres de alilo. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, esto es, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que está expuesto o predispuesto a la enfermedad pero no tiene experiencias o no ha desarrollado síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la progresión de la enfermedad, esto es, parar o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas; y (3) aliviar la enfermedad, esto es, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas. "Una cantidad terapéuticamente efectiva" indica la cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar un tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo de tales factores tal como el compuesto a ser administrado, el tipo de enfermedad a tratar, la progresión o gravedad de la enfermedad, y la edad, peso, y salud en general del mamífero a ser tratado. Los compuestos que tienen las misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la redisposición de sus átomos en el espacio se llaman "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imagen especular uno del otro se llaman "diastereómeros , " y aquellos que son imagen especular no superponible uno del otro se llaman "enantiómeros" . Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a cuatro grupos diferentes, un par de enantiómeros es posible. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se denomina (R) y (S) siguiendo las reglas de Cahn y Prelog, o por el modo en que la molécula hace rotar el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorotatorio o levorotatorio (esto es, como isómeros (+) ó (-) respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir tanto como un enantiómero individual como una mezcla de los mismos . Una mezcla que contiene diferentes enantiómeros se llama "mezcla racémica" . Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden por lo tanto producirse como estereoisómeros (R) - ó (S) - individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otro modo, la descripción o nombre de un compuesto en particular en la especificación y reivindicaciones pretende incluir ambos, enantiómeros individuales y mezclas (racémicas o de otro modo) de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en el campo (ver March, Advanced Organic Chemistry, Cap. 4, a edición, John iley & Sons, New York

[1992] ) . Mientras la definición de esta invención se describe anteriormente, se prefieren ciertos compuestos de Fórmula (I).

Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son aquellos con la Fórmula (Ip) , (ip) e isómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Q es -CCR^R3) ; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R2 y R3 se (i) seleccionan independientemente de alquilo, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, y alquilo sustituido con uno, dos o tres de -0R8, -SR8, -S(0)pR10, "C(0)2R8, cicloalquilo, cicloalquilos sustituidos, heterociclo, y/o heterociclo sustituido; o(ii) R2 y R3 tomados juntos para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R4 y R5 son halógeno, ciano, trifluorometilo, o trifluorometoxilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclos sustituidos; R10 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; y p es 1 ó 2. Más preferidos son los compuestos de Fórmula (Ip) tal como se definen inmediatamente antes, en donde R1 se selecciona de hidrógeno y Ci_4 alquilo; R2 y R3 se (i) seleccionan independientemente de hidrógeno, Cx.6 alquilo, y Ci- 6 alquilo sustituidos con hidroxilo, -0(C±-4 alquilo), o -S (O) 2 (Ci-4 alquilo) ; o (ii) R2 y R3 tomados juntos forman un C3.7 cicloalquilo o un anillo heterocíclico monocíclico de cinco a seis miembros, en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con hasta uno de R12 y/o hasta uno de R14; R4 y R5 son ambos halógeno; y R12 y R14 se seleccionan independientemente de Ci-4 alquilo, hidroxilo, oxo(=0), -0(Ci-4 alquilo), -C(=0)H, -C(= )(Ci_4 alquilo), -C(0)2H, -a(0)2(¾.4 alquilo), y -S(0)2(C1.4 alquilo) . En compuestos de Fórmulas (I) y(Ip) , los compuestos preferidos son aquellos compuestos en donde R1 se selecciona de hidrógeno y C1-4 alquilo. En compuestos de Fórmula (I) y(Ip), los compuestos preferidos son aquellos en donde uno de R2 y R3 se seleccionan de alquilo sustituido con uno, dos o tres -0R8, -SR8, C(=0)R8, -C(0)2R, -C(=0)NR8R9, -S(0)pR10, - -C (O) 2 R8R9, -S (0) 2ER8R9, - R8R9, cicloalguilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido (en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido) . Un grupo más preferido de compuestos son aquellos en donde R2 y R3 se seleccionan de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, - (Ci-4 alquileno) -S (O)pR10, y - (¾.4 alquileno) -C(0)2R8 (en donde R8 y R10 son alquilo inferior) . También preferidos son aquellos compuestos en donde R2 y R3 se toman juntos para formar un C3.7 cicloalquilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido. En este grupo de compuestos preferidos, más preferidos son aquellos compuestos en donde R2 y R3 se toman juntos para formar ciclohexilo, piperidin-4-ilo, o tetrahidropiran-4-ilo opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, los grupos cicloalquilo y heterocíclico formados por R2 y R3 están sin sustituir o sustituidos con OH, -0(QL-4 alquilo), -C (O) 2 (Ci-4 alquilo) y/o -S(0)2(C1-4 alquilo), más preferiblemente con uno de -C(0)2(Et) o -S(0)2(CH3). En compuestos de Fórmula(I) y(Ip), preferiblemente R4 y R5 son ambos halógeno. Los compuestos más preferidos son aquellos en donde R4 y Rs son ambos flúor. Aunque además, combinaciones de los grupos preferidos descritos aquí forman otras modalidades preferidas. De este modo, una variedad de compuestos preferidos se incluyen dentro de la presente invención. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos con la fórmula, en donde Q es -CCR-^R3) R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo y R2 y R3 son (i) seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, y Cx, s alquilo sustituidos con uno o dos de -OR3, -SR8, -S(0)pR10, -C(0)2 8. -NR8R9, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido; o (ii) R2 y R3 tomados juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos con la fórmula : en donde : R4 y R5 son ambos halógeno (más preferiblemente flúor) ; X es -O-, -C(=0)-, -N(R12a)~' o -CH(R12b)-; R12a se selecciona de hidrógeno, Ci-4 alquilo, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S(0)2(Ci-4 alquilo) ; R12b se selecciona de hidrógeno, Ci- alquilo, -OR15, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S(0)a(Ci-4 alquilo) ; R14 se selecciona de C1-4 alquilo, hidroxilo, oxo(=0), -OR15, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S(0)2(C1-4 alquilo) ; R15 se selecciona de hidrógeno y Ci-4 alquilo; q es 0 ó 1; y r es 0 ó 1. Aún más preferidos son los compuestos tal como se definen inmediatamente antes, en donde X es -NR12a- , R12a es S(0)2(Ci-4 alquilo), q es 1, y r es 0. Compuestos de Fórmulas I y II son útiles para el tratamiento de cualquier trastorno o enfermedad en un humano, u otro mamífero, que es exacerbado o causado por un exceso o desregulación de citocinas pro-inflamatorias (esto es, TNF, IL-1, etc.), o la activación de la p38 quinasa por tal mamífero. Los compuestos de Fórmulas I y II inhiben la p38 quinasa en ensayos ín vitro e inhiben la liberación de TNF-a ó IL-1B en ensayos basados en células . En vista de su actividad como inhibidores de la p38 quinasa, los compuestos de la invención son útiles para tratar. enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades destructoras de los huesos, trastornos proliferativos , trastornos angiogénicos , enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades virales . Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de artritis, incluyendo pero no limitándose a artritis reumatoide, espondilitis, artritis gotosa, osteoartritis , lupus sistémico eritrematoso (LSE) , artritis juvenil, y otras condiciones artríticas. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades pulmonares o inflamación pulmonar, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria adulta, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento viral e infecciones bacterianas, incluyendo sepsis, choque séptico, sepsis gram negativa, malaria, meningitis, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), pneumonía, y herpes virus. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de la resorción ósea, tal como osteoporosis , choque endotóxico, síndrome del choque tóxico, lesión por reperfusión, enfermedad autoinmune incluyendo rechazo vs . la reacción del huésped y rechazos de aloimplantes o aloinjertos, enfermedades cardiovasculares incluyendo infarto de miocardio, ateroesclerosis , trombosis, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, enfermedad hepática y nefritis, y mialgias debidas a la infección. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de gripe, diabetes, lupus sistémico eritrematoso (LSE) , enfermedades relacionadas con la piel tal como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides, y formación de cicatrices en los tej idos . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales tal como enfermedad del intestino inflamado, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable, y colitis ulcerosa. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías , , uveitis, fotofobia ocular, y lesiones agudas en el tejido ocular. Los compuestos de la invención también serian útiles en el tratamiento de cáncer y angiogénesis, incluyendo neoplasia y metástasis; enfermedades oftalmológicas tales como rechazo a los trasplantes de córnea, neovascularización ocular, neovascularización de la retina incluyendo la neovascularización que sigue a la lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas, pero no malignas tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular ósea; nefropatia diabética y cardiomiopatía; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis . Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central, tal como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, y depresión. Además, los compuestos de la presente invención son también útiles para prevenir la producción de la ciclooxigenasa-2 y así son útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades sensibles a la inhibición de la COX-2, tales como fiebre, edema, y dolor, incluyendo dolor de cabeza, dolor neuromuscular, dolor dental, dolor artrítico y dolor causado por el cáncer. Además de ser útil para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento veterinario de animales tales como animales de compañía, exóticos, y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en co-terapias, parcialmente o completamente, en lugar de otros agentes anti-inflamatorios convencionales, tales como junto con esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, NSAIDs, aspirina, DMARDS, agentes inrauno-supresores, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas LTB4 e inhibidores de la hidrolasa LTA4. Tal como se usa aquí, el término "enfermedad mediada por TNF" se refiere a cualquiera y a todos los trastornos y enfermedades en que TNF desarrolla un papel, tanto en el control de TNF por si mismo, o porque TNF provoque la liberación de otra monocina, tal como pero no limitándose a IL-1, IL-6 ó IL-8. Una enfermedad en que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, está exacerbada o secretada en respuesta a TNF, debería por lo tanto considerarse un trastorno mediado por TNF. Tal como se usa aquí, el término "enfermedad mediada por p38" se refiere a cualquier y todos los trastornos y enfermedades en que p38 juega un papel, tanto por el control de p38 por si mismo, o porque p38 provoque la liberación de otro factor, tal como pero no limitándose a IL-1, IL-6 ó IL-8. Una enfermedad en que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción está exacerbada o secretada en respuesta a p38, deberla ser por lo tanto considerada un trastorno mediado por p38. Tal como TNF-ß tiene una homología estructural cercana con TNF-a (también conocida como caquectina) , y desde que cada uno induce una respuesta biológica similar y se une al mismo receptor celular, la síntesis de ambos TNF- OÍ y T F-ß están inhibidos por los compuestos de la presente invención. Cuando se hace referencia aquí generalmente a la inhibición " TNF " , se intenta abarcar tanto la inhibición TNF-a y TNF-ß, a menos que se describa específicamente de otro modo. Para facilitar las referencias, se usan las siguientes abreviaciones en los esquemas sintéticos y Ejemplos posteriores : EtOH= etanol MeOH= metanol EtOAc= acetato de etilo DCE= 1, 2-dicloroetano DCM= diclorometano DMF= dimetilformamida NaOH= hidróxido sódico NMP= l-metil-2-pirrolidinona TEA o Et3N= trietilamina TFA= ácido trifluoroacético THF= tetrahidrofurano Pf= punto de fusión P = peso molecular h= hora(s) ta.= temperatura ambiente Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en varias vías conocidas por los entendidos en el campo. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos sintéticos generales descritos posteriormente. Estos esquemas son meramente ilustrativos. Se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas y serán aparentes a aquellos entendidos en el campo . Los materiales y reactivos de partida usados están disponibles de proveedores comerciales tal como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis . , USA), Sachem (Torrance, Calif., USA), Enika Chemie o Sigma(St. Louis, Mo., USA), Maybridge (Dist : Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C. 92960), etc.; o se pueden preparar por métodos conocidos por aquellos entendidos en el campo siguiendo los procedimientos listados en la literatura. Los materiales de partida e intermediarios de la reacción se pueden aislar y purificar si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a filtración, destilación, cristalización, cromatografía. Tales materiales se pueden caracterizar usando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales . En los Esquemas de reacción, las variables Q, R1, R2, R3, R4, R5, Rs, etc., se definen tal como se describen anteriormente en esta especificación y reivindicaciones.

El 5-cloro-2-nitrobenzoato de metilo (1) reacciona con fenol apropiadamente sustituido (2) y una base tal como carbonato potásico en un disolvente tal como NMP para formar el correspondiente fenoxi-2 -nitro-benzoato de metilo (3) . El compuesto(3) se hidroliza tras el tratamiento con una solución básica tal como NaOH en agua/MeOH para proporcionar el ácido benzoico (4) . El ácido benzoico (4) se trata con cloruro de tionilo en un disolvente tal como DMF para proporcionar un intermediario cloruro de ácido, que una vez tras tratamiento con ¾OH en un disolvente tal como THF proporciona la benzamida (5) . La nitro-benzamida (5) se puede hidrogenar en un disolvente tal como EtOH para proporcionar la amino- enzamida (6) . La amino-benzamida (6) se puede ciclar para proporcionar la quinazolina-2 , 4-diona (7) tras tratamiento con urea en un disolvente tal como NMP. El compuesto (7) se puede tratar con N, -dietilanilina y P0C13 para dar la 2 , 4-dicloro-quinazolina (8) , que, cuando se trata con NH3 en un disolvente tal como McOH proporciona el compuesto (9) . El compuesto (9) se puede hacer reaccionar con t-butil nitrito en THF para proporcionar el compuesto (10) que, cuando se acopla con una amina apropiada Mi2Q, por ejemplo, en MP, proporciona compuestos de Fórmula (I) . Cl en el compuesto (8) a (9) es un grupo saliente, y puede haber otro grupo saliente.

Esquema de reacción General 2 ; Los compuestos con la fórmula (II) se preparan tal como se muestra en el Esquema de reacción 2, siguiendo la misma metodología general tal como se describe anteriormente para el Esquema de reacción EJEMPLOS Ejemplo 1 2- [6- (2 , 4-Difluoro-fenoxi) -quinazolin-2-ilamino] -2-etil-propano-1, 3-diol la. 5- (2, 4-Difluoro-fenoxi) -2-nitro-benzoato de metilo (1A) 5-Cloro-2-nitrobenzoato de metilo(73 g, 0.34 mol), 2,4-difluorofenol (51.1 g, 0.39 mol) y carbonato potásico (73 g, 0.53 mol) en MP (200 mi) se agitaron a 160°C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se puso en agua (250 mi) y se extrajo en EtOAc ( 2x100 mi) . La fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con hexano: EtOAc(95:5) para proporcionar 66.8 g de 5- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -2 -nitro- benzoato de metilo (1A) . IB. Ácido 5- (2, 4-difluoro-fenoxi) -2-nitro-benzoico A una solución del compuesto (1A) (66 g, 0.21 mol) en agua/MeOH (180/180 mi) se añadió NaOH (27 g, 0.68 mol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se acidificó con 10% HC1 y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío, y cristalizó a partir de éter/hexano para proporcionar 53 g del ácido 5- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -2-nitro-benzoico (IB) . 1C. 5- (2, 4-Difluoro-fenoxi) -2-nitro-benzamida Una mezcla del compuesto {IB) (53 g, 0.18 mol), cloruro de tionilo (51.3 mi) y DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18h, entonces se concentró al vacío a sequedad. Este cloruro de ácido (60.7 g) se disolvió en THF (400 mi) , y se añadió NUjOlK 235 mi) . La mezcla entonces se agitó durante 18h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con hexano : EtOAc ( :1) para proporcionar 27.7 g de la 5- (2,4-difluoro-fenoxi) -2-nitro-benzamida (1C) . ID. 2-Amino-5- (2, 4-difluoro-fenoxi) -benzamida.

Al compuesto (1C) (27 g, 0.09 mol) en EtOH se añadió paladio en carbón activado (2.7 g) , y la mezcla se agitó bajo hidrógeno durante 18h. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se concentró y se secó al vacío para proporcionar 23 g de 2-amino-5- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -benzamida (ID) . 1E. 6- (2, 4-Difluoro-fenoxi) -lH-quinazolína-2, 4-diona El compuesto (ID) (23 g, 0.09 mol) y urea (25.42 g, 0.41 mol) en NMP (150 mi) se calentaron a 170°C durante 18h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se puso en agua (200 mi) y se agitó durante Ih. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para proporcionar 22.7 g de 6- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -lH-quinazolina-2 , 4-diona (1EJ. 1F. 2, 4-Dicloro-6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -quinazolina El compuesto (1E) (22.6 g, 0.08 mol), N, -dietilanilina (7.2 mi) y P0C13 ( 248 mi) se calentaron a 120°C durante 4h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el exceso de P0C13 se evaporó, y el residuo se hizo básico con 10% NaHC03 y se extrajo en EtOAc (2x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano : EtOAc , 4:1) proporcionando 21.1 g de 2,4-dicloro-6- (2 , -difluoro-fenoxi) -quinazolina {1F) . 1G. 2-Cloro-6. (2, 4-difluoro-fenoxi) -quinazolin-4-ilamina El compuesto (1F) (21 g, 0.06 mol) se suspendió en amoníaco (100 mi de una solución 2.0M en MeOH) y la solución formada tras 30 min se agitó a temperatura ambiente durante 18h. El precipitado se filtró, el filtrado concentrado se trituró con EtOAc, y las fases orgánicas se combinaron para proporcionar 21.5 g de 2-cloro-6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -quinazolin-4-ilamina(lG) . 1H. 2-Cloro-6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -guinazolina El compuesto (1G) (21 g, 0.07 mol) de disolvió en THF (200 mi) la solución se añadió gota a gota a una solución de t-butil nitrito (16.5 mi, 0.14 mol) en THF (100 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante 4h, y tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se puso en agua y se extrajo con EtOAc (2x100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano : EtOAc, 4:1) proporcionando 9.05 g de 2-cloro-6- (2, 4-difluoro-fenoxi) -quinazolina (1H) . II. 2- [6- (2,4 -Ditluoro-fenoxi) -quinazolin-2 -ilamino] -2-etil propano-l,3-diol (Ejemplo 1) El compuesto (1G) (250 mg, 0.85 mmol) y 2-amino-2-etil- 1, 3 -propanodiol (298 mg, 2.5 mmol) en NMP (0.25 mi) se agitaron a 120°C durante 4h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se puso en agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacio. El producto bruto se purificó por cromatografía (ge1 de sílice, CH2C12: MeOH, 95:5) para proporcionar 150 mg del compuesto enunciado en el título (Ejemplo 1). Pf.= 110-112.9°C. PM(M+H)+= 376. Ejemplos 2-5 Los compuestos con la Fórmula 1(a) anterior, en donde R2 y R3 tienen los valores listados en las Tablas 1 y 2, se prepararon siguiendo el mismo método o similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 1, excepto que se usó la amina apropiada en lugar del 2"amino-2-etil-l, 3 -propanodiol en el Paso II.

Tabla 1 Tabla 2 N° R2 R3 Nombre del Pf PM Ej. Compuesto (°C) 4 -H 3-[6-(2,4-Difluoro- 161.5- 347.32 HO OH fenoxi ) -quinazolin- 162.7 2-ilamino] -propano- 1,2-diol 5 -H 1 6- (2, 4-Difluoro- 160.1- 379.39 0 CH3 fenoxi) -quinazolin- 161.5 2-il] - (2-metano- sulfonil-etil) -amina Ejemplo 6 6- (2, 4-Difluoro-fenoxi) -quinazolin-2-il] - (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -amina 2-Cloro-6- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -guinazolina (250 mg, 0.85 mmol) (compuesto II, preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, pasos A-H) , y 1- (metilsulfonil)piperidin-4-amina (228 mg, 1.25 mmol) en NMP (0.25 mi) se agitaron a 120°C durante 18h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se puso en agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano : EtOAc, 1:1) para obtener 105 mg del compuesto del título anterior del Ejemplo 6. Pf= 173.9-177.1°C, PM(M+H)+= 435. Ejemplos 7-10 Los compuestos con la Fórmula (Ib) anterior, en donde X tiene los valores listados en la Tabla 3, se prepararon siguiendo el mismo método o similar tal como se describe anteriormente para el Ejemplo 6, excepto se usaron las aminas apropiadamente sustituidas en lugar de la 1-(metilsulfonil) piperidin-4 -amina . Tabla 3 N° X Nombre del Pf (°C) PM Ej Compuesto 7 -0- [6-(2, 4-Difluoro- 179- 357.36 fenoxi) -quinazolin-2- 180. 9 il) - (tetrahidro-piran- 4-il) -amina 8 4-[6-(2,4-Difluoro- 176. 2- 371.39 OH fenoxi) -quinazolin-2- 176.8 ilamino] -ciclohexanol 9 4- [6- (2, -Difluoro- 154. 1- 428-44 fenoxi) -quinazolin-2- 155. 0 °V ^CH3 ilamino] -piperidina-1- carbox lato de etilo 10 —N (H) — 6- (2, -Difluoro- 163. 0- 356.37 fenoxi) -quinazolin-2- 165. 3 il] -piperidin-4-il- amina Ejemplo 11 (6-Etoxi-quinazolin-2-il) - (2-metanosulfinil-etil) -amina 2-Cloro-6-etoxi-quinazolina (500 mg, 2.4 mmol) y 2-metilsulfanil-etilamina (0.67 mi, 7.25 mmol) en NMP (0.5 mi) se agitaron a 80°C durante 18h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se puso en agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto bruto se disolvió en DCM (5 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Entonces se añadió el ácido 3-cloroperoxibenzoico (911 mg, 5.2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 5h, se diluyó con EtOAc (15 mi) , se lavó con 5%NaHC03 (10 mi) , se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, primero EtOAc 100%, luego CH2Cl2:MeOH [95:5]) para proporcionar 250 mg del título del Ejemplo 11 anterior. Pf= 152.7-154.6°C, P (M+H) = 280. Ejemplos 12-15 Los compuestos con la Fórmula 11(a) anterior, en donde Q tiene los valores listados en la Tabla 4, se prepararon siguiendo el mismo método o similar al descrito anteriormente para el Ejemplo 11, excepto que se usó la amina apropiada en lugar de 2-metilsulf nil-etilamina. Tabla 4 Ejemplo 16 Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I) 6(11) .

Formulación de comprimidos Los siguientes ingredientes se mezclaron íntimamente y presionados en comprimidos ranurados simples .

Ingrediente comprimido, mg Cantidad por compuesto de esta invención 400 almidón de maíz 50 croscarmelosa sódica 25 lactosa 120 estearato magnésico 5 Formulación de cápsulas Los siguientes ingredientes se mezclaron íntimamente y se cargaron en una cápsula de gelatina dura.

Ingrediente cápsula, mg Cantidad por compuesto de esta invención 200 lactosa, secada en espray 148 estearato magnésico 2 Formulación de Suspensión Los siguientes ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para la administración oral.

Ingrediente Cantidad compuesto de esta invención 1.0 g ácido fumárico 0.5 g cloruro sódico 2.0 g metil paraben 0.15 g propil paraben 0.05 g azúcar granulado 25.5 g Sorbitol (solución 70%) 12.85 g Vitamina K (Vanderbilt Co . ) 1.0 g aromatizante 0.035 mi colorantes 0.5 mg agua destilada C.S. a 100 mi Formulación Inyectable Los siguientes ingredientes se mezclaron para formar una formulación inyectable.

Ingrediente Cantidad compuesto de esta invención 0.2 g solución tampón de acetato de sodio, 0.4 M 2.0 mi HCl(lN) o NaOH(lN) c . s . a pH adecuado agua (destilada, estéril) es. a 20 mi Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, combinaron y calentaron a 60-70°C con agitación. Una cantidad suficiente de agua a 60°C se añadió entonces con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes, y entonces se añadió agua c.s. para 100 g.

Formulación de supositorios Un supositorio de peso total 2.5 g se preparó mediante la mezcla del compuesto de la invención con Witepsol® H-15 (triglicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; Riches-Nelson, Inc., New York), y posee la siguiente composición: compuesto de la invención 500 mg Witepsol® H-15 equilibrio Ejemplo 17 Ensayo de Inhibición de la Quinasa p-38 (???) In Vitro La actividad inhibidora de la quinasa p-38 AP por parte de los compuestos de esta invención in vitro se determinó mediante la medición de la transferencia del fosfato-? del ?- P-ATP mediante la quinasa p-38 a la Proteína Mielina Básica (MBP) , usando la modificación menor del método descrito en Ahn et al., J\ of Biol. Checo. , Vol. 266 (7), 4220-422; (1991) . La forma fosforilada de la quinasa recom inante p38 MA.P se expresó con SEK-1 y MEKK en E. Coli (ver Khokhlat-chev et al., J. of Biol. Chem. Vol. 272 (17), en las Págs. 11057-11062(1997)), y se purificó por cromatografía de afinidad usando una columna de Nickel. La quinasa p38 MAP fosforilada se diluyó en tampón quinasa (ácido 3" (N'morfolino)propanosulfónico 20 mM, pH 7.2, ß-glicerol fosfato 25 mM, ácido etilen glicol-bis (beta-aminoetil éter 5 mM) -N, N, 1 , ' -tetraacético, vanadato sódico 1 mM, ditiotreitol 1 mM, cloruro de magnesio 40 mM) . El compuesto prueba se disolvió en DMSO o sólo se añadió DMSO (control) , y las muestras se incubaron durante 10 min. a 30°C . La reacción quinasa se inició mediante la adición de una combinación de sustratos que contienen MBP y ?-33?-???. Tras incubar durante 20 min. adicionales a 30°C , la reacción se terminó mediante la adición de ácido fosfórico 0.75%. El MBP fosforilado se separó luego del ?-33?-??? residual usando una membrana de fosfocelulosa (Mxllipore, Bedfrod, MA) y se cuantificó usando un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT) . Los compuestos descritos en los Ejemplos aquí se ensayaron en el anterior ensayo y se encontró que tenían un nivel medible de la actividad inhibidora p-38. Como una ilustración, la Tabla 5 posterior lista las actividades inhibidoras p-38 aproximadas de ciertos compuestos de acuerdo con la invención (expresadas como CIsc, la concentración causante del 50% de la inhibición del enzima p-38 siendo analizado) . Tabla 5 La discusión anterior de la invención ha sido presentada por propósitos de ilustrar y describir. Todo lo anterior no tiene la intención de limitar la invención a las formas descritas aquí. Aunque la descripción de la invención ha incluido una o más modalidades y ciertas variaciones y modificaciones, otras variaciones y modificaciones están dentro del alcance de la invención, pej . , como puede estarlo dentro de las habilidades y conocimiento de aquellos ilustrados en la materia. Se intenta obtener los derechos que incluyen las modalidades alternativas hasta el alcance permitido, incluyendo estructuras alternadas, intercambiables y/o equivalentes, funciones, rangos o pasos de aquello reivindicado, tanto si tales estructuras alternadas, intercambiables y/o equivalentes, funciones, rangos o pasos se describen aquí o no, y sin pretender públicamente dedicar ningún sujeto patentable . Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas aquí se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .- 1. Compuesto con la Fórmula (I) o un isómero, profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es -CÍR^R3) ; R1 se selecciona de hidrógeno, Ci-8 alquilo, hidroxil Ci-8 alquilo, y QL-8 alcoxi Cx_8 alquilo; R2 y R3 se seleccionan: (i) independientemente de: (a) hidrógeno, dado que si R1 es hidrógeno, sólo uno de R2 y R3 se puede seleccionar de hidrógeno; (b) Ci-8 alquilo; (c) i-s alquilo sustituido con uno, dos, o tres de halógeno, ciano, -OR8, -SR8, -C(=0)R8, -C(0)2R8, -C(=0)NR8R9, -S(0)PR10, -C(0)2NR8R9, --S(0)2NR8R9, y/o - R8R9; (d) -OR8, -SR8, -C(=0)R8, -C(0)2R8, -C(=0)NR8R9, -S(0)pR10, -C(0)2NR8R3, y -S(0)2NR8R9; (e) C3-7 cicloalguilo, C3_ 7 cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, C3.7 cicloalquil Cx-s alquilo, C3.7 cicloalquil Ci-8 alquilo sustituido, heterociclo C1-8 alquilo, y heterociclo Ci-8 alquilo sustituido; c alternativamente, (ii) R2 y R3 se toman juntos para formar un C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclo; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, halo Ci_8 alquilo, y halo Ci-8 alcoxilo, dado que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno; Rs puede estar unido a los átomos de carbono C5, C7, o C8 de anillo de quinazolina, y cuando está unido al átomo de carbono C5 es Ci_4 alquilo y cuando está unido a C7 y/o C8 se selecciona independientemente de Cx-8 alquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-8 alcoxilo, halo Ci_B alcoxilo, amino, Ci_s alquilamino, y Ci-8 alquilo sustituido con uno a dos de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, Ci_8 alcoxilo, halo Ci_8 alcoxilo, amino, y/o Ci_8 alquilamino; R7 está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de fenilo y en cada caso se selecciona independientemente de C1-8 alquilo, Ca.8 alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, Ci_8 alcoxilo, halo Ci_8 alcoxilo, amino, y Ci_a alquilamino; R8 y R5 son (i) seleccionados independientemente de hidrógeno, Ci-8 alquilo, halo Ci_8 alquilo, hidroxi Ci-8 alquilo, Ci-g alcoxi Ci-8 alquilo, C3.7 cicloalquilo, C3.7 cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; o(ii) cuando R8 y R9 están unidos al mismo átomo de nitrógeno (tal como en -C(0)2NR8R9, -S(0)2NR8R9, y -NR8R9) , R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido; R10 es Ci-8 alquilo, hidroxi Cx-8 alquilo, C!_8 alcoxi Ci-8 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1 ó 2; y p es 1 ó 2 ; en donde el término "cicloalquilo sustituido" es un grupo cicloalquilo con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, halo Ci_8 alquilo, halo ¾,8 alcoxilo, ciano, nitro, -Y-Rs, -Y- C3-7 cicloalquilo, -Y-heterociclilo , -Y-OR5, -Y- R^, -Y-C(=0) Rs, -Y-C(0)2RS, -Y-C(=0) NRSR^, -Y-C (0) 2NRsRt, -Y-S(O)0-2RS, -Y-NRS(0)2Rs, -Y-S (O) 2NRsRt, y/o -Y-NRC(=0) NRsRfc, en donde Y está ausente o un grupo Ci- alquileno, R es hidrógeno, Ci_4 alquilo, o hidroxiCi.4alquilo, y Rs y Rfc están independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_s alquilo, C3- 7 cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando el sustituyente es -YS(0)x-2Rs o -Y-NRS (0) 2RS, entonces Rs en esos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de Rs y/o Rfc a su vez está opcionalmente sustituido con uno o dos de Ci_4 alquilo, halo, ciano, hidroxilo, Ci_8 alcoxilo, amino, Cx-s alquilamino, halo Ci-8 alquilo, halo ¾-8 alcoxilo, hidroxi L-S alquilo, Ci-s alcoxi Ci-8 alquilo, amino C;L_8 alquilo, Cj_.8 alquilamino Ci_8 alquilo, -S02(Ci-8 alquilo) , C02H, C02 (Ci-8 alquilo) , C(=0) H, y/o C(=0) Ci_8 alquilo; el término "arilo" indica una fracción monovalente, monocíclica o bicíclica de 6 a 10 átomos en el anillo en que al menos uno de los anillos es una porción aromática, carbocíclica, sobreentendiendo, no obstante, que el punto de unión estará en el anillo aromático; el término "arilo sustituido" es un grupo arilo tal como se define anteriormente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halo, halo C1-8 alquilo, halo Ca.8 alcoxilo, ciano, nitro, - Y-Rp, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y- C3.7; cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=0) Rp, -Y~C(0)2Rp, -Y-C^OÍNR1^, -Y-C(0)2NRPRq, -Y-S (O) 0-2RP, -Y-NRS (O) 2Rq, -Y- S(0)2NRpRq, y/o -Y-NRC(=0) NRpRq, donde Y está ausente o un grupo d-4alquileno, R es hidrógeno, Ci- alquilo, o hidroxiCi- 4alquilo, y Rp y Rq se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ca-3 alquilo, arilo, heteroarilo, C3.7 cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando el sustituyente es -YS(0)i-2RP o -Y-NRS (O) 2RP, entonces Rp en esos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de Rp y/o Rq a su vez está opcionalmente sustituido con de uno a dos Ci-8 alquilo, halo, ciano, hidroxilo, Ci_8 alcoxilo, amino, Cx-8 alquilamino, halo Ci-8 alquilo, halo Cl-8 alcoxilo, hidroxi Ci_8 alquilo, Ci_8 alcoxi Ca-8 alquilo, amino Ci_8 alquilo, ¾-8 alquilamino ¾-8 alquilo, -SOsíCi-s alquilo), C02H, C02(Ci-8 alquilo) , C(=0) H, y/o C(=0) Ci-s alquilo; el término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" indica una fracción saturada o parcialmente insaturada no aromática monocíclica o bicíclica de 3 a 10 átomos en el anillo en que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, 0, ó S (O) n, (donde n es un número entero de 0 a 2) , los átomos del anillo restantes siendo átomos de carbono, y además, uno o dos átomos de carbono pueden estar reemplazados por un grupo carbonilo, y en el caso de un heterociclo bicíclico, uno de los dos anillos puede ser un carbocíclico no aromático con el punto de unión estando en el anillo heterocíclico; el término "heterociclo sustituido" indica un grupo heterociclo con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halo, halo ¾.8 alquilo, haloCi_8 alcoxilo, ciano, nitro, -Y-Rs, Y-C3-7 cicloalquilo, -Y- eterociclilo, -Y-ORs, - Y-NRsRfc, -Y-C(=0)Rs, -Y-C(0)2Rs, -Y-C(=0)NRsRs, -Y-C (0) 2NRsRt, - Y-S (0) 0.2R5 , -Y-NRS (0) 2R5 , -Y- S(0)2NRsRt, y/o -Y-NRC(=0)NRsRt, en donde Y, R, R5 y Rfc son tal como se definen anteriormente para grupos cicloalquilo sustituidos, tal que Rs y Rfc están, a su vez, en cada caso independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos adicionales tal como se recitan anteriormente en la definición para cicloalquilo sustituido; el término "heteroarilo" indica una fracción monovalente, monocíclica aromática de 5 a 10 átomos en el anillo conteniendo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo, cada uno seleccionado independientemente de N, 0, ó S, siendo los átomos del anillo restantes carbono, y esto también incluye tales anillos con un segundo anillo fusionado al mismo de cinco o seis átomos del anillo, en donde el segundo anillo fusionado puede ser aromático o no aromático y puede ser carbocíclico, heterociclico, o un anillo heteroarilo, sobreentendiendo, no obstante, que en tales casos el punto de unión estará en el anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo; el término "heteroarilo sustituido" es un anillo heteroarilo tal como se define anteriormente teniendo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halo, halo Ci_8 alquilo, halo Ci~8 alcoxilo, ciano, nitro, Y- p, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-7 cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-ORp, -Y-M¾q,' -Y-C(=0)Rp, -Y-C{0) ?, -Y-C (=0) NRpRq, -Y-C (0) 2NRpRq, -Y-S (0) 0-2Rp, -Y-NRS (0) 2Rq, -Y-S (0)2NRpRq, y/o -Y-NRC (=0) RpRq, en donde Y, R, Rp y Rq son tal como se definen anteriormente para los grupos arilo sustituidos, tal que Rp y Rq son, a su vez, en cada caso independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales tal como se ha referido anteriormente en la definición de los arilos sustituidos; el término "alquilo sustituido" indica un grupo Ci-8 alquilo con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo consistente de halo, halo Cx-8 alcoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, -S(0)Rc,-S(0)2Rc, -C(=0)Ra, C ( =0 ) NRaRb, -C(0)2Ra, -C(0)2NRaRb, -S (O) 2NRaRb, -NRaRb, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, C3.7 cicloalquilo, C3.7 cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci- 6 alquilo, arilo, heteroarilo, C3- 7 cicloalquilo, y heterociclo, y Rc se selecciona de Ci_ 6 alquilo, arilo, heteroarilo, C3.7 cicloalquilo, y heterociclo, y cada uno de Ra, Rb, y R° a su vez están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres de Ci-s alquilo, halo, halo Ci_3 alquilo, hidroxilo, Ci-8 alcoxilo, halo Cx-e, alcoxilo, ciano, amino, Ci_8 alquilamino, S07(C1-8 alquilo), C02H, C02(Ci-8 alquilo), C(=0) H, y/o C(=0) Ci-8 alquilo, y/o un C1-4 alquilo sustituido con de uno a dos de halo, hidroxilo, QL-8 alcoxilo, halo Ci_8 alcoxilo, ciano, amino, C.a alquilamino, -S02(Ci-8 alquilo) , (XH, COZ(Ci-a alquilo) , C(=0) H, y/o C(=0) C-a alquilo; el término "heteroalquilo" indica una fracción Ci-8 alquilo, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por -0Rd, -NRdRe, y S (O) nRd (donde n es un número entero de 0 a 2), sobreentendiendo que el punto de unión de la fracción heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Rd y Re se seleccionan de hidrógeno, Ci-8 alquilo, 01-8 alquilo sustituido (pero no incluyendo arilalquilo o heteroarilalquilo) , C3.7 , cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido, excepto cuando Rd está unido a S(0)nRd y n es 1 ó 2, entonces Rd no es hidrógeno, y cuando Rd y Re están unidos al mismo átomo de nitrógeno, éstos se pueden tomar juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 se selecciona de hidrógeno y Ci. alquilo ; R2 y R3 se (i) seleccionan independientemente de Cx-6 alquilo y Ci-ealquilo sustituidos con uno o dos de hidroxilo, -0 ( Ca- alquilo) , -C (O) 2 (C1-4alquilo) , y/o -S(0)p(C-4 alquilo) o(ii) R2 y R3 tomados juntos forman un C3-7cicloalquilo o un anillo heterocíclico monocíclico de cinco a seis miembros, en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con de 0 a 1 de R12 y/o 0 a 1 de R14 R4 y R5 son ambos halógeno; R12 y R14 se seleccionan independientemente de Ci-4alquilo, idroxilo, oxo ( =0) , -0 ( Ci_4alquilo) , -C(=0) H, - C(=0) (Cx^alquilo) , -C(0)2H, -C(0)2 ( Ci_4alquilo) , y -S(0) 2 (Ci.4alquilo) ; m es 0 ; y n es 0. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 se selecciona de hidrógeno y Ci- alquilo . 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque m y n son ambos 0. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 y R3 se seleccionan (i) independientemente de: 1) Ci-s alquilo sustituido con uno o dos de halógeno, ciano, -0R8, -SR8, -C(=0) R8, -C(0)2R8, -C(=0) NR8R9 , -S (O)pR10, -C(0}2NR8R9, -S(0)2NR8R9, y/o -NR8R9 , 2) -S(0)PR10, -C(0)2NR8 9, o -S(0)2NR8R9 ; y 3) C3.7 cicloalquilo, C3.7 cicloalguilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, C3.7 cicloalquil Ci_8 alquilo, C3_7 cicloalquil Ci-s alquilo s stituido , heterociclo C1-B alquilo, y heterociclo Cx-s alquilo sustituido; o alternativamente, (ii) R2 y R3 tomados juntos para formar un anillo C3-7; cicloalquilo o heterociclo opcionalment e sustituido . 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, <¾- salquilo, e hidroxi (¾. salquilo) . 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque : R2 y R3 se toman juntos para formar un C3_ 7cicloalquilo opc ionalment e sustituido o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 y R3 se (i) seleccionan independientemente de hidrógeno, C1.4alquilo, e hidroxi (C1.4alquilo) , siempre que R2 y R3 no sean hidrógeno; o(ii) R2 y R3 se toman juntos para formar un c i c 1 ohexi 1 o , piperidin - 4 - i lo , o tetrahidropiran- 4 - ilo, en donde cada uno de los anillos está formado por R2 y R3 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con hasta dos de Ci-4 alquilo, -OH, - C ( O) 2 (d-4alqui lo ) y/o -S(0)2(CH3) 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 son ambos halógeno . 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde: x es -0-, -C(=0)-, -N(R12a)-, ó -CH(R12b)-; R12a se selecciona de hidrógeno, Ci_4alquilo, -C(=0) R15, -C(0)2R15, y -S(0)2(Ci_alquilo) ; R12 se selecciona de hidrógeno, Ci_4alquilo, -OR15, C(=0) R15, -C(0)2R15, y-S(0)2(Ci_4alquilo) ; R14 se selecciona de Ci_4alquilo , oxo (=0) , -OR15, -C(=0) R15, -C(0)2R15, Y-S (0) 2 (Ci_4 alquilo) ; R15 en cada caso se selecciona independientemente de hidrógeno y Ci_4 alquilo; Q es 0 ó 1; y R es 0, 1, ó 2. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R4 y R5 son ambos flúor. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracerizado porque X es -N(R12a)_, R1 a es -S(0)2 (Ci_alquilo) , y que es 1. 14. Un compuesto con la Fórmula (Ip), o un isómero, pro-fármaco, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es -CÍR^R3) o un C3-7; cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R1 se selecciona de hidrógeno y CL_8 alquilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -Y-R8, -Y- OR8, -Y-SR8, -Y-S(0)pR10, -Y-C(=0)R8, y -Y-C(0)2R8, en donde Y es Ci- 6alq ileno; R4 y R5 son ambos halógeno; R8 se selecciona de hidrógeno, Ci-8 alquilo, Ci-8alquilo sustituido, C3-7 cicloalquilo, C3.7 cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido, siempre que R8 no sea arilalquilo o heteroarilalquilo; R10 es Ci-s alquilo, CX.B alquilo sustituido, C3-7, cicloalquilo, C3_ 7 cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido, siempre que R10 no sea arilalquilo o heteroarilalquilo; y p es 1 ó 2. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 y R5 son ambos flúor. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque al menos uno de R2 y R3 se selecciona de -Y-OR8, -Y-S(0)pR10, -Y-C(=0)Rs, y -Y-C(0)2R8, en donde Y es Ci-4alquileno . 17 , Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque Q es un anillo C3-7 cicloalquilo monociclico o heterociclo opcionalmente sustituidos . 18. Un compuesto de fórmula (II) en forma de un medicamento: o un isómero, profármaco, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: Qa se selecciona de Ci-8 alquilo, Ci_8 alquilo sustituido, heteroalquilo, o un anillo €3-7 cicloalquilo o heterocíclico opcionalmente sustituido, siempre que Q no sea arilalquilo o he eroarilalquilo; Y es -0-, -S-, ó -NR1-, en donde R' es hidrógeno, alquilo, o X-4 alquilo sustituidos con OH; R es Ca-8 alquilo, Ca-B alquilo sustituido, o arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, C3. ? cicloalquilo, o heterociclo; Rs está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de quinazolina y en cada caso se selecciona independientemente de Ci_8 alquilo, Ci_8 alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, Ca.8 alcoxilo, halo Ci_8 alcoxilo, C3- cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y m es 0, 1, 2 ó 3; en donde el término " cic loalquilo " indica fracciones c arboc í c 1 icas monocí clicas , monovalentes saturadas o parcialmente insaturadas de anillos de tres a siete átomos de carbono y además incluye tales anillos con un puente carbono - carbono de uno, dos, o tres átomos de carbono como cabeza de puente, y/o con un segundo anillo fusionado al mismo, sobreentendiendo que el segundo anillo fusionado puede ser un anillo heterociclico o carbociclico no aromático en cual caso el punto de unión estará en la fracción del anillo carbociclico no aromático, y además, uno o dos átomos de un grupo cicloalquilo puede contener opc ionalmente un grupo oxígeno de carbonilo; el término "cicloalquilo sustituido" es un grupo cicloalquilo con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, halo Ci_B alquilo, halo Ci-a alcoxilo, ciano, nitro, -Y-Rs, -Y- C3- 7 cicloalquilo, - Y-he terociclilo , -Y-ORs, -Y-NRsR , -Y-C(=0) Rs, -Y-C(0)2Rs, -Y-C(=0)NR?Rtf - Y-C(0)2 RsRt , - Y-S (0) 0-2Rs , -Y- NRs(0)2R5, -Y-SÍO M^R , y/o -Y-NRC(=0) ??.8 * , en donde Y está ausente o es un grupo C1-4alquileno, R es hidrógeno, C1-4 alquilo, o hidroxiCi-4alquilo , y Rs y Rfc se seleccionan inde -pendientemente de hidrógeno, Ci-4 alquilo, C3- 7 cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando el sustituyente es -YS(0)a.2Rs o -Y-NRS (O) 2RS , entonces Rs en esos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de Rs y/o R a su vez está opcionalmente sustituido con de uno a dos de Ci_4 alquilo , halo, ciano, hidroxilo, Ci_8 alcoxilo, amino, Cx-4 alquilamino, halo Ci-8 alquilo, halo Ci-e alcoxilo, hidroxi Cl-8 alquilo, Ci_8 alcoxi Ci-S alquilo, amino Ca-8 alquilo, Ci-a alquilamino CÍ-B alquilo, -302((- _? alquilo) , C02H, C02(Ca_8 alquilo) ,C(=0) H, y/o C(=0) alquilo; el término "arilo" indica una fracción biciclica o monocíclica monovalente de 6 a 10 átomos en el anillo en que al menos uno de los anillos es una fracción aromática, fracción carbocíclica, sobreentendiendo, no obstante, que el punto de unión estará en el anillo aromático; el término "arilo sustituido" es un grupo arilo tal como se define anteriormente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, halo Ci-8 alquilo, halo <¾_8 alcoxilo, ciano, nitro, - Y-Rp, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3_7 cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=0) Rp, -Y-C(0)2RP, -Y-C(=0)NRpRq, -Y-C(0)2 RpRq, -Y-S (O) 0-2RP, -Y-NRS (0) 2Rq, -Y- S(0)2NRpRq, y/o -Y-NRC(=0) NRpRq, donde Y está ausente o un grupo Ci-4alquileno, R es hidrógeno, C1-4 alquilo, o hidroxiCi-4alquilo, y Rp y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-8 alquilo, arilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando el sustituyente es -YS (O) 1-2RP o -Y-NRS (O) 2RP, entonces Rp en esos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de Rp y/o Rq a su vez está opcionalmente sustituido con uno o dos de Ci-8 alquilo, halo, ciano, hidroxilo, Ci_8 alcoxilo, amino, Ci-8alquilamino, halo Ci_8 alquilo, halo Ci_8 alcoxilo, hidroxiCi_8 alquilo, ¾-8 alcoxi CX-s alquilo, amino Ci_8 alquilo, Ci_8alquilamino Cx.8 alquilo, -S02(C1-a alquilo) , C02H, 002(¾.8 alquilo), C(=0) H, y/o C(=0) Ci-8 alquilo el término "heterociclo", "heterociclilo" ó "heterocíclico" indica una fracción bicíclica o monociclica no aro-mática saturada o parcialmente insaturada de 3 a 10 átomos en el anillo en que uno o dos átomos en el anillo . son hete-roátomos seleccionados de N, 0, ó S (0)n, (donde n es un núme-ro entero de 0 a 2) , el resto de átomos del anillo siendo átomos de carbono, y además, uno o dos átomos de carbono pueden estar reemplazados por un grupo carbonilo, y en el caso de un heterociclo biciclico, uno de los dos anillos puede ser un carbocíclico no aromático con el punto de unión estando en el anillo heterocíclico; el término "heterociclo sustituido" indica un grupo heterociclo con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halo, halo Ci_8 alquilo, haloCi-s alcoxilo, ciano, nitro, -Y-Rs, -Y- C3-7 cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-ORs, -Y-NR^, -Y-C(=0)Rs, -Y-C(0)2Rs, -Y-C(=0)NRsRt, -Y-CÍOJaNR8^, -Y-SÍOJo-zR3 ' -Y-NR3 (O) 2RS, -Y-S (O) 2 RSR\ y/o -Y-NRC(=0) NRsRt, en donde Y, R, Rs y Rl son tal como se han definido anteriormente para los grupos ci-cloalquilo sustituidos, tal que Rs y Rfc están, a su vez, en cada caso independientemente sustituidos opcionalmente con de uno a dos grupos adicionales tal como se recitan anteriormente en la definición de los cicloalquilo sustituidos ; el término "heteroarilo" indica una fracción monovalente, monocíclica aromática de 5 a 6 átomos en el anillo conteniendo uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos en elanillo, cada uno seleccionado independientemente de N, 0, ó S, siendo carbono los átomos del anillo restantes, y tam-bién incluye aquellos anillos con un segundo anillo fusio-nado al mismo de cinco o seis átomos en el anillo, en donde el segundo anillo fusionado puede ser aromático o no aromático y puede ser carbocíclico, heterocíclico, o un anillo heteroarilo, sobreentendiendo, no obstante, que en tales casos el punto de unión estará en un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo; el término "heteroarilo sustituido" es un anillo hete- roarilo tal como se define anteriormente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halo, halo Ci-8 alquilo, halo €?.8 alcoxilo, ciano, nitro, - Y-Rp, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3_7 cicloalquilo, -Y- heterociclilo, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=0)Rp, -Y-C(0)2Rp, -Y-C(=0)NRpRq, -Y-C(0)2 RpRg, -Y-S (O) 0~2RP , -Y-NRS (O) 2Rq, -Y-S(0)2NRpRg, y/o -Y-NRC(=0) NRpRq, en donde Y, R, RF y Rq son tal como se definen anteriormente para grupos arilo sustituidos, tales como Rp y Rq siendo, a su vez, en cada caso independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales tal como se describe en la definición para arilos sustituidos; el término "alquilo sustituido" indica un grupo Cx-8 alquilo con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes, seleccionado independientemente del grupo consistente de halo, halo C1-8 alcoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, -ORa,-SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, C(=0)Ra, -C(=0)NRaRb, -C(0)2Ra, -C(0)2NRaRb, - S ( O ) 2NRaRb , - NRRb, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, C3-7 cicloalquilo, C3-7cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci_6 alquilo, arilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo, y heterociclo, y Rc se selecciona de Ci_s alquilo, arilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo, y heterociclo, y cada uno de Ra, Rb, y Rc a su vez está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de Cx_8 alquilo, halo, halo Ci_ 8 alquilo, hidroxilo, Cx_8 alcoxilo, halo Ci-9 alcoxilo, ciano, amino, CX.B alquilamino, S02(Cx-8 alquilo), C02H, a¼(??-9 alquilo) , C(=0) H, y/o C(=0) ¾.ß alquilo, y/o Cx-4 un alquilo sustituido con uno o dos halo, hidroxilo, Ci_8 alcoxilo, halo Ci_8 alcoxilo, ciano, amino, Ci-8 alquilamino, -S02 (Ci_8 alquilo) , C02H, C02(Cx-8 alquilo) , C(=0) H, y/o C(=0) Ci-8 alquilo; el término "heteroalquilo" indica una fracción 0?.8 alquilo, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por -ORd, -NRdRe, y S (0)nRd(donde n es un número entero de 0 a 2), sobreentendiendo que el punto de unión de la fracción heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Rd y Re se seleccionan de hidrógeno, Cx-8 alquilo, Cx-8 alquilo sustituido (pero no incluyendo arilalquilo o heteroarilalquilo) , C3- 7 cicloalquilo, C3.7 cicloalquilo sustituido, heterocíclo, y heterociclo sustituido, excepto cuando Rd está unido a S(0)nRd y n es 1 ó 2, entonces Rd no es hidrógeno, y cuando Rd y Re están unidos al mismo átomo de nitrógeno, éstos se pueden tomar juntos para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 , caracterizado porque: Y e s -O-; es Ci- 6alquilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, halo Ci-8 alquilo, y halo ¾.8 alcoxilo; Q se selecciona de (i) Ci-g alquilo, (ii) Ci_s alquilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo, -0(0.-4 alquilo) , -S(=0) (Cx_4 alquilo) , -S(0)2(C1? alquilo) , y/o -C(0)2(Ci-4 alquilo) ; o(iii) ciclohexilo, piperidinilo , o tetrahidropiranilo , en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno de OH, -C(0)2(C!-4 alquilo) o -S(0)2(Ci-4 alquilo) ; y n es 0. 20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de formulad) 11) caracterizado porque R4 , R5 , R6, R7, Q, m y n son tal se definen en la reivindicación 1, comprendiendo (i) proporcionando un compuesto de fórmula (10) en donde X es un grupo saliente; y (ii) poner en contacto el compuesto de fórmula (10) con un compuesto de la fórmula Q-NH_. 21. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de fórmula (10) se proporciona para poner en contacto un compuesto de fórmula (9) con t-butil nitrito 22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal de los mismos caracterizado porque se utiliza como un medicamento. 23. El uso de un compuesto de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal de los mismos para la elaboración de un medicamento que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal de los mismos para el tratamiento de un trastorno mediado por p38. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el trastorno mediado por p38 se selecciona del grupo consistente de artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzeinmer, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, ataque al corazón, sepsis, infarto de miocardio, y espondilitis. 25. Uso de un compuesto de Fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 18 ó 19 o una sal de los mismos para la elaboración de un medicamento que comprende uno o más compuestos de Fórmula (II) como se define en la reivindicación 18 ó 19, o una sal del mismo para el tratamiento de un trastorno mediado por p38. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el trastorno mediado por p38 se selecciona del grupo consistente en artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzeihmer, síndrome de dificultad respiratoria de adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, ataque al corazón, sepsis, infarto de miocardio, y espondilitis. 27. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal de los mismos y un excipiente .