TW200423937A

TW200423937A - Quinazoline compounds

Info

Publication number: TW200423937A
Application number: TW093110547A
Authority: TW
Inventors: James Patrick Dunn; David Michael Goldstein; Christoph Martin Stahl; Teresa A Trejo-Martin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2003-04-16
Filing date: 2004-04-15
Publication date: 2004-11-16
Also published as: CL2004000806A1; WO2004092144A3; KR20050122264A; MXPA05011103A; AU2004230209A1; EP1620408A2; RU2356896C2; US7456185B2; CN1774425A; AR044516A1; WO2004092144A2; CA2522522A1; US20040209904A1; US20070167471A1; JP2006523638A; KR100812586B1; RU2005135339A; BRPI0409580A; US7238698B2

Description

200423937 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於可作為p38蛋白激酶抑制劑之特定喹唑啉化合物。特定言之，本發明關於經2-胺基-6-苯氧基取代喹唑琳化合物，含其之醫藥製品，及其使用方法。【先前技術】有絲分裂原活化蛋白激酶（MAP)為一類辅胺酸導引絲胺酸/羥丁胺酸激酶，其因雙重磷酸化而活化其基質。此激酶藉許多種信號活化，包括營養與滲透應力、1；¥光、生長因子、内毒素、及發炎性細胞活素。一族MAp激酶為p38激酶族’其包括各種異形式（例如，ρ38α、ρ39β、ρ38γ、與ρ38δ) 。ρ3 8激酶負責將轉錄因子（及其他激酶）填酸化及活化，而且本身因物理與化學應力、原發炎性細胞活素、及細菌脂聚糖化物而活化。更重要地，已證明p38磷酸化之產物導致發炎性細胞活素之產生，其包括TNF、IL-l、IL-6、與環氧化酶_2 (COX-2) 。延些細胞活素各已牵連許多疾病狀態及病況。例如， TNF-α為主要由活化單核細胞與巨噬細胞產生之細胞活素。TNF-a之過量或未調節產生已牽連在風濕性關節炎之病原中扮演起因之角色。最近已證明，TNF產生之抑制在發炎性病況、發炎性腸病、阿茲海默爾氏症、克隆氏症、多舍性硬化、及氣喘之治療具有廣泛之應用。此外，TNF已牽連病毒感染，如mv、流行性感冒病毒、及疱疹病毒（包括疱疹簡單病毒第1型旧8^1)、疱疹簡單病 O:\92\926t6.DOC4 -6 - 200423937 毒第2型（HSV_2)、巨細胞病毒（CMV)、水痘-帶狀疱疹病毒 (VZV)、愛潑斯坦-巴爾病毒、人類水痘病毒-6 (HHV_6)、人類水痘病毒-7 (HHV-7)、人類水痘病毒·8 (HHV-8)、假狂犬病、與鼻氣管炎等）。類似地，IL-1係由活化單核細胞與巨噬細胞產生，而且茶與許多病理生理回應，包括風濕性關節炎、發燒、與骨吸收減少。這些細胞活素之抑制及p3 8激酶之抑制對於控制、降低及解緩4夕這些疾病狀悲有蓝。jyj ap激酶抑制劑已在許多疾病模型中展現效用，包括關節炎及其他關節疾病、敗血症、中風、心肌損壞、呼吸發炎性疾病（如慢性梗塞肺病與氣喘）、及廣泛範圍之發炎性病況。本發明提供用於抑制 P38激酶之特定經孓胺基_6_苯氧基取代喹唑啉化合物。連帶才疋出且讓渡予本受讓人之美國專利序號第6〇/463467號揭不可作為p38激酶抑制劑之經2_胺基_6_苯氧基取代7_氮_喹唑啉化合物。【發明内容】在第一怨樣中，本發明提供一種具有式（I)之化合物：

O:\92\92616.DOC4 200423937 及其異構物、前藥、及醫藥可接受鹽，其中·· Q為;

Rl選自氫、烷基、羥烷基、與烷氧基烷基； r2與R3選自： (i) 獨立地為： U)氫，其條件為如果汉1為氫，則R2與R3僅一可選自氫； ' (b)烷基； (C)經一、二、或三個鹵素、氰基、-OR8、SR8、聲 -C(，R8、-C(0)2R8、-C(=0)NR8R9、_s(〇)pRl。、-C(0)2NR8R9、-S(0)2Nr8r9、及/或 _Nr8r9取代之烷基； ⑷-〇r8、sr8、c(=0)R8、-c(o)2R8、-C卜〇)nr8r9 、-S(〇)pR10、_C(〇)2NR8R9、與-s(⑺2Nr8r9; (e)環烷基、經取代環烷基、雜環基、經取代雜環基、環烷基烷基、經取代環烷基烷基、雜環烷基、_ 與經取代雜環烷基；或者 _ (11)汉2與r3 一起形成視情況地經取代環烷基或雜環； R4與R5獨立地選自氫、鹵素、氰基、齒烧基、與齒烧氧基 ’其條件為R4與R5不均為氫； R6可連接喹唑啉環之碳原子C5、C7及/或C8，而且在連接 C5時為低碳烷基，及在連接㈡及/或以時獨立地選自烷基、ii素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺 O:\92\92616.DOC4 200423937 基、烷胺基，及經一至兩個鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、函烷氧基、胺基、及/或烷胺基取代之烷基； R7連接苯環之任何可用碳原子，而且在各場合獨立地選自烷基、經取代烷基、i素、氰基、烷氧基、與鹵烷氧基； R8與R9為⑴獨立地選自氫、燒基、鹵烧基、經烧基、燒氧基烷基、環烷基、經取代環烷基、雜環基、與經取代雜環基；或（ii)在R8與R9連接相同氮原子（如-C(0)2NR8R9、 -S(0)2NR8R9與-NR8R9)時，r^r9可一起形成視情況地經取代雜環；為烧基、經烧基、烧氧基烧基、環烧基、經取代環燒基、雜環基、或經取代雜環基； m 為〇、1、2或 3; η 為0、1或2;及 Ρ 為1或2。亦在以上定義之化合物[其在以下稱為（I)]中，較佳為以下化合物： (II) 化合物（I)，其中： ’ R1選自氫與Cw烷基； R與R為⑴獨立地選自C!·6烧基與經一至兩個經基、 -0(Cl·4 烷基）、-C(〇)2(Ci-4 烷基）、及/或·scOMCw 烷基）取代之Ci·6：!:完基；或（ii) R2與R3 —起形成c3_7環烧基或五至/、貝單壞雜環’其中各該環視情況地經〇至1個r 12及/ 或0至1個R14取代； R4與R5均為_素； O:\92\92616.DOC4 -9- 200423937 人R獨立地選自c卜4烧基、經基、氧基（ = 〇)、-0((^ 4垸基）、-C(=〇)H、/(=0)((^.4烷基）、_c(0)2H、-C(0)2(CN4 少完基）、與-S(0)2(C14烷基）； m為0;及 n 為〇〇 (ΠΙ)化合物（I)，其中R1選自氳與Cl_4烷基。 (IV) 化合物（I)，其中m與η均為〇。 (V) 化合物（I)，其中： r2與R3選自 ⑴ 獨立地為： 1) 經一或兩個函素、氰基、_〇R8、_SR8、_c( = 〇)r8 、-C(0)2R8、_c(=0)NR8R9、_s(〇)pR10、-C(〇)2NR8R9 、-s(0)2nr8r9、及/或-NR8R9取代之烷基， 2) -S(0)PR10、_C(0)2NR8R9、^s(〇)2Nr8r9;及 3) 環烷基、經取代環烷基、雜環基、經取代雜環基、環统基烧基、經取代環烧基烧基、雜環烧基、與經取代雜環烷基；或者 (11) r2與R3—起形成視情況地經取代環烷基或雜環。 (VI) 化合物（I)，其中： R與R3獨立地選自氫、Cu烷基、與羥基（Ci_6烷基）。 (νιΌ 化合物（I)，其中： R2與R3 —起形成視情況地經取代C3 7環烷基或視情況地經取代雜環。 O:\92\92616.D0C4 -10- 200423937 (VIII) 化合物（I)，其中： R2與R3為⑴獨立地選自氫、Cw烷基、與羥基（Cw烷基） ’其條件為R2與R3不均為氫；或（ii) R2與R3—起形成環己基、六氫°比°定-4_基、或四氫喊喃-4-基，其中由R2與 R3 —起形成之該環各視情況地經至多兩個低碳烷基、 •OH、-CCOMCm烷基）、及/或 _s(0)2(CH3)取代。 (IX) 化合物（I)，其中R4與R5均為鹵素。 (X) 具有下式之化合物（I):

(XI) 具有下式之化合物（I):

其中： X為-〇-、-C〇〇）-、-N(R12a)-、或-CH(R12b)-; R12a 選自氫、Cl_4 烷基、_C(=0)R15、-C(0)2R15、與-S(0)2(Cm O:\92\926l6.DOC4 -11 - 200423937 烧基）， -C(〇)2R15、 R12b選自氫、Ch烧基、_〇R15、_c(=〇)r15 與-scoMCw烷基）； R14 選自 C"烧基、氧基（=〇)、-〇R15、_c(=〇)r15、_c(〇)2R 、與 4(0)2((^-4 烷基）； R15在各場合獨立地選自氫與Cl_4烧基； q為0或1;及 r為0、1或2。 (XII) 化合物（XI)，其中： R4與R5均為氟。 (XIII) 化合物（XI)或（XII)，复中，、甲 X 為-N(R12a)_、汉12&為 -8(0)2((^4 烧基）’及 q為 1。 (XIV) 具有式（Ip)之化合物，

λ , , 接受鹽，其中· Q為-C(R R R )或視情況地經取 R1選自氫與&基；心基或雜環基； R2與R3獨立地選自-Y_R8、、-Y-SR8、·γ_3(0)ρί110 其中Y為（^1_6伸烧基，、-Y_C(=〇)R8、與^⑼⑽， R4與R5均為鹵素； O:\92\92616.D0C4 •12- 200423937 r8選自氫、烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基、雜環基、與經取代雜環基，其條件為R8不為芳基烧基或雜芳基烧基； R為垸基、經取代：):完基、環烧基、經取代環燒基、雜環基、或經取代雜環基，其條件為Rig不為芳基烷基或雜芳基烷基；及 p為1或2。 (XV)化合物（XIV)，其中R4與R5均為氟。 (xvi) 化合物（XIV)或（xv)，其中&2與r3至少之_選自 -Y'〇R8、_Y_S(0)PRl°、-Y-C(=〇)R8、與 k(〇)2R, ’其中YgCw伸烷基。 (xvii) 任何一種化合物（XIV)至（χνι)，其中Q為視情況地經取代早環環烷基或雜環。在第一恶樣中，本發明提供含治療有效量之依照式⑴之化合物或其鹽與賦形劑之醫藥組合物。在第三態樣中，本發明提供具有下式（π)之化合物

藥劑： W

或其異構物、前藥、或醫藥可接受鹽，其中：

Qa選自院基、絲狀基、㈣基、或視情況地經取代環 O:\92\92616.DOC4 -13- 200423937 燒基或雜環，其條件為Q不為芳基烷基或雜芳基烷基； Y為〇-、-S·、或-NR，-，其中R，為氫、低碳烷基、或經〇H 取代之低碳烷基； R為1基、經取代烷基、或視情況地經取代芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基； R連接喹唑啉環之任何可用碳原子，而且在各場合獨立地選自烷基、經取代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、經取代環烷基、雜環基、經籲' 取代雜環基、芳基、經取代芳基、雜芳基、與經取代雜芳基；及 m 為 0、1、2、或 3。在式（II)化合物中，較佳為 Y 為; R為視情況地經一至兩個選自齒素、鹵烷基、與齒烷氧基之基取代之Ci_6烷基或苯基； Q選自⑴c"烧基，⑴)經一至兩個選自羥基…〇(Ci 4烷基）春、-spcoccw烷基）、_s(〇mCi_4烷基）、及/或/⑴^^卜4 烷基）之基取代之Cw烷基；或（iii)環己基、六氫吡啶基 · 、或四氫哌喃基，其中各該環視情況地經〇H、-C(〇)2(Ci4 · 烷基）或-sco^Cb4烷基）之一取代；及 ni 為〇〇在第四態樣中’本發明提供在此揭示用於製備式⑴化合物之方法。在第五態樣中，本發明提供在此揭示之新穎中間物，其 O:\92\92616.DOC4 -14- 200423937 可用於製備式⑴化合物。 ^〜樣中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥可接受鹽’其用於醫學治療或診查，特別是用於P38導致之疾病之治療0 第〜、樣中，本發明提供式（I)化合物或其醫藥可接受 |用於製造可治療p38導致之疾病之醫藥劑之用途。【實施方式】除非另有所述，用於此說明書及申請專利範圍之以下名詞具有下示之意義。在此使用之名詞「烷基」表示一至八個碳原子（較佳為一至六個碳原子）之線性或分支、飽和單價烴部份，例如，甲基、乙基、正丙基、2_丙基、第三丁基、戊基。「低碳烷基」表示一至四個碳原子之烷基。在此在碳原子後使用下標時，此下標指所述基可含之碳原子數量。因此，例如，Ci4烷基表示一至四個碳原子之烷基（例如，低碳烷基），包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、與第三丁基。伸k基」表示一至八個（較佳為一至六個）碳原子之線形或分支、飽和二價烴部份，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基。在指稱伸烧基鍵聯基時，如·y_s(〇)2r、_y_c(〇)2nrr 、-Y-S(0)2NRR等，其中γ為伸烷基，應了解伸烷基可為直鏈或分支鏈伸烷基，而且所指之取代基可連接伸烷基直鏈或分支鏈之任何碳原子。因此，例如，-Y_S(〇）2r*可包括 _CH2_S(0)2R、-CH2-CH[S(0)2R]-CH3、-CH2-CH{CH2CH [S(0)2R]CH3}CH3 而無限制。 O:\92\92616.DOC4 -15- 200423937

a在使用「烷基」作為另一個名詞後之字尾時，如「苯基燒基」或「蘇、p I - 工/7°基」’其意圖指如上定義之烷基經一或多 /車乂仏為一個）選自其他特定敘述基之取代基取代。因此笨基烷基」包括苄基、苯乙基、2-苯丁基。「羥烷基」 ^括孓羥烷基、1β(羥甲基）-2-甲基丙基、3,4-二羥基丁基。口此在此使用名詞「羥烷基」定義以下定義之雜烷基次、、且。在「經取代環烷基烷基」之情形，其意圖指以上定義之k基經一至兩個以下定義之經取代環烷基取代，同樣地 I工取代雜環烧基烷基」指以上定義之烷基經一至兩個以下定義之經取代雜環基取代。名’「經取代烷基」指以上定義之烷基具有一、二、三、或四個（較佳為一至兩個）獨立地選自以下組成之群組之取代基：_、鹵烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-〇Ra、_SRa 、-S(0)Rc、_s(0)2Rc、-C(=0)Ra、-C(=0)NRaRb、-C(0)2Ra 、-C(〇)2NRaRb、-S(0)2NRaRb、-NRaRb、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、環烷基、經取代環烷基、雜環基、及/或經取代雜環基，其中Ra與Rb獨立地選自氫、Cl_6 烧基、芳基、雜芳基、環烷基、與雜環基，及rc選自Cl_6 烷基、芳基、雜芳基、環烷基、與雜環基，而且各Ra、Rb 與Re依序視情況地經一、二或三個烷基、鹵、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、烷胺基、S02(烷基）、C02H、C02(烧基）、C(=0)H、及/或C(=〇)烧基，及/或經一至兩個[|、經基、：)：完氧基、鹵烧氧基、氰基、胺基、烧胺基、-S02(烷基）、C〇2H、C02(烷基）、C(=〇)H、及 /或 c(=0) O:\92\92616.DOC4 -16 - 200423937 烷基取代之Cw烷基取代。「烷氧基」指OR’基，其中R，為烷基或經取代烷基。「低碳烧氧基」指其中RIC!·4烧基之-qr，基。「烷氧基羰基」指COOR，基，其中R，為以上定義之烷基或經取代烧基。「烷基磺醯基」指-s(o)2R，基’其中尺，為以上定義之烷基或經取代烷基。在使用名詞「氧基」作為另一個特定敘述基後之字尾時，如「芳氧基」、「雜芳氧基」、或Γ芳基烷氧基」，其表示存在氧原子作為至另一個特定敘述基之鍵聯基。因此，例如，「芳氧基」指-Ο-R基，其中尺為芳基；「雜芳氧基」指 -Ο-R基，其中R為雜芳基；及r芳基烧氧基」指_〇_R，，基，其中R”為芳基烷基，如苄基。類似地，「經取代芳氧基」表示-Ο-R基’其中R為經取代芳基，及「經取代雜芳氧基」表示-Ο-R’基，其中R’為經取代雜芳基。「胺基」指NH2基。因此，胺基烷基指具有胺基取代基之烧基，例如，_CH2_NH2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH(NH2)-CH3 。烷胺基指具有式-NHR之單烷胺基，及具有式-Nrr之二烧月女基’其中各R獨立地為烧基、雜環基、經取代雜環基、環丈元基、經取代環烧基、或經一至兩個選自以下之基取代之烷基·· i、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、S〇2(烧基）、C02H、C〇2(烧基）、C(=0)H、及/或 C(=0) 烧基。因此’烧胺基烧基指經一至兩個_nhr及/或-NRR取代之烧基’其中各R恰如以上所定義。「低碳胺基烷基」指 O:\92\92616.DOC4 -17- 200423937 概，或.，基，其中各r，<4烧基。才曰稱羧I月女基_C〇2NRR(例如，⑼2Nr8r9)時，應了解其意圖指-O-epotNRR基。〜 5芳土」私6至10個環原子之單價、單環或雙環部份 ’其中至少-個環為芳族、碳環部份。因此，名詞「芳基」包括苯基、h萘基與2·萘基。名詞「芳基」亦包括融合第二非芳族碳環、或雜芳基或雜環之苯環，如苯并噻吩基、苯开°比唾基、苯并六氫1^定基、苯并環己基，然而應了解，連接點為苯環。較佳為，「芳基」為6至10個環原子之單環或雙環芳族烴基團。「經取代芳基」為以上定義之芳基具有-或多個(較佳為一、二或三個）獨立地選自以下組成之群組之取代基：鹵、鹵烷基、_烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rp、-Y-芳基、·γ_雜芳基、-Y-環烷基、·γ，環基、_Y 〇RP、Y NRPRq、_Y c卜〇)Rp ' -Y-C(0)2RP. -Y-C(=〇)NRpRq^ -Y-C(0)2NRpRq^ -Y-S(0)〇.2RP 、-Y-NRS(0)2Rq、_y_s⑴）2NRPRq、 /、中Y不存在或為Ci 4伸烧基，R為氫、低碳烧基、或經基C"烷基，及…與]^獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基、環烧基、與雜環基，除了在該取代基為_YS(0)12RP或 _Y-NRS(0)2RP時，在這些情形RP不為氫。在各情形，各RP 及/或Rq依序視情況地經一至兩個烧基、鹵、氰基、經基、烧氧基、胺基、烷胺基、齒烷基、鹵烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷胺基烷基、-S02(烷基）、C02H、 C02(烷基）、C(=〇)H、及/或C(=0)烷基取代。芳基取代基之 O:\92\92616.DOC4 -18- 200423937 又佳基選自烧基、函烧基、自、經基、胺基、烧胺基、齒说乳基與烧氧基。在此群㈣’特佳之芳基取代基為函、坑基與院氧基。更特別地，名詞「經取代芳基」包括但不限於鼠本基、一鼠苯基、氯苯基、甲氧基苯義名詞「碳環」表示3至10個環原子之環形部份，其中所有之環原子均為碳原子’其包括飽和、部份不飽和、及不飽和環。在此使狀名詞「環烧基」指三至七個環碳原子之飽和或部份不飽和、單價、單環碳環部份，而且進一步包括具有―、二或三個橋接碳原子之碳-碳橋基、及/或融合第二環之環’應了解該第：融合環可為非芳族碳環或雜環，在此情形，連接點為非芳族碳環部份。因此，名詞「環烷基」，環丙基、環戊基、環戊烯基、,衰己基、環己烯基之被。此夕卜，環烧基之-《兩個碳原子可視情況地含幾氧基，例如，環中之一或兩個碳原子可為式-c(=〇)_之部份。較佳為’「環烷基」為三至七個環碳之飽和單價環形烴基團，而且環烷基之一或兩個碳原子可視情況地含羰氧基。「經取代環烷基」為以上定義之環烷基具有一、二或三個獨立地選自以下組成之群組之取代基：_、函烧基、函烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rs、-Y-環烷基、_γ•雜環基、_Y_〇RS 、-Y-NRSRt、-Y-C(=0)Rs、_Y_C(〇)2Rs、_Y C( = 〇)NRSRi、 Κ(0)2ΝΡ^、-Y-S(0)G.2Rs、-Y.NRS⑼2RS、-Y s(〇)2NRSRt 、及/或-Y-NRCp0)NW，其中γ不存在或為ci 4伸烷基， R為氫、低碳烷基、或羥*Cl_4烷基，及…與以獨立地選自 O:\92\92616.DOC4 -19- 200423937 氫、烷基、環烷基、與雜環基，除了在該取代基為_ys(〇)i 2RS 或-Y-NRS(〇)2Rs時，在這些情形Rs不為氫。在各情形，各 Rs及/或1^依序視情況地經一至兩個低碳烷基、鹵、氰基、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、齒烷基、處烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷胺基烷基、_s〇2(烷基）、 C〇2H、c〇2(烧基）、C(=0)H、及^c(;=:〇m基取代。經取代環烷基之較佳取代基包括-(伸烷基）^羥基、_(伸烷基^低碳烧氧基、-(伸烷基）n_S(0)2(低碳烷基）、與_(伸烷*)n-c〇2(低石炭烧基）’其中η為0、1或2。名一「鹵」、「鹵化物」或「鹵素」在指稱取代基時表示氟、氯、溴、或碘（較佳為氟或氯）。名詞「鹵烷基」表示經一或多個相同或不同之鹵原子取代之烷基，例如，-ch2ci-、-CF3、-CH2CF3、-ch2cci3等，而且進一步包括如全氟烷基之烷基，其中所有烷基氫原子均經氣原子取代。名詞「鹵烷氧基」表示以上定義之鹵烷基經氧原子鍵聯，例如，其包括-0-CH2Cl-、-〇-CF3、-0-CH2CF3、-〇-CH2CCl3。在此使用之名詞「雜烷基」表示以上定義之Cu烷基部份，其中一、一或二個氫原子已經獨立地選自以下組成之群組之取代基取代·· -〇Rd、-NRdRe、與s(〇)nRd(其中〇至2 之整數）’應了解雜烷基部份之連接點係經碳原子，其中汉d 與Re選自氫、烷基、經取代烷基（但不包括芳基烷基或雜芳基烷基）、環烷基、經取代環烷基、雜環基、與經取代雜環基，除了在Rd連接S(0)nRd且11為i或2時，Rd不為氫。此外 O:\92\926l6.DOC4 -20- 200423937 ’在接相同氮科時，其可—起形成視情況地經取代雜環基或雜芳環。代表性實例包括但不限於2_經乙基、3-經丙基、2，甲基乙基、2,3_二經基丙基、i•經甲基乙基、3-#!T基、2,3_二經基丁基、2_經基小甲基丙基、2_ 土土 3私基丙基、2_甲基磺醯基乙基、胺基續醯基τ 基、胺基伽基乙基、甲胺基石黃醯基甲基、f胺基續酿基乙基、f胺基伽基丙基、2_經乙基、3_㈣基、2_經甲基乙基、2,3-二羥基丙基。「雜環基」、「雜環形基」或「雜環形」指3至10個環原子飽和非芳族單環或雙環部份，其中-或兩個 '、班’、'、、Ν、〇或8(0)"之雜原子（其中η為〇至2之整數），其餘環原子為碳原子，此外 {AH* 含基，例如，”：二原子可視情況地。因此，名詞雜子可為式.Ο)·之部份〃基包括如四氫喊喃基、四氫吱喃基、六 2比：基’、虱吡啡基、嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、唾：f之環。在雙環雜環基之情形，兩個環 "”、、3芳私碳環，然而，連接點為雜環。「經取代雜環基」或「經取代雜環」指以上定義之雜产基具有一、一或三個選自以下組成之群組之心一至兩個取代旬：自、㈣基、㈣氧基、氰基、為 "ΤΓ ；Y'C(〇)2RS' 'Y-C(=〇)NRSRt' _Y_s⑼。·2R、_Y_NRS(〇)2RS …Y s(〇)2NRSRt、 ――其中γ+聊如以上經取代環： O:\92\92616.DOC4 -21 200423937 基所定義，使得Rs與Rt在各情形依序獨立地視情況地經一至兩個以上經取代環烷基之定義所列之其他基取代。經取代雜環基之較佳取代基包括_(伸烷基）n_羥基、_(伸烷基^低奴烷氧基、-(伸烷基）n_S⑴h(低碳烷基）、與_(伸烷基 (低碳烧基）’其中η為〇、1或2。「雜芳基」表示5至6個環原子之單價、單環芳族部份，其含一、二、三、或四個環雜原子（其各獨立地選自Ν、〇或s)，其餘環原子為碳，而且其亦包括融合五至六個環原子之第二環之環，其中第二融合環可為芳族或非芳族且可為碳環、雜環、或雜芳環，然而應了解，在此情形連接點為含至少一個雜原子之芳族環。因此，名詞雜芳基包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三坐基、咪唑基、異α号唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯开呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯开三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并嘮唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異嘮唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃、與苯并二嗪酮_5_基、及其衍生物。「經取代雜芳基」為以上定義之雜芳基具有一、二或三個（較佳為一或兩個）選自以下組成之群組之取代基：齒、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、硝基…Y_RP、_γ_芳基、_γ_雜芳土 Υ 展燒基、-Υ-雜環基、-Y-ORP、 Y-NRpRq、-Y-C(=0)Rp Y C(0)2R、K(=〇)NRPRq、K(〇)2NRPRq、S⑼〇 2RP Y NRS(〇)2Rq、U(〇)2NRpRq、及 /或 = V、中Y R、RP、與Rq如以上經取代芳基所定義，使得Rp O:\92\92616.DOC4 -22- 200423937 與r q在各情形依序獨立地視情況地經一至兩個以上經取代芳基之定義所列之其他取代基取代。經取代雜芳基之較佳取代基包括炫基、齒炫基、雜環基、自、硝基、氰基、與 -(伸烷基）n-C〇2R(其中11為〇或丨且尺為氫或烷基）。 ” 「脫離基」具有其在合成有機化學中有關之習知意義，即’可經親核物置換之原子或基，而且包括由(如氯、淳食鐵）、烧屬烴俩氧基、芳烴相氧基、炫基㈣基（例如，乙醯氧基芳基㈣基、甲續醯氧基、甲苯伽氧基、三氟甲續醯氧基、芳氧基（例如，2,4_二硝基苯氧基）、曱氧基、N，0 -一甲基經基胺基。視而要」或「視情況地」表示後述事件未必需要發生 ’而且其包括其中事件發生之情形及其中不發生之情形。例如:「視情況地經取代環烷基」指以上定義之環烷基與經取代環烧基。在相「視情況地經取代」用於—列或一串之許多^型式之科，例如，「視情況地經取代環烧基或 :縣二或「視情況地經取代碳環或雜環」或「視情況地、、二取代方基、雜芳基、環烧美、 {烷基或錶裱基」，名詞「視情況地經取代」意圖修飾此列或串中指示之各環。在關於特別敘述之環形其士「、衣形基使用名詞「視情況地經取代」日守’如視情況地經取代璟p其七「、翁―I · 」或視情況地經取代六工疋土」W了解此特別敘述環之視需要取代基可選自以上關於此特別敘述基t 、編「、w ㈣所狀取代基之縣。因此， -、二或三個選自以：基」可為未取代環己基或具有乂上經取代環烧基所列之取代基之環己 O:\92\92616.DOC4 -23- 200423937 基。在此指稱喹唑也π W 1主啉％之C5、C7或C8碳原；„士 ^ 思圖如下： -、τ ’環原子編號

者，義如上之化學基之較佳基團為在實例中指定地例示醫藥可接受賦形劑」表示通常為安全、非毒性，及在上或其他方面均不為不需要的之可用於製備醫藥組合、賦形剤。此名詞包括獸醫使用及人類醫藥使用可接受之賦形4。在此說明書及申請專利範圍使用之「醫藥可接又賦幵7釗」包括一及超過一種此種賦形劑。化合物之「醫藥可接受鹽」表示通常為安全、非毒性，及在生物上或其他方面均不為不需要的，而且其具有母化合物之所需醫藥活性之鹽。此鹽包括：（1)酸加成鹽，其以無機酸形成，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或以有機酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、號珀酸、羥丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、擰檬酸、苯甲酸、3-(心羥基苯曱醯基）苯曱酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-蓁磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2·2·2]- O:\92\92616.DOC4 -24- 200423937 辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚糖酸、4,4、亞甲基貳气弘羥基_2_烯_ 1-羧酸）、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄庚酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸；或（2)在存在於母化合物中之酸性質子經金屬離子（例如，鹼金屬離子、鹼土離子、或鋁離子）取代時；或以有機鹼（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄胺）配位時，形成之鹽。名詞「前藥（"pro-drug”與” prodrug”）」在此交換地使用，而且指在將前藥對哺乳動物病患投藥時，在活體内釋放依照式I或II之活性母藥之任何化合物。式1或11化合物之前藥係藉由以此修改可在活體内分離而釋放母化合物之方式，修改存在於式I或II化合物中之一或多個官能基而製備。前藥包括其中將式I或II化合物中之羥基、胺基、或硫氫基鍵結至可在活體内分離而各再生自由羥基、胺基、或硫氫基之任何基之式I或II化合物。前藥之實例包括但不限於酯（例如，乙酸酯、甲酸酯、與苯甲酸酯衍生物）、胺甲酸酯（例如， N’N - 一甲基胺基基）、或式I或II化合物中之經基官能基。「保護基」指連接分子中反應性基且阻擋、降低、或防止其所連接之基之反應性之原子或原子基。保護基之實例可發現於 Green 與 Wilts 之 hokci/ve G刚^ & 〇rg㈣·c CAem⑻〇；(Wiley，第 2版，1991)，及 Harrison與 Harrison 等尺之 Compendium of Synthetic Organic Methods，第 1-8卷 (John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性胺基保護基包括曱醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧基羰基（CBZ) O:\92\92616.DOC4 -25- 200423937 、第三丁氧基羰基（Boc)、三甲基矽烷基（TMS)、2_三甲基矽烷基-乙磺醯基（SES)、三苯甲基與經取代三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-第基甲氧基羰基（FM〇c)、硝基_藜蘆氧基羰基（NVOC)。代表性羥基保護基包括其中羥基經醯化或烷化，如使用苄基或低碳烷基與三苯甲醚及烷醚、四氫哌喃醚、二烧基石夕烧_、與烯丙鱗。疾病之冶療（treating)」或「治療（treatment)」包括：⑴ 預防疾病，即，造成在可能遭受或易患此疾病但未經歷或顯示疾病症狀之哺乳動物不發生疾病之臨床症狀；（2)抑制疾病進展，即，阻止或降低疾病或其症狀之發展；及（3)舒緩疾病’即，造成疾病或其症狀之退化。「治療有效量」表示，在對哺乳動物投藥以治療疾病時 =合物之量足以發生對疾病之治療。「治療有效量」視如投二化a物所/σ療疾病之型式、疾病狀態之進展或嚴重 ^生及所治療g 動物之年齡、冑f肖一般健康狀況之因素而不同。具有相同分子式但本性或其原子鍵結順序或其原子在空間中之排列不同之化合物稱為「異構物」。其原子在空間中之排列不同之異構物稱為「立體異構物」。非彼此之鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，及減此之不可重疊鏡像者稱為「鏡像異構物」。纟化合物具有不對稱中心時，例如，如果-個碳原子鍵結四個不同之基，則可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可由其不對稱中心之絕對組態特徵化，而且以Cahn與Prelog之（R)與（s)排序規則稱之，或以其中 O:\92\92616.DOC4 -26- 200423937 刀子轉動偏光平面之方式特徵化，而且稱為右旋或左旋（即。為（+)或（-)-異構物對掌化合物可如個別鏡像異構物或此口物而存在。含不同鏡像異構物之混合物稱為「消旋混合物」。本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心；此化合物口此可如個別（1^)_或（s)_立體異構物或如其混合物而製造。除非另有指示，在此說明書及申請專利範圍中之特定化合物之敘述或命名意圖包括個別鏡像異構物及其混合物 (消旋或否）。測定立體化學及立體異構物分離之方法在此技藝為已知的（參見 March 之 Advanced Organic Chemistry，第 4 早，弟 4版，John Wiley and Sons，New York [1992])。雖然本發明之定義敘述於上，特定之式（I)化合物較佳。依照本發明之較佳化合物為具有式（Ip)者， R4

及其異構物、前藥、或醫藥可接受鹽，其中： Q為-C^RiR2!^);

Rl選自氫、烧基、經烧基、與烧氧基烧基； R與R3為⑴獨立地選自烧基、環烧基、經取代環烧基、雜環基、經取代雜環基、及經一、二或三個-OR8、-SR8、 -S(0)pR1G、-C(0)2R8、環烷基、經取代環烷基、雜環基 O:\92\92616.DOC4 -27- 200423937 及/或經取代雜環基取代之烧基；或⑼厌2與尺3一起形成視情況地經取代非芳族碳環或雜環； R與R5為函素、s美、二扣虱土二鼠曱基、或三氟甲氧基； R8與R9獨立地選自氫、焓其〜p甘 ^ ^ 心曰虱烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷 =、經取代環烧基、雜職、與經取代雜環基； R10為烧基、環烧基、經取代環烧基、雜環基、或經取代雜壞基；及 P為1或2。更佳為恰於以上定義之式（Ip)化合物，其中 R1選自氫與Cw烷基； R2與R3為⑴獨立地選自氫、Ci 0烷基、及經羥基、_〇(Cw 烷基）、或4(0)2((^-4烷基）取代之烷基；或⑴）“與“一起形成C：3·7環烷基或五至六員單環雜環，其中各該環視情況地經至多一個R12及/或至多一個Rl4取代； R4與R5均為_素；及 R與R獨立地選自C"烷基、羥基、氧基（=〇)、_〇(Ci 4烷基）、-C(=0)H、-C(=〇)(C"烧基）、-C(〇)2H、_c(〇)2(Ci 4 烷基）、與4(0)2((^4烷基）。在式（I)與（Ip)化合物中，較佳化合物為其中Rl係選自氫與 C 1 _4烧基者。在式（I)與（Ip)化合物中，較佳化合物為其中R2#R3之一係選自經一、二或三個-OR8、-SR8、<卜〇)r8、_c(c〇2R、 -c(=o)nr8r9、—s(o)pr10、_c(o)2nw、-s(0)2Nr8r9、 -NR8R9、環烷基、經取代環烷基、雜環基、及/或經取代雜 O:\92\92616.DOC4 -28- 200423937 環基取代之烷基者（其中…與汉9獨立地選自烷基、羥烷基、烧氧基院基、環烧基、經取代環烧基、雜環基、與經取代濰％基）α化合物之更佳群組為其中R2與R3係選自烷基、羥烷基、烷氧基烷基、—（Cl·4伸烷基）4(0)/0、與_(Cm伸烷基W〇)2R8者（其中尺8與R9為低碳烧基）。純佳為其中r2 與R :起形成視情況地經取代環烧基或視情況地經取代灕ί衣者。在此組較佳化合物内，更佳為其中R2與尺3 一起形成視情況地經取代環己基、六氫㈣I基、或四氫“ I 基者#乂佳為’ R>R3形成之該環㈣與雜環基為未取代或經〇H、-ΟΙ絲）、C(〇)2(Ci_4縣)及域 _s(〇)2(Ci•編取代，、更佳為經-C(0)2(Et)或_s(〇)2(CH3)之-取代者。在式⑴與（Ip)化合物中，較佳為尺4與反5均為函素。更佳化合物為其中R4與R5均為氟者。此外在此所述之較佳群組形成其他較佳具體實施例。以此方式，各種較佳化合物在本發明内具體化。另一組較佳化合物為具有下式者，。成

Q 二:、、'，R3R3); Rl選自氳、烷基、羥烷基、與烷氧基 ::，及R與R3為⑴獨立地選自氫、烷基、環烷基、經* 4 ^烧基、雜環基、經取代料基、及經-或兩個-OR8、〇A92\92616.D〇C4 -29- 200423937 -SR、-s(o)pr10、《⑼ 8 J2XS^ -NR R > jf、时基、雜環基及/或經取代心„^ 《烷基、經取代環烷 % U雜％基取代之Γ ..

與R3 —起形成視情汉 1-6元土，或（11) R '，、坐取代非芳族碳環或雜環。另-組較佳化合物為具有下式者：

其中： R4與R5均為鹵素（更佳為氟）； X為-0-、-C(=〇)-、-N(R12a)_、或-CH(R12b)-; R12a選自氫、Cw烷基、-C(=0)Ri5、-C(〇)2Rl5、與 _s(〇)2(Ci 4 烧基）； R 遥自鼠、Cw烧基、-〇R15、-C(=0)R15、-C(0)2R15、與 -8(0)2((^.4 烷基）； R 選自 Ci-4；)：完基、經基、氧基（ = 〇)、_QRl5、_c( = Q)r15、 C(0)2R15、與 4(0)2((^.4烷基）； R15選自氫與Cw烷基； q為0或1 ;及 r為0或1。甚至更佳為恰於以上定義之化合物，其中X為_NR12a-， O:\92\92616.DOC4 -30- 200423937 R】、s(o)2(C"烧基，及鹄〇。式則化合物可用於治療人類或其他哺乳動物因此哺乳動物之過量或未調節原發炎性細胞活素（即，TNF'^-丨等）、或p38激酶活化而惡化或造成之任又1何病况或疾病狀態。式 I及II化合物在活體外檢驗中抑制p38激酶，而且在細胞為主檢驗中抑制TNF-α或IL-1B釋放。關於其作為P38激酶抑制劑之活性，本發明可用於治療發炎性疾病、自動免疫疾病、破壞性骨疾、增生疾病、血管生成疾病、感染性疾病、神經退化疾病、及病毒性疾病。本發明之化合物可用於治療關節炎、包括但不限於風溼性關節炎、脊椎炎、痛風性關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡（SLE)、幼年性關節炎、及其他關節炎病況。此外，本發明之化合物可用於治療肺病或肺部發炎，包括成人呼吸窘迫症候群、肺結節病、氣喘、矽肺及慢性梗塞肺病。此外’本發明之化合物可用於治療病毒及細菌感染，包括敗血症、敗血性中風、格藍氏陰性敗血症、瘧疾、腦膜炎、感染或惡性次發惡病質、後天免疫缺乏症候群（AIDS)次發惡病質、AIDS、ARC(AIDS相關綜合症）、肺炎、及疱疹病毒。此外，本發明之化合物可用於治療骨吸收疾病，如骨質疏鬆症、内毒素中風、外毒素中風、毒性中風症候群、再灌注傷害、自動免疫疾病（包括移植vs ·宿主反應與同種異體移植排斥）、心血管疾病（包括心肌梗塞）、動脈粥樣硬化、血栓形成、充血性心臟衰竭、心臟再灌注傷害、腎臟再灌注傷害、肝病與腎炎、及感染造成之肌痛。 O:\92\926l6.DOC4 -31 - 200423937 本發明之化合物亦可用於治療流行性感冒、糖尿病、系錄紅斑狼瘡（SLE)、皮膚相關病況（如牛皮癬、濕療、燒知、皮炎、瘢痕瘤形成、與瘢痕組織形成）。本發明之化人 :亦可用於治療胃腸錢，如發炎性腸病、克隆氏症、月: 炎、刺激性腸症候群、與潰癌性結腸炎。本發明之化合物亦可用於治療眼疾，如視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎、眼睛畏光、及眼睛組織急性傷害。本發明之化合物亦可用於治療癌症與血管生成，包括瘤形成與轉移；眼科病況，如角：移植排斥'、眼睛新血管形#、視網膜新血管形成化括傷害或感染後之新血營开彡Λp +、n 1 m b肜成、糖尿病視網膜病變、晶狀體纖維形成、與新生血管性青光眼）；潰瘍性疾病’如胃潰瘍，病理性但非惡性病況，如血管瘤，包括嬰兒血管瘤、g 咽之血管纖維瘤與骨頭之缺血性壞死；糖尿病腎病與^ 病；及女性生殖系統疾病，如子宮内膜異位症。斗本發明之化合物亦可用於治療中樞神經系統疾病，如阿茲海默爾氏症、多發性硬化、及憂攀症。此外’本發明之化合物亦可用於預防環氧化酶之產生，因此可用於治療回應C〇X_2抑制之疾病，如發燒、水腫、及疼痛（包括頭痛、神經肌肉痛、牙痛、關節痛造成之疼痛）。亦可用於動物之獸包括哺乳動物、齧除了用於人類治療，本發明之化合物醫治療，如寵物、外來 '與農場動物，齒類。更it之動物包括馬、狗與|苗。此外，本發明之化合物亦可用於部份地或完全地取代其 O:\92\92616.DOC4 -32- 200423937 他習知消炎藥劑之共同治療，如與類固醇、環氧化酶_2抑制剩、NSAIDs、阿斯匹靈、DMARDS、免疫抑制藥劑、5_脂氧化酶抑制劑、LTB4拮抗劑與咖4水解酶抑制劑一起。在此使用之名詞「™F導致之疾病」才旨其中TNF參與之任何及所有疾病與疾病狀態，不論是因控制TNF本身或因T卿造成其他之單核因子釋放，例如但不限祕-卜!"或il_8 口此例如’其中IL-1為主要成分及其產生或作用因回應™F而舒緩或》肖失之疾病狀態視為TNF導致之疾病。在此使用之名詞「p38導致之疾病」指其中州參與之任何及所有疾病與疾病狀態，不論是因控制咖本身或因㈣造成其他之因子釋放，例如但不限訊]、iLMiL_8。因此’例如，其中！W為主要成分及其產生或作用因回應p38 而舒緩或消失之疾病狀態視為p38導致之疾病。因為TNF-β具有如TNF_a之相近結構性同源性，及由於其口誘U似之生物回應且結合相同之細胞受體，顶與 =二之合，均受本發明之化合物抑制。通常在此指稱中制時，其意圖均包含TNF-a與TNF-β抑制，除非另有指定之陳述。士了易於參考，以下之簡寫用於以下之一及實例：

Et〇H=乙醇 MeOH=甲醇 Et〇Ac=乙酸乙酯 DCE=1，2<氯乙烷 O:\92\92616.DOC4 -33- 200423937 DCM=二氯甲烷 DMF =二甲基甲醯胺 NaOH=氫氧化鈉 NMP=1-甲基-2·^比略。定_ TEA或Et3N=三乙胺 TFA=三氟乙酸 THF=四氫口夫喃 Μρ =溶點 MW=分子量 h=小時 rt.=室溫本發明之化合物可以熟悉此技藝者已知之許多種方式製備。較佳方法包括但不限於下述之一般合成步驟。這些略示圖僅為描述性。這些略示圖可進行各種修改且其對熟悉此技藝者為顯而易知的。使用之原料及試劑為得自商業供應者，如Aldrich Chemical Co·(美國威斯康辛州Miiwaukee)、Bachem(美國加州 Torrance)、Enika Chemie 或 Sigma(美國密蘇里州 st. Louis)、Maybridge(經銷商：Ryan Scientific，p 〇. b〇x 6496,

CdumMa，S，C· 92960);或其可依照文獻所述之步驟藉熟悉此技藝者已知之方法製備。如果需要，可使用習知技術將反應之原料及中間物隔離及純化，其包括但不限於過遽、瘵餾、結晶、層析。此材料可使用習知方法特徵化，包括物理常數及光譜資料。在略示圖中，變數q、^、R2、R3、R4 O:\92\92616.DOC4 -34- 200423937 、R5、R6等如以上此說明書及申請專利範圍所定義。一般略示圖1:

nh2q

在溶劑（如NMP)中使5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯（1)與經適當取 O:\92\92616.DOC4 -35- 200423937 代之酚（2)及鹼（如碳酸鉀）反應而形成對應之苯氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（3)。化合物（3)在以鹼溶液（如NaOH於水/MeOH) 處理時水解而提供苯甲酸（4)。在溶劑（如DMF)中將苯甲酸（4) 以氯化硫醯基處理而提供中間物酸氯，其在溶劑（如THF)中以NH4OH處理時提供苯甲醯胺（5)。硝基-苯甲醯胺（5)可在溶劑（如EtOH)中水解而提供胺基-苯甲醯胺（6)。胺基-苯甲醯胺（6)可在溶劑（如NMP)中以尿素處理時環化而提供喹唑啉-2,4-二酮（7)。化合物（7)可以N，N-二乙基苯胺與P0C13處理而產生2,4-二氯喹唑啉（8)，其在溶劑（如 MeOH)中以NH3處理時提供化合物（9)。化合物（9)可在THF 中與亞硝酸第三丁酯反應而提供化合物（10)，其在偶合適當之胺NH2Q(例如，在NMP中）時提供式（I)化合物。化合物（8) 至（9)中之C1為脫離基，而且其可為其他之脫離基。一般略示圖2 : O:\92\92616.DOC4 •36-

200423937 依照如以上略示圖1所述之相同一般方法，如略示圖2所示而製備具有式（II)之化合物。實例實例1 2-[6_(2,4-二氣-苯氧基）-啥嗤琳-2-基胺基]-2-乙基-丙· 1，3-二醇 O:\92\92616.DOC4 -37- 200423937 1A· 5-(2,4'

氟-苯氧基）-2-硝基苯甲酸甲酯

Ο

F

F (M) 將於NMP(200毫升）中之5氯-2_硝基苯甲酸甲酯⑺克〇·34莫耳）、2,4_二氟盼（51·1克，〇·39莫耳）與碳酸鉀（73克〇·53莫耳）在160°C攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入水（250毫升）中及萃取至Et〇Ac(2xl〇〇毫升）中。將有4 層以水清洗數次，以硫酸鈉乾燥，真空濃縮，及將殘渣_ 急驟層析術純化，其係以己烷：Et〇Ac (95:5)溶離而產^ 66.8克之5-(2,4-二氟苯氧基）_2·硝基苯甲酸甲酯（1A)。 18,5-(2,4-二氟1-苯氧基）_2-硝基-苯甲酸

ο

& 將NaOH(27克，0·68莫耳）加入化合物（1A)(66克，0.21莫耳）於水/MeOH(l80/180毫升）中之溶液，及將混合物加熱至回流2小時。在冷卻至室溫後，將反應以1 〇% HC1酸化且萃 O:\92\92616.DOC4 -38- 200423937 取至EtOAc中。將有機層以鹽水清洗數次，以硫酸鈉乾燥，真空濃縮’及由鱗/己烧結晶而提供53克之5-(2，4 -二氟-苯氧基）-2-硝基-苯甲酸（1B)。 1C. 5-(2,4-二氟-苯氧基）-2 -石肖基-苯甲醯胺

ο

C) 將化合物（1B)(53克，0·18莫耳）、氯化硫醯基（51.3毫升) 與DMF(1毫升）之混合物在室溫攪拌丨8小時，然後真空濃縮至乾。將此酸氯（60.7克）溶於丁册(400毫升），及加入1^114〇11(235 毫升）。然後將混合物攪拌18小時及真空濃縮。殘渣藉急驟層析術純化，其係以己烷：EtOAc (4:1)溶離而提供27.7克之5-(2,4-二氟-苯氧基）·2·硝基-苯甲醯胺（lc)。 1D.2-胺基·5-(2,4-二氟-苯氧基苯甲醯胺

將鈀於活性碳上（2.7克）加入於EtOH中之化合物（1 C)(27克，0.09莫耳），及在氫下將混合物攪拌丨8小時。使懸浮液經矽澡土過濾且將濾液濃縮及乾燥而產生23克之2-胺基-5-(2,4- O:\92\92616.DOC4 -39- 200423937 二氟-苯氧基）-苯甲醯胺（ID)。 1£.6-(2,4-二氟-苯氧基）-111-啥哇琳-2,4-二酮

將於NMP(150毫升）中之化合物（1D)(23克，〇.〇9莫耳）與尿素（25.42克，0_41莫耳）加熱至170。(：18小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水（200毫升）中且攪拌丨小時。將沈澱過濾，以水清洗，及乾燥而提供22.7克之6-(2,4-二氟-苯氧基）-1Η-喹唑琳-2,4_ 二酮（1E)。 IF. 2,4-二氯_6-(2,4-二氟-苯氧基喹唑啉

將化合物（1Ε)(22·6克，〇.〇8莫耳）、N，N-二乙基苯胺（7.2 耄升）與POCl3(248cfe升）在120°C加熱4小時。在冷卻至室溫後，將過量POCI3蒸發，及以10% 殘渣變成鹼性且卒取至EtOAc(2xl〇〇毫升）中。將組合有機層以硫酸鈉乾無且真空蒸發。將粗產物藉層析術（矽膠，己烷·· Et〇Ac， 4:1)純化而產生21.1克之2,4-二氯-6-(2,4-二氟-苯氧基）-喹唑啉（1F)。 O:\92\926l6.DOC4 -40- 200423937 1G· 2,4-二氯-6-(2,4-二氟-苯氧基）_喹唑啉_4_基胺

將化合物（1F)(21克，〇.〇6莫耳）懸浮於氨（100毫升之於 MeOH之2·0 Μ溶液）中，而且在30分鐘後將形成之溶液在室溫攪拌18小時。將沈澱過濾，將濃縮濾液與扮〇人〇粉碎，及將有機層組合而產生21·5克之2-二氯-6-(2,4-二氟-苯氧基）-喹唑啉-4-基胺（lG)。 1Η. 2_氣_6-(2,4-二氟-苯氧基）_啥。坐琳

將化合物（1G)(21克，0.07莫耳）溶於THF(200毫升）且將此溶液逐滴加入亞頌酸第三丁酷（16 · 5毫升，0 · 14莫耳）於 THF(10〇宅升）中之溶液。將混合物加熱至回流4小時，及在冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中且以Et〇Ac(2xlO〇毫升）萃取。將組合有機層以硫酸鈉乾燥且真空蒸發。將粗產物藉層析術（矽膠，己烷·· EtOAc，4:1)純化而產生9.05 克之2-鼠-6-(2,4-一氣-本氧基）-啥\7坐琳（1丑）。 II. 2-[6-(2,4-二氟-苯氧基）-喹唑啉_2-基胺基]-2-乙基-丙-1，3- O:\92\92616.DOC4 -41 - 200423937 二醇（實例1)… 將於NMP(0.25毫升）中之化合物（1G)(250毫克，0.85毫莫耳）與2-胺基-2-乙基-1，3-丙二醇（298毫克，2.5毫莫耳）在120 °C攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中且以 EtOAc(2x25毫升）萃取。將組合有機層以硫酸鈉乾燥且真空蒸發。將粗產物藉層析術（矽膠，CH2Cl2:MeOH，95:5)純化而提供150毫克之以上標題化合物（實例1)。Mp=110-112.9°C。 MW (M+H)+=376。實例2-5

依照以上實例1所述之相同或類似方法，除了在步驟II使用適當之胺取代2-胺基-2·乙基-1，3-丙二醇，製備以上具有式1(a)之化合物，其中R2與R3具有表1與2所述之值。表1 實例號碼 R2 R3 化合物名稱 Mp (°C) MW 2 -ch3 -ch3 6-(2,4-二苯氧基)_啥嗤琳-2-基-(異丙基)-胺 160- 162.6 315.32 3 -ch2ch2oh -ch2ch2oh 3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-啥嗤琳-2-基胺基]-戊-1，5-二醇 112.9- 113.6 375.37 O:\92\926io.DOC4 -42- 200423937 表2 實例號碼 R2 R3 化合物名稱 Mp (°C) MW 4 -H 3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-喹唑 161.5- 347.32 HO 0H 琳-2-基胺基]-丙-1，2-二酉孚 162.7 5 -H °Tch3 6-(2,4-二氟-苯氧基)-喹唑啉- 160.1- 379.39 2-基]-(2-甲績酿基-乙基)-胺 161.5 實例6 6-(2，4-二氣-苯氧基）-啥σ坐琳-2-基]-(1-甲續酸基-六氯^比咬-4-基）-胺

F

將於NMP(0.25毫升）中之2-氯-6-(2,4-二氟·苯氧基）-喹唑啉（250毫克，0.85毫莫耳）（化合物II，如實例1，步驟A-Η所述而製備）與1·(甲磺醯基）六氫吡啶-4-胺（228毫克，1.25毫莫耳）在120°C攪拌18小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中且以EtOAc(2x25毫升）萃取。將組合有機層以硫酸鈉乾燥且真空蒸發。將粗產物藉層析術（矽膠，己烷： EtOAc，1:1)純化而提供105毫克之以上實例6標題化合物。 Mp=173.9-177.1〇C，MW(M+H)+=435。 O:\92\92616.DOC4 -43 - 200423937 實例7-10

依照以上實例6所述之相同或類似方法，除了使用經適當取代之胺取代1-(甲磺醯基）六氫吡啶-4-胺，製備以上具有式1(b)之化合物，其中X具有表3所述之值。表3 實例號碼 X 化合物名稱 Μρ (°C) MW 7 -0- [6-(2,4-二氟-苯氧基)-喹唑啉-2-基]-(四氫π底喃-4_基)-胺 179- 180.9 357.36 8 OH 4_[6-(2,4-二氟-苯氧基)-喹唑啉-2-基胺基]-環己醇 176.2- 176.8 371.39 9 义N人弋、ch3 4-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-喹唑啉-2-基胺基]-六鼠ϋ比咬-1-竣酸乙酉旨 154.1- 155.0 428.44 10 -N(H)- 6·(2,4-二氟-苯氧基)-喹唑琳-2-基- 六鼠0比°定-4-基胺 163.0- 165.3 356.37 O:\92\92616.DOC4 -44- 200423937 實例11 (6-乙氧基-喹唑啉_2_基）_(2_甲亞磺醯基-乙基兴胺

將於麵Ρ(〇·5毫升）中之2_氯_6·乙氧基_喧唑琳（5〇〇毫克，2.4¾莫耳）與甲硫磺醯基-乙胺（〇·67毫升，7 25毫莫耳）在80 C攪拌1 8小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中且以Et〇Ac(2x25毫升）萃取。將組合有機層以硫酸鈉乾燥且真空蒸發。將粗產物溶於DCM(5毫升）且在冰浴中冷卻。然後加入3-氯過氧基苯甲酸（911毫克，5·2毫莫耳），及將反應混合物攪拌5小時，以Et〇Ac(15毫升）稀釋，以5% NaHC〇3(l〇毫升）清洗，以硫酸鈉乾燥，及真空蒸發。將粗產物藉層析術（矽膠，首先為Et0Ac 100%，然後CH2Cl2:Me〇H [95:5])純化而提供25〇毫克之以上實例丨丨標題化合物。 Mp=152.7-154.6°C，MW(M+H)+=280。實例12-15

O:\92\92616.DOC4 -45- 200423937 表4 依照以上實例11所述之相同或類似方法，除了使用適當之胺取代2-甲硫磺醯基-乙胺，製備以上具有式11(a)之化合物，其中Q具有表4所述之值。實例號碼 X 化合物名稱 Mp (°C) MW 12 K HO 3-(6-乙氧基-啥。坐琳-2-基胺基)_ 戊-1，5-二醇 291 13 δ 0+〇 h3c (6-乙乳基_啥唾琳-2_基)-(1-甲石黃酿基-六鼠^比11 定-4-基)-胺 168.0- 173 350.44 14 6 H3c 4-(6-乙氧基-啥σ坐琳-2-基胺基)~ 六氫定-1 -魏酸乙酯 164.4- 165.0 345 15 °i^〇 H3C (6-乙氧基-喹唑啉-2-基)-(2-甲磺酿基-乙基)-胺 296 實例16 以下為含式（I)或（II)化合物之代表性醫藥調配物。 O:\92\92616.DOC4 -46- 200423937 藥鍵調配物將以下成分緊密地混合及壓成單片藥錠。藥錠成分，毫克每份之量本發明之化合物 400 玉米澱粉 50 Croscarmellose sodium 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 膠囊調配物將以下成分緊密地混合及裝入硬殼明膠膠囊中。膠囊成分，毫克每份之量本發明之化合物 200 喷灑乾燥乳糖 148 硬脂酸鎂 2 懸浮液調配物將以下成分混合而形成口服投藥用懸浮液。成分量本發明之化合物 1_〇克反丁烯二酸 0.5克氯化納 2.0克對羥苯曱酸甲酯〇·15 克對羥苯甲酸丙酯 0.05 克糖粒 25.5 克葡萄糖醇（70%溶液） 12_85 克 Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0克調味料 0.035毫升 O:\92\92616.DOC4 -47- 200423937 色料蒸餾水〇·5毫克加至100毫升可注射調配物將以下成分混合而形忐 --~主射調配物。成分本發明之化合物乙酸納緩衝溶液，0.4 Μ HC1 (IN)或 NaOH (IN) 水（蒸餾，無菌）量 0.2克 2·〇毫升加至適當pH 加5 2 0婁斗組合所有以上成分，除了水，及攪拌加熱至60-7(TC。然後以劇烈攪拌加入足以將成分乳化之⑼^水，然後將水加至100克。栓劑調配物猎由化合本發明之化合物與WitepS〇l⑧ H-15(飽和蔬菜脂肪酉夂之二甘油醋，Riches_Nelson，Inc.， 2 · 5克之栓劑，而且其具有以下之組合物：紐約）而製備總重本發明之化合物 500毫克 Witepsol® H-15 其餘實例17 p_38 (MAP)激酶之抑制·活體外檢驗本發明化合物之p-38 MAP激酶抑制活性係使用Ahn等人於乂〇/5ζ·ο/. C/z㈣·，第 266(7)卷，4220-4227 (1991)所述方法之小幅修改，藉由測量γ-磷酸酯因Ρ-38激酶而由 γ-33Ρ-ΑΤΡ轉移至髓磷脂鹼性蛋白（ΜΒΡ)而測定。將重組p38 MAP激酶之磷酸化形式在大腸桿菌中以 O:\92\92616.DOC4 -48- 200423937 SEK-1 與]viEKK 表現（參見 Khokhlatchev 等人之 J. 〇/ C/zem. ’ 第 272( 17)卷，第 1105 7-11062 頁（1997))，然後藉親和力層析術使用鎳管柱純化。將破酸化p38 MAP激酶在激酶緩衝液（20 mM 3-(N-嗎琳基）丙石黃酸’ pH 7·2，25 mM β-甘油磷酸酯，5 mM乙二醇貳 (β-胺基乙基醚）-N，N，N，，N，·四乙酸，1 mM釩酸鈉，i 硫蘇糖醇、40 mM氯化鎂）中稀釋。加入溶於dmSO之測試化合物或僅DMSO(對照），及將樣品在3〇〇c培養1〇分鐘。藉由加入§ MBP與γ- P-ATP之基材雞尾酒而刺激激酶。在3〇 C培養又20分鐘後，藉由加入〇·75%磷酸而將反應終止。然後使用鱗纖維素薄膜（麻州Bedfr〇d之Millip〇re)自殘餘 γ- P-ATP分離磷酸化MBP，而且使用閃燦計數器（康乃迪克州 Meriden之 Packard)定量。在以上檢驗中測試在此敘述於實例之化合物，而且發現具有可測度程度之p-38抑制活性。至於描述，以下表5列出依照本發明之特定化合物之約略卜38抑制活性（以ICm表示 ’其為造成所分析p-38酶之50%抑制之濃度）。

了描實例號碼 ic5〇馬 IC.0 1 <•10 6 ^ J U <•001 2 <•03 8 <•03 4 <2 12 >10 5 =2 L---- 述及敘述之目的已k出以上本發明之討論。以 O:\92\92616.D0C4 -49· 200423937 上不意圖將本發明限於在此揭诂勺& 》# , < A式。雖然本發明之敘过已括一或夕個具體實施例儿& 符疋變化與修改，其他之變化與修改仍在本發明之範圍内、彳之艾蓺土例如，其可在如熟悉此技食者所之知識内。意圖得到以許可之程度包括替代性且體貫施例之權益，其包括中請之替代、可交換及/或等致結構功旎、範圍或步驟，不論在此是否揭示此種替代、可六換及/或等致結構、功能、範圍或步驟。在此所列之所有刊物、專利、及專利申請案在此全部併入作為參考。 O:\92\92616.DOC4 50-

Claims

200423937 拾、申請專利範圍：一種具有式⑴之化合物： R4

(I) 或其異構物、前藥、或醫藥可接受鹽，其中： Q為-C(RiR2R3); Rl選自氫、Cw烷基、羥基CK8烷基、與Ci_8烷氧基c口烷基； R2與R3選自： (0 獨立地為： (a) 氫，其條件為如果R1為氫，則R2與R3僅一可選自氫； (b) Cw烷基； (c) 經一、二、或三個_素、氰基、-〇R8、-SR8、 _C(=0)R8、-C(0)2R8、-C(=0)NR8R9、-s(o)PR10 、-C(0)2NR8R9、-S(0)2NR8R9、及/或-NR8R9取代之C 1_8烧基； (d) -OR8、-SR8、-C(=0)R8、-C(0)2R8、-C(=0)NR8R9 、-S(〇)pR10、-C(0)2NR8R9、與-s(o)2nr8r9; (e) C3_7環烷基、經取代C3-7環烷基、雜環基、經取代雜壞基、〇3-7壞烧基Ci-8烧基、經取代C3_7%·燒基Cl_8 烷基、雜環CU8烷基、與經取代雜環Cw烷基； O:\92\92616.DOC5 200423937 或者 - (η) R2與r3 一起形成視情況地經取代c3_7環烷基或雜環； R /、R獨立地遥自氫、鹵素、氰基、鹵烧基、與鹵C18 垸氧基’其條件為R4與R5不均為氫； R6可連接喹唑啉環之碳原子C5、C7&/4C8，而且在連接 C5日守為c“烷基，及在連接(^及/或以時獨立地選自Ch 烷基、i素、氰基、硝基、羥基、Cl_8烷氧基、鹵c1-8 烷氧基、胺基、Cw烷胺基，及經一至兩個齒素、氰基、硝基、羥基、Cw烷氧基、鹵Cw烷氧基、胺基、及/ 或Cw烷胺基取代之Cl_8烷基； R連接苯環之任何可用碳原子，而且在各場合獨立地選自 Cl-8烧基、經取代Ci_8院基、画素、氰基、硝基、羥基、Cw烷氧基、！烷氧基 '胺基、與Cw烷胺基； R8與R9為⑴獨立地選自氫、Ci·8烷基、鹵Cw烷基、羥基 Cu8烷基、Cw烷氧基Cw烷基、c3_7環烷基、經取rc3-7 環烷基、雜環基、與經取代雜環基；或（ii)在R8與汉9連接相同氮原子（如-c(o)2nr8r9、-s(o)2nr8r9與-NR8R9) 時’ R8與R9可一起形成視情況地經取代雜環； R1G為Cw烷基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基Cw烷基、環烧基、經取代Cp環烧基、雜環基、或經取代雜環基； m為0 、 1 、 2 、或3; η為0、1或2;及 Ρ為1或2; 〇A92\926l6.D〇C5 200423937 其中名詞「經取代環烷基」為環烷基具有一、二、或三個獨立地選自以下組成之群組之取代基：鹵、鹵Cw烷基、鹵 Ci-8烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rs、-Y_C3 7環烷基、-γ-雜環基、-Y-ORS、-Y-NW、_Y-C(=〇)Rs、-Y-C(0)2Rs、 -Y^C(=〇)NRsRt > -Y-C(0)2NRsRt ^ -Y-S(0)〇.2Rs > -Y-NRS (〇)2Rs、-Υ-8(0)2Ν^、及/或-Y-NRCecONW，其中 Y 不存在或為Cw伸烷基，R為氫、烷基、或羥基(^_4烷基’及Rs與、1^獨立地選自氫、Ci_8烷基、c3_7環烷基、與雜環基’除了在該取代基為-YSCCOwRS或-y_NRs(〇)2rs 時，在這些情形RS不為氫，及在各情形，各…及/或Rt依序視情況地經一至兩個C1_4烷基、鹵、氰基、羥基、C1_8 烷氧基、胺基、Cw烷胺基、鹵Cw烷基、鹵Cw烷氧基、經基Cw烧基、Cl 8烷氧基Cl 8烷基、胺基Cl 8烷基、Cl_8 烷胺基Cb8烷基、_3〇2((^_8烷基）、c〇2H、COJCw烷基）、C(=〇)H、及/或 C(=0)Cl-8烷基取代；名詞「芳基」表示6至10個環原子之單價、單環或雙環 4伤其中至少一個環為芳族、碳環部份，然而應了解，連接點為苯環；名凋「經取代芳基」為以上定義之芳基具有一或多個獨立地選自以下組成之群組之取代基：鹵、鹵Cw烷基、鹵 Cu烷氧基、氰基、硝基、-Y-RP、_γ_芳基、_γ_雜芳基、 Y C3.7環烧基、_γ_雜環基、_y_〇rP、γ-NRPRq、_Y_c ( = 〇)rP -Y-C(〇)2rp λ -Y-C(=〇)NRpRq ^ -Y-C(0)2NRpRq > -Y-S O:\92\92616.DOC5 200423937 (〇)o-2RP 、-Y-NRS(0)2Rq 、_Y_S(0)2NRPRq 、及 / 或 -Y-NRC(=0)NRPRq，其中Y不存在或為Ci 4伸烷基，R為氫、Cl·4燒基、或髮基C^4烧基，及RP與Rq獨立地選自氳、 Cw炫基、芳基、雜芳基、C3_7環烧基、與雜環基，除了在該取代基為-YSCCOwRP或-Y-NRS(0)2RP時，在這些情形 RP不為氫，及在各情形，各RP及/或Rq依序視情況地經一至兩個Cw烷基、鹵、氰基、羥基、Ci8烷氧基、胺基、 Cl』烧月女基、鹵c!·8烧基、鹵Ch烧氧基、經基c18烧基、 C!_8烷氧基Cw烷基、胺基Cls烷基、Ci8烷胺基烷基 -SOKCh 烧基）、c〇2H、COKC"烧基）、c(=0)H、及/ 或CpCOCw烷基取代；名詞「雜環基」、「雜環形基」或「雜環形」表示3至10 個環原子之餘和或部份不飽和非芳族單環或雙環部份，其中一或兩個環原子為選自N、〇或8(〇)11之雜原子（其中11為 0至2之整數）’其餘環原子為礙原子，此外，一或兩個碳原子可經羰基取代，及在雙環雜環基之情形，兩個環之一可為非芳族碳環，其連接點為雜環；經取代雜環基」或r經取代雜環」表示以上定義之雜 %基具有一、二或三個選自以下組成之群組之取代基：鹵 ^ Cl_8烧基、鹵Cl-8烧氧基、氰基、硝基、_Y_RS、_Y_C3_7 f 烧基·Υ·*雜環基、-Y-0Rs、-Y-NRSRt、-Y_c( = 〇)Rs、 c(0)2R、KOCONW、-Y-qOhNW、-Y-S(0)〇.2Rs -Y-NRS(〇)2rs、其中Y、R、RS -Y-SCC^nW、及/或-Y.NRCpCONRSRt 、與Rt如以上經取代環烷基所定義，使 O:\92\92616.DOC5 200423937 仵R兵R在各情形依序獨立地視情況地經一至兩個、、二取代％烷基之定義所列之其他基取代，· 名同「雜芳基」表示5至1〇個環原子之部份，1含一、—、一，早1 衣方族 /、一二、或四個環雜原子（其各獨立地選、◦或S)，其餘環原子為碳，而且其亦包括具有融人五至六個環原子之第：環之環，其中第：融合環可為㈣或非芳族且可為碳環、雜環、或雜芳環，然而應了解，在此情形連接點為含至少一個雜原子之芳族環；、名周經取代雜芳基」為以上定義之雜芳基具有一、二或三個選自以下組成之群組之取代基··鹵、鹵Cw烷基、鹵C"烷氧基、氰基、硝基、_Y_RP、_γ_芳基、_γ_雜芳基、-Y_c3_7 環烷基、-γ_ 雜環基、_Y_〇RP、_Y_NRPRq、 K(-0)RP、K(〇)2RP、_Y-C(=〇)NRpRq、-Y-C(0)2NRpRq 、-Y-S(O)0-2Rp、-Y-NRS(〇)2Rq、-Y-S⑼2NRPRq、及 / 或 -y-nrC(=0)nW，其中γ、R、RP、與Rq如以上經取代芳基所定義，使得Rp與Rq在各情形依序獨立地視情況地經一至兩個以上經取代芳基之定義所列之其他取代基取代；名詞「經取代烷基」表示以上定義之Cl-8烷基具有一、二、三、或四個獨立地選自以下組成之群組之取代基··鹵、鹵Ci-8烷氧基、三氟曱基、氰基、硝基、_〇Ra、-SRa、 -S(〇)RC、-S(0)2Rc、，C(=〇)Ra、-C(=0)NRaRb、_c(0)2Ra 、-C(0)2NRaRb、-S(0)2NRaRb、-NRaRb、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、C3_7環烷基、經取代C3-7環 O:\92\92616.DOC5 200423937 丈元基、雜環基、及/或經取代雜環基，其中Ra與Rb獨立地選自氫、Cw烷基、芳基、雜芳基、c3_7環烷基、與雜環基’及Re選自Cw烷基、芳基、雜芳基、c3_7環烷基、與雜環基，而且各Ra、Rb與R。依序視情況地經一、二或三個 Cw烷基、鹵、鹵Cl_8烷基、羥基、Ci 8烷氧基、iCi 8烷氧基、氰基、胺基、C"烷胺基、SOWCh烷基）、C02H 、COKCw烷基）、C(=0)H、及/或cpcOCw烷基，及/或經一至兩個鹵、羥基、Cw烷氧基、鹵Cw烷氧基、氰基、胺基、Ci_8烷胺基、-SOKCw烷基）、C02H、COJCw烷基）、C(=0)H、及/或烷基取代之C"烷基取代；名詞「雜烧基」表示Cw烧基部份，其中一、二或三個氫原子已經獨立地選自以下組成之群組之取代基取代： -ORd、-NRdRe、與S(0)nRd(其中η為0至2之整數），應了解雜烷基部份之連接點係經碳原子，其中Rd與^選自氫、 Ci·8烧基、經取代Cw烷基（但不包括芳基烷基或雜芳基烷基）、Cm環烷基、經取代c3_7環烷基、雜環基、與經取代雜環基，除了在Rd連接S(0)nRd且η為1或2時，Rd不為氫，而且在Rd與Re連接相同氮原子時，其可一起形成視情況地經取代雜環基或雜芳環。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1選自氫與Cw烷基； R2與R3為⑴獨立地選自Cw烷基與經一至兩個羥基、 -〇((^_4 烷基）、-qOMCw 烷基）、及/或烷基）取代之Ci_6烧基；或（ii) R2與R3 —起形成C3-7環烧基或 O:\92\92616.DOC5 -6- 200423937 五至六員單環雜環，其中各該環視情況地經〇至丨個尺〗2 及/或〇至1個R14取代； R4與R5均為齒素； R12與R14獨立地選自Cl-4烷基、羥基、氧基（=〇)、_〇(c" 烷基）、-c(=0)H、-C(=0)(Cl_4 烷基）、_c(〇)2H、 -(:(0)2((^4 烷基）、與-S(0)2(CK4 烷基）； m為0 ;及 η為0。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl選自Ci4燒基。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中㈤與η均為〇。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R2與R3選自 (i) 獨立地為： 1) 經一或兩個鹵素、氣基、-OR8、-SR8、-C(=〇)r8 、_C(0)2R8、-C(=0)NR8R9、-S(0)pR10、-C(0)2NR8R9 、-S(0)2NR8R9、及/或-NR8R9 取代之 Cb8 烷基， 2) -S(0)pR10、-C(〇)2NR8R9、或-S(〇)2NR8R9;及 3) C3-7環烷基、經取代Cp環烷基、雜環基、經取代雜環基、C3_7環烷基Cw烷基、經取代Cp環烷基 Ck8烷基、雜環Ci-8烷基、與經取代雜環Cw烷基；或者 (ii) R2與R3 —起形成視情況地經取代C3-7環烷基或雜環。 O:\92\92616.DOC5 -7- 200423937 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R2與R3獨立地選自氫、Cl_6烷基、與羥基（cN6烷基）。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中·· R2與R3 —起形成視情況地經取代Cs_7環烷基或視情況地經取代雜環。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R與R3為⑴獨立地選自氫、Ci·4烷基、與羥基（Cl 4烷基），其條件為R2與R3不均為氫；或（ii) R2與R3—起形成環己基、六氫u比啶冬基、或四氳哌喃基，其中由反2與r3 一起形成之該環各視情況地經至多兩個Ci 4烷基、、烷基）、及/或-S(〇)2(CH3)取代。 9·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中r%r5均為函素。 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式：

1 1 ·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其具有下式 O:\92\92616.DOC5 423937

其中： x為-Ο-、-C(=0)-、-N(R12a)-、或-CH(R12b)-; 反…選自氫、Ci-4 烷基、-c(=o)r15、-c(o)2r15、與-s(o)2(c!.4 燒基）； Rl2b選自氫、Cu烷基、-OR15、-C(=0)R15、-C(0)2R15、與-scoMCw烷基）； Rl4 選自 Cb4 烷基、氧基（=0)、-OR15、-C(=〇)R15、-C(0)2R15 、與 4(0)2((^.4 烷基）； Rl5在各場合獨立地選自氫與Cw烷基； q為〇或1;及 r為0、1或2。 12·根據申請專利範圍第丨丨項之化合物，其中： H4與R5均為氟。 13.根據申請專利範圍第11或12項之化合物，其中又為 -N(Rl2a)- ’ κ12、4(0)2((^·4烷基），及q為1。 14· 一種式（Ip)化合物，

O:\92\92616.DOC5 9- 200423937

V 7 %见信況地經取代C Rl選自氫與Ci_8烷基；、或醫藥可接受鹽，其中： 3-7環烷基或雜環基； R與R3獨立地選自-γ 8、 8、 -Y-R8、-Y-OR8、-Y-SR 、-Y_C(=0)R8、與 K(0)2R8，其中 γ為 R4與R5均為鹵素； R 4自氫、c!_8烷基、經取代cN8烷基、c …Y-SR5、-Y-S(0)pR 其中Y為Ci_6伸烷基，· C3-7環貌基、經取代烷基、雜環基、與經取代雜環基，其條件為R8 不為芳基烷基或雜芳基烷基；經取代Cw烷基、Cp環烷基、經取代〇3 RlQ為Cw烷基、環烷基、雜環基、或經取代雜環基，其條件為r1g不為芳基烧基或雜芳基烷基；及 P為1或2。 15·根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R4與R5均為氟。 16.根據申請專利範圍第14或15項之化合物，其中汉2與y至少之一選自-Y-OR8、_Y-S(0)pRl〇、k(=〇)r8、、與 -y_c(o)2r8，其中丫為〇1_4伸烷基。 α 17_根據申請專利範圍第14或15項之化合物，其中卩為視情況地經取代單環C3_7環烷基或雜環。 18. —種具有下式（11)之化合物作為醫藥劑：

O:\92\92616.DOC5 -10- 200423937 或其異構物、Μ藥、或醫藥可接受鹽，其中： Qa選自Cl-8烧基、經取代Cl.8烧基、雜烷基、或視情況地經取代c3.7環烧基或雜環，其條件為柯為芳基炫基或雜芳基烷基； Υ為-〇_、-S-、或_NR，_，其中R，為氫、Ci‘基、或經〇Η 取代之Cw烷基；為匸^8烷基纟二取代Cl·8烷基、或視情況地經取代芳基、雜芳基、C3_7環院基、或雜環基； R6連接啥㈣環之任何可用碳原子，而^在各場合獨立地選自c"烷基、經取代一烷基、齒素、氰基、硝基、 "Cl·8烷氧基鹵烷氧基、C%7環烧基、經取代 Cp環烷基、雜環基、經取代雜環基、芳基、經取代芳基、雜芳基、與經取代雜芳基；及 m 為〇、1、2或 3; 其中名Γ ^垸基」指三至七個環碳原子之飽和或部份不飽和、早價、單環碟環部份，而且進一步包括具有一、二三個橋:妾碳原子之碳_碳橋基、及/或融合第二環之環，應了解該第二融合環可為非芳族碳環或雜環，在此情形，連接點為非芳族碳環部份，此外，環统基之一或兩個碳原子可視情況地含羰氧基；名詞「經取代環烧基」為環録具有―、二或三個獨立地選自以下組叙群組之取代基、南。 O:\92\92616.DOC5 -11- 200423937 烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rs、-Y-C3_7環烷基、-Y-雜環基、-Y-ORs ' -Y-NRSRt、-Y-C(=0)Rs、_Y-C(0)2Rs、 -Y-C(=0)NRsRt > -Y-C(0)2NRsRt > -Y-S(0)〇,2Rs λ -Y-NRS(0)2Rs、-Y-S(0)2NRsRt、及 / 或-Y-NRC(=0)NRsRt ，其中Y不存在或為Cw伸烷基，R為氫、Cw烷基、或輕基心·4烷基，及Rs與以獨立地選自氫、d_8烷基、C3_7環燒基、與雜環基，除了在該取代基為-YSCCOwRS或 -Y-NRS(0)2R%f，在這些情形rs不為氫，及在各情形，各 Rs及/或以依序視情況地經一至兩個Cl_4烷基、鹵、氰基、經基、Cw烷氧基、胺基、Cw烷胺基、鹵Cw烷基、i CK8 烧氧基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基Cw烷基、胺基(^_8烷基、Ch 烷胺基 C"烷基、-SOJCh 烷基）、C02H、C02(CK8 烧基）、C(=0)H、及/或CpCOCu烧基取代；名詞「芳基」表示6至10個環原子之單價、單環或雙環部份，其中至少一個環為芳族、碳環部份，然而應了解，連接點為苯環；名詞「經取代芳基」為以上定義之芳基具有一或多個獨立地選自以下組成之群組之取代基：烷基、鹵 Cl_8$元氧基、氰基、石肖基、_Y_RP、_γ_芳基、-Y-雜芳基、 ^3-7環 $元基、_Υ_雜環基、_Y_〇RP、_y_nW、= 、-Y-C(0)2RP、-Y-C( = 〇)NRpRq、_YC(〇)2NRPRq、 -Y- S(O)0.2RP、_Y-NRS(〇)2Rq、_Y-S(〇)2NRPRq、及 / 或 -Y-NRC(,NRn其中Y不存在或為Ci_4伸烧基，r為氮 Ci·4烷基、或羥基Cw烷基，及尺!)與…獨立地選自氫、 O:\92\92616.DOC5 -12- 200423937 Cw烷基、芳基、雜芳基、Cw環烷基、與雜環基，除了在該取代基為-YSCCOwRP或-Y_NRS(〇)2RP時，在這些情形 Rp不為氫，及在各情形，各RP及/或…依序視情況地經一至兩個Cw烷基、鹵、氰基、羥基、Ci8烷氧基、胺基、 Cw烷胺基、函Cw烷基、iCl_8烷氧基、羥基Ci-8烷基、 Cw烷氧基Cw烷基、胺基Cls烷基、Ci8烷胺基烷基、-SOJC"烧基）、C02H、CC^Ch 烧基）、C(=0)H、及/ 或CpCOCu烷基取代； C 名岡錶環基」、「雜環形基」或「雜環形」表示3至1 〇個環原子之飽和或部份不飽和非芳族單環或雙環部份，其中一或兩個環原子為選自N、〇或8(〇)11之雜原子（其中11為〇至2之整數），其餘環原子為碳原子，此外，一或兩個碳原子可經羰基取代，及在雙環雜環基之情形，兩個環之一可為非芳族碳環，其連接點為雜環；

「經取代雜環基」或「經取代雜環」表示以上定義之雜環基具有一、二或三個選自以下組成之群組之取代基：_ 、卣Ci_8烧基、iCl‘氧基、氰基、硝基、_Y_RS、_Y_c^ 環烷基、-Y-雜環基、_Y_〇RS、_YNRSRt、_Y C卜⑺rS、 -Y-C(〇)2Rs、_Y-C(==〇)NRSRt、_Y c(〇)2NRSRt、Y s2RS YNRS(0)2R、-Y-S(〇)2NRSRt、及 π其中γ、R、RS、與Rt如以上經取代環烧基所定義，使知R與R在各炀形依序獨立地視情況地經一至兩個以上經取代環縣之定義_之其他基取代；名Θ「雜芳基」表示5至6個環原子之單價、單環芳族部 O:\92\92616.DOC5 -13- 份，其含一、二、二至六個環原子之第二環之環，其亦包括具有融合五非芳族且可為碳環、雜環、_芳二二融合環可為芳族或情形連接點為含至少—個雜==而應了解，在此名詞「經取代雜芳基」為以矢衣，」為乂上疋義之雜芳基具有一、二或一们忠自以下組成之群組鹵C"烷氧基、氰基、硝基广南、鹵Cl_8燒基、雜衣基、-Y-ORP、-Y-NRPRq、 -Y-C(=〇)R^ -Y.c(0)2RP. .Y.C(=〇)NrPr, .y„c(〇)2NRPRq (〇)〇-2R、-Y-NRS(〇)2Rg、u⑼：NRPRq、及 / 或丫術，其中γ、R、，Rq如以上經取代芳基所疋義，使得rp與Rq在各情形依相立地視情況地經一至兩個以上經取代芳基之定義所列之其他取代基取代；一名詞「經取代烧基」表示以上定義之。烧基具有一、一或四個獨立地選自以下組成之群組之取代基：鹵鹵c"；)：兀氧基、三氟甲基、氰基、硝基、_〇Ra、_sRa、 -S(0)R、_s(〇)2Rc、-C(=〇)Ra、_c(==〇)NRaRb、_c(〇)2Ra 、C(〇)2NRaR、_S(〇)2NRaRb、_NRaRb、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、C3 7環烷基、經取代c3-7環烷基、雜環基、及/或經取代雜環基，其中化&與Rb獨立地遥自氫、Cw烷基、芳基、雜芳基、c3_7環烷基、與雜環基，及Re選自Cw烷基、芳基、雜芳基、c3 7環烷基、與雜環基，而且各Ra、Rb與Re依序視情況地經一、二或三個〇：\92\92616.D〇C5 -14- 200423937 Ci-8烧基、鹵、鹵Ci_8烧基、經基、Ci_8烧氧基、完氧基、氰基、胺基、Cw烷胺基、so2(Ch烷基）、c〇2h 、COKCw 烷基）、C(=0)H、及/或 ¢:(=0)(^-8 烷基，及/或經一至兩個鹵、羥基、C!-8烧氧基、鹵Cu烧氧基、氰基、月女基、Ci_8 烧胺基、-S〇2(Ci.8 烧基）、CO2H、C02(Ci_8 烧基）、C(=〇)H、及/或CPCOCw烷基取代之Ci_4烷基取代；名㈣「雜烧基」表示Cl·8烧基部份，其中一、二或三個氫原子已經獨立地選自以下組成之群組之取代基取代： -ORd、-NRdRe、與S(0)nRd(其中η為0至2之整數），應了解雜烷基部份之連接點係經碳原子，其中Rd與Re選自氫、 Cw燒基、經取代（^_8烷基（但不包括芳基烷基或雜芳基烷基）、〇3·7環烷基、經取代C3—7環烧基、雜環基、與經取代雜環基，除了在Rd連接S(0)nRln為1或2時，Rd不為氫，而且在Rd與Re連接相同氮原子時，其可一起形成視情況地經取代雜環基或雜芳環。 19. 根據申請專利範圍第丨8項之化合物，其中： Y 為 R為視情況地經一至兩個選自鹵素、鹵Ci 8烷基、與鹵Cl 8 烧氧基之基取代之Ci_6烷基或苯基； Q選自（1) Ci.6烷基，（ii)經一至兩個選自羥基…0(c 口烷基）、4(=0)((^4 烷基）、-S(〇)2(Cl 4 烷基）、及 / 或 C(〇)2(CN4烷基）之基取代之Cl6烷基；或（Hi)環己基、 /、氫吡啶基、或四氫哌喃基，其中各該環視情況地經 0Ii、{(OMCh烷基）或-S(0)2(Cb4烷基）之一取代；及 O:\92\92616.DOC5 -15- 200423937 m為〇〇 20. —種製造式⑴化合物之方法，

其中R4、R5、R6、R7、Q、m、與η如申請專利範圍第1 項所定義，其包含 ⑴ 提供式（10)化合物 R4

其中X為脫離基；及 (π) 使該式（ίο)化合物接觸式Q-nh2化合物。 21·根據申請專利範圍第2〇項之方法，其中該式（10)化合物係藉由使式（9)化合物接觸亞硝酸第三丁酯而提供：

22_根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其鹽，其係用以作為醫藥劑。 O:\92\92616.DOC5 -16- 200423937 23· 一種根據申請專利範圍第}至12項中任一項之式⑴化人物或其鹽用於製造包含一或多種根據申請專利範圍第1 員中任項之化合物或其鹽且用於治療p-38調節之疾病之醫藥劑之用途。 =據申凊專利範圍第23項之用途，其中p_38調節之疾病係選自以下組成之群組··關節炎、克隆氏症、阿兹海默爾氏症、成人呼吸窘迫症候群、慢性梗塞肺病、氣喘、中風、敗血症、心肌梗塞、與脊椎炎。 2 5. -種根據申請專利範圍第i 8或】9項之式（! τ)化合物或其鹽於製造包含一或多種根據申請專利範圍第以或19項之式（Π)化合物或其鹽且用於治療p_38調節之疾病之醫藥之用途。 μ A 26. 根據申請專利範圍第25項之用途，其中p_38調節之疾病係選自以下組成之群組：關節炎、克隆氏症、阿兹海默爾氏症、成人呼吸箸迫症候群、慢性梗塞肺病、氣喘、中風、敗血症、心肌梗塞、與脊椎炎。 27. —種醫藥組合物，其包含户曰八匕3〜療有效罝之根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其鹽及賦形劑。 O:\92\926i6.DOC5 -17- 200423937 柒、指定代表圓： (一）本案指定代表圖為：（無）。 (二）本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(R7), 、R5 O:\92\92616.DOC3