CN105636936B - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了新型抗病毒化合物和包含一种或多种抗病毒化合物的药物组合物，以及合成所述化合物或药物组合物的方法。本文也公开了用一种或多种小分子化合物缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法。副粘病毒感染的实例包括由人呼吸道合胞体病毒(RSV)引起的感染。

Description

抗病毒化合物
通过引用并入任何优先权申请
在例如与本申请一同提交的申请数据单或请求书中确定的国外或国内优先权声明的任何以及所有申请，根据37CFR 1.57以及细则4.18和20.6在此通过引用并入。
关于序列表
本申请与电子格式的序列表一起提交。将序列表作为创建于2014年8月19日，名为ALIOS079.txt的文档提供，其大小约为4kb。将电子格式的序列表中的信息通过引用整体并入本文。
背景
领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体而言，本文公开的是新的抗病毒化合物和药物组合物，以及合成所述抗病毒化合物和药物组合物的方法。本文还公开了用一种或多种小分子化合物缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法。
描述
呼吸道病毒感染(包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染)是每年数百万人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染涉及声带以下的呼吸系统，包括气管、主支气管和肺。人呼吸道合胞体病毒(RSV)是呼吸道感染的常见原因。高至60％的人类婴儿在其第一年的生活中会感染RSV。儿童和成人也会感染RSV，其中其通常表现为下呼吸道感染，伴随着细支气管炎的可能的并发症。RSV感染在婴儿和老年患者中可能会特别严重。RSV是分类在副粘病毒科的负链、单股的RNA病毒，所述副粘病毒科还包括引起新城疫、副流行性 感冒、腮腺炎、麻疹以及犬瘟热的病毒。
概述
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可以包括向罹患副粘病毒感染的对象施用有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐，或者包含式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文描述的其它实施方案涉及将式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐用于制备缓解和/或治疗副粘病毒感染的药剂。本文描述的其它实施方案涉及可用于缓解和/或治疗副粘病毒感染的式(I)的化合物或其药物可接受的盐。本文公开的其它实施方案还涉及缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可以包括将感染了副粘病毒的细胞与有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐，或者包含式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及抑制副粘病毒复制的方法，所述方法可以包括将感染了副粘病毒的细胞与有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐，或者包含式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。例如，所述副粘病毒感染可以由下述病毒引起：亨尼帕病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、德国麻疹病毒(rubulavirus)、肺病毒(包括呼吸道合胞体病毒感染)、偏肺病毒、亨德拉病毒(hendravirus)、立百病毒、麻疹病毒、仙台病毒、腮腺炎病毒、人副流感病毒(HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3和HPIV-4)和/或偏肺病毒。
本文公开的一些实施方案涉及缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可以包括向罹患病毒感染的对象施用有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐(例如，式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐)，或者包含与本文所述的一种或多种试剂组合的本文所述的一种或多种化合物的药物组合物。本文公开的一些实施方案涉及缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可以包括将感染了副粘病毒的细胞与有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐(例如，式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐)或者包含与本文所述的一种或多种试剂 组合的本文所述的一种或多种化合物的药物组合物接触。
附图简要描述
图1显示了式(I)的化合物或任何前述化合物的药物可接受的盐的实例。
详细描述
副粘病毒(Paramyxoviridae)科为单链RNA病毒科。副粘病毒科的几个属包括：亨尼帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸道病毒属、德国麻疹病毒属、肺病毒属以及偏肺病毒属。这些病毒可经由与受污染的呼吸道飞沫或污染物直接或亲密接触而在人之间传播。亨尼帕病毒属的物种包括亨德拉病毒(hendravirus)和立百病毒(nipahvirus)。麻疹病毒属的物种之一是麻疹病毒。呼吸道病毒属的物种包括仙台病毒和人副流感病毒1和3；以及德国麻疹病毒属的物种包括腮腺炎病毒以及人副流感病毒2和4。偏肺病毒属的物种之一为人偏肺病毒。
人呼吸道合胞体病毒(RSV)(一种肺病毒属物种)可以引起呼吸道感染，并且可以与细支气管炎和肺炎相关。RSV感染的症状包括：咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、发热、食欲下降和气喘。RSV是世界上1岁以下的儿童中细支气管炎和肺炎的最常见原因，并且可能是大龄儿童和成人中气管支气管炎的原因。在美国，每年因为RSV住院的婴儿有75,000-125,000人。在超过65岁的成人中，大约14,000例死亡以及177,000例住院已经归因于RSV。
目前，对感染了RSV的人的治疗方案有限。通常处方用于治疗细菌感染的抗生素和非处方药在治疗RSV方面无效。在严重情况下，可以开处方喷雾式支气管扩张剂如沙丁胺醇以减轻一些症状，如气喘。
Figure BDA0000959010230000031
(RSV-IGIV，MedImmune，被批准用于24个月以下的高风险儿童)、
Figure BDA0000959010230000032
(帕丽珠单抗，MedImmune，被批准用于24个月以下的高风险儿童)和
Figure BDA0000959010230000033
(利巴韦林气雾剂，ICN pharmaceuticals)已经被批准用于治疗RSV。
麻疹的症状包括发热、咳嗽、流鼻涕、红眼以及周身皮疹。一些患 麻疹的个体可能发展为肺炎、耳部感染以及支气管炎。腮腺炎导致唾液腺肿胀。腮腺炎的症状包括发热、食欲不振和疲劳。通常通过三部分的MMR疫苗(麻疹、腮腺炎和风疹)使个体对麻疹和腮腺炎免疫。人副流感病毒包括四种血清型类型，并且能够引起上呼吸道和下呼吸道感染。人副流感病毒1(HPIV-1)可以与哮吼相关；人副流感病毒3(HPIV-3)可以与细支气管炎和肺炎相关。根据疾病预防和控制中心(CDC)，没有针对人副流感病毒的疫苗。
定义
除非另外限定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。将本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其它出版物通过引用整体并入，除非另外说明。如果本文的术语存在多种定义，以该部分的为准，除非另外说明。
如本文所使用的，任何“R”基团，例如但不限于：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23以及RA代表可被连接至指定原子的取代基。R基团可以是取代的或未取代的。如果将两个“R”基团被描述为“在一起”，则R基团与它们所连接的原子可以形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如，但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“在一起”，则意味着它们彼此共价键合以形成环：
Figure BDA0000959010230000041
此外，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“在一起”形成作为替代物的环，则R基团不限于先前定义的变量或取代基。
每当基团被描述为“任选取代的”，则该基团可以是未取代的或者被一个或多个指定的取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代或取代的”时，如果基团是取代的，则取代基可以选自一个或多个指定的取代基。如果未指定取代基，则意味着指定的“任选取代的”或“取代的”基团可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团单独地且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、酰基烷基、羟基、烷 氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基酸、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟烷基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲基磺酰氨基、氨基、单取代氨基以及二取代氨基。
如本文所使用的，“Ca至Cb”(其中，“a”和“b”是整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子的数目或者环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环中碳原子的数目。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可以含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C1至C4的烷基”是指具有1至4个碳原子的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-以及(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基，未指定“a”和“b”，则假定是这些定义中所述的最宽范围。
如本文所使用的，“烷基”指含有完全饱和(无双键或叁键)的烃基的直链烃链或支链烃链。烷基可以含有1至20个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围如“1至20”指给定范围内的各个整数；例如“1至20个碳原子”意为烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子组成，尽管本定义也涵盖了未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基也可以是含有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以是含有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以被指定为“C1-C4烷基”或者类似指定。仅举例来说，“C1-C4烷基”表明在烷基链中存在1至4个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基以及叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基以及己基。烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用的，“烯基”指在直链烃链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基。烯基的实例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基 可以是未取代的或取代的。
如本文所使用的，“炔基”指在直链烃链或支链烃链中含有一个或多个叁键的烷基。炔基的实例包括乙炔基和丙炔基。炔基可以是未取代的或取代的。
如本文所使用的，“环烷基”指完全饱和的(无双键或叁键)单环或多环烃环系。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烷基可以在环中含有3至10个原子或者在环中含有3至8个原子。环烷基可以是未取代的或取代的。典型的环烷基包括但绝不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。
如本文所使用的，“环烯基”指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环系；尽管如果存在多于一个，则双键不能形成遍及所有环的完全离域的pi-电子系统(否则所述基团将是如本文所定义的“芳基”)。环烯基可以在环中含有3至10个原子或者在环中含有3至8个原子。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烯基可以是未取代的或取代的。
如本文所使用的，“芳基”指具有遍及所有环的完全离域的pi-电子系统的碳环(所有碳)单环或多环的芳族环系(包括两个碳环共有化学键的稠合环系)。芳基中碳原子的数目可以发生变化。例如，芳基可以是C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和甘菊环。芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用的，“杂芳基”指含有一个、两个、三个或更多个杂原子(即除碳之外的元素)的单环或多环芳族环系(具有完全离域的pi-电子系统的环系)，所述杂原子包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基的环中的原子的数目可以发生变化。例如，杂芳基可以在环中含有4至14个原子、在环中含有5至10个原子或者在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括两个环(如至少一个芳基环与至少一个杂芳基环，或者至少两个杂芳基环)共有至少一个化学键的稠合环系。杂芳基环的实例包括但不限于本文描述的那些和以下：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、 苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉以及三嗪。杂芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用的，“杂环基”或“杂脂环基”指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元，至多18元的单环、二环以及三环环系，其中碳原子与来自1至5个杂原子一起构成所述环系。杂环可以任选地包含处于此类方式的一个或多个不饱和键，然而，完全离域的pi-电子系统并不在遍及所有环中出现。杂原子是除碳之外的元素，其包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以使该定义包括氧代系统和硫代系统，如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。此外，杂环基中的任何氮可被季胺化。杂环基或杂脂环基可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”的实例包括但不限于本文描述的那些和以下：1,3-二氧芑、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、1,3-噻嗪烷(thiazinane)、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合的类似物(例如苯并咪唑烷酮(benzimidazolidinone)、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧苯基)。
如本文所使用的，“芳烷基”和“芳基(烷基)”指作为取代基经由低级亚烷基连接的芳基。芳烷基的低级亚烷基和芳基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于：苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基以及萘基烷基。
如本文所使用的，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”指作为取代基经由低级亚烷基连接的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基可以是取代的 或未取代的。实例包括但不限于：2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基以及它们的苯并稠合的类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”指作为取代基经由低级亚烷基连接的杂环或杂脂环基。杂脂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于：四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-硫代吡喃-4-基(甲基)和1,3-硫代吗啉-4-基(甲基)。
“低级亚烷基”是经由其末端碳原子形成连接分子片段的键的直链-CH2-系链基团。实例包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基可通过用“取代的”定义之下列出的取代基来替换低级亚烷基中的一个或多个氢而被取代。
如本文所使用的，“烷氧基”指式-OR，其中R为本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基以及苯酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用的，“酰基”指作为取代基经由羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用的，“酰基烷基”指作为取代基经由低级亚烷基连接的酰基。实例包括芳基-C(＝O)-(CH2)n-和杂芳基-C(＝O)-(CH2)n-，其中n是1至6范围内的整数。
如本文所使用的，“烷氧基烷基”指作为取代基经由低级亚烷基连接的烷氧基。实例包括C1-4烷基-O-(CH2)n-，其中n是1至6范围内的整数。
如本文所使用的，“氨基烷基”指作为取代基经由低级亚烷基连接的任选取代的氨基。实例包括：H2N(CH2)n-，其中n是1至6范围内的整 数。
如本文所使用的，“羟烷基”指其中一个或多个氢原子被羟基替换的烷基。示例性的羟烷基包括但不限于：2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用的，“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被卤素替换的烷基(例如单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于：氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯-氟烷基、氯-二氟烷基以及2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用的，“卤代烷氧基”指其中一个或多个氢原子被卤素替换的烷氧基(例如单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于：氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯-氟烷基、氯-二氟烷氧基以及2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
“硫基”指“-SR”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”指其中R可以与关于硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”指其中R可以与关于硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”指“RC(＝O)O-”基团，其中R可以是如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”指其中R可以与关于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硫代羰基”指其中R可以与关于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“三卤代甲磺酰基”指“X3CSO2-”基团，其中各个X为卤素。
“三卤代甲基磺酰氨基”指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中各个X为卤 素，并且RA是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。
本文使用的术语“氨基”指-NH2基团。
如本文所使用的，术语“羟基”指-OH基团。
“氰基”指“-CN”基团。
本文使用的术语“叠氮基”指-N3基团。
“异氰酸基”指“-NCO”基团。
“氰硫基”指“-CNS”基团。
“异硫氰基”指“-NCS”基团。
“羰基”指C＝O基团。
“S-磺酰氨基”指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-氨基甲酰基”指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨基甲酰基”指“ROC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”指“ROC(＝S)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“脲”基团指“N(R)-C(＝O)-NRARB”基团，其中R可以是氢或烷基，并且RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。脲可以是取代的或未取代的。
本文使用的术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中的任何一个放射稳定的原子，如氟、氯、溴和碘。
如本文所使用的，
Figure BDA0000959010230000111
代表单键或双键，除非另外说明。
本文使用的术语“干扰素”为本领域普通技术人员通常所理解的。多种类型的干扰素对本领域技术人员而言是已知的，如I型干扰素、2型干扰素和3型干扰素。实例的非限制性列表包括：α-干扰素、β-干扰素、δ-干扰素、γ干扰素、λ干扰素、ω-干扰素、τ-干扰素、x-干扰素、复合干扰素以及脱唾液酸干扰素。干扰素可被聚乙二醇化。1型干扰素的实例包括：干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A、干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α2a(PEGASYS,Roche)、重组干扰素α2a(ROFERON,Roche)、吸入性干扰素α2b(AERX,Aradigm)、聚乙二醇化干扰素α2b(ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重组干扰素α2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇化干扰素α2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Schering)、干扰素β-1a (REBIF,Serono,Inc.和Pfizer)、复合干扰素α(INFERGEN,ValeantPharmaceutical)。2型干扰素的实例包括：干扰素γ1、干扰素γ2和聚乙二醇化干扰素γ；以及3型干扰素的实例包括：干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3。
在未指定取代基的数目(例如卤代烷基)的情况下，可存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一个实例，“C1-C3烷氧基苯基”可以包含含有一个、两个或三个原子的一个或多个相同或不同的烷氧基。
如本文所使用的，对于任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另外指出，否则与其惯用法、公认的缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见Biochem.11:942-944(1972))相一致。
如本文所使用的，术语“氨基酸”指任何氨基酸(标准氨基酸和非标准氨基酸)，其包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸以及δ-氨基酸。合适的氨基酸的实例包括但不限于：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸以及缬氨酸。合适的氨基酸的其它实例包括但不限于：鸟氨酸、羧腐胺赖氨酸(hypusine)、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸以及正亮氨酸。如本文所使用的，“氨基酸”还包括主链的羧酸基团被转换为酯基的氨基酸。
本文使用的术语“保护基团(protecting group)”和“多种保护基(protectinggroups)”指添加至分子中以防止分子中存在的基团经历不期望的化学反应的任何原子或多个原子的基团。T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,3.Ed.John Wiley&Sons,1999和J.F.W.McOmie,Protective Groups inOrganic Chemistry Plenum Press,1973中描述了保护基团部分的实例，其两者据此出于公开合适的保护基团的限制目的通过引用并入本文。可以以这样的方式选择保护基团部分以便使得它们对于某些反应条件为稳定的，并且在方便的阶段使用本领域已知的方法学能容易地去除。保护基团的非限制性列表包括：苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基(BOC)、 乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的二苄醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非环状缩酮(例如二甲基乙缩醛)；环状缩酮(例如1,3-二噁烷、1,3-二氧戊环以及本文所述的那些)；非环状乙缩醛；环状乙缩醛(例如本文所述的那些)；非环状半缩醛；环状半缩醛；环状二硫代缩酮(例如1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(例如本文所述的那些)和三芳基甲基(例如三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；以及本文所述的那些)。
术语“药物可接受的盐”指不会引起对施用其的生物体的显著刺激且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，盐为化合物的酸加成盐。药用盐可以通过将化合物与诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸的无机酸反应获得。药用盐还可以通过将化合物与诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸的有机酸反应获得。药用盐还可以通过将化合物与碱反应以形成盐，例如铵盐；碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；有机碱的盐，如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、亚乙基二胺；以及含有诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐来获得。
除非另外明确地说明，应将在本申请中(特别是在所附权利要求中)使用的术语和短语及其变体解释为与限制相反的开放式的。作为前述的实例，术语“包括”应被解读为意指“包括而不限于”、“包括但不限于”等；本文使用的术语“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于”同义，并且是包含性或开放式的，并且不排除其它的、未列举的要素或方法步骤；术语“具有”应被解释为“至少具有”；术语“包括(includes)”应被解释为“包括但不限于”；术语“实施例”被用于 提供讨论项的示例性实例，而非其详尽的或限制性列表；使用的术语像“优选地”、“优选的”、“期望的”或“可取地”，以及类似意义的词语不应被理解为暗示某些特征对于结构或功能是关键的、必要的或者甚至是重要的，而应被理解为仅意图强调可在具体实施方案中利用的或不可在特定实施方案中利用的可选的或另外的特征。此外，术语“包含”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”意为所述方法至少包括所列举的步骤，但是可以包括其它步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意为所述化合物、组合物或装置至少包含所列举的特征或组分，但是还可以包含其它特征或组分。同样地，用连接词“和”连接的一组项不应被理解为需要分组中存在那些项中的每一项，而应被解读为“和/或”，除非另外明确说明。类似地，用连接词“或”连接的一组项不应被理解为在所述组中需要排他性，而应被解读为“和/或”，除非另外明确说明。
关于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，根据适合于上下文和/或应用，本领域技术人员可以从复数转化成单数和/或从单数转化成复数。为了清楚起见，不同单数/复数变换可以在本文清楚地列出。不定冠词“一个/一种”或“一个/一种”不排除复数。单处理机或其它装置可以实现权利要求中所列举的若干项的功能。单纯事实，即以相互不同的从属权利要求所列举的某些措施并未表明不能使用这些措施的组合以获得便利。权利要求中的任何参考标记不应被解释为对范围进行限制。
应理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果绝对的立体化学未清楚地表明，则各个中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的或立体异构体混合物。。此外，应理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，各个双键可以独立地为E或Z或其混合物。
同样地，应理解，在所述的任何化合物中，还意图包括所有的互变异构形式。
应理解在本文公开的化合物具有未填充化合价的情况下，则用氢或 其同位素，如，氢-1(氕)和氢-2(氘)填充化合价。
应理解，可以用同位素标记本文所述的化合物。用诸如氘的同位素取代可以提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，诸如，例如体内半衰期增加或剂量需要减少。化合物结构中所示的各化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可以明确地公开或者理解化合物中存在的氢原子。在氢原子可以存在的化合物的任何位置处，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文提及的化合物包括所有可能的同位素形式，除非在上下文中另外明确阐明。
应理解，本文所述的方法和组合包括结晶形式(也被称为多晶型物，其包括化合物相同元素成分的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药物可接受的溶剂如水、乙醇等一起以溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计算量或者非化学计算量的溶剂，并且可以在与药物可接受的溶剂如水、乙醇等结晶化的过程期间形成。当溶剂为水时，形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般而言，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
在提供值的范围的情况下，应理解，范围的上限和下限以及上限与下限之间的各个插入值都被涵盖在实施方案内。
化合物
式(I)
本文公开的一些实施方案涉及具有下述结构的式(I)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0000959010230000151
其中：L可以选自：
Figure DEST_PATH_GDA0001110773960000011
A可以选自任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-2烷基)、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂环基；Y可以选自任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂环基；R1a、R1b、R1c和R1d可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R2a、R2a1、R2b、R2b1、R2c、R2c1、R2d和R2d1可各自独立地选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂环基(C1-6烷基)、烷氧基烷基、氨基烷基、羟烷基以及羟基；或者R2a1可以是氢，并且R1a和R2a可以与它们连接的原子连接在一起以形成任选取代的5元杂环基或任选取代的6元杂环基，R2b1可以是氢，并且R1b和R2b可以与它们连接的原子连接在一起以形成任选取代的5元杂环基或任选取代的6元杂环基；X1a与X2a之间的
Figure DEST_PATH_GDA0001110773960000012
表示X1a与X2a之间的单键或双键；X2a与X3a之间的
Figure BDA0000959010230000171
表示X2a与X3a之间的单键或双键；前提是X1a与X2a之间的
Figure BDA0000959010230000172
和X2a与X3a之间的
Figure BDA0000959010230000173
不能都为双键，并且
Figure BDA0000959010230000174
中的至少一个为双键；当X1a与X2a之间的
Figure BDA0000959010230000175
表示双键且X2a与X3a之间的
Figure BDA0000959010230000176
为单键时，则X1a可以是N(氮)或CR4a1，X2a可以是N(氮)或CR5a，并且X3a可以是NR6a1、C(＝O)或CR6a2R6a3；以及当X1a与X2a之间的
Figure BDA0000959010230000177
表示单键且X2a与X3a之间的
Figure BDA0000959010230000178
是双键时，则X1a可以是NR4a或CR4a2R4a3，X2a可以是N(氮)或CR5a，并且X3a可以是N(氮)或CR6a，或者X1a、X2a和X3a可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并通过将X1a与X3a连接在一起，形成选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的环或环系；条件为X1a、X2a和X3a可各自独立地被选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基满足，并且X1a、X2a和X3a不带电；R3a和R3a1可各自独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-4烷氧基、-O-羧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、CHF2、CF3以及
Figure BDA0000959010230000179
前提是R3a和R3a1不能都为氢；或者R3a和R3a1可一起形成＝N-ORa；或者R3a和R3a1可以与它们连接的原子连接在一起形成任选取代的3元环、任选取代的4元环、任选取代的5元环或任选取代的6元环；R4a、R4a1、R4a2和R4a3可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R5a和R5a1可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R6a和R6a1可各自独立地为氢、任选取代的C1-4烷基或任选取代的烷氧基烷基；R6a2和R6a3可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；X1b、X2b和X3b可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并通过将X1b与X3b连接在一起而形成选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的二 环；前提是X1b、X2b和X3b中的至少之一包含氮原子；条件为X1b、X2b和X3b可各自独立地被选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基满足，并且X1b、X2b和X3b不带电；R3c和R3c1可各自独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-4烷氧基、-O-羧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、CHF2、CF3以及
Figure BDA0000959010230000181
前提是R3c和R3c1不能都为氢；或者R3c和R3c1可一起形成＝N-ORc；或者R3c和R3c1可以与它们连接的原子连接在一起以形成任选取代的3元环、任选取代的4元环、任选取代的5元环或任选取代的6元环；Ra和Rc可各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R4c和R5c可在一起形成未取代的芳基、未取代的杂芳基或任选取代的杂环基；Zc可以是N或CH；md可以是0或1；以及环Bd可以是任选取代的C5环烷基；环Bd1可以是任选取代的吡啶基；以及前提是当L为式(IIc)时，则Y不存在。
式(Ia)
在一些实施方案中，L可以为式(Ia)：
Figure BDA0000959010230000182
在式(Ia)的一些实施方案中，X1a可以是CR4a1或CR4a2R4a3，X2a可以是N(氮)，以及X3a可以是CR6a或CR6a2R6a3。在式(Ia)的一些实施方案中，X1a与X2a之间的
Figure BDA0000959010230000183
可以是单键，X2a与X3a之间的
Figure BDA0000959010230000184
可以是 双键，X1a可以是CR4a2R4a3，X2a可以是N(氮)，且X3b可以是CR6a。在式(Ia)的其它实施方案中，X1a与X2a之间的
Figure BDA0000959010230000191
可以是双键，X2a与X3a之间的
Figure BDA0000959010230000192
可以是单键，X1a可以是CR4a1，X2b可以是N(氮)，且X3b可以是CR6a2R6a3。在一些实施方案中，包括该段那些实施方案，R5a可以是氢。在包括该段那些实施方案的一些实施方案中，R5a1可以是氢。在一些实施方案中，
Figure BDA0000959010230000193
可以是-CH2-N＝CH-或-CH＝N-CH2-。在其它实施方案中，
Figure BDA0000959010230000194
可以是-N＝N-CH2-、-N＝CH-CH2-或-N＝CH-NH-。在其它实施方案中，
Figure BDA0000959010230000195
可以是-CH2-CH＝N-、-NH-CH＝NH-或-NH-N＝CH-。在一些实施方案中，X1a、X2a和X3a可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并且通过将X1a和X3a连接在一起而形成选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的环或环系；条件是X1a、X2a和X3a的化合价可各自独立地被选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基满足；以及X1a、X2a和X3a不带电。
式(Ia1)
在一些实施方案中，式(Ia)的L可以为式(Ia1)：
Figure BDA0000959010230000196
其中：X1、X2a和X3a可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)，并且通过将X1a和X3a连接在一起而形成选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的环或环系；条件为X1a、X2a和X3a的化合价可各自独立地被选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基满足；以及X1a、X2a和X3a不带电。
在式(Ia1)的一些实施方案中，X1a可以是C，X2a可以是N，以及X3a可以是C。在式(Ia1)的一些实施方案中，X1a与X2a之间的
Figure BDA0000959010230000197
可以是 单键，X2a与X3a之间的
Figure BDA0000959010230000201
可以是双键，X1a可以是C，X2a可以是N，以及X3a可以是C。在式(Ia1)的其它实施方案中，X1a与X2a之间的
Figure BDA0000959010230000202
可以是双键，X2a与X3a之间的
Figure BDA0000959010230000203
可以是单键，X1a可以是C，X2a可以是N，以及X3a可以是C。在式(Ia1)的其它实施方案中，X1a与X2a之间的
Figure BDA0000959010230000204
可以是单键，X2a与X3a之间的
Figure BDA0000959010230000205
可以是单键，X1a可以是C，X2a可以是O，以及X3a可以是C。在一些实施方案中，X1a、X2a和X3a的化合价可各自独立地被氢或未取代的C1-4烷基如CH3满足。
在一些实施方案中，式(Ia1)的环或环系可以是任选取代的芳基。在其它实施方案中，式(Ia1)的环或环系可以是任选取代的单环杂芳基。在其它实施方案中，式(Ia1)的环或环系可以是任选取代的二环杂芳基。在一些实施方案中，式(Ia1)的环或环系可以是任选取代的单环杂环基。在一些实施方案中，式(Ia1)的环或环系可以是任选取代的二环杂环基。
在式(Ia1)的一些实施方案中，
Figure BDA0000959010230000206
可以选自任选取代的
Figure BDA0000959010230000207
任选取代的
Figure BDA0000959010230000208
任选取代的
Figure BDA0000959010230000209
任选取代的
Figure BDA00009590102300002010
任选取代的
Figure BDA00009590102300002011
任选取代的
Figure BDA00009590102300002012
任选取代的
Figure BDA00009590102300002013
任选取代的
Figure BDA00009590102300002014
任选取代的、任选取代的
Figure BDA00009590102300002015
任选取代的
Figure BDA00009590102300002016
任选取代的
Figure BDA00009590102300002017
任选取代的
Figure BDA00009590102300002018
以及任选取代的
Figure BDA0000959010230000211
其中RA1、RA2、RA3和RA4可各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0000959010230000212
可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000213
在一些实施方案中，
Figure BDA0000959010230000214
可以被选自氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、羟烷基、烷基以及烷氧基中的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，
Figure BDA0000959010230000215
可以是未取代的
Figure BDA0000959010230000216
在其它实施方案中，
Figure BDA0000959010230000217
可以是取代的
Figure BDA0000959010230000218
或取代的
Figure BDA0000959010230000219
在一些实施方案中，
Figure BDA00009590102300002110
可以是任选取代的
Figure BDA00009590102300002111
或任选取代的
Figure BDA00009590102300002112
R3a可以是羟基，并且R3a1可选自：氨基、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C3-6环烷基(例如，环丙基)、未取代的C1-4烷氧基(如OCH3)、羟基、卤素以及未取代的杂芳基(例如，噻唑)。
在一些实施方案中，当R3a和R3a1之一为H，并且R3a和R3a1中的另 一个为OH时，则
Figure BDA0000959010230000221
不为未取代的
Figure BDA0000959010230000222
在其它实施方案中，当R3a和R3a1之一为H时，则R3a和R3a1中的另一个不为OH。在一些实施方案中，
Figure BDA0000959010230000223
不为任选取代的嘧啶。在一些实施方案中，式(I)的化合物不能为
Figure BDA0000959010230000224
式(Ia2)
在一些实施方案中，式(Ia)的L可以是式(Ia2)：
Figure BDA0000959010230000225
其中R7a1、R7a2和R7a3可各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C36环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基、任选取代的O-酰氨基以及任选取代的C-羧基。在一些实施方案中，R7a1可以是未取代的C1-4烷氧基，以及R7a2和R7a3可以均为氢。在其它实施方案中，R7a1可以是取代的C1-4烷氧基，以及R7a2和R7a3可以均为氢。例如，R7a1可以是用氨基、单取代的氨基或双取代的氨基取代的取代的C1-4烷氧基。在一些实施方案中，R7a1可以是氢，R7a2可以是任选取代的C1-4烷基，以及R7a3可以是氢。在其它实施方案中，R7a1可以是氢，R7a2 可以是取代的C3-6环烷基，以及R7a3可以是氢。在其它实施方案中，R7a1可以是氢，R7a2可以是单取代的氨基，以及R7a3可以是氢。在其它实施方案中，R7a1可以是单取代的氨基或任选取代的O-酰氨基(如-C(＝O)NH2)，以及R7a2和R7a3可以均为氢。例如，R7a1或R7a2的单取代的氨基可以是-N(C1-4烷基)，如-NCH3。在一些实施方案中，R7a1可以是取代的C1-8烷基(如氨基取代的C1-8烷基)，以及R7a2和R7a3可以均为氢。在其它实施方案中，R7a1和R7a2可以均为氢，以及R7a3可以是卤素。在其它实施方案中，R7a1和R7a3可以均为氢，以及R7a2可以是任选取代的杂环基，如任选取代的单环杂环基。位于R7a2的任选取代的单环杂环基的实例包括但不限于：任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的吡咯烷、任选取代的吡咯烷酮、任选取代的哌啶以及任选取代的氧杂环丁烷。
当R7a1、R7a2和/或R7a3被取代时，可能的取代基包括“取代的”列表中所提供的那些以及脲、脒和乙酰基脲。例如，R7a2的C1-4烷基、C3-6环烷基和单环杂环基可以被如下述的各种取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、任选取代的C-羧基、氨基、任选取代的单取代的氨基、任选取代的双取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的N-磺酰氨基、任选取代的脲、任选取代的脒以及任选取代的乙酰基脲(例如卤代乙酰基脲)。R7a2的取代的C1-4烷基和取代的C3-6环烷基的非限制性实例如下：
-(CH2)-NH(＝O)CH3、-(CH2)-NH2、
Figure BDA0000959010230000231
Figure BDA0000959010230000232
Figure BDA0000959010230000241
以及
Figure BDA0000959010230000242
式(Ia3)
在一些实施方案中，式(Ia)的L可以是式(Ia3)：
Figure BDA0000959010230000243
其中：虚线半圆和它连接的两个碳原子可以形成任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；以及R8a3可以选自：氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基以及任选取代的C-羧基。
在式(Ia3)的一些实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代5-元环烷基。在式(Ia3)的其它实施方案中，虚线半圆和它连接的两个碳原子可以形成任选取代的6-元环烷基。在式(Ia3)的其它实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的芳基(例如苯基)。在式(Ia3)的一些实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的5-元杂芳基。在式(Ia3)的其它实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的6-元杂芳基。在式(Ia3)的其它实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的5-元杂环基。在式(Ia3)的其它实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的6-元杂环基。
在一些实施方案中，二环环系可以选自：任选取代的
Figure BDA0000959010230000251
任选取代的
Figure BDA0000959010230000252
和任选取代的
Figure BDA0000959010230000253
其中各------可以独立地不存在或者是键；各RA5、各RA6、各RA7可以是卤素、未取代的C1-6烷基、羟基、氨基、任选取代的单取代的氨基、任选取代的双取代的氨基、-(CH2)1-4OH、-(CH2)1-4NH2或N-亚磺酰氨基(例如-NH-S(＝O)C1-4烷基)，或者两个RA5、两个RA6或两个RA7在一起形成任选取代的5-元环至任选取代的6-元环(如任选取代的环烷基或任选取代的杂环基)；以及RA8可以是氢或未取代的C1-6烷基。在该段的一些实施方案中，------可以不存在。在该段的一些实施方案中，------可以是键，以使碳之间存在双键。在一些实施方案中，至少两个RA5基团可以是未 取代的C1-6烷基(例如CH3)。在一些实施方案中，至少两个RA6基团可以是未取代的C1-6烷基(例如CH3)。这些二环基团的实例包括下述基团：
Figure BDA0000959010230000261
Figure BDA0000959010230000262
以及
Figure BDA0000959010230000263
在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R1a可以是氢。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R1a可以是未取代的C1-4烷基。
在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R2a和R2a1均可以是氢。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R2a可以是氢，以及R2a1可以是未取代的C1-4烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R2a可以是氢，以及R2a1可以是取代的C1-4烷基。在 式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R2a可以是氢，以及R2a1可以是任选取代的芳基(C1-6烷基)或任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R2a可以是氢，以及R2a1可以是烷氧基烷基、氨基烷基或羟烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R2a可以是氢，以及R2a1可以是羟基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R2a1可以是氢，以及R1a与R2a可以与它们连接的原子连接在一起以形成任选取代的5元杂环基(例如吡咯烷基)或任选取代的6元杂环基(例如哌啶基(piperdinyl))。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R2a和R2a1均可以是任选取代的C1-4烷基。
在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R3a可以是氢，以及R3a1可以选自：氨基、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C3-6环烷基(例如环丙基)、未取代的C1-4烷氧基(如OCH3)、未取代的-O-羧基(如-OC(＝O)C1-4烷基)、羟基、卤素、未取代的杂芳基(例如噻唑)以及任选取代的杂环基(例如氮杂环丁烷)。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R3a可以是氢，以及R3a1可以是羟基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a和R3a1可以均为卤素。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a可以是氢，以及R3a1可以是未取代的C1-4烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a可以是羟基，以及R3a1可以选自氨基、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C3-6环烷基(例如环丙基)、未取代的C1-4烷氧基(如OCH3)、羟基、卤素、未取代的杂芳基(例如，噻唑)以及任选取代的杂环基(例如氮杂环丁烷)。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R3a可以是羟基，以及R3a1可以是未取代的C1-4烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a可以是羟基，以及R3a1可以是未取代的C2-4烯基(如乙烯基或丙烯基)或未取代的C2-4炔基(如乙炔基或丙炔基)。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a可以是羟基，以及R3a1可以是CF3。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a可以是羟基，以及R3a1可以是CHF2。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些 实施方案中，R3a可以是卤素，以及R3a1可以是CF3或CHF2。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a可以是卤素，以及R3a1可以是CHF2。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R3a可以是羟基，以及R3a1可以是未取代的C3-6环烷基，例如未取代的环丙基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R3a可以是卤素，以及R3a1可以是未取代的C3-6环烷基，例如未取代的环丙基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a可以是未取代的C1-4烷氧基(如甲氧基)，以及R3a1可以是未取代的C1-4烷基(如甲基)。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a和R3a1可以均为未取代的C1-4烷基，例如R3a和R3a1可以均为甲基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a和R3a1之一可以是任选取代的单环杂芳基；并且R3a和R3a1中的另一个可以是羟基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R3a和R3a1之一可以是未取代的C1-4烷基(如甲基)；并且R3a和R3a1中的另一个可以是未取代的-O-羧基(如-OC(＝O)C1-4烷基)。
当R3a和R3a1之一是取代的C1-4烷基时，C1-4烷基可以被多种取代基取代。例如，在一些实施方案中，R3a和R3a1之一是取代的C1-4烷基，其被选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、单取代的氨基(例如-NH(C1-4烷基))、双取代的氨基、-N-酰氨基、单环杂芳基以及单环杂环基。在一些实施方案中，R3a和R3a1之一可以是任选取代的单环杂芳基或任选取代的单环杂环基，并且R3a和R3a1中的另一个可以是羟基。在R3a和R3a1之一的C1-4烷基上取代的单环杂芳基可以是5-元或6-元杂芳基。在R3a和R3a1之一的C1-4烷基上取代的单环杂环基可以是4-元、5-元或6-元杂环基。例如，R3a和R3a1之一可以是取代的C1-4烷基，其被选自下述的取代基取代：任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的吡咯烷、任选取代的哌啶、任选取代的哌嗪、任选取代的吗啉、任选取代的三唑、任选取代的哌嗪酮以及任选取代的氮杂环丁烷。
在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R3a和R3a1可一起形成N＝ORa。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R3a和R3a1一起形成N＝OH。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a和R3a1可一起形成N＝OCH3。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3) 的一些实施方案中，R3a和R3a1可以与它们连接的原子连接在一起以形成任选取代的3至6元环。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，3至6元环可以是C3-6环烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，环可以是3至6元杂环基，例如任选取代的氧杂环丁烷或任选取代的噁唑烷酮。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，R3a和R3a1所连接的碳可以是手性中心。当R3a和R3a1所连接的碳是手性中心时，在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的一些实施方案中，碳可以具有(R)-构型。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)和/或(Ia3)的其它实施方案中，R3a和R3a1所连接的碳可以具有(S)-构型。
式(Ib)
在一些实施方案中，式(I)的L可以为式(Ib)：
Figure BDA0000959010230000291
其中X1b与X3b之间的虚曲线表示通过将X1b和X3b连接在一起选自任选取代的二环杂芳基和任选取代的二环杂环基的二环，其中X1b与X2b之间的
Figure BDA0000959010230000292
代表X1b和X2b之间的单键或双键；X2b与X3b之间的
Figure BDA0000959010230000293
代表X2b与X3b之间的单键或双键；其中X1b、X2b和X3b可各自独立地为C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(＝O)；以及前提是X1b、X2b和X3b中的至少之一包含氮原子，并且
Figure BDA0000959010230000294
均不可以为双键；条件是X1b、X2b和X3b的化合价可各自独立地被选自氢和任选取代的C1-4烷基的取代基满足；以及X1b、X2b和X3b不带电。在一些实施方案中，X1b、X2b和X3b的化合价可各自独立地被选自氢和未取代的C1-4烷基的取代基满足。在一些实施方案中，X1b、X2b和X3b的化合价可各自独立地被氢或甲基满足。
在式(Ib)的一些实施方案中，二环可以是任选取代的9-元二环杂芳基。在式(Ib)的其它实施方案中，二环可以是任选取代的9-元二环杂环基。在式(Ib)的其它实施方案中，二环可以是任选取代的10-元二环杂芳基。在式(Ib)的其它实施方案中，二环可以是任选取代的10-元二环杂环 基。
在式(Ib)的一些实施方案中，X1b可以是C，X2b可以是N，以及X3b可以是C。在式(Ib)的其它实施方案中，X1b可以是N，X2b可以是N，以及X3b可以是C。在式(Ib)的其它实施方案中，X1b可以是N、X2b可以是C(＝O)，以及X3b可以是N。在式(Ib)的其它实施方案中，X1b可以是C，X2b可以是O，以及X3b可以是C。
在式(Ib)的一些实施方案中，当X1b可以是C，X2b可以是N以及X3b可以是C时，二环可以是任选取代的二环杂芳基环。在式(Ib)的其它实施方案中，当X1b可以是C，X2b可以是N以及X3b可以是C时，二环可以是任选取代的二环杂环基环。
式(Ib1)
在一些实施方案中，式(Ib)的L可以是式(Ib1)：
Figure BDA0000959010230000301
其中：虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；以及R4b3可以选自：氢、卤素、羟基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的羟烷基、任选取代的C1-8烷氧基、任选取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基以及任选取代的C-羧基。
在式(Ib1)的一些实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的5-元环烯基。在式(Ib1)的其它实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的6-元环烯基。在式(Ib1)的其它实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的芳基(例如苯基)。在式(Ib1)的一些实施方案中，虚线半圆连同它连接 的两个碳原子可以形成任选取代的5-元杂芳基。在式(Ib1)的其它实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的6-元杂芳基。在式(Ib1)的其它实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的5-元杂环基。在式(Ib1)的其它实施方案中，虚线半圆连同它连接的两个碳原子可以形成任选取代的6-元杂环基。
在一些实施方案中，二环环系可以选自：任选取代的
Figure BDA0000959010230000311
任选取代的
Figure BDA0000959010230000312
任选取代的
Figure BDA0000959010230000313
以及任选取代的
Figure BDA0000959010230000314
其中各-----可以独立地不存在或者是键；各RB1、各RB2和各RB3可以是未取代的C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基或-NH-S(＝O)C1-4烷基；以及RB4可以是氢或未取代的C1-6烷基。在该段的一些实施方案中，------可以不存在。在该段的一些实施方案中，------可以是键，以使在碳原子之间存在双键。在一些实施方案中，至少两个RB2基团可以是未取代的C1-6烷基(例如CH3)。在一些实施方案中，至少两个RB3基团可以是未取代的C1-6烷基(例如CH3)。这些二环基团的实例包括下述基团：
Figure BDA0000959010230000315
Figure BDA0000959010230000321
Figure BDA0000959010230000322
以及
Figure BDA0000959010230000323
在式(Ib)和(Ib1)的一些实施方案中，R1b可以是氢。
在式(Ib)和(Ib1)的一些实施方案中，R2b和R2b1均可以是氢。在式(Ib)和(Ib1)的其它实施方案中，R2b可以是氢，以及R2b1可以是未取代的C1-4烷基。在式(Ib)和(Ib1)的其它实施方案中，R2b可以是氢，以及R2b1可以是取代的C1-4烷基。在式(Ib)和(Ib1)的其它实施方案中，R2b可以是氢，以及R2b1可以是任选取代的芳基(C1-6烷基)或任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在式(Ib)和(Ib1)的一些实施方案中，R2b可以是氢，以及R2b1可以是烷氧基烷基、氨基烷基或羟烷基。在式(Ib)和(Ib1)的其它实施方案中，R2b可以是氢，以及R2b1可以是羟基。在式(Ib)和(Ib1)的其它实施方案中，R2b1可以是氢，以及R1b和R2b可以与它们连接的原子连接在一起，以形成任选取代的5元杂环基或任选取代的6元杂环基。
式(Ic)
在一些实施方案中，L可以是式(Ic)：
Figure DEST_PATH_GDA0001110773960000021
在式(Ic)的一些实施方案中，R1c可以是氢。在式(Ic)的其它实施方案中，R1c可以是未取代的C1-4烷基。
在式(Ic)的一些实施方案中，R2c和R2c1均可以是氢。在式(Ic)的其它实施方案中，R2c可以是氢，以及R2c1可以是未取代的C1-4烷基。在式(Ic)的其它实施方案中，R2c可以是氢，以及R2c1可以是取代的C1-4烷基。在式(Ic)的其它实施方案中，R2c可以是氢，以及R2c1可以是任选取代的芳基(C1-6烷基)或任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在式(Ic)的一些实施方案中，R2c可以是氢，以及R2c1可以是烷氧基烷基、氨基烷基或羟烷基。在式(Ic)的其它实施方案中，R2c可以是氢，以及R2c1可以是羟基。在式(Ic)的其它实施方案中，R2c和R2c1均可以是任选取代的C1-4烷基。
在式(Ic)的一些实施方案中，R3c可以是氢，以及R3c1可以选自：氨基、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C3-6环烷基(例如环丙基)、未取代的C1-4烷氧基(如OCH3)、羟基、卤素以及未取代的杂芳基(例如噻唑)。在一些实施方案中，R3c可以是氢，以及R3c1可以是羟基。在其它实施方案中，R3c和R3c1可以均为卤素。在其它实施方案中，R3c可以是氢，以及R3c1可以是未取代的C1-4烷基。在式(Ic)的其它实施方案中，R3c可以是羟基，以及R3c1可以选自：氨基、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C3-6环烷基(例如环丙基)、未取代的C1-4烷氧基(如OCH3)、羟基、卤素以及未取代的杂芳基(例如噻唑)。在式(Ic)的一些实施方案中，R3c可以是羟基，以及R3c1可以是未取代的C1-4烷基。在式(Ic)的一些实施方案中，R3c和R3c1可以一起形成N＝ORc，例如N＝OH或N＝OCH3。在式(Ic)的一些实施方案中，R3c和R3c1可以与它们连接的原子连接在一起以形成任选 取代的3至6元环。在一些实施方案中，3至6元环可以是C3-6环烷基。在其它实施方案中，环可以是3至6元杂环基，例如任选取代的氧杂环丁烷。在一些实施方案中，R3c和R3c1所连接的碳可以是手性中心。当R3c和R3c1所连接的碳是手性中心时，在一些实施方案中，所述碳可以具有(R)-构型。在其它实施方案中，R3c和R3c1所连接的碳可以具有(S)-构型。
在式(Ic)的一些实施方案中，Zc可以是N。在式(Ic)的一些实施方案中，Zc可以是CH。
在式(Ic)的一些实施方案中，R4c与R5c可以在一起形成未取代的芳基(例如苯基)。在式(Ic)的其它实施方案中，R4c和R5c可以在一起形成未取代的杂芳基，如哌啶基。在式(Ic)的其它实施方案中，R4c和R5c可以在一起形成任选取代的杂环基。在一些实施方案中，任选取代的杂环基可以是任选取代的三环杂环基，如任选取代的
Figure BDA0000959010230000341
其中*各自表示与6-元环的连接点。
式(Id)
在一些实施方案中，L可以是式(Id)：
Figure BDA0000959010230000342
在式(Id)的一些实施方案中，R1d可以是氢。在式(Id)的其它实施方案中，R1d可以是未取代的C1-4烷基。
在式(Id)的一些实施方案中，R2d和R2d1均可以是氢。在式(Id)的其它实施方案中，R2d可以是氢，以及R2d1可以是未取代的C1-4烷基。在式(Id)的其它实施方案中，R2d可以是氢，以及R2d1可以是取代的C1-4烷基。 在式(Id)的其它实施方案中，R2d可以是氢，以及R2d1可以是任选取代的芳基(C1-6烷基)或任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在式(Id)的一些实施方案中，R2d可以是氢，以及R2d1可以是烷氧基烷基、氨基烷基或羟烷基。在式(Id)的其它实施方案中，R2d可以是氢，以及R2d1可以是羟基。在式(Id)的其它实施方案中，R2d和R2d1均可以是任选取代的C1-4烷基。
在式(Id)的一些实施方案中，md可以是0。在式(Id)的其它实施方案中，md可以是1。
在式(Id)的一些实施方案中，环Bd可以是任选取代的C5环烷基。在一些实施方案中，环Bd可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000351
在式(Id)的一些实施方案中，环Bd1可以是具有结构
Figure BDA0000959010230000352
的任选取代的吡啶基。C5环烷基和/或吡啶基环可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代的。合适的取代基包括但不限于：氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、羟烷基、烷基和烷氧基。
在一些实施方案中，A可以是取代的。在其它实施方案中，A可以是未取代的。当A是取代的时，可能的取代基包括“取代的”列表中提供的那些取代基以及本文描述的那些取代基。
在一些实施方案中，A可以是任选取代的芳基。例如，A可以是任选取代的苯基。在一些实施方案中，A可以是对位取代的苯基、间位取代的苯基或邻位取代的苯基。在一些实施方案中，A可以是双取代的苯基。例如，A可以是3,4-取代的苯基，如
Figure BDA0000959010230000353
Figure BDA0000959010230000361
以及
Figure BDA0000959010230000362
在一些实施方案中，A可以是取代的苯基，其被多于3个取代基取代。在其它实施方案中，A可以是未取代的苯基。在一些实施方案中，A可以是任选取代的萘基。
在一些实施方案中，但不限于，A可以是被选自下述的一个或多个取代基取代的苯基：未取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、-O-酰氨基、硫基、烷氧基烷基、任选取代的芳基(例如任选取代的苯基)、任选取代的单环杂芳基、任选取代的单环杂环基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、任选取代的单环杂芳基(C1-4烷基)、任选取代的单环杂环基(C1-4烷基)、羟烷基以及氨基烷基。在一些实施方案中，任选取代的C1-4烷氧基可被进一步取代，例如被选自下述的取代基进一步取代：C1-4烷基、卤素、羟基、C-羧基、C-酰氨基、氨基、单烷基胺、双烷基胺以及氨基酸。在一些实施方案中，任选取代的卤代烷氧基可被进一步取代，例如被C1-4烷氧基进一步取代。在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可被进一步取代，例如被C1-4烷基进一步取代。
合适的取代基的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、苯氧基、溴代、氯代、氟代、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、N,N-二-甲基-胺、N,N-二-乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-氨基、N-乙基-氨基、氨基、N-酰氨基(例如-NH-C(＝O)C1-4烷基)、烷硫基(如CH3CH2S-)、N-磺酰氨基(例如-NH-S(O)2C1-4烷基)、任选取代的苯基、任选取代的咪唑、任选取代的吗啉基、任选取代的吡唑、任选取 代的吡咯烷基、任选取代的吡啶基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌啶酮、任选取代的吡咯烷酮、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的1,2,4-噁二唑、-(CH2)1-4-OH、-(CH2)1-2-NH(CH3)、任选取代的-(CH2)1-2-咪唑、任选取代的-(CH2)1-2-吡咯烷酮、任选取代的-(CH2)1-2-咪唑烷酮、-O(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-NH(CH3)、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2- 4OH、-O(CH2)2OCH3、任选取代的-O(CH2)0-2-环戊酮、任选取代的-O(CH2)0-2吡咯烷酮、任选取代的-O(CH2)0-2-吗啉基、任选取代的-O(CH2)0-2-三唑、任选取代的-O(CH2)0-2-咪唑、任选取代的-O(CH2)0-2-吡唑、任选取代的-O(CH2)0-2-四氢呋喃、任选取代的-O(CH2)0-2-吡咯烷酮、任选取代的-O(CH2)0-2-四唑、任选取代的-O(CH2)0-2-四唑酮(tetrazolone)、
Figure BDA0000959010230000371
Figure BDA0000959010230000372
Figure BDA0000959010230000381
Figure BDA0000959010230000382
以及
Figure BDA0000959010230000383
在一些实施方案中，A可以是任选取代的环烷基。任选取代的环烷基的合适的实例包括但不限于任选取代的环己基和任选取代的环庚基。在其它实施方案中，A可以是任选取代的环烯基，例如任选取代的环己烯基。在一些实施方案中，A可以是任选取代的二环环烯基，如
Figure BDA0000959010230000384
在一些实施方案中，A可以是任选取代的芳基(C1-2烷基)。在一些实施方案中，A可以是任选取代的苄基。
在一些实施方案中，A可以是任选取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，A可以是任选取代的单环5-元杂芳基。在其它实施方案中，A可以是任选取代的单环6-元杂芳基。在一些实施方案中，A可以是任选取代的二环杂芳基。
在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可以选自：任选取代的咪唑、任选取代的噻唑、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯、任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的喹啉、任选取代的咪唑、任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的苯并咪唑、任选取代的苯并噁唑、任选取代的苯并噻唑以及任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶。在一些实施方案中，A可以是任选取代的噻吩。在其它实施方案中，A可以是任选取代的噻唑。在其它实施方案中，A可以是任选取代的吡啶。在其它实施方案中，A可以是任选取代的嘧啶。在一些实施方案中，A可以是任选取代的吡嗪。在其它实施方案中，A可以是任选取代的咪唑。在其它实施方案中，A可以是任选取代的苯并咪唑、任选取代的苯并噁唑或任选取代的苯并噻唑。
在一些实施方案中，A可以是任选取代的杂环基，例如任选取代的单环杂环基或任选取代的二环杂环基。在一些实施方案中，A可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000391
在其它实施方案中，A可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000392
在其它实施方案中，A可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000393
在其它实施方案中，A可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000394
在一些实施方案中，A可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000395
在其它实施方案中，A可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000396
在其它实施方案中，A可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000397
在其它实施方案中，A可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000398
在一些实施方案中，A可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000399
在一些实施方案中，A可以被一个或多个RA取代。在一些实施方案中，可以存在一个RA。在一些实施方案中，可以存在两个RA。在一些实施方案中，可以存在三个RA。在一些实施方案中，可以存在四个或更多个RA。当存在两个或更多个RA时，两个或更多个RA可以相同，或者两个或更多个RA,可以不同。在一些实施方案中，至少两个RA可以相同。在一些实施方案中，至少两个RA可以不同。在一些实施方案中，所有RA可以相同。在其它实施方案中，所有RA可以不同。在一些实施 方案中，A可以具有下述结构之一：
Figure BDA0000959010230000401
Figure BDA0000959010230000402
在一些实施方案中，RA可各自独立地选自未取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、双取代的胺、硫基、烷氧基烷基、芳基、单环杂芳基、单环杂环基以及氨基烷基。在一些实施方案中，任选取代的C1-4烷氧基可被进一步取代，例如被选自下述的取代基进一步取代：C1-4烷基、卤素、羟基、C-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、氨基、单烷基胺、双烷基胺以及氨基酸。在一些实施方案中，任选取代的卤代烷氧基可被进一步取代，例如被C1-4烷氧基进一步取代。在一些实施方案中，任选取代的杂芳基可被进一步取代，例如被C1-4烷基进一步取代。
在一些实施方案中，各RA可以是烷基，如甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)和/或丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)。
在一些实施方案中，各RA可以是任选取代的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、苯氧基、-O(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-NH(CH3)、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、
Figure BDA0000959010230000403
Figure BDA0000959010230000404
Figure BDA0000959010230000411
Figure BDA0000959010230000412
-O(CH2)2OCH3、任选取代的-O(CH2)0-2-吗啉基、任选取代的-O(CH2)0-2-三唑、任选取代的-O(CH2)0-2-咪唑、任选取代的-O(CH2)0-2-环戊酮、任选取代的-O(CH2)0-2吡咯烷酮、任选取代的-O(CH2)0-2-吡唑、任选取代的-O(CH2)0-2-四氢呋喃、任选取代的-O(CH2)0-2-吡咯烷酮、任选取代的-O(CH2)0-2-四唑、任选取代的-O(CH2)0-2-四唑酮和/或
Figure BDA0000959010230000413
在一些实施方案中，RA可以是取代的C1-6烷氧基，其被下述中的一种或多种取代：卤素、羟基、C1-4烷基、氰基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、磺酰氨基羰基、羟基脒(hydroxamidine)、C-酰氨基、酰基、C-羧基、O-羧基、磺酰基、S-磺酰氨基、O-连接的氨基酸以及碳酸酯。
在一些实施方案中，各RA可以是卤代烷基，例如，三氟甲基。
在一些实施方案中，各RA可以是任选取代的卤代烷氧基，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、
Figure BDA0000959010230000414
Figure BDA0000959010230000421
和/或
Figure BDA0000959010230000422
在一些实施方案中，各RA可以是卤素，例如氯代、溴代和/或氟代。
在一些实施方案中，各RA可以是氨基、单取代的胺或双取代的胺。例如，RA可以是N,N-二-甲基-胺、N,N-二-乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-氨基、N-乙基-氨基和/或氨基。
在一些实施方案中，各RA可以是羟基。
在一些实施方案中，各RA可以是烷硫基，例如乙硫基。
在一些实施方案中，各RA可以是氨基烷基，如-(CH2)1-2-NH(CH3)。
在一些实施方案中，各RA可以是烷氧基烷基，例如-CH2-O-CH3。
在一些实施方案中，各RA可以是任选取代的芳基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，各RA可以是任选取代的单环杂芳基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，各RA可以是任选取代的单环杂环基(C1-4烷基)。非限制性实例包括任选取代的-(CH2)1-2-咪唑、任选取代的-(CH2)1-2-吡咯烷酮、任选取代的-(CH2)1-2-咪唑烷酮。
在一些实施方案中，各RA可以是羟烷基，例如-(CH2)1-4-OH。
在一些实施方案中，各RA可以是–O-酰氨基，例如
Figure BDA0000959010230000423
在一些实施方案中，各RA可以是–N-酰氨基，例如
Figure BDA0000959010230000424
在一些实施方案中，各RA可以是-N-磺酰氨基，例如
Figure BDA0000959010230000425
在一些实施方案中，各RA可以是氨基烷基，例如-CH2-NH2和/或-CH2-N(CH3)H。
在一些实施方案中，各RA可以是任选取代的芳基，例如任选取代的苯基。
在一些实施方案中，各RA可以是任选取代的单环杂芳基，如：任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪和/或任选取代的1,2,4-噁二唑。
在一些实施方案中，各RA可以是任选取代的单环杂环基，例如：任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基和/或任选取代的吡咯烷酮。
在一些实施方案中，Y可以是任选取代的芳基。在一些实施方案中，Y可以是对位取代的苯基、间位取代的苯基或邻位取代的苯基。在一些实施方案中，Y可以是单取代的苯基，如单卤素取代的苯基。在一些实施方案中，Y可以是双取代的苯基，例如双卤素取代的苯基。例如，单卤素取代的苯基和双卤素取代的苯基包括但不限于
Figure BDA0000959010230000431
Figure BDA0000959010230000432
在一些实施方案中，Y可以是结构为
Figure BDA0000959010230000433
的双取代的苯基。在一些实施方案中，Y可以是取代的苯基，其被多于3个取代基取代。在其它实施方案中，Y可以是未取代的苯基。在一些实施方案中，Y可以是取代的萘基。在其它实施方案中，Y可以是未取代的萘基。
在一些实施方案中，Y可以是任选取代的环烷基(例如任选取代的环己基和任选取代的环庚基)。在其它实施方案中，Y可以是任选取代的环烯基，例如任选取代的环己烯基。在一些实施方案中，Y可以是任选取代的二环环烯基，如
Figure BDA0000959010230000434
在一些实施方案中，Y可以是任选取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，Y可以选自任选取代的咪唑、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的 吡啶、任选取代的吡唑、任选取代的噁唑以及任选取代的异噁唑。在一些实施方案中，Y可以是取代的单环杂芳基，包括本文所述的那些。在一些实施方案中，Y可以是未取代的单环杂芳基，包括本文所述的那些。
在一些实施方案中，Y可以是任选取代的二环杂芳基。在一些实施方案中，Y可以选自任选取代的苯并噻吩、任选取代的苯并呋喃、任选取代的吲哚、任选取代的喹啉、任选取代的异喹啉、任选取代的苯并噁唑、任选取代的苯并异噁唑、任选取代的苯并异噻唑、任选取代的苯并噻唑、任选取代的苯并咪唑、任选取代的苯并三唑、任选取代的1H-吲唑以及任选取代的2H-吲唑。在一些实施方案中，Y可以选自任选取代的
Figure BDA0000959010230000441
任选取代的
Figure BDA0000959010230000442
任选取代的
Figure BDA0000959010230000443
任选取代的
Figure BDA0000959010230000444
任选取代的
Figure BDA0000959010230000445
任选取代的
Figure BDA0000959010230000446
任选取代的
Figure BDA0000959010230000447
以及任选取代的
Figure BDA0000959010230000448
在一些实施方案中，Y可以是取代的二环杂芳基，包括本文所述的那些。在一些实施方案中，Y可以是未取代的二环杂芳基，包括本文所述的那些。
在一些实施方案中，Y可以是任选取代的杂环基。在一些实施方案中，Y可以是任选取代的单环杂环基，如任选取代的吡啶酮。在其它实施方案中，Y可以是任选取代的二环杂环基。例如，Y可以是任选取代 的
Figure BDA0000959010230000451
任选取代的
Figure BDA0000959010230000452
或任选取代的
Figure BDA0000959010230000453
当Y是取代的时，Y可以被一个或多个RB取代。在一些实施方案中，各RB可以独立地选自：氰基、卤素、任选取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、任选取代的芳基、任选取代的5或6元杂芳基、任选取代的5或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、烷氧基烷基、C1-4卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的酰基、任选取代的–C-羧基、任选取代的–C-酰氨基、磺酰基、羰基、氨基、单取代的胺、双取代的胺以及
Figure BDA0000959010230000454
在一些实施方案中，当Y是任选取代的苯基时，苯基可以被下述基团取代1、2、3或更多次：氰基、卤素、任选取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、任选取代的芳基、任选取代的5或6元杂芳基、任选取代的5或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基(如CF3、CHF2)、卤代烷氧基(如OCF3)、未取代的酰基、任选取代的-C-羧基、任选取代的-C-酰氨基、磺酰基、氨基、单-C1-4烷基胺、双-C1-4烷基胺和/或
Figure BDA0000959010230000455
在其它实施方案中，当Y是任选取代的单环杂芳基时，单环杂芳基可以被下述基团取代1、2、3或更多次：卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的苯基和/或未取代的酰基。在其它实施方案中，当Y是任选取代的二环杂芳基时，二环杂芳基可以被下述基团取代1、2、3或更多次：卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的苯基、羟基、C1-4烷氧基、未取代的酰基、羰基、氰基、氨基、单-C1-4烷基胺和/或双-C1-4烷基胺。
在一些实施方案中，Y可以是任选取代的苯并噻吩。在一些实施方案中，Y可以是取代的苯并噻吩。在其它实施方案中，Y可以是未取代的苯并噻吩。在一些实施方案中，苯并噻吩可以被下述中的一种或更多种取代：卤素(如氟代、氯代和/或溴代)、羰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、NH2和/或单取代的胺。例如，苯并噻吩可以是任选取代的
Figure BDA0000959010230000461
如任选取代的
Figure BDA0000959010230000462
任选取代的
Figure BDA0000959010230000463
和任选取代的
Figure BDA0000959010230000464
在一些实施方案中，Y可以是任选取代的苯并呋喃。
在一些实施方案中，Y可以是任选取代的吲哚。在一些实施方案中，Y可以是取代的吲哚。在一些实施方案中，吲哚可以被苯基(取代或未取代的)、C1-4烷基和/或卤素取代1、2、3或更多次。在其它实施方案中，Y可以是未取代的吲哚。
在一些实施方案中，Y可以被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个未取代的C1-4烷基取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个羟基取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个任选取代的苯基取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个烷氧基取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个酰基取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个氨基、单取代的氨基或双取代的氨基取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个卤代烷基取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个卤代烷氧基取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个C-羧基取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个C-酰氨基取代。在一些实施方案中，Y可以被一个或多个羟烷基取 代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以选自下述化合物：1、13-1、100、101、102、103、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、116a、116b、117、117a、117b、118、118a、118b、119、120、120a、120b、121、122、122a、122b、123、124、125、126、127、128、129、131、132、133、134、138、139、142、143、144、145、146、147、148、151、152、153、154、155、158、159、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、218、219、221、223、224、225、226、227、228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、306、307、308、309、310、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、 449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498a、498b、498c、498d、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604a、604b、604c、604d、605a、605b、605c、605d、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623a、623b、624a、624b、625、626、627、628、629、630、631、632、633a、633b、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、680、681以及682，或者上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物可以选自：149、150、156、157、160、217、220、222、229、287、302、303、304、305、311、401、473以及474，或者上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物可以选自：130、135、140和141，或者上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物可以是104或161，或者上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物可以是136或137，或者上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐不可以是2014年2月27日公开的PCT公开WO 2014/031784中提供的化合物。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及这样的药物组合物：其可以包含有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或者它们的组合。
术语“药物组合物”指本文公开的一种或多种化合物与其它化学成分，如稀释剂或载体的混合物。药物组合物促进化合物至生物体的施用。还可以通过将化合物与例如下述的无机酸或有机酸反应来获得药物组合物：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸以及水杨酸。通常将药物组合物调整至特定的预期施用途径。
术语“生理上可接受的”定义了既不会消除化合物的生物活性和性质也不引起意图向其递送组合物的动物的可评估伤害或损伤的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所使用的，“载体”指促进化合物掺入细胞或组织的化合物。例如，而不限于，二甲基亚砜(DMSO)为促进许多有机化合物被摄取进入对象细胞或组织的普遍利用的载体。
如本文所使用的，“稀释剂”指在药物组合物中缺乏可评估的药理活性，但可以是药学上必需的或期望的成分。例如，稀释剂可以被用于增加有效药物的体积，所述有效药物团块对于制备和/或施用而言太小。它也可以是用于溶解待通过注射、摄入或吸入施用的药物的液体。本领域中稀释剂的常见形式是缓冲水性溶液，例如但不限于模拟人全血的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所使用的，“赋形剂”指添加至药物组合物中从而为组合物提供(而不限于)体积、一致性、稳定性、结合能力、润滑作用、崩解能力等的基本上惰性的物质。“稀释剂”是一类赋形剂。
可以将本文所述的药物组合物本身施用于人患者，或者在药物组合物中它们与其它活性成分或载体、稀释剂、赋形剂或其组合混合(如在组合治疗中)。适当的制剂取决于选择的施用途径。用于配制和施用本文所述的化合物的技术对于本领域技术人员而言是已知的。
可以以自身已知的方式如，通过常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、 磨细、乳化、包裹、包埋或压片方法制造本文公开的药物组合物。此外，含有有效量的活性成分以实现其预期目的。在本文公开的药物组合中使用的许多化合物可以以具有药学上相容的抗衡离子的盐提供。
本领域中存在施用化合物的多种技术，其包括但不限于：口服递送、直肠递送、肺部递送、局部递送、气雾剂递送、注射递送和肠胃外递送，所述胃肠外递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射注射、囊内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射以及眼内注射。
也可以以局部而非全身方式施用化合物，例如，经常以储库或缓释制剂经由化合物的注射或植入直接进入受累区域。此外，可以在靶向药物递送系统，例如在包被有组织特异形抗体的脂质体中施用化合物。脂质体将靶向器官并被器官选择性地摄取。例如，靶向呼吸道感染的鼻内递送或肺部递送可以是可取的。
如果需要，组合物可以存在于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。。例如，包装可以包含金属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分配器装置可以附带施用说明书。包装或分配器还可以附带与容器相联的以由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定形式的公告，所述公告反映该机构批准用于人或兽医施用的药物形式。此类公告，例如，可以为经美国食品和药物管理局批准的处方药标记或批准的产品插页。在相容的药物载体中配制的含有本文所述化合物的组合物，还可以被制备、放置于适当的容器中并标记以用于治疗指定的病况。
使用方法
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解、治疗和/或预防副粘病毒感染的方法，所述方法可以包括施用有效量的本文所述的一种或多种化合物，或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制副粘病毒的病毒复制的方法，所述方法可以包括将感染了病毒的细胞与有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物接触。
本文所述的一些实施方案涉及用于接触感染了副粘病毒的细胞的方法，所述方法可以包括将感染了病毒的细胞与有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物接触。
在一些实施方案中，所述副粘病毒感染为人呼吸道合胞体病毒感染。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐、式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解呼吸道合胞体病毒感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于预防呼吸道合胞体病毒感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制呼吸道合胞体病毒的复制。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制RSV聚合酶复合体。在一些实施方案中，所述RSV可以是RSV A。在一些实施方案中，所述RSV可以是RSV B。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解亨德拉病毒感染和/或立百病毒感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于预防亨德拉病毒感染和/或立百病毒感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制亨德拉病毒和/或立百病毒的复制。在一些实施方案中，可将有效量 的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制亨德拉病毒聚合酶复合体和/或立百病毒聚合酶复合体。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解麻疹。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于预防麻疹。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制麻疹病毒的复制。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制麻疹病毒聚合酶复合体。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解腮腺炎。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于预防腮腺炎。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制腮腺炎病毒的复制。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制腮腺炎病毒聚合酶复合体。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解仙台病毒感 染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于预防仙台病毒感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制仙台病毒的复制。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制仙台病毒聚合酶复合体。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解HPIV-1感染和/或HPIV-3感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于预防HPIV-1感染和/或HPIV-3感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制HPIV-1和/或HPIV-3的复制。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制HPIV-1聚合酶复合体和/或HPIV-3聚合酶复合体。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解HPIV-2感染和/或HPIV-4感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于预防HPIV-2感染和/或HPIV-4感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化 合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制HPIV-2和/或HPIV-4的复制。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制HPIV-2聚合酶复合体和/或HPIV-4聚合酶复合体。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解人偏肺病毒感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于预防人偏肺病毒感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制人偏肺病毒的复制。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于抑制人偏肺病毒聚合酶复合体。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由选自下述病毒的病毒引起的上呼吸道病毒感染：亨尼帕病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、德国麻疹病毒、肺病毒以及偏肺病毒。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由选自下述病毒的病毒引起的下呼吸道病毒感染：亨尼帕病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、德国麻疹病毒、肺病毒和偏肺病毒。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由选自下述病毒的病毒所引起的感染的一种或多种症状：亨尼帕病毒、麻疹病 毒、呼吸道病毒、德国麻疹病毒、肺病毒和偏肺病毒(如本文所述的那些)。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由RSV感染、麻疹、腮腺炎、副流感病毒感染和/或偏肺病毒引起的上呼吸道病毒感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由RSV感染、麻疹、腮腺炎、副流感病毒感染和/或偏肺病毒引起的下呼吸道病毒感染。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由RSV感染、麻疹、腮腺炎、副流感病毒感染和/或偏肺病毒(如本文所述的那些)所引起的感染的一种或多种症状。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由RSV感染和/或人副流感病毒3(HPIV-3)感染导致的细支气管炎和/或气管支气管炎。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由RSV感染和/或人副流感病毒3(HPIV-3)感染导致的肺炎。在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由RSV感染和/或人副流感病毒1(HPIV-1)感染导致的哮吼。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由麻疹导致的发热、咳嗽、流鼻涕、红眼、周身皮疹、肺炎、耳部感染和/或支气管炎。 在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于治疗和/或缓解由腮腺炎导致的唾液腺肿胀、发热、食欲不振和/或疲劳。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的药物组合物用于预防人副流感病毒感染。在一些实施方案中，所述人副流感病毒感染可以是人副流感病毒1(HPIV-1)。在其它实施方案中，所述人副流感病毒感染可以是人副流感病毒2(HPIV-2)。在其它实施方案中，所述人副流感病毒感染可以是人副流感病毒3(HPIV-3)。在其它实施方案中，所述人副流感病毒感染可以是人副流感病毒4(HPIV-4)。在一些实施方案中，可将式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐用于治疗和/或缓解人副流感病毒的一种或多种亚型。例如，可将式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐用于治疗HPIV-1和/或HPIV-3。
可被用于治疗、缓解和/或预防副粘病毒感染的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐可以是本文第15页第5段至第47页第2段(对应于本申请PCT公开文本的第[0078]-[0159]段)中所述的任何实施方案中提供的式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
如本文所使用的，“对象”指作为治疗、观察或实验目标的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物以及无脊椎动物，如鱼、甲壳类动物、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于：小鼠，大鼠，兔子，豚鼠，狗，猫，绵羊，山羊，牛，马，灵长类如猴子、黑猩猩和猿，以及特别是人。在一些实施方案中，所述对象是人。
如本文所使用的，术语“预防(prevent)”和“预防(preventing)”意为与未接受化合物的对象相比，在接受所述化合物的对象中较大程度上降低病毒复制的效率和/或抑制病毒复制。预防形式的实例包括向已经或可能暴露于病原体如副粘病毒(例如RSV)的对象预防性施用。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗的(therapeutic)”和“疗法(therapy)”不一定意为 疾病或病况的完全治愈或消除。疾病或病况的任何不期望的病征或症状的任何程度的任何缓解都可以被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可以包括这样的行为：可能恶化对象的整体幸福感或外貌，以及可能积极地影响疾病的一种或多种症状或方面，同时对疾病的其它方面或对可能被认为是不期望的无关系统具有作用。
术语“治疗有效量”和“有效量”被用于表明引发指示的生物或医学应答的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的治疗有效量可以是预防、治疗、减轻或缓解疾病的一种或多种症状或状况或者延长正接受治疗的对象的存活所需的量。该应答可以在组织、系统、动物或人中出现，并且包括正治疗的疾病的病征或症状的缓解。鉴于本文提供的公开内容，有效量的确定在本领域技术人员的能力之内。本文公开的按剂量所需的化合物的治疗有效量将取决于施用途径、正治疗的动物(包括人)的类型以及在考虑中的特定动物的身体特性。可调整剂量以实现期望的效果，但所述剂量将取决于诸如以下因素：体重、饮食、同步药物以及医学领域技术人员将认识到的其它因素。
用于确定治疗病毒感染(如副粘病毒)的方法的有效性的不同指标对于本领域技术人员而言是已知的。合适的指标的实例包括但不限于病毒负荷量的降低、病毒复制的降低、病毒RNA的减少、血清转换(病毒在患者血清中不可检测)的时间减少、临床结果中的发病率或死亡率的降低和/或疾病应答的其它指标。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的有效量是将病毒滴度有效降低至基本不可检测的或非常低的水平(例如降低至少于1.7log10噬斑形成单位当量(PFUe)/mL或少于0.3log10噬斑形成单位当量(PFUe)/mL)的量。在一些实施方案中，与施用组合之前的病毒负荷量相比，式(I)的化合物或其药物可接受的盐能够降低病毒负荷量(例如，接受初始剂量的组合之后60小时)。在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物或其药物可接受的盐能够将病毒负荷量降低至低于1.7log10(PFUe)/mL或低于0.3log10(PFUe)/mL。在一些实施方案中，与施用本文所述的化合物的组合之前的病毒负荷量相比，所述组合能够实现对象血清中的病毒滴度在约1.5-log至约2.5-log的降低、约3-log至约4-log的降低，或者大于约5-log的降低的范围内降低。例如，在施用组合之前以及在接受初始剂量的所述组合之后数小时(例如，接受初始剂量的所述组合之后60小时)测量病毒负荷量。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可以导致相对于对象的治疗前水平，副粘病毒复制降低至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多，如接受初始剂量的组合之后数小时(例如，接受初始剂量的所述组合之后60小时)所测定的。在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物或其药物可接受的盐能够导致相对于治疗前水平，副粘病毒的复制在约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍或者约50至约100倍的范围内降低。在一些实施方案中，与通过利巴韦林
Figure BDA0000959010230000581
实现的副粘病毒降低的降低相比，式(I)的化合物或其药物可接受的盐能够导致副粘病毒复制在1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5至3log、3log至3.5log或者3.5至4log更多的降低范围内降低，或者与利巴韦林
Figure BDA0000959010230000582
治疗5天后实现的降低相比，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可以在更短时段内，例如在一天、两天、三天、四天或五天内实现与利巴韦林
Figure BDA0000959010230000583
治疗相同的降低。
一段时间之后，病原体可对一种或多种治疗剂形成抗性。本文使用的术语“抗性”指对治疗剂显示出延迟的、减弱的和/或无效应答的病毒株。例如，在用抗病毒剂治疗之后，与感染非抗性株的对象所表现出的病毒负荷量减少的量相比，感染抗性病毒的对象的病毒负荷量可以减少较小的程度。在一些实施方案中，可以向对一种或多种不同的抗-RSV试剂(例如利巴韦林)具有抗性的感染了RSV的对象施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，与对其它RSV药物具有抗性的RSV株的发展相比，当用式(I)的化合物或其药物可接受的盐治疗对象时，抗性RSV株的发展延迟发生。
在一些实施方案中，与正用利巴韦林治疗而经历并发症的对象的百分率相比，式(I)的化合物或其药物可接受的盐能够降低经历来自RSV病毒感染的并发症的对象的百分率。例如，与正用利巴韦林治疗的对象相比，正用式(I)的化合物或其药物可接受的盐治疗而经历并发症的对象的 百分率可以低于10％、25％、40％、50％、60％、70％、80％和90％。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或者包含本文所述的化合物的药物组合物可以与一种或多种其它试剂组合使用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可以与当前在治疗RSV的常规护理标准中使用的一种或多种试剂组合使用。例如，其它试剂可以是利巴韦林、帕丽珠单抗和RSV-IGIV。对于RSV的治疗，其它抗-RSV试剂包括但不限于抗-RSV抗体、融合蛋白抑制剂、N-蛋白抑制剂、RSV聚合酶抑制剂、IMPDH抑制剂、干扰素以及抑制RSV病毒的其它化合物或者任何前述的药物可接受的盐。本文提供了其它试剂的实例的非限制性列表。
Figure BDA0000959010230000591
Figure BDA0000959010230000601
Figure BDA0000959010230000611
Figure BDA0000959010230000621
ALN-RSV01和/或ALN-RSV02可以见于2008年12月15日提交的美国公开号2009/0238772(Alnylam Pharmaceuticals)中。
ALX-0171描述于2010年6月7日提交的美国公开号2012/0128669中。
T-67,SEQ ID NO:1，2000年2月29日提交的美国专利号6,623,741。
T-118,SEQ ID NO:2，2000年2月29日提交的美国专利号6,623,741。
可以与式(I)的化合物或其药物可接受的盐组合使用的化合物的其它实例包括下述中提供的那些：公开于2013年12月19日的WO 2013/186333；公开于2013年12月19日的WO2013/186332；公开于2013年12月19日的WO 2013/186335；公开于2013年12月19日的WO2013/186334；公开于2012年6月21日的WO 2012/080447；公开于2012年6月21日的WO 2012/080449；公开于2012年6月21日的WO 2012/080450；公开于2012年6月21日的WO 2012/080451；公开于2012年6月21日的WO 2012/080446；公开于2010年9月16日的WO 2010/103306；公开于2012年5月31的WO 2012/068622；公开于2005年5月12日的WO 2005/042530；公开于2006年12月28日的WO 2006/136561；公开于2005年6月30日的WO 2005/058869；公开于2013年4月11日的U.S.2013/0090328；公开于2014年1月16日的WO 2014/009302；公开于2011年1月13日的WO 2011/005842；公开于2013年10月17日的U.S.2013/0273037；公开于2013年6月27日的U.S.2013/0164280；公开于2014年3月13日的U.S.2014/0072554；公开于2014年2月27日的WO 2014/031784以及公开于2014年2月27日的WO 2014/031784，在此通过引用将其全部并入。
在联合治疗中，可以施用对于那些其它试剂而言已经显示出有效的量的其它试剂。此类量在本领域是已知的；可选地，它们可以利用上文列出的“有效量”的参数，来源于病毒负荷量或复制研究。可选地，使用的量可以低于此类其它试剂的有效单一疗法量。例如，使用的量可以是此量的90％至5％，例如90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％，或这些点之间的中间值。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可以与一种或多种其它试剂一起在单一药物组合物中施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可以与一种或多种其它试剂以两种或更多种单独的药物组合物施用。例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可以在一种药物组合物中施用，并且至少一种其它试剂可以在第二药物组合物中施用。如果存在至少两种其它试剂，则一种或多种其它试剂可以在包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的第一药物组合物中，并且至少一种另外的其它试剂可以在第二药物组合物中。
式(I)的化合物或其药物可接受的盐与一种或多种其它试剂的施用顺序可以改变。在一些实施方案中，可以在所有其它试剂之前施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在其它实施方案中，可以在至少一种其它试剂之前施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在其它实施方案中，可以与一种或多种其它试剂同时施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在其它实施方案中，可以在施用至少一种其它试剂之后施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，可以在施用所有其它试剂之后施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
与当在无式(I)的化合物或其药物可接受的盐的情况下施用本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199]段)(包括表)中所述的一种或多种化合物(包括其药物可接受的盐)时达到相同的治疗结果所需的量相比，与本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199]段)(包括表)中所述的一种或多种其它试剂(包括其药物可接受的盐和前药)组合使用的式(I)的化合物或其药物可接受的盐的潜在优势可以是有效治疗本文公开的疾病病况(例如RSV)所需的本文本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199]段)(包括表)中的一种或多种化合物(包括其药物可接受的盐和前药)的量的降低。例如，与当作为单一疗法施用时实现相同的病毒负荷量的降低所需的本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199]段)(包括表)中所述的化合物(包括其药物可接受的盐和前 药)的量相比，本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199]段)(包括表)中所述的化合物(包括其药物可接受的盐和前药)的量可以更少。与本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199]段)(包括表)中所述的一种或多种其它试剂(包括其药物可接受的盐和前药)组合使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐的其它潜在优势为：使用两种或更多种具有不同作用机制的化合物可产生的对抗性病毒株形成的屏障与当以单一疗法施用化合物时所产生的屏障相比更高。
与本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199]段)(包括表)中所述的一种或多种其它试剂(包括其药物可接受的盐和前药)组合使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐的其它优势可以包括：式(I)的化合物或其药物可接受的盐与本文本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199]段)(包括表)中所述的一种或多种其它试剂(包括其药物可接受的盐和前药)之间存在很小至无交叉抗性；式(I)的化合物或其药物可接受的盐和本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199]段)(包括表)中所述的一种或多种其它试剂(包括其药物可接受的盐和前药)存在不同的清除途径；式(I)的化合物或其药物可接受的盐与本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199]段)(包括表)中所述的一种或多种其它试剂(包括其药物可接受的盐和前药)之间存在很少至无重叠毒性；对细胞色素P450具有很少至无显著影响；和/或式(I)的化合物或其药物可接受的盐与本文第59页第2段至第62页第1段(对应于本申请PCT公开文本的第[0198]-[0199])段(包括表)中所述的一种或多种其它试剂(包括其药物可接受的盐和前药)之间存在很少至无药代动力学相互作用。
如本领域技术人员将显而易见的是，待施用的有用的体内剂量和特定的施用模式将随着年龄、体重、痛苦的严重性、治疗的哺乳动物物种、使用的特定化合物以及使用的这些化合物的具体用途而改变。有效剂量水平的确定可通过本领域技术人员使用常规方法，例如人临床试验和体外研究完成，所述有效剂量水平为实现期望的结果必需的剂量水平。
剂量可以范围宽广，这取决于期望的效果和治疗指征。可选地，可以以患者的表面积为基础并计算剂量，如本领域技术人员所理解。虽然精确的剂量将基于逐一药物分析(drug-by-drug)确定，但在大多数情况下，可进行一些关于剂量的概括。成人患者的每日剂量方案可以为，例如口服剂量为每种活性成分0.01mg至3000mg，优选1mg至700mg，例如5至200mg。根据对象的需要，剂量可以为在一天或更多天的进程中根据对象所需而给出的单一剂量或一系列的两个或更多个剂量。在一些实施方案中，将在一段时间的连续治疗中，例如一周或多周，或者几个月或几年施用所述化合物。
在化合物的人剂量已经针对至少某种病况建立的情况下，可以使用那些相同的剂量，或在约0.1％至500％，更优选为约25％至250％的已建立的人剂量的剂量。在未建立人剂量的情况下，如最近发现的药物组合物的情况，适合的人剂量可从ED50或ID50值或来源于体外或体内研究的其它适当的值推断出，如通过动物中的毒性研究和功效研究定量。
在施用药物可接受的盐的情况下，可以以游离碱计算剂量。如本领域技术人员所理解的，在某些情况下，以超过或甚至远超过上述的、优选剂量范围的量施用本文公开的化合物可能为必需的，以便有效地且攻击性地治疗特别是具有攻击性的疾病或感染。
可以单独调节剂量和间隔以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。针对每种化合物的MEC将发生改变，但所述MEC可从体外数据估算。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而，可以利用HPLC分析或生物分析来确定血浆浓度。也可以利用MEC值确定给药间隔。应使用维持血浆水平高于MEC持续10-90％的时间，优选为30-90％的时间，并且最优选为50-90％的时间的方案施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
应注意，主治医师将知道由于毒性或器官功能障碍如何以及何时终止、中断或调节施用。相反地，主治医师也将知道，如果临床应答不充分(排除毒性)，则将治疗调节至较高水平。在目标病症的控制中施用的剂量的量级将随着待治疗的病况的严重性以及施用途径而改变。例如， 可以通过标准的预后评估方法部分评估病况的严重性。此外，剂量和可能的给药频率也将根据个体患者的年龄、体重以及应答而改变。可以在兽药中使用与上文讨论相当的程序。
可以使用已知的方法评估本文公开的化合物的功效和毒性。例如，特定化合物、或共享某些化学部分的化合物的子集的毒理学，可以通过确定对细胞系，诸如哺乳动物并且优选为人细胞系的体外毒性而建立。此类研究的结果通常预示在动物，诸如哺乳动物，或更具体地说人中的毒性。可选地，使用已知方法可以确定特定化合物在动物模型诸如小鼠、大鼠、兔或猴子中的毒性。使用若干公认的方法，诸如体外方法、动物模型或人临床试验可以确立特定化合物的功效。当选择模型以确定功效时，本领域技术人员可受本领域现状引导以选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
合成
可以以不同的方法制备式(I)的化合物以及本文所述的那些。可以商业上获得和/或利用已知的合成程序制备式(I)的一些化合物。本文显示并描述了式(I)的化合物的一般合成途径以及用于合成式(I)的化合物的原料的一些实例。本文显示并描述的途径仅是示例性的，并不旨在也不应将其解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够认识到对本公开的合成的修改并基于本文的公开内容设计替代性路线；所有此类修改和替代性路线均在权利要求的范围内。
实施例
在下述实施例中进一步详细公开了其它实施方案，所述实施例不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1
化合物1的制备
Figure BDA0000959010230000671
向1-1(3.65g,20mmol)在NMP:THF(2mL/20mL)中的混合物添加Fe(acac)3(622mg,2mmol)。将溶液冷却至0℃，并在0℃缓慢添加i-PrMgCl(20mL,2N)。将溶液在0℃搅拌2h。用EA萃取溶液，并用盐水洗涤。将有机相浓缩以得到呈无色固体的粗制的1-2(2.4g,63.5％)。+ESI-MS：m/z 190.1[M+H]+。
向1-2(1g,5.29mmol)和1-3(1.03g,5.29mmol)在DMF(30mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(420mg,0.529mmol)和新鲜制备的KF溶液(2.57g，于10mL水中)。将系统脱气，然后用氮气充气，进行3次。利用油浴，在70℃，将混合物在氮气中搅拌8h。将反应溶液冷却至室温，用EA稀释，并从水层中分离。将EA溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化以得到呈无色固体的1-4(0.5g,31％)。 +ESI-MS：m/z 306.0[M+H]+。
向1-4(900mg,2.95mmol)、1-5(1.07g,2.95mmol)和KF(0.684g,11.8mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(228mg,0.295mmol)。将系统脱气，然后用氮气充气，进行3次。利用油浴，在70℃，将混合物在氮气中搅拌8h。将反应溶液冷却至室温，用EA和H2O稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制的1-6(1g)。+ESI-MS：m/z 342.1[M+H]+。
在室温，将1-6(1g,2.9mmol)和NBS(516mg，2.9mmol)在THF(10mL)和H2O(1mL)的混合物中的混合物搅拌30分钟。将溶液用水稀释，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用饱和的Na2S2O3溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，并蒸发以得到粗制的1-7(1g)。+ESI-MS：m/z 392.0[M+H]+。
在0℃，向1-7(1g,2.55mmol)在THF(5mL)和MeOH(0.5mL)的混合物中的溶液添加NaBH4(193mg,5.1mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，同时进行TLC监测。通过添加H2O猝灭反应，并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化以得到1-8(200mg,20％)。+ESI-MS：m/z 394.0[M+H]+。
将密封管中的1-8(200mg,0.50mmol)与饱和的NH4OH/EtOH(1mL/5mL)的混合物加热至70℃，持续6h。在减压下移除溶液以得到粗制的1-9(160mg,90.0％)，将其直接用于下一步骤而无需纯化。+ESI-MS：m/z 331.1[M+H]+。
在25℃，向1-9(65mg,0.363mmol)、HATU(172mg,0.45mmol)和DIPEA(117mg,0.909mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液添加1-10(100mg,0.303mmol)。将溶液在室温搅拌10h。将溶液用1.0N NaHCO3水溶液(2×40mL)稀释，并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化以得到1(100mg,67.1％)。+ESI-MS：m/z 495.1[M+H]+。
实施例2
化合物100的制备
Figure BDA0000959010230000691
在0℃，向2,4,6-三氯吡啶(6.5g,36mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液添加MeONa(2.9g,54mmol)。在室温，将反应混合物搅拌12h。用干冰猝灭反应，并将混合物过滤。在减压下浓缩溶液，并将残余物溶解在EA中。用水洗涤混合物，并经NaSO4干燥有机层。将溶剂浓缩以得到1-12(4.2g,67％)。
利用1-12和4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸，并通过按照严格遵循1的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物100。100：+ESI-MS：m/z 483.1[M+H]+。
实施例3
化合物101的制备
Figure BDA0000959010230000692
Figure BDA0000959010230000701
向2-1(3g,14mmol)和硼酸(2.5g,14mmol)在二噁烷/H2O(30mL/5mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(1.02g,1.4mmol)和Cs2CO3(6.8g,21mmol)。将系统脱气，然后用氮气充气，进行3次。在油浴中，在80℃，将混合物在氮气中搅拌2h。将溶液冷却至室温，用EA稀释，并从水层中分离。将EA溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化以得到2-2(2g,47.9％)。
在0℃，向2-2(2g,6.7mmol)在MeOH/DCM(20mL/20mL)中的溶液缓慢添加NaBH4(510mg,13.4mmol)。将溶液搅拌10分钟，加热至50℃，并搅拌2h。将溶液用H2O猝灭，并用EA萃取。将溶液浓缩以得到粗制的2-3(1.81g,100％)。
在室温，向2-3(1.81g,6.7mmol)在DMF中的溶液添加咪唑(1.36g,1.34mmol)。添加TBSCl(201mg,1.34mmol)。将溶液搅拌18h。将溶液用水洗涤并用EA萃取。浓缩有机相以得到2-4(1.8g,70.0％)。ESI-LCMS：m/z 385.9[M+H]+。
利用2-4和4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸，并通过按照严格遵循1的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物2-10。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ＝8.00(d,J＝5.51Hz,1H)7.87(br.s.,1H)7.78(s,1H)7.81(s,1H)7.34(s,1H)7.26(d,J＝8.38Hz,1H)7.14(t,J＝8.71Hz,1H)6.92(br,1H)6.74(d,J＝8.38Hz,1H)5.13(d,J＝4.41Hz,2H)4.72(s,2H)3.71-3.85(m,5H)1.09(br,1H),0.83(s,10H)0.46-0.56(m,2H),0.19-0.30(m,2H),0.00(s,7H)。
在室温，向2-10(100mg,0.163mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液添加浓HCl(2mL)，并将混合物搅拌30分钟。将溶液通过NaHCO3水溶液猝灭，并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化以得到呈白色固体的2-11(30mg,37.0％)。+ESI-MS：m/z 498.9[M+H]+。
在室温，向2-11(100mg,0.20mmol)在THF(2mL)中的溶液添加MeMgBr(1mL,3mmol)，并将混合物搅拌2h。将溶液用H2O猝灭，并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过prep-TLC(PE：EA＝1：1)纯化以得到呈白色固体的101(20mg,19.4％)。+ESI-MS：m/z 514.9[M+H]+。
实施例4
化合物102的制备
Figure BDA0000959010230000711
在室温，向3-1(3.4g,40mmol)在THF(50mL)中的溶液添加NBS(14g,80mmol)。将混合物搅拌1h。在减压下移除溶剂。通过柱色谱法在硅胶(PE:EA＝2:1)上纯化以提供呈白色固体的3-2(9.6g,99％)。+ESI-MS：m/z 239.0[M+H]+
在40℃，向3-2(9.6g,40mmol)和K2CO3(5.4g,40mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加CH3I(6g,40mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将溶液倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝20：1)上纯化以提供3-3(3g,30％)。+ESI-MS：m/z 253.0[M+H]+。
利用3-3和3,4-二甲氧基苯甲酸，通过严格遵循用于获得1的程序获得化合物102。获得呈白色固体的化合物102。+ESI-MS：m/z 470.1[M+H]+。
实施例5
化合物103的制备
Figure BDA0000959010230000721
向2,6-二氯吡啶(270mg,1.82mmol)和7-氟-1H-苯并[d]咪唑(248mg,1.82mmol)在DMF(3mL)中的搅拌混合物添加Cs2CO3(709mg,2.2mmol)。将混合物在120℃反应2h，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释，并用饱和的NaCl溶液洗涤。将层分离。用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法提供呈白色固体的4-1(300mg)。LCMS：m/z 248.1[M+H]+。
利用4-1和3,4-二甲氧基苯甲酸，通过严格遵循用于获得1的程序获得呈黄色油状物的化合物103(100mg)。LCMS：m/z 437.25[M+H]+。
实施例6
化合物104的制备
Figure BDA0000959010230000722
Figure BDA0000959010230000731
向5-1(10g,44.0mmol)在DMF(150mL)中的溶液添加NaH(7.0g,0.177mol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。将溶液用PMBCl(11.67g,0.0748mol)处理，并在室温搅拌过夜。完全转化之后，用MeOH和H2O猝灭反应，并用EA萃取。浓缩有机相以得到5-2(11g,87.2％)。+ESI-MS：m/z 375.9[M+H]+。
向5-2(36g,96mmol)在甲苯(400mL)中的溶液添加(CH3)6Sn2(47.0g,144.0mmol)。将混合物用氮气鼓泡，并在100℃搅拌3h。将混合物在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化以得到5-3(22g)。+ESI-MS：m/z 414.0[M+H]+。
在0℃，向5-8(30g,134mmol)在无水THF(500mL)中的溶液分批添加LiAlH4(7.6g,200mmol)，并将混合物在室温搅拌2h(通过TLC监测)。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA萃取以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化以得到5-9(22g)。+ESI-MS：m/z 183.0[M+H]+。
向5-9(22g,121mmol)在THF(400mL)中的溶液添加NBS(25.7g,145mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜(通过TLC监测)。用饱和的Na2S2O3溶液猝灭反应，并用EA萃取以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化以得到5-10(23g)。+ESI-MS：m/z 460.9[M+H]+。
在0℃，向5-10(22g,84.6mmol)在无水THF(200mL)中的溶液分批添加NaH(8.12g,33.85mmol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。添加MOMCl(27.08g,338.5mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。用水猝灭反 应，并用EA萃取。将有机层经硫酸钠将干燥，并在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化以得到5-4(21g)。+ESI-MS：m/z 304.9[M+H]+。
向5-3(6.36g,15.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加5-4(4.7g,15.4mmol)、KF(3.7g,61.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(324mg,0.46mmol)。将混合物用氮气鼓泡，并在100℃搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用EA萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化以得到5-5(3.8g)。+ESI-MS：m/z 474.1[M+H]+。
向5-5(4.5g,9.51mmol)在THF(30mL)中的溶液添加10％HCl(30mL)，并在110℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并通过添加饱和的NaHCO3溶液将pH调节至7.0。用EA萃取混合物。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到5-6(2.0g)，将其用于下一步骤而无需纯化。+ESI-MS：m/z 310.0[M+H]+。
向5-6(1.3g,4.2mmol)在THF(100mL)中的溶液添加PPh3(1.32g,5.05mmol)，并将混合物在室温搅拌10分钟。分批添加DIAD(1.01g,5.05mmol)，并将混合物在回流中搅拌4h。将混合物在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化以得到5-7(0.7g)。+ESI-MS：m/z 292.0[M+H]+。
通过利用5-7和3,4-二甲氧基苯甲酸，通过严格遵循用于获得1的程序获得呈白色固体的化合物104(50mg)。+ESI-MS：m/z 481.1[M+H]+。
实施例7
化合物105的制备
Figure BDA0000959010230000741
向6-1(196mg,1.0mmol)、1,4-二溴丁烷-2,3-二酮(241mg,1.0mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加AgOTf(255mg,1.0mmol)。在80℃，在微波辐射下进行反应，持续15分钟。在低压下浓缩混合物。将残余物通 过硅胶柱(PE/EA)纯化为6-2(270mg,80％)。+ESI-MS：m/z339.9[M+H]+。
利用6-2和3,4-二甲氧基苯甲酸，通过严格遵循用于获得1的程序获得化合物105(100mg,48％)。+ESI-MS：m/z 442.9[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000751
利用2,6-二溴吡啶、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和3,4-二甲氧基苯甲酸，并通过严格按照严格遵循1的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物106。+ESI-MS：m/z 452.9[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000752
利用3,4-二甲氧基苯甲酸和3-溴-5-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑，并通过严格按照严格遵循1的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物107。+ESI-MS：m/z 4850[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000753
利用2,4-二溴噻唑、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和3,4-二甲氧基苯甲酸，并通过严格按照严格遵循1的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物108。+ESI-LCMS：m/z 459.0[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000761
利用2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶、(3-氯-4-氟苯基)硼酸和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，并通过严格按照严格遵循1的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物109。+ESI-MS：m/z 506.1[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000762
利用2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸和2-氨基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙醇，并通过按照严格遵循1的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物110。获得呈白色固体的化合物110。+ESI-MS：m/z 498.9[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000763
通过利用2，4-二溴噻唑、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和3,4-二甲氧基苯甲酸，通过严格遵循用于获得1的程序获得化合物111。获得呈白色固体的化合物111。+ESI-LCMS：m/z 466.9[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000764
利用4-氯-2-碘-6-甲氧基嘧啶、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和3,4-二甲氧基苯甲酸，并通过按照严格遵循1的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物112。+ESI-MS：m/z 484.1[M+H]+。
实施例8
化合物113的制备
Figure BDA0000959010230000771
在室温，向7-1(7.5g,27.17mmol)在THF(100mL)中的溶液缓慢添加i-PrMgCl(25mL,2M于THF中)，并将混合物搅拌10分钟。将溶液用MeOH猝灭，并用DCM(20mL)稀释。将溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到粗制的7-2(5g,94.3％)。
向7-2(1g,5.1mmol)、锡试剂(3.71g,10.2mmol)和KF(1.18g,20.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(372mg,0.51mmol)。将系统脱气，然后用氮气充气，进行3次。在油浴中，在80℃，将混合物 在氮气中搅拌15h。将溶液冷却至室温。用EA稀释混合物。将EA溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到粗制的7-3(360mg,44.2％)。
向7-3(360mg,2.25mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加NBS(480mg,2.7mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，同时用TLC监测。将溶液通过Na2S2O3水溶液猝灭，并通过EA萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化以得到7-4(250mg,46.2％)。
向7-4(480mg,2mmol)和二氧杂环戊硼烷试剂(558mg,2mmol)在二噁烷/H2O(10mL/2mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)和Cs2CO3(975mg,3mmol)。将系统脱气，然后用氮气充气，进行3次。在油浴中，在80℃，将混合物在氮气中搅拌15h。将溶液冷却至室温，用EA稀释，并从水层中分离。将EA溶液用盐水洗涤，经Na2SO4，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化以得到7-5(400mg,64.5％)。
在0℃，向7-5(550mg,1.77mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加DIPEA(685mg,5.31mmol)和TMSOTf(589mg,2.65mmol)。将溶液在室温搅拌2h。将溶液浓缩并将残余物溶解在THF(10mL)和H2O(1mL)中。在室温添加NBS(471mg，2.65mmol)，并搅拌1.5h。在低压下蒸发溶液。通过色谱法(PE：EA＝3：1)纯化残余物以得到7-6(600mg,86.9％)。
通过按照严格遵循1的制备中所述合成途径的合成途径，由7-6和3,4-二甲氧基苯甲酸制备化合物113。获得呈白色固体的化合物113。+ESI-MS：m/z 492.0[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000781
在0℃，向8-1(90mg,0.19mmol)在THF(5mL)中的溶液添加CH3MgBr(3M,0.64M)，并在室温搅拌过夜。用NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA萃取。将有机层经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩以得到粗产 物，将其通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的114(18mg)。+ESI-MS：m/z 498.1[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000791
通过利用9-1(120mg,0.2mmol)，通过严格遵循用于获得114的程序获得化合物115(57mg,60％)。获得呈白色固体的化合物115。+ESI-MS：m/z 494.9[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000792
利用7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚和4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸，通过严格遵循用于获得100和114的程序获得化合物116。获得呈白色固体的化合物116。+ESI-MS：m/z 494.2[M+H]+。
通过SFC分离116的外消旋混合物获得116的单独的对映体(116a和116b)。+ESI-MS：m/z 494.2[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000793
利用7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，通过严格遵循用于获得100和114的程序获得化合物117。获得呈白色固体的化合物117。+ESI-MS：m/z 510.2[M+H]+。
通过SFC分离117的外消旋混合物获得117的单独的对映体(117a和117b)。+ESI-MS：m/z 510.1[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000801
利用1-氨基-2-(6-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸和4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，并通过按照严格遵循100和114的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物118。+ESI-MS：m/z 551.9[M+H]+。
通过SFC分离118的外消旋混合物获得118的单独的对映体(118a和118b)。+ESI-MS：m/z 551.9[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000802
在室温下于氩气中，向N-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基)-4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺(50mg,0.1mmol)在THF中的搅拌混合物添加MeMgCl在THF中的溶液(0.5mL,1.0mmol)。将混合物在室温反应2h。用EtOAc稀释混合物，并用饱和的NH4Cl溶液缓慢猝灭。将混合物在室温搅拌10分钟，然后分离各层。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过硅胶柱纯化，并通过制备型HPLC进一步纯化以获得呈白色固体的119。LCMS：m/z 507.1[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000803
利用N-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺和含MeMgBr的THF，并通过严格按照严格遵循119的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物120。LCMS：m/z 505.15[M+H]+。
通过SFC分离120的外消旋混合物获得120的单独的对映体(120a和120b)。+ESI-MS：：m/z 505.1[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000811
利用N-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氧代乙基)-3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺和含MeMgBr的THF，并通过按照严格遵循119的制备中所述合成途径的合成途径获得化合物121。LCMS：m/z 502.05[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000812
利用N-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基)-4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺与含不同格氏试剂的THF，并通过按照严格遵循119的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物122、123、124、125、126和127。122：LCMS：m/z 521.15[M+H]+。123：LCMS：m/z 533.15[M+H]+。124：LCMS：m/z 531.10[M+H]+。125：LCMS：m/z 535.15[M+H]+。126：LCMS：m/z 519.15[M+H]+。127：LCMS：m/z 517.05[M+H]+。
通过SFC分离122的外消旋混合物获得122的单独的对映体(122a和122b)。
Figure BDA0000959010230000821
利用N-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基)-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺和含MeMgBr的THF，并通过按照严格遵循119的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物128。LCMS：m/z 511.10[M+H]+。
实施例9
化合物129的制备
Figure BDA0000959010230000822
在N2气氛下，将具有磁性搅拌棒的50mL烧瓶装载10-1(223mg,1.0mmol)、Weinreb酰胺(10-2,282mg,1.0mmol)和THF(10mL)。在室温，用i-PrMgCl(1.3M,2.0当量)逐滴处理溶液。将混合物在室温搅拌1h。添加水(50mL)和EA(50mL)。分离有机层，并用EA萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机层，并在减压下移除挥发物。将残余物通过柱色谱法在 硅胶(PE)上纯化以提供呈固体的10-3(332mg,90％)。+ESI-MS：m/z 367.0,369.0[M+H]+。
向10-3(368mg,1.0mmol)在MeOH/THF(5mL/5mL)中的搅拌溶液分批添加NaBH4(380mg,10mmol)直至原料耗尽。在减压下移除挥发物。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EtOAc＝2：1)上纯化以得到呈无色油状物的10-4(370mg,100％)。+ESI-MS：m/z 369.0,371.0[M+H]+。
在N2气氛下，将具有磁性搅拌棒的50mL烧瓶装载10-4(165mg,0.5mmol)、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-二氧杂环戊硼烷(278mg,1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,1mol％)、KF(180mg,3.0mmol)和二噁烷/H2O(20mL/5mL)。将混合物在100℃搅拌10h。添加水(50mL)和EA(50mL)。分离有机层，并用EA行萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，并在减压下移除挥发物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化以提供呈白色固体的129(176mg,80％)。+ESI-MS：m/z 463.9[M+Na]+。
Figure BDA0000959010230000831
通过将10-2、1,3-二溴咪唑并[1,5-a]吡啶和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷用作原料，然后利用氧化剂DMP，按照用于获得129的程序获得化合物130。获得呈白色固体的化合物130。+ESI-MS：m/z 489.8[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000832
通过利用10-2、4-氯-2碘-6-甲氧基嘧啶和2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，按照用于获得129的程序获得化合物131(176mg,80％)。+ESI-MS：m/z 483.9[M+H]+。
实施例10
化合物132的制备
Figure BDA0000959010230000841
利用10-2、2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑和3,4-二甲氧基-N-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺，并通过按照严格遵循129的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物11-1。
将化合物11-1(402mg,0.62mmol)溶解在TFA/DCM(1/1,6mL)中，并在室温搅拌3h。移除溶剂并将残余物通过柱在硅胶(DCM/MeOH＝50：1至20：1)上纯化以得到132(149mg,72.4％)。+ESI-MS：m/z 442.1[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000842
利用2,4,5-三溴-1-甲基-1H-咪唑和3,4-二甲氧基-N-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺，并通过按照严格遵循129的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物133。+ESI-MS：m/z 455.9[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000843
利用2,4-二溴噻唑和3,4-二甲氧基-N-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺，并通过按照严格遵循129的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物134。+ESI-MS：m/z 459.0[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000851
+ESI-MS：m/z 502.9[M+H]+。
实施例11
化合物136和137的制备
Figure BDA0000959010230000852
在室温，将12-1(3.26g,9.80mmol)、(1R,2R)-2-氨基环戊-1-醇盐酸盐(1.04g,7.55mmol)、EDC(2.17g,11.3mmol)、HOBT(1.53g,11.3mmol)和TEA(2.60mL,18.9mmol)在DCM(50mL)中的混合物搅拌18h。将混合物用1M HCl水溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷-EtOAc，100：0至0：100)提供呈白色固体的12-2(2.98g,95％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 416.29[M+H]+。
向12-2(2.98g,7.16mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(4.55g,10.7mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。添加1：1的10％Na2S2O3水溶液与饱和的NaHCO3水溶液的混合物，并将混合物搅拌40分钟。分离各层，并将有机部分干燥 (Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷-EtOAc，100：0至0：100)提供呈白色固体的12-3(2.86g,96％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 413.18[M+H]+。
向预冷至-78℃的12-4(760mg,2.42mmol)在甲苯(15mL)中的搅拌溶液逐滴添加正丁基锂(1.6M溶液于己烷中，1.50mL，2.42mmol)。20分钟之后，添加12-3(500mg,1.21mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟。使混合物升温至室温，然后用MeOH猝灭。在减压下移除挥发物。将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各层，并将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN，100：0至95：5)纯化以提供呈2：1的非对映体混合物的12-5(470mg,65％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 601.22[M+H]+。
将(3-氯-4-氟苯基)硼酸(50.5mg,0.290mmol)、12-5(70mg,0.116mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.3mg,0.006mmol)以及Na2CO3水溶液(2M溶液,174uL,0.348mmol)在DCE(2mL)中的混合物脱气，并加热至85℃。1h之后，添加水，并用DCM萃取水相。将有机相用Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解在10：1的DCM-TFA溶液(3mL)中，并将混合物在室温搅拌30分钟。添加1M NaOH水溶液，并将混合物再搅拌30分钟。分离各相，并将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。残余物的色谱法(DCM-MeOH,98：2)提供化合物136和137。136：UPLC/MS(ES+)：m/z 531.26[M+H]+。137：UPLC/MS(ES+)：m/z 531.26[M+H]+。
实施例12
化合物138的制备
Figure BDA0000959010230000861
通过利用2,4,6-三氯吡啶、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷和3,4-二甲氧基苯甲酸，按照用于获得1的程序获得化合物13-1。
向13-1(972mg,2mmol)在DME(15mL)中的溶液添加13-2(616mg,4mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)和Cs2CO3(1.3g,4mmol)。在120℃下于N2中，将混合物搅拌16h。将反应溶液过滤以得到澄清的溶液。将溶液用EtOAc(80mL)萃取，并用盐水(3×20mL)洗涤。利用EA：PE＝1：1作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化化合物138(900mg,94％)。ESI-MS：m/z478.9[M+H]+。
实施例13
化合物139的制备
Figure BDA0000959010230000871
向14-1(495mg,1.0mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加NaOH水溶液(10mL，1M)。将混合物在60℃搅拌4h。将溶液冷却至室温，利用1N HCl溶液酸化至pH＝3，并用EtOAc萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以提供139(490mg,99％)。+ESI-MS：m/z 497.1[M+H]+。
实施例14
化合物140和141的制备
Figure BDA0000959010230000881
根据2004年5月13日公开的PCT公开号WO 2004/039366中提供的程序从2-氯-6-(羟甲基)-4-碘吡啶-3-醇(15-1)开始制备化合物15-2，其据此出于公开制备15-2的有限目的通过引用并入。
向15-2(835mg)在无水DCM(5mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(2.00g,4.21mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，并用1：1的2M Na2S2O3水溶液-饱和的NaHCO3水溶液(10mL)的混合物猝灭。30分钟之后，分离各层。将有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷-EtOAc，100：0至60：40)提供呈白色固体的15-3(250mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.44(s,6H),4.53(s,2H),7.79(s,1H),9.92(s,1H)。
向15-3(250mg,1.18mmol)在无水THF(5mL)中的溶液添加硝基甲 烷(191uL,3.54mmol)和K2CO3(32.5mg,0.236mmol)。将混合物在室温搅拌30h，并添加EtOAc。将有机部分用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供粗制的15-4(343mg)，将其用于下一步骤。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.36-1.49(m,6H),4.45(s,2H),4.68(dd,J＝13.6,8.5Hz,1H),4.85(dd,J＝13.4,3.4Hz,1H),5.43(dd,J＝8.5,3.3Hz,1H),7.26(s,1H)。
向NiCl2-6H2O(43.0mg,0.183mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加NaBH4(21.0mg,0.550mmol)。30分钟之后，添加溶解于MeOH(2mL)中的15-4(100mg,0.367mmol)，然后添加另外的固体NaBH4(28.0mg,0.730mmol)。通过UPLC对反应进行监测。当完成时，通过硅藻土(Celite)衬垫过滤混合物，并在减压下浓缩有机部分。将残余物利用MeOH和2M NH3-MeOH溶液，通过SCX-色谱柱(cartridge)洗脱以提供15-5。UPLC/MS(ES+)：m/z 243.10[M+H]+。
在室温，将15-5、3-甲氧基-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙氧基}苯甲酸(146mg,0.440mmol)、EDC(106mg,0.550mmol)、HOBT(74mg,0.550mmol)和TEA(101uL,0.730mmol)在DCM(4mL)中的混合物搅拌18h。将混合物用1M HCl水溶液洗涤两次。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，80：20至0：100)提供呈淡黄色蜡状物的15-6(90mg,44％，经两个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 557.30[M+H]+。
向15-6(90mg,0.162mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加戴斯-马丁氧化剂(172mg,0.404mmol)。将混合物在室温搅拌1h。添加1：1的饱和NaHCO3水溶液-饱和Na2S2O3水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，并分离各层。将有机部分用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷-EtOAc，50：50至10：90)提供呈淡黄色蜡状物的15-7(70mg,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(s,6H),3.83(s,3H),3.86-3.92(m,2H),3.96(s,3H),4.27(t,J＝5.0Hz,2H),4.52(s,2H),4.60(s,2H),5.11(d,J＝4.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(s,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(s,1H)。
将15-7(90.0mg,0.126mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(55.0mg,0.316mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.0mg,0.008mmol)和Na2CO3水溶液(2M溶液,190uL,0.378mmol)在DCE(3mL)中的混合物脱气，并加热至85℃。20h之后，在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷-EtOAc，80：20至0：100)提供PMB-醚(51mg)。将PMB-醚溶解在DCM(1.5mL)中，并用TFA(200uL)处理。将混合物在室温搅拌30分钟，并用2M NaOH水溶液猝灭。分离各层，并用DCM萃取水性部分。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷-EtOAc，80：20至0：100)提供呈白色固体的140(20mg，30％，经两个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm UPLC/MS(ES+)：m/z 529.15[M+H]+。
将15-7与7-氟-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吲哚偶联，然后移除全部保护基团(TFA-DCM)以呈提供呈灰白色固体的141(9％，经两个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 534.33[M+H]+。
实施例15
化合物142的制备
Figure BDA0000959010230000901
在-78℃，向16-1(700mg,0.3mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液逐滴添加MeMgBr(0.7mL,2mmol)。1h之后，使混合物升温至室温(大约2h)。用1N HCl猝灭反应，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE：EA＝10：1)纯化以得到16-2(350mg,41％)。
在90℃，将16-2(350mg,0.96mmol)在氨(6mL)和EtOH(3mL)中的溶液搅拌10h。移除溶剂，并将粗产物用于下一步骤而无需纯化。
向16-4(73mg,0.4mmol)在DIPEA(0.2mL)和DMF(1mL)中的溶液添加HATU(152mg,0.4mmol)，并在40℃下搅拌30分钟。添加化合物16-3(100mg,0.33mmol)。将混合物在40℃下搅拌10h。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到142(60mg,39％)。+ESI-MS：m/z 488.9[M+Na]+。
实施例16
化合物143的制备
Figure BDA0000959010230000911
向17-2(132mg,0.4mmol)在DIPEA(0.2mL)和DMF(1mL)中的溶液添加HATU(152mg,0.4mmol)，并将混合物在40℃搅拌30分钟。添加化合物17-1(100mg,0.33mmol)。将混合物在40℃搅拌10h。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过柱在硅胶(PE：EA＝1：1)上纯化以得到17-3(60mg,32％)。
向17-3(60mg,0.1mmol)在DCM(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液添加DDQ(45mg,0.2mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物溶解在DCM(30mL)中。将溶液用饱和的NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到143(30mg,60％)。+ESI-MS：m/z 496.9[M+H]+。
实施例17
化合物144的制备
Figure BDA0000959010230000921
在0℃，向4(5)-甲基咪唑(2g,24mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液添加溴(2.5mL,48mmol)。将溶液在室温搅拌1H。将产物过滤，并在EA和饱和的NaHCO3之间分配。从MeOH/CH2Cl2中沉淀产物以提供18-1 (4.31g,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ2.06(s,3H)。
在25℃，向18-1(3.6g,15mmol)和K2CO3(4.1g,30mmol)在DMF(18mL)中的溶液添加碘甲烷(1.4mL,23mmol)。将溶液搅拌15h。将混合物倒入水中，并用EA萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并将残余物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到18-2(1.6g,41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.52(s,3H)、2.21(s,3H)。
在25℃，向香草酸甲酯(7.06g,39mmol)和K2CO3(10.7g,78mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加1-溴-2-氟乙烷(4.3mL,58mmol)。将溶液搅拌2天。将混合物倒入水中，并用EA萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到18-3(8.92g,103％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(dd,J＝2.15,8.41,1H),7.55(d,J＝8.41,1H),4.72-4.86(m,2H),4.27-4.35(m,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H)。
向18-3(8.92g,39mmol)在MeOH(150mL)中的溶液添加2N NaOH(40mL,78mmol)。将溶液在70℃搅拌2h。将混合物浓缩，用2N HCl酸化，并用EA萃取以提供18-4。(5.0g,30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.47(dd,J＝1.96,8.41,1H),7.38(d,J＝1.96,1H),6.99(d,J＝8.41,1H),4.61-4.76(m,2H),4.17-4.27(m,2H)。
向18-4(3.07g,14.3mmol)、甘氨酸甲酯HCl盐(3.6g,29mmol)、HATU(6.5g,17mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加DIEA(10mL,57mmol)。将溶液在室温搅拌18h。用EA稀释混合物。将有机相用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到18-5(2.02g,51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝2.15,1H),7.30(dd,J＝2.15,8.42),6.90(d,J-8.42,1H),6.57(br.t,1H),4.72-4.85(m,2H),4.22-4.35(m,2H),4.25(d,J＝5.08,2H),3.85(s,3H),3.79(s,3H)。
向18-5(2.02g,7.1mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加2N NaOH(10mL,20mmol)。将溶液在室温搅拌2h。将混合物浓缩，用2N HCl酸化，并用EA萃取以提供18-6(1.38g,72％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.49(m,2H),7.04(d,J＝8.42,1H),4.62-4.85(m,2H),4.25-4.34(m,2H),4.08(s,2H),3.90(s,3H)。
向18-6(0.52g,1.9mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.23g,3.8mmol)、EDCI(0.38g,2.3mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加DIEA(1.0mL,5.8mmol)。将溶液在室温搅拌2h。用EA稀释混合物。将有机相用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到18-7(0.28g,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝1.96,1H),7.33(dd,J＝1.96,8.22,1H),6.90(d,J＝8.22,1H),4.71-4.84(m,2H),4.26-4.36(m,4H),3.91(3,3H),3.76(s,3H),3.25(s,3H)。
向18-7(0.12g,0.38mmol)和18-2(0.13g,0.50mmol)在THF(1.0mL)中的溶液逐滴添加异丙基氯化镁(2.0M,0.48mL,0.95mmol)。将溶液在室温搅拌2h。用1N HCl猝灭反应，用EA稀释，并用盐水洗涤。将有机溶液过滤以产生18-8(0.030g,20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J＝2.15,1H),7.38(dd,J＝2.15,8.21,1H),7.03(t,J＝5.09,1H),4.93(d,J＝5.09,2H),4.74-4.96(m,2H),4.28-4.37(m,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),2.22(s,3H)。
在110℃，将18-8(30mg,0.070mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(24mg,0.14mmol)、乙酸钾(21mg,0.21mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol)的溶液在微波辐射下加热1h。将混合物浓缩，并通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到18-9(24mg,72％)。LCMS：m/z 478.10[M+H]+。
向18-9(22mg,0.046mmol)在THF(1.0mL)中的溶液添加甲基溴化镁(0.33mL,0.46mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用1M HCl猝灭。将混合物用EA萃取，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化以得到144(3.8mg,17％)。LCMS：m/z 494.15[M+H]+。
实施例18
化合物145的制备
Figure BDA0000959010230000941
在0℃，向4(5)-甲基咪唑(2g,24mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液添加溴(2.5mL,48mmol)。将溶液在室温搅拌1H。将产物过滤，并在EA和饱和NaHCO3之间分配。从MeOH/CH2Cl2中沉淀产物以提供19-1(4.31g,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ2.06(s,3H)。
在25℃，向19-1(3.6g,15mmol)和K2CO3(4.1g,30mmol)在DMF(18mL)中的溶液添加碘甲烷(1.4mL,23mmol)。将溶液搅拌15h。将混合物倒入水中，并用EA萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并将残余物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到19-2(1.6g,41％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.52(s,3H),2.21(s,3H)。
利用碘乙烷，并严格遵循制备144的程序制备化合物145。LCMS：m/z 476.10[M+H]+。
实施例19
化合物146的制备
Figure BDA0000959010230000951
向3-甲氧基-4-碘苯甲酸(0.45g,1.6mmol)、20-1(0.485g,1.6mmol)、HATU(0.75g,2.0mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加DIEA(0.71mL,4.1mmol)。将溶液在室温搅拌18h。用EA稀释混合物。将有机相用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶上(MeOH/CH2Cl2)纯化以得到20-2(0.176g,51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(dd,J＝2.15,7.24,1H),7.81-7.85(m,1H),7.75(d,J＝8.02,1H),7.37-7.42(m,2H),7.26-7.27(m,1H),7.25(t,J＝8.71,1H),6.93(dd,J＝1.96,8.02),6.83-6.86(m,1H),4.97-4.99(m,1H),3.99-4.13(m,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.54-3.72(m,1H)。
在110℃，将20-2(25mg,0.045mmol)、吡啶-3-硼酸(11mg,0.09mmol)、乙酸钾(13mg,0.13mmol)和Pd(dppf)Cl2(6mg,0.009mmol)在DME(0.5mL)和H2O(0.05mL)中的溶液在微波辐射下加热1h。将混合物浓缩，并通过色谱法在硅胶(MeOH/CH2Cl2)上纯化以得到20-3(22mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74-8.90(br.s,1H),8.60-8.72(br.s,1H),8.00,dd,J＝2.15,7.24),7.85-7.88(m,2H),7.34-7.45(m,5H),7.17,(t,J＝8.80,1H),6.94-6.97(m,1H),4.98-5.01(m,1H),4.00-4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H0,3.68-3.75(m,1H)。
向20-3(22mg,0.043mmol)在CH2Cl2中的溶液添加戴斯-马丁氧化剂(25mg,0.061mmol)，并搅拌2h。将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和的Na2CO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到20-4(6.1mg,28％)。LCMS：m/z 506.10[M+H]+。
向20-4(20mg,0.039mmol)在THF(1.0mL)中的溶液添加甲基溴化镁(1.4M于THF中,0.39mL,0.39mmol)，并搅拌2h。将混合物用1N HCl稀释并猝灭，并用EA萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化以提供146(0.9mg,4％)。LCMS：m/z 522.15[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000971
利用铃木反应中的吡啶-4-硼酸频哪醇酯，并通过按照严格遵循146的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物147。LCMS：m/z 522.15[M+H]+。
实施例20
化合物148的制备
Figure BDA0000959010230000972
在25℃，向21-1(100mg,0.549mmol)、HATU(208mg,0.549mmol)和DIPEA(142mg,1.1mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液添加21-2(100mg 0.347mmol)。将溶液在该温度下搅拌10h，然后用1.0N NaHCO3水溶液(2×40mL)稀释，用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化以得到21-3(100mg,40.3％)。+ESI-MS：m/z 433.1[M+H]+。
向21-3(100mg,0.22mmol)在THF(2mL)中的溶液添加Ag2O(20mg)和CH3I(100mg,0.72mmol)。将混合物在40℃搅拌15h。移除固体，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化以得到呈白色固体的148(40mg,38.8％)。+ESI-MS：m/z 466.9[M+H]+。
实施例21
化合物149的制备
Figure BDA0000959010230000981
向22-1(1.1g,3.1mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加DAST(1.4g；8.7mmol)。将溶液在室温搅拌1h，同时用TLC监测。在0℃，用NaHCO3水溶液猝灭反应，并用DCM萃取。将合并的有机溶液经无水MgSO4干燥，并在减压下蒸发。将残余物在硅胶柱(PE：EA＝20：1至6：1)上纯化以得到22-2(0.8g)。
向22-2(0.8g,2.2mmol)在DMSO(5mL)中的溶液添加NaN3(300mg 4.6mmol)。将溶液在60℃搅拌3h，同时用LCMS监测。用NaHCO3水溶液猝灭反应，并用EA萃取。将合并的有机溶液经无水MgSO4干燥，并在减压下蒸发以得到粗制的22-3(0.7g)，将其直接用于下一步骤而无需纯化。
在N2中，向22-3(0.7g,2.1mmol)在EtOH(10mL)和HCl(2滴,1.0N)中的溶液添加Pd/C(10％,400mg)。将悬液在真空中脱气，并用H2吹扫，进行3次。将混合物在室温下于H2(40psi)中搅拌1h。通过硅藻土衬垫过滤悬液，并用EtOH洗涤衬垫滤饼。将合并的滤液浓缩以得到粗制的22-4(0.4g)，将其直接用于下一步骤而无需纯化。
在25℃，向4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(212mg,1.0mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)和DIPEA(322g,2.5mmol)在无水DCM(5mL) 中的溶液添加22-4(298mg,1.0mmol)。将溶液在该温度下搅拌3h，用1.0N NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体149(180mg)。+ESI-MS：：m/z 493.0[M+H]+。
Figure BDA0000959010230000991
利用6-(2-溴-1,1-二氟乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基吡啶，并通过按照严格遵循149的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物150。+ESI-MS：：m/z 510.9[M+H]+。
实施例22
化合物151的制备
Figure BDA0000959010230000992
向3-甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(250mg,0.85mmol)在甲苯(2mL)中的溶液添加吡咯烷酮(150mg,1.7mmol)、磷酸钾(0.55g,2.2mmol)、xantphos(25mg,0.43mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40mg,0.43 mmol)。将混合物在110℃加热3h。然后用EA稀释混合物。将有机相用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到23-1(0.178g,83％)。LCMS：m/z 478.10[M+H]+。
在25℃，向23-1(0.178g,0.72mmol)在甲醇(6mL)中的溶液添加NaOH(2.0M,2.0mL)。将溶液搅拌15h，用2N HCl酸化并用EA萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥以得到23-2(0.152g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(dd,J＝1.77,8.22Hz,1H),7.51(d,J＝1.77Hz,1H),7.30(d,J＝8.22Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(t,J＝7.04Hz,2H),2.55(t,J＝8.02Hz,2H),2.0-2.3(m,2H)。
向23-2(0.152g,0.65mmol)、23-3(0.19g,0.65mmol)、HATU(0.37g,0.97mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加DIEA(0.23mL,1.3mmol)。将溶液在室温搅拌2h。用EA稀释混合物。将有机相用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到23-4(0.172g,51％)。LCMS：m/z 478.10[M+H]+。
向23-4(172mg,0.34mmol)在CH2Cl2中的溶液添加戴斯-马丁氧化剂(220mg,0.50mmol)，并将混合物搅拌2h。将混合物用CH2Cl2稀释，并用饱和的Na2CO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到呈白色固体的23-5(77mg,45％)。LCMS：m/z 512.10[M+H]+。
向23-5(72mg,0.14mmol)在THF(1.0mL)中的溶液添加甲基溴化镁(1.0mL,1.4mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用1N HCl猝灭。将混合物用EA萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物以得到呈白色固体的151(6.5mg,17％)。LCMS：m/z528.15[M+H]+。
实施例23
化合物152的制备
Figure BDA0000959010230001011
向24-1(44mg,0.197mmol)在DMF中的搅拌混合物添加HATU(83mg,0.218mmol)和DIPEA(51mg,0.4mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，并添加2-氨基-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇的溶液。将混合物在室温搅拌1h，用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3溶液猝灭。将混合物在室温搅拌10分钟，并分离各层。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供24-2。LCMS：m/z 451.05[M+H]+。
向24-2(28mg,0.062mmol)在DME/水(10:1,2.2mL)中的搅拌混合物添加Cs2CO3(60mg,0.19mmol)、PdCl2dppf(10mg,0.012mmol)和(3-氯-4-氟苯基)硼酸(11mg,0.062mmol)。将混合物在110℃于微波条件下搅拌1h。将粗产物混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将粗制混合物通过硅胶色谱法纯化以提供152。LCMS：m/z 501.15[M+H]+。
Figure BDA0000959010230001012
在2或3个步骤中利用市售的苯甲酸和2-氨基-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇，并通过按照严格遵循实施例23的化合物的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物153和154。153：LCMS：m/z 497.05 [M+H]+。154：LCMS：m/z 475.10[M+H]+。
实施例24
化合物155的制备
Figure BDA0000959010230001021
在室温，向25-1(1.82g,10mmol)和K2CO3(2.76g,20mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液缓慢添加2-溴乙腈(2.4g,20mmol)。将混合物加热至回流，并搅拌l5h。在减压下移除溶剂。通过柱色谱法在硅胶(PE:EA＝3:1)上纯化，提供25-2(2g,90％)。
向25-2(2.21g,10mmol)在甲醇(10mL)中的溶液添加NaOH水溶液(10mL,1M)。将混合物在60℃搅拌4h。将溶液冷却至室温，利用1N HCl溶液酸化至pH＝4，并用EtOAc萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以提供25-3(1.1g,50％)。
在室温，向25-3(226mg,0.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加HATU(570mg,1.5mmol)和DIPEA(387mg,3mmol)。将溶液在室温搅拌10分钟。添加化合物25-4(287mg,1mmol)，并搅拌1h。将溶液用EtOAc萃取，并用H2O洗涤。将有机相浓缩，并通过prep-TLC纯化以得到155(200mg,40％)。+ESI-MS：m/z 495.9[M+H]+。
实施例25
化合物156的制备
Figure BDA0000959010230001031
向N-(2-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(20mg,0.043mmol)在EtOH(0.25mL)中的搅拌混合物添加甲氧基胺盐酸盐(4mg,0.048mmol)，然后添加吡啶(34mg,0.43mmol)。将混合物在80℃加热30分钟，然后冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。将粗制混合物通过制备型HPLC纯化以提供156。LCMS：m/z494.10[M+H]+。
Figure BDA0000959010230001032
利用N-(2-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺和盐酸羟胺，并通过按照严格遵循156的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物157。LCMS：m/z 466.25[M+H]+。
实施例26
化合物158的制备
Figure BDA0000959010230001033
向158(20mg,0.036mmol)在THF(1mL)中的搅拌混合物添加二(三叔丁基膦)钯(0)(3.6mg,0.008mmol)和MeZnCl在THF中的溶液(0.055mL,0.11mmol)。将混合物在100℃下于微波条件中搅拌1h。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用饱和的NH4Cl溶液缓慢猝灭。将混 合物在室温搅拌20分钟，然后分离各层。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物的混合物通过硅胶柱纯化以提供呈无色油状物的159。LCMS：m/z 495.1[M+H]+。
实施例27
化合物160的制备
Figure BDA0000959010230001041
向26-1(50mg,0.082mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌混合物添加乙酸铵(94mg,1.23mmol)、NaCNBH3(7.7mg,0.12mmol)。将混合物在70℃加热1h，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释，并用饱和的NH4Cl溶液缓慢猝灭。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物混合物通过硅胶色谱法纯化以提供26-2。在室温，利用含TFA的DCM移除PMB醚。将粗产物在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的160(3.1mg)。LCMS：m/z 490.15[M+H]+。
实施例28
化合物161的制备
Figure BDA0000959010230001051
向3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸(205mg,0.62mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加DIPEA(320mg,2.48mmol)和HATU(235.6mg,0.62mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，并添加27-1(195mg,0.62mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用EA萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化以得到27-2(180mg)。+ESI-MS：m/z 631.1[M+H]+。
将化合物27-2(180mg,0.286mmol)溶解在TFA/DCM(10mL)中。将混合物在室温搅拌1h(通过TLC监测)。将混合物用EA萃取，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的161(50mg)。+ESI-MS：m/z 511.1[M+H]+。
实施例29
化合物162的制备
Figure BDA0000959010230001061
将28-1(2.59g,0.01mol)在NH3/MeOH(20mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。通过旋转蒸发器移除溶剂。将残余物28-2用于下一步骤。
将28-2(2.44g,0.01mol)、28-3(2.73g,0.01mol)和AgSbF6(5.14g,0.015mol)在DME(20mL)中的混合物在120℃下于微波辐射中搅拌2h。过滤混合物。通过旋转蒸发器浓缩滤液以得到粗制的28-4(5g)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
向28-4(5g)在EtOAc(10mL)中的溶液添加HCl-EtOAc(30mL)。将溶液搅拌10h。通过旋转蒸发器浓缩溶剂。将产物通过制备型HPLC纯化以得到28-5(250mg)。ESI-MS：m/z 278.8[M+H]+。
向28-5(145mg,0.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加HATU(343mg,0.9mmol)、DIEA(155mg,1.2mmol)，并搅拌5分钟。添加3,4-二甲氧基苯甲酸(250mg,0.8mmol)，并将混合物搅拌5h。将水(100mL)倒入溶液并沉淀出固体。将固体通过硅胶柱色谱法(PE：EA＝1：1)纯化以得到162(158mg,45％)。ESI-MS：m/z 442.9[M+H]+。
实施例30
化合物163的制备
Figure BDA0000959010230001071
在氮气中，将50mL三颈圆底烧瓶装载2,6-二溴吡啶(1.15g,5mmol,5.0当量)在THF中的溶液。将溶液冷却至-78℃，并逐滴添加n-BuLi(2mL,5mmol,5.0当量)。加入之后，将混合物搅拌30分钟。逐滴添加29-1(115mg,1.0mmol,1.0当量)在THF(3～5mL)中的溶液(根据Wuitschik et al.,J.Med.Chem.(2010)53(8)：3327-3246制备，其据此出于制备29-1的有限目的通过引用并入)。加入之后，将混合物搅拌30分钟。用饱和的NH4Cl猝灭反应，并用EA萃取混合物(3×10mL)。将合并的有机相浓缩至干燥，并将残余物通过prep-TLC纯化以得到呈黄色油状物的29-2(80mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)，δ＝7.67-7.60(m,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.99(d,J＝7.0Hz,2H),4.89(d,J＝7.0Hz,2H)。
将50mL圆底烧瓶装载29-2(0.4g.1.46mmol)、硼酸酯(0.6g,2.16mmol,1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(107mg,0.146mmol,0.1当量)和Na2CO3(320mg,3.0mmol,3.0当量)在二噁烷/H2O(10mL/2mL)中的混合物。将混合物脱气并再填充氮气。将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，并浓缩至干燥。将残余物通过柱在硅胶(5～10％EA于PE中)上纯化以得到呈粉色油状物的29-3(0.44g，87％收率)。1H-NMR(400MHz, CDCl3)，δ＝8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.67(dd,J＝7.8,14.3Hz,2H),7.42(dt,J＝5.5,8.0Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),5.33(s,2H),5.10(d,J＝7.0Hz,2H),5.00(d,J＝6.5Hz,2H)。
将250mL圆底烧瓶装载的29-3(0.4g,1.17mmol)在EtOH(100mL)和Pd/C(0.2g)中的溶液。将混合物在氢气球中搅拌过夜。将混合物过滤，并浓缩至干燥。将粗制的29-4用于下一步骤而无需进一步纯化。
向29-4(270mg,0.86mmol,1.0当量)、酸(313mg,0.942mmol,1.1当量)和DIEA(0.33g,3.0当量)在DMF(10mL)中的溶液添加HATU(360mg,0.942mmol,1.1当量)，并将混合物在室温搅拌过夜。用EA和水稀释混合物。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱(60％EA于PE中)纯化以得到呈淡黄色油状物的29-5(0.4g,74％)。
向29-5(0.35g)在DCM(25mL)中的溶液添加TFA(5mL)，并将混合物在室温搅拌10分钟。用饱和的Na2CO3溶液中和混合物。将有机相浓缩，并通过prep-TLC纯化以得到呈白色固体的163(70mg)。+ESI-MS：m/z 509.0[M+H]+。
实施例31
化合物164的制备
Figure BDA0000959010230001081
在室温，向30-1(190mg,0.30mmol)在THF(5mL)中的溶液添加NaBH4(20mg,0.6mmol)。添加MeOH(1mL)，并将混合物在20℃搅拌1h。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE)上纯化以提供30-2(190mg, 99％)。
向30-2(190mg,0.3mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)和H2O2(0.2mL,30％,2eq)，并将混合物搅拌30分钟。用饱和的NaHCO3溶液中和混合物，并用DCM萃取(3×10mL)。将溶液浓缩以得到粗制形式的164(200mg)，+ESI-MS：m/z 625.0[M+H]+。
实施例32
化合物165的制备
Figure BDA0000959010230001091
将化合物31-2(106mg,0.5mmol)、31-1(140mg,0.5mmol)和三乙胺(1mmol)溶解在DMF(5mL)中。向溶液中添加HATU(380mg,1mmol)。15-30分钟之后，用饱和的NaCl溶液(100mL)处理混合物，并用EtOAc(3×10mL)萃取。用2N HCl溶液和5％NaHCO3溶液洗涤合并的有机相。将有机层经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体的165(24mg,10％)。+ESI-MS：m/z 483.0[M+H]+。
实施例33
化合物166的制备
Figure BDA0000959010230001101
向32-1(300mg,1.40mmol)在无水DCM(6.5mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(1.49g,3.52mmol)。将混合物在室温搅拌1h，并用1：1的2M Na2S2O3水溶液与饱和的NaHCO3水溶液(10mL)的混合物猝灭。将混合物剧烈搅拌30分钟，并分离各层。将有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗制的醛进行下一步骤而无需进一步纯化。将醛溶解在叔丁醇(21mL)中。向溶液中添加2-甲基-2-丁烯(1.13mL,13.5mmol)和亚氯酸钠(244mg,2.70mmol)和磷酸二氢钠(1.36g,8.70mmol)在水(21mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌18h。添加盐水，并将混合物用EtOAc萃取3次。干燥(Na2SO4)并过滤合并的有机部分。在减压下移除挥发物。将酸32-2(310mg)进行下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z228.07[M+H]+。
向32-2(250mg)在THF(9.6mL)中的溶液添加1,1’-羰基二咪唑(1.17g,7.21mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加硝基甲烷(671mg,11.0mmol)和碳酸钾(608mg,4.40mmol)。3h之后，在减压下移除挥发物。用EtOAc溶解残余物。将有机部分用水洗涤，用Na2SO4干燥，过 滤，并在减压下浓缩。将粗制的32-3(300mg)进行下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 271.05[M+H]+。
向预冷至-40℃的32-3(300mg)在THF(8mL)中的溶液添加甲基溴化镁(3M溶液于Et2O中,204uL,0.612mmol)。将混合物在-40℃搅拌1h，使其达到室温，然后用1M HCl水溶液猝灭。将水性部分用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制的32-4进行下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 287.10[M+H]+。
向NiCl2-6H2O(109mg,0.460mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加NaBH4(52.0mg,1.38mmol)。30分钟之后，添加溶解在MeOH(2mL)中的硝基衍生物32-4(250mg)，然后添加另外的固体NaBH4(70mg)。通过UPLC对反应进行监测。当完成时，将混合物通过硅藻土衬垫过滤，并将有机部分在减压下浓缩。将粗制的32-5(235mg)进行下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 257.17[M+H]+。
将32-5(235mg)、3-甲氧基-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙氧基}苯甲酸(365mg,1.10mmol)、EDC(263mg,1.38mmol)、HOBT(186mg,1.38mmol)和TEA(255uL,1.84mmol)在DCM(8mL)中的混合物在室温搅拌3h。将混合物用1M HCl水溶液洗涤两次。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷-EtOAc,60：40至10：90)提供呈灰白色固体的32-6(60mg，12％，从32-1开始)。UPLC/MS(ES+)：m/z 571.20[M+H]+。
将32-6(60mg,0.100mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(91.0mg,0.500mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.6mg,0.005mmol)和Na2CO3水溶液(2M溶液,0.500mmol,250uL)在DCE(1mL)中的混合物脱气，然后搅拌并加热至85℃，持续4h。添加水和DCM，分离各层。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至20：80)提供32-7(46mg,69％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 665.47[M+H]+。
将32-7(46.0mg,0.069mmol)在10：1的DCM-TFA(1.1mL)中的溶液在室温搅拌1h。添加1M NaOH水溶液，并将混合物搅拌15分钟。分离各层。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将残余 物通过反相色谱法(水：CH3CN，100：0至50：50)纯化以提供呈白色固体的166(外消旋混合物,18mg,33％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 545.33[M+H]+。
实施例34
化合物167的制备
Figure BDA0000959010230001121
在室温下于氩气中，向33-1(40mg,0.061mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌混合物逐滴添加MeMgBr(1.4M)在THF(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温反应1h。将混合物用EtOAc稀释，并用饱和的NH4Cl溶液猝灭。将混合物在室温搅拌10分钟，并分离各层。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗制混合物通过硅胶柱纯化以提供呈白色固体的33-2。LCMS：m/z 669.1[M+H]+。
在室温，向33-2(20mg,0.0299mmol)在DCM(1.0mL)中的搅拌混合物逐滴添加TFA(0.2mL)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。将粗产物混合物通过制备型HPLC纯化以提供167。LCMS：m/z 549.05[M+H]+。
实施例35
化合物168的制备
Figure BDA0000959010230001122
在-78℃下于Ar中，向2-溴噻唑(0.2g,1.22mmol)在THF中的搅拌混合物逐滴添加n-BuLi(2.5M)在己烷(0.49mL,1.22mmol)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后添加34-1(40mg,0.081mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1h，然后升温至室温，持续10分钟。将混合物用EtOAc稀释，并用饱和的NH4Cl溶液猝灭。将混合物在室温搅拌10分钟，然后分离各层。将水层用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗制混合物通过硅胶色谱法纯化，并通过制备型HPLC进一步纯化以提供呈褐色固体的168。LCMS：m/z 576.1[M+H]+。
实施例36
化合物169的制备
Figure BDA0000959010230001131
在25℃，向34-2(100mg,0.442mmol)、HATU(251mg,0.66mmol)和DIPEA(170mg,1.32mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液添加34-3(127mg 0.442mmol)。将溶液在室温搅拌10h，然后用1.0N NaHCO3水溶液(2×40mL)稀释，用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化以得到169(120mg,54.8％)。+ESI-MS：m/z 497.1[M+H]+。
实施例37
化合物170的制备
Figure BDA0000959010230001132
利用2,6-二氯-3-甲基吡啶、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和3,4-二甲氧基苯甲酸，并通过严格按照严格遵 循1的制备中所述合成途径的合成途径制备化合物170。+ESI-MS：m/z 464.9[M+H]+。
实施例38
化合物171和172的制备
Figure BDA0000959010230001141
向3-甲氧基-4-碘苯甲酸(0.45g,1.6mmol)、35-1(0.485g,1.6mmol)、HATU(0.75g,2.0mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加DIEA(0.71mL,4.1mmol)。将溶液在室温搅拌18h。用EA稀释混合物。将有机相用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(MeOH/CH2Cl2)上纯化以得到171(0.176g,51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(dd,J＝2.15,7.24,1H),7.81-7.85(m,1H),7.75(d,J＝8.02,1H),7.37-7.42(m,2H),7.26-7.27(m,1H),7.25(t,J＝8.71,1H),6.93(dd,J＝1.96,8.02),6.83-6.86(m,1H),4.97-4.99(m,1H),3.99-4.13(m,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.54-3.72(m,1H)。
在110℃，将171(25mg,0.045mmol)、吡啶-3-硼酸(11mg,0.09mmol)、乙酸钾(13mg,0.13mmol)和Pd(dppf)Cl2(6mg,0.009mmol)在DME(0.5mL)和H2O(0.05mL)中的溶液在微波辐射下加热1h。将混合物浓缩，并通过色谱法在硅胶(MeOH/CH2Cl2)上纯化以得到172(22mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74-8.90(br.s,1H),8.60-8.72(br.s,1H),8.00,dd,J＝2.15,7.24),7.85-7.88(m,2H),7.34-7.45(m,5H),7.17,(t,J＝8.80,1H),6.94-6.97(m,1H),4.98-5.01(m,1H),4.00-4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H0,3.68-3.75(m,1H)。
实施例39
化合物173的制备
Figure BDA0000959010230001151
向3-甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(250mg,0.85mmol)在甲苯(2mL)中的溶液添加吡咯烷酮(150mg,1.7mmol)、磷酸钾(0.55g,2.2mmol)、xantphos(25mg,0.43mmol)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40mg,0.43mmol)。将混合物在110℃加热3h。然后用EA稀释混合物。将有机相用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到36-1(0.178g,83％)。LCMS：m/z 478.10[M+H]+。
在25℃，向36-1(0.178g,0.72mmol)在甲醇(6mL)中的溶液添加NaOH(2.0M,2.0mL)。将溶液搅拌15h，用2N HCl酸化，并用EA萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥以得到36-2(0.152g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(dd,J＝1.77,8.22Hz,1H),7.51(d,J＝1.77Hz,1H),7.30(d,J＝8.22Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(t,J＝7.04Hz,2H),2.55(t,J＝8.02Hz,2H),2.0-2.3(m,2H)。
向36-2(0.152g,0.65mmol)、36-3(0.19g,0.65mmol)、HATU(0.37g,0.97mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加DIEA(0.23mL,1.3mmol)。将溶液在室温搅拌2h。用EA稀释混合物。将有机相用水、1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA/己烷)上纯化以得到173(0.172g,51％)。LCMS：m/z 478.10[M+H]+。
实施例40
化合物174的制备
Figure BDA0000959010230001161
向174-1中添加MeMgBr以提供呈白色固体的174(50％)。UPLC/MS(ES+)：m/z445.27[M+H]+。
实施例41
化合物175的制备
Figure BDA0000959010230001162
向175-1中添加MeMgBr以提供呈白色固体的175(10％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 497.1[M+H]+。
实施例42
Figure BDA0000959010230001171
向叔丁醇钾(551mg,4.92mmol)在DMSO(10mL)中的溶液添加三甲基碘化亚砜(1.19g,5.41mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加N-{2-[6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基]-2-氧代乙基}-3-甲氧基-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙氧基}苯甲酰胺(1,3.00g,4.92mmol)在DMSO(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌10分钟。用EtOAc和水稀释混合物。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以提供粗制的环氧化物2(3.34g)。环氧化物2：UPLC/MS(ES+)：m/z623.40[M+H+]。利用色谱法(环己烷-EtOAc,75：25至50：50)，环氧化物2定量重排为噁唑啉3(1.92g，从3g粗制的2中回收)。噁唑啉3：UPLC/MS(ES+)：m/z 623.29[M+H+]。
方法A：将环氧化物2(100mg，粗制物)与胺(10当量)在MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌，或加热至100℃。当完成时，将反应物在减压下浓缩。将残余物溶解在10：1的DCM：TFA的混合物(2.2mL)中。在室温搅拌30分钟之后，添加2M的NaOH水溶液。将混合物在室温搅拌10分钟。分离各层，并用DCM萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了胺酸 (aminol)。
方法B：将环氧化物2(150mg，粗制物)、胺(2当量)和K2CO3(66.0mg,2当量)在DMF(2mL)中的混合物在50℃进行搅拌。当完成时，将反应物用EtOAc稀释。将有机部分用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM(2mL)中，并用TFA(300uL)处理。1h之后，用2M NaOH水溶液猝灭反应。分离各层，并将有机部分在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了胺酸。
方法C：向3(600mg,0.964mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加TEA(270uL,1.93mmol)和MsCl(150uL,1.93mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物倒入1M HCl水溶液中，并用DCM萃取。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。将挥发物在减压下移除以提供粗制的甲磺酸酯4，将其直接用于下一步骤。将4(80mg)和胺(50uL)在MeOH(2mL)中的混合物在密封小瓶中加热至85℃。当完成时，将反应物在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(1.5mL)中，并用6MHCl水溶液(1.5mL)处理。将混合物加热至65℃，持续2h。冷却至室温之后，将混合物通过反相色谱法纯化以提供胺酸。
方法D：在微波辐射下，将环氧化物2(50mg，粗制物)与胺(10当量)的混合物加热至60℃。当完成时，将反应物在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM(2mL)中，并用TFA(300uL)处理。1h之后，用2M NaOH水溶液猝灭反应。分离各层，并将有机部分在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了胺酸。
实施例43
化合物176的制备
Figure BDA0000959010230001181
将环氧化物2(200mg，粗制物)溶解在1：1的MeOH：6M HCl水溶液(2mL)中，并将混合物在60℃搅拌2h。将混合物用6M NaOH水 溶液碱化，并通过反相色谱法(水：CH3CN，100：0至50：50)纯化以提供呈灰白色固体的176(40.2mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 521.10[M+H]+。
实施例44
化合物177的制备
Figure BDA0000959010230001191
将环氧化物2与2M MeNH2-MeOH溶液反应，然后根据方法A移除PMB-基团，提供呈白色固体的177(13％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 534.30[M+H]+。
实施例45
化合物178的制备
Figure BDA0000959010230001192
将环氧化物2与2M Me2NH-MeOH溶液反应，然后根据方法A移除PMB-基团，提供呈白色固体的178(37％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 548.30[M+H]+。
实施例46
化合物179的制备
Figure BDA0000959010230001193
将环氧化物2与7M NH3-MeOH溶液反应，然后根据方法A，移除PMB-基团，提供呈白色固体的179(24％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)： m/z 520.40[M+H]+。
实施例47
化合物180的制备
Figure BDA0000959010230001201
将179(10.0mg,0.019mmol)和三光气(5.0mg,0.019mmol)在1：1的5％NaHCO3水溶液：MeOH的混合物(1mL)中的溶液搅拌，并在40℃加热3h。将挥发物在减压下移除以提供180与相应的氨基甲酸甲酯的30：70的混合物。将该混合物溶解在DMF(0.5mL)中，并用NaH(60％的油分散剂，1mg)处理。30分钟之后，用MeOH猝灭反应，并在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(0.1％HCOOH：水-0.1％HCOOH：CH3CN，100：0至30：70)纯化以提供呈白色固体的180(4.0mg,39％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 546.30[M+H]+。
实施例48
化合物181的制备
Figure BDA0000959010230001202
将环氧化物2与吗啉反应，然后根据方法B移除PMB-基团，提供呈白色固体的181(10％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 590.40[M+H]+。
实施例49
化合物182的制备
Figure BDA0000959010230001211
在60℃，将环氧化物2(100mg，粗制物)、酮哌嗪(80mg,0.80mmol)和K2CO3(155mg,1.13mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌18h。将混合物用EtOAc稀释，并将有机部分用水洗涤(2×)，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(2mL)中，并用3M HCl水溶液(500uL)处理。将混合物加热至80℃，并在80℃搅拌30分钟。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水-CH3CN，100：0至0：100)纯化以提供呈淡黄色固体的182(14％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 603.30[M+H]+。
实施例50
化合物183的制备
Figure BDA0000959010230001212
将环氧化物2与酮哌嗪反应，然后根据方法B移除PMB-基团，提供呈淡黄色固体的183(10％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 621.40[M+H]+。
实施例51
化合物184、185和186的制备
Figure BDA0000959010230001221
将环氧化物2与吡唑反应，然后根据方法B移除PMB-基团，提供呈外消旋混合物的184(32％，经3个步骤)。通过利用制备型HPLC分离[Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μM；流动相：乙醇+0.1％异丙胺30％，流动速率：46mL/分钟，UV检测DAD 220nm]拆分该混合物，以提供两种分离的对映体185(tR＝11.0分钟)和186(tR＝12.5分钟)。单一对映体的分析数据：白色固体。UPLC/MS(ES+)：m/z 571.36[M+H]+。
实施例52
化合物187的制备
Figure BDA0000959010230001222
将甲磺酸酯4与吡咯烷反应，然后根据方法C移除PMB-基团，提供呈白色固体的187(55％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 574.20[M+H]+。
实施例53
化合物188的制备
Figure BDA0000959010230001223
将甲磺酸酯4与哌啶反应，然后根据方法C移除PMB-基团，提供 呈白色固体的188(6％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 588.20[M+H]+。
实施例54
化合物189的制备
Figure BDA0000959010230001231
将环氧化物2与环丙胺反应，然后根据方法D移除PMB-基团，提供呈白色固体的189(11％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 560.10[M+H]+。
实施例55
化合物190的制备
Figure BDA0000959010230001232
将环氧化物2与1-Boc-哌嗪反应，然后根据方法C移除PMB-基团，提供190(17％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 589.30[M+H]+。
实施例56
化合物191的制备
Figure BDA0000959010230001233
将环氧化物2与咪唑反应，然后根据方法B移除PMB-基团，提供呈白色固体的191(12％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 571.30[M+H]+。
实施例57
化合物192和193的制备
Figure BDA0000959010230001241
将环氧化物2与1H-1,2,3-三唑反应，然后根据方法B移除PMB-基团，提供化合物192(10％，经3个步骤)和193(18％，经3个步骤)。192：UPLC/MS(ES+)：m/z 572.30[M+H]+。193：UPLC/MS(ES+)：m/z 572.30[M+H]+。
实施例58
化合物194的制备
Figure BDA0000959010230001242
将环氧化物2与1H-1,2,4-三唑反应，然后根据方法B移除PMB-基团，提供化合物194(24％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 572.30[M+H]+。
实施例59
化合物195的制备
Figure BDA0000959010230001251
在室温，将环氧化物2(80mg，粗制物)与7M NH3-MeOH(1.5mL)在MeOH(2mL)中的混合物搅拌18h。在减压下移除挥发物。将产生的粗制的195-1溶解在DCM(1mL)中，并用TEA(15uL)和AcCl(11uL)处理。将混合物在室温搅拌1h。在减压下移除挥发物。利用TFA：DCM将PMB-醚脱保护，提供呈白色固体的195(总共7％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.30[M+H]+。
实施例60
化合物196的制备
Figure BDA0000959010230001252
向预冷至0℃的3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.800mmol)在无水THF(2mL)中的悬液添加n-BuLi(1.6M溶液于己烷中，650μL,1.04 mmol)。将混合物在0℃搅拌5分钟，然后升温至室温。5分钟之后，添加环氧化物2(200mg，粗制物)在THF(1mL)中的溶液。将混合物加热至50℃，并在50℃搅拌12h。添加水和EtOAc。分离各层，并用EtOA萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。将粗制的6溶解在MeOH(5mL)中，并用6M HCl水溶液(2mL)处理。将混合物加热至60℃，并在60℃搅拌1.5h。在减压下移除大部分挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至40：60)纯化以提供呈白色固体的196(31mg，16％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 603.30[M+H]+。
实施例61
化合物197的制备
Figure BDA0000959010230001261
向已升温至55℃的1(300mg,0.493mmol)在THF(15mL)中的溶液添加乙炔基溴化镁(4.90mL,2.46mmol)。将混合物搅拌30分钟，并用饱和的NH4Cl水溶液猝灭。用EtOAc萃取水性部分(2×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(DCM：EtOAc，100：0至80：20)提供呈淡黄色固体的7(130mg,41％)。UPLC/MS(ES+)：m/z635.20[M+H]+。
在室温，将甲醛水溶液(37％溶液,630uL,0.780mmol)与冰的AcOH(7uL,0.117mmol)在THF(500uL)中的混合物搅拌15分钟。依序添加叠氮化钠(7.6mg,0.117mmol)和7(50.0mg,0.078mmol)。10分钟之后，添加抗坏血酸钠水溶液(0.5M溶液,32uL,0.016mmol)和CuSO4(1.2mg,0.008mmol)。将混合物在室温搅拌18h。在减压下移除挥发物。用3： 1的MeOH：2N NaOH水溶液(4mL)处理残余物，并将混合物在室温搅拌18h。在减压下移除挥发物，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各层，并将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的8(34mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 678.25[M+H]+。
在室温，将8(34mg)在10：1的DCM-TFA(5mL)中的溶液搅拌20分钟。用2M NaOH水溶液猝灭反应。分离各层，并将有机部分在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN，95：5至0：100)纯化以提供呈白色固体的197(5.5mg，13％，经2个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z558.11[M+H]+。
实施例62
化合物198和199的制备
Figure BDA0000959010230001271
向8(80.0mg,0.118mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液添加碳酸钾(40.0mg,0.295mmol)和MeI(20.0mg,0.141mmol)。将混合物在室温搅拌4h，用水稀释，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(DCM：EtOAc，70：30至0：100)提供了两种分离的区域异构体9(21mg,25％)和10(24mg,29％)。9：UPLC/MS(ES+)：m/z 692.29[M+H]+。10：UPLC/MS(ES+)：m/z 692.28[M+H]+。
用于PMB-移除的一般程序：在室温将PMB-醚(0.1mmol)在10：1的DCM：TFA(3mL)中的溶液搅拌30分钟。用2M NaOH水溶液猝灭 反应。分离各层，并将有机部分在减压下浓缩。残余物的色谱法(EtOAc：MeOH，100：0至90：10)提供了产物。198.(来源于9)UPLC/MS(ES+)：m/z 572.38[M+H]+。199：(来源于10)UPLC/MS(ES+)：m/z 572.43[M+H]+。
实施例63
化合物200、201、202、203和204的制备
Figure BDA0000959010230001281
向预冷至0℃的2-1(11.6g,40.7mmol)在无水DMF(75mL)中的搅拌溶液添加氢化钠(1.80g,44.7mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后升温至室温。之后将混合物搅拌30分钟。将反应物冷却至0℃，并逐滴添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(5.70g,42.7mmol)。使混合物逐渐达到室温，并继续搅拌20h。添加EtOAc和饱和NH4Cl水溶液。分离各层，并将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了2-2(12.1g,87％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 339.80[M+H]+。
将2-2(12.0g,35.4mmol)、甲酸钠(2.70g,40.7mmol)、四丁基氯化铵(9.80g,35.4mmol)、Pd(OAc)2(396mg,1.7mmol)和TEA(14.7mL,106mmol)在无水DMF(300mL)中的混合物脱气，并加热至100℃，持续3h。添加EtOAc和饱和NH4Cl水溶液。分离各层，并将有机部分用盐水洗 涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了呈淡黄色蜡状物的2-3(6.15g,81％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 213.91[M+H]+。
将2-3(1.80g,8.45mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(2.94g,16.9mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(618mg,0.84mmol)和Na2CO3水溶液(2M溶液,8.45mL,16.9mmol)在DCE(80mL)中的混合物脱气，并在微波辐射下加热至100℃。添加水和DCM。分离各层，并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了呈白色固体的2-4(1.97g,76％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 307.18[M+H]+。
向2-4(1.97g,6.40mmol)在无水DCM(28mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(6.8g,16.0mmol)。在室温下于N2气氛中将混合物搅拌1h。用1：1的2M Na2S2O3水溶液：饱和的NaHCO3水溶液(30mL)猝灭反应，将混合物剧烈搅拌30分钟。分离各层，并将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc 100：0至70：30)提供了呈白色固体的2-5(1.40g,72％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 306.15[M+H]+。
向2-5(1.40g,4.60mmol)在无水DCM(25mL)中的溶液添加TMSCF3(810uL,5.50mmol)。将混合物冷却至0℃，并逐滴添加TBAF(1M溶液于THF中，5.5mL,5.50mmol)。使混合物逐渐达到室温，并继续搅拌1h。添加水和DCM。分离各层，将有机部分用Na2SO4干燥并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc 100：0至80：20)提供了2-6(1.43g,82％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 376.16[M+H]+。
向2-6(1.43g,3.84mmol)在无水DCM(17mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(3.25g,7.68mmol)。将混合物在室温搅拌1h。添加1：1的2M Na2S2O3水溶液：饱和的NaHCO3水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟。分离各层，并用DCM萃取水性部分(2×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc 100：0至70：30)提供了呈白色固体的2-7(1.20g,84％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 392.16[M+H3O]+。
向叔丁醇钾(354mg,3.16mmol)在DMSO(6mL)中的溶液添加三甲基碘化亚砜(695mg,3.16mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加2-7(1.18g,3.16mmol)在DMSO(20mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌30分钟。添加EtOAc和水，并分离各层。用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc 100：0至70：30)提供了呈无色蜡状物的2-8(530mg,43％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 388.18[M+H]+。
在45℃，将2-8(530mg,1.37mmol)在7M NH3-MeOH(50mL)中的溶液搅拌1h。在减压下移除挥发物。将粗制物通过反相色谱法(水：CH3CN 95：5至0：100)纯化以提供呈白色固体的2-9(498mg,90％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 405.21[M+H]+。
通过利用制备型HPLC分离[Chiralpak AD-H(25×3cm,5um)，流动相：正己烷/(EtOH/MeOH+0.1％ipa)96/4％v/v，流动速率：32mL/分钟，UV检测DAD 220nm]拆分外消旋物2-9，以获得两种分离的对映体2-9a(tR＝10.9分钟)和2-9b(tR＝14.5分钟)。对两种对映体进行的UPLC和1H NMR分析是可叠加的。
通常的酰胺偶联条件-方法A：在45℃，将2-9(50.0mg,0.124mmol)、EDC(31.0mg,0.161mmol)、HOBT(22.0mg,0.161mmol)和酸(0.124mmol)在DCM：DMF(5:1,6mL)中的混合物搅拌2h。添加DCM。将有机部分用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了产物。
通常的酰胺偶联条件-方法B：向酸(1.06mmol)和HATU(461mg,1.21mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液添加DIPEA(281uL,1.62mmol)。20分钟之后，添加的2-9(330mg,0.81mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌直至完全。添加EtOAc和饱和的NH4Cl水溶液。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法提供了产物。
根据方法A将2-9与酸2-10偶联，提供了呈白色固体的200(30％，4种异构体的混合物)。UPLC/MS(ES+)：m/z 638.18[M+H]+。通过利用制备型HPLC分离[Chiralpak AD-H(25×2cm,5um)，流动相：乙醇+0.1％ 异丙胺20％v/v，流动速率：45mL/分钟，UV检测DAD 220nm]拆分外消旋物200以获得四种分离的异构体201(tR＝12.9分钟)、203(tR＝14.8分钟)、202(tR＝16.6分钟)和204(tR＝23.6分钟)。
可选地，根据方法B，将2-9a和2-9b分别与2-10偶联。通过手性HPLC拆分各非对映体混合物。2-9a提供了204(tR＝6.5分钟)和202(tR＝14.1分钟)的混合物[Whelk O1(R,R)(25×2.0cm)，5μ，流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)30/70％v/v，流动速率：17mL/分钟，UV检测DAD 220nm]。2-9b提供了201和203(tR为6.4分钟以及12.3分钟)的混合物[Whelk O1(R,R)(25×2.0cm)，5μ，流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)30/70％v/v，流动速率：17mL/分钟，UV检测DAD 220nm]。
实施例64
2-10的制备
Figure BDA0000959010230001311
向碳酸铯(15.4g,47.5mmol)在DCM(120mL)中的搅拌悬液添加化合物2-12(4.86g,26.7mmol)。添加2-11(3.13g,19.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌5h。将混合物通过硅藻土衬垫过滤，用DCM充分洗涤，并浓缩。将残余物溶解在EtOAc中。将有机部分用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc100：0至0：100)提供了呈白色固体的2-13(4.50g,89％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 266.15[M+H]+。
向2-13(1.50g,5.60mmol)在1：1：6的THF：MeOH：H2O的混合物(40mL)中的悬液添加单水氢氧化锂(258mg,6.10mmol)。将混合物在室温搅拌3h，加样至反相色谱柱，并用水洗脱以提供呈白色固体的2-10(1.10g,78％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 252.13[M+H]+。
实施例65
化合物205和206的制备
Figure BDA0000959010230001321
根据方法A将2-9a与3,4-二甲氧基苯甲酸偶联，提供呈白色固体的205(51％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 569.40[M+H]+。根据方法A，利用2-9b和3,4-二甲氧基苯甲酸提供呈白色固体的206(50％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 569.40[M+H]+。
实施例66
化合物207的制备
Figure BDA0000959010230001322
根据方法A，将2-9与2-14偶联，提供了呈白色固体的207(43％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 576.32[M+H]+。
实施例67
2-14的制备
Figure BDA0000959010230001323
向4-氨基-3-羟基苯甲酸(5.00g,33.0mmol)在12N HCl水溶液(50mL)中的混合物添加丙烯醛(21.8mL,326mmol)。将混合物回流1h。冷却至室温之后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水： CH3CN 100：0至50：50)纯化以提供2-14(561mg,9％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 190.04[M+H]+。
实施例68
化合物208的制备
Figure BDA0000959010230001331
根据方法A，将2-9与2-15偶联，提供呈白色固体的208(67％)。UPLC/MS(ES+)：m/z590.25[M+H]+。
实施例69
2-15的制备
Figure BDA0000959010230001332
向2-14(500mg,2.64mmol)在DMF(30mL)中的溶液依序添加碳酸铯(2.58g,7.92mmol)和MeI(822uL,13.2mmol)。将混合物在室温搅拌18h。添加EtOAc。将有机部分用2MHCl水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制的2-16溶解在2：1：1的THF：MeOH：H2O的混合物(8mL)中。添加单水氢氧化锂(332mg,7.92mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。在减压下移除挥发物。将残余物溶解在水中，并用1M HCl水溶液将溶液的pH调节至6。用DCM萃取水性部分(2×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供粗制的2-15(227mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 204.10[M+H]+。
实施例70
化合物209的制备
Figure BDA0000959010230001341
根据方法A，将2-9与4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供呈白色固体的209(41％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 595.30[M+H]+。
实施例71
化合物210的制备
Figure BDA0000959010230001342
根据方法B，将2-9与4-(氨基甲酰基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供呈白色固体的210(51％)。UPLC/MS(ES+)：m/z：612.21[M+H]+。
实施例72
化合物211的制备
Figure BDA0000959010230001343
根据方法B，将2-9与4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供呈白色固体的211(45％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 613.27[M+H]+。
实施例73
化合物212的制备
Figure BDA0000959010230001351
根据方法B，将2-9与2-17偶联，提供呈白色固体的212(33％)。UPLC/MS(ES+)：m/z636.00[M+H]+。
实施例74
2-17的制备
Figure BDA0000959010230001352
向预冷至-78℃的1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷酮(276uL,1.62mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液添加LDA(2M溶液于THF中，1.05mL,2.10mmol)。15分钟之后，向混合物中逐滴添加4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(460mg,1.78mmol)在THF(1mL)中的溶液，并在78℃继续搅拌1h。用水将猝灭反应。用EtOAc萃取水性部分(2×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc 70：30)提供2-18(199mg,34％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 364.20[M+H]+。
在室温，将2-18(199mg,0.547mmol)在5：1的DCM：TFA(3mL)中的溶液搅拌5分钟。将混合物用DCM稀释。将有机部分用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(0.1％HCOOH：水：0.1％HCOOH：CH3CN 100：0 至0：100)纯化以提供2-19。
将化合物2-19溶解在2：1：1的THF：MeOH：H2O的混合物(10mL)中。添加单水氢氧化锂(45mg,1.10mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将挥发物在减压下移除以提供粗制的2-17，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 250.20[M+H]+。
实施例75
化合物213的制备
Figure BDA0000959010230001361
根据方法B，将2-9与2-20偶联，提供呈白色固体的213(73％)。UPLC/MS(ES+)：m/z604.00[M+H]+。
实施例76
2-20的制备
Figure BDA0000959010230001362
向4-氨基-3-羟基苯甲酸(5.00g,33.1mmol)与6M HCl水溶液(60mL,360mmol)的混合物中逐滴添加巴豆醛(4.01g,48.9mmol)。将混合物回流18h。冷却至室温之后，形成沉淀物。将固体滤出，干燥并收集。将酸2-21(3.44g)用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 204.10[M+H]+。
向2-21(3.04g)在DMF(80mL)中的溶液依序添加碳酸铯(15.8g,48.6mmol)和MeI(5.88mL,94.5mmol)。将混合物在室温搅拌12h。在减压下移除DMF，并用EtOAc溶解残余物。将有机部分用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-22(2.76g)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 232.10[M+H]+。
向2-22(500mg,2.16mmol)在2：1：2的THF：MeOH：H2O的混合物中的搅拌悬液添加单水氢氧化锂(0.272g,6.49mmol)。将混合物在室温搅拌3h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供2-20(291mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z218.10[M+H]+。
实施例77
化合物214的制备
Figure BDA0000959010230001371
根据方法B，将2-9与2-23偶联，提供呈白色固体的214(49％)。UPLC/MS(ES+)：m/z633.26[M+H]+。
实施例78
2-23的制备
Figure BDA0000959010230001372
向二氧化硒(1.44g,13.0mmol)在吡啶(24mL)中的悬液添加酯2-22(1.50g,6.48mmol)。将混合物回流3h。在减压下移除挥发物，并用EtOAc研磨残余物。将固体干燥并收集，以提供2-24(595mg,35％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 262.10[M+H]+。
向2-24(230mg,0.880mmol)在DCM(7mL)中的溶液添加草酰氯(100uL,1.14mmol)和DMF(1滴)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加HMDS(400uL,1.89mmol)，然后添加MeOH。将混合物在减压下浓缩。残余物的色谱法(EtOAc-DCM，100：0至0：100)提供了2-25。UPLC/MS(ES+)：m/z 261.10[M+H]+。
向2-25(91.0mg,0.350mmol)在2：1：2的THF：MeOH：H2O的混合物中的搅拌悬液添加单水氢氧化锂(44.0mg,1.05mmol)。将混合物在室温搅拌2h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供2-23(76mg,89％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 247.20[M+H]+。
实施例79
化合物215的制备
Figure BDA0000959010230001381
根据方法B，将2-9与2-26偶联，提供呈白色固体的215(41％)。UPLC/MS(ES+)：m/z615.26[M+H]+。
实施例80
2-26的制备
Figure BDA0000959010230001382
向预冷至0℃的2-25(150mg,0.576mmol)在DCE(10mL)中的溶液添加SOCl2(420uL,5.76mmol)和TEA(800uL,5.76mmol)。将混合物在0℃搅拌3h。用饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供2-27(100mg,71％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 243.18[M+H]+。
向2-27(100mg,0.413mmol)在2：2：1的THF：MeOH：H2O的混合物(10mL)中的搅拌悬液添加单水氢氧化锂(21.0mg,0.49mmol)。将混合物在室温搅拌2h。在减压下移除挥发物。将粗制的2-26用于下一步 骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 229.14[M+H]+。
实施例81
化合物216的制备
Figure BDA0000959010230001391
根据方法B，将2-9与2-28偶联，提供呈白色固体的216(46％)。UPLC/MS(ES+)：m/z637.30[M+H]+。
实施例82
2-28的制备
Figure BDA0000959010230001392
向预冷至0℃的咪唑烷-2-酮(300mg,3.48mmol)在THF(3mL)中的溶液添加NaH(153mg,3.83mmol)。1h之后，添加4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(899mg,3.48mmol)。将混合物在室温搅拌18h，倒入水中，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(EtOAc：MeOH 100：0至80：20)提供了呈白色固体的2-29(40mg,4％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 265.20[M+H]+。
向2-29(40.0mg,0.151mmol)在2：2：1的THF：MeOH：H2O的混合物(8mL)中的搅拌悬液添加单水氢氧化锂(19.0mg,0.454mmol)。将混合物在室温搅拌18h。在减压下移除挥发物。用水溶解残余物，并用EtOAc萃取水性部分(2×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(EtOAc：MeOH 100：0至80：20)提供了呈白色固体的2-28(32mg,84％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 251.20[M+H]+。
实施例83
化合物217的制备
Figure BDA0000959010230001401
向3-甲氧基-4-[(2-氧代吡咯烷-3-基)氧基]苯甲酸(130mg,0.517mmol)、HOBT(87.3mg,0.646mmol)、EDC(124mg,0.646mmol)和2-30(104mg,0.431mmol)在4：1的DCM：DMF(5mL)中的混合物添加三乙胺(0.240mL,1.72mmol)。将混合物升温至45℃，并在45℃搅拌18h。添加1M HCl水溶液，并将混合物在室温搅拌10分钟。分离各层。将有机部分用1M HCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-31(203mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 476.30[M+H]+。
向2-31(203mg)在无水DCM(10mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(453mg,1.07mmol)。将混合物在室温搅拌2h，并用1：1的1M Na2S2O3水溶液：饱和的NaHCO3水溶液(3mL)猝灭反应。将混合物剧烈搅拌30分钟。分离各层，并将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(EtOAc：MeOH，100：0至75：25)提供了2-32(80mg，39％，经两个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 474.30[M+H]+。
将2-32(10.0mg,0.021mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(18.4mg,0.105mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.0mg,0.003mmol)和Na2CO3水溶液(2M溶液,0.105mmol,0.05mL)在DCE(0.3mL)中的混合物脱气，并且在微波辐射 下搅拌并加热至85℃(4个循环，每一循环10分钟)。每次运行之后，添加另一等份的Pd(dppf)Cl2(2.0mg,0.003mmol)。将反应物用水稀释，并添加DCM。分离各层，并将有机部分在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供217。UPLC/MS(ES+)：m/z 568.30[M+H]+。
实施例84
化合物218的制备
Figure BDA0000959010230001411
向叔丁醇钾(9.8mg,0.086mmol)在DMSO(0.6mL)中的溶液添加三甲基碘化亚砜(21.0mg,0.097mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加218-1(50.0mg,0.088mmol)在DMSO(0.6mL)中的溶液，并将混合物在室温另外搅拌30分钟。将混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-33(50mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 582.34[M+H]+。
在40℃，将2-33(50mg)、碳酸钾(24.0mg,0.170mmol)和吡唑(24.0mg,0.350mmol)在DMF(1mL)中的混合物搅拌18h。将混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至50：50)纯化以提供呈白色固体的218(10mg，17％，经两个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 650.40[M+H]+。
实施例85
化合物219的制备
Figure BDA0000959010230001421
将环氧化物2-33(60mg，粗制物)溶解在1：1的3M HCl水溶液：MeOH的混合物(5mL)中。将混合物加热至50℃，持续3h。冷却至室温之后，将混合物用1M NaOH水溶液碱化，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 95：5至0：100)纯化以提供呈白色固体的219(18mg，26％，经两个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 600.36[M+H]+。
实施例86
化合物220的制备
Figure BDA0000959010230001422
向8-甲氧基喹啉-6-甲酸(286mg,1.18mmol)、HOBT(223mg,1.65mmol)、EDC(316mg,1.65mmol)和2-30(239mg,1.18mmol)在DCM(7mL)中的混合物添加三乙胺(0.35mL,2.51mmol)。将混合物在室温搅拌60h。添加1M HCl水溶液，并将混合物在室温搅拌10分钟。分离各层。将有机部分用1M HCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-34，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 428.30[M+H]+。
向2-34在无水DCM(6mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(1.20g,2.82mmol)。将混合物在室温搅拌2h，并用1：1的1M Na2S2O3水溶液：饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应。将混合物剧烈搅拌30分钟。分离各层，并将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 80：20至0：100)纯化以提供2-35(11.0mg，总共2％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 426.20[M+H]+。
将2-35(11.0mg,0.026mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(11.2mg,0.065mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.3mg,0.002mmol)和Na2CO3水溶液(2M溶液,39uL,0.078mmol)在DCE(1mL)中的混合物脱气，并加热至85℃，持续24h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至30：70)纯化以提供呈灰白色固体的220(2.3mg,17％)。UPLC/MS(ES+)：m/z520.30[M+H]+。
实施例87
化合物221的制备
Figure BDA0000959010230001431
向叔丁醇钾(9.3mg,0.083mmol)在DMSO(0.3mL)中的溶液添加三甲基碘化亚砜(18.3mg,0.087mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加220(43.0mg,0.083mmol)在DMSO(0.7mL)中的溶液，并将混合物在室温另外搅拌30分钟。将混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶解在1：1的3M HCl水溶液：MeOH的混合物(3mL)中，并将混合物加热至50℃，持续3h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供呈灰白色固体的221。UPLC/MS(ES+)：m/z 552.38[M+H]+。
实施例88
化合物222的制备
Figure BDA0000959010230001441
向2-13(300mg,1.13mmol)在无水THF(4.5mL)中的溶液添加NaH(59.0mg,1.47mmol)。在室温搅拌5分钟之后，添加MeI(192mg,1.35mmol)。将反应在室温搅拌3h。添加EtOAc和1M HCl水溶液。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。将挥发物在减压下移除以提供粗制的2-36，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。向2-36在2：1：1的THF：MeOH：H2O(8mL)中的搅拌混合物添加单水氢氧化锂(95.0mg,2.26mmol)。将反应在室温搅拌3h。添加另外的单水氢氧化锂(95mg)，并继续搅拌2h。将混合物倒入6M HCl水溶液中。将水性部分用NaCl饱和，并用EtOAc和DCM萃取。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。将挥发物在减压下移除以提供粗制的2-37，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 266.20[M+H]+。
在室温，将2-37、2-30(273mg,1.13mmol)、EDC(282mg,1.47mmol)、HOBT(198mg,1.47mmol)和TEA(267uL,1.92mmol)在DMF(8mL)中的混合物搅拌18h。添加EtOAc和2M HCl水溶液。分离各层，并将有机部分在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供呈无色蜡状物的2-38(90mg，16％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z490.30[M+H]+。
向2-38(90.0mg,0.184mmol)在无水DCM(2mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(195mg,0.46mmol)。将混合物在室温搅拌2h。用1：1的1M Na2S2O3水溶液：饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应。将混合物剧 烈搅拌30分钟。分离各层，并将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-39(92mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 488.30[M+H]+。
将2-39(92mg)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(83.0mg,0.475mmol)、Pd(dppf)Cl2(27.6mg,0.038mmol)和Na2CO3水溶液(2M溶液,285uL,0.570mmol)在DCE(3mL)中的混合物脱气，并在微波辐射下加热至100℃，持续1.5h。添加水和DCM。分离各层，并将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供呈灰白色固体的222(27.0mg，25％，经两个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 582.30[M+H]+。
实施例89
化合物223的制备
Figure BDA0000959010230001451
向2-5(1.03g,3.37mmol)在叔丁醇(60mL)中的溶液添加2-甲基-2-丁烯(16.9mL，33.7mmol，2M溶液于THF中)。然后添加亚氯酸钠(609mg,6.74mmol)和磷酸二氢钠二水合物(3.41g,21.9mmol)在水(60mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌18h。添加盐水，并用EtOAc萃取水性部分(3×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc 100：0至0：100)提供呈灰白色固体的2-40(688mg,63％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 322.10[M+H]+。
向2-40(200mg,0.622mmol)、HOBT(151mg,1.12mmol)、EDC(167g,0.870mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(91.1mg,0.934mmol)在DCM (15mL)中的混合物添加三乙胺(0.160mL,1.12mmol)。将混合物在室温搅拌18h。添加1M HCl水溶液，并将混合物在室温搅拌10分钟。分离各层。将有机部分用1M HCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-41(255mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z实测值365.20[M+H]+。
向2-41(255mg)在THF(10mL)中的溶液添加环丙基溴化镁(1M溶液于2-甲基四氢呋喃中，1.96mL，1.96mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应，并用DCM萃取(3×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷-EtOAc，100：0至50：50)提供了2-42(146mg，68％，经2个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z：346.20[M+H]+。
在室温，将三甲基碘化亚砜(93.0mg,0.423mmol)和NaH(16.9mg,0.423mmol)在1：1的DMSO：THF(1mL)中的混合物搅拌1h。添加2-42(146mg,0.423mmol)在THF(1mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌18h。将混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-43(180mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
将2-43(180mg)在7M NH3：MeOH(4mL)中的溶液在室温搅拌18h，并在35℃另外搅拌24h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供2-44(13mg，8％，经2个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 377.20[M+H]+。
在室温，将2-10(39.9mg 0.159mmol)、HOBT(25.8mg,0.191mmol)、EDC(28.4mg,0.148mmol)、TEA(0.027mL,0.191mmol)和2-44(40.0mg,0.106mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌18h。添加1M HCl水溶液，并将混合物在室温搅拌10分钟。分离各层。将有机部分用1MHCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供223(8mg,12％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 610.50[M+H]+。
实施例90
化合物224的制备
Figure BDA0000959010230001471
利用用于制备223所报道的条件(EDC,HOBT)，将2-44与2-14偶联，提供呈白色固体的224。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.40[M+H]+。
实施例91
化合物225的制备
Figure BDA0000959010230001472
向叔丁醇钾(9.98mg,0.089mmol)在DMSO(2mL)中的混合物添加三甲基碘化亚砜(21.5mg,0.098mmol)。30分钟之后，添加2-45(57.8mg,0.089mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5h。将混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-46，将其用于下一步骤而无需纯化。将粗制的2-46溶解在DMF(1mL)中。然后依序添加K2CO3(24.6mg,0.178mmol)和咪唑(12.1mg,0,178mmol)。将混合物加热至80℃，并在80℃搅拌48h。将挥发物在减压下移除以提供粗制的2-47，将其用于下一步骤而无需纯化。
在室温，将2-47在1：1的TFA：DCM(0.9mL)中的溶液搅拌1h。 用1M NaOH水溶液猝灭反应。在室温搅拌30分钟之后，分离各层。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化以提供呈白色固体的225(1mg，总共2％)。UPLC/MS(ES+)：m/z611.30[M+H]+。
实施例92
化合物226的制备
Figure BDA0000959010230001481
向三甲基碘化亚砜(49.7mg,0.226mmol)在DMSO(2mL)中的溶液添加NaH(9.0mg,0.226mmol)。40分钟之后，添加220(117mg,0.226mmol)在THF(2mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌6h。将混合物在水和EtOAc之间分配。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-48，将其用于下一步骤而无需纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 534.30[M+H]+。
向2-48在DMF(2mL)中的溶液依序添加碳酸钾(31.3mg,0.452mmol)和咪唑(30.8mg,0.452mmol)。将混合物加热至120℃，持续18h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供呈白色固体的226(10mg，7％，经2个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 602.50[M+H]+。
实施例93
化合物227的制备
Figure BDA0000959010230001482
在室温，将2-49(110mg,0.0mmol)、HOBT(86.0mg,0.640mmol)、EDC(122mg,0.640mmol)、TEA(120uL,0.860mmol)和4-(2-氟乙氧 基)-3-甲氧基苯甲酸(110mg,0.510mmol)在DCM(4mL)中的混合物搅拌3h。用1M HCl水溶液猝灭反应，并将混合物在室温搅拌10分钟。分离各层，并将有机部分用1M HCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc 60：40至10：90)提供了呈白色固体的2-50(95mg,48％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 453.09[M+H]+。
将2-50(45.0mg,0.100mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(87.0mg,0.500mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.6mg,0.005mmol)和Na2CO3水溶液(2M溶液,250uL,0.500mmol)在DCE(1mL)中的混合物脱气，搅拌并加热至85℃，持续3h。添加水和DCM。分离各层，并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至50：50)纯化以提供227(10.5mg,19％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 547.30[M+H]+。
实施例94
化合物228的制备
Figure BDA0000959010230001491
将2-50(50.0mg,0.110mmol)、7-氟-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚(108mg,0.270mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.0mg,0.005mmol)和Na2CO3水溶液(2M溶液,135uL,0.270mmol)在DCE(1mL)中的混合物脱气，搅拌并加热至85℃，持续5h。添加水和DCM，并分离各层。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化以提供2-51。
在室温，将2-51在10：1的DCM：TFA(1.1mL)中的溶液搅拌3h。添加1M NaOH水溶液，并将混合物在室温搅拌18h。分离各层，并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至50：50)纯化以提供228(4.2mg，7％，经2 个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 552.40[M+H]+。
实施例95
化合物229的制备
Figure BDA0000959010230001501
将4-氨基-3-羟基苯甲酸(2.01g,13.1mmol)、12M HCl水溶液(20mL,240mmol)和3-丁烯-2-酮(1.59mL,19.6mmol)的混合物回流4h。在减压下移除挥发物，并通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至0：100)纯化残余物以提供8-羟基-4-甲基喹啉-6-甲酸(830mg,31％)。将其溶解在DMF(35mL)中。向溶液中依序添加碳酸铯(4.42g,13.6mmol)和碘甲烷(1.28mL,20.5mmol)。将混合物在室温搅拌4h。在减压下移除挥发物，并用EtOAc溶解残余物。将有机部分用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-52(860mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。UPLC/MS(ES+)：m/z 232.10[M+H]+。
向2-52(220mg)在2：1：1的THF：MeOH：H2O的混合物(4mL)中的搅拌悬液添加单水氢氧化锂(280mg,6.73mmol)。将混合物在室温搅拌1h。在减压下移除挥发物。将残余物溶解在水中，并用1M HCl水溶液将水性部分的pH调节至6。将混合物通过反相色谱法(水：CH3CN100：0至0：100)纯化以提供2-53(80mg,31％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 218.10[M+H]+。
根据方法A，将2-53与2-30偶联，提供2-54，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
向2-54(66mg)在无水DCM(32mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(127mg,0.299mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用1：1的1M Na2S2O3水溶液：饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应，并将混合物剧烈搅拌30分钟。分离各层，并将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的2-55，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
将2-55、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(52.0mg,0.299mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.0mg,0.022mmol)和Na2CO3水溶液(2M溶液,222uL,0.447mmol)在DCE(31mL)中的混合物脱气，并在微波辐射下加热至100℃。2.5h之后，在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN 100：0至50：50)纯化以提供229(10.0mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 534.30[M+H]+。
实施例96
化合物230和231的制备
Figure BDA0000959010230001511
向3-1(185mg,0.297mmol)在无水THF(5mL)中的溶液添加甲基溴化镁(3M溶液于己烷中，300uL，0.892mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用1M HCl水溶液猝灭反应，并添加EtOAc。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的3-2(201mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
在室温，将3-2(201mg)在10：1的DCM：TFA(3mL)中的溶液搅拌40分钟。用1M NaOH水溶液猝灭反应，并将混合物在室温搅拌10分钟。分离各层，并用DCM萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(EtOAc：MeOH 100：0至80：20)提供了两种分离的非对映体(各自作为外消旋混合物， 任意指定的相对立体化学)。230：白色固体(10mg，总共7％)以及UPLC/MS(ES+)：m/z 519.30[M+H]+。231：白色固体(37mg,总共24％)以及UPLC/MS(ES+)：m/z 519.30[M+H]+。
实施例97
化合物232的制备
Figure BDA0000959010230001521
在0℃，向232-1(21.8g,69.9mmol)和2,2,2-三氟乙酸乙酯(12.9g,90.8mmol)在THF(500mL)中的溶液添加异丙基-氯化镁(46.0mL，2.3N于THF中)。将混合物在0℃搅拌30分钟。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA萃取。将合并的有机相经无水MgSO4干燥，并在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(PE：EA，5：1)以得到呈油状物的232-2(16.5g,83.8％)。
向232-2(16.5g,58.5mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(10.51g,58.6mmol)、KF(7.1g,117mmol)在二噁烷(300mL)和H2O(30mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(4.7g,5.8mmol)。将混合物脱气，然后用氮气充气(3×)。在70℃下于N2中，将混合物在油浴中搅拌6h。将混合物冷却至室温，用EA稀释，并从水层中分离。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA,10：1)上纯化以得到呈白色固体的232-3(17.0g,87.2％)。ESI-MS：m/z 351.8[M+H2O]+。
在室温，将232-3(17.0g,51.1mmol)和K2CO3(13.8g,100mmol)在硝基-甲烷(100mL)中的混合物搅拌10h。将溶液用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机相经无水MgSO4干燥，并在减压下蒸发。将残余物利用含 15％EA的PE，通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到呈白色固体的232-4(16.0g,80.0％)。
在0℃，向232-4(16.0g,40.6mmol)和NiCl2.6H2O(9.5g,40.4mmol)在无水MeOH(150mL)和无水THF(150mL)中的溶液分批添加NaBH4(15.2g,400.6mmol)。添加完成之后，将溶液在0℃搅拌1h。用H2O猝灭反应，然后用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物利用EA，通过柱色谱法纯化以得到呈油状物的232-5(11.0g,74.8％)。ESI-MS：m/z 365[M+H]+。
在25℃，向(R)-3-氯-4-(2-羟基丙氧基)苯甲酸(115mg,0.5mmol)、HATU(260mg,0.7mmol)和DIPEA(320mg,2.5mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液添加232-5(180mg,0.5mmol)。将溶液在25℃搅拌1h。将混合物用1.0N NaHCO3水溶液稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的232(80mg,27.5％)。ESI-MS：m/z 576.9[M+H]+。
实施例98
化合物233的制备
Figure BDA0000959010230001531
向233-1(1.8g,10.0mmol)和F3CCH2I(2g,10.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加K2CO3(2.6g,20.0mmol)。将混合物在80℃搅拌3h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物溶解在EA(50mL)中。将混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将粗产物利用含10％EA的PE，通过柱色谱法纯化以得到233-2(1.6g,60％)。
向233-2(1.5g,5.7mmol)在CH3OH和水(120mL和30mL)中的溶液添加LiOH(270mg,11.3mmol)。将混合物在70℃搅拌2h，然后冷却至室温。将混合物用EA萃取，并利用2.0N HCl溶液中和残余物。将混合物用EA(3×30mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液在低压下浓缩以得到呈白色固体的233-3(1.3g,85％)。
通过利用233-3和232-5，基本上如232的制备中所述来制备化合物233。获得呈白色固体的化合物233(100mg,67％)。+ESI-MS：m/z 596.1[M+H]+。
实施例99
化合物234的制备
Figure BDA0000959010230001541
向234-1(1.0g,5.4mmol)在MeCN(10mL)中的溶液添加1-氯-2-丙酮(1.0g,10.0mmol)和K2CO3(3.5g,20.0mmol)。将混合物在80℃搅拌1h。过滤之后，将滤液在低压下浓缩。将残余物通过色谱法纯化以得到234-2(850mg,65.4％)。
在50℃，将234-2(500mg,2.1mmol)和DAST(5mL)的混合物搅拌12h。用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3×20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物利用含10％EA的PE，通过柱色谱法纯化以得到234-3(310mg,56.8％)。
基本上如233-3的制备中所述制备化合物234-4。通过利用234-4和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物234。获得呈白色固体的化合物234(58mg,24.1％)。+ESI-MS：m/z 593.1[M+H]+。
实施例100
化合物235的制备
Figure BDA0000959010230001551
在0℃，向235-1(1.82g,10.0mmol)、四氢呋喃-3-醇(880mg,10.0mmol)和PPh3(2.62g,10.0mmol)在THF(30mL)中的溶液逐滴添加DIAD(2.02g,10.0mmol)。将混合物在50℃搅拌2h，然后用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。通过DCM萃取水层(3×)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在低压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到235-2(2.4g,89.6％)。
基本上如233-3的制备中所述制备化合物235-3。通过利用235-3和232-5，基本上如化合物232的制备中所述制备化合物235。获得呈白色固体的化合物235(75mg,62.3％)。+ESI-MS：m/z 585.2[M+H]+。
实施例101
化合物236的制备
Figure BDA0000959010230001552
通过利用4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，基本上如化合物235的制备中所述制备化合物236。获得呈白色固体的化合物236(56mg,22.7％)。+ESI-MS：m/z 583.1[M+H]+。
实施例102
化合物237的制备
Figure BDA0000959010230001561
向237-1(0.93g，5mmol)在丙酮(30mL)中的溶液添加K2CO3(2.08g15mmol)和2-碘乙酰胺(1.39g,7.5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用EA(4×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到粗制的237-2，将其通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝2：1)上进一步纯化至呈白色固体的237-2(1.01g,83.1％)。
基本上如233的制备中所述制备化合物237-3。通过利用237-3和232-5，基本上如236的制备中所述制备化合物237。获得呈白色固体的化合物237(32mg,22.2％)。+ESI-MS：m/z 576.1[M+H]+。
实施例103
化合物238、239和240的制备
Figure BDA0000959010230001562
通过利用4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸和232-5，基本 上如232的制备中所述制备化合物240。获得呈白色固体的化合物240(300mg,52.5％)。
通过SFC分离化合物240(300mg,0.53mmol)以得到两种对映体：238(140mg,93.3％)和239(100mg,66.7％)。化合物238：+ESI-MS：m/z 572.1[M+H]+。化合物239：+ESI-MS：m/z 572.0[M+H]+。
实施例104
化合物241、242和243的制备
Figure BDA0000959010230001571
向243-1(714mg,2.0mmol)在THF(4mL)中的溶液添加环丙基溴化镁(4mL，0.5M于THF中)。将混合物在0℃搅拌1h。用水猝灭反应，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将粗制的243-2直接用于下一步骤。+ESI-MS：m/z 399.0[M+H]+。
将化合物243-2(600mg)、NH3·H2O(10mL)和乙醇(10mL)置于高压釜中。密封之后，将反应在室温搅拌10h。将混合物通过EA(3×10mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩以得到243-3，使用其而无需进一步纯化。+ESI-MS：m/z 336.1[M+H]+。
通过利用4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸和243-3，基本上如232的制备中所述制备化合物243。获得呈白色固体的化合物243(152mg,23％)。+ESI-MS：m/z 531.2[M+H]+。
通过SFC将化合物243(152mg,0.28mmol)分离以得到两种异构体：242(40.0mg,26％)和241(43.0mg,26％)。241：+ESI-MS：m/z 531.1[M+H]+。242：+ESI-MS：m/z 531.1[M+H]+。
实施例105
化合物244的制备
Figure BDA0000959010230001581
如Franck et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry,(2013)21(3)：643-652中所述制备化合物244-2。通过利用244-4和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，基本上如235的制备中所述，制备化合物244-3。获得呈白色固体的化合物244-3(2.8g,73.7％)。
在N2中，向244-3(2.8g,8.2mmol)在甲醇(15mL)中的溶液添加Pd(OH)2炭(10％,500mg)。将悬液在真空中脱气，并用H2吹扫(3×)。在室温下于H2(40psi)中，将混合物搅拌3h。通过硅藻土衬垫过滤悬液，并用甲醇洗涤衬垫滤饼。将合并的滤液浓缩以得到粗制的244-4(1.7g,84.5％)，将其用于下一步骤而无需纯化。
向244-4(1.3g,5.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加DMP(3.4g,8.0mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟。通过饱和的Na2S2O3溶液猝灭反应，并用EA萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液浓缩至干燥，并将残余物通过柱色谱法在硅胶柱(PE：EA,5：1)上纯化以得到呈白色固体的244-5(0.8g,61.6％)。
用DAST(5mL)处理化合物244-5(500mg,2.0mmol)，并在0℃搅拌30分钟。在0℃，通过饱和的NaHCO3溶液猝灭反应，然后用EA萃 取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA,10：1)上纯化以得到呈白色固体的244-6(605mg,81.2％)。+ESI-MS：m/z 273.1[M+H]+。
向244-6(300mg,1.1mmol)在MeOH(35mL)中的溶液添加NaOH溶液(2N,35mL)。将反应物回流搅拌1h。用2.0N HCl溶液中和混合物，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，并在减压下蒸发以得到呈白色固体的244-7(250mg,88.1％)。+ESI-MS：m/z259[M+H]+。
通过利用244-7和232-5，基本上如化合物232的制备中所述制备化合物244。获得呈白色固体的化合物244(60mg,25.5％)。+ESI-MS：m/z 606.1[M+H]+。
实施例106
化合物245的制备
Figure BDA0000959010230001591
基本上如235的制备中所述制备化合物245。获得呈白色固体的化合物245(70mg,54.8％)。+ESI-MS：m/z 569.1[M+H]+。
实施例107
化合物248的制备
Figure BDA0000959010230001601
如Rye et al.,Eur.J.Med.Chem.(2013)60：240-248中所述制备化合物248-2。向248-2(6.0g,29.41mmol)和K2CO3(5.28g,38.23mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加2,4-二溴丁酸甲酯(9.86g,38.23mmol)。将混合物在80℃搅拌12h，然后用水稀释，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶纯化以得到粗制的248-3(9.8g)。
在0℃，向248-3(9.8g,25.8mmol)在THF(100mL)中的溶液添加t-BuOK(28.37mL,28.37mmol,1N于THF中)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物用水稀释，并用EA(3×60mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以得到248-4(6.0g,78.0％)。
在室温，向248-4(6.0g,20.0mmol)在EtOH(20mL)中的溶液添加NaBH4(2.10g,30.0mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。将混合物加热回流10h，然后冷却至室温。将混合物用EA(60mL)稀释，并用盐水 洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法纯化以得到呈白色固体的248-5(4.5g)。
向248-5(500mg,1.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加Et3N(370mg,3.68mmol)和DMAP(10.0mg,0.082mmol)。分批添加TsCl(459mg,2.41mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到呈白色固体的248-6(730mg,93.1％)。
向248-6(730mg,1.80mmol)在无水THF(10mL)中的溶液添加TBAF(1M于THF中)(5.0mL,5.0mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA(20mL)稀释，并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到呈白色固体的248-7(330mg,67.0％)。
在-78℃，向248-7(330mg,1.2mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(0.63mL,1.6mmol)。将混合物在-78℃搅拌0.5h。一次性添加ClCOOCH3(0.69g,7.2mmol)，并在-78℃搅拌1h。将混合物用EA(20mL)稀释，并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法纯化以得到呈白色固体的248-8(203mg,66.0％)。
基本上如233的制备中所述制备化合物248-9。通过利用248-9和248-10，基本上如232的制备中所述制备化合物248。获得呈白色固体的化合物248(12mg,3.7％)。+ESI-MS：m/z 587.1[M+H]+。
实施例108
化合物249的制备
Figure BDA0000959010230001621
基本上如248的制备中所述制备化合物249-2。在室温下于N2气氛中，向249-2(1.02mg,2.5mmol)在DMSO(10mL)中的溶液添加NaBH4(285mg,7.5mmol)。将溶液加热至80℃，并搅拌1h。将溶液冷却至室温。用水(20mL)猝灭反应，并用EA(2×20mL)萃取。将有机相在低压下浓缩，并将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝20：1)上纯化以得到呈无色油状物的249-3(280mg,47.4％)。
基本上如233的制备中所述制备化合物249-4。通过利用249-4和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物249。获得呈白色固体的化合物249(7mg,13.7％)。+ESI-MS：m/z 569.0[M+H]+。
实施例109
化合物250的制备
Figure BDA0000959010230001622
通过利用4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和232-5，基本上如235的制备中所述制备化合物250。获得呈白色固体的化合物250(19.8mg,8.7％)。+ESI-MS：m/z 571.0[M+H]+。
实施例110
化合物251的制备
Figure BDA0000959010230001631
在Ar中，向[IrCl(cod)]2(18mg,0.03mmol)和碳酸钠(171mg,1.6mmol)在甲苯(10mL)中的悬液添加251-1(500mg,2.68mmol)和乙酸乙烯酯(457mg,5.38mmol)。将混合物在100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，并用PE处理。通过过滤移除沉淀物，并在低压下浓缩有机相。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝30：1)上纯化以得到251-2(410mg,72％)。
在0℃，向无水DCM(5mL)和Et2Zn(4.2mL,4.2mmol)中缓慢添加TFA(468mg,4.1mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后添加CH2I2(1.9g,7.1mL)。将得到的溶液在0℃搅拌10分钟，然后添加251-2(300mg,1.42mmol)。使混合物升温至室温，并在室温搅拌过夜。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA(3×20mL)萃取。将有机层经无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝20：1)上纯化以得到251-3(210mg,65.8％)。
基本上如233的制备中所述制备化合物251-4。通过利用251-4和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物251。获得呈白色固体的化合物251(23mg,10.1％)。+ESI-MS：m/z 559.0[M+H]+。
实施例111
化合物252的制备
Figure BDA0000959010230001641
通过利用喹啉-6-甲酸和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物252。获得呈白色固体的化合物252(70mg,33％)。+ESI-MS：m/z 520.1[M+H]+。
实施例112
化合物253的制备
Figure BDA0000959010230001642
通过利用1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物253。获得呈白色固体的化合物253(70mg,28％)。+ESI-MS：m/z 509.1[M+H]+。
实施例113
化合物254的制备
Figure BDA0000959010230001643
通过利用苯并[d]噻唑-6-甲酸和232-5，基本上如232的制备中所述，制备化合物254。获得呈白色固体的化合物254(38mg,33％)。+ESI-MS：m/z 525.9[M+H]+。
实施例114
化合物255、256和398的制备
Figure BDA0000959010230001651
向255-1(5g,27mmol)和(R)-2-甲基环氧乙烷(4.7g,82mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加K2CO3(7.4g,54mmol)。将混合物在80℃搅拌3h。用水猝灭反应，并通过EA(3×50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到255-2(6.5g,95％)。
基本上如233的制备中所述制备化合物255-3。通过利用255-3和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物398。获得呈白色固体的化合物398(687mg,68％)。
通过SFC将化合物398(350mg,1.14mmol)分离以得到两种非对映体：255(113mg)和256(107mg)。255：+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。256：+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。
实施例115
化合物257的制备
Figure BDA0000959010230001661
根据Xu et al.,Angew.Chem.Int.Ed.(2011)50(51)：12249-12252中所提供的程序制备化合物257-2。通过利用257-2和232-5，基本上如234的制备中所述制备化合物257。获得呈白色固体的化合物257(51mg,23.8％)。+ESI-MS：m/z 597.1[M+H]+。
实施例116
化合物258的制备
Figure BDA0000959010230001662
通过利用3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物258。获得呈白色固体的化合物258(80mg,41％)。+ESI-MS：m/z540.0[M+H]+。
实施例117
化合物259、260和261的制备
Figure BDA0000959010230001671
根据2006年11月29日公开的中国专利号CN 1869008中所提供的程序制备化合物259-2，其据此出于描述制备259-2的有限目的通过引用并入。根据Barbayianni et al.,J.Org.Chem.(2005)70(22)：8730-8733中所提供的程序制备化合物259-3，其据此出于描述制备259-3的有限目的通过引用并入。通过利用259-3和3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯，基本上如235的制备中所述制备化合物259-4。获得呈白色固体的化合物259-4(4g,90％)。
在30℃下于H2气氛中，将259-4(4g,9mmol)和Pd/C(200mg)在MeOH(45mL)中的混合物搅拌10h。通过柱色谱法在硅胶上纯化提供了259-4(2g,80％)。+ESI-MS：m/z 269.8[M+H]+。
向259-4和259-4A(2g,7.4mmol)在THF/H2O(10mL/1mL)中的溶液分批添加NaOH(400mg,10mmol)直至原料完全耗尽。通过添加2NHCl溶液中和混合物。将混合物用EA(3×40mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩以得到259-5和259-5A。
通过利用259-5和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物 259-6和261。各自获得呈白色固体的化合物259-6(100mg)和261(30mg)。261：+ESI-MS：m/z 568.1[M+H]+。
通过SFC将化合物259-6(100mg,0.16mmol)分离以得到259(80mg,80％)和260(20mg,20％)。259：+ESI-MS：m/z 602.1[M+H]+。260：+ESI-MS：m/z 602.1[M+H]+。
实施例118
化合物262的制备
Figure BDA0000959010230001681
通过利用2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和232-5，基本上如237的制备中所述制备化合物262。获得呈白色固体的化合物262(58mg,24.5％)。+ESI-MS：m/z563.0[M+H]+。
实施例119
化合物264和265的制备
Figure BDA0000959010230001682
通过分别利用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸或1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物264和265。各自获得呈白色固体的化合物264(47mg,26％)和265(51mg,28％)。264：+ESI-MS：m/z 522.9[M+H]+。265：+ESI-MS：m/z523.0[M+H]+。
实施例120
化合物266的制备
Figure BDA0000959010230001683
通过利用苯并[d]噁唑-6-甲酸和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物266。获得呈白色固体的化合物266(60mg,23％)。+ESI-MS：m/z 509.9[M+H]+。
实施例121
化合物267的制备
Figure BDA0000959010230001691
通过将3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和232-5用作原料，基本上如232的制备中所述制备化合物267。获得呈白色固体的化合物267(10.7mg,7.6％)。+ESI-MS：m/z 539.0[M+H]+。
实施例122
化合物268的制备
Figure BDA0000959010230001692
通过利用1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和232-5，基本上如232的制备中所述制备化合物268。获得呈白色固体的化合物268(14mg,8.4％)。+ESI-MS：m/z 539.0[M+H]+。
实施例123
化合物269的制备
Figure BDA0000959010230001701
向269-1(20.0g,130.68mmol)在丙酮(400mL)中的搅拌溶液添加KOH(18.4g,15mmol)和(CH3)2SO4(29.4mL,318.9mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在低压下蒸发，并将残余物溶解在热水中。用1NNaOH溶液将pH调节至9。冷却至室温之后，将沉淀物滤出，并用冷的EtOAc充分洗涤，以得到呈淡黄色粉末的269-2(23.66g,63.4％)。+ESI-MS：m/z181.8[M+H]+。
向269-2(14.4g,8mmol)在EtOH(120mL)中的溶液添加乙酸酐(9.0g,88mmol)。使混合物在50℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，并用NaHCO3水溶液中和。将混合物用EA(3×60mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶(PE：EA 1：1)上纯化以得到269-3(15.0g,84.1％)。+ESI-MS：m/z 223.9[M+H]+。
在N2气氛中，向269-3(4.46g,20mmol)、PdOAc(0.45g,2mmol)和Cu(OAc)2(7.26g,40mmol)在1,2-二氯乙烷(150mL)中的溶液添加无水CuBr2(8.93g,40mmol)。将混合物在90℃搅拌72h。冷却至室温之后，通过水猝灭反应，并通过硅藻土衬垫过滤。将溶液用盐水洗涤，通 过无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶(PE：EA 1：1)上纯化以得到269-4(6.04g,51.3％)。+ESI-MS：m/z 303.7[M+H]+。
向269-4(4.53g,15mmol)在乙醇(60mL)和水(60mL)中的溶液添加NaOH(6.0g,150mmol)，并将混合物在70℃搅拌过夜。冷却至0℃之后，将混合物用5％的HCl水溶液中和。将沉淀物过滤，并浓缩以得到呈淡黄色粉末的269-5(3.1g,82.0％)，使用其而无需进一步纯化。+ESI-MS：m/z 247.6[M+H]+。
将269-5(2.44g,10mmol)、甘油(1.5mL,20mmol)和3-硝基苯磺酸酯(10g,45mmol)的混合物用浓H2SO4(25mL)和H2O(8.3mL)处理。将混合物在100℃加热3h，然后在140℃搅拌1h。将混合物缓慢冷却至60℃。添加乙醇(15mL)，并将混合物搅拌过夜。用氨水中和混合物，并用EA(3×50mL)萃取。将溶液经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶(PE：EA 10：1)上纯化以得到269-6(0.50g,16.9％)。+ESI-MS：m/z 295.9[M+H]+。
向269-6(0.295g,1mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(145mg,1.05mmol)和CH3I(149mg,1.05mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在低压下浓缩。将残余物溶解在EA(20mL)中。将溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(PE：EA＝5：1)以得到呈白色固体的269-7(216mg,70.0％)。+ESI-MS：m/z 311.9[M+H]+。
向269-7(240g,0.77mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液添加Pd/C(15mg)。在室温下于H2(气球)中，将混合物搅拌1h。将混合物过滤，并将滤液在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝5：1)上纯化以得到呈白色固体的269-8(101mg,56.0％)。+ESI-MS：m/z 231.9[M+H]+。
向269-8(0.1g,0.44mmol)在CH3OH(2mL)和水(2mL)中的溶液添加NaOH(80mg,2mmol)，并将混合物在50℃搅拌0.5h。将混合物冷却至0℃，并利用5％HCl溶液将pH调节至5。将混合物用EA(3×20mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩以得到呈白色固体 的粗制的269-9(66mg,75.8％)，使用其而无需进一步纯化。
向269-9(66mg,0.325mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加DMF(1滴)和(COCl)2(0.23mL,1.3mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后在低压下浓缩。在50℃，用232-5(117mg,0.325mmol)和TEA(0.28mL)在DCM(5mL)中的溶液处理残余物。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用EA(3×20mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过HPLC纯化以得到呈白色固体的269(25mg,14.0％)。+ESI-MS：m/z 550.0[M+H]+。
实施例124
化合物270的制备
Figure BDA0000959010230001721
根据Rye et al.,Eur.J.Med.Chem.(2013)60：240-248中所提供的程序制备化合物270-2，其据此出于描述制备270-2的有限目的通过引用并入。向270-2(18.0g,89.1mmol)在丙酮(200mL)中的搅拌溶液添加2-溴乙酸乙酯(29.6g,178.2mmol)和K2CO3(36.9g,270mmol)。将混合物在80℃搅拌12h。将混合物用水稀释，并用EA萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到粗制的270-3(25g，收率：98％)。
在0℃下于N2中，向270-3(11g,38.2mmol)在无水THF(100mL)中的溶液添加Ti(i-PrO)4(10.85g,38.2mmol)，然后逐滴添加EtMgBr (34.4mL,103.14mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(3×60mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到270-4(4.2g,40.4％)。
向270-4(2.5g,9.19mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加DHP(1.54g,18.38mmol)和TsOH(158.2mg,0.92mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到呈白色固体的270-5(2.6g，收率：74.0％)。
在-78℃，向270-5(1.5g,4.21mmol)在无水THF(15mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.0mL,5.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌0.5h后，一次性添加ClCOOCH3(2.39g,25.28mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后用EA(50mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法纯化以生成呈白色固体的270-6(820mg，收率：58％)。
向270-6(410mg,1.22mmol)在EtOH/H2O(3：1,10mL)中的搅拌溶液添加NaOH(195mg,4.88mmol)，并将混合物在50℃搅拌1h。将混合物用水稀释，并用EA萃取。通过添加5％的HCl溶液，将水层的pH调节至4.0。将水相用EA萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到粗制的270-7(198mg)。
向270-7(200mg,0.62mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加DIPEA(240mg,1.86mmol)和HATU(236mg,0.62mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加232-5(226mg,0.62mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用水稀释，并用EA(3×20mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到270-8(250mg,60.4％)。
向270-8(250mg,0.37mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加PPTS(19.4mg,0.075mmol)。将混合物在70℃搅拌2h，然后用EA(50mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的270(80mg,37.0％)。+ESI-MS：m/z 585.1[M+H]+。
实施例125
化合物271、272和314的制备
Figure BDA0000959010230001741
在N2气氛下，将1L圆底烧瓶装载271-1(15g,86.71mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(15g,86.03mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.0g,1.37mmol)和K2CO3(23.7g,172mmol)在二噁烷/H2O(450mL/50mL)中的混合物。将混合物加热至100℃，持续2h。将混合物冷却至室温，并在减压下将二噁烷蒸发。将残余物用EA和水稀释。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(PE：EtOAc 100：1至40：1)提供了呈白色固体的271-2(11g,47.8％)。
在5分钟内，向271-2(7.2g,26.9mmol)在甲苯(200mL)中的溶液添加MeMgBr(27mL,81mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟。在室温缓慢添加Ti(OiPr)4(8mL,27.3mmol)。将溶液浸于100℃的油中，并搅拌20分钟。将混合物冷却至室温，并用饱和的Na2CO3水溶液猝灭反应。通过过滤分离混合物，并用EA洗涤滤饼。浓缩有机相至干燥，并将粗制 的271-3(7.0g，棕色油状物)直接用于下一步骤。
在室温，向271-3(7.0g,23.4mmol)在甲苯(100mL)中的溶液添加Et3N(7.09g,70.2mmol)和Boc2O(5.6g,25.7mmol)。将溶液浸于100℃的油中，并搅拌3h。将溶液冷却至室温，并在EA(300mL)和水(200mL)之间分离。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩有机相，并将残余物通过色谱法在硅胶(PE：EA 20：1-10：1)上纯化以得到呈黄色固体的271-4(7.05g,75.5％)。+ESI-MS：m/z 398.9[M+H]+。
在室温，向271-4(7.0g,17.5mmol)在EtOH(70mL)中的溶液添加K2CO3(3.62g,26.2mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(2.8g,21.0mmol)。在N2气氛下，添加Pd(dppf)Cl2(256g,0.35mmol)。将混合物浸于100℃的油中，并搅拌3h。将溶液在低压下浓缩，并在EA(100mL)和水(50mL)之间分离残余物。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(PE：EA 20：1-10：1)上纯化以得到呈黄色油状物的271-5(6.1g,89.3％)。+ESI-MS：m/z 391.0[M+H]+。
在-78℃，用O3对271-5(6.1g,15.6mmol)在DCM(150mL)中的溶液鼓泡直至溶液变蓝。然后用N2对溶液鼓泡直至蓝色消失。在-78℃添加PPh3(4.9g,18.72mmol)，然后在-78℃搅拌2h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过色谱法在硅胶(PE：EA 10：1-5：1)上纯化以得到呈白色固体的271-6(4.8g,78.4％)。
向271-6(4.86g,12.38mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液添加TMSCF3(4.4g,31.0mmol)。将混合物冷却至-78℃，并逐滴添加TBAF(1M于THF中,7.3mL,7.3mmol)。使混合物逐渐升温至室温，并搅拌0.5h。将混合物用水和EtOAc稀释。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(PE：EtOAc 100：0至80：20)提供了271-7(4.1g,72％)。
向271-7(4.1g,8.86mmol)在无水DCM(45mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(4.96g,17.7mmol)。将混合物在室温搅拌10h。将混合物在减压下浓缩，并且残余物的色谱法(PE：EtOAc 100：0至70：30)提供了271-8(3.8g,93％)。
向271-8(3.8g,8.25mmol)在MeNO2(10mL)中的溶液添加Et3N(2 mL,14mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在EtOH：H2O(50mL：5mL)的共溶剂中。将混合物用铁粉(1.85g,33mmol)和NH4Cl(1.8g,33mmol)处理，然后加热至80℃，持续2h。过滤之后，将溶液在减压下浓缩。将残余物通过色谱法纯化以得到271-10(2.5g,61.7％)。+ESI-MS：m/z 491.9[M+H]+。
将100mL圆底烧瓶装载4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(208mg,1.0mmol)、DIPEA(193mg,1.5mmol)和HATU(380mg,1.0mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌30分钟。一次性添加化合物271-10(490mg,1.0mmol)，并将混合物在室温搅拌2～3h。将混合物用EA和水稀释，并将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 1：1)上纯化以得到呈淡黄色油状物的271-11(610mg,88％)。
将50mL圆底烧瓶装载271-11(610mg,0.88mmol)在EA(10mL)中的溶液。用含HCl的EA(10mL,4.0M)处理溶液。将混合物在室温搅拌1～2h。将混合物在低压下浓缩以得到粗制的314(550mg)。
通过SFC分离来分离化合物314(550mg)以得到两种对映体。将两种对映体用含2MHCl的EA处理，然后浓缩以得到271(120mg)和272(124mg)。271：+ESI-MS：m/z 582.1[M+H]+。272：+ESI-MS：m/z 582.1[M+H]+。
实施例126
化合物273的制备
Figure BDA0000959010230001761
通过273-1和273-2，基本上如化合物272的制备中所述制备化合物273。获得呈白色固体的化合物273(41mg,52.2％)。+ESI-MS：m/z 554.0[M+H]+。
实施例127
化合物274-285的制备
通过利用所列的酸和胺，基本上如272的制备中所述制备表1中的下述化合物。
表1
Figure BDA0000959010230001771
Figure BDA0000959010230001781
实施例128
化合物286的制备
Figure BDA0000959010230001791
根据2009年1月8日公开的PCT公开号WO 2009/005638中所提供的程序制备化合物286-2，其据此出于描述制备286-2的有限目的通过引用并入。
在-78℃，向286-2(1.83g,7mmol)在THF(15mL)中的溶液添加n-BuLi(7mL，2.5M于THF中)。5分钟之后，在-78℃添加TMEDA(1.624g,14mmol)。将溶液缓慢升温至-30℃，并在-30℃搅拌30分钟。将溶液冷却至-78℃，并添加环氧乙烷(0.7mL,14mmol)。将溶液在-78℃搅拌2h，并在室温搅拌过夜。用H2O猝灭反应，并用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 10：1)纯化以得到286-3(0.7g,32.7％)。
向286-3(4.5g,14.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加TEA(4.45g,44.1mmol)。冷却至0℃之后，缓慢添加MsCl(3.36g,29.4mmol)。将溶液搅拌30分钟。用H2O猝灭反应，并用DCM(3×100mL)萃取。将 有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩以得到粗制的286-4(5.6g,99.2％)。+ESI-MS：m/z 384.8[M+H]+。
向286-4(5.6g,14.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加K2CO3(4.02g,29.2mmol)。将混合物加热直至50-60℃，并搅拌1h。将溶液冷却至室温，倒入冷水，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法(PE：EA 10：1)纯化以得到286-5(3.1g,74.3％)。
向286-5(1.68g,5.83mmol)、286-6(860mg,5.83mmol)和K2CO3(1.61g,11.66mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(426mg,0.583mmol)。将混合物脱气，然后再填充N2(3次)。在70℃下于氮气中，将混合物搅拌15h，然后冷却至室温，并用EA(3×50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 5：1)纯化以得到呈白色固体的286-7(1.2g,70％)。
在室温，向286-7(2.94g,10mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加NMO(2.4g,20mmol)和OsO4(500mg,0.2mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用饱和的Na2SO3水溶液猝灭反应，并搅拌2h。将混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 3：1)纯化以得到286-8(2.94g,89.6％)。+ESI-MS：m/z 328.9[M+H]+。
在0℃，向286-8(3.28g,10mmol)和TEA(4.45g,44.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液缓慢添加MsCl(2.2g,20mmol)。将溶液搅拌30分钟，然后用DCM(20mL)稀释。将溶液用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将有机相在低压下浓缩以得到粗制的286-9(4.06g,100.0％)。
在室温，将密封管中的286-9(4.0g,10mmol)在氨水和乙醇(10mL：10mL)中的溶液搅拌1h。将溶液加热至40℃，持续15h。将混合物在减压下浓缩至干燥以得到粗制的286-10(1.6g,50％)，使用其而无需纯化。+ESI-MS：m/z 327.9[M+H]+.
在25℃，向4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(214mg,1mmol)、HATU(456mg,1.2mmol)和DIPEA(258mg,2mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液添加286-10(327mg,1mmol)。将溶液在25℃搅拌2h。通过饱和 的NaHCO3水溶液(40mL)猝灭反应，然后用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 3：1)上纯化以得到286-11(201mg,38.2％)。+ESI-MS：m/z 524.0[M+H]+。
向286-11(150mg,0.3mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(105mg,0.6mmol)和K2CO3(84mg,0.6mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)。将混合物脱气，然后再填充N2(3次)。在N2中，通过微波将混合物加热至120℃，持续2h。将溶液冷却至室温，并用EA(20mL)稀释。将溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 1：1)纯化以得到286-12(123mg,65％)。
在室温，向286-12(123mg,0.2mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(4mL)。将混合物搅拌30分钟，浓缩至干燥，并溶解在EA(20mL)中。将溶液用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的286(80mg,77.6％)。+ESI-MS：m/z 518.1[M+H]+。
实施例129
化合物287的制备
Figure BDA0000959010230001811
通过利用7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚和287-1，基本上如286的制备中所述制备化合物287。获得呈白色固体的化合物287。+ESI-MS：m/z 507.9[M+H]+。
实施例130
化合物288和289的制备
Figure BDA0000959010230001821
在N2中，向135(400mg,0.80mmol)在THF(10mL)中的溶液添加MeMgBr(3mL,1.3N于THF中)。在室温下于N2中，将混合物搅拌1h。用饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到288-1(150mg)。
通过288-1的SFC分离获得化合物288(39mg)和289(41mg)。288：+ESI-MS：m/z519.3[M+H]+。289：+ESI-MS：m/z 519.3[M+H]+。
实施例131
化合物290的制备
Figure BDA0000959010230001822
在室温，向286(400mg,0.77mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加MnO2(336mg,3.86mmol)。将混合物搅拌2h。将沉淀物通过过滤移除，并将滤液在低压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体的290(150mg,37.5％)。+ESI-MS：m/z 515.9[M+H]+。
实施例132
化合物291和292的制备
Figure BDA0000959010230001831
通过利用291-1，基本上如288和289的制备中所述制备化合物291和292。获得呈白色固体的化合物291(31mg)和292(30mg)。291：+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。292：+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。
实施例133
化合物293和294的制备
Figure BDA0000959010230001832
通过SFC分离来分离化合物286(60mg)以获得两种对映体：293(24mg)和294(22mg)。293：+ESI-MS：m/z 517.9[M+H]+。294：+ESI-MS：m/z 517.9[M+H]+。
实施例134
化合物295和296的制备
Figure BDA0000959010230001833
通过SFC分离来分离化合物290(65mg)以获得两种对映体：295(21mg)和296(18mg)。295：+ESI-MS：m/z 515.9[M+H]+。296：+ESI-MS：m/z 515.9[M+H]+。
实施例135
化合物297的制备
Figure BDA0000959010230001841
在0℃，向297-1(1.4g,5.0mmol)和2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(700mg,5.0mmol)在THF(20mL)中的溶液逐滴添加i-PrMgCl(3mL,2.0M于THF中)。将混合物在0℃搅拌1h。用水猝灭反应，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到297-2(1.0g,87％)。+ESI-MS：m/z 232.0[M+H]+。
在0℃，向297-2(460mg,2.0mmol)在THF(4mL)中的溶液逐滴添加环丙基溴化镁(4mL，0.5M于THF中)。将混合物在0℃搅拌1h。用水猝灭反应，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。使用化合物297-3而无需进一步纯化。
通过利用297-3，基本上如286的制备中所述制备化合物297。获得呈白色固体的化合物297(98mg)。+ESI-MS：m/z 548.3[M+H]+。
实施例136
化合物298的制备
Figure BDA0000959010230001851
根据2009年2月5日公开的PCT公开号WO 2009/016460中所提供的程序制备化合物298-2，其据此出于描述制备298-2的有限目的通过引用并入。在0℃，向298-2(1.8g,8.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴添加DAST(2mL)。将混合物在室温搅拌30分钟。在0℃，用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶柱(PE：EA 30：1)上纯化以得到呈白色固体的298-3(1.4g,77.8％)。
在-78℃下于N2中，向298-3(1.4g,6.4mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(3.3mL，2.5N于己烷中)。将混合物在-78℃搅拌30分钟。在-78℃，添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.6g,9.4mmol)，使混合物升温至室温，并搅拌10分钟。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 50：1)上纯化以得到呈油状物的298-4(1.0g,58.9％)。
通过利用298-4，基本上如286的制备中所述制备化合物298。获得 呈白色固体的化合物298(70mg)。+ESI-MS：m/z 555.1[M+H]+。
实施例137
化合物299的制备
Figure BDA0000959010230001861
通过利用298和环丙基溴化镁，基本上如288和289的制备中所述制备化合物299。获得呈白色固体的化合物299(30mg)。+ESI-MS：m/z 597.2[M+H]+。
实施例138
化合物300和301的制备
Figure BDA0000959010230001862
通过SFC分离来分离化合物229(28mg,0.047mmol)以得到两种对映体：呈白色固体的300(3.8mg)和301(4.5mg)。300：+ESI-MS：m/z 595.0[M+H]+。301：+ESI-MS：m/z 595.0[M+H]+。
实施例139
化合物335的制备
Figure BDA0000959010230001863
在-78℃下于N2中，向335-1(5.2g,20mmol)在THF(50mL)中的溶液添加n-BuLi(16mL,20mmol,2.5M)。在-78℃搅拌0.5h之后，缓慢添加I2(5.1g 20mmol)在THF(25mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1h。用水猝灭反应，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 10：1)上纯化以得到335-2(7.5g,95％)。+ESI-MS：m/z 388.9[M+H]+。
在室温，向335-2(3.88g,10.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加氢化钠(480mg，10mmol，60％于矿物油中)。将混合物搅拌0.5h，并逐滴添加3-氯-2-甲基丙-1-烯(1.0g,11mmol)。将混合物搅拌2h。用水猝灭反应，并用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩以得到粗制的335-3(4.4g,99％)，使用其而无需进一步纯化。
在N2气氛下，将335-3(4.4g,10mmol)、LiCl(420mg,10mmol)、甲酸钠(1.36g,20mmol)和Pd(OAc)2(111mg,0.1mmol)在DMF(95mL)中的混合物在100℃搅拌2h。冷却至室温之后，将混合物用EA(50mL)稀释。将溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 10：1)上纯化以得到335-4(1.5g,50％)。+ESI-MS：m/z 316.9[M+H]+。
在N2气氛下，将335-4(1.5g,5mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.6g,10mmol)和Pd(dppf)Cl2(180mg,0.25mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在140℃搅拌0.5h。冷却至室温之后，将混合物在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 10：1)上纯化以得到335-5(1.5g,88％)。+ESI-MS：m/z 352.9[M+H]+。
向335-5(1.5g,1.35mmol)在THF/H2O(30mL/1mL)中的溶液分批添加NBS(2.70g,15mmol)。将混合物用水稀释，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 10：1)上纯化以得到335-6(1.5g,75％)。
向335-6(400mg,1.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加CF3TMS(1 mL)和LiOAc(10mg，0.02当量)。添加之后，将混合物在室温搅拌直至335-6耗尽。将混合物用氨水(5mL)处理，然后在室温搅拌0.5h。用EA(50mL)稀释混合物。将溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 1：1)上纯化以得到335-7(205mg,50％)。+ESI-MS：m/z 410.0[M+H]+。
通过利用4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸和335-7，基本上如286的制备中所述制备化合物335。获得呈白色固体的化合物335(25mg)。+ESI-MS：m/z 594.1[M+H]+。
实施例140
化合物302的制备
Figure BDA0000959010230001881
向302-1(460mg,1.6mmol)在DMF(2mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加PdCl2(PPh3)2(114mg,0.16mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(500mg,1.6mmol)。在80℃下于微波辐射中进行反应，持续2h。将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。用盐水：水：NaHCO3洗涤混合物。将混合物经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制的302-2通过硅胶柱纯化。LCMS：m/z 186.05[M+H]+。
向302-2(170mg,0.915mmol)在DMF(3mL)中的搅拌混合物添加NaH(37mg,0.915mmol)。添加烯丙基溴(96μL,1.09mmol)之前，将混合物搅拌10分钟。将混合物在室温搅拌1h，然后用EtOAc和10％的 NaHCO3水溶液稀释。用EtOAc处理混合物。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈黄色油状物的302-3。LCMS：m/z 226.05[M+H]+。
在室温，向302-3(100mg,0.44mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的搅拌混合物添加亚苄基双(三环己基膦)二氯化钌(12mg,0.014mmol)。将混合物搅拌3h，然后在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈褐色固体的302-4。LCMS：m/z 198.0[M+H]+。
向302-4(70mg,0.35mmol)在DME(2mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加(3-氯-4-氟苯基)硼酸(74mg,0.43mmol)、PdCl2(PPh3)2、Cs2CO3溶液(0.4mL,2.65M)。在110℃下于微波辐射中进行混合，持续1h，然后用EtOAc和水稀释。然后进行标准的水性处理。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈白色固体的302-5。LCMS：m/z 292.0[M+H]+。
在室温，向302-5(70mg,0.24mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌混合物添加NaHCO3(114mg,1.7mmol)和戴斯-马丁氧化剂(509mg,1.2mmol)。将混合物在室温搅拌直至醇耗尽。用5％NaHSO3和饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。用EtOAc萃取水层(2×25mL)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供302-6。LCMS：m/z 290.0[M+H]+。
向302-6(40mg,0.138mmol)在THF(2mL)中的搅拌混合物添加K2CO3和硝基甲烷(25mg,0.42mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用EtOAc稀释反应，并用水和盐水猝灭。用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将粗制物通过硅胶色谱法纯化以提供呈白色固体的302-7；LCMS：m/z 351.0[M+H]+。
向302-7(55mg,0.158mmol)在EtOAc(0.5mL)中的搅拌混合物添加SnCl2.2H2O(106mg,0.47mmol)。将混合物加热回流1h。将混合物冷却，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈无色油状物的302-8。LCMS：m/z 321.0[M+H]+。
向4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(33.8mg,0.156mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌混合物添加HATU(59.3mg,0.156mmol)和DIPEA(40mg,0.26mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。添加含化合物302-8(50mg,0.156mmol)的DMF(0.5mL)，然后将混合物搅拌10分钟。用10％ 的NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应。用DCM稀释混合物，然后用DCM进行标准的水性处理。将粗制物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的302-9。LCMS：m/z 517.10[M+H]。
在室温，向302-9(30mg,0.058mmol)在DCM(1mL)中的搅拌混合物添加戴斯-马丁氧化剂(172mg,0.41mmol)。将混合物在室温搅拌1h，并用5％NaHSO3和饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化以提供呈白色固体的302。LCMS：m/z 515.05[M+H]。
实施例141
化合物303的制备
Figure BDA0000959010230001901
利用含Pd/C的EtOAc/EtOH，通过将302在氢化反应条件下反应来合成化合物303。LCMS：m/z 517.1[M+H]。
实施例142
化合物304的制备
Figure BDA0000959010230001902
向3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸(40mg,0.12mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌混合物添加HATU(36mg,0.096mmol)和DIPEA(25mg,0.192mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。添加含化合物304-1(31mg,0.096mmol)的DMF(0.5mL)，将混合物搅拌10分钟。用10％NaHCO3(3mL)猝灭反应。用DCM稀释混合物，然后用DCM进行标准的水性处理。将粗制物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的304-2。LCMS：m/z 635.1[M+H]。
在室温，向304-2(30mg,0.047mmol)在DCM(1mL)中的搅拌混合物添加戴斯-马丁氧化剂(200mg,0.47mmol)。将混合物在室温搅拌1h，并用5％NaHSO3和饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过HPLC纯化以提供呈白色固体的304-3；LCMS：m/z 633.15[M+H]+。
向304-3(20mg,0.031mmol)在EtOH/EtOAc(1：1,10mL)中的搅拌混合物添加Pd/C(10mg)。将混合物在H2气球中反应。将混合物通过硅藻土滤塞过滤，并将滤液在减压下浓缩。使用粗制的304-4而无需进一步纯化；LCMS：m/z 635.15[M+H]+。
在0℃，向304-4在DCM(1mL)中的搅拌混合物逐滴添加TFA(0.3mL)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后用EtOAc稀释。用饱和的NaHCO3猝灭反应。用EtOAc萃取水层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的304。LCMS：m/z515.10[M+H]+。
实施例143
化合物305的制备
Figure BDA0000959010230001921
在0℃，向305-1(500mg,1.75mmol)在DMF(8.8mL)中的搅拌混合物添加NaH(144mg,3.6mmol)。将混合物在0℃搅拌5分钟。添加烯丙基溴(222mg,1.75mmol)，并将混合物在0℃搅拌20分钟。将混合物升温至室温，并搅拌5分钟。将混合物用EtOAc稀释，并用水猝灭。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶色谱法纯化以提供305-2。LCMS：m/z 325.9[M+H]+。
在5分钟内，在Ar中于回流下，向305-2(280mg,1.4mmol)和AIBN(23mg,0.14mmol)在甲苯(3.5mL)中的搅拌混合物逐滴添加三丁基氢化锡(407mg,1.4mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将混合物回流搅拌2h，然后在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈无色油状物的305-3。LCMS：m/z 200.05[M+H]+。
向305-3(170mg,0.85mmol)在DME(2.4mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加(3-氯-4-氟苯基)硼酸(163mg,0.94mmol)、PdCl2(PPh3)2(93mg,0.13mmol)和Cs2CO3溶液(0.6mL,4.25M)。在110℃下于微波辐射中进行反应，持续1h。将混合物用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈白色固体的305-4。LCMS：m/z 294.0[M+H]。
在与302的合成中所述的方法相类似的三个步骤中制备化合物305-7。将305-7与3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸偶联，然后进行醇氧化和脱保护，提供305。LCMS：m/z 515.10[M+H]+。
实施例144
化合物306的制备
Figure BDA0000959010230001931
在室温下于Ar中，向306-1(30mg,0.047mmol)在THF(0.45mL)中的搅拌混合物添加环丙基溴化镁(1.9mL,0.95mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应。然后用EtOAc进行标准的水性处理。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供306-2。LCMS：m/z 675.20[M+H]+。
在室温，向306-2(30mg,0.052mmol)在DCM(1mL)中的搅拌混合物添加TFA(0.2mL)。将混合物搅拌10分钟，然后用冷的饱和NaHCO3溶液猝灭。用DCM萃取水性溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗制物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的306。LCMS：m/z 555.10[M+H]+。
实施例145
化合物307-312的制备
表2
Figure BDA0000959010230001932
Figure BDA0000959010230001941
实施例146
化合物313的制备
Figure BDA0000959010230001942
在室温下于Ar中，向313-1(45mg,0.092mmol)在THF(1mL)中的搅拌混合物添加t-BuMgCl在THF(0.91mL,0.91mmol)中的溶液。将混 合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用饱和的NH4Cl溶液猝灭。将混合物在室温搅拌20分钟，并分离各层。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化，并通过制备型HPLC进一步纯化以提供呈白色固体的313。LCMS：m/z 549.15[M+H]+。
实施例147
化合物314的制备
Figure BDA0000959010230001951
在0℃，向314-1(5.0g,29mmol)在Et2O(80mL)中的溶液添加甲基溴化镁(27mL，3.2M于THF中，87mmol)。搅拌1h之后，添加异丙醇钛(titanium isopropoxide)(8.2mL,29mmol)，并将反应物在50℃加热2h。向冷却至室温的混合物中添加大量的硅藻土。将混合物用2N NaOH碱化，并通过硅藻土过滤，以及用CH2Cl2洗涤。分离各层，并将有机层浓缩。将混合物再溶解于CH2Cl2中，并用1N HCl萃取(3×)。将水性萃取物用固体K2CO3进行碱化，并用EA进行反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并浓缩以提供粗制的314-2(3.25g)。
将粗制的314-2(3.28g,16mmol)溶解在CH2Cl2中。添加氯甲酸苄酯(2.3mL,16mmol)和DIPEA(3.0mL,18mmol)，并将反应在室温搅拌3h。将混合物用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗制物通过硅胶色谱法纯化以提供呈白色固体的314-3。
向314-3(2g,5.9mmol)在DME(10mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(dioxaborinane)(1.32g,5.9mmol)和Cs2CO3溶液(6M,3mL)、PdCl2(dppf)(461mg,0.59mmol)。将混合物在110℃下于微波反应条件中搅拌1h。用EtOAc和水稀释混合物。然后用EtOAc进行标准的水性处理。将粗制物通过硅胶色谱法(EtOAc：己烷0-20％)纯化以提供314-4(1.3g)，使用其而无需进一步纯化。
向314-4(1.3g,3.2mmol)在DME(5mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加3-氯-4-氟苯基硼酸(550mg,3.2mmol)、Cs2CO3溶液(6M,1.5mL)以及PdCl2(dppf)(230mg,0.32mmol)。在110℃下于微波反应条件中，将混合物搅拌1h。用EtOAc和水稀释混合物。然后用EtOAc进行标准的水性处理。将粗制物通过硅胶色谱法(EtOAc：己烷0-20％)纯化以提供314-5。LCMS：m/z 493.05[M+H]+。
在0℃，向羟基氨基甲酸叔丁酯(2g,15mmol)在THF(10mL)中的搅拌混合物添加TsCl(2.8g,15mmol)和TEA(2.2mL,15.8mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟，然后升温至室温，持续5分钟。将混合物用DCM稀释，并用水洗涤。然后用DCM进行标准的水性处理。将粗制物通过硅胶纯化以提供呈白色固体的甲苯磺酰基氧基氨基甲酸叔丁基酯。
在室温，向314-5(950mg,1.9mmol)在t-BuOH：水(3：1,3mL总体积)中的搅拌混合物添加锇酸钾二水合物(105mg,0.3mmol)和甲苯磺酰基氧基氨基甲酸叔丁基酯(1g,3.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水和DCM稀释。然后用DCM进行标准的水性处理。将粗制物通过硅胶色谱法纯化以提供314-6(1.3g，80％纯度)。LCMS：m/z 626.20[M+H]+。
在室温，将化合物314-6溶解在HCl(4N)于二噁烷(10mL)的溶液中。在室温搅拌混合物。将混合物在减压下浓缩以提供粗制的314-7，使用其而无需进一步纯化。LCMS：m/z526.05[M+H]+。
向4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(350mg,1.69mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌混合物添加HATU(642mg,1.69mmol)和DIPEA(735mL,4.2mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。添加含化合物314-7的DMF(2 mL)，然后搅拌10分钟。用10％的NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应，然后用DCM稀释。然后用DCM进行标准的水性处理。将粗制物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的314-8。LCMS：m/z 716.2[M+H]+。
在室温，向314-8(602mg,0.84mmol)在AcCN(3mL)中的搅拌混合物添加NaI(630mg,4.2mmol)和TMSCl(453mg,4.2mmol)。将混合物升温至60℃直至原料消失。将混合物冷却至室温，并通过硅胶色谱法(EtOAc：己烷0-50％，之后MeOH：DCM 0-20％)纯化。将产物通过制备型HPLC进一步纯化，然后转化为HCl盐以提供314。LCMS：m/z 582.2[M+H]+。
实施例148
化合物315-317的制备
表3
Figure BDA0000959010230001971
实施例149
化合物318的制备
Figure BDA0000959010230001981
向318-1(40mg,0.028mmol)在EtOAc：EtOH：HOAc(5mL：1.0mL：0.1mL)中的搅拌溶液添加Pd/C(20mg)。将混合物置于H2气球中。将混合物搅拌数小时直至原料耗尽。将混合物通过硅藻土滤塞过滤，并将滤塞用EtOAc(2×10mL)洗涤。将混合物在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的318。LCMS：m/z 548.15[M+H]+。
实施例150
化合物319-322的制备
表4
Figure BDA0000959010230001982
Figure BDA0000959010230001991
实施例151
化合物323的制备
Figure BDA0000959010230001992
在0℃，向323-1(2.5g,14.2mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液添加NaBH4(1.6g,42.1mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。用1.0N HCl猝灭反应，并用EtOAc萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发。将残余物在硅胶柱(PE：EA 5：1)上纯化以得到呈无色油状物的323-2(2.0g,79.1％)。
在0℃下于N2环境中，将323-2(2.0g,11.2mmol)、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.1g,11.5mmol)和PPh3(4.5g,17.3mmol)的溶液在无水THF(40mL)中搅拌。在5分钟的时段内，逐滴添加DIAD(3.5g,17.5mmol)，并使溶液在50℃搅拌3h。原料消失之后，在减压下蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 10：1)上纯化以得到呈白色固体的323-3(2.8g,73.7％)；1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ＝7.62-7.60(dd,J＝ 1.6Hz,J＝10.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.34-7.25(m,5H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.96-4.93(m,1H),4.44(s,2H),4.36-4.32(m,1H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),2.59-2.54(m,4H)。
在N2中，向323-3(2.8g,8.2mmol)在MeOH(15mL)中的混合物添加Pd(OH)2炭(10％,500mg)。将悬液在真空中脱气，并用H2吹扫(3×)。将混合物在室温下于H2(40psi)中搅拌3h。将悬液通过硅藻土衬垫过滤，并用MeOH洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩以得到粗制的323-4(1.7g,84.5％)，使用其为无需纯化。
在0℃，向323-4(1.7g,6.7mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加DAST(3mL)。在0℃，将混合物搅拌30分钟。在0℃，通过饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 15：1)上纯化以得到呈白色固体的323-5(800mg,47.1％)。
在室温，将323-5(254mg,1.0mmol)和氢氧化锂水溶液(2N,1mL)在THF(5mL)中的溶液搅拌1h。将混合物通过利用2N HCl中和，并用EtOAc萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发以得到呈白色固体的323-6(100mg,41.6％)。
与314的制备相类似地制备化合物323。LCMS：m/z 614.15[M+H]+。
实施例152
化合物324的制备
Figure BDA0000959010230002001
在1h内，在回流下，向324-1(360mg,1.73mmol)和NaF(7.3mg,0.173mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌混合物逐滴添加三甲基甲硅烷基-2,2- 二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯。将混合物加热回流1h，然后冷却至室温。将混合物在减压下浓缩，并加样至硅胶柱以提供324-2。LCMS：m/z 259.05[M+H]+。
在室温，向324-2(320mg,1.24mmol)在THF：水(1.0mL：0.2mL)中的搅拌混合物添加LiOH(155mg,3.7mmol)水溶液。将混合物搅拌2d。将混合物用EtOAc稀释，并用10％的HCl水溶液酸化。然后用EtOAc进行标准的水性处理。使用粗制的324-3而无需进一步纯化。
与314的制备相类似地制备化合物324。LCMS：m/z 618.15[M+H]+。
实施例153
化合物325的制备
Figure BDA0000959010230002011
向325-1(0.5g,2.75mmol)在DMF(7mL)中的搅拌混合物添加Cs2CO3(1.35g,4.12mmol)和2,2,2-三氟乙基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(837mg,2.2mmol)。将混合物在55℃加热过夜，然后用EtOAc稀释，并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈白色固体的325-2；LCMS：m/z265.05[M+H]+。
向325-2(300mg,1.13mmol)在THF：水(1mL：0.1mL)中的搅拌混合物添加LiOH水溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl水溶液酸化。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。使用粗制的325-3而无需进一步纯化。
与314的制备相类似地制备化合物325。LCMS：m/z 624.1[M+H]+。
实施例154
化合物326的制备
Figure BDA0000959010230002021
向乙酸(5mg,0.083mmol)在DMF(0.2mL)中的搅拌混合物添加HATU(3.1mg,0.083)和DIPEA(17mg,0.13mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟。添加326-1在DMF(0.8mL)中的溶液，并将混合物搅拌10分钟。用10％的NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应。用DCM稀释混合物，然后用DCM进行标准的水性处理。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的326。LCMS：m/z 624.15[M+H]+。
实施例155
化合物327-329的制备
表5
Figure BDA0000959010230002022
Figure BDA0000959010230002031
Figure BDA0000959010230002041
实施例156
化合物330的制备
Figure BDA0000959010230002051
向330-1(20mg,0.034mmol)在DCM(0.4mL)中的搅拌混合物添加TEA(7mg,0.069mmol)和MsCl(1滴)。将混合物搅拌20分钟，并缓慢升温至室温。用DCM稀释混合物，并用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。用DCM萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的330。LCMS：m/z 660.10[M+H]+。
实施例157
化合物332的制备
Figure BDA0000959010230002052
向332-1(8mg,0.014mmol)在DMF(0.2mL)中的搅拌混合物添加DMF.DMA(0.2mL)。将混合物在90℃搅拌直至原料耗尽。将粗制的混合物在减压下浓缩，并使用其而无需进一步纯化。
在0℃，向来自先前步骤的粗产物在DCM(0.5mL)中的搅拌混合物添加单水合肼(0.1mL)和HOAc(0.05mL)。将混合物升温至室温，然后回流30分钟。将混合物冷却至室温，并用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的332。LCMS：m/z 595.1[M+H]+。
实施例158
化合物342的制备
Figure BDA0000959010230002061
在0℃，向342-1(50mg,0.15mmol)在t-BuOH：水(3：1,1.3mL)中的搅拌混合物添加NMO(26mg,0.23mmol)和脱水锇酸钾(5.5mg,0.016mmol)。将混合物升温至室温过夜，然后用DCM和水稀释。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物在硅胶柱上纯化以提供呈褐色油状物的342-2(50mg,91％收率)。LCMS：m/z 366.0[M+H]+。
在0℃，向342-2(50mg,0.136mmol)在DCM(1mL)中的搅拌混合物添加TsCl(52mg,0.273mmol)、TEA(60μL,0.41mmol)和DMAP(2种晶体)。将混合物升温至室温，持续1h，然后用DCM稀释。用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供342-3(65mg，92％收率)。LCMS：m/z 520.0[M+H]+。
向342-3(128mg,0.246mmol)在丙酮(1mL)中的搅拌混合物添加LiBr(64mg,0.74mmol)。将混合物回流搅拌2h，并加样至硅胶柱以提供呈无色油状物的342-4(75mg，71％收率)。LCMS：m/z 427.95[M+H]+。
在0℃，向342-4在DCM(1mL)中的搅拌混合物添加DAST(58mL,0.44mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温，持续5分钟。用冷的NaHCO3水溶液猝灭反应。将水层用DCM萃取，经Na2SO4 干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供342-5(56mg，74％收率)。LCMS：m/z 429.95[M+H]+。
向342-5(50mg,0.116mmol)在DMF(2mL)中的搅拌混合物添加四丁基叠氮化铵(330mg,1.2mmol)和四丁基碘化铵(5mg)。将混合物在95℃搅拌4h。将混合物加样至硅胶柱，用己烷：EtOAc洗脱以提供呈无色油状物的342-6。LCMS：m/z 393.0[M+H]+。
向342-6(25mg,0.064mmol)在THF：水(10：1,1.1mL)中的搅拌混合物添加三苯基膦(聚合物结合的，167mg，0.64mmol)。将混合物在70℃搅拌30分钟，冷却至室温，并通过硅藻土滤塞过滤。将滤塞用EtOAc洗涤数次。将混合物在减压下浓缩，并使用342-7而无需进一步纯化。LCMS：m/z 367.0[M+H]+。
向(R)-4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(18mg,0.079mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌混合物添加HATU(36mg,0.095mmol)和DIPEA(35μL,0.191mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。添加342-7在DMF(0.5mL)中的溶液，并将混合物搅拌10分钟。用10％的NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应。用DCM稀释混合物，然后用DCM进行标准的水性处理。将粗制物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的342。LCMS：m/z 575.15[M+H]+。
实施例159
化合物343的制备
Figure BDA0000959010230002071
根据342中所述的方法制备化合物343。LCMS：m/z 574.10[M+H]+。
实施例160
化合物344的制备
Figure BDA0000959010230002081
向3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(35mg,0.095mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌混合物添加HATU(45mg,0.114mmol)和DIPEA(35μL,0.19mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。添加344-1在DMF(0.5mL)中的溶液，并将混合物搅拌10分钟。用10％的NaHCO3水溶液(5mL)猝灭反应。用DCM稀释混合物，然后用DCM进行标准的水性处理。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈无色油状物的344-2。LCMS：m/z 637.15[M+H]+。
向344-2在DCM(1mL)中的搅拌混合物添加TFA(0.4mL)。将混合物在室温搅拌直至344-2耗尽。用冷的饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以得到呈无色油状物的344-3。LCMS：m/z 517.1[M+H]+。
向344-3(30mg,0.058mmol)在DCM中的搅拌混合物添加Cs2CO3(47mg,0.145mmol)和3-溴吡咯烷-2-酮(11.4mg,0.07mmol)。在70℃下于微波辐射中，将混合物加热1h。将混合物通过硅藻土滤塞过滤，并用DCM洗涤数次。将混合物在减压下浓缩，并通过HPLC进一步纯化以提供呈白色固体的344。LCMS：m/z 600.15[M+H]+。
实施例161
化合物350的制备
Figure BDA0000959010230002091
在0℃，向350-1(57mg,0.21mmol)在THF(1mL)中的搅拌混合物添加NaH(17mg,0.43mmol)。将混合物在0℃搅拌5分钟，然后添加甲基碘(61mg,0.43mmol)。将混合物升温至室温，然后用EtOAc稀释。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以得到350-2。LCMS：m/z 280.05[M+H]+。
在室温，向350-2(50mg,0.17mmol)在THF：MeOH：水(1：0.4：0.1)中的搅拌混合物添加LiOH水溶液(36mg,0.86mmol)。将混合物室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并用1NHCl溶液酸化。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。使用粗制的350-3而无需进一步纯化。LCMS：m/z 266.05[M+H]+。
根据349的方法类似地制备化合物350。LCMS：m/z 612.1[M+H]+。
实施例162
化合物351的制备
Figure BDA0000959010230002092
在0℃，向351-1(15mg,0.0295mmol)在DCM(1mL)中的搅拌混合物添加乙酸酐(10mg,0.09mmol)、TEA(20μl)和DMAP(1种晶体)。将 混合物在室温搅拌直至醇耗尽。用饱和的NaHCO3(5mL)猝灭反应。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过HPLC纯化以提供呈白色固体的352。LCMS：m/z 549.10[M+H]+。
实施例163
化合物352的制备
Figure BDA0000959010230002101
向352-1(25mg,0.047mmol)在DMF(0.1mL)中的搅拌混合物添加DMF.DMA(0.1mL)。将混合物在60℃搅拌直至原料耗尽。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。使用粗制物而无需进一步纯化。在0℃，向搅拌的含粗制物的DCM中添加HOAc(3滴)和甲基肼(3滴)。将混合物升温至室温，持续20分钟，并加热回流。将混合物冷却至室温，用DCM稀释，并用冷的饱和的NaHCO3溶液猝灭。将水层用DCM(3×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的352。LCMS：m/z 582.15[M+H]+。
实施例164
化合物353的制备
Figure BDA0000959010230002102
向353-1(53mg,0.11mmol)在THF(4mL)中的溶液添加MeMgCl(1mL)。将混合物在0℃搅拌1h。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的353(20mg,40％)。LCMS：m/z 469.3[M+H]+。
实施例165
化合物354的制备
Figure BDA0000959010230002111
在5分钟内，在-45℃下，向354-1(1g,3.66mmol)的搅拌混合物中逐滴添加i-PrMgCl(2.75mL,3.84mmol)在THF中的溶液。将混合物搅拌1h，然后添加含环丁酮(256mg,3.66mmol)的THF(1mL)。将混合物升温至室温，并搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，并用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈无色油状物的354-2。LCMS：m/z 218[M+H]+。
在5分钟内，在0℃，向354-2(0.4g,1.83)在CH3CN(4mL)中的搅拌混合物逐滴添加H2SO4(浓)(490μL,9.2mmol)。将混合物升温至室温，持续1h，然后升温至80℃，持续30分钟。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈白色固体的354-3。LCMS：m/z 258.95[M+H]+。
以与314中类似的方式进行步骤3-6以提供354。LCMS：m/z 636.15[M+H]+。
实施例166
化合物355的制备
Figure BDA0000959010230002121
向354(16mg,0.025mmol)在含4N HCl的二噁烷(2mL)中的搅拌混合物添加6N HCl水溶液。在120℃下于微波辐射中，将混合物加热1h。将混合物冷却至室温，用DCM稀释，并用冷的饱和的NaHCO3溶液中和。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗制物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的355。LCMS：m/z 594.10[M+H]+。
实施例167
化合物356的制备
Figure BDA0000959010230002122
在室温，向356-1(0.3g,1mmol)在DMF中的搅拌混合物添加Cs2CO3(488mg,1.5mmol)、NaI(15mg)和1-溴-2-氟乙烷(127mg,1mmol)。将混合物加热至45℃，持续过夜。用EtOAc稀释混合物，并用水猝灭。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供356-2。LCMS：m/z 345.1[M+H]+。
利用与314中类似的方法，在4个步骤中制备化合物356。LCMS： m/z 628.15[M+H]+。
实施例168
化合物357-361和363的制备
表6
Figure BDA0000959010230002131
实施例169
化合物362的制备
Figure BDA0000959010230002141
在室温，向336(20mg,0.035mmol)在DCM(1mL)中的搅拌混合物添加戴斯-马丁氧化剂(150mg,0.175mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用5％NaHSO3和饱和的NaHCO3溶液猝灭。用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过HPLC纯化以提供呈白色固体的362。LCMS：m/z 571.1[M+H]+。
实施例170
化合物364的制备
Figure BDA0000959010230002142
在0℃，向溴酮(0.163g,0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液添加甲基溴化镁(1.4M于THF中，0.50mL，0.68mmol)。30分钟之后，用NH4Cl猝灭反应，并用EA萃取，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到364-2(0.115g,68％)。LCMS：m/z 375.95[M+H]+。
在0℃，向364-2(0.115g,0.31mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液添加DAST(81uL,0.61mmol)。将溶液搅拌1h。将混合物用饱和的NaHCO3稀释，并用EA萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到364-3(0.071g,61％)。 LCMS：m/z 377.95[M+H]+。
向364-3(0.071g,0.19mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加四丁基叠氮化铵(0.7g,0.94mmol)。将溶液在90℃搅拌3h，然后用EA稀释。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到364-4(0.054g,84％)。LCMS：m/z 339.05[M+H]+。
向364-4(0.054g,0.16mmol)在THF(1mL)和水(1滴)中的溶液添加聚合物支载三苯基膦(0.5g,1.5mmol)。将溶液在60℃搅拌2h。将混合物用EA稀释，并过滤以移除树脂。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩以提供粗制的364-5(0.032g,63％)，使用其而无需进一步纯化。LCMS：m/z 313.00[M+H]+。
向4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(33mg,0.15mmol)、364-5(32mg,0.10mmol)、HBTU(62mg,0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(52uL,0.31mmol)。将溶液在室温搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、饱和的Na2CO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将粗制物通过反相HPLC纯化以得到364(10.4mg,20％)。LCMS：m/z 509.05[M+H]+。
实施例171
化合物365的制备
Figure BDA0000959010230002151
向3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸(33mg,0.15mmol)、365-1(78mg,0.25mmol)、HATU(0.15g,0.40mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(0.13mL,0.75mmol)。将溶液在室温搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、饱和的Na2CO3和盐水洗涤， 经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将粗制物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到365-2。LCMS：m/z 627.20[M+H]+。
在室温，利用含TFA(0.25mL)的CH2Cl2(1.0mL)将化合物365-2脱保护，持续8分钟。用冷的NaHCO3猝灭反应，并用CH2Cl2萃取。将粗制物通过反相HPLC纯化以得到365(10.4mg,8％)。LCMS：m/z 507.01[M+H]+。
实施例172
化合物368的制备
Figure BDA0000959010230002161
将化合物368-1(5.0g,39mmol)和固体NaHCO3(5.0g,60mmol)悬浮于水(40mL)中，并加热至90℃。在8h内，分批添加甲醛(10mL)，并将反应物在90℃加热过夜。将混合物冷却至0℃，并用6N HCl将其酸化至pH为1。将溶液在0℃搅拌1h。将反应物过滤，并将滤液用EA萃取以提供368-2(4.9g,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21(d,J＝4.6,1H),7.20(d,J＝4.6,1H),4.4(s,2H)。
向368-2(7.7g,48mmol)和碳酸钾(13g,144mmol)在DMF(60mL)中的溶液添加碘甲烷(4.5mL,72mmol)。将混合物在50℃搅拌1h。将混合物用EA稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到368-3(2.57g,31％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(s,2H),4.6(d,J＝6.0,2H)。
在0℃，向368-3(2.57g,15mmol)和二异丙基乙胺(3.9mL,22mmol) 在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加甲基磺酰氯(1.4mL,0.18mmol)。30分钟之后，将混合物用CH2Cl2稀释，用1NHCl和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶解在DMF(10mL)中，并在80℃用氰化钠(2.2g,44mmol)处理3h。将混合物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到368-4(1.13g,41％)。LCMS：m/z 183.03[M+H]+。
向368-4(0.56g,3.1mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(0.80g,4.6mmol)在CH3CN(10mL)和1M K2CO3(5mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(0.45g,0.61mmol)。在120℃下于微波辐射中，将反应容器加热3h。用EA稀释混合物。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到368-5(0.70g,81％)。LCMS：m/z277.05[M+H]+。
向368-5(0.21g,0.76mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加氢化钠(76mg,1.9mmol)。5分钟之后，添加碘甲烷(0.14mL,2.3mmol)，并将混合物搅拌30分钟。用NH4Cl猝灭反应，用EA稀释。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到368-6(0.19g,81％)。LCMS：m/z 305.00[M+H]+。
向368-6(0.19g,0.61mmol)在THF(5mL)中的溶液添加氢化铝锂(1.8mL，1M于THF中，1.8mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。通过添加固体硫酸钠十水合物猝灭反应，并搅拌10分钟。将固体过滤，并将滤液浓缩以得到368-7(0.16g,85％)。LCMS：m/z 309.05[M+H]+。
以与化合物365相同的方式制备化合物368-8和368。化合物368-8：LCMS：m/z624.3[M+H]+。化合物368：LCMS：m/z 503.15[M+H]+。
实施例173
化合物369的制备
Figure BDA0000959010230002181
向含[IrCl(cod)]2(9mg,0.014)和碳酸钠(52mg,0.49mmol)的甲苯(1mL)中添加香草酸甲酯(0.25g,1.4mmol)和乙酸乙烯酯(0.25mL,2.7mmol)。将混合物用Ar冲洗，并在110℃搅拌1.5h，然后用EA稀释。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到369-1(0.159g,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(dd,J＝1.6,8.0,1H),7.0(d,J＝8.4,1H),6.63(dd,J＝6.0,14,1H),4.87(dd,J＝2.4,14,1H),4.55(dd,J＝2.0,6.0,1H),2.92(s,2H),3.91(s,3H)。
在0℃，向369-1(0.234g,1.1mmol)和二碘乙烷(0.72mL,9.0mmol)在二氯乙烷(3mL)中的溶液逐滴添加二乙基锌(9mL,9.0mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用EA稀释。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到369-2(0.121g,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(dd,J＝1.6,8.0,1H),7.0(d,J＝8.4,1H),6.63(dd,J＝6.0,14,1H),4.87(dd,J＝2.4,14,1H),4.55(dd,J＝2.0,6.0,1H),3.92(s,3H)。
向369-2(58mg)在甲醇(3mL)中的溶液添加2N氢氧化钠(1mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化，并用EA萃取以得到369-3(50mg,86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝1.95,1H),7.58(s,1H),7.30(d,J＝1.95,1H),3.91(s,3H),3.80-3.83(m,1H),0.85-0.89(m,4H)。
以与364类似的方式制备化合物369。LCMS：m/z 501.1[M+H]+。
实施例174
化合物371的制备
Figure BDA0000959010230002191
在-40℃，向密封容器中的香草酸甲酯(1g,5.5mmol)和H2SO4(3滴)在CH2Cl2(15mL)中的溶液添加异丁烯(10mL,105mmol)。将混合物升温至室温，并在2-3d内搅拌。用EA稀释混合物。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到371-2(0.161g,12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,J＝6.26,1H),7.63(d,J＝1.96,1H),7.09(d,J＝8.26,1H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),1.41(s,9H)。
以与364类似的方式制备化合物371。LCMS：m/z 517.2[M+H]+。
实施例175
化合物372的制备
Figure BDA0000959010230002192
将氟化钾(0.10g,1.7mmol)和香草酸甲酯(0.31g,1.7mmol)在甲醇(5mL)中混合15分钟。将混合物浓缩，与乙醚共蒸发(2×)。将残余物溶解在DMSO(2.0mL)中，并添加至小瓶中的二氟碘乙烷(0.36g,1.9mmol)中。将小瓶用Ar冲洗，密封，并在120℃加热过夜。用EA稀释混合物。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到372-1(0.060g,14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ766(dd,J＝1.95,8.41,1H),7.59(d,J＝1.95,1H),6.92(d,J＝8.41,1H),6.00-6.30(m,1H),4.24-4.31(m,2H),3.91(s,3H),3.91(s,3H)。
以与364类似的方式制备化合物372。LCMS：m/z 525.10[M+H]+。
实施例176
化合物374的制备
Figure BDA0000959010230002201
向香草酸甲酯(0.26g,1.4mmol)、溴环丁烷(0.40mL,4.3mmol)、碳酸钾(0.98g,4.3mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液添加碘化钠(1mg)。在180℃下于微波辐射中，将混合物加热1.5h，然后用EA稀释。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到374-1(0.18g,54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.3(d,J＝8.41,1H),7.53(s,1H),6.74(d,J＝8.41,1H),4.4-4.7(m,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H)。
以与369类似的方式水解化合物372-2，并以与364类似的方式制备372。LCMS：m/z568.9[M+H]+。
实施例177
化合物375的制备
Figure BDA0000959010230002202
向含375-1(60mg,0.16mmol)的DMF(1mL)中添加四丁基叠氮化铵(0.33g,0.57mmol)，并将混合物在80℃加热5h。用EA稀释混合物。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到375-2(0.052g,96％)。LCMS：m/z 337.05[M+H]+。
向含375-2(52mg,0.15mmol)的DMF(1mL)中添加NaH(12mg,0.31mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。添加碘甲烷(30uL,0.46mmol)，并将混合反应搅拌2h。将混合物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到375-3(0.052g,98％)。LCMS：m/z 351.05[M+H]+。
以与364类似的方式制备化合物375。LCMS：m/z 539.15[M+H]+。
实施例178
化合物377的制备
Figure BDA0000959010230002211
向2,6-二氯-3-氟吡啶(0.20g,0.78mmol)和1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(0.18g,0.86mmol)在CH3CN(0.5mL)和1M K2CO3(0.25mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol)。在110℃下于微波辐射中，将混合物加热1h。将反应物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到377-1(0.10g,47％)。LCMS：m/z 271.90[M+H]+。
向含377-1(0.493g,1.8mmol)和3-氯-4-氟苯基硼酸(0.38g,2.7mmol)的CH3CN(2mL)和1M K2CO3(0.5mL)中添加Pd(dppf)Cl2(75mg,0.091mmol)。在110℃下于微波辐射中，将混合物加热30分钟。在110℃下于微波辐射中，将混合物加热1h。将混合物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到377-2(0.286g,33％)。LCMS：m/z 319.95[M+H]+。
向377-2(0.286g,0.89mmol)和(甲苯磺酰基氧基)氨基甲酸叔丁酯 (0.36g,1.3mmol)在叔丁醇(2mL)和水(0.6mL)中的悬液添加锇酸钾(50mg,0.13mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将粗制物直接倒入硅胶柱，并用色谱法分析(EA：己烷)以得到377-3(0.162g,40％)。LCMS：m/z 398.83[M+H]+。
向377-3(0.16g)中添加含4N HCl的二噁烷(2mL)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩以得到377-4，使用其而无需进一步纯化。以与364类似的方式制备化合物377。LCMS：m/z 506.20[M+H]+。
实施例179
化合物378的制备
Figure BDA0000959010230002221
向香草酸甲酯(0.44g,2.4mmol)和2-碘丙烷(1.2mL,12mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加NaH(0.13g,3.1mmol)，并在65℃将混合物加热1h。将混合物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到378-1(0.50g,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(dd,J＝1.95,8.6,1H),7.55(d,J＝1.96,1H),6.90(d,J＝8.6,1H),4.61-4.66(m,1H),3.91(s,3H),3.58(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H)。
以与369类似的方式水解化合物378-1以得到378-2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(dd,J＝1.95,8.6,1H),7.60(d,J＝1.96,1H),6.92(d,J＝8.6,1H),4.65-4.68(m,1H),3.92(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H)。以与364类似的方式制备化合物378。LCMS：m/z 557.10[M+H]+。
实施例180
化合物379的制备
Figure BDA0000959010230002231
向香草酸甲酯(0.44g,2.4mmol)和氯甲基甲基硫化物(0.24mL,2.8mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加NaH(0.13g,3.1mmol)，并将混合物搅拌1h。将混合物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到379-1(0.57g,92％)。
向含379-1(0.576g,2.4mmol)的CH2Cl2(3mL)中添加MCPBA(0.9g,5.2mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物用Na2CO3洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到379-2(0.40g,70％)。
以与369类似的方式水解化合物379-2以得到379-3。以与364类似的方式制备化合物379。LCMS：m/z 553.10[M+H]+。
实施例181
化合物380的制备
Figure BDA0000959010230002232
向含3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(0.29g,1.7mmol)和碳酸钾(0.70g,5.0mmol)的DMF(1mL)中添加2-溴乙酰胺(0.46g,3.4mmol)，并将混合物加热至65℃，持续1h。将混合物用EA稀释，将有机相用水和盐水洗涤， 经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将化合物380-1从EA中结晶，并通过过滤收集(0.27g,71％)。1H NMR(400MHz,dmso-d6):δ7.67-7.42(m,2H),7.50(br.s,1H),7.38(br.s,1H),7.11(t,J＝8.62,1H),4.62(s,2H),3.79(s,3H)。
以与369类似的方式水解化合物380-1以得到380-2。1H NMR(400MHz,dmso-d6):δ7.63-7.69(m,2H),7.49(br.s,1H),7.38(br.s,1H),7.08-7.11(m,1H),4.61(s,2H)。以与364类似的方式制备化合物380。LCMS：m/z 560.05[M+H]+。
实施例182
化合物381的制备
Figure BDA0000959010230002241
向含3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(0.46g,1.7mmol)和碳酸钾(0.70g,5.0mmol)的DMF(1mL)中添加2-溴乙酰胺(0.46g,3.4mmol)，并将混合物加热至65℃，持续1h。将混合物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到381-1(0.091g,24％)。1H NMR(400MHz,dmso-d6):δ7.95(d,J＝2.34,1H),7.90(dd,J＝2.34,8.61,1H),7.45(br.s,1H),7.34(br.s,1H),7.06(d,J＝8.61,1H),4.65(s,2H),3.78(s,3H)。
以与369-2类似的方式水解381-1以得到381-2。1H NMR(400MHz,dmso-d6):δ8.12(d,J＝2.34,1H),7.87(dd,J＝2.35,6.0,1H),7.15(d,J＝6.0,1H),4.87(s,2H)。
以与364类似的方式制备化合物381。LCMS：m/z 621.76[M+H]+。
实施例183
化合物382的制备
Figure BDA0000959010230002251
向382-1(0.10g,0.34mmol)、3-甲氧基-4-(2-((甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸(0.15g,0.51mmol)和HATU(0.25g,0.67mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(0.15mL,0.84mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到382-2(0.15g,76％)。LCMS：m/z 581.15[M+H]+。
以与368类似的方式将化合物382-2脱保护以得到382-3。LCMS：m/z 461.10[M+H]+。
向382-3(0.050g,0.11mmol)和2-(Boc-氨基)乙基溴(0.048g,0.22mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加碳酸铯(0.11g,0.33mmol)。在70℃下于微波辐射中，将混合物加热1h。将混合物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到382-4(39mg,60％)。LCMS：m/z 604.20[M+H]+。
向382-4(39mg,0.077mmol)中添加含盐酸的二噁烷(1.5mL,4N)。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩。将粗制物通过反相HPLC纯化以得到382(8mg,25％)。LCMS：m/z503.95[M+H]+。
实施例184
化合物383的制备
Figure BDA0000959010230002261
以与364类似的方式制备化合物383-1以得到383-2。LCMS：m/z 487.10[M+H]+。
向含383-2(0.337g,0.69mmol)的CH2Cl2(10mL)中添加戴斯-马丁氧化剂(0.58g,1.4mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物用CH2Cl2稀释，用Na2CO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以提供383-3(0.144g,43％)。LCMS：m/z 485.10[M+H]+。
向含三甲基碘化亚砜(65mg,0.30mmol)的DMSO(1mL)中添加叔丁醇钾(40mg,0.36mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。添加含化合物383-3(0.144g,0.30mmol)的DMSO(0.5mL)，并将混合物搅拌1h。将混合物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到383-4(0.050g,33％)。LCMS：m/z 499.15[M+H]+。
将化合物383-4(0.050g,0.10mmol)溶解在6N HCl(1mL)和MeOH(1mL)中，并在60℃加热2h。将混合物浓缩，并将粗制物通过反相HPLC纯化以得到383(14mg,28％)。LCMS：m/z517.10[M+H]+。
实施例185
化合物384的制备
Figure BDA0000959010230002271
向含三甲基碘化亚砜(0.13g,0.60mmol)的DMSO(1mL)中添加叔丁醇钾(81mg,0.72mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。添加含化合物384-1(0.329g,0.60mmol)的DMSO(0.5mL)，并将混合物搅拌1h。将混合物用EA稀释，并将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到384-2(0.11g,37％)。LCMS：m/z 499.15[M+H]+。
将化合物384-2(0.11g,0.22mmol)溶解在6N HCl(1mL)和MeOH(1mL)中，并在60℃加热2h。将混合物浓缩，并用含2N NaOH(2mL)的MeOH(2mL)处理2h。将粗制物通过反相HPLC纯化以得到384(17mg,5％)。LCMS：m/z 517.10[M+H]+。
实施例186
化合物385的制备
Figure BDA0000959010230002281
在-78℃，向385-1(0.93g,2.5mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴添加LDA(2M于THF中，1.4mL,2.8mmol)，并在-78℃将混合物搅拌15分钟。添加N-氟苯磺酰亚胺(1.2g,3.8mmol)，并将混合物搅拌3h。将混合物升温至室温，并用1N HCl猝灭反应。将混合物用EA萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到385-2(0.57g,59％)。LCMS：m/z 386.10[M+H]+。
向385-2(0.14g,0.36mmol)在EtOH中的溶液添加硼氢化钠(0.12g,3.1mmol)。将混合物在室温搅拌2h。用1N HCl猝灭反应，并用EA萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到385-3(0.040g,33％)。LCMS：m/z 330.00[M+H]+。
向含NaH(3.0mg,0.076mmol)的THF(0.5mL)中添加含化合物385-3(25mg,0.076mmol)的THF(1mL)，并将混合物溶液搅拌30分钟。添加TBDMSCl(11mg,0.076mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。用1N HCl猝灭反应，并用EA萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到385-4(0.014g,41％)。LCMS：m/z 444.10[M+H]+。
在-78℃，向385-4(60mg,0.14mmol)和2,6-卢剔啶(47uL,0.40mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加三氟甲磺酸酐(45uL,0.27mmol)。将混合物升温至室温，用1N HCl猝灭反应，并用EA萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的三氟甲磺酸酯立即溶解在NMP(0.5mL)中，添加四丁基叠氮化铵(0.39g,1.4mmol)，并在65℃将混合物加热1h。将混合物用EA稀释，并将有机萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到385-5(0.057g,114％)。LCMS：m/z 355.05[M+H]+。
以与364类似的方式还原化合物385-5以得到385-6。LC/MS：[M+H]329.00。向385-6(54mg,0.12mmol)、4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(37mg,0.18mmol)和HBTU(81mg,0.21mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(62uL,0.36mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物用EA稀释，并用1N HCl、碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制物通过反相HPLC纯化以得到385(14mg,22％)。LCMS：m/z 520.15[M+H]+。
实施例187
化合物386的制备
Figure BDA0000959010230002291
在0℃，向2,6-二氯异烟酸乙酯(0.74g,3.4mmol)在THF(20mL)中的溶液添加甲基溴化镁(1.4M于THF中,6.0mL,8.4mmol)。将混合物在 室温搅拌2h。用1N HCl猝灭反应，并用EA萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到386-2(0.63g,88％)。LCMS：m/z 206.00[M+H]+。
向386-2(0.80g,3.9mmol)和2,6-卢剔啶(2.3mL,19mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液逐滴添加TBDMSOTf(2.6mL,12mmol)，并将混合物在室温搅拌3h。用1N HCl猝灭反应，并用EA萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到386-3(1.2g,96％)。LCMS：m/z 320.05[M+H]+。
以与377类似的方式制备化合物386-4、386-5、386-6、386-7和386-8。386-4：LCMS：m/z 350.10[M+H]+。386-5：LCMS：m/z 474.15[M+H]+。386-6：LCMS：m/z 607.20[M+H]+。386-7：LCMS：m/z 507.15[M+H]+。386-8：LCMS：m/z 697.25[M+H]+。
向386-8(25,mg,0.043mmol)的溶液中添加TBAF(1M于THF中，0.13mL，0.13mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩，并通过反相HPLC纯化386(5mg,20％)。LCMS：m/z583.20[M+H]+。
实施例188
化合物387的制备
Figure BDA0000959010230002301
将化合物314(10mg,0.021mmol)溶解在CH2Cl2(1mL)中。添加异氰酸乙酯(10uL,0.12mmol)，并将混合物在室温搅拌5h。用甲醇(2mL)猝灭反应，并浓缩。将化合物314通过HPLC纯化(4.1mg,40％)。LCMS：m/z 653.20[M+H]+。
实施例189
化合物388的制备
Figure BDA0000959010230002311
向318(28mg,0.051mmol)和乙醛(9uL,0.16mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(48mg,0.23mmol)。每30分钟添加另外的乙醛和还原剂，持续5h。用氯化铵猝灭反应，并用CH2Cl2萃取。将化合物388通过反相HPLC纯化(14mg,50％)。LCMS：m/z 576.20[M+H]+。
实施例190
化合物393的制备
Figure BDA0000959010230002312
向393-1(72mg,0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加NaH(9mg,0.22mmol)，并搅拌15分钟。添加碘甲烷(18uL,0.29mmol)，并将混合物在室温搅拌3h。用饱和的NH4Cl猝灭反应，并用EA萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到393-2(51mg,66％)。LCMS：m/z 507.10[M+H]+。
向393-2(51mg,0.10mmol)和(甲苯磺酰基氧基)氨基甲酸叔丁酯(41mg,0.15mmol)在叔丁醇(1mL)和水(0.33mL)中的溶液添加锇酸钾(6mg,0.015mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。将粗制物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到393-3(0.025g,50％)。LCMS：m/z640.20[M+H]+。
向393-3(0.025g,0.039mmol)中添加HCl(4N于二噁烷中,1mL)，并将混合物搅拌1h。通过蒸发移除溶剂，添加4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(24mg,0.12mmol)、HATU(60mg,0.16mmol)和二异丙基乙胺(40uL,0.23mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5h。将粗制物用EA稀释，并用1N HCl、碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制物通过反相HPLC纯化以提供393-4(12mg,41％)。LCMS：m/z 730.15[M+H]+。
向393-4(12mg,0.025mmol)在EtOH(3mL)中的溶液添加Pd/C(10％,3mg)，并在氢气气氛下将混合物搅拌2h。通过过滤移除催化剂，并将粗制物通过反相HPLC纯化以提供393(2.5mg,28％)。LCMS：m/z 563.20[M+H]+。
实施例191
化合物394的制备
Figure BDA0000959010230002321
向393-4(40mg,0.55mmol)和三甲基氯硅烷(35uL,0.27mmol)在乙腈(3mL)中的溶液添加碘化钠(40mg,0.27mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用EA稀释，并用饱和的Na2(SO2)3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将产物通过反相HPLC纯化以提供394。LCMS：m/z 597.15[M+H]+。
实施例192
化合物395的制备
Figure BDA0000959010230002331
以与364类似的方式制备化合物395-2。LCMS：m/z 706.20[M+H]+。以与396类似的方式制备化合物395。LCMS：m/z 607.10[M+H]+。
实施例193
化合物396的制备
Figure BDA0000959010230002332
以与364类似的方式制备化合物396-2。LC/MS：m/z 714.20[M+H]。向396-2(80mg,0.11mmol)中添加HCl(4N于二噁烷中,2mL)，并将混合物搅拌2h。将混合物浓缩以移除挥发性组分，并将396通过反相HPLC纯化(11mg,15％)。LCMS：m/z 615.15[M+H]+。
实施例194
化合物397的制备
Figure BDA0000959010230002341
在0℃，向397-1(0.70g,2.7mmol)和二异丙基乙胺(0.93mL,5.3mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液逐滴添加甲基磺酰氯(0.30mL,4.0mmol)，持续30分钟。将混合物用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制物通过硅胶色谱法(EA：己烷)纯化以提供397-2(0.59g,85％)。LCMS：m/z 349.95[M+H]+。
向397-2(0.59g,2.3mmol)在乙醇(10mL)和水(2mL)中的溶液添加氰化钠(0.14g,2.8mmol)。将混合物在50℃加热30分钟。将混合物用EA稀释，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制物通过硅胶色谱法(EA：己烷)纯化以提供397-3(0.15g,23％)。LCMS：m/z280.95[M+H]+。
向397-3(0.15g,0.54mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加NaH(65mg,1.6mmol)，并搅拌5分钟。逐滴添加碘甲烷(0.16mL,3.0mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。用NH4Cl猝灭反应，并用EA萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制物通过硅胶色谱法(洗脱液：EA：己烷)纯化以提供397-4(0.123g,72％)。LCMS：m/z 308.95[M+H]+。
向397-4(0.123g,3.9mmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴添加硼烷-二甲基硫醚(0.11mL,0.11mmol)，并将混合物在55℃加热1h。用6N HCl 猝灭反应，并在55℃加热15分钟。通过蒸发移除挥发性组分，并使用397-5而无需进一步纯化。LCMS：m/z 313.00[M+H]+。
向397-5(3.9mmol)和二异丙基乙胺(0.20mL,1.2mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液逐滴添加氯甲酸苄酯(85uL,0.59mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物用EA稀释，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制物通过硅胶色谱法(EA：己烷)纯化以提供397-6(0.15g,87％)。LCMS：m/z 447.05[M+H]+。
以与364类似的方式制备化合物397-7。LCMS：m/z 507.10[M+H]+。以与377类似的方式制备化合物397-8。LCMS：m/z 640.15[M+H]+。以与377类似的方式制备化合物397-9。LCMS：m/z 730.15[M+H]+。以与394类似的方式制备化合物397。LCMS：m/z 597.20[M+H]+。
实施例195
化合物366、367、370、373、376、389、390、391和392的制备
表7
Figure BDA0000959010230002351
Figure BDA0000959010230002361
实施例196
化合物246和247的制备
Figure BDA0000959010230002371
通过SFC分离化合物370(270mg,0.49mmol)以得到两种对映体：246(100mg,74.0％)和247(110mg,81.5％)。246：+ESI-MS：m/z 555.1[M+H]+。247：+ESI-MS：m/z 555.1[M+H]+。
实施例197
化合物398的制备
Figure BDA0000959010230002372
向4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(70mg,0.31mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌混合物添加HATU(90mg,0.237mmol)和DIPEA(84μL,0.474mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。添加含2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-1-环丙基乙-1-醇的DMF(0.5mL)。将混合物搅拌10分钟，然后用10％的NaHCO3水溶液(10mL)猝灭。将混合物用DCM稀释，然后用DCM进行标准的水性处理。将粗制物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的398。LCMS：m/z 544.15[M+H]+。
实施例198
化合物399的制备
Figure BDA0000959010230002381
以与398类似的方式制备化合物399。LCMS：m/z 716.2[M+H]+。
实施例199
化合物400的制备
Figure BDA0000959010230002382
向400-1(50mg，0.088mmol，在314的制备期间获得的)在DMF(2.0mL)中的搅拌混合物添加Cs2CO3(143mg.0.44mmol)和MeI(38mg.0.264mmol)。在室温搅拌混合物直至原料耗尽。用EtOAc和水稀释粗制物。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将化合物400通过HPLC纯化以提供呈白色固体的400。LCMS：m/z 610.15[M+H]+。
实施例200
化合物401的制备
Figure BDA0000959010230002391
向401-1(460mg,1.6mmol)在DMF(2.5mL,脱氧)中的搅拌混合物添加PdCl2(PPh3)2(32mg,0.045mmol)、CuI(26mg,0.136mmol)、哌啶(0.35mL)和三甲基(丙-2-炔-1-基)硅烷(180mg,1.6mmol)。在60℃，对混合物进行微波辐射，持续3h。将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。用盐水、水和NaHCO3洗涤混合物。将混合物经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈黄色固体的401-2。LCMS：m/z 198.05[M+H]+。
向401-2(110mg,0.56mmol)在DME(3mL,脱氧)中的搅拌混合物添加(3-氯-4-氟苯基)硼酸(191mg,1.1mmol)、PdCl2(dppf)2以及Cs2CO3溶液(0.6mL,3.7M)。在110℃，对混合物进行微波辐射，持续4h。用EtOAc和水稀释混合物。将水层用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶柱纯化以提供呈白色固体的401-3。LCMS：m/z 292.0[M+H]+。
利用与用于制备302中的那些类似的方法，在3个步骤中制备化合物401-6。LCMS：m/z 321.0[M+H]+。将化合物401-6与3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸偶联，然后进行醇氧化和脱保护以提供 401。LCMS：m/z 513.05[M+H]+。
实施例201
化合物402的制备
Figure BDA0000959010230002401
向402-1(21mg,0.045mmol)、3-甲氧基-4-[(甲基氨基甲酰基)甲氧基]苯甲酸(22mg,0.090mmol)和HATU(38mg,0.099mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(24uL,0.14mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将混合物用EA稀释，用1N HCl、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制物通过反相HPLC纯化以提供402(7.5mg)。LCMS：m/z586.05[M+H]+。
实施例202
化合物403、404和405的制备
Figure BDA0000959010230002402
向403-1(6.0g,32.97mmol)和K2CO3(9.12g,66.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液逐滴添加2-溴乙腈(4.98g,39.52mmol)。将混合物在80℃搅拌4h。将混合物用水稀释，并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机 层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(5～10％EA：PE)上纯化以得到呈无色油状物的402-2(5.1g,70％)。
向402-2(8.0g,36.2mmol)在MeOH：H2O(2：1,90mL)中的溶液添加NaOH(2.9g,72.4mmol)，并将混合物在50℃搅拌1h。将混合物用水稀释，并用EA(2×50mL)萃取。利用2.0M HCl溶液将水层酸化至pH为4.0。用EA(2×150mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在低压下浓缩以得到403-3(5.6g,70％)。
向403-3(530mg,2.35mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加DIPEA(590mg,7.04mmol)和HATU(885mg,2.35mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用2-氨基-1-(6-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(403-4,800mg,2.35mmol)处理，并将混合物在室温搅拌2h。将混合物用水稀释，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 1：1)上纯化以得到403-5(1.0g,77.5％)。+ESI-MS：m/z 547.9[M+H]+。
向403-5(600mg,1.10mmol)在DCM(20mL)中的溶液分批添加DMP(948mg,2.2mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。用饱和的Na2S2O3溶液和盐水洗涤混合物。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法纯化以得到呈白色固体的403-6(400mg,66.7％)。+ESI-MS：m/z 546.1[M+H]+。
向403-6(400mg,0.73mmol)在THF(20mL)中的溶液逐滴添加CH3MgBr(2.4mL,7.3mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。用水猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的403(60mg)。+ESI-MS：m/z 562.1[M+H]+。
通过SFC分离来分离化合物403(～45mg)以得到两种异构体：404(10.0mg)和405(12.5mg)。404：+ESI-MS：m/z 562.1[M+H]+。405：+ESI-MS：m/z 562.0[M+H]+。
实施例203
化合物406和407的制备
Figure BDA0000959010230002421
在0℃，向406-1(540mg,1.53mmol)在THF(4mL)中的溶液逐滴添加环丙基溴化镁(4mL，0.5M于THF中)。将混合物在0℃搅拌1h。用水猝灭反应，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法(PE：EA10：1)纯化以得到406-2(400mg,70％)。
在高压釜中，将化合物406-2(400mg,1.0mmol)用浓氨水(10mL)和乙醇(10mL)处理。密封之后，将混合物加热至80℃，持续10h，同时搅拌。将混合物冷却至室温，并用EA(30mL)稀释。将混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩以得到406-3，使用其而无需进一步纯化。+ESI-MS：m/z 337.1[M+H]+。
通过利用4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸和406-3，基本上如403的制备中所述制备化合物406-6。将粗制物通过柱色谱法(EA：PE 1：1)纯化以得到呈白色固体的406-4(201mg,73％)。+ESI-MS：m/z 533.1[M+H]+。通过SFC分离来分离化合物406-4以得到两种异构体：406(60mg)和407(65mg)。406：+ESI-MS：m/z 533.1[M+H]+。407：+ESI-MS：m/z 533.1[M+H]+。
实施例204
化合物408和409的制备
Figure BDA0000959010230002431
向408-1(560mg，0.2mmol)在THF(4mL)中的溶液添加MeMgCl(1mL,3M于Et2O中)。将混合物在0℃搅拌1h。用含CBr4(5g)的THF(10mL)猝灭反应。用EA(50mL)稀释混合物。将溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶纯化以得到408-2(402mg,70％)。+ESI-MS：m/z 577.1[M+H]+。
在N2气氛下，将具有磁性搅拌棒的50mL烧瓶装载208-3(300mg,0.75mmol)、408-2(290mg,0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,1mmol％)、KF(180mg,3.0mmol)以及二噁烷：H2O(20mL：5mL)。将混合物在100℃搅拌10h。将混合物冷却至室温，并用水(50mL)和EA(50mL)稀释。分离有机层，并用EA(2×20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 10：1)上纯化以得到呈固体的408-3(280mg,70％)。+ESI-MS：m/z 774.5[M+H]+。
向408-3(280mg,0.36mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液添加浓HCl(2 mL)。将混合物在80℃搅拌1h。将混合物冷却至室温，并用水(15mL)和EA(20mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到408-4(189mg)。
通过SFC分离来分离化合物408-4(189mg)以得到两种对映体：408(60mg)和409(65mg)。408：+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。409：+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。
实施例205
化合物410和411的制备
Figure BDA0000959010230002441
通过利用410-1和410-2，基本上如403的制备中所述制备化合物410-3。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(PE：丙酮5：1)上纯化以得到410-3(1.8g,89％)。+ESI-MS：m/z 628.1[M+H]+。
基本上如403的制备中所述制备化合物410-4。获得粗制的410-4(0.8g,52.3％)。+ESI-MS：m/z 626.1[M+H]+。基本上如403的制备中所述制备化合物410-5。将粗制的410-5通过柱色谱法在硅胶(PE：丙酮5：1)上纯化以得到410-5(496g,51％)。+ESI-MS：m/z 642.1[M+H]+。基本上如403的制备中所述制备化合物410-5。将粗制的410-6通过制备型HPLC纯化以得到410-6(302mg,70％)。+ESI-MS：m/z 512.1[M+H]+。通过SFC分离来分离化合物410-5以得到410(30mg)和411(28mg)。 410：+ESI-MS：m/z 512.1[M+H]+。411：+ESI-MS：m/z 512.1[M+H]+。
实施例206
化合物412和413的制备
Figure BDA0000959010230002451
通过利用412-1和乙炔基溴化镁，基本上如403的制备中所述制备化合物412和413。通过制备型HPLC和SFC分离纯化产物。获得呈白色固体的412(30mg)和413(32mg)。412：+ESI-MS：m/z 516.9[M+H]+。413：+ESI-MS：m/z 516.9[M+H]+。
实施例207
化合物414、415和416的制备
Figure BDA0000959010230002452
通过利用412-1和(R)-4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，基本上如403的制备中所述制备外消旋的414。获得呈白色固体的化合物414(150mg)。通过SFC分离来分离化合物414以得到两种对映体：415(35mg)和416(38mg)。415：+ESI-MS：m/z 519.1[M+H]+。416：+ESI-MS：m/z 519.0[M+H]+。
实施例208
化合物417和418的制备
Figure BDA0000959010230002453
通过利用412-1和(S)-4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，基本上如403的制备中所述制备化合物417和418。化合物417(36mg)和418(39mg)。417：+ESI-MS：m/z 518.9[M+H]+。418：+ESI-MS：m/z 518.9[M+H]+。
实施例209
化合物419、420和421的制备
Figure BDA0000959010230002461
向419-1(1.0g,2.32mmol)在二噁烷：H2O(4：1,20mL)中的溶液一次性添加NaHCO3(584.6mg,6.96mmol)，以及分批添加Boc2O(657.5mg,3.02mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用水(50mL)和EA(50mL)稀释。通过EA(2×50mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 4：1)上纯化以得到419-2(1.2g,97％)。+ESI-MS：m/z 532.3[M+H]+。
向419-2(1.2g,2.26mmol)在DCM(20mL)中的溶液分批添加DMP(1.95g,4.52mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用饱和的Na2SO3溶液(50mL)猝灭反应，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法纯化以得到呈白色固体的419-3(1.0g,83.3％)。+ESI-MS：m/z 530.3[M+H]+。
在0℃，向419-3(1.0g,1.89mmol)在THF(15mL)中的溶液逐滴添加CH3MgBr(6.30mL,18.90mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。用水猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠 干燥，并在低压下浓缩。将粗制物通过柱色谱法(PE：EA3：1～2：1)纯化以得到呈白色固体的419-4(605mg,58.3％)。+ESI-MS：m/z 546.2[M+H]+。
向419-4(600mg,1.1mmol)在二噁烷(16mL)中的溶液添加浓HCl(8mL)。将混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温之后，将混合物通过饱和的NaHCO3溶液进行中和，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩以得到419-5(301mg,87％)。
通过利用419-5和4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，基本上如403的制备中所述制备化合物419。获得呈白色固体的化合物491(90mg)。+ESI-MS：m/z 523.1[M+H]+。
通过SFC分离来分离化合物419(90mg,0.172mmol)以得到两种对映体：420(15.0mg)和421(22.0mg)。420：+ESI-MS：m/z 523.1[M+H]+。421：+ESI-MS：m/z 523.1[M+H]+。
实施例210
化合物422和423的制备
Figure BDA0000959010230002471
向422-1(100mg,0.575mmol)在THF(10mL)中的溶液添加NaBH4(44mg,1.1mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。用水猝灭反应，并用EA(3×20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将粗制物通过色谱法(PE：EA 20：1至5：1)纯化以提供422-2(90mg,89.1％)。
在0℃，向422-2(534mg,3.0mmol)、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(546mg,3.0mmol)和PPh3(786mg,3.0mmol)在THF(15mL)中的溶液逐滴添加DIAD(606mg,3.0mmol)。将混合物在室温搅拌2h。用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到422-3(667mg,66％)。
在室温下于H2气氛(50psi)中，将422-3(2.0g,5.85mmol)和Pd(OH)2(0.2g)在MeOH(20mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液蒸发以得到粗制的422-4(1.5g)，使用其而无需进一步纯化。
在0℃，向422-4(150mg,0.597mmol)在THF(10mL)中的溶液添加NaH(47.8mg,1.195mmol)，并将混合物在0℃搅拌0.5h。将混合物用SEMCl(149mg,0.896mmol)处理，并在30分钟内使混合物升温至室温。用水猝灭反应，并用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 20：1)上纯化以得到422-5(110mg,48.2％)。
向422-5(600mg,1.57mmol)在共溶剂THF：H2O(1：1,10mL)中的溶液添加NaOH(126mg，3.14mmol，于2mL水中)。将混合物在室温搅拌1h。在减压下蒸发有机溶剂，并用1MHCl溶液将水层酸化至pH 4～5。用EA(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩以得到422-6(480mg,83.0％)。
通过利用422-6和422-7，基本上如403的制备中所述制备化合物422-8。获得呈白色固体的化合物422-8(180mg,66.9％)。+ESI-MS：m/z 661.0[M+H]+。
在室温，将422-8(180mg,0.273mmol)在HCl：二噁烷(4M,15mL)中的悬液搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩以得到粗制的422-9。将 残余物用饱和的NaHCO3(10mL)稀释，并用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 5：1至1：1)上纯化以得到422-9(90mg,62.3％)。
通过SFC分离来分离化合物422-9(90mg)以得到两种对映体：422(25mg)和423(27mg)。422：+ESI-MS：m/z 531.0[M+H]+。423：+ESI-MS：m/z 531.0[M+H]+。
实施例211
化合物424的制备
Figure BDA0000959010230002491
向424-1(1.05g,3.0mmol)和18-冠-6(800mg,3.1mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液添加CsF(900mg,6.0mmol)。将混合物加热回流1h，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 10：1)纯化以提供呈白色固体的424-2(360mg,40％)。
将具有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶装载424-2(360mg,1.2mmol)、MeNO2(5mL)和Et3N(303mg,3.0mmol)。将混合物在室温搅拌10h，然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：DCM 2：1)纯化以得到424-3(270mg,63％)。
向424-3(271mg,0.75mmol)和NiCl2(127mg,1mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌混合物分批添加NaBH4(380mg,1.0mmol)直至原料耗尽。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱法(EA：EtOH 10：1)纯化以得到呈无色油状物的424-4(130mg,50％)。+ESI-MS：m/z328.8[M+H]+。
通过利用424-4和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，基本上如403 的制备中所述制备化合物424。通过制备型HPLC纯化产物。获得呈白色固体的化合物424(180mg,66.9％)。+ESI-MS：m/z 523.2[M+H]+。
实施例212
化合物425的制备
Figure BDA0000959010230002501
通过利用425-1和425-2，基本上如403的制备中所述制备化合物425-3。将粗制物通过柱色谱法(PE：EA 1：1)纯化以得到425-3(190mg)。+ESI-MS：m/z 654.9[M+H]+。
向425-3(190mg,0.29mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液添加浓HCl(5.0mL)。将混合物在室温搅拌1h，用饱和的NaHCO3溶液中和，并用EA(3×10mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的425(21mg,13.5％)。+ESI-MS：m/z 534.9[M+H]+。
实施例213
化合物426的制备
Figure BDA0000959010230002502
在0℃，向426-1(16.2g,90mmol)在HCl(6N,300mL)中的搅拌溶液逐滴添加NaNO2(6.90g,99mmol)在水(15mL)中的溶液。将混合物在 0℃搅拌1h，然后用KI(75g,450mmol)在水(150mL)中的溶液处理。将混合物搅拌30分钟，然后用EA(4×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 10：1)纯化以得到呈淡黄色固体的426-2(21.2g,80.5％)。
在N2气氛下，向426-2(8.77g,30mmol)、CuI(1.14g,6mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.05g,1.5mmol)和NEt3(21mL,150mmol)在THF(150mL)中的悬液添加丙炔醇(3.36g,60mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后通过硅藻土衬垫过滤。将滤液浓缩至干燥，并将残余物用EA(200mL)稀释。将溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 1：1)上纯化以得到呈淡黄色固体的426-3(5.1g,77.3％)。
在N2中，向426-3(2.2g,10mmol)在MeOH(100mL)中的溶液添加Pd/C(0.5g)。将混合物脱气并用氢气重填充(3×)。在H2气氛(40psi)下，将混合物搅拌过夜。将混合物通过硅藻土衬垫过滤，并将滤液在真空中浓缩以得到粗制的426-4。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 1：1)上纯化以得到呈淡黄色油状物的426-4(1.62g,72.3％)。
向426-4(0.67g,3mmol)在EtOH(7.5mL)和水(2.5mL)中的溶液添加NaOH(0.48g,12mmol)。将混合物在50℃搅拌1h，冷却至0℃，并用HCl(2M)溶液酸化至pH为5。用EA(4×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到呈黄色固体的426-5(0.50g,80.0％)，使用其而无需进一步纯化。
通过利用426-5和2-氨基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-1-环丙基乙醇，基本上如403的制备中所述制备化合物426。将粗制物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的426(35mg,13.3％)。+ESI-MS：m/z 529.0[M+H]+。
实施例214
化合物427的制备
Figure BDA0000959010230002521
向427-1(1.0g,4.67mmol)在二噁烷(30mL)中的悬液添加427-2(2.37g,9.346mmol)、AcOK(1.37g,14.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.346g,0.467mmol)。在80℃下于N2气氛中，将混合物搅拌16h。将混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 50：1)纯化以得到427-3(1.4g，含有0.3-0.4g 427-2)。
在0℃，向427-4(310mg,0.554mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴添加环丙基-溴化镁(11mL，0.5M于THF中)。将混合物搅拌1h，然后升温至室温。用饱和的NH4Cl溶液(10mL)猝灭反应，并用EA(2×20mL)萃取。用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机相。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(30％EA于PE中)上纯化以得到427-5(170mg,51.0％)。+ESI-MS：m/z 601.1[M+H]+。
在N2气氛下，向427-5(120mg,0.2mmol)在二噁烷和H2O(9：1,10mL)的混合物中的悬液添加Cs2CO3(195.6mg,0.6mmol)、427-3(108.6mg,0.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(16.3mg,0.02mmol)。将混合物在70℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，倒入水(50mL)，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(10～30％EA于PE中)纯化以得到427-6(121mg,92.2％)。+ESI-MS：m/z 657.1[M+H]+。
在室温下于H2气氛中(气球)，将427-6(121mg,0.184mmol)和Pd/C(20mg)在MeOH(20mL)中的悬液搅拌过夜。将溶液过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的427(17mg,10.1％)。+ESI-MS：m/z 539.1[M+H]+。
实施例215
化合物428的制备
Figure BDA0000959010230002531
如Mello et al.,J.Am.Chem.Soc.(2005)127(29)：10124-10125中所提供的，制备化合物428-2，其据此出于描述制备428-2的有限目的通过引用并入。如2002年5月2日公开的PCT公开号WO 2002/034745中所提供的，制备化合物428-3，其据此出于描述制备428-3的有限目的通过引用并入。
在室温，向428-3(8g,38mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加K2CO3(9.5g,69mmol)和NaN3(3g,46mmol)。将溶液搅拌2h，倒入H2O(100mL)中，并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 10：1)纯化以得到428-4(5.1g,66.1％)。
在室温下于N2中，向428-4(5g,23.4mmol)在EtOH(50mL)中的溶 液添加Boc2O(6.11g,28mmol)和Pd/C(1g)。将溶液脱气，并用H2重填充(3×)。在室温下于H2气氛(气球)中，将混合物搅拌18h。将溶液过滤，并将滤液浓缩至干燥。将残余物通过色谱法在硅胶(PE：EA 10：1)上纯化以得到428-5(2.2g,34.4％)。
向428-5(2.2g,7.9mmol)和(3-氯-4-氟苯基)硼酸(1.39g,7.9mmol)在二噁烷和H2O(20mL/5mL)的混合物中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(289g,0.395mmol)和K2CO3(1.63g,11.85mmol)。将混合物脱气，并用N2重填充(3×)。在40℃下于N2中，将混合物搅拌3h。将混合物冷却至室温，并用EA(100mL)和水(100mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 10：1)上纯化以得到呈白色固体的428-6(2.923g,100％)。+ESI-MS：m/z 370.8[M+H]+。
在N2中，向428-6(1.2g,3.24mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.34g,6.48mmol)和KF(751mg,12.96mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(237mg,0.324mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。冷却至室温之后，用EA(100mL)和水(50mL)稀释混合物。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩以得到粗制的428-7(1.35g粗制物)，将其直接用于下一步骤。+ESI-MS：m/z 407.1[M+H]+。
将化合物428-7(1.315g,3.24mmol)溶解在THF(20mL)和H2O(2mL)中。在室温，将溶液用NBS(1.13g，6.4mmol)处理，并搅拌20分钟。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA 10：1)上纯化以得到428-8(1.4g,94.5％)。+ESI-MS：m/z 459.1[M+H]+。
通过利用428-8，基本上如406的制备中所述制备化合物428-9。将粗制的428-9(410mg,63％)直接用于下一步骤。通过利用粗制的428-9，基本上如406的制备中所述制备化合物428-10。将粗制的428-10(205mg,57.6％)直接用于下一步骤。+ESI-MS：m/z 436.3[M+H]+。通过利用粗制的428-10和3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸，基本上如406的制备中所述制备化合物428-11。将粗制的428-11通过柱色谱法在硅胶(50％EA于PE中)上纯化以得到纯化的428-11(106mg,30.1％)。
在室温，向428-11(100mg,0.13mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液添 加浓HCl(2mL)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物用饱和的Na2CO3溶液中和，并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的428(15mg,21.2％)。+ESI-MS：m/z 530.0[M+H]+。
实施例216
化合物429、430和431的制备
Figure BDA0000959010230002551
通过利用403-3和406-3，基本上如403的制备中所述制备化合物429。获得呈白色固体的化合物429(50mg)。+ESI-MS：m/z 544.1[M+H]+。
通过SFC分离来分离化合物429以得到两种对映体：430(3.22mg,12.9％)和431(3.45mg,13.8％)。430：+ESI-MS：m/z 544.1[M+H]+。431：+ESI-MS：m/z 544.1[M+H]+。
实施例217
化合物432的制备
Figure BDA0000959010230002552
向432-1(2.0g,10.99mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加ClCF2COONa(3.0g,19.74mmol)和K2CO3(4.4g,31.88mmol)。将混合物在95℃搅拌5h。冷却至室温之后，将混合物倒入水(100mL)中，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(5～20％EA于PE中)上 纯化以得到432-2(1.3g,51.0％)。
利用432-2，基本上如426的制备中所述制备化合物432-3。获得呈白色固体的化合物432-3(1.19g,97.5％)。通过利用432-3和432-4，基本上如406的制备中所述制备化合物432。通过制备型HPLC纯化之后获得呈白色固体的化合物432(70mg,21.7％)。+ESI-MS：m/z537.1[M+H]+。
实施例218
化合物433的制备
Figure BDA0000959010230002561
在N2中，向433-1(2g,6.8mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.917mg,6.8mmol)和Et3N(1.73g,17.12mmol)在MeOH(30mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(497mg,0.68mmol)。在70℃下于N2中，将混合物搅拌15h。将溶液冷却至室温，并用EA(100mL)和水(50mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(3％EA于PE中)上纯化以得到呈无色油状物的433-2(1.1g,84.6％)。
在0℃，向433-2(730mg,3.84mmol)在THF(15mL)中的溶液添加BH3·THF(4mL,1M)，并将反应在0℃搅拌1h。在0℃，将溶液用NaOH(10mL，1M于水中)和H2O2(3mL)处理。将混合物在室温搅拌1h，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 5：1)纯化以得到433-3(320mg.40.4％)。
利用433-3，基本上如426的制备中所述制备化合物433-4。获得呈白色固体的化合物433-4(210mg,70.7％)。通过利用433-4和433-5，基 本上如406的制备中所述制备化合物433。通过制备型HPLC纯化之后获得呈白色固体的化合物433(32mg,8.2％)。+ESI-MS：m/z515.0[M+H]+。
实施例219
化合物434的制备
Figure BDA0000959010230002571
如2009年4月30日公开的PCT公开号WO 2009/055077中所述制备化合物434-2，其据此出于描述制备434-2的有限目的通过引用并入。
在0℃，向1,2,4-三唑(0.52g,7.51mmol)和K2CO3(2.57g,20.49mmol)在DMF(15mL)中的悬液添加434-2(1.77g,6.83mmol)，并在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中，并通过EA(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化。
通过利用434-3，基本上如426的制备中所述制备化合物434-4。获得呈白色固体的化合物434-4(0.4g,57.2％)。通过利用434-4和434-5，基本上如406的制备中所述制备化合物434。通过制备型HPLC纯化之后获得呈白色固体的化合物434(135mg,27.2％)。+ESI-MS：m/z 552.1[M+H]+。
实施例220
化合物435的制备
Figure BDA0000959010230002581
在室温，向435-1(270mg,0.75mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加BAST(220mg,1.0mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用饱和的NaHCO3溶液(20mL)猝灭反应，用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用粗制的435-2(271mg,99％)而无需进一步纯化。
向435-2(271mg,0.75mmol)和NiCl2(127mg,1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液分批添加NaBH4(380mg,1.0mmol)直至原料耗尽。通过水(10mL)猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶(10％EtOH于EA中)上纯化以得到呈无色油状物的435-3(130mg,50％)。+ESI-MS：m/z 331.1[M+H]+。
通过利用435-4和435-5，基本上如406的制备中所述制备化合物435。通过制备型HPLC纯化之后获得呈白色固体的化合物435(85mg,47％)。+ESI-MS：m/z 525.2[M+H]+。
实施例221
化合物436的制备
Figure BDA0000959010230002582
在-78℃下于N2气氛中，向436-1(800mg,2.02mmol)和PhSO2CHF2(465mg,2.42mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液逐滴添加LDA(2mL,4mmol)。将混合物在-78℃搅拌2h，并升温至0℃，持续30分钟。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 3：1)纯化以得到436-2(610mg,51.6％)。+ESI-MS：m/z 587.1[M+H]+。
在室温，向436-2(610mg,1.04mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加HOAc(1mL)和H2O(1mL)。将混合物用镁(250mg,10.4mmol)分批处理。在室温搅拌6h之后，将混合物倒入冰水(50mL)中，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到436-3(320mg,68.9％)。+ESI-MS：m/z 446.9[M+H]+。
向436-3(320mg,0.72mmol)在EA(3mL)中的溶液添加HCl/EA(3mL,4M)。将溶液在室温搅拌30分钟，然后浓缩至干燥。使用粗制的436-4(220mg,90.9％)而无需纯化。
通过利用436-4和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，基本上如406的制备中所述制备化合物436。通过制备型HPLC纯化之后获得呈白色固体的化合物436(40mg,11.7％)。+ESI-MS：m/z 541.0[M+H]+。
实施例222
化合物437的制备
Figure BDA0000959010230002591
在0℃，向437-1(1.0g,5.5mmol)和K2CO3(1.0g,7.3mmol)在CH3CN(10mL)与H2O(2mL)的混合物中的溶液添加2-溴-1,1-二氟乙烯(10.0mL，～2M于乙腈中)。将混合物在50℃搅拌10h。冷却至室温之 后，将混合物倒入水(50mL)中，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA10：1)纯化以得到呈油状物的437-2(0.4g粗制物)。
在N2中，向437-2(0.4g,1.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加Pd/C(0.3g)。将悬液脱气，并用H2重填充(3×)。在室温下于H2(50psi)中，将混合物搅拌5h。将悬液通过硅藻土衬垫过滤，并将滤液浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 9：1)纯化以得到呈白色固体的437-3(250mg,84.7％)。
通过利用437-3，基本上如426的制备中所述制备化合物437-4。获得呈白色固体的化合物437-4(201mg,85.1％)。通过利用437-4和437-5，基本上如406的制备中所述制备化合物437。通过制备型HPLC纯化之后获得呈白色固体的化合物437(50mg,36.4％)。+ESI-MS：m/z 551.2[M+H]+。
实施例223
化合物438的制备
Figure BDA0000959010230002601
以与434类似的方式制备化合物438-1。以与406类似的方式制备化合物438-4。通过利用438-3和438-4，基本上如434的制备中所述制备化合物438。通过制备型HPLC纯化之后获得呈白色固体的化合物438(230mg,23％)。+ESI-MS：m/z 551.0[M+H]+。
实施例224
化合物439的制备
Figure BDA0000959010230002611
向439-6(2.334g,6mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加N,O-二甲基-盐酸羟胺(873mg,9mmol)、DIPEA(2.322g,18mmol)和HATU(3.42g,9mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物倒入水(50mL)中，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(20～50％EA于PE中)纯化以得到439-7(2.4g,92.7％)。+ESI-MS：m/z 433.1[M+H]+。
通过利用439-1和3-氯-4-氟苯基硼酸，基本上如428的制备中所述制备化合物439-2。获得呈白色固体的化合物439-2(0.61g,69.0％)。通过利用439-2，基本上如426的制备中所述制备化合物439-3。获得呈白色固体的化合物439-3(0.97g,58.8％)。
在0℃，向439-3(1.6g,4.8mmol)和439-7(2.1g,4.8mmol)在无水THF(20mL)中的溶液逐滴添加异丙基-氯化镁(18.5mL,24.1mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物用水猝灭，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(10～50％EA于PE中)纯化以得到439-4(1.2g, 64％)。+ESI-MS：m/z 578.0[M+H]+。
通过利用439-4，基本上如403的制备中所述制备化合物439-5。获得呈白色固体的化合物439-5(160mg,27.0％)。+ESI-MS：m/z 594.0[M+H]+。通过利用439-5，基本上如425的制备中所述制备化合物439。获得呈白色固体的化合物439(101mg,79.2％)。+ESI-MS：m/z473.8[M+H]+。
实施例225
化合物440的制备
Figure BDA0000959010230002621
通过利用2-溴-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基吡啶-2-基)乙酮，基本上如406的制备中所述制备化合物440。获得呈白色固体的化合物440(197mg,73％)。+ESI-MS：m/z523.1[M+H]+。
实施例226
化合物441的制备
Figure BDA0000959010230002622
通过利用2,4-二溴噻唑，基本上如428的制备中所述制备化合物441。获得呈白色固体的化合物441(60mg,35.7％)。+ESI-MS：m/z 480.8[M+H]+。
实施例227
化合物442的制备
Figure BDA0000959010230002631
基本上如436的制备中所述制备化合物442-1。基本上如403的制备中所述制备化合物442-2。通过利用442-1和442-2，基本上如406的制备中所述制备化合物442。通过制备型HPLC纯化粗制的442以得到呈白色固体的442(65mg,13.3％)。+ESI-MS：m/z 554.1[M+H]+。
实施例228
化合物443的制备
Figure BDA0000959010230002632
在室温，向443-1(511mg,1.27mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液添加TMS-CF3(217mg,1.53mmol)和LiOAc(8.4mg,0.127mmol)，并将混合物搅拌24h，将混合物用HCl(1.5mL,1M)溶液处理，并在室温搅拌1h。将混合物用水(20mL)稀释，并用EA(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE：EA 5：1)纯化以得到443-2(131mg,21.8％)。
通过利用443-2和442-2，基本上如428的制备中所述制备化合物443。获得呈白色固体的化合物443(92mg,53.2％)。+ESI-MS：m/z 616.0[M+H]+。
实施例229
化合物444的制备
Figure BDA0000959010230002641
通过利用444-1和444-2，基本上如406的制备中所述制备化合物444。通过制备型HPLC纯化化合物444，以得到呈白色固体的444(55mg,25.4％)。+ESI-MS：m/z 555.0[M+H]+。
实施例230
化合物445的制备
Figure BDA0000959010230002642
通过利用445-1和445-2，基本上如406的制备中所述制备化合物445。通过制备型HPLC纯化化合物445，以得到呈白色固体的445(56mg,36.3％)。+ESI-MS：m/z 537.0[M+H]+。
实施例231
化合物446和447的制备
Figure BDA0000959010230002643
通过SFC分离来分离化合物442(60mg)以得到两种异构体：446(25mg)和447(25mg)。446：+ESI-MS：m/z 554.0[M+H]+。447：+ESI-MS：m/z 554.1[M+H]+。
实施例232
化合物448的制备
Figure BDA0000959010230002651
基本上如Jang et al.,Tet.Lett.(2006)47(50)：8917-8920中所述制备化合物448-2，其据此出于描述制备448-2的有限目的通过引用并入。在室温，向448-2(6.0g,22.9mmol)和K2CO3(6.3g,45.6mmol)在CH3CN(40mL)中的悬液添加MeI(6.5g,45.6mmol)。将溶液加热至80℃，并搅拌8h。将沉淀物通过过滤移除，并将有机层在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 20：1)纯化以得到呈白色固体的448-3(5.5g,87.3％)。
通过利用448-3和448-4，基本上如428和443的制备中所述制备化合物448。通过制备型HPLC纯化粗制的448以得到呈白色固体的448(40mg,51.9％)。+ESI-MS：m/z 554.0[M+H]+。
实施例233
化合物449和450的制备
Figure BDA0000959010230002661
基本上如232的制备中所述进行步骤1和步骤3。基本上如426的制备中所述进行步骤2。向449-4(1.0g,2.06mmol)在AcOH(10mL)中的溶液分批添加Fe粉(576mg,10.3mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。冷却至室温之后，将混合物用饱和的Na2CO3溶液中和，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱(PE：EA 3：1)纯化以得到449-5(435mg,46.4％)。+ESI-MS：m/z 457.0[M+H]+。
通过利用449-5和(R)-4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，基本上如406的制备中所述制备化合物449-6。通过制备型HPLC纯化粗制的449-6以得到449-6(92mg,40.4％)。+ESI-MS：m/z 665.0[M+H]+。通过SFC分离来分离化合物449-6(92mg)以得到两种异构体：449(32mg)和450(33mg)。449：+ESI-MS：m/z 665.0[M+H]+。450：+ESI-MS：m/z 665.1[M+H]+。
实施例234
化合物451的制备
Figure BDA0000959010230002662
通过利用451-1，基本上如443和448的制备中所述制备化合物451。通过制备型HPLC纯化粗制的451，以得到呈白色固体的451(42mg,16.0％)。+ESI-MS：m/z 553.9[M+H]+。
实施例235
化合物452的制备
Figure BDA0000959010230002671
基本上如259的制备中所述制备化合物452-1。基本上如471的制备中所述制备化合物452-2。通过利用452-1和452-2，基本上如406的制备中所述制备化合物452。将粗制的452通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的452(90mg,19％)。+ESI-MS：m/z 564.0[M+H]+。
实施例236
化合物453的制备
Figure BDA0000959010230002672
在0℃，向453-1(100mg,0.493mmol)在SOCl2(3mL)中的溶液添加DMF(1滴)，并在室温搅拌1h。将混合物与甲苯共蒸发(2×)，并再溶解于无水DCM(5mL)中。将溶液用TEA(99.6mg,0.986mol)和453-3(164.2mg,0.493mol)处理。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用DCM(20mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到453(42mg，收率：16.7％)。+ESI-MS：m/z 512.1[M+H]+。
实施例237
化合物454的制备
Figure BDA0000959010230002681
通过利用454-1和丙-1-烯-2-基溴化镁，基本上如406的制备中所述制备化合物454-2。将粗制的454-2通过柱色谱法(PE：EA 8：1)纯化以得到呈固体的454-2(0.8g)。+ESI-MS：m/z 401.9[M+H]+。
在室温，向454-2(800mg,2.0mmol)在DMSO(10mL)中的溶液添加NaN3(650mg,10.0mmol)，并将混合物搅拌5h。用水(30mL)猝灭反应，并通过EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 6：1)纯化以得到呈白色固体的454-3(402mg,55.1％)。+ESI-MS：m/z 362.9[M+H]+。
在-78℃，向454-3(402mg,1.1mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液鼓泡通入臭氧，持续10分钟。用氮气清除过量的臭氧之后，添加NaBH4(125mg,3.3mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。用水猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 5：1)纯化以得到呈油状物的454-4(303mg,74.6％)。
基本上如428的制备中所述的，由454-4和454-7制备化合物454。将粗制的454通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的454(40mg,31.4％)。+ESI-MS：m/z 531.0[M+H]+。
实施例238
化合物455、456、457和458的制备
Figure BDA0000959010230002691
基本上如2012年5月3日公开的PCT公开号WO 2012/057247中所述制备化合物455-2，其据此出于描述制备455-2的有限目的通过引用并入。在0℃，向455-2(2.0g,9.17mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加DAST(6.0g,36mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。用水(50mL)猝灭反应。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 100：1)纯化以得到455-3(1.2g,60％)。
在-78℃，向455-3(1.2g,5.4mmol)在无水THF(40mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(3mL，2.5M于己烷中)，并将溶液搅拌1h。逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.5g,8.1mmol)，并将混 合物在-78℃搅拌1h。用水(50mL)猝灭反应，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 100：1)纯化以得到455-4(0.4g,28％)。
通过利用455-4，基本上如449的制备中所述制备化合物455-5至455-7。将粗制的455-7通过凝胶柱纯化以得到455-7(0.9g,67％)。在70℃，将455-7(1.0g,2.9mmol)和SnCl2·2H2O(2.6g,12mmol)在EA(15mL)中的悬液搅拌过夜。冷却至室温之后，添加NH3·H2O(5mL)，并将混合物搅拌30分钟。形成白色沉淀物，并通过过滤将其移除。将滤液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。使用化合物455-8(0.8g)而无需进一步纯化。
通过利用455-8和4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，基本上如406的制备中所述制备化合物455-9。将粗制的455-9通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的455-9(570mg,41％)。+ESI-MS：m/z 521.8[M+H]+。通过SFC分离来分离化合物455-9(570mg,1.09mmol)以得到两种对映体：455-10(230mg)和455-11(220mg,42％)。
向455-10(100mg,0.19mmol)和455-4(150mg,0.56mmol)在共溶剂二噁烷(4mL)和H2O(0.5mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(10mg,0.012mmol)和K2CO3(55mg,0.4mmol)。将混合物脱气，然后用N2重填充(3×)。将混合物通过微波加热至150℃，持续50分钟。将混合物冷却至室温，并用EA(30mL)和水(30mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的455-12(80mg,70％)。
通过SFC分离来分离化合物455-12(80mg,0.15mmol)以得到两种异构体：457(30mg)和458(29mg)。457：+ESI-MS：m/z 584.1[M+H]+。458：+ESI-MS：m/z 584.1[M+H]+。
通过利用455-11和455-4制备化合物456。通过制备型HPLC纯化粗制的456以得到呈白色固体的456(75mg,65％)。+ESI-MS：m/z 584.1[M+H]+。通过利用455-9和455-4制备化合物455。通过制备型HPLC纯化粗制的455以得到呈白色固体的455(40mg,23.3％)。+ESI-MS：m/z 584.1[M+H]+。
实施例239
化合物459的制备
Figure BDA0000959010230002711
基本上如Hay et al.,J.Med.Chem.(2010)53(2)：787-797中所述制备化合物459-2，其据此出于描述制备459-2的有限目的通过引用并入。基本上如2012年2月16日公开的PCT公开号WO 2012/020786中所述制备化合物459-3，其据此出于描述制备459-3的有限目的通过引用并入。
向NaBH4(60mg,1.58mmol)在THF(5mL)和MeOH(1mL)的混合物中的溶液分批添加459-3(150mg,0.794mol)。将混合物在室温搅拌1h。用水(10mL)猝灭反应，并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(10～20％EA于PE中)纯化以得到459-4(97mg,63.8％)。
在0℃下于N2中，向459-4(573mg,3.0mmol)、异吲哚啉-1,3-二酮(441mg,3.0mmol)和PPh3(943mg,3.0mmol)在无水THF(15mL)中的溶液逐滴添加DIAD(727mg,3.0mmol)。在室温，将混合物搅拌2h。通过饱和的NaHCO3溶液(30mL)猝灭反应。用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 10：1)纯化以得到459-5(604mg,62.9％)。
基本上如428的制备中所述制备化合物459-5至459-12。通过快速柱色谱法(10～20％EA于PE中)纯化粗制的459-12以得到459-12(127mg,65.8％)。在室温，将459-12(127mg,0.326mmol)在N2H4·H2O(10mL) 中的悬液搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到459(35mg,33.9％)。+ESI-MS：m/z 568.0[M+H]+。
实施例240
化合物460的制备
Figure BDA0000959010230002721
基本上如272和403的制备中所述制备化合物460-1至460-6。通过制备型HPLC纯化粗制的460-6以得到呈白色固体的460-6(67mg,50％)。向460-6(100mg,0.16mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到460(30mg,60％)。+ESI-MS：m/z 528.1[M+H]+。
实施例241
化合物461的制备
Figure BDA0000959010230002731
基本上如2013年4月18日公开的PCT公开号WO 2013/055645中所述制备化合物461-2，其据此出于描述制备461-2的有限目的通过引用并入。基本上如Podlech et al.,Helv.Chimica Acta(1995)78(5)：1238-1246中所述制备化合物461-3，其据此出于描述制备461-3的有限目的通过引用并入。基本上如2009年12月23日公开的PCT公开号WO 2009/154780中所述制备化合物461-4，其据此出于描述制备461-4的有限目的通过引用并入。
向461-4(9.0g,39.3mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液添加DIPEA(15.2g,117.9mmol)和HATU(14.9g,39.3mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。添加N,O-二甲基羟胺(3.85g,39.3mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将混合物用水(100mL)稀释，并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓 缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 10：1)纯化以得到461-5(8.5g,70.7％)。
在0℃，向461-5(8.0g,31.0mmol)和2-溴-6碘-3-甲氧基吡啶(9.7g,31.0mmol)在无水THF(120mL)中的溶液逐滴添加i-PrMgCl(23.5mL,46.51mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。用水(50mL)猝灭反应，并用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 8：1)纯化以得到461-6(6.0g,49.6％)。+ESI-MS：m/z 385.01[M+H]+。
通过利用461-6，基本上如428的制备中所述制备化合物461-7。通过柱色谱法纯化之后获得化合物461-7(4.2g)。
在0℃下于N2中，向CH3P+Ph3Br-(2.46g,6.92mmol)在甲苯(20mL)中的悬液逐滴添加NaHMDS(6.92mL，1M于THF中)。将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃，并添加461-7(2.0g,4.6mmol)，然后在-78℃搅拌回流过夜。通过水(30mL)猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 5：1)纯化以得到461-8(1.2g,61.0％)。
向461-8(1.3g,3.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加NMO(1.05g,9.0mmol)和OsO4(38.4mg,0.15mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。用饱和的Na2SO3溶液(50mL)猝灭反应，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 3：1)纯化以得到461-9(0.85g,60.7％)。
向461-9(265mg,0.725mmol)和TEA(220mg,2.2mmol)在无水DCM(20mL)中的冰冷溶液逐滴添加MsCl(1.0g,8.7mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 5：1)纯化以得到461-10(250mg,63.4％)。
基本上如428的制备中所述的，由461-10制备化合物461。通过制备型HPLC纯化粗制的461以得到呈白色固体的461(36mg,20.2％)。+ESI-MS：m/z 556.1[M+H]+。
实施例242
化合物462的制备
Figure BDA0000959010230002751
在25℃，向462-1(3.56g,10.0mmol)在DMSO(30mL)中的溶液分批添加NaN3(1.95g,30.0mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物倒入水(50mL)中，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 5：1)纯化以得到呈白色固体的462-2(2.4g,75.1％)。+ESI-MS：m/z 320.9[M+H]+。
在-30℃下于N2中，向462-2(2.4g,7.5mmol)在无水THF(30mL)中的溶液逐滴添加乙烯基-溴化镁(7.5mL，1.0M于THF中)，并将混合物搅拌30分钟。用饱和的NH4Cl溶液(50mL)猝灭反应。使混合物升温至室温，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 5：1)纯化以得到呈白色固体的462-3(2.0g,76.9％)。+ESI-MS：m/z 349.0[M+H]+。
在-78℃，向462-3(2.0g,5.7mmol)在无水MeOH(20mL)中的溶液鼓泡通入臭氧，持续10分钟。在通过N2清除过量的臭氧之后，在室温分批添加NaBH4(800mg,21.1mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。用水(30mL)猝灭反应，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗 涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 1：1)纯化以得到呈油状物的462-4(1.6g,80.1％)。+ESI-MS：m/z 352.9[M+H]+。
在0℃，向462-4(1.6g,4.5mmol)和TEA(900mg,8.9mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液逐滴添加MsCl(500mg,4.4mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟。用H2O(30mL)猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 4：1)纯化以得到呈固体的462-5(1.6g,84.2％)。+ESI-MS：m/z431[M+H]+。
在室温，向462-5(1.6g,3.7mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液添加氮杂环丁烷盐酸盐(1.6g,17.2mmol)。将溶液加热至70℃，并搅拌8h。冷却至室温之后，用H2O(30mL)猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 1：1)纯化以得到呈油状物的462-6(500mg,35.7％)。+ESI-MS：m/z 391.9[M+H]+。
通过利用462-6，基本上如428的制备中所述制备化合物462。通过制备型HPLC纯化粗制的462以得到呈白色固体的462(10mg,6.5％)。+ESI-MS：m/z 556.1[M+H]+。
实施例243
化合物463的制备
Figure BDA0000959010230002761
通过利用1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸，基本上如461的制备中所述制备化合物463。获得呈白色固体的化合物463(40mg,40％)。+ESI-MS：m/z 542.1[M+H]+。
实施例244
化合物464的制备
Figure BDA0000959010230002771
基本上如Zornik et al.,Chem.Eur.J.(2011)17(5)：1473-1484和S1473/1-S1473/121中所述制备化合物464-2，其据此出于描述制备464-2的有限目的通过引用并入。通过利用464-2，基本上如272的制备中所述制备化合物464-10。获得呈白色固体的化合物464-10(300mg,68.5％)。+ESI-MS：m/z 582.9[M+H]+。
在密封管中，向464-10(50mg,0.086mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加氨水(2mL)。然后将混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温之后，将混合物浓缩至干燥，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的464(15mg,30.8％)。+ESI-MS：m/z 568.0[M+H]+。
实施例245
化合物465的制备
Figure BDA0000959010230002772
在0℃下于N2中，向465-1(87.3mg,0.15mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液添加LAH(5.7mg,0.15mmol)。在0℃搅拌1h之后，通过水(10mL)猝灭反应，并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的465(50mg,60.2％)。+ESI-MS：m/z 555.0[M+H]+。
实施例246
化合物466的制备
Figure BDA0000959010230002781
通过利用1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酮基本上如459的制备中所述制备化合物466。获得呈白色固体的化合物466(20mg,18.5％)。+ESI-MS：m/z 582.1[M+H]+。
实施例247
化合物467的制备
Figure BDA0000959010230002782
在0℃，向467-1(60mg,0.12mmol)在THF(4mL)中的溶液逐滴添加MeMgCl(1mL，3M于醚中)，并将混合物搅拌1h。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的467(30mg,47％)。+ESI-MS：m/z 531.3[M+H]+。
实施例248
化合物468的制备
Figure BDA0000959010230002791
在-78℃下于N2中，向468-1(2.4g,20mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加n-BuLi(8mL，2.5M于己烷中)，并将混合物搅拌0.5h。用三丁基氯化锡(6.5g,20mmol)分批处理混合物，并在-78℃搅拌1h。通过水(50mL)猝灭反应，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 10：1)纯化以得到468-2(6g,74％)。
在N2中，将468-2(2.02g,5.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(90mg,2％当量)和1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.5g,5mL)的混合物溶解在无水的DMF(10mL)中。将混合物通过微波加热至130℃，并搅拌0.5h。冷却至室温之后，将混合物倒入水(50mL)中，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 5：1)纯化以得到468-3(1.4g,82％)。
通过利用468-3，基本上如424的制备中所述制备化合物468。将粗制的468通过pre-HPLC纯化以得到呈白色固体的468(50mg,20％)。+ESI-MS：m/z 547.9[M+H]+。
实施例249
化合物469的制备
Figure BDA0000959010230002792
根据176的制备中所述的方法制备化合物469。LCMS：m/z 553.10[M+H]+。
实施例250
化合物135的制备
Figure BDA0000959010230002801
基本上如Granzhan et al.,Angew.Chem.Int’l Ed.(2010)49(32)：5515-5518,S5515/1-S5515/30中所述制备化合物135-2，其据此出于描述制备135-2的有限目的通过引用并入。
在-78℃下于N2中，向135-2(10.0g,57.8mmol)在无水THF(60mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(35mL，2.5M于己烷中)。在N2中，将混合物在-78℃搅拌30分钟，并添加环氧乙烷(15.5mL,289mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌2h。用H2O猝灭反应，并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 3：1)纯化以得到135-3(3.5g,28％)。+ESI-MS：m/z 217.9[M+H]+。
在室温，向135-3(3.5g,16.1mmol)在MeOH(60mL)中的溶液添加浓HCl溶液(15mL,12N)，并在60℃搅拌5h。用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 1：1)纯化以得到135-4(1.02g,36％)。
向135-4(1.02g,5.7mmol)和K2CO3(1.5g,11.5mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)的混合物中的溶液分批添加I2(1.5g,6.0mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。用饱和的NaS2O3溶液猝灭反应，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 2：1)纯化以得到135-5(1.1g,62.5％)。
在室温下于N2中，向135-5(1.1g,3.7mmol)和PPh3(1.5g,5.7mmol)在无水THF(10mL)中的溶液添加DIAD(1.2g,5.7mmol)。将混合物加热至70℃，持续1h，然后冷却至室温。用H2O猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 2：1)纯化以得到135-6(0.8g,78％)。+ESI-MS：m/z 281.8[M+H]+。
在N2中，向135-6(0.8g,7.1mmol)和135-7(2.2g,7.1mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴添加i-PrMgBr(21mL，1.0M于THF中)，并将混合物在室温搅拌1h。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 1：1)纯化以得到135-8(1.2g,77％)。+ESI-MS：m/z408.9[M+H]+。
在N2中，向135-8(408mg,1.0mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(175mg,1.0mmol)和Cs2CO3(276mg,2.0mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(82mg,0.1mmol)。将混合物在微波辐射下加热至120℃，并搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，倒入冷的H2O中，并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的135(80mg)。+ESI-MS：m/z502.9[M+H]+。
实施例251
化合物470的制备
Figure BDA0000959010230002821
在0℃，向470-1(1.7g,6.7mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加DAST(3mL)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃，用饱和的NaHCO3溶液猝灭生成物，并通过EA(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 15：1)纯化以得到呈白色固体的470-2(800mg,47.1％)。
向470-2(254mg,1.0mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NaOH(5mL,2N)，并将混合物搅拌回流1h。将混合物冷却至室温，并用HCl(2M)酸化至pH为4～5。用EA(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到呈白色固体的470-3(100mg,41.6％)。
在25℃，向470-3(100mg,0.42mmol)、HATU(190mg,0.5mmol)和DIPEA(129mg,1.0mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液添加470-4(140mg,0.39mmol)。将溶液搅拌1h，然后用NaHCO3水溶液猝灭。用DCM(2×10mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的470(60mg,24.5％)。+ESI-MS：m/z 586.9[M+H]+。
实施例252
化合物471的制备
Figure BDA0000959010230002831
在N2中，向溴化物471-1(5.0g,28.9mmol)和(3-氯-4-氟苯基)硼酸(5.5g,31.8mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(816mg,1.0mmol)和新鲜制备的Cs2CO3溶液(11g于50mL水中)。将混合物在70℃搅拌3h。将溶液冷却至室温，倒入冰水中，并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 10：1～5：1)纯化以得到呈白色固体的471-2(5.5g)。
在室温，向471-2(3.9g,17.4mmol)和K2CO3(3.0g,21.7mmol)在DMF(50mL)中的溶液分批添加I2(1.4g,5.5mmol)，并将混合物搅拌2h。用饱和的Na2S2O3溶液猝灭反应，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 50：1～25：1)纯化以得到呈白色固体的471-3(2.1g,50％)。+ESI-MS：m/z 349.8[M+H]+。
在0℃，向471-3(2.0g,5.7mmol)和K2CO3(790mg,5.7mmol)在DMF(25mL)中的溶液逐滴添加MeI(1.5g,11mmol)。将混合物在室温搅拌2h，用水猝灭反应，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色 谱法(PE：EA 50：1)纯化以得到呈白色固体的471-4(1.1g,55％)。
在N2中，向471-4(1.1g,3.0mmol)、吡啶甲酸盐酸盐(240mg,1.5mmol)、Cs2CO3(2.8g,8.7mmol)和CuI(165mg,0.75mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加2-氰基乙酸乙酯(650mg,6.0mmol)。将混合物在微波辐射下加热至130℃，并搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，倒入水中，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 10：1～5：1)纯化以得到呈黄色固体的471-5(720mg,65％)。+ESI-MS：m/z 348.8[M+H]+。
在0℃，向471-5(720mg,2.04mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液分批添加NaH(130mg,3.12mmol)。搅拌30分钟之后，添加MeI(840mg,6mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。用水猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA 25：1)纯化以得到呈白色固体的471-6(468mg,65％)。+ESI-MS：m/z 362.8[M+H]+。
在0℃下于N2中，向471-6(460mg,1.27mmol)在无水THF(15mL)中的溶液添加LAH(250mg,5mmol)，并将混合物在0℃搅拌2h。用水猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化以得到471-7(150mg,36％)。+ESI-MS：m/z 324.8[M+H]+。
向4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(60mg,0.3mmol)、HATU(70mg,0.5mmol)和DIEA(300mg,0.7mmol)在DCM(15mL)中的溶液添加胺471-7(100mg,0.3mmol)。在室温搅拌30分钟之后，用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的471(55mg,32％)。+ESI-MS：m/z 519.0[M+H]+。
实施例253
化合物509-513的制备
Figure BDA0000959010230002851
向509-1(14.0g,108mmol)在水(210mL)中的悬液依序添加碳酸钾(298g，216mmol)和三氟乙醛缩半乙醇(19mL，162mmol)。将反应在100℃搅拌过夜。添加另外的三氟乙醛缩半乙醇(19mL,162mmol)。将反应在100℃搅拌7h，并添加另外的三氟乙醛缩半乙醇(19mL,162mmol)。在100℃16h之后，将反应冷却至0℃，用1M HCl水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至70：30)提供了509-2(24.0g,80％纯度A/A UV)。
向509-2(24.0g)和碳酸钾(28.9g,210mmol)在水(350mL)中的溶液添加碘(40.1g,158mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。添加1M硫代硫 酸钠水溶液。将混合物用3N HCl水溶液处理直至形成白色固体。添加EtOAc，并分离各层。用EtOAc萃取水相(3×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥并过滤。在减压下移除溶剂。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至70：30)提供了呈白色固体的509-3(21.0g，50％，经两个步骤)。UPLC/MS(ES+)m/z：354.03[M+H]+。
向509-3(10.5g,29.8mmol)和碳酸钾(6.18g,44.8mmol)在丙酮(170mL)中的溶液添加氯丙酮(2.6mL,32.8mmol)。将反应在50℃搅拌过夜。在减压下移除挥发物，并将残余物在水和EtOAc之间分配。分离各层，并将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用DCM研磨，并将沉淀物干燥以提供呈白色固体的509-4(6.80g,55％)。UPLC/MS(ES+)m/z：409.92[M+H]+。将上清液在减压下浓缩，并将残余物用色谱法分析(环己烷：EtOAc，100：0至0：100)以提供未反应的509-3(1.20g,11％)。
将反应进行8个批次。将509-4(841mg,2.05mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(273mg,2.26mmol)和四乙氧基钛(IV)(1.03g,4.51mmol)在THF(16mL)中的混合物加热至70℃(密封的小瓶，脱气并用N2吹扫)。将混合物在70℃搅拌3h。8个批次是一致的。添加EtOAc和水。将混合物搅拌5分钟，然后通过硅藻土衬垫过滤。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，50：50至0：100)提供了509-5(5.36g,63％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 513.10[M+H]+。
向预冷至0℃的EtMgBr(1M于THF中，5.23mL，5.23mmol)在THF(15mL)中的溶液添加正丁基锂(1.6M溶液于THF中，6.60mL，10.5mmol)。10分钟之后，将混合物冷却至-78℃。逐滴添加509-5(2.68g,5.23mmol)在THF(15mL)中的溶液。将反应在-78℃搅拌15分钟。用MeOH猝灭反应，并用EtOAc稀释。将有机部分用盐水洗涤，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了呈黄色蜡状物的509-6(2.60g,64％)。
向509-6(2.60g,6.73mmol)在DCM(36mL)中的搅拌溶液添加戴斯 -马丁氧化剂(3.14g,7.46mmol)。在室温下于N2气氛中，将反应搅拌3h。用1：1的2M Na2S2O3水溶液和饱和的NaHCO3水溶液的混合物猝灭反应。剧烈搅拌30分钟之后，分离各层。将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了呈白色固体的509-7(2.11g,81％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 385.16[M+H]+，403.18[M+H3O]+。
将反应进行2个批次。向预先脱气的tBuOK(305mg,2.73mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物一次性添加三甲基碘化亚砜(601mg,2.73mmol)。将混合物进一步脱气，并在室温搅拌30分钟。将包含内鎓盐的溶液从固体中过滤，并添加预先脱气的509-7(1.05g,2.73mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液。将反应在室温搅拌1h。将2个批次合并，并在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了呈无色蜡状物的509-8(1.45g,66％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 399.14[M+H]+。
在室温，将509-8(1.45g,3.64mmol)在7M NH3-MeOH(800mL)中的溶液搅拌2h。在减压下移除挥发物以提供用于下一步骤的509-9(1.43g)。
方法A：在室温，将509-9(750mg)、EDC(448mg,2.35mmol)、HOBT(317mg,2.35mmol)、TEA(500uL,3.60mmol)和酸(1.80mmol)在DCM(18mL)中的混合物搅拌2h。添加水，并将混合物搅拌10分钟。分离各层，并用Na2SO4干燥有机部分。在减压下蒸发溶剂。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc)提供了509-10。
方法B：在室温，将酸(0.120mmol)、HATU(44mg)和DIPEA(110uL)在DMF或DCM(1mL)中的溶液搅拌15分钟。向反应中添加509-9(50mg)在DMF(或DCM，1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌20分钟。在减压下移除大部分挥发物。用EtOAc溶解残余物，并将有机部分用1MNaOH水溶液和1M HCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到509-10。
将509-10(0.582mmol)、硼酸(0.872mmol)、K3PO4(247mg,1.16mmol)、KH2PO4(158mg,1.16mmol)和Pd(dbpf)Cl2(13.8mg,0.029mmol) 在DME:EtOH:H2O的混合物(5:3:1,9mL)中的混合物脱气，并升温至50℃，持续6h。添加DCM和水。分离各层，并将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc)提供了509-11。
向509-11(0.508mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加4M HCl-二噁烷溶液(1mL)。15分钟之后，在减压下移除挥发物。将残余物溶解于DCM中。将有机部分用5％的NaHCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供509-12。
Figure BDA0000959010230002881
根据方法A，将509-9与4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供呈白色固体的509-10A(85％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 606.24[M+H]+。将509-10A与4-氟苯基硼酸进行铃木偶联，然后进行亚磺酰胺水解，提供呈白色固体的509(53％，经两个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z562.20[M+H]+。
将509(53mg)溶解于DCM中。将溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC[Chiralpak AD-H(25×3cm,5um)，流动相：正己烷/(乙醇+0.1％ipa)80：20％v/v，流动速率：32mL/分钟，UV检测DAD 220nm]拆分胺。基于保留时间回收两种级分：510、512和513的混合物：tR＝21.0分钟；和511：白色固体(7.3mg,tR＝28.5分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
通过制备型HPLC[Chiralpak IC(25×3cm,5um)，流动相：正己烷 /(乙醇+0.1％ipa)70/30％v/v，流动速率：32mL/分钟，UV检测DAD 220nm]拆分510、512和513的混合物。基于保留时间回收两种级分：512和513的混合物：tR＝8.2分钟；和510：白色固体(7.1mg,tR＝10.6分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
通过制备型HPLC[Chiralpak OJ-H(25×3cm,5um)，流动相：正己烷/(乙醇/MeOH1/1+0.1％ipa)65/35％v/v，流动速率：38mL/分钟，UV检测DAD 220nm]拆分512和513的混合物。基于保留时间回收两种级分：512：白色固体(6.0mg,tR＝7.2分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z562.20[M+H]+；和513：白色固体(6.0mg,tR＝11.3分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
可选地，通过制备型HPLC[Chiralpak IC(25×2cm,5um)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％ipa)86/14％v/v，流动速率：16mL/分钟，UV检测DAD 220nm]拆分509(220mg)。基于保留时间回收三种级分：512和513的混合物：(104mg,tR＝13.4分钟)；511：(40mg,14％,tR＝15.0分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+；以及510：(35mg,12％,tR＝17.5分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
通过制备型HPLC[Chiralcel OJ-H(25×3cm,5um)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％ipa)65/35％v/v，流动速率：40mL/分钟，UV检测DAD 220nm]拆分512和513的混合物。基于保留时间回收两种级分：512(41mg,14％,tR＝7.5分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+；和513(46.6mg,16％,tR＝12.0分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
实施例254
化合物542的制备
Figure BDA0000959010230002891
将509-10A与4-氰基苯基硼酸进行铃木偶联，然后将产生的亚磺酰胺水解，提供542(78％，经2个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 569.40 [M+H]+。
实施例255
化合物539的制备
Figure BDA0000959010230002901
根据方法B，将509-9(50mg)与4-(2-(4-甲氧基苄基氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供509-10B。将509-10B与4-氟苯基硼酸进行铃木偶联，然后进行亚磺酰胺水解并移除PMB-基团，提供呈灰白色固体的539(10mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 566.30[M+H]+。
实施例256
化合物543的制备
Figure BDA0000959010230002902
根据方法B，将509-9(80mg)与4-(氨基甲酰基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供509-10C。将509-10C与4-氟苯基硼酸进行铃木偶联，然后进行亚磺酰胺水解，提供呈灰白色固体的543(8.7mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 579.40[M+H]+。
实施例257
化合物556的制备
Figure BDA0000959010230002911
根据方法A，将509-9与4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供509-10D。UPLC/MS(ES+)：m/z 624.20[M+H]+。将509-10D与4-氟苯基硼酸进行铃木偶联，然后进行亚磺酰胺水解，提供呈灰白色固体的556(50％，经2个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 580.33[M+H]+。
实施例258
化合物494、498、482和483的制备
Figure BDA0000959010230002921
将509-2(5.00g,22.0mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(7.66g,44.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.60g,2.20mmol)和Na2CO3(2M水溶液,22.0mL,44.0mmol)在DCE(250mL)中的混合物脱气，并加热回流16h。添加另外的Pd(dppf)Cl2(0.05当量)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(1当量)和Na2CO3水溶液(1当量)。将反应回流4h，然后添加水。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：DCM，70：30至0：100)提供了呈黄色固体的494-13(2.74g)。UPLC/MS(ES+)：m/z 322.10[M+H]+。
向494-13(2.24g,6.98mmol)和碳酸钾(2.89g,20.9mmol)在水(100mL)中的溶液添加碘(1.77g,6.98mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。 添加1M硫代硫酸钠水溶液。将混合物用3N HCl水溶液处理直至形成白色固体。添加EtOAc，并分离各层。用EtOAc萃取水相。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除溶剂。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至80：20)提供了呈淡黄色固体的494-14(2.80g,90％)。UPLC/MS(ES+)：m/z448.05[M+H]+。
向494-14(2.80g,6.26mmol)和碳酸钾(1.30g,9.40mmol)在丙酮(40mL)中的溶液添加氯丙酮(548μL,6.89mmol)。将反应在50℃搅拌24h。在减压下移除挥发物，并将残余物在水和EtOAc之间分配。分离各层，并将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：DCM，60：40至30：70)提供了呈白色固体的494-15(2.38g,75％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 504.27[M+H]+。
将494-15(1.87g,3.72mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(495mg,4.09mmol)和四乙氧基钛(IV)(1.86g,8.18mmol)在THF(30mL)中的混合物加热至70℃(密封的小瓶，脱气并用N2吹扫)。将混合物在70℃搅拌过夜。添加EtOAc和水。将混合物通过硅藻土衬垫过滤。分离各层，将有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，80：20至20：80)提供了呈淡黄色固体的494-16(1.00g,45％)。UPLC/MS(ES+)：m/z607.07[M+H]+。
向预冷至0℃的EtMgBr(1M溶液于THF中，1.66mL，1.66mmol)在THF(5mL)中的溶液添加正丁基锂(1.6M溶液于THF中，2.07mL，3.32mmol)。10分钟之后，将混合物冷却至-78℃。逐滴添加494-16(1.00g,1.66mmol)在THF(5mL)中的溶液，并将反应在-78℃搅拌15分钟。用MeOH猝灭反应，并用EtOAc稀释。将有机部分用盐水洗涤，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，50：50至0：100)提供了494-17(775mg，70％纯度A/A UV)。
向494-17(775mg)在DCM(7mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(822mg,1.94mmol)。将反应在室温搅拌2h，并用1：1的2M Na2S2O3水溶液与饱和的NaHCO3水溶液的混合物猝灭。剧烈搅拌20分钟之后，分离各层。用DCM萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥， 过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，50：50至0：100)提供了494-18(480mg，60％，经2个步骤)。
向预先脱气的tBuOK(29.2mg,0.261mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物一次性添加三甲基碘化亚砜(57.5mg,0.261mmol)。将混合物进一步脱气，并在室温搅拌30分钟。将包含内鎓盐的溶液从固体中过滤，并添加至预先脱气的494-18(125mg,0.261mmol)在CH3CN(4mL)的溶液中。将反应在室温搅拌15分钟。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，80：20至0：100)提供了呈无色蜡状物的494-19(51mg,40％)。UPLC/MS(ES+)：m/z493.20[M+H]+。
在室温，将494-19(51mg)在7M NH3-MeOH(30mL)中的溶液搅拌18h。在减压下移除挥发物以提供直接用于下一步骤的494-20(62mg)。
在室温，将酸(0.136mmol)、HATU(51.7mg,0.136mmol)和DIPEA(43uL,0.246mmol)在DCM(2mL)中的混合物搅拌30分钟。添加494-20(62mg)在DCM(2mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1h。使反应物在DCM和水之间分配，并分离各层。将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了494-21。
向494-21(0.060mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加4M HCl-二噁烷溶液(1mL)。30分钟之后，在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法纯化以提供494-22。
Figure BDA0000959010230002941
将494-20与3-氯-4-乙氧基苯甲酸偶联，然后将产生的亚磺酰胺水解，提供494(42％，经3个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 588.20[M+H]+。
Figure BDA0000959010230002951
将494-20与4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸偶联，然后将产生的亚磺酰胺水解，提供498(28％，经三个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 584.30[M+H]+。
Figure BDA0000959010230002952
将494-19与4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供482(68％，经2个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 700.32[M+H]+。
Figure BDA0000959010230002953
根据一般程序，将482水解，提供呈白色固体的483(甲酸盐，76％)。可选地，通过将509-10A与3-氯-4-氟苯基硼酸进行铃木偶联，随后将产生的亚磺酰胺水解制备483(53％，经2个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 596.29[M+H]+。
通过制备型HPLC[Chiralpak AD-H(25×2cm,5um)，流动相：正己烷/(乙醇+0.1％ipa)80/20％v/v，流动速率：14mL/分钟，UV检测DAD 220nm]拆分483(100mg)。基于保留时间回收两种级分：498a和498b的混合物：32mg(tR＝14.3分钟)；以及498c和498d的混合物：31mg(tR＝19.0分钟)。
通过制备型HPLC[Chiralcel OJ-H(25×2cm,5um)，流动相：正己烷/(乙醇/甲醇+0.1％ipa)55/45％v/v，流动速率：17mL/分钟，UV检测DAD 220nm]拆分498a和498b(32mg)的混合物。基于保留时间回收两种级分：498a：9.3mg(tR＝5.7分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z596.25[M+H]+；和498b：10.2mg(tR＝8.8分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 596.25[M+H]+。
通过制备型HPLC[Chiralpak IC(25×2cm,5um)，流动相：正己烷/(2-丙醇+0.1％ipa)55/45％v/v，流动速率：18mL/分钟，UV检测DAD220nm]拆分498c和498d(31mg)的混合物。基于保留时间回收两种级分：498c：10mg(tR＝6.7分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 596.25[M+H]+；和498d：8mg(tR＝10.5分钟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 596.25[M+H]+。
实施例259
化合物499的制备
Figure BDA0000959010230002961
在室温，将483(30mg)和氯乙醛(50％水溶液，30uL)在MeOH(1.5 mL)中的溶液搅拌1h。添加NaBH3CN(2mg)，并将混合物在室温搅拌18h。在减压下移除挥发物以提供499-1与未反应的原料(2：1)的混合物，将混合物溶解于DMF(1.5mL)中。添加NaN3(10mg)。将反应在70℃搅拌20h。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，80：20至0：100)提供了呈淡黄色油状物的499-2(20mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 665.30[M+H]+。
将499-2(20mg)和PPh3(10mg)在2：1的THF-H2O(1.5mL)中的混合物搅拌，同时加热至60℃，持续2h。在减压下移除挥发物。将残余物加样至SCX柱，并用2M NH3-MeOH洗脱以提供499(7mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 639.30[M+H]+。
实施例260
化合物530和531的制备
Figure BDA0000959010230002971
通过利用按照509所述的程序的策略制备化合物530和531。
向509-3(1.00g,2.84mmol)和碳酸钾(520mg,4.26mmol)在丙酮(16.5mL)中的溶液添加1-溴-2-丁酮(300mg,1.98mmol)。将反应在50℃搅拌1h。在减压下移除挥发物，并将残余物在水和EtOAc之间分配。分离各层。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用DCM-环己烷研磨以提供呈白色固体的530-1(1.02g,85％)。UPLC/MS(ES+)：m/z423.93[M+H]+。
将反应进行2个批次。将530-1(510mg,1.20mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(160mg,1.32mmol)和四乙氧基钛(IV)(602mg,2.64mmol)在THF(9.5mL)中的混合物加热至70℃(密封的小瓶，脱气并用N2吹扫)。将混合物在70℃搅拌4h。所述2个批次是统一的，并添加EtOAc和水。将混合物通过硅藻土衬垫过滤。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，95：5至60：40)提供了530-2(850mg,67％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 527.00[M+H]+。
向预冷至0℃的n-BuLi(1.6M溶液于THF中，2.01mL，3.23mmol)在无水THF(5mL)中的溶液添加EtMgBr(1M溶液于THF中，1.61mL，1.61mmol)。30分钟之后，将混合物冷却至-78℃。逐滴添加530-2(850mg,1.61mmol)在无水THF(4mL)中的溶液，并将反应在-78℃搅拌20分钟。用MeOH猝灭反应，并用EtOAc稀释。将有机部分用水洗涤，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至30：70)提供了呈白色泡沫的530-3(441mg).
向530-3(441mg)在DCM(5mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(932mg,2.20mmol)。将反应在室温搅拌1h，并用1：1的1M Na2S2O3水溶液和5％的NaHCO3水溶液的混合物猝灭。剧烈搅拌20分钟之后，分离各层。用DCM萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至0：100)提供了呈白色泡沫的530-4(320mg，50％，经两个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 417.10[M+H3O]+。
向预先脱气的tBuOK(88mg,0.790mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物一次性添加三甲基碘化亚砜(175mg,0.790mmol)。将混合物进一步脱气，并在室温搅拌30分钟。将包含内鎓盐的溶液从固体中过滤，并添加至预先脱气的530-4(317mg,0.790mmol)在CH3CN(15mL)的溶液中。将反应在室温搅拌1h。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了呈无色蜡状物的530-5(207mg,64％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 413.12[M+H]+。
在室温，将530-5(207mg)在7M NH3-MeOH(142mL)中的溶液搅拌2h。在减压下移除挥发物以提供直接进行下一步骤的粗制的530-6(203mg)。
在室温，将酸(0.233mmol)、HATU(86mg,0.252mmol)和DIPEA(58uL,0.336mmol)在DCM(2mL)中的混合物搅拌30分钟。添加530-6(100mg)在DCM(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h。使反应在DCM和水之间分配，并分离各层。将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过色谱法纯化以得到530-7或530-8。
将530-7或530-8(0.134mmol)、4-氟苯基硼酸(38mg)、K3PO4(29mg)、KH2PO4(18mg)和Pd(dbpf)Cl2(17mg)在DME：EtOH：H2O的混合物(10：5：3,3.6mL)中的混合物脱气，并升温至50℃-70℃。添加DCM和水。分离各层。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过色谱法纯化残余物。在室温，将亚磺酰胺(80mg)在4M HCl-二噁烷中的溶液搅拌10分钟。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法纯化。
将530-6与4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供530-7，对其进行如本文所述的铃木偶联和亚磺酰胺水解以提供呈白色固体的531(甲酸盐，总共25％)。UPLC/MS(ES+)：m/z576.30[M+H]+。
将530-6与4-(2-(4-甲氧苄基氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供530-8，对其进行如本文所述的铃木偶联和保护基团移除以提供呈白色粉末的530(总共26％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 580.34[M+H]+。
实施例261
化合物560、565和568的制备
Figure BDA0000959010230003001
通过利用按照509所述的程序的策略制备化合物560、565和531。
向509-3(2.01g,5.71mmol)和碳酸钾(1.18g,8.56mmol)在丙酮(34mL)中的溶液添加1-溴-3-甲基丁-2-酮(659mg,3.99mmol)。将反应在50℃搅拌1h。在减压下移除挥发物，并将残余物在水和EtOAc之间分配。分离各层。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用环己烷研磨，并将沉淀物干燥以提供呈白色固体的560-1(1.38g,55％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 438.10[M+H]+。
将560-1(1.38g,3.15mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(419mg,3.46mmol)和四乙氧基钛(IV)(1.58g,6.93mmol)在THF(25mL)中的混合物加热至70℃(密封的小瓶，脱气并用N2吹扫)，并在70℃搅拌4h。添 加EtOAc和水。将混合物通过硅藻土衬垫过滤。分离各层。将有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：Et2O，90：10至60：40)提供了560-2(841mg,50％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 541.10[M+H]+。
向预冷至0℃的EtMgBr(1M溶液于THF中，1.55mL，1.55mmol)在THF(5mL)中的溶液添加正丁基锂(1.6M溶液于THF中，1.93mL，3.10mmol)。10分钟之后，将混合物冷却至-78℃。逐滴添加560-2(841mg,1.55mmol)在THF(4mL)中的溶液，并将反应在-78℃搅拌20分钟。用MeOH猝灭反应，并用EtOAc稀释。将有机部分用盐水洗涤，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至30：70)提供了呈白色泡沫的560-3(580mg,90％)。
向560-3(580mg,1.40mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(1.19g,2.80mmol)。将反应在室温搅拌1h，并用1：1的2M Na2S2O3水溶液与饱和的NaHCO3水溶液的混合物猝灭。剧烈搅拌20分钟之后，分离各层。用DCM萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至0：100)提供了呈白色泡沫的560-4(520mg,90％)。
向预先脱气的tBuOK(141mg,1.26mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物一次性添加三甲基碘化亚砜(277mg,1.26mmol)。将混合物进一步脱气，并在室温搅拌30分钟。将包含内鎓盐的溶液从固体中过滤，并添加至预先脱气的560-4(520mg,1.26mmol)在CH3CN(20mL)的溶液中。将反应在室温搅拌15分钟。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，80：20至50：50)提供了呈无色油状物的560-5(311mg,58％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 427.28[M+H]+。
在室温，将560-5(311mg,0.730mmol)在7M NH3-MeOH(140mL)中的溶液搅拌2h。在减压下移除挥发物以提供直接进行下一步骤的560-6(313mg)。
方法A：在室温，将560-6(155mg,0.350mmol)、酸(0.350mmol)、EDC(86.3mg,0.450mmol)、HOBT(61.4mg,0.450mmol)和TEA(97μ L,0.700mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌2h。添加水，并将混合物在室温搅拌10分钟。分离各层，并将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc)提供了560-7。
方法B：在室温，将酸(0.169mmol)、HATU(96.5mg,0.254mmol)和DIPEA(59uL,0.338mmol)在DMF(1mL)中的混合物搅拌30分钟。添加胺酸560-6(100mg)在DMF(1mL)中的溶液，并将反应在室温搅拌1h。添加EtOAc，并将有机部分用饱和的NH4Cl水溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩以提供直接进行下一步骤的560-7。
将560-7(0.250mmol)、4-氟苯基硼酸(104mg,0.740mmol)、K3PO4(106mg,0.500mmol)、KH2PO4(68mg,0.500mmol)和Pd(dbpf)Cl2(11mg,0.017mmol)在DME：EtOH：H2O混合物(5：3：1,18mL)中的混合物脱气，并升温至80℃。3h之后，添加EtOAc。将有机部分用饱和的NH4Cl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc)提供了560-8。
方法A：向560-8(152mg)在MeOH(4mL)中的溶液添加盐酸(4M溶液于二噁烷中，2mL)。10分钟之后，在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法纯化以提供560-9。
方法B：在室温，将560-8(0.089mmol)在4M HCl-二噁烷(4mL)中的溶液搅拌40分钟。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水-CH3CN，100：0至50：50)纯化以提供560-9。
Figure BDA0000959010230003021
根据方法A，将560-7与4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供560-8A(70％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 634.33[M+H]+。
将560-8A与4-氟苯基硼酸进行铃木偶联，然后进行亚磺酰胺水解(方法A)，提供呈白色固体的560(43％，经2个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 590.40[M+H]+。
Figure BDA0000959010230003031
根据方法B，将560-7与4-(2-(4-甲氧基苄基氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供560-8B，将其进行下一步骤而无需任何纯化。
将560-8B与4-氟苯基硼酸进行铃木偶联，然后进行亚磺酰胺水解(方法B)，提供呈灰白色固体的565(总共13％)。UPLC/MS(ES+)：m/z594.40[M+H]+。
Figure BDA0000959010230003032
根据方法A，将560-7与4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-甲氧基苯甲酸偶联，提供560-8C(43％)。
将560-8C与4-氟苯基硼酸进行铃木偶联，然后进行亚磺酰胺水解(方法A)，提供568(总共52％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 608.50[M+H]+。
实施例262
化合物473、474和475的制备
Figure BDA0000959010230003041
向预加热至90℃的473-1(15.0g,116mmol)和NaHCO3(14.6g,174mmol)在水(120mL)中的混合物分4批添加甲醛(37％的水溶液，30.4mL，407mmol)。将反应在90℃搅拌16h。添加另外的甲醛(37％的水溶液，232mmol)，并将反应在90℃搅拌1h。冷却至室温之后，将反应在减压下浓缩。将粗制的473-2直接用于下一步骤。
向473-2(13g)和K2CO3(22.0g,159mmol)在水(100mL)中的混合物添加碘(25g,98.4mmol)。将混合物在室温搅拌4h。将反应物倒入预冷至0℃的1M HCl水溶液中。用EtOAc萃取水性部分(3×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至0：100)提供了呈灰白色固体的473-3(5.4 g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.41(s,2H),7.77(s,1H),10.37(s,1H)。
向473-3(2.41g)和K2CO3(1.69g)在丙酮(50mL)中的混合物添加氯丙酮(750uL)。将混合物升温至50℃，并在50℃搅拌16h。在减压下移除挥发物。将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。将残余物用DCM：环己烷研磨，提供呈白色固体的473-4(2.33g)。UPLC/MS(ES+)：m/z 342.00[M+H]+。
向预冷至0℃的n-BuLi(1.6M溶液于己烷中，5.48mL，8.78mmol)在THF(10mL)中的溶液添加EtMgBr(1M溶液于2-甲基四氢呋喃中，4.39mL，4.39mmol)。10分钟之后，将混合物冷却至-78℃。逐滴添加473-4(1.35g,3.96mmol)在THF(8mL)中的溶液，并将反应在-78℃搅拌2h。用MeOH猝灭反应，并用EtOAc稀释。将有机部分用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，70：30至0：100)提供了473-5(619mg,72％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 216.10[M+H]+。
将醇473-5分为2个批次(2×305mg)，将所述批次分别如下文所述处理。对于处理和纯化程序，2个反应是一致的。将473-5(305mg,1.42mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(617mg,3.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(104mg,0.142mmol)和碳酸钠(2M水溶液，2.49mL，5.00mmol)在DCE(10mL)中的混合物脱气并搅拌，同时在微波辐射下加热至100℃，持续1.5h。添加DCM和水。分离各层，并用DCM萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，50：50至0：100)提供了473-6(315mg,35％)和一些未反应的473-5(94mg)。473-6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,3H),4.48(d,J＝10.3Hz,1H),4.66(d,J＝10.3Hz,1H),4.75(d,J＝14.1Hz,1H),4.79(d,J＝14.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.23(t,J＝8.7Hz,1H),8.18(ddd,J＝8.7,4.7,2.3Hz,1H),8.36(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H)。
向473-6(315mg,1.02mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(365mg,0.861mmol)。将反应在室温搅拌1.5h。向反应中 添加1：1的1M的Na2S2O3水溶液：饱和的NaHCO3水溶液的混合物，并将混合物在室温搅拌20分钟。分离各层，并用DCM萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷-EtOAc，90：10至0：100)提供了473-7(266mg,85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.57(s,3H),4.60(d,J＝10.3Hz,1H),4.82(d,J＝10.3Hz,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,1H),8.02(s,1H),8.32(ddd,J＝8.7,4.6,2.3Hz,1H),8.50(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),10.11(s,1H)。
向tBuOK(97mg,0.866mmol)在DMSO(3mL)中的溶液添加三甲基碘化亚砜(191mg,0.866mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加473-7(266mg,0.866mmol)在DMSO(3mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌30分钟。用EtOAc和水稀释反应物。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，80：20至0：100)提供了473-8(81mg,29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(2×s,3H),3.00-3.04(m,1H),3.24(dd,J＝5.1,4.4Hz,1H),4.11-4.15(m,1H)4.48(d,J＝10.0Hz,1H),4.68(d,J＝10.0Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),8.21-8.28(m,1H),8.40-8.46(m,1H)。
在室温，将473-8(81mg,0.252mmol)在7M NH3-MeOH(50mL)中的溶液搅拌20h。在减压下移除挥发物。将粗制的473-9直接用于下一步骤。
在室温，将4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(63mg,0.302mmol)、HATU(144mg,0.378mmol)和DIPEA(88uL,0.504mmol)在DMF(1mL)中的混合物搅拌30分钟。添加473-9在DMF(2mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1h。添加EtOAc。将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(EtOAc：MeOH，100：0至80：20)提供了473-10(82mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 529.30[M+H]+。
向473-10(80mg,0.151mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加戴斯-马丁氧化剂(65mg,1.57mmol)。将反应在室温搅拌10分钟。添加1：1的1M Na2S2O3水溶液：饱和的NaHCO3水溶液的混合物。将混合物在室温搅拌20分钟。分离各层，并用DCM萃取水层。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，70：30至0：100)提供了473(24mg，18％，经3个步骤)和474(19mg，15％，经3个步骤)。473：白色固体；UPLC/MS(ES+)：m/z 527.30[M+H]+。474：灰白色固体；UPLC/MS(ES+)：m/z 509.30[M+H]+。
向473(16mg,0.030mmol)在THF(2.5mL)中的溶液添加MeMgBr(3M溶液于Et2O中，30uL，0.090mmol)。在室温下于N2气氛中，将反应搅拌30分钟。添加EtOAc和水。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，30：70至0：100)提供了呈白色固体的475(6mg,37％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 543.30[M+H]+。
实施例263
化合物479和480的制备
Figure BDA0000959010230003071
将479-1(1.00g,7.75mmol)、(4-氟苯基)硼酸(2.17g,15.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(566mg,0.775mmol)和碳酸钠(2M水溶液，7.75mL，15.5mmol)在DCE(70mL)中的混合物脱气并搅拌，同时加热至85℃，持续过夜。添加水和DCM。分离各层，并在减压下浓缩有机相。残余物的 色谱法(环己烷：EtOAc,100：0至50：50)提供了呈白色固体的479-2(990mg,67％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.16-7.29(m,3H),7.34(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),8.04-8.12(m,2H),8.15(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),10.22(s,1H)。
向479-2(790mg,4.17mmol)在水(15mL)中的悬液添加碳酸钾(1.15g,8.34mmol)和三氟乙醛缩半乙醇(740uL,6.26mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。添加另外的三氟乙醛缩半乙醇(327uL,2.70mmol)，并将反应在100℃搅拌过夜。将反应冷却至0℃，用1M HCl水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了呈白色固体的479-3(1.08g,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.00-5.14(m,1H),6.83(d,J＝6.3Hz,1H),7.23-7.30(m,2H),7.42(s,2H),8.07-8.15(m,2H),10.48(s,1H)。
向预冷至0℃的479-3(1.08g,3.75mmol)在DMF(11mL)中的搅拌溶液添加NaH(195mg,4.87mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后升温至室温，并搅拌30分钟。将反应冷却至0℃，并逐滴添加氯乙腈(260uL,4.13mmol)。使混合物逐渐达到室温，并继续搅拌20h。添加EtOAc和饱和的NH4Cl水溶液。分离各层。将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了呈无色蜡状物的479-4(1.10g,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.12-5.25(m,1H),5.33(s,2H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.30-7.37(m,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.91-7.98(m,2H)。
向预冷至0℃的479-4(940mg,2.80mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液逐滴添加LiAlH4(1M溶液于THF中，3.17mL，3.17mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌30分钟。将反应冷却至0℃。缓慢添加水(3mL)，然后添加1N NaOH水溶液(3mL)以及更多的水(9mL)。之后添加EtOAc，并分离各层。将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制的479-5直接用于下一步骤。
向479-5在DCM(10mL)中的溶液添加二碳酸二叔丁酯(610mg, 2.80mmol)和DMAP(34.0mg,0.280mmol)。2h之后，添加水，并分离各层。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc,100：0至50：50)提供了双保护的化合物。将所述双保护的化合物溶解于CH3CN(2mL)中。添加1M NaOH水溶液(2mL)，并将反应在50℃搅拌1h。在减压下移除大部分溶剂，并用1M HCl水溶液将产生的溶液的pH调节至7。用EtOAc萃取水性部分。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了呈白色固体的479-6(235mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 431.38[M+H]+。
向479-6(235mg,0.540mmol)在DCM(9mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(274mg,0.640mmol)。在室温下于N2气氛中，将反应搅拌过夜，并用1：1的2M Na2S2O3水溶液：饱和的NaHCO3水溶液的混合物猝灭。30分钟之后，分离各层。将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了呈白色固体的479-7(144mg,62％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 447.29[M+H3O]+。
向tBuOK(29.0mg,0.260mmol)在DMSO(3mL)中的溶液添加三甲基碘化亚砜(57.0mg,0.260mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加479-7(112mg,0.260mmol)在THF(3mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用EtOAc和水稀释，并分离各层。用EtOAc萃取水层。将合并的有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了479-8(44mg)和未反应的479-7(53mg)。479-8：UPLC/MS(ES+)：m/z 443.29[M+H]+。
将479-8(44mg)在7M NH3-MeOH(2mL)中的溶液搅拌，并加热至45℃，持续40分钟。在减压下移除挥发物。将粗制的479-9(45mg)直接用于下一步骤。
在室温，将479-9(45mg)、EDC(23mg,0.12mmol)、HOBT(17mg,0.12mmol)、TEA(33uL,0.24mmol)和4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(20mg,0.098mmol)在DCM(1mL)中的混合物搅拌2h。添加水，并将混合 物搅拌10分钟。分离各层。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至40：60)提供了呈白色固体的479-10(53mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 650.40[M+H]+。
向479-10(53mg,0.081mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(350uL)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加水，并分离各层。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN，100：0至40：60)纯化以提供呈白色固体的479(A/1587/35/1)(30mg,67％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 550.32[M+H]+。
向479(17mg,0.030mmol)在MeOH(200uL)中的溶液添加甲醛(37％水溶液，3uL)。将混合物在室温搅拌3h。添加氰基硼氢化钠(1.8mg,0.030mmol)，并将反应在室温搅拌10分钟。在减压下移除溶剂。添加水和DCM。分离各层。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(DCM：MeOH，100：0至90：10)提供了呈白色固体的480(2mg,10％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 578.40[M+H]+。
实施例264
化合物506和507的制备
Figure BDA0000959010230003111
向预冷至-78℃的507-1(5.00g,39.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液添加LDA(2M溶液，39.4mL，78.7mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h。添加碳酸二甲酯(8.0mL,95.0mmol)，并将温度升至0℃。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后将其在EtOAc和饱和的NH4Cl水溶液之间分配。将有机相通过色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至80：20)纯化以回收呈黄色油状物的507-2(4.8g,66％)。
向通过鼓泡N2预先脱气的507-2(3.8g,20.5mmol)、(4-氟苯基)硼酸(4.30g,30.8mmol)和Na2CO3(5.4g,51.3mmol)在1：1的二噁烷-H2O(60mL)中的混合物添加四(三苯基膦)-钯(0)(1.18g,1.03mmol)。将反应在120℃搅拌2h。所述反应的UPLC分析显示铃木偶联之后进行甲酯的水解。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于MeOH中，并添加浓H2SO4。将反应升温至50℃并在50℃搅拌2h。添加EtOAc。将混合物冷却至0℃，并用饱和的K2CO3水溶液(最终pH为8)猝灭。分离各层，并将有机部分在减压下浓缩。残余物的色谱法(DCM：环己烷，50：50)提供了507-3(2.66g,53％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 246.20[M+H]+。
向预冷至-78℃的507-3(2.66g,10.8mmol)在THF(40mL)中的溶液逐滴添加LHMDS(1M溶液于THF中，11.9mL，11.9mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h。添加甲基碘(740μL,11.9mmol)，并使反应逐渐达到室温。在室温搅拌16h之后，将反应冷却至0℃，并用饱和的NaHCO3水溶液猝灭。用EtOAc萃取水性部分。将有机层在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，80：20)提供了507-4(1.70g,61％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 260.10[M+H]+。
向预冷至-78℃的507-4(1.70g,6.56mmol)在THF(12mL)中的溶液逐滴添加LHMDS(1M溶液于THF中，7.22mL，7.22mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h。添加溴乙腈(503uL,7.22mmol)在THF(12mL)中的溶液，并使反应逐渐达到室温。在室温搅拌2h之后，将反应冷却至0℃，并用饱和的NH4Cl水溶液猝灭。用EtOAc萃取水性部分。将有机层在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，50：50)提供了507-5(1.91g,98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)dppm 1.76(s,3H),3.37(d,J＝17.0Hz,1H),3.44(d,J＝17.0Hz,1H),3.72(s,3H),7.31-7.40(m,3H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.15-8.23(m,2H),8.68(d,J＝5.3Hz,1H)。
向507-5(1.91g,6.40mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加雷尼镍(0.600mmol)。在60℃下于H2气氛(5bar)中，将反应搅拌3h。将反应物通过硅藻土衬垫过滤，并将溶液回流4h。添加DIPEA(1当量)，并将混合物回流30分钟。在减压下移除挥发物。将残余物溶解于EtOAc中。将有机部分用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥，并在减压下浓缩。残 余物的色谱法(EtOAc：MeOH，100：0至95：5)提供了507-6(870mg,50％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 271.20[M+H]+。
向预冷至0℃的507-6(820mg,3.03mmol)在THF(18mL)中的溶液添加LiAlH4(2M溶液于THF中，3.03mL，6.06mmol)。将反应在室温搅拌1h，然后升温至70℃，并在70℃搅拌30分钟。将反应冷却至0℃，并添加Na2SO4·10H2O和Et2O。将混合物通过硅藻土衬垫过滤，并将溶液在减压下浓缩。将粗制的507-7(720mg)直接用于下一步骤。
将507-7(720mg)和饱和的NaHCO3水溶液(16mL)在二噁烷(9mL)中的混合物冷却至0℃。添加FmocCl(764mg,2.95mmol)在二噁烷(9mL)中的溶液，并使反应达到室温。1h之后，用EtOAc稀释反应物。将有机部分用水和盐水洗涤，干燥，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，50：50)提供了507-8(1.10g，49％，经2个步骤)。UPLC/MS(ES+)：m/z 479.40[M+H]+。
向507-8(1.10g,2.31mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加间氯过氧苯甲酸(797mg,4.62mmol)。将反应在室温搅拌过夜。添加EtOAc。将有机相用饱和的K2CO3水溶液洗涤，并在减压下浓缩。将粗制的507-9(1.17g)直接用于下一步骤。
在60℃，将507-9(1.17g)和POCl3(50mL)的混合物搅拌12h。在减压下移除挥发物。添加EtOAc和水，并通过添加饱和的KHCO3水溶液(最终pH为8)将混合物碱化。分离各层，并将有机部分在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，90：10至0：100，然后EtOAc：MeOH，80：20)提供了507-10(700mg,58％)和未反应的原料507-9(300mg)。507-10：UPLC/MS(ES+)：m/z 513.27[M+H]+。
向通过鼓泡N2预先脱气的507-10(700mg,1.36mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液依序添加三丁基[1-乙氧基乙烯基]锡烷(552uL,1.63mmol)和Pd(PPh3)Cl2(199mg,0.284mmol)。将混合物进一步脱气，并在100℃搅拌1h。冷却至室温之后，将混合物在EtOAc和饱和的KF水溶液之间分配。分离各层。将有机部分用1M HCl水溶液洗涤，干燥，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，80：20)提供了507-11(670mg,95％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 521.32[M+H]+。
向预冷至0℃的507-11(541mg,1.04mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液添加氢溴酸(33％溶液于AcOH中，377uL，2.08mmol)和溴(53uL,1.04mmol)。将反应在室温搅拌2h。添加另外的溴(0.5当量,27μL)，并将搅拌延长2h。用水猝灭反应，并用饱和的NaHCO3水溶液中和。用DCM萃取水性部分。将有机层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(DCM：EtOAc，60：40)提供了507-12。
向507-12(90mg)在THF(12mL)中的溶液依序添加TMSCF3(430mg,3.00mmol)和CsF(91mg)。将反应在室温搅拌20分钟。将混合物在EtOAc和1M HCl水溶液之间分配。分离各层，并将有机部分在减压下浓缩。将粗制的507-13直接用于下一步骤。
在室温，将507-13在氨(7M溶液，于MeOH中，5mL)中的溶液搅拌1.5h。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc-MeOH，60：30：10)提供了507-14(44mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 606.40[M+H]+。
在室温，将4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg,0.095mmol)、DIPEA(50uL,0.270mmol)和HATU(39.0mg,0.102mmol)在DCM(4mL)中的溶液搅拌30分钟。添加507-14(41.0mg,0.068mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应搅拌16h，用MeOH(10mL)猝灭，并搅拌1h。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至60：40)提供了呈无色油状物的507-15(23mg,42％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 796.50[M+H]+。
向507-15(23mg,0.029mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加吗啉(1mL)，并将溶液搅拌1h。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(NH-色谱柱，环己烷：EtOAc：MeOH，100：0：0至60：30：10)提供了507(10mg,60％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 574.30[M+H]+。
向507(4.0mg,0.007mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加甲醛(37％水溶液，30uL，0.350mmol)和NaBH(OAc)3(22.0mg,0.105mmol)。将反应剧烈搅拌过夜，用1M NaOH水溶液猝灭，并用DCM萃取。在减压下移除挥发物。将残余物通过SCX-色谱法纯化以提供呈无色油状物的506(2.4mg,58％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 588.50[M+H]+。
实施例265
化合物519、520、521、527和523的制备
Figure BDA0000959010230003151
一般的铃木偶联条件
方法A：将519-1(70mg,0.112mmol)、硼酸盐/硼酸(0.170mmol)、KH2PO4(15.3mg,0.112mmol)、K3PO4(24.0mg,0.112mmol)和Pd(dbpf)Cl2(7.5mg,0.011mmol)在DME：H2O：EtOH(1：0.5：0.3,1.8mL)中的混合物脱气，并加热至50℃，持续24h。将混合物在Et2O和水之间分配。将有机部分在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc)提供了519-2。
方法B：将519-1(90mg,0.145mmol)、硼酸(0.322mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol)、PCy3(10mg,0.038mmol)和K3PO4(85mg,0.402mmol)在二噁烷(1mL)-水(300uL)中的混合物脱气，并加热至100℃，持续12h。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc)提供了519-2。
保护基团移除：
方法A：向519-2(0.056mmol)在异丙醇(2.5mL)中的溶液添加HCl水溶液(6M溶液，4mL)。将反应物加热至95℃，持续3h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法纯化以提供519-3。
方法B：在H2气氛下，将519-2(0.047mmol)和Pd/C(9mg)在MeOH(4.7mL)中的混合物搅拌5h。将混合物从催化剂中过滤，并将溶液用含1M HCl溶液的Et2O处理。在减压下移除挥发物。将残余物用Et2O研磨 以提供呈其盐酸盐的519-3。
方法C：向519-2(0.089mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液依序添加TMSCl(32uL)和NaI(39mg)。将反应在室温搅拌1h，升温至45℃，并在该温度搅拌16h。添加另外的TMSCl(64uL)和NaI(80mg)，并将反应在45℃搅拌5h。在减压下移除挥发物。将残余物在EtOAc和1：1的5％NaHCO3水溶液：1M Na2S2O3水溶液的混合物之间分配。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化以得到519-3。
方法D：向519-2(20mg)在4M HCl-二噁烷(2mL)中的溶液添加氢溴酸(33％溶液于AcOH中，30uL)。将反应升温至70℃。当通过UPLC观察到Cbz完全移除时，将反应物在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化以提供519-3。
方法E：将519-2(9.1mg)在4M HCl-二噁烷(2mL)中的混合物升温至70℃(或100℃)。当通过UPLC观察到Cbz完全移除时，将反应物在减压下浓缩，并将残余物通过反相色谱法纯化以提供519-3。
Figure BDA0000959010230003161
将519-1与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚进行铃木偶联(方法A)，然后根据方法A进行保护基团移除，提供呈其盐酸盐的519(白色固体，总共16％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 58736[M+H]+。
Figure BDA0000959010230003162
将519-1与4-氯苯基硼酸进行铃木偶联(方法A)，然后根据方法A移除Cbz，提供呈其盐酸盐的520(白色固体，总共24％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 564.30[M+H]+。
Figure BDA0000959010230003171
将519-1与4-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸进行铃木偶联(方法A)，然后根据方法B移除Cbz，提供呈其盐酸盐的521(总共45％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 616.38[M+H]+。
Figure BDA0000959010230003172
将519-1与4-氰基苯基硼酸进行铃木偶联(方法A)，然后根据方法C移除Cbz，提供呈其甲酸盐的527(白色固体，总共37％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 555.40[M+H]+。
Figure BDA0000959010230003173
将519-1与4-(三氟甲基)苯基硼酸进行铃木偶联(方法A)，然后根据方法B移除Cbz，提供523(总共5％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 598.30[M+H]+。
实施例266
化合物524的制备
Figure BDA0000959010230003181
将519-1(310mg)与2-(4-氟-3-硝基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷进行铃木偶联(实施例265的方法A)，提供519-2A(35mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 727.30[M+H]+。
向519-2A(35mg,0.05mmol)在2：2：1的EtOH：AcOH-H2O(2.5mL)中的溶液添加铁粉(8mg,0.144mmol)。将混合物加热至80℃，持续1h。将反应物通过硅藻土衬垫过滤，并将挥发物在减压下蒸发。将粗制物在EtOAc与NaHCO3水溶液之间分配，并将有机部分通过色谱法纯化以提供519-4(30mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 697.40[M+H]+。
在N2气氛下，将苯胺519-4(30mg)溶解于CH3CN(2mL)中。添加t-BuONO(14mg,0.129mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加CuBr(6.2mg,0.043mmol)，并将混合物搅拌2.5h。将反应物在DCM和饱和的NH4Cl水溶液之间分配。将有机相通过色谱法纯化以回收519-5(12mg)。
根据实施例265的方法A，519-5的脱保护提供了呈其盐酸盐的524(1.2mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 626.30[M+H]+。
实施例267
化合物557和567的制备
Figure BDA0000959010230003191
将519-1与2-氯吡啶-5-硼酸(实施例265的方法B)进行铃木偶联，然后根据实施例265的方法C将产生的Cbz-保护的胺用TMSCl/NaI处理，提供557(总共5％)。UPLC/MS(ES+)：m/z实测值65732[M+H]+。
Figure BDA0000959010230003192
根据实施例265的方法E，519-2B的脱保护提供了567(16％)。UPLC/MS(ES+)：m/z565.40[M+H]+。
实施例268
化合物558的制备
Figure BDA0000959010230003193
将519-1与2-氯吡啶-4-硼酸(实施例265的方法B)进行铃木偶联， 然后根据实施例265的方法D移除Cbz，提供558(总共3％).UPLC/MS(ES+)：m/z 565.30[M+H]+。
实施例269
化合物559的制备
Figure BDA0000959010230003201
将519-1与3-氰基-4-氟苯基硼酸进行铃木偶联(实施例265的方法A)，然后根据实施例265的方法D移除Cbz，提供559(总共10％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 573.42[M+H]+。
实施例270
化合物514的制备
Figure BDA0000959010230003211
向预冷至0℃的514-1(3.10g,17.7mmol)在MeOH(22mL)中的溶液添加NaBH4(808mg,21.3mmol)。使混合物达到室温，并将搅拌延长30分钟。添加1M HCl水溶液，并在减压下移除有机溶剂。用DCM萃取水相(3×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物以提供514-2(3.01g)。UPLC/MS(ES+)：m/z 178.00[M+H]+。
向514-2(1.5g)在DCM(12mL)中的溶液添加氯甲基甲基醚(704μL,9.27mmol)和TEA(1.75mL,12.6mmol)。将反应升温至45℃。当通过UPLC观察到完全转化时，将反应冷却至室温，用DCM稀释，并用水洗涤。将有机部分在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，70：30)提供了514-3(1.48g)。UPLC/MS(ES+)：m/z 222.00[M+H]+。
将514-3(1.38g,6.24mmol)、Pd(PPh3)Cl2(438mg,0.624mmol)和三丁基[1-乙氧基乙烯基]锡烷(2.11mL,6.24mmol)在二噁烷(40mL)中的混 合物脱气，升温至90℃，并在该温度搅拌3h。冷却至室温之后，将反应物用EtOAc稀释。将有机部分用饱和的KF水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供直接用于下一步骤的粗制的514-4。
向预冷至0℃的514-4在THF(40mL)中的溶液添加NBS(888mg,4.99mmol)。将反应在0℃搅拌1h，然后升温至室温，并搅拌2h。添加EtOAc。将有机部分用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至70：30)提供了514-5(1.11g)。
向514-5(1.11g)在THF(15mL)中的溶液添加CF3TMS(6mL)。一次性添加CsF(2.74g,18.0mmol)。1h之后，将反应物在EtOAc和饱和的NH4Cl水溶液之间分配。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制的514-6直接用于下一步骤。
在室温，将514-6和7M NH3-MeOH(50mL)的溶液搅拌16h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN，100：0至50：50)纯化以提供514-7(214mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 315.30[M+H]+。
在室温，将514-7(291mg,0.928mmol)、EDC(212mg,1.11mmol)、HOBT(150mg,1.11mmol)、TEA(310uL,2.23mmol)和4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(193mg,0.924mmol)在DCM(6mL)中的混合物搅拌2h。添加1M HCl水溶液，并将混合物搅拌2分钟。分离各层。将有机部分用1M NaOH水溶液洗涤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，70：30)提供了514-8(140mg,30％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 505.20[M+H]+。
将514-8(67.6mg,0.134mmol)、4-氟苯基硼酸(28mg,0.201mmol)、KH2PO4(21mg,0.134mmol)、K3PO4(29.0mg,0.134mmol)和Pd(dbpf)Cl2(9mg,0.013mmol)在DME-H2O-EtOH(5：3：1,5mL)中的混合物脱气，并加热至50℃，持续48h。将混合物在DCM和水之间分配。将有机部分在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，70：30)提供了514-9(50.7mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.80-0.90(m,4H),3.36(s,3H),3.72-3.81(m,1H),3.85(s,3H),3.97(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),4.58 (s,2H),4.62-4.73(m,3H),6.43(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H),6.67(s,1H),7.08(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.14-7.22(m,3H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.53-7.61(m,2H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H)。
在室温，将514-9(50.7mg,0.09mmol)在1：1的DCM-TFA(700μL)中的溶液搅拌12h。将反应物用DCM稀释。将有机部分用2M NaOH水溶液洗涤，并在减压下浓缩。将粗制的514-10(45mg)直接用于下一步骤。UPLC/MS(ES+)：m/z 521.30[M+H]+。
向预冷至0℃的514-10(45mg)在DCM(1mL)中的溶液依序添加TEA(19μL,0.136mmol)和MsCl(10μL,0.133mL)。使反应物达到室温，搅拌12h，并用DCM稀释。将有机部分用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制的514-11(36mg)直接用于下一步骤。
在室温，将514-11(36mg)在7M NH3-MeOH(1mL)中的溶液搅拌12h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN，100：0至67：33)纯化以提供514(19.6mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 520.30[M+H]+。
实施例271
化合物538的制备
Figure BDA0000959010230003231
将538-1(465mg,1.14mmol)在甲苯(5.7mL)中的0.2M溶液脱气 (mw小瓶)。添加Pd(Q-phos)2(80mg,0.052mmol)。将小瓶密封，用N2吹扫，并加热至100℃，持续6h。添加另外的Pd(Q-phos)2(30mg)。将小瓶用N2吹扫，并加热至100℃，持续4h。将混合物直接通过色谱法在硅胶(环己烷：EtOAc，95：5至70：30)上纯化以提供538-2(414mg,96％)。UPLC/MS(ES+)：m/z408.10[M+H]+。
将538-2(340mg)和NaN3(288mg)在DMF(4mL)中的混合物加热至65℃，并在该温度下搅拌16h。在减压下移除挥发物。将粗制的残余物在EtOAc和饱和的NH4Cl水溶液之间分配。分离各层。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供538-3(245mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 323.10[M+H]+。
向538-3(245mg)在DCM(4mL)中的溶液添加戴斯-马丁氧化剂(484mg,1.14mmol)。将反应在室温搅拌1h，并用1：1的1M Na2S2O3水溶液：5％NaHCO3水溶液猝灭。将混合物剧烈搅拌1h。分离各层，并用DCM萃取水层。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc)提供了538-4(206mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 339.10[M+H3O]+。
向预先脱气的tBuOK(72mg,0.643mg)在CH3CN(4mL)中的混合物一次性添加三甲基碘化亚砜(141mg,0.643mmol)。20分钟之后，将溶液从固体中过滤，并添加至预先脱气的538-4(206mg)在CH3CN(4mL)的溶液中。将反应在室温搅拌15分钟。在减压下移除挥发物。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50)提供了538-5。UPLC/MS(ES+)：m/z 335.10[M+H]+。
在室温，将538-5(100mg)在7M NH3-MeOH(60mL)中的溶液搅拌1h。在减压下移除挥发物以提供直接用于下一步骤的粗制的538-6(108mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 352.10[M+H]+。
在室温，将538-6(108mg)、EDC(89mg,0.462mmol)、HOBT(63mg,0.462mmol)、4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(64mg,0.307mmol)和TEA(86uL,0.616mmol)在DCM(4mL)中的混合物搅拌16h。将反应物用DCM稀释。将有机部分用1M HCl水溶液洗涤(2×)，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至50：50) 提供了538-7(136mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 542.20[M+H]+。
向预先脱气的538-7(136mg)、K3PO4(107mg,0.503mmol)、KH2PO4(68mg,0.503mg)和4-氟苯基硼酸(74mg,0.503mmol)在5：3：1的DME：EtOH：H2O(2.7mL)中的混合物添加Pd(dbpf)Cl2(16mg,0.025mmol)。将反应升温至65℃，并在该温度下搅拌10h。将混合物冷却至室温，并搅拌72h。将反应物用EtOAc稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水/0.1％HCOOH：CH3CN/0.1％HCOOH，100：0至50：50)纯化以提供呈白色固体的538(甲酸盐，33mg，dr 1：1)。UPLC/MS(ES+)：m/z 576.40[M+H]+。
实施例272
化合物522的制备
Figure BDA0000959010230003251
向2-氯-4-甲基吡啶(20.0g,156mmol)在DCM(520mL)中的溶液分数批添加间氯过氧苯甲酸(56.0g,328mmol)。将混合物回流8h，并用DCM稀释。将有机部分用饱和的K2CO3水溶液洗涤。用EtOAc萃取水 性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(DCM：MeOH，100：0至80：20)提供了呈黄色油状物的522-1(9.50g,42％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 144.00[M+H]+。
向522-1(9.50g,66.0mmol)在甲苯(20mL)中的溶液添加POCl3(130mL)。将反应物加热至70℃，并在该温度下搅拌20h。在减压下移除挥发物。将残余物倒入冰中。将混合物用饱和的K2CO3水溶液中和，并用DCM萃取(3×)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了522-2(3.80g,36％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 162.10[M+H]+。
向预冷至-78℃的522-2(3.61g,22.3mmol)在THF(110mL)中的溶液添加新鲜制备的LDA溶液(1M于THF-己烷中，44.6mL，44.6mmol)。将反应在-78℃搅拌1h。添加碳酸二甲酯(4.5mL,53.5mmol)。使反应达到0℃，在该温度下搅拌1h，并用水猝灭。在减压下移除挥发物。用EtOAc溶解残余物，将有机部分用饱和的NH4Cl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，100：0至60：40)提供了呈黄色油状物的522-3(3.0g,61％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 220.0[M+H]+。
将522-3(450mg,2.00mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(285mg,1.60mmol)、NaHCO3(515mg,6.10mmol)和Pd(PPh3)4(95mg,0.080mmol)在2：1的THF：水(9mL)中的混合物脱气，并加热至50℃。2h之后，添加3-氯-4-氟苯基硼酸(0.2当量)，并将混合物在50℃搅拌2h。冷却至室温之后，将反应物用DCM稀释。将有机部分用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN,70：30至10：90)纯化以提供呈黄色油状物的522-4(180mg,29％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 314.10[M+H]+。
在0℃，将522-4(860mg,2.70mmol)溶解于7M NH3-MeOH(14mL)中。将反应在室温搅拌3h，并在40℃搅拌20h。在减压下移除挥发物以提供直接用于下一步骤的粗制的522-5(775mg)。
向522-5(775mg)在THF(14mL)中的溶液添加硼烷-THF复合物(1M溶液于THF中，7.77mL，7.77mmol)。将反应回流3h。添加另外 的硼烷-THF复合物(4当量，2等份)，并将混合物回流过夜。用2M HCl水溶液猝灭反应，并将混合物搅拌30分钟。将水性部分用饱和的NaHCO3水溶液碱化，并用EtOAc萃取。将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物加样至SCX-柱，并用2M NH3-MeOH洗脱以得到522-6(610mg,82％)。UPLC/MS(ES+)：m/z 285.10[M+H]+。
向522-6(610mg,2.13mmol)在DCM(11mL)中的溶液依序添加三乙胺(590uL,4.26mmol)和Boc2O(700mg,3.20mmol)。将反应在室温搅拌1h，用DCM稀释，并用0.5M Hcl水溶液洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，90：10至50：50)提供了呈白色固体的522-7(580mg,71％)。UPLC/MS(ES+)：m/z385.20[M+H]+。
将522-7(580mg,1.50mmol)、Pd(PPh3)Cl2(105mg,0.150mmol)和三丁基[1-乙氧基乙烯基]锡烷(560uL,1.65mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物脱气，升温至100℃，并在该温度下搅拌6h。冷却至室温之后，添加饱和的KF水溶液。将混合物搅拌10分钟，并用EtOAc萃取水性部分。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供直接用于下一步骤的粗制的522-8。
向预冷至0℃的522-8在THF(8mL)中的溶液添加N-溴琥珀酰亚胺(293mg,1.65mmol)。将反应在0℃搅拌1h，用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，90：10至50：50)提供了呈白色固体的522-9(330mg，47％，经2个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(s,9H),3.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.50(q,J＝6.5Hz,2H),4.58-4.69(m,1H),4.95(s,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.95-8.02(m,1H),8.15(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H)。
向522-9(330mg,0.700mmol)在THF(5mL)中的溶液添加CF3TMS(1.03mL,7.00mmol)。一次性添加CsF(531mg,3.50mmol)。1h之后，将反应物在EtOAc和饱和的NH4Cl水溶液之间分配。分离各层，并用EtOAc萃取水性部分。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并在 减压下浓缩。将粗制的522-10直接用于下一步骤。
在室温，将522-10和7M NH3-MeOH(10mL)的溶液搅拌3h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN，95：5至30：70)纯化以提供522-11(56mg)。
在室温，将4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(49.0mg,0.230mmol)、HATU(108mg,0.280mmol)和DIPEA(122uL,0.700mmol)在DCM(1mL)中的混合物搅拌30分钟。添加522-11(56mg)在DCM(1mL)中的溶液，将反应在室温搅拌2h，并用水猝灭。添加EtOAc。将有机部分用1M HCl水溶液、2M NaOH水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法(环己烷：EtOAc，90：10至40：60)提供了522-12(65mg)。
在0℃，将522-12在4M HCl-二噁烷(1mL)中的溶液搅拌1h。在减压下移除挥发物。将残余物通过反相色谱法(水：CH3CN，95：5至40：60)纯化以提供522(14mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 568.30[M+H]+。
实施例273
化合物477的制备
Figure BDA0000959010230003281
将271-10(50mg,0.1mmol)、477-1(16mg,0.1mmol)和TEA(1mmol)的混合物溶解于无水DCM(4mL)中，同时搅拌。将混合物用HATU(38mg,0.1mmol)一次性处理。在室温搅拌30分钟之后，添加TFA(1mL)。将溶液在室温搅拌2h。将混合物浓缩至干燥。将残余物通过反相制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的477(28mg,48％)。+ESI-MS：m/z 537.1[M+H]+。
实施例274
化合物478的制备
Figure BDA0000959010230003291
通过利用2-氯噁唑-4-甲酸和271-10，按照用于制备477的一般程序制备化合物478。将粗制的478通过制备型HPLC纯化，并获得呈白色固体的478(20mg,36％)。+ESI-MS：m/z 520.9[M+H]+。
实施例275
化合物485的制备
Figure BDA0000959010230003292
在室温，向485-1(6g,15.4mmol)在无水DMF(95mL)中的溶液逐个小份地添加NaH(640mg，16mmol，60％于矿物油中)。搅拌10分钟之后，逐滴添加MeI(2.3g,16mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将反应搅拌1h。485-1完全转化之后，将混合物用水猝灭，并用EtOAc(150mL×2)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过色谱法利用(PE：EtOAc：100：0至80：20)纯化以提供485-2(5.8g,93.5％)。
利用485-2和(S)-3-甲氧基-4-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酸，按照用于制备272的一般程序制备化合物485(白色固体，27mg)。+ESI-MS：m/z 639.1[M+H]+。
实施例276
化合物486的制备
Figure BDA0000959010230003301
通过利用486-1和271-10，按照用于制备485的一般程序制备化合物486(白色固体，34mg)。+ESI-MS：m/z 614.1[M+H]+。
实施例277
化合物487的制备
Figure BDA0000959010230003302
通过利用487-1和271-10，按照用于制备485的一般程序制备化合物487(白色固体，27.5mg)。+ESI-MS：m/z 613.1[M+H]+。
实施例278
化合物488的制备
Figure BDA0000959010230003303
通过利用488-1和271-10，按照用于制备485的一般程序制备化合 物488(白色固体，26mg)。+ESI-MS：m/z 591.1[M+H]+。
实施例279
化合物489的制备
Figure BDA0000959010230003311
通过利用489-1和271-10，按照用于制备485的一般程序制备化合物489(白色固体，23mg)。+ESI-MS：m/z 586.0[M+H]+。
实施例280
化合物490的制备
Figure BDA0000959010230003312
通过利用490-1和271-10，按照用于制备485的一般程序制备化合物490(白色固体，41mg)。+ESI-MS：m/z 656.0[M+H]+。
实施例281
化合物491的制备
Figure BDA0000959010230003313
通过利用491-1和491-2，按照用于制备485的一般程序制备化合物491(白色固体，25mg,44％)。+ESI-MS：m/z 600.1[M+H]+。
实施例282
化合物495和496的制备
Figure BDA0000959010230003321
在室温下于N2中，向495-1(850mg,1.73mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加Pd/C(210mg,5％)。将悬液用氢气吹扫数次。在室温下于氢气(15psi)中，将混合物搅拌12h。495-1完全转化之后，将混合物通过硅藻土衬垫过滤，并将滤液浓缩至干燥。残余物为495-2(750mg,94.6％)，将其直接使用而无需进一步纯化。+ESI-MS：m/z 458.2[M+H]+。
将495-2(750mg,1.64mmol)、甲酸3(340mg,1.64mmol)和TEA(1mmol)的混合物溶解于无水DMF(10mL)中，同时搅拌。将溶液用HATU(623mg,1.64mmol)一次性处理。在室温搅拌1～2h之后，将混合物倒入冷水中，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝1：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈油状物的495-3(910mg,86％)。+ESI-MS：m/z 648.1[M+H]+。
在室温，向495-3(910mg,1.41mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液逐滴添加TFA(5mL)。将反应物搅拌30分钟，并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过饱和的碳酸钠溶液中和，并用EA(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，并通过SFC分离以得到呈白色固体的495(93mg)和496(82mg)。
495：+ESI-MS：m/z 548.1[M+H]+；和496：+ESI-MS：m/z 548.1 [M+H]+。
实施例283
化合物497的制备
Figure BDA0000959010230003331
在25℃，向314(116mg,0.2mmol)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(35mg,0.20mmol)和DIPEA(90mg,0.7mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌溶液一次性添加HATU(76mg,0.2mmol)。将溶液搅拌1h。用水和DCM稀释混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗制的497-1(110mg)，将其直接使用而无需纯化。+ESI-MS：m/z 739.1[M+H]+。
在室温，向粗制的497-1(110mg)在EA(10mL)中的搅拌溶液添加HCl：EA(4M,5mL)。将反应搅拌30分钟，同时进行TLC监测。497-1转化之后，用饱和的碳酸氢钠溶液猝灭反应，并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的497(50mg,52.6％)。+ESI-MS：m/z 639.2[M+H]+。
实施例284
化合物500的制备
Figure BDA0000959010230003332
在室温，向314(58mg,0.1mmol)和K2CO3(27mg,0.2mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加2-溴乙酸甲酯(23mg,0.15mmol)。将混合物加热至 60℃，并搅拌2h。将反应物冷却至室温，并用H2O和EA稀释。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的500(30mg,46.2％)。+ESI-MS：m/z 654.1[M+H]+。
实施例285
化合物501的制备
Figure BDA0000959010230003341
向500(90mg,0.14mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加NH3：MeOH(7M,10mL)。将小瓶密封并加热至60℃，持续2h。将反应物冷却至室温，并用H2O(20mL)和EA(20mL)稀释。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的501(49mg,54.7％)。+ESI-MS：m/z 639.1[M+H]+。
实施例286
化合物502的制备
Figure BDA0000959010230003342
在室温，向500(65mg,0.1mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)的共溶剂中的溶液添加LiBH4(10mg,0.5mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。用H2O猝灭反应，并用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的502(40mg,64.5％)。+ESI-MS：m/z 626.0[M+H]+。
实施例287
化合物503的制备
Figure BDA0000959010230003351
在0℃，向503-1(1.0g,2.5mmol)在甲苯(8mL)中的溶液添加吡啶(590mg,7.5mmol)。将混合物在0℃搅拌5分钟，并逐滴添加SOCl2(820mg,7.0mmol)。添加之后，将混合物在0℃搅拌30分钟。用H2O猝灭反应，并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过利用PE：EA＝5：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈固体的503-2(0.8g,85.1％)。+ESI-MS：m/z 377.1[M+H]+。
在0℃，向503-2(0.8g,2.1mmol)在DMSO(6mL)中的溶液添加氨水(1mL)。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用H2O稀释，并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过利用PE：EA＝3：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈固体的503-3(650mg,78.7％)。+ESI-MS：m/z 394.1[M+H]+。
在N2中，向503-3(650mg,1.7mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加雷尼镍(0.7g)。将悬液在真空中脱气，并用H2吹扫数次，在室温下于H2(气球)中，将反应搅拌30分钟。将混合物通过硅藻土衬垫过滤，并将滤液浓缩以得到503-4(550mg)，将其直接使用而无需纯化。
在25℃，向503-4(37mg,0.10mmol)、4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(21mg,0.10mmol)和DIPEA(39mg,0.3mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液一次性添加HATU(39mg,0.10mmol)。将溶液在该温度下搅拌1h。 将反应物用H2O稀释，并用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的503(35mg,63.6％)。+ESI-MS：m/z 553.9[M+H]+。
实施例288
化合物504的制备
Figure BDA0000959010230003361
通过利用503-1，按照用于制备503的一般程序制备化合物504(白色固体，49mg)。+ESI-MS：m/z 581.2[M+H]+。
实施例289
化合物505的制备
Figure BDA0000959010230003362
通过利用314和1-溴-2-甲氧基乙烷作为原料，按照用于制备500的一般程序制备化合物505(白色固体，9mg)。+ESI-MS：m/z 640.1[M+H]+。
实施例290
化合物508的制备
Figure BDA0000959010230003371
在室温，向314(290mg,0.5mmol)在THF(5mL)中的溶液添加2-氯乙醛(0.5g，40％于H2O中)。将混合物搅拌30分钟，并添加NaBH3CN(160mg,2.5mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。用H2O猝灭反应，并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过利用PE：EA＝1：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈固体的508-1(210mg,65.4％)。
在室温，向508-1(210mg,0.33mmol)在DMSO(5mL)中的溶液添加NaN3(60mg,0.92mmol)。将混合物在60℃搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，并用H2O和EA(10mL×3)稀释。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈淡黄色固体的粗制的508-2(190mg)，将其直接使用而无需纯化。+ESI-MS：m/z 651.1[M+H]+。
在室温下于N2中，向508-2(190mg,0.29mmol)在MeOH(15mL)中的溶液添加Pd/C(0.2g)。将悬液在真空中脱气，并用H2吹扫数次。在室温下于H2气球中，将混合物搅拌30分钟。将混合物通过硅藻土衬垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的508(101mg,55.5％)。+ESI-MS：m/z 625.0[M+H]+。
实施例291
化合物515的制备
Figure BDA0000959010230003381
在室温，向500(180mg,0.28mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NaOH(50mg,1.25mmol)在H2O(5mL)中的溶液。将混合物在60℃搅拌1h。将MeOH蒸发，并通过添加1N HCl溶液将水相酸化至pH＝1。将溶液用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的515(80mg,45.0％)。+ESI-MS：m/z 640.0[M+H]+。
实施例292
化合物516的制备
Figure BDA0000959010230003382
在0℃，向314(100mg,0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加CCl3CONCO(36mg,0.189mmol)。将溶液搅拌20分钟。将溶液用DCM(10mL)和H2O(10mL)稀释。将有机相分离，并在减压下浓缩以得到粗制的516-1(78mg,60.0％)，将其直接使用而无需纯化。
向516-1(78mg，粗制物)在MeOH(1mL)中的溶液添加饱和的NaHCO3溶液(1mL)，并在室温搅拌1h。将混合物用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的516(28mg,44.4％)。+ESI-MS：m/z 625.1[M+H]+。
实施例293
化合物517的制备
Figure BDA0000959010230003391
通过利用517-1和2,2-二氟乙酸乙酯，按照用于制备232和504的一般程序制备化合物517(白色固体，87mg，35.3％)。+ESI-MS：m/z 536.0[M+H]+。
实施例294
化合物518的制备
Figure BDA0000959010230003392
在室温，向518-1(3.56g,10.0mmol)和CsF(3.0g,20.0mmol)在MeCN(15mL)中的溶液添加18-冠-6(3.6g,13.6mmol)。将混合物加热至100℃，并在100℃搅拌5h。将混合物冷却至室温，并通过过滤移除固 体。将滤液浓缩，并通过利用PE：EA＝5：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈固体的518-2(2.01g,67.3％)。+ESI-MS：m/z 297.9[M+H]+。
通过利用518-2，按照用于制备503的一般程序制备化合物518(白色固体，21mg，45.3％)。+ESI-MS：m/z 518.0[M+H]+。
实施例295
化合物525的制备
Figure BDA0000959010230003401
在室温，向525-1(2.8g,10.0mmol)和AIBN(168mg,1.0mmol)在CCl4(20mL)中的溶液添加NBS(1.9g,10.7mmol)。将混合物加热至70℃，并搅拌3h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝15：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈固体的525-2(2.5g,69.8％)。+ESI-MS：m/z 359.9[M+H]+。
在室温，向525-2(2.5g,7.0mmol)在DMSO(15mL)中的溶液添加NaN3(1.1g,16.9mmol)。将反应物加热至60℃，并搅拌1h。将反应物冷却至室温。将混合物用H2O稀释，并用EA(60mL×3)萃取。将有机层 经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝1：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈固体的525-3(1.8g,81.8％)。+ESI-MS：m/z322.8[M+H]+。
在室温，向525-3(1.8g,5.6mmol)在MeOH(15mL)中的溶液添加SnCl2·2H2O(2.5g,11.1mmol)。将混合物搅拌1h，同时进行TLC监测。525-3耗尽之后，用饱和的NaHCO3猝灭反应，并用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机溶液经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗制的525-4(1.0g)直接使用而无需进一步纯化。
在室温，向525-4(1.0g,3.4mmol)在DCM(15mL)中的溶液添加Boc2O(1.4g,6.4mmol)。将混合物在室温搅拌3h，然后浓缩至干燥。将残余物通过利用PE：EA＝5：1作为洗脱液的色谱法进行纯化以得到呈固体的525-5(0.8g,61.5％)。
在室温下于N2中，向525-5(0.8g,2.0mmol)和CF3COOEt(1.7g,11.9mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴添加异丙基氯化镁(4mL，2.0M于THF中)。将混合物在室温搅拌30分钟。用NH4Cl水溶液猝灭反应，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机溶液经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗制的525-6(0.6g)直接使用而无需纯化。
利用525-6，按照用于制备272的一般程序制备化合物525(白色固体，130mg)。+ESI-MS：m/z 582.1[M+H]+。
实施例296
化合物526的制备
Figure BDA0000959010230003421
向526-1(10g,0.05mol)在无水DCM(100mL)中的溶液添加草酰氯(12.7g,0.1mmol)和数滴DMF。将混合物搅拌1h，并在减压下蒸发以得到526-2。
在室温，向2-甲基丁-3-炔-2-胺(4.4g,52.5mmol)和Et3N(10.1g,0.1mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液逐滴添加粗制的526-2在DCM(50mL)中的溶液。将溶液搅拌1h，用水和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到526-3。将残余物直接使用而无需进一步纯化。
将含526-3(2.58g,10mmol)的PhNO2(10mL)置于微波管中。将溶液通过微波辐射加热至210℃，并搅拌5分钟。将反应物冷却至室温，并在低压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝10：1～1：1的柱色谱法纯化以得到526-4(610mg,31.1％)。+ESI-MS：m/z 197.1[M+H]+。
在-78℃，向DMAE(1.068g,12mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液添加n-BuLi(10mL,25mmol)。5分钟之后，在-78℃，逐滴添加526-4(588 mg,3mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。将混合物搅拌10分钟，并在-78℃逐滴添加I2(6.35g,25mmol)在THF中的溶液。20分钟之后，用饱和的Na2SO3水溶液猝灭反应。用EA(50mL×2)萃取溶液。将有机相用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在低压下浓缩有机相，并将残余物通过利用PE：EA＝1：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到526-5(650mg,51.0％)。+ESI-MS：m/z 322.9[M+H]+。
在室温，向526-5(642mg,2mmol)和CF3COOEt(468mg,4mmol)在无水THF(5mL)中的溶液逐滴添加iPrMgCl(3mL,6mmol)。将溶液搅拌10分钟。用水猝灭反应，并用EA(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过利用PE：EA＝1：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到526-6(302mg,51.3％)。
在室温下于N2中，向526-6(300mg,1.03mmol)在DME/H2O(4mL/1mL)中的溶液添加Cs2CO3(502mg,1.55mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(270mg,1.87mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg,65mmol)。将小瓶密封，并通过微波辐射加热至100℃，持续40分钟。冷却至室温之后，用EA(10mL)和盐水(10mL)稀释混合物。用EA(10mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝1：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到526-7(310mg,73.7％)。+ESI-MS：m/z 386.9[M+H]+。
在室温，向526-7(310mg,0.76mmol)在无水THF(5mL)中的溶液添加BH3·Me2S(1mL,10mmol)。将溶液在预热至80℃的油浴中搅拌2h。将溶液冷却至室温，并用H2O猝灭反应。用EA(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用EA作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈灰色固体的526-8(140mg,49.2％)。
在室温，向526-8(140mg,0.37mmol)在甲苯(3mL)中的溶液添加Et3N(75mg,0.74mmol)和Boc2O(87mg,0.44mmol)。将溶液在预热至100℃的油浴中搅拌3h。将溶液冷却至室温，并用EA(20mL)和水(20mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。 将残余物通过利用PE：EA＝5：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到526-9(90mg,51.0％)。+ESI-MS：m/z 474.9[M+H]+。
向526-9(90mg,0.189mmol)在DMSO(2mL)中的搅拌溶液一次性添加IBX(212mg,0.75mmol)，并在40℃搅拌2h。将溶液倒入NaHCO3水溶液中，并用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用含0～30％EA的PE作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到526-10(60mg,66.7％)。
利用526-10，按照用于制备272的一般程序制备化合物526(白色固体，4mg，13.7％)。+ESI-MS：m/z 594.1[M+H]+。
实施例297
化合物528的制备
Figure BDA0000959010230003441
在-78℃下于N2中，向528-1(50g,310mmol)在无水THF(1.2L)中的搅拌溶液缓慢添加LDA(310mL,620mmol)，并将混合物在-78℃搅拌0.5h。逐滴添加碳酸二甲酯(67.1g,750mmol)在无水THF(150mL)中的溶液。使溶液升温至0℃，并在0℃以下搅拌1h。用NH4Cl水溶液(500mL)猝灭反应，并用EA(500mL×3)萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将有机层浓缩至干燥，并将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝20：1)纯化以得到呈无色油状物的528-2(50g,73.5％)。
在N2中，向粗制的528-2(50g,230mmol)在二噁烷：H2O(6：1)(lL)中的溶液添加(3-氯-4-氟苯基)硼酸(40g,230mmol)、Cs2CO3(223.3g,680mmol)和Pd(dppf)Cl2(16.8g,23mmol)。将混合物脱气3次，并用N2重填充。在预热的油浴中，在80℃，将反应搅拌4h。冷却至室温之后，将混合物用水(1.5L)稀释，并用EA(1L×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝20：1～15：1)纯化以得到呈淡黄色固体的528-3(42g,58.7％)。
在室温，向528-3(9.39g,30.00mmol)在HOAc(100mL)中的溶液逐滴添加Br2(5.28g,33mmol)。将混合物在60℃加热5h。将反应物冷却至室温，并在减压下浓缩至干燥。将残余物直接使用而无需进一步纯化。+ESI-MS：m/z 393.7[M+H]+。
在25℃，向粗制的528-4(10.0g)在MeOH(100mL)中的溶液添加NaN3(3.3g,50.8mmol)，并将混合物在25℃搅拌1h。将混合物用H2O(150mL)稀释，并用EA(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝20：1～5：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到528-5(8.02g,88％)。
在N2中，向528-5(8.02g,22.6mmol)和Boc2O(14.8g,67.77mmol)在MeOH(100mL)中的溶液添加Pd/C(3.0g,10％)。将悬液脱气，并用H2吹扫，保持数次。在25℃下于H2气球中，将混合物搅拌3h。TLC显示原料完全耗尽。将混合物通过硅藻土衬垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝50：1～5：1的柱色谱法纯化以得到528-6(5.5g)。+ESI-MS：m/z 428.9[M+H]+。
利用528-6，按照用于制备272的一般程序制备528-13(白色固体，80mg)。+ESI-MS：m/z 712.1[M+H]+。
向528-13(80.00mg粗制物)在MeOH(5mL)和THF(5mL)的共溶剂中的溶液添加NaBH4(40mg,1.05mmol)，并将混合物在25℃搅拌2h。通过H2O猝灭反应，并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化以得到528-14(51mg)。+ESI-MS：m/z 684.1[M+H]+。
利用528-14，按照用于制备272的一般程序制备化合物528(白色固体，18mg，39.9％).+ESI-MS：m/z 584.0[M+H]+。
实施例298
化合物529的制备
Figure BDA0000959010230003461
在N2中，向529-1(150.00mg)在MeOH(50mL)中的溶液添加Ra-Ni(0.15g)。将悬液脱气，并用H2吹扫，保持数次。在25℃下于H2气球中，将混合物搅拌2H。TLC(PE：EA＝1：1)显示原料耗尽。将混合物过滤，并将滤液浓缩以得到529-2(90mg，粗制物)，将其直接使用而无需进一步纯化。
通过利用529-2，按照用于制备528的一般程序制备化合物529(白色固体，13mg)。+ESI-MS：m/z 550.1[M+H]+。
实施例299
化合物532的制备
Figure BDA0000959010230003471
通过利用532-1，按照用于制备501和272的一般程序制备化合物532(白色固体，13mg)。+ESI-MS：m/z 597.1[M+H]+。
实施例300
化合物533的制备
Figure BDA0000959010230003472
向533-1(10g,31.9mmol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(63.9mL,63.9mmol)，并在-78℃搅拌30分钟。逐滴添加MeI(9.07g,63.9mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。将混合物升温至0℃，并在0℃搅拌1h。用水(100mL)猝灭反应，并用EA(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝10：1)纯化以得到呈淡黄色固体的533-2(3.5g,32％)。
通过利用2，按照用于制备501的一般程序制备533-4(粗制物，黄色油状物)。+ESI-MS：m/z 369.0[M+H]+。
在室温下于N2中，向533-4(500.00mg,1.35mmol)在MeOH(30mL)中的溶液一次性添加SnCl2·2H2O(760.40mg,3.39mmol)，并将混合物搅拌2h。TLC显示反应完成。将混合物用水(20mL)稀释。用EA(30mL×3)萃取溶液。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物用于下一步骤而无需纯化。
向533-5(0.5g,1.46mmol)和CbzCl(745.56mg,4.37mmol)在DCM(15mL)中的溶液一次性添加NaHCO3(489.61mg,5.83mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将溶液倒入冰水(15mL)中，并搅拌20分钟。用EA(40mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝30：1～10：1)纯化以提供呈黄色固体的533-6(0.4g)。+ESI-MS：m/z 477.1[M+H]+。
向533-6(0.4g,0.84mol)在THF(40mL)中的溶液一次性添加LiBH4(55mg,2.5mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。TLC显示反应完成。将混合物倒入冰水(15mL)中，并搅拌20分钟。用EA(40mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝30：1～2：1)纯化以提供呈黄色固体的533-7(320.00mg,85％)。+ESI-MS：m/z 448.6[M+H]+。
在N2中，向533-7(320mg,0.71mmol)在DME(5mL)和H2O(1mL)中的溶液添加4,4,6-三甲基-2-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1,3,2-二氧杂硼烷(320mg,1.42mmol)、Cs2CO3(0.7g,2.13mmol)和Pd(dppf)Cl2(52mg,0.07mol)。将反应烧瓶密封，并通过微波辐射在110℃搅拌1h。将反应 物冷却至室温，并用EA和水稀释。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用含3-20％EA的PE作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到533-8(220mg,60％)。+ESI-MS：m/z 508.9[M+H]+。
向533-8(100.00mg,0.2mmol)在t-BuOH(1.5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物添加K2OsO4H2O(11mg,0.06mmol)和BocHN-OTs(113mg,0.39mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入冰水中，搅拌20分钟，并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝30：1～20：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈黄色固体的533-9(50mg,40％)。+ESI-MS：m/z 642.1[M+H]+。
向533-9(50.00mg,0.078mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌1h。将溶液倒入冰水(5mL)中，并用饱和的NaHCO3溶液中和。用EA(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用EA作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈黄色固体的533-10(30.00mg,71％)。+ESI-MS：m/z542.1[M+H]+.
利用533-11，按照用于制备272的一般程序制备533-11(黄色固体，30mg,74％)。+ESI-MS：m/z 732.3[M+H]+。
在室温，向533-11(30mg)在CH3CN(1mL)中的溶液添加一滴TMSI。将混合物在室温搅拌10分钟。将混合物倒入水中，用饱和的NaHCO3溶液中和，并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的533(23.00mg)。+ESI-MS：m/z 597.9[M+H]+。
实施例301
化合物534的制备
Figure BDA0000959010230003501
在25℃下于N2中，向534-1(6g,18.3mmol)和TEA(18.5g,183mmol)在THF(60mL)中的溶液添加HCHO水溶液(15g,183mmol)。将混合物在25℃搅拌2h。TLC(PE：EA＝5：1)显示反应完成。将混合物用水稀释，并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝30：1～5：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈白色油状物的534-2(5.1g,77％)。+ESI-MS：m/z 358.1[M+H]+。
在-78℃下于N2中，向534-2(1.76g,4.91mmol)在DCM(20mL)中的溶液逐滴添加DAST(7.91g,49.10mmol)。将混合物缓慢升温至25℃，并搅拌12h。TLC(PE：EA＝5：1)显示反应完成。将混合物冷却至0℃，并用饱和的NaHCO3溶液猝灭。用EA(20mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝100：1～60：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈白色油状物的534-3(0.6g,34％)。+ESI-MS：m/z 360.1[M+H]+。
在室温，向534-3(590mg,1.64mmol)在MeOH(6mL)中的溶液添加NaOH(260mg,6.6mmol)在H2O(6mL)中的溶液。将混合物加热至60℃，并搅拌2h。将混合物冷却至室温，并在减压下移除有机溶剂。 利用2M HCl，将水相的pH调节至～3，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并并在真空中浓缩以得到呈白色固体的534-4(503mg,88％)。
在室温下于N2中，向534-4(438mg,1.27mmol)、DIPEA(655mg,5.07mmol)和BnOH(274mg,2.53mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加DPPA(698mg,2.54mmol)。将混合物加热至80℃，并搅拌12h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝30：1～5：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈白色固体的534-5(450.00mg,78.52％)。
利用534-5，按照用于制备533的一般程序制备化合物534(白色固体，21mg，45.9％)。+ESI-MS：m/z 600.0[M+H]+。
实施例302
化合物535的制备
Figure BDA0000959010230003511
在室温，向535-1(2.0g,4.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液逐个小份地添加NaBH4(476mg,12.6mmol)。将溶液搅拌30分钟，并用H2O猝灭。用EA(50mL)萃取混合物。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4 干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝1：1的柱色谱法纯化以得到呈白色固体的535-2(1.6g,85％)。+ESI-MS：m/z 449.1[M+H]+。
在室温，向535-2(1.40g,3.1mmol)在THF(20mL)中的溶液添加Ag2O(723mg,3.1mmol)和MeI(1.77g,12.5mmol)。将混合物密封并加热至40℃。将反应物搅拌过夜，并在低压下浓缩至干燥。将残余物通过利用PE：EA＝10：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到535-3(450mg,31％)。+ESI-MS：m/z 463.1[M+H]+。
利用535-3，按照用于制备533的一般程序制备化合物535(白色固体，11mg，22％)。+ESI-MS：m/z 612.1[M+H]+。
实施例303
化合物536的制备
Figure BDA0000959010230003521
利用536-1，按照用于制备533和501的一般程序制备化合物536(白色固体，65mg，83％)。+ESI-MS：m/z 611.2[M+H]+。
实施例304
化合物537的制备
Figure BDA0000959010230003531
在-78℃下于N2中，在1分钟的时间内向537-1(0.7g,2.1mmol)在THF(8mL)中的溶液添加LiHMDS(3.2mL，1M于THF中)。在-78℃搅拌10分钟之后，在-78℃下于N2中，在1分钟的时间内添加MOMCl(340mg,4.2mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温，并搅拌20分钟。LCMS显示537-1完全耗尽。通过水猝灭反应，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的537-2(720mg,82％)。+ESI-MS：m/z 372.1[M+H]+。
利用537-2，按照用于制备533的一般程序制备537-8(白色固体，45mg，78％)。+ESI-MS：m/z 746.1[M+H]+。
在室温，向537-8(45mg,0.06mmol)在TFA(1mL)中的溶液添加HBr/HOAc(1mL,40％)。在室温搅拌反应混合物直至所有原料都耗尽(然后进行LCMS)。将产生的混合物在减压下浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液中和，并用EA萃取。将合并的有机相在减压下浓缩。将残余物通过Pre-HPLC纯化以提供呈白色固体的537(9mg,16.3％)。+ESI-MS： m/z 654.1[M+H]+。
实施例305
化合物540的制备
Figure BDA0000959010230003541
利用540-1，按照用于制备534的一般程序制备化合物540(白色固体，175mg，71％)。+ESI-MS：m/z 604.1[M+H]+。
实施例306
化合物541的制备
Figure BDA0000959010230003542
利用541-1，按照用于制备537和528的一般程序制备化合物541(白色固体，13mg，18.4％)。+ESI-MS：m/z 616.0[M+H]+。
实施例307
化合物544的制备
Figure BDA0000959010230003551
在-78℃下于N2中，向CH3CN(24.6g,600mmol)在甲苯(200mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(120mL，2.5M于己烷中)。将混合物在-78℃搅拌30分钟。将混合物用544-1(36.0g,120mmol)在甲苯(200mL)中的溶液处理。将混合物升温至室温，并搅拌2h。用饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应，并用EA(4×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以得到呈白色固体的544-2(31.5g,85.0％)。+ESI-MS：m/z 308.9[M+H]+。
在0℃，向544-2(30.9g,100mmol)在MeOH(600mL)中的溶液分批添加NaBH4(19g,500mmol)，并在0℃搅拌4h。将混合物用水猝灭，并用EA(4×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法进一步纯化以提供呈淡黄色固体的544-3(28.0g,90.0％)。+ESI-MS：m/z 310.9[M+H]+。
在0℃，向544-3(5g,16.08mmol)在MeOH(100mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(20mL)。将混合物加热回流，并搅拌48h。将混合物冷却至室温。将溶液用饱和的NaHCO3水溶液中和，并用EA(4×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以提供呈淡黄色固体的544-4(3.32g,60.0％)。
利用544-4，按照用于制备544-3的一般程序制备化合物544-5(淡黄色固体，2.65g，90％)。+ESI-MS：m/z 315.7[M+H]+。
在0℃，向544-5(2.65g,8.38mmol)和TEA(2.54g,25.15mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加MsCl(2.88g,25.15mmol)。将混合物在室温搅拌2h。用饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应，并用EA(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以提供呈淡黄色固体的544-6(3.2g,80.8％)。
在室温，向544-6(3.2g,8.4mmol)在甲苯(50mL)中的溶液添加BnNH2(5.4g,50.3mmol)、K2CO3(6.9g,50.3mmol)和KI(100mg)。将混合物在160℃搅拌6h。将混合物冷却至室温，并用水稀释。用EA(4×100mL)萃取溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以提供呈淡黄色固体的544-7(1.1g,33.9％)。+ESI-MS：m/z 386.9[M+H]+。
利用544-7，按照用于制备528的一般程序制备化合物544(白色固体，450mg，40.3％)。+ESI-MS：m/z 670.3[M+H]+。
实施例308
化合物545和546的制备
Figure BDA0000959010230003571
利用545-1和545-2，按照用于制备495和496的一般程序制备化合物545(白色固体，112mg)和546(白色固体，107mg)。545：+ESI-MS：m/z 566.2[M+H]+；和546：+ESI-MS：m/z566.2[M+H]+。
实施例309
化合物547和548的制备
Figure BDA0000959010230003581
利用547-1和547-2，按照用于制备271和272的一般程序制备化合物547(白色固体，45mg)和548(白色固体，48mg)。547：+ESI-MS：m/z 599.1[M+H]+；和548：+ESI-MS：m/z599.1[M+H]+。
实施例310
化合物549和550的制备
Figure BDA0000959010230003591
利用549-1和549-2，按照用于制备271和272的一般程序制备化合物549(白色固体，102mg)和550(白色固体，108mg)。549：+ESI-MS：m/z 585.9[M+H]+；和550：+ESI-MS：m/z586.0[M+H]+。
实施例311
化合物551和552的制备
Figure BDA0000959010230003601
利用551-1和551-2，按照用于制备271和272的一般程序制备化合物551(白色固体，78mg)和552(白色固体，72mg)。551：+ESI-MS：m/z 600.2[M+H]+；和552：+ESI-MS：m/z600.2[M+H]+。
实施例312
化合物553和554的制备
Figure BDA0000959010230003602
利用553-1和553-2，按照用于制备495和496的一般程序制备化合物553(白色固体，35mg)和554(白色固体，45mg)。553：+ESI-MS：m/z 552.2[M+H]+；和554：+ESI-MS：m/z552.1[M+H]+。
实施例313
化合物555的制备
Figure BDA0000959010230003611
在-78℃下于N2中，向555-1(2.74g,10mmol)在无水THF(30mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(4.8mL，2.5M于己烷中)。将混合物在-78℃搅拌20分钟，然后在-78℃，用3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.71g,10.00mmol)在无水THF(5mL)中的溶液处理。将溶液在-78℃搅拌30分钟。用水猝灭反应，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝9：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供555-2(1.05g,33％)。+ESI-MS：m/z 319.1[M+H]+。
在N2中，向555-2(0.8g,2.52mmol)和(3-氯-4-氟苯基)硼酸(440mg,2.52mmol)在二噁烷：H2O(10：1mL)中的溶液添加Cs2CO3(1.23g,3.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(185.00mg,0.25mmol)。在油浴中，将混合物加热 至80℃，并搅拌1h。将混合物冷却至室温，倒入H2O(20mL)中，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝9：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供555-3(780mg)。+ESI-MS：m/z 413.1[M+H]+。
向555-3(780mg,1.89mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加TFA(2mL)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DCM(10mL)和Et3N(572mg,5.65mmol)中。在室温缓慢添加CbzCl(643mg,3.77mmol)，并将混合物搅拌2h。将溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝4：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到555-5(720.00mg)。+ESI-MS：m/z 447.1[M+H]+。
利用555-5，按照用于制备533的一般程序制备化合物555(白色固体，3.5mg，16.3％)。+ESI-MS：m/z 595.9[M+H]+。
实施例314
化合物561和562的制备
Figure BDA0000959010230003621
利用561-1和561-2，按照用于制备495和496的一般程序制备化合物561(白色固体，50mg)和562(白色固体，48mg)。561：+ESI-MS： m/z 565.1[M+H]+；和562：+ESI-MS：m/z565.1[M+H]+。
实施例315
化合物563的制备
Figure BDA0000959010230003631
将563-1(3.00g,10.56mmol)和四乙氧基钛(7.23g,31.68mmol)在无水THF(60mL)中的溶液搅拌5分钟。将溶液用2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.92g,15.84mmol)处理，并在70℃搅拌5h。将混合物冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应直至形成白色的钛盐沉淀物。将悬液通过硅藻土衬垫过滤，并将滤饼用EA洗涤。用EA萃取水性部分。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以得到563-2(3.50g,85.6％)。+ESI-MS：m/z 387.0[M+H]+。
在-78℃下于N2中，向563-2(3.50g,9.0mmol)在无水THF(15mL)中的溶液添加烯丙基溴化镁(13.6mL，1.0M于THF中)，并将混合物在-78℃搅拌1h。使混合物升温至25℃，并另外搅拌1h。用NH4Cl水溶 液猝灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以提供呈黄色固体的563-3(1.20g,31％)。+ESI-MS：m/z 429.1[M+H]+。
在-78℃，将臭氧鼓泡通入563-3(1.2g,2.8mmol)在无水MeOH(30mL)中的溶液，持续10分钟。用氮气清除过量的O3之后，在25℃，分批添加NaBH4(420mg 11.2mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟。用H2O猝灭反应，并用EA(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝2：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈固体的563-4(1.02g,83％)。+ESI-MS：m/z 433.1[M+H]+。
在25℃下于N2中，向563-4(1.01g,2.5mmol)和PPh3(1.0g,3.8mmol)在无水THF(20mL)中的溶液逐滴添加DIAD(870mg,4.3mmol)。将混合物加热至70℃，并搅拌4h。将混合物冷却至25℃，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以提供呈固体的563-5(902mg,85％)。
向563-5(902mg 2.2mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液一次性添加浓HCl(1mL,12M)，并在25℃搅拌1h。将混合物浓缩以得到563-6(750mg)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
将563-6(750mg)和NaHCO3(607mg,7.2mmol)溶解于DCM(10mL)和H2O(1mL)中。在室温，将溶液用CbzCl(617mg 3.6mmol)处理。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用水稀释，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以提供563-7(990mg,93％)。+ESI-MS：m/z 444.9[M+H]+。
利用563-7，按照用于制备533的一般程序制备563-8(白色固体，1.1g，16.3％)。+ESI-MS：m/z 595.9[M+H]+。通过563-8(1.1g)的SFC分离获得563-9(402mg)。
利用563-9，按照用于制备533的一般程序制备化合物563(白色固体，20mg，33％)。+ESI-MS：m/z 593.9[M+H]+。
实施例316
化合物564的制备
Figure BDA0000959010230003651
如Franck,D.et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry(2013)21(3)：643-652中所述制备564-3。
在-78℃下于N2中，向564-4(11.22g,35.7mmol)在无水THF(200mL)中的溶液分批添加LiHMDS(286mL，1M于THF中)。将混合物在-78℃搅拌30分钟。将混合物用564-3(22g,71.4mmol)在无水THF(50mL)中的溶液逐滴处理。将混合物升温至室温，并搅拌3h。用冰水(150mL)猝灭反应。用EA(3×200mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝30：1～10：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈淡黄色油状物的564-5(11.0g，70％纯度)。+ESI-MS：m/z 460.0[M+H]+。
在0℃下于N2中，向564-5(11.0g,23.9mmol)在无水THF(60mL)中的溶液分批添加LiAlH4(907mg,23.9mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。用冰水猝灭反应，并通过硅藻土衬垫过滤。将滤液用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝30：1～20：1作为洗脱液的柱色谱法 纯化以提供呈淡黄色油状物的564-6(3.8g，28％收率，81％纯度)。+ESI-MS：m/z 432.1[M+H]+。
在0℃，向564-6(0.8g,2.34mmol)和TEA(0.71g,7.01mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴添加MSCl(270mg,2.34mmol)，并将混合物在20℃搅拌30分钟。将混合物倒入冰水(50mL)中，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈黄色油状物的564-7(0.6g，粗制物)，将其直接用于下一步骤。+ESI-MS：m/z 509.9[M+H]+。
在室温下于N2中，向粗制的564-7(0.6g,1.43mmol)在DMSO(6mL)中的溶液一次性添加NaBH4(270mg,7.14mmol)。将混合物在50-60℃搅拌12h。将反应冷却至室温，用冰水猝灭，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝30：1～8：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈黄色固体的564-8(0.3g，78％纯度)。+ESI-MS：m/z 415.9[M+H]+。
利用564-8，按照用于制备533的一般程序制备化合物564(白色固体，2.7mg)。+ESI-MS：m/z 609.1[M+H]+。
实施例317
化合物569的制备
Figure BDA0000959010230003661
利用569-1和569-2，按照用于制备495的一般程序制备化合物569(白色固体，53mg，74％)。+ESI-MS：m/z 519.1[M+H]+。
实施例318
化合物570的制备
Figure BDA0000959010230003671
利用570-1和570-2，按照用于制备495的一般程序制备化合物570(白色固体，25mg，32％)。+ESI-MS：m/z 517.1[M+H]+。
实施例319
化合物571的制备
Figure BDA0000959010230003672
利用571-1和571-2，按照用于制备495的一般程序制备化合物571(白色固体，21mg，23％)。+ESI-MS：m/z 517.1[M+H]+。
实施例320
化合物604a-d的制备
Figure BDA0000959010230003681
在室温，向604-1(12.0g,92.6mmol)和2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇(32.3g,277.9mmol)在H2O(25mL)中的混合物一次性添加K2CO3(25.6g,185.2mmol,2.00当量)。将烧瓶密封，加热至125℃，并搅拌16h。将混合物冷却至0℃，用1M HCl溶液中和，并用EA(3×100mL)萃取。将 合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用DCM和PE洗涤，以提供呈白色固体的604-2(17.0g,81％)。
向604-2(130g,571.2mmol)和Na2CO3(121g,1.1mol)在H2O(800mL)中的搅拌溶液分批添加I2(174g,685.5mmol)。将混合物在25℃搅拌48h。利用饱和的亚硫酸钠溶液(500mL)猝灭反应。将混合物用3MHCl酸化，并用EA(1L)稀释。分离有机相，并用EA(3×500mL)萃取水相。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝1：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈白色固体的604-3(180g,89％)。
在室温下于N2中，向604-3(88g,249mmol)和1-氯丙-2-酮(55.9g,605.0mmol)在DMF(200mL)中的混合物一次性添加NaHCO3(62.7g,746.1mmol)。将混合物在25℃搅拌25h，并通过过滤移除固体。将滤液在减压下浓缩至干燥，将残余物溶解于DCM中，并用PE研磨以提供呈白色固体的604-4(66g,65％)。
将604-4(9.0g,22mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(S-构型，2.66g，22mmol)和四乙氧基钛(IV)(10.5g,46.1mmol)在无水THF(18.00mL)中的混合物加热至80℃(密封的小瓶，脱气并用N2吹扫)，并搅拌1h。添加EA(150mL)和水(10mL)，同时搅拌。将混合物搅拌5分钟，并通过硅藻土衬垫过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过利用EA：DCM＝1：9作为洗脱液的柱色谱法在硅胶上纯化以提供604-5(6.8g,60％)。
向EtMgBr(4.4mL，13.2mmol，3M于醚中)在无水THF(50mL)中的溶液添加n-BuLi(10.6mL，26.5mmol，2.5M于己烷中)，并将混合物在0℃搅拌。搅拌10分钟之后，将混合物冷却至-78℃。逐滴添加604-5(6.8g,13.26mmol)在无水THF(50mL)中的溶液，并将反应在-78℃搅拌15分钟。用H2O(50mL)猝灭反应，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：0～10％EA于DCM中)纯化以提供604-6(3.10g,60％)。
向604-6(6.8,17.6mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马 丁试剂(8.95g,21.1mmol)，并在室温下于N2中，将混合物搅拌1h。用饱和的Na2SO3水溶液和饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应。剧烈搅拌30分钟之后，分离有机层，并用EA(2×100mL)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：0～10％EA于DCM中)纯化以提供604-7(5.1g75.4％)。
向t-BuOK(1.64g,14.58mmol)在CH3CN(150mL)中的溶液添加Me3SOI(3.21g,14.58mmol)。将混合物脱气，并在室温搅拌30分钟。将包含内鎓盐的溶液从固体中过滤，并添加至预先脱气的604-7(5.1g,13.25mmol)在CH3CN(150mL)的溶液中。将反应在室温搅拌1h。在减压下移除挥发物。将残余物通过利用DCM：EA＝9：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到604-8(3.2g,60.5％)。
向604-8(3.2g,8.02mmol)在MeOH(300mL)中的溶液一次性添加氨水(10mL)。将溶液在25℃搅拌18h。在减压下移除挥发物以提供粗制的604-9(3.1g,93％)。
在室温，向4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(460mg,2.17mmol)在DCM(6mL)中的溶液一次性添加HATU(985mg,2.59mmol)和DIPEA(558mg,4.32mmol)。搅拌10分钟之后，添加604-9(900mg,2.16mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：10～100％EA于PE中)纯化以得到604-10(890mg,67.5％)。
将604-10(300mg,0.49mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(88mg,0.6mmol)和Cs2CO3(240mg,0.74mmol)溶解于微波管中的共溶剂DME：H2O(12mL,v：v＝5：1)中。将溶液脱气，并添加Pd(PPh3)4(57mg,0.05mmol,0.10当量)。将密封管通过微波辐射加热至110℃，并搅拌1h。将溶液冷却至室温，并倒入水中。用EA(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用EA作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到604-11(320mg,96.2％)。
在室温，向604-11(300mg,0.44mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液添 加HCl/二噁烷(1mL,4M)。在室温搅拌混合物直至所有原料都耗尽。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于EA中，并通过饱和的NaHCO3溶液碱化。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗制的604-12(～200mg，71％收率，90％纯度)。
通过SFC(“柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm I.D.，5um流动相：甲醇(0.05％DEA)于5％至40％的CO2中，流动速率：2.35mL/分钟，波长：220nm”)分离604-12(～200.00mg，90％纯度)以得到峰1、峰2、峰3和峰4。将峰1在CH3CN和水中的溶液用HCl(2M,0.2mL)处理，并冻干以得到604a(25mg)。+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。将峰2在CH3CN和水中的溶液用HCl(2M,0.2mL)处理，并冻干以得到604b(25mg)。+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。将峰3在CH3CN和水中的溶液用HCl(2M,0.2mL)处理，并冻干以得到604c(19mg)。+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。将峰4在CH3CN和水中的溶液用HCl(2M,0.2mL)处理，并冻干以得到604d(22mg)。+ESI-MS：m/z573.3[M+H]+。
实施例321
化合物605a-d的制备
Figure BDA0000959010230003721
在N2中，在微波管中，向604-10(400mg，0.66mmol)和(4-氟苯基)硼酸(138mg,984mmol)在DME(3mL)和H2O(1mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(24mg,0.033mmol)和Cs2CO3(641mg,2.0mmol)。将反应混合物加热至100℃，并搅拌1小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并搅拌5分钟。用EA(30mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用EA作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈白色固体的605-1(310mg)。+ESI-MS：m/z 670.1[M+H]+。
利用605-1，按照用于制备605a的一般程序制备化合物605a、605b、605c和605d。通过制备型HPLC和SFC分离来纯化粗制物。605a(白色固体，20mg)：m/z 566.2[M+H]+，605b(白色固体，18mg)：m/z 566.1[M+H]+，605c(白色固体，12.8mg)：m/z 566.1[M+H]+以及605d(白色 固体，12.7mg)：m/z 566.2[M+H]+，
实施例322
化合物629-632的制备
Figure BDA0000959010230003731
利用604-10、629-1和(4-氟苯基)硼酸，按照用于制备605d的一般程序制备化合物629、630、631和632。629(白色固体，14.1mg)：m/z 580.1[M+H]+，630(白色固体，18.6mg)：m/z 580.1[M+H]+，631(白色固体，25.8mg)：m/z 580.1[M+H]+以及632(白色固体，34.5mg)：m/z580.1[M+H]+。
实施例323
化合物633a-633b的制备
Figure BDA0000959010230003741
将633-1(9.0g,25.5mmol)和NaHCO3(6.4g,76.4mmol)溶解于DMF(80mL)中。通过注射器添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(4.5g,33.1mmol)，并将混合物加热至70℃，持续3h。冷却至室温之后，用H2O猝灭反应，并用EA萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：PE：EA＝30：1～8：1)纯化以得到呈白色固体的633-2(8.02g,77％)。+ESI-MS：m/z 407.8[M+H]+。
将密封管装载633-2(7.0g,17.2mmol)在甲苯(50mL)中的溶液。在N2中，添加Pd2(dba)3(580.0mg,1.0mmol)和Q-phos(1.0g,1.4mmol)。在100℃，在油浴中，搅拌密封管。搅拌7h之后，将混合物冷却至室温，并在低压下浓缩。将残余物通过利用含2～5％EA的PE作为洗脱液的快速色谱法纯化以提供呈固体的633-3(3.5g,50％)。
在室温，向633-3(3.5g,8.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加NaN3(12.4g,190.7mmol)。将溶液加热至70℃，并搅拌16h。将混合物冷却至室温，并通过倒入水猝灭。用EA(3×50mL)萃取混合物。将合并 的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用含5～12％EA的PE作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈油状物的633-4(2.4g,86.6％)。+ESI-MS：m/z 322.9[M+H]+。
利用633-4，按照用于制备604a的一般程序制备633-8。
将633-8(500mg,0.92mmol)、(4-氟苯基)硼酸(167mg,1.2mmol)、Cs2CO3(450mg,1.4mmol)和Pd(PPh3)4(106mg,0.092mmol)溶解于微波管中的二噁烷(15mL)和H2O(3mL)的共溶剂中。在110℃，将密封管通过微波辐射加热，并搅拌1h。LCMS显示形成了～30％的期望产物。将溶液在减压下浓缩，将残余物通过TLC纯化，并通过制备型HPLC进一步纯化以得到纯的633a(～80mg)和633b(～70mg)。633a：+ESI-MS：m/z 580.2[M+H]+和633b：+ESI-MS：m/z580.1[M+H]+。
实施例324
化合物638的制备
Figure BDA0000959010230003751
利用604-10和(3-氯-4-氟苯基)硼酸，按照用于制备604a的一般程序制备化合物638(白色固体，15mg)。+ESI-MS：m/z 600.1[M+H]+。
实施例325
化合物653和654的制备
Figure BDA0000959010230003761
如Hénichart,J.et al.,J.Het.Chem.(1986),23(5)：1531-1533中所提供的，制备2-氯-4-碘-6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-醇。
向2-氯-4-碘-6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-醇(16g,45.3mmol)在CH3CN(150mL)中的溶液一次性添加K2CO3(12.5g,90.5mmol)。在室温搅拌5分钟之后，在N2中，缓慢添加653-3(9.8g,54.3mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液。在预热的油浴中，将混合物在90℃搅拌1h。冷却至 室温之后，将混合物倒入水(150mL)中，并搅拌5分钟。用EA(2×150mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过利用含2～5％EA的PE作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈黄色固体的653-4(10.9g,49％)。
利用653-4，按照用于制备604a的一般程序制备653-8。
在室温，向653-8(1.0g,1.9mmol)在CH3NO2(15mL)中的溶液一次性添加TEA(2.0mL)。将反应混合物搅拌2h，并在减压下浓缩。将残余物通过利用在含10～20％EA的PE作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈黄色固体的653-9(0.8g,72％)。+ESI-MS：m/z 593.9[M+H]+。
向653-9(400mg,0.67mmol)在EtOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液一次性添加Fe粉(188mg,3.4mmol)和NH4Cl(180mg,3.4mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。冷却至室温之后，将混合物倒入水(20mL)中，并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过利用EA作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈黄色固体的653-10(250mg,66％)。+ESI-MS：m/z 564.1[M+H]+。
向4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(75mg,0.36mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液添加HATU(137mg,0.36mmol)和DIPEA(47mg,0.36mmol)。在室温搅拌5分钟之后，添加653-10(203mg,0.36mmol)。将混合物搅拌1h，然后倒入水中。用EA(2×10mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过利用EA作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈黄色固体的653-11(120mg,44.2％)。+ESI-MS：m/z 754.2[M+H]+。
在-78℃，将臭氧鼓泡通入653-11(120mg,0.16mmol)在无水MeOH(10mL)中的溶液，持续6分钟。用N2清除过量的O3之后，在室温添加NaBH4(18.1mg,0.48mmol)。将反应搅拌0.5h，并用水猝灭。将混合物用EA(2×10mL)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩以得到粗产物。将残余物通过利用EA作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈黄色固体的653-12(70mg,65％)。+ESI-MS：m/z 682.1[M+H]+。
向653-12(70mg,0.1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加HCl/二 噁烷(3mL,4M)。将混合物在室温搅拌20分钟。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的653(12mg)和654(18mg)。653：+ESI-MS：m/z 578.1[M+H]+和654：+ESI-MS：m/z578.1[M+H]+。
实施例326
化合物606的制备
Figure BDA0000959010230003781
将606-2(45mg,0.1mmol)、606-1(16mg,0.1mmol)和TEA(1mmol)的混合物溶解于无水DCM(4mL)中，同时搅拌。将溶液用HATU(38mg,0.1mmol)一次性处理。在室温搅拌30分钟之后，添加TFA(1mL)。将溶液在室温搅拌2h。将混合物浓缩至干燥。将残余物通过酸性的制备型HPLC分离，以提供呈白色固体的606(26mg,45％)。+ESI-MS：m/z 452.0[M+H]+。
实施例327
化合物607的制备
Figure BDA0000959010230003782
利用607-1和606-2，按照用于制备606的一般程序制备化合物607。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的607(66mg,75％)。 +ESI-MS：m/z 466.9[M+H]+。
实施例328
化合物608的制备
Figure BDA0000959010230003791
利用608-1和606-2，按照用于制备606的一般程序制备化合物608。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的608(46.5mg,84％)。+ESI-MS：m/z 466.9[M+H]+。
实施例329
化合物609的制备
Figure BDA0000959010230003792
利用609-1和606-2，按照用于制备606的一般程序制备化合物609。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的609(13.5mg,34％)。+ESI-MS：m/z 465.9[M+H]+。
实施例330
化合物610的制备
Figure BDA0000959010230003793
利用610-1和606-2，按照用于制备606的一般程序制备化合物610。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的610(34mg,57％)。+ESI-MS：m/z 518.9[M+H]+。
实施例331
化合物613的制备
Figure BDA0000959010230003801
利用613-1和606-2，按照用于制备606的一般程序制备化合物613。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的613(29mg,50％)。+ESI-MS：m/z 451.9[M+H]+。
实施例332
化合物623a和623b的制备
Figure BDA0000959010230003802
在0℃下于N2中，向623-1(20g,116mmol)在无水甲苯(200mL)中的溶液缓慢添加MeMgBr(3M,115.61mL)。添加并搅拌30分钟之后，逐滴添加Ti(i-PrO)4(36.1g,127.2mmol)。将混合物在100℃加热30分钟。冷却至室温之后，向混合物中添加大量的硅藻土。将混合物用NaOH水溶液(2M)碱化，并通过硅藻土衬垫过滤。用EA洗涤滤饼，将滤液分离并浓缩以提供粗制的2-(2,6-二氯-4-吡啶基)丙-2-胺(～25g)。
将粗制的2-(2,6-二氯-4-吡啶基)丙-2-胺溶解于无水DCM(250mL)中。将溶液用CbzCl(20.79g,121.90mmol)和DIPEA(31.51g,243.80mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过利用含3～10％EA的PE作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈白色固体的623-2(15g，36％收率，经3个步骤)。+ESI-MS：m/z 338.8[M+H]+。
在N2中，向623-2(5.0g,14.7mmol)在二噁烷(100mL)和水(10mL)中的搅拌溶液添加(4-氰基苯基)硼酸(2.17g,14.7mmol)、Cs2CO3(9.6g,29.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.08g,1.47mmol)。在N2中，将混合物在80℃搅拌1h。冷却至室温之后，将混合物用EA(100mL)和水(100mL)稀释。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过利用含3～20％EA的PE作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到呈白色固体的623-3(2.0g，33％收率)。
利用623-3，按照用于制备533的一般程序制备化合物623-8。通过SFC和制备型HPLC分离外消旋的623-8，以提供呈白色固体的623a(62mg)和623b(29mg)。623a：+ESI-MS：m/z 559.4[M+H]+和623b：+ESI-MS：m/z 559.0[M+H]+。
实施例333
化合物624a和624b的制备
Figure BDA0000959010230003821
利用624-1和624-2，按照用于制备623a和623b的一般程序制备化合物624a(白色固体，62mg)和624b(白色固体，62mg)。624a：+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+和624b：+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。
实施例334
化合物625的制备
Figure BDA0000959010230003822
利用625-1和624-2，按照用于制备623a和623b的一般程序制备 化合物625(白色固体，32mg)。+ESI-MS：m/z 572.1[M+H]+。
实施例335
化合物634的制备
Figure BDA0000959010230003831
利用634-1和634-2，按照用于制备406的一般程序制备化合物634(白色固体，10mg)。+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。
实施例336
化合物639的制备
Figure BDA0000959010230003841
如Pascal,R.,et al.,Eur.J.Org.Chem.(2000)2000(22)：3755-3761中所提供的，制备639-6。
向639-6(1.1g,5.3mmol)在H2O(10mL)中的溶液一次性添加NaOH(426mg,10.7mmol)。将混合物在25℃搅拌17h。当用浓HCl(37％)酸化至pH为1时，形成固体。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并在真空中干燥以得到呈白色固体的639-7(0.5g,49％)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。+ESI-MS：m/z 193.1[M+H]+。
利用639-7，按照用于制备606的一般程序制备化合物639(28mg,45％)。+ESI-MS：m/z 532.0[M+H]+。
实施例337
化合物643的制备
Figure BDA0000959010230003851
在25℃下，向643-1(1.5g,6.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加2-苄氧基乙醇(6.3g,41mmol)。将溶液搅拌6h，然后倒入H2O(20mL)中。用EA(2×40mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用含5～10％EA的PE作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到643-2和643-2A的混合物(1.50g)。
在25℃，向643-2A和643-2A(1.50g，粗制的混合物)在EtOH/H2O(20/10mL)中的溶液添加Fe(1.5g,26.7mmol)和NH4Cl(1.5g,28mmol)。将溶液加热至80℃，并搅拌2h。将混合物过滤，并将滤液浓缩以得到643-3和643-3A的混合物(1.20g，粗制物)。将产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
将643-3和643-3A(1.2g，粗制物)在H2SO4/H2O(1：1)(10mL)中的混合物冷却至-5℃。在-5℃，分批添加NaNO2(376mg,5.45mmol)。将溶液在-5℃搅拌0.5h。将溶液加热至120℃。120℃搅拌0.5h之后，将溶液倒入冰水(20mL)中，并用EA(2×20mL)萃取。在低压下浓缩有机相。将残余物通过色谱法纯化以得到643-4(0.3g，粗制物)。
在室温，向643-4(0.3g，粗制物)在DMF(5mL)和K2CO3(320mg,2.3mmol)中的溶液逐滴添加CH3I(2.14g,15.1mmol)。将溶液搅拌3h。将混合物倒入H2O(10mL)中，并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗制的643-5(210mg)，将其直接用于下一步骤。
在25℃，向643-5(210mg，粗制物)在MeOH(2mL)中的混合物一次性添加NaOH水溶液(2mL,2M)。将混合物加热至60℃，并搅拌2h。将混合物冷却至室温，并通过添加1M HCl水溶液将其酸化至pH＝3～4。用EA(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过prep-TLC(EA)纯化以提供643-6(110mg,56％)。
利用643-6，按照用于制备606的一般程序制备化合物643(白色固体，14mg，24％)。+ESI-MS：m/z 553.1[M+H]+。
实施例338
化合物644的制备
Figure BDA0000959010230003861
如2013年1月17日公开的PCT公开号WO 2013/007663中所提供的，制备644-2。
利用644-2，按照用于制备272的一般程序制备644-4。
将644-4(1.5g,5.5mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.6g,11.1mmol)、Cs2CO3(1.8g,5.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.4g,0.5mmol)在i-PrOH(10mL)中的混合物脱气。在N2中，将混合物加热至80℃，持续15h。冷却至室温之后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过利用含5～20％DCM的PE的柱色谱法纯化以得到644-5(0.9g,74.5％)。
在-78℃，将臭氧鼓泡通入644-5(0.87g,4mmol)在无水MeOH(10mL)中的溶液，持续10分钟。在通过N2清除过量的臭氧之后，在25℃添加NaBH4(304mg,8mmol)。将溶液在25℃搅拌30分钟。用H2O猝灭反应，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用含10～25％DCM的PE的柱色谱法纯化以得到呈固体的644-6(0.7g,79％)。
向644-6(0.5g,2.3mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加含NaOH(0.5g,12.5mmol)的H2O(3mL)。在60℃搅拌1h之后，通过添加2M HCl溶液将混合物酸化至pH＝3～4。用EA(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到644-7(0.4g,85.3％)。
利用644-7，按照用于制备606的一般程序制备化合物644(白色固体，27mg，42％)。+ESI-MS：m/z 548.0[M+H]+。
实施例339
化合物657的制备
Figure BDA0000959010230003881
利用657-1，按照用于制备606的一般程序制备657-6。
向657-6(2g,4.3mmol)在EtOH(40mL)中的搅拌溶液添加SnCl2·2H2O(3.9g,17.3mmol)和浓HCl(5.4mL,12M)。在60℃搅拌12h之后，将混合物冷却至室温，并在减压下移除EtOH。将残余物用水(10mL)稀释，并通过饱和的Na2CO3水溶液中和。用EA(3×30mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用含50～100％EA的PE作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈黄色油状物的657-7(0.82g,44％)。+ESI-MS：m/z 432.3[M+H]+。
向4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(1.5g,7.2mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液添加HATU(2.7g,7.2mmol)和DIEA(2.3g,18mmol)。在25℃搅拌30分钟之后，逐滴添加657-7(2.5g,6.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌1～2h。将溶液倒入水(50mL)中，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过利用DCM：MeOH＝200：1～80：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈黄色油状物的657-8(2.2g, 59％)。
将657-8(100mg,0.16mmol)、4-氯-苯基硼酸(50mg,0.32mmol)和Cs2CO3(156mg,0.48mmol)溶解于微波管中的二噁烷：H2O(1.2mL,v：v＝5：1)的共溶剂中。将溶液脱气，并添加Pd(dppf)Cl2(3.5mg,0.05mmol)。将密封管通过微波辐射加热至110℃，并搅拌1h。将溶液冷却至室温，并倒入水(10mL)中。用EA(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化以得到657-9(49mg,44％)。
在室温，向657-9(49mg)在CH3CN(1mL)中的溶液添加一滴TMSI，并将混合物在室温搅拌10分钟。将混合物倒入水中，用饱和的NaHCO3溶液中和，并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的657(15mg)。+ESI-MS：m/z 567.9[M+H]+。
实施例340
化合物658的制备
Figure BDA0000959010230003891
利用658-1和4-CF3-苯基硼酸，按照用于制备657的一般程序制备化合物658(白色固体，8mg)。通过制备型HPLC纯化粗产物。+ESI-MS：m/z 602.1[M+H]+。
实施例341
化合物659的制备
Figure BDA0000959010230003901
利用659-1和2-甲氧基-4-吡啶基硼酸，按照用于制备657的一般程序制备化合物659(白色固体，11mg)。通过制备型HPLC纯化粗产物。+ESI-MS：m/z 565.1[M+H]+。
实施例342
化合物660的制备
Figure BDA0000959010230003902
利用660-1和2-甲氧基-4-吡啶基硼酸，按照用于制备657的一般程序制备化合物659(白色固体，10mg)。通过制备型HPLC纯化粗产物。+ESI-MS：m/z 565.1[M+H]+。
实施例343
化合物614的制备
Figure BDA0000959010230003911
将614-1(23mg,0.1mmol)、614-2(50mg,0.1mmol)和TEA(1mmol)的混合物溶解于DCM(4mL)中。添加HATU(38mg,0.1mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物用盐水(5mL)稀释，并用DCM(2×5mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物溶解于MeOH(10mL)中，并在15psi下，经Pd/C(10mg,10％)氢化17h。通过过滤移除催化剂，并用MeOH(5mL)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩，并通过制备型HPLC纯化以得到614(28mg,45％)。+ESI-MS：m/z 584.0[M+H]+。
实施例344
化合物615的制备
Figure BDA0000959010230003912
利用615-1和615-2，按照用于制备614的一般程序制备化合物615(白色固体，43mg)。通过制备型HPLC纯化粗产物。+ESI-MS：m/z 583.1[M+H]+。
实施例345
化合物626的制备
Figure BDA0000959010230003921
在N2中，向540(160mg,0.26mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加Pd/C(150mg)。将悬液在真空中脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在25℃搅拌12h。将混合物通过硅藻土衬垫过滤，并用MeOH洗涤衬垫。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物通过用HCl酸化的制备型HPLC纯化以得到626(69mg,43％)。+ESI-MS：m/z 570.0[M+H]+。
实施例346
化合物627的制备
Figure BDA0000959010230003922
将627-1(66mg,0.3mmol)、627-2(150mg,0.3mmol)和TEA(1mmol)的混合物溶解于DCM(4mL)中。添加HATU(120mg,0.2mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将反应物用盐水(5mL)稀释，并用DCM(2×5mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗制的627-2，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。+ESI-MS：m/z 764.1[M+H]+。
在室温，向627-2(0.7g，粗制物)在MeOH(20mL)中的溶液一次性 添加LiBH4(59mg,2.8mmol)。将混合物搅拌1h。用2N HCl溶液猝灭反应，并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝30：1～3：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供呈油状物的627-3(0.6,89％)。+ESI-MS：m/z 736.0[M+H]+。
利用627-3，按照用于制备540的一般程序制备化合物627(白色固体，180mg)。+ESI-MS：m/z 568.1[M+H]+。
实施例347
化合物655和656的制备
Figure BDA0000959010230003931
通过SFC分离化合物615(30mg)，以得到峰1和峰2的溶液。将两个峰通过HCl水溶液(2M)酸化，并冻干以得到呈白色固体的655(9.2mg)和656(8.9mg)。655：+ESI-MS：m/z 583.1[M+H]+和656：+ESI-MS：m/z 583.1[M+H]+。
实施例348
化合物622的制备
Figure BDA0000959010230003932
按照用于制备536的一般程序制备622-1(白色固体，610mg)。+ESI-MS：m/z 760.1[M+H]+。
利用622-1，按照用于制备581的一般程序制备化合物622(12mg)。LCMS：m/z592.15[M+H]+。
实施例349
化合物650的制备
Figure BDA0000959010230003941
利用650-1和4-F-苯基硼酸，按照用于制备563的一般程序制备650-17(白色固体，210mg)。+ESI-MS：m/z 698.1[M+H]+。
向650-17(200mg,0.28mmol)在CH3CN(2mL)中的搅拌混合物添加NaI(215mg,1.4mmol)和TMSCl(152mg,1.4mmol)。将混合物在65℃搅拌20分钟。将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。用10％的Na2S2O3水溶液猝灭反应。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物的混合物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的650(10mg)。LCMS 564.20m/z [M+H]+。
实施例350
化合物667的制备
Figure BDA0000959010230003951
在室温，向667-1(100mg,0.16mmol)在THF(1mL)中的溶液逐滴添加环丙基氯化镁(2mL,1mmol)。将混合物搅拌2h。用NH4Cl水溶液猝灭反应，并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过prep-TLC(PE：EA＝1：1)纯化以得到667-2(62mg,58.4％)。
在室温，向667-2(62mg,0.1mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(2mL)。将混合物搅拌30分钟。将混合物通过NaHCO3水溶液中和，并通过EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的667(9mg,16.3％)。+ESI-MS：m/z 554.0[M+H]+。
实施例351
化合物603的制备
Figure BDA0000959010230003961
通过SFC分离外消旋的603-1(1.1g)获得对映体603-2(270mg)。
在室温，向0℃的603-2(270mg 0.8mmol)在2-甲基丙-2-醇(6mL)：H2O(2mL)中的搅拌混合物添加BocN-OTs(308mg 1.07mmol)和K2OsO4·H2O(60mg,0.16mmol)。将混合物在室温搅拌30h。将混合物用水稀释，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝1：1作为洗脱液的柱色谱法纯化以提供603-3(～200mg,～60％)。+ESI-MS：m/z 638.1[M+H]+。
在室温，向603-3(200mg,0.32mmol)在DCM(6mL)中的混合物添加TFA(3mL)。将混合物搅拌30分钟，用NaHCO3水溶液中和，并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗制的603-4(110mg)，使用其而无需进一步纯化。+ESI-MS：m/z 538.1[M+H]+。
在室温，向4-(环丙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸(37mg,0.17mmol)、HATU(100mg0.26mmol)和DIPEA(57mg,0.44mmol)在无水DMF(3mL)中 的溶液添加603-4(110mg粗制物)。将溶液在室温搅拌5h，同时进行TLC监测。将混合物用1.0N NaHCO3水溶液稀释，并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层通过盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过利用PE：EA＝1：1作为洗脱液的柱色谱法以及制备型HPLC纯化以得到603-5(43mg,28.7％)。+ESI-MS：m/z 728.1[M+H]+。
在室温，向603-5(15mg,0.041mmol)在CH3CN(1mL)中的搅拌混合物添加NaI(32mg,0.2mmol)和TMSCl(22mg,0.2mmol)。将混合物在55℃搅拌15分钟。将混合物用EtOAc稀释，并用10％的Na2S2O3水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将反应物浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供603。+ESI-MS：m/z 594.20[M+H]+。
实施例352
化合物575的制备
Figure BDA0000959010230003971
每30分钟，向314(43mg,0.074mmol)的溶液中添加环丁酮(17μL,0.22mmol)和氰基硼氢化钠(47mg,0.22mmol)，持续6h。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化以得到575(14mg,23％)。LCMS：m/z637.20[M+H]+。
实施例353
化合物577的制备
Figure BDA0000959010230003981
按照用于制备575的一般程序制备化合物577。LCMS：m/z 639.10[M+H]+。
实施例354
化合物581的制备
Figure BDA0000959010230003982
将577(12mg,0.019mmol)在EtOH(2mL)中经10％的Pd/C(3mg)氢化1h。通过过滤移除催化剂，并将粗产物通过反相HPLC纯化以得到581(8mg,66％)。LCMS：m/z 604.20[M+H]+。
实施例355
化合物576的制备
Figure BDA0000959010230003991
向2,4-二氯-4-碘吡啶(0.50g,1.8mmol)、(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(0.54g,1.8mmol)和碳酸铯(1.8g,5.5mmol)在二甲氧基乙烷(10mL)和水(1mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(66mg,0.091mmol)。在110℃下于微波辐射中，将混合物加热1h。将混合物用EA稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到576-1(0.47g,72％)。LCMS：m/z 329.00[M+H]+。
在H2气氛下，将576-1(0.83g,2.5mmol)和氧化铂(83mg)在EtOH中的溶液搅拌1h。将混合物过滤以移除催化剂，并浓缩。使用产物(0.80g,96％)而无需进一步纯化。LCMS：m/z331.05[M+H]+。
向576-2(0.80g,2.4mmol)中添加HCl(4N于二噁烷中，3mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，并在减压下浓缩。将粗产物溶解于CH2Cl2(10mL)中，并添加DIEA(1.1mL,6.0mmol)和氯甲酸苄酯(0.41mL,2.9mmol)。将反应在室温搅拌1h。将混合物用EA稀释，用1N HCl和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA： 己烷)上纯化以得到576-3(0.49g,54％)。LCMS：m/z 365.05[M+H]+。
向576-3(0.49g,1.3mmol)、1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(0.30g,1.3mmol)、Cs2CO3(1.3g,4.0mmol)在DME(3mL)和水(0.3mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(0.45g,0.61mmol)。在110℃下于微波辐射中，将反应容器加热20分钟。用EA稀释混合物。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到576-4(0.23g,41％)。LCMS：m/z 425.05[M+H]+。
向576-4(0.23g,0.54mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(95mg,0.54mmol)、Cs2CO3(0.53g,1.6mmol)在DME(2mL)和水(0.2mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol)。在110℃下于微波辐射中，将反应容器加热1h。用EA稀释混合物。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到576-4(0.11g,38％)。LCMS：m/z 519.10[M+H]+。
向576-5(0.11g,0.21mmol)和(甲苯磺酰基氧基)氨基甲酸叔丁酯(91mg,0.33mmol)在叔丁醇(1mL)和水(0.33mL)中的溶液添加锇酸钾(11mg,0.029mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将粗制的混合物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到576-6(0.12g,85％)。LCMS：m/z 652.20[M+H]+。
向576-6(0.12g,0.18mmol)中添加HCl(2mL，4N于二噁烷中)，并将混合物在室温搅拌2h.。通过蒸发移除溶剂，并将胺盐再溶解于DMF(1mL)中。添加4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(57mg,0.28mmol)、HATU(0.14g,0.37mmol)和DIEA(0.14mL,0.74mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。用EA稀释混合物。将有机相用1N HCl、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到576-7(35mg,26％)。LCMS：m/z 742.20[M+H]+。
向576-7(35mg,0.047mmol)和NaI(28mg,0.24mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液逐滴添加三甲基氯硅烷(23μL,0.24mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物用EA稀释，用Na2S2O3和盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化以提供576(13mg,37％)。LCMS：m/z609.15[M+H]+。
实施例356
化合物579的制备
Figure BDA0000959010230004011
向314(50mg,0.086mmol)在EtOH(3mL)中的溶液添加乙基乙酰亚胺盐酸盐(150mg,1.2mmol)。将混合物加热回流24h。将混合物用EA稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化以得到579(8mg,16％)。LCMS：m/z 624.15[M+H]+。
实施例357
化合物585的制备
Figure BDA0000959010230004012
利用318和乙基乙酰亚胺，按照用于制备579的一般程序制备化合物585。LCMS：m/z590.20[M+H]+。
实施例358
化合物580的制备
Figure BDA0000959010230004021
按照576-7的一般程序，将(2-2(3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯与4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸偶联。按照用于制备581的一般程序将580-1氢化。LCMS：m/z 565.15[M+H]+。
实施例359
化合物586的制备
Figure BDA0000959010230004022
按照576-7的一般程序制备586-1。向568-1(92mg,0.18mmol)中添加含HCl的二噁烷(3mL)，并将混合物在室温搅拌3h。将混合物浓缩，并将粗产物通过反相HPLC纯化以提供586(43mg,47％)。LCMS：m/z 566.20[M+H]+。
实施例360
化合物592的制备
Figure BDA0000959010230004031
利用4-乙酰氨基-3-甲氧基苯甲酸，按照586的一般程序制备化合物592。LCMS：m/z583.15[M+H]+。
实施例361
化合物593的制备
Figure BDA0000959010230004032
按照586的一般程序制备化合物593。LCMS：m/z 619.00[M+H]+。
实施例362
化合物596的制备
Figure BDA0000959010230004033
利用4-(3-羟基环丁氧基)-3-甲氧基苯甲酸，按照586的一般程序制备化合物596。LCMS：m/z 578.20[M+H]+。
实施例363
化合物616的制备
Figure BDA0000959010230004041
在室温，向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1g,5.49mmol)在DMF(5mL)中的搅拌混合物添加K2CO3(1.14g,8.24mmol)和2-溴乙腈。将混合物在室温搅拌数小时，然后用EtOAc和水稀释。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物的混合物通过硅胶色谱法纯化以提供呈白色固体的616-1。
向616-1(190mg,0.856mmol)在DMF(2mL)中的搅拌混合物添加NaN3(71.5mg,1.1mmol)和NH4Cl(59mg,1.1mmol)。在100℃，将混合物进行微波辐射，持续45分钟。将混合物用EtOAc和水稀释，并分离各层。向水层中添加10％的HCl水溶液直至形成白色沉淀物。将四唑产物滤出，然后直接溶解于NaOH水溶液(1.5mL,2N)中。将混合物在80℃加热30分钟。将混合物冷却至室温，并用10％的HCl水溶液酸化。将白色固体滤出，并在减压下干燥。使用粗制的616-2而无需进一步纯化。LCMS：m/z 265.05[M+H]+。
利用616-2，按照586的一般程序制备化合物616。LCMS：m/z 624.15[M+H]+。
实施例364
化合物599的制备
Figure BDA0000959010230004051
按照576-7的一般程序制备599-1。向599-1(0.23g,0.32mmol)、吡啶-4-硼酸(65mg,0.016mmol)和碳酸铯(0.31g,0.96mmol)在二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(12mg,0.016mmol)。在110℃下于微波辐射中，将混合物加热20分钟。将混合物用EA稀释，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到599-2(0.11g,50％)。
按照586的一般程序制备599-2以得到599。LCMS：m/z 569.20[M+H]+。
实施例365
化合物601的制备
Figure BDA0000959010230004052
向317(0.10g,0.16mmol)、乙酸(20mL,0.33mmol)和HATU(0.14g，0.35mmol)在DMF中的溶液添加DIEA(87μL，0.50mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将粗产物通过反相HPLC纯化以提供601(17mg,17％)。LCMS：m/z 642.15[M+H]+。
实施例366
化合物611的制备
Figure BDA0000959010230004061
利用320，按照601的一般程序制备化合物611。LCMS：m/z 594.20[M+H]+。
实施例367
化合物612的制备
Figure BDA0000959010230004062
利用322，按照601的一般程序制备化合物612。LCMS：m/z 641.15[M+H]+。
实施例368
化合物621的制备
Figure BDA0000959010230004063
利用580，按照601的一般程序制备化合物621。LCMS：m/z 607.20[M+H]+。
实施例369
化合物620的制备
Figure BDA0000959010230004071
利用586，按照601的一般程序制备化合物620。LCMS：m/z 608.2[M+H]+。
实施例370
化合物595的制备
Figure BDA0000959010230004072
在-40℃，向2,6-二氯-4-碘吡啶(1.0g,3.7mmol)的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁(2M于THF中,2.0mL,4.0mmol)。将溶液搅拌30分钟。逐滴添加3-氧杂环丁酮(0.28mL,4.4mmol)。将混合物搅拌，并升温至室温，持续2h。用1N HCl猝灭反应，用EA萃取，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到595-1(0.42g,51％)。
向595-1(2.14g,9.7mmol)和二异丙基乙胺(3.4mL,19mmol)在CH2Cl2中的溶液逐滴添加甲基磺酰氯(1.1mL,15mmol)。将混合物在0℃ 搅拌1h。将混合物用1N HCl和盐水洗涤，干燥，并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(EA：己烷)上纯化以得到595-2(1.91g,66％)。
向595-2(1.91g,0.64mol)在DMSO(3mL)中的溶液添加叠氮化钠(0.83g,1.3mmol)，并将混合物在70℃搅拌2h。将混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩。将产物通过色谱法在硅胶(己烷：EA)上纯化以提供595-3(0.67g,42％)。
向595-3(0.357g,1.5mmol)在EA(5mL)中的溶液添加三甲基膦(1M于THF中，2.2mL，2.2mmol)。将混合物搅拌20分钟。添加水(0.5mL)，并将混合物在70℃搅拌1h。将混合物用盐水洗涤，干燥并浓缩以提供595-4(0.31g,93％)，使用其而无需进一步纯化。
向595-4(4.6mmol)在THF(15mL)和饱和的碳酸钠(15mL)中的溶液添加氯甲酸苄酯(0.98mL,6.9mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并分离水层。将有机层用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将产物通过色谱法在硅胶(己烷：EA)上纯化以提供595-5(1.4g,87％)。
按照576-4的一般程序制备化合物595-6。LCMS：m/z 413.05[M+H]+。按照576-5的一般程序制备化合物595-7。LCMS：m/z 473.10[M+H]+。按照576-6的一般程序制备化合物595-8。LCMS：m/z 606.15[M+H]+。
将595-8(75mg,0.12mmol)溶解于六氟异丙醇(1.5mL)中。在150℃下于微波辐射中，将溶液加热65分钟。将混合物浓缩，并使用粗制的595-9而无需进一步纯化。LCMS：m/z505.46[M+H]+。
按照576-7的一般程序制备595-10。LCMS：m/z 696.20[M+H]+。利用595-10，按照580的一般程序制备化合物595。LCMS：m/z 562.15[M+H]+。
实施例371
化合物602的制备
Figure BDA0000959010230004091
向602-1(0.86g,2.9mmol)和二异丙基乙胺(1.0mL,5.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液逐滴添加氯甲酸苄酯(0.61mL,4.3mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用1NHCl和盐水洗涤，干燥，并浓缩。通过色谱法(己烷：EA)纯化粗制的602-2(0.73g,58％)。LCMS：m/z 433.05[M+H]+。
按照576-4的一般程序制备602-3。LCMS：m/z 439.10[M+H]+。按照576-6的一般程序制备602-4。LCMS：m/z 572.15[M+H]+。按照576-7的一般程序制备602-5。LCMS：m/z679.20[M+H]+。利用602-5，按照580的一般程序制备化合物602。LCMS：m/z 511.15[M+H]+。
实施例372
化合物578的制备
Figure BDA0000959010230004092
向含578-1(55mg,0.069mmol)的CH2Cl2中添加三氟乙酸(0.3mL)，并将混合物在室温搅拌4分钟。用冷的碳酸氢钠猝灭反应，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，浓缩并使用而无需进一步纯化。
向578-2(0.069mmol)和溴乙酸叔丁酯(30μL,0.21mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加碳酸钾(50mg,0.35mmol)。将混合物在55℃加热1h。将混合物用EA稀释，并用水和盐水洗涤。将粗产物通过柱色谱法(己烷：EA)纯化以提供578-3。LCMS：m/z 790.20[M+H]+。
利用578-3，按照576的一般程序制备化合物578。LCMS：m/z 600.15[M+H]+。
实施例373
化合物619的制备
Figure BDA0000959010230004101
按照576的一般程序制备619-1。按照580的一般程序制备化合物619。LCMS：m/z525.15[M+H]+。
实施例374
化合物635的制备
Figure BDA0000959010230004111
向635-1(72mg,0.17mmol)、8-甲氧基喹啉-6-甲酸(45mg,0.21mmol)和HATU(98mg,0.26mmol)的溶液中添加DIEA(90μL,0.52mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物通过反相HPLC纯化以提供635-2(50mg,48％)。LCMS：m/z 601.10[M+H]+。
向635-2(50mg,0.083mmol)、4-氟苯基硼酸(17mg,0.12mmol)、K3PO4(0.11mg,0.22mmol)、KH2PO4(45mg,0.22mmol)在DME(1mL)、EtOH(0.6mL)和水(0.2mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(3mg,0.0041mmol)。在110℃下于微波辐射中，将溶液加热4h。将混合物用EA稀释，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗制的635-3通过硅胶色谱法(MeOH：EtOAc)纯化。LCMS：m/z 661.20[M+H]+。
将635-3(27mg)溶解于MeOH(1mL)中。向该搅拌混合物中添加HCl在二噁烷(0.2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌5分钟。将混合物浓缩，并将635(5mg,25％)通过反相HPLC纯化。LCMS：m/z 557.15[M+H]+。
实施例375
化合物637的制备
Figure BDA0000959010230004121
在0℃，向氨(0.5M于二噁烷中，8.8mL，4.4mmol)和DIEA(0.92mL,5.3mmol)的溶液中逐滴添加氯甲基磺酰氯(0.4mL,4.4mmol)。将溶液搅拌1h。将反应物用1N HCl和盐水洗涤，干燥，并浓缩。使用粗产物而无需进一步纯化。
向香草酸甲酯(0.40g,2.2mmol)和637-1(4.4mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液添加碳酸钾(1.2g,8.8mmol)。将混合物在65℃搅拌过夜。将反应物用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(己烷：EA)纯化以提供637-2(50mg,8％)。
向637-2(50mg,0.18mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加NaOH(2N,1mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过添加2N HCl进行酸化，并用EA萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥，并浓缩。使用粗制的637-3而无需进一步纯化。
按照576-7的一般程序制备637-4。按照586的一般程序制备化合物637。LCMS：m/z635.15[M+H]+。
实施例376
化合物618的制备
Figure BDA0000959010230004131
向悬浮于90％的MeOH水溶液(20mL)的香草酸(2.0g,12mmol)中添加碳酸铯(1.0g,5.9mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。移除溶剂，并通过与甲苯共蒸发(2×)而使粗产物干燥。将铯盐再溶解于DMF(15mL)中。添加苄基溴，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩。将产物通过硅胶色谱法(己烷：EA)纯化以得到618-1(0.4g,12％)。
向618-1(0.4g,1.5mmol)和碳酸钾(0.64g,4,6mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加溴乙酸乙酯(0.34mL,3.1mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(己烷：EA)纯化以得到618-2(0.177g,34％)。
将618-2(0.177g 0.51mmol)在EtOH中经10％Pd/C(35mg)氢化45分钟。通过过滤移除催化剂，并将混合物浓缩以得到618-3(0.13g,100％)，使用其而无需进一步纯化。
按照576-7的一般程序制备618-4。LCMS：m/z 728.20[M+H]+。向618-4(0.302g,0.43mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加NaOH(2N,2mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化，并用EA萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩以得到618-5(0.29g,92％)。 LCMS：m/z 700.20[M+H]+。
向618-5(50mg,0.071mmol)、甲基磺酰胺(10mg,0.11mmol)和EDCI(16mg,0.086mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加DMAP。将混合物在室温搅拌过夜。将产物通过反相HPLC纯化以得到618-6(27mg)。LCMS：m/z 777.05[M+H]+。按照586的一般程序制备化合物618。LCMS：m/z 677.05[M+H]+。
实施例377
化合物617的制备
Figure BDA0000959010230004141
按照586的一般程序制备化合物617。LCMS：m/z 628.15[M+H]+。
实施例378
化合物641的制备
Figure BDA0000959010230004142
在室温，向641-1(950mg,1.9mmol)在t-BuOH：水(3：1,总体积为3mL)的搅拌混合物中添加锇酸钾二水合物(105mg,0.3mmol)和甲苯磺 酰基氧基氨基甲酸叔丁基酯(1g,3.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水和DCM稀释。用DCM萃取水层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供作为副产物的641-3(200mg,10％)；LCMS：m/z 527.2[M+H]+。
如下制备甲苯磺酰基氧基氨基甲酸叔丁酯。在0℃，向羟基氨基甲酸叔丁酯(2g,15mmol)在THF(10mL)中的搅拌混合物添加TsCl(2.8g,15mmol)和TEA(2.2mL,15.8mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟，然后快速升温至室温，持续5分钟。将混合物用DCM稀释，并用水洗涤。用DCM进行水性处理，得到粗产物，将其通过硅胶纯化以提供呈白色固体的甲苯磺酰基氧基氨基甲酸叔丁酯。
在室温，向641-3(200mg,0.39mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌混合物添加TsCl(376mg,1.96mmol)和TEA(320μL,2.34mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。分离各层。将水层用EtOAc(2×25mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗产物的色谱法提供了呈无色油状物的641-4(128mg)。LCMS：m/z 681.10[M+H]+。
在室温，向641-4(128mg,0.188mmol)在丙酮(2mL)中的搅拌混合物添加LiBr。将混合物加热回流1h，然后冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了呈无色油状物的641-5(80mg，72％收率)。LCMS：m/z 589[M+H]+。
在0℃，向641-5(80mg,0.135mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌混合物添加DAST(58μL,0.41mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后快速升温至室温，持续5分钟。用冷的NaHCO3水溶液猝灭反应。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物的混合物通过硅胶柱纯化以提供641-6(56mg，74％收率)。LCMS：m/z 591.0[M+H]+。
向641-6(50mg,0.084mmol)在DMF(1mL)中的搅拌混合物添加四丁基叠氮化铵(240mg,0.84mmol)和四丁基碘化铵(12mg)。将混合物在100℃搅拌数小时。将混合物直接加样至硅胶柱，用己烷：EtOAc洗脱以提供呈无色油状物的641-7(30mg,64％)。LCMS：m/z554.10[M+H]+。
向641-7(30mg,0.054mmol)在THF：水(10：1,1.1mL)中的搅拌混合物添加聚合物结合的三苯基膦(142mg,0.54mmol)。将混合物在70℃搅拌30分钟，然后冷却至室温。将混合物通过硅藻土滤塞过滤。将滤塞用EtOAc洗涤数次。将粗制的混合物在减压下浓缩，并将粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
向4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸在DMF(1mL)中的搅拌混合物添加HATU(21mg,0.054mmol)和DIPEA(15μL,0.11mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟。添加641-8在DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌10分钟。用10％的NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应。将混合物用DCM稀释，然后用DCM进行水性处理。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的641-9(20mg，52％，2个步骤)。LCMS：m/z 718.2[M+H]+。
在室温，向641-9(20mg,0.0286mmol)在AcCN(1mL)中的搅拌混合物添加NaI(22mg,0.143mmol)和TMSCl(19mg,0.143mmol)。将混合物升温至60℃，直至原料耗尽。将混合物冷却至室温，并用CH2Cl2稀释。将混合物用10％的Na2S2O3水溶液洗涤。将水层用DCM(2×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进一步纯化以提供641。LCMS：m/z 584.15[M+H]+。
实施例379
化合物573的制备
Figure BDA0000959010230004161
向573-1(30mg,0.41mmol)在EtOAc：EtOH(5mL：5mL)中的搅拌溶液添加Pd/C(20mg)。将混合物置于H2气球中。将混合物搅拌数小时，直至原料耗尽。将粗制的混合物通过硅藻土滤塞过滤，并将滤塞用EtOAc(2×20mL)洗涤。将混合物在减压下浓缩，使用其而无需进一步纯化。
将N-Boc保护的胺溶解于含4N HCl的二噁烷中中。将混合物在室温搅拌过夜。将粗制物的混合物在减压下浓缩。将粗制物的混合物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的573。LCMS：m/z 590.15[M+H]+。
实施例380
化合物598的制备
Figure BDA0000959010230004171
在室温下于Ar中，向2,6-二氯异烟腈(1g,5.78mmol)在Et20中的搅拌混合物添加Ti(OiPr)4(1.97mL,6.65mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后冷却至0℃。在10分钟内，添加EtMgBr(3.54mL,12.14mmol)在2-甲基四呋喃中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后冷却至0℃。添加BF3.OEt(1.3mL,10.58mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌30分钟。用1N HCl(5mL)，然后用2N NaOH(10mL)猝灭反应。将混合物用DCM稀释。将水层用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了呈无色油状物的598-1(100mg,8.5％)。LCMS：m/z 203.1[M+H]+。
在0℃，向598-1(100mg,0.49mmol)在DCM(1mL)中的搅拌混合物添加CBzCl(84.2mg,0.49mmol)和DIPEA(86μL,0.49mmol)。将混合物升温至室温，持续20分钟。用冷的饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物 的色谱法提供了N-CBz保护的胺(100mg,60％)。LCMS：m/z 337.0[M+H]+。
向(1-(2,6-二氯吡啶-4-基)环丙基)氨基甲酸苄酯(100mg,0.297mmol)在DME(2mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(132mg,0.59mmol)、Cs2CO3溶液(290mg，0.89mmol于0.3mL水中)以及PdCl2(dppf)(45mg,0.062mmol)。在110℃下于微波辐射中，将混合物加热1h。用EtOAc和水稀释粗制物的混合物。然后用EtOAc进行水性处理。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供期望产物。将混合物用于下一步骤而无需进一步纯化(70mg)。LCMS：m/z 397.10[M+H]+。
向来自先前步骤的产物(70mg,0.176mmol)在DME(1.5mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加4-氟苯基硼酸(36mg,0.259mmol)、Cs2CO3溶液(171mg，0.52mmol于0.3mL水中)以及PdCl2(dppf)(26mg,0.035mmol)。在110℃，将混合物进行微波辐射，持续1h。用EtOAc和水稀释粗产物。将水层用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以得到作为期望产物的(1-(2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)环丙基)氨基甲酸苄酯。LCMS：m/z 457.[M+H]+。
在室温，向598-2(50mg,0.085mmol)在t-BuOH：水(3：1,1.3mL)中的搅拌混合物添加锇酸钾二水合物(8mg,0.0215mmol)和甲苯磺酰基氧基氨基甲酸叔丁酯(62mg,0.215mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水和DCM稀释。将水层用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供598-3(24mg,37％)。LCMS：m/z 590.20[M+H]+。
在室温，将N-Boc保护的胺溶解于HCl在二噁烷中的溶液(2mL,4N)中。在室温搅拌混合物，直至原料耗尽。将混合物在减压下浓缩以提供粗制的氨基醇，使用其而无需进一步纯化。LCMS：m/z 490.10[M+H]+。
向(R)-4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(9mg,0.04mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌混合物添加HATU(15.2mg,0.04mmol)和DIPEA(17μL,0.1mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。添加粗制的氨基醇在 DMF(0.2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌10分钟。用10％的NaHCO3水溶液(1mL)猝灭反应。将混合物用DCM稀释，然后用DCM进行水性处理。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的(1-(2-(4-氟苯基)-6-(1,1,1-三氟-2-羟基-3-(4-((R)-2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙-2-基)吡啶-4-基)环丙基)氨基甲酸苄酯(7mg，24％，2个步骤)。LCMS：m/z 698.2[M+H]+。
在室温，向598-4(7mg,0.01mmol)在AcCN(0.5mL)中的搅拌混合物添加NaI(7.5mg,0.05mmol)和TMSCl(5.4mg,0.05mmol)。将混合物升温至60℃，直至原料耗尽。将混合物冷却至室温，并用CH2Cl2稀释。将混合物用10％的Na2S2O3水溶液洗涤。将水层用DCM(2×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC进一步纯化以提供598。LCMS：m/z 564.20[M+H]+。
实施例381
化合物600的制备
Figure BDA0000959010230004191
向533(10mg，0.016mmol)在EtOAc：EtOH(5mL：1mL)中的搅拌溶液添加Pd/C(15mg)。将混合物置于H2气球中。将混合物搅拌数小时，直至原料耗尽。将粗制的混合物通过硅藻土滤塞过滤，并将滤塞用EtOAc(2×20mL)洗涤数次。将混合物在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的600(3mg,32％)。LCMS：m/z 564.2[M+H]+。
实施例382
化合物594的制备
Figure BDA0000959010230004201
向2-氯-3-羟基-6-(羟甲基)-4-碘吡啶(2.03g,7.1mmol)和碳酸钾(2.0g,14mmol)在DMF(8mL)中的溶液逐滴添加碘甲烷(0.66mL,11mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩。静置后，产物(1.77g,64％)结晶。
向(6-氯-4碘-5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(1.77g,5.91mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.3g,8.9mmol)和催化剂量的咪唑在CH2Cl2(10mL)中的溶液逐滴添加DIPEA(2.0mL,12mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，用1N HCl和盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(己烷：EA)纯化以得到呈白色固体的产物(2.18g,75％)。
向6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯-4-碘-3-甲氧基吡啶(1.0g,2.4mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中的溶液添加氰化铜(1.0g,12mmol)。将混合物在140℃加热2h，然后用DCM稀释。添加10％的NH4OH水溶液。将混合物在室温搅拌20分钟，并分离各层。然后用 EtOAc进行水性处理。残余物的色谱法提供了呈无色油状物的6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯-3-甲氧基异烟腈(520mg,70％)。
在0℃，向6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯-3-甲氧基异烟腈(520mg,1.66mmol)在Et2O(3.9mL)中的搅拌混合物添加MeMgBr在2-甲基四呋喃(1.47mL,4.71mmol)中的溶液。在室温搅拌1h之后，添加Ti(OiPr)4。将混合物加热回流2h，然后用CH2Cl2稀释。将混合物冷却至室温，并添加大量的硅藻土。将粗制的混合物用NaOH溶液(2mL,2N)碱化，并通过硅藻土滤塞过滤。将滤塞用DCM洗涤数次。用10％的HCl水溶液洗涤滤液。分离各层，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机层。用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了呈无色油状物的594-1(147mg,26％)。LCMS：m/z 345.15[M+H]+。
在0℃，向594-1(147mg,0.45mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌混合物添加CBzCl(114mg,0.67mmol)和DIPEA(233μL,0.49mmol)。将混合物升温至室温，持续10分钟。用冷的饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了呈白色固体的594-2(110mg,57％)。
在室温，向594-2(110mg,0.25mmol)在THF(762μL)中的搅拌混合物逐滴添加TBAF(0.85mL)在THF中的溶液。在室温搅拌混合物，直至原料耗尽。添加硅胶，并将混合物在室温搅拌10分钟。在减压下浓缩产生的混合物。残余物的色谱法提供了594-3，使用其而无需进一步纯化。LCMS：m/z 365.05[M+H]+。
在室温，向594-3(110mg,～0.3mmol)在CH2Cl2(1.3mL)中的搅拌混合物添加戴斯-马丁氧化剂(383mg,0.9mmol)。在室温搅拌混合物直至醇耗尽。用5％的NaHSO3溶液和饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物的混合物通过硅胶柱纯化以提供594-4(90mg，55％，2个步骤)。LCMS：m/z 363.05[M+H]+。
向594-4(90mg,0.248mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌混合物添加TMSCF3(53mg,0.37mmol)和含TBAF溶液的THF(37μL)。将混合物 在室温搅拌1h。添加硅胶，并将混合物搅拌10分钟。将粗制的混合物在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了594-5(86mg,80％)。LCMS：m/z 433.05[M+H]+。
在室温，向594-5(86mg,0.198mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌混合物添加戴斯-马丁氧化剂试剂(421mg,0.99mmol)。在室温搅拌混合物直至醇耗尽。用5％的NaHSO3水溶液和饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物的混合物通过硅胶柱纯化以提供594-6(80mg,90％)。LCMS：m/z449.05[M+H2O+H]+。
向594-6(30mg,0.074mmol)在MeNO2(0.5mL)中的搅拌混合物添加TEA(20μL,0.147mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后用DCM稀释，并用水洗涤。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了呈白色固体的594-7(30mg,82％)。LCMS：m/z 492.05[M+H]+。
在室温，向594-7(30mg,0.061mmol)在EtOAc(0.3mL)中的搅拌混合物添加SnCl2.2H2O(166mg,0.74mmol)。将混合物加热回流1h，然后冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。将粗制物的混合物直接加样至硅胶柱以提供594-8。LCMS：m/z 462.05[M+H]+。
向4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(12.6mg,0.06mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌混合物添加HATU(23mg,0.06mmol)和DIPEA(16μL,0.09mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。添加594-8在DMF(0.2mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌10分钟。用10％的NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应。将混合物用DCM稀释，然后用DCM进行水性处理。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的(2-(2-氯-6-(3-(4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酰氨基)-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(30mg，定量的)。LCMS：m/z 652.15[M+H]+。
向(2-(2-氯-6-(3-(4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酰氨基)-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(30mg,0.046mmol)在DME(2mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加4-氟苯基硼酸(8mg,0.055mmol)、Cs2CO3溶液(45mg，0.14mmol于0.3mL水中)和PdCl2(dppf) (5mg,0.007mmol)。在110℃下于微波反应条件中，将混合物搅拌1h。用EtOAc和水稀释粗制物的混合物。然后用EtOAc进行水性处理。将粗制物的混合物通过硅胶色谱法纯化以提供产物和未反应的原料(25mg)。LCMS：m/z 712.20[M+H]+。
向来自先前步骤的N-Cbz保护的胺和未反应的原料(25mg)在EtOAc：i-PrOH：HOAc(5mL：1mL：1mL)中的搅拌溶液添加Pd/C(20mg)。将混合物置于H2气球中。将混合物搅拌数小时，直至原料耗尽。将粗制的混合物通过硅藻土滤塞过滤，并将滤塞用EtOAc(2×20mL)洗涤。将混合物在减压下浓缩。将粗制物的混合物通过HPLC纯化以提供呈白色固体的594。LCMS：m/z 578.15[M+H]+。
实施例383
化合物582、583和589的制备
Figure BDA0000959010230004231
在-78℃下于N2中，向582-1(50g,310mmol)在无水THF(1.2L)中的搅拌溶液添加LDA(310mL,620mmol)。将混合物在-78℃搅拌0.5h。 逐滴添加碳酸二甲酯(67.1g,750mmol)在无水THF(150mL)中的溶液。将溶液升温至0℃，并在0℃以下搅拌1h。用NH4Cl水溶液(500mL)猝灭反应，用EA(3×1L)萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠水溶液(1L)和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。将有机层浓缩至干燥，并将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝20：1)纯化以得到呈无色油状物的582-2(50g,73.5％)。
在N2中，向粗制的582-2(50g,230mmol)在二噁烷：H2O(6：1)(lL)中的溶液添加4-氟-3-氯-苯基硼酸(40g,230mmol)、Cs2CO3(223.3g,680mmol)和Pd(dppf)Cl2(16.8g,23mmol)。将混合物脱气(3×)，并用N2重填充。在80℃，在预热的油浴中，将混合物搅拌4h。冷却至室温之后，将混合物用水(1.5L)稀释，并用EA(3×1L)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝20：1～15：1)纯化以得到呈淡黄色固体的582-3(42g,58.7％)。
在-78℃，向582-3(10g,31.9mmol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(63.9mL,63.9mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟。逐滴添加MeI(9.07g,63.9mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。将混合物升温至0℃，并在0℃搅拌1h。用水(100mL)猝灭反应，并用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝10：1)纯化以得到呈淡黄色固体的582-4(3.5g,32％)。
在-78℃，向582-4(3.2g,10.22mmol)在无水THF(20mL)中的溶液逐滴添加NaHMDS(20.44mL,20.44mmol。将混合物在-78℃搅拌30分钟。逐滴添加BnOCH2Cl(3.19g,20.44mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将混合物升温至0℃，并搅拌1h。用水(50mL)猝灭反应，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝10：1)纯化以得到呈黄色油状物的582-5(2.7g,59％)。
在10～15分钟的时间内，在0℃下于N2中，向582-5(16.22g,36.29mmol)在无水THF(150mL)中的搅拌溶液分批添加LiAlH4粉末(1.38g, 36.29mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h。用水(100mL)猝灭反应，并通过硅藻土滤塞过滤。用EA(3×100mL)萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝3：1)纯化以得到呈黄色油状物的582-6(13.5g,89％)。
在室温，向582-6(5g,11.93mmol)在无水DCM(50mL)中的搅拌溶液一次性添加FeCl3粉末(19.4g,119.3mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用水(100mL)稀释，并通过硅藻土床过滤。用EA(2×150mL)萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝1：1)纯化以得到呈褐色油状物的582-7(3.6g,92％)。
在室温，向582-7(3.5g,10.6mmol)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液添加TEA(5.4g,53mmol)。逐滴添加MsCl(4.8g,42.4mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将溶液用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(PE：EA＝5：1)纯化以得到呈黄色油状物的582-8(3.6g,69％)。
将582-8(480mg,0.987mmol)溶解于苄胺(3mL)中。在135℃，在微波辐射下，将混合物加热5h。将粗制的混合物冷却至室温，并直接加样至硅胶柱以提供产物混合物。将该混合物通过制备型HPLC进一步纯化以提供呈无色油状物的582-9(100mg，25％收率)；LCMS：m/z401.05[M+H]+；
向582-9(100mg,0.249mmol)在DME(2mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(111mg,0.498mmol)、Cs2CO3溶液(243mg，0.75mmol于0.5mL水中)和PdCl2(dppf)(36mg,0.005mmol)。在110℃，在微波反应条件下，将混合物搅拌2h。用EtOAc和水稀释粗制物的混合物。然后用EtOAc进行水性处理。将粗制物的混合物通过硅胶色谱法纯化以提供582-10(114mg，定量收率)。LCMS：m/z461.05[M+H]+。
在室温，向582-10(26mg,0.056mmol)在t-BuOH：水(3：1，总体积为1.3mL)中的搅拌混合物添加锇酸钾二水合物(3mg,0.008mmol)和甲苯磺酰基氧基氨基甲酸叔丁酯(32mg,0.112mmol)。将混合物在室温 搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用DCM稀释。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物的混合物通过硅胶色谱法纯化以提供582-11(15mg,45％)。LCMS：m/z 594.2[M+H]+。
将N-Boc保护的胺溶解于含HCl的二噁烷(3mL,4N)中。将混合物在室温搅拌数小时，直至原料耗尽。将粗产物在减压下浓缩，并直接用于下一步骤而无需进一步纯化。按照598的一般程序，将粗制的胺与4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸偶联，得到呈白色固体的589。LCMS：m/z 684.20[M+H]+。
向589(38mg,0.064mmol)在EtOAc：iPrOH：HOAc(5mL：1mL：1mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C(40mg)。将混合物置于H2气球中。将混合物搅拌数小时，直至原料耗尽。将粗制的混合物通过硅藻土滤塞过滤，并将滤塞用EtOAc(2×20mL)洗涤。将混合物在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化以提供583和582。583：LCMS：m/z 560.15[M+H]+和582：LCMS：m/z594.15[M+H]+。
实施例384
化合物590的制备
Figure BDA0000959010230004261
利用(R)-4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸和HATU，按照583的一般程序制备化合物590。LCMS：m/z 578.15[M+H]+。
实施例385
化合物584的制备
Figure BDA0000959010230004271
利用3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸和HATU，按照583的一般程序制备584-1。
向584-1在DCM(1mL)中的搅拌混合物添加TFA(0.2mL)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后用DCM稀释。用冷的NaHCO3溶液猝灭反应。将水层用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物的混合物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的584。LCMS：m/z606.25[M+H]+。
实施例386
化合物588的制备
Figure BDA0000959010230004272
在室温，向2-(2-氯-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-胺(200mg,0.67mmol)在DCE(1mL)中的搅拌混合物添加丙酮(78mg,1.33mmol)、HOAc(10mg)和Na(OAc)3BH(280mg)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用冷的NaHCO3溶液猝灭反应。将水层用NCM 萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物的混合物通过硅胶柱纯化以提供呈无色油状物的588-1(180mg,79％)。LCMS：m/z 341.0[M+H]+。
按照582和583的一般程序制备化合物588。LCMS：m/z 607.2[M+H]+。
实施例387
化合物597的制备
Figure BDA0000959010230004281
向4-(3-羟基环丁氧基)-3-甲氧基苯甲酸(70mg,0.168mmol)在DMF(1mL)中的搅拌混合物添加HATU(64mg,0.168mmol)和DIPEA(60μL,0.336mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟。添加597-1在DMF(0.5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌10分钟。用10％的NaHCO3水溶液(1mL)猝灭反应。将混合物用DCM稀释，然后用DCM进行水性处理。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的597-2(80mg,75％)。LCMS：m/z 636.15[M+H]+。
向597-2(40mg,0.063mmol)在DME：EtOH：H2O(1.5mL：0.5mL：0.2mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加4-氟苯基硼酸(9mg,0.063mmol)、K3PO4.7H2O(64mg,0.19mmol)、KH2PO4(25mg,0.16mmol)和PdCl2(dppf)(7.5mg,0.01mmol)。在110℃，将混合物进行微波辐射，持续5h。用EtOAc和水稀释粗制物的混合物。然后用EtOAc进行水性处理。将粗制物的混合物通过硅胶色谱法纯化以提供597-3。LCMS：m/z 696.20[M+H]+。
在室温，向597-3在MeOH(5mL)中的搅拌混合物添加HCl在二噁烷中的溶液(4N,1mL)。将混合物搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化以提供呈白色固体的597(30mg,70％)。LCMS：m/z 592.1[M+H]+。
实施例388
化合物574的制备
Figure BDA0000959010230004291
在室温，向574-1(130mg,0.21mmol)在THF(2mL)中的搅拌混合物逐滴添加MeMgBr在甲苯中的溶液(0.91mL,1.27mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用EtOAc稀释。用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供包含574-2的混合物。LCMS：m/z 628.20[M+H]+。
将574-2(40mg)在EtOAc：EtOH(各5mL)中经10％Pd/C(35mg)氢化2h。将催化剂通过过滤移除，并将粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS：m/z 594.25[M+H]+。
向含HCl的二噁烷(5mL,4N)添加574-3(20mg)，并将混合物在室温搅拌3h。将混合物浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供574。LCMS：m/z 494.20[M+H]+。
实施例389
化合物572的制备
Figure BDA0000959010230004301
向572-1(25mg,0.0357mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌混合物添加氯甲酸异丙酯在甲苯中的溶液(110μL,0.101mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供呈无色油状物的572-2。LCMS：m/z 786.25[M+H]+。
在0℃，向572-2(22mg,0.032mmol)在AcCN(1mL)中的搅拌混合物添加NaI(24mg,0.15mmol)和TMSCl(25μL,0.15mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后升温至室温。将混合物用EtOAc稀释，并用10％的Na2S2O3水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将混合物浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供572。LCMS：m/z 686.2[M+H]+。
实施例390
化合物591的制备
Figure BDA0000959010230004302
向544(50mg,0.075mmol)在HOAc：EtOAc(6mL,5：1)中的搅拌混合物添加Pd/C(30mg)。将混合物置于H2气球中，持续数小时。将混合物通过硅藻土滤塞过滤，并将滤塞用EtOAc洗涤数次。将滤液在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化以提供544。LCMS：m/z582.10 [M+H]+。
实施例391
化合物640的制备
Figure BDA0000959010230004311
将640-1(50mg)与4-氯苯基硼酸进行铃木偶联，然后进行亚磺酰胺水解，提供呈白色固体的640(20mg)。LCMS：m/z 582.15[M+H]+。
实施例392
化合物646的制备
Figure BDA0000959010230004312
利用646-1(25mg)，按照640的一般程序制备化合物646(白色固体，11.6mg)。LCMS：m/z 596.10[M+H]+。
实施例393
化合物666的制备
Figure BDA0000959010230004321
利用646-1(20mg)和4-氯-3-氟苯基硼酸，按照640的一般程序制备化合物666(白色固体，6.7mg)。LCMS：m/z 614.15[M+H]+。
实施例394
化合物649的制备
Figure BDA0000959010230004322
利用640-1(40mg)和(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)硼酸，按照640的一般程序制备化合物649(白色固体，19.6mg)。LCMS：m/z 565.15[M+H]+。
实施例395
化合物665的制备
Figure BDA0000959010230004323
利用646-1(35mg)和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，按照640的一般程序制备化合物649(白色固体，9.2mg)。LCMS：m/z 648.15[M+H]+。
实施例396
化合物628的制备
Figure BDA0000959010230004331
在室温，向甲基-4-甲氧基苯甲酸酯(1g,5.49mmol)在DMF(5mL)中的搅拌混合物添加K2CO3(1.14g,8.24mmol)和2-溴乙腈(653mg,5.49mmol)。将混合物在室温搅拌3h，然后用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供呈白色固体的628-1。
在室温，向628-1(600mg,2.72mmol)在THF(6mL)中的搅拌混合物逐滴添加硼烷和DMS复合物在THF中的溶液(0.26mL,2.72mmol)。将混合物缓慢升温至60℃，持续1h。将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。用HCl水溶液(1N)猝灭反应。将混合物在室温搅拌10分钟，然后用饱和的NaHCO3溶液中和。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供呈白色固体的628-2。LCMS：m/z226.1[M+H]+。
在0℃，向628-2(40mg,0.177mmol)在DCM(0.6mL)中的搅拌混合物添加双光气(32mg,0.177mmol)和DIPEA(42μL,0.27mmol)。将混合物升温至室温，持续20分钟，然后在减压下浓缩。将粗产物溶解于甲苯(0.5mL)中，并添加叠氮基三甲基硅烷(0.14mL)和1滴BF3.OEt2。将混合物加热回流1h。将粗制的混合物冷却至室温，并用DCM稀释。 用水猝灭反应，并用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供呈白色固体的628-3(18mg，36％，2个步骤)。
将628-3溶解于HCl在二噁烷(1mL)的溶液中。添加HCl水溶液(6N,1mL)，并将混合物在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。用EtOAc萃取水层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的628-4。LCMS：m/z 302.85[M+Na]+。
向(2-(2-(3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(8mg,0.0163mmol)和628-4(来自先前的步骤)在DCM(0.3mL)中的搅拌混合物添加EDCI(6.2mg,0.032mmol)、HOAt(4.5mg,0.033mmol)和TEA(20μL)。将混合物搅拌5分钟，并用2滴HCl溶液(1N)猝灭反应。将有机层转移至不同的烧瓶中，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的期望产物；LCMS：m/z 754.20[M+H]+。
将628-5溶解于HCl在二噁烷的溶液中(5mL,4N)。在室温搅拌混合物，直至原料耗尽。将粗制的混合物在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的628(8.5mg)。LCMS：m/z 654.1[M+H]+。
实施例397
化合物636的制备
Figure BDA0000959010230004341
向636-1(130mg,0.192mmol)在DMF(1mL)中的搅拌混合物添加 K2CO3(80mg,0.576mmol)和2-溴乙腈(46mg,0.38mmol)。在室温搅拌混合物，直至原料耗尽。将混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化以提供呈无色油状物的636-2(40mg)。LCMS：m/z 715.15[M+H]+。
向636-2(20mg,0.028mmol)在吡啶(0.3mL)中的搅拌混合物添加NH2OH·HCl(10mg)。将混合物搅拌回流数小时。将混合物冷却至室温，用甲苯稀释，并在减压下浓缩。将该过程重复两次。将粗产物通过硅胶柱纯化以提供呈无色油状物的636-3(10mg)。
向636-3(10mg,0.013mmol)在EtOAc：HOAc：EtOH(5：1：1,7mL)中的搅拌混合物添加Pd/C(20mg)。将混合物置于H2气球中，持续数小时。将混合物通过硅藻土滤塞过滤，并将滤塞用EtOAc洗涤数次。将滤液在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的636(4.0mg)。LCMS：m/z 580.15[M+H]+。
实施例398
化合物652的制备
Figure BDA0000959010230004361
向652-1(750mg,2.12mmol)的搅拌混合物中添加含1-氯己-5-烯-2-酮(390mg,2.33mmol)和碳酸钾(410mg,2.97mmol)的丙酮(4.0mL)。将混合物在50℃搅拌2h。在减压下移除挥发物，并将残余物在水与EtOAc之间分配。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化以提供呈白色固体的652-2(480mg,50％)。LCMS：m/z 449.90[M+H]+。
将652-2(420mg,1.18mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(157mg,1.31mmol)和四乙氧基钛(IV)(770μL,2.6mmol)在THF(7mL)中的混合物 加热至70℃(密封的小瓶，脱气并用N2吹扫)。将混合物在70℃搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释，并添加水。将混合物搅拌5分钟，然后通过硅藻土衬垫过滤。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。在减压下移除挥发物。将粗制的652-3用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS：m/z552.95[M+H]+。
向预冷至0℃的乙基溴化镁(3.42M于2-Me THF中，0.24mL，0.8mmol)在THF(2.5mL)中的溶液添加正丁基锂(2.5M溶液于己烷中，0.64mL，1.6mmol)。10分钟之后，将混合物冷却至-78℃。逐滴添加652-3(460mg,0.83mmol)在THF(1mL)中的溶液，并将混合物在-78℃搅拌15分钟。用MeOH猝灭反应，并用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物的色谱法提供了呈褐色油状物的652-4。LCMS：m/z 427.05[M+H]+。
向652-4(180mg,0.42mmol)在DCM(2mL)中的搅拌混合物添加戴斯-马丁试剂(537mg,1.26mmol)。在室温搅拌混合物，直至原料耗尽。用EtOAc稀释混合物。用5％的NaHSO3和饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化以提供呈白色固体的652-5。LCMS：m/z 443.1[M+H+H2O]+。
在室温，向652-5(135mg,0.305mmol)在硝基甲烷(0.5mL)中的搅拌混合物添加TEA(63μL,0.46mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后用DCM稀释。用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。分离各层，并用DCM萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化以提供呈白色固体的652-6(140mg,94％)。LCMS：m/z 486.05[M+H]+。
向652-6(50mg,0.1mmol)在EtOH：水(10：1,1.1mL)中的搅拌混合物添加Fe(28mg,0.5mmol)和NH4Cl(27mg,0.5mmol)。将混合物在80℃加热30分钟，然后冷却至室温。将混合物用DCM(5mL)稀释，并用NaOH溶液(2N,1mL)猝灭反应。分离各层，并用DCM(2×5mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗 产物通过硅胶柱纯化以提供呈白色固体的652-7。LCMS：m/z 456.1[M+H]+。
向3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸(14.5mg,0.044mmol)在DMF(0.2mL)中的搅拌混合物添加HATU(17mg,0.044mmol)和DIPEA(17μL,0.088mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟。添加652-7(20mg,0.044mmol)在DMF(0.1mL)中的溶液，并将混合物搅拌10分钟。用10％的NaHCO3水溶液(1mL)猝灭反应。将混合物用DCM稀释，然后用DCM进行水性处理。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的652-8(6.5mg,19％)。LCMS：m/z 770.25[M+H]+。
向652-8(6.5mg,0.008mmol)在DME：EtOH：H2O(1.0mL：0.3mL：0.1mL，使用之前脱氧)的搅拌混合物中添加4-氟苯基硼酸(9mg,0.063mmol)、K3PO4·7H2O(14.3mg,0.04mmol)、KH2PO4(5.5mg,0.04mmol)和PdCl2(dppf)(6.0mg,0.008mmol)。在110℃，将混合物进行微波辐射，持续5h。将粗产物在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法纯化以提供652-9。LCMS：m/z830.2[M+H]+。
向652-9在t-BuOH：H2O(3：1,0.4mL)中的搅拌混合物添加K2OsO4·2H20(1mg)。将混合物搅拌2h，并添加NaIO4(5mg)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物直接加样至硅胶柱以提供652-10。LCMS：m/z 832.3[M+H]+。
向652-10在MeOH(1.0mL)中的搅拌混合物添加HCl在二噁烷(0.2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌10分钟，并在减压下浓缩。将粗制的652-11用于下一步骤而无需进一步纯化。
将652-11溶解于MeOH(0.5mL)中，添加NaBH4(1.6mg)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后用EtOAc稀释。用饱和的NaHCO3溶液猝灭反应。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制的652-12用于下一步骤而无需进一步纯化。
向652-12在DCM(1.0mL)中的搅拌混合物添加TFA(0.1mL)。在室温搅拌混合物，直至原料耗尽。将混合物用DCM稀释，并用冷的饱和NaHCO3溶液猝灭反应。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有 机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的652(1.0mg)。LCMS：m/z 592.20[M+H]+。
实施例399
化合物645的制备
Figure BDA0000959010230004391
按照635-2的一般程序制备645-2。LCMS：m/z 610.10[M+H]+。按照635-3的一般程序制备645-3。LCMS：m/z 720.20[M+H]+。利用645-3(45mg,0.063mmol)，按照635的一般程序制备化合物645(15.7mg)。LCMS：m/z 616.15[M+H]+。
实施例400
化合物662的制备
Figure BDA0000959010230004392
按照645的一般程序，制备化合物662(5.7mg)。LCMS：m/z 616.10[M+H]+。
实施例401
化合物663的制备
Figure BDA0000959010230004401
按照645的一般程序，制备化合物663(11.4mg)。LCMS：m/z 584.15[M+H]+。
实施例402
化合物647的制备
Figure BDA0000959010230004402
按照635-3的一般程序，制备647-3。LCMS：m/z 839.25[M+H]+。按照635的一般程序制备647-4。在70℃，用含TBAF(1M于THF中，0.1mL，0.1mol)的THF(2mL)处理647-4(51mg,0.084mmol)2h。将混合物浓缩，并将粗产物通过硅胶色谱法(CH2Cl2：MeOH：NH3)纯化以提供647(10mg,19％)。LCMS：m/z 605.15[M+H]+。
实施例403
化合物648的制备
Figure BDA0000959010230004411
按照637-4的一般程序制备648-2。LCMS：m/z 629.05[M+H]+。按照635-3的一般程序制备648-3。LCMS：m/z 719.15[M+H]+。利用648-3(27mg,0.038mmol)，按照635的一般程序制备化合物648(13.5mg)。LCMS：m/z 615.15[M+H]+。
实施例404
化合物651的制备
Figure BDA0000959010230004421
按照637-2的一般程序制备651-2。LCMS：m/z 730.20[M+H]+。按照637-3的一般程序制备651-3。LCMS：m/z 787.30[M+H]+。
在65℃，向亚硝酸异戊酯(4uL,0.029mmol)和溴化铜(3mg,0.023mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液逐滴添加651-3(15mg,0.019mmol)在CH3CN(0.5mL)中的溶液。将混合物在65℃搅拌1h，然后冷却至0℃。通过添加1N HCl猝灭反应。将水层用碳酸氢钠碱化，并用EA萃取。在未进一步纯化的情况下使用产物以提供651-4。LCMS：m/z 748.15[M+H]+。
向651-4在CH2Cl2(0.9mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.1mL)，并将反应在室温搅拌5分钟。将混合物冷却至0℃。用碳酸氢盐猝灭反应，并用EA萃取。将产物通过反相HPLC纯化以得到651(4.0mg)。LCMS：m/z 628.05[M+H]+。
实施例405
化合物661的制备
Figure BDA0000959010230004431
按照651的一般程序制备化合物661。LCMS：m/z 563.15[M+H]+。
实施例406
化合物493的制备
Figure BDA0000959010230004432
利用(S)-3-甲氧基-4-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酸，按照397的一般程序制备化合物493。LCMS：m/z 640.15[M+H]+。
实施例407
化合物587的制备
Figure BDA0000959010230004433
在室温，向587-1(200mg,0.67mmol)在DCE(1mL)中的搅拌混合物添加丙酮(78mg,1.33mmol)、HOAc(10mg)和Na(OAc)3BH(280mg)。 将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用冷的NaHCO3溶液猝灭反应。将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化以提供呈无色油状物的587-1(180mg,79％)。LCMS：m/z 341.0[M+H]+。
由587-2(180mg)经4个步骤制备化合物587(35mg)。LCMS：m/z 641.15[M+H]+。
实施例408
化合物664的制备
Figure BDA0000959010230004441
化合物664是626的单一非对映体，并且是通过经由SFC系统的626的手性拆分获得的。+ESI-MS：m/z 570.15[M+H]+。
实施例409
化合物642的制备
Figure BDA0000959010230004451
向642-1(540mg,1.76mmol)在DMF(5mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加Pd(OAc)2(119mg,0.17mmol)、PPh3(102mg,0.387mmol)、TEA(0.3mL,2.11mmol)和丙烯酸乙酯(0.42mL,3.87mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供呈黄色固体的642-2(410mg,83％)。LCMS：m/z 280.05[M+H]+。
向642-2在HCl于二噁烷(3mL)的溶液中的搅拌混合物添加浓HCl(1mL)。将混合物在90℃搅拌过夜。将粗产物冷却至室温并在减压下浓缩以提供呈褐色固体的642-3。将固体溶解于甲苯中，并在减压下浓缩(2×)。将粗制的642-3用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS：m/z 220.0[M+H]+。
向642-3(63mg,0.144mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌混合物添加EDCI(33mg,0.173mmol)、HOAt(23mg,0.173mmol)和TEA(41μL,0.088mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟。添加642-4(60mg,0.144mmol) 在DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌10分钟。用10％的NaHCO3的水溶液(1mL)猝灭反应。将混合物用DCM稀释，然后用DCM进行水性处理。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的642-5(20mg)。LCMS：m/z 617.1[M+H]+。
向642-5(20mg,0.032mmol)在DME：EtOH：H2O(1.0mL：0.3mL：0.1mL，使用之前脱氧)中的搅拌混合物添加4-氟苯基硼酸(9mg,0.063mmol)、K3PO4·7H2O(43mg,0.128mmol)、KH2PO4(17.4mg,0.128mmol)和PdCl2(dppf)(20mg)。在110℃，将混合物进行微波辐射，持续5h。将粗产物在减压下浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化以提供呈褐色油状物的642-6。LCMS：m/z 677.15[M+H]+。
在室温，向642-6在MeOH(1mL)中的搅拌混合物添加HCl在二噁烷中的溶液(0.2mL,4N)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的642(8.5mg)。LCMS：m/z 573.1[M+H]+。
实施例410
化合物476的制备
Figure BDA0000959010230004461
向3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(0.21g，1.2mmol，乙基乙二醇单叔丁醚(0.32mL,2.5mmol)和聚合物结合的三苯基膦(1.1g,1.9mmol)在THF(5mL)中的溶液添加氮杂二甲酸二异丙酯(0.29mL,1.5mmol)。将混合物在 室温搅拌1h。通过过滤移除树脂，并将混合物浓缩。将产物通过柱色谱法(己烷：EA)纯化为476-1(0.34g,98％)。
向476-1(0.34g,1.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加NaOH(2N,3mL)，并将混合物加热回流1.5h。将混合物用1N HCl酸化，并用EA萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥，并浓缩以获得476-2(0.29g,91％)。
利用476-2，按照635-2的一般程序制备476-3。利用476-3，按照635-3的一般程序制备476-4。
向476-4(32mg,0.049mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加HCl(4N于二噁烷中，1mL)，并将混合物在室温搅拌5h。将混合物浓缩，并将粗产物通过HPLC纯化以得到476。LCMS：m/z555.05[M+H]+。
实施例411
化合物481的制备
Figure BDA0000959010230004471
按照645的一般程序制备化合物481(8.7mg)。LCMS：m/z 562.15[M+H]+。
实施例412
按照本文提供的一种或多种方法制备下述化合物。
Figure BDA0000959010230004472
Figure BDA0000959010230004481
Figure BDA0000959010230004491
Figure BDA0000959010230004501
实施例A
RSV抗病毒分析
对如Sidwell and Huffman et al.,Appl.Microbiol.(1971)22(5)：797–801中所述的进行轻微改进以进行CPE减数分析。在分析前一天， 将HEp-2细胞(ATCC#,CCL-23)以1,500个细胞/30μl/孔的密度接种于384-孔细胞板(Corning#3701)内。通过Labcyte POD810Plate Assembler系统，向384-孔细胞板中添加化合物。向384-孔细胞板的复孔中提供终浓度为从100μM或1μM开始利用1/3逐步稀释的9个点的各测试化合物。在37℃水浴中，快速解冻呼吸道合胞体病毒(RSV)Long株(ATCC#VR-26)储备物。置于冰上直至准备好使用。用培养基将病毒稀释至100TCID50/30μL的浓度，并将30μl稀释的RSV添加至384-孔细胞板的相关孔中。对于各板，留出16个孔作为未感染、未处理的细胞对照(CC)，并且每一测试板的9个孔仅感染病毒以作为病毒复制(VC)的对照。所有孔的DMSO终浓度为1％。将板置于37℃，5％CO2中，持续5天。
孵育5天之后，观察所有孔内细胞的CPE。细胞对照应当是天然的，并且无细胞融合；病毒对照孔中的细胞应表现出病毒细胞病理学的征象(巨细胞形成，合胞体)。向各孔中添加6μl细胞计数试剂盒t-8试剂(CCK-8,Dojindo Molecular Technologies Inc.,CK04-20)，其允许通过脱氢酶活性的检测进行比色测定以确定活细胞的数量。孵育3-4小时之后，根据制造商的说明书，利用630nm的滤波器作为背景，用分光光度读板仪测量在450nm波长处各孔的吸光度。基于化合物各浓度的平均O.D.，通过利用回归分析，计算50％的有效浓度(EC50)。
如表A和B中所显示的，式(I)的化合物在针对RSV病毒的分析中是有效的。表A包括具有低于1μM的EC50值的化合物。表B包括具有等于或高于1μM且低于50μM的EC50值的化合物。本文公开的其它测试化合物具有50μM或更高的EC50值。
表A
Figure BDA0000959010230004521
Figure BDA0000959010230004531
表B
Figure BDA0000959010230004532
实施例B
细胞毒性测定
为了平行测定化合物的细胞毒性，在未添加病毒的情况下，将各化合物以由100μM起始的利用1/2逐步稀释的7个点的连续终浓度应用于384-孔细胞板的复孔中。将细胞在37℃，5％CO2中孵育5天。向各孔添加6μLCCK-8，并在CO2培养箱中在37℃孵育3-4小时。读板以获得用于计算50％的细胞毒性浓度(CC50)的光密度。
如表C和D中所示，式(I)的化合物不具有细胞毒性。表C包括具有高于100μM的CC50值的化合物。表D包括具有等于或低于100μM且高于10μM的CC50值的化合物。本文公开的其它测试化合物具有低于10μM的CC50值。
表C
Figure BDA0000959010230004541
表D
Figure BDA0000959010230004551
Figure BDA0000959010230004561
实施例C
RSV聚合酶抑制分析
在10nM重组RSV复合物存在的情况下，在含有Tris-HCl pH7.5、6mM MgCl2以及包括RNA寡核苷酸和放射性核苷酸的其它添加剂和底物的反应缓冲液中进行标准的RSV聚合酶分析。在30℃，在存在渐增浓度的抑制剂的情况下，将标准反应物在96-孔板形式中孵育2h。用90μL 0.1M EDTA终止反应，并将反应产物转移至“读数”的96-孔板中。洗涤板之后，按照标准程序，用Trilux Topcount闪烁计数器对放射性标记的RNA产物进行检测。通过将数据与非线性回归(S形)进行拟合来计算酶催化速率降低50％(IC50)的化合物的浓度。IC50值来自几次独立实验的平均值，并且显示于表E和F中。
表E包括具有<1μM的IC50的化合物。表F包括具有<10μM的IC50的化合物。表G包括具有<100μM的IC50值的化合物。
表E
Figure BDA0000959010230004571
Figure BDA0000959010230004581
Figure BDA0000959010230004591
表F
Figure BDA0000959010230004592
Figure BDA0000959010230004601
表G
Figure BDA0000959010230004602
实施例D
RSV分析
RSV亚基因组复制子395HeLa和APC126由Apath(Brooklyn,NY)许可，并且最初由俄亥俄州哥伦布的全国儿童医院研究所的疫苗与免疫中心的Dr.Mark Meeples研发。为了产生亚基因组RSV复制子，将来自表达全长的重组GFP(rg)的RSV反基因链cDNA的SH、G和F的三种糖蛋白基因缺失。在这些基因位点，插入杀稻瘟菌素S脱氨酶(bsd)基因。通过多个步骤，在HeLa细胞(395Hela)或BHK细胞(APC126)中建立RSV复制子。将395HeLa和APC126细胞都在含有4500mg/L D-葡萄糖、L-谷氨酰胺和110mg/L丙酮酸钠(Invitrogen,Cat.#11995-040)的杜尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)中培养。将培养基进一步补充10％(v/v)胎牛血清(FBS)(Mediatech,Cat.#35-010-CV)、1％(v/v)青霉素/链霉素(Mediatech,Cat.#30-002-CI)以及10μg/mL的杀稻瘟菌素(BSD)(Invivogen,Cat.code ant-bl-1)。在37C下于湿润的5％CO2的气氛中维持细胞。
通过下述程序进行对RSV复制子细胞的50％的抑制浓度(EC50)、90％的抑制浓度(EC90)以及50％的细胞毒性浓度(CC50)的测定。在第一天，将每孔5000RSV个复制子细胞接种至96-孔板中。第二天，将待测试的化合物溶解于100％的DMSO中至100X的期望的最终测试浓度。将各化合物连续稀释(1：3)直至9个不同的浓度。通过在细胞培养基中稀释1：10，将在100％DMSO中的化合物降低至10％(v/v)DMSO。将用细胞培养基稀释至10％(v/v)DMSO的10μL化合物样品用于处理96-孔板形式的RSV复制子细胞。DMSO的终浓度为1％(v/v)。在37℃下于5％CO2的气氛中，将细胞与化合物孵育7天(对于395Hela)或3天(对于APC126)。在每一分析中，包括在RSV复制子分析中预先表征的阳性对照。
将海肾荧光素酶分析系统(Promega,Cat.#E2820)用于测量抗-RSV复制子活性。如上所述设置分析板。利用Perkin Elmer multilabel counter Victor3V记录发光。利用Microsoft Excel的预测功能，由针对药物浓度的光密度(OD)值的百分比降低的图计算EC50(相对于未处理的细胞对照值，用于将RSV 复制子RNA降低50％所需的药物的浓度)。
将395HeLa或APC126细胞增殖分析(Promega；CellTiter-Glo发光细胞活力分析,Cat.#G7572)用于测量细胞活力。
Figure BDA0000959010230004622
发光细胞活力分析是基于存在的ATP(表示存在代谢活跃的细胞)的定量，测定培养中活细胞数量的同质方法。以与用于复制子分析的上文所述的相同形式设置分析板。向各孔中添加CellTiter-Glo试剂(100μL)，并在室温孵育8分钟。利用Perkin Elmer multilabel counter Victor3V记录发光。利用MicrosoftExcel的预测函数，由针对药物浓度的发光值的百分比降低的图计算CC50(相对于未处理的细胞对照值，用于将活细胞降低50％所需的药物浓度)。
表H包括具有低于1μM的EC50值的化合物。表I包括具有等于或高于1μM且低于50μM的EC50值的化合物。本文公开的其它测试化合物具50μM或更高的EC50值。
表H
Figure BDA0000959010230004621
Figure BDA0000959010230004631
Figure BDA0000959010230004641
表I
Figure BDA0000959010230004642
实施例15
组合研究
具有海肾报告基因的RSV
表达海肾荧光素酶的RSV(A2-RL-line19F)由Emory University，Atlanta，GA，USA的Dr.Martin Moore建立。A2-RL-line19F的体外病毒动力学与野生型RSV的体外病毒动力学类似(参见Hotard,A.L.,Virology(2012)434(1)：129–136)。
宿主细胞HEp-2购自ATCC(Cat.#CCL-23)，并且将细胞在含有L-谷氨酰胺和15mMHEPES(Mediatech,Cat.#10-092-CM)的DMEM/Ham’s F-12 50/50 1×中培养。将培养基进一步补充5％(v/v)FBS(Mediatech,Cat.#35-010-CV)和1％(v/v)青霉素/链霉素(Mediatech,Cat.#30-002-CI)。在37℃下于湿润的5％CO2的气氛中维持HEp-2细胞。
药物治疗和病毒给药
为了测定化合物组合的效果，之后进行下述程序。在第一天，将每孔20,000个HEp-2细胞接种至96-孔板中。第二天，将测试物溶解于100％DMSO(对于化学制品)或1×PBS(对于生物制剂)中至200×的期望的测试终浓度。随后，在96-孔板中，将化合物(A)或其药物可接受的盐连续稀释(1：3)至9种“水平上(horizontally)”不同的浓度，并且在96-孔板中，将化合物(B)或其药物可接受的盐连续稀释(1：3)至7种“垂直(vertically)”不同的浓度。然后，将连续稀释的200×测试物以1：10稀释至细胞培养基中，以产生20×测试物。向具有90μL现有培养基的细胞中以棋盘方式添加5μL等份的20×测试物。也为待用作参照对照的各化合物的单独滴定分配空间。将测试物预孵育12小时之后，向板中添加0.5MOI的A2-RL-line19F，并在37℃，5％CO2中另外孵育2天。
抗RSV活性的测定
将海肾荧光素酶分析系统(Promega,Cat.#E2820)用于测量抗RSV复制子的活性。如上文所述设置分析板。利用Perkin Elmer multilabel counter Victor3V记录发光。
细胞活力分析
将Promega CellTiter-Glo发光细胞活力分析(Cat.#G7572)用于测量细胞活力。
Figure BDA0000959010230004661
发光细胞活力分析是基于存在的三磷酸腺苷(ATP)(表示存在代谢活跃的细胞)的定量，测定培养中活细胞数量的同质方法。除未向细胞活力分析中添加病毒之外，以与抗RSV分析相同的形式设置分析板。向各孔中添加100μL等份的CellTiter-Glo试剂，并在室温孵育8分钟。利用Perkin Elmer multilabel counter Victor3V记录发光。
数据分析
对于抗RSV活性和细胞活力，都以N＝5进行各实验。产生来自5次实验的复制子值的平均抑制百分比，并且对于抗RSV活性，利用两种药物相互作用分析模型、等高线图解分析和/或Prichard模型进行分析。
等高线图解分析
通过利用基于Chou和Talalay的方法的计算机程序CalcuSyn(Biosoft,Ferguson,MO)分析实验数据的洛伊相加模型(Loewe additivity model)来评估药物-药物组合的效果。计算各实验组合的联合指数(CI)值和等高线图解。CI值<1，CI值＝1和CI值>1分别表示协同作用、累加效应以及拮抗作用。在协同分类中，CI<0.1被认为是非常强的协同作用；CI0.1-0.3被认为是强协同作用；CI 0.3-0.7被认为是协同作用，以及CI 0.7-0.85被认为是中度协同作用。也利用图解表示累加、协同以及拮抗药物效应的等高线图解分析来模拟抗病毒活性的相互作用。在该表示中，在一条轴上描绘一种药物的有效浓度(EC)值，并在第二条轴上描绘第二药物的相应的EC值；只要它们的作用是累加的，连接这两个点的线表示组合中达到相同的EC值所需的各药物的量。
Prichard模型(MacSynergy II)
MacSynergy II软件由Dr.M.Prichard(密歇根大学)友情提供。该程序允许用Bliss独立模型对由两种抑制剂的棋盘组合所产生的所有数据点的药物相互作用进行三维检查。由重复数据确定置信界限。如果95％的置信限(CL)不与理论累加表面重叠，则两种药物之间的相互作用与累加显著不同。协同的体积或拮抗的体积可以进行测定并在三维中进行图解描述，并表示两种药物浓度的每一变化的协同作用或拮抗作用的相对 数量。协同体积和拮抗体积基于假定两种化合物独立作用于不同靶点的Bliss独立模型。按照faAB＝faA+faB-faA·faB计算Bliss独立模型下的一组预测的分数反应faAB，其中faA和faB表示可能反应的分数，例如分别为dA和dB量的化合物A和B的抑制％，以及描述了(dA+dB)量的化合物A和B的组合的抑制％。如果faAB>faA+faB-faA·faB，则我们具有Bliss协同作用；如果faAB<faA+faB-faA·faB，则我们具有Bliss拮抗作用。95％的协同体积/拮抗体积是观察到的抑制与Bliss独立模型下预测faAB的95％置信限之间的差异的总和。MacSynergy II被用于数据分析。
MacSynergy II体积描述：<25μM2％＝累加；25-50μM2％＝较少协同；50-100μM2％＝显著协同；以及>100μM2％＝强协同。对于574与BMS-433771(融合蛋白抑制剂)的组合，其具有24.9μM2％(累加/较少协同)的协同体积。
实施例F
副流感病毒-3(PIV-3)噬斑分析
在补充有10％的胎牛血清和抗生素的最小必需培养基(MEM)(C-EMEM)存在的情况下，使MA-104细胞在24-孔板中生长至90％汇合。然后用非完全最小必需培养基(NC-EMEM)洗涤细胞两次。将测试物溶解于DMSO中至10mM的储备浓度。
然后将不同浓度的等份的0.5mL测试物接种在三个孔中，并在37℃下于5％CO2中孵育60分钟用于使测试物扩散至MA-104细胞中。孵育期之后，将储备的人PIV3型解冻，并用NC-EMEM稀释以达到104pfu/mL的病毒浓度。然后将等份的0.1mL接种至除阴性和测试物毒性对照孔之外的所有孔中。感染后，将板在37℃下于5％CO2中孵育72h。孵育之后，在显微镜下检查板以记录细胞毒性。收集上清液，用于利用标准噬斑分析，利用MA-104细胞作为指示细胞进行病毒定量。
为了进行噬斑分析，使MA-104细胞在24-孔板中生长至汇合。在用连续10-倍稀释的上清液样品接种复孔之前，用不含血清的培养基洗涤细胞。在37℃孵育1h之后，抽吸样品，并向每孔中添加1.0mL甲 基纤维素覆盖介质。培养6天之后，将细胞固定，用在1％戊二醛中的0.06％结晶紫染色，并且对病毒噬斑进行计数。用Prism软件对数据进行分析，其中EC50被定义为降低病毒对照(VC)的50％病毒负荷量的药物浓度。
实施例G
人偏肺病毒(hMPV)TCID50分析
在补充有10％的胎牛血清和抗生素的最小必需培养基(MEM)(C-EMEM)存在的情况下，使LLC-MK2细胞在24-孔板中生长至90％汇合。然后用非完全最小必需培养基(NC-EMEM)洗涤细胞两次。将测试物溶解于DMSO中至10mM的储备浓度。
然后将不同浓度的等份的0.5mL测试物接种在三个孔中，并在37℃下于5％CO2中孵育60分钟用于使测试物扩散至LLC-MK2细胞中。孵育期之后，将储备的人偏肺病毒解冻，并用NC-EMEM稀释以达到104pfu/mL的病毒浓度。然后将等份的0.1mL接种至除阴性和测试物毒性对照孔之外的所有孔中。感染后，将板在37℃下于5％CO2中孵育7天。孵育之后，在显微镜下检查板以记录细胞毒性。收集上清液，用于利用标准TCID50分析，利用LLC-MK2细胞作为指示细胞进行病毒定量。用Prism软件对数据进行分析，其中EC50被定义为降低病毒对照(VC)的50％病毒负荷量的药物浓度。
此外，虽然出于清楚和理解的目的，已通过说明和实施例详细地描述了上述公开内容，但本领域技术人员应理解在不脱离本公开的精神的情况下可进行许多和各种修改。因此，应清楚地理解本文公开的形式仅为示例性的，且不旨在限制本公开的范围，而是也覆盖与本发明的真范围和精神一起出现的所有修改和替代选择。
Figure IDA0000959010320000011
Figure IDA0000959010320000021

Claims (53)

1.具有下述结构的式(I)的化合物或其药物可接受的盐：
A-L-Y (I)
其中：L是：
Figure FDA0003423164660000011
A选自
(a)苯基，其任选被选自以下的一个或多个基团取代：
C1-4烷氧基，其任选被选自以下的一个或多个基团取代：C1-4烷基、任选被一个或多个羟基取代的C3-6环烷基、羟基、卤素、C1-4卤代烷基、酰基、C-酰氨基、C-羧基、任选被一个或多个卤素取代的-O-羧基、吡唑、任选被一个或多个C1-4烷基取代的三唑、氰基、任选被一个或多个C1-4烷基取代的氨基，和S-磺酰氨基；
吡唑；
吡啶；
吡咯烷酮；
卤素；
1,2,4-噁二唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
噻二唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
任选被咪唑或三唑取代的C1-4烷基；
-(CH2)1-2-咪唑烷酮；
-O(CH2)0-2-吡咯烷酮，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
-O(CH2)0-2-四氢呋喃；
哌啶酮；
Figure FDA0003423164660000012
-O(CH2)0-2-环戊酮；
-O(CH2)0-2-三唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
Figure FDA0003423164660000021
Figure FDA0003423164660000022
其任选被一个或多个选自卤素和任选被卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
Figure FDA0003423164660000023
其任选被一个或多个羟基或卤素基团取代；
Figure FDA0003423164660000024
Figure FDA0003423164660000025
和
Figure FDA0003423164660000026
(b)咪唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代，
(c)噻唑，其任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的基团取代，
(d)噁唑，其任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的基团取代，
(e)苯并咪唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代，
(f)苯并噁唑，
(g)苯并噻唑，
(h)咪唑并[1,2-a]嘧啶，
(i)喹啉，其任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C-酰氨基和氰基的基团取代，
(j)
Figure FDA0003423164660000027
(k)
Figure FDA0003423164660000028
其任选被一个或多个C1-4烷基取代，
(l)
Figure FDA0003423164660000031
和
(m)
Figure FDA0003423164660000032
其任选被一个或多个卤素取代；
Y选自：
(a)苯基，其任选被一个或多个选自卤素和C1-4卤代烷基的基团取代，
(b)吡啶，
(c)噻唑，其任选被一个或多个卤素基团取代，
(d)苯并噻吩，其任选被一个或多个选自卤素、氧代和C1-4烷基的基团取代，
(e)吲哚，其任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的基团取代，
(f)苯并咪唑，其任选被一个或多个卤素基团取代，和
(g)
Figure FDA0003423164660000033
其任选被一个或多个卤素基团取代；
R1a为氢；
R2a和R2a1各自独立地选自氢和未取代的C1-4烷基；
R3a选自羟基、卤素、氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-O-羧基、任选被一个或多个C1-4烷基取代的5-6元杂芳基、4-6元杂环基、CHF2和CF3，
R3a1选自氢；
羟基；
卤素；
氨基；
C1-4烷基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素；羟基；任选被一个或多个C1-4烷基取代的5-6元杂芳基；任选被氧代取代的4-6元杂环基；N-酰氨基；和任选被一个或两个选自C1-4烷基和C3-6环烷基的基团取代的氨基，其中C1-4烷基任选进一步被氨基或C-羧基取代；
C2-4烯基；
C2-4炔基；
C3-6环烷基；
任选被一个或多个C1-4烷基取代的5-6元杂芳基；和
4-6元杂环基；或者
R3a和R3a1一起形成＝N-ORa；或者
R3a和R3a1与它们连接的原子一起形成4元环或5元环；
R7a1、R7a2和R7a3各自独立地选自氢；
卤素；
C1-8烷基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；N-酰氨基；N-磺酰氨基；N-氨基甲酰基；和氨基，其任选被一个或两个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C-羧基和C-酰氨基的基团取代；
C2-8烯基；
C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自N-酰氨基和氨基的基团取代，其中氨基任选被一个或两个选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代；
4-6元杂环基；
任选被氨基取代的C1-8烷氧基，其中氨基任选被一个或两个C1-4烷基取代；
C1-4烷基-O-(CH2)n-，其中n是1-6的整数；
任选被一个或两个C1-4烷基取代的氨基；
C1-4卤代烷基；和
C-酰氨基；
式(Ia3)中虚线半圆连同它连接的两个碳原子一起形成5-6元杂芳基或4-6元杂环基，其中5-6元杂芳基和4-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自C1-4烷基、羟基、氨基和N-磺酰氨基的基团取代；
R8a3是氢或未取代的C1-4烷基；
Ra是氢或未取代的C1-4烷基；
其中，
杂芳基是含有一个、两个、三个或更多个杂原子的具有完全离域的pi-电子系统的单环或多环环系；
杂环基是含有1至5个杂原子的没有完全离域的pi-电子系统的单环、二环或三环环系；
C-酰氨基是-C(＝O)N(RX1RX2)；
N-酰氨基是-N(RX3)C(＝O)RX4；
C-羧基是-C(＝O)ORX5；
O-羧基是-OC(＝O)RX6；
N-磺酰氨基是-N(RX7)SO2RX8；
S-磺酰氨基是-SO2N(RX9RX10)；以及
N-氨基甲酰基是-N(RX11)C(＝O)ORX12，
其中RX1-RX12各自独立地是氢、C1-4烷基或-C1-4烷基(C6-10芳基)。
2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中L是式(Ia2)：
Figure FDA0003423164660000051
3.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R7a1是C1-4烷氧基，并且R7a2和R7a3都是氢。
4.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R7a1是氢；R7a2是C1-4烷基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；N-酰氨基；N-磺酰氨基；N-氨基甲酰基；和氨基，其任选被一个或两个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C-羧基和C-酰氨基的基团取代；以及R7a3是氢。
5.如权利要求4所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R7a2是被选自下述的取代基取代的C1-4烷基：羟基、氨基、N-酰氨基、N-氨基甲酰基和N-磺酰氨基。
6.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R7a1是氢，R7a2是4-6元杂环基，以及R7a3是氢。
7.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R7a1是被C1-4烷基取代的氨基，以及R7a2和R7a3都是氢。
8.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中L是式(Ia3)：
Figure FDA0003423164660000061
9.如权利要求8所述的化合物或其药物可接受的盐，其中所述虚线半圆连同它连接的两个碳原子一起形成5-元杂芳基或6-元杂芳基，其中5-元杂芳基和6-元杂芳基各自任选地被一个或多个选自C1-4烷基、羟基、氨基和N-磺酰氨基的基团取代。
10.如权利要求8所述的化合物或其药物可接受的盐，其中所述虚线半圆连同它连接的两个碳原子一起形成5-元杂环基或6-元杂环基，其中5-元杂环基和6-元杂环基各自任选地被一个或多个选自C1-4烷基、羟基、氨基和N-磺酰氨基的基团取代。
11.如权利要求8所述的化合物或其药物可接受的盐，其中在式(Ia3)中
Figure FDA0003423164660000062
是
Figure FDA0003423164660000063
其中各------独立地不存在或者是键；各RA5、各RA6、各RA7是未取代的C1-4烷基、羟基或氨基；以及RA8是氢或未取代的C1-4烷基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2a和R2a1都是氢。
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2a是氢并且R2a1是未取代的C1-4烷基。
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2a和R2a1都是未取代的C1-4烷基。
15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a1选自氨基、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C3-6环烷基、羟基、卤素以及未取代的5-6元杂芳基。
16.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a1是羟基。
17.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a是羟基，并且R3a1选自氨基、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C3-6环烷基、羟基、卤素、未取代的5-6元杂芳基以及未取代的4-6元杂环基。
18.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a是羟基，并且R3a1是未取代的C1-4烷基。
19.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a是羟基，并且R3a1是未取代的C2-4炔基。
20.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a是羟基，并且R3a1是CF3。
21.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a是羟基，并且R3a1是CHF2。
22.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a是卤素，并且R3a1是CF3。
23.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a是卤素，并且R3a1是CHF2。
24.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a是羟基，并且R3a1是未取代的C3-6环烷基。
25.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a是卤素，并且R3a1是未取代的C3-6环烷基。
26.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a和R3a1都是卤素。
27.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a1是未取代的C1-4烷基。
28.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a是未取代的C1-4烷氧基，并且R3a1是未取代的C1-4烷基。
29.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a1是取代的C1-4烷基，其被选自下述的取代基取代：(i)卤素；(ii)羟基；(iii)氨基，其任选被一个或两个选自C1-4烷基和C3-6环烷基的基团取代；(iv)4-6元杂环基；(v)5-6元杂芳基；和(vi)-N-酰氨基；并且R3a是羟基。
30.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a和R3a1之一是单环5-6元杂芳基或单环4-6元杂环基；并且R3a和R3a1中的另一个是羟基。
31.如权利要求30所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a和R3a1之一选自咪唑、吡唑、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、三唑以及氮杂环丁烷；并且R3a和R3a1中的另一个是羟基。
32.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a和R3a1一起形成＝N-ORa。
33.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a和R3a1与它们连接的原子连接在一起以形成4至5元环。
34.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是苯基，其任选被选自以下的一个或多个基团取代：
C1-4烷氧基，其任选被选自以下的一个或多个基团取代：C1-4烷基、任选被一个或多个羟基取代的C3-6环烷基、羟基、卤素、C1-4卤代烷基、酰基、C-酰氨基、C-羧基、任选被一个或多个卤素取代的-O-羧基、吡唑、任选被一个或多个C1-4烷基取代的三唑、氰基、任选被一个或多个C1-4烷基取代的氨基，和S-磺酰氨基；
吡唑；
吡啶；
吡咯烷酮；
卤素；
1,2,4-噁二唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
噻二唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
任选被咪唑或三唑取代的C1-4烷基；
-(CH2)1-2-咪唑烷酮；
-O(CH2)0-2-吡咯烷酮，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
-O(CH2)0-2-四氢呋喃；
哌啶酮；
Figure FDA0003423164660000091
-O(CH2)0-2-环戊酮；
-O(CH2)0-2-三唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
Figure FDA0003423164660000092
Figure FDA0003423164660000101
其任选被一个或多个选自卤素和任选被卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
Figure FDA0003423164660000102
其任选被一个或多个羟基或卤素基团取代；
Figure FDA0003423164660000103
Figure FDA0003423164660000104
和
Figure FDA0003423164660000105
35.如权利要求34所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是苯基，其被选自下述的一个或多个取代基取代：任选被咪唑或三唑取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基、卤素、C1-4卤代烷基、酰基、C-酰氨基、C-羧基、任选被一个或多个卤素取代的-O-羧基、吡唑、任选被一个或多个C1-4烷基取代的三唑、氰基、任选被一个或多个C1-4烷基取代的氨基、和S-磺酰氨基；和卤素。
36.如权利要求34所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是苯基，其被选自下述的一个或多个取代基取代：甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、溴代、氯代、氟代、吡唑、吡啶基、哌啶酮、吡咯烷酮、1,2,4-噁二唑、-(CH2)1-2-咪唑、-(CH2)1-2-咪唑烷酮、-O(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-NH(CH3)、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、-O(CH2)0-2-环戊酮、-O(CH2)0-2-三唑、-O(CH2)0-2-四氢呋喃、-O(CH2)0-2-吡咯烷酮、
Figure FDA0003423164660000106
37.如权利要求34所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是苯基，其被选自以下的两个基团取代：
C1-4烷氧基，其任选被选自以下的一个或多个基团取代：C1-4烷基、任选被一个或多个羟基取代的C3-6环烷基、羟基、卤素、C1-4卤代烷基、酰基、C-酰氨基、C-羧基、任选被一个或多个卤素取代的-O-羧基、吡唑、任选被一个或多个C1-4烷基取代的三唑、氰基、任选被一个或多个C1-4烷基取代的氨基，和S-磺酰氨基；
吡唑；
吡啶；
吡咯烷酮；
卤素；
1,2,4-噁二唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
噻二唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
任选被咪唑或三唑取代的C1-4烷基；
-(CH2)1-2-咪唑烷酮；
-O(CH2)0-2-吡咯烷酮，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
-O(CH2)0-2-四氢呋喃；
哌啶酮；
Figure FDA0003423164660000111
-O(CH2)0-2-环戊酮；
-O(CH2)0-2-三唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
Figure FDA0003423164660000112
Figure FDA0003423164660000113
其任选被一个或多个选自卤素和任选被卤素取代的C1-4烷基的基团取代；
Figure FDA0003423164660000114
其任选被一个或多个羟基或卤素基团取代；
Figure FDA0003423164660000115
Figure FDA0003423164660000116
和
Figure FDA0003423164660000121
38.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A选自：
苯并咪唑，其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
苯并噁唑；
苯并噻唑；
咪唑并[1,2-a]嘧啶；
喹啉，其任选被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C-酰氨基和氰基的基团取代；
Figure FDA0003423164660000122
Figure FDA0003423164660000123
其任选被一个或多个C1-4烷基取代；
Figure FDA0003423164660000124
和
Figure FDA0003423164660000125
其任选被一个或多个卤素取代。
39.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A选自：任选被一个或多个C1-4烷基取代的咪唑、任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的基团取代的噻唑、和任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的基团取代的噁唑。
40.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y是任选被一个或多个选自卤素和C1-4卤代烷基的基团取代的苯基。
41.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y是被两个选自卤素和C1-4卤代烷基的基团取代的苯基。
42.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y是未取代的。
43.化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物选自:
Figure FDA0003423164660000131
Figure FDA0003423164660000141
Figure FDA0003423164660000151
Figure FDA0003423164660000161
Figure FDA0003423164660000171
Figure FDA0003423164660000181
Figure FDA0003423164660000191
Figure FDA0003423164660000201
Figure FDA0003423164660000211
Figure FDA0003423164660000221
Figure FDA0003423164660000231
Figure FDA0003423164660000241
Figure FDA0003423164660000251
Figure FDA0003423164660000261
Figure FDA0003423164660000271
Figure FDA0003423164660000281
Figure FDA0003423164660000291
Figure FDA0003423164660000301
Figure FDA0003423164660000311
Figure FDA0003423164660000321
Figure FDA0003423164660000331
Figure FDA0003423164660000341
Figure FDA0003423164660000351
Figure FDA0003423164660000361
Figure FDA0003423164660000371
Figure FDA0003423164660000381
Figure FDA0003423164660000391
Figure FDA0003423164660000401
Figure FDA0003423164660000411
Figure FDA0003423164660000421
Figure FDA0003423164660000431
Figure FDA0003423164660000441
Figure FDA0003423164660000451
Figure FDA0003423164660000461
Figure FDA0003423164660000471
Figure FDA0003423164660000481
Figure FDA0003423164660000491
Figure FDA0003423164660000501
Figure FDA0003423164660000511
Figure FDA0003423164660000521
Figure FDA0003423164660000531
Figure FDA0003423164660000541
Figure FDA0003423164660000551
以及前述化合物的药物可接受的盐。
44.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-43中任一项的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或者它们的组合。
45.有效量的权利要求1-43中任一项的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求44的药物组合物在制备用于缓解或治疗副粘病毒感染的药物中的用途。
46.有效量的权利要求1-43中任一项的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求44的药物组合物在制备用于抑制副粘病毒复制的药物中的用途。
47.有效量的权利要求1-43中任一项的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求44的药物组合物在制备用于与感染了副粘病毒的细胞接触的药物中的用途。
48.如权利要求45所述的用途，其中所述副粘病毒感染是人呼吸道合胞体病毒感染。
49.如权利要求46所述的用途，其中所述副粘病毒是人呼吸道合胞体病毒。
50.如权利要求47所述的用途，其中所述副粘病毒是人呼吸道合胞体病毒。
51.有效量的权利要求1-43中任一项的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求44的药物组合物在制备与一种或多种另外的药剂组合的用于缓解或治疗副粘病毒感染的药物中的用途，其包括施用或使细胞接触有效量的权利要求1-43中任一项的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求44的药物组合物。
52.如权利要求51所述的用途，其中所述副粘病毒感染是人呼吸道合胞体病毒感染。
53.如权利要求52所述的用途，其中所述一种或多种另外的药剂选自帕丽珠单抗、莫维珠单抗、1-环丙基-3-[[1-(4-羟丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮、4,4”-双-{4,6-双-[3-(双-氨基甲酰基甲基-氨磺酰)-苯基氨基]-(1,3,5)三嗪-2-基氨基}-二苯基-2,2”-二磺酸、(S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-3-基)脲、STP-92、iKT-041、利巴韦林、作为正义链序列为(5'至3')GGCUCUUAGCAAAGUCAAGdTdT(SEQ ID NO.3)和反义链序列为(5'至3')CUUGACUUUGCUAAGAGCCdTdT(SEQ ID NO.4)的siRNA药剂的ALN-RSV01，或者上述药剂的药物可接受的盐。
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CB02 Change of applicant information
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Address after: California, USA

Applicant after: Jansen Biopharmaceutical Co., Ltd.

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Applicant before: Alios Biopharma Inc.

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