TW201605793A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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里歐尼德 貝奇曼
安 楚翁
卡蜜拉 拿波里塔那
丹尼拉 安竹歐提
賀海鷹
凱琳 安 史坦
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Abstract

本文揭示新穎抗病毒化合物以及包含一或多種抗病毒化合物之醫藥組合物及其合成方法。本文亦揭示使用一或多種小分子化合物改善及/或治療副黏液病毒(paramyxovirus)病毒感染之方法。副黏液病毒感染之實例包括由人類呼吸道融合病毒(RSV)引起之感染。

Description

抗病毒化合物 以引用方式併入任何優先權申請案中
例如在申請案數據表或請求中與本申請案一起提出申請之鑒定國外或國內優先權聲明之任何及所有申請案以37 CFR 1.57以及條例4.18及20.6以引用方式併入本文中。
序列表之參考
本申請案與呈電子格式之序列表一起提出申請。該序列表係以創建於2014年8月18日、標題為ALIOS079.txt之檔案形式提供，其大小為約4kb。序列表之電子格式之資訊的全文以引用方式併入本文中。
本申請案係關於化學、生物化學及醫學領域。更具體而言，本文揭示新穎抗病毒化合物以及醫藥組合物及其合成方法。本文亦揭示使用一或多種小分子化合物改善及/或治療副黏液病毒(paramyxovirus)病毒感染之方法。
呼吸道病毒感染(包含上及下呼吸道病毒感染)係每年數百萬人死亡之主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻、竇、咽及/或喉。下呼吸道病毒感染涉及聲帶以下(包含氣管、主支氣管及肺)之呼吸系統。人類呼吸道融合病毒(RSV)係呼吸道感染之常見原因。高達60%之人類嬰兒在其一歲內會感染RSV。兒童及成人亦會感染RSV，其中其通常 表現為下呼吸道感染及可能的細支氣管炎併發症。RSV感染可在嬰兒及老年患者中尤其嚴重。RSV係歸類在副黏液病毒科(副黏液病毒科)家族內之單鏈反義RNA病毒，該家族亦包含引起新城病(Newcastle disease)、副流行性感冒、流行性腮腺炎、麻疹及犬瘟熱之病毒。
本文所揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文所揭示之一些實施例係關於改善及/或治療副黏液病毒病毒感染之方法，其可包含向遭受副黏液病毒病毒感染之個體投與有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。本文所闡述之其他實施例係關於使用一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽製造用於改善及/或治療副黏液病毒病毒感染之藥劑。本文所闡述之其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其可用於改善及/或治療副黏液病毒病毒感染。本文所揭示之其他實施例係關於改善及/或治療副黏液病毒病毒感染之方法，其可包含使感染副黏液病毒之細胞與有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所揭示之一些實施例係關於抑制副黏液病毒複製之方法，其可包含使感染副黏液病毒之細胞與有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。例如，副黏液病毒病毒感染可由以下病毒引起：亨尼病毒(henipavirus)、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺炎病毒(包含呼吸道融合病毒感染)、間質肺炎病毒、亨德拉病毒(hendravirus)、尼帕病毒(nipahvirus)、麻疹、仙台病毒(sendai virus)、流行性腮腺炎、人類副流行性感冒病毒(HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3及HPIV-4)及/或間 質肺炎病毒。
本文所揭示之一些實施例係關於改善及/或治療副黏液病毒病毒感染之方法，其可包含向遭受病毒感染之個體投與有效量之本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含一或多種本文所闡述化合物與一或多種本文所闡述藥劑之組合的醫藥組合物。本文所揭示之一些實施例係關於改善及/或治療副黏液病毒病毒感染之方法，其可包含使感染副黏液病毒之細胞與有效量之本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如，一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含一或多種本文所闡述化合物與一或多種本文所闡述藥劑之組合的醫藥組合物接觸。
圖1圖解說明式(I)化合物或任一前述化合物之醫藥上可接受之鹽的實例。
副黏液病毒科家族係單鏈RNA病毒家族。副黏液病毒科家族之若干屬包含亨尼病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺炎病毒及間質肺炎病毒。該等病毒可經由與受污染之呼吸道液滴或病媒直接或密切接觸以人至人傳播。亨尼病毒之種類包含亨德拉病毒及尼帕病毒。麻疹病毒之種類係麻疹。呼吸道病毒之種類包含仙台病毒及人類副流行性感冒病毒1及3；且腮腺炎病毒之種類包含流行性腮腺炎病毒及人類副流行性感冒病毒2及4。間質肺炎病毒之種類係人類間質肺炎病毒。
人類呼吸道融合病毒(RSV)(肺炎病毒之種類)可導致呼吸道感染，且可與細支氣管炎及肺炎相關。RSV感染之症狀包含咳嗽、打噴嚏、流鼻涕、發熱、食欲減退及喘鳴。RSV係世界上一歲以下兒童細 支氣管炎及肺炎之最常見原因，且可係大齡兒童及成人氣管支氣管炎之原因。在美國，每年有介於75,000與125,000之間之嬰兒因RSV而住院。在65歲以上之成人中，估計有14,000例死亡及177,000例住院歸因於RSV。
當前，感染RSV之人之治療選擇較為有限。通常經指定用於治療細菌感染之抗生素及非處方藥劑無法有效地治療RSV。在嚴重情形下，霧化支氣管擴張劑(例如沙丁胺醇(albuterol))可經指定緩解一些症狀(例如喘鳴)。RespiGram®(RSV-IGIV,MedImmune，經批準用於不到24月齡之高風險兒童)、Synagis®(帕利珠單抗(palivizumab),MedImmune，經批準用於不到24月齡之高風險兒童)及Virzole®(藉助氣溶膠之利巴韋林(ribavirin)，ICN pharmaceuticals)已經批準用於治療RSV。
麻疹之症狀包含發熱、咳嗽、流鼻涕、紅眼及周身皮疹。一些患有麻疹之個體可罹患肺炎、耳部感染及支氣管炎。流行性腮腺炎導致唾液腺腫脹。流行性腮腺炎之症狀包含發熱、食欲不振及疲勞。通常經由三合一MMR疫苗(麻疹、流行性腮腺炎及風疹)對個體實施麻疹及流行性腮腺炎免疫。人類副流行性感冒病毒包含四個血清型，且可導致上及下呼吸道感染。人類副流行性感冒病毒1(HPIV-1)可與喉炎相關；人類副流行性感冒病毒3(HPIV-3)可與細支氣管炎及肺炎相關。根據疾病控制與預防中心(Centers of Disease Control and Prevention，CDC)，業內不存在針對人類副流行性感冒病毒之疫苗。
定義
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆具有與熟習此項技術者通常所理解相同之含義。除非另有說明，否則本文所提及之所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案之全文皆以引用方式併入本文中。除非另有說明，否則在本文術語存在複數種定義 之情況下，以此部分中之定義為準。
如本文所使用，任何「R」基團(例如(但不限於)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23及RA)代表可附接至所指示原子之取代基。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團闡述為「一起」，則R基團與其所附接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。例如(但不限於)，若NRaRb基團之Ra與Rb經指示為「一起」，則意味著其彼此共價鍵結形成環：
另外，若兩個「R」基團闡述為與其所附接之原子「一起」形成環作為替代，則R基團並不限於先前所定義之變量或取代基。
每當基團闡述為「視情況經取代」時，該基團可未經取代或經一或多個所指示取代基取代。同樣，當基團闡述為「未經取代或經取代」時，若經取代則取代基可選自一或多個所指示取代基。若不指示取代基，則意指所指示「視情況經取代」或「經取代」之基團可經一或多個個別且獨立地選自以下各項之基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基酸、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、羥基烷基、醯基、氰基、鹵素、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫代氰酸基、異硫代氰酸基、疊氮基、硝基、矽基、亞氧硫基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵基甲烷磺醯基、三鹵基甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基。
如本文所使用，「Ca至Cb」(其中「a」及「b」為整數)係指烷 基、烯基或炔基中之碳原子數或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環脂基之環中之碳原子數。即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環脂基之環可含有「a」至「b」(包含「a」與「b」)個碳原子。因此，例如，「C1至C4烷基」基團係指具有1至4個碳之所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。若未對烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環脂基指定「a」及「b」，則假設該等定義中所闡述之最寬範圍。
如本文所使用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或三鍵)烴基團之直鏈或具支鏈烴鏈。「烷基」可具有1至20個碳原子(每當其在本文中出現時，數值範圍(例如「1至20」)係指給定範圍中之每一整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、最多且包含20個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」。烷基亦可係具有1至10個碳原子之中等大小之烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低碳烷基。化合物之烷基可指定為「C1-C4烷基」或類似指定。僅舉例而言，「C1-C4烷基」指示在烷基鏈中存在1至4個碳原子，即，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基之烷基鏈。典型烷基包含(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「烯基」係指在直鏈或具支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之實例包含聯烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。
如本文所使用，「炔基」係指在直鏈或具支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵之烷基。炔基之實例包含乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代 或經取代。
如本文所使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)單環或多環烴環系。當由兩個或更多個環構成時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烷基可含有3至10個環原子或3至8個環原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包含(但決不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
如本文所使用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系；但若存在一個以上，則雙鍵在所有環中無法形成完全去局域化之π電子系統(否則基團將為「芳基」，如本文所定義)。環烯基可含有3至10個環原子或3至8個環原子。當構成兩個或更多個環時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烯基可未經取代或經取代。
如本文所使用，「芳基」係指在所有環中具有完全去局域化之π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳香族環系(包含其中兩個碳環共享化學鍵之稠合環系)。芳基中之碳原子數可變化。例如，芳基可係C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基之實例包含(但不限於)苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜芳基」係指含有1個、2個、3個或更多個雜原子(即除碳外之元素，包含(但不限於)氮、氧及硫)之單環或多環芳香族環系(具有完全去局域化之π電子系統之環系)。雜芳基之環原子數可變化。例如，雜芳基可含有4至14個環原子、5至10個環原子或5至6個環原子。另外，術語「雜芳基」包含其中兩個環(例如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環)共享至少一個化學鍵之稠合環系。雜芳基環之實例包含(但不限於)本文所闡述之彼等及以下各項：呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二 唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、啉及三。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜環基」或「雜脂環基」係指3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、最多18員單環、二環及三環系，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系。雜環可視情況含有一或多個以一定方式定位、然而完全去局域化之π電子系統不出現在所有環中之不飽和鍵。雜原子係除碳外之元素，包含(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫代羰基官能基，以使該定義包含側氧基系統及硫代系統，例如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫代醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環構成時，該等環可以稠合方式連接在一起。另外，可四級銨化雜環基中之任何氮。雜環基或雜脂環族基團可未經取代或經取代。該等「雜環基」或「雜脂環基」基團之實例包含(但不限於)本文所闡述之彼等及以下各項：1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊環、1,3-二氧戊環、1,4-二氧戊環、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧雜硫、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻、1,3-噻烷、2H-1,2-噁、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二側氧基六氫吡、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三、咪唑啉、咪唑啶、噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、四氫噻唑、嗎啉、環氧乙烷、六氫吡啶N-氧化物、六氫吡啶、六氫吡、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶酮、4-六氫吡啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫硫吡喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑二酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二 氧基苯基)。
如本文所使用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指經由低碳伸烷基連接作為取代基之芳基。芳烷基之低碳伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包含(但不限於)苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。
如本文所使用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指經由低碳伸烷基連接作為取代基之雜芳基。雜芳烷基之低碳伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包含(但不限於)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基、咪唑基烷基及其苯并稠合類似物。
「雜脂環基(烷基)」及「雜環基(烷基)」係指經由低碳伸烷基連接作為取代基之雜環或雜環脂基。雜脂環基(烷基)之低碳伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包含(但不限於)四氫-2H-吡喃-4-基(甲基)、六氫吡啶-4-基(乙基)、六氫吡啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
「低碳伸烷基」係直鏈-CH2-系鏈基團，從而形成經由其末端碳原子連接分子片段之鍵。實例包含(但不限於)亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低碳伸烷基可藉由使用在「經取代」定義下列示之取代基替代低碳伸烷基之一或多個氫取代。
如本文所使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)在本文中予以定義。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可未經取代或經取代。
如本文所使用，「醯基」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。實例包含甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「芳基烷基」係指經由低碳伸烷基連接作為取代基之醯基。實例包含芳基-C(=O)-(CH2)n-及雜芳基-C(=O)-(CH2)n-，其中n係介於1至6範圍內之整數。
如本文所使用，「烷氧基烷基」係指經由低碳伸烷基連接作為取代基之烷氧基。實例包含C1-4烷基-O-(CH2)n-，其中n係介於1至6範圍內之整數。
如本文所使用，「胺基烷基」係指經由低碳伸烷基連接作為取代基之視情況經取代之胺基。實例包含H2N(CH2)n-，其中n係介於1至6範圍內之整數。
如本文所使用，「羥基烷基」係指其中一或多個氫原子經羥基替代之烷基。例示性羥基烷基包含(但不限於)2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥基乙基。羥基烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經鹵素替代之烷基(例如，單-鹵烷基、二-鹵烷基及三-鹵烷基)。該等基團包含(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯-氟烷基、氯-二氟烷基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫原子經鹵素替代之烷氧基(例如，單-鹵烷氧基、二-鹵烷氧基及三-鹵烷氧基)。該等基團包含(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯-氟烷基、氯-二氟烷氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
「亞氧硫基」基團係指「-SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。亞氧硫基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」基團係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與針對亞氧硫基所定義相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」基團係指「SO2R」基團，其中R可與針對亞氧硫基所定義相同。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」基團係指「RC(=O)O-」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與針對O-羧基所定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫代羰基」基團係指「-C(=S)R」基團，其中R可與針對O-羧基所定義相同。硫代羰基可經取代或未經取代。
「三鹵基甲烷磺醯基」基團係指「X3CSO2-」基團，其中每一X係鹵素。
「三鹵基甲烷磺醯胺基」基團係指「X3CS(O)2N(RA)-」基團，其中每一X係鹵素，且RA係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。
如本文所使用，術語「胺基」係指-NH2基團。
如本文所使用，術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」基團係指「-CN」基團。
如本文所使用，術語「疊氮基」係指-N3基團。
「異氰酸基」基團係指「-NCO」基團。
「硫代氰酸基」基團係指「-CNS」基團。
「異硫代氰酸基」基團係指「-NCS」基團。
「羰基」基團係指C=O基團。
「S-磺醯胺基」基團係指「-SO2N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」基團係指「RSO2N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」基團係指「-OC(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」基團係指「ROC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫代胺甲醯基」基團係指「-OC(=S)-N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫代胺甲醯基」基團係指「ROC(=S)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜 芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」基團係指「-C(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」基團係指「RC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。
「脲」基團係指「N(R)-C(=O)-NRARB」基團，其中R可係氫或烷基，且RA及RB可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。脲可經取代或未經取代。
如本文所使用，術語「鹵素原子」或「鹵素」意指元素週期表第7欄之任一放射穩定原子，例如，氟、氯、溴及碘。
如本文所使用，除非另有說明，否則「」指示單鍵或雙鍵。
術語「干擾素」係如熟習此項技術者通常所理解來使用。若干類型之干擾素為彼等熟習此項技術者已知，例如I型干擾素、2型干擾素及3型干擾素。實例之非限制性列表包含：α-干擾素、β-干擾素、δ-干擾素、γ干擾素、λ干擾素、ω-干擾素、τ-干擾素、x-干擾素、共有干擾素及去唾液酸干擾素。干擾素可經聚乙二醇化。1型干擾素之實例包含干擾素α 1A、干擾素α 1B、干擾素α 2A、干擾素α 2B、聚乙二醇化干擾素α 2a(PEGASYS,Roche)、重組干擾素α 2a(ROFERON,Roche)、吸入干擾素α 2b(AERX,Aradigm)、聚乙二醇化干擾素α 2b (ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重組干擾素α 2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇化干擾素α 2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Schering)、干擾素β-1a(REBIF,Serono公司及Pfizer)、共有干擾素α(INFERGEN,Valeant Pharmaceutical)。2型干擾素之實例包含干擾素γ 1、干擾素γ 2及聚乙二醇化干擾素γ；且3型干擾素之實例包含干擾素λ 1、干擾素λ 2及干擾素λ 3。
當未指定取代基(例如鹵烷基)數時，可存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基」可包含一或多個相同或不同的鹵素。作為另一實例，「C1-C3烷氧基苯基」可包含一或多個含有1個、2個或3個原子之相同或不同烷氧基。
如本文所使用，除非另外指明，否則用於任何保護基團、胺基酸及其他化合物之縮寫符合其常用用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生化術語委員會(參見，Biochem.11：942-944(1972))。
如本文所使用，術語「胺基酸」係指任何胺基酸(標準及非標準胺基酸二者)，包含(但不限於)α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸及δ-胺基酸。適宜胺基酸之實例包含(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適宜胺基酸之其他實例包含(但不限於)鳥胺酸、羥腐胺離胺酸、2-胺基異丁酸、去氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。如本文所使用，「胺基酸」亦包含其中主鏈羧酸基團已轉化成酯基團之胺基酸。
如本文所使用，術語「保護基團」及「保護基團」係指添加至分子中以防止分子中之現有基團經受不期望化學反應之任何原子或原 子之群。保護基團部分之實例闡述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,1999以及J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，該兩篇文獻出於所揭示適宜保護基團之有限目的以引用方式併入本文中。保護基團部分可以其對某些反應條件穩定且容易在方便階段使用業內已知之方法移除之方式來選擇。保護基團之非限制性列表包含苄基；經取代苄基；烷基羰基及烷氧基羰基(例如，第三丁氧基羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基)；芳基烷基羰基及芳基烷氧基羰基(例如，苄基氧基羰基)；經取代甲基醚(例如甲氧基甲基醚)；經取代乙基醚；經取代苄基醚；四氫吡喃基醚；矽基(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、三-異丙基矽基氧基甲基、[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基或第三丁基二苯基矽基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如碳酸甲氧基甲酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非環狀縮酮(例如二甲基縮醛)；環狀縮酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧戊環及本文所闡述之彼等)；非環狀縮醛；環狀縮醛(例如，本文所闡述之彼等)；非環狀半縮醛；環狀半縮醛；環狀二硫縮酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫)；原酸酯(例如，本文所闡述之彼等)及三芳基甲基(例如，三烷基矽基；單甲氧基三烷基矽基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三烷基矽基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三烷基矽基(TMTr)；及本文所闡述之彼等)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會對其投與之有機體造成明顯刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性之化合物的鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應來獲得，該等無機酸係例如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應來獲得，該等有機酸係例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀 酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成諸如以下等鹽來獲得：銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，例如二環己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、叁(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、伸乙基二胺；及與諸如精胺酸及離胺酸等胺基酸之鹽。
除非另外明確說明，否則此申請案中、尤其隨附申請專利範圍所使用之術語及片語及其變化形式應理解為具有開放性而非限制性。作為前述之實例，術語「包含」應解讀為意指「包含(不限於)」、「包含(但不限於)」或諸如此類；如本文所使用，術語「包括」與「包含」、「含有」或「特徵在於」同義，並具有包涵性或開放性且不排除其他未列出之要素或方法步驟；術語「具有」應理解為「具有至少」；術語「包含」應理解為「包含(但不限於)」；術語「實例」用於提供所論述物項之實例性情況、其不詳盡或限制性列表；且使用術語(如「較佳地」、「較佳」、「合意」或「期望」及類似含義之詞語)不應理解為暗指某些特徵對結構或功能較為關鍵、必需或甚至至關重要，而應理解為僅欲強調可用於或可不用於具體實施例中之替代性或其他特徵。另外，術語「包括」應理解為與片語「具有至少」或「包含至少」同義。當用於製程背景中時，術語「包括」意指該製程至少包含所列出之步驟，但可包含其他步驟。在用於化合物、組合物或裝置背景中時，術語「包括」意指該化合物、組合物或裝置至少包含所列出之特徵或組份，但亦可包含其他特徵或組份。同樣，除非另有明確說明，否則與連詞「及」連接之物項之群應解讀為需要彼等物項中之每一者皆存在於分組中，而不應解讀為「及/或」。類似地，除非另有明確說明，否則與連詞「或」連接之物項之群不應解讀 為需要在該組中相互排除，而應解讀為「及/或」。
相對於本文中之實質上任何複數及/或單數術語之使用，彼等熟習此項技術者可在適於上下文及/或應用時自複數至單數及/或自單數至複數地轉譯。為清晰起見，可明確地闡釋各種單數/複數排列。不定冠詞「一(a或an)」不排除複數形式。單個處理器或其他單元可實現申請專利範圍中所列出之若干物項之功能。在互不相同之獨立申請專利範圍中列出某些措施之此一事實並不指示無法有利地使用該等措施之組合。申請專利範圍中之任何參考符號皆不應理解為限制範疇。
應理解，在本文所闡述具有一或多個對掌性中心之任一化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則每一中心可獨立地具有R-構型或S-構型或其混合物。因此，本文所提供之化合物可為鏡像異構體純、富含鏡像異構體、外消旋混合物、非鏡像異構體純、富含非鏡像異構體或立體異構體混合物。另外，應理解，在本文所闡述具有一或多個產生可定義為E或Z之幾何異構體之雙鍵之任一化合物中，每一雙鍵可獨立地係其E或Z混合物。
同樣，應理解，在所闡述之任何化合物中，亦欲包含所有互變異構體形式。
應理解，倘若本文所揭示化合物具有未填充之化合價，則使用氫或其同位(例如氫-1(氕)及氫-2(氘))來填充該等化合價。
應理解，本文所闡述之化合物可經同位素標記。使用同位素(例如氘)進行取代因更強代謝穩定性可提供某些治療優勢，例如延長活體內半衰期或降低劑量需求。如化合物結構中所表示之每一化學元素可包含該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，可將氫原子明確揭示或理解為存在於該化合物中。在化合物之可存在氫原子之任何位置，氫原子可係氫之任何同位素，包含(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另外明確指明，否則本文對化合物之提及涵 蓋所有潛在的同位素形式。
應理解，本文所闡述之方法及組合包含結晶型(亦稱為多晶型物，其包含化合物之相同元素組成之不同晶體封裝排列)、非晶型相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文所闡述化合物以與醫藥上可接受之溶劑(例如，水、乙醇或諸如此類)之溶合形式存在。在其他實施例中，本文所闡述化合物以非溶合形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且可在使用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇或諸如此類)結晶過程期間形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑係醇時形成醇化物。另外，本文所提供之化合物可以非溶合形式以及溶合形式存在。通常，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶合形式視為等效於非溶合形式。
當提供一系列值時，應理解上限及下限以及該範圍上限與下限之間之每一中間值涵蓋於實施例內。
化合物 式(I)
本文所揭示之一些實施例係關於具有以下結構之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：A-L-Y (I)
其中：L可選自： A可選自視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-2烷基)、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基；Y可選自視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基；R1a、R1b、R1c及R1d可分別獨立係氫或未經取代之C1-4烷基；R2a、R2a1、R2b、R2b1、R2c、R2c1、R2d及R2d1可分別獨立選自氫、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)、烷氧基烷基、胺基烷基、羥基烷基及羥基；或R2a1可係氫，且R1a及R2a可與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之6員雜環基、R2b1可係氫，且R1b及R2b可與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之6員雜環基；X1a與X2a之間之代表X1a與X2a之間之單鍵或雙鍵；X2a與X3a之間之代表X2a與X3a之間之單鍵或雙鍵；前提係X1a與X2a之間之及X2a與X3a之間之不可同時為雙鍵，且其中至少一個為雙鍵；當X1a與X2a之間之代表雙鍵且X2a與X3a之間之為單鍵時，則X1a可係N(氮)或CR4a1，X2a可係N(氮)或CR5a，且X3a可係NR6a1、C(=O)或CR6a2R6a3；且當X1a與X2a之間之代表單鍵且X2a與X3a之間之為雙鍵時，則X1a可係NR4a或CR4a2R4a3，X2a可係N(氮)或CR5a，且X3a可係N(氮)或CR6a；或X1a、X2a及X3a可分別獨立係C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(=O)，並由X1a與X3a連接在一起形成選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基之環或環系；前提係X1a、X2a及X3a之化合價可分別獨立使用選自氫及視情況經取代之 C1-4烷基之取代基來滿足，且X1a、X2a及X3a不帶電荷；R3a及R3a1可分別獨立選自氫、羥基、鹵素、胺基、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C2-4烯基、視情況經取代之C2-4炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基、-O-羧基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜環基、CHF2、CF3及，前提係R3a及R3a1 不可同時為氫；或R3a及R3a1可一起形成=N-ORa；或R3a及R3a1可與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之3員環、視情況經取代之4員環、視情況經取代之5員環或視情況經取代之6員環；R4a、R4a1、R4a2及R4a3可分別獨立係氫或未經取代之C1-4烷基；R5a及R5a1可分別獨立係氫或未經取代之C1-4烷基；R6a及R6a1可分別獨立係氫、視情況經取代之C1-4烷基或視情況經取代之烷氧基烷基；R6a2及R6a3可分別獨立係氫或未經取代之C1-4烷基；X1b、X2b及X3b可分別獨立係C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(=O)，且由X1b與X3b連接在一起形成選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基之二環；前提係X1b、X2b及X3b中之至少一者包含氮原子；前提係X1b、X2b及X3b之化合價可分別獨立使用選自氫及視情況經取代之C1-4烷基之取代基來滿足，且X1b、X2b及X3b不帶電荷；R3c及R3c1可分別獨立選自氫、羥基、鹵素、胺基、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C2-4烯基、視情況經取代之C2-4炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基、-O-羧基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基、CHF2、CF3及，前提係R3c及R3c1不可 同時為氫；或R3c及R3c1可一起形成=N-ORc；或R3c及R3c1可與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之3員環、視情況經取代之4員 環、視情況經取代之5員環或視情況經取代之6員環；Ra及Rc可分別獨立係氫或未經取代之C1-4烷基；R4c及R5c可一起形成未經取代之芳基、未經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Zc可係N或CH；md可係0或1；且環Bd可係視情況經取代之C5環烷基；環Bd1可係視情況經取代之吡啶基；且前提係當L為式(IIc)時，則Y不存在。
式(Ia)
在一些實施例中，L可係式(Ia)：
在式(Ia)之一些實施例中，X1a可係CR4a1或CR4a2R4a3，X2a可係N(氮)，且X3a可係CR6a或CR6a2R6a3。在式(Ia)之一些實施例中，X1a與X2a之間之可為單鍵，X2a與X3a之間之可為雙鍵，X1a可係CR4a2R4a3，X2a可係N(氮)，且X3b可係CR6a。在式(Ia)之其他實施例中，X1a與X2a之間之可為雙鍵，X2a與X3a之間之可為單鍵，X1a可係CR4a1，X2b可係N(氮)，且X3b可係CR6a2R6a3。在一些實施例(包含此段落之彼等)中，R5a可係氫。在一些實施例(包含此段落之彼等)中，R5a1可係氫。在一些實施例中，-X1a X2a X3a-可係-CH2-N=CH-或-CH=N-CH2-。在其他實施例中，-X1a X2a X3a-可係-N=N-CH2-、-N=CH-CH2-或-N=CH-NH-。在其他實施例中，-X1a X2a X3a-可係-CH2-CH=N-、-NH-CH=NH-或-NH-N=CH-。在一些實施例中，X1a、X2a及X3a可分別獨立係C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(=O)，並由X1a與X3a連接在一起形成選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基之環或環系；前提係X1a、X2a及X3a之化合價可分別獨立使用選自氫及視情況經取代之C1-4 烷基之取代基來滿足；且X1a、X2a及X3a不帶電荷。
式(Ia1)
在一些實施例中，式(Ia)之L可係式(Ia1)：
其中：X1a、X2a及X3a可分別獨立係C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(=O)，並由X1a與X3a連接在一起形成選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基之環或環系；前提係X1a、X2a及X3a之化合價可分別獨立使用選自氫及視情況經取代之C1-4烷基之取代基來滿足；且X1a、X2a及X3a不帶電荷。
在式(Ia1)之一些實施例中，X1a可係C，X2a可係N且X3a可係C。在式(Ia1)之一些實施例中，X1a與X2a之間之可為單鍵，X2a與X3a之間之可為雙鍵，X1a可係C，X2a可係N且X3a可係C。在式(Ia1)之其他實施例中，X1a與X2a之間之可為雙鍵，X2a與X3a之間之可為單鍵，X1a可係C，X2a可係N且X3a可係C。在式(Ia1)之其他實施例中，X1a與X2a之間之可為單鍵，X2a與X3a之間之可為單鍵，X1a可係C，X2a可係O且X3a可係C。在一些實施例中，X1a、X2a及X3a之化合價可分別獨立使用氫或未經取代之C1-4烷基(例如CH3)來滿足。
在一些實施例中，式(Ia1)之環或環系可係視情況經取代之芳基。在其他實施例中，式(Ia1)之環或環系可係視情況經取代之單環雜芳基。在其他實施例中，式(Ia1)之環或環系可係視情況經取代之二環雜芳基。在一些實施例中，式(Ia1)之環或環系可係視情況經取代之單環雜環基。在一些實施例中，式(Ia1)之環或環系可係視情況經取代之二環雜環基。
在式(Ia1)之一些實施例中，可選自視情況經取代 之、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之視情況 經取代之、視情況經取代之、視情況經取代 之、視情況經取代之及視情況經取代之 ；其中RA1、RA2、RA3及RA4可分別獨立係氫或未經取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，可係視情況經取代之 。在一些實施例中，可經一或多個選自以下 之取代基取代：胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、羥基烷 基、烷基及烷氧基。在一些實施例中，可係未經取代 之。在其他實施例中，可係經取代之 或經取代之。在一些實施例中， 可係視情況經取代之或視情況經取代之 ，R3a可係羥基，且R3a1可選自胺基、未經取代之C1-4烷 基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C3-6環烷基(例如，環丙基)、未經取代之C1-4烷氧基(例如OCH3)、羥基、鹵素及未經取代之雜芳基(例如，噻唑)。
在一些實施例中，當R3a及R3a1中之一者係H且R3a及R3a1中之另一 者係OH時，則並非未經取代之。在其他 實施例中，當R3a及R3a1中之一者係H時，則R3a及R3a1中之另一者不為 OH。在一些實施例中，不為視情況經取代之嘧啶。在 一些實施例中，式(I)化合物不可係
式(Ia2)
在一些實施例中，式(Ia)之L可係式(Ia2)：
其中R7a1、R7a2及R7a3可分別獨立選自氫、鹵素、羥基、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C2-8烯基、視情況經取代之C2-8炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之羥基烷基、視情況經取代之C1-8烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、鹵基(C1-8烷基)、鹵烷基、視情況經取代之O-醯胺基及視情況經取代之C-羧基。在一些實施例中，R7a1可係未經取代之C1-4烷氧基，且R7a2及R7a3皆可為氫。在其他實施例中，R7a1可係經取代之C1-4烷氧基，且R7a2及R7a3皆可為氫。例如，R7a1可係經胺基、經單取代之胺基或經二取代之胺基取代之經取代C1-4烷氧基。在一些實施例中，R7a1可係氫，R7a2可係視情況經取代之C1-4烷基，且R7a3可係氫。在其他實施例中，R7a1可係氫，R7a2可係經取代之C3-6環烷基，且R7a3可係氫。在其他實施例中，R7a1可係氫，R7a2可係經單取代之胺基，且R7a3可係氫。在其他實施例中，R7a1可係經單取代之胺基或視情況經取代之O-醯胺基(例如-C(=O)NH2)，且R7a2及R7a3皆可為氫。例如，R7a1或R7a2之經單取代之胺基可係-N(C1-4烷基)，例如-NCH3。在一些實施例中，R7a1可係經取代之C1-8烷基(例如經胺基取代之C1-8烷基)，且R7a2及R7a3皆可為氫。在其他實施例中，R7a1及R7a2皆可為氫，且R7a3可係鹵素。在其他實施例中，R7a1及R7a3皆可為氫，且R7a2可係視情況經取代之雜環基，例如視情況經取代之單環雜環基。R7a2上視情況經取代之單環雜環基之實例包含(但不限於)視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之吡 咯啶酮、視情況經取代之六氫吡啶及視情況經取代之氧雜環丁烷。
當R7a1、R7a2及/或R7a3經取代時，可能的取代基包含「經取代」列表中所提供之彼等以及脲、脒及乙醯脲。例如，R7a2之C1-4烷基、C3-6環烷基及單環雜環基可經諸如以下等多個取代基取代：鹵基、羥基、C1-4烷氧基、視情況經取代之芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之C-羧基、胺基、視情況經取代之經單取代之胺基、視情況經取代之經二取代之胺基、視情況經取代之C-醯胺基、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之N-胺甲醯基、視情況經取代之N-磺醯胺基、視情況經取代之脲、視情況經取代之脒及視情況經取代之乙醯脲(例如，鹵代乙醯脲)。R7a2之經取代C1-4烷基及經取代C3-6環烷基之非限制性實例如下： -(CH2)-NH(=O)CH3、-(CH2)-NH2、、、 、、、、-(CH2)-OH、
式(Ia3)
在一些實施例中，式(Ia)之L可係式(Ia3)：
其中：虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；且R8a3可選自氫、鹵素、羥基、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C2-8烯基、視情況經取代之C2-8炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之羥基烷基、視情況經取代之C1-8烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、鹵基(C1-8烷基)、鹵烷基及視情況經取代之C-羧基。
在式(Ia3)之一些實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之5員環烷基。在式(Ia3)之其他實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之6員環烷基。在式(Ia3)之其他實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之芳基(例如，苯基)。在式(Ia3)之一些實施例 中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之5員雜芳基。在式(Ia3)之其他實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之6員雜芳基。在式(Ia3)之其他實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之5員雜環基。在式(Ia3)之其他實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之6員雜環基。
在一些實施例中，二環系可選自視情況經取代之 視情況經取代之及視情況經取代之；其中 每一------可獨立地係不存在或為一鍵；每一RA5、每一RA6、每一RA7可係鹵素、未經取代之C1-6烷基、羥基、胺基、視情況經取代之經單取代之胺基、視情況經取代之經二取代之胺基、-(CH2)1-4OH、-(CH2)1-4NH2或N-亞磺醯胺基(例如，-NH-S(=O)C1-4烷基)，或兩個RA5、兩個RA6或兩個RA7一起形成視情況經取代之5員環至視情況經取代之6員環(例如視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環基)；且RA8可係氫或未經取代之C1-6烷基。在此段落之一些實施例中，------可不存在。在此段落之一些實施例中，------可係鍵以使得碳之間存在雙鍵。在一些實施例中，至少兩個RA5基團可係未經取代之C1-6烷基(例如，CH3)。在一些實施例中，至少兩個RA6基團可係未經取代之C1-6烷基(例如，CH3)。該等二環基團之實例包含以下各項：
在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R1a可係氫。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R1a可係未經取代之C1-4烷基。
在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R2a及R2a1二者可係氫。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R2a可係氫，且R2a1可係未經取代之C1-4烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R2a可係氫，且R2a1可係經取代之C1-4烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R2a可係氫，且R2a1可係視情況經取代之芳基(C1-6烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。 在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R2a可係氫，且R2a1可係烷氧基烷基、胺基烷基或羥基烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R2a可係氫，且R2a1可係羥基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R2a1可係氫，且R1a及R2a可與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之5員雜環基(例如，吡咯啶基)或視情況經取代之6員雜環基(例如，六氫吡啶基)。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R2a及R2a1皆可係視情況經取代之C1-4烷基。
在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a可係氫，且R3a1可選自胺基、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C3-6環烷基(例如，環丙基)、未經取代之C1-4烷氧基(例如OCH3)、未經取代之-O-羧基(例如-OC(=O)C1-4烷基)、羥基、鹵素、未經取代之雜芳基(例如，噻唑)及視情況經取代之雜環基(例如，氮雜環丁烷)。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a可係氫，且R3a1可係羥基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a及R3a1皆可為鹵素。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a可係氫，且R3a1可係未經取代之C1-4烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a可係羥基，且R3a1可選自胺基、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C3-6環烷基(例如，環丙基)、未經取代之C1-4烷氧基(例如OCH3)、羥基、鹵素、未經取代之雜芳基(例如，噻唑)及視情況經取代之雜環基(例如，氮雜環丁烷)。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a可係羥基，且R3a1可係未經取代之C1-4烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a可係羥基，且R3a1可係未經取代之C2-4烯基(例如乙烯基或丙烯基)或未經取代之C2-4炔基(例如乙炔基或丙炔基)。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3) 之其他實施例中，R3a可係羥基，且R3a1可係CF3。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a可係羥基，且R3a1可係CHF2。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a可係鹵素，且R3a1可係CF3或CHF2。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a可係鹵素，且R3a1可係CHF2。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a可係羥基，且R3a1可係未經取代之C3-6環烷基，例如未經取代之環丙基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a可係鹵素，且R3a1可係未經取代之C3-6環烷基，例如未經取代之環丙基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a可係未經取代之C1-4烷氧基(例如甲氧基)，且R3a1可係未經取代之C1-4烷基(例如甲基)。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a及R3a1皆可為未經取代之C1-4烷基，例如R3a及R3a1皆可為甲基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a及R3a1中之一者可係視情況經取代之單環雜芳基；且R3a及R3a1中之另一者可係羥基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a及R3a1中之一者可係未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；且R3a及R3a1中之另一者可係未經取代之-O-羧基(例如-OC(=O)C1-4烷基)。
當R3a及R3a1中之一者係經取代之C1-4烷基時，C1-4烷基可經多個取代基取代。例如，在一些實施例中，R3a及R3a1中之一者係經選自以下之取代基取代之經取代C1-4烷基：鹵素、羥基、胺基、經單取代之胺基(例如，-NH(C1-4烷基))、經二取代之胺基、-N-醯胺基、單環雜芳基及單環雜環基。在一些實施例中，R3a及R3a1中之一者可係視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基，且R3a及R3a1中之另一者可係羥基。R3a及R3a1中之一者之C1-4烷基上經取代之單環雜芳基可係5員或6員雜芳基。R3a及R3a1中之一者之C1-4烷基上經取代之單環雜環基可係4員、5員或6員雜環基。例如，R3a及R3a1中之一者可係 經選自以下之取代基取代之經取代C1-4烷基：視情況經取代之咪唑、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之六氫吡啶、視情況經取代之六氫吡、視情況經取代之嗎啉、視情況經取代之三唑、視情況經取代之六氫吡酮及視情況經取代之氮雜環丁烷。
在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a及R3a1可一起形成N=ORa。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a及R3a1一起形成N=OH。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a及R3a1可一起形成N=OCH3。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a及R3a1可與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之3至6員環。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，3至6員環可係C3-6環烷基。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，環可係3至6員雜環基，例如視情況經取代之氧雜環丁烷或視情況經取代之噁唑啶酮。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，R3a及R3a1所附接之碳可係對掌性中心。當R3a及R3a1所附接之碳係對掌性中心時，在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之一些實施例中，碳可具有(R)-構型。在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)及/或(Ia3)之其他實施例中，R3a及R3a1所附接之碳可具有(S)-構型。
式(Ib)
在一些實施例中，式(I)之L可係式(Ib)：
其中X1b與X3b之間之點狀曲線由X1b與X3b連接在一起指示選自視情況經取代之二環雜芳基及視情況經取代之二環雜環基之二環，其中 X1b與X2b之間之代表X1b與X2b之間之單鍵或雙鍵；X2b與X3b之間之代表X2b與X3b之間之單鍵或雙鍵；其中X1b、X2b及X3b可分別獨立係C(碳)、N(氮)、O(氧)或C(=O)；且前提係X1b、X2b及X3b中之至少一者包含氮原子，且兩個不可為雙鍵；前提係X1b、X2b及X3b之化合價可分別獨立使用選自氫及視情況經取代之C1-4烷基之取代基來滿足；且X1b、X2b及X3b不帶電荷。在一些實施例中，X1b、X2b及X3b之化合價可分別獨立使用選自氫及未經取代之C1-4烷基之取代基來滿足。在一些實施例中，X1b、X2b及X3b之化合價可分別獨立使用氫或甲基來滿足。
在式(Ib)之一些實施例中，二環可係視情況經取代之9員二環雜芳基。在式(Ib)之其他實施例中，二環可係視情況經取代之9員二環雜環基。在式(Ib)之其他實施例中，二環可係視情況經取代之10員二環雜芳基。在式(Ib)之其他實施例中，二環可係視情況經取代之10員二環雜環基。
在式(Ib)之一些實施例中，X1b可係C，X2b可係N且X3b可係C。在式(Ib)之其他實施例中，X1b可係N，X2b可係N且X3b可係C。在式(Ib)之其他實施例中，X1b可係N，X2b可係C(=O)且X3b可係N。在式(Ib)之其他實施例中，X1b可係C，X2b可係O且X3b可係C。
在式(Ib)之一些實施例中，當X1b可係C、X2b可係N且X3b可係C時，二環可係視情況經取代之二環雜芳基環。在式(Ib)之其他實施例中，當X1b可係C、X2b可係N且X3b可係C時，二環可係視情況經取代之二環雜環基環。
式(Ib1)
在一些實施例中，式(Ib)之L可係式(Ib1)：
其中：虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；且R4b3可選自氫、鹵素、羥基、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C2-8烯基、視情況經取代之C2-8炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之羥基烷基、視情況經取代之C1-8烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、鹵基(C1-8烷基)、鹵烷基及視情況經取代之C-羧基。
在式(Ib1)之一些實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之5員環烯基。在式(Ib1)之其他實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之6員環烯基。在式(Ib1)之其他實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之芳基(例如，苯基)。在式(Ib1)之一些實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之5員雜芳基。在式(Ib1)之其他實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之6員雜芳基。在式(Ib1)之其他實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之5員雜環基。在式(Ib1)之其他實施例中，虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起可形成視情況經取代之6員雜環基。
在一些實施例中，二環系可選自視情況經取代之、視 情況經取代之、視情況經取代之視情況經取代之 及視情況經取代之；其中每一-----可獨立 地係不存在或為一鍵；每一RB1、每一RB2及每一RB3可係未經取代之C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基或-NH-S(=O)C1-4烷基；且RB4可係氫或未經取代之C1-6烷基。在此段落之一些實施例中，------可不存在。在此段落之一些實施例中，------可係鍵以使得碳之間存在雙鍵。在一些實施例中，至少兩個RB2基團可係未經取代之C1-6烷基(例如，CH3)。在一些實施例中，至少兩個RB3基團可係未經取代之C1-6烷基(例如，CH3)。該等二環基團之實例包含以下各項：
在式(Ib)及(Ib1)之一些實施例中，R1b可係氫。
在式(Ib)及(Ib1)之一些實施例中，R2b及R2b1二者可係氫。在式(Ib)及(Ib1)之其他實施例中，R2b可係氫，且R2b1可係未經取代之C1-4烷基。在式(Ib)及(Ib1)之其他實施例中，R2b可係氫，且R2b1可係經取代之C1-4烷基。在式(Ib)及(Ib1)之其他實施例中，R2b可係氫，且R2b1可係視情況經取代之芳基(C1-6烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。在式(Ib)及(Ib1)之一些實施例中，R2b可係氫，且R2b1可係烷氧基烷基、胺基烷基或羥基烷基。在式(Ib)及(Ib1)之其他實施例中，R2b可係氫，且R2b1可係羥基。在式(Ib)及(Ib1)之其他實施例中，R2b1可係氫，且R1b及R2b可與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之6員雜環基。
式(Ic)
在一些實施例中，L可係式(Ic)：
在式(Ic)之一些實施例中，R1c可係氫。在式(Ic)之其他實施例中，R1c可係未經取代之C1-4烷基。
在式(Ic)之一些實施例中，R2c及R2c1二者可係氫。在式(Ic)之其他 實施例中，R2c可係氫，且R2c1可係未經取代之C1-4烷基。在式(Ic)之其他實施例中，R2c可係氫，且R2c1可係經取代之C1-4烷基。在式(Ic)之其他實施例中，R2c可係氫，且R2c1可係視情況經取代之芳基(C1-6烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。在式(Ic)之一些實施例中，R2c可係氫，且R2c1可係烷氧基烷基、胺基烷基或羥基烷基。在式(Ic)之其他實施例中，R2c可係氫，且R2c1可係羥基。在式(Ic)之其他實施例中，R2c及R2c1皆可係視情況經取代之C1-4烷基。
在式(Ic)之一些實施例中，R3c可係氫，且R3c1可選自胺基、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C3-6環烷基(例如，環丙基)、未經取代之C1-4烷氧基(例如OCH3)、羥基、鹵素及未經取代之雜芳基(例如，噻唑)。在一些實施例中，R3c可係氫，且R3c1可係羥基。在其他實施例中，R3c及R3c1皆可為鹵素。在其他實施例中，R3c可係氫，且R3c1可係未經取代之C1-4烷基。在式(Ic)之其他實施例中，R3c可係羥基，且R3c1可選自胺基、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C3-6環烷基(例如，環丙基)、未經取代之C1-4烷氧基(例如OCH3)、羥基、鹵素及未經取代之雜芳基(例如，噻唑)。在式(Ic)之一些實施例中，R3c可係羥基，且R3c1可係未經取代之C1-4烷基。在式(Ic)之一些實施例中，R3c及R3c1可一起形成N=ORc，例如N=OH或N=OCH3。在式(Ic)之一些實施例中，R3c及R3c1可與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之3至6員環。在一些實施例中，3至6員環可係C3-6環烷基。在其他實施例中，環可係3至6員雜環基，例如視情況經取代之氧雜環丁烷。在一些實施例中，R3c及R3c1所附接之碳可係對掌性中心。當R3c及R3c1所附接之碳係對掌性中心時，在一些實施例中，碳可具有(R)-構型。在其他實施例中，R3c及R3c1所附接之碳可具有(S)-構型。
在式(Ic)之一些實施例中，Zc可係N。在式(Ic)之一些實施例中， Zc可係CH。
在式(Ic)之一些實施例中，R4c及R5c可一起形成未經取代之芳基(例如，苯基)。在式(Ic)之其他實施例中，R4c及R5c可一起形成未經取代之雜芳基，例如六氫吡啶基。在式(Ic)之其他實施例中，R4c及R5c可一起形成視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，視情況經取代之雜環基可係視情況經取代之三環雜環基，例如視情況經取代之，其中*各自指示與6員環之附接點。
式(Id)
在一些實施例中，L可係式(Id)：
在式(Id)之一些實施例中，R1d可係氫。在式(Id)之其他實施例中，R1d可係未經取代之C1-4烷基。
在式(Id)之一些實施例中，R2d及R2d1二者可係氫。在式(Id)之其他實施例中，R2d可係氫，且R2d1可係未經取代之C1-4烷基。在式(Id)之其他實施例中，R2d可係氫，且R2d1可係經取代之C1-4烷基。在式(Id)之其他實施例中，R2d可係氫，且R2d1可係視情況經取代之芳基(C1-6烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。在式(Id)之一些實施例中，R2d可係氫，且R2d1可係烷氧基烷基、胺基烷基或羥基烷基。在式(Id)之其他實施例中，R2d可係氫，且R2d1可係羥基。在式(Id)之其他實施例中，R2d及R2d1皆可係視情況經取代之C1-4烷基。
在式(Id)之一些實施例中，md可係0。在式(Id)之其他實施例中，md可係1。
在式(Id)之一些實施例中，環Bd可係視情況經取代之C5環烷基。 在一些實施例中，環Bd可係視情況經取代之
在式(Id)之一些實施例中，環Bd1可係視情況經取代之吡啶基，其 具有結構。C5環烷基及/或吡啶基環可未經取代或經一或 多個取代基取代。適宜取代基包含(但不限於)胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、羥基烷基、烷基及烷氧基。
在一些實施例中，A可經取代。在其他實施例中，A可未經取代。當A經取代時，可能的取代基包含「經取代」列表中所提供之彼等以及本文所闡述之彼等。
在一些實施例中，A可係視情況經取代之芳基。例如，A可係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，A可係對位經取代之苯基、間位經取代之苯基或鄰位經取代之苯基。在一些實施例中，A可係經二 取代之苯基。例如，A可係3,4-經取代之苯基，例如 、及。在一些 實施例中，A可係經3個取代基再取代之經取代苯基。在其他實施例中，A可係未經取代之苯基。在一些實施例中，A可係視情況經取代之藥基。
在一些實施例中且不加以限制，A可係經一或多個選自以下之取代基取代之苯基：未經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷基、環烷基、羥基、視情況經取代之C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、鹵素、鹵 烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、硝基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、-O-醯胺基、亞氧硫基、烷氧基烷基、視情況經取代之芳基(例如，視情況經取代之苯基)、視情況經取代之單環雜芳基、視情況經取代之單環雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之單環雜芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之單環雜環基(C1-4烷基)、羥基烷基及胺基烷基。在一些實施例中，視情況經取代之C1-4烷氧基可進一步經取代，例如進一步經選自以下之取代基取代：C1-4烷基、鹵基、羥基、C-羧基、C-醯胺基、胺基、單-烷基胺、二-烷基胺及胺基酸。在一些實施例中，視情況經取代之鹵烷氧基可進一步經取代，例如進一步經C1-4烷氧基取代。在一些實施例中，視情況經取代之雜芳基可進一步經取代，例如進一步經C1-4烷基取代。
適宜取代基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基(正丙基及異丙基)、丁基(正丁基、異丁基及第三丁基)、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基)、苯氧基、溴、氯、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、N,N-二-甲基-胺、N,N-二-乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-胺基、N-乙基-胺基、胺基、N-醯胺基(例如，-NH-C(=O)C1-4烷基)、烷基硫(例如CH3CH2S-)、N-磺醯胺基(例如，-NH-S(O)2C1-4烷基)、視情況經取代之苯基、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吡咯啶基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之六氫吡啶基、視情況經取代之六氫吡啶酮、視情況經取代之吡咯啶酮、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡、視情況經取代之1,2,4-噁二唑、-(CH2)1-4-OH、-(CH2)1-2-NH(CH3)、視情況經取代之-(CH2)1-2-咪唑、視情況經取代之-(CH2)1-2-吡咯啶酮、視情況經取代之-(CH2)1-2-咪唑啶酮、-O(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-NH(CH3)、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、 -O(CH2)2OCH3、視情況經取代之-O(CH2)0-2-環戊酮、視情況經取代之-O(CH2)0-2吡咯啶酮、視情況經取代之-O(CH2)0-2-嗎啉基、視情況經取代之-O(CH2)0-2-三唑、視情況經取代之-O(CH2)0-2-咪唑、視情況經取代之-O(CH2)0-2-吡唑、視情況經取代之-O(CH2)0-2-四氫呋喃、視情況經取代之-O(CH2)0-2-吡咯啶酮、視情況經取代之-O(CH2)0-2-四唑、視 情況經取代之-O(CH2)0-2-四唑酮、、、、
在一些實施例中，A可係視情況經取代之環烷基。視情況經取代之環烷基之適宜實例包含(但不限於)視情況經取代之環己基及視情況經取代之環庚基。在其他實施例中，A可係視情況經取代之環烯基，例如視情況經取代之環己烯基。在一些實施例中，A可係視情況經取 代之二環烯基，例如
在一些實施例中，A可係視情況經取代之芳基(C1-2烷基)。在一些實施例中，A可係視情況經取代之苄基。
在一些實施例中，A可係視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，A可係視情況經取代之單環5員雜芳基。在其他實施例中，A可係視情況經取代之單環6員雜芳基。在一些實施例中，A可係視情況經取代之二環雜芳基。
在一些實施例中，視情況經取代之雜芳基可選自視情況經取代之咪唑、視情況經取代之噻唑、視情況經取代之呋喃、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之吡咯、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡、視情況經取代之喹啉、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之噁唑、視情況經取代之異噁唑、視情況經取代之苯并咪唑、視情況經取代之苯并噁唑、視情況經取代之苯并噻唑及視情況經取代之咪唑并[1,2-a]嘧啶。在一些實施例中，A可係視情況經取代之噻吩。在其他實施例中，A可係視情況經取代之噻唑。在其他實施例中，A可係視情況經取代之吡啶。在其他實施例中，A可係視情況經取代之嘧啶。在一些實施例中，A可係視情況經取代之吡。在其他實施例中，A可係視情況經取代之咪唑。在其他實施例中，A可係視情況經取代之苯并咪唑、視情況經取代之苯并噁唑或視情況經取代之苯并噻唑。
在一些實施例中，A可係視情況經取代之雜環基，例如視情況經取代之單環雜環基或視情況經取代之二環雜環基。在一些實施例中， A可係視情況經取代之。在其他實施例中，A可係視情況經 取代之。在其他實施例中，A可係視情況經取代之 。在其他實施例中，A可係視情況經取代之 。在一些實施例中，A可係視情況經取代之 在其他實施例中，A可係視情況經取代之。在其他實施例 中，A可係視情況經取代之。在其他實施例中，A可係視 情況經取代之。在一些實施例中，A可係視情況經取代之
在一些實施例中，A可經一或多個RA取代。在一些實施例中，可存在一個RA。在一些實施例中，可存在兩個RA。在一些實施例中，可存在三個RA。在一些實施例中，可存在四個或更多個RA。當存在兩個或更多個RA時，兩個或更多個RA可相同或兩個或更多個RA可不同。在一些實施例中，至少兩個RA可相同。在一些實施例中，至少兩個RA可不同。在一些實施例中，所有RA可相同。在其他實施例中，所有RA可不同。在一些實施例中，A可具有以下結構中之一者：
在一些實施例中，RA可分別獨立選自未經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷基、環烷基、羥基、視情況經取代之C1-4烷氧基、 C1-4烷氧基、鹵素、鹵烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、硝基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺、亞氧硫基、烷氧基烷基、芳基、單環雜芳基、單環雜環基及胺基烷基。在一些實施例中，視情況經取代之C1-4烷氧基可進一步經取代，例如進一步經選自以下之取代基取代：C1-4烷基、鹵基、羥基、C-羧基、C-醯胺基、N-醯胺基、胺基、單-烷基胺、二-烷基胺及胺基酸。在一些實施例中，視情況經取代之鹵烷氧基可進一步經取代，例如進一步經C1-4烷氧基取代。在一些實施例中，視情況經取代之雜芳基可進一步經取代，例如進一步經C1-4烷基取代。
在一些實施例中，每一RA可係烷基，例如甲基、乙基、丙基(正丙基及異丙基)及/或丁基(正丁基、異丁基及第三丁基)。
在一些實施例中，每一RA可係視情況經取代之烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基)、苯氧基、-O(CH2)2-NH2、-O(CH2)2- NH(CH3)、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、、 O(CH2)2OCH3、視情況經取代之-O(CH2)0-2-嗎啉基、視情況經取代之-O(CH2)0-2-三唑、視情況經取代之-O(CH2)0-2-咪唑、視情況經取代之-O(CH2)0-2-環戊酮、視情況經取代之-O(CH2)0-2吡咯啶酮、視情況經取代之-O(CH2)0-2-吡唑、視情況經取代之-O(CH2)0-2-四氫呋喃、視情況經取代之-O(CH2)0-2-吡咯啶酮、視情況經取代之-O(CH2)0-2-四唑、視 情況經取代之-O(CH2)0-2-四唑酮及/或。在一些實施例中，RA 可係經以下各項中之一或多者取代之經取代C1-6烷氧基：鹵基、羥基、C1-4烷基、氰基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、磺醯胺基羰基、羥脒、C-醯胺基、醯基、C-羧基、O-羧基、磺醯基、S-磺醯胺基、O-連接之胺基酸及碳酸酯。
在一些實施例中，每一RA可係鹵烷基，例如三氟甲基。
在一些實施例中，每一RA可係視情況經取代之鹵烷氧基，例如 二氟甲氧基、三氟甲氧基、、、 、及/或
在一些實施例中，每一RA可係鹵素，例如氯、溴及/或氟。
在一些實施例中，每一RA可係胺基、經單取代之胺或經二取代之胺。例如，RA可係N,N-二-甲基-胺、N,N-二-乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-胺基、N-乙基-胺基及/或胺基。
在一些實施例中，每一RA可係羥基。
在一些實施例中，每一RA可係烷基硫，例如乙基硫。
在一些實施例中，每一RA可係胺基烷基，例如-(CH2)1-2-NH(CH3)。
在一些實施例中，每一RA可係烷氧基烷基，例如-CH2-O-CH3。
在一些實施例中，每一RA可係視情況經取代之芳基(C1-4烷基)。在一些實施例中，每一RA可係視情況經取代之單環雜芳基(C1-4烷基)。在一些實施例中，每一RA可係視情況經取代之單環雜環基(C1-4烷基)。非限制性實例包含視情況經取代之-(CH2)1-2-咪唑、視情況經取代之-(CH2)1-2-吡咯啶酮、視情況經取代之-(CH2)1-2-咪唑啶酮。
在一些實施例中，每一RA可係羥基烷基，例如-(CH2)1-4-OH。
在一些實施例中，每一RA可係-O-醯胺基，例如
在一些實施例中，每一RA可係-N-醯胺基，例如
在一些實施例中，每一RA可係-N-磺醯胺基，例如
在一些實施例中，每一RA可係胺基烷基，例如-CH2-NH2及/或-CH2-N(CH3)H。
在一些實施例中，每一RA可係視情況經取代之芳基，例如視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，每一RA可係視情況經取代之單環雜芳基，例如視情況經取代之咪唑、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡及/或視情況經取代之1,2,4-噁二唑。
在一些實施例中，每一RA可係視情況經取代之單環雜環基，例如視情況經取代之吡咯啶基、視情況經取代之六氫吡啶基、視情況經取代之嗎啉基及/或視情況經取代之吡咯啶酮。
在一些實施例中，Y可係視情況經取代之芳基。在一些實施例中，Y可係對位經取代之苯基、間位經取代之苯基或鄰位經取代之苯基。在一些實施例中，Y可係經單取代之苯基，例如經單鹵基取代之 苯基。在一些實施例中，Y可係經二取代之苯基，例如經二鹵基取代之苯基。例如，經單鹵基取代之苯基及經二鹵基取代之苯基包含(但 不限於)、、及。在一 些實施例中，Y可係具有結構之經二取代之苯基。在一 些實施例中，Y可係經3個取代基再取代之經取代苯基。在其他實施例中，Y可係未經取代之苯基。在一些實施例中，Y可係經取代之萘基。在其他實施例中，Y可係未經取代之萘基。
在一些實施例中，Y可係視情況經取代之環烷基(例如，視情況經取代之環己基及視情況經取代之環庚基)。在其他實施例中，Y可係視情況經取代之環烯基，例如視情況經取代之環己烯基。在一些實施 例中，Y可係視情況經取代之二環狀環烯基，例如
在一些實施例中，Y可係視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，Y可係選自視情況經取代之咪唑、視情況經取代之呋喃、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之吡咯、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之噁唑及視情況經取代之異噁唑。在一些實施例中，Y可係經取代之單環雜芳基，包含本文所闡述之彼等。在一些實施例中，Y可係未經取代之單環雜芳基，包含本文所闡述之彼等。
在一些實施例中，Y可係視情況經取代之二環雜芳基。在一些實施例中，Y可選自視情況經取代之苯并噻吩、視情況經取代之苯并呋喃、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之喹啉、視情況經取代之異喹啉、視情況經取代之苯并噁唑、視情況經取代之苯并異噁唑、視情 況經取代之苯并異噻唑、視情況經取代之苯并噻唑、視情況經取代之苯并咪唑、視情況經取代之苯并三唑、視情況經取代之1H-吲唑及視情況經取代之2H-吲唑。在一些實施例中，Y可選自視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之、視 情況經取代之、視情況經取代之及視情況經取代 之。在一些實施例中，Y可係經取代之二環雜芳基，包含 本文所闡述之彼等。在一些實施例中，Y可係未經取代之二環雜芳基，包含本文所闡述之彼等。
在一些實施例中，Y可係視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，Y可係視情況經取代之單環雜環基，例如視情況經取代之吡啶酮。在其他實施例中，Y可係視情況經取代之二環雜環基。例如，Y 可係視情況經取代之、視情況經取代之或視 情況經取代之
當Y經取代時，Y可經一或多個RB取代。在一些實施例中，每一RB可獨立地選自氰基、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、未經取代之 C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之5或6員雜環基、羥基、C1-4烷氧基、烷氧基烷基、C1-4鹵烷基、鹵烷氧基、未經取代之醯基、視情況經取代之-C-羧基、視情況經取代之-C-醯胺基、磺醯基、羰基、胺 基、經單取代之胺、經二取代之胺及
在一些實施例中，當Y係視情況經取代之苯基時，該苯基可經以下基團取代1次、2次、3次或更多次：氰基、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之5或6員雜環基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基(例如CF3、CHF2)、鹵烷氧基(例如OCF3)、未經取代之醯基、視情況經取代之-C-羧基、視情況經取代之-C-醯胺基、磺醯基、胺基、單-C1-4烷基胺、二-C1-4烷基胺及/或 。在其他實施例中，當Y係視情況經取代之單環雜芳基時， 該單環雜芳基可經以下基團取代1次、2次、3次或更多次：鹵基、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之苯基及/或未經取代之醯基。在其他實施例中，當Y係視情況經取代之二環雜芳基時，該二環雜芳基可經以下基團取代1次、2次、3次或更多次：鹵基、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之苯基、羥基、C1-4烷氧基、未經取代之醯基、羰基、氰基、胺基、單-C1-4烷基胺及/或二-C1-4烷基胺。
在一些實施例中，Y可係視情況經取代之苯并噻吩。在一些實施例中，Y可係經取代之苯并噻吩。在其他實施例中，Y可係未經取代之苯并噻吩。在一些實施例中，苯并噻吩可經以下各項中之一或多者取代：鹵素(例如氟、氯及/或溴)、羰基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧 基、NH2及/或經單取代之胺。例如，苯并噻吩可係視情況經取代之 ，例如視情況經取代之、視情況經取代之 及視情況經取代之
在一些實施例中，Y可係視情況經取代之苯并呋喃。
在一些實施例中，Y可係視情況經取代之吲哚。在一些實施例中，Y可係經取代之吲哚。在一些實施例中，吲哚可經苯基(經取代或未經取代)、C1-4烷基及/或鹵基取代1次、2次、3次或更多次。在其他實施例中，Y可係未經取代之吲哚。
在一些實施例中，Y可經一或多個鹵素取代。在一些實施例中，Y可經一或多個未經取代之C1-4烷基取代。在一些實施例中，Y可經一或多個羥基取代。在一些實施例中，Y可經一或多個視情況經取代之苯基取代。在一些實施例中，Y可經一或多個烷氧基取代。在一些實施例中，Y可經一或多個醯基取代。在一些實施例中，Y可經一或多個胺基、經單取代之胺基或經二取代之胺基取代。在一些實施例中，Y可經一或多個鹵烷基取代。在一些實施例中，Y可經一或多個鹵烷氧基取代。在一些實施例中，Y可經一或多個C-羧基取代。在一些實施例中，Y可經一或多個C-醯胺基取代。在一些實施例中，Y可經一或多個羥基烷基取代。
在一些實施例中，式(I)化合物可選自以下化合物：1、13-1、100、101、102、103、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、116a、116b、117、117a、117b、118、118a、 118b、119、120、120a、120b、121、122、122a、122b、123、124、125、126、127、128、129、131、132、133、134、138、139、142、143、144、145、146、147、148、151、152、153、154、155、158、159、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、218、219、221、223、224、225、226、227、228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、306、307、308、309、310、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、 449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498a、498b、498c、498d、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604a、604b、604c、604d、605a、605b、605c、605d、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623a、623b、624a、624b、625、626、627、628、629、630、631、632、633a、633b、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、680、681及682或前述各項之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物可選自：149、150、156、157、160、217、220、222、229、287、302、303、304、305、311、401、473及474或前述各項之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物可選自：130、135、140及141或前述各項之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物可係104或161或前述各項之醫藥 上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物可係136或137或前述各項之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可不為於2014年2月27日公開之PCT公開案WO 2014/031784中所提供之化合物。
醫藥組合物
本文所闡述之一些實施例係關於醫藥組合物，其可包含有效量之一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
術語「醫藥組合物」係指一或多種本文所揭示化合物與其他化學組份(例如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物幫助向有機體投與化合物。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機或有機酸反應來獲得，該等酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸及柳酸。醫藥組合物通常針對特定預定投與途徑來調整。
術語「生理上可接受」定義不會消除化合物之生物活性及特性且不會對意欲向其遞送組合物之動物造成明顯損害或損傷的載劑、稀釋劑或賦形劑。
如本文所使用，「載劑」係指幫助化合物納入細胞或組織中之化合物。例如(但不限於)，二甲基亞碸(DMSO)係幫助許多有機化合物攝取至個體之細胞或組織中之常用載劑。
如本文所使用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中之缺乏明顯藥理學活性但可為醫藥上必需或合意之成份。例如，稀釋劑可用於增加因質量太小而無法製造及/或投與之強效藥物之容積。其亦可為用於溶解欲藉由注射、攝取或吸入投與之藥物之液體。業內稀釋劑之常用形式係緩衝水溶液，例如(但不限於)模擬人類血液之pH及等滲性之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文所使用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以向組合物提供(但不限於)容積、稠度、穩定性、黏合能力、潤滑、崩解能力等之基本上為惰性之物質。「稀釋劑」係一種類型之賦形劑。
本文所闡述之醫藥組合物可以自身或以其與其他活性成份(如在組合療法中)或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組合物形式投與人類患者。適宜調配物端視所選投與途徑而定。本文所闡述化合物之調配及投與技術為彼等熟習此項技術者已知。
本文所揭示之醫藥組合物可以業內已知之方式製造，例如，藉助習用混合、溶解、造粒、製糖衣錠、粉碎、乳化、囊封、包埋或製錠製程。另外，含有可有效地達成其預定目的之量之活性成份。用於本文所揭示醫藥組合中之許多化合物可以含有醫藥上相容之抗衡離子之鹽形式提供。
業內存在之投與化合物之多種技術包含(但不限於)經口、經直腸、經肺、經局部、氣溶膠、注射及非經腸遞送，包含肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。
亦可以局部而非全身性方式投與化合物，例如經由將化合物直接注射或植入受侵襲區域中、通常以儲積或持續釋放調配物形式來投與。另外，可以靶向藥物遞送系統、例如以經組織特異性抗體包衣之脂質體投與化合物。脂質體將靶向器官且被器官選擇性吸收。例如，可期望鼻內或經肺遞送以靶向呼吸道感染。
若需要，組合物可以可含有一或多個含有活性成份之單位劑型之封裝或分配裝置來呈遞。封裝可例如包含金屬或塑膠箔，例如泡罩封裝。封裝或分配裝置可隨附有投與說明書。封裝或分配器亦可隨附有與監管醫藥之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式之容器相關之公告，該公告反映該機構已批準用於人類或獸醫投與之藥物形式。該公告可係例如由美國食品藥品監督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批準用於處方藥物或經批準產品插頁之標記。亦可製備可包含本文所闡述調配於相容性醫藥載劑中之化合物之組合物，將其置於適當容器中，且進行標記用於治療所指示病況。
使用方法
本文所闡述之一些實施例係關於改善、治療及/或預防副黏液病毒病毒感染之方法，其可包括投與有效量之一或多種本文所闡述化合物或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。
本文所闡述之一些實施例係關於抑制副黏液病毒之病毒複製之方法，其可包括使感染該病毒之細胞與有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物接觸。
本文所闡述之一些實施例係關於接觸感染副黏液病毒之細胞之方法，其可包括使感染該病毒之細胞與有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，副黏液病毒感染係人類呼吸道融合病毒感染。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來預防呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/ 或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制呼吸道融合病毒之複製。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制RSV聚合酶複合物。在一些實施例中，RSV可係RSV A。在一些實施例中，RSV可係RSV B。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善亨德拉病毒感染及/或尼帕病毒感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來預防亨德拉病毒感染及/或尼帕病毒感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制亨德拉病毒及/或尼帕病毒之複製。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制亨德拉病毒聚合酶複合物及/或尼帕病毒聚合酶複合物。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善麻疹。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來預防麻疹。在一些實施例中，可使用 有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制麻疹病毒之複製。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制麻疹聚合酶複合物。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善流行性腮腺炎。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來預防流行性腮腺炎。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制流行性腮腺炎病毒之複製。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制流行性腮腺炎聚合酶複合物。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善仙台病毒感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來預防仙台病毒感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上 可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制仙台病毒之複製。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制仙台病毒聚合酶複合物。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善HPIV-1感染及/或HPIV-3感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來預防HPIV-1感染及/或HPIV-3感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制HPIV-1及/或HPIV-3之複製。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制HPIV-1聚合酶複合物及/或HPIV-3聚合酶複合物。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善HPIV-2感染及/或HPIV-4感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來預防HPIV-2感染及/或HPIV-4感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制 HPIV-2及/或HPIV-4之複製。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制HPIV-2聚合酶複合物及/或HPIV-4聚合酶複合物。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善人類間質肺炎病毒感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來預防人類間質肺炎病毒感染。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制人類間質肺炎病毒之複製。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來抑制人類間質肺炎病毒聚合酶複合物。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善由選自以下各項之病毒引起之上呼吸道病毒感染：亨尼病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺炎病毒及間質肺炎病毒。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善由選自以下各項之病毒引起之下呼吸道病毒感染：亨尼病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺炎 病毒及間質肺炎病毒。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善由選自以下各項之病毒引起之感染之一或多種症狀：亨尼病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺炎病毒及間質肺炎病毒(例如本文所闡述之彼等)。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善由以下各項引起之上呼吸道病毒感染：RSV感染、麻疹、流行性腮腺炎、副流行性感冒感染及/或間質肺炎病毒。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善由以下各項引起之下呼吸道病毒感染：RSV感染、麻疹、流行性腮腺炎、副流行性感冒感染及/或間質肺炎病毒。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善由以下各項引起之感染之一或多種症狀：RSV感染、麻疹、流行性腮腺炎、副流行性感冒感染及/或間質肺炎病毒(例如本文所闡述之彼等)。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善因RSV感染及/或人類副流行性感冒病毒3(HPIV-3)感染所致之細支氣管炎及/或氣管支氣管炎。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善因RSV感染及/或人類副流行性感冒病毒3(HPIV-3)感染所致之肺炎。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善因RSV感染及/或人類副流行性感冒病毒1(HPIV-1)感染所致之喉炎。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善因麻疹所致之發熱、咳嗽、流鼻涕、紅眼、周身皮疹、肺炎、耳部感染及/或支氣管炎。在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來治療及/或改善因流行性腮腺炎所致之唾液腺腫脹、發熱、食欲不振及/或疲勞。
在一些實施例中，可使用有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包含一或多種本文所闡述化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組合物來預防人類副流行性感冒病毒感染。在一些實施例中，人類副流行性感冒病毒感染可係人類副流行性感冒病毒1(HPIV-1)。在其他實施例中，人類副流行性感冒病毒感染可係人類副流行性感冒病毒2(HPIV-2)。在其他實施例中，人類副流行性感冒病毒感染可係人類副流行性感冒病毒3(HPIV-3)。在其他實施例中，人類副流行性感冒病毒感染可係人類副流行性感冒病毒4(HPIV-4)。在一些實施例中，可使用一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療及/或改善人類副流行性感冒病毒之一或多個亞型。例如，可使用一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療HPIV-1及/或HPIV-3。
可用於治療、改善及/或預防副黏液病毒病毒感染之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可在段落[0078]-[0159]中所闡述之任一實施例中提供之係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如本文所使用，「個體」係指為治療、觀察或實驗目標之動物。「動物」包含冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚類、貝類、爬行動物及尤其哺乳動物。「哺乳動物」包含(但不限於)小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物，例如猴、黑猩猩及人猿及尤其人類。在一些實施例中，個體係人類。
如本文所使用，術語「預防(prevent及preventing)」意指與未接受化合物之個體相比，降低接受化合物之個體之病毒複製效率及/或在更高程度上抑制病毒複製。預防形式之實例包含預防性投與已或可暴露於感染物(例如副黏液病毒(例如，RSV))下之個體。
如本文所使用，術語「治療(treat、treating、treatment、therapeutic)」及「療法」不必意指完全治癒或消除疾病或病況。疾病或病況在任一程度上之任何不期望體徵或症狀之任何緩和可視為治療及/或療法。另外，治療可包含以下作用：可使個體之總體康健感覺或表像惡化，並可積極地影響疾病之一或多種症狀或態樣，同時對疾病之其他態樣或不相關系統具有可能認為不合意之效應。
使用術語「治療有效量」及「有效量」來指示活性化合物或醫藥劑之誘發所指示生物或醫學反應之量。例如，治療有效量之化合物可係預防、治療、緩和或改善疾病之一或多種症狀或病況或延長所治療個體之存活期所需之量。此反應可發生在組織、系統、動物或人類中且包含所治療疾病之體徵或症狀之緩和。彼等熟習此項技術者依據本文所提供之揭示內容完全有能力測定有效量。所需要作為一個劑量之本文所揭示化合物之治療有效量將端視投與途徑、所治療哺乳動物(包含人類)之類型及所考慮特定動物之身體特徵而定。劑量可經調整 以達成期望效應，但將端視諸如體重、膳食、同時服用之藥劑等要素及彼等熟習醫學技術者公認之其他要素而定。
用於測定治療病毒感染(例如副黏液病毒)之方法之有效性的多個指標為彼等熟習此項技術者已知。適宜指標之實例包含(但不限於)病毒載量之減少、病毒複製之減少、病毒RNA之減少、血清轉化(病毒無法在患者血清中進行檢測)時間之縮短、臨床結果之發病率或死亡率之降低及/或疾病反應之其他指標。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之有效量係有效地使病毒效價降低至基本上無法檢測到或極低水準、例如降低至小於1.7 log10個溶菌斑形成單位等效物(PFUe)/mL或小於0.3 log10個溶菌斑形成單位等效物(PFUe)/mL之量。在一些實施例中，與投與組合前之病毒載量相比，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可降低病毒載量(例如，接受組合之初始劑量後60小時)。在一些實施例中，本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可使病毒載量降低至1.7 log10(PFUe)/mL以下或0.3 log10(PFUe)/mL以下。在一些實施例中，與投與組合前之病毒載量相比，本文所闡述化合物之組合可達成個體血清中介於約1.5-log至約2.5-log降低、約3-log至約4-log降低範圍內或大於約5-log降低之病毒效價降低。例如，病毒載量係投與組合前及接受組合之初始劑量後若干小時(例如，接受組合之初始劑量後60小時)之量度。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可使個體中副黏液病毒之複製相對於治療前水準產生至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍、100倍或更大之降低，如接受組合之初始劑量後若干小時(例如，接受組合之初始劑量後60小時)所測定。在一些實施例中，本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可使副黏液病毒之複製相對於治療前水準產生介於 約2至約5倍、約10至約20倍、約15至約40倍或約50至約100倍範圍內之降低。在一些實施例中，與藉助利巴韋林(Virazole®)達成之副黏液病毒降低之降低相比，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可使副黏液病毒複製降低產生介於1 log至1.5 log、1.5 log至2 log、2 log至2.5 log、2.5 log至3 log、3 log至3.5 log或3.5 log至4 log範圍內之副黏液病毒複製之更大降低，或與利巴韋林(Virazole®)療法5天後達成之降低相比，可在較短時間段內(例如，在1天、2天、3天、4天或5天中)達成與利巴韋林(Virazole®)療法相同之降低。
一段時間後，感染物可形成針對一或多種治療劑之抗性。如本文所使用，術語「抗性」係指病毒株展示對治療劑之延遲、減弱及/或無反應。例如，使用抗病毒劑治療後，與感染非抗性株之個體展現之病毒載量降低之量相比，感染抗性病毒之個體之病毒載量可降低至更小程度。在一些實施例中，可向感染抵抗一或多種不同抗RSV劑(例如，利巴韋林)之RSV之個體投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療個體時，與抵抗其他RSV藥物之RSV株之發育相比，抗性RSV株之發育延遲。
在一些實施例中，與經歷使用利巴韋林治療之併發症之個體的百分比相比，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可減小經歷RSV病毒感染併發症之個體之百分比。例如，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療之經歷併發症之個體的百分比可係使用利巴韋林治療之個體的10%、25%、40%、50%、60%、70%、80%及90%。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含本文所闡述化合物之醫藥組合物可以一或多種其他藥劑組合使用。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種當前用於治療RSV之習用護理標準中之藥劑組合使用。例如，其他藥劑可係 利巴韋林、帕利珠單抗及RSV-IGIV。對於RSV之治療，其他抗RSV劑包含(但不限於)抗RSV抗體、融合蛋白質抑制劑、N-蛋白質抑制劑、RSV聚合酶抑制劑、IMPDH抑制劑、干擾素及抑制RSV病毒之其他化合物或前述任一者之醫藥上可接受之鹽。其他藥劑之實例之非限制性列表提供於下文中。
ALN-RSV01及/或ALN-RSV02可參見於2008年12月15日提出申請的美國公開案第2009/0238772號(Alnylam Pharmaceuticals)。
ALX-0171闡述於2010年6月7日提出申請的美國公開案第2012/0128669號中。
T-67,SEQ ID NO：1，於2000年2月29日提出申請的美國專利第6,623,741號。
T-118,SEQ ID NO：2，於2000年2月29日提出申請的美國專利第6,623,741號。
可與式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽組合使用之化合物之其他實例包含以下專利中所提供之彼等：WO 2013/186333，於2013年12月19日公開；WO 2013/186332，於2013年12月19日公開；WO 2013/186335，於2013年12月19日公開；WO 2013/186334，於2013年12月19日公開；WO 2012/080447，於2012年6月21日公開；WO 2012/080449，於2012年6月21日公開；WO 2012/080450，於2012年6月21日公開；WO 2012/080451，於2012年6月21日公開；WO 2012/080446，於2012年6月21日公開；WO 2010/103306，於2010年9月16日公開；WO 2012/068622，於2012年5月31日公開；WO 2005/042530，於2005年5月12日公開；WO 2006/136561，於2006年12月28日公開；WO 2005/058869，於2005年6月30日公開；U.S.2013/0090328，於2013年4月11日公開；WO 2014/009302，於2014年1月16日公開；WO 2011/005842，於2011年1月13日公開；U.S.2013/0273037，於2013年10月17日公開；U.S.2013/0164280，於2013年6月27日公開；U.S.2014/0072554，於2014年3月13日公開；WO 2014/031784，於2014年2月27日公開；及WO 2014/031784，於2014年2月27日公開，該等專利中之所有皆以引用方式併入本文中。
在組合療法中，其他藥劑可以已顯示對彼等其他藥劑有效之量來投與。該等量為業內已知；另一選擇為，其可源自使用上文所闡釋用於「有效量」之參數之病毒載量或複製研究。另一選擇為，所使用之量可小於該等其他藥劑之有效單一療法量。例如，所使用量可介於該量之90%與5%之間，例如90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%或5%或介於彼等點之間之中間值。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑一起以單一醫藥組合物投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑以兩種或更多種單獨醫藥組合物投與。例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可以一種醫藥組合物投與，且至少一種其他藥劑可以第二醫藥組合物投與。若存在至少兩種其他藥劑，則其他藥劑中之一或多者可在包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之第一醫藥組合物中，且另一(些)其他藥劑中之至少一者可在第二醫藥組合物中。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他藥劑之投與順序可變化。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係在所有其他藥劑之前投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可在至少一種其他藥劑之前投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑同時投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可在投與至少一種其他藥劑之後投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可在投與所有其他藥劑之後投與。
利用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與段落[0198]-[0199](包含表)中所闡述之一或多種其他藥劑(包含醫藥上可接受之鹽及其前藥)之組合的潛在優點可在於，與段落[0198]-[0199](包含表)中所闡述之一或多種化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)不與式(I)化合物或其醫藥 上可接受之鹽一起投與時達成相同治療結果所需之量相比，減少段落[0198]-[0199](包含表)之可有效地治療本文所揭示疾病病況(例如，RSV)之一或多種化合物(包含醫藥上可接受之鹽及其前藥)之所需量。例如，段落[0198]-[0199](包含表)中所闡述化合物(包含醫藥上可接受之鹽及其前藥)之量與以單一療法投與時達成相同病毒載量降低所需之段落[0198]-[0199](包含表)中所闡述化合物(包含醫藥上可接受之鹽及其前藥)之量相比可較小。利用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與段落[0198]-[0199](包含表)中所闡述之一或多種其他藥劑(包含醫藥上可接受之鹽及其前藥)之組合的另一潛在優點在於，與以單一療法投與化合物時之障壁相比，使用兩種或更多種具有不同作用機制之化合物可對抗性病毒株之發育產生較高障壁。
利用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與段落[0198]-[0199](包含表)中所闡述之一或多種其他藥劑(包含醫藥上可接受之鹽及其前藥)之組合的其他優點可包含，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與段落[0198]-[0199](包含表)中所闡述之一或多種其他藥劑(包含醫藥上可接受之鹽及其前藥)之間較小至無的交叉抗性；式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與段落[0198]-[0199](包含表)中所闡述之一或多種其他藥劑(包含醫藥上可接受之鹽及其前藥)之不同消除途徑；式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與段落[0198]-[0199](包含表)中所闡述之一或多種其他藥劑(包含醫藥上可接受之鹽及其前藥)之間較小至無的重疊毒性；對細胞色素P450較小至無的顯著效應；及/或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與段落[0198]-[0199](包含表)中所闡述之一或多種其他藥劑(包含醫藥上可接受之鹽及其前藥)之間較小至無的藥物動力學相互作用。
如熟習此項技術者易於瞭解，欲投與之活體內有用劑量及具體投與模式應端視年齡、體重及所治療之哺乳動物種類、所採用之具體 化合物及所採用該等化合物之特定用途而變化。有效劑量值(即達成期望結果所需之劑量值)之確定可由熟習此項技術者使用常規方法(例如人類臨床試驗及活體外研究)來完成。
劑量可在寬範圍內變化，此端視期望效應及治療適應症而定。另一選擇為，劑量可基於患者之表面積來計算，如彼等熟習此項技術者所理解。儘管確切劑量將基於藥物相互作用來確定，但在大多數情形下，可使一些藥物之劑量一般化。用於成年人類患者之每日劑量方案可為例如介於0.01mg與3000mg每一活性成份之間、較佳介於1mg與700mg之間、例如5mg至200mg之口服劑量。劑量可為單一劑量或在一或多天之進程中根據個體需要給出之一系列兩個或更多個劑量。在一些實施例中，化合物將經連續療法時段、例如持續一週或更長或持續數月或數年來投與。
在已確立至少一些病況之化合物之人類劑量的情況下，可使用彼等相同劑量或介於已確立人類劑量之約0.1%與500%之間、更佳介於約25%與250%之間之劑量。倘若未確立人類劑量，如對於新發現之醫藥化合物之情形，可根據ED50或ID50值或源自活體外或活體內研究的其他適宜值(如由動物中之毒性研究及功效研究所鑒定)來推斷適宜人類劑量。
在投與醫藥上可接受之鹽之情形下，劑量可以游離鹼來計算。如彼等熟習此項技術者將理解，在某些情況下，可能需要投與超過或甚至遠遠超過上述較佳劑量範圍之量之本文所揭示化合物，以有效且積極地治療尤其嚴重之疾病或感染。
可個別地調節劑量量及間隔以提供足以維持調節效應或最小有效濃度(MEC)之血漿活性部分含量。MEC將針對每一化合物而變化，但可根據活體外數據來估計。達成MEC所需之劑量將端視個體特徵及投與途徑而定。然而，可使用HPLC分析或生物分析來測定血漿濃 度。亦可使用MEC值來確定劑量間隔。組合物應使用使血漿含量於MEC下維持10%-90%之時間、較佳介於30%-90%之間且最佳介於50%-90%之間之方案來投與。在局部投與或選擇性攝取之情形下，藥物之有效局部濃度可能與血漿濃度無關。
應注意，主治醫師將知曉因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調節投與之方式及時間。反之，若臨床反應不夠(排除毒性)，則主治醫師亦應知曉調節治療至更高程度。在所關注病症之管控中所投與劑量之數量級應隨欲治療病況之嚴重程度及投與途徑而變化。例如，病況之嚴重程度可部分地藉由標準預後評估方法來評估。另外，劑量及(可能)劑量頻率亦應根據個體患者之年齡、體重及反應而變化。與上文所論述相當之程式可用於獸醫醫學中。
可使用已知方法來評估本文所揭示化合物之功效及毒性。例如，可藉由測定對細胞系(例如哺乳動物、且較佳人類細胞系)之活體外毒性來確立具體化合物或共用某些化學部分之化合物亞組之毒物學。該等研究之結果通常可預測在動物(例如哺乳動物，或更特定而言人類)中之毒性。另一選擇為，可使用已知方法來測定具體化合物在動物模型(例如小鼠、大鼠、兔或猴)中之毒性。可使用若干公認方法(例如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確立具體化合物之功效。當選擇模型來測定功效時，熟習此項技術者可由技術狀態指導來選擇適宜模型、劑量及投與途徑以及方案。
合成
式(I)化合物及本文所闡述之彼等可以多種方式來製備。一些式(I)化合物可以商業方式獲得及/或利用已知合成程序製備。式(I)化合物之一般合成途徑及用於合成式(I)化合物之起始材料之一些實例顯示且闡述於本文中。本文所顯示並闡述之途徑僅具有說明性，且並不意欲、且無論如何不應將其理解為以任何方式限制申請專利範圍之範 疇。彼等熟習此項技術者能夠意識到所揭示合成之修改形式且基於本文揭示內容設計替代途徑；所有該等修改形式及替代途徑在申請專利範圍之範疇內。
實例
其他實施例進一步詳細揭示於以下實例中，其不欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。
實例1 化合物1之製備
向1-1(3.65g,20mmol)於NMP：THF(2mL/20mL)中之混合物添加Fe(acac)3(622mg,2mmol)。在0℃下，將溶液冷卻至0℃且緩慢添加i-PrMgCl(20mL,2N)。在0℃下將溶液攪拌2h。用EA萃取溶液，並用鹽水洗滌。濃縮有機相，以獲得無色固體狀粗製1-2(2.4g, 63.5%)。+ESI-MS：m/z 190.1[M+H]+。
向1-2(1g,5.29mmol)及1-3(1.03g,5.29mmol)於DMF(30mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2(420mg,0.529mmol)及新鮮製備之KF溶液(2.57g於10mL水中)。將系統脫氣且然後用氮裝填3次。在氮下在70℃下使用油浴將混合物攪拌8h。將反應溶液冷卻至室溫，用EA稀釋且與水層分離。用鹽水洗滌EA溶液，經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以獲得無色固體狀1-4(0.5g,31%)。+ESI-MS：m/z 306.0[M+H]+。
向1-4(900mg,2.95mmol)、1-5(1.07g,2.95mmol)及KF(0.684g,11.8mmol)於DMF(10mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2(228mg,0.295mmol)。將系統脫氣且然後用氮裝填3次。在氮下在70℃下使用油浴將混合物攪拌8h。將反應溶液冷卻至室溫，用EA及H2O稀釋。用鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗製1-6(1g)。+ESI-MS：m/z 342.1[M+H]+。
在室溫下，將1-6(1g,2.9mmol)及NBS(516mg，2.9mmol)於THF(10mL)及H2O(1mL)之混合物中之混合物攪拌30min。用水稀釋溶液且用EtOAc萃取水層。用飽和Na2S2O3溶液、然後用鹽水洗滌合併之有機層。經Na2SO4乾燥溶液且蒸發，以獲得粗製1-7(1g)。+ESI-MS：m/z 392.0[M+H]+。
在0℃下，向1-7(1g,2.55mmol)於THF(5mL)及MeOH(0.5mL)之混合物中之溶液添加NaBH4(193mg,5.1mmol)。在0℃下藉由TLC監測將混合物攪拌30min。藉由添加H2O驟冷反應物且用EA萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以獲得1-8(200mg,20%)。+ESI-MS：m/z 394.0[M+H]+。
將1-8(200mg,0.50mmol)及飽和NH4OH/EtOH(1mL/5mL)於密封管中之混合物加熱至70℃並保持6h。在減壓下移除溶液，以獲得 粗製1-9(160mg,90.0%)，其未經純化即直接用於下一步驟。+ESI-MS：m/z 331.1[M+H]+。
在25℃下，向1-9(65mg,0.363mmol)、HATU(172mg,0.45mmol)及DIPEA(117mg,0.909mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液添加1-10(100mg 0.303mmol)。在室溫下將溶液攪拌10h。用1.0N NaHCO3水溶液(2×40mL)稀釋溶液且用EA(2×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以獲得1(100mg,67.1%)。+ESI-MS：m/z 495.1[M+H]+。
實例2 化合物100之製備
在0℃下，向2,4,6-三氯吡啶(6.5g,36mmol)於無水甲醇(20mL)中之溶液添加MeONa(2.9g,54mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12h。用乾冰驟冷反應物，且過濾混合物。在減壓下濃縮溶液，且將殘餘物溶解於EA中。用水洗滌混合物，且經NaSO4乾燥有機層。濃縮溶劑，以獲得1-12(4.2g,67%)。
化合物100係使用1-12及4-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸且藉由遵循密切遵循針對1之製備所闡述之合成途徑來製備。100：+ESI-MS：m/z 483.1[M+H]+。
實例3 化合物101之製備
向2-1(3g,14mmol)及酸(2.5g,14mmol)於二噁烷/H2O(30mL/5mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(1.02g,1.4mmol)及Cs2CO3(6.8g,21mmol)。將系統脫氣且然後用氮裝填3次。在氮下在80℃下在油浴中將混合物攪拌2h。將溶液冷卻至室溫，用EA稀釋且與水層分離。藉由鹽水洗滌EA溶液，經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以獲得2-2(2g,47.9%)。
在0℃下，向2-2(2g,6.7mmol)於MeOH/DCM(20mL/20mL)中之溶液緩慢添加NaBH4(510mg,13.4mmol)。將溶液攪拌10min且加熱至50℃並攪拌2h。用H2O驟冷溶液且用EA萃取。濃縮溶液，以獲得粗製2-3(1.81g,100%)。
在室溫下，向2-3(1.81g,6.7mmol)於DMF中之溶液添加咪唑(1.36g,1.34mmol)。添加TBSCl(201mg,1.34mmol)。將溶液攪拌18 h。用水洗滌溶液且用EA萃取。濃縮有機相，以獲得2-4(1.8g,70.0%)。ESI-LCMS：m/z 385.9[M+H]+。
化合物2-10係使用2-4及4-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸且藉由遵循密切遵循針對1之製備所闡述之合成途徑來製備。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ=8.00(d,J=5.51Hz,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.78(s,1 H)7.81(s,1 H)7.34(s,1 H)7.26(d,J=8.38Hz,1 H)7.14(t,J=8.71Hz,1 H)6.92(br,1 H)6.74(d,J=8.38Hz,1 H)5.13(d,J=4.41Hz,2 H)4.72(s,2 H)3.71-3.85(m,5 H)1.09(br,1 H),0.83(s,10 H)0.46-0.56(m,2 H),0.19-0.30(m,2 H),0.00(s,7 H)。
在室溫下，向2-10(100mg,0.163mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液添加濃HCl(2mL)，且將混合物攪拌30min。藉由NaHCO3水溶液驟冷溶液且藉由EA萃取。藉由鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC(FA)純化殘餘物，以獲得白色固體狀2-11(30mg,37.0%)。+ESI-MS：m/z 498.9[M+H]+。
在室溫下，向2-11(100mg,0.20mmol)於THF(2mL)中之溶液添加MeMgBr(1mL,3mmol)，且將混合物攪拌2h。用H2O驟冷溶液並用EA萃取。藉由鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型TLC(PE：EA=1：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀101(20mg,19.4%)。+ESI-MS：m/z 514.9[M+H]+。
實例4 化合物102之製備
在室溫下，向3-1(3.4g,40mmol)於THF(50mL)中之溶液添加NBS(14g,80mmol)。將混合物攪拌1h。在減壓下移除溶劑。藉由矽 膠上之管柱層析(PE：EA=2：1)純化，提供白色固體狀3-2(9.6g,99%)。+ESI-MS：m/z 239.0[M+H]+
在40℃下，向3-2(9.6g,40mmol)及K2CO3(5.4g,40mmol)於DMF(50mL)中之溶液添加CH3I(6g,40mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。將溶液傾倒至水中並用EtOAc萃取。經無水Na2SO4乾燥有機相，並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA=20：1)純化殘餘物，以提供3-3(3g,30%)。+ESI-MS：m/z 253.0[M+H]+。
化合物102係藉由密切遵循用於獲得1之程序使用3-3及3,4-二甲氧基苯甲酸來獲得。獲得白色固體狀化合物102。+ESI-MS：m/z 470.1[M+H]+。
實例5 化合物103之製備
向2,6-二氯吡啶(270mg,1.82mmol)及7-氟-1H-苯并[d]咪唑(248mg,1.82mmol)於DMF(3mL)中之攪拌混合物添加Cs2CO3(709mg,2.2mmol)。在120℃下使混合物反應2h且然後冷卻至室溫。用EtOAc稀釋混合物並用飽和NaCl溶液洗滌。分離各層。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。經MgSO4乾燥合併之水層，過濾，並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供白色固體狀4-1(300mg)。LCMS：m/z 248.1[M+H]+。
黃色油狀化合物103(100mg)係藉由密切遵循用於獲得1之程序使用4-1及3,4-二甲氧基苯甲酸來獲得。LCMS：m/z 437.25[M+H]+。
實例6 化合物104之製備
向5-1(10g,44.0mmol)於DMF(150mL)中之溶液添加NaH(7.0g,0.177mol)，且在0℃下將混合物攪拌30min。用PMBCl(11.67g,0.0748mol)處理溶液，且在室溫下攪拌過夜。完成轉化後，用MeOH及H2O驟冷反應物，且用EA萃取。濃縮有機相，以獲得5-2(11g,87.2%)。+ESI-MS：m/z 375.9[M+H]+。
向5-2(36g,96mmol)於甲苯(400mL)中之溶液添加(CH3)6Sn2(47.0g,144.0mmol)。用氮氣對混合物鼓泡且在100℃下攪拌3h。在真空中濃縮混合物，以獲得粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物，以獲得5-3(22g)。+ESI-MS：m/z 414.0[M+H]+。
在0℃下，向5-8(30g,134mmol)於無水THF(500mL)中之溶液逐份添加LiAlH4(7.6g,200mmol)，且在室溫下將混合物攪拌2h(藉由TLC監測)。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物，且用EA萃取，以獲得 粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物，以獲得5-9(22g)。+ESI-MS：m/z 183.0[M+H]+。
向5-9(22g,121mmol)於THF(400mL)中之溶液添加NBS(25.7g,145mmol)，且在室溫下將混合物攪拌過夜(藉由TLC監測)。用飽和Na2S2O3溶液驟冷反應物，且用EA萃取，以獲得粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物，以獲得5-10(23g)。+ESI-MS：m/z 460.9[M+H]+。
在0℃下，向5-10(22g,84.6mmol)於無水THF(200mL)中之溶液逐份添加NaH(8.12g,33.85mmol)，且在0℃下將混合物攪拌30min。添加MOMCl(27.08g,338.5mmol)，且在室溫下將混合物攪拌4h。用水驟冷反應物並用EA萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，並在真空中濃縮，以獲得粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物，以獲得5-4(21g)。+ESI-MS：m/z 304.9[M+H]+。
向5-3(6.36g,15.4mmol)於DMF(50mL)中之溶液添加5-4(4.7g,15.4mmol)、KF(3.7g,61.6mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(324mg,0.46mmol)。用氮氣對混合物鼓泡且在100℃下攪拌過夜。用水稀釋混合物並用EA萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，並在真空中濃縮，以獲得粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物，以獲得5-5(3.8g)。+ESI-MS：m/z 474.1[M+H]+。
向5-5(4.5g,9.51mmol)於THF(30mL)中之溶液添加10% HCl(30mL)，且在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且藉由添加飽和NaHCO3溶液將pH調節至7.0。用EA萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機層，並在真空中濃縮，以獲得5-6(2.0g)，其未經純化即用於下一步驟中。+ESI-MS：m/z 310.0[M+H]+。
向5-6(1.3g,4.2mmol)於THF(100mL)中之溶液添加PPh3(1.32g,5.05mmol)，且在室溫下將混合物攪拌10min。逐份添加DIAD(1.01g,5.05mmol)，且在回流下將混合物攪拌4h。在真空中濃縮混 合物，以獲得粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物，以獲得5-7(0.7g)。+ESI-MS：m/z 292.0[M+H]+。
白色固體狀化合物104(50mg)係藉由密切遵循用於獲得1之程序藉由使用5-7及3,4-二甲氧基苯甲酸獲得。+ESI-MS：m/z 481.1[M+H]+。
實例7 化合物105之製備
向6-1(196mg,1.0mmol),1,4-二溴丁烷-2,3-二酮(241mg,1.0mmol)於DCM(3mL)中之溶液添加AgOTf(255mg,1.0mmol)。在80℃下在微波輻照下將反應實施15min。在低壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱(PE/EA)將殘餘物純化成6-2(270mg,80%)。+ESI-MS：m/z 339.9[M+H]+。
化合物105(100mg,48%)係藉由密切遵循用於獲得1之程序使用6-2及3,4-二甲氧基苯甲酸獲得。+ESI-MS：m/z 442.9[M+H]+。
化合物106係使用2,6-二溴吡啶、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼及3,4-二甲氧基苯甲酸且藉由密切遵循密切遵循針對1之製備所闡述之合成途徑來製備。+ESI-MS：m/z 452.9[M+H]+。
化合物107係使用3,4-二甲氧基苯甲酸及3-溴-5-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑且藉由密切遵循密切遵循針對1之製備所闡述之合成途徑來製備。+ESI-MS：m/z 485.0[M+H]+。
化合物108係使用2,4-二溴噻唑、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼及3,4-二甲氧基苯甲酸且藉由密切遵循密切遵循針對1之製備所闡述之合成途徑來製備。+ESI-LCMS：m/z 459.0[M+H]+。
化合物109係使用2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶、(3-氯-4-氟苯基)酸及4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸且藉由密切遵循密切遵循針對1之製備所闡述之合成途徑來製備。+ESI-MS：m/z 506.1[M+H]+。
化合物110係使用2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸及2-胺基-1-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙醇且藉由遵循密切遵循針對1之製備所闡述之合成途徑來製備。獲得白色固體狀化合物110。+ESI- MS：m/z 498.9[M+H]+。
化合物111係藉由密切遵循用於獲得1之程序藉由使用2,4-二溴噻唑、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼及3,4-二甲氧基苯甲酸來獲得。獲得白色固體狀化合物111。+ESI-LCMS：m/z 466.9[M+H]+。
化合物112係使用4-氯-2-碘-6-甲氧基嘧啶、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼及3,4-二甲氧基苯甲酸且藉由遵循密切遵循針對1之製備所闡述之合成途徑來製備。+ESI-MS：m/z 484.1[M+H]+。
實例8 化合物113之製備
在室溫下，向7-1(7.5g,27.17mmol)於THF(100mL)中之溶液緩慢添加i-PrMgCl(25mL,2M於THF中)，且將混合物攪拌10min。用MeOH驟冷溶液且用DCM(20mL)稀釋。藉由鹽水洗滌溶液，經Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗製7-2(5g,94.3%)。
向7-2(1g,5.1mmol)、錫試劑(3.71g,10.2mmol)及KF(1.18g,20.4mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(372mg,0.51mmol)。將系統脫氣且然後用氮裝填3次。在氮下在80℃下在油浴中將混合物攪拌15h。將溶液冷卻至室溫。用EA稀釋混合物。藉由鹽水洗滌EA溶液，經Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗製7-3(360mg,44.2%)
向7-3(360mg,2.25mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加NBS(480mg,2.7mmol)。在室溫下藉由TLC監測將混合物攪拌30min。藉由Na2S2O3水溶液驟冷溶液且藉由EA萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層 並濃縮。藉由製備型HPLC(FA)純化殘餘物，以獲得7-4(250mg,46.2%)。
向7-4(480mg,2mmol)及二氧硼試劑(558mg,2mmol)於二噁烷/H2O(10mL/2mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)及Cs2CO3(975mg,3mmol)。將系統脫氣且然後用氮裝填3次。在氮下在80℃下在油浴中將混合物攪拌15h。將溶液冷卻至室溫，用EA稀釋且與水層分離。藉由鹽水洗滌EA溶液，經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以獲得7-5(400mg,64.5%)。
在0℃下，向7-5(550mg,1.77mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加DIPEA(685mg,5.31mmol)及TMSOTf(589mg,2.65mmol)。在室溫下將溶液攪拌2h。濃縮溶液，且將殘餘物溶解於THF(10mL)及H2O(1mL)中。在室溫下添加NBS(471mg，2.65mmol)，並攪拌1.5h。在低壓下蒸發溶液。藉由層析(PE：EA=3：1)純化殘餘物，以獲得7-6(600mg,86.9%)。
化合物113係藉由遵循密切遵循針對1之製備所闡述之合成途徑自7-6及3,4-二甲氧基苯甲酸製備。獲得白色固體狀化合物113。+ESI-MS：m/z 492.0[M+H]+。
在0℃下，向8-1(90mg,0.19mmol)於THF(5mL)中之溶液添加CH3MgBr(3M,0.64M)，且在室溫下攪拌過夜。用NH4Cl溶液驟冷反應物且用EA萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，然後在真空中濃縮，以獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物，以獲得白色固體狀114(18mg)。+ESI-MS：m/z 498.1[M+H]+。
化合物115(57mg,60%)係藉由密切遵循用於獲得114之程序藉由使用9-1(120mg,0.2mmol)來獲得。獲得白色固體狀化合物115。+ESI-MS：m/z 494.9[M+H]+。
化合物116係藉由密切遵循用於獲得100及114之程序使用7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚及4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸來獲得。獲得白色固體狀化合物116。+ESI-MS：m/z 494.2[M+H]+。
116之個別鏡像異構體(116a及116b)係藉由SFC分離116之外消旋混合物來獲得。+ESI-MS：m/z 494.2[M+H]+。
化合物117係藉由密切遵循用於獲得100及114之程序使用7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚及4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸來獲得。獲得白色固體狀化合物117。+ESI-MS：m/z 510.2[M+H]+。
117之個別鏡像異構體(117a及117b)係藉由SFC分離117之外消旋混合物來獲得。+ESI-MS：m/z 510.1[M+H]+。
化合物118係使用1-胺基-2-(6-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇及4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸以及4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸且藉由遵循密切遵循針對100及114之製備所闡述之合成途徑來製備。+ESI-MS：m/z 551.9[M+H]+。
118之個別鏡像異構體(118a及118b)係藉由SFC分離118之外消旋混合物來獲得。+ESI-MS：m/z 551.9[M+H]+。
在室溫下在氬下，向N-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基乙基)-4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯胺(50mg,0.1mmol)於THF中之攪拌混合物添加MeMgCl於THF中之溶液(0.5mL,1.0mmol)。在室溫下使混合物反應2h。用EtOAc稀釋混合物，且用飽和NH4Cl溶液緩慢驟冷。在室溫下將混合物攪拌10min，且然後分離各層。用EtOAc萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物混合物且經由製備型HPLC進一步純化，以提供白色固體狀119。LCMS：m/z 507.1[M+H]+。
化合物120係使用N-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基乙基)-4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯胺與THF中之MeMgBr且藉由密切遵循密切遵循針對119之製備所闡述之合成途徑來製備。 LCMS：m/z 505.15[M+H]+。
120之個別鏡像異構體(120a及120b)係藉由SFC分離120之外消旋混合物來獲得。+ESI-MS：m/z 505.1[M+H]+。
化合物121係使用N-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-側氧基乙基)-3-甲氧基-4-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯甲醯胺與THF中之MeMgBr且藉由遵循密切遵循針對119之製備所闡述之合成途徑來製備。LCMS：m/z 502.05[M+H]+。
化合物122、123、124、125、126及127係使用N-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基乙基)-4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯胺與THF中之不同格任亞(Grignard)試劑且藉由遵循密切遵循針對119之製備所闡述之合成途徑來製備。122：LCMS：m/z 521.15[M+H]+。123：LCMS：m/z 533.15[M+H]+。124：LCMS：m/z 531.10[M+H]+。125：LCMS：m/z 535.15[M+H]+。126：LCMS：m/z 519.15[M+H]+。127：LCMS：m/z 517.05[M+H]+。
122之個別鏡像異構體(122a及122b)係藉由SFC分離122之外消旋 混合物來獲得。
化合物128係使用N-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基乙基)-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺與THF中之MeMgBr且藉由遵循密切遵循針對119之製備所闡述之合成途徑來製備。 LCMS：m/z 511.10[M+H]+。
實例9 化合物129之製備
在N2氣氛下，向具有磁力攪拌棒之50mL燒瓶裝填10-1(223mg,1.0mmol)、溫勒伯(Weinreb)醯胺(10-2,282mg,1.0mmol)及THF(10mL)。在室溫下用i-PrMgCl(1.3M,2.0當量)逐滴處理溶液。在室溫下將混合物攪拌1h。添加水(50mL)及EA(50mL)。分離有機層且用EA萃取水相。用MgSO4乾燥合併之有機層，並在減壓下移除揮發物。藉由矽膠上之管柱層析(PE)純化殘餘物，以提供固體狀10-3(332mg, 90%)。+ESI-MS：m/z 367.0,369.0[M+H]+。
向10-3(368mg,1.0mmol)於MeOH/THF(5mL/5mL)中之攪拌溶液逐份添加NaBH4(380mg,10mmol)直至起始材料耗盡。在減壓下移除揮發物。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EtOAc=2：1)純化殘餘物，以獲得無色油狀10-4(370mg,100%)。+ESI-MS：m/z 369.0,371.0[M+H]+。
在N2氣氛下，向具有磁力攪拌棒之50mL燒瓶裝填10-4(165mg,0.5mmol)、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-二氧硼(278mg,1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,1mol%)、KF(180mg,3.0mmol)及二噁烷/H2O(20mL/5mL)。在100℃下將混合物攪拌10h。添加水(50mL)及EA(50mL)。分離有機層且用EA萃取水相。用MgSO4乾燥合併之有機相，且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以提供白色固體狀129(176mg,80%)。+ESI-MS：m/z 463.9[M+Na]+。
化合物130係遵循用於獲得129之程序藉由使用10-2、1,3-二溴咪唑并[1,5-a]吡啶及2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為起始材料、且然後使用氧化試劑DMP來獲得。獲得白色固體狀化合物130。+ESI-MS：m/z 489.8[M+H]+。
化合物131(176mg,80%)係遵循用於獲得129之程序藉由使用10-2、4-氯-2-碘-6-甲氧基嘧啶及2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼來獲得。+ESI-MS：m/z 483.9[M+H]+。
實例10 化合物132之製備
化合物11-1係使用10-2、2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑及3,4-二甲氧基-N-(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺且藉由遵循密切遵循針對129之製備所闡述之合成途徑來製備。
將化合物11-1(402mg,0.62mmol)溶解於TFA/DCM(1/1,6mL)中，且在室溫下攪拌3h。移除溶劑且藉由矽膠上之管柱(DCM/MeOH=50：1至20：1)純化殘餘物，以獲得132(149mg,72.4%)。+ESI-MS：m/z 442.1[M+H]+。
化合物133係使用2,4,5-三溴-1-甲基-1H-咪唑及3,4-二甲氧基-N-(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺且藉由遵循密切遵循針對129之製備所闡述之合成途徑來製備。+ESI-MS：m/z 455.9[M+H]+。
化合物134係使用2,4-二溴噻唑及3,4-二甲氧基-N-(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)苯甲醯胺且藉由遵循密切遵循針對129之製備 所闡述之合成途徑來製備。+ESI-MS：m/z 459.0[M+H]+。
+ESI-MS：m/z 502.9[M+H]+。
實例11 化合物136及137之製備
在室溫下，將12-1(3.26g,9.80mmol)、(1R,2R)-2-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽(1.04g,7.55mmol)、EDC(2.17g,11.3mmol)、HOBT(1.53g,11.3mmol)及TEA(2.60mL,18.9mmol)於DCM(50mL)中之混合物攪拌18h。用1M HCl水溶液將混合物洗滌兩次，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷-EtOAc,100：0至0：100)，提供白色固體狀12-2(2.98g,95%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 416.29[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(4.55g,10.7mmol) 添加至12-2(2.98g,7.16mmol)於DCM(50mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1.5h。添加10% Na2S2O3水溶液及飽和NaHCO3水溶液之1：1混合物，且將混合物攪拌40min。分離各層且乾燥(Na2SO4)有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷-EtOAc,100：0至0：100)，提供白色固體狀12-3(2.86g,96%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 413.18[M+H]+。
將正丁基鋰(1.6M己烷溶液，1.50mL,2.42mmol)逐滴添加至12-4(760mg,2.42mmol)於甲苯(15mL)中之已預冷卻至-78℃之攪拌溶液中。20min後，添加12-3(500mg,1.21mmol)於THF(10mL)中之溶液。在-78℃下將混合物攪拌30min。將混合物升溫至室溫，且然後用MeOH驟冷。在減壓下移除揮發物。將殘餘物在EtOAc與水之間分配。分離各層且用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至95：5)純化殘餘物，以提供呈2：1非鏡像異構體混合物形式之12-5(470mg,65%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 601.22[M+H]+。
將(3-氯-4-氟苯基)酸(50.5mg,0.290mmol)、12-5(70mg,0.116mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.3mg,0.006mmol)及Na2CO3水溶液(2M溶液，174μL,0.348mmol)於DCE(2mL)中之混合物脫氣，且加熱至85℃。1h後，添加水並用DCM萃取水相。用Na2SO4乾燥有機相，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於10：1 DCM-TFA溶液(3mL)中，且在室溫下將混合物攪拌30min。添加1M NaOH水溶液，且將混合物再攪拌30min。分離各相且用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(DCM-MeOH,98：2)，提供化合物136及137。136：UPLC/MS(ES+)：m/z 531.26[M+H]+。137：UPLC/MS(ES+)：m/z 531.26[M+H]+。
實例12 化合物138之製備
化合物13-1係遵循用於獲得1之程序藉由使用2,4,6-三氯吡啶、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼及3,4-二甲氧基苯甲酸來獲得。
向13-1(972mg,2mmol)於DME(15mL)中之溶液添加13-2(616mg,4mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)及Cs2CO3(1.3g,4mmol)。在120℃下在N2下將混合物攪拌16h。過濾反應溶液以獲得澄清溶液。用EtOAc(80mL)萃取溶液且用鹽水(3×20mL)洗滌。藉由二氧化矽管柱層析使用EA：PE=1：1作為溶析劑純化化合物138(900mg,94%)。ESI-MS：m/z 478.9[M+H]+。
實例13 化合物139之製備
向14-1(495mg,1.0mmol)於MeOH(10mL)中之溶液添加NaOH水溶液(10mL,1M)。在60℃下將混合物攪拌4h。將溶液冷卻至室溫，使用1N HCl溶液酸化至pH=3，且用EtOAc萃取。用無水Na2SO4乾燥有機相並在減壓下濃縮，以提供139(490mg,99%)。+ESI-MS：m/z 497.1[M+H]+。
實例14 化合物140及141之製備
化合物15-2係根據於2004年5月13日公開之PCT公開案第WO 2004/039366號中所提供之程序自2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘吡啶-3-醇(15-1)開始製備，該公開案出於其製備15-2之揭示內容之有限目的以引用方式併入本文中。
將戴斯-馬丁過碘烷(2.00g,4.21mmol)添加至15-2(835mg)於無水DCM(5mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌40min，且用2M Na2S2O3水溶液-飽和NaHCO3水溶液之1：1混合物(10mL)驟冷。30min後，分離各層。用鹽水洗滌有機部分，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷-EtOAc,100：0至60：40)，提供白色固體狀15-3(250mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(s,6 H),4.53(s,2 H),7.79(s,1 H),9.92(s,1 H)。
將硝基甲烷(191μL,3.54mmol)及K2CO3(32.5mg,0.236mmol)添 加至15-3(250mg,1.18mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30h且添加EtOAc。用水及鹽水洗滌有機部分，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製15-4(343mg)，其用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.36-1.49(m,6 H),4.45(s,2 H),4.68(dd,J=13.6,8.5Hz,1 H),4.85(dd,J=13.4,3.4Hz,1 H),5.43(dd,J=8.5,3.3Hz,1 H),7.26(s,1 H)。
將NaBH4(21.0mg,0.550mmol)添加至NiCl2-6H2O(43.0mg,0.183mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中。30min後，添加溶於MeOH(2mL)中之15-4(100mg,0.367mmol)，然後再添加固體NaBH4(28.0mg,0.730mmol)。藉由UPLC監測反應物。完成時，經由矽藻土墊過濾混合物，且在減壓下濃縮有機部分。經由SCX柱使用MeOH及2M NH3-MeOH溶液溶析殘餘物，以提供15-5。UPLC/MS(ES+)：m/z 243.10[M+H]+。
在室溫下，將15-5、3-甲氧基-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙氧基}苯甲酸(146mg,0.440mmol)、EDC(106mg,0.550mmol)、HOBT(74mg,0.550mmol)及TEA(101μL,0.730mmol)於DCM(4mL)中之混合物攪拌18h。用1M HCl水溶液將混合物洗滌兩次。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,80：20至0：100)，提供淡黃色蠟質15-6(90mg,44%，經過兩個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 557.30[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(172mg,0.404mmol)添加至15-6(90mg,0.162mmol)於DCM(4mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h。添加1：1飽和NaHCO3水溶液-飽和Na2S2O3水溶液。在室溫下將混合物攪拌30min且分離各層。用水洗滌有機部分，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷-EtOAc,50：50至10：90)，提供淡黃色蠟質15-7(70mg,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,6 H),3.83(s,3 H),3.86-3.92(m,2 H),3.96(s,3 H),4.27(t,J=5.0Hz,2 H),4.52(s,2 H),4.60(s,2 H),5.11(d,J=4.5Hz,2 H),6.91(d,J=8.5Hz,2 H),6.95(d,J=8.5Hz,1 H),7.02(s,1 H),7.32(d,J=8.5Hz,2 H),7.41(dd,J=8.3,1.8Hz,1 H),7.51(d,J=1.8Hz,1 H),7.90(s,1 H)。
將15-7(90.0mg,0.126mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(55.0mg,0.316mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.0mg,0.008mmol)及Na2CO3水溶液(2M溶液，190μL,0.378mmol)於DCE(3mL)中之混合物脫氣，且加熱至85℃。20h後，在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷-EtOAc,80：20至0：100)，提供PMB-醚(51mg)。將PMB-醚溶解於DCM(1.5mL)中，且用TFA(200μL)處理。在室溫下將混合物攪拌30min，且用2M NaOH水溶液驟冷。分離各層並用DCM萃取水性部分。乾燥(Na2SO4)合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷-EtOAc,80：20至0：100)，提供白色固體狀140(20mg,30%，經過兩個步驟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm UPLC/MS(ES+)：m/z 529.15[M+H]+。
偶合15-7與7-氟-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]-甲基}-1H-吲哚，然後移除所有保護基團(TFA-DCM)，提供灰白色固體狀141(9%，經過兩個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 534.33[M+H]+。
實例15 化合物142之製備
在-78℃下，將MeMgBr(0.7mL,2mmol)逐滴添加至16-1(700mg,0.3mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中。1h後，將混合物升溫至室溫(約2h)。用1N HCl驟冷反應物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之管柱(PE：EA=10：1)純化殘餘物，以獲得16-2(350mg,41%)。
在90℃下，將16-2(350mg,0.96mmol)於氨(6mL)及EtOH(3mL)中之溶液攪拌10h。移除溶劑且粗產物未經純化即用於下一步驟中。
向16-4(73mg,0.4mmol)於DIPEA(0.2mL)及DMF(1mL)中之溶液添加HATU(152mg,0.4mmol)，且在40℃下攪拌30min。添加化合物16-3(100mg,0.33mmol)。在40℃下將混合物攪拌10h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，以獲得142(60mg,39%)。+ESI-MS：m/z 488.9[M+Na]+。
實例16 化合物143之製備
向17-2(132mg,0.4mmol)於DIPEA(0.2mL)及DMF(1mL)中之溶液添加HATU(152mg,0.4mmol)，且在40℃下將混合物攪拌30min。添加化合物17-1(100mg,0.33mmol)。在40℃下將混合物攪拌10h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上之管柱(PE：EA=1：1)純化粗產物，以獲得17-3(60mg,32%)。
向17-3(60mg,0.1mmol)於DCM(2mL)及H2O(0.2mL)中之溶液添加DDQ(45mg,0.2mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。將混合物溶解於DCM(30mL)中。用飽和NaHCO3洗滌溶液，經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得143(30mg,60%)。+ESI-MS：m/z 496.9[M+H]+。
實例17 化合物144之製備
在0℃下，向4(5)-甲基咪唑(2g,24mmol)於CH2Cl2(150mL)中之溶液添加溴(2.5mL,48mmol)。在室溫下將溶液攪拌1H。將產物過濾且在EA與飽和NaHCO3之間分配。自MeOH/CH2Cl2沈澱產物，以提供18-1(4.31g,75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 2.06(s,3H)。
在25℃下，向18-1(3.6g,15mmol)及K2CO3(4.1g,30mmol)於DMF(18mL)中之溶液添加碘甲烷(1.4mL,23mmol)。將溶液攪拌15h。將混合物傾倒至水中且用EA萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機相，且藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化殘餘物，以獲得18-2(1.6g,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.52(s,3H),2.21(s,3H)。
在25℃下，向香草酸甲酯(7.06g,39mmol)及K2CO3(10.7g,78mmol)於DMF(25mL)中之溶液添加1-溴-2-氟乙烷(4.3mL,58mmol)。將溶液攪拌2天。將混合物傾倒至水中並用EA萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化殘餘物，以獲得18-3(8.92g,103%)。)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.63(dd,J=2.15,8.41,1H),7.55(d,J=8.41,1H),4.72-4.86(m,2H),4.27-4.35(m,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H)。
向18-3(8.92g,39mmol)於MeOH(150mL)中之溶液添加2N NaOH(40mL,78mmol)。在70℃下將溶液攪拌2h。濃縮混合物，用2N HCl酸化且用EA萃取，以提供18-4.(5.0g,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.47(dd,J=1.96,8.41,1H),7.38(d,J=1.96,1H),6.99(d,J=8.41,1H),4.61-4.76(m,2H),4.17-4.27(m,2H)。
向18-4(3.07g,14.3mmol)、甘胺酸甲基酯HCl鹽(3.6g,29mmol)、HATU(6.5g,17mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加DIEA(10mL,57mmol)。在室溫下將溶液攪拌18h。用EA稀釋混合物。用水、1N HCl、NaHCO3及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化殘餘物，以獲得18-5(2.02g,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.43(d,J=2.15,1H),7.30(dd,J=2.15,8.42),6.90(d,J-8.42,1H),6.57(br.t,1H),4.72-4.85(m,2H),4.22-4.35(m,2H),4.25(d,J=5.08,2H)3.85(s,3H),3.79(s,3H)。
向18-5(2.02g,7.1mmol)於MeOH(50mL)中之溶液添加2N NaOH(10mL,20mmol)。在室溫下將溶液攪拌2h。濃縮混合物，用2N HCl酸化且用EA萃取，以提供18-6.(1.38g,72%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.49(m,2H),7.04(d,J=8.42,1H),4.62-4.85(m,2H),4.25-4.34(m,2H),4.08(s,2H),3.90(s,3H)。
向18-6(0.52g,1.9mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.23g,3.8 mmol)、EDCI(0.38g,2.3mmol)於DMF(3mL)中之溶液添加DIEA(1.0mL,5.8mmol)。在室溫下將溶液攪拌2h。用EA稀釋混合物。用水、1N HCl、NaHCO3及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化殘餘物，以獲得18-7(0.28g,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.43(d,J=1.96,1H),7.33(dd,J=1.96,8.22,1H),6.90(d,J=8.22,1H),4.71-4.84(m,2H),4.26-4.36(m,4H),3.91(3,3H),3.76(s,3H),3.25(s,3H)。
將異丙基氯化鎂(2.0M,0.48mL,0.95mmol)逐滴添加至18-7(0.12g,0.38mmol)及18-2(0.13g,0.50mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中。在室溫下將溶液攪拌2h。用1N HCl驟冷反應物，用EA稀釋且用鹽水洗滌。將有機溶液過濾成18-8(0.030g,20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.49(d,J=2.15,1H),7.38(dd,J=2.15,8.21,1H),7.03(t,J=5.09,1H),4.93(d,J=5.09,2H),4.74-4.96(m,2H),4.28-4.37(m,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),2.22(s,3H)。
在110℃下在微波輻照下，將18-8(30mg,0.070mmol)、3-氯-4-氟苯基酸(24mg,0.14mmol)、乙酸鉀(21mg,0.21mmol)及Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol)之溶液加熱1h。濃縮混合物且藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化，以獲得18-9(24mg,72%)。LCMS：m/z 478.10[M+H]+。
將甲基溴化鎂(0.33mL,0.46mmol)添加至18-9(22mg,0.046mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h，且然後用1M HCl驟冷。用EA萃取混合物，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以獲得144(3.8mg,17%)。LCMS：m/z 494.15[M+H]+。
實例18 化合物145之製備
在0℃下，向4(5)-甲基咪唑(2g,24mmol)於CH2Cl2(150mL)中之溶液添加溴(2.5mL,48mmol)。在室溫下將溶液攪拌1H。將產物過濾且在EA與飽和NaHCO3之間分配。自MeOH/CH2Cl2沈澱產物，以提供19-1(4.31g,75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 2.06(s,3H)。
在25℃下，向19-1(3.6g,15mmol)及K2CO3(4.1g,30mmol)於DMF(18mL)中之溶液添加碘甲烷(1.4mL,23mmol)。將溶液攪拌15h。將混合物傾倒至水中且用EA萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機相，並藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化殘餘物，以獲得19-2(1.6g,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.52(s,3H),2.21(s,3H)。
化合物145係使用碘乙烷且密切遵循用於製備144之程序來製備。LCMS：m/z 476.10[M+H]+。
實例19 化合物146之製備
向3-甲氧基-4-碘苯甲酸(0.45g,1.6mmol)、20-1(0.485g,1.6mmol)、HATU(0.75g,2.0mmol)於DMF(3mL)中之溶液添加DIEA(0.71mL,4.1mmol)。在室溫下將溶液攪拌18h。用EA稀釋混合物。用水、1N HCl、NaHCO3及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上之層析(MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，以獲得20-2(0.176g,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99(dd,J=2.15,7.24,1H),7.81-7.85(m,1H),7.75(d,J=8.02,1H),7.37-7.42(m,2H),7.26-7.27(m,1H),7.25(t,J=8.71,1H),6.93(dd,J=1.96,8.02),6.83-6.86(m,1H),4.97-4.99(m,1H),3.99-4.13(m,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.54-3.72(m,1H)。
在110℃下在微波輻照下，將20-2(25mg,0.045mmol)、吡啶-3- 酸(11mg,0.09mmol)、乙酸鉀(13mg,0.13mmol)及Pd(dppf)Cl2(6mg,0.009mmol)於DME(0.5mL)及H2O(0.05mL)中之溶液加熱1h。濃縮混合物且藉由矽膠上之層析(MeOH/CH2C12)純化，以獲得20-3(22mg,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74-8.90(br.s,1H),8.60-8.72(br.s,1H),8.00,dd,J=2.15,7.24),7.85-7.88(m,2H),7.34-7.45(m,5H),7.17,(t,J=8.80,1H),6.94-6.97(m,1H),4.98-5.01(m,1H),4.00-4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.68-3.75(m,1H)。
將戴斯-馬丁過碘烷(25mg,0.061mmol)添加至20-3(22mg,0.043mmol)於CH2Cl2中之溶液中並攪拌2h。用CH2Cl2稀釋混合物，用飽和Na2CO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化粗產物，以獲得20-4(6.1mg,28%)。LCMS：m/z 506.10[M+H]+。
將甲基溴化鎂(1.4M於THF中，0.39mL,0.39mmol)添加至20-4(20mg,0.039mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中並攪拌2h。稀釋混合物，用1N HCl驟冷且用EA萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC純化粗產物，以提供146(0.9mg,4%)。LCMS：m/z 522.15[M+H]+。
化合物147係在鈴木(Suzuki)反應中使用吡啶-4-酸頻哪醇酯且藉由遵循密切遵循針對146之製備所闡述之合成途徑來製備。LCMS：m/z 522.15[M+H]+。
實例20 化合物148之製備
在25℃下，向21-1(100mg,0.549mmol)、HATU(208mg,0.549mmol)及DIPEA(142mg,1.1mmol)於無水DMF(2mL)中之溶液添加21-2(100mg 0.347mmol)。在此溫度下將溶液攪拌10h，且然後用1.0N NaHCO3水溶液(2×40mL)稀釋，用EA(2×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以獲得21-3(100mg,40.3%)。+ESI-MS：m/z 433.1[M+H]+。
向21-3(100mg,0.22mmol)於THF(2mL)中之溶液添加Ag2O(20mg)及CH3](100mg,0.72mmol)。在40℃下將混合物攪拌15h。移除固體，並濃縮濾液。藉由製備型HPLC(FA)純化殘餘物，以獲得白色固體狀148(40mg,38.8%)。+ESI-MS：m/z 466.9[M+H]+。
實例21 化合物149之製備
向22-1(1.1g,3.1mmol)於DCM(3mL)中之溶液添加DAST(1.4g；8.7mmol)。在室溫下藉由TLC監測將溶液攪拌1h。在0℃下用NaHCO3水溶液驟冷反應物，且用DCM萃取。經無水MgSO4乾燥合併之有機溶液，並在減壓下蒸發。在矽膠管柱(PE：EA=20：1至6：1)上純化殘餘物，以獲得22-2(0.8g)。
向22-2(0.8g,2.2mmol)於DMSO(5mL)中之溶液添加NaN3(300mg 4.6mmol)。在60℃下藉由LCMS監測將溶液攪拌3h。用NaHCO3水溶液驟冷反應物且用EA萃取。經無水MgSO4乾燥合併之有機溶液，且在減壓下蒸發，以獲得粗製22-3(0.7g)，其未經純化即直接用於下一步驟中。
在N2下，向22-3(0.7g,2.1mmol)於EtOH(10mL)及HCl(2滴，1.0N)中之溶液添加Pd/C(10%,400mg)。在真空下將懸浮液脫氣且用H2吹掃3次。在室溫下在H2(40psi)下將混合物攪拌1h。經由矽藻土墊過濾懸浮液，且用EtOH洗滌墊餅。濃縮合併之濾液，以獲得粗製22-4(0.4g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
在25℃下，向4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(212mg,1.0mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)及DIPEA(322g,2.5mmol)於無水 DCM(5mL)中之溶液添加22-4(298mg,1.0mmol)。在此溫度下將溶液攪拌3h，用1.0N NaHCO3水溶液稀釋，且用DCM萃取。藉由鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀149(180mg)。+ESI-MS：m/z 493.0[M+H]+。
化合物150係使用6-(2-溴-1,1-二氟乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基吡啶且藉由遵循密切遵循針對149之製備所闡述之合成途徑來製備。+ESI-MS：m/z 510.9[M+H]+。
實例22 化合物151之製備
向3-甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(250mg,0.85mmol)於甲苯(2mL)中之溶液添加吡咯啶酮(150mg,1.7mmol)、磷酸鉀(0.55g,2.2mmol)、 xantphos(25mg,0.43mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(40mg,0.43mmol)。在110℃下將混合物加熱3h。然後用EA稀釋混合物。用水、1N HCl、NaHCO3及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化殘餘物，以獲得23-1(0.178g,83%)。LCMS：m/z 478.10[M+H]+。
在25℃下，向23-1(0.178g,0.72mmol)於甲醇(6mL)中之溶液添加NaOH(2.0M,2.0mL)。將溶液攪拌15h，用2N HCl酸化且用EA萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機相，以獲得23-2(0.152g,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.52(dd,J=1.77,8.22Hz,1H),7.51(d,J=1.77Hz,1H),7.30(d,J=8.22Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(t,J=7.04Hz,2H),2.55(t,J=8.02Hz,2H),2.0-2.3(m,2H)。
向23-2(0.152g,0.65mmol)、23-3(0.19g,0.65mmol)、HATU(0.37g,0.97mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加DIEA(0.23mL,1.3mmol)。在室溫下將溶液攪拌2h。用EA稀釋混合物。用水、1N HCl、NaHCO3及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化殘餘物，以獲得23-4(0.172g,51%)。LCMS：m/z 478.10[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(220mg,0.50mmol)添加至23-4(172mg,0.34mmol)於CH2Cl2中之溶液中，且將混合物攪拌2h。用CH2Cl2稀釋混合物且用飽和Na2CO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化粗產物，以獲得白色固體狀23-5(77mg,45%)。LCMS：m/z 512.10[M+H]+。
將甲基溴化鎂(1.0mL,1.4mmol)添加至23-5(72mg,0.14mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h，且然後用1N HCl驟冷。用EA萃取混合物，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀151(6.5mg,17%)。LCMS： m/z 528.15[M+H]+。
實例23 化合物152之製備
向24-1(44mg,0.197mmol)於DMF中之攪拌混合物添加HATU(83mg,0.218mmol)及DIPEA(51mg,0.4mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min，且添加2-胺基-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇之溶液。在室溫下將混合物攪拌1h，用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3溶液驟冷。在室溫下將混合物攪拌10min且分離各層。用EtOAc萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物，以提供24-2。LCMS：m/z 451.05[M+H]+。
向24-2(28mg,0.062mmol)於DME/水(10：1,2.2mL)中之攪拌混合物添加Cs2CO3(60mg,0.19mmol)、PdCl2dppf(10mg,0.012mmol)及(3-氯-4-氟苯基)酸(11mg,0.062mmol)。在微波條件下在110℃下將混合物攪拌1h。將粗產物混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物混合物，以提供152。LCMS：m/z 501.15[M+H]+。
化合物153及154係在2個步驟或3個步驟中使用市售苯甲酸及2-胺 基-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇且藉由遵循密切遵循針對實例23化合物之製備闡述之合成途徑來製備。153：LCMS：m/z 497.05[M+H]+。154：LCMS：m/z 475.10[M+H]+。
實例24 化合物155之製備
在室溫下，向25-1(1.82g,10mmol)及K2CO3(2.76g,20mmol)於CH3CN(20mL)中之溶液緩慢添加2-溴乙腈(2.4g,20mmol)。將混合物加熱至回流並攪拌15h。在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA=3：1)純化，提供25-2(2g,90%)。
向25-2(2.21g,10mmol)於甲醇(10mL)中之溶液添加NaOH水溶液(10mL,1M)。在60℃下將混合物攪拌4h。將溶液冷卻至室溫，使用1N HCl溶液酸化至pH=4，且用EtOAc萃取。用無水Na2SO4乾燥有機相並在減壓下濃縮，以提供25-3(1.1g,50%)。
在室溫下，向25-3(226mg,0.1mmol)於DMF(3mL)中之溶液添加HATU(570mg,1.5mmol)及DIPEA(387mg,3mmol)。在室溫下將溶液攪拌10min。添加化合物25-4(287mg,1mmol)並攪拌1h。用 EtOAc萃取溶液且用H2O洗滌。濃縮有機相且藉由製備型TLC純化，以獲得155(200mg,40%)。+ESI-MS：m/z 495.9[M+H]+。
實例25 化合物156之製備
向N-(2-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(20mg,0.043mmol)於EtOH(0.25mL)中之攪拌混合物添加甲氧基胺鹽酸鹽(4mg,0.048mmol)，然後添加吡啶(34mg,0.43mmol)。在80℃下將混合物加熱30min，且然後冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物。經由製備型HPLC純化粗產物混合物，以提供156。LCMS：m/z 494.10[M+H]+。
化合物157係使用N-(2-(6-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2-基)-2-側氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯甲醯胺及羥基胺鹽酸鹽且藉由遵循密切遵循針對156之製備所闡述之合成途徑來製備。LCMS：m/z 466.25[M+H]+。
實例26 化合物158之製備
向158(20mg,0.036mmol)於THF(1mL)中之攪拌混合物添加雙 (三-第三丁基膦)鈀(0)(3.6mg,0.008mmol)及MeZnCl於THF中之溶液(0.055mL,0.11mmol)。在100℃下在微波條件下將混合物攪拌1h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用飽和NH4Cl溶液緩慢驟冷。在室溫下將混合物攪拌20min，且然後分離各層。用EtOAc萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物混合物，以提供無色油狀159。LCMS：m/z 495.1[M+H]+。
實例27 化合物160之製備
向26-1(50mg,0.082mmol)於MeOH(1mL)中之攪拌混合物添加乙酸銨(94mg,1.23mmol)、NaCNBH3(7.7mg,0.12mmol)。在70℃下將混合物加熱1h，且然後冷卻至室溫。用EtOAc稀釋混合物，且用飽和NH4Cl溶液緩慢驟冷。用EtOAc萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物混合物，以提供26-2。在室溫下使用DCM中之TFA移除PMB醚。在減壓下濃縮粗產物且經由製備型HPLC純化，以提供白色固體狀160(3.1mg)。LCMS：m/z 490.15[M+H]+。
實例28 化合物161之製備
向3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸(205mg,0.62mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加DIPEA(320mg,2.48mmol)及HATU(235.6mg,0.62mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min，且添加27-1(195mg,0.62mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用水稀釋混合物並用EA萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，並在真空中濃縮，以獲得粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物，以獲得27-2(180mg)。+ESI-MS：m/z 631.1[M+H]+。
將化合物27-2(180mg,0.286mmol)溶解於TFA/DCM(10mL)中。在室溫下將混合物攪拌1h(藉由TLC監測)。用EA萃取混合物，且用飽和NaHCO3溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，並在真空中濃縮，以獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物，以獲得白色固體狀161(50mg)。+ESI-MS：m/z 511.1[M+H]+。
實例29 化合物162之製備
在室溫下，將28-1(2.59g,0.01mol)於NH3/MeOH(20mL)中之溶液攪拌30min。藉由旋轉蒸發器移除溶劑。將殘餘物28-2用於下一步驟中。
在120℃下在微波輻照下，將28-2(2.44g,0.01mol)、28-3(2.73g,0.01mol)及AgSbF6(5.14g,0.015mol)於DME(20mL)中之混合物攪拌2h。過濾混合物。藉由旋轉蒸發器濃縮濾液，以獲得粗製28-4(5g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
向28-4(5g)於EtOAc(10mL)中之溶液添加HCl-EtOAc(30mL)。將溶液攪拌10h。藉由旋轉蒸發器濃縮溶劑。藉由製備型HPLC純化產物，以獲得28-5(250mg)。ESI-MS：m/z 278.8[M+H]+。
向28-5(145mg,0.8mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加HATU(343mg,0.9mmol)、DIEA(155mg,1.2mmol)，並攪拌5min。添加3,4-二甲氧基苯甲酸(250mg,0.8mmol)並將混合物攪拌5h。將水(100mL)傾倒至溶液中，且固體發生沈澱。藉由二氧化矽管柱層析(PE：EA=1：1)純化固體，以獲得162(158mg,45%)。ESI-MS：m/z 442.9[M+H]+。
實例30 化合物163之製備
在氮下，向50mL三頸圓底燒瓶裝填2,6-二溴吡啶(1.15g,5mmol,5.0當量)於THF中之溶液。將溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加n-BuLi(2mL,5mmol,5.0當量)。添加後，將混合物攪拌30min。逐滴添加29-1(115mg,1.0mmol,1.0當量)(根據Wuitschik等人，J.Med.Chem.(2010)53(8)：3327-3246製備，該文獻出於製備29-1之有限目的以引用方式併入本文中)於THF(3-5mL)中之溶液。添加後，將混合物攪拌30min。用飽和NH4Cl驟冷反應物，且藉由EA(3×10mL)萃取混合物。將合併之有機相濃縮至乾燥，且藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得黃色油狀29-2(80mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ=7.67-7.60(m,1H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.99(d,J=7.0Hz,2H),4.89(d,J=7.0Hz,2H)。
向50mL圓底燒瓶裝填29-2(0.4g.1.46mmol)、硼酸酯(0.6g,2.16mmol,1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(107mg,0.146mmol,0.1當量)及Na2CO3(320mg,3.0mmol,3.0當量)於二噁烷/H2O(10mL/2mL)中之混合物。將混合物脫氣並用氮再填充。將混合物加熱至回流過夜。將 混合物冷卻並濃縮至乾燥。藉由矽膠上之管柱(5%-10% EA於PE中)純化殘餘物，以獲得粉色油狀29-3(0.44g,87%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ=8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.92(t,J=7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.67(dd,J=7.8,14.3Hz,2H),7.42(dt,J=5.5,8.0Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),5.33(s,2H),5.10(d,J=7.0Hz,2H),5.00(d,J=6.5Hz,2H)。
向250mL圓底燒瓶裝填29-3(0.4g,1.17mmol)於EtOH(100mL)及Pd/C(0.2g)中之溶液。在氫氣球下將混合物攪拌過夜。過濾混合物，並濃縮至乾燥。粗製29-4未經進一步純化即用於下一步驟中。
向29-4(270mg,0.86mmol,1.0當量)、酸(313mg,0.942mmol,1.1當量)及DIEA(0.33g,3.0當量)於DMF(10mL)中之溶液添加HATU(360mg,0.942mmol,1.1當量)，且在室溫下將混合物攪拌過夜。用EA及水稀釋混合物。用鹽水洗滌有機相，經無水MgSO4乾燥，並濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(60% EA於PE中)純化殘餘物，以獲得淡黃色油狀29-5(0.4g,74%)。
向29-5(0.35g)於DCM(25mL)中之溶液添加TFA(5mL)，且在室溫下將混合物攪拌10min。用飽和Na2CO3溶液中和混合物。濃縮有機相且藉由製備型TLC純化，以獲得白色固體狀163(70mg)。+ESI-MS：m/z 509.0[M+H]+。
實例31 化合物164之製備
在室溫下，向30-1(190mg,0.30mmol)於THF(5mL)中之溶液添加NaBH4(20mg,0.6mmol)。添加MeOH(1mL)，且在20℃下將混合物攪拌1h。藉由矽膠上之管柱層析(PE)純化殘餘物，以提供30-2(190mg,99%)。
向30-2(190mg,0.3mmol)於DCM(3mL)中之溶液添加TFA(0.5mL)及H2O2(0.2mL,30%,2當量)，且將混合物攪拌30min。用飽和NaHCO3溶液中和混合物，且用DCM(3×10mL)萃取。濃縮溶液，以獲得呈粗製物形式之164(200mg),+ESI-MS：m/z 625.0[M+H]+。
實例32 化合物165之製備
將化合物31-2(106mg,0.5mmol)、31-1(140mg,0.5mmol)及三乙胺(1mmol)溶解於DMF(5mL)中。將HATU(380mg,1mmol)添加至溶液中。15-30min後，用飽和NaCl溶液(100mL)處理混合物，且用EtOAc(3×10mL)萃取。用2N HCl溶液及5% NaHCO3溶液洗滌合併之有機相。經無水MgSO4乾燥有機層，並在真空中濃縮，以獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析使用EtOAc/PE(1/1)溶析來純化粗產物，以獲 得白色固體狀165(24mg,10%)。+ESI-MS：m/z 483.0[M+H]+。
實例33 化合物166之製備
將戴斯-馬丁過碘烷(1.49g,3.52mmol)添加至32-1(300mg,1.40mmol)於無水DCM(6.5mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h，且用2M Na2S2O3水溶液及飽和NaHCO3水溶液之1：1混合物(10mL)驟冷。將混合物劇烈攪拌30min，並分離各層。用鹽水洗滌有機部分，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。粗製醛未經進一步純化即用於下一步驟。將醛溶解於第三丁醇(21mL)中。向溶液添加2-甲基-2-丁烯(1.13mL,13.5mmol)以及亞氯酸鈉(244mg,2.70mmol)及磷酸二氫鈉二水合物(1.36g,8.70mmol)於水(21mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌18h。添加鹽水並用EtOAc將混合物萃取3次。乾燥(Na2SO4)合併之有機部分且過濾。在減壓下移除揮發物。酸32-2(310mg)未經進一步純化即用於下一步驟。UPLC/MS(ES+)：m/z 228.07[M+H]+。
將1,1’-羰基二咪唑(1.17g,7.21mmol)添加至32-2(250mg)於THF (9.6mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30min，且然後添加硝基甲烷(671mg,11.0mmol)及碳酸鉀(608mg,4.40mmol)。3h後，在減壓下移除揮發物。用EtOAc溶解殘餘物。用水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製32-3(300mg)未經進一步純化即用於下一步驟。UPLC/MS(ES+)：m/z 271.05[M+H]+。
將甲基溴化鎂(3M Et2O溶液，204μL,0.612mmol)添加至32-3(300mg)於THF(8mL)中之已預冷卻至-40℃之溶液中。在-40℃下將混合物攪拌1h，允許達到室溫，且然後用1M HCl水溶液驟冷。用EtOAc將水性部分萃取兩次。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。粗製32-4未經進一步純化即用於下一步驟。UPLC/MS(ES+)：m/z 287.10[M+H]+。
將NaBH4(52.0mg,1.38mmol)添加至NiCl2-6H2O(109mg,0.460mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中。30min後，添加溶於MeOH(2mL)中之硝基衍生物32-4(250mg)，然後再添加固體NaBH4(70mg)。藉由UPLC監測反應物。完成時，經由矽藻土墊過濾混合物，且在減壓下濃縮有機部分。粗製32-5(235mg)未經進一步純化即用於下一步驟。UPLC/MS(ES+)：m/z 257.17[M+H]+。
在室溫下，將32-5(235mg)、3-甲氧基-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙氧基}苯甲酸(365mg,1.10mmol)、EDC(263mg,1.38mmol)、HOBT(186mg,1.38mmol)及TEA(255μL,1.84mmol)於DCM(8mL)中之混合物攪拌3h。用1M HCl水溶液將混合物洗滌兩次。乾燥(Na2SO4)有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷-EtOAc,60：40至10：90)，提供灰白色固體狀32-6(60mg,12%，自32-1開始)。UPLC/MS(ES+)：m/z 571.20[M+H]+。
將32-6(60mg,0.100mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(91.0mg,0.500mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.6mg,0.005mmol)及Na2CO3水溶液(2M 溶液，0.500mmol,250μL)於DCE(1mL)中之混合物脫氣，且然後在加熱至85℃的同時攪拌4h。添加水及DCM，並分離各層。用Na2SO4乾燥有機相，過濾並蒸發。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至20：80)，提供32-7(46mg,69%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 665.47[M+H]+。
在室溫下，將32-7(46.0mg,0.069mmol)於10：1 DCM-TFA(1.1mL)中之溶液攪拌1h。添加1M NaOH水溶液且將混合物攪拌15min。分離各層。乾燥(Na2SO4)有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN,100：0至50：50)純化殘餘物，以提供白色固體狀166(外消旋混合物，18mg,33%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 545.33[M+H]+。
實例34 化合物167之製備
在室溫下在氬下，向33-1(40mg,0.061mmol)於THF(1.0mL)中之攪拌混合物逐滴添加MeMgBr(1.4M)於THF(0.5mL)中之溶液。在室溫下使混合物反應1h。用EtOAc稀釋混合物，且用飽和NH4Cl溶液驟冷。在室溫下將混合物攪拌10min且分離各層。用EtOAc萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物混合物，以提供白色固體狀33-2。LCMS：m/z 669.1[M+H]+。
在室溫下，向33-2(20mg,0.0299mmol)於DCM(1.0mL)中之攪拌混合物逐滴添加TFA(0.2mL)。在室溫下將混合物攪拌10min，且 然後在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物混合物，以提供167。LCMS：m/z 549.05[M+H]+。
實例35 化合物168之製備
在Ar下在-78℃下，向2-溴噻唑(0.2g,1.22mmol)於THF中之攪拌混合物逐滴添加n-BuLi(2.5M)於己烷(0.49mL,1.22mmol)中之溶液。在-78℃下將混合物攪拌15min，且然後添加34-1(40mg,0.081mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。在-78℃下將混合物攪拌1h，且然後升溫至室溫並保持10min。用EtOAc稀釋混合物，並用飽和NH4Cl溶液驟冷。在室溫下將混合物攪拌10min，且然後分離各層。用EtOAc(2×15mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物混合物，且經由製備型HPLC進一步純化，以提供黃褐色固體狀168。LCMS：m/z 576.1[M+H]+。
實例36 化合物169之製備
在25℃下，向34-2(100mg,0.442mmol)、HATU(251mg,0.66mmol)及DIPEA(170mg,1.32mmol)於無水DMF(2mL)中之溶液添加34-3(127mg 0.442mmol)。在室溫下將溶液攪拌10h。且然後用1.0N NaHCO3水溶液(2×40mL)稀釋，用EA(2×20mL)萃取。用鹽水洗滌 合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以獲得169(120mg,54.8%)。+ESI-MS：m/z 497.1[M+H]+。
實例37 化合物170之製備
化合物170係使用2,6-二氯-3-甲基吡啶、2-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼及3,4-二甲氧基苯甲酸且藉由密切遵循密切遵循針對1之製備所闡述之合成途徑來製備。+ESI-MS：m/z 464.9[M+H]+。
實例38 化合物171及172之製備
向3-甲氧基-4-碘苯甲酸(0.45g,1.6mmol)、35-1(0.485g,1.6mmol)、HATU(0.75g,2.0mmol)於DMF(3mL)中之溶液添加DIEA(0.71mL,4.1mmol)。在室溫下將溶液攪拌18h。用EA稀釋混合物。用水、1N HCl、NaHCO3及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上之層析(MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，以獲得171 (0.176g,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99(dd,J=2.15,7.24,1H),7.81-7.85(m,1H),7.75(d,J=8.02,1H),7.37-7.42(m,2H),7.26-7.27(m,1H),7.25(t,J=8.71,1H),6.93(dd,J=1.96,8.02),6.83-6.86(m,1H),4.97-4.99(m,1H),3.99-4.13(m,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.54-3.72(m,1H)。
在110℃下在微波輻照下，將171(25mg,0.045mmol)、吡啶-3-酸(11mg,0.09mmol)、乙酸鉀(13mg,0.13mmol)及Pd(dppf)Cl2(6mg,0.009mmol)於DME(0.5mL)及H2O(0.05mL)中之溶液加熱1h。濃縮混合物且藉由矽膠上之層析(MeOH/CH2Cl2)純化，以獲得172(22mg,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74-8.90(br.s,1H),8.60-8.72(br.s,1H),8.00,dd,J=2.15,7.24),7.85-7.88(m,2H),7.34-7.45(m,5H),7.17,(t,J=8.80,1H),6.94-6.97(m,1H),4.98-5.01(m,1H),4.00-4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.68-3.75(m,1H)。
實例39 化合物173之製備
向3-甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(250mg,0.85mmol)於甲苯(2mL)中之溶液添加吡咯啶酮(150mg,1.7mmol)、磷酸鉀(0.55g,2.2mmol)、xantphos(25mg,0.43mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(40mg,0.43mmol)。在110℃下將混合物加熱3h。然後用EA稀釋混合物。用水、 1N HCl、NaHCO3及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化殘餘物，以獲得36-1(0.178g,83%)。LCMS：m/z 478.10[M+H]+。
在25℃下，向36-1(0.178g,0.72mmol)於甲醇(6mL)中之溶液添加NaOH(2.0M,2.0mL)。將溶液攪拌15h，用2N HCl酸化且用EA萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機相，以獲得36-2(0.152g,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.52(dd,J=1.77,8.22Hz,1H),7.51(d,J=1.77Hz,1H),7.30(d,J=8.22Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(t,J=7.04Hz,2H),2.55(t,J=8.02Hz,2H),2.0-2.3(m,2H)。
向36-2(0.152g,0.65mmol)、36-3(0.19g,0.65mmol)、HATU(0.37g,0.97mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加DIEA(0.23mL,1.3mmol)。在室溫下將溶液攪拌2h。用EA稀釋混合物。用水、1N HCl、NaHCO3及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA/己烷)純化殘餘物，以獲得173(0.172g,51%)。LCMS：m/z 478.10[M+H]+。
實例40 化合物174之製備
將MeMgBr添加至174-1中，提供白色固體狀174(50%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 445.27[M+H]+。
實例41 化合物175之製備
將MeMgBr添加至175-1中，提供白色固體狀175(10%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 497.1[M+H]+。
實例42
將三甲基碘化亞碸(1.19g,5.41mmol)添加至第三丁醇鉀(551mg,4.92mmol)於DMSO(10mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30min。添加N-{2-[6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基]-2-側氧基乙基}-3-甲氧基-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙氧基}苯甲醯胺(1,3.00g,4.92mmol)於DMSO(20mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌10min。用EtOAc及水稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，用Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以提供粗製環氧化物2(3.34g)。環氧化物2：UPLC/MS(ES+)：m/z 623.40[M+H+]。利用層析(環己烷-EtOAc,75：25至50：50)，將環氧化物2定量地重排成噁唑啉3(1.92g，自3g粗製2回收)。噁唑啉3： UPLC/MS(ES+)：m/z 623.29[M+H+]。
方法A：在室溫下將環氧化物2(100mg，粗製物)及胺(10當量)於MeOH(1mL)中之混合物攪拌或加熱至100℃。完成時，在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於10：1 DCM：TFA混合物(2.2mL)中。在室溫下攪拌30min後，添加2M NaOH水溶液。在室溫下將混合物攪拌10min。分離各層，且用DCM萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供胺醇。
方法B：在50℃下攪拌環氧化物2(150mg，粗製物)、胺(2當量)及K2CO3(66.0mg,2當量)於DMF(2mL)中之混合物。完成時，用EtOAc稀釋反應物。用水將有機部分洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(2mL)中，且用TFA(300μL)處理。1h後，用2M NaOH水溶液驟冷反應物。分離各層，且在減壓下濃縮有機部分。對殘餘物實施層析，提供胺醇。
方法C：將TEA(270μL,1.93mmol)及MsCl(150μL,1.93mmol)添加至3(600mg,0.964mmol)於DCM(4mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h。將混合物傾倒至1M HCl水溶液中，且用DCM萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物，以提供粗製甲磺酸鹽4，其直接用於下一步驟中。在密封瓶中將4(80mg)及胺(50μL)於MeOH(2mL)中之混合物加熱至85℃。完成時，在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於MeOH(1.5mL)中，且用6M HCl水溶液(1.5mL)處理。將混合物加熱至65℃並保持2h。冷卻至室溫後，藉由反相層析純化混合物，以提供胺醇。
方法D：在微波輻照下，將環氧化物2(50mg，粗製物)及胺(10當量)之混合物加熱至60℃。完成時，在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於DCM(2mL)中，且用TFA(300μL)處理。1h後，用2M NaOH水溶液驟冷反應物。分離各層，且在減壓下濃縮有機部分。對 殘餘物實施層析，提供胺醇。
實例43 化合物176之製備
將環氧化物2(200mg，粗製物)溶解於1：1 MeOH：6M HCl水溶液(2mL)中，且在60℃下將混合物攪拌2h。用6M NaOH水溶液鹼化混合物，且藉由反相層析(水：CH3CN,100：0至50：50)純化，以提供灰白色固體狀176(40.2mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 521.10[M+H]+。
實例44 化合物177之製備
使環氧化物2與2M MeNH2-MeOH溶液反應，然後根據方法A移除PMB基團，提供白色固體狀177(13%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 534.30[M+H]+。
實例45 化合物178之製備
使環氧化物2與2M Me2NH-MeOH溶液反應，然後根據方法A移除PMB基團，提供白色固體狀178(37%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 548.30[M+H]+。
實例46 化合物179之製備
使環氧化物2與7M NH3-MeOH溶液反應，然後根據方法A移除PMB基團，提供白色固體狀179(24%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 520.40[M+H]+。
實例47 化合物180之製備
在40℃下，將179(10.0mg,0.019mmol)及三光氣(5.0mg,0.019mmol)於1：1 5% NaHCO3水溶液：MeOH混合物(1mL)中之溶液攪拌且加熱3h。在減壓下移除揮發物，以提供180及相應胺基甲酸甲酯之30：70混合物。將此混合物溶解於DMF(0.5mL)中且用NaH(60%油分散液，1mg)處理。30min後，用MeOH驟冷反應物，且在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(0.1% HCOOH：水-0.1% HCOOH：CH3CN,100：0至30：70)純化殘餘物，以提供白色固體狀180(4.0mg,39%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 546.30[M+H]+。
實例48 化合物181之製備
使環氧化物2與嗎啉反應，然後根據方法B移除PMB基團，提供 白色固體狀181(10%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 590.40[M+H]+。
實例49 化合物182之製備
在60℃下，將環氧化物2(100mg，粗製物)、酮六氫吡(80mg,0.80mmol)及K2CO3(155mg,1.13mmol)於DMF(2mL)中之混合物攪拌18h。用EtOAc稀釋混合物，且用水(2×)洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(2mL)中且用3M HCl水溶液(500μL)處理。將混合物加熱至80℃且在80℃下攪拌30min。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水-CH3CN,100：0至0：100)純化殘餘物，以提供淺黃色固體狀182(14%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 603.30[M+H]+。
實例50 化合物183之製備
使環氧化物2與酮六氫吡反應，然後根據方法B移除PMB基團，提供淺黃色固體狀183(10%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 621.40[M+H]+。
實例51 化合物184、185及186之製備
使環氧化物2與吡唑反應，然後根據方法B移除PMB基團，提供呈外消旋混合物形式之184(32%，經過3個步驟)。藉由使用製備型HPLC分離[Chiralpak AD-H(25×2.0cm),5μM；流動相：乙醇+0.1%異丙基胺30%，流速：46mL/min，UV檢測DAD 220nm]來解析此混合物，以提供兩種經分離鏡像異構體185(tR=11.0min)及186(tR=12.5min)。單一鏡像異構體之分析數據：白色固體。UPLC/MS(ES+)：m/z 571.36[M+H]+。
實例52 化合物187之製備
使甲磺酸鹽4與吡咯啶反應，然後根據方法C移除PMB基團，提供白色固體狀187(55%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 574.20[M+H]+。
實例53 化合物188之製備
使甲磺酸鹽4與六氫吡啶反應，然後根據方法C移除PMB基團，提供白色固體狀188(6%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 588.20[M+H]+。
實例54 化合物189之製備
使環氧化物2與環丙基胺反應，然後根據方法D移除PMB基團，提供白色固體狀189(11%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 560.10[M+H]+。
實例55 化合物190之製備
使環氧化物2與1-Boc-六氫吡反應，然後根據方法C移除PMB基團，提供190(17%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 589.30[M+H]+。
實例56 化合物191之製備
使環氧化物2與咪唑反應，然後根據方法B移除PMB基團，提供白色固體狀191(12%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 571.30[M+H]+。
實例57 化合物192及193之製備
使環氧化物2與1H-1,2,3-三唑反應，然後根據方法B移除PMB基團，提供化合物192(10%，經過3個步驟)及193(18%，經過3個步驟)。192：UPLC/MS(ES+)：m/z 572.30[M+H]+。193：UPLC/MS(ES+)：m/z 572.30[M+H]+。
實例58 化合物194之製備
使環氧化物2與1H-1,2,4-三唑反應，然後根據方法B移除PMB基團，提供化合物194(24%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 572.30[M+H]+。
實例59 化合物195之製備
在室溫下，將環氧化物2(80mg，粗製物)及7M NH3-MeOH(1.5mL)於MeOH(2mL)中之混合物攪拌18h。在減壓下移除揮發物。將所得粗製195-1溶解於DCM(1mL)中，且用TEA(15μL)及AcCl(11 μL)處理。在室溫下將混合物攪拌1h。在減壓下移除揮發物。使用TFA：DCM對PMB-醚實施去保護，提供白色固體狀195(總共7%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.30[M+H]+。
實例60 化合物196之製備
將n-BuLi(1.6M己烷溶液，650μL,1.04mmol)添加至3-側氧基六氫吡-1-甲酸第三丁基酯(160mg,0.800mmol)於無水THF(2mL)中之已預冷卻至0℃之懸浮液中。在0℃下將混合物攪拌5min，且然後升溫至室溫。5min後，添加環氧化物2(200mg，粗製物)於THF(1mL)中之溶液。將混合物加熱至50℃且在50℃下攪拌12h。添加水及EtOAc。分離各層，且用EtOA萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。將粗製6溶解於MeOH(5mL)中，且用6M HCl水溶液(2mL)處理。將混合物加熱至60℃且在60℃下攪拌1.5h。在減壓下移除大部分揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至40：60)純化殘餘物，以提供白色固體狀196(31mg,16%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 603.30[M+H]+。
實例61 化合物197之製備
將溴(乙炔基)鎂(4.90mL,2.46mmol)添加至1(300mg,0.493mmol)於THF(15mL)中之已升溫至55℃之溶液中。將混合物攪拌30min且用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用EtOAc(2×)萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(DCM：EtOAc,100：0至80：20)，提供淺黃色固體狀7(130mg,41%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 635.20[M+H]+。
在室溫下，將甲醛水溶液(37%溶液，630μL,0.780mmol)及冰AcOH(7μL,0.117mmol)於THF(500μL)中之混合物攪拌15min。依序添加疊氮化鈉(7.6mg,0.117mmol)及7(50.0mg,0.078mmol)。10min後，添加抗壞血酸鈉水溶液(0.5M溶液，32μL,0.016mmol)及CuSO4(1.2mg,0.008mmol)。在室溫下將混合物攪拌18h。在減壓下移除揮發物。用3：1 MeOH：2N NaOH水溶液(4mL)處理殘餘物，且在室溫下將混合物攪拌18h。在減壓下移除揮發物，並在EtOAc與水之間分配殘餘物。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製8(34mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 678.25[M+H]+。
在室溫下將8(34mg)於10：1 DCM-TFA(5mL)中之溶液攪拌20min。用2M NaOH水溶液驟冷反應物。分離各層，且在減壓下濃縮有機部分。藉由反相層析(水：CH3CN,95：5至0：100)純化殘餘物，以提供白色固體狀197(5.5mg,13%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 558.11[M+H]+。
實例62 化合物198及199之製備
將碳酸鉀(40.0mg,0.295mmol)及MeI(20.0mg,0.141mmol)添加至8(80.0mg,0.118mmol)於CH3CN(4mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌4h，用水稀釋並用EtOAc(3×)萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(DCM：EtOAc,70：30至0：100)，提供兩種經分離之位向異構體9(21mg,25%)及10(24mg,29%)。9：UPLC/MS(ES+)：m/z 692.29[M+H]+。10：UPLC/MS(ES+)：m/z 692.28[M+H]+。
移除PMB之一般程序：在室溫下，將PMB-醚(0.1mmol)於10：1 DCM：TFA(3mL)中之溶液攪拌30min。用2M NaOH水溶液驟冷反應物。分離各層，且在減壓下濃縮有機部分。對殘餘物實施層析(EtOAc：MeOH,100：0至90：10)，提供產物。198.(源自9)UPLC/MS(ES+)：m/z 572.38[M+H]+。199：(源自10)UPLC/MS(ES+)：m/z 572.43[M+H]+。
實例63 化合物200、201、202、203及204之製備
將氫化鈉(1.80g,44.7mmol)添加至2-1(11.6g,40.7mmol)於無水DMF(75mL)中之已預冷卻至0℃之攪拌溶液中。在0℃下將混合物攪拌10min，且然後升溫至室溫。然後將混合物攪拌30min。將反應物冷卻至0℃，且逐滴添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(5.70g,42.7mmol)。使混合物逐步達到室溫，且持續攪拌20h。添加EtOAc及飽和NH4Cl水溶液。分離各層，且用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供2-2(12.1g,87%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 339.80[M+H]+。
將2-2(12.0g,35.4mmol)、甲酸鈉(2.70g,40.7mmol)、四丁基氯化銨(9.80g,35.4mmol)、Pd(OAc)2(396mg,1.7mmol)及TEA(14.7mL,106mmol)於無水DMF(300mL)中之混合物脫氣，且加熱至100℃並保持3h。添加EtOAc及飽和NH4Cl水溶液。分離各層，且用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供淡黃色蠟質2-3(6.15g,81%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 213.91[M+H]+。
將2-3(1.80g,8.45mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(2.94g,16.9 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(618mg,0.84mmol)及Na2CO3水溶液(2M溶液，8.45mL,16.9mmol)於DCE(80mL)中之混合物脫氣，且在微波輻照下加熱至100℃。添加水及DCM。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機相，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供白色固體狀2-4(1.97g,76%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 307.18[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(6.8g,16.0mmol)添加至2-4(1.97g,6.40mmol)於無水DCM(28mL)中之攪拌溶液中。在室溫下在N2氣氛下將混合物攪拌1h。用1：1 2M Na2S2O3水溶液：飽和NaHCO3水溶液(30mL)驟冷反應物，將混合物劇烈攪拌30min。分離各層，且用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc 100：0至70：30)，提供白色固體狀2-5(1.40g,72%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 306.15[M+H]+。
將TMSCF3(810μL,5.50mmol)添加至2-5(1.40g,4.60mmol)於無水DCM(25mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加TBAF(1M THF溶液，5.5mL,5.50mmol)。使混合物逐步達到室溫，且持續攪拌1h。添加水及DCM。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc 100：0至80：20)，提供2-6(1.43g,82%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 376.16[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(3.25g,7.68mmol)添加至2-6(1.43g,3.84mmol)於無水DCM(17mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h。添加1：1 2M Na2S2O3水溶液：飽和NaHCO3水溶液。在室溫下將混合物攪拌30min。分離各層，且用DCM(2×)萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc 100：0至70：30)，提供白色固體狀2-7(1.20g,84%)。 UPLC/MS(ES+)：m/z 392.16[M+H3O]+
將三甲基碘化亞碸(695mg,3.16mmol)添加至第三丁醇鉀(354mg,3.16mmol)於DMSO(6mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30min。添加2-7(1.18g,3.16mmol)於DMSO(20mL)中之溶液，且在室溫下將混合物攪拌30min。添加EtOAc及水，並分離各層。用EtOAc萃取水性部分。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，用Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc 100：0至70：30)，提供無色蠟質2-8(530mg,443%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 388.18[M+H]+。
在45℃下，將2-8(530mg,1.37mmol)於7M NH3-MeOH(50mL)中之溶液攪拌1h。在減壓下移除揮發物。反相層析(水：CH3CN 95：5至0：100)純化粗製物，以提供白色固體狀2-9(498mg,90%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 405.21[M+H]+。
藉由使用製備型HPLC分離[Chiralpak AD-H(25×3cm,5μm)，流動相：正己烷/(EtOH/MeOH+0.1% ipa)96/4% v/v，流速：32mL/min，UV檢測DAD 220nm]來解析外消旋物2-9，以獲得兩種經分離鏡像異構體2-9a(tR=10.9min)及2-9b(tR=14.5min)。幾乎不可能進行兩種鏡像異構體之UPLC及1H NMR分析。
一般醯胺偶合條件-方法A：在45℃下，將2-9(50.0mg,0.124mmol)、EDC(31.0mg,0.161mmol)、HOBT(22.0mg,0.161mmol)及酸(0.124mmol)於DCM：DMF(5：1,6mL)中之混合物攪拌2h。添加DCM。用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供產物。
一般醯胺偶合條件-方法B：將DIPEA(281μL,1.62mmol)添加至酸(1.06mmol)及HATU(461mg,1.21mmol)於無水DMF(5mL)中之溶液中。20min後，添加2-9(330mg,0.81mmol)於DMF(5mL)中之溶 液。在室溫下攪拌混合物直至反應完成。添加EtOAc及飽和NH4Cl水溶液。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析，提供產物。
根據方法A偶合2-9與酸2-10，提供白色固體狀200(30%，4種異構體之混合物)。UPLC/MS(ES+)：m/z 638.18[M+H]+。藉由使用製備型HPLC分離[Chiralpak AD-H(25×2cm,5μm)，流動相：乙醇+0.1%異丙基胺20% v/v，流速：45mL/min，UV檢測DAD 220nm]來解析外消旋物200，以獲得四種經分離異構體201(tR=12.9min)、203(tR=14.8min)、202(tR=16.6min)及204(tR=23.6min)。
另一選擇為，根據方法B單獨偶合2-9a及2-9b與2-10。藉由對掌性HPLC來解析每一非鏡像異構體混合物。2-9a提供204(tR=6.5min)及202(tR=14.1min)之混合物[Whelk O1(R,R)(25×2.0cm),5μ，流動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)30%/70% v/v，流速：17mL/min，UV檢測DAD 220nm]。2-9b提供201及203(tR 6.4min及12.3min)之混合物[Whelk O1(R,R)(25×2.0cm),5μ，流動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)30%/70% v/v，流速：17mL/min，UV檢測DAD 220nm]。
實例64 2-10之製備
將化合物2-12(4.86g,26.7mmol)添加至碳酸銫(15.4g,47.5mmol)於DCM(120mL)中之攪拌懸浮液中。添加2-11(3.13g,19.0 mmol)於DCM(20mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌5h。經由矽藻土墊過濾混合物，用DCM充分洗滌並濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中。用水及鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc 100：0至0：100)，提供白色固體狀2-13(4.50g,89%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 266.15[M+H]+。
將氫氧化鋰單水合物(258mg,6.10mmol)添加至2-13(1.50g,5.60mmol)於1：1：6 THF：MeOH：H2O混合物(40mL)中之懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌3h，裝載至反相柱上，且用水溶析，以提供白色固體狀2-10(1.10g,78%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 252.13[M+H]+。
實例65 化合物205及206之製備
根據方法A偶合2-9a與3,4-二甲氧基苯甲酸，提供白色固體狀205(51%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 569.40[M+H]+。根據方法A使用2-9b及3,4-二甲氧基苯甲酸，提供白色固體狀206(50%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 569.40[M+H]+。
實例66 化合物207之製備
根據方法A偶合2-9與2-14，提供白色固體狀207(43%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 576.32[M+H]+。
實例67 2-14之製備
將丙烯醛(21.8mL,326mmol)添加至4-胺基-3-羥基苯甲酸(5.00g,33.0mmol)於12N HCl水溶液(50mL)中之混合物中。將混合物回流1h。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至50：50)純化殘餘物，以提供2-14(561mg,9%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 190.04[M+H]+。
實例68 化合物208之製備
根據方法A偶合2-9與2-15，提供白色固體狀208(67%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 590.25[M+H]+。
實例69 2-15之製備
將碳酸銫(2.58g,7.92mmol)及MeI(822μL,13.2mmol)依序添加至2-14(500mg,2.64mmol)於DMF(30mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌18h。添加EtOAc。用2M HCl水溶液及水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗製2-16溶解於2：1：1 THF：MeOH：H2O混合物(8mL)中。添加氫氧化鋰單水合物(332mg, 7.92mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於水中，且使用1M HCl水溶液將溶液之pH調節至6。用DCM(2×)萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-15(227mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 204.10[M+H]+。
實例70 化合物209之製備
根據方法A偶合2-9與4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸，提供白色固體狀209(41%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 595.30[M+H]+。
實例71 化合物210之製備
根據方法B偶合2-9與4-(胺甲醯基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸，提供白色固體狀210(51%)。UPLC/MS(ES+)：m/z：612.21[M+H]+。
實例72 化合物211之製備
根據方法B偶合2-9與4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-3-甲氧基苯甲酸，提供白色固體狀211(45%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 613.27[M+H]+。
實例73 化合物212之製備
根據方法B偶合2-9與2-17，提供白色固體狀212(33%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 636.00[M+H]+。
實例74 2-17之製備
將LDA(2M THF溶液，1.05mL,2.10mmol)添加至1-(第三丁氧基羰基)-2-吡咯啶酮(276μL,1.62mmol)於THF(1mL)中之已預冷卻至-78℃之攪拌溶液中。15min後，將4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(460mg,1.78mmol)於THF(1mL)中之溶液逐滴添加至混合物中，且在78℃下持續攪拌1h。用水驟冷反應物。用EtOAc(2×)萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc 70：30)，提供2-18(199mg,34%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 364.20[M+H]+。
在室溫下，將2-18(199mg,0.547mmol)於5：1 DCM：TFA(3mL)中之溶液攪拌5min。用DCM稀釋混合物。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(0.1% HCOOH：水：0.1% HCOOH：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供2-19。
將化合物2-19溶解於2：1：1 THF：MeOH：H2O混合物(10mL)中。添加氫氧化鋰單水合物(45mg,1.10mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。在減壓下移除揮發物，以提供粗製2-17，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 250.20[M+H]+。
實例75 化合物213之製備
根據方法B偶合2-9與2-20，提供白色固體狀213(73%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 604.00[M+H]+。
實例76 2-20之製備
將巴豆醛(4.01g,48.9mmol)逐滴添加至4-胺基-3-羥基苯甲酸(5.00g,33.1mmol)及6M HCl水溶液(60mL,360mmol)之混合物中。將混合物回流18h。冷卻至室溫後，形成沈澱。過濾掉固體，乾燥並收集。酸2-21(3.44g)未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 204.10[M+H]+。
將碳酸銫(15.8g,48.6mmol)及MeI(5.88mL,94.5mmol)依序添加至2-21(3.04g)於DMF(80mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌12h。在減壓下移除DMF，且用EtOAc溶解殘餘物。用水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-22(2.76g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 232.10[M+H]+。
將氫氧化鋰單水合物(0.272g,6.49mmol)添加至2-22(500mg,2.16mmol)於2：1：2 THF：MeOH：H2O混合物中之攪拌懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌3h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供2-20(291mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 218.10[M+H]+。
實例77 化合物214之製備
根據方法B偶合2-9與2-23，提供白色固體狀214(49%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 633.26[M+H]+。
實例78 2-23之製備
將酯2-22(1.50g,6.48mmol)添加至二氧化硒(1.44g,13.0mmol)於吡啶(24mL)中之懸浮液中。將混合物回流3h。在減壓下移除揮發物，且將殘餘物於與EtOAc一起研磨。乾燥並收集固體，以提供2-24 (595mg,35%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 262.10[M+H]+。
將草醯氯(100μL,1.14mmol)及DMF(1滴)添加至2-24(230mg,0.880mmol)於DCM(7mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30min。添加HMDS(400μL,1.89mmol)，且然後添加MeOH。在減壓下濃縮混合物。對殘餘物實施層析(EtOAc-DCM,100：0至0：100)，提供2-25。UPLC/MS(ES+)：m/z 261.10[M+H]+。
將氫氧化鋰單水合物(44.0mg,1.05mmol)添加至2-25(91.0mg,0.350mmol)於2：1：2 THF：MeOH：H2O混合物中之攪拌懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌2h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供2-23(76mg,89%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 247.20[M+H]+。
實例79 化合物215之製備
根據方法B偶合2-9與2-26，提供白色固體狀215(41%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 615.26[M+H]+。
實例80 2-26之製備
將SOCl2(420μL,5.76mmol)及TEA(800μL,5.76mmol)添加至2-25(150mg,0.576mmol)於DCE(10mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。在0℃下將混合物攪拌3h。用飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物。 分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供2-27(100mg,71%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 243.18[M+H]+。
將氫氧化鋰單水合物(21.0mg,0.49mmol)添加至2-27(100mg,0.413mmol)於2：2：1 THF：MeOH：H2O混合物(10mL)中之攪拌懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌2h。在減壓下移除揮發物。粗製2-26未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 229.14[M+H]+。
實例81 化合物216之製備
根據方法B偶合2-9與2-28，提供白色固體狀216(46%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 637.30[M+H]+。
實例82 2-28之製備
將NaH(153mg,3.83mmol)添加至咪唑啶-2-酮(300mg,3.48mmol)於THF(3mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。1h後，添加4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(899mg,3.48mmol)。在室溫下將混合物攪拌18h，傾倒至水中且用EtOAc(3×)萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(EtOAc：MeOH 100：0至80：20)，提供白色固體狀2-29(40mg,4%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 265.20[M+H]+。
將氫氧化鋰單水合物(19.0mg,0.454mmol)添加至2-29(40.0mg,0.151mmol)於2：2：1 THF：MeOH：H2O混合物(8mL)中之攪拌懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌18h。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於水中，且用EtOAc(2×)萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(EtOAc：MeOH 100：0至80：20)，提供白色固體狀2-28(32mg,84%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 251.20[M+H]+。
實例83 化合物217之製備
將三乙胺(0.240mL,1.72mmol)添加至3-甲氧基-4-[(2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基]苯甲酸(130mg,0.517mmol)、HOBT(87.3mg,0.646mmol)、EDC(124mg,0.646mmol)及2-30(104mg,0.431mmol)於4：1 DCM：DMF(5mL)中之混合物中。將混合物升溫至45℃且在45℃下攪拌18h。添加1M HCl水溶液，並在室溫下將混合物攪拌10min。分離各層。用1M HCl水溶液洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-31(203mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 476.30[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(453mg,1.07mmol)添加至2-31(203mg)於無水DCM(10mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h，且用1：1 1M Na2S2O3水溶液：飽和NaHCO3水溶液(3mL)驟冷反應物。將混合物劇烈攪拌30min。分離各層，且用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(EtOAc：MeOH,100：0至75：25)，提供2-32(80mg,39%，經過兩個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 474.30[M+H]+。
將2-32(10.0mg,0.021mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(18.4mg,0.105mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.0mg,0.003mmol)及Na2CO3水溶液(2M溶液，0.105mmol,0.05mL)於DCE(0.3mL)中之混合物脫氣且攪拌，同時在微波輻照下加熱至85℃(4個循環，各自持續10min)。每一運行後，再添加一等份Pd(dppf)Cl2(2.0mg,0.003mmol)。用水稀釋反應物，且添加DCM。分離各層，且在減壓下濃縮有機部分。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供217。UPLC/MS(ES+)：m/z 568.30[M+H]+。
實例84 化合物218之製備
將三甲基碘化亞碸(21.0mg,0.097mmol)添加至第三丁醇鉀(9.8mg,0.086mmol)於DMSO(0.6mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪 拌30min。添加218-1(50.0mg,0.088mmol)於DMSO(0.6mL)中之溶液，且在室溫下將混合物再攪拌30min。用EtOAc及水稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用鹽水洗滌合併之有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-33(50mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 582.34[M+H]+。
在40℃下，將2-33(50mg)、碳酸鉀(24.0mg,0.170mmol)及吡唑(24.0mg,0.350mmol)於DMF(1mL)中之混合物攪拌18h。用EtOAc及水稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至50：50)純化殘餘物，以提供白色固體狀218(10mg,17%，經過兩個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 650.40[M+H]+。
實例85 化合物219之製備
將環氧化物2-33(60mg，粗製物)溶解於1：1 3M HCl水溶液：MeOH混合物(5mL)中。將混合物加熱至50℃並保持3h。冷卻至室溫後，用1M NaOH水溶液鹼化混合物，且在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN 95：5至0：100)純化殘餘物，以提供白色固體狀219(18mg,26%，經過兩個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 600.36[M+H]+。
實例86 化合物220之製備
將三乙胺(0.35mL,2.51mmol)添加至8-甲氧基喹啉-6-甲酸(286mg,1.18mmol)、HOBT(223mg,1.65mmol)、EDC(316mg,1.65mmol)及2-30(239mg,1.18mmol)於DCM(7mL)中之混合物中。在室溫下將混合物攪拌60h。添加1M HCl水溶液，且在室溫下將混合物攪拌10min。分離各層。用1M HCl水溶液洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-34，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 428.30[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(1.20g,2.82mmol)添加至2-34於無水DCM中之攪拌溶液(6mL)中。在室溫下將混合物攪拌2h，且用1：1 1M Na2S2O3水溶液：飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物。將混合物劇烈攪拌30min。分離各層，且用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN 80：20至0：100)純化殘餘物，以提供2-35(11.0mg，總共2%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 426.20[M+H]+。
將2-35(11.0mg,0.026mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(11.2mg,0.065mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.3mg,0.002mmol)及Na2CO3水溶液(2M溶液，39μL,0.078mmol)於DCE(1mL)中之混合物脫氣，且加熱至85℃並保持24h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至30：70)純化殘餘物，以提供灰白色固體狀220(2.3mg,17%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 520.30[M+H]+。
實例87 化合物221之製備
將三甲基碘化亞碸(18.3mg,0.087mmol)添加至第三丁醇鉀(9.3mg,0.083mmol)於DMSO(0.3mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30min。添加220(43.0mg,0.083mmol)於DMSO(0.7mL)中之溶液，且在室溫下將混合物再攪拌30min。將混合物在EtOAc與水之間分配。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用鹽水洗滌合併之有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於1：13 M HCl水溶液：MeOH混合物(3mL)中，且將混合物加熱至50℃並保持3h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供灰白色固體狀221。UPLC/MS(ES+)：m/z 552.38[M+H]+。
實例88 化合物222之製備
將NaH(59.0mg,1.47mmol)添加至2-13(300mg,1.13mmol)於無水THF(4.5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌5min後，添加MeI(192mg,1.35mmol)。在室溫下將反應物攪拌3h。添加EtOAc及1M HCl水 溶液。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物，以提供粗製2-36，其未經進一步純化即用於下一步驟中。將氫氧化鋰單水合物(95.0mg,2.26mmol)添加至2-36於2：1：1 THF：MeOH：H2O(8mL)之攪拌混合物中。在室溫下將反應物攪拌3h。再添加氫氧化鋰單水合物(95mg)且持續攪拌2h。將混合物傾倒至6M HCl水溶液中。用NaCl飽和水性部分，且用EtOAc及DCM萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，並過濾。在減壓下移除揮發物，以提供粗製2-37，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 266.20[M+H]+。
在室溫下，將2-37、2-30(273mg,1.13mmol)、EDC(282mg,1.47mmol)、HOBT(198mg,1.47mmol)及TEA(267μL,1.92mmol)於DMF(8mL)中之混合物攪拌18h。添加EtOAc及2M HCl水溶液。分離各層，且在減壓下濃縮有機部分。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供無色蠟質2-38(90mg,16%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 490.30[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(195mg,0.46mmol)添加至2-38(90.0mg,0.184mmol)於無水DCM(2mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h。用1：1 1M Na2S2O3水溶液：飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物。將混合物劇烈攪拌30min。分離各層，且用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-39(92mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 488.30[M+H]+。
將2-39(92mg),(3-氯-4-氟苯基)酸(83.0mg,0.475mmol)、Pd(dppf)Cl2(27.6mg,0.038mmol)及Na2CO3水溶液(2M溶液，285μL,0.570mmol)於DCE(3mL)中之混合物脫氣，且在微波輻照下加熱至100℃並保持1.5h。添加水及DCM。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機 部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供灰白色固體狀222(27.0mg,25%，經過兩個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 582.30[M+H]+。
實例89 化合物223之製備
將2-甲基-2-丁烯(16.9mL,33.7mmol,2M THF溶液)添加至2-5(1.03g,3.37mmol)於第三丁醇(60mL)中之溶液中。然後添加亞氯酸鈉(609mg,6.74mmol)及磷酸二氫鈉二水合物(3.41g,21.9mmol)於水(60mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌18h。添加鹽水，且用EtOAc(3×)萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc 100：0至0：100)，提供灰白色固體狀2-40(688mg,63%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 322.10[M+H]+。
將三乙胺(0.160mL,1.12mmol)添加至2-40(200mg,0.622mmol)、HOBT(151mg,1.12mmol)、EDC(167g,0.870mmol)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(91.1mg,0.934mmol)於DCM(15mL)中之混合物中。在室溫下將混合物攪拌18h。添加1M HCl水溶液，且在室溫下將混合物攪拌10min。分離各層。用1M HCl水溶液洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，產生粗製2-41(255mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z實測值為365.20 [M+H]+。
將環丙基溴化鎂(1M 2-甲基四氫呋喃溶液，1.96mL,1.96mmol)添加至2-41(255mg)於THF(10mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h。用飽和NH4Cl水溶液驟冷反應物且用DCM(3×)萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷-EtOAc,100：0至50：50)，提供2-42(146mg,68%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z：346.20[M+H]+。
在室溫下，將三甲基碘化亞碸(93.0mg,0.423mmol)及NaH(16.9mg,0.423mmol)於1：1 DMSO：THF(1mL)中之混合物攪拌1h。添加2-42(146mg,0.423mmol)於THF(1mL)中之溶液，且在室溫下將混合物攪拌18h。將混合物在EtOAc與水之間分配。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-43(180mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
在室溫下，將2-43(180mg)於7M NH3：MeOH(4mL)中之溶液攪拌18h且在35℃下再攪拌24h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供2-44(13mg,8%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 377.20[M+H]+。
在室溫下，將2-10(39.9mg 0.159mmol)、HOBT(25.8mg,0.191mmol)、EDC(28.4mg,0.148mmol)、TEA(0.027mL,0.191mmol)及2-44(40.0mg,0.106mmol)於DMF(2mL)中之混合物攪拌18h。添加1M HCl水溶液，且在室溫下將混合物攪拌10min。分離各層。用1M HCl水溶液洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供223(8mg,12%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 610.50[M+H]+。
實例90 化合物224之製備
使用針對223之製備報告之條件(EDC、HOBT)偶合2-44與2-14，提供白色固體狀224。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.40[M+H]+。
實例91 化合物225之製備
將三甲基碘化亞碸(21.5mg,0.098mmol)添加至第三丁醇鉀(9.98mg,0.089mmol)於DMSO(2mL)中之混合物中。30min後，添加2-45(57.8mg,0.089mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1.5h。將混合物在EtOAc與水之間分配。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-46，其未經純化即用於下一步驟中。將粗製2-46溶解於DMF(1mL)中。然後依序添加K2CO3(24.6mg,0.178mmol)及咪唑(12.1mg,0.178mmol)。將混合物加熱至80℃且在80℃下攪拌48h。在減壓下移除揮發物，以提供粗製2-47，其未經純化即用於下一步驟中。
在室溫下將2-47於1：1 TFA：DCM(0.9mL)中之溶液攪拌1h。用1M NaOH水溶液驟冷反應物。在室溫下攪拌30min後，分離各層。用 Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析純化殘餘物，以提供白色固體狀225(1mg，總共2%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 611.30[M+H]+。
實例92 化合物226之製備
將NaH(9.0mg,0.226mmol)添加至三甲基碘化亞碸(49.7mg,0.226mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中。40min後，添加220(117mg,0.226mmol)於THF(2mL)中之溶液，且在室溫下將混合物攪拌6h。將混合物在水與EtOAc之間分配。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-48，其未經純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 534.30[M+H]+。
將碳酸鉀(31.3mg,0.452mmol)及咪唑(30.8mg,0.452mmol)依序添加至2-48於DMF(2mL)中之溶液中。將混合物加熱至120℃並保持18h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供白色固體狀226(10mg,7%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 602.50[M+H]+。
實例93 化合物227之製備
在室溫下，將2-49(110mg,0.0mmol)、HOBT(86.0mg,0.640mmol)、EDC(122mg,0.640mmol)、TEA(120μL,0.860mmol)及4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(110mg,0.510mmol)於DCM(4mL)中之混合物攪拌3h。用1M HCl水溶液驟冷反應物，且在室溫下將混合物攪拌10min。分離各層，且用1M HCl水溶液洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc 60：40至10：90)，提供白色固體狀2-50(95mg,48%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 453.09[M+H]+。
將2-50(45.0mg,0.100mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(87.0mg,0.500mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.6mg,0.005mmol)及Na2CO3水溶液(2M溶液，250μL,0.500mmol)於DCE(1mL)中之混合物脫氣，且在加熱至85℃的同時攪拌3h。添加水及DCM。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機相，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至50：50)純化殘餘物，以提供227(10.5mg,19%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 547.30[M+H]+。
實例94 化合物228之製備
將2-50(50.0mg,0.110mmol)、7-氟-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚(108mg,0.270mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.0mg,0.005mmol)及Na2CO3水溶液(2M溶液，135μL,0.270mmol)於DCE(1mL)中之混合物脫氣，且在加熱至85℃的同時攪拌5h。添加水及DCM，並分離各層。用Na2SO4乾燥有機相，過濾 並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供2-51。
在室溫下將2-51於10：1 DCM：TFA(1.1mL)中之溶液攪拌3h。添加1M NaOH水溶液，且在室溫下將混合物攪拌18h。分離各層，並用Na2SO4乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至50：50)純化殘餘物，以提供228(4.2mg,7%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 552.40[M+H]+。
實例95 化合物229之製備
將4-胺基-3-羥基苯甲酸(2.01g,13.1mmol)、12M HCl水溶液(20mL,240mmol)及3-丁烯-2-酮(1.59mL,19.6mmol)之混合物回流4h。在減壓下移除揮發物，且藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化殘餘物，以提供8-羥基-4-甲基喹啉-6-甲酸(830mg,31%)。將此殘餘物溶解於DMF(35mL)中。將碳酸銫(4.42g,13.6mmol)及碘甲烷(1.28mL,20.5mmol)依序添加至溶液中。在室溫下將混合物攪拌4h。在減壓下移除揮發物，且用EtOAc溶解殘餘物。用水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-52(860mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 232.10[M+H]+。
將氫氧化鋰單水合物(280mg,6.73mmol)添加至2-52(220mg)於 2：1：1 THF：MeOH：H2O混合物(4mL)中之攪拌懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌1h。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於水中，且使用1M HCl水溶液將水性部分之pH調節至6。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至0：100)純化混合物，以提供2-53(80mg,31%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 218.10[M+H]+。
根據方法A偶合2-53與2-30，提供2-54，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
將戴斯-馬丁過碘烷(127mg,0.299mmol)添加至2-54(66mg)於無水DCM(32mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h。用1：1 1M Na2S2O3水溶液：飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物，且將混合物劇烈攪拌30min。分離各層，且用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製2-55，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
將2-55、(3-氯-4-氟苯基)酸(52.0mg,0.299mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.0mg,0.022mmol)及Na2CO3水溶液(2M溶液，222μL,0.447mmol)於DCE(31mL)中之混合物脫氣，且在微波輻照下加熱至100℃。2.5h後，在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN 100：0至50：50)純化殘餘物，以提供229(10.0mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 534.30[M+H]+。
實例96 化合物230及231之製備
將甲基溴化鎂(3M己烷溶液，300μL,0.892mmol)添加至3-1(185mg,0.297mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h。用1M HCl水溶液驟冷反應物，且添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製3-2(201mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
在室溫下將3-2(201mg)於10：1 DCM：TFA(3mL)中之溶液攪拌40min。用1M NaOH水溶液驟冷反應物，且在室溫下將混合物攪拌10min。分離各層，且用DCM萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(EtOAc：MeOH 100：0至80：20)，提供兩種經分離非鏡像異構體(各自呈外消旋混合物形式，隨意指配相對立體化學)。230：白色固體(10mg，總共7%)及UPLC/MS(ES+)：m/z 519.30[M+H]+。231：白色固體(37mg，總共24%)及UPLC/MS(ES+)：m/z 519.30[M+H]+。
實例97 化合物232之製備
在0℃下，向232-1(21.8g,69.9mmol)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(12.9g,90.8mmol)於THF(500mL)中之溶液添加異丙基-氯化鎂(46.0mL,2.3N於THF中)。在0℃下將混合物攪拌30min。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物，且用EA萃取。經無水MgSO4乾燥合併之有機相，並在減壓下蒸發。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA,5：1)純化殘餘物，以獲得油狀232-2(16.5g,83.8%)。
向232-2(16.5g,58.5mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(10.51g,58.6mmol)、KF(7.1g,117mmol)於二噁烷(300mL)及H2O(30mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(4.7g,5.8mmol)。將混合物脫氣且然後裝填氮(3×)。在70℃下在N2下在油浴中將混合物攪拌6h。將混合物冷卻至室溫，用EA稀釋且與水層分離。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA,10：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀232-3(17.0g,87.2%)。ESI-MS：m/z 351.8[M+H2O]+。
在室溫下將232-3(17.0g,51.1mmol)及K2CO3(13.8g,100mmol)於硝基-甲烷(100mL)中之混合物攪拌10h。用EA(3×200mL)萃取溶液。經無水MgSO4乾燥合併之有機相，並在減壓下蒸發。藉由矽膠上之管柱層析使用PE中之15% EA純化殘餘物，以獲得白色固體狀232-4(16.0g,80.0%)。
在0℃下，向232-4(16.0g,40.6mmol)及NiCl2.6H2O(9.5g,40.4 mmol)於無水MeOH(150mL)及無水THF(150mL)中之溶液逐份添加NaBH4(15.2g,400.6mmol)。完成添加後，在0℃下將溶液攪拌1h。用H2O驟冷反應物且然後用EA(3×200mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用EA純化殘餘物，以獲得油狀232-5(11.0g,74.8%)。ESI-MS：m/z 365[M+H]+。
在25℃下，向(R)-3-氯-4-(2-羥基丙氧基)苯甲酸(115mg,0.5mmol)、HATU(260mg,0.7mmol)及DIPEA(320mg,2.5mmol)於無水DCM(5mL)中之溶液添加232-5(180mg,0.5mmol)。在25℃下將溶液攪拌1h。用1.0N NaHCO3水溶液稀釋混合物，且用DCM(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀232(80mg,27.5%)。ESI-MS：m/z 576.9[M+H]+。
實例98 化合物233之製備
向233-1(1.8g,10.0mmol)及F3CCH2I(2g,10.0mmol)於DMF(100mL)中之溶液添加K2CO3(2.6g,20.0mmol)。在80℃下將混合物攪拌3h。在低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EA(50mL)中。用鹽水洗滌混合物，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由管柱層析使用PE中之10% EA純化粗產物，以獲得233-2(1.6g,60%)。
向233-2(1.5g,5.7mmol)於CH3OH及水(120mL及30mL)中之溶液添加LiOH(270mg,11.3mmol)。在70℃下將混合物攪拌2h，且然後冷卻至室溫。用EA萃取混合物，且使用2.0N HCl溶液中和殘餘物。用EA(3×30mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，且經無水Na2SO4乾燥。在低壓下濃縮溶液，以獲得白色固體狀233-3(1.3g,85%)。
化合物233基本上係如232之製備中所闡述藉由使用233-3及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物233(100mg,67%)。+ESI-MS：m/z 596.1[M+H]+。
實例99 化合物234之製備
向234-1(1.0g,5.4mmol)於MeCN(10mL)中之溶液添加1-氯-2-丙酮(1.0g,10.0mmol)及K2CO3(3.5g,20.0mmol)。在80℃下將混合物攪拌1h。過濾後，在低壓下濃縮濾液。藉由層析純化殘餘物，以獲得234-2(850mg,65.4%)。
在50℃下，將234-2(500mg,2.1mmol)及DAST(5mL)之混合物攪拌12h。用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物，且用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由管柱層析使用PE中之10% EA純化殘餘物，以獲得234-3(310mg,56.8%)。
化合物234-4基本上係如233-3之製備中所闡述來製備。化合物 234基本上係如232之製備中所闡述藉由使用234-4及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物234(58mg,24.1%)。+ESI-MS：m/z 593.1[M+H]+。
實例100 化合物235之製備
在0℃下，向235-1(1.82g,10.0mmol)、四氫呋喃-3-醇(880mg,10.0mmol)及PPh3(2.62g,10.0mmol)於THF(30mL)中之溶液逐滴添加DIAD(2.02g,10.0mmol)。在50℃下將混合物攪拌2h，且然後用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。藉由DCM(3×)萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析純化殘餘物，以獲得235-2(2.4g,89.6%)。
化合物235-3基本上係如233-3之製備中所闡述來製備。化合物235基本上係如化合物232之製備中所闡述藉由使用235-3及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物235(75mg,62.3%)。+ESI-MS：m/z 585.2[M+H]+。
實例101 化合物236之製備
化合物236基本上係如化合物235之製備中所闡述藉由使用4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯來製備。獲得白色固體狀化合物236(56mg,22.7%)。+ESI-MS：m/z 583.1[M+H]+。
實例102 化合物237之製備
向237-1(0.93g,5mmol)於丙酮(30mL)中之溶液添加K2CO3(2.08g,15mmol)及2-碘乙醯胺(1.39g,7.5mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用水稀釋混合物且用EA(4×100mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮，以獲得粗製237-2，藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA=2：1)將其進一步純化成白色固體狀237-2(1.01g,83.1%)。
化合物237-3基本上係如233之製備中所闡述來製備。化合物237基本上係如236之製備中所闡述藉由使用237-3及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物237(32mg,22.22%)。+ESI-MS：m/z 576.1[M+H]+。
實例103 化合物238、239及240之製備
化合物240基本上係如232之製備中所闡述藉由使用4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物240(300mg,52.5%)。
經由SFC分離化合物240(300mg,0.53mmol)，以獲得兩種鏡像異構體：238(140mg,93.3%)及239(100mg,66.7%)。化合物238：+ESI-MS：m/z 572.1[M+H]+。化合物239：+ESI-MS：m/z 572.0[M+H]+。
實例104 化合物241、242及243之製備
向243-1(714mg,2.0mmol)於THF(4mL)中之溶液添加環丙基溴化鎂(4mL,0.5M於THF中)。在0℃下將混合物攪拌1h。用水驟冷反應物，且用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在低壓下濃縮。粗製243-2直接用於下一步驟中。+ESI-MS：m/z 399.0[M+H]+。
將化合物243-2(600mg)、NH3．H2O(10mL)及乙醇(10mL)置於 高壓釜中。密封後，在室溫下將反應物攪拌10h。藉由EA(3×10mL)萃取混合物，經無水Na2SO4乾燥，並在低壓下濃縮，以獲得243-3，其未經進一步純化即使用。+ESI-MS：m/z 336.1[M+H]+。
化合物243基本上係如232之製備中所闡述藉由使用4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸及243-3來製備。獲得白色固體狀化合物243(152mg,23%)。+ESI-MS：m/z 531.2[M+H]+。
經由SFC分離化合物243(152mg,0.28mmol)，以獲得兩種異構體：242(40.0mg,26%)及241(43.0mg,26%)。241：+ESI-MS：m/z 531.1[M+H]+。242：+ESI-MS：m/z 531.1[M+H]+。
實例105 化合物244之製備
化合物244-2係如Franck等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry,(2013)21(3)：643-652中所闡述來製備。化合物244-3基本上係如235之製備中所闡述藉由使用244-4及4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯來製備。獲得白色固體狀化合物244-3(2.8g，73.7%)。
在N2下，向244-3(2.8g,8.2mmol)於甲醇(15mL)中之溶液添加炭載Pd(OH)2(10%,500mg)。在真空下將懸浮液脫氣且用H2(3×)吹掃。在H2(40psi)下在室溫下將混合物攪拌3h。經由矽藻土墊過濾懸 浮液，且用甲醇洗滌墊餅。濃縮合併之濾液，以獲得粗製244-4(1.7g,84.5%)，其未經純化即用於下一步驟中。
向244-4(1.3g,5.2mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加DMP(3.4g,8.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌40min。藉由飽和Na2S2O3溶液驟冷反應物且用EA萃取。用NaHCO3溶液、鹽水洗滌合併之有機層，且經無水Na2SO4乾燥。將溶液濃縮至乾燥，且藉由矽膠管柱上之管柱層析(PE：EA,5：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀244-5(0.8g,61.6%)。
用DAST(5mL)處理化合物244-5(500mg,2.0mmol)，且在0℃下攪拌30min。在0℃下藉由飽和NaHCO3溶液驟冷反應物，且然後用EA萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA,10：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀244-6(605mg,81.2%)。+ESI-MS：m/z 273.1[M+H]+。
向244-6(300mg,1.1mmol)於MeOH(35mL)中之溶液添加NaOH溶液(2N,35mL)。在回流下將反應物攪拌1h。用2.0N HCl溶液中和混合物，且用EA(3×20mL)萃取。經無水MgSO4乾燥合併之有機層且在減壓下蒸發，以獲得白色固體狀244-7(250mg,88.1%)。+ESI-MS：m/z 259[M+H]+。
化合物244基本上係如化合物232之製備中所闡述藉由使用244-7及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物244(60mg,25.5%)。+ESI-MS：m/z 606.1[M+H]+。
實例106 化合物245之製備
化合物245基本上係如235之製備中所闡述來製備。獲得白色固體狀化合物245(70mg,54.8%)。+ESI-MS：m/z 569.1[M+H]+。
實例107 化合物248之製備
化合物248-2係如Rye等人，Eur.J.Med.Chem.(2013)60：240-248中所闡述來製備。向248-2(6.0g,29.41mmol)及K2CO3(5.28g,38.23mmol)於DMF(50mL)中之溶液添加2,4-二溴丁酸甲酯(9.86g,38.23mmol)。在80℃下將混合物攪拌12h，且然後用水稀釋並用EA(3×50mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，並在真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得粗製248-3(9.8g)。
在0℃下，向248-3(9.8g,25.8mmol)於THF(100mL)中之溶液添加t-BuOK(28.37mL,28.37mmol,1N於THF中)。在室溫下將混合物攪拌3h。用水稀釋混合物且用EA(3×60mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，並在低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得248-4(6.0g,78.0%)。
在室溫下，向248-4(6.0g,20.0mmol)於EtOH(20mL)中之溶液添加NaBH4(2.10g,30.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min。將混合物加熱至回流並保持10h，且然後冷卻至室溫。用EA(60mL)稀釋混合物且用鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，並在低壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀248-5(4.5g)。
向248-5(500mg,1.84mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加Et3N(370mg,3.68mmol)及DMAP(10.0mg,0.082mmol)。逐份添加TsCl(459mg,2.41mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用水驟冷反應物，且用EA(3×30mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀248-6(730mg,93.1%)。
向248-6(730mg,1.80mmol)於無水THF(10mL)中之溶液添加TBAF(1M於THF中)(5.0mL,5.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用EA(20mL)稀釋混合物且用鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀248-7(330mg,67.0%)。
在-78℃下，向248-7(330mg,1.2mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(0.63mL,1.6mmol)。在-78℃下將混合物攪拌0.5h。一次性添加ClCOOCH3(0.69g,7.2mmol)且在-78℃下攪拌1h。用EA(20mL)稀釋混合物並用鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，並在低壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀248-8(203mg,66.0%)。
化合物248-9基本上係如233之製備中所闡述來製備。化合物248基本上係如232之製備中所闡述藉由使用248-9及248-10來製備。獲得白色固體狀化合物248(12mg,3.7%)。+ESI-MS：m/z 587.1[M+H]+。
實例108 化合物249之製備
化合物249-2基本上係如248之製備中所闡述來製備。在室溫下在N2氣氛下，向249-2(1.02mg,2.5mmol)於DMSO(10mL)中之溶液添加NaBH4(285mg,7.5mmol)。將溶液加熱至80℃並攪拌1h。將溶液冷卻至室溫。用水(20mL)驟冷反應物，且用EA(2×20mL)萃取。在低壓下濃縮有機相，且藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA=20：1)純化殘餘物，以獲得無色油狀249-3(280mg,47.4%)
化合物249-4基本上係如233之製備中所闡述來製備。化合物249基本上係如232之製備中所闡述藉由使用249-4及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物249(7mg,13.7%)。+ESI-MS：m/z 569.0[M+H]+。
實例109 化合物250之製備
化合物250基本上係如235之製備中所闡述藉由使用4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物250(19.8mg,8.7%)。+ESI-MS：m/z 571.0[M+H]+。
實例110 化合物251之製備
在Ar下，向[IrCl(cod)]2(18mg,0.03mmol)及碳酸鈉(171mg,1.6mmol)於甲苯(10mL)中之懸浮液添加251-1(500mg,2.68mmol)及乙酸乙烯酯(457mg,5.38mmol)。在100℃下將混合物攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，且用PE處理。藉由過濾移除沈澱，且在低壓下濃縮有機相。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA=30：1)純化殘餘物，以獲得251-2(410mg,72%)。
在0℃下，將TFA(468mg,4.1mmol)緩慢添加至無水DCM(5mL)及Et2Zn(4.2mL,4.2mmol)中。在0℃下將混合物攪拌10min，然後添加CH2I2(1.9g,7.1mL)。在0℃下將所得溶液攪拌10min，且然後添加251-2(300mg,1.42mmol)。將混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌過夜。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物，且用EA(3×20mL)萃取。經無水MgSO4乾燥有機層，並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA=20：1)純化殘餘物，以獲得251-3(210mg,65.8%)。
化合物251-4基本上係如233之製備中所闡述來製備。化合物251基本上係如232之製備中所闡述藉由使用251-4及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物251(23mg,10.1%)。+ESI-MS：m/z 559.0[M+H]+。
實例111 化合物252之製備
化合物252基本上係如232之製備中所闡述藉由使用喹啉-6-甲酸及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物252(70mg,33%)。+ESI-MS：m/z 520.1[M+H]+。
實例112 化合物253之製備
化合物253基本上係如232之製備中所闡述藉由使用1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物253(70mg,28%)。+ESI-MS：m/z 509.1[M+H]+。
實例113 化合物254之製備
化合物254基本上係如232之製備中所闡述藉由使用苯并[d]噻唑-6-甲酸及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物254(38mg,33%)。+ESI-MS：m/z 525.9[M+H]+。
實例114 化合物255、256及398之製備
向255-1(5g,27mmol)及(R)-2-甲基環氧乙烷(4.7g,82mmol)於DMF(100mL)中之溶液添加K2CO3(7.4g,54mmol)。在80℃下將混合物攪拌3h。用水驟冷反應物且藉由EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得255-2(6.5g,95%)。
化合物255-3基本上係如233之製備中所闡述來製備。化合物398基本上係如232之製備中所闡述藉由使用255-3及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物398(687mg,68%)。
經由SFC分離化合物398(350mg,1.14mmol)，以獲得兩種非鏡像異構體：255(113mg)及256(107mg)。255：+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。256：+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。
實例115 化合物257之製備
化合物257-2係根據Xu等人，Angew.Chem.Int.Ed.(2011)50(51)：12249-12252中所提供之程序來製備。化合物257基本上係如234之製備中所闡述藉由使用257-2及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物257(51mg,23.8%)。+ESI-MS：m/z 597.1[M+H]+。
實例116 化合物258之製備
化合物258基本上係如232之製備中所闡述藉由使用3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-6-甲酸及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物258(80mg,41%)。+ESI-MS：m/z 540.0[M+H]+。
實例117 化合物259、260及261之製備
化合物259-2係根據於2006年11月29日公開之中國專利第CN 1869008號中所提供之程序來製備，該專利出於其描述259-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。化合物259-3係根據Barbayianni等人，J.Org.Chem.(2005)70(22)：8730-8733中所提供之程序來製備，該專利出於其描述259-3之製備之有限目的以引用方式併入本文中。化合物259-4基本上係如235之製備中所闡述藉由使用259-3及3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯來製備。獲得白色固體狀化合物259-4(4g，90%)。
在30℃下在H2氣氛下，將259-4(4g,9mmol)及Pd/C(200mg)於 MeOH(45mL)中之混合物攪拌10h。藉由矽膠上之管柱層析純化提供259-4(2g,80%)。+ESI-MS：m/z 269.8[M+H]+。
向259-4及259-4A(2g,7.4mmol)於THF/H2O(10mL/1mL)中之溶液逐份添加NaOH(400mg,10mmol)直至起始材料完全耗盡。藉由添加2N HCl溶液來中和混合物。用EA(3×40mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機相，經無水MgSO4乾燥並在低壓下濃縮，以獲得259-5及259-5A。
化合物259-6及261基本上係如232之製備中所闡述藉由使用259-5及232-5來製備。各自獲得白色固體狀化合物259-6(100mg)及261(30mg)。261：+ESI-MS：m/z 568.1[M+H]+。
藉由SFC分離化合物259-6(100mg,0.16mmol)，以獲得259(80mg,80%)及260(20mg,20%)。259：+ESI-MS：m/z 602.1[M+H]+。260：+ESI-MS：m/z 602.1[M+H]+。
實例118 化合物262之製備
化合物262基本上係如237之製備中所闡述藉由使用2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物262(58mg,24.5%)。+ESI-MS：m/z 563.0[M+H]+。
實例119 化合物264及265之製備
化合物264及265基本上係如232之製備中所闡述藉由分別使用1- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸或1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及232-5來製備。各自獲得白色固體狀化合物264(47mg,26%)及265(51mg,28%)。264：+ESI-MS：m/z 522.9[M+H]+。265：+ESI-MS：m/z 523.0[M+H]+。
實例120 化合物266之製備
化合物266基本上係如232之製備中所闡述藉由使用苯并[d]噁唑-6-甲酸及232-5來製備。獲得白色固體狀化合物266(60mg,23%)。+ESI-MS：m/z 509.9[M+H]+。
實例121 化合物267之製備
化合物267基本上係如232之製備中所闡述藉由使用3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及232-5作為起始材料來製備。獲得白色固體狀化合物267(10.7mg,7.6%)。+ESI-MS：m/z 539.0[M+H]+。
實例122 化合物268之製備
化合物268基本上係如232之製備中所闡述藉由使用1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及232-5來製備。獲得白色固體 狀化合物268(14mg,8.4%)。+ESI-MS：m/z 539.0[M+H]+。
實例123 化合物269之製備
向269-1(20.0g,130.68mmol)於丙酮(400mL)中之攪拌溶液添加KOH(18.4g,15mmol)及(CH3)2SO4(29.4mL,318.9mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在低壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於熱水中。使用1N NaOH溶液將pH調節至9。冷卻至室溫後，過濾掉沈澱且用冷EtOAc充分洗滌，以獲得淺黃色粉末狀269-2(23.66g,63.4%)。+ESI-MS：m/z 181.8[M+H]+。
向269-2(14.4g,8mmol)於EtOH(120mL)中之溶液添加乙酸酐(9.0g,88mmol)。在50℃下將混合物攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，且用NaHCO3水溶液中和。用EA(3×60mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機相，並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得269-3(15.0g,84.1%)。+ESI-MS：m/z 223.9[M+H]+。
在N2氣氛下，向269-3(4.46g,20mmol)、PdOAc(0.45g,2mmol)及Cu(OAc)2(7.26g,40mmol)於1,2-二氯乙烷(150mL)中之溶液 添加無水CuBr2(8.93g,40mmol)。在90℃下將混合物攪拌72h。冷卻至室溫後，藉由水驟冷反應物，且經由矽藻土墊過濾。用鹽水洗滌溶液，藉由無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得269-4(6.04g,51.3%)。+ESI-MS：m/z 303.7[M+H]+。
向269-4(4.53g,15mmol)於乙醇(60mL)及水(60mL)中之溶液添加NaOH(6.0g,150mmol)，且在70℃下將混合物攪拌過夜。冷卻至0℃後，用5% HCl水溶液中和混合物。過濾沈澱並濃縮，以獲得淺黃色粉末狀269-5(3.1g,82.0%)，其未經進一步純化即使用。+ESI-MS：m/z 247.6[M+H]+。
用濃H2SO4(25mL)及H2O(8.3mL)處理269-5(2.44g,10mmol)、甘油(1.5mL,20mmol)及3-硝基苯磺酸鹽(10g,45mmol)之混合物。在100℃下將混合物加熱3h，且然後在140℃下攪拌1h。將混合物緩慢冷卻至60℃。添加乙醇(15mL)，且將混合物攪拌過夜。用氨水中和混合物，並用EA(3×50mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥溶液並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得269-6(0.50g,16.9%)。+ESI-MS：m/z 295.9[M+H]+。
向269-6(0.295g,1mmol)於DMF(3mL)中之攪拌溶液添加K2CO3(145mg,1.05mmol)及CH3I(149mg,1.05mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，且然後在低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(20mL)中。用鹽水洗滌溶液，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA=5：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀269-7(216mg,70.0%)。+ESI-MS：m/z 311.9[M+H]+。
向269-7(240g,0.77mmol)於甲醇(30mL)中之攪拌溶液添加Pd/C(15mg)。在室溫下在H2(氣球)下將混合物攪拌1h。過濾混合物，且在低壓下濃縮濾液。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA=5：1)純化殘餘 物，以獲得白色固體狀269-8(101mg,56.0%)。+ESI-MS：m/z 231.9[M+H]+。
向269-8(0.1g,0.44mmol)於CH3OH(2mL)及水(2mL)中之溶液添加NaOH(80mg,2mmol)，且在50℃下將混合物攪拌0.5h。將混合物冷卻至0℃，且使用5% HCl溶液將pH調節至5。用EA(3×20mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層，並在低壓下濃縮，以獲得白色固體狀粗製269-9(66mg,75.8%)，其未經進一步純化即使用。
向269-9(66mg,0.325mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加DMF(1滴)及(COCl)2(0.23mL,1.3mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，且然後在低壓下濃縮。在50℃下，用232-5(117mg,0.325mmol)及TEA(0.28mL)於DCM(5mL)中之溶液處理殘餘物。在室溫下將混合物攪拌過夜。用水稀釋混合物，並用EA(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，並在真空中濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀269(25mg,14.0%)。+ESI-MS：m/z 550.0[M+H]+。
實例124 化合物270之製備
化合物270-2係根據Rye等人，Eur.J.Med.Chem.(2013)60：240-248中所提供之程序來製備，該文獻出於其描述270-2之製備之有限目 的以引用方式併入本文中。向270-2(18.0g,89.1mmol)於丙酮(200mL)中之攪拌溶液添加2-溴乙酸乙酯(29.6g,178.2mmol)及K2CO3(36.9g,270mmol)。在80℃下將混合物攪拌12h。用水稀釋混合物且用EA萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，且在真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得粗製270-3(25g，產率：98%)。
在0℃下在N2下，向270-3(11g,38.2mmol)於無水THF(100mL)中之溶液添加Ti(i-PrO)4(10.85g,38.2mmol)，且然後逐滴添加EtMgBr(34.4mL,103.14mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用水驟冷反應物，且用EA(3×60mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得270-4(4.2g,40.4%)。
向270-4(2.5g,9.19mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加DHP(1.54g,18.38mmol)及TsOH(158.2mg,0.92mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用水驟冷反應物，並用DCM萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀270-5(2.6g，產率：74.0%)。
在-78℃下，向270-5(1.5g,4.21mmol)於無水THF(15mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(2.0mL,5.0mmol)。在-78℃下將混合物攪拌0.5h後，一次性添加ClCOOCH3(2.39g,25.28mmol)。在-78℃下將混合物攪拌1h，且然後用EA(50mL)稀釋且用鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，並在低壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物，以產生白色固體狀270-6(820mg，產率：58%)。
向270-6(410mg,1.22mmol)於EtOH/H2O(3：1,10mL)中之攪拌溶液添加NaOH(195mg,4.88mmol)，且在50℃下將混合物攪拌1h。用水稀釋混合物並用EA萃取。藉由添加5% HCl溶液將水層之pH調節 至4.0。用EA萃取水相。經無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮，以獲得粗製270-7(198mg)。
向270-7(200mg,0.62mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加DIPEA(240mg,1.86mmol)及HATU(236mg,0.62mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min，且然後添加232-5(226mg,0.62mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，且然後用水稀釋並用EA(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得270-8(250mg,60.4%)。
向270-8(250mg,0.37mmol)於EtOH(10mL)中之溶液添加PPTS(19.4mg,0.075mmol)。在70℃下將混合物攪拌2h，且然後用EA(50mL)稀釋並用鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，並在低壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀270(80mg,37.0%)。+ESI-MS：m/z 585.1[M+H]+。
實例125 化合物271、272及314之製備
在N2氣氛下，向1L圓底燒瓶裝填271-1(15g,86.71mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(15g,86.03mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.0g,1.37mmol)及K2CO3(23.7g,172mmol)於二噁烷/H2O(450mL/50mL)中之混合物。將混合物加熱至100℃並保持2h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸發二噁烷。用EA及水稀釋殘餘物。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(PE：EtOAc 100：1至40：1)，提供白色固體狀271-2(11g,47.8%)。
在5min內，向271-2(7.2g,26.9mmol)於甲苯(200mL)中之溶液添加MeMgBr(27mL,81mmol)。在室溫下將溶液攪拌30min。在室溫下緩慢添加Ti(OiPr)4(8mL,27.3mmol)。將溶液置於100℃油浴中並攪拌20min。將混合物冷卻至室溫，且用飽和Na2CO3水溶液驟冷反應物。藉由過濾分離混合物，且用EA洗滌濾餅。將有機相濃縮至乾燥，且粗製271-3(7.0g，棕色油狀物)直接用於下一步驟中。
在室溫下，向271-3(7.0g,23.4mmol)於甲苯(100mL)中之溶液 添加Et3N(7.09g,70.2mmol)及Boc2O(5.6g,25.7mmol)。將溶液置於100℃油浴中並攪拌3h。將溶液冷卻至室溫，且在EA(300mL)與水(200mL)之間分離。用鹽水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥。濃縮有機相，且藉由矽膠上之層析(PE：EA 20：1-10：1)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀271-4(7.05g,75.5%)。+ESI-MS：m/z 398.9[M+H]+。
在室溫下，向271-4(7.0g,17.5mmol)於EtOH(70mL)中之溶液添加K2CO3(3.62g,26.2mmol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(2.8g,21.0mmol)。在N2氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(256g,0.35mmol)。將混合物置於100℃油浴中並攪拌3h。在低壓下濃縮溶液，且在EA(100mL)與水(50mL)之間分離殘餘物。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之層析(PE：EA 20：1-10：1)純化殘餘物，以獲得黃色油狀271-5(6.1g,89.3%)。+ESI-MS：m/z 391.0[M+H]+。
在-78℃下，用O3對271-5(6.1g,15.6mmol)於DCM(150mL)中之溶液鼓泡直至溶液變成藍色。然後用N2對溶液鼓泡直至藍色消失。在-78℃下添加PPh3(4.9g,18.72mmol)，並在-78℃下攪拌2h。在低壓下濃縮混合物，且藉由矽膠上之層析(PE：EA 10：1-5：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀271-6(4.8g,78.4%)。
向271-6(4.86g,12.38mmol)於無水DMF(25mL)中之溶液添加TMSCF3(4.4g,31.0mmol)。將混合物冷卻至-78℃，且逐滴添加TBAF(1M於THF中，7.3mL,7.3mmol)。將混合物逐步升溫至室溫，並攪拌0.5h。用水及EtOAc稀釋混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(PE：EtOAc 100：0至80：20)，提供271-7(4.1g,72%)。
向271-7(4.1g,8.86mmol)於無水DCM(45mL)中之攪拌溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(4.96g,17.7mmol)。在室溫下將混合物攪拌10h。在減壓下濃縮混合物且對殘餘物實施層析(PE：EtOAc 100：0至 70：30)，提供271-8(3.8g,93%)。
向271-8(3.8g,8.25mmol)於MeNO2(10mL)中之溶液添加Et3N(2mL,14mmol)，且在室溫下將混合物攪拌30min。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EtOH：H2O(50mL：5mL)之共溶劑中。用鐵粉(1.85g,33mmol)及NH4Cl(1.8g,33mmol)處理混合物，且然後加熱至80℃並保持2h。過濾後，在減壓下濃縮溶液。藉由層析純化殘餘物，以獲得271-10(2.5g,61.7%)。+ESI-MS：m/z 491.9[M+H]+。
向100mL圓底燒瓶裝填4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(208mg,1.0mmol)、DIPEA(193mg,1.5mmol)及HATU(380mg,1.0mmol)於無水DMF(10mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌30min。一次性添加化合物271-10(490mg,1.0mmol)，且在室溫下將混合物攪拌2-3h。用EA及水稀釋混合物，且用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得淡黃色油狀271-11(610mg,88%)。
向50mL圓底燒瓶裝填271-11(610mg,0.88mmol)於EA(10mL)中之溶液。用EA中之HCl(10mL,4.0M)處理溶液。在室溫下將混合物攪拌1-2h。在低壓下濃縮混合物，以獲得粗製314(550mg)。
經由SFC分離分離化合物314(550mg)，以獲得兩種鏡像異構體。用EA中之2M HCl處理兩種鏡像異構體，且然後濃縮，以獲得271(120mg)及272(124mg)。271：+ESI-MS：m/z 582.1[M+H]+。272：+ESI-MS：m/z 582.1[M+H]+。
實例126 化合物273之製備
化合物273基本上係如化合物272之製備中所闡述藉由273-1及273-2來製備。獲得白色固體狀化合物273(41mg,52.2%)。+ESI-MS：m/z 554.0[M+H]+。
實例127 化合物274-285之製備
表1中之以下化合物基本上係如272之製備中所闡述藉由使用所列示酸及胺來製備。
實例128 化合物286之製備
化合物286-2係根據於2009年1月8日公開之PCT公開案第WO 2009/005638號中所提供之程序來製備，該文獻出於其描述286-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。
在-78℃下，向286-2(1.83g,7mmol)於THF(15mL)中之溶液添加n-BuLi(7mL,2.5M於THF中)。5min後，在-78℃下添加TMEDA (1.624g,14mmol)。將溶液緩慢升溫至-30℃，並在-30℃下攪拌30min。將溶液冷卻至-78℃且添加環氧乙烷(0.7mL,14mmol)。在-78℃下將溶液攪拌2h，且在室溫下攪拌過夜。用H2O驟冷反應物且用EA(2×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得286-3(0.7g,32.7%)。
向286-3(4.5g,14.7mmol)於DCM(100mL)中之溶液添加TEA(4.45g,44.1mmol)。冷卻至0℃後，緩慢添加MsCl(3.36g,29.4mmol)。將溶液攪拌30min。用H2O驟冷反應物，並用DCM(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮，以獲得粗製286-4(5.6g,99.2%)。+ESI-MS：m/z 384.8[M+H]+。
向286-4(5.6g,14.5mmol)於DMF(50mL)中之溶液添加K2CO3(4.02g,29.2mmol)。將混合物加熱至50℃-60℃，並攪拌1h。將溶液冷卻至室溫，傾倒至冷水中且用EA(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得286-5(3.1g,74.3%)。
向286-5(1.68g,5.83mmol)、286-6(860mg,5.83mmol)及K2CO3(1.61g,11.66mmol)於MeOH(50mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(426mg,0.583mmol)。將混合物脫氣，且然後用N2(3次)再填充。在70℃下在氮下將混合物攪拌15h，且然後冷卻至室溫，並用EA(3×50mL)萃取。藉由鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 5：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀286-7(1.2g,70%)。
在室溫下，向286-7(2.94g,10mmol)於DCM(50mL)中之溶液添加NMO(2.4g,20mmol)及OsO4(500mg,0.2mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h。用飽和Na2SO3水溶液驟冷反應物，並攪拌2h。用DCM(2 ×100mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 3：1)純化殘餘物，以獲得286-8(2.94g,89.6%)。+ESI-MS：m/z 328.9[M+H]+。
在0℃下，向286-8(3.28g,10mmol)及TEA(4.45g,44.1mmol)於DCM(20mL)中之溶液緩慢添加MsCl(2.2g,20mmol)。將溶液攪拌30min，且然後用DCM(20mL)稀釋。用鹽水洗滌溶液，且經無水硫酸鈉乾燥。在低壓下濃縮有機相，以獲得粗製286-9(4.06g,100.0%)。
在室溫下，將286-9(4.0g,10mmol)於密封管中之氨水及乙醇(10mL：10mL)中之溶液攪拌1h。將溶液加熱至40℃並保持15h。在減壓下將混合物濃縮至乾燥，以獲得粗製286-10(1.6g,50%)，其未經純化即使用。+ESI-MS：m/z 327.9[M+H]+。
在25℃下，向4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(214mg,1mmol)、HATU(456mg,1.2mmol)及DIPEA(258mg,2mmol)於無水DMF(5mL)中之溶液添加286-10(327mg,1mmol)。在25℃下將溶液攪拌2h。藉由飽和NaHCO3水溶液(40mL)驟冷反應物，且然後用EA(2×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 3：1)純化殘餘物，以獲得286-11(201mg,38.2%)。+ESI-MS：m/z 524.0[M+H]+。
向286-11(150mg,0.3mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(105mg,0.6mmol)及K2CO3(84mg,0.6mmol)於二噁烷(6mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)。將混合物脫氣，且然後用N2(3次)再填充。在N2下藉由微波將混合物加熱至120℃並保持2h。將溶液冷卻至室溫且用EA(20mL)稀釋。用鹽水洗滌溶液，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得286-12(123mg,65%)。
在室溫下，向286-12(123mg,0.2mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加TFA(4mL)。將混合物攪拌30min，濃縮至乾燥且溶解於EA(20mL)中。用飽和NaHCO3溶液洗滌溶液。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得黃色固體狀286(80mg,77.6%)。+ESI-MS：m/z 518.1[M+H]+。
實例129 化合物287之製備
化合物287基本上係如286之製備中所闡述藉由使用7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚及287-1來製備。獲得白色固體狀化合物287。+ESI-MS：m/z 507.9[M+H]+。
實例130 化合物288及289之製備
在N2下，向135(400mg,0.80mmol)於THF(10mL)中之溶液添加MeMgBr(3mL,1.3N於THF中)。在室溫下在N2下將混合物攪拌1h。用飽和NH4Cl水溶液驟冷反應物，且用EA(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得288-1(150mg)。
藉由SFC分離288-1獲得化合物288(39mg)及289(41mg)。288：+ESI-MS：m/z 519.3[M+H]+。289：+ESI-MS：m/z 519.3[M+H]+。
實例131 化合物290之製備
在室溫下，向286(400mg,0.77mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加MnO2(336mg,3.86mmol)。將混合物攪拌2h。藉由過濾移除沈澱，且在低壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得黃色固體狀290(150mg,37.5%)。+ESI-MS：m/z 515.9[M+H]+。
實例132 化合物291及292之製備
化合物291及292基本上係如288及289之製備中所闡述藉由使用291-1來製備。獲得白色固體狀化合物291(31mg)及292(30mg)。291：+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。292：+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。
實例133 化合物293及294之製備
經由SFC分離分離化合物286(60mg)，以獲得兩種鏡像異構體：293(24mg)及294(22mg)。293：+ESI-MS：m/z 517.9[M+H]+。294：+ESI-MS：m/z 517.9[M+H]+。
實例134 化合物295及296之製備
經由SFC分離分離化合物290(65mg)，以獲得兩種鏡像異構體：295(21mg)及296(18mg)。295：+ESI-MS：m/z 515.9[M+H]+。296：+ESI-MS：m/z 515.9[M+H]+。
實例135 化合物297之製備
在0℃下，向297-1(1.4g,5.0mmol)及2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙胱(700mg,5.0mmol)於THF(20mL)中之溶液逐滴添加i-PrMgCl(3mL,2.0M於THF中)。在0℃下將混合物攪拌1h。用水驟冷反應物，且用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物，以獲得297-2(1.0g,87%)。+ESI-MS：m/z 232.0[M+H]+。
在0℃下，向297-2(460mg,2.0mmol)於THF(4mL)中之溶液中逐滴添加環丙基溴化鎂(4mL,0.5M於THF中)。在0℃下將混合物攪 拌1h。用水驟冷反應物，且用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。化合物297-3未經進一步純化即使用。
化合物297基本上係如286之製備中所闡述藉由使用297-3來製備。獲得白色固體狀化合物297(98mg)。+ESI-MS：m/z 548.3[M+H]+。
實例136 化合物298之製備
化合物298-2係根據於2009年2月5日公開之PCT公開案第WO 2009/016460號中所提供之程序來製備，該文獻出於其描述298-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。在0℃下，向298-2(1.8g,8.3mmol)於DCM(10mL)中之溶液逐滴添加DAST(2mL)。在室溫下將混合物攪拌30min。在0℃下用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物，且用EA(3×30mL)萃取。藉由鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱上之管柱層析(PE：EA 30：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀298-3(1.4g,77.8%)。
在-78℃下在N2下，向298-3(1.4g,6.4mmol)於THF(10mL)中之 溶液逐滴添加n-BuLi(3.3mL,2.5N於己烷中)。在-78℃下將混合物攪拌30min。在-78℃下添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.6g,9.4mmol)，且將混合物升溫至室溫，並攪拌10min。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物，且用EA萃取。用鹽水洗滌合併之有機溶液，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 50：1)純化殘餘物，以獲得油狀298-4(1.0g,58.9%)。
化合物298基本上係如286之製備中所闡述藉由使用298-4來製備。獲得白色固體狀化合物298(70mg)。+ESI-MS：m/z 555.1[M+H]+。
實例137 化合物299之製備
化合物299基本上係如288及289之製備中所闡述藉由使用298及環丙基溴化鎂來製備。獲得白色固體狀化合物299(30mg)。+ESI-MS：m/z 597.2[M+H]+。
實例138 化合物300及301之製備
經由SFC分離分離化合物229(28mg,0.047mmol)，以獲得兩種鏡像異構體：白色固體狀300(3.8mg)及301(4.5mg)。300：+ESI-MS：m/z 595.0[M+H]+。301：+ESI-MS：m/z 595.0[M+H]+。
實例139 化合物335之製備
在-78℃下在N2下，向335-1(5.2g,20mmol)於THF(50mL)中之溶液添加n-BuLi(16mL,20mmol,2.5M)。在-78℃下攪拌0.5h後，緩慢添加I2(5.1g 20mmol)於THF(25mL)中之溶液。在-78℃下將混合物攪拌1h。用水驟冷反應物且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得335-2(7.5g,95%)。+ESI-MS：m/z 388.9[M+H]+。
在室溫下，向335-2(3.88g,10.0mmol)於DMF(50mL)中之溶液添加氫化鈉(480mg,10mmol,60%於礦物油中)。將混合物攪拌0.5h，且逐滴添加3-氯-2-甲基丙-1-烯(1.0g,11mmol)。將混合物攪拌2h。用水驟冷反應物且用EA(2×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮，以獲得粗製335-3(4.4g,99%)，其未經進一步純化即使用。
在100℃下在N2氣氛下，將335-3(4.4g,10mmol)、LiCl(420mg,10mmol)、甲酸鈉(1.36g,20mmol)及Pd(OAc)2(111mg,0.1mmol)於DMF(95mL)中之混合物攪拌2h。冷卻至室溫後，用EA(50mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌溶液，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得335-4(1.5g,50%)。+ESI-MS：m/z 316.9[M+H]+。
在140℃下在N2氣氛下，將335-4(1.5g,5mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.6g,10mmol)及Pd(dppf)Cl2(180mg,0.25mmol)於甲苯(15mL)中之混合物攪拌0.5h。冷卻至室溫後，在低壓下濃縮混合物。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得335-5(1.5g,88%)。+ESI-MS：m/z 352.9[M+H]+。
向335-5(1.5g,1.35mmol)於THF/H2O(30mL/1mL)中之溶液逐份添加NBS(2.70g,15mmol)。用水稀釋混合物，並用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得335-6(1.5g,75%)。
向335-6(400mg,1.0mmol)於DMF(5mL)中之溶液添加CF3TMS(1mL)及LiOAc(10mg,0.02當量)。添加後，在室溫下攪拌混合物直至335-6耗盡。用氨水(5mL)處理混合物，且然後在室溫下攪拌0.5h。用EA(50mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌溶液，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得335-7(205mg,50%)。+ESI-MS：m/z 410.0[M+H]+。
化合物335基本上係如286之製備中所闡述藉由使用4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸及335-7來製備。獲得白色固體狀化合物335(25mg)。+ESI-MS：m/z 594.1[M+H]+。
實例140 化合物302之製備
向302-1(460mg,1.6mmol)於DMF(2mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加PdCl2(PPh3)2(114mg,0.16mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(500mg,1.6mmol)。在80℃下在微波輻照下將反應實施2h。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用鹽水：水：NaHCO3洗滌混合物。經MgSO4乾燥混合物，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製302-2。LCMS：m/z 186.05[M+H]+。
向302-2(170mg,0.915mmol)於DMF(3mL)中之攪拌混合物添加NaH(37mg,0.915mmol)。將混合物攪拌10min，然後添加烯丙基溴(96μL,1.09mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，且然後用EtOAc及10% NaHCO3水溶液稀釋。用EtOAc處理混合物。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供黃色油狀302-3。LCMS：m/z 226.05[M+H]+。
在室溫下，向302-3(100mg,0.44mmol)於CH2Cl2(3.5mL)中之攪拌混合物添加亞苄基-雙(三環己基膦)二氯釕(12mg,0.014mmol)。將混合物攪拌3h，且然後在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供黃褐色固體狀302-4。LCMS：m/z 198.0[M+H]+。
向302-4(70mg,0.35mmol)於DME(2mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加(3-氯-4-氟苯基)酸(74mg,0.43mmol)、 PdCl2(PPh3)2、Cs2CO3溶液(0.4mL,2.65M)。在110℃下在微波輻照下將混合物實施1h，且然後用EtOAc及水稀釋。然後進行正常水性處理。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供白色固體狀302-5。LCMS：m/z 292.0[M+H]+。
在室溫下，向302-5(70mg,0.24mmol)於CH2Cl2(2mL)中之攪拌混合物添加NaHCO3(114mg,1.7mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(509mg,1.2mmol)。在室溫下攪拌混合物直至醇耗盡。用5% NaHSO3及飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供302-6。LCMS：m/z 290.0[M+H]+。
向302-6(40mg,0.138mmol)於THF(2mL)中之攪拌混合物添加K2CO3及硝基甲烷(25mg,0.42mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋反應物，且用水及鹽水驟冷。使用EtOAc(2×25mL)萃取水層。經由矽膠層析純化粗製物，以提供白色固體狀302-7；LCMS：m/z 351.0[M+H]+。
向302-7(55mg,0.158mmol)於EtOAc(0.5mL)中之攪拌混合物添加SnCl2.2H2O(106mg,0.47mmol)。在回流下將混合物加熱1h。冷卻混合物並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供無色油狀302-8。LCMS：m/z 321.0[M+H]+。
向4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(33.8mg,0.156mmol)於DMF(0.5mL)中之攪拌混合物添加HATU(59.3mg,0.156mmol)及DIPEA(40mg,0.26mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min。添加DMF(0.5mL)中之化合物302-8(50mg,0.156mmol)，且然後將混合物攪拌10m1n。用10% NaHCO3水溶液(10mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行正常水性處理。經由製備型HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀302-9。LCMS：m/z 517.10[M+H]。
在室溫下，向302-9(30mg,0.058mmol)於DCM(1mL)中之攪拌混合物添加戴斯-馬丁過碘烷(172mg,0.41mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，且用5% NaHSO3及飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀302。LCMS：m/z 515.05[M+H]。
實例141 化合物303之製備
化合物303係藉由使用EtOAc/EtOH中之Pd/C使302在氫化反應條件下反應來合成。LCMS：m/z 517.1[M+H]。
實例142 化合物304之製備
向3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸(40mg, 0.12mmol)於DMF(0.5mL)中之攪拌混合物添加HATU(36mg,0.096mmol)及DIPEA(25mg,0.192mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min。添加DMF(0.5mL)中之化合物304-1(31mg,0.096mmol)，將混合物攪拌10min。用10% NaHCO3(3mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行正常水性處理。經由製備型HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀304-2。LCMS：m/z 635.1[M+H]。
在室溫下，向304-2(30mg,0.047mmol)於DCM(1mL)中之攪拌混合物添加戴斯-馬丁過碘烷(200mg,0.47mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，且用5% NaHSO3及飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀304-3；LCMS：m/z 633.15[M+H]+。
向304-3(20mg,0.031mmol)於EtOH/EtOAc(1：1,10mL)中之攪拌混合物添加Pd/C(10mg)。使混合物在H2氣球下反應。經由矽藻土塞過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。粗製304-4未經進一步純化即使用；LCMS：m/z 635.15[M+H]+。
在0℃下，向304-4於DCM(1mL)中之攪拌混合物逐滴添加TFA(0.3mL)。在室溫下將混合物攪拌10min，且然後用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3驟冷反應物。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化產物，以提供白色固體狀304。LCMS：m/z 515.10[M+H]+。
實例143 化合物305之製備
在0℃下，向305-1(500mg,1.75mmol)於DMF(8.8mL)中之攪拌混合物添加NaH(144mg,3.6mmol)。在0℃下將混合物攪拌5min。添加烯丙基溴(222mg,1.75mmol)，且在0℃下將混合物攪拌20min。將混合物升溫至室溫並攪拌5min。用EtOAc稀釋混合物且用水驟冷。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗製物，以提供305-2。LCMS：m/z 325.9[M+H]+。
在Ar下在回流下經5min，向305-2(280mg,1.4mmol)及AIBN(23mg,0.14mmol)於甲苯(3.5mL)中之攪拌混合物逐滴添加三丁基氫化錫(407mg,1.4mmol)於甲苯(1mL)中之溶液。在回流下將混合物攪拌2h，且然後在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供無色油狀305-3。LCMS：m/z 200.05[M+H]+。
向305-3(170mg,0.85mmol)於DME(2.4mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加(3-氯-4-氟苯基)酸(163mg,0.94mmol)、PdCl2(PPh3)2(93mg,0.13mmol)及Cs2CO3溶液(0.6mL,4.25M)。在110℃下在微波輻照下將反應實施1h。用EtOAc及水稀釋混合物。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供白色固體狀305-4。LCMS：m/z 294.0[M+H]。
以與針對合成302所闡述類似之方法以三個步驟製備化合物305-7。偶合305-7與3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸，然後進行醇氧化及去保護，提供305。LCMS：m/z 515.10[M+H]+。
實例144 化合物306之製備
在室溫下在Ar下，向306-1(30mg,0.047mmol)於THF(0.45mL)中之攪拌混合物添加環丙基溴化鎂(1.9mL,0.95mmol)。將混合物攪拌30min，且然後用EtOAc稀釋。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物。然後用EtOAc進行正常水性處理。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供306-2。LCMS：m/z 675.20[M+H]+。
在室溫下，向306-2(30mg,0.052mmol)於DCM(1mL)中之攪拌混合物添加TFA(0.2mL)。將混合物攪拌10min，且然後用冷飽和NaHCO3溶液驟冷。用DCM萃取水溶液。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀306。LCMS：m/z 555.10[M+H]+。
實例145 化合物307-312之製備
實例146 化合物313之製備
在室溫下在Ar下，向313-1(45mg,0.092mmol)於THF(1mL)中之攪拌混合物添加t-BuMgCl於THF中之溶液(0.91mL,0.91mmol)。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用飽和NH4Cl溶液驟冷。在室溫 下將混合物攪拌20min，且分離各層。用EtOAc萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，且經由製備型HPLC進一步純化，以提供白色固體狀313。LCMS：m/z 549.15[M+H]+。
實例147 化合物314之製備
在0℃下，將甲基溴化鎂(27mL,3.2M於THF中，87mmol)添加至314-1(5.0g,29mmol)於Et2O(80mL)中之溶液。攪拌1h後，添加異丙醇鈦(8.2mL,29mmol)，且在50℃下將反應物加熱2h。將大量矽藻土添加至冷卻至室溫之混合物中。用2N NaOH鹼化混合物且經由矽藻土過濾，並用CH2Cl2洗滌。分離各層，並濃縮有機層。將混合物再溶解於CH2Cl2中，且用1N HCl(3×)萃取。用固體K2CO3鹼化水性萃取物，且用EA反萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮，以提供粗製314-2(3.25g)。
將粗製314-2(3.28g,16mmol)溶解於CH2Cl2中。添加氯甲酸苄基酯(2.3mL,16mmol)及DIPEA(3.0mL,18mmol)，且在室溫下將反應物攪拌3h。用1N HCl、鹽水洗滌混合物，乾燥(Na2SO4)並濃縮。 經由矽膠層析純化粗製物，以提供白色固體狀314-3。
向314-3(2g,5.9mmol)於DME(10mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(1.32g,5.9mmol)及Cs2CO3溶液(6M,3mL)、PdCl2(dppf)(461mg,0.59mmol)。在110℃下在微波反應條件下將混合物攪拌1h。用EtOAc及水稀釋混合物。然後用EtOAc進行正常水性處理。經由矽膠層析(EtOAc：己烷0-20%)純化粗製物，以提供314-4(1.3g)，其未經進一步純化即使用。
向314-4(1.3g,3.2mmol)於DME(5mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加3-氯-4-氟苯基酸(550mg,3.2mmol)、Cs2CO3溶液(6M,1.5mL)及PdCl2(dppf)(230mg,0.32mmol)。在110℃下在微波反應條件下將混合物攪拌1h。用EtOAc及水稀釋混合物。然後用EtOAc進行正常水性處理。經由矽膠層析(EtOAc：己烷0-20%)純化粗製物，以提供314-5。LCMS：m/z 493.05[M+H]+。
在0℃下，向羥基胺基甲酸第三丁基酯(2g,15mmol)於THF(10mL)中之攪拌混合物添加TsCl(2.8g,15mmol)及TEA(2.2mL,15.8mmol)。在0℃下將混合物攪拌20min，且然後升溫至室溫並保持5min。用DCM稀釋混合物並用水洗滌。然後用DCM進行正常水性處理。經由矽膠純化粗製物，以提供白色固體狀甲苯磺醯基氧基胺基甲酸第三丁基酯。
在室溫下，向314-5(950mg,1.9mmol)於t-BuOH：水(3：1,3mL總體積)中之攪拌混合物添加鋨酸鉀二水合物(105mg,0.3mmol)及甲苯磺醯基氧基胺基甲酸第三丁基酯(1g,3.8mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，且然後用水及DCM稀釋。然後用DCM進行正常水性處理。經由矽膠層析純化粗製物，以提供314-6(1.3g,80%純)。LCMS：m/z 626.20[M+H]+。
在室溫下，將化合物314-6溶解於HCl(4N)於二噁烷(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物。在減壓下濃縮混合物，以提供粗製314-7，其未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 526.05[M+H]+。
向4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(350mg,1.69mmol)於DMF(1.5mL)中之攪拌混合物添加HATU(642mg,1.69mmol)及DIPEA(735mL,4.2mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min。添加DMF(2mL)中之化合物314-7，且然後攪拌10min。用10% NaHCO3水溶液(10mL)驟冷反應物，且然後用DCM稀釋。然後用DCM進行正常水性處理。經由製備型HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀314-8。LCMS：m/z 716.2[M+H]+。
在室溫下，向314-8(602mg,0.84mmol)於AcCN(3mL)中之攪拌混合物添加NaI(630mg,4.2mmol)及TMSCl(453mg,4.2mmol)。將混合物升溫至60℃直至起始材料消失。將混合物冷卻至室溫，且藉由矽膠層析(EtOAc：己烷0-50%，且然後MeOH：DCM 0-20%)純化。經由製備型HPLC進一步純化產物，且然後轉化成HCl鹽，以提供314。LCMS：m/z 582.2[M+H]+。
實例148 化合物315-317之製備
實例149 化合物318之製備
向318-1(40mg,0.028mmol)於EtOAc：EtOH：HOAc(5mL：1.0mL：0.1mL)中之攪拌溶液添加Pd/C(20mg)。將混合物置於H2氣球下。將混合物攪拌若干小時直至起始材料耗盡。經由矽藻土塞過濾混合物，且用EtOAc(2×10mL)洗滌塞。在減壓下濃縮混合物且經由製備型HPLC純化，以提供白色固體狀318。LCMS：m/z 548.15[M+H]+。
實例150 化合物319-322之製備
實例151 化合物323之製備
在0℃下，向323-1(2.5g,14.2mmol)於THF(10mL)及MeOH(10mL)中之溶液添加NaBH4(1.6g,42.1mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min。用1.0N HCl驟冷反應物且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機溶液，並在減壓下蒸發。在矽膠管柱(PE：EA 5：1)上純化殘餘物，以獲得無色油狀323-2(2.0g,79.1%)。
在0℃下在N2氣氛下，將323-2(2.0g,11.2mmol)、4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.1g,11.5mmol)及PPh3(4.5g,17.3mmol)之溶液於無水THF(40mL)中攪拌。經5min之時段逐滴添加DIAD(3.5g,17.5mmol)，且在50℃下將溶液攪拌3h。起始材料消失後，在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀323-3(2.8g,73.7%)；1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ=7.62-7.60(dd,J=1.6Hz,J=10.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.34-7.25(m,5H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),4.96-4.93(m,1H),4.44(s,2H),4.36-4.32(m,1H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),2.59-2.54(m,4H)。
在N2下，向323-3(2.8g,8.2mmol)於MeOH(15mL)中之混合物添加碳載Pd(OH)2(10%,500mg)。在真空下將懸浮液脫氣且用H2(3×)吹掃。在H2(40psi)下在室溫下將混合物攪拌3h。經由矽藻土墊過濾懸浮液，且用MeOH洗滌。濃縮合併之濾液，以獲得粗製323-4(1.7g,84.5%)，其未經純化即使用。
在0℃下，向323-4(1.7g,6.7mmol)於DCM(10mL)中之混合物添加DAST(3mL)。在0℃下將混合物攪拌30min。在0℃下藉由飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物，且然後用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 15：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀323-5(800mg,47.1%)。
在室溫下，323-5(254mg,1.0mmol)及氫氧化鋰水溶液(2N,1mL)於THF(5mL)中之溶液攪拌1h。藉由使用2N HCl中和混合物且用 EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機溶液，且在減壓下蒸發，以獲得白色固體狀323-6(100mg,41.6%)。
以與314之製備類似之方式製備化合物323。LCMS：m/z 614.15[M+H]+。
實例152 化合物324之製備
在回流下經1h，向324-1(360mg,1.73mmol)及NaF(7.3mg,0.173mmol)於甲苯(2mL)中之攪拌混合物逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲基矽基酯。在回流下將混合物加熱1h，且然後冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物且裝載至矽膠管柱中，以提供324-2。LCMS：m/z 259.05[M+H]+。
在室溫下，向324-2(320mg,1.24mmol)於THF：水(1.0mL：0.2mL)中之攪拌混合物添加LiOH水溶液(155mg,3.7mmol)。將混合物攪拌2d。用EtOAc稀釋混合物且用10% HCl水溶液酸化。然後用EtOAc進行正常水性處理。粗製324-3未經進一步純化即使用。
以與314之製備類似之方式製備化合物324。LCMS：m/z 618.15[M+H]+。
實例153 化合物325之製備
向325-1(0.5g,2.75mmol)於DMF(7mL)中之攪拌混合物添加Cs2CO3(1.35g,4.12mmol)及1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸2,2,2-三氟乙基酯(837mg,2.2mmol)。在55℃下將混合物加熱過夜，且然後用EtOAc稀釋，並用水洗滌。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供白色固體狀325-2；LCMS：m/z 265.05[M+H]+。
向325-2(300mg,1.13mmol)於THF：水(1mL：0.1mL)中之攪拌混合物添加LiOH水溶液。在室溫下將混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋混合物，且用1N HCl水溶液酸化。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製325-3未經進一步純化即使用。
以與314之製備類似之方式製備化合物325。LCMS：m/z 624.1[M+H]+。
實例154 化合物326之製備
向乙酸(5mg,0.083mmol)於DMF(0.2mL)中之攪拌混合物添加HATU(3.1mg,0.083)及DIPEA(17mg,0.13mmol)。在室溫下將混合物攪拌5min。添加326-1於DMF(0.8mL)中之溶液，且將混合物攪拌 10min。用10% NaHCO3水溶液(10mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行正常水性處理。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀326。LCMS：m/z 624.15[M+H]+。
實例155 化合物327-329之製備
實例156 化合物330之製備
向330-1(20mg,0.034mmol)於DCM(0.4mL)中之攪拌混合物添加TEA(7mg,0.069mmol)及MsCl(1滴)。將混合物攪拌20min且緩慢升溫至室溫。用DCM稀釋混合物，且用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀330。LCMS：m/z 660.10[M+H]+。
實例157 化合物332之製備
向332-1(8mg,0.014mmol)於DMF(0.2mL)中之攪拌混合物添加DMF.DMA(0.2mL)。在90℃下攪拌混合物直至起始材料耗盡。在減壓下濃縮粗產物混合物且未經純化即使用。
在0℃下，向來自先前步驟之粗產物於DCM(0.5mL)中之攪拌混 合物添加肼單水合物(0.1mL)及HOAc(0.05mL)。將混合物升溫至室溫，且然後回流30min。將混合物冷卻至室溫，且用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀332。LCMS：m/z 595.1[M+H]+。
實例158 化合物342之製備
在0℃下，向342-1(50mg,0.15mmol)於t-BuOH：水(3：1,1.3mL)中之攪拌混合物添加NMO(26mg,0.23mmol)及鋨酸鉀二水合物(5.5mg,0.016mmol)。將混合物升溫至室溫過夜，且然後用DCM及水稀釋。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上純化粗製物，以提供淺棕色油狀342-2(50mg,91%產率)。LCMS：m/z 366.0[M+H]+。
在0℃下，向342-2(50mg,0.136mmol)於DCM(1mL)中之攪拌混合物添加TsCl(52mg,0.273mmol)、TEA(60μL,0.41mmol)及DMAP(2種晶體)。將混合物升溫至室溫並保持1h，且然後用DCM稀釋。用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供342-3 (65mg,92%產率)。LCMS：m/z 520.0[M+H]+。
向342-3(128mg,0.246mmol)於丙酮(1mL)中之攪拌混合物添加LiBr(64mg,0.74mmol)。在回流下將混合物攪拌2h且裝載至矽膠管柱中，以提供無色油狀342-4(75mg,71%產率)。LCMS：m/z 427.95[M+H]+。
在0℃下，向342-4於DCM(1mL)中之攪拌混合物添加DAST(58mL,0.44mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min，且然後升溫至室溫並保持5min。用冷NaHCO3水溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供342-5(56mg,74%產率)。LCMS：m/z 429.95[M+H]+。
向342-5(50mg,0.116mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物添加四丁基疊氮化銨(330mg,1.2mmol)及四丁基碘化銨(5mg)。在95℃下將混合物攪拌4h。將混合物裝載至矽膠管柱上，用己烷：EtOAc溶析，以提供無色油狀342-6。LCMS：m/z 393.0[M+H]+。
向342-6(25mg,0.064mmol)於THF：水(10：1,1.1mL)中之攪拌混合物添加三苯基膦(聚合物結合，167mg,0.64mmol)。在70℃下將混合物攪拌30min，冷卻至室溫且經由矽藻土塞過濾。用EtOAc將塞洗滌若干次。在減壓下濃縮混合物，且342-7未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 367.0[M+H]+。
向(R)-4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(18mg,0.079mmol)於DMF(0.5mL)中之攪拌混合物添加HATU(36mg,0.095mmol)及DIPEA(35μL,0.191mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min。添加342-7於DMF(0.5mL)中之溶液，且將混合物攪拌10min。用10% NaHCO3水溶液(10mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行正常水性處理。經由製備型HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀342。LCMS：m/z 575.15[M+H]+。
實例159 化合物343之製備
化合物343係根據針對342闡述之方法來製備。LCMS：m/z 574.10[M+H]+。
實例160 化合物344之製備
向3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(35mg,0.095mmol)於DMF(0.5mL)中之攪拌混合物添加HATU(45mg,0.114mmol)及DIPEA(35μL,0.19mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min。添加344-1於DMF(0.5mL)中之溶液，且將混合物攪拌10min。用10% NaHCO3水溶液(5mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行正常水性處理。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供無色油狀344-2。LCMS：m/z 637.15[M+H]+。
向344-2於DCM(1mL)中之攪拌混合物添加TFA(0.4mL)。在室溫下攪拌混合物直至344-2耗盡。用冷飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以獲得無色油狀344-3。LCMS：m/z 517.1[M+H]+。
向344-3(30mg,0.058mmol)於DCM中之攪拌混合物添加Cs2CO3 (47mg,0.145mmol)及3-溴吡咯啶-2-酮(11.4mg,0.07mmol)。在70℃下在微波輻照下將混合物加熱1h。經由矽藻土塞過濾混合物，且用DCM洗滌若干次。在減壓下濃縮混合物且經由HPLC進一步純化，以提供白色固體狀344。LCMS：m/z 600.15[M+H]+。
實例161 化合物350之製備
在0℃下，向350-1(57mg,0.21mmol)於THF(1mL)中之攪拌混合物添加NaH(17mg,0.43mmol)。在0℃下將混合物攪拌5min，且然後添加碘甲烷(61mg,0.43mmol)。將混合物升溫至室溫，且然後用EtOAc稀釋。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以獲得350-2。LCMS：m/z 280.05[M+H]+。
在室溫下，向350-2(50mg,0.17mmol)於THF：MeOH：水(1：0.4：0.1)中之攪拌混合物添加LiOH水溶液(36mg,0.86mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋混合物且用1N HCl溶液酸化。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製350-3未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 266.05[M+H]+。
以與349類似之方法製備化合物350。LCMS：m/z 612.1[M+H]+。
實例162 化合物351之製備
在0℃下，向351-1(15mg,0.0295mmol)於DCM(1mL)中之攪拌混合物添加乙酸酐(10mg,0.09mmol)、TEA(20μl)及DMAP(1種晶體)。在室溫下攪拌混合物直至醇耗盡。用飽和NaHCO3(5mL)驟冷反應物。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀352。LCMS：m/z 549.10[M+H]+。
實例163 化合物352之製備
向352-1(25mg,0.047mmol)於DMF(0.1mL)中之攪拌混合物添加DMF.DMA(0.1mL)。在60℃下攪拌混合物直至起始材料耗盡。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。粗製物未經進一步純化即使用。在0℃下向DCM中之攪拌粗製物添加HOAc(3滴)及甲基肼(3滴)。將混合物升溫至室溫並保持20min，且加熱至回流。將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，且用冷飽和NaHCO3溶液驟冷。用DCM(3×10mL)萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀352。LCMS：m/z 582.15[M+H]+。
實例164 化合物353之製備
向353-1(53mg,0.11mmol)於THF(4mL)中之溶液添加MeMgCl(1mL)。在0℃下將混合物攪拌1h。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製物，以獲得白色固體狀353(20mg,40%)。LCMS：m/z 469.3[M+H]+。
實例165 化合物354之製備
在-45℃下經5min，將i-PrMgCl於THF中之溶液(2.75mL,3.84mmol)逐滴添加至354-1(1g,3.66mmol)之攪拌混合物中。將混合物攪拌1h，且然後添加THF(1mL)中之環丁酮(256mg,3.66mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌過夜。用EtOAc稀釋混合物，且用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供無色油狀354-2。LCMS：m/z 218[M+H]+。
在0℃下經5min，向354-2(0.4g,1.83)於CH3CN(4mL)中之攪拌 混合物逐滴添加H2SO4(濃)(490μL,9.2mmol)。將混合物升溫至室溫並保持1h，且然後升溫至80℃並保持30min。將混合物冷卻至室溫，且然後用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供白色固體狀354-3。LCMS：m/z 258.95[M+H]+。
以314與類似之方式實施步驟3-6，以提供354。LCMS：m/z 636.15[M+H]+。
實例166 化合物355之製備
向354(16mg,0.025mmol)於二噁烷中之4N HCl(2mL)中之攪拌混合物添加6N HCl水溶液。在120℃下在微波輻照下將混合物加熱1h。將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，且用冷飽和NaHCO3溶液中和。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀355。LCMS：m/z 594.10[M+H]+。
實例167 化合物356之製備
在室溫下，向356-1(0.3g,1mmol)於DMF中之攪拌混合物添加Cs2CO3(488mg,1.5mmol)、NaI(15mg)及1-溴-2-氟乙烷(127mg,1mmol)。將混合物加熱至45℃過夜。用EtOAc稀釋混合物且用水驟冷。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供356-2。LCMS：m/z 345.1[M+H]+。
使用與314類似之方法以4步製備化合物356。LCMS：m/z 628.15[M+H]+。
實例168 化合物357-361及363之製備
實例169 化合物362之製備
在室溫下，向336(20mg,0.035mmol)於DCM(1mL)中之攪拌混合物添加戴斯-馬丁過碘烷(150mg,0.175mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，且然後用5% NaHSO3及飽和NaHCO3溶液驟冷。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀362。LCMS：m/z 571.1[M+H]+。
實例170 化合物364之製備
在0℃下，將甲基溴化鎂(1.4M於THF中，0.50mL,0.68mmol)添加至溴酮(0.163g,0.45mmol)於THF(2mL)中之溶液中。30min後，用NH4Cl驟冷反應物且用EA萃取，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得364-2(0.115g,68%)。LCMS：m/z 375.95[M+H]+。
在0℃下，向364-2(0.115g,0.31mmol)於CH2Cl2(3mL)中之溶液添加DAST(81μL,0.61mmol)。將溶液攪拌1h。用飽和NaHCO3稀釋混合物且用EA萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得364-3(0.071g,61%)。LCMS：m/z 377.95[M+H]+。
向364-3(0.071g,0.19mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加四丁基疊氮化銨(0.7g,0.94mmol)。在90℃下將溶液攪拌3h，且然後用EA稀釋。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得364-4(0.054g,84%)。LCMS：m/z 339.05[M+H]+。
向364-4(0.054g,0.16mmol)於THF(1mL)及水(1滴)中之溶液添加聚合物支撐之三苯基膦(0.5g,1.5mmol)。在60℃下將溶液攪拌2h。用EA稀釋混合物，且過濾以移除樹脂。用鹽水洗滌有機相，經無 水Na2SO4乾燥並濃縮，以提供粗製364-5(0.032g,63%)，其未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 313.00[M+H]+。
將二異丙基乙胺(52μL,0.31mmol)添加至4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(33mg,0.15mmol)、364-5(32mg,0.10mmol)、HBTU(62mg,0.16mmol)於DMF(1mL)中之溶液中。在室溫下將溶液攪拌3h。用EtOAc稀釋混合物，且用1N HCl、飽和Na2CO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC純化粗製物，以獲得364(10.4mg,20%)。LCMS：m/z 509.05[M+H]+。
實例171 化合物365之製備
將二異丙基乙胺(0.13mL,0.75mmol)添加至3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸(33mg,0.15mmol)、365-1(78mg,0.25mmol)、HATU(0.15g,0.40mmol)於DMF(1mL)中之溶液中。在室溫下將溶液攪拌3h。用EtOAc稀釋混合物，且用1N HCl、飽和Na2CO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化粗製物，以獲得365-2。LCMS：m/z 627.20[M+H]+。
在室溫下，使用CH2Cl2(1.0mL)中之TFA(0.25mL)對化合物365-2實施去保護達8min。用冷NaHCO3驟冷反應物且用CH2Cl2萃取。藉由反相HPLC純化粗製物，以獲得365(10.4mg,8%)。LCMS：m/z 507.01[M+H]+。
實例172 化合物368之製備
將化合物368-1(5.0g,39mmol)及固體NaHCO3(5.0g,60mmol)懸浮於水(40mL)中，且加熱至90℃。經8h逐份添加甲醛(10mL)，且在90℃下將反應物加熱過夜。將混合物冷卻至0℃，且使用6N HCl酸化至pH 1。在0℃下將溶液攪拌1h。過濾反應物，且用EA萃取濾液，以提供368-2(4.9g,79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.21(d,J=4.6,1H),7.20(d,J=4.6,1H),4.4(s,2H)。
將碘甲烷(4.5mL,72mmol)添加至368-2(7.7g,48mmol)及碳酸鉀(13g,144mmol)於DMF(60mL)中之溶液中。在50℃下將混合物攪拌1h。用EA稀釋混合物，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得368-3(2.57g,31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.20(s,2H),4.6(d,J=6.0,2H)。
在0℃下，將甲烷磺醯氯(1.4mL,0.18mmol)添加至368-3(2.57g,15mmol)及二異丙基乙胺(3.9mL,22mmol)於CH2Cl2(30mL)中之溶液中。30min後，用CH2Cl2稀釋混合物，用1N HCl及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於DMF(10mL)中，且在80℃下 用氰化鈉(2.2g,44mmol)處理3h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得368-4(1.13g,41%)。LCMS：m/z 183.03[M+H]+。
將Pd(dppf)Cl2(0.45g,0.61mmol)添加至368-4(0.56g,3.1mmol)、3-氯-4-氟苯基酸(0.80g,4.6mmol)於CH3CN(10mL)及1M K2CO3(5mL)中之溶液中。在120℃下在微波輻照下將反應容器加熱3h。用EA稀釋混合物。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得368-5(0.70g,81%)。LCMS：m/z 277.05[M+H]+。
將氫化鈉(76mg,1.9mmol)添加至368-5(0.21g,0.76mmol)於DMF(1mL)中之溶液中。5min後，添加碘甲烷(0.14mL,2.3mmol)，且將混合物攪拌30min。用NH4Cl驟冷反應物，用EA稀釋。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得368-6(0.19g,81%)。LCMS：m/z 305.00[M+H]+。
將氫化鋰鋁(1.8mL,1M於THF中，1.8mmol)添加至368-6(0.19g,0.61mmol)於THF(5mL)中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌2h。藉由添加固體硫酸鈉十水合物驟冷反應物並攪拌10min。過濾固體，且濃縮濾液以產生368-7(0.16g,85%)。LCMS：m/z 309.05[M+H]+。
以與365相同之方式製備化合物368-8及368。化合物368-8：LCMS：m/z 624.3[M+H]+。化合物368：LCMS：m/z 503.15[M+H]+。
實例173 化合物369之製備
將香草酸甲酯(0.25g,1.4mmol)及乙酸乙烯酯(0.25mL,2.7mmol)添加至甲苯(1mL)中之[IrCl(cod)]2(9mg,0.014)及碳酸鈉(52mg,0.49mmol)中。用Ar沖洗混合物並在110℃下攪拌1.5h，且然後用EA稀釋。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得369-1(0.159g,55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.61(dd,J=1.6,8.0,1H),7.0(d,J=8.4,1H),6.63(dd,J=6.0,14,1H),4.87(dd,J=2.4,14,1H),4.55(dd,J=2.0,6.0,1H),2.92(s,2H),3.91(s,3H)。
在0℃下，將二乙基鋅(9mL,9.0mmol)逐滴添加至369-1(0.234g,1.1mmol)及二碘乙烷(0.72mL,9.0mmol)於二氯乙烷(3mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜，且然後用EA稀釋。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得369-2(0.121g,55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.61(dd,J=1.6,8.0,1H),7.0(d,J=8.4,1H),6.63(dd,J=6.0,14,1H),4.87(dd,J=2.4,14,1H),4.55(dd,J=2.0,6.0,1H),3.92(s,3H)。
將2N氫氧化鈉(1mL)添加至369-2(58mg)於甲醇(3mL)中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌過夜。用1N HCl酸化混合物且用EA萃取，以獲得369-3(50mg,86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,J=1.95,1H),7.58(s,1H),7.30(d,J=1.95,1H),3.91(s,3H),3.80- 3.83(m,1H),0.85-0.89(m,4H)。
以與364類似之方式製備化合物369。LCMS：m/z 501.1[M+H]+。
實例174 化合物371之製備
在-40℃下，將異丁烯(10mL,105mmol)添加至香草酸甲酯(1g,5.5mmol)及H2SO4(3滴)於密封容器中之CH2Cl2(15mL)中之溶液中。將混合物升溫至室溫且攪拌2-3 d。用EA稀釋混合物。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得371-2(0.161g,12%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71(d,J=6.26,1H),7.63(d,J=1.96,1H),7.09(d,J=8.26,1H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),1.41(s,9H)。
以與364類似之方式製備化合物371。LCMS：m/z 517.2[M+H]+。
實例175 化合物372之製備
將氟化鉀(0.10g,1.7mmol)及香草酸甲酯(0.31g,1.7mmol)於甲醇(5mL)中混合15min。濃縮混合物，與二乙醚(2×)共蒸發。將殘餘物溶解於DMSO(2.0mL)中，且添加至瓶中之二氟碘乙烷(0.36g,1.9mmol)中。用Ar沖洗瓶，密封，且在120℃下加熱過夜。用EA稀釋混合物。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得372-1(0.060g,14%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 766(dd,J=1.95,8.41,1H),7.59(d,J=1.95,1H),6.92(d,J=8.41,1H),6.00-6.30(m,1H),4.24-4.31(m,2H),3.91(s,3H),3.91(s,3H)。
以與364類似之方式製備化合物372。LCMS：m/z 525.10[M+H]+。
實例176 化合物374之製備
將碘化鈉(1mg)添加至香草酸甲酯(0.26g,1.4mmol)、溴環丁烷(0.40mL,4.3mmol)、碳酸鉀(0.98g,4.3mmol)於NMP(1.5mL)中之溶液中。在180℃下在微波輻照下將混合物加熱1.5h，且然後用EA稀釋。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得374-1(0.18g,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.3(d,J=8.41,1H),7.53(s,1H),6.74(d,J=8.41,1H),4.4-4.7(m,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H)。
以與369類似之方式水解化合物372-2，且以與364類似之方式製備372。LCMS：m/z 568.9[M+H]+。
實例177 化合物375之製備
將四丁基疊氮化銨(0.33g,0.57mmol)添加至DMF(1mL)中之375-1(60mg,0.16mmol)中，且在80℃下將混合物加熱5h。用EA稀釋混合物。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得375-2(0.052g,96%)。LCMS：m/z 337.05[M+H]+。
將NaH(12mg,0.31mmol)添加至DMF(1mL)中之375-2(52mg,0.15mmol)。在室溫下將混合物攪拌15min。添加碘甲烷(30μL,0.46mmol)，且將反應混合物攪拌2h。用EA稀釋混合物，並用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得375-3(0.052g,98%)。LCMS：m/z 351.05[M+H]+。
以與364類似之方式製備化合物375。LCMS：m/z 539.15[M+H]+。
實例178 化合物377之製備
將Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol)添加至2,6-二氯-3-氟吡啶(0.20g,0.78mmol)及1-(三氟甲基)乙烯基酸伸己基甘油酯(0.18g,0.86mmol)於CH3CN(0.5mL)及1M K2CO3(0.25mL)中之溶液中。在110℃下在微波輻照下將混合物加熱1h。用EA稀釋反應物，且用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得377-1(0.10g,47%)。LCMS：m/z 271.90 [M+H]+。
將Pd(dppf)Cl2(75mg,0.091mmol)添加至CH3CN(2mL)及1M K2CO3(0.5mL)中之377-1(0.493g,1.8mmol)及3-氯-4-氟苯基酸(0.38g,2.7mmol)中。在110℃下在微波輻照下將混合物加熱30min。在110℃下在微波輻照下將混合物加熱1h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得377-2(0.286g,33%)。LCMS：m/z 319.95[M+H]+。
將鋨酸鉀(50mg,0.13mmol)添加至377-2(0.286g,0.89mmol)及(甲苯磺醯基氧基)胺基甲酸第三丁基酯(0.36g,1.3mmol)於第三丁醇(2mL)及水(0.6mL)中之懸浮液中，且將混合物在室溫下攪拌過夜。將粗製物直接傾倒至矽膠管柱上且層析(EA：己烷)，以獲得377-3(0.162g,40%)。LCMS：m/z 398.83[M+H]+。
將二噁烷中之4N HCl(2mL)添加至377-3(0.16g)中，且在室溫下將混合物攪拌1h。濃縮混合物，以獲得377-4，其未經進一步純化即使用。以與364類似之方式製備化合物377。LCMS：m/z 506.20[M+H]+。
實例179 化合物378之製備
將NaH(0.13g,3.1mmol)添加至香草酸甲酯(0.44g,2.4mmol)及2-碘丙烷(1.2mL,12mmol)於DMF(3.0mL)中之溶液中，且在65℃下將混合物加熱1h。用EA稀釋混合物，並用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物， 以獲得378-1(0.50g,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65(dd,J=1.95,8.6,1H),7.55(d,J=1.96,1H),6.90(d,J=8.6,1H),4.61-4.66(m,1H),3.91(s,3H),3.58(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H)。
以與369類似之方式水解化合物378-1，以獲得378-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.74(dd,J=1.95,8.6,1H),7.60(d,J=1.96,1H),6.92(d,J=8.6,1H),4.65-4.68(m,1H),3.92(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H)。以與364類似之方式製備化合物378。LCMS：m/z 557.10[M+H]+。
實例180 化合物379之製備
將NaH(0.13g,3.1mmol)添加至香草酸甲酯(0.44g,2.4mmol)及氯甲基甲基硫醚(0.24mL,2.8mmol)於DMF(3.0mL)中之溶液中，並將混合物攪拌1h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得379-1(0.57g,92%)。
將MCPBA(0.9g,5.2mmol)添加至CH2Cl2(3mL)中之379-1(0.576g,2.4mmol)中，且在室溫下將混合物攪拌1h。用Na2CO3洗滌混合物，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得379-2(0.40g,70%)。
以與369類似之方式水解化合物379-2，以獲得379-3。以與364類似之方式製備化合物379。LCMS：m/z 553.10[M+H]+。
實例181 化合物380之製備
將2-溴乙醯胺(0.46g,3.4mmol)添加至DMF(1mL)中之3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(0.29g,1.7mmol)及碳酸鉀(0.70g,5.0mmol)，且將混合物加熱至65℃並保持1h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。自EA結晶化合物380-1且藉由過濾收集(0.27g,71%)。1H NMR(400MHz,dmso-d 6)：δ 7.67-7.42(m,2H),7.50(br.s,1H),7.38(br.s,1H),7.11(t,J=8.62,1H),4.62(s,2H),3.79(s,3H)。
以與369類似之方式水解化合物380-1，以獲得380-2。1H NMR(400MHz,dmso-d 6)：δ 7.63-7.69(m,2H),7.49(br.s,1H),7.38(br.s,1H),7.08-7.11(m,1H),4.61(s,2H)。以與364類似之方式製備化合物380。LCMS：m/z 560.05[M+H]+。
實例182 化合物381之製備
將2-溴乙醯胺(0.46g,3.4mmol)添加至DMF(1mL)中之3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(0.46g,1.7mmol)及碳酸鉀(0.70g,5.0mmol)中，並將混合物加熱至65℃並保持1h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得381-1(0.091g,24%)。1H NMR(400MHz,dmso- d 6 )：δ 7.95(d,J=2.34,1H),7.90(dd,J=2.34,8.61,1H),7.45(br.s,1H),7.34(br.s,1H),7.06(d,J=8.61,1H),4.65(s,2H),3.78(s,3H)。
以與369-2類似之方式水解381-1，以獲得381-2。1H NMR(400MHz,dmso-d 6 )：δ 8.12(d,J=2.34,1H),7.87(dd,J=2.35,6.0,1H),7.15(d,J=6.0,1H),4.87(s,2H)。
以與364類似之方式製備化合物381。LCMS：m/z 621.76[M+H]+。
實例183 化合物382之製備
將二異丙基乙胺(0.15mL,0.84mmol)添加至382-1(0.10g,0.34mmol)、3-甲氧基-4-(2-((甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸(0.15g,0.51mmol)及HATU(0.25g,0.67mmol)於DMF(1mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得382-2(0.15g,76%)。LCMS：m/z 581.15[M+H]+.。
以與368類似之方式對化合物382-2實施去保護，以獲得382-3。LCMS：m/z 461.10[M+H]+。
將碳酸銫(0.11g,0.33mmol)添加至382-3(0.050g,0.11mmol)及 2-(Boc-胺基)乙基溴化物(0.048g,0.22mmol)於DMF(1mL)中之溶液中。在70℃下在微波輻照下將混合物加熱1h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得382-4(39mg,60%)。LCMS：m/z 604.20[M+H]+。
將鹽酸於二噁烷(1.5mL,4N)添加至382-4(39mg,0.077mmol)中。在室溫下將混合物攪拌1h，且然後在減壓下濃縮。藉由反相HPLC純化粗製物，以獲得382(8mg,25%)。LCMS：m/z 503.95[M+H]+。
實例184 化合物383之製備
以與364類似之方式製備化合物383-1，以獲得383-2。LCMS：m/z 487.10[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(0.58g,1.4mmol)添加至CH2Cl2(10mL)中之383-2(0.337g,0.69mmol)中，且在室溫下將混合物攪拌1h。用CH2Cl2稀釋混合物，用Na2CO3及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化粗製物，以提供383-3(0.144g,43%)。LCMS：m/z 485.10[M+H]+。
將第三丁醇鉀(40mg,0.36mmol)添加至DMSO(1mL)中之三甲基碘化亞碸(65mg,0.30mmol)中，且在室溫下將混合物攪拌30min。添加DMSO(0.5mL)中之化合物383-3(0.144g,0.30mmol)，並將混合物攪拌1h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得383-4(0.050g,33%)。LCMS：m/z 499.15[M+H]+。
將化合物383-4(0.050g,0.10mmol)溶解於6N HCl(1mL)及MeOH(1mL)中，且在60℃下加熱2h。濃縮混合物，並藉由反相HPLC純化粗製物，以獲得383(14mg,28%)。LCMS：m/z 517.10[M+H]+。
實例185 化合物384之製備
將第三丁醇鉀(81mg,0.72mmol)添加至DMSO(1mL)中之三甲基碘化亞碸(0.13g,0.60mmol)中，且在室溫下將混合物攪拌30min。添加DMSO(0.5mL)中之化合物384-1(0.329g,0.60mmol)，並將混合物攪拌1h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得384-2(0.11g,37%)。LCMS：m/z 499.15[M+H]+。
將化合物384-2(0.11g,0.22mmol)溶解於6N HCl(1mL)及MeOH(1mL)中，且在60℃下加熱2h。濃縮混合物並用MeOH(2mL)中之2N NaOH(2mL)處理2h。藉由反相HPLC純化粗製物，以獲得384(17mg,5%)。LCMS：m/z 517.10[M+H]+。
實例186 化合物385之製備
在-78℃下，將LDA(2M於THF中，1.4mL,2.8mmol)逐滴添加至385-1(0.93g,2.5mmol)於THF(10mL)中之溶液中，且在-78℃下將混合物攪拌15min。添加N-氟苯亞磺醯胺(1.2g,3.8mmol)，且將混合物攪拌3h。將混合物升溫至室溫，並用1N HCl驟冷反應物。用EA萃取混合物，且用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得385-2(0.57g,59%)。LCMS：m/z 386.10[M+H]+。
將硼氫化鈉(0.12g,3.1mmol)添加至385-2(0.14g,0.36mmol)於EtOH中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h。用1N HCl驟冷反應物且用EA萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得385-3(0.040g,33%)。LCMS：m/z 330.00[M+H]+。
將THF(1mL)中之化合物385-3(25mg,0.076mmol)添加至THF(0.5mL)中之NaH(3.0mg,0.076mmol)中，且將混合物溶液攪拌30 min。添加TBDMSCl(11mg,0.076mmol)，且在室溫下將混合物攪拌2h。用1N HCl驟冷反應物且用EA萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得385-4(0.014g,41%)。LCMS：m/z 444.10[M+H]+。
在-78℃下，將三氟甲磺酸酐(45μL,0.27mmol)添加至385-4(60mg,0.14mmol)及2,6-二甲吡啶(47μL,0.40mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中。將混合物升溫至室溫。用1N HCl驟冷反應物且用EA萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗製三氟甲磺酸鹽立即溶解於NMP(0.5mL)中，且添加四丁基疊氮化銨(0.39g,1.4mmol)，並在65℃下將混合物加熱1h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化粗製物，以獲得385-5(0.057g,114%)。LCMS：m/z 355.05[M+H]+。
以與364類似之方式還原化合物385-5，以獲得385-6。LC/MS：[M+H]329.00。將二異丙基乙胺(62μL,0.36mmol)添加至385-6(54mg,0.12mmol)、4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(37mg,0.18mmol)及HBTU(81mg,0.21mmol)於DMF(1mL)中之溶液中，並在室溫下將混合物攪拌1h。用EA稀釋混合物且用1N HCl、碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由反相HPLC純化粗製物，以獲得385(14mg,22%)。LCMS：m/z 520.15[M+H]+。
實例187 化合物386之製備
在0℃下，將甲基溴化鎂(1.4M於THF中，6.0mL,8.4mmol)添加至2,6-二氯異菸酸乙基酯(0.74g,3.4mmol)於THF(20mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h。用1N HCl驟冷反應物且用EA萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化粗製物，以獲得386-2(0.63g,88%)。LCMS：m/z 206.00[M+H]+。
將TBDMSOTf(2.6mL,12mmol)逐滴添加至386-2(0.80g,3.9mmol)及2,6-二甲吡啶(2.3mL,19mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌3h。用1N HCl驟冷反應物並用EA萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化粗製物，以獲得386-3(1.2g,96%)。LCMS：m/z 320.05[M+H]+。
以與377類似之方式製備化合物386-4、386-5、386-6、386-7及386-8。386-4：LCMS：m/z 350.10[M+H]+。386-5：LCMS：m/z 474.15[M+H]+。386-6：LCMS：m/z 607.20[M+H]+。386-7：LCMS：m/z 507.15[M+H]+。386-8：LCMS：m/z 697.25[M+H]+。
將TBAF(1M於THF中，0.13mL,0.13mmol)添加至386-8(25mg, 0.043mmol)之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌1h。濃縮混合物，並藉由反相HPLC純化386(5mg,20%)。LCMS：m/z 583.20[M+H]+。
實例188 化合物387之製備
將化合物314(10mg,0.021mmol)溶解於CH2Cl2(1mL)中。添加異氰酸乙酯(10μL,0.12mmol)，且在室溫下將混合物攪拌5h。用甲醇(2mL)驟冷反應物並濃縮。藉由HPLC純化化合物314(4.1mg,40%)。LCMS：m/z 653.20[M+H]+。
實例189 化合物388之製備
將三乙醯氧基硼氫化鈉(48mg,0.23mmol)添加至318(28mg,0.051mmol)及乙醛(9μL,0.16mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中。每30min持續5h再添加乙醛及還原劑。用氯化銨驟冷反應物且用CH2Cl2萃取。藉由反相HPLC純化化合物388(14mg,50%)。LCMS：m/z 576.20[M+H]+。
實例190 化合物393之製備
將NaH(9mg,0.22mmol)添加至393-1(72mg,0.15mmol)於DMF(1mL)中之溶液中，並攪拌15min。添加碘甲烷(18μL,0.29mmol)，且在室溫下將混合物攪拌3h。用飽和NH4Cl驟冷反應物並用EA萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化粗製物，以獲得393-2(51mg,66%)。LCMS：m/z 507.10[M+H]+。
將鋨酸鉀(6mg,0.015mmol)添加至393-2(51mg,0.10mmol)及(甲苯磺醯基氧基)胺基甲酸第三丁基酯(41mg,0.15mmol)於第三丁醇(1mL)及水(0.33mL)中之溶液中，且在室溫下將溶液攪拌過夜。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化粗製物，以獲得393-3(0.025g,50%)。LCMS：m/z 640.20[M+H]+。
將HCl(4N於二噁烷中，1mL)添加至393-3(0.025g,0.039mmol)中，且將混合物攪拌1h。藉由蒸發移除溶劑，並添加4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(24mg,0.12mmol)、HATU(60mg,0.16mmol)及二異丙基乙胺(40μL,0.23mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1.5h。用EA稀釋粗製物並用1N HCl、碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由反相HPLC純化粗製物，以提供393-4(12mg,41%)。LCMS：m/z 730.15[M+H]+。
將Pd/C(10%,3mg)添加至393-4(12mg,0.025mmol)於EtOH(3 mL)中之溶液中，且在氫氣氛下將混合物攪拌2h。藉由過濾移除觸媒，並藉由反相HPLC純化粗製物，以提供393(2.5mg,28%)。LCMS：m/z 563.20[M+H]+。
實例191 化合物394之製備
將碘化鈉(40mg,0.27mmol)添加至393-4(40mg,0.55mmol)及氯三甲基矽烷(35μL,0.27mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中，並在室溫下將混合物攪拌2h。用EA稀釋反應混合物且用飽和Na2(SO2)3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由反相HPLC純化產物，以提供394。LCMS：m/z 597.15[M+H]+。
實例192 化合物395之製備
以與364類似之方式製備化合物395-2。LCMS：m/z 706.20[M+H]+。以與396類似之方式製備化合物395。LCMS：m/z 607.10[M+H]+。
實例193 化合物396之製備
以與364類似之方式製備化合物396-2。LC/MS：m/z 714.20[M+H]。將HCl(4N於二噁烷中，2mL)添加至396-2(80mg,0.11mmol)中，且將混合物攪拌2h。濃縮混合物以移除揮發性組份，且藉由反相HPLC純化396(11mg,15%)。LCMS：m/z 615.15[M+H]+。
實例194 化合物397之製備
在0℃下經30min，將甲烷磺醯氯(0.30mL,4.0mmol)逐滴添加至397-1(0.70g,2.7mmol)及二異丙基乙胺(0.93mL,5.3mmol)於CH2Cl2(30mL)中之溶液中。用1N HCl及鹽水洗滌混合物，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(EA：己烷)純化粗製物，以提供397-2(0.59g, 85%)。LCMS：m/z 349.95[M+H]+。
將氰化鈉(0.14g,2.8mmol)添加至397-2(0.59g,2.3mmol)於乙醇(10mL)及水(2mL)中之溶液中。在50℃下將混合物攪拌30min。用EA稀釋混合物且用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(EA：己烷)純化粗製物，以提供397-3(0.15g,23%)。LCMS：m/z 280.95[M+H]+。
將NaH(65mg,1.6mmol)添加至397-3(0.15g,0.54mmol)於DMF(1mL)中之溶液中，並攪拌5min。逐滴添加碘甲烷(0.16mL,3.0mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。用NH4Cl驟冷反應物並用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(溶析劑：EA：己烷)純化粗製物，以提供397-4(0.123g,72%)。LCMS：m/z 308.95[M+H]+。
將硼烷-二甲基硫醚(0.11mL,0.11mmol)逐滴添加至397-4(0.123g,3.9mmol)於THF(2mL)中之溶液中，且在55℃下將混合物加熱1h。用6N HCl驟冷反應物並在55℃下加熱15min。藉由蒸發移除揮發性組份，且397-5未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 313.00[M+H]+。
將氯甲酸苄基酯(85μL,0.59mmol)逐滴添加至397-5(3.9mmol)及二異丙基乙胺(0.20mL,1.2mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中，並在室溫下將混合物攪拌1h。用EA稀釋混合物且用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(EA：己烷)純化粗製物，以提供397-6(0.15g,87%)。LCMS：m/z 447.05[M+H]+。
以與364類似之方式製備化合物397-7。LCMS：m/z 507.10[M+H]+。以與377類似之方式製備化合物397-8。LCMS：m/z 640.15[M+H]+。以與377類似之方式製備化合物397-9。LCMS：m/z 730.15[M+H]+。以與394類似之方式製備化合物397。LCMS：m/z 597.20 [M+H]+。
實例195 化合物366、367、370、373、376、389、390、391及392之製備
實例196 化合物246及247之製備
經由SFC分離化合物370(270mg,0.49mmol)，以獲得兩種鏡像異構體：246(100mg,74.0%)及247(110mg,81.5%)。246：+ESI-MS：m/z 555.1[M+H]+。247：+ESI-MS：m/z 555.1[M+H]+。
實例197 化合物398之製備
向4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(70mg,0.31mmol) 於DMF(1.5mL)中之攪拌混合物添加HATU(90mg,0.237mmol)及DIPEA(84μL,0.474mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min。添加DMF中之2-胺基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-1-環丙基乙-1-醇(0.5mL)。將混合物攪拌10min，且然後用10% NaHCO3水溶液(10mL)驟冷。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行正常水性處理。經由製備型HPLC純化粗製物，以提供白色固體狀398。LCMS：m/z 544.15[M+H]+。
實例198 化合物399之製備
以與398類似之方式製備化合物399。LCMS：m/z 716.2[M+H]+。
實例199 化合物400之製備
向400-1(50mg,0.088mmol，在314之製備期間獲得)於DMF(2.0mL)中之攪拌混合物添加Cs2CO3(143mg.0.44mmol)及MeI(38mg.0.264mmol)。在室溫下攪拌混合物直至起始材料耗盡。用EtOAc及水稀釋粗製物。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由HPLC純化化合物400，以提供白色固體狀400。LCMS：m/z 610.15[M+H]+。
實例200 化合物401之製備
向401-1(460mg,1.6mmol)於DMF(2.5mL，去氧)中之攪拌混合物添加PdCl2(PPh3)2(32mg,0.045mmol)、CuI(26mg,0.136mmol)、六氫吡啶(0.35mL)及三甲基(丙-2-炔-1-基)矽烷(180mg,1.6mmol)。使混合物在60℃下經歷微波輻照3h。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用鹽水、水及NaHCO3洗滌混合物。經MgSO4乾燥混合物，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供黃色固體狀401-2。LCMS：m/z 198.05[M+H]+。
向401-2(110mg,0.56mmol)於DME(3mL，去氧)中之攪拌混合物添加(3-氯-4-氟苯基)酸(191mg,1.1mmol)、PdCl2(dppf)2及Cs2CO3溶液(0.6mL,3.7M)。使混合物在110℃下在微波輻照下經歷4h。用EtOAc及水稀釋混合物。用EtOAc萃取水層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗製物，以提供白色固體狀401-3。LCMS：m/z 292.0[M+H]+。
使用與製備302之彼等類似之方法以3個步驟製備化合物401-6。LCMS：m/z 321.0[M+H]+。偶合化合物401-6與3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸，然後進行醇氧化及去保護，以提供 401。LCMS：m/z 513.05[M+H]+。
實例201 化合物402之製備
將二異丙基乙胺(24μL,0.14mmol)添加至402-1(21mg,0.045mmol)、3-甲氧基-4-[(甲基胺甲醯基)甲氧基]苯甲酸(22mg,0.090mmol)及HATU(38mg,0.099mmol)於DMF(1mL)中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌2h。用EA稀釋混合物，用1N HCl、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由反相HPLC純化粗製物，以提供402(7.5mg)。LCMS：m/z 586.05[M+H]+。
實例202 化合物403、404及405之製備
向403-1(6.0g,32.97mmol)及K2CO3(9.12g,66.1mmol)於DMF(50mL)中之溶液逐滴添加2-溴乙腈(4.98g,39.52mmol)。在80℃下將混合物攪拌4h。用水稀釋混合物，且用EA(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠 上之管柱層析(5%-10% EA：PE)純化殘餘物，以獲得無色油狀402-2(5.1g,70%)。
向402-2(8.0g,36.2mmol)於MeOH：H2O(2：1,90mL)中之溶液添加NaOH(2.9g,72.4mmol)，且在50℃下將混合物攪拌1h。用水稀釋混合物並用EA(2×50mL)萃取。使用2.0M HCl溶液將水層酸化至pH 4.0。用EA(2×150mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮，以獲得403-3(5.6g,70%)。
向403-3(530mg,2.35mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加DIPEA(590mg,7.04mmol)及HATU(885mg,2.35mmol)，且在室溫下將混合物攪拌30min。用2-胺基-1-(6-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(403-4,800mg,2.35mmol)處理混合物，且在室溫下將混合物攪拌2h。用水稀釋混合物，並用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得403-5(1.0g,77.5%)。+ESI-MS：m/z 547.9[M+H]+。
向403-5(600mg,1.10mmol)於DCM(20mL)中之溶液逐份添加DMP(948mg,2.2mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。用飽和Na2S2O3溶液及鹽水洗滌混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機相並在低壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀403-6(400mg,66.7%)。+ESI-MS：m/z 546.1[M+H]+。
向403-6(400mg,0.73mmol)於THF(20mL)中之溶液逐滴添加CH3MgBr(2.4mL,7.3mmol)，且在室溫下將混合物攪拌30min。用水驟冷反應物，且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀403(60mg)。+ESI-MS：m/z 562.1[M+H]+。
經由SFC分離分離化合物403(約45mg)，以獲得兩種異構體： 404(10.0mg)及405(12.5mg)。404：+ESI-MS：m/z 562.1[M+H]+。405：+ESI-MS：m/z 562.0[M+H]+。
實例203 化合物406及407之製備
在0℃下，向406-1(540mg,1.53mmol)於THF(4mL)中之溶液中逐滴添加環丙基溴化鎂(4mL,0.5M於THF中)。在0℃下將混合物攪拌1h。用水驟冷反應物，且用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得406-2(400mg,70%)。
在高壓釜中，用濃氨水(10mL)及乙醇(10mL)處理化合物406-2(400mg,1.0mmol)。密封後，在攪拌的同時將混合物加熱至80℃並保持10h。將混合物冷卻至室溫，並用EA(30mL)稀釋。用鹽水洗滌混合物，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮，以獲得406-3，其未經進一步純化即使用。+ESI-MS：m/z 337.1[M+H]+。
化合物406-6基本上係如403之製備中所闡述藉由使用4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸及406-3來製備。藉由管柱層析(EA：PE 1：1)純化粗製物，以獲得白色固體狀406-4(201mg,73%)。+ESI-MS：m/z 533.1[M+H]+。經由SFC分離分離化合物406-4，以獲得兩種異構體：406(60mg)及407(65mg)。406：+ESI-MS：m/z 533.1[M+H]+。407：+ESI-MS：m/z 533.1[M+H]+。
實例204 化合物408及409之製備
向408-1(560mg,0.2mmol)於THF(4mL)中之溶液添加MeMgCl(1mL,3M於Et2O中)。在0℃下將混合物攪拌1h。用THF(10mL)中之CBr4(5g)驟冷反應物。用EA(50mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌溶液，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠純化殘餘物，以獲得408-2(402mg,70%)。+ESI-MS：m/z 577.1[M+H]+。
在N2氣氛下，向具有磁力攪拌棒之50mL燒瓶裝填208-3(300mg,0.75mmol)、408-2(290mg,0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,1mmol%)、KF(180mg,3.0mmol)及二噁烷：H2O(20mL：5mL)。在100℃下將混合物攪拌10h。將混合物冷卻至室溫，且用水(50mL)及EA(50mL)稀釋。分離各層，且用EA(2×20mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得固體狀408-3(280mg,70%)。+ESI-MS：m/z 774.5[M+H]+。
向408-3(280mg,0.36mmol)於二噁烷(8mL)中之溶液添加濃HCl(2mL)。在80℃下將混合物攪拌1h。將混合物冷卻至室溫，且用水(15mL)及EA(20mL)稀釋。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得408-4(189mg)。
經由SFC分離分離化合物408-4(189mg)，以獲得兩種鏡像異構體：408(60mg)及409(65mg)。408：+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。409：+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。
實例205 化合物410及411之製備
化合物410-3基本上係如403之製備中所闡述藉由使用410-1及410-2來製備。藉由矽膠上之管柱層析(PE：丙酮5：1)純化粗製物，以獲得410-3(1.8g,89%)。+ESI-MS：m/z 628.1[M+H]+。
化合物410-4基本上係如403之製備中所闡述來製備。獲得粗製410-4(0.8g,52.3%)。+ESI-MS：m/z 626.1[M+H]+。化合物410-5基本上係如403之製備中所闡述來製備。藉由矽膠上之管柱層析(PE：丙酮5：1)純化粗製410-5，以獲得410-5(496g,51%)。+ESI-MS：m/z 642.1 [M+H]+。化合物410-5基本上係如403之製備中所闡述來製備。藉由製備型HPLC純化粗製410-6，以獲得410-6(302mg,70%)。+ESI-MS：m/z 512.1[M+H]+。經由SFC分離分離化合物410-5，以獲得410(30mg)及411(28mg)。410：+ESI-MS：m/z 512.1[M+H]+。411：+ESI-MS：m/z 512.1[M+H]+。
實例206 化合物412及413之製備
化合物412及413基本上係如403之製備中所闡述藉由使用412-1及乙炔基溴化鎂來製備。藉由製備型HPLC及SFC分離純化產物。獲得白色固體狀412(30mg)及413(32mg)。412：+ESI-MS：m/z 516.9[M+H]+。413：+ESI-MS：m/z 516.9[M+H]+。
實例207 化合物414、415及416之製備
Racemic 414基本上係如403之製備中所闡述藉由使用412-1及(R)-4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸來製備。獲得白色固體狀化合物414(150mg)。經由SFC分離分離化合物414，以獲得兩種鏡像異構體：415(35mg)及416(38mg)。415：+ESI-MS：m/z 519.1[M+H]+。416：+ESI-MS：m/z 519.0[M+H]+。
實例208 化合物417及418之製備
化合物417及418基本上係如403之製備中所闡述藉由使用412-1及(S)-4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸來製備。化合物417(36mg)及418(39mg)。417：+ESI-MS：m/z 518.9[M+H]+。418：+ESI-MS：m/z 518.9[M+H]+。
實例209 化合物419、420及421之製備
向419-1(1.0g,2.32mmol)於二噁烷：H2O(4：1,20mL)中之溶液一次性添加NaHCO3(584.6mg,6.96mmol)，且逐份添加Boc2O(657.5mg,3.02mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，且然後用水(50mL)及EA(50mL)稀釋。藉由EA(2×50mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 4：1)純化殘餘物，以獲得419-2(1.2g,97%)。+ESI-MS：m/z 532.3[M+H]+。
向419-2(1.2g,2.26mmol)於DCM(20mL)中之溶液逐份添加DMP(1.95g,4.52mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h。用飽和Na2SO3 溶液(50mL)驟冷反應物，且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀419-3(1.0g,83.3%)。+ESI-MS：m/z 530.3[M+H]+。
在0℃下，向419-3(1.0g,1.89mmol)於THF(15mL)中之溶液逐滴添加CH3MgBr(6.30mL,18.90mmol)，且在室溫下將混合物攪拌30min。用水驟冷反應物，且用EA(3×30mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 3：1-2：1)純化粗製物，以獲得白色固體狀419-4(605mg,58.3%)。+ESI-MS：m/z 546.2[M+H]+。
向419-4(600mg,1.1mmol)於二噁烷(16mL)中之溶液添加濃HCl(8mL)。在80℃下將混合物攪拌過夜。冷卻至室溫後，藉由飽和NaHCO3溶液中和混合物，且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮，以獲得419-5(301mg,87%)。
化合物419基本上係如403之製備中所闡述藉由使用419-5及4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸來製備。獲得白色固體狀化合物491(90mg)。+ESI-MS：m/z 523.1[M+H]+。
經由SFC分離分離化合物419(90mg,0.172mmol)，以獲得兩種鏡像異構體：420(15.0mg)及421(22.0mg)。420：+ESI-MS：m/z 523.1[M+H]+。421：+ESI-MS：m/z 523.1[M+H]+。
實例210 化合物422及423之製備
向422-1(100mg,0.575mmol)於THF(10mL)中之溶液添加NaBH4(44mg,1.1mmol)，且在室溫下將混合物攪拌30min。藉由水驟冷反應物，且用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由層析(PE：EA 20：1至5：1)純化粗製物，以提供422-2(90mg,89.1%)。
在0℃下，向422-2(534mg,3.0mmol)、4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(546mg,3.0mmol)及PPh3(786mg,3.0mmol)於THF(15mL)中之溶液逐滴添加DIAD(606mg,3.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用DCM(3×20mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析純化殘餘物，以獲得422-3(667mg,66%)。
在室溫下在H2氣氛(50psi)下，將422-3(2.0g,5.85mmol)及Pd(OH)2(0.2g)於MeOH(20mL)中之溶液攪拌過夜。過濾混合物，且蒸發濾液，以獲得粗製422-4(1.5g)，其未經進一步純化即使用。
在0℃下，向422-4(150mg,0.597mmol)於THF(10mL)中之溶液添加NaH(47.8mg,1.195mmol)，且在0℃下將混合物攪拌0.5h。用SEMCl(149mg,0.896mmol)處理混合物，並經30min將混合物升溫至室溫。用水驟冷反應物，且用EA(2×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 20：1)純化殘餘物，以獲得422-5(110mg,48.2%)。
向422-5(600mg,1.57mmol)於共溶劑THF：H2O(1：1,10mL)中之溶液添加NaOH(126mg,3.14mmol於2mL水中)。在室溫下將混合物攪拌1h。在減壓下蒸發有機溶劑，且使用1M HCl溶液將水層酸化至pH 4-5。用EA(2×20mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相並在低壓下濃縮，以獲得422-6(480mg,83.0%)。
化合物422-8基本上係如403之製備中所闡述藉由使用422-6及422-7來製備。獲得白色固體狀化合物422-8(180mg,66.9%)。+ESI-MS：m/z 661.0[M+H]+。
在室溫下，將422-8(180mg,0.273mmol)於HCl：二噁烷(4M,15mL)中之懸浮液攪拌30min。在減壓下濃縮混合物，以獲得粗製422-9。用飽和NaHCO3(10mL)稀釋殘餘物，且用EA(2×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 5：1至1：1)純化殘餘物，以獲得422-9(90mg,62.3%)。
藉由SFC分離分離化合物422-9(90mg)，以獲得兩種鏡像異構體：422(25mg)及423(27mg)。422：+ESI-MS：m/z 531.0[M+H]+。423：+ESI-MS：m/z 531.0[M+H]+。
實例211 化合物424之製備
向424-1(1.05g,3.0mmol)及18-冠醚-6(800mg,3.1mmol)於CH3CN(50mL)中之溶液添加CsF(900mg,6.0mmol)。將混合物加熱至回流並保持1h，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以提供白色固體狀424-2(360mg,40%)。
向具有磁力攪拌棒之50mL圓底燒瓶裝填424-2(360mg,1.2mmol)、MeNO2(5mL)及Et3N(303mg,3.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌10h，且然後在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：DCM 2：1)純化殘餘物，以獲得424-3(270mg,63%)。
向424-3(271mg,0.75mmol)及NiCl2(127mg,1mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌混合物逐份添加NaBH4(380mg,1.0mmol)直至起始材料耗盡。在減壓下濃縮混合物，且藉由管柱層析(EA：EtOH 10：1)純化殘餘物，以獲得無色油狀424-4(130mg,50%)。+ESI-MS：m/z 328.8[M+H]+。
化合物424基本上係如403之製備中所闡述藉由使用424-4及4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC純化產物。獲得白色固體狀化合物424(180mg,66.9%)。+ESI-MS：m/z 523.2[M+H]+。
實例212 化合物425之製備
化合物425-3基本上係如403之製備中所闡述藉由使用425-1及425-2來製備。藉由管柱層析(PE：EA 1：1)純化粗製物，以獲得425-3(190mg)。+ESI-MS：m/z 654.9[M+H]+。
向425-3(190mg,0.29mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液添加濃HCl(5.0mL)。在室溫下將混合物攪拌1h，用飽和NaHCO3溶液中和，且用EA(3×10mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，並在低壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀425(21mg,13.5%)。+ESI-MS：m/z 534.9[M+H]+。
實例213 化合物426之製備
在0℃下，向426-1(16.2g,90mmol)於HCl(6N,300mL)中之攪拌溶液逐滴添加NaNO2(6.90g,99mmol)於水(15mL)中之溶液。在0℃下將混合物攪拌1h，且然後用KI(75g,450mmol)於水(150mL)中之溶液處理。將混合物攪拌30min，且然後用EA(4×100mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀426-2(21.2g, 80.5%)。
在N2氣氛下，向426-2(8.77g,30mmol)、CuI(1.14g,6mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.05g,1.5mmol)及NEt3(21mL,150mmol)於THF(150mL)中之懸浮液添加丙炔醇(3.36g,60mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，且然後經由矽藻土墊過濾。將濾液濃縮至乾燥，且用EA(200mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌溶液，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀426-3(5.1g,77.3%)。
在N2下，向426-3(2.2g,10mmol)於MeOH(100mL)中之溶液添加Pd/C(0.5g)。將混合物脫氣且用氫(3×)再填充。在H2氣氛(40psi)下將混合物攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾混合物且在真空中濃縮濾液，以獲得粗製426-4。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得淺黃色油狀426-4(1.62g,72.3%)。
向426-4(0.67g,3mmol)於EtOH(7.5mL)及水(2.5mL)中之溶液添加NaOH(0.48g,12mmol)。在50℃下將混合物攪拌1h，冷卻至0℃，且使用HCl(2M)溶液酸化至pH 5。用EA(4×50mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮，以獲得黃色固體狀426-5(0.50g,80.0%)，其未經進一步純化即使用。
化合物426基本上係如403之製備中所闡述藉由使用426-5及2-胺基-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-1-環丙基乙醇來製備。藉由製備型HPLC純化粗製物，以獲得白色固體狀426(35mg,13.3%)。+ESI-MS：m/z 529.0[M+H]+。
實例214 化合物427之製備
向427-1(1.0g,4.67mmol)於二噁烷(30mL)中之懸浮液添加427-2(2.37g,9.346mmol)、AcOK(1.37g,14.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.346g,0.467mmol)。在80℃下在N2氣氛下將混合物攪拌16h。將混合物冷卻至室溫，傾倒至水(100mL)中，且用DCM(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 50：1)純化殘餘物，以獲得427-3(1.4g，含有0.3-0.4g 427-2)。
在0℃下，向427-4(310mg,0.554mmol)於THF(10mL)中之溶液逐滴添加環丙基-溴化鎂(11mL,0.5M於THF中)。將混合物攪拌1h，且然後升溫至室溫。用飽和NH4Cl(10mL)溶液驟冷反應物，且用EA(2×20mL)萃取。用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌合併之有機相。經無水Na2SO4乾燥有機層並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(30% EA於PE中)純化殘餘物，以獲得427-5(170mg,51.0%)。+ESI-MS：m/z 601.1[M+H]+。
在N2氣氛下，向427-5(120mg,0.2mmol)於二噁烷及H2O之混合物(9：1,10mL)中之懸浮液添加Cs2CO3(195.6mg,0.6mmol)、427-3(108.6mg,0.3mmol)及Pd(dppf)Cl2(16.3mg,0.02mmol)。在70℃下將混合物攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，傾倒至水(50mL)中且用EA(2 ×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(10%-30% EA於PE中)純化殘餘物，以獲得427-6(121mg,92.2%)。+ESI-MS：m/z 657.1[M+H]+。
在室溫下在H2氣氛(氣球)下，將427-6(121mg,0.184mmol)及Pd/C(20mg)於MeOH(20mL)中之懸浮液攪拌過夜。過濾溶液，且在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀427(17mg,10.1%)。+ESI-MS：m/z 539.1[M+H]+。
實例215 化合物428之製備
化合物428-2係如Mello等人，J.Am.Chem.Soc.(2005)127(29)：10124-10125中所提供來製備，該文獻出於其描述428-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。化合物428-3係如於2002年5月2日公開之PCT公開案第WO 2002/034745號中所提供來製備，該文獻出於其描述428-3之製備之有限目的以引用方式併入本文中。
在室溫下，向428-3(8g,38mmol)於DMF(100mL)中之溶液添加 K2CO3(9.5g,69mmol)及NaN3(3g,46mmol)。將溶液攪拌2h，傾倒至H2O(100mL)中且用EA(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得428-4(5.1g,66.1%)。
在室溫下在N2下，向428-4(5g,23.4mmol)於EtOH(50mL)中之溶液添加Boc2O(6.11g,28mmol)及Pd/C(1g)。將溶液脫氣且用H2(3×)再填充。在室溫下在H2氣氛(氣球)下將混合物攪拌18h。過濾溶液，且將濾液濃縮至乾燥。藉由矽膠上之層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得428-5(2.2g,34.4%)。
向428-5(2.2g,7.9mmol)及(3-氯-4-氟苯基)酸(1.39g,7.9mmol)於二噁烷及H2O之混合物(20mL/5mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(289g,0.395mmol)及K2CO3(1.63g,11.85mmol)。將混合物脫氣且用N2(3×)再填充。在40℃下在N2下將混合物攪拌3h。將混合物冷卻至室溫，且用EA(100mL)及水(100mL)稀釋。用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀428-6(2.923g,100%)。+ESI-MS：m/z 370.8[M+H]+。
在N2下，向428-6(1.2g,3.24mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.34g,6.48mmol)及KF(751mg,12.96mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(237mg,0.324mmol)。在80℃下將混合物攪拌2h。冷卻至室溫後，用EA(100mL)及水(50mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮，以獲得粗製428-7(1.35g粗製物)，其直接用於下一步驟中。+ESI-MS：m/z 407.1[M+H]+。
將化合物428-7(1.315g,3.24mmol)溶解於THF(20mL)及H2O(2mL)中。在室溫下用NBS(1.13g，6.4mmol)處理溶液，並攪拌20 min。在低壓下濃縮混合物，且藉由矽膠上之管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得428-8(1.4g,94.5%)。+ESI-MS：m/z 459.1[M+H]+。
化合物428-9基本上係如406之製備中所闡述藉由使用428-8來製備。粗428-9(410mg,63%)直接用於下一步驟中。化合物428-10基本上係如406之製備中所闡述藉由使用粗製428-9來製備。粗製428-10(205mg,57.6%)直接用於下一步驟中。+ESI-MS：m/z 436.3[M+H]+。化合物428-11基本上係如406之製備中所闡述藉由使用粗製428-10及3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸來製備。藉由矽膠上之管柱層析(50% EA於PE中)純化粗製428-11，以獲得經純化之428-11(106mg,30.1%)。
在室溫下，向428-11(100mg,0.13mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液添加濃HCl(2mL)，且將混合物攪拌30min。使用飽和Na2CO3溶液中和混合物，且用EA(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀428(15mg,21.2%)。+ESI-MS：m/z 530.0[M+H]+。
實例216 化合物429、430及431之製備
化合物429基本上係如403之製備中所闡述藉由使用403-3及406-3來製備。獲得白色固體狀化合物429(50mg)。+ESI-MS：m/z 544.1[M+H]+。
經由SFC分離分離化合物429，以獲得兩種鏡像異構體：430(3.22mg,12.9%)及431(3.45mg,13.8%)。430：+ESI-MS：m/z 544.1 [M+H]+。431：+ESI-MS：m/z 544.1[M+H]+。
實例217 化合物432之製備
向432-1(2.0g,10.99mmol)於DMF(20mL)中之溶液添加ClCF2COONa(3.0g,19.74mmol)及K2CO3(4.4g,31.88mmol)。在95℃下將混合物攪拌5h。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水(100mL)中，且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(5%-20% EA於PE中)純化殘餘物，以獲得432-2(1.3g,51.0%)。
化合物432-3基本上係如426之製備中所闡述使用432-2來製備。獲得白色固體狀化合物432-3(1.19g,97.5%)。化合物432基本上係如406之製備中所闡述藉由使用432-3及432-4來製備。藉由製備型HPLC純化後獲得白色固體狀化合物432(70mg,21.7%)。+ESI-MS：m/z 537.1[M+H]+。
實例218 化合物433之製備
在N2下，向433-1(2g,6.8mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(0.917mg,6.8mmol)及Et3N(1.73g,17.12mmol)於MeOH(30mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(497mg,0.68mmol)。在70℃下在N2下將混合物攪拌15h。將溶液冷卻至室溫，且用EA(100mL)及水(50mL)稀釋。用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(3% EA於PE中)純化殘餘物，以獲得無色油狀433-2(1.1g,84.6%)。
在0℃下，向433-2(730mg,3.84mmol)於THF(15mL)中之溶液添加BH3．THF(4mL,1M)，且在0℃下將反應物攪拌1h。在0℃下用NaOH(10mL,1M於水中)及H2O2(3mL)處理溶液。在室溫下將混合物攪拌1h，且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 5：1)純化殘餘物，以獲得433-3(320mg.40.4%)。
化合物433-4基本上係如426之製備中所闡述使用433-3來製備。獲得白色固體狀化合物433-4(210mg,70.7%)。化合物433基本上係如406之製備中所闡述藉由使用433-4及433-5來製備。藉由製備型HPLC純化後獲得白色固體狀化合物433(32mg,8.2%)。+ESI-MS：m/z 515.0[M+H]+。
實例219 化合物434之製備
化合物434-2係如於2009年4月30日公開之PCT公開案第WO 2009/055077號中所闡述製備，該文獻出於其描述434-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。
在0℃下，向1,2,4-三唑(0.52g,7.51mmol)及K2CO3(2.57g,20.49mmol)於DMF(15mL)中之懸浮液添加434-2(1.77g,6.83mmol)，且在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒至水中(100mL)中，且藉由EA(4×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物。
化合物434-4基本上係如426之製備中所闡述藉由使用434-3來製備。獲得白色固體狀化合物434-4(0.4g,57.2%)。化合物434基本上係如406之製備中所闡述藉由使用434-4及434-5來製備。藉由製備型HPLC純化後獲得白色固體狀化合物434(135mg,27.2%)。+ESI-MS：m/z 552.1[M+H]+。
實例220 化合物435之製備
在室溫下，向435-1(270mg,0.75mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加BAST(220mg,1.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h。用飽和NaHCO3溶液(20mL)驟冷反應物，用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗製435-2(271mg,99%)未經進一步純化即使用。
向435-2(271mg,0.75mmol)及NiCl2(127mg,1mmol)於MeOH(10mL)中之溶液逐份添加NaBH4(380mg,1.0mmol)直至起始材料耗 盡。藉由水(10mL)驟冷反應物，並用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(10% EtOH於EA中)純化殘餘物，以獲得無色油狀435-3(130mg,50%)。+ESI-MS：m/z 331.1[M+H]+。
化合物435基本上係如406之製備中所闡述藉由使用435-4及435-5來製備。藉由製備型HPLC純化後獲得白色固體狀化合物435(85mg,47%)。+ESI-MS：m/z 525.2[M+H]+。
實例221 化合物436之製備
在-78C下在N2氣氛下，向436-1(800mg,2.02mmol)及PhSO2CHF2(465mg,2.42mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液逐滴添加LDA(2mL,4mmol)。在-78℃下將混合物攪拌2h，且升溫至0℃並保持30min。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物，且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 3：1)純化殘餘物，以獲得436-2(610mg,51.6%)。+ESI-MS：m/z 587.1[M+H]+。
在室溫下，向436-2(610mg,1.04mmol)於DMF(5mL)中之溶液添加HOAc(1mL)及H2O(1mL)。用鎂(250mg,10.4mmol)逐份處理混合物。在室溫下攪拌6h後，將混合物傾倒至冰水(50mL)中，且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得436-3(320mg,68.9%)。+ESI-MS：m/z 446.9 [M+H]+。
向436-3(320mg,0.72mmol)於EA(3mL)中之溶液添加HCl/EA(3mL,4M)。在室溫下將溶液攪拌30min，且然後濃縮至乾燥。粗製436-4(220mg,90.9%)未經純化即使用。
化合物436基本上係如406之製備中所闡述藉由使用436-4及4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC純化後獲得白色固體狀化合物436(40mg,11.7%)。+ESI-MS：m/z 541.0[M+H]+。
實例222 化合物437之製備
在0℃下，向437-1(1.0g,5.5mmol)及K2CO3(1.0g,7.3mmol)於CH3CN(10mL)及H2O(2mL)之混合物中之溶液添加2-溴-1,1-二氟乙烯(10.0mL，約2M於乙腈中)。在50℃下將混合物攪拌10h。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水(50mL)中且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得油狀437-2(0.4g粗制物)。
在N2下，向437-2(0.4g,1.2mmol)於MeOH(20mL)中之溶液添加Pd/C(0.3g)。將懸浮液脫氣且用H2(3×)再填充。在室溫下在H2(50psi)下將混合物攪拌5h。經由矽藻土墊過濾懸浮液，且將濾液濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE：EA 9：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀437-3(250mg,84.7%)。
化合物437-4基本上係如426之製備中所闡述藉由使用437-3來製備。獲得白色固體狀化合物437-4(201mg,85.1%)。化合物437基本上係如406之製備中所闡述藉由使用437-4及437-5來製備。藉由製備型HPLC純化後獲得白色固體狀化合物437(50mg,36.4%)。+ESI-MS：m/z 551.2[M+H]+。
實例223 化合物438之製備
以與434類似之方式製備化合物438-1。以與406類似之方式製備化合物438-4。化合物438基本上係如434之製備中所闡述藉由使用438-3及438-4來製備。藉由製備型HPLC純化後獲得白色固體狀化合物438(230mg,23%)。+ESI-MS：m/z 551.0[M+H]+。
實例224 化合物439之製備
向439-6(2.334g,6mmol)於DMF(20mL)中之溶液添加N,O-二甲基-羥基胺鹽酸鹽(873mg,9mmol)、DIPEA(2.322g,18mmol)及HATU(3.42g,9mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。將混合物傾倒至水(50mL)中，並用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(20%-50% EA於PE中)純化殘餘物，以獲得439-7(2.4g,92.7%)。+ESI-MS：m/z 433.1[M+H]+。
化合物439-2基本上係如428之製備中所闡述藉由使用439-1及3-氯-4-氟苯基酸來製備。獲得白色固體狀化合物439-2(0.61g，69.0%)。化合物439-3基本上係如426之製備中所闡述藉由使用439-2來製備。獲得白色固體狀化合物439-3(0.97g,58.8%)。
在0℃下，向439-3(1.6g,4.8mmol)及439-7(2.1g,4.8mmol)於無水THF(20mL)中之溶液逐滴添加異丙基-氯化鎂(18.5mL,24.1mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。用水驟冷混合物，並用EA(2×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(10%-50% EA於PE中)純化殘餘物，以獲 得439-4(1.2g,64%)。+ESI-MS：m/z 578.0[M+H]+。
化合物439-5基本上係如403之製備中所闡述藉由使用439-4來製備。獲得白色固體狀化合物439-5(160mg,27.0%)。+ESI-MS：m/z 594.0[M+H]+。化合物439基本上係如425之製備中所闡述藉由使用439-5來製備。獲得白色固體狀化合物439(101mg,79.2%)。+ESI-MS：m/z 473.8[M+H]+。
實例225 化合物440之製備
化合物440基本上係如406之製備中所闡述藉由使用2-溴-1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基吡啶-2-基)乙酮來製備。獲得白色固體狀化合物440(197mg,73%)。+ESI-MS：m/z 523.1[M+H]+。
實例226 化合物441之製備
化合物441基本上係如428之製備中所闡述藉由使用2,4-二溴噻唑來製備。獲得白色固體狀化合物441(60mg,35.7%)。+ESI-MS：m/z 480.8[M+H]+。
實例227 化合物442之製備
化合物442-1基本上係如436之製備中所闡述來製備。化合物442-2基本上係如403之製備中所闡述來製備。化合物442基本上係如406之製備中所闡述藉由使用442-1及442-2來製備。藉由製備型HPLC純化粗製442，以獲得白色固體狀442(65mg,13.3%)。+ESI-MS：m/z 554.1[M+H]+。
實例228 化合物443之製備
在室溫下，向443-1(511mg,1.27mmol)於無水DMF(5mL)中之溶液添加TMS-CF3(217mg,1.53mmol)及LiOAc(8.4mg,0.127mmol)，且將混合物攪拌24h。用HCl(1.5mL,1M)溶液處理混合物，且在室溫下攪拌1h。用水(20mL)稀釋混合物，並用EA(2×40mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(PE：EA 5：1)純化殘餘物，以獲得443-2(131mg,21.8%)。
化合物443基本上係如428之製備中所闡述藉由使用443-2及442-2來製備。獲得白色固體狀化合物443(92mg,53.2%)。+ESI-MS：m/z 616.0[M+H]+。
實例229 化合物444之製備
化合物444基本上係如406之製備中所闡述藉由使用444-1及444-2來製備。藉由製備型HPLC純化化合物444，以獲得白色固體狀444(55mg,25.4%)。+ESI-MS：m/z 555.0[M+H]+。
實例230 化合物445之製備
化合物445基本上係如406之製備中所闡述藉由使用445-1及445-2來製備。藉由製備型HPLC純化化合物445，以獲得白色固體狀445(56mg,36.3%)。+ESI-MS：m/z 537.0[M+H]+。
實例231 化合物446及447之製備
經由SFC分離分離化合物442(60mg)，以獲得兩種異構體：446(25mg)及447(25mg)。446：+ESI-MS：m/z 554.0[M+H]+。447：+ESI-MS：m/z 554.1[M+H]+。
實例232 化合物448之製備
化合物448-2基本上係如Jang等人，Tet.Lett.(2006)47(50)：8917-8920中所闡述來製備，該文獻出於其描述448-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。在室溫下，向448-2(6.0g,22.9mmol)及K2CO3(6.3g,45.6mmol)於CH3CN(40mL)中之懸浮液添加MeI(6.5g,45.6mmol)。將溶液加熱至80℃並攪拌8h。藉由過濾移除沈澱，且在減壓下濃縮有機層。藉由管柱層析(PE：EA 20：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀448-3(5.5g,87.3%)。
化合物448基本上係如428及443之製備中所闡述藉由使用448-3及448-4來製備。藉由製備型HPLC純化粗製448，以獲得白色固體狀448(40mg,51.9%)。+ESI-MS：m/z 554.0[M+H]+。
實例233 化合物449及450之製備
基本上如232之製備中所闡述實施步驟1及步驟3。基本上如426 之製備中所闡述實施步驟2。向449-4(1.0g,2.06mmol)於AcOH(10mL)中之溶液逐份添加Fe(576mg,10.3mmol)粉。在80℃下將混合物攪拌2h。冷卻至室溫後，用飽和Na2CO3溶液中和混合物，且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱(PE：EA 3：1)純化殘餘物，以獲得449-5(435mg,46.4%)。+ESI-MS：m/z 457.0[M+H]+。
化合物449-6基本上係如406之製備中所闡述藉由使用449-5及(R)-4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC純化粗製449-6，以獲得449-6(92mg,40.4%)。+ESI-MS：m/z 665.0[M+H]+。經由SFC分離分離化合物449-6(92mg)，以獲得兩種異構體：449(32mg)及450(33mg)。449：+ESI-MS：m/z 665.0[M+H]+。450：+ESI-MS：m/z 665.1[M+H]+。
實例234 化合物451之製備
化合物451基本上係如443及448之製備中所闡述藉由使用451-1來製備。藉由製備型HPLC純化粗製451，以獲得白色固體狀451(42mg,16.0%)。+ESI-MS：m/z 553.9[M+H]+。
實例235 化合物452之製備
化合物452-1基本上係如259之製備中所闡述來製備。化合物452- 2基本上係如471之製備中所闡述來製備。化合物452基本上係如406之製備中所闡述藉由使用452-1及452-2來製備。藉由製備型HPLC純化粗製452，以獲得白色固體狀452(90mg,19%)。+ESI-MS：m/z 564.0[M+H]+。
實例236 化合物453之製備
在0℃下，向453-1(100mg,0.493mmol)於SOCl2(3mL)中之溶液添加DMF(1滴)，且在室溫下攪拌1h。將混合物與甲苯(2×)共蒸發，且再溶解於無水DCM(5mL)中。用TEA(99.6mg,0.986mol)及453-3(164.2mg,0.493mol)處理溶液。在室溫下將混合物攪拌1h。用DCM(20mL)稀釋混合物，且用鹽水(20mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機相，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得453(42mg，產率：16.7%)。+ESI-MS：m/z 512.1[M+H]+。
實例237 化合物454之製備
化合物454-2基本上係如406之製備中所闡述藉由使用454-1及丙-1-烯-2-基溴化鎂來製備。藉由管柱層析(PE：EA 8：1)純化粗製454-2，以獲得固體狀454-2(0.8g)。+ESI-MS：m/z 401.9[M+H]+。
在室溫下，向454-2(800mg,2.0mmol)於DMSO(10mL)中之溶液添加NaN3(650mg,10.0mmol)，且將混合物攪拌5h。用水(30mL)驟冷反應物，且藉由EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 6：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀454-3(402mg,55.1%)。+ESI-MS：m/z 362.9[M+H]+。
在-78℃下，將臭氧鼓泡通入454-3(402mg,1.1mmol)於無水甲醇(20mL)中之溶液中10min。藉由氮吹掃過量臭氧後，添加NaBH4(125mg,3.3mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min。用水驟冷反應物且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 5：1)純化殘餘物，以獲得油狀454-4(303mg,74.6%)。
化合物454基本上係如428之製備中所闡述自454-4及454-7製備。藉由製備型HPLC純化粗製454，以獲得白色固體狀454(40mg,31.4%)。+ESI-MS：m/z 531.0[M+H]+。
實例238 化合物455、456、457及458之製備
化合物455-2基本上係如於2012年5月3日公開之PCT公開案第WO 2012/057247號中所闡述來製備，該文獻出於其描述455-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。在0℃下，向455-2(2.0g,9.17mmol)於DCM(50mL)中之溶液添加DAST(6.0g,36mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。用水(50mL)驟冷反應物。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 100：1)純化殘餘物，以獲得455-3(1.2g,60%)。
在-78℃下，向455-3(1.2g,5.4mmol)於無水THF(40mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(3mL,2.5M於己烷中)，且將溶液攪拌1h。逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.5g,8.1mmol)，並在-78℃下將混合物攪拌1h。用水(50mL)驟冷反應物，且用EA(2×50 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 100：1)純化殘餘物，以獲得455-4(0.4g,28%)。
化合物455-5至455-7基本上係如449之製備中所闡述藉由使用455-4來製備。藉由凝膠管柱純化粗製455-7，以獲得455-7(0.9g,67%)。在70℃下將455-7(1.0g,2.9mmol)及SnCl2．2H2O(2.6g,12mmol)於EA(15mL)中之懸浮液攪拌過夜。冷卻至室溫後，添加NH3．H2O(5mL)，且將混合物攪拌30min。形成白色沈澱且藉由過濾移除。用鹽水洗滌濾液，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。化合物455-8(0.8g)未經進一步純化即使用。
化合物455-9基本上係如406之製備中所闡述藉由使用455-8及4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC純化粗製455-9，以獲得白色固體狀455-9(570mg,41%)。+ESI-MS：m/z 521.8[M+H]+。經由SFC分離分離化合物455-9(570mg,1.09mmol)，以獲得兩種鏡像異構體：455-10(230mg)及455-11(220mg,42%)。
向455-10(100mg,0.19mmol)及455-4(150mg,0.56mmol)於共溶劑二噁烷(4mL)及H2O(0.5mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(10mg,0.012mmol)及K2CO3(55mg,0.4mmol)。將混合物脫氣且然後用N2(3×)再填充。藉由微波將混合物加熱至150℃並保持50min。在室溫下冷卻混合物，並用EA(30mL)及水(30mL)稀釋。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀455-12(80mg,70%)。
經由SFC分離分離化合物455-12(80mg,0.15mmol)，以獲得兩種異構體：457(30mg)及458(29mg)。457：+ESI-MS：m/z 584.1[M+H]+。458：+ESI-MS：m/z 584.1[M+H]+。
藉由使用455-11及455-4製備化合物456。藉由製備型HPLC純化粗製456，以獲得白色固體狀456(75mg,65%)。+ESI-MS：m/z 584.1[M+H]+。藉由使用455-9及455-4製備化合物455。藉由製備型HPLC純化粗製455，以獲得白色固體狀455(40mg,23.3%)。+ESI-MS：m/z 584.1[M+H]+。
實例239 化合物459之製備
化合物459-2基本上係如Hay等人，J.Med.Chem.(2010)53(2)：787-797中所闡述來製備，該文獻出於其描述459-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。化合物459-3基本上係如於2012年2月16日公開之PCT公開案第WO 2012/020786號中所闡述來製備，該文獻出於其描述459-3之製備之有限目的以引用方式併入本文中。
向NaBH4(60mg,1.58mmol)於之混合物THF(5mL)及MeOH(1mL)中之溶液逐份添加459-3(150mg,0.794mol)。在室溫下將混合物攪拌1h。用水(10mL)驟冷反應物，且用EA(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(10%-20% EA於PE中)純化殘餘物，以獲得459-4(97mg,63.8%)。
在0℃下在N2下，向459-4(573mg,3.0mmol)、異吲哚啉-1,3-二 酮(441mg,3.0mmol)及PPh3(943mg,3.0mmol)於無水THF(15mL)中之溶液逐滴添加DIAD(727mg,3.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。藉由飽和NaHCO3溶液(30mL)驟冷反應物。用DCM(3×20mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得459-5(604mg,62.9%)。
化合物459-5至459-12基本上係如428之製備中所闡述來製備。藉由急驟管柱層析(10%-20% EA於PE中)純化粗製459-12，以獲得459-12(127mg,65.8%)。在室溫下將459-12(127mg,0.326mmol)於N2H4．H2O(10mL)中之懸浮液攪拌2h。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得459(35mg,33.9%)。+ESI-MS：m/z 568.0[M+H]+。
實例240 化合物460之製備
化合物460-1至460-6基本上係如272及403之製備中所闡述來製備。藉由製備型HPLC純化粗製460-6，以獲得白色固體狀460-6(67mg,50%)。向460-6(100mg,0.16mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加 TFA(1mL)。在室溫下將混合物攪拌1h。且然後在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得460(30mg,60%)。+ESI-MS：m/z 528.1[M+H]+。
實例241 化合物461之製備
化合物461-2基本上係如於2013年4月18日公開之PCT公開案第WO 2013/055645號中所闡述來製備，該文獻出於其描述461-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。化合物461-3基本上係如Podlech等人，Helv.Chimica Acta(1995)78(5)：1238-1246中所闡述來製備，該文獻出於其描述461-3之製備之有限目的以引用方式併入本文中。化合物461-4基本上係如於2009年12月23日公開之PCT公開案第WO 2009/154780號中所闡述來製備，該文獻出於其描述461-4之製備之有限目的以引用方式併入本文中。
向461-4(9.0g,39.3mmol)於無水DMF(50mL)中之溶液添加DIPEA(15.2g,117.9mmol)及HATU(14.9g,39.3mmol)，且在室溫下將混合物攪拌30min。添加N,O-二甲基羥基胺(3.85g,39.3mmol)，且在室溫下將混合物攪拌2h。用水(100mL)稀釋混合物，且用EA(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得461-5(8.5g,70.7%)。
在0℃下，向461-5(8.0g,31.0mmol)及2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶(9.7g,31.0mmol)於無水THF(120mL)中之溶液逐滴添加i-PrMgCl(23.5mL,46.51mmol)，且在室溫下將混合物攪拌2h。用水(50mL)驟冷反應物，且用EA(3×150mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 8：1)純化殘餘物，以獲得461-6(6.0g,49.6%)。+ESI-MS：m/z 385.01[M+H]+。
化合物461-7基本上係如428之製備中所闡述藉由使用461-6來製備。藉由管柱層析純化後獲得化合物461-7(4.2g)。
在0℃下在N2下，向CH3P+Ph3Br-(2.46g,6.92mmol)於甲苯(20mL)中之懸浮液逐滴添加NaHMDS(6.92mL,1M於THF中)。將混合物攪拌30min。將混合物冷卻至-78℃，且添加461-7(2.0g,4.6mmol)，且然後在-78℃下攪拌至回流過夜。用水(30mL)驟冷反應物，且用用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 5：1)純化殘餘物，以獲得461-8(1.2g,61.0%)。
向461-8(1.3g,3.0mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加NMO(1.05g,9.0mmol)及OsO4(38.4mg,0.15mmol)，且在室溫下將混合物攪拌過夜。用飽和Na2SO3溶液(50mL)驟冷反應物，且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓 下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 3：1)純化殘餘物，以獲得461-9(0.85g,60.7%)。
向461-9(265mg,0.725mmol)及TEA(220mg,2.2mmol)於無水DCM(20mL)中之冰冷溶液逐滴添加MsCl(1.0g,8.7mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。用鹽水(20mL)洗滌混合物，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 5：1)純化殘餘物，以獲得461-10(250mg,63.4%)。
化合物461基本上係如428之製備中所闡述自461-10製備。藉由製備型HPLC純化粗製461，以獲得白色固體狀461(36mg,20.2%)。+ESI-MS：m/z 556.1[M+H]+。
實例242 化合物462之製備
在25℃下，向462-1(3.56g,10.0mmol)於DMSO(30mL)中之溶液逐份添加NaN3(1.95g,30.0mmol)，且將混合物攪拌30min。將混合物傾倒至水(50mL)中，且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 5：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀462-2(2.4g,75.1%)。+ESI-MS：m/z 320.9[M+H]+。
在-30℃下在N2下，向462-2(2.4g,7.5mmol)於無水THF(30mL)中之溶液逐滴添加乙烯基-溴化鎂(7.5mL,1.0M於THF中)，且將混合物攪拌30min。用飽和NH4Cl溶液(50mL)驟冷反應物。將混合物升溫至室溫，且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 5：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀462-3(2.0g,76.9%)。+ESI-MS：m/z 349.0[M+H]+。
在-78℃下，將臭氧鼓泡通入462-3(2.0g,5.7mmol)於無水MeOH(20mL)中之溶液中10min。藉由N2吹掃過量臭氧後，在室溫下逐份添加NaBH4(800mg,21.1mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min。用水(30mL)驟冷反應物，且用EA(2×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得油狀462-4(1.6g,80.1%)。+ESI-MS：m/z 352.9[M+H]+。
在0℃下，向462-4(1.6g,4.5mmol)及TEA(900mg,8.9mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液逐滴添加MsCl(500mg,4.4mmol)。在室溫下將溶液攪拌30min。用H2O(30mL)驟冷反應物，且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 4：1)純化殘餘物，以獲得固體狀462-5(1.6g,84.2%)。+ESI-MS：m/z 431[M+H]+。
在室溫下，向462-5(1.6g,3.7mmol)於CH3CN(20mL)中之溶液添加氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.6g,17.2mmol)。將溶液加熱至70℃並攪拌8h。冷卻至室溫後，用H2O(30mL)驟冷反應物且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得油狀462-6(500mg,35.7%)。+ESI-MS：m/z 391.9[M+H]+。
化合物462基本上係如428之製備中所闡述藉由使用462-6來製備。藉由製備型HPLC純化粗製462，以獲得白色固體狀462(10mg,6.5%)。+ESI-MS：m/z 556.1[M+H]+。
實例243 化合物463之製備
化合物463基本上係如461之製備中所闡述藉由使用1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸來製備。獲得白色固體狀化合物463(40mg,40%)。+ESI-MS：m/z 542.1[M+H]+。
實例244 化合物464之製備
化合物464-2基本上係如Zornik等人，Chem.Eur.J.(2011)17(5)：1473-1484及S1473/1-S1473/121中所闡述來製備，該文獻出於其 描述464-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。化合物464-10基本上係如272之製備中所闡述藉由使用464-2來製備。獲得白色固體狀化合物464-10(300mg,68.5%)。+ESI-MS：m/z 582.9[M+H]+。
在密封管中，向464-10(50mg,0.086mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液添加氨水(2mL)。然後在100℃下將混合物攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物濃縮至乾燥，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀464(15mg,30.8%)。+ESI-MS：m/z 568.0[M+H]+。
實例245 化合物465之製備
在0℃下在N2下，向465-1(87.3mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液添加LAH(5.7mg,0.15mmol)。在0℃下攪拌1h後，藉由水(10mL)驟冷反應物，且藉由EA(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀465(50mg,60.2%)。+ESI-MS：m/z 555.0[M+H]+。
實例246 化合物466之製備
化合物466基本上係如459之製備中所闡述藉由使用1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酮來製備。獲得白色固體狀化合物466(20mg,18.5%)。+ESI-MS：m/z 582.1[M+H]+。
實例247 化合物467之製備
在0℃下，向467-1(60mg,0.12mmol)於THF(4mL)中之溶液逐滴添加MeMgCl(1mL,3M於醚中)，且將混合物攪拌1h。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物，並用EA(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀467(30mg,47%)。+ESI-MS：m/z 531.3[M+H]+。
實例248 化合物468之製備
在-78℃下在N2下，向468-1(2.4g,20mmol)於無水THF(50mL)中之溶液添加n-BuLi(8mL,2.5M於己烷中)，且將混合物攪拌0.5h。用三丁基氯錫烷(6.5g,20mmol)逐份處理混合物，並在-78℃下攪拌1h。藉由水(50mL)驟冷反應物，且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 10：1)純化殘餘物，以獲得468-2(6g,74%)。
在N2下，將468-2(2.02g,5.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(90mg,2%當量)及1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.5g,5mL)之混合 物溶解於無水DMF(10mL)中。藉由微波將混合物加熱至130℃並攪拌0.5h。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水(50mL)中且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 5：1)純化殘餘物，以獲得468-3(1.4g,82%)。
化合物468基本上係如424之製備中所闡述藉由使用468-3來製備。藉由製備型HPLC純化粗製468，以獲得白色固體狀468(50mg,20%)。+ESI-MS：m/z 547.9[M+H]+。
實例249 化合物469之製備
化合物469係根據176之製備中所闡述之方法來製備。LCMS：m/z 553.10[M+H]+。
實例250 化合物135之製備
化合物135-2基本上係如Granzhan等人，Angew.Chem.Int’lEd. (2010)49(32)：5515-5518,S5515/1-S5515/30中所闡述來製備，該文獻出於其描述135-2之製備之有限目的以引用方式併入本文中。
在-78℃下在N2下，向135-2(10.0g,57.8mmol)於無水THF(60mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(35mL,2.5M於己烷中)。在-78℃下在N2下將混合物攪拌30min，且添加環氧乙烷(15.5mL,289mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌2h。用H2O驟冷反應物，且用EA(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 3：1)純化殘餘物，以獲得135-3(3.5g,28%)。+ESI-MS：m/z 217.9[M+H]+。
在室溫下，向135-3(3.5g,16.1mmol)於MeOH(60mL)中之溶液添加濃HCl溶液(15mL,12N)，且在60℃下攪拌5h。用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物，並用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得135-4(1.02g,36%)。
向135-4(1.02g,5.7mmol)及K2CO3(1.5g,11.5mmol)於THF(10mL)及H2O(10mL)之混合物中之溶液逐份添加I2(1.5g,6.0mmol)，且在室溫下將混合物攪拌30min。用飽和NaS2O3溶液驟冷反應物，且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 2：1)純化殘餘物，以獲得135-5(1.1g,62.5%)。
在室溫下在N2下，向135-5(1.1g,3.7mmol)及PPh3(1.5g,5.7mmol)於無水THF(10mL)中之溶液添加DIAD(1.2g,5.7mmol)。將混合物加熱至70℃並保持1h，且然後冷卻至室溫。用H2O驟冷反應物，且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 2：1)純化殘餘物，以獲得135-6(0.8g,78%)。+ESI-MS：m/z 281.8[M+H]+。
在N2下，向135-6(0.8g,7.1mmol)及135-7(2.2g,7.1mmol)於THF(10mL)中之溶液逐滴添加i-PrMgBr(21mL,1.0M於THF中)，且在室溫下將混合物攪拌1h。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物並用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 1：1)純化殘餘物，以獲得135-8(1.2g,77%)。+ESI-MS：m/z 408.9[M+H]+。
在N2下，向135-8(408mg,1.0mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(175mg,1.0mmol)及Cs2CO3(276mg,2.0mmol)於二噁烷(5mL)及水(1mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(82mg,0.1mmol)。在微波輻照下將混合物加熱至120℃並攪拌30min。將混合物冷卻至室溫，傾倒至冷H2O中且用EA(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀135(80mg)。+ESI-MS：m/z 502.9[M+H]+。
實例251 化合物470之製備
在0℃下，向470-1(1.7g,6.7mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加DAST(3mL)，且在0℃下將混合物攪拌30min。在0℃下用飽和NaHCO3溶液驟冷所得混合物，且藉由EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 15：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀470-2(800mg, 47.1%)。
向470-2(254mg,1.0mmol)於MeOH(5mL)中之溶液添加NaOH(5mL,2N)，且在回流下將混合物攪拌1h。將混合物冷卻至室溫，並使用HCl(2M)酸化至pH 4-5。用EA(3×20mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀470-3(100mg,41.6%)。
在25℃下，向470-3(100mg,0.42mmol)、HATU(190mg,0.5mmol)及DIPEA(129mg,1.0mmol)於無水DCM(5mL)中之溶液添加470-4(140mg,0.39mmol)。將溶液攪拌1h，且然後用NaHCO3水溶液驟冷。用DCM(2×10mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀470(60mg,24.5%)。+ESI-MS：m/z 586.9[M+H]+。
實例252 化合物471之製備
在N2下，向溴化物471-1(5.0g,28.9mmol)及(3-氯-4-氟苯基)酸(5.5g,31.8mmol)於二噁烷(50mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(816mg,1.0mmol)及新鮮製備之Cs2CO3溶液(11g於50mL水中)。在70℃下將混合物攪拌3h。將溶液冷卻至室溫，傾倒至冰水中，且用EA(3 ×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 10：1-5：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀471-2(5.5g)。
在室溫下，向471-2(3.9g,17.4mmol)及K2CO3(3.0g,21.7mmol)於DMF(50mL)中之溶液逐份添加I2(1.4g,5.5mmol)，且將混合物攪拌2h。用飽和Na2S2O3溶液驟冷反應物，並用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 50：1-25：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀471-3(2.1g,50%)。+ESI-MS：m/z 349.8[M+H]+。
在0℃下，向471-3(2.0g,5.7mmol)及K2CO3(790mg,5.7mmol)於DMF(25mL)中之溶液逐滴添加MeI(1.5g,11mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。用水驟冷反應物，且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 50：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀471-4(1.1g,55%)。
在N2下，向471-4(1.1g,3.0mmol)、吡啶甲酸鹽酸鹽(240mg,1.5mmol)、Cs2CO3(2.8g,8.7mmol)及CuI(165mg,0.75mmol)於DMF(20mL)中之溶液添加2-氰基乙酸乙酯(650mg,6.0mmol)。在微波輻照下將混合物加熱至130℃並攪拌30min。將混合物冷卻至室溫，傾倒至水中且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 10：1-5：1)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀471-5(720mg,65%)。+ESI-MS：m/z 348.8[M+H]+。
在0℃下，向471-5(720mg,2.04mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液逐份添加NaH(130mg,3.12mmol)。攪拌30min後，添加MeI(840mg,6mmol)。在0℃下將混合物攪拌2h。用水驟冷反應物，且 用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA 25：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀471-6(468mg,65%)。+ESI-MS：m/z 362.8[M+H]+。
在0℃下在N2下，向471-6(460mg,1.27mmol)於無水THF(15mL)中之溶液添加LAH(250mg,5mmol)，且在0℃下將混合物攪拌2h。用水驟冷反應物，並用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得471-7(150mg,36%)。+ESI-MS：m/z 324.8[M+H]+。
向4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(60mg,0.3mmol)、HATU(70mg,0.5mmol)及DIEA(300mg,0.7mmol)於DCM(15mL)中之溶液添加胺471-7(100mg,0.3mmol)。在室溫下攪拌30min後，用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物，且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀471(55mg,32%)。+ESI-MS：m/z 519.0[M+H]+。
實例253 化合物509-513之製備
將碳酸鉀(29.8g,216mmol)及三氟乙醛乙基半縮醛(19mL,162mmol)依序添加至509-1(14.0g,108mmol)於水(210mL)中之懸浮液中。在100℃下將反應物攪拌過夜。再添加三氟乙醛乙基半縮醛(19mL,162mmol)。在100℃下將反應物攪拌7h，且再添加三氟乙醛乙基半縮醛(19mL,162mmol)。在100℃下保持16h後，將反應物冷卻至0℃，用1M HCl水溶液中和且用EtOAc萃取。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至70：30)，提供509-2(24.0g,80%純度A/A UV)。
將碘(40.1g,158mmol)添加至509-2(24.0g)及碳酸鉀(28.9g,210mmol)於水(350mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。添加1M硫代硫酸鈉水溶液。用3N HCl水溶液處理混合物直至形成白色固體。添加EtOAc並分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。用Na2SO4乾燥 合併之有機部分並過濾。在減壓下移除溶劑。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至70：30)，提供白色固體狀509-3(21.0g,50%，經兩步)。UPLC/MS(ES+)m/z：354.03[M+H]+。
將氯丙酮(2.6mL,32.8mmol)添加至509-3(10.5g,29.8mmol)及碳酸鉀(6.18g,44.8mmol)於丙酮(170mL)中之溶液中。在50℃下將反應物攪拌過夜。在減壓下移除揮發物，且在水與EtOAc之間分配殘餘物。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與DCM一起研磨，且乾燥沈澱，以提供白色固體狀509-4(6.80g,55%)。UPLC/MS(ES+)m/z：409.92[M+H]+。在減壓下濃縮上清液，且對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至0：100)，以提供未反應之509-3(1.20g,11%)。
分8批實施反應。將509-4(841mg,2.05mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(273mg,2.26mmol)及乙醇鈦(IV)(1.03g,4.51mmol)於THF(16mL)中之混合物加熱至70℃(密封瓶，脫氣且用N2吹掃)。在70℃下將混合物攪拌3h。將8批集合在一起。添加EtOAc及水。將混合物攪拌5min，且然後經由矽藻土墊過濾。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,50：50至0：100)，提供509-5(5.36g,63%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 513.10[M+H]+。
將正丁基鋰(1.6M THF溶液，6.60mL,10.5mmol)添加至EtMgBr(1M於THF中，5.23mL,5.23mmol)於THF(15mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。10min後，將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加509-5(2.68g,5.23mmol)於THF(15mL)中之溶液。在-78℃下將反應物攪拌15min。用MeOH驟冷反應物且用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機部分，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供黃 色蠟質509-6(2.60g,64%)。
將戴斯-馬丁過碘烷(3.14g,7.46mmol)添加至509-6(2.60g,6.73mmol)於DCM(36mL)中之攪拌溶液。在室溫下在N2氣氛下將反應物攪拌3h。用2M Na2S2O3水溶液及飽和NaHCO3水溶液之1：1混合物驟冷反應物。劇烈攪拌30min後，分離各層。用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供白色固體狀509-7(2.11g,81%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 385.16[M+H]+,403.18[M+H3O]+。
分2批實施反應。將三甲基碘化亞碸(601mg,2.73mmol)一次性添加至tBuOK(305mg,2.73mmol)於CH3CN(50mL)中之先前已脫氣之混合物中。將混合物進一步脫氣且在室溫下攪拌30min。自固體過濾含有葉立德(ylide)之溶液，且添加至509-7(1.05g,2.73mmol)於CH3CN(50mL)中之先前已脫氣之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1h。將2批合併，且在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供無色蠟質509-8(1.45g,66%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 399.14[M+H]+。
在室溫下，將509-8(1.45g,3.64mmol)於7M NH3-MeOH(800mL)中之溶液攪拌2h。在減壓下移除揮發物，以提供509-9(1.43g)，其用於下一步驟中。
方法A：在室溫下，將509-9(750mg)、EDC(448mg,2.35mmol)、HOBT(317mg,2.35mmol)、TEA(500μL,3.60mmol)及酸(1.80mmol)於DCM(18mL)中之混合物攪拌2h。添加水，且將混合物攪拌10min。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機部分。在減壓下蒸發溶劑。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc)，提供509-10。
方法B：在室溫下，將酸(0.120mmol)、HATU(44mg)及DIPEA(110μL)於DMF或DCM(1mL)中之溶液攪拌15min。將509-9(50mg) 於DMF(或DCM,1mL)中之溶液添加至反應物中。在室溫下將混合物攪拌20min。在減壓下移除大部分揮發物。用EtOAc溶解殘餘物，且用1M NaOH水溶液及1M HCl水溶液洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得509-10。
將509-10(0.582mmol)、酸(0.872mmol)、K3PO4(247mg,1.16mmol)、KH2PO4(158mg,1.16mmol)及Pd(dbpf)Cl2(13.8mg,0.029mmol)於DME：EtOH：H2O混合物(5：3：1,9mL)中之混合物脫氣，且升溫至50℃並保持6h。添加DCM及水。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc)，提供509-11。
將4M HCl-二噁烷溶液(1mL)添加至509-11(0.508mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中。15min後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM中。用5% NaHCO3水溶液及水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供509-12。
根據方法A偶合509-9與4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸，提供白色固體狀509-10A(85%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 606.24[M+H]+。鈴木偶合509-10A與4-氟苯基酸，然後進行亞磺醯胺水解，提供白色固體狀509(53%，經兩步)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
將509(53mg)溶解於DCM中。用飽和NaHCO3水溶液洗滌溶液， 用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC[Chiralpak AD-H(25×3cm,5μm)，流動相：正己烷/(乙醇+0.1% ipa)80：20% v/v，流速：32mL/min，UV檢測DAD 220nm]解析胺。基於滯留時間回收兩部分：510、512及513之混合物：tR=21.0min；及511：白色固體(7.3mg,tR=28.5min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
藉由製備型HPLC[Chiralpak IC(25×3cm,5μm)，流動相：正己烷/(乙醇+0.1% ipa)70/30% v/v，流速：32mL/min，UV檢測DAD 220nm]解析510、512及513之混合物。基於滯留時間回收兩部分：512及513之混合物：tR=8.2min；及510：白色固體(7.1mg,tR=10.6min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
藉由製備型HPLC[Chiralpak OJ-H(25×3cm,5μm)，流動相：正己烷/(乙醇/MeOH 1/1+0.1% ipa)65/35% v/v，流速：38mL/min，UV檢測DAD 220nm]解析512及513之混合物。基於滯留時間回收兩部分：512：白色固體(6.0mg,tR=7.2min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+；及513：白色固體(6.0mg,tR=11.3min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
另一選擇為，藉由製備型HPLC[Chiralpak IC(25×2cm,5μm)，流動相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1% ipa)86%/14% v/v，流速：16mL/min，UV檢測DAD 220nm]解析509(220mg)。基於滯留時間回收三部分：512及513之混合物：(104mg,tR=13.4min)；511：(40mg,14%,tR=15.0min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+；及510：(35mg,12%,tR=17.5min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
512及513之混合物：藉由製備型HPLC[Chiralcel OJ-H(25×3cm,5μm)，流動相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1% ipa)65%/35% v/v，流速：40mL/min，UV檢測DAD 220nm]來解析。基於滯留時間回收 兩部分：512(41mg,14%,tR=7.5min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+；及513(46.6mg,16%,tR=12.0min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 562.20[M+H]+。
實例254 化合物542之製備
鈴木偶合509-10A與4-氰基苯基酸，然後水解所得亞磺醯胺，提供542(78%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 569.40[M+H]+。
實例255 化合物539之製備
根據方法B偶合509-9(50mg)與4-(2-(4-甲氧基苄基氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，提供509-10B。鈴木偶合509-10B與4-氟苯基酸，然後進行亞磺醯胺水解並移除PMB基團，提供灰白色固體狀539(10mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 566.30[M+H]+。
實例256 化合物543之製備
根據方法B偶合509-9(80mg)與4-(胺甲醯基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸，提供509-10C。鈴木偶合509-10C與4-氟苯基酸，然後進行亞磺醯胺水解，提供灰白色固體狀543(8.7mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 579.40[M+H]+。
實例257 化合物556之製備
根據方法A偶合509-9與4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-3-甲氧基苯甲酸，提供509-10D。UPLC/MS(ES+)：m/z 624.20[M+H]+。鈴木偶合509-10D與4-氟苯基酸，然後進行亞磺醯胺水解，提供灰白色固體狀556(50%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 580.33[M+H]+。
實例258 化合物494、498、482及483之製備
將509-2(5.00g,22.0mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(7.66g,44.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.60g,2.20mmol)及Na2CO3(2M水溶液，22.0mL,44.0mmol)於DCE(250mL)中之混合物脫氣，且加熱至回流並保持16h。再添加Pd(dppf)Cl2(0.05當量)、(3-氯-4-氟苯基)酸(1當量)及Na2CO3水溶液(1當量)。將反應物回流4h，且然後添加水。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：DCM,70：30至0：100)，提供黃色固體狀494-13(2.74g)。UPLC/MS(ES+)：m/z 322.10[M+H]+。
將碘(1.77g,6.98mmol)添加至494-13(2.24g,6.98mmol)及碳酸鉀(2.89g,20.9mmol)於水(100mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30min。添加1M硫代硫酸鈉水溶液。用3N HCl水溶液處理混合物 直至形成白色固體。添加EtOAc，並分離各層。用EtOAc萃取水相。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除溶劑。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至80：20)，提供淺黃色固體狀494-14(2.80g,90%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 448.05[M+H]+。
將氯丙酮(548μL,6.89mmol)添加至494-14(2.80g,6.26mmol)及碳酸鉀(1.30g,9.40mmol)於丙酮(40mL)中之溶液中。在50℃下將反應物攪拌24h。在減壓下移除揮發物，且在水與EtOAc之間分配殘餘物。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：DCM,60：40至30：70)，提供白色固體狀494-15(2.38g,75%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 504.27[M+H]+。
將494-15(1.87g,3.72mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(495mg,4.09mmol)及乙醇鈦(IV)(1.86g,8.18mmol)於THF(30mL)中之混合物加熱至70℃(密封瓶，脫氣且用N2吹掃)。在70℃下將混合物攪拌過夜。添加EtOAc及水。經由矽藻土墊過濾混合物。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,80：20至20：80)，提供淺黃色固體狀494-16(1.00g,45%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 607.07[M+H]+。
將正丁基鋰(1.6M THF溶液，2.07mL,3.32mmol)添加至EtMgBr(1M THF溶液，1.66mL,1.66mmol)於THF(5mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。10min後，將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加494-16(1.00g,1.66mmol)於THF(5mL)中之溶液，並在-78℃下將反應物攪拌15min。用MeOH驟冷反應物且用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機部分，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,50：50至0：100)，提供494-17(775mg,70%純度A/A UV)。
將戴斯-馬丁過碘烷(822mg,1.94mmol)添加至494-17(775mg)於 DCM(7mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將反應物攪拌2h，且用2M Na2S2O3水溶液及飽和NaHCO3水溶液之1：1混合物驟冷。劇烈攪拌20min後，分離各層。用DCM萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,50：50至0：100)，提供494-18(480mg,60%，經過2個步驟)。
將三甲基碘化亞碸(57.5mg,0.261mmol)一次性添加至tBuOK(29.2mg,0.261mmol)於CH3CN(5mL)中之先前已脫氣之混合物中。將混合物進一步脫氣且在室溫下攪拌30min。自固體過濾含有葉立德之溶液，且添加至494-18(125mg,0.261mmol)於CH3CN(4mL)中之先前已脫氣之溶液中。在室溫下將反應物攪拌15min。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,80：20至0：100)，提供無色蠟質494-19(51mg,40%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 493.20[M+H]+。
在室溫下，將494-19(51mg)於7M NH3-MeOH(30mL)中之溶液攪拌18h。在減壓下移除揮發物，以提供494-20(62mg)，其直接用於下一步驟中。
在室溫下，將酸(0.136mmol)、HATU(51.7mg,0.136mmol)及DIPEA(43μL,0.246mmol)於DCM(2mL)中之混合物攪拌30min。添加494-20(62mg)於DCM(2mL)中之溶液，且在室溫下將混合物攪拌1h。在DCM與水之間分配反應物，並分離各層。用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供494-21。
將4M HCl-二噁烷溶液(1mL)添加至494-21(0.060mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中。30min後，在減壓下移除揮發物。藉由反相層析純化殘餘物，以提供494-22。
偶合494-20與3-氯-4-乙氧基苯甲酸，然後水解所得亞磺醯胺，提供494(42%，經過3個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 588.20[M+H]+。
偶合494-20與4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸，然後水解所得亞磺醯胺，提供498(28%，經過三個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 584.30[M+H]+。
偶合494-19與4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸，提供482(68%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 700.32[M+H]+。
根據一般程序水解482，提供白色固體狀483(甲酸鹽，76%)。另 一選擇為，藉由鈴木偶合509-10A與3-氯-4-氟苯基酸、且隨後水解所得亞磺醯胺製備483(53%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 596.29[M+H]+。
藉由製備型HPLC[Chiralpak AD-H(25×2cm,5μm)，流動相：正己烷/(乙醇+0.1% ipa)80%/20% v/v，流速：14mL/min，UV檢測DAD 220nm]解析483(100mg)。基於滯留時間回收兩部分：498a及498b之混合物：32mg(tR=14.3min)；及498c及498d混合物：31mg(tR=19.0min)。
藉由製備型HPLC[Chiralcel OJ-H(25×2cm,5μm)，流動相：正己烷/(乙醇/甲醇+0.1% ipa)55%/45% v/v，流速：17mL/min，UV檢測DAD 220nm]解析498a及498b之混合物(32mg)。基於滯留時間回收兩部分：498a：9.3mg(tR=5.7min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 596.25[M+H]+；及498b：10.2mg(tR=8.8min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 596.25[M+H]+。
藉由製備型HPLC[Chiralpak IC(25×2cm,5μm)，流動相：正己烷/(2-丙醇+0.1% ipa)55%/45% v/v，流速：18mL/min，UV檢測DAD 220nm]解析498c及498d之混合物(31mg)。基於滯留時間回收兩部分：498c：10mg(tR=6.7min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 596.25[M+H]+；及498d：8mg(tR=10.5min)。UPLC/MS(ES+)：m/z 596.25[M+H]+。
實例259 化合物499之製備
在室溫下，將483(30mg)及氯乙醛(50%水溶液，30μL)於MeOH(1.5mL)中之溶液攪拌1h。添加NaBH3CN(2mg)，且在室溫下將混合物攪拌18h。在減壓下移除揮發物，以提供499-1及未反應之起始材料之混合物(2：1)，將該混合物溶解於DMF(1.5mL)中。添加NaN3(10mg)。在70℃下將反應物攪拌20h。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,80：20至0：100)，提供淡黃色油狀499-2(20mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 665.30[M+H]+。
在加熱至60℃的同時，將499-2(20mg)及PPh3(10mg)於2：1 THF-H2O(1.5mL)中之混合物攪拌2h。在減壓下移除揮發物。將殘餘物裝載至SCX管柱上且用2M NH3-MeOH溶析，以提供499(7mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 639.30[M+H]+。
實例260 化合物530及531之製備
藉由使用遵循針對509闡述之程序之策略來製備化合物530及531。
將1-溴-2-丁酮(300mg,1.98mmol)添加至509-3(1.00g,2.84mmol)及碳酸鉀(520mg,4.26mmol)於丙酮(16.5mL)中之溶液中。在50℃下將反應物攪拌1h。在減壓下移除揮發物，且在水與EtOAc之間分配殘餘物。分離各層。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與DCM-環己烷一起研磨，以提供白色固體狀530-1(1.02g,85%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 423.93[M+H]+。
分2批實施反應。將530-1(510mg,1.20mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(160mg,1.32mmol)及乙醇鈦(IV)(602mg,2.64mmol)於THF(9.5mL)中之混合物加熱至70℃(密封瓶，脫氣且用N2吹掃)。在70℃下將混合物攪拌4h。將2批集合在一起，且添加EtOAc及水。經由矽 藻土墊過濾混合物。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,95：5至60：40)，提供530-2(850mg,67%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 527.00[M+H]+。
將EtMgBr(1M THF溶液，1.61mL,1.61mmol)添加至n-BuLi(1.6M THF溶液，2.01mL,3.23mmol)於無水THF(5mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。30min後，將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加530-2(850mg,1.61mmol)於無水THF(4mL)中之溶液，並在-78℃下將反應物攪拌20min。用MeOH驟冷反應物且用EtOAc稀釋。用水洗滌有機部分且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至30：70)，提供白色泡沫狀530-3(441mg)。
將戴斯-馬丁過碘烷(932mg,2.20mmol)添加至530-3(441mg)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將反應物攪拌1h，且用1M Na2S2O3水溶液及5% NaHCO3水溶液驟冷1：1混合物。劇烈攪拌20min後，分離各層。用DCM萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至0：100)，提供白色泡沫狀530-4(320mg,50%，經過兩個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 417.10[M+H3O]+。
將三甲基碘化亞碸(175mg,0.790mmol)一次性添加至tBuOK(88mg,0.790mmol)於CH3CN(15mL)中之先前已脫氣之混合物中。將混合物進一步脫氣且在室溫下攪拌30min。自固體過濾含有葉立德之溶液，且添加至530-4(317mg,0.790mmol)於CH3CN(15mL)中之先前已脫氣之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1h。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供無色蠟質530-5(207mg,64%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 413.12[M+H]+。
在室溫下，將530-5(207mg)於7M NH3-MeOH(142mL)中之溶液攪拌2h。在減壓下移除揮發物，以提供粗製530-6(203mg)，其直接用於下一步驟中。
在室溫下，將酸(0.233mmol)、HATU(86mg,0.252mmol)及DIPEA(58μL,0.336mmol)於DCM(2mL)中之混合物攪拌30min。添加530-6(100mg)於DCM(2mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌1h。在DCM與水之間分配反應物，且分離各層。用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物，以獲得530-7或530-8。
將530-7或530-8(0.134mmol)、4-氟苯基酸(38mg),K3PO4(29mg)、KH2PO4(18mg)及Pd(dbpf)Cl2(17mg)於DME：EtOH：H2O混合物(10：5：3,3.6mL)中之混合物脫氣，且升溫至50℃-70℃。添加DCM及水。分離各層。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物。在室溫下，將亞磺醯胺(80mg)於4M HCl-二噁烷中之溶液攪拌10min。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析純化殘餘物。
偶合530-6與4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸，提供530-7，使其經歷如本文所闡述鈴木偶合及亞磺醯胺水解，以提供白色固體狀531(甲酸鹽，總共25%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 576.30[M+H]+。
偶合530-6與4-(2-(4-甲氧基苄基氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，提供530-8，使其經歷如本文所闡述之鈴木偶合及保護基團移除，以提供白色粉末狀530(總共26%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 580.34[M+H]+。
實例261 化合物560、565及568之製備
化合物560、565及531係藉由使用遵循針對509闡述之程序之策略來製備。
將1-溴-3-甲基丁-2-酮(659mg,3.99mmol)添加至509-3(2.01g,5.71mmol)及碳酸鉀(1.18g,8.56mmol)於丙酮(34mL)中之溶液中。在50℃下將反應物攪拌1h。在減壓下移除揮發物，且在水與EtOAc之間分配殘餘物。分離各層。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與環己烷一起研磨且乾燥沈澱，以提供白色固體狀560-1(1.38g,55%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 438.10[M+H]+。
將560-1(1.38g,3.15mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(419mg,3.46mmol)及乙醇鈦(IV)(1.58g,6.93mmol)於THF(25mL)中之混合物加熱至70℃(密封瓶，脫氣且用N2吹掃)，且在70℃下攪拌4h。添 加EtOAc及水。經由矽藻土墊過濾混合物。分離各層。用Na2SO4乾燥有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：Et2O,90：10至60：40)，提供560-2(841mg,50%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 541.10[M+H]+。
將正丁基鋰(1.6M THF溶液，1.93mL,3.10mmol)添加至EtMgBr(1M THF溶液，1.55mL,1.55mmol)於THF(5mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。10min後，將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加560-2(841mg,1.55mmol)於THF(4mL)中之溶液並在-78℃下將反應物攪拌20min。用MeOH驟冷反應物且用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機部分且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至30：70)，提供白色泡沫狀560-3(580mg,90%)。
將戴斯-馬丁過碘烷(1.19g,2.80mmol)添加至560-3(580mg,1.40mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液。在室溫下將反應物攪拌1h，且用2M Na2S2O3水溶液及飽和NaHCO3水溶液之1：1混合物驟冷。劇烈攪拌20min後，分離各層。用DCM萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至0：100)，提供白色泡沫狀560-4(520mg,90%)。
將三甲基碘化亞碸(277mg,1.26mmol)一次性添加至tBuOK(141mg,1.26mmol)於CH3CN(20mL)中之先前已脫氣之混合物中。將混合物進一步脫氣且在室溫下攪拌30min。自固體過濾含有葉立德之溶液，且添加至560-4(520mg,1.26mmol)於CH3CN(20mL)中之先前已脫氣之溶液中。在室溫下將反應物攪拌15min。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,80：20至50：50)，提供無色油狀560-5(311mg,58%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 427.28[M+H]+。
在室溫下，將560-5(311mg,0.730mmol)於7M NH3-MeOH(140 mL)中之溶液攪拌2h。在減壓下移除揮發物，以提供560-6(313mg)，其直接用於下一步驟中。
方法A：在室溫下，將560-6(155mg,0.350mmol)，酸(0.350mmol)、EDC(86.3mg,0.450mmol)、HOBT(61.4mg,0.450mmol)及TEA(97μL,0.700mmol)於DCM(5mL)中之混合物攪拌2h。添加水且在室溫下將混合物攪拌10min。分離各層，且用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc)，提供560-7。
方法B：在室溫下，將酸(0.169mmol)、HATU(96.5mg,0.254mmol)及DIPEA(59μL,0.338mmol)於DMF(1mL)中之混合物攪拌30min。添加胺醇560-6(100mg)於DMF(1mL)中之溶液並在室溫下將反應物攪拌1h。添加EtOAc，且用飽和NH4Cl水溶液將有機部分洗滌兩次，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮，以提供560-7，其直接用於下一步驟中。
將560-7(0.250mmol)、4-氟苯基酸(104mg,0.740mmol)、K3PO4(106mg,0.500mmol)、KH2PO4(68mg,0.500mmol)及Pd(dbpf)Cl2(11mg,0.017mmol)於DME：EtOH：H2O混合物(5：3：1,18mL)中之混合物脫氣且升溫至80℃。3h後，添加EtOAc。用飽和NH4Cl水溶液洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc)，提供560-8。
方法A：將鹽酸(4M二噁烷溶液，2mL)添加至560-8(152mg)於MeOH(4mL)中之溶液中。10min後，在減壓下移除揮發物。藉由反相層析純化殘餘物，以提供560-9。
方法B：在室溫下，將560-8(0.089mmol)於4M HCl-二噁烷(4mL)中之溶液攪拌40min。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水-CH3CN,100：0至50：50)純化殘餘物，以提供560-9。
根據方法A偶合560-7與4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸，提供560-8A(70%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 634.33[M+H]+。
鈴木偶合560-8A與4-氟苯基酸，然後進行亞磺醯胺水解(方法A)，提供白色固體狀560(43%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 590.40[M+H]+。
根據方法B偶合560-7與4-(2-(4-甲氧基苄基氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，提供560-8B，其未經任何純化即用於下一步驟中。
鈴木偶合560-8B與4-氟苯基酸，然後進行亞磺醯胺水解(方法B)，提供灰白色固體狀565(總共13%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 594.40[M+H]+。
根據方法A偶合560-7與4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-3-甲氧基苯甲酸，提供560-8C(43%)。
鈴木偶合560-8C與4-氟苯基酸，然後進行亞磺醯胺水解(方法A)，提供568(總共52%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 608.50[M+H]+。
實例262 化合物473、474及475之製備
將甲醛(37%水溶液，30.4mL,407mmol)分4份添加至473-1(15.0g,116mmol)及NaHCO3(14.6g,174mmol)於水(120mL)中之已預加熱至90℃之混合物中。在90℃下將反應物攪拌16h。再添加甲醛(37%水溶液，232mmol)且在90℃下將反應物攪拌1h。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應物。粗製473-2直接用於下一步驟中。
將碘(25g,98.4mmol)添加至473-2(13g)及K2CO3(22.0g,159mmol)於水(100mL)中之混合物中。在室溫下將混合物攪拌4h。將反應物傾倒至已預冷卻至0℃之1M HCl水溶液中。用EtOAc(3×)萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至0：100)，提供灰白色固體狀473-3(5.4g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.41(s,2 H), 7.77(s,1 H),10.37(s,1 H)。
將氯丙酮(750μL)添加至473-3(2.41g)及K2CO3(1.69g)於丙酮(50mL)中之混合物中。將混合物升溫至50℃且在50℃下攪拌16h。在減壓下移除揮發物。將殘餘物在EtOAc與水之間分配。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。將殘餘物與DCM：環己烷一起研磨，提供白色固體狀473-4(2.33g)。UPLC/MS(ES+)：m/z 342.00[M+H]+。
將EtMgBr(1M 2-甲基四氫呋喃溶液，4.39mL,4.39mmol)添加至n-BuLi(1.6M己烷溶液，5.48mL,8.78mmol)於THF(10mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。10min後，將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加473-4(1.35g,3.96mmol)於THF(8mL)中之溶液，並在-78℃下將反應物攪拌2h。用MeOH驟冷反應物且用EtOAc稀釋。用水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,70：30至0：100)，提供473-5(619mg,72%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 216.10[M+H]+。
將醇473-5分成如下文所闡述經單獨處理之2批(2×305mg)。將2種反應物集合在一起用於處理及純化程序。將473-5(305mg,1.42mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(617mg,3.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(104mg,0.142mmol)及碳酸鈉(2M水溶液，2.49mL,5.00mmol)於DCE(10mL)中之混合物脫氣，且在微波輻照下加熱至100℃的同時攪拌1.5h。添加DCM及水。分離各層並用DCM萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,50：50至0：100)，提供473-6(315mg,35%)及一些未反應之473-5(94mg)。473-6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(s,3 H),4.48(d,J=10.3Hz,1 H),4.66(d,J=10.3Hz,1 H),4.75(d,J=14.1Hz,1 H),4.79(d,J=14.1Hz,1 H),7.22(s,1 H),7.23(t,J=8.7Hz,1 H),8.18(ddd,J=8.7,4.7,2.3Hz,1 H),8.36(dd,J=7.3,2.3Hz,1 H)。
將戴斯-馬丁過碘烷(365mg,0.861mmol)添加至473-6(315mg,1.02mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液。在室溫下將反應物攪拌1.5h。將1：1 1M Na2S2O3水溶液：飽和NaHCO3水溶液混合物添加至反應物中，且在室溫下將混合物攪拌20min。分離各層並用DCM萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷-EtOAc,90：10至0：100)，提供473-7(266mg,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.57(s,3 H),4.60(d,J=10.3Hz,1 H),4.82(d,J=10.3Hz,1 H),7.30(t,J=8.7Hz,1 H),8.02(s,1 H),8.32(ddd,J=8.7,4.6,2.3Hz,1 H),8.50(dd,J=7.3,2.3Hz,1 H),10.11(s,1 H)。
將三甲基碘化亞碸(191mg,0.866mmol)添加至tBuOK(97mg,0.866mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30min。添加473-7(266mg,0.866mmol)於DMSO(3mL)中之溶液，且在室溫下將混合物攪拌30min。用EtOAc及水稀釋反應物。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用鹽水洗滌合併之有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,80：20至0：100)，提供473-8(81mg,29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(2×s,3 H),3.00-3.04(m,1 H),3.24(dd,J=5.1,4.4Hz,1 H),4.11-4.15(m,1 H)4.48(d,J=10.0Hz,1 H),4.68(d,J=10.0Hz,1 H),7.20-7.28(m,2 H),8.21-8.28(m,1 H),8.40-8.46(m,1 H)。
在室溫下，將473-8(81mg,0.252mmol)於7M NH3-MeOH(50mL)中之溶液攪拌20h。在減壓下移除揮發物。粗製473-9直接用於下一步驟中。
在室溫下，將4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(63mg,0.302mmol)、 HATU(144mg,0.378mmol)及DIPEA(88μL,0.504mmol)於DMF(1mL)中之混合物攪拌30min。添加473-9於DMF(2mL)中之溶液，且在室溫下將混合物攪拌1h。添加EtOAc。用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(EtOAc：MeOH,100：0至80：20)，提供473-10(82mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 529.30[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(65mg,1.57mmol)添加至473-10(80mg,0.151mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌10min。添加1：1 1M Na2S2O3水溶液：飽和NaHCO3水溶液混合物。在室溫下將混合物攪拌20min。分離各層並用DCM萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,70：30至0：100)，提供473(24mg,18%，經過3個步驟)及474(19mg,15%，經過3個步驟)。473：白色固體；UPLC/MS(ES+)：m/z 527.30[M+H]+。474：灰白色固體；UPLC/MS(ES+)：m/z 509.30[M+H]+。
將MeMgBr(3M Et2O溶液，30μL,0.090mmol)添加至473(16mg,0.030mmol)於THF(2.5mL)中之溶液中。在室溫下在N2氣氛下將反應物攪拌30min。添加EtOAc及水。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,30：70至0：100)，提供白色固體狀475(6mg,37%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 543.30[M+H]+。
實例263 化合物479及480之製備
將479-1(1.00g,7.75mmol)、(4-氟苯基)酸(2.17g,15.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(566mg,0.775mmol)及碳酸鈉(2M水溶液，7.75mL,15.5mmol)於DCE(70mL)中之混合物脫氣，且在加熱至85℃的同時攪拌過夜。添加水及DCM。分離各層且在減壓下濃縮有機相。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供白色固體狀479-2(990mg,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.16-7.29(m,3 H),7.34(dd,J=8.2,1.4Hz,1 H),8.04-8.12(m,2 H),8.15(dd,J=4.4,1.4Hz,1 H),10.22(s,1 H)。
將碳酸鉀(1.15g,8.34mmol)及三氟乙醛乙基半縮醛(740μL,6.26mmol)添加至479-2(790mg,4.17mmol)於水(15mL)中之懸浮液中。在100℃下將混合物攪拌過夜。再添加三氟乙醛乙基半縮醛(327μL,2.70mmol)，且在100℃下將反應物攪拌過夜。將反應物冷卻至0°，用1M HCl水溶液中和且用EtOAc萃取。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供白色固體狀479-3(1.08g,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.00-5.14(m,1 H),6.83(d,J=6.3Hz,1 H),7.23-7.30(m,2 H),7.42(s,2 H),8.07-8.15(m,2 H),10.48(s,1 H)。
將NaH(195mg,4.87mmol)添加至479-3(1.08g,3.75mmol)於DMF(11mL)中之已預冷卻至0℃之攪拌溶液中。在0℃下將混合物攪拌10min，然後升溫至室溫並攪拌30min。將反應物冷卻至0℃，且逐滴添加氯乙腈(260μL,4.13mmol)。使混合物逐步達到室溫，且持續攪拌20h。添加EtOAc及飽和NH4Cl水溶液。分離各層。用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供無色蠟質479-4(1.10g,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.12-5.25(m,1 H),5.33(s,2 H),7.02(d,J=6.0Hz,1 H),7.30-7.37(m,2 H),7.67(d,J=8.7Hz,1 H),7.83(d,J=8.7Hz,1 H),7.91-7.98(m,2 H)。
將LiAlH4(1M THF溶液，3.17mL,3.17mmol)逐滴添加至479-4(940mg,2.80mmol)於THF(20mL)中之已預冷卻至0℃之攪拌溶液中。將混合物升溫至室溫並攪拌30min。將反應物冷卻至0℃。緩慢添加水(3mL)，然後添加1N NaOH水溶液(3mL)及更多水(9mL)。然後添加EtOAc，且分離各層。用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製479-5直接用於下一步驟中。
將二碳酸二-第三丁基酯(610mg,2.80mmol)及DMAP(34.0mg,0.280mmol)添加至479-5於DCM(10mL)中之溶液中。2h後，添加水且分離各層。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供二保護化合物。將此二保護化合物溶解於CH3CN(2mL)中。添加1M NaOH水溶液(2mL)，且在50℃下將反應物攪拌1h。在減壓下移除大部分溶劑，並使用1M HCl水溶液將所得溶液之pH調節至7。用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下蒸發。對殘餘物實施層析(環 己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供白色固體狀479-6(235mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 431.38[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(274mg,0.640mmol)添加至479-6(235mg,0.540mmol)於DCM(9mL)中之攪拌溶液。在室溫下在N2氣氛下將反應物攪拌過夜，且用1：1 2M Na2S2O3水溶液：飽和NaHCO3水溶液混合物驟冷。30min後，分離各層。用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供白色固體狀479-7(144mg,62%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 447.29[M+H3O]+。
將三甲基碘化亞碸(57.0mg,0.260mmol)添加至tBuOK(29.0mg,0.260mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30min。添加479-7(112mg,0.260mmol)於THF(3mL)中之溶液，且在室溫下將混合物攪拌30min。用EtOAc及水稀釋混合物，且分離各層。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供479-8(44mg)及未反應之479-7(53mg)。479-8：UPLC/MS(ES+)：m/z 443.29[M+H]+。
在加熱至45℃的同時，將479-8(44mg)於7M NH3-MeOH(2mL)中之溶液攪拌40min。在減壓下移除揮發物。粗製479-9(45mg)直接用於下一步驟中。
在室溫下，將479-9(45mg)、EDC(23mg,0.12mmol)、HOBT(17mg,0.12mmol)、TEA(33μL,0.24mmol)及4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(20mg,0.098mmol)於DCM(1mL)中之混合物攪拌2h。添加水，且將混合物攪拌10min。分離各層。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析(環己烷：EtOAc,100：0至40：60)提供白色固體狀479-10(53mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 650.40[M+H]+。
將TFA(350μL)添加至479-10(53mg,0.081mmol)於DCM(2mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30min。添加水，並分離各層。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN,100：0至40：60)純化殘餘物，以提供白色固體狀479(A/1587/35/1)(30mg,67%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 550.32[M+H]+。
將甲醛(37%水溶液，3μL)添加至479(17mg,0.030mmol)於MeOH(200μL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌3h。添加氰基硼氫化鈉(1.8mg,0.030mmol)，且在室溫下將反應物攪拌10min。在減壓下移除溶劑。添加水及DCM。分離各層。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(DCM：MeOH,100：0至90：10)，提供白色固體狀480(2mg,10%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 578.40[M+H]+。
實例264 化合物506及507之製備
將LDA(2M溶液，39.4mL,78.7mmol)添加至507-1(5.00g,39.4mmol)於無水THF(100mL)中之已預冷卻至-78℃之溶液中。在-78℃下將混合物攪拌1h。添加碳酸二甲酯(8.0mL,95.0mmol)，並將溫度升高至0℃。在0℃下將反應物攪拌30min，且然後在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間分配。藉由層析(環己烷：EtOAc,100：0至80：20)純化有機相，以回收黃色油狀507-2(4.8g,66%)。
將四(三苯基膦)-鈀(0)(1.18g,1.03mmol)添加至507-2(3.8g,20.5mmol)、(4-氟苯基)酸(4.30g,30.8mmol)及Na2CO3(5.4g,51.3mmol)於1：1二噁烷-H2O(60mL)中之先前已藉由N2鼓泡脫氣之混合物 中。在120℃下將反應物攪拌2h。反應物之UPLC分析顯示鈴木偶合後甲基酯之水解。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH中且添加濃H2SO4。將反應物升溫至50℃，且在50℃下攪拌2h。添加EtOAc。將混合物冷卻至0℃，且用飽和K2CO3水溶液驟冷(最終pH 8)。分離各層，且在減壓下濃縮有機部分。對殘餘物實施層析(DCM：環己烷，50：50)，提供507-3(2.66g,53%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 246.20[M+H]+。
將LHMDS(1M THF溶液，11.9mL,11.9mmol)逐滴添加至507-3(2.66g,10.8mmol)於THF(40mL)中之已預冷卻至-78℃之溶液中。在-78℃下將混合物攪拌1h。添加碘甲烷(740μL,11.9mmol)，且使反應物逐步達到室溫。在室溫下攪拌16h後，將反應物冷卻至0℃，且用飽和NaHCO3水溶液驟冷。用EtOAc萃取水性部分。在減壓下濃縮有機層。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,80：20)，提供507-4(1.70g,61%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 260.10[M+H]+。
將LHMDS(1M THF溶液，7.22mL,7.22mmol)逐滴添加至507-4(1.70g,6.56mmol)於THF(12mL)中之已預冷卻至-78℃之溶液中。在-78℃下將混合物攪拌1h。添加溴乙腈(503μL,7.22mmol)於THF(12mL)中之溶液，且使反應物逐步達到室溫。在室溫下攪拌2h後，將反應物冷卻至0℃且用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用EtOAc萃取水性部分。在減壓下濃縮有機層。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,50：50)，提供507-5(1.91g,98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.76(s,3 H),3.37(d,J=17.0Hz,1 H),3.44(d,J=17.0Hz,1 H),3.72(s,3 H),7.31-7.40(m,3 H),7.90(d,J=1.5Hz,1 H),8.15-8.23(m,2 H),8.68(d,J=5.3Hz,1 H)。
將雷尼鎳(Nickel Raney)(0.600mmol)添加至507-5(1.91g,6.40mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中。在60℃下在H2氣氛(5巴)下將反 應物攪拌3h。經由矽藻土墊過濾反應物且將溶液回流4h。添加DIPEA(1當量)，並將混合物回流30min。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc中。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機部分，乾燥並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(EtOAc：MeOH,100：0至95：5)，提供507-6(870mg,50%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 271.20[M+H]+。
將LiAlH4(2M THF溶液，3.03mL,6.06mmol)添加至507-6(820mg,3.03mmol)於THF(18mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1h，然後升溫至70℃，並在70℃下攪拌30min。將反應物冷卻至0℃，且添加Na2SO4˙10H2O及Et2O。經由矽藻土墊過濾混合物，且在減壓下濃縮溶液。粗製507-7(720mg)直接用於下一步驟中。
將507-7(720mg)及飽和NaHCO3水溶液(16mL)於二噁烷(9mL)中之混合物冷卻至0℃。添加FmocCl(764mg,2.95mmol)於二噁烷(9mL)中之溶液，且使反應物達到室溫。1h後，用EtOAc稀釋反應物。用水及鹽水洗滌有機部分，乾燥並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,50：50)，提供507-8(1.10g,49%，經過2個步驟)。UPLC/MS(ES+)：m/z 479.40[M+H]+。
將間氯過苯甲酸(797mg,4.62mmol)添加至507-8(1.10g,2.31mmol)於DCM(30mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌過夜。添加EtOAc。用飽和K2CO3水溶液洗滌有機相，並在減壓下濃縮。粗製507-9(1.17g)直接用於下一步驟中。
在60℃下，將507-9(1.17g)及POCl3(50mL)之混合物攪拌12h。在減壓下移除揮發物。添加EtOAc及水，且藉由添加飽和KHCO3水溶液鹼化混合物(最終pH 8)。分離各層，且在減壓下濃縮有機部分。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,90：10至0：100，然後EtOAc：MeOH,80：20)，提供507-10(700mg,58%)及未反應之起始材料507-9(300 mg)。507-10：UPLC/MS(ES+)：m/z 513.27[M+H]+。
將三丁基[1-乙氧基乙烯基]錫烷(552μL,1.63mmol)及Pd(PPh3)Cl2(199mg,0.284mmol)依序添加至507-10(700mg,1.36mmol)於二噁烷(4mL)中之先前已藉由N2鼓泡脫氣之溶液中。將混合物進一步脫氣且在100℃下攪拌1h。冷卻至室溫後，將混合物在EtOAc與飽和KF水溶液之間分配。分離各層。用1M HCl水溶液洗滌有機部分，乾燥並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,80：20)，提供507-11(670mg,95%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 521.32[M+H]+。
將氫溴酸(33% AcOH溶液，377μL,2.08mmol)及溴(53μL,1.04mmol)添加至507-11(541mg,1.04mmol)於二噁烷(10mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。在室溫下將反應物攪拌2h。再添加溴(0.5當量，27μL)且將攪拌延長2h。用水驟冷反應物並用飽和NaHCO3水溶液中和。用DCM萃取水性部分。用Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(DCM：EtOAc,60：40)，提供507-12。
將TMSCF3(430mg,3.00mmol)及CsF(91mg)依序添加至507-12(90mg)於THF(12mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌20min。將混合物在EtOAc與1M HCl水溶液之間分配。分離各層，且在減壓下濃縮有機部分。粗製507-13直接用於下一步驟中。
在室溫下，將507-13於氨中之溶液(7M MeOH溶液，5mL)攪拌1.5h。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc-MeOH,60：30：10)，提供507-14(44mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 606.40[M+H]+。
在室溫下，將4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg,0.095mmol)、DIPEA(50μL,0.270mmol)及HATU(39.0mg,0.102mmol)於DCM(4mL)中之溶液攪拌30min。添加507-14(41.0mg,0.068mmol) 於DCM(1mL)中之溶液。將反應物攪拌16h，用MeOH(10mL)驟冷並攪拌1h。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至60：40)，提供無色油狀507-15(23mg,42%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 796.50[M+H]+。
將嗎啉(1mL)添加至507-15(23mg,0.029mmol)於DMF(1mL)中之溶液中，且將溶液攪拌1h。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(NH柱，環己烷：EtOAc：MeOH,100：0：0至60：30：10)，提供507(10mg,60%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 574.30[M+H]+。
將甲醛(37%水溶液，30μL,0.350mmol)及NaBH(OAc)3(22.0mg,0.105mmol)添加至507(4.0mg,0.007mmol)於DCM(2mL)中之溶液中。將反應物劇烈攪拌過夜，用1M NaOH水溶液驟冷且用DCM萃取。在減壓下移除揮發物。藉由SCX-層析純化殘餘物，以提供無色油狀506(2.4mg,58%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 588.50[M+H]+。
實例265 化合物519、520、521、527及523之製備
一般鈴木偶合條件
方法A：將519-1(70mg,0.112mmol)、酸酯/酸(0.170mmol)、KH2PO4(15.3mg,0.112mmol)、K3PO4(24.0mg,0.112mmol)及Pd(dbpf)Cl2(7.5mg,0.011mmol)於DME：H2O：EtOH(1：0.5：0.3,1.8mL)中之混合物脫氣，且加熱至50℃並保持24h。將混合物在Et2O與 水之間分配。在減壓下濃縮有機部分。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc)，提供519-2。
方法B：將519-1(90mg,0.145mmol)、酸(0.322mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol)、PCy3(10mg,0.038mmol)及K3PO4(85mg,0.402mmol)於二噁烷(1mL)-水(300μL)中之混合物脫氣，且加熱至100℃並保持12h。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc)，提供519-2。
保護基團移除：
方法A：將HCl水溶液(6M溶液，4mL)添加至519-2(0.056mmol)於異丙醇(2.5mL)中之溶液中。將反應物加熱至95℃並保持3h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析純化殘餘物，以提供519-3。
方法B：在H2氣氛下，將519-2(0.047mmol)及Pd/C(9mg)於MeOH(4.7mL)中之混合物攪拌5h。自觸媒過濾混合物，且用Et2O中之1M HCl溶液處理溶液。在減壓下移除揮發物。將殘餘物與Et2O一起研磨，以提供呈其鹽酸鹽形式之519-3。
方法C：將TMSCl(32μL)及NaI(39mg)依序添加至519-2(0.089mmol)於CH3CN(4mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1h，升溫至45℃且在該溫度下攪拌16h。再添加TMSCl(64μL)及NaI(80mg)，並在45℃下將反應物攪拌5h。在減壓下移除揮發物。將殘餘物在EtOAc與5% NaHCO3水溶液：1M Na2S2O3水溶液之1：1混合物之間分配。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析純化殘餘物，以獲得519-3。
方法D：將氫溴酸(33% AcOH溶液，30μL)添加至519-2(20mg)於4M HCl-二噁烷(2mL)中之溶液中。將反應物升溫至70℃。完成時，藉由UPLC觀察Cbz移除，在減壓下濃縮反應物。藉由反相層析純 化殘餘物，以提供519-3。
方法E：將519-2(9.1mg)於4M HCl-二噁烷(2mL)中之混合物升溫至70℃(或100℃)。完成時，藉由UPLC觀察Cbz移除，在減壓下濃縮反應物，且藉由反相層析純化殘餘物，以提供519-3。
鈴木偶合519-1與1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚(方法A)，然後根據方法A移除保護基團，提供呈其鹽酸鹽形式之519(白色固體，總共16%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 587.36[M+H]+。
鈴木偶合519-1與4-氯苯基酸(方法A)，然後根據方法A移除Cbz，提供呈其鹽酸鹽形式之520(白色固體，總共24%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 564.30[M+H]+。
鈴木偶合519-1與4-氟-3-(三氟甲基)苯基酸(方法A)，然後根據方法B移除Cbz，提供呈其鹽酸鹽形式之521(總共45%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 616.38[M+H]+。
鈴木偶合519-1與4-氰基苯基酸(方法A)，然後根據方法C移除Cbz，提供呈其甲酸鹽形式之527(白色固體，總共37%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 555.40[M+H]+。
鈴木偶合519-1與4-(三氟甲基)苯基酸(方法A)，然後根據方法B移除Cbz，提供523(總共5%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 598.30[M+H]+。
實例266 化合物524之製備
鈴木偶合519-1(310mg)與2-(4-氟-3-硝基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(實例265之方法A)，提供519-2A(35mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 727.30[M+H]+。
將鐵粉(8mg,0.144mmol)添加至519-2A(35mg,0.05mmol)於2：2：1 EtOH：AcOH-H2O(2.5mL)中之溶液中。將混合物加熱至80℃並保持1h。經由矽藻土墊過濾反應物，且在減壓下蒸發揮發物。將粗 製物在EtOAc與NaHCO3水溶液之間分配，且藉由層析純化有機部分，以提供519-4(30mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 697.40[M+H]+。
在N2氣氛下，將苯胺519-4(30mg)溶解於CH3CN(2mL)中。添加t-BuONO(14mg,0.129mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min。添加CuBr(6.2mg,0.043mmol)，且將混合物攪拌2.5h。將反應物在DCM與飽和NH4Cl水溶液之間分配。藉由層析純化有機相，以回收519-5(12mg)。
根據實例265之方法A對519-5實施去保護，提供呈其鹽酸鹽形式之524(1.2mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 626.30[M+H]+。
實例267 化合物557及567之製備
鈴木偶合519-1與2-氯吡啶-5-酸(實例265之方法B)，然後根據實例265之方法C用TMSCl/NaI處理所得經Cbz保護之胺，提供557(總共5%)。UPLC/MS(ES+)：m/z實測值為657.32[M+H]+。
根據實例265之方法E對519-2B實施去保護，提供567(16%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 565.40[M+H]+。
實例268 化合物558之製備
鈴木偶合519-1與2-氯吡啶-4-酸(實例265之方法B)，然後根據實例265之方法D移除Cbz，提供558(總共3%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 565.30[M+H]+。
實例269 化合物559之製備
鈴木偶合519-1與3-氰基-4-氟苯基酸(實例265之方法A)，然後根據實例265之方法D移除Cbz，提供559(總共10%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 573.42[M+H]+。
實例270 化合物514之製備
將NaBH4(808mg,21.3mmol)添加至514-1(3.10g,17.7mmol)於MeOH(22mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。使混合物達到室溫且將攪拌延長30min。添加1M HCl水溶液，且在減壓下移除有機溶劑。用DCM(3×)萃取水相。用Na2SO4乾燥合併之有機部分並過濾。在減壓下移除揮發物，以提供514-2(3.01g)。UPLC/MS(ES+)：m/z 178.00[M+H]+。
將氯甲基甲基醚(704μL,9.27mmol)及TEA(1.75mL,12.6mmol)添加至514-2(1.5g)於DCM(12mL)中之溶液中。將反應物升溫至45℃。完成時，藉由UPLC觀察轉化率，將反應物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用水洗滌。在減壓下濃縮有機部分。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,70：30)，提供514-3(1.48g)。UPLC/MS(ES+)：m/z 222.00[M+H]+。
將514-3(1.38g,6.24mmol)、Pd(PPh3)Cl2(438mg,0.624mmol) 及三丁基[1-乙氧基乙烯基]錫烷(2.11mL,6.24mmol)於二噁烷(40mL)中之混合物脫氣，升溫至90℃且在該溫度下攪拌3h。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋反應物。用飽和KF水溶液及水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製514-4，其直接用於下一步驟中。
將NBS(888mg,4.99mmol)添加至514-4於THF(40mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。在0℃下將反應物攪拌1h，然後升溫至室溫，並攪拌2h。添加EtOAc。用水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至70：30)，提供514-5(1.11g)。
將CF3TMS(6mL)添加至514-5(1.11g)於THF(15mL)中之溶液中。一次性添加CsF(2.74g,18.0mmol)。1h後，將反應物在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間分配。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。粗製514-6直接用於下一步驟中。
在室溫下，將514-6及7M NH3-MeOH(50mL)之溶液攪拌16h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN,100：0至50：50)純化殘餘物，以提供514-7(214mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 315.30[M+H]+。
在室溫下，將514-7(291mg,0.928mmol)、EDC(212mg,1.11mmol)、HOBT(150mg,1.11mmol)、TEA(310μL,2.23mmol)及4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(193mg,0.924mmol)於DCM(6mL)中之混合物攪拌2h。添加1M HCl水溶液，且將混合物攪拌2min。分離各層。用1M NaOH水溶液洗滌有機部分，且在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,70：30)，提供514-8(140mg,30%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 505.20[M+H]+。
將514-8(67.6mg,0.134mmol)、4-氟苯基酸(28mg,0.201mmol)、KH2PO4(21mg,0.134mmol)、K3PO4(29.0mg,0.134mmol)及Pd(dbpf)Cl2(9mg,0.013mmol)於DME-H2O-EtOH(5：3：1,5mL)中之混合物脫氣，且加熱至50℃並保持48h。將混合物在DCM與水之間分配。在減壓下濃縮有機部分。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,70：30)，提供514-9(50.7mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.80-0.90(m,4 H),3.36(s,3 H),3.72-3.81(m,1 H),3.85(s,3 H),3.97(dd,J=14.0,3.5Hz,1 H),4.58(s,2 H),4.62-4.73(m,3 H),6.43(dd,J=7.9,3.5Hz,1 H),6.67(s,1 H),7.08(dd,J=8.3,1.8Hz,1 H),7.14-7.22(m,3 H),7.25(d,J=1.8Hz,1 H),7.53-7.61(m,2 H),7.78(d,J=8.1Hz,1 H),8.05(d,J=8.1Hz,1 H)。
在室溫下，將514-9(50.7mg,0.09mmol)於1：1 DCM-TFA(700μL)中之溶液攪拌12h。用DCM稀釋反應物。用2M NaOH水溶液洗滌有機部分，且在減壓下濃縮。粗製514-10(45mg)直接用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 521.30[M+H]+。
將TEA(19μL,0.136mmol)及MsCl(10μL,0.133mL)依序添加至514-10(45mg)於DCM(1mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。使反應物達到室溫，攪拌12h且用DCM稀釋。用水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製514-11(36mg)直接用於下一步驟中。
在室溫下，將514-11(36mg)於7M NH3-MeOH(1mL)中之溶液攪拌12h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN,100：0至67：33)純化殘餘物，以提供514(19.6mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 520.30[M+H]+。
實例271 化合物538之製備
將538-1(465mg,1.14mmol)於甲苯(5.7mL)中之0.2M溶液脫氣(mw瓶)。添加Pd(Q-phos)2(80mg,0.052mmol)。將瓶密封，用N2吹掃且加熱至100℃並保持6h。再添加Pd(Q-phos)2(30mg)。用N2吹掃瓶且加熱至100℃並保持4h。藉由矽膠上之層析(環己烷：EtOAc,95：5至70：30)直接純化混合物，以提供538-2(414mg,96%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 408.10[M+H]+。
將538-2(340mg)及NaN3(288mg)於DMF(4mL)中之混合物加熱至65℃，且在該溫度下攪拌16h。在減壓下移除揮發物。將粗殘餘物在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間分配。分離各層。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮，以提供538-3(245mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 323.10[M+H]+。
將戴斯-馬丁過碘烷(484mg,1.14mmol)添加至538-3(245mg)於DCM(4mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1h，且用1：1 1M Na2S2O3水溶液：5% NaHCO3水溶液驟冷。將混合物劇烈攪拌1h。分離各層，且用DCM萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc)，提供538-4 (206mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 339.10[M+H3O]+。
將三甲基碘化亞碸(141mg,0.643mmol)一次性添加至tBuOK(72mg,0.643mg)於CH3CN(4mL)中之先前已脫氣之混合物中。20min後，自固體過濾溶液，且添加至538-4(206mg)於CH3CN(4mL)中之先前已脫氣之溶液中。在室溫下將反應物攪拌15min。在減壓下移除揮發物。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供538-5。UPLC/MS(ES+)：m/z 335.10[M+H]+。
在室溫下，將538-5(100mg)於7M NH3-MeOH(60mL)中之溶液攪拌1h。在減壓下移除揮發物，以提供粗製538-6(108mg)，其直接用於下一步驟中。UPLC/MS(ES+)：m/z 352.10[M+H]+。
在室溫下，將538-6(108mg),EDC(89mg,0.462mmol)、HOBT(63mg,0.462mmol)、4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(64mg,0.307mmol)及TEA(86μL,0.616mmol)於DCM(4mL)中之混合物攪拌16h。用DCM稀釋反應物。用1M HCl水溶液(2×)洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至50：50)，提供538-7(136mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 542.20[M+H]+。
將Pd(dbpf)Cl2(16mg,0.025mmol)添加至538-7(136mg)、K3PO4(107mg,0.503mmol)、KH2PO4(68mg,0.503mg)及4-氟苯基酸(74mg,0.503mmol)於5：3：1 DME：EtOH：H2O(2.7mL)中之先前已脫氣之混合物中。將反應物升溫至65℃且在該溫度下攪拌10h。將混合物冷卻至室溫並攪拌72h。用EtOAc稀釋反應物且用飽和NH4Cl水溶液洗滌。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水/0.1% HCOOH：CH3CN/0.1% HCOOH,100：0至50：50)純化殘餘物，以提供白色固體狀538(甲酸鹽，33mg,dr 1：1)。UPLC/MS(ES+)：m/z 576.40[M+H]+。
實例272 化合物522之製備
將間氯過苯甲酸(56.0g,328mmol)分若干份添加至2-氯-4-甲基吡啶(20.0g,156mmol)於DCM(520mL)中之溶液中。將混合物回流8h，且用DCM稀釋。用飽和K2CO3水溶液洗滌有機部分。用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(DCM：MeOH,100：0至80：20)，提供黃色油狀522-1(9.50g,42%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 144.00[M+H]+。
將POCl3(130mL)添加至522-1(9.50g,66.0mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中。將反應物加熱至70℃且在該溫度下攪拌20h。在減壓下移除揮發物。將殘餘物傾倒至冰中。用飽和K2CO3水溶液中和混合物，且用DCM(3×)萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供522-2(3.80g,36%)。 UPLC/MS(ES+)：m/z 162.10[M+H]+。
將LDA溶液(1M於THF-己烷中，44.6mL,44.6mmol)之新鮮製備溶液添加至522-2(3.61g,22.3mmol)於THF(110mL)中之已預冷卻至-78℃之溶液中。在-78℃下將反應物攪拌1h。添加碳酸二甲酯(4.5mL,53.5mmol)。使反應達到0℃，在該溫度下攪拌1h且用水驟冷。在減壓下移除揮發物。用EtOAc溶解殘餘物。用飽和NH4Cl水溶液洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,100：0至60：40)，提供黃色油狀522-3(3.0g,61%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 220.0[M+H]+。
將522-3(450mg,2.00mmol)、3-氯-4-氟苯基酸(285mg,1.60mmol)、NaHCO3(515mg,6.10mmol)及Pd(PPh3)4(95mg,0.080mmol)於2：1 THF：水(9mL)中之混合物脫氣，且加熱至50℃。2h後，添加3-氯-4-氟苯基酸(0.2當量)，且在50℃下將混合物攪拌2h。冷卻至室溫後，用DCM稀釋反應物。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(水：CH3CN,70：30至10：90)純化殘餘物，以提供黃色油狀522-4(180mg,29%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 314.10[M+H]+。
在0℃下，將522-4(860mg,2.70mmol)溶解於7M NH3-MeOH(14mL)中。在室溫下將反應物攪拌3h，且在40℃下攪拌20h。在減壓下移除揮發物，以提供粗製522-5(775mg)，其直接用於下一步驟中。
將硼烷-THF複合物(1M THF溶液，7.77mL,7.77mmol)添加至522-5(775mg)於THF(14mL)中之溶液中。將反應物回流3h。再添加硼烷-THF複合物(4當量，2等份)，且將混合物回流過夜。用2M HCl水溶液驟冷反應物，且將混合物攪拌30min。用飽和NaHCO3水溶液鹼化水性部分，並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載至SCX管柱上，且用2M NH3-MeOH溶析，以獲得522-6(610mg,82%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 285.10[M+H]+。
將三乙胺(590μL,4.26mmol)及Boc2O(700mg,3.20mmol)依序添加至522-6(610mg,2.13mmol)於DCM(11mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1h，用DCM稀釋且用0.5M HCl水溶液洗滌。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,90：10至50：50)，提供白色固體狀522-7(580mg,71%)。UPLC/MS(ES+)：m/z 385.20[M+H]+。
將522-7(580mg,1.50mmol)、Pd(PPh3)Cl2(105mg,0.150mmol)及三丁基[1-乙氧基乙烯基]錫烷(560μL,1.65mmol)於二噁烷(8mL)中之混合物脫氣，升溫至100℃且在該溫度下攪拌6h。冷卻至室溫後，添加飽和KF水溶液。將混合物攪拌10min，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥有機相，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製522-8，其直接用於下一步驟中。
將N-溴琥珀醯亞胺(293mg,1.65mmol)添加至522-8於THF(8mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。在0℃下將反應物攪拌1h，用水驟冷且用EtOAc萃取。用Na2SO4乾燥有機部分，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,90：10至50：50)，提供白色固體狀522-9(330mg,47%，經過2個步驟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9 H),3.00(t,J=6.5Hz,2 H),3.50(q,J=6.5Hz,2 H),4.58-4.69(m,1 H),4.95(s,2 H),7.30(t,J=8.0Hz,1 H),7.79(br.s.,1 H),7.92(s,1 H),7.95-8.02(m,1 H),8.15(dd,J=6.9,2.1Hz,1 H)。
將CF3TMS(1.03mL,7.00mmol)添加至522-9(330mg,0.700mmol)於THF(5mL)中之溶液中。一次性添加CsF(531mg,3.50mmol)。1h後，將反應物在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間分配。分離各層，且用EtOAc萃取水性部分。用Na2SO4乾燥合併之有機部分， 過濾並在減壓下濃縮。粗製522-10直接用於下一步驟中。
在室溫下，將522-10及7M NH3-MeOH(10mL)之溶液攪拌3h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN,95：5至30：70)純化殘餘物，以提供522-11(56mg)。
在室溫下，將4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(49.0mg,0.230mmol)、HATU(108mg,0.280mmol)及DIPEA(122μL,0.700mmol)於DCM(1mL)中之混合物攪拌30min。添加522-11(56mg)於DCM(1mL)中之溶液，且在室溫下將反應物攪拌2h且用水驟冷。添加EtOAc。用1M HCl水溶液，2M NaOH水溶液及鹽水洗滌有機部分，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析(環己烷：EtOAc,90：10至40：60)，提供522-12(65mg)。
在0℃下，將522-12於4M HCl-二噁烷中之溶液(1mL)攪拌1h。在減壓下移除揮發物。藉由反相層析(水：CH3CN,95：5至40：60)純化殘餘物，以提供522(14mg)。UPLC/MS(ES+)：m/z 568.30[M+H]+。
實例273 化合物477之製備
在攪拌的同時，將271-10(50mg,0.1mmol)、477-1(16mg,0.1mmol)及TEA(1mmol)之混合物溶解於無水DCM(4mL)中。用HATU(38mg,0.1mmol)一次性處理混合物。在室溫下攪拌30min後，添加TFA(1mL)。在室溫下將溶液攪拌2h。將混合物濃縮至乾燥。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物，以提供白色固體狀477(28mg,48%)。+ESI-MS：m/z 537.1[M+H]+。
實例274 化合物478之製備
化合物478係遵循用於製備477之一般程序藉由使用2-氯噁唑-4-甲酸及271-10來製備。藉由製備型HPLC純化粗製478且獲得白色固體(20mg,36%)。+ESI-MS：m/z 520.9[M+H]+。
實例275 化合物485之製備
在室溫下，向485-1(6g,15.4mmol)於無水DMF(95mL)中之溶液添加數小份NaH(640mg,16mmol，60%於礦物油中)。攪拌10min後，逐滴添加MeI(2.3g,16mmol)於DMF(5mL)中之溶液，且將反應物攪拌1h。在485-1完全轉化後，用水驟冷混合物，且用EtOAc(150mL×2)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由層析使用(PE：EtOAc：100：0至80：20)純化殘餘物，以提供485-2(5.8g,93.5%)。
化合物485(白色固體，27mg)係遵循用於製備272之一般程序使 用485-2及(S)-3-甲氧基-4-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯甲酸來製備。+ESI-MS：m/z 639.1[M+H]+。
實例276 化合物486之製備
化合物486(白色固體，34mg)係遵循用於製備485之一般程序藉由使用486-1及271-10來製備。+ESI-MS：m/z 614.1[M+H]+。
實例277 化合物487之製備
化合物487(白色固體，27.5mg)係遵循用於製備485之一般程序藉由使用487-1及271-10來製備。+ESI-MS：m/z 613.1[M+H]+。
實例278 化合物488之製備
化合物488(白色固體，26mg)係遵循用於製備485之一般程序藉由使用488-1及271-10來製備。+ESI-MS：m/z 591.1[M+H]+。
實例279 化合物489之製備
化合物489(白色固體，23mg)係遵循用於製備485之一般程序藉由使用489-1及271-10來製備。+ESI-MS：m/z 586.0[M+H]+。
實例280 化合物490之製備
化合物490(白色固體，41mg)係遵循用於製備485之一般程序藉由使用490-1及271-10來製備。+ESI-MS：m/z 656.0[M+H]+。
實例281 化合物491之製備
化合物491(白色固體，25mg,44%)係遵循用於製備485之一般程序藉由使用491-1及491-2來製備。+ESI-MS：m/z 600.1[M+H]+。
實例282 化合物495及496之製備
在室溫下在N2下，向495-1(850mg,1.73mmol)於MeOH(50mL)中之溶液添加Pd/C(210mg,5%)。用氫將懸浮液吹掃若干次。在室溫下在氫(15psi)下將混合物攪拌12h。在495-1完全轉化後，經由矽藻土墊過濾混合物，且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物為495-2(750mg,94.6%)，其未經進一步純化即直接使用。+ESI-MS：m/z 458.2[M+H]+。
在攪拌的同時，將495-2(750mg,1.64mmol)、羧酸3(340mg,1.64mmol)及TEA(1mmol)之混合物溶解於無水DMF(10mL)中。用HATU(623mg,1.64mmol)一次性處理溶液。在室溫下攪拌1-2h後，將混合物傾倒至冷水中且用EA(20mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=1：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得油狀495-3(910mg,86%)。+ESI-MS：m/z 648.1[M+H]+。
在室溫下，向495-3(910mg,1.41mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液逐滴添加TFA(5mL)。將反應物攪拌30min，並在減壓下濃縮至乾燥。藉由飽和碳酸鈉溶液中和殘餘物，且用EA(15mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物且藉由SFC分離，以獲得白色固體狀495(93mg)及496(82mg)。
495：+ESI-MS：m/z 548.1[M+H]+；及496：+ESI-MS：m/z 548.1[M+H]+。
實例283 化合物497之製備
在25℃下，向314(116mg,0.2mmol)、2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(35mg,0.20mmol)及DIPEA(90mg,0.7mmol)於無水DCM(5mL)中之攪拌溶液一次性添加HATU(76mg,0.2mmol)。將溶液攪拌1h。用水及DCM稀釋混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得粗製497-1(110mg)，其未經純化即直接使用。+ESI-MS：m/z 739.1[M+H]+。
在室溫下，向粗製497-1(110mg)於EA(10mL)中之攪拌溶液添加HCl：EA(4M,5mL)。藉由TLC監測將反應物攪拌30min。在497-1轉化後，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷反應物，且用EA(10mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀497(50mg,52.6%)。+ESI-MS：m/z 639.2[M+H]+。
實例284 化合物500之製備
在室溫下，向314(58mg,0.1mmol)及K2CO3(27mg,0.2mmol) 於DMF(1mL)中之溶液添加2-溴乙酸甲酯(23mg,0.15mmol)。將混合物加熱至60℃並攪拌2h。將反應物冷卻至室溫，且用H2O及EA稀釋。經Na2SO4乾燥合併之有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀500(30mg,46.2%)。+ESI-MS：m/z 654.1[M+H]+。
實例285 化合物501之製備
向500(90mg,0.14mmol)於MeOH(10mL)中之溶液添加NH3：MeOH(7M,10mL)。將瓶密封，且加熱至60℃並保持2h。將反應物冷卻至室溫，並用H2O(20mL)及EA(20mL)稀釋。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀501(49mg,54.7%)。+ESI-MS：m/z 639.1[M+H]+。
實例286 化合物502之製備
在室溫下，向500(65mg,0.1mmol)於THF(2mL)及MeOH(2mL)之共溶劑中之溶液添加LiBH4(10mg,0.5mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min。用H2O驟冷反應物且用EA(10mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在低壓下濃縮至乾燥。藉 由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀502(40mg,64.5%)。+ESI-MS：m/z 626.0[M+H]+。
實例287 化合物503之製備
在0℃下，向503-1(1.0g,2.5mmol)於甲苯(8mL)中之溶液添加吡啶(590mg,7.5mmol)。在0℃下將混合物攪拌5min，且逐滴添加SOCl2(820mg,7.0mmol)。添加後，在0℃下將混合物攪拌30min。用H2O驟冷反應物且用EA(10mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由管柱層析使用PE：EA=5：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得固體狀503-2(0.8g,85.1%)。+ESI-MS：m/z 377.1[M+H]+。
在0℃下，向503-2(0.8g,2.1mmol)於DMSO(6mL)中之溶液添加氨水(1mL)。在室溫下將混合物攪拌30min。用H2O稀釋混合物且用EA(10mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由管柱層析使用PE：EA=3：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得固體狀503-3(650mg,78.7%)。+ESI-MS：m/z 394.1[M+H]+。
在N2下，向503-3(650mg,1.7mmol)於MeOH(10mL)中之溶液添加雷尼Ni(0.7g)。在真空下將懸浮液脫氣且用H2吹掃若干次。在室溫下在H2(氣球)下將反應物攪拌30min。經由矽藻土墊過濾混合物，且濃縮濾液，以獲得503-4(550mg)，其未經純化即直接使用。
在25℃下，向503-4(37mg,0.10mmol)、4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(21mg,0.10mmol)及DIPEA(39mg,0.3mmol)於無水DCM(3mL)中之溶液一次性添加HATU(39mg,0.10mmol)。在此溫度下將溶液攪拌1h。用H2O稀釋反應物且用DCM(10mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在低壓下濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀503(35mg,63.6%)。+ESI-MS：m/z 553.9[M+H]+。
實例288 化合物504之製備
化合物504(白色固體，49mg)係遵循用於製備503之一般程序藉由使用503-1來製備。+ESI-MS：m/z 581.2[M+H]+。
實例289 化合物505之製備
化合物505(白色固體，9mg)係遵循用於製備500之一般程序藉由使用314及1-溴-2-甲氧基乙烷作為起始材料來製備。+ESI-MS：m/z 640.1[M+H]+。
實例290 化合物508之製備
在室溫下，向314(290mg,0.5mmol)於THF(5mL)中之溶液添加2-氯乙醛(0.5g,40%於H2O中)。將混合物攪拌30min，且添加NaBH3CN(160mg,2.5mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min。用H2O驟冷反應物且用EA(10mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由管柱層析使用PE：EA=1：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得固體狀508-1(210mg,65.4%)。
在室溫下，向508-1(210mg,0.33mmol)於DMSO(5mL)中之溶液添加NaN3(60mg,0.92mmol)。在60℃下將混合物攪拌30min。將混合物冷卻至室溫，且用H2O及EA(10mL×3)稀釋。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得淡黃色固體狀粗製508-2(190mg)，其未經純化即直接使用。+ESI-MS：m/z 651.1[M+H]+。
在室溫下在N2下，向508-2(190mg,0.29mmol)於MeOH(15mL)中之溶液添加Pd/C(0.2g)。在真空下將懸浮液脫氣且用H2吹掃若干次。在室溫下在H2氣球下將混合物攪拌30min。經由矽藻土墊過濾混 合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀508(101mg,55.5%)。+ESI-MS：m/z 625.0[M+H]+。
實例291 化合物515之製備
在室溫下，向500(180mg,0.28mmol)於MeOH(5mL)中之溶液添加NaOH(50mg,1.25mmol)於H2O(5mL)中之溶液。在60℃下將混合物攪拌1h。蒸發MeOH，且藉由添加1N HCl溶液將水相酸化至pH=1。用EA(10mL×3)萃取溶液。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀515(80mg,45.0%)。+ESI-MS：m/z 640.0[M+H]+。
實例292 化合物516之製備
在0℃下，向314(100mg,0.17mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加CCl3CONCO(36mg,0.189mmol)。將溶液攪拌20min。用DCM(10mL)及H2O(10mL)稀釋溶液。分離有機相並在減壓下濃縮，以獲得粗製516-1(78mg,60.0%)，其未經純化即直接使用。
向516-1(78mg，粗製物)於MeOH(1mL)中之溶液添加飽和NaHCO3溶液(1mL)，且在室溫下攪拌1h。用EA(10mL×3)萃取混合物。藉由鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃 縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀516(28mg,44.4%)。+ESI-MS：m/z 625.1[M+H]+。
實例293 化合物517之製備
化合物517(白色固體，87mg,35.3%)係遵循用於製備232及504之一般程序藉由使用517-1及2,2-二氟乙酸乙酯來製備。+ESI-MS：m/z 536.0[M+H]+。
實例294 化合物518之製備
在室溫下，向518-1(3.56g,10.0mmol)及CsF(3.0g,20.0mmol)於MeCN(15mL)中之溶液添加18-冠醚-6(3.6g,13.6mmol)。將混合 物加熱至100℃且在100℃下攪拌5h。將混合物冷卻至室溫，並藉由過濾移除固體。濃縮濾液且藉由管柱層析使用PE：EA=5：1作為溶析劑來純化，以獲得固體狀518-2(2.01g,67.3%)。+ESI-MS：m/z 297.9[M+H]+。
化合物518(白色固體，21mg,45.3%)係遵循用於製備503之一般程序藉由使用518-2來製備。+ESI-MS：m/z 518.0[M+H]+。
實例295 化合物525之製備
在室溫下，向525-1(2.8g,10.0mmol)及AIBN(168mg,1.0mmol)於CCl4(20mL)中之溶液添加NBS(1.9g,10.7mmol)。將混合物加熱至70℃並攪拌3h。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=15：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得固體狀525-2(2.5g,69.8%)。+ESI-MS：m/z 359.9[M+H]+。
在室溫下，向525-2(2.5g,7.0mmol)於DMSO(15mL)中之溶液 添加NaN3(1.1g,16.9mmol)。將反應物加熱至60℃並攪拌1h。將反應物冷卻至室溫。用H2O稀釋混合物且用EA(60mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=1：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得固體狀525-3(1.8g,81.8%)。+ESI-MS：m/z 322.8[M+H]+。
在室溫下，向525-3(1.8g,5.6mmol)於MeOH(15mL)中之溶液添加SnCl2．2H2O(2.5g,11.1mmol)。藉由TLC監測將混合物攪拌1h。525-3耗盡後，用飽和NaHCO3驟冷反應物，且用EA(30mL×2)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機溶液，並在減壓下濃縮。粗製525-4(1.0g)未經進一步純化即直接使用。
在室溫下，向525-4(1.0g,3.4mmol)於DCM(15mL)中之溶液添加Boc2O(1.4g,6.4mmol)。在室溫下將混合物攪拌3h，且然後濃縮至乾燥。藉由層析使用PE：EA=5：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得固體狀525-5(0.8g,61.5%)。
在室溫下在N2下，向525-5(0.8g,2.0mmol)及CF3COOEt(1.7g,11.9mmol)於THF(10mL)中之溶液逐滴添加異丙基氯化鎂(4mL,2.0M於THF中)。在室溫下將混合物攪拌30min。用NH4Cl水溶液驟冷反應物且用EA(20mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機溶液，並在減壓下濃縮。粗製525-6(0.6g)未經純化即直接使用。
化合物525(白色固體，130mg)係遵循用於製備272之一般程序使用525-6來製備。+ESI-MS：m/z 582.1[M+H]+。
實例296 化合物526之製備
向526-1(10g,0.05mol)於無水DCM(100mL)中之溶液添加草醯二氯(12.7g,0.1mmol)及幾滴DMF。將混合物攪拌1h且在減壓下蒸發，以獲得526-2。
在室溫下，向2-甲基丁-3-炔-2-胺(4.4g,52.5mmol)及Et3N(10.1g,0.1mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液逐滴添加粗製526-2於DCM中之溶液(50mL)。將溶液攪拌1h，用水及鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得526-3。殘餘物未經進一步純化即直接使用。
將PhNO2(10mL)中之526-3(2.58g,10mmol)置於微波管中。藉由微波輻照將溶液加熱至210℃並攪拌5min。將反應物冷卻至室溫並在低壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=10：1-1：1純化殘餘物，以獲得526-4(610mg,31.1%)。+ESI-MS：m/z 197.1[M+H]+。
在-78℃下，向DMAE(1.068g,12mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加n-BuLi(10mL,25mmol)。5min後，在-78℃下逐滴添加 526-4(588mg,3mmol)於無水THF(3mL)中之溶液。將混合物攪拌10min，且在-78℃下逐滴添加I2(6.35g,25mmol)於THF中之溶液。20min後，用飽和Na2SO3水溶液驟冷反應物。用EA(50mL×2)萃取溶液。用鹽水洗滌有機相並經無水Na2SO4乾燥。在低壓下濃縮有機相，且藉由管柱層析使用PE：EA=1：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得526-5(650mg,51.0%)。+ESI-MS：m/z 322.9[M+H]+。
在室溫下，向526-5(642mg,2mmol)及CF3COOEt(468mg,4mmol)於無水THF(5mL)中之溶液逐滴添加iPrMgCl(3mL,6mmol)。將溶液攪拌10min。用水驟冷反應物且用EA(20mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由管柱層析使用PE：EA=1：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得526-6(302mg,51.3%)。
在室溫下在N2下，向526-6(300mg,1.03mmol)於DME/H2O(4mL/1mL)中之溶液添加Cs2CO3(502mg,1.55mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(270mg,1.87mmol)及Pd(dppf)Cl2(50mg,65mmol)。將瓶密封，且藉由微波輻照加熱至100℃並保持40min。冷卻至室溫後，用EA(10mL)及鹽水(10mL)稀釋混合物。用EA(10mL×2)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=1：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得526-7(310mg,73.7%)。+ESI-MS：m/z 386.9[M+H]+。
在室溫下，向526-7(310mg,0.76mmol)於無水THF(5mL)中之溶液添加BH3．Me2S(1mL,10mmol)。在預加熱80℃油浴中將溶液攪拌2h。將溶液冷卻至室溫，且用H2O驟冷反應物。用EA(20mL×2)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用EA作為溶析劑純化殘餘物，以獲得灰色固體狀526-8(140mg,49.2%)。
在室溫下，向526-8(140mg,0.37mmol)於甲苯(3mL)中之溶液添加Et3N(75mg,0.74mmol)及Boc2O(87mg,0.44mmol)。在預加熱100℃油浴中將溶液攪拌3h。將溶液冷卻至室溫，且用EA(20mL)及水(20mL)稀釋。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=5：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得526-9(90mg,51.0%)。+ESI-MS：m/z 474.9[M+H]+。
向526-9(90mg,0.189mmol)於DMSO(2mL)中之攪拌溶液一次性添加IBX(212mg,0.75mmol)，且在40℃下攪拌2h。將溶液傾倒至NaHCO3水溶液中，並用EA(10mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE中之0-30% EA作為溶析劑純化殘餘物，以獲得526-10(60mg,66.7%)。
化合物526(白色固體，4mg,13.7%)係遵循用於製備272之一般程序使用526-10來製備。+ESI-MS：m/z 594.1[M+H]+。
實例297 化合物528之製備
在-78℃下在N2下，向528-1(50g,310mmol)於無水THF(1.2L)中之攪拌溶液緩慢添加LDA(310mL,620mmol)，且在-78℃下將混合物攪拌0.5h。逐滴添加碳酸二甲酯(67.1g,750mmol)於無水THF(150mL)中之溶液。將溶液升溫至0℃並在0℃以下攪拌1h。用NH4Cl水溶液(500mL)驟冷反應物，且用EA(500mL×3)萃取。用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌合併之有機相，且經無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(PE：EA=20：1)純化殘餘物，以獲得無色油狀528-2(50g,73.5%)。
在N2下，向粗製528-2(50g,230mmol)於二噁烷：H2O(6：1)(1L)中之溶液添加(3-氯-4-氟苯基)酸(40g,230mmol)、Cs2CO3(223.3g,680mmol)及Pd(dppf)Cl2(16.8g,23mmol)。將混合物脫氣3次且用N2 再填充。在80℃下在預加熱油浴中將反應物攪拌4h。冷卻至室溫後，用水(1.5L)稀釋混合物且用EA(1L×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=20：1-15：1)純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀528-3(42g,58.7%)。
在室溫下，向528-3(9.39g,30.00mmol)於HOAc(100mL)中之溶液逐滴添加Br2(5.28g,33mmol)。在60℃下將混合物加熱5h。將反應物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物未經進一步純化即直接使用。+ESI-MS：m/z 393.7[M+H]+。
在25℃下，向粗製528-4(10.0g)於MeOH(100mL)中之溶液添加NaN3(3.3g,50.8mmol)，且在25℃下將混合物攪拌1h。用H2O(150mL)稀釋混合物，並用EA(150mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=20：1-5：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得528-5(8.02g,88%)。
在N2下，向528-5(8.02g,22.6mmol)及Boc2O(14.8g,67.77mmol)於MeOH(100mL)中之溶液添加Pd/C(3.0g,10%)。將懸浮液脫氣且用H2吹掃若干次。在25℃下在H2氣球下將混合物攪拌3h。TLC顯示起始材料完全耗盡。經由矽藻土墊過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析使用PE：EA=50：1-5：1純化殘餘物，以獲得528-6(5.5g)。+ESI-MS：m/z 428.9[M+H]+。
528-13(白色固體，80mg)係遵循用於製備272之一般程序使用528-6來製備。+ESI-MS：m/z 712.1[M+H]+。
向528-13(80.00mg粗製物)於MeOH(5mL)及THF(5mL)之共溶劑中之溶液添加NaBH4(40mg,1.05mmol)，且在25℃下將混合物攪拌2h。藉由H2O驟冷反應物且藉由EA(10mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由製備型TLC 純化殘餘物，以獲得528-14(51mg)。+ESI-MS：m/z 684.1[M+H]+。
化合物528(白色固體，18mg,39.9%)係遵循用於製備272之一般程序使用528-14來製備。+ESI-MS：m/z 584.0[M+H]+。
實例298 化合物529之製備
在N2下，向529-1(150.00mg)於MeOH(50mL)中之溶液添加Ra-Ni(0.15g)。將懸浮液脫氣且用H2吹掃若干次。在25℃下在H2氣球下將混合物攪拌2 H。TLC(PE：EA=1：1)顯示起始材料耗盡。過濾混合物，且濃縮濾液，以獲得529-2(90mg，粗製物)，其未經進一步純化即直接使用。
化合物529(白色固體，13mg)係遵循用於製備528之一般程序藉由使用529-2來製備。+ESI-MS：m/z 550.1[M+H]+。
實例299 化合物532之製備
化合物532(白色固體，13mg)係遵循用於製備501及272之一般程序藉由使用532-1來製備。+ESI-MS：m/z 597.1[M+H]+。
實例300 化合物533之製備
向533-1(10g,31.9mmol)於無水THF(100mL)中之溶液逐滴添加LiHMDS(63.9mL,63.9mmol)，且在-78℃下攪拌30min。逐滴添加MeI(9.07g,63.9mmol)於無水THF(50mL)中之溶液。將混合物升溫 至0℃且在0℃下攪拌1h。用水(100mL)驟冷反應物且用EA(150mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE：EA=10：1)純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀533-2(3.5g,32%)。
533-4(粗製物，黃色油狀物)係遵循用於製備501之一般程序藉由使用2來製備。+ESI-MS：m/z 369.0[M+H]+。
在室溫下在N2下，向533-4(500.00mg,1.35mmol)於MeOH(30mL)中之溶液一次性添加SnCl2．2H2O(760.40mg,3.39mmol)，且將混合物攪拌2h。TLC顯示反應完成。用水(20mL)稀釋混合物。用EA(30mL×3)萃取溶液。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。殘餘物未經純化即用於下一步驟中。
向533-5(0.5g,1.46mmol)及CbzCl(745.56mg,4.37mmol)於DCM(15mL)中之溶液一次性添加NaHCO3(489.61mg,5.83mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。將溶液傾倒至冰水(15mL)中並攪拌20min。用EA(40mL×3)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=30：1-10：1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀533-6(0.4g)。+ESI-MS：m/z 477.1[M+H]+。
向533-6(0.4g,0.84mol)於THF(40mL)中之溶液一次性添加LiBH4(55mg,2.5mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。TLC顯示反應完成。將混合物傾倒至冰水(15mL)中並攪拌20min。用EA(40mL×3)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=30：1-2：1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀533-7(320.00mg,85%)。+ESI-MS：m/z 448.6[M+H]+。
在N2下，向533-7(320mg,0.71mmol)於DME(5mL)及H2O(1mL)中之溶液添加4,4,6-三甲基-2-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1,3,2-二氧雜 硼雜環己烷(320mg,1.42mmol)、Cs2CO3(0.7g,2.13mmol)及Pd(dppf)Cl2(52mg,0.07mol)。將反應燒瓶密封，且在110℃下藉由微波輻照攪拌1h。將反應物冷卻至室溫，並用EA及水稀釋。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE中之3%-20% EA作為溶析劑純化殘餘物，以獲得533-8(220mg,60%)。+ESI-MS：m/z 508.9[M+H]+。
向533-8(100.00mg,0.2mmol)於t-BuOH(1.5mL)及H2O(0.5mL)中之混合物添加K2OsO4H2O(11mg,0.06mmol)及BocHN-OTs(113mg,0.39mmol)，且在室溫下將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至冰水中，攪拌20min且用EA(10mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=30：1-20：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得黃色固體狀533-9(50mg,40%)。+ESI-MS：m/z 642.1[M+H]+。
向533-9(50.00mg,0.078mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加TFA(1mL)。在室溫下將混合物攪拌1h。將溶液傾倒至冰水(5mL)中，且用飽和NaHCO3溶液中和。用EA(5mL×3)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用EA作為溶析劑純化殘餘物，以獲得黃色固體狀533-10(30.00mg,71%)。+ESI-MS：m/z 542.1[M+H]+。
533-11(黃色固體，30mg,74%)係遵循用於製備272之一般程序使用533-11來製備。+ESI-MS：m/z 732.3[M+H]+。
在室溫下，向533-11(30mg)於CH3CN(1mL)中之溶液添加1滴TMSI。在室溫下將混合物攪拌10min。將混合物傾倒至水中，用飽和NaHCO3溶液中和且用EA(10mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀533(23.00mg)。+ESI-MS：m/z 597.9 [M+H]+。
實例301 化合物534之製備
在25℃下在N2下，向534-1(6g,18.3mmol)及TEA(18.5g,183mmol)於THF(60mL)中之溶液添加HCHO水溶液(15g,183mmol)。在25℃下將混合物攪拌2h。TLC(PE：EA=5：1)顯示反應完成。用水稀釋混合物且用EA(100mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=30：1-5：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供白色油狀534-2(5.1g,77%)。+ESI-MS：m/z 358.1[M+H]+。
在-78℃下在N2下，向534-2(1.76g,4.91mmol)於DCM(20mL)中之溶液逐滴添加DAST(7.91g,49.10mmol)。將混合物緩慢升溫至25℃，並攪拌12h。TLC(PE：EA=5：1)顯示反應完成。將混合物冷卻至0℃，且用飽和NaHCO3溶液驟冷。用EA(20mL×3)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=100：1-60：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供白色油狀534-3(0.6g,34%)。+ESI-MS：m/z 360.1[M+H]+。
在室溫下，向534-3(590mg,1.64mmol)於MeOH(6mL)中之溶液添加NaOH(260mg,6.6mmol)於H2O(6mL)中之溶液。將混合物加熱至60℃並攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除有機溶劑。使用2M HCl將水相之pH調節至約3，且用EA(30mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以獲得白色固體狀534-4(503mg,88%)。
在室溫下在N2下，向534-4(438mg,1.27mmol)、DIPEA(655mg,5.07mmol)及BnOH(274mg,2.53mmol)於甲苯(5mL)中之溶液添加DPPA(698mg,2.54mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌12h。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=30：1-5：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供白色固體狀534-5(450.00mg,78.52%)。
化合物534(白色固體，21mg,45.9%)係遵循用於製備533之一般程序使用534-5來製備。+ESI-MS：m/z 600.0[M+H]+。
實例302 化合物535之製備
在室溫下，向535-1(2.0g,4.2mmol)於MeOH(20mL)中之溶液添加數小份NaBH4(476mg,12.6mmol)。將溶液攪拌30min且用H2O驟冷。用EA(50mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=1：1純化殘餘物，以獲得白色固體狀535-2(1.6g,85%)。+ESI-MS：m/z 449.1[M+H]+。
在室溫下，向535-2(1.40g,3.1mmol)於THF(20mL)中之溶液添加Ag2O(723mg,3.1mmol)及MeI(1.77g,12.5mmol)。將混合物密封且加熱至40℃。將反應物攪拌過夜，並在低壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析使用PE：EA=10：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得535-3(450mg,31%)。+ESI-MS：m/z 463.1[M+H]+。
化合物535(白色固體，11mg,22%)係遵循用於製備533之一般程序使用535-3來製備。+ESI-MS：m/z 612.1[M+H]+。
實例303 化合物536之製備
化合物536(白色固體，65mg,83%)係遵循用於製備533及501之 一般程序使用536-1來製備。+ESI-MS：m/z 611.2[M+H]+。
實例304 化合物537之製備
在-78℃下在1分鐘之時段中在N2下，向537-1(0.7g,2.1mmol)於THF(8mL)中之溶液添加LiHMDS(3.2mL,1M於THF中)。在-78℃下攪拌10分鐘後，在-78℃下在1min之時段中在N2下添加MOMCl(340mg,4.2mmol)於THF(2mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫並攪拌20分鐘。LCMS顯示537-1完全耗盡。藉由水驟冷反應物且用EA(20mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得無色油狀537-2(720mg,82%)。+ESI-MS：m/z 372.1[M+H]+。
537-8(白色固體，45mg,78%)係遵循用於製備533之一般程序使用537-2來製備。+ESI-MS：m/z 746.1[M+H]+。
在室溫下，向537-8(45mg,0.06mmol)於TFA(1mL)中之溶液添加HBr/HOAc(1mL,40%)。在室溫下攪拌反應混合物直至所有起始材 料耗盡(然後進行LCMS)。在減壓下濃縮所得混合物。用NaHCO3水溶液中和殘餘物並用EA萃取。在減壓下濃縮合併之有機相。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供白色固體狀537(9mg,16.3%)。+ESI-MS：m/z 654.1[M+H]+。
實例305 化合物540之製備
化合物540(白色固體，175mg,71%)係遵循用於製備534之一般程序使用540-1來製備。+ESI-MS：m/z 604.1[M+H]+。
實例306 化合物541之製備
化合物541(白色固體，13mg,18.4%)係遵循用於製備537及528之一般程序使用541-1來製備。+ESI-MS：m/z 616.0[M+H]+。
實例307 化合物544之製備
在-78℃下在N2下，向CH3CN(24.6g,600mmol)於甲苯(200mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(120mL,2.5M於己烷中)。在-78℃下將混合物攪拌30min。用544-1(36.0g,120mmol)於甲苯(200mL)中之溶液處理混合物。將混合物升溫至室溫並攪拌2h。用飽和NH4Cl水溶液驟冷反應物，且用EA(4×200mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀544-2(31.5g,85.0%)。+ESI-MS：m/z 308.9[M+H]+。
在0℃下，向544-2(30.9g,100mmol)於MeOH(600mL)中之溶液逐份添加NaBH4(19g,500mmol)，且在0℃下攪拌4h。用水驟冷混合物，且用EA(4×300mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析進一步純化殘餘物，以提供淺黃色固體狀544-3(28.0g,90.0%)。+ESI-MS：m/z 310.9[M+H]+。
在0℃下，向544-3(5g,16.08mmol)於MeOH(100mL)中之溶液逐滴添加SOCl2(20mL)。將混合物加熱至回流並攪拌48h。將混合物 冷卻至室溫。用飽和NaHCO3水溶液中和溶液，且用EA(4×300mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供淺黃色固體狀544-4(3.32g,60.0%)。
化合物544-5(淺黃色固體，2.65g,90%)係遵循用於製備544-3之一般程序使用544-4來製備。+ESI-MS：m/z 315.7[M+H]+。
在0℃下，向544-5(2.65g,8.38mmol)及TEA(2.54g,25.15mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加MsCl(2.88g,25.15mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。用飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物且用EA(4×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供淺黃色固體狀544-6(3.2g,80.8%)。
在室溫下，向544-6(3.2g,8.4mmol)於甲苯(50mL)中之溶液添加BnNH2(5.4g,50.3mmol)、K2CO3(6.9g,50.3mmol)及KI(100mg)。在160℃下將混合物攪拌6h。將混合物冷卻至室溫且用水稀釋。用EA(4×100mL)萃取溶液。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供淺黃色固體狀544-7(1.1g,33.9%)。+ESI-MS：m/z 386.9[M+H]+。
化合物544(白色固體，450mg,40.3%)係遵循用於製備528之一般程序使用544-7來製備。+ESI-MS：m/z 670.3[M+H]+。
實例308 化合物545及546之製備
化合物545(白色固體，112mg)及546(白色固體，107mg)係遵循用於製備495及496之一般程序使用545-1及545-2來製備。545：+ESI-MS：m/z 566.2[M+H]+；及546：+ESI-MS：m/z 566.2[M+H]+。
實例309 化合物547及548之製備
化合物547(白色固體，45mg)及548(白色固體，48mg)係遵循用於製備271及272之一般程序使用547-1及547-2來製備。547：+ESI- MS：m/z 599.1[M+H]+；及548：+ESI-MS：m/z 599.1[M+H]+。
實例310 化合物549及550之製備
化合物549(白色固體，102mg)及550(白色固體，108mg)係遵循用於製備271及272之一般程序使用549-1及549-2來製備。549：+ESI-MS：m/z 585.9[M+H]+；及550：+ESI-MS：m/z 586.0[M+H]+。
實例311 化合物551及552之製備
化合物551(白色固體，78mg)及552(白色固體，72mg)係遵循用於製備271及272之一般程序使用551-1及551-2來製備。551：+ESI-MS：m/z 600.2[M+H]+；及552：+ESI-MS：m/z 600.2[M+H]+。
實例312 化合物553及554之製備
化合物553(白色固體，35mg)及554(白色固體，45mg)係遵循用於製備495及496之一般程序使用553-1及553-2來製備。553：+ESI-MS：m/z 552.2[M+H]+；及554：+ESI-MS：m/z 552.1[M+H]+。
實例313 化合物555之製備
在-78℃下在N2下，向555-1(2.74g,10mmol)於無水THF(30mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(4.8mL,2.5M於己烷中)。在-78℃下將混合物攪拌20min，且然後在-78℃下用3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.71g,10.00mmol)於無水THF(5mL)中之溶液處理。在-78℃下將溶液攪拌30min。用水驟冷反應物且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=9：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供555-2(1.05g,33%)。+ESI-MS：m/z 319.1[M+H]+。
在N2下，向555-2(0.8g,2.52mmol)及(3-氯-4-氟苯基)酸(440mg,2.52mmol)於二噁烷：H2O(10：1mL)中之溶液添加Cs2CO3(1.23g,3.78mmol)及Pd(dppf)Cl2(185.00mg,0.25mmol)。在油浴中將混合物加熱至80℃並攪拌1h。將混合物冷卻至室溫，傾倒至H2O(20mL)中且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4 乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=9：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供555-3(780mg)。+ESI-MS：m/z 413.1[M+H]+。
向555-3(780mg,1.89mmol)於DCM(8mL)中之溶液添加TFA(2mL)，且在室溫下將混合物攪拌30min。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DCM(10mL)及Et3N(572mg,5.65mmol)中。在室溫下緩慢添加CbzCl(643mg,3.77mmol)，且將混合物攪拌2h。用鹽水洗滌溶液，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=4：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得555-5(720.00mg)。+ESI-MS：m/z 447.1[M+H]+。
化合物555(白色固體，3.5mg,16.3%)係遵循用於製備533之一般程序使用555-5來製備。+ESI-MS：m/z 595.9[M+H]+。
實例314 化合物561及562之製備
化合物561(白色固體，50mg)及562(白色固體，48mg)係遵循用於製備495及496之一般程序使用561-1及561-2來製備。561：+ESI-MS：m/z 565.1[M+H]+；及562：+ESI-MS：m/z 565.1[M+H]+。
實例315 化合物563之製備
將563-1(3.00g,10.56mmol)及四乙氧基鈦(7.23g,31.68mmol)於無水THF(60mL)中之溶液攪拌5min。用2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.92g,15.84mmol)處理溶液且在70℃下攪拌5h。將混合物冷卻至室溫，且用飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物直至形成白色鈦鹽沈澱。經由矽藻土墊過濾懸浮液，且用EA洗滌濾餅。用EA萃取水溶液。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得563-2(3.50g,85.6%)。+ESI-MS：m/z 387.0[M+H]+。
在-78℃下在N2下，向563-2(3.50g,9.0mmol)於無水THF(15mL)中之溶液添加烯丙基溴化鎂(13.6mL,1.0M於THF中)，且在-78℃下將混合物攪拌1h。將混合物升溫至25℃並再攪拌1h。用NH4Cl水 溶液驟冷反應物且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供黃色固體狀563-3(1.20g,31%)。+ESI-MS：m/z 429.1[M+H]+。
在-78℃下，將臭氧鼓泡通入563-3(1.2g,2.8mmol)於無水MeOH(30mL)中之溶液中10min。藉由氮吹掃過量O3後，在25℃下逐份添加NaBH4(420mg 11.2mmol)。在室溫下將溶液攪拌30min。用H2O驟冷反應物並用EA(3×60mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=2：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得固體狀563-4(1.02g,83%)。+ESI-MS：m/z 433.1[M+H]+。
在25℃下在N2下，向563-4(1.01g,2.5mmol)及PPh3(1.0g,3.8mmol)於無水THF(20mL)中之溶液逐滴添加DIAD(870mg,4.3mmol)。將混合物加熱至70℃並攪拌4h。將混合物冷卻至25℃且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供固體狀563-5(902mg,85%)。
向563-5(902mg 2.2mmol)於二噁烷(8mL)中之溶液一次性添加濃HCl(1mL,12M)，且在25℃下攪拌1h。濃縮混合物，以獲得563-6(750mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
將563-6(750mg)及NaHCO3(607mg,7.2mmol)溶解於DCM(10mL)及H2O(1mL)中。在室溫下用CbzCl(617mg 3.6mmol)處理溶液。在室溫下將混合物攪拌1h。用水稀釋混合物且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供563-7(990mg,93%)。+ESI-MS：m/z 444.9[M+H]+。
563-8(白色固體，1.1g,16.3%)係遵循用於製備533之一般程序 使用563-7來製備。+ESI-MS：m/z 595.9[M+H]+。藉由SFC分離563-8(1.1g)獲得563-9(402mg)。
化合物563(白色固體，20mg,33%)係遵循用於製備533之一般程序使用563-9來製備。+ESI-MS：m/z 593.9[M+H]+。
實例316 化合物564之製備
564-3係如Franck,D.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry(2013)21(3)：643-652中所闡述製備。
在-78℃下在N2下，向564-4(11.22g,35.7mmol)於無水THF(200mL)中之溶液逐份添加LiHMDS(286mL,1M於THF中)。在-78℃下將混合物攪拌30min。用564-3(22g,71.4mmol)於無水THF(50mL)中之溶液逐滴處理混合物。將混合物升溫至室溫並攪拌3h。用冰水(150mL)驟冷反應物。用EA(3×200mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=30：1-10：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供淺黃色油狀564-5(11.0g,70%純度)。+ESI-MS：m/z 460.0[M+H]+。
在0℃下在N2下，向564-5(11.0g,23.9mmol)於無水THF(60mL)中之溶液逐份添加LiAlH4(907mg,23.9mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min。藉由冰水驟冷反應物且經由矽藻土墊過濾。用EA(3×100mL)萃取濾液。用鹽水洗滌合併之有機相，用無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=30：1-20：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供淺黃色油狀564-6(3.8g,28%產率，81%純度)。+ESI-MS：m/z 432.1[M+H]+。
在0℃下，向564-6(0.8g,2.34mmol)及TEA(0.71g,7.01mmol)於DCM(10mL)中之溶液逐滴添加MSCl(270mg,2.34mmol)，且在20℃下將混合物攪拌30min。將混合物傾倒至冰水(50mL)中，且用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供黃色油狀564-7(0.6g，粗製物)，其直接用於下一步驟。+ESI-MS：m/z 509.9[M+H]+。
在室溫下在N2下，向粗製564-7(0.6g,1.43mmol)於DMSO(6mL)中之溶液一次性添加NaBH4(270mg,7.14mmol)。在50℃-60℃下將混合物攪拌12h。將反應物冷卻至室溫，用冰水驟冷且用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=30：1-8：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供黃色固體狀564-8(0.3g,78%純度)。+ESI-MS：m/z 415.9[M+H]+。
化合物564(白色固體，2.7mg)係遵循用於製備533之一般程序使用564-8來製備。+ESI-MS：m/z 609.1[M+H]+。
實例317 化合物569之製備
化合物569(白色固體，53mg,74%)係遵循用於製備495之一般程序使用569-1及569-2來製備。+ESI-MS：m/z 519.1[M+H]+。
實例318 化合物570之製備
化合物570(白色固體，25mg,32%)係遵循用於製備495之一般程序使用570-1及570-2來製備。+ESI-MS：m/z 517.1[M+H]+。
實例319 化合物571之製備
化合物571(白色固體，21mg,23%)係遵循用於製備495之一般程 序使用571-1及571-2來製備。+ESI-MS：m/z 517.1[M+H]+。
實例320 化合物604a-d之製備
在室溫下，向604-1(12.0g,92.6mmol)及2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇(32.3g,277.9mmol)於H2O(25mL)中之混合物一次性添加K2CO3(25.6g,185.2mmol,2.00當量)。將燒瓶密封，加熱至125℃並攪拌16 h。將混合物冷卻至0℃，用1M HCl溶液中和，且用EA(3×100mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。用DCM及PE洗滌殘餘物，以提供白色固體狀604-2(17.0g,81%)。
向604-2(130g,571.2mmol)及Na2CO3(121g,1.1mol)於H2O(800mL)中之攪拌溶液逐份添加I2(174g,685.5mmol)。在25℃下將混合物攪拌48h。使用飽和亞硫酸鈉溶液(500mL)來驟冷反應物。用3M HCl酸化混合物且用EA(1L)稀釋。分離有機相，且用EA(3×500mL)萃取水相。經無水Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析藉由使用PE：EA=1：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供白色固體狀604-3(180g,89%)。
在室溫下在N2下，向604-3(88g,249mmol)及1-氯丙-2-酮(55.9g,605.0mmol)於DMF(200mL)中之溶液一次性添加NaHCO3(62.7g,746.1mmol)。在25℃下將混合物攪拌25h，並藉由過濾移除固體。在減壓下將濾液濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於DCM中並與PE一起研磨，以提供白色固體狀604-4(66g,65%)。
將604-4(9.0g,22mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(S-構型，2.66g,22mmol)及乙醇鈦(IV)(10.5g,46.1mmol)於無水THF(18.00mL)中之混合物加熱至80℃(密封瓶，脫氣且用N2吹掃)，並攪拌1h。在攪拌的同時添加EA(150mL)及水(10mL)。將混合物攪拌5min且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠上之管柱層析使用EA：DCM=1：9作為溶析劑純化殘餘物，以提供604-5(6.8g,60%)。
向EtMgBr(4.4mL,13.2mmol,3M於醚中)於無水THF(50mL)中之溶液添加n-BuLi(10.6mL,26.5mmol,2.5M於己烷中)，且在0℃下攪拌混合物。攪拌10min後，將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加604-5(6.8g,13.26mmol)於無水THF(50mL)中之溶液，並在-78℃下將反應物攪拌15min。用H2O(50mL)驟冷反應物並用EA(2×100mL)萃 取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(溶析劑：DCM中之0-10% EA-)純化殘餘物，以提供604-6(3.10g,60%)。
向604-6(6.8,17.6mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液添加戴斯-馬丁試劑(8.95g,21.1mmol)，且在室溫下在N2下將混合物攪拌1h。用飽和Na2SO3水溶液及飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物。劇烈攪拌30min後，分離有機層，且用EA(2×100mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(溶析劑：DCM中之0-10% EA)純化殘餘物，以提供604-7(5.1g,75.4%)。
向t-BuOK(1.64g,14.58mmol)於CH3CN(150mL)中之溶液添加Me3SOI(3.21g,14.58mmol)。將混合物脫氣且在室溫下攪拌30min。自固體過濾含有葉立德之溶液，且添加至604-7(5.1g,13.25mmol)於CH3CN(150mL)中之先前已脫氣之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1h。在減壓下移除揮發物。藉由管柱層析使用DCM：EA=9：1作為溶析劑純化殘餘物，以獲得604-8(3.2g,60.5%)。
向604-8(3.2g,8.02mmol)於MeOH(300mL)中之溶液一次性添加氨水(10mL)。在25℃下將溶液攪拌18h。在減壓下移除揮發物，以提供粗製604-9(3.1g,93%)。
在室溫下，向4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(460mg,2.17mmol)於DCM(6mL)中之溶液一次性添加HATU(985mg,2.59mmol)及DIPEA(558mg,4.32mmol)。攪拌10min後，添加604-9(900mg,2.16mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h。用鹽水洗滌溶液，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(溶析劑：PE中之10%-100% EA)純化殘餘物，以獲得604-10(890mg,67.5%)。
將604-10(300mg,0.49mmol)、(4-氰基苯基)酸(88mg,0.6 mmol)及Cs2CO3(240mg,0.74mmol)溶解於微波管中之共溶劑DME：H2O(12mL,v：v=5：1)中。將溶液脫氣且添加Pd(PPh3)4(57mg,0.05mmol,0.10當量)。藉由微波輻照將密封管加熱至110℃並攪拌1h。將溶液冷卻至室溫且傾倒至水中。用EA(2×20mL)萃取混合物。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用EA作為溶析劑純化殘餘物，以獲得604-11(320mg,96.2%)。
在室溫下，向604-11(300mg,0.44mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(1mL,4M)。在室溫下攪拌混合物直至所有起始材料耗盡。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA中，且藉由飽和NaHCO3溶液鹼化。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製604-12(約200mg,71%產率，90%純度)。
藉由SFC(「管柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm I.D.,5μm，流動相：CO2中之5%至40%甲醇(0.05% DEA)，流速：2.35mL/min，波長：220nm」)分離604-12(約200.00mg,90%純度)，以獲得峰1、峰2、峰3及峰4。用HCl(2M,0.2mL)處理峰1於CH3CN及水中之溶液且凍乾，以獲得604a(25mg)。+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。用HCl(2M,0.2mL)處理峰2於CH3CN及水中之溶液且凍乾，以獲得604b(25mg)。+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。用HCl(2M,0.2mL)處理峰3於CH3CN及水中之溶液且凍乾，以獲得604c(19mg)。+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。用HCl(2M,0.2mL)處理峰4於CH3CN及水中之溶液且凍乾，以獲得604d(22mg)。+ESI-MS：m/z 573.3[M+H]+。
實例321 化合物605a-d之製備
在N2下在微波管中，向604-10(400mg,0.66mmol)及(4-氟苯基)酸(138mg,984mmol)於DME(3mL)及H2O(1mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2(24mg,0.033mmol)及Cs2CO3(641mg,2.0mmol)。將反應混合物加熱至100℃並攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至水(30mL)中並攪拌5min。用EA(30mL×3)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用EA作為溶析劑純化殘餘物，以獲得白色固體狀605-1(310mg)。+ESI-MS：m/z 670.1[M+H]+。
化合物605a、605b、605c及605d係遵循用於製備605a之一般程序使用605-1來製備。藉由製備型HPLC及SFC分離純化粗製物。605a(白色固體，20mg)：m/z 566.2[M+H]+，605b(白色固體，18mg)：m/z 566.1[M+H]+，605c(白色固體，12.8mg)：m/z 566.1[M+H]+及605d(白色固體，12.7mg)：m/z 566.2[M+H]+。
實例322 化合物629-632之製備
化合物629、630、631及632係遵循用於製備605d之一般程序使用604-10、629-1及(4-氟苯基)酸來製備。629(白色固體，14.1mg)：m/z 580.1[M+H]+，630(白色固體，18.6mg)：m/z 580.1[M+H]+，631(白色固體，25.8mg)：m/z 580.1[M+H]+及632(白色固體，34.5mg)：m/z 580.1[M+H]+。
實例323 化合物633a-633b之製備
將633-1(9.0g,25.5mmol)及NaHCO3(6.4g,76.4mmol)溶解於DMF(80mL)中。藉由注射器添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(4.5g,33.1mmol)，且將混合物加熱至70℃並保持3h。冷卻至室溫後，用H2O驟冷反應物並用EA萃取。用鹽水洗滌有機相，經無水MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(溶析劑：PE：EA=30：1-8：1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀633-2(8.02g,77%)。+ESI-MS：m/z 407.8[M+H]+。
向密封管裝填633-2(7.0g,17.2mmol)於甲苯(50mL)中之溶液。在N2下添加Pd2(dba)3(580.0mg,1.0mmol)及Q-phos(1.0g,1.4mmol)。在100℃下在油浴中攪拌密封管。攪拌7h後，將混合物冷卻至室溫並在低壓下濃縮。藉由急驟層析使用PE中之2%-5% EA作為溶析劑純化殘餘物，以提供固體狀633-3(3.5g,50%)。
在室溫下，向633-3(3.5g,8.6mmol)於DMF(50mL)中之溶液添加NaN3(12.4g,190.7mmol)。將溶液加熱至70℃並攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並藉由傾倒至水中來驟冷。用EA(3×50mL)萃取混合 物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE中之5%-12% EA作為溶析劑純化殘餘物，以獲得油狀633-4(2.4g,86.6%)。+ESI-MS：m/z 322.9[M+H]+。
633-8係遵循用於製備604a之一般程序使用633-4來製備。
將633-8(500mg,0.92mmol)、(4-氟苯基)酸(167mg,1.2mmol)、Cs2CO3(450mg,1.4mmol)及Pd(PPh3)4(106mg,0.092mmol)溶解於微波管中之二噁烷(15mL)及H2O(3mL)共溶劑中。在110℃下藉由微波輻照加熱密封管並攪拌1h。LCMS顯示形成約30%的期望產物。在減壓下濃縮溶液，且藉由TLC純化殘餘物並藉由製備型HPLC進一步純化，以獲得純633a(約80mg)及633b(約70mg)。633a：+ESI-MS：m/z 580.2[M+H]+及633b：+ESI-MS：m/z 580.1[M+H]+。
實例324 化合物638之製備
化合物638(白色固體，15mg)係遵循用於製備604a之一般程序使用604-10及(3-氯-4-氟苯基)酸來製備。+ESI-MS：m/z 600.1[M+H]+。
實例325 化合物653及654之製備
2-氯-4-碘-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-醇係如Hénichart,J.等人，J.Het.Chem.(1986),23(5)：1531-1533中所提供來製備。
向2-氯-4-碘-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-3-醇(16g,45.3mmol)於CH3CN(150mL)中之溶液一次性添加K2CO3(12.5g,90.5mmol)。在室溫下攪拌5min後，在N2下緩慢添加653-3(9.8g,54.3mmol)於CH3CN(10mL)中之溶液。在90℃下在預加熱油浴中將混合物攪拌1h。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水(150mL)中並攪拌5min。用EA(2×150mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，用 無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析使用PE中之2%-5% EA作為溶析劑純化殘餘物，以提供黃色固體狀653-4(10.9g,49%)。
653-8係遵循用於製備604a之一般程序使用653-4來製備。
在室溫下，向653-8(1.0g,1.9mmol)於CH3NO2(15mL)中之溶液一次性添加TEA(2.0mL)。將反應混合物攪拌2h並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE中之10%-20% EA作為溶析劑純化殘餘物，以提供黃色固體狀653-9(0.8g,72%)。+ESI-MS：m/z 593.9[M+H]+。
向653-9(400mg,0.67mmol)於EtOH(10mL)及H2O(10mL)中之溶液一次性添加Fe(188mg,3.4mmol)粉及NH4Cl(180mg,3.4mmol)。在80℃下將混合物攪拌2h。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水(20mL)中且用EA(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析使用EA作為溶析劑純化殘餘物，以提供黃色固體狀653-10(250mg,66%)。+ESI-MS：m/z 564.1[M+H]+。
向4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(75mg,0.36mmol)於DMF(6.0mL)中之溶液添加HATU(137mg,0.36mmol)及DIPEA(47mg,0.36mmol)。在室溫下攪拌5min後，添加653-10(203mg,0.36mmol)。將混合物攪拌1h，且然後傾倒至水中。用EA(2×10mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析使用EA作為溶析劑純化殘餘物，以提供黃色固體狀653-11(120mg,44.2%)。+ESI-MS：m/z 754.2[M+H]+。
在-78℃下，將臭氧鼓泡通入653-11(120mg,0.16mmol)於無水MeOH(10mL)中之溶液6min。藉由N2吹掃過量O3後，在室溫下添加NaBH4(18.1mg,0.48mmol)。將反應物攪拌0.5h且用水驟冷。用EA(2×10mL)萃取混合物，經硫酸鈉乾燥，濃縮，以獲得粗產物。藉由 管柱層析使用EA作為溶析劑純化殘餘物，以提供黃色固體狀653-12(70mg,65%)。+ESI-MS：m/z 682.1[M+H]+。
向653-12(70mg,0.1mmol)於MeOH(10mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(3mL,4M)。在室溫下將混合物攪拌20min。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供白色固體狀653(12mg)及654(18mg)。653：+ESI-MS：m/z 578.1[M+H]+及654：+ESI-MS：m/z 578.1[M+H]+。
實例326 化合物606之製備
在攪拌的同時，將606-2(45mg,0.1mmol)、606-1(16mg,0.1mmol)及TEA(1mmol)之混合物溶解於無水DCM(4mL)中。用HATU(38mg,0.1mmol)一次性處理溶液。在室溫下攪拌30min後，添加TFA(1mL)。在室溫下將溶液攪拌2h。將混合物濃縮至乾燥。藉由酸性製備型HPLC分離殘餘物，以提供白色固體狀606(26mg,45%)。+ESI-MS：m/z 452.0[M+H]+。
實例327 化合物607之製備
化合物607係遵循用於製備606之一般程序使用607-1及606-2來製備。藉由製備型HPLC純化粗產物，以獲得白色固體狀607(66mg,75%)(66mg,75%)。+ESI-MS：m/z 466.9[M+H]+。
實例328 化合物608之製備
化合物608係遵循用於製備606之一般程序使用608-1及606-2來製備。藉由製備型HPLC純化粗產物，以獲得白色固體狀608(46.5mg,84%)。+ESI-MS：m/z 466.9[M+H]+。
實例329 化合物609之製備
化合物609係遵循用於製備606之一般程序使用609-1及606-2來製備。藉由製備型HPLC純化粗產物，以獲得白色固體狀609(13.5mg,34%)。+ESI-MS：m/z 465.9[M+H]+。
實例330 化合物610之製備
化合物610係遵循用於製備606之一般程序使用610-1及606-2來製備。藉由製備型HPLC純化粗產物，以獲得白色固體狀610(34mg,57%)。+ESI-MS：m/z 518.9[M+H]+。
實例331 化合物613之製備
化合物613係遵循用於製備606之一般程序使用613-1及606-2來製備。藉由製備型HPLC純化粗產物，以獲得白色固體狀613(29mg,50%)。+ESI-MS：m/z 451.9[M+H]+。
實例332 化合物623a及623b之製備
在0℃下在N2下，向623-1(20g,116mmol)於無水甲苯(200mL)中之溶液緩慢添加MeMgBr(3M,115.61mL)。添加且攪拌30min後，逐滴添加Ti(i-PrO)4(36.1g,127.2mmol)。在100℃下將混合物加熱30min。冷卻至室溫後，將大量矽藻土添加至混合物中。用NaOH水溶液(2M)鹼化混合物且經由矽藻土墊過濾。用EA洗滌濾餅，且分離濾液並濃縮，以提供粗製2-(2,6-二氯-4-吡啶基)丙-2-胺(約25g)。
將粗製2-(2,6-二氯-4-吡啶基)丙-2-胺溶解於無水DCM(250mL)中。用CbzCl(20.79g,121.90mmol)及DIPEA(31.51g,243.80mmol)處理溶液。在室溫下將混合物攪拌過夜。用鹽水洗滌混合物，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析使用PE中之3%-10% EA-作為溶析劑純化殘餘物，以獲得白色固體狀623-2(15g,36%產率，經過3個步驟)。+ESI-MS：m/z 338.8[M+H]+。
在N2下，向623-2(5.0g,14.7mmol)於二噁烷(100mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液添加(4-氰基苯基)酸(2.17g,14.7mmol)、Cs2CO3(9.6g,29.5mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.08g,1.47mmol)。在80℃下在N2下將混合物攪拌1h。冷卻至室溫後，用EA(100mL)及水(100mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析使用PE中之3%-20% EA作為溶析劑純化殘餘物，以獲得白色固體狀623-3(2.0g,33%產率)。
化合物623-8係遵循用於製備533之一般程序使用623-3來製備。藉由SFC及製備型HPLC分離外消旋623-8，以提供白色固體狀623a(62mg)及623b(29mg)。623a：+ESI-MS：m/z 559.4[M+H]+及623b：+ESI-MS：m/z 559.0[M+H]+。
實例333 化合物624a及624b之製備
化合物624a(白色固體，62mg)及624b(白色固體，62mg)係遵循用於製備623a及623b之一般程序使用624-1及624-2來製備。624a：+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+及624b：+ESI-MS：m/z 573.1[M+H]+。
實例334 化合物625之製備
化合物625(白色固體，32mg)係遵循用於製備623a及623b之一般程序使用625-1及624-2來製備。+ESI-MS：m/z 572.1[M+H]+。
實例335 化合物634之製備
化合物634(白色固體，10mg)係遵循用於製備406之一般程序使用634-1及634-2來製備。+ESI-MS：m/z 524.1[M+H]+。
實例336 化合物639之製備
639-6係如Pascal,R.，等人，Eur.J.Org.Chem.(2000)2000(22)：3755-3761中所提供來製備。
向639-6(1.1g,5.3mmol)於H2O(10mL)中之溶液一次性添加NaOH(426mg,10.7mmol)。在25℃下將混合物攪拌17h。用濃HCl(37%)酸化至pH 1後形成固體。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且在真空中乾燥，以獲得白色固體狀639-7(0.5g,49%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。+ESI-MS：m/z 193.1[M+H]+。
化合物639(28mg,45%)係遵循用於製備606之一般程序使用639-7來製備。+ESI-MS：m/z 532.0[M+H]+。
實例337 化合物643之製備
在25℃下，向643-1(1.5g,6.9mmol)於DMF(20mL)中之溶液添加2-苄氧基乙醇(6.3g,41mmol)。將溶液攪拌6h且然後傾倒至H2O(20mL)中。用EA(2×40mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE中之5%-10% EA作為溶析劑純化殘餘物，以獲得643-2及643-2A之混合物(1.50g)。
在25℃下，向643-2A及643-2A(1.50g，粗產物混合物)於EtOH/H2O(20/10mL)中之溶液添加Fe(1.5g,26.7mmol)及NH4Cl(1.5g,28mmol)。將溶液加熱至80℃並攪拌2h。過濾混合物，且濃縮濾液，以獲得643-3及643-3A之混合物(1.20g，粗製物)。產物未經進一步純化即用於下一步驟。
將643-3及643-3A(1.2g，粗製物)於H2SO4/H2O(1：1)(10mL)中之混合物冷卻至-5℃。在-5℃下逐份添加NaNO2(376mg,5.45mmol)。在-5℃下將溶液攪拌0.5h。將溶液加熱至120℃。在120℃下攪拌0.5h後，將溶液傾倒至冰水(20mL)中且用EA(2×20mL)萃取。 在低壓下濃縮有機相。藉由層析純化殘餘物，以獲得643-4(0.3g，粗製物)。
在室溫下，向643-4(0.3g，粗製物)於DMF(5mL)中之溶液中逐滴添加K2CO3(320mg,2.3mmol)及CH3I(2.14g,15.1mmol)。將溶液攪拌3h。將混合物傾倒至H2O(10mL)中且用EA(2×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得粗製643-5(210mg)，其直接用於下一步驟中。
在25℃下，向643-5(210mg，粗製物)於MeOH(2mL)中之混合物一次性添加NaOH水溶液(2mL,2M)。將混合物加熱至60℃並攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，且藉由添加1M HCl水溶液酸化至pH=3-4。用EA(3×10mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(EA)純化殘餘物，以提供643-6(110mg,56%)。
化合物643(白色固體，14mg,24%)係遵循用於製備606之一般程序使用643-6來製備。+ESI-MS：m/z 553.1[M+H]+。
實例338 化合物644之製備
644-2係如於2013年1月17日公開之PCT公開案第WO 2013/007663號中所提供來製備。
644-4係遵循用於製備272之一般程序使用644-2來製備。
將644-4(1.5g,5.5mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(1.6g,11.1mmol)、Cs2CO3(1.8g,5.5mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.4g,0.5mmol)於i-PrOH(10mL)中之混合物脫氣。在N2下將混合物加熱至80℃並保持15h。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。藉由管柱層析使用PE中之5%-20% DCM純化殘餘物，以獲得644-5(0.9g,74.5%)。
在-78℃下，將臭氧鼓泡通入644-5(0.87g,4mmol)於無水MeOH(10mL)中之溶液10min。藉由N2吹掃過量臭氧後，在25℃下添加NaBH4(304mg,8mmol)。在25℃下將溶液攪拌30min。用H2O驟冷反應物，並用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機溶液，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE中之10%-25% DCM純化殘餘物，以獲得固體狀644-6(0.7g,79%)。
向644-6(0.5g,2.3mmol)於MeOH(3mL)中之溶液添加H2O(3mL)中之NaOH(0.5g,12.5mmol)。在60℃下攪拌1h後，藉由添加2M HCl溶液將混合物酸化至pH=3-4。用EA(3×10mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機溶液，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得644-7(0.4g,85.3%)。
化合物644(白色固體，27mg,42%)係遵循用於製備606之一般程序使用644-7來製備。+ESI-MS：m/z 548.0[M+H]+。
實例339 化合物657之製備
657-6係遵循用於製備606之一般程序使用657-1來製備。
向657-6(2g,4.3mmol)於EtOH(40mL)中之攪拌溶液添加SnCl2．2H2O(3.9g,17.3mmol)及濃HCl(5.4mL,12M)。在60℃下攪拌12h後，將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除EtOH。用水(10mL)稀釋殘餘物且藉由飽和Na2CO3水溶液中和。用EA(3×30mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE中之50%-100% EA作為溶析劑純化殘餘物，以提供黃色油狀657-7(0.82g,44%)。+ESI-MS：m/z 432.3[M+H]+。
向4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(1.5g,7.2mmol)於無水DMF(30mL)中之溶液添加HATU(2.7g,7.2mmol)及DIEA(2.3g,18mmol)。在25℃下攪拌30min後，逐滴添加657-7(2.5g,6.0mmol)於DMF(5mL)中之溶液。在25℃下將混合物攪拌1-2h。將溶液傾倒至水(50mL)中，且用EA(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用DCM：MeOH=200：1-80：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供黃色油狀657- 8(2.2g,59%)。
將657-8(100mg,0.16mmol)、4-Cl-苯基酸(50mg,0.32mmol)及Cs2CO3(156mg,0.48mmol)溶解於微波管中之共溶劑二噁烷：H2O(1.2mL,v：v=5：1)中。將溶液脫氣且添加Pd(dppf)Cl2(3.5mg,0.05mmol)。藉由微波輻照將密封管加熱至110℃並攪拌1h。將溶液冷卻至室溫且傾倒至水(10mL)中。用EA(3×5mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，以獲得657-9(49mg,44%)
在室溫下，向657-9(49mg)於CH3CN(1mL)中之溶液添加1滴TMSI，且在室溫下將混合物攪拌10min。將混合物傾倒至水中，用飽和NaHCO3溶液中和，且用EA(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀657(15mg)。+ESI-MS：m/z 567.9[M+H]+。
實例340 化合物658之製備
化合物658(白色固體，8mg)係遵循用於製備657之一般程序使用658-1及4-CF3-苯基酸來製備。藉由製備型HPLC純化粗產物。+ESI-MS：m/z 602.1[M+H]+。
實例341 化合物659之製備
化合物659(白色固體，11mg)係遵循用於製備657之一般程序使用659-1及2-甲氧基-4-吡啶基酸來製備。藉由製備型HPLC純化粗產物。+ESI-MS：m/z 565.1[M+H]+。
實例342 化合物660之製備
化合物659(白色固體，10mg)係遵循用於製備657之一般程序使用660-1及2-甲氧基-4-吡啶基酸來製備。藉由製備型HPLC純化粗產物。+ESI-MS：m/z 565.1[M+H]+。
實例343 化合物614之製備
將614-1(23mg,0.1mmol)、614-2(50mg,0.1mmol)及TEA(1mmol)之混合物溶解於DCM(4mL)中。添加HATU(38mg,0.1mmol)，並將混合物攪拌30min。用鹽水(5mL)稀釋混合物，且用DCM(2×5mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(10mL)中且在15psi下經Pd/C(10mg,10%)氫化17h。藉由過濾移除觸媒，並用MeOH(5mL)洗滌。濃縮合併之濾液且藉由製備型HPLC純化，以獲得614(28mg,45%)。+ESI-MS：m/z 584.0[M+H]+。
實例344 化合物615之製備
化合物615(白色固體，43mg)係遵循用於製備614之一般程序使用615-1及615-2來製備。藉由製備型HPLC純化粗產物。+ESI-MS：m/z 583.1[M+H]+。
實例345 化合物626之製備
在N2下，向540(160mg,0.26mmol)於MeOH(2mL)中之溶液添 加Pd/C(150mg)。在真空下將懸浮液脫氣且用H2吹掃若干次。在25℃下將混合物攪拌12h。經由矽藻土墊過濾混合物，並用MeOH洗滌墊。在減壓下濃縮合併之濾液。藉由經HCl酸化之製備型HPLC純化殘餘物，以獲得626(69mg,43%)。+ESI-MS：m/z 570.0[M+H]+。
實例346 化合物627之製備
將627-1(66mg,0.3mmol),627-2(150mg,0.3mmol)及TEA(1mmol)之混合物溶解於DCM(4mL)中。添加HATU(120mg,0.2mmol)，並將混合物攪拌30min。用鹽水(5mL)稀釋反應物，且用DCM(2×5mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗製627-2，其未經進一步純化即用於下一步驟中。+ESI-MS：m/z 764.1[M+H]+。
在室溫下，向627-2(0.7g，粗製物)於MeOH(20mL)中之溶液一次性添加LiBH4(59mg,2.8mmol)。將混合物攪拌1h。用2N HCl溶液驟冷反應物且用EA(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=30：1-3：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供油狀627-3(0.6,89%)。+ESI-MS：m/z 736.0[M+H]+。
化合物627(白色固體，180mg)係遵循用於製備540之一般程序 使用627-3來製備。+ESI-MS：m/z 568.1[M+H]+。
實例347 化合物655及656之製備
藉由SFC分離化合物615(30mg)，以獲得峰1及峰2之溶液。藉由HCl水溶液(2M)酸化該兩個峰且凍乾，以獲得白色固體狀655(9.2mg)及656(8.9mg)。655：+ESI-MS：m/z 583.1[M+H]+及656：+ESI-MS：m/z 583.1[M+H]+。
實例348 化合物622之製備
622-1(白色固體，610mg)係遵循用於製備536之一般程序來製備。+ESI-MS：m/z 760.1[M+H]+。
化合物622(12mg)係遵循用於製備581之一般程序使用622-1來製備。LCMS：m/z 592.15[M+H]+。
實例349 化合物650之製備
650-17(白色固體，210mg)係遵循用於製備563之一般程序使用650-1及4-F-苯基酸來製備。+ESI-MS：m/z 698.1[M+H]+。
向650-17(200mg,0.28mmol)於CH3CN(2mL)中之攪拌混合物添加NaI(215mg,1.4mmol)及TMSCl(152mg,1.4mmol)。在65℃下將混合物攪拌20min。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用10% Na2S2O3水溶液驟冷反應物。分離各層，且用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物混合物，以提供白色固體狀650(10mg)。LCMS 564.20 m/z[M+H]+。
實例350 化合物667之製備
在室溫下，向667-1(100mg,0.16mmol)於THF(1mL)中之溶液逐滴添加環丙基氯化鎂(2mL,1mmol)。將混合物攪拌2h。用NH4Cl水溶液驟冷反應物且用EA(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(PE：EA=1：1)純化殘餘物，以獲得667-2(62mg,58.4%)。
在室溫下，向667-2(62mg,0.1mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加TFA(2mL)。將混合物攪拌30min。藉由NaHCO3水溶液中和混合物且藉由EA(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀667(9mg,16.3%)。+ESI-MS：m/z 554.0[M+H]+。
實例351 化合物603之製備
鏡像異構體603-2(270mg)係藉由SFC分離外消旋603-1(1.1g)來獲得。
在0℃下向603-2(270mg 0.8mmol)於2-甲基丙-2-醇(6mL)：H2O(2mL)中之攪拌混合物添加BocN-OTs(308mg1.07mmol)，且在室溫下添加K2OsO4．H2O(60mg,0.16mmol)。在室溫下將混合物攪拌30h。用水稀釋混合物且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=1：1作為溶析劑純化殘餘物，以提供603-3(約200mg，約60%)。+ESI-MS：m/z 638.1[M+H]+。
在室溫下，向603-3(200mg,0.32mmol)於DCM(6mL)中之混合物添加TFA(3mL)。將混合物攪拌30min，用NaHCO3水溶液中和且用EA(3×10mL)萃取。藉由鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得粗製603-4(110mg)，其未經進一步純化即使用。+ESI-MS：m/z 538.1[M+H]+。
在室溫下，向4-(環丙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸(37mg,0.17 mmol)、HATU(100mg 0.26mmol)及DIPEA(57mg,0.44mmol)於無水DMF(3mL)中之溶液添加603-4(110mg粗製物)。在室溫下藉由TLC監測將溶液攪拌5h。用1.0N NaHCO3水溶液稀釋混合物且用EA(3×10mL)萃取。藉由鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用PE：EA=1：1作為溶析劑及製備型HPLC純化殘餘物，以獲得603-5(43mg,28.7%)。+ESI-MS：m/z 728.1[M+H]+。
在室溫下，向603-5(15mg,0.041mmol)於CH3CN(1mL)中之攪拌混合物添加NaI(32mg,0.2mmol)及TMSCl(22mg,0.2mmol)。在55℃下將混合物攪拌15min。用EtOAc稀釋混合物，並用10% Na2S2O3水溶液洗滌。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化粗產物，以提供603。+ESI-MS：m/z 594.20[M+H]+。
實例352 化合物575之製備
每30min持續6h將環丁酮(17μL,0.22mmol)及氰基硼氫化鈉(47mg,0.22mmol)添加至314(43mg,0.074mmol)之溶液中。用EtOAc稀釋混合物，用1N HCl及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC純化粗產物，以獲得575(14mg,23%)。LCMS：m/z 637.20[M+H]+。
實例353 化合物577之製備
化合物577係遵循用於製備575之一般程序來製備。LCMS：m/z 639.10[M+H]+。
實例354 化合物581之製備
經EtOH(2mL)中之10% Pd/C(3mg)將577(12mg,0.019mmol)氫化1h。藉由過濾移除觸媒且藉由反相HPLC純化粗產物，以獲得581(8mg,66%)。LCMS：m/z 604.20[M+H]+。
實例355 化合物576之製備
將Pd(dppf)Cl2(66mg,0.091mmol)添加至2,4-二氯-4-碘吡啶(0.50g,1.8mmol)、(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)酸(0.54g,1.8mmol)及碳酸銫(1.8g,5.5mmol)於二甲氧基乙烷(10mL)及水(1mL)中之溶液中。在110℃下在微波輻照下將混合物加熱1h。用EA稀釋混合物，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得576-1(0.47g,72%)。LCMS：m/z 329.00[M+H]+。
在H2氣氛下將576-1(0.83g,2.5mmol)及氧化鉑(83mg)於EtOH中之溶液攪拌1h。過濾混合物以移除觸媒並濃縮。產物(0.80g,96%)未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 331.05[M+H]+。
將HCl(4N於二噁烷中，3mL)添加至576-2(0.80g,2.4mmol)中。在室溫下將混合物攪拌30min並在減壓下濃縮。將粗產物溶解於CH2Cl2(10mL)中，且添加DIEA(1.1mL,6.0mmol)及氯甲酸苄基酯(0.41mL,2.9mmol)。在室溫下將反應物攪拌1h。用EA稀釋混合物，用1N HCl及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得576-3(0.49g,54%)。LCMS：m/z 365.05[M+H]+。
將Pd(dppf)Cl2(0.45g,0.61mmol)添加至576-3(0.49g,1.3mmol)、1-(三氟甲基)乙烯基酸伸己基甘油酯(0.30g,1.3mmol)、Cs2CO3(1.3g,4.0mmol)於DME(3mL)及水(0.3mL)中之溶液中。在110℃下在微波輻照下將反應容器加熱20min。用EA稀釋混合物。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得576-4(0.23g,41%)。LCMS：m/z 425.05[M+H]+。
將Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol)添加至576-4(0.23g,0.54mmol)、3-氯-4-氟苯基酸(95mg,0.54mmol)、Cs2CO3(0.53g,1.6 mmol)於DME(2mL)及水(0.2mL)中之溶液中。在110℃下在微波輻照下將反應容器加熱1h。用EA稀釋混合物。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得576-4(0.11g,38%)。LCMS：m/z 519.10[M+H]+。
將鋨酸鉀(11mg,0.029mmol)添加至576-5(0.11g,0.21mmol)及(甲苯磺醯基氧基)胺基甲酸第三丁基酯(91mg,0.33mmol)於第三丁醇(1mL)及水(0.33mL)中之溶液中。在室溫下將溶液攪拌過夜。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化粗產物混合物，以獲得576-6(0.12g,85%)。LCMS：m/z 652.20[M+H]+。
將HCl(2mL,4N於二噁烷中)添加至576-6(0.12g,0.18mmol)中，且在室溫下將混合物攪拌2h。藉由蒸發移除溶劑，並將胺鹽再溶解於DMF(1mL)中。添加4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(57mg,0.28mmol)、HATU(0.14g,0.37mmol)及DIEA(0.14mL,0.74mmol)，且在室溫下將混合物攪拌2h。用EA稀釋混合物。用1N HCl、水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得576-7(35mg,26%)。LCMS：m/z 742.20[M+H]+。
將氯三甲基矽烷(23μL,0.24mmol)逐滴添加至576-7(35mg,0.047mmol)及NaI(28mg,0.24mmol)於CH3CN(1mL)中之溶液中，且將混合物攪拌30min。用EA稀釋混合物，用Na2S2O3及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由反相HPLC純化粗產物，以提供576(13mg,37%)。LCMS：m/z 609.15[M+H]+。
實例356 化合物579之製備
將乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(150mg,1.2mmol)添加至314(50mg,0.086mmol)於EtOH(3mL)中之溶液中。在回流下將混合物加熱24h。用EA稀釋混合物，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由反相HPLC純化粗產物，以獲得579(8mg,16%)。LCMS：m/z 624.15[M+H]+。
實例357 化合物585之製備
化合物585係遵循用於製備579之一般程序使用318及乙醯亞胺酸乙酯來製備。LCMS：m/z 590.20[M+H]+。
實例358 化合物580之製備
遵循用於576-7之一般程序，偶合(2-2(3-胺基-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸苄基酯與4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸。遵循用於製備581之一般程 序氫化580-1。LCMS：m/z 565.15[M+H]+。
實例359 化合物586之製備
586-1係遵循用於576-7之一般程序來製備。將二噁烷中之HCl(3mL)添加至568-1(92mg,0.18mmol)中，且在室溫下將混合物攪拌3h。濃縮混合物，並藉由反相HPLC純化粗產物，以提供586(43mg,47%)。LCMS：m/z 566.20[M+H]+。
實例360 化合物592之製備
化合物592係遵循用於586之一般程序使用4-乙醯胺基-3-甲氧基苯甲酸來製備。LCMS：m/z 583.15[M+H]+。
實例361 化合物593之製備
化合物593係遵循用於586之一般程序來製備。LCMS：m/z 619.00[M+H]+。
實例362 化合物596之製備
化合物596係遵循用於586之一般程序使用4-(3-羥基環丁氧基)-3-甲氧基苯甲酸來製備。LCMS：m/z 578.20[M+H]+。
實例363 化合物616之製備
在室溫下，向4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1g,5.49mmol)於DMF(5mL)中之攪拌混合物添加K2CO3(1.14g,8.24mmol)及2-溴乙腈。在室溫下將混合物攪拌若干小時，且然後用EtOAc及水稀釋。分離各層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物混合物，以提供白色固體狀616-1。
向616-1(190mg,0.856mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物添加NaN3(71.5mg,1.1mmol)及NH4Cl(59mg,1.1mmol)。在100℃下在微波輻照下將混合物實施45min。用EtOAc及水稀釋混合物，且分離各 層。向水層添加10% HCl水溶液直至形成白色沈澱。過濾掉四唑產物，且然後直接溶解於NaOH水溶液(1.5mL,2N)中。在80℃下將混合物加熱30min。將混合物冷卻至室溫且用10% HCl水溶液酸化。過濾掉白色固體且在減壓下乾燥。粗616-2未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 265.05[M+H]+。
化合物616係遵循用於586之一般程序使用616-2來製備。LCMS：m/z 624.15[M+H]+。
實例364 化合物599之製備
599-1係遵循用於576-7之一般程序來製備。將Pd(dppf)Cl2(12mg,0.016mmol)添加至599-1(0.23g,0.32mmol)、吡啶-4-酸(65mg,0.016mmol)及碳酸銫(0.31g,0.96mmol)於二甲氧基乙烷(2mL)及水(0.2mL)中之溶液中。在110℃下在微波輻照下將混合物加熱20min。用EA稀釋混合物，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得599-2(0.11g,50%)。
599-2係遵循用於586之一般程序來製備，以獲得599。LCMS：m/z 569.20[M+H]+。
實例365 化合物601之製備
將DIEA(87μL,0.50mmol)添加至317(0.10g,0.16mmol)、乙酸(20mL,0.33mmol)及HATU(0.14g,0.35mmol)於DMF中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h。藉由反相HPLC純化粗產物，以提供601(17mg,17%)。LCMS：m/z 642.15[M+H]+。
實例366 化合物611之製備
化合物611係遵循用於601之一般程序使用320來製備。LCMS：m/z 594.20[M+H]+。
實例367 化合物612之製備
化合物612係遵循用於601之一般程序使用322來製備。LCMS：m/z 641.15[M+H]+。
實例368 化合物621之製備
化合物621係遵循用於601之一般程序使用580來製備。LCMS：m/z 607.20[M+H]+。
實例369 化合物620之製備
化合物620係遵循用於601之一般程序使用586來製備。LCMS：m/z 608.2[M+H]+。
實例370 化合物595之製備
在-40℃下，將異丙基氯化鎂(2M於THF中，2.0mL,4.0mmol)逐滴添加至2,6-二氯-4-碘吡啶(1.0g,3.7mmol)之溶液中。將溶液攪拌30min。逐滴添加3-氧雜環丁酮(0.28mL,4.4mmol)。將混合物攪拌且升 溫至室溫並保持2h。用1N HCl驟冷反應物，用EA萃取，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得595-1(0.42g,51%)。
將甲烷磺醯氯(1.1mL,15mmol)逐滴添加至595-1(2.14g,9.7mmol)及二異丙基乙胺(3.4mL,19mmol)於CH2Cl2中之溶液中。在0℃下將混合物攪拌1h。用1N HCl及鹽水洗滌混合物，乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(EA：己烷)純化殘餘物，以獲得595-2(1.91g,66%)。
將疊氮化鈉(0.83g,1.3mmol)添加至595-2(1.91g,0.64mol)於DMSO(3mL)中之溶液中，且在70℃下將混合物攪拌2h。用EA稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(己烷：EA)純化產物，以提供595-3(0.67g,42%)。
將三甲基膦(1M於THF中，2.2mL,2.2mmol)添加至595-3(0.357g,1.5mmol)於EA(5mL)中之溶液中。將混合物攪拌20min。添加水(0.5mL)，且在70℃下將混合物攪拌1h。用鹽水洗滌混合物，乾燥並濃縮，以提供595-4(0.31g,93%)，其未經進一步純化即使用。
將氯甲酸苄基酯(0.98mL,6.9mmol)添加至595-4(4.6mmol)於THF(15mL)及飽和碳酸鈉(15mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜，且分離水層。用鹽水洗滌有機層，乾燥並濃縮。藉由矽膠上之層析(己烷：EA)純化產物，以提供595-5(1.4g,87%)。
化合物595-6係遵循用於576-4之一般程序來製備。LCMS：m/z 413.05[M+H]+。化合物595-7係遵循用於576-5之一般程序來製備。LCMS：m/z 473.10[M+H]+。化合物595-8係遵循用於576-6之一般程序來製備。LCMS：m/z 606.15[M+H]+。
將595-8(75mg,0.12mmol)溶解於六氟異丙醇(1.5mL)中。在150℃下在微波輻照下將溶液加熱65min。濃縮混合物，且粗製595-9未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 505.46[M+H]+。
595-10係遵循用於576-7之一般程序來製備。LCMS：m/z 696.20[M+H]+。化合物595係遵循用於580之一般程序使用595-10來製備。LCMS：m/z 562.15[M+H]+。
實例371 化合物602之製備
將氯甲酸苄基酯(0.61mL,4.3mmol)逐滴添加至602-1(0.86g,2.9mmol)及二異丙基乙胺(1.0mL,5.7mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。用1N HCl及鹽水洗滌混合物，乾燥並濃縮。藉由層析(己烷：EA)純化粗製602-2(0.73g,58%)。LCMS：m/z 433.05[M+H]+。
602-3係遵循用於576-4之一般程序來製備。LCMS：m/z 439.10[M+H]+。602-4係遵循用於576-6之一般程序來製備。LCMS：m/z 572.15[M+H]+。602-5係遵循用於576-7之一般程序來製備。LCMS：m/z 679.20[M+H]+。化合物602係遵循用於580之一般程序使用602-5來製備。LCMS：m/z 511.15[M+H]+。
實例372 化合物578之製備
將三氟乙酸(0.3mL)添加至CH2Cl2中之578-1(55mg,0.069mmol)中，且在室溫下將混合物攪拌4min。用冷碳酸氫鈉驟冷反應物且用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥，濃縮且未經純化即使用。
將碳酸鉀(50mg,0.35mmol)添加至578-2(0.069mmol)及溴乙酸第三丁基酯(30μL,0.21mmol)於DMF(1mL)中之溶液中。在55℃下將混合物加熱1h。用EA稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌。藉由管柱層析(己烷：EA)純化粗產物，以提供578-3。LCMS：m/z 790.20[M+H]+。
化合物578係遵循用於576之一般程序使用578-3來製備。LCMS：m/z 600.15[M+H]+。
實例373 化合物619之製備
619-1係遵循用於576之一般程序來製備。化合物619係遵循用於 580之一般程序來製備。LCMS：m/z 525.15[M+H]+。
實例374 化合物635之製備
將DIEA(90μL,0.52mmol)添加至635-1(72mg,0.17mmol)、8-甲氧基喹啉-6-甲酸(45mg,0.21mmol)及HATU(98mg,0.26mmol)之溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h。藉由反相HPLC純化混合物，以提供635-2(50mg,48%)。LCMS：m/z 601.10[M+H]+。
將Pd(dppf)Cl2(3mg,0.0041mmol)添加至635-2(50mg,0.083mmol)、4-氟苯基酸(17mg,0.12mmol)、K3PO4(0.11mg,0.22mmol)、KH2PO4(45mg,0.22mmol)於DME(1mL)、EtOH(0.6mL)及水(0.2mL)中之溶液中。在110℃下在微波輻照下將溶液加熱4h。用EA稀釋混合物，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(MeOH：EtOAc)純化粗製635-3。LCMS：m/z 661.20[M+H]+。
將635-3(27mg)溶解於MeOH(1mL)中。向此攪拌混合物中添加HCl於二噁烷中之溶液(0.2mL)。在室溫下將混合物攪拌5min。濃縮混合物，且藉由反相HPLC純化635(5mg,25%)。LCMS：m/z 557.15[M+H]+。
實例375 化合物637之製備
在0℃下，將氯甲磺醯氯(0.4mL,4.4mmol)逐滴添加至氨(0.5M於二噁烷中，8.8mL,4.4mmol)及DIEA(0.92mL,5.3mmol)之溶液中。將溶液攪拌1h。用1N HCl及鹽水洗滌反應物，乾燥並濃縮。粗產物未經進一步純化即使用。
將碳酸鉀(1.2g,8.8mmol)添加至香草酸甲酯(0.40g,2.2mmol)及637-1(4.4mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液中。在65℃下將混合物攪拌過夜。用EA稀釋反應物，用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(己烷：EA)純化粗產物，以提供637-2(50mg,8%)。
將NaOH(2N,1mL)添加至637-2(50mg,0.18mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。藉由添加2N HCl酸化混合物且用EA萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥並濃縮。粗製637-3未經進一步純化即使用。
637-4係遵循用於576-7之一般程序來製備。化合物637係遵循用於586之一般程序來製備。LCMS：m/z 635.15[M+H]+。
實例376 化合物618之製備
將碳酸銫(1.0g,5.9mmol)添加至懸浮於90% MeOH水溶液(20mL)中之香草酸(2.0g,12mmol)中。在室溫下將混合物攪拌30min。移除溶劑，且藉由與甲苯共蒸發(2×)乾燥粗產物。將銫鹽再溶解於DMF(15mL)中。添加苄基溴，且在室溫下將混合物攪拌過夜。用EA稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(己烷：EA)純化產物，以產生618-1(0.4g,12%)。
將溴乙酸乙酯(0.34mL,3.1mmol)添加至618-1(0.4g,1.5mmol)及碳酸鉀(0.64g,4.6mmol)於DMF(3mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌3h。用水及鹽水洗滌混合物，乾燥並濃縮。藉由管柱層析(己烷：EA)純化粗產物，以產生618-2(0.177g,34%)。
經EtOH中之10% Pd/C(35mg)將618-2(0.177g0.51mmol)氫化45min。藉由過濾移除觸媒，且濃縮混合物，以產生618-3(0.13g,100%)，其未經進一步純化即使用。
618-4係遵循用於576-7之一般程序來製備。LCMS：m/z 728.20[M+H]+。將NaOH(2N,2mL)添加至618-4(0.302g,0.43mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。用1N HCl酸化混合物且用EA萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥並濃縮，以 產生618-5(0.29g,92%)。LCMS：m/z 700.20[M+H]+。
將DMAP添加至618-5(50mg,0.071mmol)、甲基磺醯胺(10mg,0.11mmol)及EDCI(16mg,0.086mmol)於DMF(1mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。藉由反相HPLC純化產物，以產生618-6(27mg)。LCMS：m/z 777.05[M+H]+。化合物618係遵循用於586之一般程序來製備。LCMS：m/z 677.05[M+H]+。
實例377 化合物617之製備
化合物617係遵循用於586之一般程序來製備。LCMS：m/z 628.15[M+H]+。
實例378 化合物641之製備
在室溫下，向641-1(950mg,1.9mmol)於t-BuOH：水(3：1,3mL總體積)中之攪拌混合物添加鋨酸鉀二水合物(105mg,0.3mmol)及甲苯 磺醯基氧基胺基甲酸第三丁基酯(1g,3.8mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用水及DCM稀釋混合物。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物，以提供641-3(200mg,10%)作為次要產物；LCMS：m/z 527.2[M+H]+。
甲苯磺醯基氧基胺基甲酸第三丁基酯製備如下。在0℃下，向羥基胺基甲酸第三丁基酯(2g,15mmol)於THF(10mL)中之攪拌混合物添加TsCl(2.8g,15mmol)及TEA(2.2mL,15.8mmol)。在0℃下將混合物攪拌20min，且然後快速升溫至室溫並保持5min。用DCM稀釋混合物並用水洗滌。用DCM進行水性處理以獲得粗產物，經由矽膠純化該粗產物，以提供白色固體狀甲苯磺醯基氧基胺基甲酸第三丁基酯。
在室溫下，向641-3(200mg,0.39mmol)於CH2Cl2(2mL)中之攪拌混合物添加TsCl(376mg,1.96mmol)及TEA(320μL,2.34mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min。用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。分離各層。用EtOAc(2×25mL)萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對粗產物實施層析，提供無色油狀641-4(128mg)。LCMS：m/z 681.10[M+H]+。
在室溫下，向641-4(128mg,0.188mmol)於丙酮(2mL)中之攪拌混合物添加LiBr。在回流下將混合物加熱1h，且然後冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物。對殘餘物實施層析，提供無色油狀641-5(80mg,72%產率)。LCMS：m/z 589[M+H]+。
在0℃下，向641-5(80mg,0.135mmol)於DCM(1.5mL)中之攪拌混合物添加DAST(58μL,0.41mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min，且然後快速升溫至室溫並保持5min。用冷NaHCO3水溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物混合物，以提供641-6(56mg,74%產率)。 LCMS：m/z 591.0[M+H]+。
向641-6(50mg,0.084mmol)於DMF(1mL)中之攪拌混合物添加四丁基疊氮化銨(240mg,0.84mmol)及四丁基碘化銨(12mg)。在100℃下將混合物攪拌若干小時。將混合物直接裝載至矽膠管柱上，用己烷：EtOAc溶析，以提供無色油狀641-7(30mg,64%)。LCMS：m/z 554.10[M+H]+。
向641-7(30mg,0.054mmol)於THF：水(10：1,1.1mL)中之攪拌混合物添加聚合物結合之三苯基膦(142mg,0.54mmol)。在70℃下將混合物攪拌30min，且然後冷卻至室溫。經由矽藻土塞過濾混合物。用EtOAc將塞洗滌若干次。在減壓下濃縮粗產物混合物，且粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
向4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸於DMF(1mL)中之攪拌混合物添加HATU(21mg,0.054mmol)及DIPEA(15μL,0.11mmol)。在室溫下將混合物攪拌5min。添加641-8於DMF中之溶液(0.5mL)。在室溫下將混合物攪拌10min。用10% NaHCO3水溶液(10mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行水性處理。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀641-9(20mg,52%，2個步驟)。LCMS：m/z 718.2[M+H]+。
在室溫下，向641-9(20mg,0.0286mmol)於AcCN(1mL)中之攪拌混合物添加NaI(22mg,0.143mmol)及TMSCl(19mg,0.143mmol)。將混合物升溫至60℃直至起始材料耗盡。將混合物冷卻至室溫且用CH2Cl2稀釋。用10% Na2S2O3水溶液洗滌混合物。用DCM(2×10mL)萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC進一步純化粗產物，以提供641。LCMS：m/z 584.15[M+H]+。
實例379 化合物573之製備
向573-1(30mg,0.41mmol)於EtOAc：EtOH(5mL：5mL)中之攪拌溶液添加Pd/C(20mg)。將混合物置於H2氣球下。將混合物攪拌若干小時直至起始材料耗盡。經由矽藻土塞過濾粗產物混合物，且用EtOAc(2×20mL)洗滌塞。在減壓下濃縮混合物，其未經進一步純化即使用。
將經N-Boc保護之胺溶解於二噁烷中之4N HCl中。在室溫下將混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮粗產物混合物。經由製備型HPLC純化粗產物混合物，以提供白色固體狀573。LCMS：m/z 590.15[M+H]+。
實例380 化合物598之製備
在室溫下在Ar下，向2,6-二氯異菸腈(1g,5.78mmol)於Et2O中之攪拌混合物添加Ti(OiPr)4(1.97mL,6.65mmol)。將混合物攪拌10min，且然後冷卻至0℃。經10min添加EtMgBr(3.54mL,12.14mmol)於2-甲基四呋喃中之溶液。在室溫下將混合物攪拌1h，且然後冷卻 至0℃。添加BF3.OEt(1.3mL,10.58mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌30min。用1N HCl(5mL)驟冷反應物，且然後用2N NaOH(10mL)驟冷。用DCM稀釋混合物。用DCM萃取水層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供無色油狀598-1(100mg,8.5%)。LCMS：m/z 203.1[M+H]+。
在0℃下，向598-1(100mg,0.49mmol)於DCM(1mL)中之攪拌混合物添加CBzCl(84.2mg,0.49mmol)及DIPEA(86μL,0.49mmol)。將混合物升溫至室溫並保持20min。用冷飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供經N-CBz保護之胺(100mg,60%)。LCMS：m/z 337.0[M+H]+。
向(1-(2,6-二氯吡啶-4-基)環丙基)胺基甲酸苄基酯(100mg,0.297mmol)於DME(2mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(132mg,0.59mmol)、Cs2CO3溶液(290mg,0.89mmol於0.3mL水中)及PdCl2(dppf)(45mg,0.062mmol)。在110℃下在微波輻照下將混合物加熱1h。用EtOAc及水稀釋粗產物混合物。然後用EtOAc進行水性處理。經由矽膠層析純化粗產物，以提供期望產物。混合物未經進一步純化即用於下一步驟中(70mg)。LCMS：m/z 397.10[M+H]+。
向來自先前步驟之產物(70mg,0.176mmol)於DME(1.5mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加4-氟苯基酸(36mg,0.259mmol)、Cs2CO3溶液(171mg,0.52mmol於0.3mL水中)及PdCl2(dppf)(26mg,0.035mmol)。在110℃下在微波輻照下將混合物實施1h。用EtOAc及水稀釋粗產物。用EtOAc萃取水層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物，以產生(1-(2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)環丙基)胺基甲酸苄基酯作為期望產物。 LCMS：m/z 457.[M+H]+。
在室溫下，向598-2(50mg,0.085mmol)於t-BuOH：水(3：1,1.3mL)中之攪拌混合物添加鋨酸鉀二水合物(8mg,0.0215mmol)及甲苯磺醯基氧基胺基甲酸第三丁基酯(62mg,0.215mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，且然後用水及DCM稀釋。用DCM萃取水層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物，以提供598-3(24mg,37%)。LCMS：m/z 590.20[M+H]+。
在室溫下，將經N-Boc保護之胺溶解於HCl於二噁烷中之溶液(2mL,4N)中。在室溫下攪拌混合物直至起始材料耗盡。在減壓下濃縮混合物，以提供粗製胺基醇，其未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 490.10[M+H]+。
向(R)-4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(9mg,0.04mmol)於DMF(0.5mL)中之攪拌混合物添加HATU(15.2mg,0.04mmol)及DIPEA(17μL,0.1mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min。添加粗製胺基醇於DMF中之溶液(0.2mL)。在室溫下將混合物攪拌10min。用10% NaHCO3溶液(1mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行水性處理。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀(1-(2-(4-氟苯基)-6-(1,1,1-三氟-2-羥基-3-(4-((R)-2-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯甲醯胺基)丙-2-基)吡啶-4-基)環丙基)胺基甲酸苄基酯(7mg,24%，2個步驟)。LCMS：m/z 698.2[M+H]+。
在室溫下，向598-4(7mg,0.01mmol)於AcCN(0.5mL)中之攪拌混合物添加NaI(7.5mg,0.05mmol)及TMSCl(5.4mg,0.05mmol)。將混合物升溫至60℃直至起始材料耗盡。將混合物冷卻至室溫且用CH2Cl2稀釋。用10% Na2S2O3水溶液洗滌混合物。用DCM(2×10mL)萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC進一步純化粗產物，以提供598。LCMS：m/z 564.20[M+H]+。
實例381 化合物600之製備
向533(10mg,0.016mmol)於EtOAc：EtOH(5mL：1mL)中之攪拌溶液添加Pd/C(15mg)。將混合物置於H2氣球下。將混合物攪拌若干小時直至起始材料耗盡。經由矽藻土塞過濾粗產物混合物，且用EtOAc(2×20mL)將塞洗滌若干次。在減壓下濃縮混合物且經由製備型HPLC純化，以提供白色固體狀600(3mg,32%)。LCMS：m/z 564.2[M+H]+。
實例382 化合物594之製備
將碘甲烷(0.66mL,11mmol)逐滴添加至2-氯-3-羥基-6-(羥基甲基)-4-碘吡啶(2.03g,7.1mmol)及碳酸鉀(2.0g,14mmol)於DMF(8 mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h。用EA稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。產物(1.77g,64%)在靜置後結晶。
將DIPEA(2.0mL,12mmol)逐滴添加至(6-氯-4-碘-5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(1.77g,5.91mmol)、第三丁基氯二甲基矽烷(1.3g,8.9mmol)及催化量之咪唑於CH2Cl2(10mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。用CH2Cl2稀釋混合物，用1N HCl及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由管柱層析(己烷：EA)純化粗產物，以產生白色固體狀產物(2.18g,75%)。
將氰化銅(1.0g,12mmol)添加至6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-氯-4-碘-3-甲氧基吡啶(1.0g,2.4mmol)於二甲基乙醯胺(3mL)中之溶液中。在140℃下將混合物加熱2h，且然後用DCM稀釋。添加10% NH4OH水溶液。在室溫下將混合物攪拌20min，且分離各層。然後用EtOAc進行水性處理。對殘餘物實施層析，提供無色油狀6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-氯-3-甲氧基異菸腈(520mg,70%)。
在0℃下，向6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-氯-3-甲氧基異菸腈(520mg,1.66mmol)於Et2O(3.9mL)中之攪拌混合物添加MeMgBr於2-甲基四呋喃中之溶液(1.47mL,4.71mmol)。在室溫下攪拌1h後，添加Ti(OiPr)4。在回流下將混合物加熱2h，且然後用CH2Cl2稀釋。將混合物冷卻至室溫，且添加大量矽藻土。用NaOH溶液(2mL,2N)鹼化粗產物混合物，且經由矽藻土塞過濾。用DCM將塞洗滌若干次。用10% HCl水溶液洗滌濾液。分離各層，並用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供無色油狀594-1(147mg,26%)。LCMS：m/z 345.15[M+H]+。
在0℃下，向594-1(147mg,0.45mmol)於DCM(1.5mL)中之攪拌混合物添加CBzCl(114mg,0.67mmol)及DIPEA(233μL,0.49 mmol)。將混合物升溫至室溫並保持10min。用冷飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供白色固體狀594-2(110mg,57%)。
在室溫下，向594-2(110mg,0.25mmol)於THF(762μL)中之攪拌混合物逐滴添加TBAF(0.85mL)於THF中之溶液。在室溫下攪拌混合物直至起始材料耗盡。添加矽膠，且在室溫下將混合物攪拌10min。在減壓下濃縮所得混合物。對殘餘物594-3實施層析，其未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 365.05[M+H]+。
在室溫下，向594-3(110mg，約0.3mmol)於CH2Cl2(1.3mL)中之攪拌混合物添加及戴斯-馬丁過碘烷(383mg,0.9mmol)。在室溫下攪拌混合物直至醇耗盡。用5% NaHSO3溶液及飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物混合物，以提供594-4(90mg,55%，2個步驟)。LCMS：m/z 363.05[M+H]+。
向594-4(90mg,0.248mmol)於DMF(0.5mL)中之攪拌混合物添加TMSCF3(53mg,0.37mmol)及TBAF於THF中之溶液(37μL)。在室溫下將混合物攪拌1h。添加矽膠，並將混合物攪拌10min。在減壓下濃縮粗產物混合物。對殘餘物實施層析，提供594-5(86mg,80%)。LCMS：m/z 433.05[M+H]+。
在室溫下，向594-5(86mg,0.198mmol)於CH2Cl2(1.0mL)中之攪拌混合物添加戴斯-馬丁過碘烷試劑(421mg,0.99mmol)。在室溫下攪拌混合物直至醇耗盡。用5% NaHSO3水溶液及飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物混合物，以提供594-6(80mg,90%)。LCMS：m/z 449.05[M+H2O+H]+。
向594-6(30mg,0.074mmol)於MeNO2(0.5mL)中之攪拌混合物 添加TEA(20μL,0.147mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min，且然後用DCM稀釋且用水洗滌。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供白色固體狀594-7(30mg,82%)。LCMS：m/z 492.05[M+H]+。
在室溫下，向594-7(30mg,0.061mmol)於EtOAc(0.3mL)中之攪拌混合物添加SnCl2.2H2O(166mg,0.74mmol)。在回流下將混合物加熱1h，且然後冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物。將粗產物混合物直接裝載至矽膠管柱上，以提供594-8。LCMS：m/z 462.05[M+H]+。
向4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(12.6mg,0.06mmol)於DMF(0.5mL)中之攪拌混合物添加HATU(23mg,0.06mmol)及DIPEA(16μL,0.09mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min。添加594-8於DMF中之溶液(0.2mL)，且在室溫下將混合物攪拌10min。用10% NaHCO3水溶液(10mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行水性處理。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀(2-(2-氯-6-(3-(4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸苄基酯(30mg，定量)。LCMS：m/z 652.15[M+H]+。
向(2-(2-氯-6-(3-(4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸苄基酯(30mg,0.046mmol)於DME(2mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加4-氟苯基酸(8mg,0.055mmol)、Cs2CO3溶液(45mg,0.14mmol於0.3mL水中)及PdCl2(dppf)(5mg,0.007mmol)。在110℃下在微波反應條件下將混合物攪拌1h。用EtOAc及水稀釋粗產物混合物。然後用EtOAc進行水性處理。經由矽膠層析純化粗產物混合物，以提供產物及未反應之起始材料(25mg)。LCMS：m/z 712.20[M+H]+。
向經N-Cbz保護之胺及來自先前步驟之未反應起始材料(25mg)於 EtOAc：i-PrOH：HOAc(5mL：1mL：1mL)中之攪拌溶液添加Pd/C(20mg)。將混合物置於H2氣球下。將混合物攪拌若干小時直至起始材料耗盡。經由矽藻土塞過濾粗產物混合物，且用EtOAc(2×20mL)洗滌塞。在減壓下濃縮混合物。經由HPLC純化粗產物混合物，以提供白色固體狀594。LCMS：m/z 578.15[M+H]+。
實例383 化合物582、583及589之製備
在-78℃下在N2下，向582-1(50g,310mmol)於無水THF(1.2L)中之攪拌溶液添加LDA(310mL,620mmol)。在-78℃下將混合物攪拌0.5h。逐滴添加碳酸二甲酯(67.1g,750mmol)於無水THF(150mL)中之溶液。將溶液升溫至0℃並在0℃以下攪拌1h。用NH4Cl水溶液(500mL)驟冷反應物，用EA(3×1L)萃取。用碳酸氫鈉水溶液(1L)及鹽水洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(PE：EA=20：1)純化殘餘物，以獲得無色油狀582-2(50g, 73.5%)。
在N2下，向粗製582-2(50g,230mmol)於二噁烷：H2O(6：1)(1L)中之溶液添加4-氟-3-氯-苯基酸(40g,230mmol)、Cs2CO3(223.3g,680mmol)及Pd(dppf)Cl2(16.8g,23mmol)。將混合物脫氣(3×)且用N2再填充。在80℃下在預加熱油浴中將混合物攪拌4h。冷卻至室溫後，用水(1.5L)稀釋混合物且用EA(3×1L)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE：EA=20：1-15：1)純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀582-3(42g,58.7%)。
在-78℃下，向582-3(10g,31.9mmol)於無水THF(100mL)中之溶液逐滴添加LiHMDS(63.9mL,63.9mmol)。在-78℃下將混合物攪拌30min。逐滴添加MeI(9.07g,63.9mmol)於無水THF(50mL)中之溶液。將混合物升溫至0℃且在0℃下攪拌1h。用水(100mL)驟冷反應物且用EA(3×150mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE：EA=10：1)純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀582-4(3.5g,32%)。
在-78℃下，向582-4(3.2g,10.22mmol)於無水THF(20mL)中之溶液逐滴添加NaHMDS(20.44mL,20.44mmol)。在-78℃下將混合物攪拌30min。逐滴添加BnOCH2Cl(3.19g,20.44mmol)於無水THF(10mL)中之溶液。將混合物升溫至0℃並攪拌1h。用水(50mL)驟冷反應物且用EA(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE：EA=10：1)純化殘餘物，以產生黃色油狀582-5(2.7g,59%)。
在N2下在0℃下經10-15min之時段，向582-5(16.22g,36.29mmol)於無水THF(150mL)中之攪拌溶液逐份添加LiAlH4(1.38g,36.29mmol)粉末。在0℃下將混合物攪拌0.5h。用水(100mL)驟冷反 應物且經由矽藻土塞過濾。用EA(3×100mL)萃取濾液。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE：EA=3：1)純化殘餘物，以獲得黃色油狀582-6(13.5g,89%)。
在室溫下，向582-6(5g,11.93mmol)於無水DCM(50mL)中之攪拌溶液一次性添加FeCl3(19.4g,119.3mmol)粉末。在室溫下將混合物攪拌1h。用水(100mL)稀釋混合物且經由矽藻土床過濾。用EA(2×150mL)萃取濾液。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE：EA=1：1)純化殘餘物，以獲得棕色油狀582-7(3.6g,92%)。
在室溫下，向582-7(3.5g,10.6mmol)於無水DCM(20mL)中之攪拌溶液添加TEA(5.4g,53mmol)。逐滴添加MsCl(4.8g,42.4mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1h。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌溶液，且然後濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE：EA=5：1)純化殘餘物，以獲得黃色油狀582-8(3.6g,69%)。
將582-8(480mg,0.987mmol)溶解於苄基胺(3mL)中。在135℃下在微波輻照下將混合物加熱5h。將粗產物混合物冷卻至室溫且直接裝載至矽膠管柱上，以提供產物之混合物。經由製備型HPLC進一步純化此混合物，以提供無色油狀582-9(100mg,25%產率)；LCMS：m/z 401.05[M+H]+。
向582-9(100mg,0.249mmol)於DME(2mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(111mg,0.498mmol)、Cs2CO3溶液(243mg,0.75mmol於0.5mL水中)及PdCl2(dppf)(36mg,0.005mmol)。在110℃下在微波反應條件下將混合物攪拌2h。用EtOAc及水稀釋粗產物混合物。然後用EtOAc進行水性處理。經由矽膠層析純化粗產物混合物，以提供582-10(114mg，定量產率)。LCMS：m/z 461.05[M+H]+。
在室溫下，向582-10(26mg,0.056mmol)於t-BuOH：水(3：1,1.3mL總體積)中之攪拌混合物添加鋨酸鉀二水合物(3mg,0.008mmol)及甲苯磺醯基氧基胺基甲酸第三丁基酯(32mg,0.112mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用水稀釋混合物並用DCM稀釋。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物混合物，以提供582-11(15mg,45%)。LCMS：m/z 594.2[M+H]+。
將經N-Boc保護之胺溶解於二噁烷中之HCl(3mL,4N)中。在室溫下將混合物攪拌若干小時直至起始材料耗盡。在減壓下濃縮粗產物，且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。遵循用於598之一般程序偶合粗製胺與4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸，提供白色固體狀589。LCMS：m/z 684.20[M+H]+。
向589(38mg,0.064mmol)於EtOAc：iPrOH：HOAc(5mL：1mL：1mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(40mg)。將混合物置於H2氣球下。將混合物攪拌若干小時直至起始材料耗盡。經由矽藻土塞過濾粗產物混合物，且用EtOAc(2×20mL)洗滌塞。在減壓下濃縮混合物且經由製備型HPLC純化，以提供583及582。583：LCMS：m/z 560.15[M+H]+及582：LCMS：m/z 594.15[M+H]+。
實例384 化合物590之製備
化合物590係遵循用於583之一般程序使用(R)-4-(2-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸及HATU來製備。LCMS：m/z 578.15[M+H]+。
實例385 化合物584之製備
584-1係遵循用於583之一般程序使用3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸及HATU來製備。
向584-1於DCM(1mL)中之攪拌混合物添加TFA(0.2mL)。在室溫下將混合物攪拌5min，且然後用DCM稀釋。用冷NaHCO3溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物混合物，以提供白色固體狀584。LCMS：m/z 606.25[M+H]+。
實例386 化合物588之製備
在室溫下，向2-(2-氯-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-胺(200mg,0.67mmol)於DCE(1mL)中之攪拌混合物添加丙酮(78mg,1.33mmol)、HOAc(10mg)及Na(OAc)3BH(280mg)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用DCM稀釋混合物，且用冷NaHCO3溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物混合物，以提供無色油狀588-1(180mg,79%)。LCMS： m/z 341.0[M+H]+。
化合物588係遵循用於582及583之一般程序來製備。LCMS：m/z 607.2[M+H]+。
實例387 化合物597之製備
向4-(3-羥基環丁氧基)-3-甲氧基苯甲酸(70mg,0.168mmol)於DMF(1mL)中之攪拌混合物添加HATU(64mg,0.168mmol)及DIPEA(60μL,0.336mmol)。在室溫下將混合物攪拌5min。添加597-1於DMF中之溶液(0.5mL)，且在室溫下將混合物攪拌10min。用10% NaHCO3水溶液(1mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行水性處理。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀597-2(80mg,75%)。LCMS：m/z 636.15[M+H]+。
向597-2(40mg,0.063mmol)於DME：EtOH：H2O(1.5mL：0.5mL：0.2mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加4-氟苯基酸(9mg,0.063mmol)、K3PO4.7H2O(64mg,0.19mmol)、KH2PO4(25mg,0.16mmol)及PdCl2(dppf)(7.5mg,0.01mmol)。在110℃下在微波輻照下將混合物實施5h。用EtOAc及水稀釋粗產物混合物。然後用EtOAc進行水性處理。經由矽膠層析純化粗產物混合物，以提供597-3。LCMS：m/z 696.20[M+H]+。
在室溫下，向597-3於MeOH(5mL)中之攪拌混合物添加HCl於二噁烷中之溶液(4N,1mL)。將混合物攪拌10min，且然後在減壓下濃縮。經由HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀597(30mg,70%)。LCMS：m/z 592.1[M+H]+。
實例388 化合物574之製備
在室溫下，向574-1(130mg,0.21mmol)於THF(2mL)中之攪拌混合物逐滴添加MeMgBr於甲苯中之溶液(0.91mL,1.27mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，且然後用EtOAc稀釋。用飽和NH4Cl溶液驟冷反應物。分離各層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物，以提供包含574-2之混合物。LCMS：m/z 628.20[M+H]+。
經EtOAc：EtOH(各自5mL)中之10% Pd/C(35mg)將574-2(40mg)氫化2h。藉由過濾移除觸媒，且粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：m/z 594.25[M+H]+。
向二噁烷中之HCl(5mL,4N)添加574-3(20mg)，且在室溫下將混合物攪拌3h。濃縮混合物，並藉由製備型HPLC純化粗產物，以提供574。LCMS：m/z 494.20[M+H]+。
實例389 化合物572之製備
向572-1(25mg,0.0357mmol)於吡啶(1mL)中之攪拌混合物添加氯甲酸異丙酯(110μL,0.101mmol)於甲苯中之溶液。在室溫下將混合物攪拌2h。用DCM稀釋混合物，且用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。分離各層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物，以提供無色油狀572-2。LCMS：m/z 786.25[M+H]+。
在0℃下，向572-2(22mg,0.032mmol)於AcCN(1mL)中之攪拌混合物添加NaI(24mg,0.15mmol)及TMSCl(25μL,0.15mmol)。將混合物攪拌10min，且然後升溫至室溫。用EtOAc稀釋混合物，並用10% Na2S2O3水溶液洗滌。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化粗產物，以提供572。LCMS：m/z 686.2[M+H]+。
實例390 化合物591之製備
向544(50mg,0.075mmol)於HOAc：EtOAc(6mL,5：1)中之攪拌混合物添加Pd/C(30mg)。將混合物於H2氣球下放置若干小時。經由矽藻土塞過濾混合物，且用EtOAc將塞洗滌若干次。在減壓下濃縮濾液且經由製備型HPLC純化，以提供544。LCMS：m/z 582.10[M+H]+。
實例391 化合物640之製備
鈴木偶合640-1(50mg)與4-氯苯基酸，然後進行亞磺醯胺水解，提供白色固體狀640(20mg)。LCMS：m/z 582.15[M+H]+。
實例392 化合物646之製備
化合物646(白色固體，11.6mg)係遵循用於640之一般程序使用646-1(25mg)來製備。LCMS：m/z 596.10[M+H]+。
實例393 化合物666之製備
化合物666(白色固體，6.7mg)係遵循用於640之一般程序使用646-1(20mg)及4-氯-3-氟苯基酸來製備。LCMS：m/z 614.15 [M+H]+。
實例394 化合物649之製備
化合物649(白色固體，19.6mg)係遵循用於640之一般程序使用640-1(40mg)及(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)酸來製備。LCMS：m/z 565.15[M+H]+。
實例395 化合物665之製備
化合物649(白色固體，9.2mg)係遵循用於640之一般程序使用646-1(35mg)及(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)酸來製備。LCMS：m/z 648.15[M+H]+。
實例396 化合物628之製備
在室溫下，向4-甲氧基苯甲酸甲酯(1g,5.49mmol)於DMF(5mL)中之攪拌混合物添加K2CO3(1.14g,8.24mmol)及2-溴乙腈(653mg,5.49mmol)。在室溫下將混合物攪拌3h，且然後用EtOAc及水稀釋。用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物，以提供白色固體狀628-1。
在室溫下，向628-1(600mg,2.72mmol)於THF(6mL)中之攪拌混合物逐滴添加硼烷及DMS複合物於THF中之溶液(0.26mL,2.72mmol)。將混合物緩慢升溫至60℃並保持1h。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用HCl水溶液(1N)驟冷反應物。在室溫下將混合物攪拌10min，且然後用飽和NaHCO3溶液中和。分離各層，且用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物，以提供白色固體狀628-2。LCMS：m/z 226.1[M+H]+。
在0℃下，向628-2(40mg,0.177mmol)於DCM(0.6mL)中之攪拌混合物添加二光氣(32mg,0.177mmol)及DIPEA(42μL,0.27mmol)。將混合物升溫至室溫並保持20min，且然後在減壓下濃縮。將粗產物溶解於甲苯(0.5mL)中，且添加疊氮基三甲基矽烷(0.14mL)及1滴BF3.OEt2。在回流下將混合物加熱1h。將粗產物混合物冷卻至室溫且用 DCM稀釋。用水驟冷反應物，並用DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物，以提供白色固體狀628-3(18mg,36%，經過2個步驟)。
將628-3溶解於HCl於二噁烷中之溶液(1mL)中。添加HCl水溶液(6N,1mL)，且在80℃下將混合物加熱過夜。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀628-4。LCMS：m/z 302.85[M+Na]+。
向(2-(2-(3-胺基-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(8mg,0.0163mmol)及628-4(來自先前步驟)於DCM(0.3mL)中之攪拌混合物添加EDCI(6.2mg,0.032mmol)、HOAt(4.5mg,0.033mmol)及TEA(20μL)。將混合物攪拌5min，且用2滴HCl溶液(1N)驟冷反應物。將有機層轉移至不同燒瓶，並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀期望產物；LCMS：m/z 754.20[M+H]+。
將628-5溶解於HCl於二噁烷中之溶液(5mL,4N)中。在室溫下攪拌混合物直至起始材料耗盡。在減壓下濃縮粗產物混合物且經由製備型HPLC純化，以提供白色固體狀628(8.5mg)。LCMS：m/z 654.1[M+H]+。
實例397 化合物636之製備
向636-1(130mg,0.192mmol)於DMF(1mL)中之攪拌混合物添加K2CO3(80mg,0.576mmol)及2-溴乙腈(46mg,0.38mmol)。在室溫下攪拌混合物直至起始材料耗盡。用EtOAc稀釋混合物並用鹽水洗滌。用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物，以提供無色油狀636-2(40mg)。LCMS：m/z 715.15[M+H]+。
向636-2(20mg,0.028mmol)於吡啶(0.3mL)中之攪拌混合物添加NH2OH˙HCl(10mg)。在回流下將混合物攪拌若干小時。將混合物冷卻至室溫，用甲苯稀釋並在減壓下濃縮。將此過程重複兩次。經由矽膠管柱純化粗產物，以提供無色油狀636-3(10mg)。
向636-3(10mg,0.013mmol)於EtOAc：HOAc：EtOH(5：1：1,7mL)中之攪拌混合物添加Pd/C(20mg)。將混合物於H2氣球下放置若干小時。經由矽藻土塞過濾混合物，且用EtOAc將塞洗滌若干次。在減壓下濃縮濾液且經由製備型HPLC純化，以提供白色固體狀636(4.0mg)。LCMS：m/z 580.15[M+H]+。
實例398 化合物652之製備
向652-1(750mg,2.12mmol)之攪拌混合物添加丙酮(4.0mL)中之1-氯己-5-烯-2-酮(390mg,2.33mmol)及碳酸鉀(410mg,2.97mmol)。在50℃下將混合物攪拌2h。在減壓下移除揮發物，且在水與EtOAc之間分配殘餘物。分離各層，且用Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物，以提供白色固體狀652-2(480mg,50%)。LCMS：m/z 449.90[M+H]+。
將652-2(420mg,1.18mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(157mg,1.31mmol)及乙醇鈦(IV)(770μL,2.6mmol)於THF(7mL)中之混合物加熱至70℃(密封瓶，脫氣且用N2吹掃)。在70℃下將混合物攪拌3 h。用EtOAc稀釋混合物，且添加水。將混合物攪拌5min，且然後經由矽藻土墊過濾。分離各層，且用EtOAc萃取水層。用Na2SO4乾燥合併之有機層並過濾。在減壓下移除揮發物。粗製652-3未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：m/z 552.95[M+H]+。
將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，0.64mL,1.6mmol)添加至乙基溴化鎂(3.42M於2-Me THF中，0.24mL,0.8mmol)於THF(2.5mL)中之已預冷卻至0℃之溶液中。10min後，將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加652-3(460mg,0.83mmol)於THF(1mL)中之溶液，且在-78℃下將混合物攪拌15min。用MeOH驟冷反應物且用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機層，且用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物實施層析，提供淺棕色油狀652-4。LCMS：m/z 427.05[M+H]+。
向652-4(180mg,0.42mmol)於DCM(2mL)中之攪拌混合物添加戴斯-馬丁試劑(537mg,1.26mmol)。在室溫下攪拌混合物直至起始材料耗盡。用EtOAc稀釋混合物。用5% NaHSO3及飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。分離各層，且用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物，以提供白色固體狀652-5。LCMS：m/z 443.1[M+H+H2O]+。
在室溫下，向652-5(135mg,0.305mmol)於硝基甲烷(0.5mL)中之攪拌混合物添加TEA(63μL,0.46mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min，且然後用DCM稀釋。用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。分離各層，且用DCM萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物，以提供白色固體狀652-6(140mg,94%)。LCMS：m/z 486.05[M+H]+。
向652-6(50mg,0.1mmol)於EtOH：水(10：1,1.1mL)中之攪拌混合物添加Fe(28mg,0.5mmol)及NH4Cl(27mg,0.5mmol)。在80℃下將 混合物加熱30min，且然後冷卻至室溫。用DCM(5mL)稀釋混合物，且用NaOH溶液(2N,1mL)驟冷反應物。分離各層，且用DCM(2×5mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物，以提供白色固體狀652-7。LCMS：m/z 456.1[M+H]+。
向3-甲氧基-4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)苯甲酸(14.5mg,0.044mmol)於DMF(0.2mL)中之攪拌混合物添加HATU(17mg,0.044mmol)及DIPEA(17μL,0.088mmol)。在室溫下將混合物攪拌5min。添加652-7(20mg,0.044mmol)於DMF(0.1mL)中之溶液，且將混合物攪拌10min。用10% NaHCO3水溶液(1mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行水性處理。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀652-8(6.5mg,19%)。LCMS：m/z 770.25[M+H]+。
向652-8(6.5mg,0.008mmol)於DME：EtOH：H2O(1.0mL：0.3mL：0.1mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加4-氟苯基酸(9mg,0.063mmol)、K3PO4˙7H2O(14.3mg,0.04mmol)、KH2PO4(5.5mg,0.04mmol)及PdCl2(dppf)(6.0mg,0.008mmol)。在110℃下在微波輻照下將混合物實施5h。在減壓下濃縮粗產物且經由矽膠層析純化，以提供652-9。LCMS：m/z 830.2[M+H]+。
向652-9於t-BuOH：H2O(3：1,0.4mL)中之攪拌混合物添加K2OsO4˙2H2O(1mg)。將混合物攪拌2h且添加NaIO4(5mg)。在室溫下將混合物攪拌過夜。將混合物直接裝載至矽膠管柱中，以提供652-10。LCMS：m/z 832.3[M+H]+。
向652-10於MeOH(1.0mL)中之攪拌混合物添加HCl於二噁烷中之溶液(0.2mL)。在室溫下將混合物攪拌10min，並在減壓下濃縮。粗製652-11未經進一步純化即用於下一步驟中。
將652-11溶解於MeOH(0.5mL)中，添加NaBH4(1.6mg)。在室溫下將混合物攪拌10min，且然後用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。分離各層，且用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。粗製652-12未經進一步純化即用於下一步驟中。
向652-12於DCM(1.0mL)中之攪拌混合物添加TFA(0.1mL)。在室溫下攪拌混合物直至起始材料耗盡。用DCM稀釋混合物，且用冷飽和NaHCO3溶液驟冷反應物。分離各層，且用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀652(1.0mg)。LCMS：m/z 592.20[M+H]+。
實例399 化合物645之製備
645-2係遵循用於635-2之一般程序來製備。LCMS：m/z 610.10[M+H]+。645-3係遵循用於635-3之一般程序來製備。LCMS：m/z 720.20[M+H]+。化合物645(15.7mg)係遵循用於635之一般程序使用645-3(45mg,0.063mmol)來製備。LCMS：m/z 616.15[M+H]+。
實例400 化合物662之製備
化合物662(5.7mg)係遵循用於645之一般程序來製備。LCMS：m/z 616.10[M+H]+。
實例401 化合物663之製備
化合物663(11.4mg)係遵循用於645之一般程序來製備。LCMS：m/z 584.15[M+H]+。
實例402 化合物647之製備
647-3係遵循用於635-3之一般程序來製備。LCMS：m/z 839.25[M+H]+。647-4係遵循用於635之一般程序來製備。在70℃下，用THF(2mL)中之TBAF(1M於THF中，0.1mL,0.1mol)將647-4(51mg,0.084mmol)處理2h。濃縮混合物，且藉由矽膠層析(CH2Cl2：MeOH：NH3)純化粗產物，以提供647(10mg,19%)。LCMS：m/z 605.15[M+H]+。
實例403 化合物648之製備
648-2係遵循用於637-4之一般程序來製備。LCMS：m/z 629.05[M+H]+。648-3係遵循用於635-3之一般程序來製備。LCMS：m/z 719.15[M+H]+。化合物648(13.5mg)係遵循用於635之一般程序使用648-3(27mg,0.038mmol)來製備。LCMS：m/z 615.15[M+H]+。
實例404 化合物651之製備
651-2係遵循用於637-2之一般程序來製備。LCMS：m/z 730.20[M+H]+。651-3係遵循用於637-3之一般程序來製備。LCMS：m/z 787.30[M+H]+。
在65℃下，將651-3(15mg,0.019mmol)於CH3CN(0.5mL)中之溶液逐滴添加至亞硝酸異戊酯(4μL,0.029mmol)及溴化銅(3mg,0.023mmol)於CH3CN(1mL)中之溶液中。在65℃下將混合物攪拌1h且然後冷卻至0℃。藉由添加1N HCl驟冷反應物。用碳酸氫鈉鹼化水層且用EA萃取。產物未經進一步純化即使用，以提供651-4。LCMS：m/z 748.15[M+H]+。
將三氟乙酸(0.1mL)添加至651-4於CH2Cl2(0.9mL)中之溶液中，且在室溫下將反應物攪拌5min。將混合物冷卻至0℃。用碳酸二氫鹽驟冷反應物且用EA萃取。藉由反相HPLC純化產物，以產生651(4.0mg)。LCMS：m/z 628.05[M+H]+。
實例405 化合物661之製備
化合物661係遵循用於651之一般程序來製備。LCMS：m/z 563.15[M+H]+。
實例406 化合物493之製備
化合物493係遵循用於397之一般程序使用(S)-3-甲氧基-4-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯甲酸來製備。LCMS：m/z 640.15[M+H]+。
實例407 化合物587之製備
在室溫下，向587-1(200mg,0.67mmol)於DCE(1mL)中之攪拌混合物添加丙酮(78mg,1.33mmol)、HOAc(10mg)及Na(OAc)3BH(280mg)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用DCM稀釋混合物，且用冷NaHCO3溶液驟冷反應物。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥，過濾並 在減壓下濃縮。經由矽膠管柱純化粗產物，以提供無色油狀587-1(180mg,79%)。LCMS：m/z 341.0[M+H]+。
化合物587(35mg)係以4個步驟自587-2(180mg)製備。LCMS：m/z 641.15[M+H]+。
實例408 化合物664之製備
化合物664係626之單一非鏡像異構物，且係藉由SFC系統對掌性分離626來獲得。+ESI-MS：m/z 570.15[M+H]+。
實例409 化合物642之製備
向642-1(540mg,1.76mmol)於DMF(5mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加Pd(OAc)2(119mg,0.17mmol)、PPh3(102mg,0.387 mmol)、TEA(0.3mL,2.11mmol)及丙烯酸乙酯(0.42mL,3.87mmol)。在85℃下將混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋混合物並用鹽水洗滌。分離各層，且用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析純化粗產物，以提供黃色固體狀642-2(410mg,83%)。LCMS：m/z 280.05[M+H]+。
向642-2於HCl於二噁烷中之溶液(3mL)中之攪拌混合物添加濃HCl(1mL)。在90℃下將混合物攪拌過夜。將粗產物冷卻至室溫並在減壓下濃縮，以提供棕色固體狀642-3。將固體溶解於甲苯中，且在減壓下濃縮(2×)。粗製642-3未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：m/z 220.0[M+H]+。
向642-3(63mg,0.144mmol)於DMF(0.5mL)中之攪拌混合物添加EDCI(33mg,0.173mmol)、HOAt(23mg,0.173mmol)及TEA(41μL,0.088mmol)。在室溫下將混合物攪拌5min。添加642-4(60mg,0.144mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌10min。用10% NaHCO3水溶液(1mL)驟冷反應物。用DCM稀釋混合物，且然後用DCM進行水性處理。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀642-5(20mg)。LCMS：m/z 617.1[M+H]+。
向642-5(20mg,0.032mmol)於DME：EtOH：H2O(1.0mL：0.3mL：0.1mL，在使用前去氧)中之攪拌混合物添加4-氟苯基酸(9mg,0.063mmol)、K3PO4.7H2O(43mg,0.128mmol)、KH2PO4(17.4mg,0.128mmol)及PdCl2(dppf)(20mg)。在110℃下在微波輻照下將混合物實施5h。在減壓下濃縮粗產物，且然後經由矽膠層析純化，以提供淺棕色油狀642-6。LCMS：m/z 677.15[M+H]+。
在室溫下，向642-6於MeOH(1mL)中之攪拌混合物添加HCl於二噁烷中之溶液(0.2mL,4N)。在室溫下將混合物攪拌5min，且然後在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀642 (8.5mg)。LCMS：m/z 573.1[M+H]+。
實例410 化合物476之製備
氮雜二甲酸二異丙基酯(0.29mL,1.5mmol)添加至3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(0.21g,1.2mmol)、乙二醇單-第三丁基醚(0.32mL,2.5mmol)及聚合物結合之三苯基膦(1.1g,1.9mmol)於THF(5mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h。藉由過濾移除樹脂，且濃縮混合物。藉由管柱層析(己烷：EA)將產物純化成476-1(0.34g,98%)。
將NaOH(2N,3mL)添加至476-1(0.34g,1.2mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中，且在回流下將混合物加熱1.5h。用1N HCl酸化混合物並用EA萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥並濃縮，以獲得476-2(0.29g,91%)。
476-3係遵循用於635-2之一般程序使用476-2來製備。476-4係遵循用於635-3之一般程序使用476-3來製備。
將HCl(4N於二噁烷中，1mL)添加至476-4(32mg,0.049mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌5h。濃縮混合物並藉由HPLC純化粗產物，以產生476。LCMS：m/z 555.05[M+H]+。
實例411 化合物481之製備
化合物481(8.7mg)係遵循用於645之一般程序來製備。LCMS：m/z 562.15[M+H]+。
實例412
以下化合物係遵循本文所提供之一或多種方法來製備。
實例A RSV抗病毒分析
如Sidwell及Huffman等人，Appl.Microbiol.(1971)22(5)：797-801所闡述且對其稍作修改來實施CPE降低分析。在分析前一天，將HEp-2細胞(ATCC編號，CCL-23)以1,500個細胞/30μl/孔之密度接種於384孔細胞板(Corning編號3701)中。藉由Labcyte POD 810板組裝系統將化合物添加至384孔細胞板中。將每一測試化合物以自100μM或1μM開始使用1/3逐步稀釋達9個點之最終濃度一式兩份提供至384孔細胞板之孔。將快速冷凍之呼吸道融合病毒(RSV)long株(ATCC編號VR-26)儲備在37℃水浴中。置於冰上直至準備使用。用培養基將病毒稀釋至100 TCID50/30μL之濃度，且將30μl經稀釋之RSV添加至384孔細胞板之相關孔中。對於每一板，留出16個孔作為未經感染、未經治療之細胞對照(CC)，且使每個測試板之9個孔接受僅作為病毒複製之對照(VC)的病毒。所有孔之最終DMSO濃度為1%。將板於37℃、5% CO2下放置5天。
培育5天後，觀察所有孔中細胞之CPE。細胞對照應為天然的且不具細胞融合；病毒對照孔中之細胞應展現病毒細胞病理學之標誌(巨細胞形成、合胞體)。將6μl細胞計數套組-8試劑(CCK-8,Dojindo Molecular Technologies公司，CK04-20)添加至每一孔中，此允許經由去氫酶活性檢測實施比色分析來確定活細胞數。培育3-4小時後，根據製造商之說明書使用630nm過濾器作為背景，在450nm波長下使用分光光度計板讀取器量測每一孔之吸光度。基於化合物之每一濃度下之平均O.D.藉由使用迴歸分析計算50%有效濃度(EC50)。
式(I)化合物在該分析中對RSV病毒有活性，如表A及B中所展示。表A包含EC50值小於1μM之化合物。表B包含EC50值等於或高於1μM且小於50μM之化合物。本文所揭示之其他所測試化合物具有50 μM或更大之EC50值。
實例B 細胞毒性測定
為測定化合物細胞毒性，將每一化合物在不添加病毒的情況下以自100μM開始使用1/2逐步稀釋達7個點之連續最終濃度平行地一式兩份施加至384孔細胞板中之孔。在37℃、5% CO2下將細胞培育5天。將6μL CCK-8添加至每一孔中，且在37℃下在CO2培育器中培育3-4小時。讀取板，以獲得用於計算50%細胞毒性濃度(CC50)之光學密 度。
式(I)化合物不具細胞毒性，如表C及D中所顯示。表C包含CC50值大於100μM之化合物。表D包含CC50值等於或小於100μM且大於10μM之化合物。本文所揭示之其他所測試化合物具有小於10μM之CC50值。
實例C RSV聚合酶抑制分析
在10nM重組RSV複合物存在下在含有Tris-HCl(pH7.5)、6mM MgCl2及其他添加劑以及受質(包含RNA寡核苷酸及放射性核苷酸)之反應緩衝液中實施標準RSV聚合酶分析。在30℃下在濃度遞增之抑制劑存在下將標準反應物在96孔板格式中培育2h。用90μL 0.1M EDTA終止反應，且將反應產物轉移至「讀取」之96孔板。洗滌板後，根據標準程序使用Trilux Topcount閃爍計數器檢測經放射性標記之RNA產物。藉由將數據擬合至非線性迴歸(S型)來計算酶催化速率降低50%之化合物濃度(IC50)。IC50值係源自若干獨立實驗之平均值且顯示於表E及F中。
表E包含IC50<1μM之化合物。表F包含IC50<10μM之化合物。表G包含IC50值<100μM之化合物。
表F
實例D RSV分析
RSV亞基因組複製子395 HeLa及APC126經Apath(Brooklyn,NY)許可，且最初係由Columbus,Ohio之全國兒童醫院(Nationwide Children's Hospital)之研究所疫苗與免疫中心(Center for Vaccines & Immunity)的Dr.Mark Meeples研發。為產生亞基因組RSV複製子，自 表現GFP之全長重組(rg)RSV抗基因組cDNA缺失三個糖蛋白基因，即針對SH、G及F之彼等。在其位置中，插入保米黴素(blasticidin)S去胺酶(bsd)基因。經由多個步驟，在HeLa細胞(395 Hela)或BHK細胞(APC126)中建立RSV複製子。在含有4500mg/L D-葡萄糖、L-麩醯胺酸及110mg/L丙酮酸鈉(Invitrogen，目錄編號11995-040)之達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(DMEM)中培養395 HeLa及APC126細胞二者。使用10%(v/v)胎牛血清(FBS)(Mediatech，目錄編號35-010-CV)、1%(v/v)青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)(Mediatech，目錄編號30-002-CI)及10μg/mL保米黴素(BSD)(Invivogen，目錄代碼ant-bl-1)進一步懸浮培養基。將細胞維持在37℃下5% CO2加濕氣氛中。
藉由以下程序測定RSV複製子細胞中之50%抑制濃度(EC50)、90%抑制濃度(EC90)及50%細胞毒性濃度(CC50)。在第一天，將5000個RSV複製子細胞/孔平鋪於96孔板中。在第二天，將欲測試之化合物於100% DMSO中增溶至100×期望最終測試濃度。將每一化合物連續稀釋(1：3)至最多9個不同濃度。藉由以1：10稀釋於細胞培養基中將100% DMSO中之化合物降低至10%(v/v)DMSO。使用化合物之使用細胞培養基稀釋至10%(v/v)DMSO之10μL樣品來處理呈96孔格式之RSV複製子細胞。最終DMSO濃度為1%(v/v)。在37℃下在5% CO2氣氛中，將細胞與化合物一起培育7天(對於395Hela)或3天(對於APC126)。在每一分析中，包含先前已在RSV複製子分析中表徵之陽性對照。
使用海腎(Renilla)螢光素酶分析系統(Promega，目錄編號E2820)來量測抗RSV複製子活性。如上文所述設定分析板。使用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V來記錄螢光。根據光學密度(OD)值之降低百分比對藥物濃度之曲線使用Microsoft Excel預測功能來計算EC50 (使RSV複製子RNA相對於未經治療之細胞對照值減少50%所需之藥物濃度)。
使用395 HeLa或APC126細胞增殖分析(Promega；CellTiter-Glo發光細胞活力分析，目錄編號G7572)來量測細胞活力。CellTiter-Glo®發光細胞活力分析係基於定量所存在之ATP來測定培養物中之活細胞數之均相方法，ATP之存在表示存在代謝活性細胞。以與上文針對複製子分析所述相同之格式設定分析板。將CellTiter-Glo試劑(100μL)添加至每一孔中且在室溫下培育8分鐘。使用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V來記錄螢光。根據螢光值之降低百分比對藥物濃度之曲線使用Microsoft Excel預測功能來計算CC50(使活細胞相對於未經治療之細胞對照值減少50%所需之藥物濃度)。
表H包含EC50值小於1μM之化合物。表I包含EC50值等於或高於1μM且小於50μM之化合物。本文所揭示之其他所測試化合物具有50μM或更大之EC50值。
實例15 組合研究 具有海腎報告子之RSV
表現海腎螢光素酶之RSV(A2-RL-line19F)係由Emory University,Atlanta,GA,USA之Dr.Martin Moore來產生。A2-RL-line19F之活體外病毒動力學與野生型RSV之活體外病毒動力學相似(參見Hotard,A.L.,Virology(2012)434(1)：129-136)。
自ATCC購得宿主細胞HEp-2(目錄編號CCL-23)，且將細胞培養於含有L-麩醯胺酸及15mM HEPES(Mediatech，目錄編號10-092-CM)之DMEM/Ham’s F-12 50/50 1×中。使用5%(v/v)FBS(Mediatech，目錄編號35-010-CV)及1%(v/v)青黴素/鏈黴素(Mediatech，目錄編號30-002-CI)進一步補充培養基。將HEp-2細胞維持在37℃下加濕5% CO2氣氛中。
藥物治療及病毒投用
為測定化合物之組合之效應，遵循以下程序。在第一天，於96孔板之每孔中平鋪20,000個HEp-2細胞。在第二天，將測試物件於100% DMSO(對於化學品)或1×PBS(對於生物品)中溶解製成200×所需最終測試濃度。隨後，於96孔板中「依水平方向」將化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽連續稀釋(1：3)成9個不同濃度，且於96孔板中「依垂直方向」將化合物(B)或其醫藥上可接受之鹽連續稀釋(1：3)成7個不同濃度。然後將連續稀釋200×之測試物件於細胞培養基中以1：10稀釋，產生20×測試物件。以棋盤方式，取5μL之20×測試物件加至含有90μL現有培養基之細胞中。亦分配空間供滴定作為參考對照之單獨使用之各化合物。將測試物件預培育12小時後，將MOI為0.5之A2-RL-line19F添加至板中，且在37℃下在5% CO2中進一步培育2天。
抗RSV活性之測定
使用海腎螢光素酶分析系統(Promega，目錄編號E2820)來量測抗RSV複製子活性。如上文所述設定分析板。使用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V來記錄發光度。
細胞存活力分析
使用Promega CellTiter-Glo發光細胞活力分析(目錄編號G7572)來量測細胞活力。CellTiter-Glo®發光細胞活力分析係基於定量所存在之三磷酸腺苷(ATP)來測定培養物中之活細胞數之均相方法，三磷酸腺苷之存在表示存在代謝活性細胞。以與抗RSV分析相同之格式設定分析板，但其中不添加病毒至細胞活力分析中。將100μL之CellTiter-Glo試劑加至每一孔中，且在室溫下培育8分鐘。使用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V來記錄發光度。
數據分析
對抗RSV活性及細胞活力二者以N=5實施每一實驗。產生來自5個實驗之複製子之平均抑制%值，且使用兩種藥物相互作用分析模型(等效線圖分析及/或Prichard模型)來分析抗RSV活性。
等效線圖分析
藉由Loewe加和模型評估藥物-藥物組合之效應，其中使用CalcuSyn(Biosoft,Ferguson,MO)、基於Chou及Talalay之方法之電腦程式來分析實驗數據。計算每一實驗組合之組合指數(CI)值及等效線圖。CI值<1、1及>1分別指示協同作用、加和效應及拮抗作用。在協同作用類別下，認為CI<0.1為極強協同作用；CI 0.1-0.3為強協同作用；CI 0.3-0.7為協同作用，且CI 0.7-0.85為中等協同作用。亦使用以圖表形式代表加和、協同及拮抗藥物效應之等效線圖分析來模型化抗病毒活性之相互作用。在此代表圖中，將一種藥物之有效濃度(EC)值繪製於一個軸上，且將第二種藥物之相應EC值繪製於第二軸上；連接該兩點之線代表組合中每一藥物之達到等效EC值所需之量，前提 係其效應係加和的。
Prichard模型(MacSynergy II)
MacSynergy II軟體係由Dr.M.Prichard(University of Michigan)友好地提供。此程式允許使用Bliss獨立模型三維檢查自兩種抑制劑之棋盤組合產生之所有數據點之藥物相互作用。根據重複數據確定置信界。若95%置信界限(CL)不與理論加和表面重疊，則兩種藥物之間之相互作用與加和明顯不同。可測定協同作用或拮抗作用之體積且以圖表形式繪示於三維中，並代表協同作用或拮抗作用隨兩種藥物濃度變化之相對量。協同作用及拮抗作用體積係基於Bliss獨立模型，該模型假設兩種化合物獨立地作用於不同靶。Bliss獨立模型下之一系列所預測分數反應faAB計算為faAB=faA+faB-faA˙faB，其中faA及faB分別代表在dA及dB之量下化合物A及B之可能反應之分數(例如抑制%)，且闡述化合物A及B之組合在量(dA+dB)下之抑制%。若faAB>faA+faB-faA˙faB，則具有Bliss協同作用；若faAB<faA+faB-faA˙faB，則具有Bliss拮抗作用。95%協同作用/拮抗作用體積係在Bliss獨立模型下對faAB之預測觀察到之抑制與95%置信界限之間之差的總和。使用MacSynergy II進行數據分析。
MacSynergy II體積描述：<25μM2%=加和；25-50μM2%=較小協同作用；50-100μM2%=顯著協同作用；且>100μM2%=強協同作用。574及BMS-433771(融合蛋白質抑制劑)之組合具有24.9μM2%(加和/較小協同作用)之協同作用體積。
實例F 副流行性感冒病毒-3(PIV-3)溶菌斑分析
在補充有10%胎牛血清及抗生素(C-EMEM)之最小必需培養基(MEM)存在下，使MA-104細胞於24孔板中生長至90%鋪滿。然後用不完全最小必需培養基(NC-EMEM)將細胞洗滌兩次。將測試物件於 DMSO中溶解至10mM之儲備濃度。
然後將1等份不同濃度之0.5mL測試物件一式三份接種於孔中，且在37℃與5% CO2下培育60min以使測試物件擴散至MA-104細胞中。培育時段後，將3型人類PIV之儲備溶液冷凍，且用NC-EMEM稀釋以達成104pfu/mL之病毒濃度。然後將1等份0.1mL接種於所有孔中，陰性及測試物件毒性對照孔除外。感染後，在37℃下在5% CO2下將板培育72h。培育後，在顯微鏡下檢查板以記錄細胞毒性。收集上清液以使用標準溶菌斑分析使用MA-104細胞作為指示細胞進行病毒定量。
為實施溶菌斑分析，使MA-104細胞於24孔板中生長至鋪滿。用無血清培養基洗滌細胞，然後使用上清液樣品之連續10倍稀釋一式兩份接種孔。在37℃下培育1h後，抽吸樣品，且將1.0mL覆蓋培養基之甲基纖維素添加至每一孔中。培養6天後，將細胞固定且用1%戊二醛中之0.06%結晶紫染色，並對病毒溶菌斑進行計數。使用Prism軟體分析數據，其中EC50定義為使病毒載量自病毒對照(VC)減少50%之藥物濃度。
實例G 人類間質肺炎病毒(hMPV)TCID 50 分析
在補充有10%胎牛血清及抗生素(C-EMEM)之最小必需培養基(MEM)存在下，使LLC-MK2細胞於24孔板中生長至90%鋪滿。然後用不完全最小必需培養基(NC-EMEM)將細胞洗滌兩次。將測試物件於DMSO中溶解至10mM之儲備濃度。
然後將1等份不同濃度之0.5mL測試物件一式三份接種於孔中，且在37℃與5% CO2下培育60min以使測試物件擴散至LLC-MK2細胞中。培育時段後，將人類間質肺炎病毒之儲備溶液冷凍，且用NC-EMEM稀釋以達成104pfu/mL之病毒濃度。然後將1等份0.1mL接種於 所有孔中，陰性及測試物件毒性對照孔除外。感染後，在37℃下在5% CO2下將板培育7天。培育後，在顯微鏡下檢查板以記錄細胞毒性。收集上清液以使用標準TCID50分析使用LLC-MK2細胞作為指示細胞進行病毒定量。使用Prism軟體分析數據，其中EC50定義為使病毒載量自病毒對照(VC)減少50%之藥物濃度。
另外，儘管前文已出於清楚及理解之目的藉助說明及實例十分詳細地進行了闡述，但彼等熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明精神的情況下作出多種及不同修改。因此，應明確理解，本文所揭示形式僅具有說明性且不欲限制本發明之範疇，而是亦涵蓋在本發明之真實範疇及精神內之所有修改及變化形式。
<110> 美商艾洛斯生物製藥公司 王廣義 里歐尼德 貝奇曼 安 楚翁 卡蜜拉 拿波里塔那 丹尼拉 安竹歐提 賀海鷹 凱琳 安 史坦
<120> 抗病毒化合物
<130> ALIOS.079TW
<140> Unassigned
<141> 2014-08-19
<150> US 61/868519
<151> 2013-08-21
<150> US 61/945048
<151> 2014-02-26
<160> 4
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 核心多肽
<400> 1
<210> 2
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 核心多肽
<400> 2
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 組合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<400> 3
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 組合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<400> 4

Claims (143)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有如下結構式：A-L-Y (I)其中：L係選自由以下組成之群： A係選自由以下組成之群：視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-2烷基)、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基；Y係選自由以下組成之群：視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基；R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地係氫或未經取代之C1-4烷基；R2a、R2a1、R2b、R2b1、R2c、R2c1、R2d及R2d1各自獨立地選自由 以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)、烷氧基烷基、胺基烷基、羥基烷基及羥基；或R2a1係氫，且R1a及R2a與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之6員雜環基，R2b1係氫，且R1b及R2b與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之6員雜環基；X1a與X2a之間之代表X1a與X2a之間之單鍵或雙鍵；X2a與X3a之間之代表X2a與X3a之間之單鍵或雙鍵；前提係X1a與X2a之間之及X2a與X3a之間之不可同時為雙鍵，且其中至少一個為雙鍵；當X1a與X2a之間之代表雙鍵且X2a與X3a之間之為單鍵時，則X1a係N或CR4a1，X2a係N或CR5a，且X3a係NR6a1、C(=O)或CR6a2R6a3；且當X1a與X2a之間之代表單鍵且X2a與X3a之間之為雙鍵時，則X1a係NR4a或CR4a2R4a3，X2a係N或CR5a，且X3a係N或CR6a；或X1a、X2a及X3a各自獨立地係C、N、O或C(=O)，並由X1a與X3a連接在一起形成選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基之環或環系；前提係X1a、X2a及X3a之化合價可分別獨立使用選自氫及視情況經取代之C1-4烷基之取代基來滿足，且X1a、X2a及X3a不帶電荷；R3a及R3a1各自獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵素、胺基、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C2-4烯基、視情況經取代之C2-4炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基、-O-羧基、視情況經取代之雜芳基、視 情況經取代之雜環基、CHF2、CF3及，前提係R3a及R3a1 不可同時為氫；或R3a及R3a1一起形成=N-ORa；或R3a及R3a1與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之3員環、視情況經取代之4員環、視情況經取代之5員環或視情況經取代之6員環；R4a、R4a1、R4a2及R4a3各自獨立地係氫或未經取代之C1-4烷基；R5a及R5a1各自獨立地係氫或未經取代之C1-4烷基；R6a及R6a1各自獨立地係氫、視情況經取代之C1-4烷基或視情況經取代之烷氧基烷基；R6a2及R6a3各自獨立地係氫或未經取代之C1-4烷基；X1b、X2b及X3b各自獨立地係C、N、O或C(=O)，且由X1b與X3b連接在一起形成選自視情況經取代之二環雜芳基及視情況經取代之二環雜環基之二環，其中X1b與X2b之間之代表X1b與X2b之間之單鍵或雙鍵；X2b與X3b之間之代表X2b與X3b之間之單鍵或雙鍵；且前提係X1b、X2b及X3b中之至少一者包含氮原子且兩個不可同時為雙鍵；前提係X1b、X2b及X3b之化合價可分別獨立使用選自氫及視情況經取代之C1-4烷基之取代基來滿足；且X1b、X2b及X3b不帶電荷；R3c及R3c1各自獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵素、胺基、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C2-4烯基、視情況經取代之C2-4炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基、-O-羧基、視情況經取代之雜芳基、視 情況經取代之雜環基、CHF2、CF3及，前提係R3c及R3c1 不可同時為氫；或R3c及R3c1一起形成=N-ORc；或R3c及R3c1與其 所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之3員環、視情況經取代之4員環、視情況經取代之5員環或視情況經取代之6員環；Ra及Rc各自獨立地係氫或未經取代之C1-4烷基；R4c及R5c一起形成未經取代之芳基、未經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Zc係N或CH；md係0或1；且環Bd係視情況經取代之C5環烷基；環Bd1係視情況經取代之吡啶基；且前提係當L係式(IIc)時，則Y不存在；且 前提係該化合物不為
  2. 如請求項1之化合物，其中L係式(Ia)。
  3. 如請求項2之化合物，其中X1a係CR4a1或CR4a2R4a3，X2a係N，且X3a係CR6a或CR6a2R6a3。
  4. 如請求項2之化合物，其中X1a與X2a之間之為單鍵，X2a與X3a之間之為雙鍵，X1a係CR4a2R4a3，X2a係N，且X3b係CR6a。
  5. 如請求項2之化合物，其中X1a與X2a之間之為雙鍵，X2a與X3a之間之為單鍵，X1a係CR4a1，X2b係N，且X3b係CR6a2R6a3。
  6. 如請求項2之化合物，其中-X1a X2a X3a-係-CH2-N=CH-或-CH=N-CH2-。
  7. 如請求項2之化合物，其中-X1a X2a X3a-係-N=N-CH2-、-N=CH-CH2-或-N=CH-NH-。
  8. 如請求項2之化合物，其中-X1a X2a X3a-係-CH2-CH=N-、-NH-CH=NH-或-NH-N=CH-。
  9. 如請求項1之化合物，其中L係式(Ia1)：
  10. 如請求項9之化合物，其中X1a、X2a及X3a係為視情況經取代之芳基之環或環系。
  11. 如請求項9之化合物，其中X1a、X2a及X3a係為視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之二環雜芳基之環或環系。
  12. 如請求項9之化合物，其中X1a、X2a及X3a係為視情況經取代之單環雜環基或視情況經取代之二環雜環基之環或環系。
  13. 如請求項9之化合物，其中X1a、X2a及X3a係選自由以下組成之群 之環或環系：視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之視情況經取代之、視 情況經取代之、視情況經取代之、視情 況經取代之、視情況經取代之、視情況 經取代之、視情況經取代之、視情況經 取代之及視情況經取代之；其中 RA1、RA2、RA3及RA4各自獨立地係氫或未經取代之C1-6烷基；每一------獨立地係不存在或為一鍵；每一RA5、每一RA6、每一RA7係未經取代之C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基或-NH-S(=O)C1-4烷基；且RA8係氫或未經取代之C1-6烷基。
  14. 如請求項1之化合物，其中L係式(Ia2)： 其中R7a1、R7a2及R7a3各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C2-8烯基、視情況經取代之C2-8炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之羥基烷基、視情況經取代之C1-8烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、鹵基(C1-8烷基)、鹵烷基、視情況經取代之O-醯 胺基及視情況經取代之C-羧基。
  15. 如請求項14之化合物，其中R7a1係C1-4烷氧基，且R7a2及R7a3皆為氫。
  16. 如請求項14之化合物，其中R7a1係氫，R7a2係視情況經取代之C1-4烷基，且R7a3係氫。
  17. 如請求項16之化合物，其中R7a2之該經取代C1-4烷基經選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、羥基、C1-4烷氧基、視情況經取代之芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之C-羧基、胺基、視情況經取代之經單取代之胺基、視情況經取代之經二取代之胺基、視情況經取代之C-醯胺基、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之N-胺甲醯基、視情況經取代之N-磺醯胺基、視情況經取代之脲、視情況經取代之脒及視情況經取代之乙醯脲。
  18. 如請求項14之化合物，其中R7a1係氫，R7a2係視情況經取代之雜環基，且R7a3係氫。
  19. 如請求項14之化合物，其中R7a1係經單取代之胺基，且R7a2及R7a3皆為氫。
  20. 如請求項1之化合物，其中L係式(Ia3)： 其中虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；且R8a3係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C2-8烯基、視情況經取代之C2-8炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之羥基烷基、視情況經取代之C1-8烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、鹵基(C1-8烷基)、鹵烷基及視情況經取代之C-羧基。
  21. 如請求項20之化合物，其中該虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之5員環烷基或視情況經取代之6員環烷基。
  22. 如請求項20之化合物，其中該虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之芳基。
  23. 如請求項20之化合物，其中該虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之5員雜芳基或視情況經取代之6員雜芳基。
  24. 如請求項20之化合物，其中該虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之6員雜環基。
  25. 如請求項20之化合物，其中該虛線半圓與其連接之兩個碳原子 一起形成視情況經取代之、視情況經取代之 或視情況經取代之；其中每一------獨 立地係不存在或為一鍵；每一RA5、每一RA6、每一RA7係鹵素、未經取代之C1-6烷基、羥基、胺基、視情況經取代之經單取代之胺基、視情況經取代之經二取代之胺基、-(CH2)1-4OH、-(CH2)1-4NH2 或N-亞磺醯胺基(例如，-NH-S(=O)C1-4烷基)，或兩個RA5、兩個RA6或兩個RA7一起形成視情況經取代之5員環至視情況經取代之6員環；且RA8係氫或未經取代之C1-6烷基。
  26. 如請求項2至25中任一項之化合物，其中R1a可係氫。
  27. 如請求項2至25中任一項之化合物，其中R1a可係未經取代之C1-4烷基。
  28. 如請求項2至27中任一項之化合物，其中R2a及R2a1皆為氫。
  29. 如請求項2至27中任一項之化合物，其中R2a係氫，且R2a1係視情況經取代之C1-4烷基。
  30. 如請求項2至27中任一項之化合物，其中R2a係氫，且R2a1係視情況經取代之芳基(C1-6烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。
  31. 如請求項2至27中任一項之化合物，其中R2a係氫，且R2a1係烷氧基烷基、胺基烷基、羥基烷基或羥基。
  32. 如請求項2至27中任一項之化合物，其中R2a1係氫，且R1a及R2a與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之6員雜環基。
  33. 如請求項2至27中任一項之化合物，其中R2a及R2a1皆為視情況經取代之C1-4烷基。
  34. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係氫，且R3a1係選自由以下組成之群：胺基、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C3-6環烷基、未經取代之C1-4烷氧基、羥基、鹵素及未經取代之雜芳基。
  35. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係氫，且R3a1係羥基。
  36. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係羥基，且R3a1係選自由以下組成之群：胺基、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C2-4 烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C3-6環烷基、未經取代之C1-4烷氧基、羥基、鹵素、-O-羧基、未經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基。
  37. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係羥基，且R3a1係未經取代之C1-4烷基。
  38. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係羥基，且R3a1係未經取代之C2-4炔基。
  39. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係羥基，且R3a1係CF3。
  40. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係羥基，且R3a1係CHF2。
  41. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係鹵素，且R3a1係CF3。
  42. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係鹵素，且R3a1係CHF2。
  43. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係羥基，且R3a1係未經取代之C3-6環烷基。
  44. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係鹵素，且R3a1係未經取代之C3-6環烷基。
  45. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a及R3a1皆為鹵素。
  46. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係氫，且R3a1係未經取代之C1-4烷基。
  47. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a係未經取代之C1-4烷氧基，且R3a1係未經取代之C1-4烷基。
  48. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a及R3a1皆為未經取代之C1-4烷基。
  49. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a及R3a1中之一者係經選自由以下組成之群之取代基取代之經取代C1-4烷基：鹵素、羥基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、-N-醯胺基、視情況經取代之單環雜芳基及視情況經取代之單環雜環基；且R3a及R3a1中之另一者係羥基。
  50. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a及R3a1中之一者係視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基；且R3a及R3a1中之另一者係羥基。
  51. 如請求項50之化合物，其中R3a及R3a1中之一者係選自由以下組成之群：視情況經取代之咪唑、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之六氫吡啶、視情況經取代之六氫吡、視情況經取代之嗎啉、視情況經取代之三唑、視情況經取代之六氫吡酮及視情況經取代之氮雜環丁烷；且R3a及R3a1中之另一者係羥基。
  52. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a及R3a1一起形成N=ORa。
  53. 如請求項2至33中任一項之化合物，其中R3a及R3a1與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之3至6員環。
  54. 如請求項1之化合物，其中L係式(Ib)：
  55. 如請求項54之化合物，其中該二環係視情況經取代之9員二環雜芳基或視情況經取代之10員二環雜芳基。
  56. 如請求項54之化合物，其中該二環係視情況經取代之9員二環雜 環基或視情況經取代之10員二環雜環基。
  57. 如請求項54至56中任一項之化合物，其中X1b係C，X2b係N，且X3b係C。
  58. 如請求項54至56中任一項之化合物，其中X1b係N，X2b係N，且X3b係C。
  59. 如請求項54至56中任一項之化合物，其中X1b係N或C，X2b係C(=O)或O，且X3b係N或C。
  60. 如請求項54之化合物，其中該二環係視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 及視情況經取代之；其中每一-----獨 立地係不存在或為一鍵；每一RB1、每一RB2及每一RB3係未經取代之C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基或-NH-S(=O)C1-4烷基；且RB4係氫或未經取代之C1-6烷基。
  61. 如請求項1之化合物，其中L係式(Ib1)： 其中：虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；且R4b3係選自由以下組成之群：氫、鹵 素、羥基、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C2-8烯基、視情況經取代之C2-8炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之羥基烷基、視情況經取代之C1-8烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、鹵基(C1-8烷基)、鹵烷基及視情況經取代之C-羧基。
  62. 如請求項61之化合物，其中該虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之5員環烯基或視情況經取代之6員環烯基。
  63. 如請求項61之化合物，其中該虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之芳基。
  64. 如請求項61之化合物，其中該虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之5員雜芳基或視情況經取代之6員雜芳基。
  65. 如請求項61之化合物，其中該虛線半圓與其連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之6員雜環基。
  66. 如請求項54至65中任一項之化合物，其中R1b係氫。
  67. 如請求項54至65中任一項之化合物，其中R1b係未經取代之C1-4烷基。
  68. 如請求項54至67中任一項之化合物，其中R2b及R2b1皆為氫。
  69. 如請求項54至67中任一項之化合物，其中R2b係氫，且R2b1係視情況經取代之C1-4烷基。
  70. 如請求項54至67中任一項之化合物，其中R2b係氫，且R2b1係視情況經取代之芳基(C1-6烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-6烷 基)。
  71. 如請求項54至67中任一項之化合物，其中R2b係氫，且R2b1係烷氧基烷基、胺基烷基、羥基烷基或羥基。
  72. 如請求項54至67中任一項之化合物，其中R2b1係氫，且R1b及R2b與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之6員雜環基。
  73. 如請求項54至67中任一項之化合物，其中R2a及R2a1皆為視情況經取代之C1-4烷基。
  74. 如請求項1之化合物，其中L係式(Ic)：
  75. 如請求項74之化合物，其中R1c係氫。
  76. 如請求項74之化合物，其中R1c係未經取代之C1-4烷基。
  77. 如請求項74至76中任一項之化合物，其中R2c及R2c1皆為氫。
  78. 如請求項74至76中任一項之化合物，其中R2c係氫，且R2c1係視情況經取代之C1-4烷基。
  79. 如請求項74至76中任一項之化合物，其中R2c係氫，且R2c1係視情況經取代之芳基(C1-6烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。
  80. 如請求項74至76中任一項之化合物，其中R2c係氫，且R2c1係烷氧基烷基、胺基烷基、羥基烷基或羥基。
  81. 如請求項74至76中任一項之化合物，其中R2c及R2c1皆為視情況經取代之C1-4烷基。
  82. 如請求項74至81中任一項之化合物，其中R3c係氫，且R3c1係選自由以下組成之群：胺基、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C2-4 烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C3-6環烷基、未經取代之C1-4烷氧基、羥基、鹵素及未經取代之雜芳基。
  83. 如請求項74至81中任一項之化合物，其中R3c係氫，且R3c1係羥基。
  84. 如請求項74至81中任一項之化合物，其中R3c係羥基，且R3c1係選自由以下組成之群：胺基、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、未經取代之C3-6環烷基、未經取代之C1-4烷氧基、羥基、鹵素及未經取代之雜芳基。
  85. 如請求項74至81中任一項之化合物，其中R3c係羥基，且R3c1係未經取代之C1-4烷基。
  86. 如請求項74至81中任一項之化合物，其中R3c及R3c1皆為鹵素。
  87. 如請求項74至81中任一項之化合物，其中R3c係氫，且R3c1係未經取代之C1-4烷基。
  88. 如請求項74至81中任一項之化合物，其中R3c及R3c1一起形成N=ORc。
  89. 如請求項74至81中任一項之化合物，其中R3c及R3c1與其所附接之原子連接在一起形成視情況經取代之3至6員環。
  90. 如請求項74至89中任一項之化合物，其中Zc係N。
  91. 如請求項74至89中任一項之化合物，其中Zc係CH。
  92. 如請求項74至91中任一項之化合物，其中R4c及R5c一起形成未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。
  93. 如請求項74至91中任一項之化合物，其中R4c及R5c一起形成視情況經取代之雜環基。
  94. 如請求項93之化合物，其中該視情況經取代之雜環基係視情況 經取代之，其中*各自指示與六氫吡啶基環之附接點。
  95. 如請求項1之化合物，其中L係式(Id)：
  96. 如請求項95之化合物，其中md係0或1。
  97. 如請求項95之化合物，其中環Bd係視情況經取代之C5環烷基。
  98. 如請求項95至97中任一項之化合物，其中R1d係氫。
  99. 如請求項95至97中任一項之化合物，其中R1d係未經取代之C1-4烷基。
  100. 如請求項95至99中任一項之化合物，其中R2d及R2d1皆為氫。
  101. 如請求項95至99中任一項之化合物，其中R2d係氫，且R2d1係視情況經取代之C1-4烷基。
  102. 如請求項95至99中任一項之化合物，其中R2d係氫，且R2d1係視情況經取代之芳基(C1-6烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。
  103. 如請求項95至99中任一項之化合物，其中R2d係氫，且R2d1係烷氧基烷基、胺基烷基、羥基烷基或羥基。
  104. 如請求項95至99中任一項之化合物，其中R2c及R2c1皆為視情況經取代之C1-4烷基。
  105. 如請求項1至104中任一項之化合物，其中A係視情況經取代之芳基。
  106. 如請求項105之化合物，其中A係視情況經取代之苯基。
  107. 如請求項106之化合物，其中A係經一或多個選自由以下組成之 群之取代基取代之苯基：未經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷基、環烷基、羥基、視情況經取代之C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、鹵素、鹵烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、硝基、胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺、-O-醯胺基、亞氧硫基、烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之單環雜芳基、視情況經取代之單環雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之單環雜芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之單環雜環基(C1-4烷基)、羥基烷基及胺基烷基。
  108. 如請求項106之化合物，其中A係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之苯基：甲基、乙基、丙基、丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、苯氧基、溴、氯、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、N,N-二-甲基-胺、N,N-二-乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-胺基、N-乙基-胺基、胺基、N-醯胺基、N-磺醯胺基、烷基硫、視情況經取代之苯基、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吡咯啶基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之六氫吡啶基、視情況經取代之六氫吡啶酮、視情況經取代之吡咯啶酮、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡、視情況經取代之1,2,4-噁二唑、-(CH2)1-4-OH、-(CH2)1-2-NH(CH3)、視情況經取代之-(CH2)1-2-咪唑、視情況經取代之-(CH2)1-2-吡咯啶酮、視情況經取代之-(CH2)1-2-咪唑啶酮、-O(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-NH(CH3)、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、-O(CH2)2OCH3、視情況經取代之-O(CH2)0-2-環戊酮、視情況經取代之-O(CH2)0-2吡咯啶酮、視情況經取代之-O(CH2)0-2-嗎啉基、視情況經取代之-O(CH2)0-2-三唑、視情況經取代之-O(CH2)0-2-咪唑、視情況經取 代之-O(CH2)0-2-吡唑、視情況經取代之-O(CH2)0-2-四氫呋喃、視情況經取代之-O(CH2)0-2-吡咯啶酮、視情況經取代之-O(CH2)0-2- 四唑、視情況經取代之-O(CH2)0-2-四唑酮、、
  109. 如請求項106至108中任一項之化合物，其中A係經二取代之苯基。
  110. 如請求項1至104中任一項之化合物，其中A係視情況經取代之環烷基或視情況經取代之環烯基。
  111. 如請求項1至104中任一項之化合物，其中A係視情況經取代之芳基(C1-2烷基)。
  112. 如請求項1至104中任一項之化合物，其中A係視情況經取代之雜芳基。
  113. 如請求項112之化合物，其中該視情況經取代之雜芳基係選自由以下組成之群：視情況經取代之咪唑、視情況經取代之噻唑、視情況經取代之呋喃、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之吡咯、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡、視情況經取代之喹諾酮、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之噁唑、視情況經取代之異噁唑、視情況經取代之苯并咪唑、視情況經取代之苯并噁唑、視情況經取代之苯并噻唑及視情況經取代之咪唑并[1,2-a]嘧啶。
  114. 如請求項1至104中任一項之化合物，其中A係視情況經取代之雜環基。
  115. 如請求項114之化合物，其中該視情況經取代之雜環基係選自由 以下組成之群：視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之及視情況經取代之
  116. 如請求項1至73或95至115中任一項之化合物，其中Y係視情況經取代之芳基。
  117. 如請求項116之化合物，其中Y係經單取代之苯基。
  118. 如請求項117之化合物，其中Y係經二取代之苯基。
  119. 如請求項1至73或95至115中任一項之化合物，其中Y係視情況經 取代之單環雜芳基。
  120. 如請求項119之化合物，其中該視情況經取代之單環雜芳基係選自由以下組成之群：視情況經取代之咪唑、視情況經取代之呋喃、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之吡咯、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之噁唑、視情況經取代之異噁唑及視情況經取代之噻唑。
  121. 如請求項1至73或95至115中任一項之化合物，其中Y係視情況經取代之二環雜芳基。
  122. 如請求項121之化合物，其中該視情況經取代之二環雜芳基係選自由以下組成之群：視情況經取代之苯并噻吩、視情況經取代之苯并呋喃、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之喹啉、視情況經取代之異喹啉、視情況經取代之苯并噁唑、視情況經取代之苯并異噁唑、視情況經取代之苯并異噻唑、視情況經取代之苯并噻唑、視情況經取代之苯并咪唑、視情況經取代之苯并三唑、視情況經取代之1H-吲唑、視情況經取代之2H-吲唑、視 情況經取代之、視情況經取代之、視情況 經取代之、視情況經取代之、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 及視情況經取代之
  123. 如請求項1至73或95至115中任一項之化合物，其中Y係視情況經取代之雜環基。
  124. 如請求項123之化合物，其中該視情況經取代之雜環基係選自由以下組成之群：視情況經取代之吡啶酮、視情況經取代之 、視情況經取代之、視情況經取代之 及視情況經取代之
  125. 如請求項1至73或95至115中任一項之化合物，其中Y係視情況經取代之環烷基。
  126. 如請求項1至73或95至115中任一項之化合物，其中Y係視情況經取代之環烯基。
  127. 如請求項1至73、93至116或119至126中任一項之化合物，其中Y未經取代。
  128. 如請求項1至73或95至126中任一項之化合物，其中Y經一或多個RB取代，其中每一RB係獨立地選自由以下組成之群：氰基、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-4炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之5或6員雜環基、羥基、C1-4烷氧基、烷氧基烷基、C1-4鹵烷基、鹵烷氧基、未經取代之醯基、視情況經取代之-C-羧基、視情況經取代之-C-醯胺基、磺醯基、羰基、胺基、 經單取代之胺、經二取代之胺及
  129. 如請求項1至73、95至115或128中任一項之化合物，其中Y係視情況經取代之苯并噻吩。
  130. 如請求項1至73、95至115或128中任一項之化合物，其中Y係視情況經取代之苯并呋喃或視情況經取代之吲哚。
  131. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：1、13-1、100、101、102、103、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、116a、116b、117、117a、117b、118、118a、118b、119、120、120a、120b、121、122、122a、122b、123、124、125、126、127、128、129、131、132、133、134、138、139、142、143、144、145、146、147、148、151、152、153、154、155、158、159、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、218、219、221、223、224、225、226、227、228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、 300、301、306、307、308、309、310、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498a、498b、498c、498d、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、 592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604a、604b、604c、604d、605a、605b、605c、605d、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623a、623b、624a、624b、625、626、627、628、629、630、631、632、633a、633b、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、680、681及682或前述各項之醫藥上可接受之鹽。
  132. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：149、150、156、157、160、217、220、222、229、287、302、303、304、305、311、401、473及474或前述各項之醫藥上可接受之鹽。
  133. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：130、135、140及141或前述各項之醫藥上可接受之鹽。
  134. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：104及161或前述各項之醫藥上可接受之鹽。
  135. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：136及137或前述各項之醫藥上可接受之鹽。
  136. 一種醫藥組合物，其包括有效量之如請求項1至135中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
  137. 一種有效量之如請求項1至135中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項136之醫藥組合物之用途，其用於製備用來改善或治療副黏液病毒(paramyxovirus)感染之藥劑。
  138. 一種有效量之如請求項1至135中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項136之醫藥組合物之用途，其用於製備用來抑制副黏液病毒複製的藥劑。
  139. 一種有效量之如請求項1至135中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項136之醫藥組合物之用途，其用於製備用來接觸感染副黏液病毒之細胞的藥劑。
  140. 如請求項137至139中任一項之用途，其中該副黏液病毒感染係人類呼吸道融合病毒感染。
  141. 一種有效量之如請求項1至135中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項136之醫藥組合物之用途，其用於製備藥劑，供與一或多種藥劑組合，以改善或治療副黏液病毒感染，其包括由有效量之如請求項1至135中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項136之醫藥組合物投與細胞或與細胞接觸。
  142. 如請求項141之用途，其中該副黏液病毒感染係人類呼吸道融合病毒感染；且其中該一或多種藥劑係選自由以下組成之群：抗RSV抗體、融合蛋白質抑制劑、N-蛋白質抑制劑、RSV聚合酶抑制劑、IMPDH抑制劑、干擾素及其他抑制RSV病毒之化合物，或前述任一者之醫藥上可接受之鹽。
  143. 如請求項142之用途，其中該一或多種藥劑係選自由以下組成之群：RSV-IGIV、帕利珠單抗(palivizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、1-環丙基-3-[[1-(4-羥基丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(BMS-433771)、4,4"-雙-{4,6-雙-[3-(雙-胺甲醯基甲基-胺磺醯基)-苯基胺基]-(1,3,5)三-2-基胺基}-聯苯-2,2"-二磺酸(RFI-641)、4,4'-雙[4,6-二[3-胺基苯基-N,N-雙(2-胺甲醯基乙基)-磺酸亞胺基]-1,3,5-三-2-基胺基]-聯苯-2,2'-二磺酸 二鈉鹽(CL387626)、2-[[2-[[1-(2-胺基乙基)-4-六氫吡啶基]胺基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-3-吡啶醇(JNJ-2408068)、2-[[6-[[[2-(3-羥基丙基)-5-甲基苯基]胺基]甲基]-2-[[3-(嗎啉-4-基)丙基]胺基]苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基吡啶-3-醇(TMC-353121)、5,5'-雙[1-(((5-胺基-1H-四唑基)亞胺基)甲基)]2,2',4"-亞甲基參苯酚(VP-14637、MDT-637)、N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞-3-基)苯磺醯胺(P13)、2-((2-((1-(2-胺基乙基)六氫吡啶-4-基)胺基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-醇(R170591)、1,4-雙(3-甲基吡啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷(C15)、(R)-9b-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1',2'：1,2]吡咯并[3,4-c]吡啶-5(9bH)-酮(BTA9981)、[2,2-雙(二十二碳烷氧基-氧基甲基)丙基-5-乙醯胺基-3,5-二去氧-4,7,8,9-四-O-(鈉-氧基磺醯基)-D-甘油基-D-半乳糖基-2-唾液吡喃糖苷酸]鹽(MBX-300)、BTA-C286、N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲烷磺醯胺(GS-5806)、抗RSV奈米抗體、肽融合抑制劑(例如具有序列DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL之肽(T-67)、具有序列FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST之肽(T-118)、(S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)脲(RSV-604)、STP-92、iKT-041、6-{4-[(聯苯-2-基羰基)胺基]苯甲醯基}-N-環丙基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-d][1]苯并氮呯-2-甲醯胺(YM-53403)、N-環丙基-5-(4-(2-(吡咯啶-1-基)苯甲醯胺基)苯甲醯基)-5,6,7,10-四氫苯并[b]環戊并[d]氮呯-9-甲醯胺、6-(4-(2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)菸醯胺基)苯甲醯基)-N-環丙基-5,6-二氫-4H-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮呯-2-甲醯胺、4-胺基-8-(3-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基}丙基)-6,6-二 甲基-2-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-咪唑并[4,5-h]-異喹啉-7,9(6H,8H)-二酮、AZ27、利巴韋林(ribavirin)、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺(EICAR)、4-羥基-3-β-D-呋喃核糖基吡唑-5-甲醯胺(吡唑呋喃菌素(pyrazofurin))、1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(他立韋林(Taribavirin)、塔利韋林(viramidine))、1,3,4-噻二唑-2-基氰胺(LY253963)、3-(3-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)脲基)苄基胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯(VX-497)、(4E)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸(麥考酚酸(Mycophenolic acid))、(E)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-側氧基-1H-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸2-嗎啉-4-基乙基酯(麥考酚酸嗎乙酯(Mycophenolate Mofetil))、1型干擾素、2型干擾素、3型干擾素、雙鏈RNA寡核苷酸、5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-異噁唑-4-甲醯胺(來氟米特(leflumomide))、N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙醯胺(JMN3-003)、重組人類CC10之氣管內調配物(CG-100)、高效價人類免疫球蛋白(RI-001)、針對G蛋白質之非中和mAb(mAb 131-2G)、ALN-RSV01、ALN-RSV02、Medi-559、Medi-534及Medi-557或前述各項之醫藥上可接受之鹽。
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