KR20180108598A - Rsv의 치료를 위한 조합 생성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 RSV 감염의 치료 또는 개선을 위한, RSV 저해 화합물 A, 즉 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온과, 리바비린, GS-5806, MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, AZ-27, MEDI8897, CR9501, 팔리비주맙, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-1-시클로프로필-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 3-[[7-클로로-3-(2-에틸술포닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸]-1-시클로프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-(4-(5-메틸-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코틴아미도)벤조일)-5,6-디히드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드, 및 4-아미노-8-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온으로부터 선택되는 하나 이상의 RSV 저해 화합물 B의 조합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B의 조합 생성물, 화합물 A 및 하나 이상의 화합물 B의 의약품, RSV 감염의 치료에 있어서의 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B (또는 화합물 A 및 하나 이상의 화합물 B를 포함하는 의약품)의 용도, 및 RSV 감염의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 유효량의, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B의 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RSV 감염을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 RSV 감염의 치료 또는 개선을 위한, RSV 저해 화합물 A, 즉 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온과, 리바비린 (ribavirin), GS-5806, MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, AZ-27, MEDI8897, CR9501, 팔리비주맙 (palivizumab), 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-1-시클로프로필-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 3-[[7-클로로-3-(2-에틸술포닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸]-1-시클로프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-(4-(5-메틸-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코틴아미도)벤조일)-5,6-디히드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드, 및 4-아미노-8-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온으로부터 선택되는 하나 이상의 RSV 저해 화합물 B의 조합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B의 조합 생성물, 화합물 A 및 하나 이상의 화합물 B의 의약품, RSV 감염의 치료에 있어서의 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B (또는 화합물 A 및 하나 이상의 화합물 B를 포함하는 의약품)의 용도, 및 RSV 감염의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 유효량의, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B의 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RSV 감염을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소 RSV 바이러스와 거대 RNA 바이러스 (뉴모바이러스과 (family of Pneumoviridae), 오르토뉴모바이러스속 (genus Orthopneumovirus)의 구성원)이다. 인간 RSV는 전세계의 모든 연령층의 사람에 있어서 소정 스펙트럼의 기도 질환의 원인이 된다. 이는 영유아기 및 소아기 동안 하기도 질병의 주요 원인이다. 모든 영유아의 절반 이상이 그들 생애의 첫 해에 RSV에 직면하고, 거의 모두 그의 첫 2년 내에 RSV에 직면한다. 학동기전 아동에 있어서의 감염은 여러 해 동안 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고, 그 후 생애에서 만성 폐질환 (만성 천명 (chronic wheezing), 천식)의 원인이 될 수도 있다. 학동기 아동 및 성인은 RSV 감염시 종종 (악성) 감기를 앓는다. 노년기에 있어서, 민감성이 다시 증가하며, 고령자에서 RSV는 다수의 폐렴 발생에 연루되어 유의한 사망률을 초래하였다.
오늘날, 단지 3가지의 약물이 RSV 감염에 대한 사용용으로 인가되었다. 첫 번째 것은 입원한 어린이에서 중증 RSV 감염에 대한 에어로졸 치료제를 제공하는 뉴클레오시드 유사체인 리바비린이다. 다클론 및 단클론 항체 면역자극제인 다른 두 약물, 레스피감 (RespiGam)®(RSV-IG) 및 시나기스 (Synagis)®(팔리비주맙)는 예방적인 방식으로 사용하고자 한다. 이들 둘 다는 매우 고가이며, 비경구 투여를 필요로 한다. 다수의 화합물이 RSV 감염 치료용으로 임상 개발 중이다. 상기 화합물 중 하나로는 국제 공개 WO-2012/080447호에 화합물 P55로 개시된 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)-프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온이 있다.
지금에 와서야, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)-프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (이하, 화합물 A로 칭해짐)과 하나 이상의 화합물 B (여기서, 화합물 B는 RSV 복제 저해 특성을 가짐)의 조합물이 RSV 감염의 치료에 있어서 개선된 요법제를 제공함이 밝혀졌다.
본원에 개시된 일부 실시 양태는 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B의 조합물 및 RSV 감염의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 RSV 감염의 치료 또는 개선에 있어서의 이 조합물의 용도에 관한 것이다.
다른 실시 양태는 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B의 조합물을 포함하는 의약품 및 RSV 감염의 치료 또는 개선에 있어서의 상기 의약품의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태는 RSV 감염의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 유효량의, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B의 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RSV 감염을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
화합물 A는 하기 구조를 갖는, 국제 공개 WO-2012/080447호에서 화합물 P55로 개시된 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온이다:
상기 하나 이상의 RSV 저해 화합물 B는 리바비린, GS-5806, MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, AZ-27, MEDI8897, CR9501, 팔리비주맙, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-1-시클로프로필-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 3-[[7-클로로-3-(2-에틸술포닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸]-1-시클로프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-(4-(5-메틸-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코틴아미도)벤조일)-5,6-디히드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드, 및 4-아미노-8-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온으로부터 개별적으로 선택된다.
이하에서 사용될 때는 언제든지, 화합물 A, 화합물 B, 하나 이상의 화합물 B, 화합물들 B라는 용어 또는 이와 유사한 용어는 유리 염기 형태의 화합물 A 및/또는 화합물 B 및 이들의 제약상 허용가능한 염 형태 둘 다를 포함함을 의미한다.
화합물 A 또는 화합물들 B는 제약상 허용가능한 염 형태로 또는 유리 (즉, 비-염) 형태로 사용될 수 있다. 염 형태는 유리 형태를 산 또는 염기로 처리함으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염 및 염기 부가염이 관심의 대상이 되며, 이는 그 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 화합물 A 또는 화합물 B의 제약상 허용가능한 산 부가염은 편리하게는 유리 형태를 그러한 적절한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예컨대 브롬화수소산, 또는 특히 염산; 또는 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산 (즉, 히드록시부탄디오익산), 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다. 화합물 A 또는 화합물들 B는 또한 적절한 유기 염기 또는 무기 염기를 이용한 처리에 의해 제약상 허용가능한 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염; 또는 마그네슘 또는 칼슘 염; 유기 염기에 의한 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산에 의한 염을 포함한다. 부가염 형태라는 용어는 화합물 A 또는 화합물들 B와 이들의 염이 형성할 수 있는 임의의 용매화물을 또한 포함함을 의미한다. 그러한 용매화물로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트, 예를 들어 에탄올레이트 등이 있다.
화합물들 B의 제1 군은 화합물 B가 리바비린, GS-5806, MDT-637, A-60444, AZ-27, CR9501, 팔리비주맙, N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-(4-(5-메틸-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코틴아미도)벤조일)-5,6-디히드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드, 및 4-아미노-8-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온으로부터 선택되는 것이다.
화합물들 B의 제2 군은 화합물 B가 단클론 항체 MEDI8897, CR9501, 및 팔리비주맙으로부터 선택되며; 특히 화합물 B가 팔리비주맙인 것이다.
화합물들 B의 제3 군은 화합물 B가 리바비린, GS-5806, MDT-637, A-60444 및 AZ-27로부터 선택되는 것이다.
화합물들 B의 제4 군은 화합물 B가 N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-(4-(5-메틸-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코틴아미도)-벤조일)-5,6-디히드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드, 및 4-아미노-8-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온으로부터 선택되는 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 조합물 중 화합물 A의 양 및 화합물 B의 양은 RSV에 대한 상승적 항바이러스 효과가 수득되도록 하는 것이다.
일일 기준으로 투여되는 본 발명의 조합물 중 화합물 A의 양은 약 10 mg으로부터 약 2500 mg까지, 약 50 mg으로부터 약 1000 mg까지, 또는 약 50 mg으로부터 약 500 mg까지 변할 수 있다.
일일 기준으로 투여되는 본 발명의 조합물 중 상기 하나 이상의 화합물 B의 양은 상기 하나 이상의 화합물 B의 총 양에 있어서 약 10 mg으로부터 약 2500 mg까지, 약 50 mg으로부터 약 1000 mg까지, 또는 약 50 mg으로부터 약 500 mg까지 변할 수 있다.
이 단락 및 이후 단락에서 언급되는 모든 양은 유리 형태 (즉, 비-염 형태)를 말한다. 상기 값은 유리-형태 당량, 즉, 유리 형태가 투여되는 경우의 양을 나타낸다. 만일 염이 투여된다면, 그 양은 염과 유리 형태 사이의 분자량 비의 함수로 계산될 필요가 있다.
상기 언급된 일일 용량은 약 70 kg의 평균 체중에 대해 계산되며 소아과적 적용의 경우, 또는 상당히 벗어나는 체중을 가진 환자에게 사용될 경우, 재계산되어야 한다.
투여량은 온종일 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 또는 4회의 또는 이보다 더 많은 하위 용량으로 제공될 수 있다. 사용되는 투여량은 바람직하게는 상기에 언급된 화합물 A 및 하나 이상의 화합물들 B의 일일 용량, 또는 이의 하위 용량, 예컨대 이의 1/2, 1/3, 또는 1/4에 상응한다. 투여 형태는 별개의 제형 또는 병용 제형 중 어느 하나에서, 이전 단락에 언급된 범위 또는 양과 동일한 양의 화합물 A 및 하나 이상의 화합물 B를 함유할 수 있다. 그러한 병용 제형이 바람직하다.
화합물 A 및 하나 이상의 화합물들 B가 일일 1회 투여되는 경우, 이것은 화합물 A 및 하나 이상의 화합물들 B를 함유하는 조합된 고정 용량의 조합물을 투여함으로써 성취될 수 있다. 투여될 수 있는 투여 형태는 이하에 기술되어 있으며, 경구 투여 형태, 특히 경구 용액이 바람직하다.
활성 성분은 별개의 또는 조합된 제약 조성물로서 제약 조성물에서 제형화될 수 있다. 후자의 경우에, 치료적 유효량의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 상기 하나 이상의 화합물들 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 이와 관련하여 치료적 유효량은 감염된 대상체에서 RSV 감염을 안정화시키거나 감소시키기에 충분한 양이다. 특히 치료적 유효량은 일일 기준의, 투여에 대하여 상기에 언급된 양, 또는 이의 하위 용량 (다회의 매일 투여의 편의성에서)의 양에 상응할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 명시된 바와 같은 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 유효량의 하나 이상의 화합물들 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 친밀하게 혼합하는 것을 포함한다.
본원에서 제공되는 조합물들은 또한 RSV 치료법에서의 동시적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 제형화될 수 있다. 그러한 경우에, 화합물 A는 다른 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 조성물에서 제형화되며, 상기 하나 이상의 화합물들 B는 다른 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 조성물에서 별개로 제형화된다. 편리하게는, 이러한 별개의 제약 조성물들은 동시적 또는 순차적 사용을 위한 키트의 일부일 수 있다.
본 발명의 조합물의 개별 성분들은 치료 과정 동안 동시에 또는 상이한 시점에 별개로 또는 분할되거나 단일한 조합물 형태로 함께 투여될 수 있다.
따라서, 화합물 A 및 하나 이상의 화합물들 B는 개별적으로 또는 조합되어, 투여 목적에 적합한 다양한 제약 조성물로 제형화될 수 있다. 이들에서, 특정 화합물 A 및 B 각각의 치료적 유효량은 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 제약상 허용가능한 담체와 조합된다. 제약 조성물은 경구, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 직장, 협측 또는 비강 투여될 약제로서 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 산제, 과립, 응집물, 정제, 압축 또는 코팅 환제, 당의정, 사세제 (sachet), 경질 또는 젤라틴 캡슐, 시럽 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 조성물은 수성 또는 비-수성 용액 또는 에멀젼을 포함하는 반면, 직장 투여에 있어서는 투여에 적합한 조성물은 친수성 또는 소수성 비히클 (vehicle)을 포함하는 좌제를 포함한다. 비강 전달을 위해서는 적합한 에어로졸 전달 시스템이 사용될 수 있다.
예를 들어, 경구 투여용 조성물의 제조에서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 (elixir), 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 조성물의 경우에는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 고형 조성물의 경우에는 전분, 당, 카올린 (kaolin), 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체와 같은 임의의 통상의 제약 매질이 이용될 수 있다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 통상 적어도 대부분 살균수를 포함하지만 가용화제, 유화제 또는 추가 보조제와 같은 다른 성분이 여기에 첨가될 수 있다. 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 이들 둘의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 재구성을 위한 산제와 같이, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제가 포함된다.
제약 조성물은 투여 용이성과 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 예는 정제 (분할선이 있는 정제(scored tablet) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 좌제, 산제 패킷 (powder packet), 웨이퍼 (wafer), 주사가능한 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리형 멀티플 (multiple)을 포함한다.
본원에 명시된 바와 같이 화합물 A와 하나 이상의 화합물들 B의 조합물은 RSV로 감염된 온혈 동물, 특히 인간의 치료에서 유용하다.
또한 본 발명은 RSV 감염의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 치료적 유효량의, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 제약상 허용가능한 염의 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RSV 감염을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다. 화합물 A의 양은 5 mg/kg 내지 50 mg/kg의 범위일 수 있으며, 화합물 B의 양은 5 mg/kg 내지 50 mg/kg의 범위일 수 있다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 추가로, 치료적 유효량의, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 제약상 허용가능한 염의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, RSV 감염의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 RSV 감염을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것으로서, 화합물 A의 양 및 화합물의 양은 RSV에 대한 상승적 항바이러스 효과가 수득되도록 하는 것이다.
다른 실시 양태는 RSV 바이러스로 감염된 세포를 유효량의, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 제약상 허용가능한 염의 조합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, RSV 감염을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “치료하다”, “치료하는”, 치료”, “치료적” 및 “치료법”이라는 용어는 반드시 질환 또는 병태의 전적인 치유 또는 없앰을 의미할 필요는 없다. 임의의 정도까지의, 임의의 바이러스 로드의 감소 또는 질환 또는 병태의 임의의 원하지 않는 징후 또는 증상의 경감이 치료 및/또는 치료법으로 간주될 수 있다.
“치료적 유효량” 및 “유효량”이라는 용어는 지시된 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 활성 화합물, 또는 제약 제제 (pharmaceutical agent)의 양을 나타내기 위하여 사용된다. 예를 들어, 화합물의 치료적 유효량은 질환의 증상의 예방, 경감 또는 개선, 바이러스 로드의 감소, 또는 치료를 받는 대상체의 생존의 연장에 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 바이러스 로드의 감소, 치료되는 질환의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본원에 제공된 개시 내용을 고려하여 충분히 당업자의 능력 내에 있다. 용량으로 필요한 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료를 받는, 인간을 포함하는 동물의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 따라 달라질 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 맞추어질 수 있지만, 중량, 식이, 동시적 투약 및 의학 분야의 숙련자가 인지하는 기타 요인과 같은 요인에 따라 달라질 것이다.
호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염을 치료하는 방법의 유효성을 결정하는 다양한 지표가 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 지표의 예는 바이러스 로드의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청변환 (환자 혈청에서 탐지불가능한 바이러스)까지의 시간의 감소, 임상 결과에 있어서 이환율 또는 사망률의 감소, 및/또는 질환 반응의 기타 지표를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시 양태에서, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B 또는 전술한 것의 제약상 허용가능한 염의 조합물은 바이러스 역치를 검출불가능한 수준, 예를 들어 1.7 log10 플라크 형성 단위 당량 (PFUe)/mL 미만, 또는 0.3 log10 플라크 형성 단위 당량 (PFUe)/mL 미만까지 감소시킬 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물들의 조합물은 조합물의 투여 전 바이러스 로드와 비교하여 바이러스 로드를 감소시킬 수 있다 (예를 들어, 처음 투여량의 조합물을 받은지 60시간 후). 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물들의 조합물은 바이러스 로드를 1.7 log10 (PFUe)/mL 미만까지, 또는 0.3 log10 (PFUe)/mL 미만까지 감소시킬 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물들의 조합물은 조합물의 투여 전 바이러스 로드와 비교하여, 대상체의 혈청 중 바이러스 역가의 약 1.5-log 내지 약 2.5-log 감소의 범위의 감소, 약 3-log 내지 약 4-log 감소의 감소, 또는 약 5-log 감소보다 더 큰 감소를 달성할 수 있다. 예를 들어, 바이러스 로드는 조합물의 투여 전, 및 처음 투여량의 조합물을 받은지 수 시간 후 (예를 들어, 처음 투여량의 조합물을 받은지 60시간 후) 측정된다.
일부 실시 양태에서, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B 또는 전술한 것의 제약상 허용가능한 염의 조합물은, 처음 투여량의 조합물을 받은지 수 시간 후 (예를 들어, 처음 투여량의 조합물을 받은지 60시간 후) 결정되는 바와 같이, 대상체에서 처리 전 수준에 비하여 RSV 복제를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 감소시키거나 이보다 더 많이 감소시킬 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 조합물은 처리 전 수준에 비하여 약 2 내지 약 5배, 약 10 내지 약 20배, 약 15 내지 약 40배 또는 약 50 내지 약 100배의 범위의 RSV의 복제 감소로 이어질 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 조합물은 단일요법제로서 투여되는 하나의 항-RSV제의 사용에 의해 달성되는 RSV 감소의 감소와 비교하여 RSV 복제의 1 내지 1.5 log, 1.5 log 내지 2 log, 2 log 내지 2.5 log, 2.5 내지 3 log, 3 log 내지 3.5 log 또는 3.5 내지 4 log 범위의 더 큰 감소의 RSV 복제 감소로 이어질 수 있거나, 또는 더 짧은 시간 기간 후에 동일한 감소를 달성할 수 있다.
소정의 시간 기간 후, 전염성 에이전트는 하나 이상의 치료제에 대한 내성이 생길 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “내성”이라는 용어는 바이러스 주가 치료제(들)에 대하여 지연된 반응 및/또는 감소된 반응 및/또는 무반응 (null response)을 보임을 나타낸다. 예를 들어, 항바이러스제를 이용한 치료 후, 내성 바이러스로 감염된 대상체의 바이러스 로드는 비내성 주로 감염된 대상체가 나타내는 바이러스 로드 감소의 양과 비교하여 더 적은 정도까지 감소될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B 또는 전술한 것의 제약상 허용가능한 염의 조합물은 하나 이상의 상이한 항-RSV제 (예를 들어, 리바비린)에 대하여 내성인 RSV로 감염된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 내성 RSV 주의 발달은 단일요법제로서 투여되는 다른 항-RSV제에 대하여 내성인 RSV 주의 발달과 비교하여 대상체가 본원에 개시된 화합물들의 조합물로 치료를 받을 때 지연될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B 또는 전술한 것의 제약상 허용가능한 염의 조합물은 하나의 항-RSV제를 이용한 치료를 받는, 합병증을 경험하는 대상체의 백분율과 비교하여 RSV 바이러스 감염에 의한 합병증을 경험하는 대상체의 백분율을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 합병증을 경험하는, 본원에 개시된 화합물의 조합물로 치료를 받는 대상체의 백분율은 단일요법제로서 투여되는 단지 하나의 항-RSV제로 치료를 받는 대상체와 비교하여 5%, 10%, 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 및 90% 더 적을 수 있다.
화합물 A와 하나 이상의 화합물 B 또는 전술한 것의 제약상 허용가능한 염의 조합물의 이용의 잠재적인 장점은, RSV 감염 치료에서 효과적인, 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및/또는 하나 이상의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 요구되는 양(들)이 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및/또는 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염일 때 동일한 치료적 결과를 달성하는 데 요구되는 양과 비교하여 감소하는 것일 수 있다. 예를 들어, 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및/또는 하나 이상의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 양은 단일요법제로서 투여될 때 동일한 바이러스 로드 감소를 달성하는 데 필요한 전술한 화합물들의 양과 비교하여 더 적을 수 있다. 본원에 개시된 조합물의 이용의 또 다른 잠재적인 장점은 상이한 작용 기작을 갖는 2가지 이상의 화합물의 이용에 의해, 화합물을 단일요법제로서 투여할 때의 장벽과 비교하여 내성 바이러스 주의 발달에 대한 더 높은 장벽이 생성될 수 있다는 것이다. 본원에 개시된 조합물의 이용의 추가 장점은 하기를 포함할 수 있다: 조합물의 화합물들 사이의 교차 내성이 거의 없음 내지는 전혀 없음; 조합물의 화합물들의 상이한 제거 경로; 조합물의 화합물들 사이의 중복 독성이 거의 없음 내지는 전혀 없음; 시토크롬 P450에 대한 유의한 영향이 거의 없음 내지는 전혀 없음; 및/또는 조합물의 화합물들 사이의 약동학적 상호작용이 거의 없음 내지는 전혀 없음.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 본 발명을 실시예에 한정려는 것이 아니다.
실시예
1:
RSV
분석
블랙 384웰 투명-바닥 마이크로타이터 (microtiter) 플레이트 (네덜란드 암스테르담 소재의 코닝 (Corning))를 에코 액체 핸들러 (echo liquid handler) (미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 랩사이트 (Labcyte))를 사용하여 음향 액적 분사 (acoustic drop ejection)를 통하여 충전시켰다. 200 nL의 화합물 스톡 용액 (100% DMSO)을 분석 플레이트로 옮겼다. 화합물 (A) 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 384웰 플레이트에서 “횡방향으로” 12가지의 특유한 농도까지 연속 희석시키고 (1:3), 화합물 (B) 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 384웰 플레이트에서 “종방향으로” 12가지의 특유한 농도까지 연속 희석시켰다 (1:3). 또한 기준 대조구로 사용하기 위한 단독의 화합물들 각각의 적정을 위하여 공간을 할당하였다. 10 μL의 배양 배지를 각각의 웰에 첨가함으로써 분석을 개시하였다 (페놀 레드 (phenol red)를 포함하지 않는 RPMI 배지, 10% FBS-열 불활성화, 0.04% 겐타마이신 (50 mg/mL)). 모든 첨가 단계를 멀티드롭 디스펜서 (multidrop dispenser) (벨기에 에렘보데겜 소재의 서모 사이언티픽 (Thermo Scientific))를 사용하여 행하였다. 다음, 배양 배지에서 희석시킨 rgRSV224 바이러스 (MOI = 1)를 상기 플레이트에 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가의 GFP 유전자를 포함하는 엔지니어링된 (eingineered) 바이러스이며 (문헌[Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13]), NIH (미국 메릴랜드주 베데스다 소재)로부터 인-라이선스되었다 (in-license). 마지막으로, 20 μL의 HeLa 세포 현탁물 (3,000개의 세포/웰)을 도말하였다. 배지, 바이러스- 및 모크 (mock)-감염된 대조구를 각각의 테스트에 포함시켰다. 웰은 부피당 0.05%의 DMSO를 포함한다. 세포를 5% CO2 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 바이러스 노출한지 3일 후, 사내 개발된 MSM 레이저 현미경 (벨기에 비르세 소재의 티보테크 (Tibotec))에 의해 세포에서의 GFP 발현을 측정함으로써 바이러스 복제를 정량화하였다. EC50은 GFP 발현에 대한 50% 저해 농도로서 정의되었다.
세포 생존력 분석
이와 동시에, 화합물을 화이트 384웰 마이크로타이터 플레이트 (코닝) 세트에서 3일 동안 인큐베이션하고, 제조업자의 지시에 따라 ATPlite 키트 (벨기에 자벤템 소재의 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))를 이용하여 세포의 ATP 함량을 측정함으로써 HeLa 세포에서의 화합물의 세포독성을 결정하였다. CC50은 세포독성에 대한 50% 농도로서 정의하였다.
데이터 분석
항-RSV 활성 및 세포 생존력 둘 다에 있어서 각각의 실험을 N=3으로 수행하였다. 3회의 실험으로부터의 레플리콘 값들의 평균 저해 퍼센트를 생성하고, 항-RSV 활성에 대해서는, 바이오소프트 (Biosoft) 소프트웨어인 프로그램 CalCuSyn (영국 소재의 바이오소프트)에 의해 병용 지수 (Combination Index; CI)를 계산한다: CI=[(D)1/(Dx)1] + [(D)2/(Dx)2]. 조합물은 다음으로 정의된다: CI<1 : 시너지 (synergy); CI>1 : 길항 작용; CI=1 : 상가적. CI의 더 상세한 범위는 하기 표에 제공되어 있다.
실시예
2: 병용 연구 -
레닐라
리포터 (
Renilla
Reporter)를 포함하는
RSV
레닐라 루시퍼라아제를 발현하는 RSV (A2-RL-line19F)는 미국 조지아주 애틀랜타 소재의 에모리 유니버시티 (Emory University)의 마틴 무어 (Martin Moore) 박사에 의해 생성되었다. A2-RL-line19F의 시험관 내에서의 바이러스의 동역학적 특성은 야생형 RSV의 것과 유사하다. 숙주 세포 HEp-2를 ATCC (카탈로그 번호 CCL-23)로부터 구매하고, 세포를 DMEM/Ham's F-12 (50/50) lx (L-글루타민 및 15 mM HEPES를 함유함) (메디아테크 (Mediatech), 카탈로그 번호 10-092-CM)에서 배양하였다. 상기 배지에 5% (v/v) FBS (메디아테크, 카탈로그 번호 35-010-CV) 및 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신 (메디아테크, 카탈로그 번호 30-002-CI)을 추가로 보충하였다. HEp-2 세포를 가습 5% CO2 분위기에서 37℃에서 유지하였다.
약물 처리 및 바이러스 투입
화합물들의 조합물의 효과를 결정하기 위하여, 하기 절차를 따랐다. 제1일에, 96웰 플레이트에서 웰당 20,000개의 HEp-2 세포를 도말하였다. 그 다음날, 테스트 물품을 100% DMSO에서 원하는 최종 테스트 농도의 200x까지 용해시켰다. 그 후, 화합물 (A) 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 96웰 플레이트에서 “횡방향으로” 9가지의 특유한 농도까지 연속 희석시키고 (1:3), 화합물 (B) 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 96웰 플레이트에서 “종방향으로” 7가지의 특유한 농도까지 연속 희석시켰다 (1:3). 그 후 연속 희석시킨 200x 테스트 물품을 세포 배양 배지 내로 1: 10으로 희석시켜 20x 테스트 물품을 생성하였다. 20x 테스트 물품의 5 μL 분취물을 90 μL의 기존 배지를 포함하는 세포에 체커판 방식으로 첨가하였다. 또한 기준 대조구로 사용하기 위한 단독의 화합물들 각각의 적정을 위하여 공간을 할당하였다. 테스트 물품의 12시간 사전 인큐베이션 후, 0.5의 MOI의 A2-RL-line19F를 상기 플레이트에 첨가하고, 5% CO2에서 37℃에서 2일 동안 추가로 인큐베이션하였다.
항-
RSV
활성의 결정
레닐라 루시퍼라아제 분석 시스템 (프로메가 (Promega), 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 항-RSV 레플리콘 활성을 측정하였다. 분석 플레이트를 상기에 진술된 바와 같이 셋업하였다. 발광을 퍼킨 엘머 멀티라벨 카운터 Victor3V를 이용하여 기록하였다.
세포 생존력 분석
프로메가 셀타이터-글로 루미네선트 셀 바이아빌리티 어세이 (CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay) (카탈로그 번호 G7572)를 사용하여 세포 생존력을 측정하였다. 셀타이터-글로® 루미네선트 셀 바이아빌리티 어세이는 대사적 활성 세포의 존재를 표시하는 존재하는 아데노신 트리포스페이트 (ATP)의 정량화를 기반으로 하여 배양 중 생존가능 세포의 수를 결정하기 위한 동질적 방법이다. 바이러스를 셀 바이아빌리티 어세이에 첨가하지 않은 것을 제외하고는 항-RSV 분석과 동일한 포맷으로 분석 플레이트를 셋업하였다. 셀타이터-글로 시약의 100-μL 분취물을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 8분 동안 인큐베이션하였다. 발광을 퍼킨 엘머 멀티라벨 카운터 Victor3V를 이용하여 기록하였다.
데이터 분석
항-RSV 활성 및 세포 생존력 둘 다에 있어서 각각의 실험을 N=5으로 수행하였다. 5회의 실험으로부터의 레플리콘 값들의 평균 저해 퍼센트를 생성하고, 항-RSV 활성에 대해서는, 2가지 약물 상호작용 분석 모델인 이소볼로그램 분석 (Isobologram Analysis) 및/또는 프리처드 모델(Prichard's Model)을 이용하여 이것을 분석하였다.
이소볼로그램
분석
약물-약물 조합물의 효과를 뢰베 상가성 모델 (뢰베 상가도 모델)에 의해 평가하였으며, 여기서 초와 탈라레이 (Chou and Talalay)의 방법을 기반으로 하는 컴퓨터 프로그램인 CalcuSyn (미국 미주리주 퍼거슨 소재의 바이오소프트)을 사용하여 실험 데이터를 분석하였다. 각각의 실험용 조합물에 있어서의 이소볼로그램 및 병용 지수 (CI) 값을 계산하였다. <1, 1, 및 > 1의 CI 값은 각각 시너지, 상가적 효과, 및 길항 작용을 나타낸다. 시너지 카테고리 하에서, CI<0.1은 매우 강한 상승 작용으로 간주되며, 0.1 내지 0.3의 CI는 강한 상승 작용으로 간주되며, 0.3 내지 0.7의 CI는 상승 작용으로 간주되며, 0.7 내지 0.85의 CI는 중간 정도의 상승 작용으로 간주된다. 또한 상가적, 상승 작용적, 및 길항적 약물 효과를 그래픽으로 나타내는 이소볼로그램 분석을 이용하여 항바이러스 활성들의 상호작용을 모델링하였다. 이렇게 나타낸 것에서, 하나의 약물의 유효 농도 (EC) 값을 한 축에 도시하고, 제2 약물의 상응하는 EC 값을 제2 축에 도시하며; 이 두 점을 연결하는 선은 이들의 효과가 상가적인 경우 등가의 EC 값에 도달하는 데 요구되는 조합물 중 각각의 약물의 양을 나타낸다.
프리처드 모델 (맥 시너지 (Mac Synergy) II)
맥시너지 II 소프트웨어는 엠. 프리처드 (M. Prichard) 박사 (유니버시티 오브 미시간 (University of Michigan))에 의해 친절하게 제공되었다. 이 프로그램은 블리스 독립 모델 (Bliss-Independence model)을 이용한 두 저해제들의 체커판 조합으로부터 생성된 모든 데이터 점들의 약물 상호작용들의 3차원적 조사를 허용한다. 신뢰 한계를 반복 데이터로부터 결정한다. 95% 신뢰 한계 (CL)가 이론적인 상가적 표면 (theoretic additive surface)과 중첩되지 않으면, 두 약물들 사이의 상호작용은 상가적인 것과는 유의하게 다르다. 시너지 또는 길항 작용의 볼륨 (volume)을 결정하여 3차원으로 그래픽으로 도시할 수 있으며, 이는 두 약물 농도의 변화당 상승 작용 또는 길항 작용의 상대적인 양을 나타낼 수 있다. 시너지 및 길항 작용 볼륨은 블리스 독립 모델을 기반으로 하는데, 상기 모델은 둘 다의 화합물이 상이한 표적에서 독립적으로 작용한다고 가정한다. 블리스 독립 모델 하에서의 예측된 분율 반응 (predicted fractional response)의 세트를 faAB =faA + faB - faA 
faB (이때 faA 및 faB는 각각 dA 및 dB의 양의 화합물 A 및 B의 가능한 반응의 분율, 예를 들어 저해 %를 나타냄)로 계산하며, 이는 양 (dA+dB)의 화합물 A 및 B의 조합물의 저해 %를 설명한다. faAB > faA + faB - faA 
faB이면 블리스 시너지가 있으며, faAB < faA+ faB - faA 
faB이면 블리스 길항 작용이 있다. 95% 시너지/길항 작용 볼륨은 블리스 독립 모델 하에서의 faAB의 예측에서의 95% 신뢰 한계와 관찰된 저해율 사이의 차이의 합계이다. 표 1은 블리스 독립 분석의 결과에 있어서 상기 볼륨 및 상응하는 볼륨 설명을 나타낸다. 맥 시너지 II를 데이터 분석에 사용하였다.
[표 1]
실시예
3:
RSV
분석용
조합물
실험
RSV에 대한 병용 항바이러스 효과를 평가하기 위하여, JNJ-53718678 ("화합물 A") 및 상이한 작용 기작을 갖는 다양한 화합물들 ("화합물 B")을 이용하여 시험관 내 조합물 연구를 수행하였다. 요약하면, 9가지 농도의 화합물 A를 6가지 또는 7가지 농도의 특정한 화합물 B와 조합하였다. 개별적인 또는 조합된 다양한 농도의 화합물 A 및 화합물 B의 존재 하에, eGFP를 코딩하는 엔지니어링된 RSV 주인 rgRSV224 (문헌[Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of Virology (2000), 74(22), 10508-13])로 HeLa 세포를 감염시켰다.
화합물 스톡 용액은 하기를 예외로 하고서 100% DMSO 중 5 mM이었다: 리바비린, 20 mM; A 60444, 10 mM; CR9501, PBS 중 141 μM; 팔리비주맙, PBS 중 156 μM; MDT 637, 메탄올 중 100 μM. 먼저, 상기 화합물들을 DMSO에서 3배 희석 시리즈로 연속적으로 희석시키고; CR9501 및 팔리비주맙을 세포 배양 배지에서, 그리고 MDT 637을 메탄올에서 연속적으로 희석시켰다. 농축물 시리즈를 세포 배양 배지에서 100배 희석시켜 조합 매트릭스를 달성하였다. 10 μL의 이러한 화합물 용액들을 블랙 384웰 투명 바닥 조직 배양용 처리 플레이트로 옮겼다. 다음, 150000개의 세포/mL의 HeLa 세포 현탁물 10 μL를 첨가하여 웰당 3000개의 세포를 달성하였다. 마지막으로, 희석시킨 바이러스 스톡 10 μL를 첨가하여 1의 MOI를 달성하였다. 모든 웰의 최종 DMSO 농도는, MDT 637 실험 (이것은 0.25% DMSO + 0.25% 메탄올임)을 제외하고서는 0.5% DMSO였다. 화합물 농도들의 각각의 조합을 3개의 별개의 플레이트에서 4회 반복하여 테스트하여 총 12회 반복 테스트하였다. 상기 플레이트를 5% CO2에서 가습 분위기에서 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. GFP 신호를 405 nm 필터를 사용하여 퍼킨엘머 인비전 (EnVision) 장치를 이용하여 측정하였다.
통계적 분석을 위하여, 상응하는 플레이트에서 바이러스 대조구 (VC) 및 세포 대조구 (CC)를 사용하여, 관찰된 GFP 신호를 정규화하였다: 반응 = (GFP - CC)/(VC - CC) (여기서, CC는 모든 블랭크 (blanc) 웰 (바이러스 없음)의 중간 GFP로 계산되고, VC는 모든 대조 웰 (화합물 없음)의 중간 GFP로 계산됨).
하브론법 (method of Harbron (문헌[Statistics in Medicine, 2010, DOI:10.1002/sim3916])을 이용하여 시너지를 평가하였다. 뢰뵈 정의를 이용하면, 두 화합물은 하기에 의해 상가적이거나, 상승 작용적이거나 길항 작용적인 것으로 특성화된다:
d1 및 d2는 조합되어 효과 y를 생성하는 두 화합물의 용량을 나타내며, Dy,1 및 Dy,2는 단일요법제로서 투여될 때 동일 효과, y를 생성하는 두 화합물의 용량을 나타냄. 3PL 모델 (3-파라미터 로그-로지스틱 모델 (3-parameter log-logistic model))을 단일요법제 용량-반응 데이터에 이용하였으며, 여기서 기저선 응답을 1로 고정하였다.
하기 하브론 접근법, 하기 모델을 데이터에 피팅시켰다 :
“상가적”:
두 화합물 사이에 상호작용이 없다고 가정
“균일”:
모든 용량 조합들 전체에 걸쳐 일정한 상호작용 인덱스 τ로 가정
“선형 A”:
상호작용 인덱스는 화합물 A의 log10 용량에 선형으로 의존한다고 가정 : τ= τ1 + τ2log 10(dA)
“별개의 A”:
상호작용 인덱스 τ는 화합물 A의 각각의 용량에 대하여 별개의 값을 취한다고 가정
후자의 두 모델을 화합물 B에 대해서도 고려하였다:
“선형 B”:
상호작용 인덱스 τ는 화합물 B의 log10 용량에 선형으로 의존한다고 가정: τ= τ1 + τ22 log 10(dB)
“별개의 B”: 상호작용 인덱스 τ는 화합물 B의 각각의 용량에 대하여 별개의 값을 취한다고 가정
“별개의 A” 모델을 AIC (Akaike's Information Criterion)를 기반으로 하여 모든 테스트한 조합물용으로 선택하였다. 화합물 A와 다양한 화합물들 B의 조합물들의 테스트 결과를 하기에 보고한다.
조합물
:
화합물 A 및 화합물 B로서
풀모사이드
화합물 (N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-(4-(5-메틸-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코틴아미도)벤조일)-5,6-디히드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드)
[표 2]
표 3은 상호작용 지수 (τ)가 “별개의 A” 모델에 있어서 95% 신뢰 구간 (CI)을 이용하여 개산됨을 나타낸다. 화합물 A의 용량들에 의해 시너지 정도가 달라지게 하면 0.57 nM 이상의 용량에 있어서 유의한 시너지 정도가 나타난다. 전체적으로, 시너지 정도는 용량 수준 증가에 의해 증가하며, 이때 평탄역은 대략 5.1 내지 139 nM이다.
[표 3]
조합물
:
화합물 A 및 화합물 B로서
팔리비주맙
[표 4]
표 5는 “별개의 A” 모델에 있어서 95% 신뢰 구간 (CI)을 이용한 상호작용 지수 (τ) 개산치를 나타낸다. 상기 모델은 단일요법제 피팅으로부터 수득된 개산치에서의 화합물 B의 3PL 모델에서 기울기를 고정함으로써 피팅되었음을 주지한다. 화합물 A의 용량들에 의해 시너지 정도가 달라지게 하면 고려되는 모든 용량 수준에 있어서 유의한 시너지 정도가 나타난다. 전체적으로, 시너지 정도는 용량 수준 증가에 의해 증가하며, 이때 평탄역은 대략 5.1 내지 139 nM이다.
[표 5]
조합물
:
화합물 A 및 화합물 B로서의 AZ-27
[표 6]
표 7은 “별개의 A” 모델에 있어서 95% CI를 이용한 상호작용 지수 (τ) 개산치를 나타낸다. 화합물 A의 용량들에 의해 시너지 정도가 달라지게 하면 고려되는 모든 용량 수준에 있어서 유의한 시너지 정도가 나타난다. 전체적으로, 시너지 정도는 용량 수준 증가에 의해 증가하며, 이때 평탄역은 대략 5.1 내지 139 nM이다.
[표 7]
조합물
:
화합물 A 및 화합물 B로서의
GS
-5806
[표 8]
표 9는 “별개의 A” 모델에 있어서 95% 신뢰 구간 (CI)을 이용한 상호작용 지수 (τ) 개산치를 나타낸다. 화합물 A의 용량들에 의해 시너지 정도가 달라지게 하면 0.57 내지 15 nM의 용량에 있어서 유의한 시너지 정도가 나타난다. 최고 농도에서의 상호작용 지수는 개산가능하지 않았음을 주지한다.
[표 9]
조합물
:
화합물 A 및 화합물 B로서의 MDT-637
[표 10]
별개의 A 모델에 있어서, 2가지 최고 농도에서의 상호작용 지수는 개산가능하지 않았으며 (τ8 및 τ9) 이 결과는 국지적 최적을 기반으로 함이 주지된다. 표 11은 “별개의 A” 모델에 있어서 95% 신뢰 구간 (CI)을 이용한 상호작용 지수 (τ) 개산치를 나타낸다. 화합물 A의 용량들에 의해 시너지 정도가 달라지게 하면 0.19 내지 15 nM의 용량에 있어서 유의한 시너지 정도가 나타난다.
[표 11]
조합물
:
화합물 A 및 화합물 B로서 4-아미노-8-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]아미노]프로필]-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온
[표 12]
화합물 B에 있어서의 단일요법제 데이터에 상응하는 세 번째 플레이트의 컬럼 1에서의 제조 오류가 있었으며, 이러한 데이터는 분석에서 무시되었음 (이는 12회 반복 대신 10회 반복으로 이어짐)을 주지한다. 표 13은 “별개의 A” 모델에 있어서 95% 신뢰 구간 (CI)을 이용한 상호작용 지수 (τ) 개산치를 나타낸다. 화합물 A의 용량들에 의해 시너지 정도가 달라지게 하면 0.57 내지 46 nM의 농도에 있어서 유의한 시너지 정도가 나타난다.
[표 13]
조합물
:
화합물 A 및 화합물 B로서
단클론
항체 CR9501
[표 14]
표 15는 “별개의 A” 모델에 있어서 95% 신뢰 구간 (CI)을 이용한 상호작용 지수 (τ) 개산치를 나타낸다. 화합물 A의 용량들에 의해 시너지 정도가 달라지게 하면 모든 농도에 있어서 유의한 시너지 정도가 나타난다.
[표 15]
조합물
:
화합물 A 및 화합물 B로서 리바비린
[표 16]
표 17은 “별개의 A” 모델에 있어서 95% 신뢰 구간 (CI)을 이용한 상호작용 지수 (τ) 개산치를 나타낸다. 0으로 고정된 하한치를 갖는 2PL 모델을 화합물 B에 있어서의 단일요법제 데이터에 피팅시켰음을 주지한다. 화합물 A의 용량들에 의해 시너지 정도가 달라지게 하면 0.19 내지 139 nM의 농도에 있어서 유의한 시너지 정도가 나타난다.
[표 17]
조합물
:
화합물 A 및 화합물 B로서의 A-60444
[표 18]
표 19는 “별개의 A” 모델에 있어서 95% 신뢰 구간 (CI)을 이용한 상호작용 지수 (τ) 개산치를 나타낸다. 0으로 고정된 하한치를 갖는 2PL 모델을 화합물 B에 있어서의 단일요법제 데이터에 피팅시켰음을 주지한다. 화합물 A의 용량들에 의해 시너지 정도가 달라지게 하면 0.57 내지 139 nM의 농도에 있어서 유의한 시너지 정도가 나타난다.
[표 19]
Claims (18)
- RSV 감염의 치료 또는 개선에서 사용하기 위한, 하기를 포함하는 조합물:
화합물 A로서 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및
리바비린, GS-5806, MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, AZ-27, MEDI8897, CR9501, 팔리비주맙, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)-프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-1-시클로프로필-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 3-[[7-클로로-3-(2-에틸술포닐-에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸]-1-시클로프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-(4-(5-메틸-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코틴아미도)벤조일)-5,6-디히드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드, 및 4-아미노-8-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 화합물 B는 리바비린, GS-5806, MDT-637, A-60444, AZ-27, CR9501, 팔리비주맙, N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-(4-(5-메틸-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코틴아미도)-벤조일)-5,6-디히드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드, 및 4-아미노-8-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온으로부터 선택되는 조합물.
- 제1항에 있어서, 화합물 B는 리바비린인 조합물.
- 제1항에 있어서, 화합물 B는 GS-5806인 조합물.
- 제1항에 있어서, 화합물 B는 MDT-637인 조합물.
- 제1항에 있어서, 화합물 B는 YM-543403인 조합물.
- 제1항에 있어서, 화합물 B는 A-60444인 조합물.
- 제1항에 있어서, 화합물 B는 MEDI8897, CR9501, 및 팔리비주맙으로부터 선택되는 단클론 항체인 조합물.
- 제1항에 있어서, 화합물 B는 N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-(4-(5-메틸-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코틴아미도) 벤조일)-5,6-디히드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드인 조합물.
- 제1항에 있어서, 화합물 B는 4-아미노-8-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온인 조합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 양 및 화합물 B의 양은 RSV에 대한 상승 작용적 항바이러스 효과가 수득되게 하는 것인 조합물.
- 제10항에 있어서, 화합물 A의 양은 10 mg 내지 2500 mg의 범위이며, 화합물 B의 양은 10 mg 내지 2500 mg의 범위인 조합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 조합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
- RSV 감염의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서, 화합물 A로서 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 리바비린, GS-5806, MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, AZ-27, MEDI8897, CR9501, 팔리비주맙, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-1-시클로프로필-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 3-[[7-클로로-3-(2-에틸술포닐에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸]-1-시클로프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-(4-(5-메틸-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코틴아미도)벤조일)-5,6-디히드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드, 및 4-아미노-8-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 B 또는 임의의 전술한 것의 제약상 허용가능한 염의 조합물을 상기 대상체에게 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, RSV 감염의 치료 또는 개선 방법.
- 제14항에 있어서, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B의 조합물은 단일한 제약 조성물에서 제형화되는 방법.
- 제14항에 있어서, 화합물 A와 하나 이상의 화합물 B의 조합물은 화합물 A를 포함하는 별개의 제약 조성물 및 하나 이상의 화합물 B를 포함하는 별개의 제약 조성물로서 제형화되며, 이에 의해 상기 제약 조성물들은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법.
- RSV 감염의 치료 또는 개선에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 개시된 조합물의 용도.
- RSV 감염의 치료 또는 개선에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제13항에 청구된 제약 조성물의 용도.
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