ES2877808T3 - Producto combinado para tratar o mejorar una infección por virus respiratorio sincicial - Google Patents

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Nina Ysebaert
Nele Isa E Goeyvaerts
Dirk André E Roymans
Anil Koul
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Janssen Sciences Ireland ULC
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Abstract

Una combinación que comprende 3-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2- ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como Compuesto A, y un Compuesto B seleccionado de ribavirina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; para el uso en el tratamiento o la mejora de una infección por virus respiratorio sincicial (RSV).

Description

DESCRIPCIÓN
Producto combinado para tratar o mejorar una infección por virus respiratorio sincicial
La presente invención se dirige a la combinación del Compuesto A inhibidor de RSV, es decir 3-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-indol-2-il}metil)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, y el Compuesto B inhibidor de RSV ribavirina para tratar o mejorar una infección por RSV. La invención se refiere además al producto combinado de Compuesto A y Compuesto B, a un producto farmacéutico que comprende el Compuesto A y el Compuesto B, al uso de la combinación del Compuesto A y el Compuesto B - o el producto farmacéutico que comprende el Compuesto A y el Compuesto B - para el tratamiento de la infección por RSV, y a un método para tratar o mejorar una infección por RSV en un sujeto que lo necesite que comprende administrar a dicho sujeto la combinación del Compuesto A y el Compuesto B en una cantidad eficaz.
El RSV o virus respiratorio sincicial humano es un virus de ARN grande - miembro de la familia de Pneumoviridae, género Orthopneumovirus - junto con el virus RSV bovino. El RSV humano es responsable de un espectro de enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la causa principal de dolencias del tracto respiratorio inferior durante la lactancia y la niñez. Más de la mitad de los lactantes se enfrentan a RSV en su primer año de vida, y casi todos en sus dos primeros años. La infección en niños de corta edad puede provocar daño pulmonar que persiste durante años y puede contribuir a enfermedad pulmonar crónica en la vejez (sibilancias crónicas, asma). Los niños mayores y los adultos sufren a menudo un resfriado común (intenso) tras la infección por RSV. En la vejez, la sensibilidad se incrementa de nuevo, y el RSV se ha relacionado con un número de brotes de neumonía en personas de edad avanzada que dan como resultado una mortalidad significativa.
Actualmente, solo se han aprobado tres fármacos para el uso contra la infección por RSV. El primero es la ribavirina, un análogo nucleosídico que proporciona un tratamiento en aerosol para infección grave por RSV en niños hospitalizados. Los otros dos fármacos, RespiGam® (RSV-IG) y Synagis® (palivizumab), inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, están destinados a ser usados de un modo preventivo. Ambos son muy costosos y requieren administración parenteral. Un número de compuestos están en desarrollo clínico para el tratamiento de la infección por RSV. Uno de esos compuestos es la 3-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)-propil]-1H-indol-2-il}metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona divulgada en el documento w O-2012/080447 como compuesto P55.
Wyde P.R. y cols., en Antiviral Research, vol. 60 (2003), páginas 51 -59, divulga el uso de ribavirina en el tratamiento de una infección por virus respiratorio sincicial y metapneumovirus humano sola o en combinación con terapia inmunoglobulínica. Whimbey E. y cols., en Bone Marrow Transplantation, vol. 16 (1995), páginas 393 - 399, divulga el uso de terapia combinada con ribavirina aerosolizada e inmunoglobulina intravenosa para la enfermedad por virus respiratorio sincicial en receptores adultos de trasplante de médula ósea.
Se ha encontrado ahora que la combinación de 3-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)-propil]-1H-indol-2-y|}metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (posteriormente denominada en la presente Compuesto A) y el Compuesto B, en donde el Compuesto B tiene propiedades inhibidoras de la replicación de RSV, proporciona una terapia mejorada en el tratamiento de la infección por RSV.
Algunas realizaciones divulgadas en la presente se refieren a la combinación del Compuesto A y el Compuesto B y a esta combinación para el uso en el tratamiento o la mejora de la infección por RSV en un sujeto que lo necesite.
Otras realizaciones se refieren a un producto farmacéutico que comprende la combinación del Compuesto A y el Compuesto B y a dicho producto farmacéutico para el uso en el tratamiento o la mejora de la infección por RSV.
Otras realizaciones más se refieren a una combinación del Compuesto A y el Compuesto B para el uso en un método para tratar o mejorar una infección por RSV en un sujeto que lo necesite que comprende administrar a dicho sujeto la combinación del Compuesto A y el Compuesto B en una cantidad eficaz.
El Compuesto A es 3-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona divulgada en el documento WO-2012/080447 como compuesto P55 que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
El Compuesto B inhibidor de RSV es ribavirina.
Figure imgf000003_0002
Siempre que se usen posteriormente en la presente, se entiende que el término Compuesto A, Compuesto B o un término similar incluye el Compuesto A y/o el Compuesto B en su forma libre y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables.
El Compuesto A o el Compuesto B se pueden usar en formas de sal farmacéuticamente aceptables o en forma libre (es decir, no salina). Las formas salinas se pueden obtener al tratar la forma libre con un ácido o una base. De interés son las sales por adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables, que se entiende que comprenden las formas de sal por adición de ácido y base atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos son capaces de formar. Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del Compuesto A o el Compuesto B se pueden obtener convenientemente al tratar la forma libre con este ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, tales como ácido bromhídrico, o en particular ácido clorhídrico; o ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico (es decir ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. El Compuesto A o el Compuesto B también se puede convertir en las formas de sal por adición de metal o amina farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con bases orgánicas o inorgánicas apropiadas. Formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales amónicas, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej. las sales de litio, sodio o potasio; o las sales de magnesio o calcio; sales con bases orgánicas, p. ej. la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Se entiende que el término forma de sal por adición también comprende cualesquiera solvatos que el Compuesto A o el Compuesto B, así como sus sales, puedan formar. Estos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, p. ej. etanolatos, y similares.
En una realización, la cantidad de Compuesto A y la cantidad de Compuesto B en las combinaciones según la presente invención es tal que se obtiene un efecto antiviral sinérgico contra r Sv .
Las cantidades del Compuesto A en las combinaciones de la invención que se administran diariamente pueden variar de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 50 mg a 500 mg.
Las cantidades de Compuesto B en las combinaciones de la invención que se administran diariamente pueden variar de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg para la cantidad total de Compuesto B.
Todas las cantidades mencionadas en este y los siguientes párrafos se refieren a la forma libre (es decir la forma no salina). Los valores anteriores representan equivalentes en forma libre, es decir cantidades como si se administrara la forma libre. Si se administran sales, las cantidades necesitan calcularse en función de la relación en peso molecular entre la sal y la forma libre.
Las dosis diarias mencionadas anteriormente se calculan para un peso corporal medio de aproximadamente 70 kg y se deben recalcular en el caso de aplicaciones pediátricas, o cuando se usen con pacientes con un peso corporal sustancialmente variable.
Las dosificaciones se pueden presentar como una, dos, tres o cuatro o más subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. La dosificación usada corresponde preferiblemente a la cantidad diaria de Compuesto A y Compuesto B mencionada anteriormente, o una de sus subdosis, tal como 1/2, 1/3 o 1/4 de la misma. Una forma de dosificación puede contener el Compuesto A y el Compuesto B, en una cantidad igual a los intervalos o las cantidades mencionados en los párrafos previos, bien en formulaciones separadas o bien en una formulación combinada. Se prefiere esta formulación combinada.
En caso de que el Compuesto A y el Compuesto B se vayan a administrar una vez al día, esto se puede efectuar al administrar una combinación de dosis fija combinada que contiene el Compuesto A y el Compuesto B. Formas de dosificación que se pueden administrar se describen posteriormente, prefiriéndose las formas de dosificación oral, en particular las soluciones orales.
Los ingredientes activos se pueden formular en composiciones farmacéuticas bien separadamente o bien como una composición farmacéutica combinada. En el último caso, se proporciona una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento o la mejora de la infección por RSV que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y Compuesto B, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. Una cantidad terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para estabilizar o para reducir la infección por RSV, en sujetos infectados. Cantidades terapéuticamente eficaces corresponden en particular a las cantidades mencionadas anteriormente para la administración diaria o de sus subdosis en facilidad de administraciones múltiples diarias.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como la especificada en la presente, que comprende mezclar íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una cantidad eficaz de Compuesto B, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las combinaciones proporcionadas en la presente también se pueden formular como una preparación combinada para uso simultáneo o secuencial en la terapia contra RSV. En este caso, el Compuesto A se formula en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y el Compuesto B se formula separadamente en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Convenientemente, estas composiciones farmacéuticas separadas pueden ser parte de un estuche para el uso simultáneo o secuencial.
Los componentes individuales de la combinación de la presente invención se pueden administrar simultáneamente o separadamente en diferentes momentos durante el transcurso de la terapia o al mismo tiempo en formas de combinación divididas o individuales.
Por lo tanto, el Compuesto A y el Compuesto B, individualmente o combinados, se pueden formular en diversas composiciones farmacéuticas adecuadas con propósitos de administración. En estas, una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los compuestos A y B particulares se combina con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar como medicamentos que se han de administrar oralmente, parenteralmente (incluyendo subcutáneamente, intramuscularmente e intravenosamente), rectalmente, bucalmente o nasalmente. Composiciones adecuadas para la administración oral incluyen polvos, granulados, agregados, comprimidos, píldoras comprimidas o revestidas, grageas, bolsitas, cápsulas duras o de gelatina, jarabes y suspensiones. Composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones o emulsiones acuosas o no acuosas, mientras que para la administración rectal, composiciones adecuadas para la administración incluyen supositorios con un vehículo hidrófilo o hidrófobo. Para el aporte nasal, se pueden usar sistemas de aporte de aerosol adecuados.
Por ejemplo, al preparar las composiciones para la administración oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de composiciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de las composiciones sólidas. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden añadir a las mismas otros ingredientes, tales como solubilizantes, emulsionantes o adyuvantes adicionales. Se pueden preparar soluciones inyectables en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de ambas. También se pueden preparar soluciones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida tales como polvos para reconstitución.
Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria para la facilidad de la administración y la uniformidad de la dosificación. Ejemplos incluyen comprimidos (incluyendo comprimidos marcados o revestidos), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y sus múltiplos segregados.
La combinación de Compuesto A y Compuesto B, según se especifica en la presente, es útil en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados con RSV.
La presente invención también se refiere a una combinación de Compuesto A y Compuesto B para el uso en un método para tratar o mejorar una infección por RSV en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar la combinación de Compuesto A y Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los precedentes, en una cantidad terapéuticamente eficaz a dicho sujeto. La cantidad de Compuesto A puede variar de 5 mg/kg a 50 mg/kg y la cantidad de Compuesto B puede variar de 5 mg/kg a 50 mg/kg.
En una realización, la presente invención se refiere además a una combinación de Compuesto A y Compuesto B para el uso en un método para tratar o mejorar una infección por RSV en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar la combinación de Compuesto A y Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los precedentes, en donde la cantidad de Compuesto A y la cantidad de Compuesto B es tal que se obtiene un efecto antiviral sinérgico contra RSV.
Otras realizaciones se refieren a una combinación de Compuesto A y Compuesto B para el uso en un método para tratar o mejorar una infección por RSV que comprende poner en contacto una célula infectada con el virus RSV con una cantidad eficaz de una combinación de Compuesto A y Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los precedentes.
Según se usan en la presente, los términos "tratar", "tratando", "tratamiento", "terapéutico" y "terapia" no significan necesariamente la curación o supresión total de la enfermedad o el trastorno. Cualquier reducción de la carga viral o alivio de cualesquiera signos o síntomas no deseados de una enfermedad o afección, hasta cualquier punto, se puede considerar tratamiento y/o terapia.
Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" se usan para indicar una cantidad de un compuesto activo, o agente farmacéutico, que provoque la respuesta biológica o médica indicada. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto puede ser la cantidad necesaria para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de una enfermedad, reducir la carga viral o prolongar la supervivencia del sujeto que se trate. Esta respuesta se puede producir en un tejido, sistema, animal o ser humano e incluye la reducción de la carga viral, el alivio de los signos o síntomas de la enfermedad que se trate. La determinación de una cantidad eficaz está totalmente dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, a la vista de la divulgación proporcionada en la presente. La cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos divulgados en la presente requerida como una dosis dependerá de la vía de administración, el tipo de animal, incluyendo ser humano, que se trate y las características físicas del animal considerado. La dosis se puede ajustar para alcanzar un efecto deseado, pero dependerá de factores tales como el peso, la dieta, la medicación simultánea y otros factores que identificarán los expertos en las técnicas médicas.
Diversos indicadores para determinar la eficacia de un método para tratar una infección por virus respiratorio sincicial (RSV) son conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplo de indicadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, una reducción en la carga viral, una reducción en la replicación viral, una reducción en el tiempo hasta la seroconversión (virus indetectable en suero del paciente), una reducción de la morbidez o la mortalidad en los resultados clínicos y/u otro indicador o respuesta patológica.
En algunas realizaciones, una combinación de Compuesto A y Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los precedentes, puede reducir títulos virales hasta niveles indetectables, por ejemplo, menos de 1,7 log10 de equivalentes de unidades formadoras de placas (PFUe)/ml, o menos de 0,3 log10 de equivalentes de unidades formadoras de placas (PFUe)/ml. En algunas realizaciones, una combinación de compuestos descrita en la presente puede reducir la carga viral en comparación con la carga viral antes de la administración de la combinación (por ejemplo, 60 horas después de recibir la dosificación inicial de la combinación). En algunas realizaciones, una combinación de compuestos descrita en la presente puede reducir la carga viral hasta menos de 1,7 log10 (PFUe)/ml o menos de 0,3 log10 (PFUe)/ml. En algunas realizaciones, una combinación de compuestos descrita en la presente puede alcanzar una reducción en el título viral en el suero del sujeto en el intervalo de una reducción de aproximadamente 1,5 log a aproximadamente 2,5 log, una reducción de aproximadamente 3 log a aproximadamente 4 log, o una reducción de más de aproximadamente 5 log en comparación con la carga viral antes de la administración de la combinación. Por ejemplo, la carga viral se mide antes de la administración de la combinación, y varias horas después de recibir la dosificación inicial de la combinación (por ejemplo, 60 horas después de recibir la dosificación inicial de la combinación).
En algunas realizaciones, una combinación de Compuesto A y Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los precedentes, puede dar como resultado una reducción de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 veces o más en la replicación de RSV con relación a niveles anteriores al tratamiento en un sujeto, según se determina varias horas después de recibir la dosificación inicial de la combinación (por ejemplo, 60 horas después de recibir la dosificación inicial de la combinación). En algunas realizaciones, una combinación como la descrita en la presente puede dar como resultado una reducción de la replicación de RSV con relación a niveles anteriores al tratamiento en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 veces, de aproximadamente 15 a aproximadamente 40 veces o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 veces. En algunas realizaciones, una combinación como la descrita en la presente puede dar como resultado una reducción de la replicación de RSV en el intervalo de 1 a 1,5 log, de 1,5 log a 2 log, de 2 log a 2,5 log, de 2,5 a 3 log, de 3 log a 3,5 log o de 3,5 a 4 log más reducción de la replicación de RSV en comparación con la reducción de la reducción de RSV alcanzada mediante el uso de un agente anti-RSV administrado como monoterapia, o puede alcanzar la misma reducción en un período más corto.
Después de un período, los agentes infecciosos pueden desarrollar resistencia a uno o más agentes terapéuticos. El término "resistencia", según se usa en la presente, se refiere a una cepa viral que exhibe una respuesta retardada, acortada y/o nula a un agente o agentes terapéuticos. Por ejemplo, después del tratamiento con un agente antiviral, la carga viral de un sujeto infectado con un virus resistente se puede reducir hasta un grado menor en comparación con la cantidad en la reducción de carga viral exhibida por un sujeto infectado con una cepa no resistente. En algunas realizaciones, una combinación de Compuesto A y Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los precedentes, se puede administrar a un sujeto infectado con RSV que sea resistente a uno o más agentes anti-RSV diferentes (por ejemplo, ribavirina). En algunas realizaciones, el desarrollo de cepas de RSV resistentes se puede retrasar cuando los sujetos se tratan con una combinación de compuestos descrita en la presente en comparación con el desarrollo de cepas de RSV resistentes a otros agentes anti-RSV administrados como monoterapia.
En algunas realizaciones, una combinación de Compuesto A y Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los precedentes, puede disminuir el porcentaje de sujetos que experimentan complicaciones a partir de una infección viral por RSV en comparación con el porcentaje de sujetos que experimentan complicación que se tratan con un agente anti-RSV. Por ejemplo, el porcentaje de sujetos que se tratan con una combinación de compuestos descrita en la presente que experimentan complicaciones puede ser 5%, 10%, 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% y 90% menor en comparación con sujetos que se tratan solo con un agente anti-RSV administrado como monoterapia.
Una ventaja potencial de utilizar una combinación de Compuesto A y Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los precedentes, puede ser una reducción en la cantidad o las cantidades requeridas de Compuesto A, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o Compuesto B, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar la infección por RSV, en comparación con la cantidad requerida para alcanzar el mismo resultado terapéutico cuando el Compuesto (B), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o el Compuesto A, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la cantidad de Compuesto A, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o Compuesto B, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ser menor en comparación con la cantidad de los susodichos compuestos necesaria para alcanzar la misma reducción de carga viral cuando se administra como monoterapia. Otra ventaja potencial de utilizar una combinación descrita en la presente es que el uso de dos o más compuestos que tienen mecanismo de acciones diferente puede crear una barrera superior al desarrollo de cepas virales resistentes en comparación con la barrera cuando un compuesto se administra como monoterapia. Ventajas adicionales de utilizar una combinación descrita en la presente pueden incluir poca o ninguna resistencia cruzada entre los compuestos de la combinación; diferentes vías para la eliminación de los compuestos de la combinación; pocas o ningunas toxicidades solapadas entre los compuestos de la combinación; pocos o ningún efecto significativo sobre citocromo P450; y/o pocas o ningunas interacciones farmacocinéticas entre los compuestos de la combinación.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención y no a limitarla a los mismos.
Ejemplo 1: ensayo de RSV
Placas de microvaloración negras de fondo transparente de 384 pocillos (Corning, Ámsterdam, Países Bajos) se rellenaron a través de expulsión acústica de gotas usando el manipulador de líquidos ecoico (Labcyte, Sunnyvale, California). Se transfirieron a las placas de ensayo 200 nl de soluciones de reserva de compuesto (DMSO al 100%). El Compuesto (A), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se diluyó en serie (1:3) hasta 12 concentraciones distintas "horizontalmente" en una placa de 384 pocillos, y el Compuesto (B), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se diluyó en serie (1:3) hasta 12 concentraciones distintas "verticalmente" en una placa de 384 pocillos. También se asignó espacio para las valoraciones de cada uno de los compuestos solo para ser usados como controles de referencia. El ensayo se inició al añadir 10 pl de medio de cultivo a cada pocillo (medio RPMI sin rojo fenol, termoinactivado en FBS al 10%, 0,04% de gentamicina (50 mg/ml). Todas las etapas de adición se realizan al usar un dosificador de multigoteo (Thermo Scientific, Erembodegem, Bélgica). Posteriormente, se añadió a las placas virus rgRSV224 (MOI = 1) diluido en medio de cultivo. El virus rgRSV224 es un virus manipulado que incluye un gen GFP adicional (Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13) y tenía licencia de los NIH (Bethesda, MD, EE. UU. de A.). Finalmente, se sembraron 20 pl de una suspensión de células HeLa (3.000 células/pocillo). Se incluyeron en cada prueba medio, controles infectados con virus y con simulación. Los pocillos contienen 0,05% de DMSO en volumen. Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5%. Tres días después de la exposición al virus, la replicación viral se cuantificó al medir la expresión de GFP en las células mediante un microscopio láser MSM desarrollado en las propias instalaciones (Tibotec, Beerse, Bélgica). La EC50 se definió como la concentración inhibidora al 50% para la expresión de GFP.
Ensayo de Viabilidad Celular
En paralelo, los compuestos se incubaron durante tres días en un grupo de placas de microvaloración blancas de 384 pocillos (Corning) y la citotoxicidad de los compuestos en células HeLa se determinó al medir el contenido de ATP de las células usando el estuche ATPlite (Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) según las instrucciones del fabricante. La CC50 se definió como la concentración al 50% para la citotoxicidad.
Análisis de Datos
Cada experimento se realizó con N=3 tanto para la actividad anti-RSV como para la viabilidad celular. Se generó el porcentaje de inhibición media de los valores de los replicones procedentes de los 3 experimentos y, para la actividad anti-RSV, se calcula un índice de combinación (CI) mediante el programa CalCuSyn, un software de Biosoft (Biosoft, Reino Unido): CI=[(D)1/(Dx)1] [(D)2/(Dx)2]. Una combinación se define como: C i<1: sinergia; CI>1: antagonismo; CI=1 : aditivo. Un intervalo más detallado del CI se proporciona en la tabla posterior.
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Ejemplo 2: Estudios de Combinación - RSV con Indicador de Renilla
Luciferasa de Renilla que expresa RSV (A2-RL-línea19F) fue generada por el Dr. Martin Moore de Emory University, Atlanta, GA, EE. UU. de A. La cinética viral in vitro de A2-RL-línea19F es similar a la de RSV silvestre. La célula hospedadora HEp-2 se adquirió de ATCC (N° Cat. CCL-23) y las células se cultivaron en DMEM/F12 de Ham 50/50 Ix que contenía L-glutamina y HEPES 15 mM (Mediatech, N° Cat. 10-092-CM). El medio se complementó adicionalmente con FBS al 5% (v/v) (Mediatech, N° Cat. 35-010-CV) y penicilina/estreptomicina al 1% (v/v) (Mediatech, N° Cat. 30-002-CI). Las células HEp-2 se mantuvieron a 37° en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada.
Tratamiento Farmacológico y Dosificación Viral
Para determinar el efecto de una combinación de compuestos, se siguió el siguiente procedimiento. El primer día, se sembraron 20.000 células HEp-2 por pocillo en una placa de 96 pocillos. Al día siguiente, los artículos de prueba se solubilizaron en DMSO al 100% hasta 200 veces la concentración de prueba final deseada. Posteriormente, el Compuesto (A), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se diluyó en serie (1:3) hasta 9 concentraciones distintas "horizontalmente" en una placa de 96 pocillos, y el Compuesto (B), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se diluyó en serie (1:3) hasta 7 concentraciones distintas "verticalmente" en una placa de 96 pocillos. Los artículos de prueba diluidos en serie 200 veces se diluyeron a continuación 1:10 en medio de cultivo celular para generar 20x artículos de prueba. Una parte alícuota de 5 pl de los 20x artículos de prueba se añadió en un modo de tablero de ajedrez a las células con 90 pl del medio existente. También se asignó espacio para las valoraciones de cada uno de los compuestos solo para ser usados como controles de referencia. Después de una preincubación de 12 horas de los artículos de prueba, se añadió a la placa A2-RL-línea19F a una MOI de 0,5 y se incubó adicionalmente durante 2 días a 37°C en CO2 al 5%.
Determinación de la Actividad Anti-RSV
Se usó el Renilla Luciferase Assay System (Promega, N° Cat. E2820) para medir la actividad de replicones anti-RSV. Las placas de ensayo se prepararon como se indica anteriormente. La luminiscencia se registró usando un contador de múltiples etiquetas Victor3V de Perkin Elmer.
Ensayo de Viabilidad Celular
Se usó un ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo de Promega, N° Cat. G7572) para medir la viabilidad celular. El ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® es un método homogéneo para determinar el número de células viables en cultivo basado en la cuantificación del trifosfato de adenosina (ATP) presente, que señala la presencia de células metabólicamente activas. Las placas de ensayo se prepararon en el mismo formato que el ensayo anti-RSV, excepto que no se añadió virus al ensayo de viabilidad celular. Una parte alícuota de 100 gl de reactivo CellTiter-Glo se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 8 minutos. La luminiscencia se registró usando un contador de múltiples etiquetas Victor3V de Perkin Elmer.
Análisis de Datos
Cada experimento se realizó con N=5 tanto para la actividad anti-RSV como para la viabilidad celular. Se generó el porcentaje de inhibición medio de los valores de los replicones a partir de los 5 experimentos y para la actividad anti-RSV, se analizó usando dos modelos de análisis de interacción de fármacos, el análisis del isobolograma y/o el modelo de Prichard.
Análisis del Isobolograma
Los efectos de combinaciones de fármaco-fármaco se evaluaron mediante el modelo de aditividad de Loewe en el que los datos experimentales se analizaban usando CalcuSyn (Biosoft, Ferguson, MO), un programa informático basado en el método de Chou y Talalay. Se calcularon el valor del índice de combinación (CI) y el isobolograma para cada combinación experimental. Valores de CI de <1, 1 y > 1 indican sinergia, efecto aditivo y antagonismo, respectivamente. Bajo la categoría de sinergia, CI<0,1 se considera sinergia muy fuerte; CI 0,1-0,3 sinergia fuerte; CI 0,3-0,7 sinergia y CI 0,7- 0,85 sinergia moderada. El análisis del isobolograma, que representa gráficamente efectos de fármacos aditivos, sinérgicos y antagónicos, también se usó para modelar la interacción de actividades antivirales. En esta representación, un valor de la concentración eficaz (EC) de un fármaco se representa en un eje y el valor de EC correspondiente de un segundo fármaco se representa en el segundo eje; la línea que conecta estos dos puntos representa la cantidad de cada fármaco en una combinación que se requeriría para alcanzar el valor de EC equivalente, dado que sus efectos son aditivos.
Modelo de Prichard (Mac Synergy II)
El software MacSynergy II fue amablemente proporcionado por el Dr. M. Prichard (University of Michigan). Este programa permite el examen tridimensional de interacciones entre fármacos de todos los puntos de datos generados a partir de la combinación en tablero de ajedrez de dos inhibidores con el modelo de independencia de Bliss. Los márgenes de confianza se determinan a partir de datos replicados. Si los límites de confianza (CL) de 95% no se solapan con la superficie aditiva teórica, entonces la interacción entre los dos fármacos difiere significativamente del la aditiva. Los volúmenes de sinergia o antagonismo se pueden determinar y representar gráficamente en tres dimensiones y representan la cantidad relativa de sinergia o antagonismo por cambio en las concentraciones de los dos fármacos. Los volúmenes de sinergia y antagonismo se basan en el modelo de independencia de Bliss, que supone que ambos compuestos actúan independientemente sobre diferentes dianas. Un grupo de respuestas fraccionadas predichas faAB bajo el modelo de independencia de Bliss se calcula como faAB =faA faB - faA • faB con faA y faB representando la fracción de posibles respuestas, p. ej. % de inhibición, de los compuestos A y B en las cantidades dA y dB, respectivamente, y describe el % de inhibición de una combinación de compuestos A y B en una cantidad (dA+dB). Si faAB > faA + faB - faA • faB, entonces se tiene sinergia de Bliss; si faAB < faA+ faB - faA • faB, entonces se tiene antagonismo de Bliss. Los volúmenes de sinergia/antagonismo del 95% son la suma de las diferencias entre la inhibición observada y el límite de confianza del 95% sobre la predicción de faAB bajo el modelo de independencia de Bliss. La Tabla 1 muestra los volúmenes y las descripciones de los volúmenes correspondientes para los resultados del análisis de independencia de Bliss. Se usó Mac Synergy II para el análisis de datos.
Tabla 1: Descripciones de los volúmenes con MacSynergy II
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Ejemplo 3 : Experimentos de combinación de ensayos de RSV
Para evaluar su efecto antiviral combinado contra RSV, se realizaron estudios de combinación in vitro con JNJ-53718678 ("compuesto A") y compuesto con diferentes mecanismos de acción ("compuesto B"). En resumen, 9 concentraciones de Compuesto A se combinaron con 6 o 7 concentraciones de un cierto compuesto B. Células HeLa se infectaron con rgRSV224, una cepa de RSV manipulada que codifica eGFP (Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of Virology (2000), 74(22), 10508-13), en presencia de diversas concentraciones de compuesto A y compuesto B individualmente o en combinación.
Las soluciones madre de compuesto eran 5 mM en DMSO al 100%, con las siguientes excepciones: ribavirina, 20 mM. En primer lugar, los compuestos se diluyeron en serie en series de dilución de 3 veces en DMSO. Las series de concentración se diluyeron 100 veces en medio de cultivo celular para alcanzar una matriz de combinación. Se transfirieron 10 gl de estas soluciones de compuesto a placas tratadas para cultivo tisular negras de fondo transparente de 384 pocillos. Posteriormente, se añadieron 10 gl de una suspensión de células HeLa de 150000 células por ml para alcanzar 3000 células por pocillo. Finalmente, se añadieron 10 gl de solución madre de virus diluida para alcanzar una MOI de 1. La concentración final de DMSO de todos los pocillos era 0,5% de DMSO, excepto para el experimento MDT 637 en el que era 0,25% de DMSO 0,25% de metanol. Cada combinación de concentraciones de compuestos se probó en 4 réplicas en 3 placas separadas, dando como resultado un total de 12 réplicas. Las placas se incubaron durante 3 días a 37°C en una atmósfera humidificada en CO2 al 5%. La señal de GFP se midió con el aparato EnVision de PerkinElmer usando un filtro de 405 nm.
Para el análisis estadístico, la señal de GFP observada se normalizó usando los controles virales (VC) y los controles celulares (CC) en la placa correspondiente: respuesta = (GFP - CC)/(VC - CC), donde CC se computó como el GFP mediano para todos los pocillos en blanco (sin virus) y VC se computó como el GFP mediano para todos los pocillos de control (sin compuesto).
Se usó el método de Harbron (Statistics in Medicine, 2010, DOI:10.1002/sim3916) para determinar la sinergia. Usando la definición de Loewe, dos compuestos se caracterizan por ser aditivos, sinérgicos o antagónicos mediante:
di do = 1, aditividad
< 1, sinergia
Dy. 1 Dy.2
> l. antagonismo
donde d1 y d2 representan las dosis de los dos compuestos que en combinación producen un efecto y, y Dy,1 y Dy,2 representan las dosis de los dos compuestos que producen el mismo efecto, y, cuando se administran como una monoterapia. Se usó un modelo 3PL (modelo logístico logarítmico de 3 parámetros) para los datos de respuesta a la dosis de la monoterapia, donde el valor de referencia se fijaba en uno.
Siguiendo el enfoque de Harbron, los siguientes modelos se ajustaron a los datos:
"Aditivo": suponiendo ausencia de interacción entre los dos compuestos
"Uniforme": suponiendo un índice de interacción t constante a través de todas las combinaciones de dosis
"Lineal A": suponiendo que el índice de interacción depende linealmente del log 10 de la dosis de compuesto A: t = T1 + T2 log 10(dA)
"Separado A": suponiendo que el índice de interacción t toma un valor separado para cada dosis de compuesto A
Los dos últimos modelos también se consideraron para el compuesto B :
"Lineal B": suponiendo que el índice de interacción linealmente t depende del log 10 de la dosis del compuesto B : t = T1 + T2 log 10(dB)
"Separado B": suponiendo que el índice de interacción t toma un valor separado para cada dosis de compuesto B
El modelo "Separado A" se seleccionó para todas las combinaciones probadas basándose en el criterio de información de Akaike (AIC). Los resultados de la prueba para las combinaciones de Compuesto A con Compuesto B se presentan posteriormente.
Combinación: Compuesto A y ribavirina como Compuesto B
Tabla 2 : datos normalizados para el Compuesto A en combinación con ribavirina como compuesto B (promedio a través de 12 réplicas).
Figure imgf000010_0001
La Tabla 3 muestra las estimaciones del índice de interacción (t) con intervalos de confianza (CIs) del 95% para el modelo "separado A". Nótese que un modelo 2PL con un margen inferior fijado a cero se ajustaba a los datos de monoterapia para el Compuesto B. Permitir que el grado de sinergia varíe por dosis de Compuesto A revela un grado significativo de sinergia para concentraciones de 0,19 a 139 nM.
Tabla 3 : valores estimados para índices de interacción con CIs del 95% para el modelo 'separado A'. El índice de interacción al valor de EC50 se aproxima mediante interpolación lineal de las estimaciones de tau.
Figure imgf000010_0002

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación que comprende
3-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-indol-2-il}metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como Compuesto A, y
un Compuesto B seleccionado de ribavirina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; para el uso en el tratamiento o la mejora de una infección por virus respiratorio sincicial (RSV).
2. Las combinaciones para el uso según la reivindicación 1, en donde la cantidad de Compuesto A y la cantidad de Compuesto B es tal que se obtiene un efecto antiviral sinérgico contra RSV.
3. Las combinaciones para el uso según la reivindicación 2, en donde la cantidad de Compuesto A varía de 10 mg a 2500 mg y la cantidad de Compuesto B varía de 10 mg a 2500 mg.
4. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento o la mejora de una infección por virus respiratorio sincicial (RSV) que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un portador farmacéuticamente aceptable.
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