UA124099C2 - Комбінований продукт для лікування rsv-інфекції - Google Patents

Комбінований продукт для лікування rsv-інфекції Download PDF

Info

Publication number
UA124099C2
UA124099C2 UAA201809060A UAA201809060A UA124099C2 UA 124099 C2 UA124099 C2 UA 124099C2 UA A201809060 A UAA201809060 A UA A201809060A UA A201809060 A UAA201809060 A UA A201809060A UA 124099 C2 UA124099 C2 UA 124099C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
combination
pharmaceutically acceptable
compounds
ribavirin
Prior art date
Application number
UAA201809060A
Other languages
English (en)
Inventor
Ніна Ісебарт
Нина Исебарт
Неле Іса Е. Ґуйвартс
Неле Иса Е. Гуйвартс
Дірк Андре Е. Ройманс
Дирк Андре Е. Ройманс
Аніл Коул
Анил Коул
Original Assignee
Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі
Янссен Саенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі, Янссен Саенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі
Publication of UA124099C2 publication Critical patent/UA124099C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C07K16/1027—Paramyxoviridae, e.g. respiratory syncytial virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Даний винахід спрямований на комбінацію сполуки A, що інгібує RVS, тобто 3-({5-хлор-1-[3-(метилсульфоніл)пропіл]-1H-індол-2-іл}метил)-1-(2,2,2-трифторетил)-1,3-дигідро-2H-імідазо[4,5-c]піридин-2-ону, та рибавірину, призначену для лікування або зменшення інтенсивності RSV-інфекції. Даний винахід додатково стосується комбінованого продукту на основі сполуки А та рибавірину, фармацевтичного продукту, що містить сполуку А та рибавірин, застосування комбінації сполуки А та рибавірину або фармацевтичного продукту, що містить сполуку А та рибавірин, для лікування RSV-інфекції та способу лікування або зменшення інтенсивності RSV-інфекції у суб’єкта, що потребує цього, який передбачає введення комбінації сполуки А та рибавірину в ефективній кількості вказаному суб’єкту. TIP0362WO PCT - 1 -

Description

(54) КОМБІНОВАНИЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ К5У-ІНФЕКЦІЇ (57) Реферат:
Даний винахід спрямований на комбінацію сполуки А, що інгібує ВМ5, тобто 3-((5-хлор-1-|3- (метилсульфоніл)пропіл|-1 Н-індол-2-ілуметил)-1-(2,2,2-трифторетил)-1,3-дигідро-2Н-імідазої|4,5- с|піридин-2-ону, та рибавірину, призначену для лікування або зменшення інтенсивності НБУ- інфекції. Даний винахід додатково стосується комбінованого продукту на основі сполуки А та рибавірину, фармацевтичного продукту, що містить сполуку А та рибавірин, застосування комбінації сполуки А та рибавірину або фармацевтичного продукту, що містить сполуку А та рибавірин, для лікування К5У-інфекції та способу лікування або зменшення інтенсивності К5М- інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який передбачає введення комбінації сполуки А та рибавірину в ефективній кількості вказаному суб'єкту.
КОМБІНОВАНІ ПРОДУКТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ Н5МУ
ІО00О1| Даний винахід спрямовано на комбінацію сполуки А, що інгібує ВУ5, тобто 3-(/5-хлор- 1-(З-(«метилсульфоніл)пропіл|-1 Н-індол-2-іліметил)-1-(2,2,2-трифторетил)-1,3-дигідро-2Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-2-ону, та однієї або декількох сполук В, що інгібують ВУ5, вибраних із рибавірину, 15-5806, МОТ-637, ВТА-9881, ВМ5-433771, УМ-543403, А-60444, ТМО-353121, ВРІ- 641, С1-387626, МВХ-300, Ай-27, МЕБОІ8897, СВАОБО1, палівізумабу, 3-((5-хлор-1-І3- (метилсульфоніл)пропіл|-1 Н-бензимідазол-2-іліметил)-1-циклопропіл-1,З-дигідро-2Н-імідазої|4,5- с|піридин-2-ону, 3-((и-хлор-3-(2-етилсульфонілетил)імідазо|1,2-а|піридин-2-іл|метил|-1- циклопропілімідазо(4,5-с|Іпіридин-2-ону, М-(2-фтор-6-метилфеніл)-6-(4-(5-метил-2-(7-окса-2- азаспіро|З.5|нонан-2-іл)нікотинамідо)бензоїл)-5,6-дигідро-4Н-бензої|бгієно(2,3-4|азепін-2- карбоксаміду -/ та 4-аміно-8-(3-((2-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно|пропіл|-6,6-диметил-2-(4- метил-З3-нітрофеніл)-ЗН-імідазо(4,5-Н|ізохінолін-7,9(6Н, 8Н)-діону, призначену для лікування або зменшення інтенсивності НА5М-інфекції. Даний винахід додатково стосується комбінованого продукту на основі сполуки А та однієї або декількох сполук В, фармацевтичного продукту, що містить сполуку А та одну або декілька сполук В, застосування комбінації сполуки А та однієї або декількох сполук В або фармацевтичного продукту, що містить сполуку А та одну або декілька сполук В, для лікування Н5М-інфекції та способу лікування або зменшення інтенсивності НЗМУ-інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який передбачає введення комбінації сполуки А та однієї або декількох сполук В в ефективній кількості вказаному суб'єкту. (00021 АБУ, або респіраторно-синцитіальний вірус людини, являє собою великий РНК-вірус, що належить до родини Рпешйтомігдає роду Оппорпейтомігивє разом із В5М-вірусом великої рогатої худоби. К5М людини є відповідальним за ряд захворювань дихальних шляхів у людей різного віку в усьому світі. Він Є основною причиною захворювань нижніх дихальних шляхів у немовлят та протягом дитинства. Більше за половину всіх немовлят стикаються із К5М у свій перший рік життя та майже всі - протягом їхніх перших двох років життя. Інфекція в малих дітей може призводити до пошкодження легенів, яке триває роками та може сприяти розвитку хронічного захворювання легенів у подальшому житті (хронічна бронхолегенева обструкція, астма). Підлітки та дорослі часто страждають на (сильну) застуду в разі КБЗУ-інфекції. У похилому віці сприйнятливість знову зростає, та К5М був залучений у велику кількість спалахів
Зо пневмонії в людей похилого віку, яка була причиною значної смертності.
ЇО0ОЗІ| На даний момент було схвалено тільки три лікарські засоби для застосування проти в5БУ-інфекції. Першим таким засобом є рибавірин, нуклеозидний аналог, який забезпечує засіб у вигляді аерозолю для лікування важкої КЗМ-інфекції у госпіталізованих дітей. Інші два лікарські засоби, Кезрісате (АБУ-ІС) та Зупадібв? (палівізумаб), імуностимулятори на основі поліклональних і моноклональних антитіл, призначені для профілактичного застосування.
Обидва є надзвичайно дорогими та потребують парентерального введення. Ряд сполук, призначених для лікування К5У-інфекції, перебуває на стадії клінічних випробувань. Одна із таких сполук являє собою 3-((5-хлор-1-(3З-(«метилсульфоніл)-пропіл|-1 Н-індол-2-ілуметил)-1- (2,2,2-трифторетил)-1,3-дигідро-2Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2-ін, розкритий у патентному документі
МО-2012/080447 як сполука Р5Б5.
І0004| У даний час було виявлено, що комбінація 3-((5-хлор-1-І(З-(«метилсульфоніл)пропіл|- 1Н-індол-2-ілуметил)-1-(2,2,2-трифторетил)-1,3-дигідро-2Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ону (далі в даному документі називається сполукою А) та однієї або декількох сполук В, причому сполука В має властивості інгібування реплікації К5М, забезпечує покращену дію під час лікування К5М- інфекції.
І000О5| Деякі варіанти здійснення, розкриті в даному документі, стосуються комбінації сполуки А та однієї або декількох сполук В і застосування даної комбінації для лікування або зменшення інтенсивності К5М-інфекції у суб'єкта, що потребує цього.
ІЇО00Об6| Інші варіанти здійснення стосуються фармацевтичного продукту, що містить комбінацію сполуки А та однієї або декількох сполук В, і застосування вказаного фармацевтичного продукту для лікування або зменшення інтенсивності К5М-інфекції.
Ї0007| Іще одні варіанти здійснення стосуються способу лікування або зменшення інтенсивності К5МУ-інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який передбачає введення комбінації сполуки А та однієї або декількох сполук В в ефективній кількості вказаному суб'єкту. 0008) Сполука А являє собою 3-(15-хлор-1-ІЗ--«метилсульфоніл)пропіл|-1 Н-індол-2-ілуметил)- 1-(2,2,2-трифторетил)-1,3-дигідро-2Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-он, розкритий у патентному документі УМО-2012/080447 як сполука Р55, що має наступну структуру:
збу
М й: - сі М -4
Іва
М о о
ЩІ й (в;
І0009| Одна або декілька сполук В, що інгібують КЗМУ, окремо вибрані з рибавірину, (35-5806,
МОТ-637, ВТА-9881, ВМ5-433771, УМ-543403, А-60444, ТМО-353121, ВРІ-641, СІ -387626, МВХ- 300, Ай-27, МЕОІ8897, СКУ501, палівізумабу, 3-((5-хлор-1-ІЗ-(метилсульфоніл)пропіл|-1 Н- бензимідазол-2-ілуметил)-1-циклопропіл-1,З-дигідро-2Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ону, 3-(7-хлор-3- (2-етилсульфонілетил)імідазо!|1,2-а|Іпіридин-2-іл|метил|)|-1-циклопропілімідазо|4,5-с|Іпіридин-2- ону, М-(2-фтор-6-метилфеніл)-6-(4-(5-метил-2-(7-окса-2-азаспіроЇ3.5|нонан-2- іл)унікотинамідо)бензоїл)-5,6-дигідро-4Н-бензої|Бі|гієно(2,3-4азепін-2-карбоксаміду та 4-аміно-8-
ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилі|аміно|пропіл|-6,6-диметил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)-ЗН- імідазо|4,5-п|ізохінолін-7,9(6Н, 8Н)-діону.
Структура або реєстраційний номер за ІАльтернативна Наукова назва
СА5З сполук В назва /т ом а й
Ве . 1-8-Ю-рибофуранозил-1 Н-1,2,4-триазол- ни М о рибавірин З-карбоксамід не тон
М ЗМ У М-(2-((5)-2-(5-((5)-3-амінопіролідин-1-іл)- (9) Й б-метилпіразоло|1,5-а|піримідин-2- 2 а5-5806 іл)упіперидин-1-карбоніл)-4-
СІ МН о МН» хлорфеніл)метансульфонамід ох
Ж р
М р М р її її
М ра
МОТ-637 (УР- 2.2 Це підроксифеніл)-метиленівіс 4-5" 14637) метил-1Н-тетразол-1- ілліміноїметилІіфенол он | он он о ох
Ц М (965)-95-(4-хлорфеніл)-1-(піридин-3- й у З ВТА-9В88І ілкарбоніл)-1,2,3,9р-тетрагідро-5Н-
М імідазо(10,20:1,2|піроло|3,4-с|піридин-5- )
СІ
Структура або реєстраційний номер за ІАльтернативна Наукова назва
СА5З сполук В назва
М . .
Оу з 1-циклопропіл-3-(П1-(4-гідроксибутил)-1 Н-
М М Ї вМ5-433771 бензимідазол-2-іл|метилі-1,3- ве З / -М дигідроімідазо|4,5-с|піридин-2-он
М ри а
Н
(о) йо
ЗУ
Ше 6-І4-КО1,1-біфеніл|-2-
Й ілкарбоніл)ламіно|бензоїл|-М-циклопропіл-
М УМ-53403 | 5 в-дигідро-4Н-тієно|3,2-а111|бензазепін- 2-карбоксамід (в) (в) ще
Н но
М в Н (Я МАМ дободад | (8)-1-(2-фторфеніл)-3-(2-оксо-5-феніл- -М ів) (- ВБ5У6О4) 2,3-дигідро-1Н-бензої(е1(1,4|діазепін-3-
Е т іл)усечовина
Но. / с 2-((6-ЦЩ2-(З-гідроксипропіл)-5- 97 Н метилфенілі|аміно|метил|-2-((3- ик ТМОо-353121 (морфолін-4-іл)-
Н пропіліаміно|бензімідазол-1-іл|метилі/-6- метилпіридин-3-ол он
П1,1-біфеніл|-2,2'і-дисульфонової кислоти пеня щУй Й 4,4 -біс((4,6-біс|(3-Цбіс(2-аміно-2-
Реєстраційний номер за СА5 197366-24-8 ВРІ-641 оксоетил)аміно|сульфоніл|феніл|аміно|- 1,3,5-триазин-2-іл|аміно|динатрієва сіль
П1,1-біфеніл|-2,2'і-дисульфонової кислоти пеня да. Й 4 4 -біс|(4,6-біс((3-(біс(З-аміно-3-
Реєстраційний номер за СА5 197365-88-1| СІ -387626 оксопропіл)аміно)сульфоніл|феніл|аміної- 1,3,5-триазин-2-іл|аміно|динатрієва сіль а-нейрамінової кислоти М-ацетил-2-О-І(3-
МвХ 300 (докозилокси)-2-((докозилокси)метилі|-2-
Реєстраційний номер за СА5 199601-01-9 або д до, метилпропіл|-4,7,8,9-
ММБОЗ гола . . тетракіс(гідросульфат)пентанатрієва сіль
Структура або реєстраційний номер за Альтернативна Наукова назва
СА5З сполук В назва "МН (в) хі о. М М-циклопропіл-5,6-дигідро-6-І(4-((2-(2-
АдІ-27 окса-7-азаспіро|3.5|нон-7-іл)-3- піридинілікарбоніл|-аміно|бензоїл1-4ІН- тієно|3,2-4111|бензазепін-2-карбоксамід сх
Ми ИМН щі сі - вд 3-(5-хлор-1-ІЗ-(метилсульфоніл)пропіл|-
У там 1Н-бензимідазол-2-іліметил)-1-
М циклопропіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо|4,5- -о с|піридин-2-он (в)
ІЙ
5-
ІЙ
(в) що й: с - в 3-((7-хлор-3-(2-
Фе мам етилсульфонілетил)імідазо|1,2-а|піридин- зи Й 2-іл|метил|-1-циклопропілімідазо(4,5- с|піридин-2-он -5о м
МЕСІВВЯ | 11111111 свеБої моноклональне антитіло, САЗ 188039-54-5| палівзумаб | :/ (:/11111сСс 4-аміно-8-(3-((2-(3,4- о. | СА5 851658- | диметоксифеніл)етил|аміно|пропіл)-6,6-
К, мн а АД 10-1 диметил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)-ЗН- п ат от імідазо|4,5-п|ізохінолін-7,9(6Н, 8Н)-діон
Н ном (в)
СА5З сполук В назва
СНз ко 5У о М-(2-фтор-6-метилфеніл)-6-(4-(5-метил-2- пульмоцид (7-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-
М іл)унікотинамідо)бензоїл)-5,6-дигідро-4Н- бензо|бгієно(2,3-4Ч|азепін-2-карбоксамід
М 6) (в)
С
Н дЩ-
СНз 0010) При кожному використанні в даному документі далі вираз "сполука А", "сполука В", "одна або декілька сполук В", "сполуки В" або подібні вирази призначені для включення як сполуки А та/або сполуки В у своїй формі вільної основи, так і їхніх форм фармацевтично прийнятних солей. 00111) Сполуку А або сполуки В можна застосовувати у формах фармацевтично прийнятних солей або у вільній (тобто несольовій) формі. Форми солей можуть бути отримані шляхом обробки вільної форми кислотою або основою. Інтерес становлять фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти та основи, які передбачаються як такі, що включають форми терапевтично активних нетоксичних солей приєднання кислоти та основи, які дані сполуки здатні утворювати. Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполуки А або сполук В можна легко одержувати шляхом обробки вільної форми такою відповідною кислотою.
Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, такі як бромистоводнева кислота або, зокрема, хлористоводнева кислота; або сірчана, азотна, фосфорна та подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, яблучна (тобто гідроксибутандіова кислота), винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п- аміносаліцилова, памова та подібні кислоти. Сполуку А або сполуки В також можна перетворювати у форми фармацевтично прийнятних солей приєднання металів або амінів шляхом обробки відповідними органічними або неорганічними основами. Відповідні форми основних солей передбачають, наприклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію або калію; або солі магнію або кальцію; солі органічних основ, наприклад, солі бензатину, М-метил-О-глюкаміну, гідрабаміну, та солі амінокислот, таких як, наприклад, аргінін, лізин тощо. Вираз "форма солі приєднання" також має на увазі включення будь-яких сольватів, які можуть утворювати сполуку А або сполуки В, а також їхніх солей.
Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти, наприклад, етаноляти, тощо.
І0012| Перша група сполук В являє собою групу, де сполука В вибрана з рибавірину, 55- 5806, МОТ-637, А-60444, А7-27, СК9501, палівізумабу, М-(2-фтор-6-метилфеніл)-6-(4-(5-метил-
Зо 2-(7-окса-2-азаспіроЇ3.5|нонан-2-іл)нікотинамідо)бензоїл)-5,6-дигідро-4Н-бензої|б|гієно|(2,3-
Фазепін-2-карбоксаміду та 4-аміно-8-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно|пропіл|-6,6-диметил- 2-(4-метил-3-нітрофеніл)-ЗН-імідазо|4,5-п|ізохінолін-7,9(6Н, 8Н)-діону. 00131 Друга група сполук В являє собою групу, де сполука В вибрана з моноклонального антитіла МЕОІ8897, СК9501 і палівізумабу; зокрема, сполука В являє собою палівізумаб.
Ї0014| Третя група сполук В являє собою групу, де сполука В вибрана з рибавірину, С5- 5806, МОТ-637, А-60444 та А2-27. 00151) Четверта група сполук В являє собою групу, де сполука В вибрано з М-(2-фтор-6- метилфеніл)-6-(4-(5-метил-2-(7-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)нікотинамідо)бензоїл)-5,6-дигідро- 4Н-бензо|бІгієно|2,3-4Чазепін-2-карбоксаміду та 4-аміно-8-І3-(2-(3,4- диметоксифеніл)етилі|аміно|пропіл|-6,6-диметил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)-ЗН-імідазо|4,5-
ПІзохінолін-7,9(6Н, 8Н)-діону. 0016) В одному варіанті здійснення кількість сполуки А і кількість сполуки В у комбінаціях за даним винаходом є такими, що стосовно К5М забезпечується синергічний противірусний ефект. 00171 Кількості сполуки А у комбінаціях за даним винаходом, які вводять щодоби, можуть варіюватися від приблизно 10 мг до приблизно 2500 мг, від приблизно 50 мг до приблизно 1000 мг або від приблизно 50 мг до приблизно 500 мг. 0018) Кількості однієї або декількох сполук В у комбінаціях за даним винаходом, які вводять щодоби, можуть варіюватися від приблизно 10 мг до приблизно 2500 мг, від приблизно 50 мг до приблизно 1000 мг або від приблизно 50 мг до приблизно 500 мг від загальної кількості однієї або декількох сполук В. 0019) Усі кількості, які згадують у даному і наступних абзацах, стосуються вільної форми (тобто несольової форми). Наведені вище значення представляють еквіваленти вільної форми, тобто величини, що відповідають передбаченому введенню вільної форми. При введенні солей кількості необхідно розрахувати залежно від співвідношення молекулярної маси сольової форми та вільної форми.
І0020| Зазначені вище добові дози розраховані для середньої ваги тіла, що становить приблизно 70 кг, і повинна бути перерахована у випадку застосування в педіатрії або у випадку застосування у пацієнтів зі значним відхиленням ваги тіла. 00211) Дозування можуть бути представлені у вигляді однієї, двох, трьох або чотирьох або більше частин дози, які вводять через відповідні інтервали протягом доби. Застосовуване дозування переважно відповідає добовій кількості сполуки А та однієї або декількох сполук В, вказаних вище, або її частині дози, такій як її 1/2, 1/3 або 1/4. Лікарська форма може містити сполуку А та одну або декілька сполук В у кількості, еквівалентній діапазонам або величинам, вказаним у попередніх абзацах, або в окремих складах, або в комбінованому складі. Такий комбінований склад є переважним. 0022) У тому випадку, якщо сполука А та одна або декілька сполук В підлягають уведенню один раз на добу, їхнє введення може бути виконано шляхом уведення об'єднаної комбінації із фіксованою дозою, що містить сполуку А та одну або декілька сполук В. Лікарські форми, які можна вводити, описані далі в даному документі, при цьому лікарські форми для перорального застосування, зокрема розчини для перорального приймання, є переважними. 0023) Активні інгредієнти можуть бути складені у фармацевтичні композиції або окремо, або
Зо у вигляді об'єднаної фармацевтичної композиції. В останньому випадку передбачена фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та однієї або декількох сполук В або їхніх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтично прийнятний носій. Терапевтично ефективна кількість у даному контексті являє собою кількість, достатню для стабілізації або зниження інтенсивності
АБМ-інфекції в інфікованих суб'єктів. Терапевтично ефективні кількості можуть, зокрема, відповідати кількостям, вказаним вище, для введення щодоби або їхнім частинам дози для зручності декількох щодобових уведень. 0024) У додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання фармацевтичної композиції, вказаної в даному документі, який передбачає ретельне змішування фармацевтично прийнятного носія з терапевтично ефективною кількістю сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та ефективною кількістю однієї або декількох сполук В або їхніх фармацевтично прийнятних солей. 0025) Комбінації, наведені в даному документі, також можна складати у вигляді комбінованого препарату для одночасного або послідовного застосування в терапії проти КБУ.
У такому випадку сполуку А складено у фармацевтичну композицію, що містить інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, та одну або декілька сполук В, складені окремо у фармацевтичну композицію, що містить інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.
Умовно кажучи, дані окремі фармацевтичні композиції можуть являти собою частину набору для одночасного або послідовного застосування. (0026) Окремі компоненти комбінації за даним винаходом можна вводити одночасно або окремо в різні моменти часу під час терапії або паралельно в розділених або єдиних комбінованих формах.
І0027| Таким чином, сполуку А та одну або декілька сполук В окремо або в комбінації можна складати в різні фармацевтичні композиції, які є придатними з метою введення. У таких композиціях терапевтично ефективну кількість кожної з конкретних сполук А та В об'єднано із фармацевтично прийнятним носієм, причому носій може набувати широкого різноманіття форм залежно від необхідної для введення форми препарату. Фармацевтичні композиції можна одержувати у вигляді лікарських препаратів, призначених для перорального, парентерального (зокрема, підшкірного, внутрішньом'язового (та внутрішньовенного), ректального, бо трансбукального або інтраназального введення. Придатні композиції для перорального введення включають порошки, грануляти, агрегати, таблетки, пресовані або покриті оболонкою пілюлі, драже, саше, тверді або желатинові капсули, сиропи та суспензії. Придатні композиції для парентерального введення включають водні або неводні розчини або емульсії, при цьому придатні композиції для ректального введення включають супозиторії із гідрофільним або гідрофобним середовищем-носієм. Для інтраназальної доставки можна застосовувати придатні системи аерозольної доставки.
І0028| Наприклад, при одержанні композицій для перорального введення можна використовувати будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо, у випадку рідких композицій для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні речовини, зв'язувальні засоби, розрихлювальні засоби тощо, у випадку твердих композицій. У випадку композицій для парентерального введення носій буде, як правило, містити стерильну воду, щонайменше у значній кількості, хоча в носій можуть додаватися інші інгредієнти, такі як солюбілізатори, емульгатори або додаткові допоміжні речовини. Можуть бути отримані ін'єкційні розчини, в яких носій містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або їхню суміш. Також можна одержувати суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можна використовувати відповідні рідкі носії, суспендувальні засоби, тощо. Також включені препарати у твердій формі, які призначені для перетворення безпосередньо перед застосуванням у препарати у рідкій формі, такі як порошки для розчинення.
І0029| Фармацевтичні композиції для зручності можуть бути представлені в стандартній лікарській формі для легкості введення та однорідності дозування. Приклади включають таблетки (зокрема, таблетки з рискою або вкриті оболонкою), капсули, пілюлі, супозиторії, пакетики з порошком, пластинки, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також їхню сукупність.
І0ОЗ30І Комбінація сполуки А та однієї або декількох сполук В, вказаних у даному документі, є придатна в лікуванні теплокровних тварин, зокрема людей, інфікованих КБУ.
І0О31| Даний винахід також стосується способу лікування або зменшення інтенсивності К5М- інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який передбачає введення комбінації сполуки А та однієї або декількох сполук В або фармацевтично прийнятної солі будь-якого із вищевказаних у
Зо терапевтично ефективній кількості вказаному суб'єкту. Кількість сполуки А може бути в діапазоні від 5 мг/кг до 50 мг/кг, та кількість сполуки В може бути в діапазоні від 5 мг/кг до 50 мг/кг. 0032) У варіанті здійснення даний винахід додатково стосується способу лікування або зменшення інтенсивності КЗМ-інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який передбачає введення комбінації сполуки А та однієї або декількох сполук В або фармацевтично прийнятної солі будь-якого із вищевказаних, де кількість сполуки А та кількість сполуки є такими, що стосовно К5ЗМ забезпечується синергічний противірусний ефект. 0033) Інші варіанти здійснення стосуються способу лікування або зменшення інтенсивності вАБМ-інфекції, який передбачає приведення клітини, інфікованої КЗМ-вірусом, у контакт з ефективною кількістю комбінації сполуки А та однієї або декількох сполук В або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із вищевказаних.
І0034| Використовувані в даному документі вирази "лікувати", "лікувальний", "лікування", "терапевтичний" і "терапія" необов'язково означають повне виліковування або усунення захворювання або стану. Будь-яке зниження вірусного навантаження або полегшення будь-яких небажаних ознак або симптомів захворювання або стану певним чином можна розглядати як лікування та/або терапію.
І0035) Вирази "терапевтично ефективна кількість" та "ефективна кількість" застосовують для позначення кількості активної сполуки або фармацевтичного засобу, який спричиняє помітну біологічну або медичну відповідь. Наприклад, терапевтично ефективна кількість сполуки може являти собою кількість, необхідну для попередження, полегшення або зменшення інтенсивності симптомів захворювання, зниження вірусного навантаження або подовження тривалості життя суб'єкта, який підлягає лікуванню. Дана відповідь може виникати у тканині, системі, тварині або людині та включає зниження вірусного навантаження, полегшення ознак або симптомів захворювання, які підлягають лікуванню. Визначення ефективної кількості цілком відповідає кваліфікації фахівців у даній галузі техніки з урахуванням розкриття, наведеного в даному документі. Терапевтично ефективна кількість сполук, розкритих у даному документі, необхідна як доза, буде залежати від шляху введення, виду тварини, зокрема людини, що підлягає лікуванню, та фізичних характеристик конкретної тварини, що досліджується. Доза може бути змінена для досягнення необхідного ефекту, але буде залежати від факторів, таких як вага, раціон, одночасне застосування лікарських препаратів та інші фактори, які будуть зрозумілі бо фахівцям у галузі медицини.
0036) Різні показники, призначені для визначення ефективності способу лікування інфекції, яка спричиняється респіраторно-синцитіальним вірусом (К5М), відомі фахівцям у даній галузі техніки. Приклад придатних показників включає без обмеження зниження вірусного навантаження, зниження реплікації вірусу, скорочення часу до серологічної конверсії (вірус, який неможливо виявити у сироватці пацієнта), зниження захворюваності або смертності в клінічних результатах та/або інший показник відповідного захворювання.
І0037| У деяких варіантах здійснення комбінація сполуки А та однієї або декількох сполук В або фармацевтично прийнятних солей вищевказаних сполук може забезпечувати зниження титрів вірусу до рівнів, що не піддаються виявленню, наприклад, менше за 1,7 Іод'о еквіваленту бляшкоутворювальних одиниць (БУОє)мл або менше за 0,3 одіо еквіваленту бляшкоутворювальних одиниць (БУОеє)/мл. У деяких варіантах здійснення комбінація сполук, описана в даному документі, може забезпечувати зниження вірусного навантаження порівняно з вірусним навантаженням до введення комбінації (наприклад, через 60 годин після отримання початкової дози комбінації). У деяких варіантах здійснення комбінація сполук, описана в даному документі, може забезпечувати зниження вірусного навантаження до значення менше за 1,7
Іодіо (БУОеє)/мл або менше за 0,3 Іодіо (БУОеє)/мл. У деяких варіантах здійснення комбінація сполук, описана в даному документі, може забезпечувати зниження титру вірусу у сироватці суб'єкта в діапазоні від приблизно 1,5-кратного логарифмічного до приблизно 2,5-кратного логарифмічного зниження, від приблизно 3-кратного логарифмічного до приблизно 4-кратного логарифмічного зниження або більше за приблизно 5-кратне логарифмічне зниження порівняно зі значенням вірусного навантаження до введення комбінації. Наприклад, вірусного навантаження виміряють перед уведенням комбінації та через декілька годин після отримання початкової дози комбінації (наприклад, через 60 годин після отримання початкової дози комбінації). 0038) У деяких варіантах здійснення комбінація сполуки А та однієї або декількох сполук В або фармацевтично прийнятних солей вищевказаних сполук може забезпечувати щонайменше 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 10-, 15-, 20-, 25-, 50-, 75-, 100-кратне або більше зниження реплікації К5М щодо рівнів у суб'єкта перед здійсненням лікування, визначене через декілька годин після отримання початкової дози комбінації (наприклад, через 6бО годин після отримання початкової дози комбінації). У деяких варіантах здійснення комбінація, описана в даному документі, може забезпечувати зниження реплікації Е5М щодо рівнів перед здійсненням лікування в діапазоні від приблизно 2- до приблизно 5-кратного, від приблизно 10- до приблизно 20-кратного, від приблизно 15- до приблизно 40-кратного або від приблизно 50- до приблизно 100-кратного зниження. У деяких варіантах здійснення комбінація, описана в даному документі, може забезпечувати зниження реплікації КЗМ у діапазоні від 1- до 1,5-кратного логарифмічного, від 1,5-кратного логарифмічного до 2-кратного логарифмічного, від 2-кратного логарифмічного до 2,5-кратного логарифмічного, від 2,5- до З-кратного логарифмічного, від З-кратного логарифмічного до 3,5-кратного логарифмічного або від 3,5- до 4-кратного логарифмічного або більшого зниження реплікації К5М порівняно зі зниженням КОМ, яке досягається завдяки застосуванню одного засобу проти К5М, що вводиться як монотерапія, або може досягатися таке ж зниження за коротший період часу.
ІЇ0039| Через деякий час збудники інфекції можуть проявляти стійкість до одного або декількох терапевтичних засобів. Вираз "стійкість", що використовується в даному документі, стосується вірусного штаму, який демонструє відкладену, зменшену та/або нульову відповідь на терапевтичний(терапевтичні) засіб(засоби). Наприклад, після лікування противірусним засобом вірусне навантаження суб'єкта, інфікованого стійким вірусом, може бути знижене в меншому ступені порівняно з величиною, що проявляється при зниженні вірусного навантаження суб'єкта, інфікованого нестійким штамом. У деяких варіантах здійснення комбінацію сполуки А та однієї або декількох сполук В або фармацевтично прийнятних солей вищевказаних сполук можна вводити суб'єкту, інфікованому К5ЗМУ, що є стійким до одного або декількох різних засобів проти
Е5М (наприклад, рибавірину). У деяких варіантах здійснення розвиток стійких штамів КЗМ може бути уповільнено під час лікування суб'єктів за допомогою комбінації сполук, описаних у даному документі, порівняно з розвитком штамів К5М, стійких до інших засобів проти К5М, що вводяться як монотерапія. 00401 У деяких варіантах здійснення комбінація сполуки А та однієї або декількох сполук В або фармацевтично прийнятних солей вищевказаних сполук може знижувати відсоток суб'єктів, які зазнають ускладнень від вірусної інфекції, спричиненої КЗМУ, порівняно з відсотком суб'єктів, які зазнають ускладнення під час лікування одним засобом проти К5М. Наприклад, відсоток суб'єктів, що піддаються лікуванню комбінацією сполук, описаною в даному документі, які 60 зазнають ускладнень, може становити на 5 95, 10 Фо, 25 У, 40 95, 50 95, 60 бо, 70 Фо, 80 905 і 90 95 менше порівняно зі значенням для суб'єктів, яких піддають лікуванню лише одним засобом проти К5М, що вводиться як монотерапія.
І0041| Потенційна перевага використання комбінації сполуки А та однієї або декількох сполук В або фармацевтично прийнятних солей вищевказаних сполук може являти собою зниження необхідної(необхідних) кількості(кількостей) сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та/або однієї або декількох сполук В або їхніх фармацевтично прийнятних солей, яка(які)) є ефективною(ефективними) у лікуванні К5М-інфекції порівняно з кількістю, необхідною для досягнення такого ж терапевтичного результату під час застосування однієї або декількох сполук (В) або їхніх фармацевтично прийнятних солей та/або сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та/або однієї або декількох сполук В або їхніх фармацевтично прийнятних солей може бути меншою порівняно з кількістю вищевказаних сполук, необхідною для досягнення такого ж зниження вірусного навантаження при введенні як монотерапії. Інша потенційна перевага використання комбінації, описаної в даному документі, полягає в тому, що застосування двох або більше сполук, які мають різний механізм дії, може створити міцніший бар'єр для розвитку стійких вірусних штамів порівняно з бар'єром при введенні сполуки як монотерапії. Додаткові переваги використання комбінації, описаної в даному документі, можуть включати перехресну стійкість до сполук комбінації - від незначної до її відсутності; різні шляхи виведення сполук даної комбінації; перекриття профілів токсичності сполук комбінації - від невеликого ступеня до його відсутності; впливи щодо цитохрому Р450 - від невеликих до незначних; та/або фармакокінетичні взаємодії сполук комбінації - від невеликих до їхньої відсутності.
Приклади
І0042| Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу, а не для його обмеження.
Приклад 1. Аналіз щодо КЗМ (0043) Чорні 384-лункові титраційні мікропланшети із прозорим дном (Согпіпд, Амстердам,
Нідерланди) заповнювали шляхом звукового виштовхування краплі з використанням пристрою для маніпуляцій із рідинами Еспо Іїдційй папаіег (Гарсуге, Саннівейл, Каліфорнія). 200 нл
Зо вихідних розчинів сполук (100 95 ОМ5О) переносили в планшети для аналізів. Сполуку (А) або її фармацевтично прийнятну сіль серійно розводили (1:3) з отриманням 12 різних концентрацій "у горизонтальному напрямку" у 384-лунковому планшеті, та сполуку (В) або її фармацевтично прийнятну сіль серійно розводили (1:3) з отриманням 12 різних концентрацій "у вертикальному напрямку" у 384-лунковому планшеті. Також було виділено простір для титрування кожної зі сполук окремо для застосування як еталонних контролів. Аналіз ініціювали шляхом додавання 10 мкл середовища для культивування в кожну лунку (середовище КРМІ без фенолового червоного, 10 95 ЕВ5, інактивованої нагріванням, 0,04 95 гентаміцину (50 мг/мл). Усі додаткові стадії здійснювали з використанням багатоканального дозатора (Тпепто зЗсіепійіс,
Ерембодегем, Бельгія). Потім вірус гоК5М224 (МО1-1), розведений у середовищі для культивування, вносили у планшети. Вірус гдаЗМ224 являє собою генно-модифікований вірус, який містить додатковий ген СЕР (НаМйак ІК, 5рійтапп 0, СоШп5 Рі, Рееріез МЕ.
Сіусозатіподіусап зиГайоп гедипігетепів ог гезрігаюгу зупсуйаї! мігив іптесіоп; Уоигпаї ої мігоїосду (2000), 74(22), 10508-13), та ліцензія на який була придбана у МІН (Бетесда, Меріленд, США). | в кінці вносили 20 мкл суспензії клітин НеГа (3000 клітин/лунка). Середовище, інфіковані вірусом контрольні зразки та контрольні зразки з імітацією інфікування включали в кожен тест. Лунки містили 0,05 95 ОМ5О на об'єм. Клітини інкубували за 37 "С в атмосфері 5 95 СО2. Через три дні після контакту з вірусом кількісно оцінювали вірусну реплікацію шляхом вимірювання експресії
СЕР у клітинах за допомогою власної розробки - лазерного мікроскопа МОМ (Тіроїес, Берсе,
Бельгія). ЕС»о визначали як 50 95 інгібіторну концентрацію для експресії СЕР.
Аналіз життєздатності клітин
Ї0044| Паралельно інкубували сполуки протягом трьох діб у наборі білих 384-лункових титраційних мікропланшетів (Согпіпу) і визначали цитотоксичність сполук у клітинах Неї а шляхом вимірювання вмісту АТР у клітинах із застосуванням набору АТРІ йе (РегКкіп ЕІтег,
Завентем, Бельгія) згідно з інструкціями виробника. ССво визначали як 50 95 концентрацію для цитотоксичності.
Аналіз даних (0045) Кожен експеримент здійснювали за М-З3 як щодо активності проти К5У, так і щодо життєздатності клітин. Отримували середнє відсоткове інгібування величин вмісту репліконів із
З експериментів, і щодо активності проти КЗ5М розраховували показник адитивності (СІ) за бо допомогою програми із пакета програмного забезпечення СаіСизЗуп від Віозой (Віозоїй,
Великобританія): СІ - КО1ЛОхХ)1| я (0)2Х0х3)21. Комбінацію визначали як: Сі«1: синергія; СіІ»1: антагонізм; СіІ-1: адитивність. Більш детальний діапазон СІ представлений у таблиці нижче. лио-2о 11111111 |Легкийантаонівм.7//////// 11111111 720-145 0 |Помірнийантаюнізм.ї///// Ї- СС 145-303. фАнтаюнізм.7/////7777777777С 1-11 3310 77771111 |Сильнийантаюнізм.о///////Ї-11111111111
МО 77777711 |Дужесильнийантаонізм.7// Ї- 77777777
Приклад 2. Дослідження комбінації - В5М із репортерним геном Вепіа
І0046| А5М, що експресує люциферазу ВНепійа (А2-ВІ-Іпе19Е), був створений доктором
Мартіном Муром з Університету Еморі, Атланта, Джорджія, США. Іп міїго вірусна кінетика А2-ВІ -
Іпе19Е подібна до такої в ВОМ дикого типу. Лінію НЕр-2 клітин-хазяїв придбали у АТСС (Мо за кат. СОЇ -23) і клітини культивували у 1 х 50/50 ОМЕМ/середовище Хема Е-12, що містить |І- глутамін і 15 мМ НЕРЕЗ (Меадіатесні, Мо за кат. 10-092-СМ). Середовище додатково збагачували 5 о (об./06.) ЕВ5 (Медіаїесі, Мо за кат. 35-010-СУМ) і 1 95 суміші (об./о06.) пеніцилін/стрептоміцин (Меаїатесі, Мо за кат. 30-002-С1). Клітини НЕр-2 витримували при 37 "С у зволоженій атмосфері з 5 96 СО».
Обробка лікувальним засобом і введення доз вірусу
І0047| Для визначення ефекту комбінації сполук дотримувалися наступної процедури. У першу добу висівали 20000 клітин НЕр-2/лунка в 96-лунковому планшеті. Наступної доби тестові зразки солюбілізували в 100 95 ЮОМ5О до необхідної кінцевої тестової концентрації, що становить 200х. Потім сполуку (А) або її фармацевтично прийнятну сіль серійно розводили (1:3) з отриманням 9 різних концентрацій "у горизонтальному напрямку" у 96-лунковому планшеті, та сполуку (В) або її фармацевтично прийнятну сіль серійно розводили (1:3) з отриманням 7 різних концентрацій "у вертикальному напрямку" у 96-лунковому планшеті. Серійно розведені тестові зразки 200х потім розводили 1: 10 у поживному середовищі для клітин з отриманням тестових зразків 20х. Аліквоту, що становить 5 мкл, тестових зразків 20х додавали в порядку, аналогічному розташуванню на шаховій дошці, до клітин із 90 мкл наявного в лунках середовища. Також було виділено простір для титрування кожної зі сполук окремо для застосування як еталонних контролів. Після 12-годинної попередньої інкубації тестових зразків у планшет додавали А2-ВІ -Ііпе19Е за МОЇ, що становить 0,5, і додатково інкубували протягом 2 діб при 37 "С у 5 95 СО».
Визначення активності проти КЗМ
Зо 0048) Систему аналізу з використанням люциферази Кепійа (Рготеда, Мо за кат. Е2820) застосовували для вимірювання активності проти К5М. Планшети для аналізу підготовлювали, як зазначено вище. Люмінесценцію реєстрували з використанням багатоміткового лічильника
МмісюгЗМ від РегКкіп ЕІптег.
Аналіз життєздатності клітин (0049) Люмінесцентний аналіз життєздатності клітин СеПТйег-сіІо (Рготеда, Мо за кат. 57572) застосовували для вимірювання життєздатності клітин. Люмінесцентний аналіз життєздатності клітин СейТйетг-Сіо? являє собою однофазний спосіб визначення кількості й життєздатних клітин в культурі на основі визначення кількості присутнього аденозинтрифосфату (АТР), який сигналізує про наявність метаболічно активних клітин. Планшети для аналізу підготовлювали за тих же умов, що й для аналізу щодо КМ, за винятком того, що вірус не додавали під час аналізу життєздатності клітин. Аліквоту 100 мкл реагенту СеПТйег-СІо додавали в кожну лунку й інкубували за кімнатної температури протягом 8 хвилин. Люмінесценцію реєстрували з використанням багатоміткового лічильника МісіогзЗМ від РегКкіп ЕІптег.
Аналіз даних
І0050| Кожен експеримент здійснювали при М-5 як щодо активності проти КБУ, так ії щодо життєздатності клітин. Отримували середнє відсоткове інгібування величин вмісту репліконів із 5 експериментів й активність проти К5М аналізували із застосуванням двох моделей аналізу взаємодії лікарських засобів, аналізу ізоболограм та/або моделі Прічарда.
Аналіз ізоболограм 0051) Ефекти комбінацій "лікарський засіб-лікарський засіб" оцінювали за допомогою моделі адитивності Леве, в якій експериментальні дані аналізували із застосуванням СаїЇсизуп (Віозоїй,
Фергюсон, Міссурі), комп'ютерної програми на основі методу Чжоу-Талалея. Для кожної експериментальної комбінації розраховували величину показника адитивності (СІ) та ізоболограму. Величини Сі, що становлять відповідно «1, 1 та »1, вказують на синергію, адитивний ефект та антагонізм. У межах категорії синергії: Сі«0О0,1 передбачає дуже сильний синергізм; СІ 0,1-0,3 - сильний синергізм; СІ 0,3-0,7 - синергізм і СІ 0,7-0,85 - помірний синергізм. Аналіз ізоболограми, який графічно являє адитивний, синергічний та антагоністичний ефекти лікарських засобів, також застосовували для моделювання взаємодії видів противірусної активності. У даному відображенні величина ефективної концентрації (ЕС) одного лікарського засобу нанесена на одну вісь, а відповідна величина ЕС другого лікарського засобу нанесена на другу вісь; при цьому лінія, що з'єднує дві дані точки, являє собою кількість кожного лікувального засобу в комбінації, яка може бути необхідною для досягнення еквівалентної величини ЕС, за умови, що їхні ефекти є адитивними.
Модель Прічарда (Мас Зупегаду Ії) 0052) Програмне забезпечення Масзупегду ІІ було люб'язно надане доктором М. Прічардом (Мічиганський університет). Дана програма дозволяє проводити тривимірне дослідження взаємодії лікарських засобів у всіх точках даних, отриманих від комбінації в шаховому порядку двох інгібіторів за допомогою моделі незалежного аналізу взаємодій між лікарськими засобами за Блісом. Довірчі межі визначали із дубльованих даних. Якщо 95 95 довірчих меж (СІ) не перекривають теоретичну адитивну поверхню, то взаємодія між двома лікувальними засобами суттєво відрізняється від адитивної. Обсяги областей синергії або антагонізму можна визначати й графічно зображувати у трьох вимірюваннях та представляти відносну величину синергізму або антагонізму на одну зміну концентрацій двох лікарських засобів. Обсяги ділянок синергії й антагонізму базуються на моделі незалежного аналізу взаємодій між лікарськими засобами за
Блісом, яка передбачає, що обидві сполуки діють незалежно одна від одної на різні цілі. Набір розрахункових Ффракційних відповідей ТаАВ згідно із моделлю незалежного аналізу взаємодій між лікарськими засобами за Блісом розраховують як ТаА4В-ТаАчтав-гаА " тав, при цьому гаА та
Зо їаВ являють собою фракцію можливих відповідей, наприклад, 95 інгібування сполук А і В відповідно за кількостей Я4А й ав, та він описує 95 інгібування комбінації сполук А і В за кількостей (дАжав). Якщо ТаАВ » ТаАчнав-їгаА " гав, то в результаті маємо синергію за Блісом; якщо ТадВ « ТаАнав-тад " їаВ, то в результаті маємо антагонізм за Блісом. 95 95 обсягів синергії/антагонізму являє собою додавання значень відмінності між спостережуваним інгібуванням і 95 95 довірчою межею під час прогнозування їаАВ згідно із моделлю незалежного аналізу міжлікарських взаємодій за Блісом. У таблиці 1 показані обсяги та відповідні описи обсягів для результатів незалежного аналізу міжлікарських взаємодій за Блісом. Для аналізу даних застосовували Масзупегоду ІІ.
Таблиця 1
Опис обсягів за допомогою Масзупегоду ЇЇ
Приклад 3. Експерименти щодо аналізованої комбінації для ЕМ 0053) Для оцінювання їхнього об'єднаного противірусного ефекту щодо К5М проводили дослідження комбінації іп міго із 9УМО-53718678 ("сполука А") та різними сполуками із різними механізмами дії ("сполука В"). Коротко 9 концентрацій сполуки А об'єднували із б або 7 концентраціями певної сполуки В. Клітини Неї а інфікували за допомогою гдКк5М224, генно- модифікованого штаму К5М, який кодує есЕР (Наїїак ІК, Зрійтапп О, СоїПп5 РІ, Рееріе5 МЕ.
Сіусозатіподіусап з!иГаїйоп гедцігетепів ог гезрігаїюгу зупсуйаї! мігив5 іптесіоп; Уоигпаї ої Мігоїосду (2000), 74(22), 10508-13), за присутності різних концентрацій сполуки А та сполуки В окремо або в комбінації.
ІЇ0054| Початкові розчини сполук являли собою 5 мМ у 10095 ОМ5О із наступними виключеннями: рибавірин, 20 мМ; А 60444, 10 мМ; СКУО5О1, 141 мкМ у РВ5; палівізумаб, 156
МКМ у РВЗ; МОТ 637, 100 мкМ у метанолі. По-перше, сполуки серійно розводили у З-кратних серіях розведень у ЮОМ5О; СМКУ5О1 і палівізумаб серійно розводили в клітинному культуральному середовищі та МОТ 637 - у метанолі. Серію концентрацій розводили 100- кратно в клітинному культуральному середовищі з досягненням комбінованої матриці. 10 мкл даних розчинів сполуки переносили в чорні 384-лункові оброблені культурою тканин планшети із прозорим дном. Потім додавали 10 мкл суспензії клітин НегГа із концентрацією 150000 клітин на мл для досягнення концентрації З000 клітин у лунці. | насамкінець, додавали 10 мкл розведеного початкового розчину, що містив вірус, для досягнення МОЇ, що становить 1.
Кінцева концентрація ЮОМ5О у всіх лунках становила 0,595 ОМ5О за винятком випадку експерименту з МОТ 637, де вона становила 0,25 95 ЮОМ5О-0,25 95 метанолу. Кожну комбінацію концентрацій сполук тестували в 4 повторностях на З окремих планшетах із отриманням загалом 12 повторностей. Планшети інкубували протягом З діб при 37 "С у зволоженій атмосфері при 59565 СО02. Сигнал СЕР вимірювали за допомогою пристрою ЕпМмізіоп від
РегКкіпЕЇІтег із застосуванням фільтру 405 нм.
Ї0055| Для статистичного аналізу спостережуваний сигнал СЕР нормалізували із застосуванням вірусних контролів (МС) і клітинних контролів (СС) на відповідному планшеті: відповідь - (ЗЕР-СС)ЛМС-СС), де СС розраховували як медіанне значення СЕР для всіх вільних лунок (без вірусу) та МС розраховували як медіанне значення ОЕР для всіх контрольних лунок (без сполуки).
І0056| Для оцінювання синергії застосовували методику Харброна (зЗіаїйівіїс5 іп Медісіпе, 2010, 001:10.1002/5ітп3916). Застосовуючи визначення Леве, дві сполуки визначають як адитивні, синергічні або антагоністичні за допомогою виразу: ше |, адиктивність ен: ше і тин ре потен синергія а Ор що Пр» |, антагонізм,
ЇОО57| де а; і аг являють собою дози двох сполук, які в комбінації забезпечують ефект у, і Бу, їі та Фу,» являють собою дози двох сполук, які забезпечують такий же ефект у при введенні як монотерапії. ЗРІ -модель (3З-параметричну логарифмічно-логістичну модель) застосовували для даних залежності "доза-ефект" при монотерапії, де початковий рівень відповіді встановлювали на рівні одиниці. 0058) Згідно із підходом Харброна, наступні моделі пристосовували до даних: "Адитивна": виходячи з відсутності взаємодії між двома сполуками; "Однорідна": виходячи з постійного показника взаємодії т у всіх комбінаціях доз; "Лінійна А": виходячи з того, що показник взаємодії лінійно залежить від 0910 дози сполуки
А: т- лі я т2 вд 10); "Окрема А": виходячи з того, що показник взаємодії т приймає окреме значення для кожної дози сполуки А.
Останні дві моделі також розглядали для сполуки В: "Лінійна В": виходячи з того, що показник взаємодії т лінійно залежить від 09410 дози сполуки
В: т - 11 ж т2 Іод1О(ав); "Окрема В": виходячи з того, що показник взаємодії т приймає окреме значення для кожної дози сполуки В.
ІЇ0059| "Окрема А" модель була вибрана з-поміж усіх тестованих комбінацій на основі інформаційного критерію Акаїке (АІС). Результати тестів для комбінацій сполуки А із різними сполуками В наведені нижче.
Комбінація: сполука А і пульмоцидна сполука (М-(2-фтор-б-метилфеніл)-6-(4-(5-метил-2-(7- окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)нікотинамідо)бензоїл)-5,6-дигідро-4Н-бензо|Бі|гієно|2,3-ФЧазепін-2- карбоксамід) як сполука В
Таблиця 2
Нормалізовані дані для сполуки А у комбінації з пульмоцидною сполукою (усереднене для 12 повторностей)
А-О ТА-ОМЛ9| А-057 А-139 | А-417 | А-1250 в-0 | 094 | 096 / 092 | 0,78 | 056 | 043 | 036 | 02о | ол | 006 в-0,058| 0,99 0,99 | 0,93 | 081 | 0,56 0,39 028 017 | 008 | 04 8-0,17 / 099 | 099 | 0,91 / 0,74 | 051 | 0,37 | 023 | Олб | 008 | 004 в-0,52 1,04 | 096 | 0,87 / 0,70 | 045 | 031 | 023 | 04 | 007 | 004 в-16 | 091 | 087 / 0,75 | 046 | 027 | ол | олі | 006 | 004 | 002 в-47 | 020 | 04 Оле | 006 | 003 | 001 | 0,01 | 000-000 | -0,00 в-14 | 002 | 001 -000 | 001 | 001 | 0001/0002 0001 / -001 | -001 і в-42 | 002 | 001 | 001 | 00 | -000 | 0001 | 0,01 | 000 | -000 | -0,00
У таблиці З показано, що показник взаємодії (т) оцінюється із 95 95 довірчими інтервалами (СІ) для "окремої А" моделі. За умови, що ступінь синергії варіює залежно від доз сполуки А, виявляється значний ступінь синергії для доз, що становлять 0,57 НМ і вище. Загалом ступінь синергії збільшується з підвищенням рівнів дози при плато, що становить від приблизно 5,1 до 139 нм.
Таблиця З
Оцінні значення показників взаємодії при 95 95 СІ для "окремої А" моделі Показник взаємодії при значенні ЕС50О апроксимували шляхом лінійної інтерполяції оцінок тау. ниннннІИ ШИ СИТО) 95 9ь СІ 1,013 (0,955, 1,075) (0,875, 0,989) 0,636 (0,601, 0,674) 0,479 (0,449, 0,51) 0,484 (0,443, 0,528) 0,544 (0,479, 0,618) (0,412, 0,632) 0,234 (0,198, 0,277) 1250 0,073 (0,06, 0,088)
ТЕС 50 0,481
Комбінація: сполука А та палівізумаб як сполука В
Таблиця 4
Нормалізовані дані для сполуки А у комбінації з палівізумабом як сполуки В (усереднене для 12 повторностей) 777 ГА-О|А-ОМ9 | А-057 А-139 | А-417 | А-1250 во |71и1| 7,04 / 098 | 086 057 | 038 | 028 017 | 009 | 005 в-0,0061|1,05| 0,99, / 0,93 | 0,77 / 051 | 034 | 026 | 05 | 008 | 004 в-0,018|1,01 0,94 | 0,88 | 0,74 | 044 030 | 0ло | Олег | 006 | 003 8-0,05510,971| 0,90 | 0,84 | 0,69 | 042 026 | 0г2о| Оле | 006 | 003 в-01651|1011 0,93 | 0,82 | 064 | 032 | 06 | 01 | 006 | 0,03 | 002 8-0,494|0,891 0,78 | 0,61 | 025 | 008 004| 002| 000 | 000 | 000 в-1,482|033| 013 | 0,08 | 002 | 001 000 | 000 | 000 | 000 | 000 8-4447|006| 003 | 002 | 001 | 001 | 000 | 000 | 000 | 000 | 000
У таблиці 5 показано, що показник взаємодії (сх) оцінюється з 95 95 довірчими інтервалами
(СІ) для "окремої А" моделі. Необхідно відзначити, що модель була підібрана шляхом встановлення нахилу в ЗРІ-моделі для сполуки В з оцінкою, отриманою в результаті підбору монотерапії. За умови, що ступінь синергії варіює залежно від доз сполуки А, виявляється значний ступінь синергії для всіх рівнів дози, що розглядаються. Загалом ступінь синергії збільшується з підвищенням рівнів дози при плато, що становить від приблизно 5,1 до 139 нМ.
Таблиця 5
Оцінні значення показників взаємодії при 95 95 СІ для "окремої А" моделі Показник взаємодії при значенні ЕС50О апроксимували шляхом лінійної інтерполяції оцінок тау. 71111117 доза(нм) 95 9ь СІ 0,788 (0,726, 0,855) 0,626 (0,579, 0,678) 0,386 (0,357, 0,418) 0,248 (0,224, 0,273) 0,237 (0,206, 0,273) (0,253, 0,38) 0,274 (0,185, 0,407) 011 (0,044, 0,232) 1250 0,036 (0,018, 0,076)
ТЕС 50 0,245
Комбінація: сполука А та А2-27 як сполука В
Таблиця 6
Нормалізовані дані для сполуки А у комбінації з А-27 як сполуки В (усереднене для 12 повторностей) 1 рАно ГАсоле | А-ов А-139 ГА-7 | А-Т250 в-о Щ|099| 098 | 096 | 0,89 0,71 045 025 | 017 | 007 | 004 о в-17 |7,03| 098 | 0,97 | 0,806 / 060 | 034 020 | 02 | 005 | 003 о в-51 |Т00| 093 | 090 | 072 045 023 03 | 007 | 003 | 002 в-154 в-463 |0,07| 0,05 | 004 | 003 | 000 | 001 000| 0,01 | 0,01 | 0,00 в-1389|001| 0,00 | 000 | 0001 | 0001 | 0011 000| -0,00 | 0,00 | -0,00 в-4167|0,00| 000 | 000 | -000 | 001 | 001-000 000 | -000 | 000
У таблиці 7 показано, що показник взаємодії (т) оцінюється із 9595 СІ для "окремої А" моделі. За умови, що ступінь синергії варіює залежно від доз сполуки А, виявляється значний ступінь синергії для всіх рівнів дози, що розглядаються. Загалом ступінь синергії збільшується з підвищенням рівнів дози при плато, що становить від приблизно 5,1 до 139 нМ.
Таблиця 7
Оцінні значення показників взаємодії при 95 95 СІ для "окремої А" моделі Показник взаємодії при значенні ЕС50О апроксимували шляхом лінійної інтерполяції оцінок тау. ниннннІИ ШИ СИТО) 95 9ь СІ 0,922 (0,896, 0,949) 0,894 (0,867, 0,923) 0,755 (0,724, 0,788) 0,609 (0,579, 0,642) 0,537 (0,499, 0,578) 0,582 (0,515, 0,658) (0,43, 0,755) 0,312 (0,171, 0,57) 1250 0,126 (0,093, 0,17) т ЕС 50 11,89 0,559
Комбінація: сполука А та 55-5806 як сполука В
Таблиця 8
Нормалізовані дані для сполуки А у комбінації з 55-5806 як сполуки В (усереднене для 12 повторностей) 7 ГА-О| А-0ОМ9 | А-057 А-139 | А-417 | А-1250 в-о Щ|706| 099 | 093 | 0,63 047 030 021 | ол! | 006 | 003 в-0,051|0,99| 0,96 | 0,91 | 0,71 | 044 | 023 | 017 | 009 / 005 | 003 в-0,15 в-0,46 в-42 |0ле| из | 009 | 007 / 006 | 008 Оле | 008 | 004 | 0,02 в-12,510,06| 0,05 / 0,06 | 0,03 | 003 | 0004 | 004 | 0,04 | 0,04 | 003 в-37,5
У таблиці 9 показано, що показник взаємодії (т) оцінюється із 95 95 довірчими інтервалами (СІ) для "окремої А" моделі. За умови, що ступінь синергії варіює залежно від доз сполуки А, виявляють значний ступінь синергії для доз, що становлять від 0,57 до 15 нМ. Необхідно відзначити, що показник взаємодії за найвищої концентрації не піддавали оцінюванню.
Таблиця 9
Оцінні значення показників взаємодії при 95 95 СІ для "окремої А" моделі Показник взаємодії при значенні ЕС50О апроксимували шляхом лінійної інтерполяції оцінок тау. 11111117 доза(нм) 95 9ь СІ 1,063 (0,985, 1,148) 0,895 (0,832, 0,963) 0,728 (0,678, 0,78) 0,678 (0,621, 0,74) 0,783 (0,684, 0,897) 1,321 (1,091, 1,598) 0,938 (0,469, 1,878) 0,037 (0,007, 0,204) 1250 00011111 (ндонд)
ТЕС 50 0,679
Комбінація: сполука А та МОТ-637 як сполука В
Таблиця 10
Нормалізовані дані для сполуки А у комбінації з МОТ-637 як сполуки В (усереднене для 12 повторностей) 7 ГА-О| А-0ОМ9 | А-057 А-139 | А-417 | А-1250 во Щ|7тТ01| 098 | 097 | 0,85 / 043 026 06 | 006 | 002 | 000 в-0,038|1.01| 098 | 090 | 076 | од | 022 | 01 | 004 | 001 | 001 в-01210,99| 0,95 / 0,89 | 0,72 | 039 | 017 | 009 | 0,03 | 0,00 | -0,02 в-0,3510,95| 0,939 / 0,806 | 0,65 | 036 | 015 | 009 | 0,04 | 001 | -001 в-ї Щ1093| 089 | 080 | 0058 / 030 016 007 | 003 | 000 | 002 о в-зи 10,75| 069 | 059 | 038 02Зз | Ол 007 | 003 | 000 | 001 в'ез |0л4| Олі | оло | оло | ол от 008 | 004 | 000 | 001
І в-2г8 |001| 00 | 000 | 001 | 004 | 008 | 008 | 005 | 002 | 000
Необхідно відзначити, що для окремої А моделі показники взаємодії при двох найвищих концентраціях не піддавали оцінюванню (тв і те), та результати базуються на значенні локального оптимуму. У таблиці 11 показано, що показник взаємодії (т) оцінюється із 95 95 довірчими інтервалами (СІ) для "окремої А" моделі. За умови, що ступінь синергії варіює залежно від доз сполуки А, виявляють значний ступінь синергії для доз, що становлять від 0,19 до 15 НМ.
Таблиця 11
Оцінні значення показників взаємодії при 95 95 СІ для "окремої А" моделі Показник взаємодії при значенні ЕС50О апроксимували шляхом лінійної інтерполяції оцінок тау. ниннннІИ ШИ СИТО) 95 9ь СІ (0,87, 0,995) 0,865 (0,811, 0,924) 0,756 (0,709, 0,806) 0,668 (0,615, 0,726) 0,756 (0,665, 0,859) 1,081 (0,875, 1,334)
ЕЕ (0,542, 2,278) 0,225 1250 00. (ндонд)
ТЕС 50 0,674
Комбінація: сполука А та 4-аміно-8-І3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етиліаміно|пропіл/|-6,6- диметил-2-(4-метил-3-нітрофеніл)-ЗН-імідазо|4,5-П|ізохінолін-7,9(6Н, 8Н)-діон як сполука В
Таблиця 12
Нормалізовані дані для сполуки А у комбінації з 4-аміно-8-(3-(2-(3,4- диметоксифеніл)етил|аміно|пропіл|-6,6-диметил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)-ЗН-імідазої|4,5-
ПІзохінолін-7,9(6Н, 8Н)-діоном як сполуки В (усереднене для 12 повторностей) 7 ГА-О| А-0ОМ9 | А-057 А-139 | А-417 | А-1250 в-о Щ|тТ02| 099 | 096 | 0,63 / 05о | 031 09 | оо | 006 | 004 в-19 1099| 096 | 089 | 0,74 047 | 024 016 | 009 | 005 | 001 о в-51 |0,74| 065 | 060 | 047 / 022 | 018 009| 005 | 002 | 001 в-154 в-463 |0,05| 003 | 004 | 003 | 001 | 001 | 001 -0,00 / -0,00 | -0,00 в-138910,01| 001 | 000 | 000 | 000 | 000 | 000 | 000 | 000 | 000
Необхідно відзначити, що у стовпці 1 у планшеті З був виявлений дефект виготовлення, що відповідає даним про монотерапію для сполуки В, і що такі дані не враховувалися в аналізі (цим зумовлена наявність 10 замість 12 повторностей). У таблиці 13 показано, що показник взаємодії (т) оцінюється з 95 95 довірчими інтервалами (СІ) для "окремої А" моделі. За умови, що ступінь синергії варіює залежно від доз сполуки А, виявляється значний ступінь синергії при концентраціях, що становлять від 0,57 до 46 нМ.
Таблиця 13
Оцінні значення показників взаємодії при 95 95 СІ для "окремої А" моделі Показник взаємодії при значенні ЕС50О апроксимували шляхом лінійної інтерполяції оцінок тау. 71111117 доза(нм) 95 9ь СІ 0,954 (0,878, 1,037) (0,821, 0,964) (0,668, 0,776) (0,449, 0,534) 0,512 (0,453, 0,579) 0,682 (0,57, 0,816) 0,762 (0,548, 1,061) 0,847 (0,454, 1,583) 1250 (0,34, 2,129)
ТЕС 50
Комбінація: сполука А і моноклональне антитіло СКУ501 як сполука В
Таблиця 14
Нормалізовані дані для сполуки А у комбінації з СК9У5О1 як сполуки В (усереднене для 12 повторностей)
ОТ АОГАсоле | А-ов А-Т39 ГА-Я17 | А-1250 в-о 1106 7,05 | 701 | 089 | 064 041 |028| 021 | оло | 006 в-0,002|1,06 0,98 / 0,94 | 0,80 | 0,51 0,37 | 026 | 017 | 0.06 | 004 в-0,006110,99| 0,94 | 0,89 | 073 | 043 | 030 | бе | 03 | 005 | 004 в-0,018 8-0,05510,99 0,92 / 0,800 | 052 | 024 | 0151 0,07 | 004 | 002 | 001 в-0,164|0,77 0,66 / 049 | 02б | 007 003 | 001| 000 | 000 | 000 8-0,493|028 018 / 0,09 | 003 001 0001000 | 000 | 000 | 000 в-148|0,04| 002 | 001 | 001 | 000 | 000 | 000 | 000 | 000 | 000
У таблиці 15 показано, що показник взаємодії (т) оцінюється з 95 95 довірчими інтервалами (СІ) для "окремої А" моделі. За умови, що ступінь синергії варіює залежно від доз сполуки А, виявляється значний ступінь синергії для всіх значень концентрації.
Таблиця 15
Оцінні значення показників взаємодії при 95 95 СІ для "окремої А" моделі Показник взаємодії при значенні ЕС50О апроксимували шляхом лінійної інтерполяції оцінок тау. ниннннІИ ШИ СИТО) 95 9ь СІ 0,844 (0,772, 0,921) 0,599 (0,55, 0,652) 0,375 (0,343, 0,41) (0,187, 0,235) 0,217 (0,186, 0,253) 0,245 (0,195, 0,308) 0,243 (0,161, 0,367) 0,059 (0,009, 0,407) 1250 0,023 (0,003, 0,176)
ТЕС 50 0212
Комбінація: сполука А та рибавірин як сполуки В
Таблиця 16
Нормалізовані дані для сполуки А в комбінації з рибавірином як сполуки В (усереднене для 12 повторностей) 1 Ано ГАсоле | А-ов А-139 ГА-7 | А-Т250 в-о Щ|7т01| 097 | 095 | 0,87 / 063 039 025 | 05 | 008 | 004 о в-69 |7Т,00| 099 | 093 | 0,81 / 054 093 023 | 05 | 007 | 005 в-206 в-617 |0,98| 0,88 | 0,86 | 072 | 049 | 029 | 020 оз 006 | 004 в-18520,97| 0,91 | 083 | 069 | 046 | 022 | 016 | 01 005 | 003
В-5556 в-16667|0,83| 0,72 / 0,62 | 0,39 | 017 | 0008 | 006 | 0,04 | 0,03 | 002 в-5о000|0,13| ол | 009 | 005 | 002 | 001 | 002 | 002 | 001 | 001
У таблиці 17 показано, що показник взаємодії (т) оцінюється із 95 95 довірчими інтервалами (СІ) для "окремої А" моделі. Необхідно відзначити, що 2Рі-модель із нижньою межею, встановленою на нулі, була підібрана для даних щодо монотерапії для сполуки В. За умови, що ступінь синергії варіює залежно від доз сполуки А, виявляється значний ступінь синергії для значень концентрації від 0,19 до 139 нМ.
Таблиця 17
Оцінні значення показників взаємодії при 95 95 СІ для "окремої А" моделі Показник взаємодії при значенні ЕС50О апроксимували шляхом лінійної інтерполяції оцінок тау. 77711111 ДозаєїнмМу | Оцінка/З | 95 95 СІ 0,911 (0,852, 0,974) 0,812 (0,761, 0,867) (0,572, 0,651) 0,407 (0,377, 0,44) 0,338 (0,303, 0,376) 0,486 (0,419, 0,563) 0,648 (0,511, 0,822) 0,652 (0,378, 1,126) 1250 0,934 (0,347, 2,52)
ТЕС 50 0,379
Комбінація: сполука А та А-60444 як сполука В
Таблиця 18
Нормалізовані дані для сполуки А у комбінації з А-60444 як сполуки В (усереднене для 12 повторностей).
І ТА-О|А-ОЛО | А-057 | А-ТИ | А-БИ | А-15 | А-46 | А-139 | А-417 | А-1250 в-о Щ10,97| 096 | 095 | 0,63 / 055 0938 028| 014 | 007 | 004 о в-34 |Т00| 0,97 | 092 | 0,82 0,59 0936 023 | 05 | 009 | 004 в-оз|7,00| 096 | 087 | 0,82 0,58 034 023 | 04 | 007 | 004 о в-309 10,6| 0,93 | 0,88 | 0,75 / 0,52 030 022 | Об | 007 | 004 (вВ-25000|0,39| 0,31 | 024 | 02 | 004 | 001 | 001 | 001 | 0оо | 000
У таблиці 19 показано, що показник взаємодії (т) оцінюється з 95 95 довірчими інтервалами (СІ) для "окремої А" моделі. Необхідно відзначити, що 2Рі-модель із нижньою межею, встановленою на нулі, була підібрана для даних щодо монотерапії для сполуки В. За умови, що ступінь синергії варіює залежно від доз сполуки А, виявляється значний ступінь синергії для значень концентрації від 0,57 до 139 нМ.
Таблиця 19
Оцінні значення показників взаємодії при 95 95 СІ для "окремої А" моделі Показник взаємодії при значенні ЕС50О апроксимували шляхом лінійної інтерполяції оцінок тау. 77711111 Дозаснму | Оцінжв// | 77777 9596С11СсС1С

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Комбінація, призначена для лікування або послаблення К5У-інфекції, яка містить: 3-(15-хлор-1-ІЗ-(метилсульфоніл)пропіл|-1 Н-індол-2-ілуметил)-1-(2,2,2-трифторетил)-1,3-дигідро- 2Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-он або його фармацевтично прийнятну сіль як сполуку А та рибавірин або його фармацевтично прийнятну сіль.
2. Комбінації за п. 1, де кількість сполуки А та кількість рибавірину або його фармацевтично прийнятної солі є такими, що стосовно ЕЗМ забезпечується синергічний противірусний ефект.
3. Комбінації за п. 1, де кількість сполуки А знаходиться в діапазоні від 10 до 2500 мг, а кількість рибавірину або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться в діапазоні від 10 до 2500 мг.
4. Фармацевтична композиція, що містить комбінацію за будь-яким із пп. 1-3 і фармацевтично прийнятний носій.
5. Спосіб лікування або послаблення К5М-інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який передбачає введення комбінації 3-((5-хлор-1-(3З-«(«метилсульфоніл)пропіл|-1 А-індол-2-ілуметил)- 1-(2,2,2-трифторетил)-1,3-дигідро-2Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ону або його фармацевтично прийнятної солі як сполуки А та рибавірину або його фармацевтично прийнятної солі у терапевтично ефективній кількості вказаному суб'єкту.
6. Спосіб за п. 5, де комбінація сполуки А та рибавірину або його фармацевтично прийнятної солі складена в єдиній фармацевтичній композиції.
7. Спосіб за п. 5, де комбінація сполуки А та рибавірину або його фармацевтично прийнятної солі складена у вигляді окремої фармацевтичної композиції, що містить сполуку А, та окремої фармацевтичної композиції, що містить рибавірин або його фармацевтично прийнятну сіль, внаслідок чого фармацевтичні композиції вводять одночасно або послідовно.
8. Застосування комбінації за будь-яким із пп. 1-3 для виготовлення лікарського препарату, призначеного для лікування або послаблення НК5У-інфекції.
9. Застосування фармацевтичної композиції за п. 4 для виготовлення лікарського препарату, призначеного для застосування лікування або послаблення НК5У-інфекції.
UAA201809060A 2016-02-03 2017-02-02 Комбінований продукт для лікування rsv-інфекції UA124099C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16154035 2016-02-03
PCT/EP2017/052201 WO2017134133A1 (en) 2016-02-03 2017-02-02 Combination products for the treatment of rsv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124099C2 true UA124099C2 (uk) 2021-07-21

Family

ID=55304886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201809060A UA124099C2 (uk) 2016-02-03 2017-02-02 Комбінований продукт для лікування rsv-інфекції

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10363253B2 (uk)
EP (2) EP3411028B1 (uk)
JP (1) JP7065030B2 (uk)
KR (1) KR20180108598A (uk)
CN (2) CN112245429A (uk)
AU (2) AU2017214246B2 (uk)
BR (1) BR112018014958A2 (uk)
CA (1) CA3006488A1 (uk)
CL (3) CL2018001808A1 (uk)
EA (3) EA202092251A1 (uk)
ES (1) ES2877808T3 (uk)
IL (2) IL259669B (uk)
MX (2) MX2018009422A (uk)
MY (1) MY197217A (uk)
PH (2) PH12018501649B1 (uk)
SG (1) SG11201806581TA (uk)
UA (1) UA124099C2 (uk)
WO (1) WO2017134133A1 (uk)
ZA (1) ZA201805205B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016055791A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Pulmocide Limited Novel 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivative
US10160772B2 (en) 2014-12-18 2018-12-25 Pulmocide Limited 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives
US10626126B2 (en) 2016-04-08 2020-04-21 Pulmocide Limited Compounds
TW201936193A (zh) * 2017-12-05 2019-09-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 使用組合產品治療ｒｓｖ
US20240109894A1 (en) * 2019-10-30 2024-04-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Synthesis of 3-({5-chloro-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1h-indol-2-yl} methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one
CN114014856B (zh) * 2021-11-26 2023-12-22 嘉兴安谛康生物科技有限公司 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的咪唑并吡啶类衍生物
CN116077494A (zh) * 2023-01-11 2023-05-09 黑龙江中医药大学 一种治疗呼吸道合胞病毒的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI515187B (zh) * 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
JP6469081B2 (ja) * 2013-04-25 2019-02-13 ヤンセン ファッシンズ アンド プリベンション ベーフェーＪａｎｓｓｅｎ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ＆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｂ．Ｖ． 安定化された可溶性融合前ｒｓｖｆポリペプチド
BR112016003348B1 (pt) * 2013-08-21 2023-03-07 Alios Biopharma, Inc Compostos antivirais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos
WO2016055791A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Pulmocide Limited Novel 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201806581TA (en) 2018-09-27
MX2018009422A (es) 2018-12-19
WO2017134133A1 (en) 2017-08-10
CN108601774B (zh) 2021-09-21
CL2019001455A1 (es) 2019-08-16
PH12018501649A1 (en) 2019-06-03
JP2019504102A (ja) 2019-02-14
CN112245429A (zh) 2021-01-22
PH12018501649B1 (en) 2019-06-03
EP3411028B1 (en) 2021-05-05
KR20180108598A (ko) 2018-10-04
IL259669A (en) 2018-07-31
MX2020012592A (es) 2022-10-27
US20190054084A1 (en) 2019-02-21
EA202092251A1 (ru) 2020-12-11
EA037206B1 (ru) 2021-02-19
CL2019001454A1 (es) 2019-08-16
CN108601774A (zh) 2018-09-28
PH12020551598A1 (en) 2021-05-10
EP3411028A1 (en) 2018-12-12
CL2018001808A1 (es) 2018-08-31
EP3892273A3 (en) 2021-12-22
US10363253B2 (en) 2019-07-30
EP3892273A2 (en) 2021-10-13
AU2022202070A1 (en) 2022-04-14
BR112018014958A2 (pt) 2019-01-08
ES2877808T3 (es) 2021-11-17
AU2017214246A1 (en) 2018-06-21
MY197217A (en) 2023-06-01
JP7065030B2 (ja) 2022-05-11
AU2017214246B2 (en) 2022-03-31
IL277281A (en) 2020-10-29
CA3006488A1 (en) 2017-08-10
EA202092250A1 (ru) 2020-12-11
IL277281B (en) 2021-04-29
EA201891655A1 (ru) 2018-12-28
ZA201805205B (en) 2020-10-28
IL259669B (en) 2021-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124099C2 (uk) Комбінований продукт для лікування rsv-інфекції
US11129834B2 (en) Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
US20180117042A1 (en) Methods for treating respiratory syncytial virus infection
AU2020204276A1 (en) Methods of treating and preventing alloantibody driven chronic graft versus host disease
JP2022078996A (ja) 重篤なインフルエンザの治療又は予防のための方法及び化合物
US11793802B2 (en) Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
UA110961C2 (uk) КОМБІНАЦІЯ ІНГІБІТОРУ ФОСФАТИДИЛІНОЗИТ-3-КІНАЗИ (PI3K) І ІНГІБІТОРУ mTOR
EP3720440B1 (en) Treatment of rsv with combination product
EA040061B1 (ru) Комбинация для лечения и ослабления rsv инфекции и фармацевтическая композиция на ее основе
EA040090B1 (ru) Комбинация для лечения и ослабления rsv инфекции и фармацевтическая композиция на ее основе
UA104579C2 (uk) Спосіб лікування раку кровотворної системи із застосуванням фородезину у комбінації з ритуксимабом
Ariza-Heredia et al. Antiviral Treatment and Prophylaxis in Immunocompromised Hosts
Erard et al. Long term suppressive acyclovir (ACV) reduces VZV disease and ACV-resistant HSV after HCT