TW202139987A

TW202139987A - 維多氟地莫司(Vidofludimus)用於治療或預防病毒性疾病

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Publication number: TW202139987A
Application number: TW110114375A
Authority: TW
Inventors: 曼佛瑞德葛羅佩爾; 丹尼爾維特; 海拉克洛夫; 安卓司穆勒
Original assignee: 德商埃慕尼克股份公司
Priority date: 2020-04-21
Filing date: 2021-04-21
Publication date: 2021-11-01
Also published as: US20210322351A1; EP3900717A1; CA3176008A1; JP2023522245A; CN115867268A; US11376232B2; US20220339132A1; KR20230004636A; TWI791212B; AU2021260040A1; MA53193A; WO2021214033A1

Abstract

本發明係關於根據式(I)之化合物

Description

維多氟地莫司(Vidofludimus)用於治療或預防病毒性疾病

本發明係關於根據式(I)之化合物或其鹽、溶劑化物及/或水合物，其中該化合物抑制二氫乳清酸去氫酶(DHODH)，用於治療及預防病毒感染，較佳地由冠狀病毒引起之病毒感染。本發明特別關於由冠狀病毒，特定言之由β冠狀病毒及其突變形式引起之病毒感染。

β冠狀病毒(β-CoVs或Beta-CoVs)為尼多病毒目(Nidovirales )之冠狀病毒科中之正冠狀病毒(Orthocoronavirinae )亞科之冠狀病毒之四個屬中的一者。其為動物傳染病來源之包封，正義，單股RNA病毒。

最近，新穎冠狀病毒於2019年12月於中國武漢市出現。於1960年代所述之人類冠狀病毒229E (HCoV-229E) (歸類為α冠狀病毒屬)及HCoV-OC43 (β冠狀病毒譜系2a成員)、2003年3月出現之SARS-CoV-1 (β冠狀病毒譜系2b成員)、2004年所述之HCoV-NL63 (α冠狀病毒譜系1b成員)、2005年發現之HCoV-HKU1 (β冠狀病毒譜系2a成員)及最終2012年出現之MERS-CoV (歸類為β冠狀病毒譜系2c)後，該新穎冠狀病毒為迄今為止所述為呼吸道感染之原因之第七種人類冠狀病毒。證據經快速報導，患者正在遭受暫時稱作2019新穎冠狀病毒(2019-nCoV)之新穎β冠狀病毒之感染。儘管嚴格的約束措施，2019-nCoV (現在官方稱作嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2))之傳播仍在進行。此病毒之系統發生分析指示，其係不同於SARS-CoV-1 (約80%核苷酸同一性)但是與SARS-CoV-1相關。冠狀病毒之分類及分類法，其中特別集中於SARS-CoV-2已由Mavrodiev等人(doi.org/10.1101/2020.10.17.343749)描述。

世界衛生組織(WHO)在2020年3月11日聲明嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)感染(引起冠狀病毒疾病2019，COVID-19)為大流行。主要臨床症狀包括發燒、咳嗽、肌痛或疲乏、咳痰及呼吸困難。雖然大多數患者不經歷嚴重症狀，但是一個元分析發現，約18%之病例係嚴重的。此時估計致死率為約0.5至10%。

似乎存在COVID-19之兩種不同但是重疊病理學子集，第一種由病毒自身觸發及第二種由宿主反應觸發。初始階段在接種及疾病之早期建立時出現。針對大多數人，此涉及與輕度及通常非特異性症狀(諸如不適、發燒及乾咳)相關聯之接種期。在此階段，據報告，病毒於上呼吸道中複製。此階段之治療主要靶向症狀緩解。於確立之肺病之第二階段中，肺中病毒增殖及局部發炎為規範。在此階段期間，患者發展病毒性肺炎伴咳嗽、發燒及可能低血氧。治療將主要由支持性措施及可用抗病毒療法組成。若低血氧接著發生(階段IIb)，則可能患者將進展至需要機械通氣，及於此情況下，使用抗發炎療法可係有用。少數COVID-19患者將過渡至疾病之第三且最嚴重階段，其表現為肺外全身性高發炎症候群。於此階段，全身性發炎之標誌物似乎升高，包括細胞激素及介白素。於此階段，休克、血管麻痺、呼吸衰竭及甚至心肺停頓係可識別。全身器官涉及，甚至心肌炎將在此階段期間表現。階段III之定製療法在於使用免疫調節劑以在全身性發炎壓倒性地導致多器官功能失調之前減少全身性發炎。

截止2020年3月，無疫苗可用及雖然許多藥物介入係在臨床研究中，但是針對任何藥物之明確功效尚未確定。基於自MERS及SARS爆發習得之啟示，缺少能泛-冠狀病毒抗病毒活性之藥物會增加公共健康系統對高致病性冠狀病毒大流行之脆弱性(Expert Opin. Drug. Discov. 2019;14:397)。

以新的作用機制針對類風濕性關節炎之藥劑來氟米特(leflunomide)由Aventis公司以商標名稱ARAVA投放市場[EP 780128、WO 97/34600]。來氟米特具有免疫調節以及抗發炎性質[EP 217206、DE 2524929]。作用機制係基於抑制二氫乳清酸去氫酶(DHODH)，一種嘧啶生物合成之酶。正靶向DHODH之另一種藥物為特立氟胺(teriflunomide) (AUBAGIO®)，其為來氟米特之代謝物。一些國家批准特立氟胺用於治療多發性硬化。

維多氟地莫司(式I) (2-((3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺甲醯基)環戊-1-烯甲酸)為口服可用DHODH抑制劑，不具有與其他已知藥物(包括來氟米特及特立氟胺)之結構相似性。維多氟地莫司(以其游離酸形式及其鈣鹽調配物(維多氟地莫司鈣)二者)已經歷用於各種免疫相關適應症之臨床試驗。兩種調配物依賴於活體內相同活性物質(維多氟地莫司)，及因此該等兩種調配物共享相同作用機制、藥理學及毒理學。已於健康志願者及患有不同免疫介導之疾病之患者中研究維多氟地莫司及維多氟地莫司鈣二者之安全性。

式(I)

WO 2003/006424及WO 2003/006425描述某些特定化合物，其經報導可用於治療及預防利用抑制DHODH之疾病。WO 2010/128050描述使用此等化合物作為廣泛抗病毒劑，特定言之人類巨細胞病毒(hCMV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、C型肝炎病毒(HCV)、B型肝炎病毒(HBV)及流感，而WO 2015/154820描述相似化合物作為抗病毒劑之用途，特定言之腺病毒、人類疱疹病毒(HHV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、單純疱疹病毒(HSV)、疫苗病毒或BK病毒。於該兩篇申請案中未提及冠狀病毒。WO 2012/001148描述抑制DHODH之式(I)化合物之鈣鹽，及其製法(實例4)。WO 2012/001151描述根據式(I)之化合物之其他鹽。WO 2019/175396描述維多氟地莫司之新穎白色結晶鈣鹽及其溶劑化物及水合物(指定為「多晶型物A」)，其製備方法，包含其之組合物及其於治療慢性發炎性疾病及/或自體免疫性疾病之用途。WO 2019/101888揭示維多氟地莫司(或其鹽)用於預防或治療慢性發炎性疾病及/或自體免疫性疾病之劑量方案。

Muehler等人(Drugs R D 2019;19:351)報導來自患有類風濕性關節炎之患者之II期試驗(COMPONENT試驗) (隨機雙盲安慰劑對照研究)之維多氟地莫司的安全性資料以評價維多氟地莫司35 mg與安慰劑比較服用胺甲喋呤(methotrexate)背景療法於患有RA之個體中之功效、安全性及藥物動力學。於優先權日期後，公開下列資料：Muehler等人(Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2020;45:557)描述維多氟地莫司鈣於健康男性個體中之安全性、耐受性及藥物動力學。Muehler等人(Mult. Scler. Relat. Disord. 2020;43:102129)描述維多氟地莫司鈣用於治療復發緩解型多發性硬化之用途。

於申請後，另外資料出現：Kim等人(Viruses 2020;12:821)描述維多氟地莫司針對沙粒病毒(mammarena viruses)之抗病毒活性。Hahn等人(Viruses 2020; 12:1394)描述維多氟地莫司之抗SARS-CoV-2及廣譜抗病毒功效。

De Julian-Ortiz等人(J. Med. Chem. 1999;42:3308)描述某些具有環戊烯酸部分之潛在抗疱疹化合物。

Xiong等人(Protein Cell 2020;11:723)首先描述抑制DHODH以治療RNA病毒，包括SARS-CoV-2及其他組亦提及相似結果，例如， Panoptes GmbH (新聞發佈)針對PP-001。然而，未提及維多氟地莫司作為DHODH抑制劑。於優先權日期後，關於DHODH抑制劑之另外資料出現，例如，Calistri等人(doi.org/10.1101/2020.12.06.412759)針對MEDS433或Luban等人(Virus Res. 2021;292:198246)針對PTC299。

本發明之目標為提供可用於預防及治療可藉由抑制DHODH治療/預防之病毒感染，特定言之冠狀病毒感染之有效藥劑。當學習本發明之本描述時，其他目標及優點將對熟習者變得顯然。

雖然與冠狀病毒感染戰鬥之大多數努力集中在目標在於病毒標靶之藥物及疫苗，但是探索能以對病毒之遺傳漂變(即，突變)較少依賴性及與標準護理抗病毒療法協同作用之靶向宿主細胞因子之另外治療選項係特別重要的。考慮到該點，DHODH抑制劑(諸如本文中所呈現者)提出藉由以三種互補機制攻擊疾病的極有前景方法：a)藉由耗儘核苷酸池來抑制病毒複製；b)藉由獨立於干擾素信號傳導之DHODH抑制來誘導先天性免疫反應；及c)抑制「過度反應」，高度產生細胞激素之免疫細胞。

於人體中，DHODH催化嘧啶之合成，該等嘧啶針對細胞代謝特別所需。DHODH之抑制會導致代謝活化細胞中之敏感基因之轉錄阻斷，然而具有正常代謝活性之細胞自嘧啶補救路徑獲得其所需嘧啶建構組元及顯示正常轉錄活性。疾病相關代謝活化淋巴細胞依賴於重新嘧啶合成及對DHODH抑制特別敏感地反應。抑制DHODH之一些物質為用於治療慢性發炎性疾病及自體免疫性疾病之重要藥劑。

於本發明之第一態樣中，此目標藉由根據式(I)之化合物(維多氟地莫司，IMU-838)

式(I) 其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物解決，其用於預防及/或治療哺乳動物個體(諸如人類)之由病毒感染引起之疾病。

一種特定實施例為根據式(I)之化合物，

式(I) 其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物解決，其用於預防及/或治療哺乳動物個體(諸如人類)之由冠狀病毒之病毒感染引起之疾病。

醫藥上可接受之鹽為熟習此項技術者已知及例如，列於P. H. Stahl及C. G. Wermuth (編輯),Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use , Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002中。於本發明之上下文中，醫藥上可接受之鹽為生理上可接受之鹽。

出人意料地發現，根據式(I)之化合物(維多氟地莫司，IMU-838)作為DHODH抑制劑係有效且與其他抗病毒治療選項相比展示許多優點。其靶向宿主細胞(此提供廣譜抗病毒活性)，阻斷病毒複製及克服潛在病毒誘變。另外，其可直接作用於受感染細胞中之病毒複製。靶向毒力因子(諸如細胞激素)對晚期及更嚴重病例特別有益。DHODH抑制劑僅選擇性朝向高度活化免疫細胞及受感染細胞及因此不引起利用抗代謝物及核苷類似物所見之廣泛且難以管理副作用。與經批准之DHODH抑制劑來氟米特及特立氟胺相比，根據式(I)之化合物不命中其他脫靶物如EGFR或Auroroa-A激酶。因此，亦基於優異藥物動力學譜，極佳安全性譜，維多氟地莫司代表用於病毒感染，特定言之β冠狀病毒，尤其中度至嚴重SARS-CoV-2病例之方便口服治療選項。特定言之，維多氟地莫司顯示於人類中之30小時之極佳血漿半衰期，其允許於患者(諸如人類)中快速達成藥物之有效濃度。相反，來氟米特之血漿半衰期為16至19天及其給藥以達成治療最低含量可需要至多2個月，針對病毒感染之急性疾病不可行。

於本發明之上下文中，術語「維多氟地莫司」應包含呈其游離酸形式及其醫藥上可接受之鹽形式(諸如鈣、鉀、鎂、膽鹼或鈉鹽)之根據式(I)之化合物。該術語亦應包含醫藥上可接受之溶劑化物、水合物、鹽之溶劑化物、晶體及多晶型物。較佳為維多氟地莫司鈣或維多氟地莫司膽鹼。

「IMU-838」 (亦稱作「維多氟地莫司鈣」)為維多氟地莫司之鈣鹽，包含醫藥上可接受之溶劑化物、水合物、晶體及多晶型物。

IMU-838之較佳結構為2-(((3-氟-3′-甲氧基(1,1′-聯苯)-4-基)胺基)羰基)-1-環戊烯-1-甲酸鈣鹽(2:1)之二水合物，其具有如下結構：

式(II)。

IMU-838之「多晶型物A」為式(II)之白色結晶物質，其如WO 2019/175396中所述表徵。於特定實施例中，IMU-838之「多晶型物A」之特徵在於具有5.91°、9.64°、16.78°、17.81°、19.81°及25.41°之2θ (±0.2°)處之特徵峰之X-射線粉末繞射圖。於特定具體實施例中，IMU-838之「多晶型物A」如WO 2019/175396之圖1中所概述表徵。

較佳為根據本發明使用之化合物，其中該病毒感染係藉由RNA病毒引起。RNA病毒可係單股或雙股，及較佳地包含引起哺乳動物(諸如人類)之疾病之病毒。較佳實例為HIV、HCV、伊波拉(Ebola)、輪狀病毒、茲卡(Zika)病毒、脊髓灰質炎病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、RSV、狂犬病、賴薩(Lassa)病毒、漢他病毒(hantavirus)或流感，特定言之單股RNA病毒，諸如HCoV-229E、HCoV-NL63或β冠狀病毒諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2，SARS-CoV-2係特別佳。

一個具體實施例為根據本發明使用之化合物，其中該病毒感染由RNA病毒引起。RNA病毒可係單股或雙股，及較佳地包括引起哺乳動物(諸如人類)之疾病之病毒。較佳實例為單股RNA病毒，諸如HCoV-229E、HCoV-NL63或β冠狀病毒諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2，SARS-CoV-2係特別佳。

一種特定具體實施例為根據本發明使用之化合物，其中該病毒感染由β冠狀病毒(諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2)引起。

甚至更具體實施例為根據本發明使用之化合物，其中該病毒感染由SARS-CoV-2或SARS-CoV-2之突變形式引起。

具體實施例為根據本發明使用之化合物，其中該病毒感染由SARS-CoV-2之突變形式引起。

更具體實施例為根據本發明使用之化合物，其中該病毒感染由SARS-CoV-2之突變形式引起，其中該株系係選自B.1.1.7、B.1.351、P.1及B.1.617。

最具體實施例為根據本發明使用之化合物，其中該病毒感染由SARS-CoV-2引起。

已針對若干RNA及DNA病毒(諸如伊波拉、HIV、HCV、hCMV及流感)描述藉由DHODH抑制之抗病毒效應。甚至已顯示，雖然其他抗病毒藥物能於感染後至多4小時抑制病毒感染，但是於活體外檢定中DHODH抑制劑於感染後至多12至16小時仍有效(Hoffmann等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 2011;108:5777；Wang等人，J. Virol. 2011;85:6548)。已報導針對DHODH抑制劑之直接以及間接抗病毒效應。此等效應均與阻斷嘧啶重新合成相關。於直接路徑中，嘧啶新合成之減少正干擾病毒轉錄及複製。

然而，Lucas-Hourani等人(PLoS Pathog. 2013; 9:e1003678)報導，主要抗病毒效應而是可為經由引入或擴增干擾素刺激之基因之間接效應，此係由於減少之嘧啶合成所致。此等基因之大部分於對病毒之宿主先天性免疫防禦中起作用。有趣的是，雖然此等基因正常由干擾素誘導，但是藉由DHODH抑制劑上調此等基因係與干擾素無關。

Xiong等人(Protein Cell 2020; 11:723)提出，於活體外細胞研究中DHODH抑制劑發揮針對SARS-CoV-2病毒之強活性，所測試之DHODH抑制劑為來氟米特/特立氟胺及布喹那(brequinar)。然而，由於不利的藥物動力學譜(來氟米特/特立氟胺)及毒性(布喹那)，認為此等藥物不適合用作急性抗病毒治療。有趣的是，於感染A型流感(WSN或2009大流行H1N1病毒)之小鼠中當利用DHODH抑制劑單獨治療時，後期生存率為50%及當利用組合療法(DHODH抑制劑+奧司他韋(oseltamivir))治療時，為100%。

根據本發明，哺乳動物個體可較佳地選自小鼠、大鼠、貓、狗、兔、山羊、綿羊、馬、駱駝、美洲鴕、牛、猴、農場動物、運動動物及寵物及人類。於特定實施例中，該物種為人類。

該個體經病毒感染，已暴露於病毒或處於暴露於病毒之風險中。

根據本發明，該化合物係用於病毒感染，及因此治療及/或預防相關疾病或症候群，諸如，例如，AIDS、肝炎、伊波拉、小兒麻痺症、腹瀉、麻疹、腮腺炎、狂犬病、賴薩熱、病毒性流感、呼吸疾病、急性呼吸疾病、敗血症、急性呼吸窘迫症候群及不良免疫反應，特定言之該等疾病之中度至嚴重情況，且其中該疾病較佳地選自由SARS-CoV-2，特定言之COVID-19引起之疾病，諸如急性呼吸疾病、敗血症、急性呼吸窘迫症候群及不良免疫反應(諸如細胞激素風暴)。

根據本發明使用之化合物，其中該疾病係選自呼吸疾病、急性呼吸疾病、敗血症、呼吸窘迫症候群及不良免疫反應(諸如細胞激素風暴)，特定言之該等疾病之中度至嚴重情況，且其中該疾病較佳地選自由SARS-CoV-2，特定言之COVID-19引起之疾病，諸如急性呼吸疾病、敗血症、急性呼吸窘迫症候群及不良免疫反應(諸如細胞激素風暴)。

「治療(treatment/treating)」意指哺乳動物之疾病或病症之任何治療，包括：預防或保護免於該疾病或病症，即，不引起疾病之臨床症狀發展；抑制該疾病，即，停止或抑制臨床症狀之發展；及/或減輕該疾病，即，引起臨床症狀之衰退。「改善」意指個體狀態之預防、減輕或緩解或個體狀態之改善；壓力之改善為壓力之負面態樣之抵消。改善包括(但不要求)壓力之完全恢復或完全預防。

術語「有機酸衍生物」意指羧酸部分可表示為游離酸或「前藥」，其自身可係生物活性或不活潑，但是在其於體內滯留時間期間(例如代謝或水解地)轉化成根據本發明之化合物。前藥之實例為羧酸之乙酯。

術語「醫藥上可接受之鹽」 (亦稱作「生理上可接受之鹽」)係指自醫藥上可接受之鹼(包括無機鹼及有機鹼)製備之鹽。本發明提供本文中所述之任何化合物之醫藥上可接受之鹽之用途。因此，含有酸性基團之本發明之化合物可存在在此等基團上及可根據本發明使用，例如，作為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽。此等鹽之更精確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(諸如，例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽。

金屬鹽可自無機鹼與本發明之化合物之加成產生。無機鹼由與鹼性抗衡離子(諸如，例如，氫氧根、碳酸根、碳酸氫根或磷酸根)配對之金屬陽離子組成。金屬可為鹼金屬、鹼土金屬、過渡金屬或主族金屬。於一些實施例中，該金屬為鋰、鈉、鉀、銫、鈰、鎂、錳、鐵、鈣、鍶、鈷、鈦、鋁、銅或鋅。

於一些情況下，金屬鹽為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽、鈰鹽、鎂鹽、錳鹽、鐵鹽、鈣鹽、鍶鹽、鈷鹽、鈦鹽、鋁鹽、銅鹽或鋅鹽。

銨鹽可自氨或有機胺與本發明之化合物之加成產生。於一些實施例中，該有機胺為三乙胺、二異丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N -甲基嗎啉、哌啶、N -甲基哌啶、N -乙基哌啶、二苄基胺、哌嗪、吡啶、吡唑、咪唑或吡嗪。

於一些情況下，銨鹽為三乙胺鹽、二異丙胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、嗎啉鹽、N -甲基嗎啉鹽、哌啶鹽、N -甲基哌啶鹽、N -乙基哌啶鹽、二苄基胺鹽、哌嗪鹽、吡啶鹽、吡唑鹽、咪唑鹽或吡嗪鹽。

各自鹽可藉由為熟習此項技術者已知之習知方法獲得，例如，藉由使此等與溶劑或分散劑中之有機鹼或無機鹼接觸，或藉由與其他鹽之陽離子交換。本發明亦包含本發明化合物之所有鹽，由於低生理相容性，其不直接適用於醫藥中，但是其可(例如)作為化學反應或製備醫藥上可接受之鹽之中間體使用。

另外本發明之化合物可以溶劑化物(諸如包含水作為溶劑化物之彼等)或醫藥上可接受之溶劑化物(諸如醇，特定言之乙醇)之形式存在。化學計量或非化學計量量之溶劑藉由非共價分子間力鍵結。當溶劑為水時，該「溶劑化物」為「水合物」。

如本文中所用，術語「多晶型物」係指化合物或其鹽、水合物或溶劑化物之結晶形式，以特定晶體填裝排列。所有多晶型物具有相同元素組成。如本文中所用，術語「結晶」係指由結構單元之有序排列組成之固態形式。相同化合物或其鹽、水合物或溶劑化物之不同晶型自固態分子之不同填裝產生，其導致不同晶體對稱性及/或晶胞參數。不同晶型通常具有不同X-射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性及溶解度。

術語「有效量」意欲包含當投與時，足以預防正在治療之病症、疾病或病狀之症狀中之一或多者之發展或在一定程度上減輕之化合物的量。術語「有效量」亦係指足以引起細胞、組織、系統、動物或人類之正由研究者、獸醫、醫師或臨床醫生所尋求之生物或醫療反應之化合物的量。

於關於使用之化合物之根據本發明之另一重要態樣中，該預防及/或治療係與另外治療劑諸如其他DHODH抑制劑(例如，如本文中所述)及/或例如選自以下中之至少一者之標準抗病毒療法(SAT)組合：神經胺酸酶抑制劑(例如，奧司他韋、紮那米韋(zanamivir))、法匹拉韋(favipiravir)、瑞德西韋(remdesivir)、利巴韋林(ribavirin/tribavirin)、全身性干擾素α-2b/利巴韋林、干擾素α 2a或2b (包含任何聚乙二醇化形式)、氯喹或羥氯喹(與阿奇黴素(azithromycin)組合提供)、度魯特韋(dolutegravir) +利匹韋林(rilpivirine) (JULUCA®)、度魯特韋+拉米夫定(lamivudine) (DOVATO®)、利托那韋(ritonavir) +洛匹那韋(lopinavir) (KALETRA®)、比卡格韋(bictegravir) +替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide) +恩曲他濱(emtricitabine) (BIKTARVY®)、度魯特韋+阿巴卡韋(abacavir) +拉米夫定(TRIUMEQ®)、埃替格韋(elvitegravir) +可比司他(cobicistat) +恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺(GENVOYA®)、及埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱(STRIBILD®)。較佳為與瑞德西韋、氯喹或羥氯喹組合。

根據本發明使用之較佳組合為DHODH抑制劑(例如，如本文中所述)與至少瑞德西韋、氯喹或羥氯喹，更佳地IMU-838 +瑞德西韋、氯喹或羥氯喹。

於特定實施例中，該組合為IMU-838之「多晶型物A」與瑞德西韋。

於一些實施例中，本發明之DHODH抑制劑與核苷三磷酸抑制劑(諸如病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)之抑制劑)之前藥組合投與。於一些實施例中，該前藥為瑞德西韋。瑞德西韋為1′-氰基取代之腺嘌呤C-核糖核苷類似物前藥，其展示針對多種病毒疾病(包括胡寧(Junin)病毒、SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV、馬堡(Marburg)病毒、伊波拉病毒、尼帕(Nipah)病毒及賴薩熱病毒)之抗病毒活性。在投與瑞德西韋及進入細胞後，瑞德西韋可藉由酯酶(諸如羧酸酯酶1 (CES1))及組織蛋白酶A (CTSA)轉化成對應羧酸酯。所得羧酸酯可經歷進一步分解成單磷酸酯，然後其可藉由細胞內合成代謝處理成活性核苷三磷酸(NTP)，GS-443902。GS-443902然後可併入病毒RNA依賴性RNA聚合酶，導致病毒RNA鏈之早期終止。可用於標的組合物及方法中之其他實例包括瑞德西韋之親本核苷，(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-甲腈(GS-441524)。

於關於使用之化合物之根據本發明之另一重要態樣中，該預防及/或治療係與其他DHODH抑制劑(例如，如本文中所述)及/或標準抗病毒療法(SAT)組合。

較佳為與其他DHODH抑制劑(例如，如本文中所述)及/或標準抗病毒療法(SAT)組合用於根據本發明之用途，其中該病毒感染由RNA病毒引起。RNA病毒可係單股或雙股，及較佳地包含引起哺乳動物(諸如人類)之疾病之病毒。較佳實例為HIV、HCV、伊波拉、輪狀病毒、茲卡病毒、脊髓灰質炎病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、RSV、狂犬病、賴薩病毒、漢他病毒或流感，特定言之單股RNA病毒，諸如HCoV-229E、HCoV-NL63或β冠狀病毒(諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2)，該SARS-CoV-2係特別佳。

根據本發明使用之較佳組合為DHODH抑制劑(例如，如本文中所述)與至少瑞德西韋、氯喹或羥氯喹，更佳地IMU-838 +至少瑞德西韋、氯喹或羥氯喹，用於β冠狀病毒感染，特定言之SARS-CoV-2。

關於使用之化合物之一個實施例，該預防及/或治療係與包含至少瑞德西韋之標準抗病毒療法(SAT)組合。

根據本發明使用之一個實施例為IMU-838與奧司他韋一起之組合用於治療β冠狀病毒感染，特定言之SARS-CoV-2。於特定實施例中，該組合為IMU-838之「多晶型物A」與奧司他韋一起。

於本發明之另一態樣中，在根據本發明使用之與標準抗病毒療法(SAT)組合中，DHODH抑制劑之有效量與標準抗病毒療法(SAT)之有效量之比率，本文中亦稱作DHODH抑制劑/SAT為0.1至10、0.2至10、0.2至1或1至10。

於本發明之另一態樣中，在根據本發明使用之與標準抗病毒療法(SAT)組合中，DHODH抑制劑之有效量與標準抗病毒療法(SAT)之有效量之比率，本文中亦稱作DHODH抑制劑/SAT為0.1至10，更佳地0.2至10，更佳地0.2至1或1至10。IMU-838 +至少瑞德西韋之組合之更佳比率為10或0.2。

於本發明之另一態樣中，使用之化合物可以適宜醫藥組合物，諸如錠劑、膠囊、顆粒、粉末、藥囊、可再復水粉末、乾粉末吸入劑及/或可咀嚼物提供及/或投與。此等固體調配物可包含適宜量之賦形劑及其他成分。此等固體調配物可含有(例如)纖維素、微晶纖維素、聚維酮，特定言之FB聚維酮、硬脂酸鎂及類似者。然而，投與亦可經直腸，例如，以栓劑之形式，或非經腸，例如，以注射液或輸注之形式，或經皮，例如，以軟膏、乳霜或酊劑之形式進行。

應瞭解，本發明化合物及/或包含本發明化合物之醫藥組合物係用於向人類患者投與。術語「投與」意指單一治療劑或與另一治療劑組合之投與。因此設想本發明之醫藥組合物於共同治療方法中，即，與其他藥劑或藥物及/或於本發明方法之背景中可係有益之任何其他治療劑共同投與中採用。然而，若所需，則其他藥劑或藥物及/或任何其他治療劑可與使用之化合物分開投與，只要其與使用之本發明化合物組合(即，直接及/或間接，較佳地協同)作用即可。

因此，本發明使用之化合物可單獨或與其他活性化合物-例如與已知用於治療以上提及之疾病之藥劑組合使用，藉此於後者情況中，注意到有利加成、擴大或較佳地協同效應。

待向人類投與之本文中所揭示之DODH抑制劑之適宜量範圍可自5至500 mg，特定言之10 mg至100 mg。例如，向人類投與之本文中所述之DODH抑制劑之治療上有效量可為約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約15 mg至約25 mg、約15 mg至約30 mg、約15 mg至約35 mg、約15 mg至約40 mg、約15 mg至約45 mg、約15 mg至約50 mg、約15 mg至約55 mg、約15 mg至約60 mg、約20 mg至約25 mg、約20 mg至約30 mg、約20 mg至約35 mg、約20 mg至約40 mg、約20 mg至約45 mg、約20 mg至約50 mg、約20 mg至約55 mg、約20 mg至約60 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg、約45 mg至約50 mg、約50 mg至約55 mg、約55 mg至約60 mg、約60 mg至約65 mg、約65 mg至約70 mg、約70 mg至約75 mg、約75 mg至約80 mg、約80 mg至約85 mg、約85 mg至約90 mg、約90 mg至約95 mg、或約95 mg至約100 mg。於一些實施例中，該治療上有效量為約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg。

如所用之醫藥組合物可視情況包含醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑或賦形劑包括稀釋劑(填料、膨脹劑，例如，乳糖、微晶纖維素)、崩解劑(例如，澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉)、黏合劑(例如，PVP、HPMC)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)、助流劑(例如，膠體SiO₂ )、溶劑/共溶劑(例如，水性媒劑、丙二醇、甘油)、緩衝劑(例如，檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸酯(Me、Pr及Bu)、BKC)、抗氧化劑(例如，BHT、BHA、抗壞血酸)、潤濕劑(例如，聚山梨酸酯、脫水山梨糖醇酯)、增稠劑(例如，甲基纖維素或羥乙基纖維素)、甜味劑(例如，山梨醇、糖精、阿斯巴甜(aspartame)、安賽蜜(acesulfame))、調味劑(例如，薄荷、檸檬油、奶油糖果等)、保濕劑(例如，丙二醇、甘油、山梨醇)。其他適宜醫藥上可接受之賦形劑尤其述於Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Co., New Jersey (1991)及Bauer等人，Pharmazeutische Technologie，第5版，Govi-Verlag Frankfurt (1997)中。熟習此項技術者知曉維多氟地莫司之適宜調配物及將容易能取決於(例如)醫藥組合物之調配及投與途徑選擇適宜醫藥上可接受之載劑或賦形劑。

治療劑可經口投與，例如，以丸劑、錠劑、包衣錠劑、糖包衣錠劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液或懸浮液之形式或呈氣溶膠混合物。然而，投與亦可經直腸，例如，以栓劑之形式，或非經腸，例如，以注射液或輸注之形式，或經皮，例如，以軟膏、乳霜或酊劑之形式進行。特別佳為作為靜脈內調配物之維多氟地莫司膽鹼，由於其提高之溶解度。

根據本發明之一個實施例為IMU-838之口服或靜脈內投與。根據本發明之一個特定實施例為IMU-838之「多晶型物A」之口服或靜脈內投與。根據本發明之一個特定實施例為IMU-838之口服投與。根據本發明之一個特定實施例為IMU-838之「多晶型物A」之口服投與。

除了本發明使用之以上提及之化合物外，該醫藥組合物可含有另外慣用，通常惰性載劑物質或賦形劑。此等載劑可用於調配錠劑、粉末、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及類似者用於由個體口服攝取。因此，該等醫藥製劑亦可含有添加劑，諸如，例如，填料、填充劑、崩解劑、黏合劑、助流劑、潤濕劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、緩衝物質及用於達成藥性持久效果之另外溶劑或增溶劑或藥劑，以及改變滲透壓之鹽、包衣劑或抗氧化劑。其亦可含有本發明使用之兩種或更多種化合物之以上提及之鹽及亦如上所述之其他治療活性物質。

醫藥組合物可以局部或全身方式投與，例如，經由將化合物直接注射至器官中，視情況呈儲積或持續釋放調配物。醫藥組合物可以快速釋放調配物之形式、以延長釋放調配物之形式或以立即釋放調配物之形式提供。快速釋放形式可提供立即釋放。延長釋放調配物可提供可控釋放或持續延遲釋放。

針對口服投與，醫藥組合物可容易藉地由將活性化合物與醫藥上可接受之載劑或賦形劑組合進行調配。

用於口服使用之醫藥製劑可藉由以下方式獲得：將一或多種固體賦形劑與本文中所述化合物中之一或多者混合，視情況將所得混合物研磨，及若所需，則於添加適宜助劑後將顆粒混合物加工以獲得錠劑或糖衣丸核。核可提供有適宜塗層。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可含有賦形劑，諸如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波膠(carbopol gel)、聚乙二醇或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣丸塗料中(例如)以識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。

可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製得之推入配合膠囊，以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。於一些實施例中，該膠囊包括包含醫藥、牛明膠及植物明膠中之一或多者之硬明膠膠囊。明膠可為鹼加工的。推入配合膠囊可含有活性成分與填料(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及穩定劑混合。於軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適宜液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。可添加穩定劑。用於口服投與之所有調配物係以適用於此投與之劑量提供。

針對頰或舌下投與，組合物可為錠劑、口含錠或凝膠。非經腸注射液可經調配用於推注注射或連續輸注。醫藥組合物可以適用於非經腸注射之形式呈含於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑或分散劑。用於非經腸投與之醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性化合物之水性溶液。活性化合物之懸浮液可呈油性注射懸浮液製備。適宜親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。懸浮液亦可含有適宜穩定劑或增加化合物之溶解度之劑以允許製備高濃度溶液。或者，活性成分可呈粉末形式以在使用之前利用適宜媒劑(例如，無菌無熱原水)構成。

活性化合物可經局部投與且可經調配成各種可經局部投與組合物，諸如溶液、懸浮液、洗液、凝膠、膏劑、藥棒、精油、乳霜或軟膏。此等醫藥組合物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。

適用於活性化合物之經皮投與之調配物可採用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片，及可為溶解或分散於聚合物或黏著劑中之親脂性乳液或緩衝水性溶液。此等貼片可經構造用於醫藥化合物之連續、脈衝或按需遞送。經皮遞送可藉助離子電滲法貼片實現。另外，經皮貼片可提供可控遞送。吸收速率可藉由使用速率控制膜或藉由將化合物陷留於聚合物基質或凝膠中來減慢。相反，可使用吸收增強劑增加吸收。吸收增強劑或載劑可包括可吸收醫藥上可接受之溶劑以幫助通過皮膚。例如，經皮裝置可呈繃帶的形式，該繃帶包含襯背構件、含有化合物及載劑之儲集器、歷時延長之時間段以可控且預定速率將化合物遞送至個體之皮膚之速率控制屏障、及將裝置固定至皮膚或眼睛之黏著劑。

於實踐本文中所提供之治療方法或用途中，本文中所述化合物之治療上有效量以醫藥組合物向待治療之患有疾病或病狀之個體投與。於一些實施例中，該個體為哺乳動物，諸如人類。治療上有效量可取決於疾病之嚴重度、個體之年齡及相對健康、所用化合物之效能及其他因素廣泛變化。該等化合物可單獨或與作為混合物之組分之一或多種治療劑組合使用。

醫藥組合物可使用一或多種生理上可接受之載劑(包括賦形劑及助劑)調配，該等載劑促進活性化合物加工成可醫藥上使用之製劑。調配物可取決於所選之投與途徑修改。包含本文中所述化合物之醫藥組合物可(例如)藉由混合、溶解、造粒、製糖衣丸、磨成細粉、乳化、封裝、包埋或壓縮製程製造。

該等醫藥組合物可包含至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及呈游離酸或醫藥上可接受之鹽形式之本文中所述化合物。本文中所述之方法及醫藥組合物包括使用具有相同類型活性之此等化合物之結晶形式(例如，「多晶型物A」)及活性代謝物。

包含本文中所述化合物之組合物之製備方法包括將化合物用一或多種惰性醫藥上可接受之賦形劑或載劑調配以形成固體、半固體或液體組合物。固體組合物包括(例如)粉末、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括(例如)溶解化合物之溶液、包含化合物之乳液、或含有包含如本文中所揭示之化合物之脂質體、膠束或奈米粒子之溶液。半固體組合物包括(例如)凝膠、懸浮液及乳霜。該等組合物可呈液體溶液或懸浮液，適用於在使用之前含於液體中之溶液或懸浮液之固體形式，或呈乳液。此等組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑及其他醫藥上可接受之添加劑。

適用於本發明之劑型之非限制性實例包括飼料、食物、丸粒、口含錠、液體、酏劑、氣溶膠、吸入劑、噴霧、粉末、錠劑、丸劑、膠囊、凝膠、片狀膠囊(geltab)、奈米懸浮液、奈米粒子、微凝膠、栓劑、糖錠、水性或油性懸浮液、軟膏、貼片、洗液、牙粉、乳液、乳霜、滴劑、可分散粉末或顆粒、含於硬或軟凝膠膠囊中之乳液、糖漿、植物製劑(phytoceuticals)、營養製劑及其任何組合。

較佳為根據本發明使用之化合物，其中該化合物以(例如)每天45 mg之有效劑量向該個體投與，早上餐前約15至60分鐘(諸如餐前至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘或至少約60分鐘)及晚上任何餐後至少2小時以22.5 mg BID服用。然而，此示例性劑量可於寬限制內變化及待適於各個別病例之個別病狀。針對以上用途，適宜劑量將取決於投與模式、待治療之特定病狀及所需效應變化。然而，一般而言，滿意結果在約1至100 mg/kg動物，特定言之哺乳動物(包括人類)體重，特定言之1至50 mg/kg之劑量率下達成。針對較大哺乳動物(例如人類)之適宜劑量率可為自10 mg至3 g/天不等，一次或以分開劑量(例如，每天2至4次)方便投與，或以持續釋放形式。例如，本發明之DODH抑制劑之治療上有效量可以每天一個劑量、每天兩個劑量、每天三個劑量或每天四個劑量投與。於一些實施例中，該治療上有效量為約5 mg每天兩次、約7.5 mg每天兩次、約10 mg每天兩次、約12.5 mg每天兩次、約15 mg每天兩次、約17.5 mg每天兩次、約20 mg每天兩次、約22.5 mg每天兩次、約25 mg每天兩次、約27.5 mg每天兩次、或約30 mg每天兩次。

化合物(例如，DODH抑制劑)可實際上於檢測或疑似疾病或病狀之發作後立即投與，及持續用於治療疾病所需之時間長度，諸如，例如，約1週至約3週。於一些實施例中，投與本文中所揭示之化合物持續個體之一生。於一些實施例中，可投與之本發明之DODH抑制劑之時間長度可為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、約5週、約6週、約7週、約8週、約2個月、約9週、約10週、約11週、約12週、約3個月、約13週、約14週、約15週、約16週、約4個月、約17週、約18週、約19週或約20週。治療長度可針對各個體變化。

一般而言，於口服投與之情況下，每人類個體約10 mg至100 mg，特定言之10至50 mg之每日劑量係適宜。亦於其他投與形式之情況下，發現每日劑量於相似範圍內。期望達成0.1至50 μM之使用之化合物之血漿含量。

於本發明之上下文中，出人意料地發現，根據本發明使用之化合物維多氟地莫司顯示於預防特定言之經冠狀病毒之病毒感染以及治療疾病後期階段二者中之特定優點，可能因為DHODH抑制劑靶向宿主細胞因子，特別作為組合治療。因此，本文中所述化合物可在疾病或病狀之發生之前、期間或之後投與，及投與含有化合物之組合物之時機可變化。例如，該等化合物可用作預防劑及可向具有病狀或疾病之傾向性之個體連續投與以減少或降低疾病或病狀之發生之可能性。該等化合物及組合物可在症狀發作期間或於症狀發作之後儘可能快向個體投與。初次投與可經由任何實際途徑，諸如藉由本文中所述之任何途徑使用本文中所述之任何調配物。

於預防性方法中，根據本發明使用之化合物可於檢測到感染後立即向個體投與。

於預防性方法中，根據本發明使用之化合物可向「晚期」個體投與及例如，當在感染後8至24小時之間，較佳地在感染後10至20小時之間，更佳地在感染後12至16小時之間投與時仍有效。此方案仍提供出人意料低的病毒負荷。

因為冠狀病毒感染之情況，其可難以確定感染之精確時間點，根據本發明使用之化合物可向「晚期」個體投與及例如，當於對冠狀病毒之陽性測試或症狀之第一徵兆後8至24小時之間投與時仍有效。

於治療方法中，根據本發明使用之化合物可於感染後立即向個體投與。

於治療方法中，根據本發明使用之化合物可於感染週期向「晚期」個體投與，及例如，當在感染後5至14天之間，較佳地在感染後5至11天之間，更佳地在感染後7至11天之間投與時，仍有效，特定言之作為(協同)組合療法。此方案提供出人意料有效治療效應，及此外幫助控制過度免疫反應，如細胞激素風暴。

治療方法亦適用於治療「長COVID」症狀，甚至於感染後數週。最常報導之「長COVID」症狀包括疲乏、呼吸困難、咳嗽、關節痛及胸痛。其他報導之症狀包括認知受損、抑鬱、肌痛、頭痛、發燒及心悸。「長COVID」症狀之生物標誌物述於(例如) Doykov等人，F1000Research 2021;9:1349中。

根據本發明之一個實施例為口服投與IMU-838用於治療「長COVID」症狀。根據本發明之一個特定實施例為口服投與IMU-838之「多晶型物A」用於治療「長COVID」症狀。

先天性免疫之活化主要由病毒感染細胞中之干擾素誘導，但是如SARS-CoV-2之病毒能藉由病毒產生之干擾素拮抗劑阻斷干擾素。於受感染及經DHODH處理之細胞中，誘導先天免疫反應之基因之誘導獨立於干擾素，但是依賴於干擾素調節轉錄因子(IRF1)，潛在藉由由細胞應力信號誘導之毛細管擴張性共濟失調突變(ATM)表現。

於根據本發明使用之化合物之另一態樣中，預防及/或治療進一步包括監測該個體中之選自以下之群之至少一種生物標誌物：平均病毒負荷、鼻咽或呼吸樣品使用RT PCR測試之定性病毒學清除、D-二聚體、LDH、C-反應性蛋白(CRP)、IL-17、IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNFα、血清轉化及IgM及IgG中和抗體。此監測通常在取自哺乳動物個體之生物樣品上進行，及包括通常已知測試，例如，基於抗體、基於PCR及類似者。隨時間重複該等測試，及可與對照樣品及/或更早取自哺乳動物之樣品比較。結果幫助主治醫師維持或修改治療過程，通常基於如所治療之病毒疾病之臨床症狀之嚴重度。

於根據本發明使用之化合物之另一態樣中，預防及/或治療「長COVID」症狀進一步包括利用適宜生物標誌物，例如，過氧化物酶3 (PRDX3)、胺甲醯基磷酸酯合成酶(CPS1)、N-Myc下游調節基因1 (NDRG1)、膠原三螺旋重複蛋白1 (CTHRC1)、胱抑素(cystatin) C (CYTC)或顆粒蛋白前體(GRN)監測該個體。

於其另一態樣中，本發明提供預防及/或治療哺乳動物個體(諸如人類)之病毒感染之方法，其包括向該哺乳動物投與有效量之根據式(I)之化合物(維多氟地莫司，IMU-838)，

式(I) 其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物。較佳為維多氟地莫司鈣或膽鹼。

於其另一態樣中，本發明提供預防及/或治療哺乳動物個體(諸如人類)之由冠狀病毒引起之病毒感染之方法，其包括向該哺乳動物投與有效量之根據式(I)之化合物，

式(I) 其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物。

該方法包括治療及/或改善哺乳動物個體之與病毒感染相關聯之症狀，其包括向該個體投與醫藥上有效量維多氟地莫司(IMU-838)，及藉由該投與，減少與該病毒感染相關聯之症狀，諸如AIDS、肝炎、伊波拉、小兒麻痺症、腹瀉、麻疹、腮腺炎、狂犬病、賴薩熱、病毒性流感、呼吸疾病、急性呼吸疾病、敗血症、急性呼吸窘迫症候群及不良免疫反應之症狀，特定言之該等疾病之中度至嚴重情況，且其中該疾病較佳地選自由SARS-CoV-2，特定言之COVID-19引起之疾病，諸如急性呼吸疾病、敗血症、急性呼吸窘迫症候群及不良免疫反應(諸如細胞激素風暴)。

較佳為根據本發明之方法，其中該病毒感染係由RNA病毒引起。RNA病毒可係單股或雙股，及較佳地包括引起哺乳動物(諸如人類)之疾病之病毒。較佳實例為HIV、HCV、伊波拉、輪狀病毒、茲卡病毒、脊髓灰質炎病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、RSV、狂犬病、賴薩病毒、漢他病毒或流感，特定言之單股RNA病毒，諸如HCoV-229E、HCoV-NL63或β冠狀病毒(諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2)，該SARS-CoV-2係特別佳。

一個具體實施例為根據本發明之方法，其中該病毒感染係由RNA病毒引起。RNA病毒可係單股或雙股，及較佳地包括引起哺乳動物(諸如人類)之疾病之病毒。較佳實例為單股RNA病毒，諸如HCoV-229E、HCoV-NL63或β冠狀病毒(諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2)，該SARS-CoV-2係特別佳。

一個具體實施例為根據本發明之方法，其中該病毒感染係由β冠狀病毒(諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2)引起。

一個甚至更具體實施例為根據本發明之方法，其中該病毒感染係由SARS-CoV-2或SARS-CoV-2之突變形式引起。

最具體實施例為根據本發明之方法，其中該病毒感染係由SARS-CoV-2引起。

組合或交替療法 如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可在針對COVID患者之當前護理標準以外，或與健康護理提供者認為對患者有益之任何其他化合物或療法組合或交替投與。該組合及/或交替療法可係治療性、輔助性或預防性。

已觀察到，COVID患者可經過疾病之各種階段，及基於患者呈現或進展至疾病之哪個階段，標準護理可不同。COVID針對免疫系統與凝血系統之間之「串擾」之發展係值得注意。隨著疾病進展，患者可增加免疫系統之過度反應，其可導致許多嚴重影響，包括細胞激素風暴。經由免疫系統與凝血系統之間之串擾，患者可開始於身體之各種區域，包括呼吸系統、腦、心臟及其他器官中凝塊。已於COVID患者中發現整個身體之多個凝塊，需要抗凝血療法。認為若未經治療及減輕疾病，則此等凝塊可引起長期或甚至永久影響。

更具體而言，已將COVID-19描述為進展通過疾病之四個一般階段：階段1 (早期感染)、階段2 (肺損傷期)、階段3 (高發炎期/細胞激素風暴)及階段4 (長期後遺症-於典型康復期後持續)。

階段1之特徵在於非特異性及通常輕微症狀。病毒複製正在發生，及適宜立即開始利用本文中所述化合物及可與另一抗病毒療法組合或交替治療。亦可投與干擾素-β以增加對病毒之先天性免疫反應。因此，於一個實施例中，使用有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與干擾素-β及另外抗病毒藥物組合或代替。有時亦在此階段或隨著疾病進展投與鋅補充劑及/或維生素C。

COVID-19之階段2為肺損傷期，其中患者可經歷急性低血氧呼吸衰竭。事實上，COVID-19之主要器官衰竭為低血氧呼吸衰竭。已顯示經由類固醇(例如，地塞米松(dexamethasone))適度免疫抑制可對患有急性低血氧呼吸衰竭之患者及/或機械通氣之患者有益。於一個實施例中，使用有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與皮質類固醇(其可為糖皮質激素)組合。非限制性實例為布地奈德(budesonide)、倍他米松(betamethasone)、普賴松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、甲基潑尼松龍、氫化可的松(hydrocortisone)、乙酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、乙酸脫氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)或地塞米松。

階段3 (疾病之最後階段)之特徵在於進行性彌散性血管內凝血(DIC)，其中小血液凝塊通過血流發展之病狀。此階段亦可包括多器官衰竭(例如，血管舒張性休克、心肌炎)。亦已觀察到許多患者以「細胞激素風暴」來回應於COVID-19感染之此嚴重階段。DIC與細胞激素風暴之間似乎為雙向協同關係。為與DIC戰鬥，通常向患者投與抗凝血劑，其可(例如)為間接凝血酶抑制劑或直接口服抗凝血劑(「DOAC」)。非限制性實例為低分子量肝素、華法林(warfarin)、比伐蘆定(bivalirudin)、利伐沙班(rivaroxaban)、達比加群(dabigatran)、阿哌沙班(apixaban)或依度沙班(edoxaban)。於一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗凝血療法組合或交替投與。於COVID患者之一些嚴重凝塊情況下，可投與TPA (組織血纖維蛋白溶酶原活化劑)。

已觀察到，細胞激素介白素-6 (IL-6)之高含量為COVID-19患者之呼吸衰竭及死亡之前驅者。為此洶湧之治療免疫反應(其可構成細胞激素風暴)，可向患者投與靶向IL-6之單株抗體、醫藥抑制劑或蛋白質降解劑，諸如結合至IL-6及亦介導降解之蛋白質之雙特異性化合物。抗體之實例包括托珠單抗(tocilizumab)、沙利蘆單抗(sarilumab)、西妥昔單抗(siltuximab)、奧洛組單抗(olokizumab)及卡拉紮珠單抗(clazakizumab)。於一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與托珠單抗或沙利蘆單抗組合或交替投與。用於治療過度反應免疫系統之免疫抑制藥物之另外非限制性實例包括詹納斯(Janus)激酶抑制劑(托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib))、鈣調磷酸酶抑制劑(環孢黴素(cyclosporine))、他克莫司(tacrolimus)、mTOR抑制劑(西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus))及IMDH抑制劑(咪唑硫嘌呤(azathioprine))。另外抗體及生物劑包括阿巴西普(abatacept)、阿達木單抗(adalimumab)、阿那白滯素(anakinra)、賽妥珠單抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、伊凱珠單抗(ixekizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、蘇金單抗(secukinumab)、托珠單抗、優特克單抗(ustekinumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、巴厘昔單抗(basiliximab)及達克珠單抗(daclizumab)。

IL-1阻斷IL-6及其他促發炎性細胞激素之產生。COVID患者有時亦經抗IL-1療法治療以減少高發炎性反應，例如，靜脈內投與阿那白滯素。抗IL-1療法一般可為(例如)靶向單株抗體、醫藥抑制劑或蛋白質降解劑，諸如結合至IL-1及亦介導降解之蛋白質之雙特異性化合物。

患有COVID之患者通常發展病毒性肺炎，其可導致細菌性肺炎。患有嚴重COVID-19之患者亦可遭受敗血症或「白血性休克」。針對繼發於COVID之細菌性肺炎或針對敗血症之治療包括投與抗生素，例如，大環內酯抗生素，包括阿奇黴素、克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素(erythromycin)或羅紅黴素(roxithromycin)。另外抗生素包括阿莫西林(amoxicillin)、多西環素(doxycycline)、頭孢苄胺(cephalexin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克林黴素(clindamycin)、甲硝噠唑(metronidazole)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)、阿莫西林、克拉維酸(clavulanate)或左氧氟沙星(levofloxacin)。因此，於一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗生素(例如，阿奇黴素)組合或交替投與。此等抗生素中之一些(諸如阿奇黴素)具有獨立的抗發炎性質。此等藥物均可作為針對COVID患者之抗發炎劑使用且具有對繼發細菌感染之治療效應。

治療經COVID-19感染之患者之獨特挑戰為若患者需要可持續長達或大於5、10或甚至14天的機械通氣，則相對長期需求鎮靜。針對此治療期間之持續疼痛，可依序添加鎮痛藥及針對持續焦慮，可依序添加鎮靜劑。鎮痛劑之非限制性實例包括對乙醯胺基酚(acetaminophen)、克他命(ketamine)及PRN類鴉片(氫化嗎啡酮(hydromorphone)、芬太尼(fentanyl)及嗎啡)。鎮靜劑之非限制性實例包括褪黑激素(melatonin)、具有主要鎮靜性質之非典型抗精神病藥物(奧氮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine))、異丙酚(propofol)或右旋美托咪啶(dexmedetomidine)、氟哌啶醇(haloperidol)及苯巴比妥(phenobarbital)。於一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物與鎮痛劑(諸如對乙醯胺基酚、克他命、氫化嗎啡酮、芬太尼或嗎啡)組合或交替投與。於一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物與鎮靜劑(諸如褪黑素、奧氮平、奎硫平、異丙酚、右旋美托咪啶、氟哌啶醇或苯巴比妥)組合或交替投與。

於一個實施例中，本發明之化合物以有效量與蛋白酶抑制劑(諸如PF-07304814、PF-00835231、PF-07321332、洛匹那韋或利托那韋組合使用。

於一個實施例中，本發明之化合物以有效量與RNA複製調節劑(諸如N4-羥基胞苷或其前藥)組合使用。於一個特定實施例中，該RNA複製調節劑為N4-羥基胞苷前藥，如WO 2019/113462中所述。於一個更具體實施例中，該RNA複製調節劑為莫努匹拉韋(molnupiravir)。

可用於治療COVID患者之另外藥物包括(但不限於)阿司匹林(aspirin)、秋水仙鹼(colchicine)、富馬酸二甲酯、阿卡替尼(acalabrutinib)、法匹拉韋、芬戈莫德(fingolimod)、甲基潑尼松龍、貝伐單抗(bevacizumab)、托珠單抗、烏米諾韋(umifenovir)、洛沙坦(losartan)及REGN3048及REGN3051或利巴韋林之單株抗體組合。此等藥物或疫苗中之任一者可與本文中所提供之活性化合物組合或交替使用以治療易感此之病毒感染。

於一個實施例中，本發明之化合物以有效量與抗冠狀病毒疫苗療法(包括但不限於mRNA-1273 (Moderna)、AZD-1222 (AstraZeneca及University of Oxford)、BNT162b2 (BioNTech)、CoronaVac (Sinovac)、NVX-CoV 2372 (NovoVax)、SCB-2019 (Sanofi及GSK)、ZyCoV-D (Zydus Cadila)及CoVaxin (Bharat Biotech))組合使用。於另一實施例中，本發明之化合物以有效量與被動抗體療法或康復血漿療法組合使用。

SARS-CoV-2在不斷突變，其中許多可增加毒力及傳播速率。病毒之耐藥性變異體可於利用抗病毒劑之延長治療後出現。耐藥性可藉由編碼用於病毒複製之酶之基因的突變產生。藥物針對RNA病毒感染之功效於某些情況下可藉由投與化合物與誘導不同突變或通過與主藥物不同路徑作用之另一種及可能甚至兩種或三種其他抗病毒化合物組合或交替來延長、增強或恢復。已知病毒之變異體可係指如與已知病毒相比於病毒基因組中攜帶一或多個核苷酸突變，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、60、100、200、300個或甚至更多個核苷酸突變之病毒。突變可係指核苷酸缺失、插入或取代。於一些情況下，變異體可具有不同於已知病毒之基因組之至多50%、40%、30%、20%、10%、5%、4%、3%、2%或1%之病毒基因組。

或者，藥物之藥物動力學、生物分佈、半衰期或其他參數可藉由此組合療法改變(若認為協調，則其可包含交替療法)。

可與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物組合，分開投與或於相同醫藥組合物中之其他治療劑之實例包括(但不限於)： (1)蛋白酶抑制劑； (2)聚合酶抑制劑； (3)變構聚合酶抑制劑； (4)干擾素α-2a，其可經乙二醇化或以其他方式修飾，及/或利巴韋林； (5)非受質基抑制劑； (6)解旋酶抑制劑； (7)引子酶-解旋酶抑制劑； (8)反義寡脫氧核苷酸(S-ODN)； (9)適體； (10)抗核酸酶核糖酶； (11) iRNA，包括microRNA及SiRNA； (12)針對病毒之抗體、部分抗體或域抗體； (13)誘導宿主抗體反應之病毒抗原或部分抗原； (14)含NOD、LRR及熱蛋白域之蛋白質3 (NLRP3)；或 (15)其他DHODH抑制劑(例如，布喹那、特立氟胺、來氟米特、PTC299、MEDS433、AG-636、ASLAN003、JNJ-74856665、RP7214、PP-001及BAY2402234)。

於根據本發明之方法之另一較佳實施例中，該預防及/或治療係與其他DHODH抑制劑(例如，如本文中所述)及/或例如選自以下之至少一者之標準抗病毒療法(SAT)組合：神經胺酸苷酶抑制劑(例如，奧司他韋、紮那米韋)、法匹拉韋、瑞德西韋、利巴韋林(ribavirin/tribavirin)、全身性干擾素α-2b/利巴韋林、干擾素α 2a或2b (包含任何聚乙二醇化形式)、氯喹或羥氯喹(與阿奇黴素組合提供)、度魯特韋+利匹韋林(JULUCA®)、度魯特韋+拉米夫定(DOVATO®)、利托那韋+洛匹那韋(KALETRA®)、比卡格韋+替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱(BIKTARVY®)、度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定(TRIUMEQ®)、埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺(GENVOYA®)、及埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱(STRIBILD®)。較佳為利用瑞德西韋、氯喹或羥氯喹之組合。

於根據本發明之方法之更佳實施例中，該等組合為：DHODH抑制劑(例如，如本文中所述)與至少瑞德西韋、氯喹或羥氯喹，更佳地IMU-838 +瑞德西韋、氯喹或羥氯喹。

關於預防及/或治療之方法之一個實施例為與包含至少瑞德西韋之標準抗病毒療法(SAT)組合。

於具體實施例中，該組合為IMU-838之「多晶型物A」與瑞德西韋。

較佳為利用與其他DHODH抑制劑(例如，如本文中所述)及/或標準抗病毒療法(SAT)組合用於根據本發明之用途之方法，其中該病毒感染係由RNA病毒引起。RNA病毒可係單獨或雙股，及較佳地包括引起哺乳動物(諸如人類)之疾病之病毒。較佳實例為HIV、HCV、伊波拉、輪狀病毒、茲卡病毒、脊髓灰質炎病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、RSV、狂犬病、賴薩病毒、漢他病毒或流感，特定言之單股RNA病毒，諸如HCoV-229E、HCoV-NL63或β冠狀病毒(諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2)，該SARS-CoV-2係特別佳。根據本發明使用之更佳組合為DHODH抑制劑(例如，如本文中所述)與至少瑞德西韋、氯喹或羥氯喹，更佳地IMU-838 +至少瑞德西韋、氯喹或羥氯喹用於β冠狀病毒感染，特定言之SARS-CoV-2。

於本發明之另一態樣中，於使用與標準抗病毒療法(SAT)組合之較佳方法中，DHODH抑制劑之有效量與標準抗病毒療法(SAT)之有效量之比率，本文中亦稱作DHODH抑制劑/SAT為0.1至10，更佳地0.2至10，更佳地0.2至1或1至10。IMU-838 +至少瑞德西韋之組合之更佳比率為10或0.2。

於該方法中，使用之化合物可以如上所討論之適宜醫藥組合物提供及/或投與。化合物可單獨或與其他活性化合物——例如，與已知用於治療以上提及之疾病之藥劑組合投與，藉此於後者情況下注意到有利加成、擴大或較佳地協同效應。待向哺乳動物(特定言之人類)投與之適宜量及劑量係如上，及範圍可自5至500 mg，特定言之10 mg至100 mg。

較佳為根據本發明之方法，其中該預防及/或治療方法係與其他DHODH抑制劑及/或例如選自以下之至少一者之標準抗病毒療法(SAT)組合：神經胺酸苷酶抑制劑(例如，奧司他韋、紮那米韋)、法匹拉韋、瑞德西韋、利巴韋林(ribavirin/tribavirin)、全身性干擾素α-2b/利巴韋林、干擾素α 2a或2b (包含任何聚乙二醇化形式)、氯喹或羥氯喹(與阿奇黴素組合提供)、度魯特韋+利匹韋林(JULUCA®)、度魯特韋+拉米夫定(DOVATO®)、利托那韋+洛匹那韋(KALETRA®)、比卡格韋+替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱(BIKTARVY®)、度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定(TRIUMEQ®)、埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺(GENVOYA®)、及埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱(STRIBILD®)。較佳為利用瑞德西韋、氯喹或羥氯喹之組合。

於根據本發明之方法之較佳實施例中，該化合物以(例如)每天45 mg之有效劑量向該個體投與，早上餐前15至60分鐘，及晚上任何餐後至少2小時以22.5 mg BID服用。期望達到0.1至50 μM之使用之化合物之血漿含量。

於本發明之方法之上下文中，出人意料地發現，化合物維多氟地莫司顯示於預防病毒感染以及治療疾病之後期階段二者中之特定優點，尤其作為組合治療。

於根據本發明方法之預防性方法中，可於檢測到感染後立即向個體投與該化合物。

於根據本發明方法之預防性方法中，該化合物可向「晚期」個體投與及例如，當在感染後8至24小時之間，較佳地在感染後10至20小時之間，更佳地在感染後12至16小時之間投與時，仍有效。此方案仍提供出人意料低的病毒負荷。

於根據本發明方法之治療方法中，可於感染後立即向個體投與該化合物。

於根據本發明方法之治療方法中，該化合物可於感染週期向「晚期」個體投與及例如，當在感染後5至14天之間，較佳地在感染後5至11天之間，更佳地在感染後7至11天之間投與時，仍有效，特定言之作為(協同)組合療法。此方案提供出人意料有效治療效果，及此外幫助控制過度免疫反應(如細胞激素風暴)。

於預防性方法中，該化合物亦可經預防上投與以預防經冠狀病毒感染或減少冠狀病毒之繁殖。

於根據本發明方法之另一實施例中，向個體投與該化合物持續14天或更多天。

於根據本發明方法之較佳實施例中，向個體投與該化合物持續14天。

本發明現將於下列實例中進一步描述，然而，不限於此。出於本發明之目的，如本文中所引用之所有參考文獻之全文係以引用的方式併入。

利用以上上下文，本發明之特定實施例由以下連續編號實施例表示： 1.一種根據式(I)之化合物，

式(I) 其有機酸衍生物，其生理上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物，其用於預防及/或治療哺乳動物個體諸如人類之由病毒感染引起之疾病。 2.如實施例1使用之化合物，其中該病毒感染係藉由RNA病毒，諸如，例如HIV、HCV、伊波拉、輪狀病毒、茲卡病毒、脊髓灰質炎病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、RSV、狂犬病、賴薩病毒、漢他病毒或流感，特定言之單股RNA病毒，諸如HCoV-229E、HCoV-NL63或β冠狀病毒，諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2。 3.如實施例1或2使用之化合物，其中該疾病係選自AIDS、肝炎、伊波拉、小兒麻痺症、腹瀉、麻疹、腮腺炎、狂犬病、賴薩熱、病毒性流感、呼吸疾病、急性呼吸疾病、敗血症、急性呼吸窘迫症候群及不良免疫反應，特定言之該等疾病之中度至嚴重情況，且其中該疾病較佳地選自由SARS-CoV-2，特定言之COVID-19引起之疾病，諸如急性呼吸疾病、敗血症、急性呼吸窘迫症候群及不良免疫反應，諸如細胞激素風暴。 4.如實施例1至3中任一項使用之化合物，其中該預防及/或治療係與其他DHODH抑制劑及/或例如選自以下之至少一者之標準抗病毒療法(SAT)組合：神經胺酸苷酶抑制劑(例如，奧司他韋、紮那米韋)、法匹拉韋、瑞德西韋、利巴韋林(ribavirin/tribavirin)、全身性干擾素α-2b/利巴韋林、干擾素α 2a或2b (包含任何聚乙二醇化形式)、氯喹或羥氯喹(與阿奇黴素組合提供)、度魯特韋+利匹韋林(JULUCA®)、度魯特韋+拉米夫定(DOVATO®)、利托那韋+洛匹那韋(KALETRA®)、比卡格韋+替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱(BIKTARVY®)、度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定(TRIUMEQ®)、埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺(GENVOYA®)、及埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱(STRIBILD®)。 5.如實施例4使用之化合物，其中標準抗病毒療法(SAT)包括至少瑞德西韋。 6.如實施例4或5中任一項使用之化合物，其中DHODH抑制劑之有效量與標準抗病毒療法(SAT)之有效量之比率，本文中亦稱作DHODH抑制劑/SAT為0.1至10、0.2至10、0.2至1或1至10。 7.如實施例1至6中任一項使用之化合物，其中該化合物以適宜醫藥組合物，諸如錠劑、膠囊、顆粒、粉末、藥囊、可再復水粉末、乾粉末吸入劑及/或可咀嚼物提供。 8.如實施例1至7中任一項使用之化合物，其中該化合物以(例如)每天45 mg之有效劑量向該個體投與，早上餐前15至60分鐘及晚上任何餐後至少2小時以22.5 mg BID服用。 9.如實施例1至8中任一項使用之化合物，其中在感染後之5至14天之間，較佳地在感染後之5至11天之間，更佳地在感染後之7至11天之間向該個體投與該化合物。 10.如實施例1至8中任一項使用之化合物，其中用於預防，在感染後之8至24小時之間，較佳地在感染後之10至20小時之間，更佳地在感染後之12至16小時之間向該個體投與該化合物。 11.如實施例1至10中任一項使用之化合物，其中該預防及/或治療進一步包括監測該個體中之選自以下之群之至少一種生物標誌物：平均病毒負荷、鼻咽或呼吸樣品使用RT PCR測試之定性病毒學清除、D-二聚體、LDH、C-反應性蛋白(CRP)、IL-17、IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNFa、血清轉化及IgM及IgG中和抗體。 12.一種預防及/或治療哺乳動物個體諸如人類之病毒感染之方法，其包括向該哺乳動物投與有效量之根據式(I)之化合物，

式(I) 其有機酸衍生物，其生理上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物。 13.如實施例12之方法，其中該病毒感染係由RNA病毒，諸如，例如HIV、HCV、伊波拉、輪狀病毒、茲卡病毒、脊髓灰質炎病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、RSV、狂犬病、賴薩病毒、漢他病毒或流感，特定言之單股RNA病毒，諸如HCoV-229E、HCoV-NL63或β冠狀病毒諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2引起。 14.如實施例12或13之方法，其中該預防及/或治療方法係與其他DHODH抑制劑及/或例如選自以下之至少一者之標準抗病毒療法(SAT)組合：神經胺酸苷酶抑制劑(例如，奧司他韋、紮那米韋)、法匹拉韋、瑞德西韋、利巴韋林(ribavirin/tribavirin)、全身性干擾素α-2b/利巴韋林、干擾素α 2a或2b (包含任何聚乙二醇化形式)、氯喹或羥氯喹(與阿奇黴素組合提供)、度魯特韋+利匹韋林(JULUCA®)、度魯特韋+拉米夫定(DOVATO®)、利托那韋+洛匹那韋(KALETRA®)、比卡格韋+替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱(BIKTARVY®)、度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定(TRIUMEQ®)、埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺(GENVOYA®)、及埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱(STRIBILD®)。 15.如實施例14之方法，其中標準抗病毒療法(SAT)包括至少瑞德西韋。 16.如實施例14或15中任一項之方法，其中DHODH抑制劑之有效量與標準抗病毒療法(SAT)之有效量之比率，本文中亦稱作DHODH抑制劑/SAT，為0.1至10、0.2至10、0.2至1或1至10。 17.如實施例12至16中任一項之方法，其中該化合物係以(例如)每天45 mg之有效劑量向該個體投與，早上餐前15至60分鐘及晚上任何餐後至少2小時以22.5 mg BID服用。 18.如實施例12至17中任一項之方法，其中在感染後之5至14天之間，較佳地在感染後之5至11天之間，更佳地在感染後之7至11天之間向該個體投與該化合物。 19.如實施例12至17中任一項之方法，其中用於預防，在感染後之8至24小時之間，較佳地在感染後之10至20小時之間，更佳地在感染後之12至16小時之間向該個體投與該化合物。 20.一種治療有需要個體之病毒感染之方法，該方法包括向該個體投與治療上有效量之具有以下結構之DHODH抑制劑：

，其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物，其中該病毒感染係由冠狀病毒引起。 21.如實施例20之方法，其中該冠狀病毒為β冠狀病毒。 22.如實施例20或實施例21之方法，其中該冠狀病毒為SARS-CoV-2。 23.如實施例20之方法，其中該DHODH抑制劑為醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽為鈣鹽。 24.如實施例20至23中任一項之方法，其中每天兩次向該個體投與該DHODH抑制劑持續至少兩週。 25.如實施例20至23中任一項之方法，其中每天兩次向該個體投與該DHODH抑制劑持續至少約兩週，且其中針對各投與在餐前至少約15分鐘至約60分鐘投與該DHODH。 26.如實施例20至25中任一項之方法，其中於經冠狀病毒感染後之約5天至約14天之間向該個體投與該DHODH抑制劑。 27.如實施例20至27中任一項之方法，其中該DHODH抑制劑經調配用於口服投與。 28.如實施例20至27中任一項之方法，其中該DHODH抑制劑呈錠劑向該個體投與。 29.如實施例20至28中任一項之方法，其中該DHODH抑制劑之治療上有效量為約20 mg至約50 mg。 30.如實施例20至29中任一項之方法，其中該DHODH抑制劑之治療上有效量為約45 mg。 31.如實施例20至30中任一項之方法，其中該DHODH抑制劑之治療上有效量為每天兩次約22.5 mg該DHODH抑制劑。 32.如實施例20至31中任一項之方法，其中該病毒感染引起該個體具有細胞激素風暴。 33.如實施例20至32中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與治療上有效量之另外治療劑。 34.如實施例33之方法，其中該另外治療劑為瑞德西韋。 35.一種提供有需要個體之病毒感染之療法之方法，該方法包括向該個體投與治療上有效量之具有以下結構之DHODH抑制劑：

，其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物，其中該病毒感染係由冠狀病毒引起。

實例背景 IMU-838為在開發中作為口服錠劑調配物用於治療復發緩解型多發性硬化(RRMS)、發炎性腸病(IBD)及其他慢性發炎性及自體免疫性疾病之小分子研究藥物(維多氟地莫司鈣)。

亦使用IMU-838 (維多氟地莫司)之活性部分之游離酸調配物作為非晶型物質進行初始臨床試驗。總言之，此臨床試驗資料包含經活性部分治療之超過250名患者，幫助生成安全性資料庫以鼓勵IMU-838之進一步開發。生成支持至多50 mg IMU-838之重複每日給藥之耐受性的結果。

鑑於抗病毒效應關於病毒特異性蛋白及其結構相關之獨立性，DHODH抑制劑似乎可廣泛應用於若干病毒。已於各種病毒感染細胞，諸如流感病毒感染、巨細胞病毒感染及甚至引起出血熱之病毒(諸如賴薩病毒)中觀察到此等廣譜抗病毒效應。因此，如使用具有改善之醫藥性質之化合物之本發明實例中所討論之結果可容易外推至RNA病毒，諸如SARS-CoV-2感染。

初步實驗(例如WO2012/128050或Kim等人，Viruses 2020;12:821)已證實，IMU-838在經治療患者之血液中達成之濃度(血漿含量10至30 µM)下具有廣譜抗病毒活性。於細胞培養實驗中測試IMU-838針對HIV及C型肝炎(HCV)之抗病毒活性。顯示IMU-838抑制病毒複製。於另一系列實驗中，針對HIV及B型肝炎病毒血清陰性之人類外周血液單核細胞(PBMC)於活體外經HIV-191US005 (CCR5向性，亞型B)感染。在不同IMU-838濃度下評價特異性HIV抗原p24之逆轉錄酶活性及外觀。中值有效劑量(ED₅₀ )約為2 µM。亦於帶有基因型1b之HCV子基因組複製子與穩定螢光素酶(Luc)報告基因及三個細胞培養物適應性突變之Huh7人類肝癌細胞系中評價IMU-838。利用在IMU-838之不同濃度下複製子源之Luc活性作為讀出來評估HCV複製子含量。中值ED₅₀ 為4.6 µM。

最後，於哺乳動物沙粒(Arena)病毒感染(引起人類出血熱疾病(如賴薩熱)之RNA病毒)之細胞A549及Vero模型中，IMU-838證實具有2.8 µM之IC₅₀ (抑制標靶活性之50%時之藥物濃度)之活性。此外，顯示於此情況下，針對此病毒類型之DHODH抑制介導之效應係獨立於IFN信號傳導。表 1 ： IMU-838針對各種RNA及DNA病毒具廣泛活性

	IMU-838 IC₅₀	測試系統
hDHODH	0.12 µM	活體外，蛋白質，人類
mDHODH	10.0 µM	活體外，蛋白質，小鼠
對纖維母細胞之細胞毒性	＞30 µM	細胞
對HepG2細胞之細胞毒性	＞50 µM	細胞
HIV	2.2 µM 2.0 µM	RT (逆轉錄酶) p24
HCV	4.6 µM	複製子，螢光素酶
賴薩熱沙粒病毒	2.8 µM	斑塊減少，病毒蛋白質表現

先天性免疫反應之二次活化亦已經描述為相關下游機制。因此，DHODH抑制改善且阻斷病毒之「劫持」RNA產生之人類宿主細胞機製作為病毒複製手段之能力。此為具有廣泛病毒活性之優點之宿主細胞機制，不受病毒之抗性或突變影響且可與靶向病毒自身之其他抗病毒藥物組合。

製備測試化合物 存在製備式(I)化合物之各種可能性，諸如述於以下中之方法：JP-A-50-121428、WO 2012/001148 (實例4)或Kralik等人，SAR, species specificity, and cellular activity of cyclopentene dicarboxylic acid amides as DHODH inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第15卷，第21期，2005年11月1日，第4854至4857頁，其等以引用的方式併入本文中。

特定言之，使用下列合成方法。

方法1：於第一步驟中，可自對應α,α’-二溴烷烴二羧酸獲得環烯烴-1,2-二羧酸，如由R.N. Mc Donald及R.R. Reitz, J. Org. Chem. 37, (1972) 2418-2422所述。亦可自庚二酸以大量獲得環戊烯-1,2-二羧酸[D.C. Owsley及J.J. Bloomfield, Org. Prep. Proc. Int. 3, (1971) 61-70; R. Willstätter, J. Chem. Soc. (1926), 655-663]。環體系內或環體系上之經取代之二羧酸一般可經由氰醇合成而合成[Shwu-Jiüan Lee等人，Bull. Inst. Chem. Academia Sinica Number 40, (1993), 1-10或B. R. Baker等人，J. Org. Chem. 13, 1948, 123-133；及B. R. Baker等人，J. Org. Chem. 12, 1947, 328-332；L. A. Paquette等人，J. Am. Chem. Soc. 97, (1975), 6124-6134]。然後可藉由使二羧酸與乙酸酐反應將其轉化成對應酸酐[P. Singh及S.M. Weinreb, Tetrahedron 32, (1976), 2379-2380]。

用於製備不同酸酐之其他方法亦述於V. A. Montero等人，J. Org. Chem. 54, (1989), 3664-3667；P. ten Haken, J. Heterocycl. Chem. 7, (1970), 1211-1213；K. Alder、H. Holzrichter、J. Lieb. Annalen d. Chem. 524, (1936), 145-180；K. Alder、E. Windemuth、J. Lieb. Annalen d. Chem. 543, (1940), 56-78；及W. Flaig、J. Lieb. Annalen d. Chem. 568, (1950), 1-33中。

然後可使此等酸酐與對應胺反應以得到式(I)之所需醯胺。此反應可藉由使用如J.V. de Julian Ortiz等人，J. Med. Chem. 42, (1999), 3308 (實例1中之指定途徑A)中所述之反應條件或藉由使用4-二甲胺基吡啶(實例1中之指定途徑B)進行。

方法2：式(I)之醯胺亦可藉由使式(IV)之胺與通式(V)之芳基二羥基硼酸反應來合成[M. P. Winters, Tetrahedron Lett., 39, (1998), 2933-2936]。二芳基苯胺一般可經由鈀偶聯合成[G. W. Kabalka等人，Chem.Commun., (2001), 775；A. Demeter, Tetrahedron Lett. 38; (1997), 5219-5222；V. Snieckus, Chem.Commun. 22, (1999), 2259 - 2260]。

方法3：式(I)之醯胺亦可藉由使式(VI)之鹵素衍生物與通式(VII)之芳基二羥基硼酸反應來合成[N. E. Leadbeater、S. M. Resouly, Tetrahedron, 55, 1999, 11889-11894]。

製備鈣鹽：式(I)化合物之鈣鹽之合成於WO 2012/001148中詳細描述，該案以引用的方式併入本文中。

WO 2019/175396描述一種新穎白色結晶鈣鹽(式(II)，指定為「多晶型物A」)，其係以引用的方式併入本文中。兩種鈣多晶型物可經由其X-射線粉末繞射(XRPD)圖區分： (a)微黃色鈣多晶型物，如來自WO 2012/001148之圖5中所示； (b)根據式(II)之白色鈣多晶型物，指定為「多晶型物A」，如來自WO 2019/175396之圖1中所示。

檢定及測試 人類T-細胞之增殖檢定人類外周血單核細胞(PBMC)係獲自健康志願者及經轉移至含有10%經透析胎牛血清之RPMI1640細胞培養基。將80.000個細胞/孔用吸量管移入96孔板中及添加於磷酸鹽緩衝鹽水中之植物凝集素(PHA)至20 µg/ml之最終濃度以刺激T-細胞增殖。添加於二甲亞碸(DMSO，最終濃度：0.1體積%)中之維多氟地莫司至範圍20 nM至50 µM之最終濃度。於培育48小時後，使用「細胞增殖ELISA BrdU」 (Roche)根據製造商之說明定量細胞增殖。使用4-參數S形曲線擬合計算半最大抑制(IC₅₀ )。T-細胞增殖由維多氟地莫司以4.1 µM之IC₅₀ 抑制。

測定生物可利用率 於雄性維斯塔(Wistar)大鼠中比較維多氟地莫司之鈣鹽與游離酸之口服生物可利用率。將游離酸或鈣鹽填充至明膠膠囊及該等動物接受以約10 mg游離酸等效物/kg體重之劑量水平之單一投與。

將每組四隻雄性維斯塔大鼠(體重範圍：250至275 g)用維多氟地莫司游離酸或其鈣鹽處理。使用施用裝置將膠囊投與至動物之食道。於投與後之下列時間點自異氟烷麻醉下之動物取靜脈血液樣品：30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時、28小時、32小時及48小時。使用肝素鈉抑制凝血及藉由將血液樣品離心產生血漿。針對維多氟地莫司藉由LC-MS/MS分析血漿樣品及根據混合型對數線性梯形法計算藥物動力學參數。

為檢查鉀鹽，將六隻雌性路易士(Lewis)大鼠(體重約200 g)用維多氟地莫司游離酸或其鉀鹽以30 mg/kg (游離酸等效物)之劑量水平處理。將化合物於含0.5%甲基纖維素之磷酸鹽緩衝鹽水中調配及將動物藉由口服管飼處理。於投與後之下列時間點自異氟烷麻醉下之動物取靜脈血液樣品：30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、26小時、33小時、48小時及72小時。使用肝素鈉抑制凝血及藉由將血液樣品離心產生血漿。針對維多氟地莫司藉由LC-MS/MS分析血漿樣品及根據線性梯形法則方法計算藥物動力學參數(AUC)。

該等鹽之口服生物可利用率藉由比較於投與鹽後之維多氟地莫司之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)及最大達成之血漿濃度(Cmax值)與於投與游離酸後觀察到之彼等來評價。此等比率示於表2中。表 2 ：於將維多氟地莫司口服施用給大鼠後比較PK參數

化合物	AUC_inf /AUC_inf _，游離酸	C_max /C_max _， _游離酸
維多氟地莫司游離酸	1	1
鉀鹽	0.96	1.09
鈣鹽	1.72	1.67

IMU-838 針對 SARS-CoV-2 之抗病毒活性之活體外測試 使用Vero 76細胞測試IMU-838針對SARS-CoV-2之活體外抗病毒活性。測試培養基為含有2% FBS及慶大黴素(gentamicin)之MEM。

於測試培養基中製備病毒以達成最低可能感染倍率(MOI)，其將於5天內將產生＞80%細胞病變效應(CPE)。在製備及添加如下所述之化合物之前使板感染。此研究之MOI為0.002。

將化合物以粉末形式接收，及溶解於DMSO中以製備100 mM儲備溶液。然後將化合物使用八個半對數稀釋液於DMSO中連續稀釋及最終於測試培養基中稀釋，使得起始(高)測試濃度為100 μM。將各稀釋液添加至含有80至100%匯合細胞之96孔板之5個孔。將各稀釋液之三個孔用病毒感染，及兩個孔未經感染作為毒性對照。六個孔經感染及未經處理作為病毒對照，及六個孔未經感染及未經處理作為細胞對照。平行測試M128533 (蛋白酶抑制劑)作為陽性對照。將板在37±2℃，5% CO₂ 下培育。

針對病毒產量減少檢定，在感染後之第3天收集來自各化合物濃度之上清液(3個孔合併)及使用標準終點稀釋CCID₅₀ 檢定及使用Reed-Muench (1948)方程式之效價計算來定量病毒效價。減少病毒產量1 log10所需之化合物濃度藉由回歸分析計算。

在感染後之第5天，一旦未經處理之病毒對照孔達到最大CPE，就將板用中性紅染料染色約2小時(±15分鐘)。移除上清液染料及將孔用PBS沖洗，及將併入之染料於50:50 Sorensen檸檬酸鹽緩衝液/乙醇中萃取＞30分鐘及在分光光度計上在540 nm下讀取光密度。將光密度轉換成細胞對照%及標準化至病毒對照，然後藉由回歸分析計算抑制CPE 50%所需之測試化合物之濃度(EC₅₀ )。類似地計算在不存在病毒下引起50%細胞死亡之化合物之濃度(CC₅₀ )。選擇性指數(SI)為CC₅₀ 除以EC₅₀ 。

抗病毒結果示於表3中。IMU-838在0.32至10 μM之濃度下展示針對SARS-CoV-2之抗病毒活性。陽性對照化合物亦如所期望表現。表 3. IMU-838針對冠狀病毒之活體外抗病毒活性

	SARS-CoV-2
	EC₅₀	CC₅₀	SI
IMU-838	6.1	7.9	1.3

單位為μM EC₅₀ ：50%有效抗病毒濃度 CC₅₀ ：不添加病毒之化合物之50%細胞毒性濃度 SI = CC₅₀ /EC₅₀

於若干細胞系及譜系中使用變量讀出方法進一步確認IMU-838對經SARS-CoV-2感染細胞之抑制功效(Hahn等人，Viruses 2020;12:1394)。經SARS-CoV-2感染之經藥物處理之CaCo-2細胞係用於將上清液轉移至Vero E6細胞之單層用於斑塊形成之定量及於此方法中，針對治療設置觀察到病毒斑塊之58倍減少。此外，利用Vero 76細胞進行VYR檢定，量測到6.2 ± 1.9 μM之病毒特異性EC₉₀ ，在感染後之3天時利用至多100 μM之藥物濃度未觀察到細胞毒性。表4提供概述。表 4. 基於所培養細胞之SARS-CoV-2感染模型中之IMU-838功效之概述

細胞	SARS-CoV-2 分離株	MOI	檢定	EC₅₀ [µM]	CC₅₀ [µM]	SI₅₀	EC₉₀ [µM]	CC₉₀ [µM]	SI₉₀
Vero 76	USA_WA1/2020	0.002	VYR	-	-	-	6.2	＞100	＞16
Vero 76	MUC-IMB-1	0.0002	RT-qPCR	10.0	88	＞10.0	-	-	-
Vero B4	MUC-IMB-1	0.0002	RT-qPCR	6.8	＞100	＞14.7	-	-	-
CaCo-2	MUC-IMB-1	0.001	VYR	7.5-15	＞60	＞4-8	15-30	＞60	＞2-4

可相似地測定IMU-838於突變SARS-CoV-2株系中之抑制功效：除了SARS-CoV-2野生型或原始武漢株系以外，於如上所述相似地進行之病毒產量減少檢定中於受關注變異體B.1.1.7及B.1.351中測試IMU-838。將Vero E6細胞用不同濃度之IMU-838預處理24小時，添加病毒持續48小時及隨後收穫上清液以測定CCID₅₀ 。針對三種變異體證實感染性之IMU-838之劑量依賴性減少，與原始武漢株系(在10 µM下約2個對數單位)相比，於受關注變異體中具有甚至更強對數單位減少(在10 µM下＞3個對數單位)。

維多氟地莫司於人類患者中之活性及安全性測試 進行具有急性SARS-CoV-2感染及臨床症狀之患者中之14天，2期，兩組，多中心，隨機安慰劑對照，雙盲臨床試驗。在標準護理治療可得之背景下於兩個治療組中測試IMU-838相對於安慰劑，該兩個治療組即：組1：2 × 22.5 mg IMU-838 +標準護理組2：2 ×安慰劑+標準護理 IMU-838及安慰劑呈用於口服使用之小的(直徑8 mm)白色錠劑提供。

調配物：具有22.5 mg IMU-838，圓形，大小8 mm直徑，未經塗覆之錠劑投與：早上餐前15至60分鐘，及晚上任何餐後至少2小時且任何餐前15至60分鐘，每天兩次服用錠劑劑量：45 mg (以22.5 mg BID服用) 參考產品：匹配安慰劑，如針對測試產品所述投與

納入標準為滿足臨床狀態3至4類別之患者，如利用由WHO COVID-19治療性試驗概要所建議之9類別順序量表 (www.who.int/publications/i/item/covid-19-therapeutic-trial-synopsis)以及附加標準臨床及實驗室條件所評估。

主要臨床終點藉由在研究期間需要侵入性通氣之患者之比例評估，即，評價IMU-838加上標準護理(SOC)相對於安慰劑加上SOC於患有Covid-19之成人個體中關於達至臨床改善或出院之時間之優越性。

另外次要結果量度包括比較利用IMU-838加上SOC相對於安慰劑加上SOC治療，達至臨床狀態改善之時間，在28天期間及於28天後對體外膜氧合(ECMO)或腎更換療法之需求，及在加護病房(ICU)內治療患者之持續時間及需求；比較利用IMU-838加上SOC相對於安慰劑加上SOC治療，此COVID-19患者群體中之28天全因死亡率；及評價IMU-838加上SOC相對於安慰劑加上SOC於患有COVID-19之成人個體中之安全性及耐受性，如由不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)及實驗室值所測定。

為探索病毒效價，在患者之療法期間之病毒毒力及發炎性標誌物之量度，評價下列生物標誌物： -病毒學量度包括隨時間具有陽性病毒RNA檢測之患者之比例及病毒RNA效價曲線下面積(AUC)測量值。A) SARS-CoV-2平均病毒負荷— log10個複本/拭子、痰及糞便，及B)鼻咽或呼吸樣品之定性病毒學清除(上呼吸道樣本之SARS-CoV-2 RT PCR測試之陰性率，兩個連續陰性測試)。 -如所檢測及監測之生物化學標誌物為D-二聚體、LDH、C-反應性蛋白(CRP)、IL-17、IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNFa、血清轉化、及IgM及IgG中和抗體。

針對SOC，研究者在所有標準護理療法(包括IV液體、支持性療法及藥劑、氧氣補充及其他)中選擇及可以其自身裁量選擇任何下列抗病毒治療(通用或加商標形式，單藥療法或組合治療，包括固定組合治療)： -神經胺酸苷酶抑制劑(例如，奧司他韋及其通用形式，紮那米韋) -法匹拉韋 -瑞德西韋 -利巴韋林(亦稱作tribavirin)，包括其通用形式(例如，Copegus、Rebetol、Ribasphere、Moderiba) -全身性干擾素α-2b/利巴韋林 (Rebetron) -干擾素α 2a或2b，包含任何聚乙二醇化形式 -若與阿奇黴素組合提供，則氯喹及羥氯喹 -度魯特韋+利匹韋林(JULUCA®) -度魯特韋+拉米夫定(DOVATO®) -利托那韋+洛匹那韋(KALETRA®) -比卡格韋+替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱(BIKTARVY®) -度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定(TRIUMEQ®) -埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺(GENVOYA®) -埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱(STRIBILD®)

不接受作為抗病毒治療的為阿比多爾(Arbidol)。允許針對患有疑似細胞激素釋放症候群之患者使用托珠單抗。

將患者1:1隨機分組，使得一半患者接受IMU-838加上SOC，及一半接受匹配安慰劑加上SOC達至多14天。以雙盲治療提供治療及僅允許針對患者之安全性之緊急揭盲。於利用研究藥物治療14天後，停藥研究藥物，但是所有患者自由繼續研究者選擇之標準護理治療(若指定，則包括抗病毒療法)，及關於合併用藥或使用不接受作為SOC之其他抗病毒療法不再存在任何限制。針對研究結束評估，在第28天評估患者。

於利用223名患者之2期試驗中測試IMU-838。此試驗顯示於患有中度冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)之住院患者中在下列終點之臨床活性的初步證據：達至臨床恢復之時間： 在第7天達到臨床恢復之患者之比例於經IMU-838治療患者中為18.5% (N=15)，與安慰劑組中僅12.8% (N=10)相比。在第28天，經IMU-838治療患者之71.3% (N=57)已恢復，與安慰劑組中僅66.7% (N=58)相比(全分析集(FAS))。達至臨床改善之時間： 如與安慰劑相比，發現達至臨床改善之時間於IMU-838治療組中更短，及增量效益隨時間增加(修改之全分析集(mFAS)) •在第14天達到臨床改善(如由研究者所評估)之患者比例於經IMU-838治療患者中為42.7% (N=38)，與安慰劑組中僅38.5% (N=35)相比(FAS)。在第28天，數值各自為90.9% (N=90)及87.4% (N=90)。在第14天未改善之患者之相對比例於安慰劑組中較IMU-838治療組大6.8%，及在第28天大27.7%。 •於第14天後，經IMU-838治療之患者與利用安慰劑之彼等相比經歷數值上更高可能性之臨床改善(經中心計算)。例如，如與安慰劑相比，於經 IMU-838治療患者中75%可能性達到臨床改善加速了2.9天(mFAS)。 •如與安慰劑相比，於經IMU-838治療患者中四分之三患者之住院持續時間(75%患者具有更短住院持續時間及25%具有更長住院持續時間)縮短3.4天(mFAS)。 •當在COVID-19疾病過程之早期(於症狀發作後的前8天內，mFAS)使用IMU-838時，觀察到臨床改善(經中心計算)為更佳。

高風險患者及超過 65 歲患者較一般患者群體經歷來自 IMU-838 之更實質治療效益： •如與安慰劑相比，於經IMU-838治療之高風險患者[6]中，75%可能性達到臨床改善(基於研究者評估)加速3.8天(FAS)。 •如與安慰劑相比，於經IMU-838治療之老年患者(65歲或更老)中，75%可能性[5]達到臨床改善(基於研究者評估)加速4.8天(FAS)。 •於老年患者(65歲或更老)組中，如與安慰劑相比，IMU-838貢獻於WHO評分更快提高至少兩個點(mFAS)。在第14天，36.4% (N=8/22)之老年患者於IMU-838之治療後達到WHO評分提高兩個點，然而於安慰劑治療後僅22.2% (N=4/18)之老年患者在第14天達到此提高。

病毒負擔以及生物化學發炎及疾病標誌物： •在治療期結束時(第14天)及在研究結束時(第28天)藉由病毒效價觀察到IMU-838對SARS-CoV-2之抗病毒效應。 •如與安慰劑相比，於經IMU-838治療患者中，基於C反應性蛋白(CRP) (一種血液中發炎之熟知標誌物)更有效減少觀察到IMU-838之抗發炎效應。 • 如與安慰劑相比，於經IMU-838治療患者中觀察到D-二聚體(一種COVID-19之熟知預後疾病標誌物)之更有效減少。

發現IMU-838於患有中度COVID-19之住院患者中係安全且良好耐受的。如與安慰劑相比，於此患者群體中針對IMU-838未觀察到關於新的或更嚴重不良事件之一般安全性信號。此外，如與安慰劑相比，IMU-838之嚴重不良事件率及導致治療停藥之不良事件率不增加。該試驗亦發現，如與安慰劑 (12.6%)相比，於經IMU-838治療患者中更少具有增加強度之COVID-19相關不良事件(7.1%)，且IMU-838不加強COVID19之任何血液學效應。此外，如與安慰劑相比，IMU-838不增加患有COVID-19之患者之感染速率以及肝事件率。

藉由阻斷高活化免疫細胞中之細胞激素產生來抑制所謂之細胞激素風暴中之過度爆發免疫反應 一般而言，使用IMU-838之DHODH抑制之關鍵優點在於特異性免疫細胞對DHODH抑制之敏感性與其細胞內代謝活化狀態相關，及因此不會負面影響免疫系統之「正常」細胞，但是選擇性針對高活化免疫細胞。

於研究中，IMU-838能阻斷高活化免疫細胞之T-細胞介導之細胞激素產生。於IMU-838之動物研究中，顯示經大劑量之IMU-838之活性部分治療之動物缺少對骨髓之有害效應，從而支持缺少利用許多傳統免疫抑制劑常規所見之非特異性抗增殖效應。

於COVID-19之內文下，此效應有助於限制過度旺盛發炎反應(「細胞激素風暴」)，而不關閉整個免疫系統，其為COVID-19之嚴重病例之主要併發症。

IMU-838 與瑞德西韋組合之活體外抗病毒活性 單獨或與瑞德西韋組合測試IMU-838針對SARS-CoV-2之活體外抗病毒活性。使用Vero 76細胞進行該檢定及測試培養基為具有2% FBS及慶大黴素之MEM。

於測試培養基中製備病毒以達成最低可能MOI，其將於5天內產生＞80% CPE。於添加如下所述之化合物後使板感染。此研究之MOI為0.002。

化合物呈粉末形式自贊助者接收。將化合物溶解於DMSO中以製備100 mM儲備溶液。瑞德西韋係購自MedChem Express。將化合物在10、5或1 µM下測試。單獨或與其他化合物之各濃度組合測試各濃度。將化合物添加至具有80至100%匯合細胞之96孔板之孔。將板在37±2℃，5% CO₂ 下培育。

針對病毒產量減少檢定，在感染後第3天收集來自各化合物濃度之上清液(3個孔合併)及於在Vero 76細胞培育5天後使用標準終點稀釋CCID₅₀ 檢定及使用Reed-Muench (1948)方程式之效價計算來定量病毒效價。

結果：在藥物濃度中之任一者下未觀察到毒性，包括含有兩種化合物之孔。組合治療之抗病毒結果示於表5中。IMU-838在10 µM濃度下將SARS-CoV-2之效價降低＞1 log10 CCID₅₀ ，但是所有其他濃度不降低病毒效價。瑞德西韋在降低病毒效價方面有效，在10及5 µM之劑量下降低＞1 log10 CCID₅₀ 。IMU-838及瑞德西韋之組合似乎在10 µM之IMU-838濃度及1 µM之瑞德西韋濃度下具有協同效應，該組合降低病毒效價至檢測水平以下(表5)。此外，似乎存在1 µM之IMU-838與5 µM之瑞德西韋之潛在加成效應(表5)。總之，於經SARS-CoV-2感染之Vero 76細胞中，的確存在利用IMU-838與瑞德西韋組合治療之有益效應。表 5 .各組合之病毒效價。

		瑞德西韋 (µM)
		10	5	1	0
IMU-838 (µM)	10	＜0.67	＜0.67	＜0.67	4.5
5	＜0.67	1.7	4.5	5.7
1	＜0.67	＜0.67	5.5	5.7
0	＜0.67	1.7	5.0	5.7

病毒效價單位為50%細胞培養物感染劑量(CCID₅₀ )/ml

更詳細研究最近已由Hahn等人公開(Viruses 2020;12:1394)，其得出相似結論。

Claims

一種根據式(I)之化合物，
式(I) 其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物，其用於預防及/或治療哺乳動物個體諸如人類之由冠狀病毒之病毒感染引起之疾病。
如請求項1使用之化合物，其中該病毒感染係由β冠狀病毒，諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2引起。
如請求項1或2使用之化合物，其中該疾病係選自呼吸疾病、急性呼吸疾病、敗血症、急性呼吸窘迫症候群及不良免疫反應(例如，細胞激素風暴)，特定言之該等疾病之中度至嚴重情況，且其中該疾病較佳地選自由SARS-CoV-2，特定言之COVID-19引起之疾病，諸如急性呼吸疾病、敗血症、急性呼吸窘迫症候群及不良免疫反應，諸如細胞激素風暴。
如請求項1至3中任一項使用之化合物，其中該預防及/或治療係與其他DHODH抑制劑及/或例如選自以下之至少一者之標準抗病毒療法(SAT)組合：神經胺酸苷酶抑制劑(例如，奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir))、法匹拉韋(favipiravir)、瑞德西韋(remdesivir)、利巴韋林(ribavirin/tribavirin)、全身性干擾素α-2b/利巴韋林、干擾素α 2a或2b (包含任何聚乙二醇化形式)、氯喹或羥氯喹(與阿奇黴素(azithromycin)組合提供)、度魯特韋(dolutegravir) +利匹韋林(rilpivirine) (JULUCA®)、度魯特韋+拉米夫定(lamivudine) (DOVATO®)、利托那韋(ritonavir) +洛匹那韋(lopinavir) (KALETRA®)、比卡格韋(bictegravir) +替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide) +恩曲他濱(emtricitabine) (BIKTARVY®)、度魯特韋+阿巴卡韋(abacavir) +拉米夫定(TRIUMEQ®)、埃替格韋(elvitegravir) +可比司他(cobicistat) +恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺(GENVOYA®)、及埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)+恩曲他濱(STRIBILD®)。
如請求項4使用之化合物，其中標準抗病毒療法(SAT)包含至少瑞德西韋。
如請求項4或5中任一項使用之化合物，其中DHODH抑制劑之有效量與標準抗病毒療法(SAT)之有效量之比率，本文中亦稱作DHODH抑制劑/SAT，為0.1至10、0.2至10、0.2至1或1至10。
如請求項1至6中任一項使用之化合物，其中該化合物係以適宜醫藥組合物，諸如錠劑、膠囊、顆粒、粉末、藥囊、可再復水粉末、乾粉末吸入劑及/或可咀嚼物提供。
如請求項1至7中任一項使用之化合物，其中該化合物係以(例如)每天45 mg之有效劑量向該個體投與，早上餐前15至60分鐘及晚上任何餐後至少2小時以22.5 mg BID服用。
如請求項1至8中任一項使用之化合物，其中於檢測到感染後立即或在感染後5至14天之間，較佳地在感染後5至11天之間，更佳地在感染後7至11天之間向該個體投與該化合物。
如請求項1至8中任一項使用之化合物，其中用於預防，於檢測到感染後立即或在感染後8至24小時之間，較佳地在感染後10至20小時之間，更佳地在感染後12至16小時之間向該個體投與該化合物。
如請求項1至10中任一項使用之化合物，其中該預防及/或治療進一步包括監測該個體中之選自以下之群之至少一種生物標誌物：平均病毒負荷、鼻咽或呼吸樣品使用RT PCR測試之定性病毒學清除、D-二聚體、LDH、C-反應性蛋白(CRP)、IL-17、IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNFa、血清轉化及IgM及IgG中和抗體。
一種預防及/或治療哺乳動物個體諸如人類之由冠狀病毒引起之病毒感染之方法，其包括向該哺乳動物投與有效量之根據式(I)之化合物，
式(I) 其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、鹽之溶劑化物、水合物或多晶型物。
如請求項12之方法，其中該病毒感染係由β冠狀病毒，諸如HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-HKU1、MERS-CoV或SARS-CoV-2引起。
如請求項12或13之方法，其中該預防及/或治療方法係與其他DHODH抑制劑及/或例如選自以下之至少一者之標準抗病毒療法(SAT)組合：神經胺酸苷酶抑制劑(例如，奧司他韋、紮那米韋)、法匹拉韋、瑞德西韋、利巴韋林(ribavirin/tribavirin)、全身性干擾素α-2b/利巴韋林、干擾素α 2a或2b (包含任何聚乙二醇化形式)、氯喹或羥氯喹(與阿奇黴素組合提供)、度魯特韋+利匹韋林(JULUCA®)、度魯特韋+拉米夫定(DOVATO®)、利托那韋+洛匹那韋(KALETRA®)、比卡格韋+替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱(BIKTARVY®)、度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定(TRIUMEQ®)、埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺(GENVOYA®)、及埃替格韋+可比司他+恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱(STRIBILD®)。
如請求項14之方法，其中標準抗病毒療法(SAT)包含至少瑞德西韋。
如請求項14或15中任一項之方法，其中DHODH抑制劑之有效量與標準抗病毒療法(SAT)之有效量之比率，本文中亦稱作DHODH抑制劑/SAT，為0.1至10、0.2至10、0.2至1或1至10。
如請求項12至16中任一項之方法，其中該化合物係以(例如)每天45 mg之有效劑量向該個體投與，早上餐前15至60分鐘，及晚上任何餐後至少2小時以22.5 mg BID服用。
如請求項12至17中任一項之方法，其中於檢測到感染後立即或在感染後5至14天之間，較佳地在感染後5至11天之間，更佳地在感染後7至11天之間向該個體投與該化合物。
如請求項12至17中任一項之方法，其中用於預防，於檢測到感染後立即或在感染後8至24小時之間，較佳地在感染後10至20小時之間，更佳地在感染後12至16小時之間向該個體投與該化合物。