BR112020017443A2 - Polimorfos de sal de cálcio como agentes anti-inflamatórios, imunomoduladores e antiproliferativos - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um polimorfo cristalino branco a do sal de ca de um composto de acordo com a fórmula i ou um seu solvato e/ou um hidrato com uma razão molar de um composto de fórmula i ou um seu solvato e/ou um hidrato para cálcio que é de 2 +/- 0,3. a matéria objeto da presente invenção é em particular um composto de acordo com a fórmula i ou um seu solvato e/ou um hidrato que é caracterizado por um padrão de difração de raios-x de pulverizado tendo picos característicos expressos em graus 2 teta em +/- 0,2 dos valores abaixo: 2 teta = 5,91o, 9,64o, 16,78o, 17,81o, 19,81o, 25,41o. em particular a invenção refere-se a novos polimorfos de sais de cálcio do sal de ca de um composto de acordo com a fórmula i ou um seu solvato e/ou hidrato que inibe di-hidro orotato desidrogenase (dhodh), um processo para sua fabricação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e a seu uso para o tratamento e prevenção de doenças, em particular seu uso em doenças onde existe uma vantagem em inibição de di-hidro orotato desidrogenase (dhodh).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "POLIMORFOS DE SAL DE CÁLCIO COMO AGENTES ANTI- INFLAMATÓRIOS, IMUNOMODULADORES E ANTIPROLIFERATIVOS".
[0001] A presente invenção refere-se a um polimorfo A cristalino branco do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato com uma razão molar de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato para cálcio que é de 2+/-0,3. A matéria objeto da presente invenção é em particular um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou hidrato que é caracterizado por um padrão de difração pulverizada de raios-x tendo picos característicos expressos em graus 2 teta em +/-0,2 dos valores mostrados abaixo: 2 teta = 5.91°, 9.64°,
16.78°, 17.81°, 19.81°, 25.41°. Em particular a invenção refere-se a novos polimorfos de sais de calico do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato que inibe di-hidroorotatodesidrogenase (DHODH), um processo para sua fabricação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e a seu uso para o tratamento e prevenção de doenças onde existe uma vantagem em inibição de di-hidroorotato desidrogenase (DHODH). Exemplos de doenças relevantes são dados abaixo.
[0002] Doença Inflamatória de Intestinos (IBD) é um grupo de condições inflamatórias do cólon e intestino delgado. Como seus principais tipos doença de Crohn e colite ulcerativa. Doença de Crohn afeta o intestino delgado e intestino grosso, assim como a boca, esôfago, estômago e o ânus. Colite ulcerativa afeta primariamente o cólon e o reto.
[0003] Artrite reumatoide (RA) é uma doença que é bem comum especialmente entre pessoas mais idosas. Seu tratamento com medicações usuais tais como, por exemplo, agentes anti-Inflamatórios não esteroidais não é satisfatório. Em vista do crescente envelhecimento da população, especialmente nos países ocidentais desenvolvidos ou no Japão o desenvolvimento de novas medicações para o tratamento de RA é urgentemente requerido.
[0004] WO 2003/006425 descreve certos compostos específicos, que são reportados serem úteis para tratamento e prevenção de doença onde existe uma vantagem em inibição de di-hidroorotato desidrogenase (DHODH). Entretanto, os específicos sais de acordo com a presente invenção não são mostrados. WO 2012/001148 descreve os sais de cálcio de ditos compostos. Entretanto, os específicos polimorfos de acordo com a presente invenção não são mostrados. WO 99/38846 e EP 0 646 578 mostram compostos que são reportados serem úteis para tratamento de RA.
[0005] Um medicamento contra artrite reumatoide com um novo mecanismo de ação, leflunomida, foi colocado no mercado pela companhia Aventis sob a marca registrada ARAVA [EP 780128, WO 97/34600]. Leflunomida tem propriedades imunomoduladoras assim como anti-inflamatórias [EP 217206, DE 2524929]. O mecanismo de ação é baseado na inibição de di-hidroorotato desidrogenase (DHODH), uma enzima da biossíntese de pirimidina.
[0006] De Julian-Ortiz (J. Med. Chem. 1999, 42, 3308-3314) descreve certos potenciais compostos anti-herpes com metades de ácido ciclopentenoico.
[0007] DE 33 46 814 A1 descreve certos derivados amida de ácido carbônico para o tratamento, prevenção e melhora de doenças conectadas a disfunção cerebral e sintomas causados pela mesma.
[0008] No corpo humano, DHODH catalisa a síntese de pirimidinas, que são necessárias em particular para metabolismo celular. A inibição de DHODH conduz a bloqueio de transcrição de genes sensíveis em células metabolicamente ativadas, enquanto células com atividade metabólica normal obtêm seus requeridos blocos de construção pirimidina a partir do caminho de salvamento de pirimidina e mostram atividade transcricional normal. Linfócitos ativados relevantes de doença baseiam–se na síntese de pirimidina de novo e reagem particularmente sensivelmente para inibição de DHODH. Algumas substâncias que inibem DHODH são medicamentos importantes para o tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias crônicas.
[0009] Um composto nomeado leflunomida (ARAVA) foi o primeiro inibidor de DHODH aprovado e é usado para o tratamento de doenças humanas, em particular artrite reumatoide. WO 99/45926 ainda é uma referência que mostra compostos que atuam como inibidores de DHODH. Uma outra droga que está alvejando DHODH é teriflunomida (AUBAGIO) é o metabólito de leflunomida. Teriflunomida é aprovada para o tratamento de esclerose múltipla em alguns países.
[0010] JP-A-50-121428 mostra mono amidas de ácido ciclo penteno-1,2-dicarboxílico N-substituído como herbicidas e suas sínteses. Por exemplo, mono amida de ácido N-(4-clorofenil)-1- ciclopentendo-1,2-dicarboxílico é produzida através de reação de anidrido 1-ciclo penteno-1,2-dicarboxílico com 4-cloro anilina.
[0011] No Journal of Med. Chemistry, 1999, Vol. 42, páginas 3308- 3314, sínteses combinatoriais virtuais e seleção computacional de novos potenciais compostos anti-herpes são descritas. Na Tabela 3 na página 3313 resultados experimentais com relação a IC50 e citotoxidez são apresentados para ácido 2-(2,3-difluorofenilcarbamoil)-1-ciclo penteno-1-carboxílico, ácido 2-(2,6-difluorofenil carbamoil)-1- ciclopenteno-1-carboxílico e ácido 2-(2,3,4-trifluorofenilcarbamoil)-1- ciclopentendo-1-carboxílico.
[0012] DE 3346814 e US 4661630 mostram amidas de ácido carboxílico. Estes compostos são úteis para doenças seguidas por disfunção cerebral e também têm atividades antiúlcera, antiasma, anti- Inflamatória e hipo-colesterol.
[0013] Em EP 0097056, JP 55157547, DE 2851379 e DE 2921002 são descritos derivados de ácido tetra-hidro ftalâmico.
[0014] É um objeto da presente invenção prover agentes efetivos, especificamente na forma de certos polimorfos de seus sais de cálcio, que podem ser usados para o tratamento de doenças que requerem a inibição de DHODH.
[0015] Também foi um objeto da presente invenção prover compostos que inibem DHODH em uma faixa similar aos compostos mostrados em WO2003/006425 e WO 2012/001148 e ao mesmo tempo mostram uma cor branca de modo a facilitar estudos clínicos controlados com placebo cego duplo.
[0016] Também foi um objeto da presente invenção prover compostos e composição compreendendo estes compostos que inibem DHODH em uma faixa similar aos compostos mostrados em WO2003/006425 e WO 2012/001148 e são caracterizados por terem um teor de THF abaixo de 720 ppm de modo a estarem de acordo com orientações da European Medicines Agency (por exemplo, com a versão de 6 de dezembro de 2016; EMA/CHMP/ICH/82260/2006).
[0017] Particularmente, foi previamente verificado que certos compostos da Fórmula Genérica (I) mostrados aqui abaixo, tal como ácido 2-(3-flúor-3’-metóxi bifenil-4-il carbamoil) ciclo pent-1-eno carboxílico (INN Vidofludimus), exibem boa atividade anti-inflamatória e sua capacidade de uso na terapia oral para o tratamento de doenças autoimunes como, por exemplo, artrite reumatoide ou doenças inflamatórias de intestinos foi endereçada.
[0018] Da mesma maneira, um novo polimorfo branco de Cálcio- vidofludimus nomeado polimorfo A com um efeito inibidor sobre
DHODH, em particular DHODH humana, foi provido. Além disso, foi provida uma composição compreendendo o dito polimorfo branco de Cálcio-vidofludimus nomeado polimorfo A caracterizado por ter um teor de tetra-hidrofurano (THF) abaixo de 720 ppm.
[0019] A invenção refere-se a um sal de cálcio cristalino branco de ácido 2-({3-flúor-3’-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il}carbamoil)ciclopent-1-eno- 1-carboxílico) de acordo com Fórmula (I) ou um seu solvato e/ou um hidrato, CAS-No 717824-30-1.
[0020] Assim, a matéria objeto da presente invenção é um sal de cálcio cristalino branco de vidofludimus com uma razão molar de vidofludimus para cálcio de 2+/-0,3 ou um seu solvato e/ou um hidrato. Em contraste ao polimorfo amarelo claro como descrito em EP 2588446B1, por exemplo, exemplo 4, a matéria objeto da presente invenção é de cor branca.
[0021] Cristal branco pode ser definido como cristais com cor branca pura similar ao código de cor RAL RAL9010 que é igual ou similar ao código de cor US Federal Standard 595 "White 506", #27885.
[0022] Um solvato para todas as modalidades da invenção pode ser selecionado do grupo compreendendo etanol, propanol,
isopropanol, butanol, THF, água. Em uma modalidade preferida para todas as modalidades da invenção o solvato é um hidrato. Em uma modalidade preferida o solvato é um diidrato de cálcio para todas as modalidades da invenção.
[0023] Em particular, a matéria objeto da presente invenção é um polimorfo A cristalino branco do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I (vidofludimus) ou um seu solvato e/ou um hidrato que é caracterizado por um padrão de difração pulverizada de raios-x tendo picos característicos expressos em graus 2 teta em +/-0,2 dos valores mostrados abaixo: 2 teta = 5.91°, 9.64°, 16.78°, 17.81°, 19.81°, 25.41°
[0024] Em uma modalidade particular, a matéria objeto da presente invenção é um polimorfo A cristalino branco do sal de Ca de um composto de acordo com Fórmula I (vidofludimus) (Cálcio – vidrofludimus) ou um seu solvato e/ou um hidrato onde os picos característicos que têm 2 teta em +/- 0,2 dos valores mostrados abaixo:
[0025] Todos os valores 2 teta mencionados neste pedido de patente referem-se a um comprimento de onda de radiação raios-x de uma fonte que é Cobre K-alfa. Assim, os valores 2 teta são obtidos com um comprimento de onda de radiação: Cu K-alfa; 0,15418 nm.
Tabela 1: Lista de picos de polimorfo A de Cálcio - vidofludimus Ângulo Valor d Intensidade 2-Teta ° Angstrom 5,91 14,95 Vs 6,83 12,93 Vw 9,64 9,17 W 11,33 7,80 W 11,82 7,48 W 12,98 6,81 Vw 13,70 6,46 Vw 14,27 6,20 Vw 15,04 5,89 W 15,44 5,73 Vw 16,78 5,28 S 17,81 4,98 M 18,25 4,86 W 18,58 4,77 Vw 19,39 4,57 W 19,81 4,48 W 20,53 4,32 Vw 21,26 4,18 Vw 22,63 3,93 Vw 23,16 3,84 Vw 23,96 3,71 W 24,73 3,60 Vw 25,41 3,50 S 26,12 3,41 W 26,44 3,37 W 27,25 3,27 W 27,55 3,24 W 28,45 3,13 W 28,91 3,09 Vw 29,29 3,05 W 29,89 2,99 W 30,77 2,90 W 31,22 2,86 Vw 31,60 2,83 W 32,13 2,78 W 33,25 2,69 Vw 33,98 2,64 W 34,48 2,60 W 35,12 2,55 Vw
[0026] Em uma modalidade particular, a matéria objeto da presente invenção é um polimorfo A cristalino branco de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato caracterizado pelo padrão de difração pulverizada de raios-x mostrado na Figura 1.
[0027] Em uma modalidade particular, a matéria objeto da presente invenção é um polimorfo A cristalino branco de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato que é caracterizado por um espectro de absorção FT Raman tendo os seguintes picos característicos expressos em cm-1 1664, 1624, 1617, 1532, 1449, 1338 o espectro é mostrado na Figura 2.
[0028] Em uma modalidade particular, a matéria objeto da presente invenção é um polimorfo cristalino branco A de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato que é caracterizado por um espectro de absorção de IR tendo picos característicos expressos em cm-1, 1980, 1659, 1584, 1335, 1145, o espectro é mostrado na Figura 3.
[0029] Em uma modalidade particular, a matéria objeto da presente invenção é um polimorfo cristalinoi branco A de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato que é caracterizado por um espectro de 1H-RMN tendo picos característicos expressos em ppm, 15,2, 8,3, 7,6, 7,5, 7,4, 7,2, 6,8, 3,8, 2,7, 1,6. O espectro é mostrado na Figura 4.
[0030] Em uma modalidade particular, a matéria objeto da presente invenção é um polimorfo cristalino branco A de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato que é um hidrato com uma razão molar de vidofludimus para água de cerca de 1:1.
[0031] Em uma modalidade particular, a matéria objeto da presente invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um polimorfo cristalino branco de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvto e/ou um hidrato, preferivelmente obtenível de um polimorfo cristalino do sal Ca de vidrofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato, por exemplo, obtenível de um polimorfo cristalino B do sal de Ca de vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato em um processo como descrito abaixo em maiores detalhes.
[0032] Esta é a primeira vez que foi possível prover uma formulação ou composição farmacêutica compreendendo um polimorfo de sal Ca de vidofludimus que conteve menos que 7230 ppm de THF. Assim, em uma modalidade particular, a matéria objeto da presente invenção é uma formulação ou uma composição farmacêutica compreendendo um polimorfo de vidofludimus tendo um teor de THF de menos que 720 ppm de THF, preferivelmente menos que 650 ppm, preferivelmente menos que 600 ppm, preferivelmente menos que 500 ppm, preferivelmente menos que 400 ppm, preferivelmente menos que 300 ppm, preferivelmente menos que 250 ppm, preferivelmente menos que 200 ppm, preferivelmente menos que 100 ppm.
[0033] Em uma modalidade específica, a matéria objeto da presente invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um polimorfo cristalino branco A de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato obtenível de um Ca-Vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato, preferivelmente obtenível de um polimorfo cristalino do sal Ca de vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato, por exemplo, obtenível de um polimorfo cristalino B do sal Ca de vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato em um processo como descrito abaixo em mais detalhes, onde a dita formulação farmacêutica está tendo um teor de THF de menos que 720 ppm, preferivelmente menos que 650 ppm, preferivelmente menos que 600 ppm, preferivelmente menos que 500 ppm, preferivelmente menos que 400 ppm, preferivelmente menos que 300 ppm, preferivelmente menos que 250 ppm, preferivelmente menos que 200 ppm, preferivelmente menos que 100 ppm.
[0034] A matéria objeto da presente invenção é o polimorfo cristalino branco A de Cálcio – vidofludimus de acordo com a presente invenção ou uma formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção para uso como um medicamento.
[0035] A matéria objeto da presente invenção é o polimorfo cristalino A de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com a presente invenção ou uma formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo compreendendo reumatismo,.distúrbios imunológicos agudos, doenças autoimunes, doenças causadas por proliferação maligna de células, doenças inflamatórias, doenças que são causadas por infestações de protozoários em humanos e animais, doenças que são causadas por infecções virais e Pneumocystis carinii, fibrose, uveíte, rinite, asma ou atropatia.
[0036] A matéria objeto da presente invenção é o polimorfo cristalino A de Cálcio – vidrofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com a presente invenção ou uma formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção para uso como no tratamento de uma doença selecionada do grupo compreendendo onde a doença ou uma indicação terapêutica é selecionada do grupo compreendendo reações de hospedeiro versus enxerto e enxerto versus hospedeiro, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, esclerose lateral am iotrófica, lupus eritematoso, lupus nefrite, doença inflamatória de intestinos, diabetes tipo I, hepatite autoimune, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, e psoríase. Em uma modalidade particular da invenção o dito paciente sofre de doença inflamatória de intestinos, em particular colite ulcerativa e doença de Crohn.
[0037] A matéria objeto da presente invenção é um processo para a fabricação de polimorfo cristalino branco A de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato como definido em qualquer das modalidades acima, onde o dito processo é um processo de pasta- para-pasta partindo de Ca-vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato, preferivelmente obtenível de um polimorfo cristalino do sal de Ca de vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato onde o dito processo compreende as etapas de: . lavagem de sal de cálcio de vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato com um solvente orgânico aprótico preferivelmente selecionado do grupo compreendendo DMF, DMSO, NMP, THF, Acetona, Dioxano, 2-metil-THF ou (metanol, CH2Cl2 (1:3)), preferivelmente acetona, e . formação de pasta de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato isolado obtido em um solvente alcoólico e adicionando água à pasta.
[0038] Com o processo inventivo é possível transformar um Ca – Vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato, preferivelmente um polimorfo cristalino do sal de Ca de vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato, por exemplo, um polimorfo cristalino B do sal de Ca de vidofludimus ou um seu solvato e/ou hidrato em um polimoro cristalino branco A de Cálcio – vidrofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato, tendo um teor de THF de menos que 720 ppm.
[0039] A matéria objeto da presente invenção é um processo para a fabricação de polimorfo cristalino branco A de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato como definido em qualquer uma das modalidades acima, cujo processo compreende as etapas de:
[0040] a) adição a uma mistura de hidróxido de cálcio e ácido livre de vidofludimus de um solvente orgânico e água
[0041] b) adição de um solvente orgânico aprótico, inteiramente misturável com água para a dita suspensão de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato obtido em etapa a)
[0042] c) recuperação de sal de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato a partir da mistura obtida em etapa b), e
[0043] d) lavagem de sal de cálcio de Calcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato obtido em etapa c) com o solvente orgânico aprótico mencionado em etapa b).
[0044] e) formação de pasta de Cálcio – vidofludimus e/ou um seu solvato e/ou um hidrato isolado obtido em etapa d) em um solvente orgânico a 15-80°C de modo a obter polimorfo B de Cálcio - vidofludimus.
[0045] f) adição de água à pasta obtida em etapa e) a 15-85°C de modo a obter polimorfo A de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato novamente com uma reduzida quantidade de solvente orgânico aprótico.
[0046] O solvente orgânico de acordo com a etapa a) pode ser selecionado do grupo compreendendo THF, 2-metil-THF, Dioxano ou solventes similares.
[0047] A evaporação de acordo com etapa c) pode ser obtida através de destilação de solvente orgânico usado através de destilação em vácuo ou destilação em pressão normal.
[0048] Um solvente orgânico aprótico pode ser selecionado do grupo compreendendo DMF, DMSO, NMP, THF, Acetona, Dioxano, 2- metil-THF ou (Metanol/CH2Cl2 (1:3)).
[0049] Uma suspensão/pasta é a mistura de produto sólido, cristalino na mistura de solventes utilizada. Inspeção visual é usada quando determinando se uma pasta ou suspensão ou se uma solução é obtida.
[0050] A recuperação do sal de cálcio de vidofludimus (4SC-101, SC12267) ou um seu solvato e/ou um hidrato a partir de mistura obtida em etapa e), pode ser obtida como se segue: isolamento do produto através de qualquer tipo de separação de sólido/líquido como filtração, centrifugação ou similar.
[0051] O solvente alcoólico de acordo com a etapa e) pode ser selecionado do grupo compreendendo metanol, etanol ou i-propanol.
[0052] Em uma modalidade a recuperação do sal de cálcio de vidofludimus (4SC-101, SC12267) ou um seu solvato e/ou um hidrato a partir da mistura obtida em etapa e), pode ser obtida como se segue: isolamento do produto através de qualquer tipo de separação de sólido/líquido como filtração, centrifugação ou similar.
[0053] Em uma modalidade particular a matéria objeto da invenção é um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com o processo descrito acima onde após a etapa f) uma etapa de secagem é adicionada, e opcionalmente subsequentemente uma etapa de moagem e opcionalmente subsequentemente uma etapa de recristalização é adicionada.
[0054] Em uma outra modalidade particular a matéria objeto é um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com o processo como descrito acima onde após etapa b) e antes de etapa c) a solução é filtrada e então o filtro é lavado com o dito solvente orgânico
[0055] Em uma outra modalidade particular a matéria objeto da invenção é um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com o processo como descrito acima onde a suspensão de etapa a) é aquecida a 25-30°C.
[0056] Em uma outra modalidade particular a matéria objeto da invenção é um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com o processo como descrito acima onde a suspensão de etapa e) é aquecida a 15-25°C.
[0057] Em uma outra modalidade particular a matéria objeto da invenção é um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com o processo descrito acima onde o dito solvente orgânico é THF.
[0058] Em uma outra modalidade particular a matéria objeto da invenção é um polimorfo cristalino de acordo com o processo descrito acima onde o dito solvente orgânico aprótico é acetona. Em uma outra modalidade particular a matéria objeto da invenção é um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com processo descrito acima onde o dito solvente alcoólico é preferivelmente etanol.
[0059] Em uma outra modalidade particular a matéria objeto da invenção é um sal de cálcio cristalino de vidofludimus (4SC-101, SC12267) com uma razão molar de vidofludimus para cálcio de 2+/-0,3 obtenível através de um processo como descrito acima.
[0060] Os polimorfos de acordo com a presente invenção podem ser administrados a animais, particularmente a mamíferos, e em particular a humanos, cães e galinhas como terapêuticos per se, como misturas uns com os outros ou na forma de preparações farmacêuticas que permitam uso enteral ou parenteral e que como constituinte ativo contêm uma dose efetiva de pelo menos um dos polimorfos da invenção mencionados anteriormente, em adição a costumeiros excipientes e aditivos farmaceuticamente inócuos.
[0061] Os terapêuticos podem ser administrados oralmente, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões ou como misturas de aerossois. Administração, entretanto, também pode ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de injeções ou infusões, ou percutaneamente, por exemplo, na forma de pomadas, cremes ou tinturas.
[0062] Para experimentos clínicos é uma enorme vantagem se a formulação compreendendo o composto ativo tem uma cor branca. Experimentos clínicos são frequentemente cegos duplos para evitar "efeitos – placebo", isto é, para evitar uma tendência se tanto o médico como o paciente pode ser capaz de reconhecer o placebo. A resultante inadequação pode conduzir a experimento retardado e custos aumentados. Mandy Wan et al. Arch Dis Child, setembro de 2013, Vol. 98 Nº. 9. Assim, se a composição compreendendo o ingrediente ativo é colorida têm de ser tomadas medidas para equalizar placebo e formulação ativa. Assim, é uma vantagem enorme se a formulação clínica é branca.
[0063] Em adição aos polimorfos da invenção mencionados anteriormente, a composição farmacêutica ainda pode conter materiais carreadores ou excipientes usualmente inertes, costumeiros. Assim, as preparações farmacêuticas também podem conter aditivos, tais como, por exemplo, materiais de enchimento, diluidores, desintegrantes, ligantes, glidantes, agentes umectantes, estabilizantes, emulsificantes, preservativos, agentes adoçantes, corantes, aromatizantes, substâncias tampões, e além disso solventes ou solubilizantes ou agentes para obtenção de um efeito depósito, assim como sais para mudança de pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes. Elas também podem conter os sais mencionados anteriormente de dois ou mais polimorfos da invenção e também outras substâncias terapeuticamente ativas.
[0064] Assim, os polimorfos da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros compostos ativos – por exemplo, com medicamentos já conhecidos para o tratamento das doenças mencionadas anteriormente, pelo que no último caso um aditivo favorável, amplificando efeito é notado. Apropriadas quantidades a serem administradas a humanos variam de 5 a 500 mg, em particular 10 mg a 100 mg.
[0065] Para preparar as preparações farmacêuticas, podem ser usados excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Para preparar pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelatina dura, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. podem ser usados. Excipientes para cápsulas de gelatina macia e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, poliois semi – sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. Apropriados excipientes para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, sucrose, açúcar invertido, glicose, poliois, etc. Apropriados excipientes para a produção de soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, glicerol, poliois ou óleos vegetais.
[0066] A dose pode variar dentro de amplos limites e é para ser apropriada às condições individuais em cada caso individual. Para os usos acima a dosagem apropriada variará dependendo do modo de administração, a particular condição a ser tratada e o efeito desejado. Em geral, entretanto, resultados satisfatórios são obtidos em taxas de dosagens de cerca de 1 a 100 mg/kg de peso de corpo de animal, particularmente 1 a 50 mg/kg. Apropriadas taxas de dosagens para maiores ani mais, por exemplo, humanos, são da ordem de cerca de 10 mg a 3 g/dia, convenientemente administrados uma vez ou em doses divididas, por exemplo, 2 a 4 vezes por dia, ou em forma de liberação sustentada.
[0067] Em geral, uma dose diária de aproximadamente 10 mg a 100 mg, particularmente 10 a 50 mg, por indivíduo humano é apropriada no caso da administração oral. No caso de outra forma de administração também, a dose diária está em faixas similares.
[0068] Modalidades da invenção são:
[0069] 1. Um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato
Fórmula I com uma razão molar de dito composto de acordo com Fórmula I para cálcio de 2+/-0,3.
[0070] 2. Um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com a modalidade 1 que é caracterizado por um padrão de difração de pulverizada de raios-x tendo picos característicos expressos em graus 2 teta em +/-0,2 dos valores mostrados abaixo: 2 teta = 5,91o, 9,64o, 16,78o, 17,81o, 19,81o, 25,41o
[0071] 3. Um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde os picos característicos que têm 2 teta em +/-0,2 dos valores mostrados abaixo:
Tabela 1: Lista de picos de Polimorfo A de sal Ca de vidofludimus Ângulo Valor d Intensidade 2-Teta ° Angstrom 5,91 14,95 Vs 6,83 12,93 Vw 9,64 9,17 W 11,33 7,80 W 11,82 7,48 W 12,98 6,81 Vw 13,70 6,46 Vw 14,27 6,20 Vw 15,04 5,89 W 15,44 5,73 Vw 16,78 5,28 S 17,81 4,98 M 18,25 4,86 W 18,58 4,77 Vw 19,39 4,57 W 19,81 4,48 W 20,53 4,32 Vw 21,26 4,18 Vw 22,63 3,93 Vw 23,16 3,84 Vw 23,96 3,71 W 24,73 3,60 Vw 25,41 3,50 S 26,12 3,41 W 26,44 3,37 W 27,25 3,27 W 27,55 3,24 W 28,45 3,13 W 28,91 3,09 Vw 29,29 3,05 W 29,89 2,99 W 30,77 2,90 W 31,22 2,86 Vw 31,60 2,83 W 32,13 2,78 W 33,25 2,69 Vw 33,98 2,64 W 34,48 2,60 W 35,12 2,55 Vw
[0072] 4. Um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com a modalidade 1 ou 2, caracterizado pelo padrão de difração pulverizada de raios-x mostrado na Figura 1. *favor verificar as imagens a seguir 1000 800 600 Counts / s 400 200 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 °2Theta (Cu K-alpha Radiation) - contagens/s – - 2 teta (radiação Cu K-alfa)- Figura 1: PXRD de Polimorfo A de Ca vidofludimus
[0073] 5. Um polimorfo cristalino branco A do sal Ca de um composto de acordo com a fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com qualquer das modalidades 1 a 4 que é caracterizado por um espectro de absorção Raman FT tendo os seguintes picos característicos expressos em cm-1 1664, 1624, 1617, 1532, 1449, 1338 o espectro é mostrado na Figura 2.
- número de onda – Figura 2: Espectro Raman spectrum de Polimorfo A de Ca vidofludimus
[0074] 6. Um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5 que é caracterizado por um espectro de absorção de IR tendo picos característicos expressos em cm-1 1980, 1659, 1584, 1335, 1145, o espectro é mostrado na Figura 3.
%T %T 100 100 20 30 40 50 60 70 80 90 20 30 40 50 60 70 80 90 1.
2000 1980 3520 3500 Sam ple Nam e Sam ple Nam e Petição 870200107554, de 26/08/2020, pág. 33/82 1800 3000 2957 1659 região completa. 1640 1613 1598 1600 1584 1556 - 1530 #777086 SC908838, Poly1, 40°C, V, 18h B1 00060810/K1 00044389 1526 2161 2500 1980 #777086 SC908838, Poly1, 40°C, V, 18h B1 00060810/K1 00044389 1513 1487 1659 1474 1640 1448 1613 1438 1598 1410 1584 1400 1556 1530 1335 1526 cm-1 21/37 1513 1310 1487 1474 2000 cm-1 1283 1261 1448 1438 1245 1410 1228 1335 1220 1310 1200 1196 1283 1176 1261 1162 1245 1145 - nome de amostra - 1228 1125 1220 nome de amostra- 1085 1196 1500 1176 1051 1162 1021 1145 1125 994 1085 1000 1051 1021 934 994 934 891 891 876 876 861 861 1000 827 827 815 815 799 800 799 777 777 744 744 714 695 714 643 695 631 Figura 3a: Espectro IR de Polimorfo A de Ca vidofludimus, 643 631 600
Figura 3b: Espectro IR de Polimorfo A de Ca vidofludimus, região de impressão digital
[0075] 7. Um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6 que é caracterizado por um espectro de 1H-RMN tendo picos característicos expressos em ppm, 15,2, 8,3, 7,6, 7,5, 7,4, 7,2, 6,8, 3,8, 2,7, 1,6. O espectro é mostrado na Figura 4.
Figura 4: Espectro 1H-RMN de Polimorfo A de Ca vidofludimus
[0076] 8. Um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 que é um hidrato com uma razão molar de um composto de acordo com a Fórmula I para água de cerca de 1:1.
[0077] 9. Uma formulação farmacêutica compreendendo um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 8.
[0078] 10. Uma formulação farmacêutica de acordo com a modalidade 1 tendo um teor de THF de menos que 720 ppm.
[0079] 11. Um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou uma formulação farmacêutica de acordo com a modalidade 9 ou 10 para uso como um medicamento.
[0080] 12. Um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou uma formulação farmacêutica de acordo com a modalidade 9 ou 10 para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo compreendendo reumatismo distúrbios imunológicos agudos, doenças autoimunes, doenças causadas por proliferação maligna de células, doenças inflamatórias, doenças que são causadas por infestações de protozoários em humanos e animais, doenças que são causadas por infecções virais e Pneumocystis carinii, fibrose, rinite, asma ou atropatia.
[0081] 13. Um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato de acordo com qualquer uma de modalidades 1 a 8 ou uma formulação farmacêutica de acordo com a modalidade 9 ou 10 para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo compreendendo a doença ou uma indicação terapêutica é selecionada do grupo compreendendo reações de enxerto versus hospedeiro e hospedeiro versus enxerto, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, lupus eritematoso, doença inflamatória dos intestinos, e psoríase.
[0082] 14. Um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a
Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato como definido em qualquer uma de modalidades 1 a 8, cujo processo compreende as etapas de . provimento de Ca – Vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato, preferivelmente um polimorfo cristalino do sal de Ca de vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato, . lavagem de sal de cálcio de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato com um solvente orgânico aprótico preferivelmente selecionado do grupo compreendendo DMF, DMSO, NMP, THF, Acetona, Dioxano, 2-metil-THF ou (Metanol/CH2Cl2 (1:3)), preferivelmente acetona, e . obtenção de pasta de Cálcio – vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato isolado obtido em um solvente alcoólico e adicionando água à pasta.
[0083] 15. Um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato como definido em qualquer uma de modalidades 1 a 8, cujo processo compreende as etapas de
[0084] a) adição a uma mistura de hidróxido de cálcio e ácido livre de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, de um solvente orgânico e água
[0085] b) agitação de suspensão obtida em etapa a) até ser obtida uma solução,
[0086] c) evaporação pelo menos parcial de dito solvente orgânico e água para obter uma suspensão do sal de cálcio de um composto de acordo com Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato,
[0087] d) adição de um solvente orgânico aprótico, inteiramente misturável com água à dita suspensão do sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato obtido em etapa c),
[0088] e) agitação de suspensão obtida em etapa d),
[0089] f) recuperação de sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato a partir da mistura obtida na etapa e), e
[0090] g) lavagem de sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato obtido em etapa f) com o solvente orgânico aprótico mencionado na etapa d).
[0091] h) formação de pasta de sal de cálcio isolado de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um seu hidrato obtido em etapa g) em um solvente alcoólico a 15-80°C.
[0092] i) adição de água à pasta obtida na etapa h) a 15-85°C,
[0093] j) recuperação de sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato a partir da mistura obtida em etapa e), e
[0094] k) lavagem de sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato obtido em etapa j) com o solvente orgânico aprótico mencionado em etapa d).
[0095] 16. Um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com a modalidade 14 ou 15 onde após a etapa g) e etapa k) uma etapa de secagem é adicionada, e opcionalmente subsequentemente uma etapa de moagem e opcionalmente subsequentemente uma etapa de recristalização é adicionada.
[0096] 17. Um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com qualquer uma das modalidades 14 a 16 onde após etapa b) e antes de etapa c) a solução é filtrada e então o filtro é lavado com o dito solvente orgânico.,
[0097] 18. Um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com qualquer uma das modalidades 14 a 17 onde a suspensão de etapa a) é aquecida a 25-30°C.
[0098] 19. Um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com qualquer uma de modalidades 14 a 18 onde a suspensão de etapa e) é aquecida para 15-25°C.
[0099] 20. Um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com qualquer uma das modalidades 14 a 19 onde o dito solvente orgânico é selecionado do grupo compreendendo THF, 2-metil-THF, dioxano.
[00100] 21. Um processo para a fabricação de um polimorfo cristalino de acordo com qualquer uma das modalidades 14 a 20 onde o dito solvente orgânico aprótico é selecionado do grupo compreendendo DMF, DMSO, NMP, THF, acetona,. Dioxano, 2-metil- THF ou (metanol/CH2Cl2 (1:3)).
[00101] 22. Um polimorfo cristalino A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato com uma razão molar de um composto de Fórmula I para cálcio de 2+/-0,3 obtenível através de um processo de acordo com qualquer uma de modalidades 14 a 21. Descrição de Figuras
[00102] Figura 1: PXRD de polimorfo A de Ca vidofludimus
[00103] Figura 2: espectro Raman de polimorfo A de Ca vidofludimus
[00104] Figura 3a: espectro IR de polimorfo A de Ca vidofludimus, região completa.
[00105] Figura 3b: espectro IR de polimorfo A de Ca vidofludimus, região de impressão digital. 1
[00106] Figura 4: espectro H-RMN de polimorfo A de Ca vidofludimus.
[00107] Figura 5: PXRD de polimorfo C do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I.
[00108] Figura 6: PXRD de polimorfo B do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I.
Exemplos Exemplo 1
[00109] Os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos via vários métodos, incluindo o método descrito em JP-A-50-121428. Em particular os dois seguintes métodos de síntese são usados.
[00110] Método 1: Em uma primeira etapa os ácidos ciclo alqueno- 1,2-dicarboxílicos podem ser obtidos a partir dos correspondentes ácidos α,α’-dibromo alcano dicarboxílicos como descrito por R.N. Mc Donald e R.R. Reitz, J. Org. Chem. 37, (1972) 2418-2422. Ácido ciclo penteno 1,2-dicarboxílico também pode ser obtido em grandes quantidades a partir de ácido pimélico [D.C. Owsley und J.J. Bloomfield, Org. Prep. Proc. Int. 3, (1971) 61-70;R. Willstätter, J. Chem. Soc. (1926), 655-663].
[00111] Ácidos dicarboxílicos substituídos no ou sobre o sistema de anel podem ser sintetizados em geral via a síntese cianidrina [Shwu- Jiüan Lee et.al., Bull. Inst. Chem. Academia Sinica Number 40, (1993), 1-10 or B. R. Baker at al., J. Org. Chem. 13, 1948, 123-133; and B. R. Baker at al., J. Org. Chem. 12, 1947, 328-332; L. A. Paquette et. al., J. Am. Chem. Soc. 97, (1975), 6124-6134].
[00112] Os ácidos dicarboxílicos então podem ser convertidos nos correspondentes anidridos ácidos através de reação dos mesmos com anidrido de ácido acético [P. Singh and S.M. Weinreb, Tetrahedron 32, (1976), 2379-2380].
[00113] Outros métodos para preparação de diferentes anidridos ácidos de Fórmula (II) são descritos em V. A. Montero at al., J. Org. Chem. 54, (1989), 3664-3667; P. ten Haken, J. Heterocycl. Chem. 7, (1970), 1211-1213; K. Alder, H. Holzrichter, J. Lieb. Annalen d. Chem. 524, (1936), 145-180; K. Alder, E. Windemuth, J. Lieb. Annalen d. Chem. 543, (1940), 56-78; and W. Flaig, J. Lieb. Annalen d. Chem. 568, (1950), 1-33.
[00114] Estes anidridos então podem ser reagidos com as correspondentes aminas para as desejadas amidas de Fórmula (I). Esta reação pode ser realizada tanto através do uso das condições de reação como descritas em J.V. de Julian Ortiz et al., J. Med. Chem. 42, (1999), 3308 (designada rota A no Exemplo 1) ou através do uso de 4-dimetil amino piridina (designada rota B no Exemplo 1).
[00115] Método 2: As amidas de Fórmula (I) também podem ser sintetizadas através de reação de uma amina da Fórmula (IV) com um ácido aril borônico da Fórmula Genérica (V) [M. P. Winters, Tetrahedron Lett., 39, (1998), 2933-2936].
[00116] Biaril anilina pode ser sintetizada em geral via o acoplamento de paládio [G. W. Kabalka et al., Chem.Commun., (2001), 775; A. Demeter, Tetrahedron Lett. 38; (1997), 5219-5222; V. Snieckus, Chem.Commun. 22, (1999), 2259 – 2260].
[00117] Método 3: As amidas de Fórmula (I) também podem ser sintetizadas através de reação de um derivado de halogênio da Fórmula (VI) com um ácido aril borônico da fórmula genérica (VII) [N.E. Leadbeater, S. M. Resouly, Tetrahedron, 55, 1999, 11889-11894]. Exemplo 2 Experimental/Fixações de Instrumentos 1 1
[00118] H-RMN: espectros H-RMN foram anotados usando um espectrômetro Bruker DPX300 com uma frequência de próton de 300,13 MHz, um pulso de excitação de 30°, e um retardo de reciclo de 1 s. 16 explorações foram acumuladas, D2O; MeOD ou d6-DMSO foi usado como o solvente.
[00119] DSC: Calorimetria de exploração diferencial foi realizada com um instrumento Perkin Elmer DSC-7 (caçarola de amostra de ouro fechada sob atmosfera de N2). A amostra é aquecida até o ponto de fusão em uma taxa de 10 K/minuto), então resfriada (taxa de resfriamento de 200 K/minuto) e a seguir novamente aquecida em uma taxa de 10 K/minuto.
[00120] DVS (SMS): Analisador de sorção de vapor de água Surface Measurement Systems Ltd. DVS-1. A amostra é colocada em uma caçarola de am ostra de platina e deixada equilibrar em uma dada umidade relativa (r.h.), usualmente 50% r.h. Então, um programa de umidade predefinido foi iniciado com uma taxa de exploração de 5% r.h. de mudança por hora. Primeira etapa: de 50% r.h. para 0% r.h. (em caso de possivelmente um hidrato como material de partida 50 a 95% r.h.), segunda etapa: de 0% a 95% r.h. (em caso de possivelmente hidrato como material de partida 95 a 0% r.h.).
[00121] Espectroscopia FT-Raman: Espectros FT-Raman foram anotados em um sistema Bruker RFS 100 FT-Raman com um laser Nd:YAG infravermelho próximo operando em 1064 nm e um detetor de germânio resfriado com nitrogênio. Para cada amostra, um mínimo de 64 explorações com uma resolução de 2 cm-1 foi acumulado. Energia laser de 300 mW nominal foi usada. Os dados FT-Raman são mostrados na região entre 3500 a 100 cm-1. Abaixo de 100 cm-1 os dados não são confiáveis devido ao corte de filtro Rayleigh.
[00122] Microscopia Ótica: Microscópio Leitz Orthoplan 110680 equipado com uma câmera Leica DFC280 e suporte lógico de captura de imagem IM50 v.5. Imagens foram gravadas com ou sem polarizadores cruzados e com aumento de 4x, 10x, ou 25x.
[00123] Difração de raios-x de pulverizado: Bruker D8; radiação Ka Cobre, 40 kV/40 mA; detetor de LynxEye, 0.02 °2Θ tamanho de etapa, 37 s tempo de etapa. Preparação de amostra: As amostras são genericamente medidas sem qualquer outro tratamento especial que não a aplicação de leve pressão para obter uma superfície plana. Retentores de amostra de cristal simples de silício foram usados (0,1, 0,5 ou 1 mm profundidade). As amostras foram tiradas durante a medição.
[00124] Microscopia Raman: Renishaw in Via Reflex Raman
System. Laser diodo estabilizado com excitação de 785 nm e uma câmera CCD resfriada-Peltier aperfeiçoada NIR como o detetor. Medições foram realizadas com uma objetiva 20x de distância de trabalho longo. Faixa de número de onda de 2000-100 cm-1, 10 s tempo de deteção, três acumulações por espectro.
[00125] Solventes:Para todos os experimentos foram usados solventes graus analíticos, Fluka, Merck ou ABCR.
[00126] TG-FTIR: medições termogravimétricas foram realizadas com uma Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 acoplada a um Bruker FTIR Spectrometer Vector 22 ou IFS 28 (caçarolas de am ostra com um orifício, atmosfera de N2, taxa de aquecimento de 10°C/minuto, faixa de 25°C a 350°C). Exemplo 3 Ensaio de inibição de atividade de DHODH
[00127] A mistura de ensaio padrão conteve deciclo ubiquinona 50 µM, di-hidro orotato 100 µM, 2,6-dicloro indofenol 60 µM, assim como 20 um de DHODH. A atividade de volume da enzima recombinante usada foi de 30 U/mL. Medições foram conduzidas em Tris HCl 50 mM (KCl 150 mM, Triton X-100 0,1%, pH 8,0) a 30°C em um volume final de 1 mL. Os componentes foram misturados, e a reação foi iniciada através de adição de di-hidro orotato. O curso de reação foi seguido espectrofotometricamente medindo a diminuição em absorção em 600 nm por 2 minutos.
[00128] Estudos inibidores foram conduzidos em um ensaio padrão com adicionais quantidades variáveis de inibidor. Para a determinação dos valores de IC50 (concentração de inibidor requerida para 50% de inibição) foram aplicadas pelo menos cinco diferentes concentrações de inibidor.
[00129] Estas investigações foram realizadas com DHODH humana recombinante assim como murina recombinante provida por Prof. M.
Löffler, Marburg, Alemanha [M. Löffler, Chem. Biol. Interact. 124, (2000), 61-76].
[00130] Como uma referência o metabólito ativo de leflunomida A77-1726 (Composto 12) foi usado [J. Jöckel et al. Biochemical Pharmacology 56 (1998), 1053-1060].
[00131] Os resultados do ensaio de inibição são mostrados na Tabela 1 acima da dita publicação de Jöckel et al. É evidente a partir da comparação dos valores de IC50 que os compostos usados para a preparação dos sais de acordo com a presente invenção não somente têm uma atividade inibidora comparável ou mesmo melhor sobre a enzima humana do que o metabolito ativo de leflunomida mas também uma maior especificidade para a enzima humana. Exemplo 4 Ensaio de proliferação de células T humanas
[00132] Células mononucleares humanas de sangue periférico (PBMC) foram obtidas de voluntários saudáveis e transferidas para meio de cultura de células RPMI1640 contendo soro fetal de bezerro dialisado 10%. 80.000 células por cavidade foram pipetadas em uma placa de 96 cavidades e fitoemaglutinina (PHA) foi adicionada em solução salina tamponada com fosfato para uma concentração final de 20 µg/mL para estimular proliferação de células T. Vidofludimus foi adicionado em sulfóxido de dimetila (DMSO, concentração final: 0,1% em volume) para concentrações finais variando de 20 nM a 50 µM. Após incubação por 48 horas, proliferação de células foi quantificada usando "cell proliferation ELISA BrdU" (Roche) de acordo com as instruções do fabricante. Inibição meio máxima (IC50) foi calculada usando uma adaptação de curva sigmoidal de 4-parâmetros. Proliferação de células T foi inibida por Vidoflumidimus com uma IC 50 de 4,1 µM.
Exemplo 5 Preparação dos sais de cálcio
[00133] A síntese dos sais de cálcio de compostos de Fórmula (I) é descrita em detalhes em WO 2012/001148, que é aqui incorporada por referência.
[00134] Em adição, a difração de raios-x de pulverizado mostrada em Figura 5 mostra que material cristalino foi obtido, entretanto, com um padrão diferente daquele do ácido livre (ver Figura 6). Com microscipia de luz os cristais foram visualizados (Figura 4), DSC (calorimetria de exploração diferencial) demonstrou um ponto de fusão de cerca de 155°C (indicando uma fusão de um solvato e de uma forma não solvatada), TG-FTIR (analisador termo gravimétrico acoplado com infravermelho transformação – Fourier) indica que provavelmente um solvato metanol e um hidrato foram formados e sorção de vapor dinâmica revelou dessolvatação seguida por 0,3% de tomada de água em cerca de 85% de r.h. e 0,4% de tomada de água em 95% de r.h. (não reversível). Exemplo 6 Síntese do polimorfo A
[00135] Polimorfo A de vidofludimus é produzido como se segue:
[00136] a) adição, a uma mistura de hidróxido de cálcio e ácido livre de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, de um solvente orgânico e água,
[00137] b) agitação de suspensão obtida em etapa a) até ser obtida uma solução,
[00138] c) evaporando pelo menos parcialmente o dito solvente orgânico e água para obter uma suspensão do sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato),
[00139] d) adição de acetona, inteiramente misturável com água à dita suspensão do sal de cálcio de um composto de acordo com Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato obtida na etapa c),
[00140] e) agitação de suspensão obtida em etapa d),
[00141] f) recuperação de sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato a partir da mistura obtida em etapa e), e
[00142] g) lavagem de sal de cálcio de um composto de acordo com Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato obtido em etapa f) com o solvente mencionado em etapa d),
[00143] h) obtenção de pasta de sal de cálcio de um composto de acordo com Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato isolado obtido em etapa g) em um solvente alcoólico a 15-80°C,
[00144] i) adição de água à pasta obtida em etapa h) a 15-85°C,
[00145] j) recuperação de sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato a partir da mistura obtida em etapa e), e
[00146] k) lavagem de sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato obtido em etapa j) com o solvente orgânico aprótico mencionado em etapa d). Exemplo 7 Determinação da biodisponibilidade
[00147] Biodisponibilidades orais do sal de cálcio e o ácido livre de Vidofludimus foram comparadas em ratos Wistar machos. O ácido livre ou o sal de Cálcio foi enchido em c´pasulas de gelatina e os animais receberam uma administração simples em um nível de dose de aproximadamente 10 mg de equivalentes de ácido livre por quilograma de peso de corpo.
[00148] Quatro ratos Wistar machos (faixa de peso de corpo: 250- 275 g) por grupo foram tratados tanto com ácido livre de Vidofludimus ou seu sal de Cálcio. As cápsulas foram administradas no esôfago dos animais usando um dispositivo de aplicação. Amostras de sangue venoso foram tomadas dos animais sob anestesia de isoflurano nos seguintes pontos de tempo após administração: 30 minutos; 1 h; 2 h; 4 h; 6 h; 8 h; 24 h; 28 h; 32 h e 48 h. Coagulação foi inibida usando heparina-Na e plasma foi gerado por centrifugação das amostras de sangue. Amostras de plasma foram analisadas para Vidofludimus através de LC-MS/MS e parâmetros fármaco – cinéticos foram calculados de acordo com o método trapezoidal linear de log misto.
[00149] Para examinar o sal de potássio, seis ratos Lewis fêmeas (peso de corpo de aproximadamente 200 g) foram tratados tanto com ácido livre Vidofludimus ou seu sal de potássio em um nível de dose de 30 mg/kg (equivalentes de ácido livre). Os compostos foram formulados em metil celulose 0,5% em solução salina tamponada com fosfato e os animais foram tratados através de gavagem oral. Amostras de sangue venoso foram tomadas dos animais sob anestesia de isoflurano nos seguintes pontos de tempo após administração: 30 minutos; 1 h; 2 h; 4 h; 8 h; 26 h; 33 h; 48 h e 72 h. Coagulação foi inibida usando heparina-Na e plasma foi gerado através de centrifugação das amostras de sangue. Amostras de sangue foram analisadas para Vidofludimus através de LC-MS/MS e parâmetros fármaco-cinéticos (AUC) foram calculados de acordo com o método de regra trapezoidal linear.
[00150] Biodisponibilidades orais dos sais foram avaliadas através de comparação de áreas sob as curvas de plasma – concentração – tempo (AUCs) e as concentrações máximas em plasma obtidas (valores Cmax) de Vidofludimus após administração do sal com aquelas observadas após administração do ácido livre. Estas razões são mostradas na Tabela 2.
Tabela 2: Comparação de parâmetros PK após aplicação oral de Vidofludimus a ratos Composto AUCinf/AUCinf, Cmax/Cmax, ácido livre ácido livre Ácido livre Vidofludimus 1 1 Sal de potássiot 0,96 1,09 Sal de cálcio 1,72 1,67 Exemplo 8
[00151] A batelada-GMP prévia da substância droga vidofludimus cálcio (IM90838; batelada RL01L156A1), usada em estudos de fase I, foi fabricada a partir do vidofludimus intermediário (VIDO-05; SC12267) na mesma instalação como a corrente batelada, isto é, Patheon DPx Fine Chemicals Regensburg GmbH – ResCom, Regensdburg, Alemanha. O vidofludimus intermediário usado foi fabricado por Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, Suécia.
[00152] Como a substância droga cálcio vidofludimus genericamente incorporou o solvente tetra-hidrofurano (THF) em níveis de aproximadamente 6000 a 10.000 ppm a última etapa do processo de fabricação foi otimizada de modo a reduzir o nível de THF.
[00153] Cálcio vidofludimus bruto foi tratado com etanol, formando um solvato de etanol intermediário que no tratamento com água rende o requerido polimorfo de cálcio vidofludimus como diidrato. Na substância droga final etanol está retido em níveis de aproximadamente 2.000 a 6.000 ppm o que é aceitável. O processo é descrito em seção 2.1.S.2.2.
[00154] Resultados do processo de laboratório preliminar são resumidos abaixo. Bateladas em escala de laboratório de aproximadamente 20 g de vidofludimus (VIDO-5) foram transferidas para cálcio vidofludimus através do processo descrito na seção
3.2.S.2.2. Resultados analíticos são resumidos na Tabela 1. Tabela 1: Resultados analíticos para bateladas de laboratório de cálcio vidofludimus (IM90838) No. de batelada.
JC3794 JC3800 JC3803
Teste Especificação Resultados Analíticos
Aparência Sólido branco Sólido branco Sólido branco Sólido branco
Identidade 1H-RMN Conforma com Conforma Conforma Conforma FTIR referência Conforma Conforma Conforma
Ensaio VIDO-06 98-102% Não determinado 100% 100,5% (IM90838; (HPLC)
Ensaio de cálcio 4,9-5,9% 5,2% 5,1% 5,3% (Titulação) (peso/peso)
Impurezas (% peso/peso) SC122191) ≤ 0,004% n,d, n,d, n,d, SC441072) ≤ 0,15% n,d, n,d, n,d, Impurezas desconhecidas < 0,05% (RRT < 0,05% (RRT 0,68) < 0,05% simples3) ≤ 0,1% 0,92) < 0,05% (RRT 0,92) (RRT 0,73) Impurezas totais ≤ 0,5% 0,040% 0,045% < 0,05% (RRT 0,92) 0,07%
Solventes residuais (HS-GC) THF ≤ 720 ppm 210 ppm 42 ppm 89 ppm Acetona ≤ 5,000 ppm n,d, 117 ppm 14 ppm Etanol ≤ 5,000 ppm 4,777 ppm 2,361 ppm 4,038 ppm
Metais pesados totais 4) n, det, 4) n, det, 4) n, det, 4)
Teor de água (KF) ≤ 5% 4,6% 5,1% 4,8% (peso/peso)
Ponto de fusão (DSC) Reportar 171,5°C 168,3°C 166,2°C n.d.: não detectado 1) SC12219 (VIDO-03; RRT 0.77, 2) SC44107: RRT 0.13, 3) reportar > 0,05%, 4) não determinado (n. det.) como não relevante; metais pesados totais foram determinados serem ≤ 20 ppm em vidofludimus e nenhuma impureza de metal adicional é esperada nas bateladas de laboratório.
[00155] Pode ser notado que as bateladas de laboratório de calico vidofludimus contêm THF abaixo de limite de diretriz de NMT 720 ppm; entretanto, o teor de etanol é determinado até aproximadamente 5000 ppm.
Nenhuma mudança em ensaio ou no nível de impureza é observada.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES1. Polimorfo cristalino branco A do sal de cálcio de um composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, e que apresenta uma razão molar de dito composto de acordo com Fórmula I para cálcio de 2 +/- 0,3.2. Polimorfo cristalino branco A do sal de cálcio de um composto, de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é definido por um padrão de difração de raios-x de pulverizado apresentando picos característicos expressos em graus 2 teta em +/- 0,2 dos valores mostrados abaixo: 2 teta = 5,91o, 9,64o, 16,78o, 17,81o, 19,81o, 25,41o3. Polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto, de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é definido por picos característicos, que apresentam 2 teta em +/-0,2 dos valores mostrados abaixo:Tabela 1: Lista de picos de polimorfo A de sal de Ca de vidofludimus Ângulo Valor d Intensidade 2-Teta ° Angstrom5.91 14.95 Vs6.83 12.93 Vw9.64 9.17 W11.33 7.80 W11.82 7.48 W12.98 6.81 Vw13.70 6.46 Vw14.27 6.20 Vw15.04 5.89 W15.44 5.73 Vw16.78 5.28 S17.81 4.98 M18.25 4.86 W18.58 4.77 Vw19.39 4.57 W19.81 4.48 W20.53 4.32 Vw21.26 4.18 Vw22.63 3.93 Vw23.16 3.84 Vw23.96 3.71 W24.73 3.60 Vw25.41 3.50 S26.12 3.41 W26.44 3.37 W27.25 3.27 W27.55 3.24 W28.45 3.13 W28.91 3.09 Vw29.29 3.05 W29.89 2.99 W30.77 2.90 W31.22 2.86 Vw31.60 2.83 W32.13 2.78 W33.25 2.69 Vw33.98 2.64 W34.48 2.60 W35.12 2.55 Vw4. Polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto, de acordo com Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é definido por padrão de difração de raios-x de pulverizado mostrado na Figura 1: 1000 800 600 Counts / s 400 200 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 °2Theta (Cu K-alpha Radiation) - 2 teta (radiação K-alfa Cu) Figura 1: PXRD de polimorfo A de Ca vidofludimus.5. Polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto, de acordo com a formula I ou um seu solvato e/ou hidrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é definido por um espectro de absorção FT Raman apresentando os seguintes picos característicos expressos em cm-1 1664, 1624, 1617, 1532, 1449, 1338 o espectro é mostrado na Figura 2:- número de onda – - nome de amostra – Figura 2: Espectro Raman de Polimorfo A de Ca vidofludimus.6. Polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto, de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é definido por um espectro de absorção de IR apresentando picos característicos expressos em cm -1 1980, 1659, 1584, 1335, 1145, o espectro é mostrado na Figura 3:%T 60 50 40 30 20352029572161 1980 1659 1640 1613 1598 1584 1556 1530 1526 1513 1487 1474 1448 1438 1410 1335 1310 1283 1261 1245 1228 1220 1196 1176 1162 1145 1125 1085 1051 1021 994 934 891 876 861 827 815 799 777 744 714 695 643 631 3500 3000 2500 2000 1500 1000 cm-1 Sam ple Nam e #777086 SC908838, Poly1, 40°C, V, 18h B1 00060810/K1 00044389- nome de amostra -Figura 3a: Espectro IR de polimorfo A de Ca vidofludimus, região completa 100 90 80 70 %T 60 50 40 30 2019801659 1640 1613 1598 1584 1556 1530 1526 1513 1487 1474 1448 1438 14101335 1310 1283 1261 1245 1228 1220 1196 1176 1162 1145 1125 1085 1051 1021 994934891 876 861 827 815 799 777 744 714 695643 6312000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 cm-1 Sam ple Nam e #777086 SC908838, Poly1, 40°C, V, 18h B1 00060810/K1 00044389- Nome de amostra - Figura 3b: Espectro IR de polimorfo A de Ca vidofludimus, região de impressão digital.7. Polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto, de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é definido por um espectro de 1H-RMN apresentando picos característicos expressos em ppm, 15,2, 8,3, 7,6, 7,5, 7,4, 7,2, 6,8, 3,8, 2,7, 1,6, sendo que o espectro é mostrado na Figura 4: Figura 4: Espectro 1H-RMN de polimorfo A de Ca vidofludimus.8. Polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto, de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é um hidrato com uma razão molar de um composto de acordo com a Fórmula I para água de cerca de 1:1.9. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, como definido em qualquer uma de reivindicações 1 a 8.10. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que apresenta um teor de THF de menos que 720 ppm.11. Polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto, de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.12. Uso de um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, como definido em qualquer uma de reivindicações 1 a 8, ou uma formulação farmacêutica, como definida na reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de uma doença selecionada do grupo compreendendo reumatismo, distúrbios imunológicos agudos, doenças autoimunes, doenças causadas por proliferação de células malignas, doenças inflamatórias, doenças que são causadas por infestações de protozoários em humanos e animais, doenças que são causadas por infecções virais e Pneumocystis carinii, fibrose, uveíte, rinite, asma, ou atropatia.13. Uso de um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou uma formulação farmacêutica, como definida na reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de uma doença selecionada do grupo compreendendo onde a doença ou uma indicação terapêutica é selecionada do grupo compreendendo reações de enxerto versus hospedeiro e hospedeiro versus enxerto, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, lupus eritematoso, doença inflamatória de intestinos e psoríase.14. Processo para fabricação de um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: . prover um Ca-Vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato, preferivelmente um polimorfo cristalino do sal de Ca de vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato; . lavar sal de cálcio de Cálcio-vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato com um solvente orgânico aprótico preferivelmente selecionado do grupo compreendendo DMF, DMSO, NMP, THF, Acetona, Dioxano, 2-metil-THF ou (Metanol/CH2Cl2 (1:3)), preferivelmente acetona; e . obter pasta de Cálcio-vidofludimus ou um seu solvato e/ou um hidrato isolado obtido em um solvente alcoólico e adicionando água à pasta.15. Processo para fabricação de um polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) adicionar, a uma mistura de hidróxido de cálcio e ácido livre de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato, de um solvente orgânico e água; (b) agitar suspensão obtida na etapa (a) até ser obtida uma solução; (c) evaporar pelo menos parcial o dito solvente orgânico e água para obter uma suspensão do sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato; (d) adicionar um solvente orgânico aprótico, inteiramente misturável com água, à dita suspensão do sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato obtido em etapa (c);(e) agitar a suspensão obtida em etapa (d); (f) recuperar sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato a partir da mistura obtida em etapa (e); e (g) lavar o sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato obtido em etapa (f) com o solvente orgânico aprótico mencionado na etapa (d); (h) obter pasta de sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato isolado obtido em etapa (g) em um solvente alcoólico a 15-80°C; (i) adicionar água à pasta obtida na etapa (h) a 15-85°C; (j) recuperar o sal de cálcio de um composto de Fórmula I ou um seu solvato e/ou hidrato a partir da mistura obtida na etapa (e); e k) lavagem de sal de cálcio de um composto de acordo com a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato obtido na etapa (j) com o solvente orgânico aprótico mencionado na etapa (d).16. Processo para fabricação de um polimorfo cristalino, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que após etapa (g) e etapa (k), é adicionada uma etapa de secagem, e, opcionalmente, de forma subsequente, uma etapa de moagem e, opcionalmente, de forma subsequente, é adicionada uma etapa de recristalização.17. Processo para fabricação de um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que após a etapa (b) e antes de etapa (c), a solução é filtrada, e, então, o filtro é lavado com o dito solvente orgânico.18. Processo para fabricação de um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que a suspensão da etapa (a) é aquecida a 25-30°C.19. Processo para fabricação de um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que a suspensão na etapa (e) é aquecida a 15-25°C.20. Processo para fabricação de um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer uma de reivindicações 14 a 19, caracterizado pelo fato de que o dito solvente orgânico é selecionado do grupo compreendendo DMF, DMSO, NMP, THF, acetona, dioxano, 2-metil- THF ou (metanol/CH2Cl2 (1:3)).21. Processo para fabricação de um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizado pelo fato de que o dito solvente orgânico aprótico é selecionado do grupo compreendendo DMF, DMSO, NMP, THF, acetona, dioxano, 2- metil-THF ou (metanol/CH2Cl2 (1:3)), preferivelmente, acetona.22. Polimorfo cristalino branco A do sal de Ca de um composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I ou um seu solvato e/ou um hidrato com uma razão molar, que apresenta uma razão molar de um composto de acordo com a Fórmula I para cálcio de 2 +/- 0,3, e é obtenível através de um processo, como definido em qualquer uma de reivindicações 14 a 21.
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