JPS5910566A - ヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノ誘導体、その製造法およびそれを有効成分とするカルシウム「きつ」抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ　−　ＯＲ’ （式中、Ｒ１は炭素数１〜５の直鎖状または分岐鋼状の
非置換または水素原子のひとつがアルコキシ基で置換さ
れたアルキル基；Ｒ２は非置換フェニルまたはニトロ基
で置換されたフェニル基；Ｒ３は水素原子、炭素数１〜
４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、該アル
キル基は非置換または１以上の水素原子がアルコキシ基
またはフッ素原子などで置換されている；Ｒ４は水素原
子、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基
であり、該アルキル基は非置換または水素原子のひとつ
がアルコキシ、カルバルコキシ（　ｃａｒｂａｌｋｏＸ
ｙ）、ジアルキルアミノ、１−アリールまたは１−へテ
ロアリールピペラジニル、アリールもしくは少なくとも
ひとつのＮ，　Ｏ，　Ｓ原子を有する５〜６員異項環、
たとえば１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、イミダゾリル、
イミダゾリニル、ヂエニル、チアゾリル、１，２．５−
またはＲ２，４　−　）リアゾリルなどであり、これら
異項環はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ア
シルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
バルコキシ、ヒドロキシ、二１・Ｉｌル、ニトロ、Ｓｏ
ｎ−アルキル（ｎは０または１〜２）、トリフルオロメ
チルでモノまたけジー置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４はアルケニｈ−３５たけ炭素数６〜６のシクロアル
キル基−ｒある）で示される１，４−ジヒドロピリジン
のヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノ誘導体、そ
のエナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオアイソ
マー、Ｉｍ＋およびｆＺ）一アイソマー、それらの桑理
学的に許容しうる酸との塩に関する。

本発明はまた、６−アシルー１，４−ジヒドロピリジン
を式：　Ｈ２Ｎ−０−Ｒ’（式中、Ｒ４は前記と同じ）
で示されるヒドロキシルアミンと反応させ、えられる混
合物中の（Ｅ）および（２）一ステレオアイソマーを同
定し、（Ｅ）および（２）の２つのうち少なくともひと
つを純粋な状態で単離することからなる式ｒｌ）で示さ
れるヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノ誘導体の
製造法に関する。

出発物質として用いられる式：Ｈ２Ｎ−Ｑ−Ｒ’　で示
されるＯ−置換のヒドロキシルアミンは公知の方法、と
くに相当するＲ’　−　０　−　Ｎ−７タルイミドを糸
υ和な条件下に酸で処理してヒドラジノリシス（　ｈｙ
ｄｒａｚｉｎｏｌｙｓｉｓ　）することによって製造し
てよしもなお、かかる反応はつぎに示す反応式にしたが
って進行する。

Ｈ２Ｎ　−　ＯＲ’・ＨＯｌ （式中、Ｒ４は前記と同じ、Ｘはハロゲン）また本発明
の化合物をうるに用いられるヒドロキシルアミン化合物
は、とくにＲ４が塩基性基を有するばあいにはつぎに示
す反応式にしたがってア七トンオキシムから製造しても
よい。

本発明の弐ＩＩ）で示される化合物の具体例としてはつ
ぎのようなものがあげられる。

メチル２．６　−　（ジメチル−３−（１−ヒドロキシ
イミノ）一エチル−４−（３〜ニトロフエニル）−１．
４−ジヒドロビリジン−５−カルボキシレート、メチル
２．６−ジメチル＝３−（１−メトキシイミノ）エチル
−４−（３−　ニトロフェニル）　−　１．４−ジヒド
ロビリジン−５一カルポキシレート、メチル２，６−ジ
メチル−３−（１−エトキシイミノ）エチル−４−（３
−ニトロフェニル）−１、４−ジヒドロビリジン−５−
カルボキシレート、メチル２，６−ジメチル−３−（１
−イソプロポキシイミノ）一エチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−’１．４ージヒドロピリジンー５ーカルボ
キシレート、メチル２，６−ジメチル−６−（１−ｎ−
プヂロヤシイミノ）　　　′エチル−４−（６−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボキ
シレート、メチル２，６−シメチルー３−（１−（２−
エトキシ）−エトキシイミノ）−エチル−４−（３−ニ
トロフェニル）１．４−ジヒドロピリジン−５−カルボ
キシレート、メチル２．６−シメチルー３−（１−アリ
ルオキシイミノ）エチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボ・キシレート
、メチル２，６−シメチルー５−（１−ベンジルオキシ
イミノ）エチル−４−（５−ニトロフェニル）−１，４
−シヒドロヒリシンー５−カルボキシレート、メチル２
，６−シメチルー１Ｓ−（１−シクロペンチルオキシイ
ミノ）−エチル−４−（５−二トロフェニル）−１，４
−シヒトロヒリシンー５−カルボキシレート、メチル２
．６−シメチルー３−（１−エトキシカルボニル）メト
キシイミノ−エチル−４−（５−ニトロフェニル）−Ｌ
４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシレート、メチル
２，６−シメチルー５−　（１−（２−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エトキシイミノ）エチル−４−（５
−ニトロフェニル’）−１４−ジヒドロピリジン−５−
カルボキシレート、メチル２，６−シメチルー５−（２
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキシイミノ〕エチル
−４−（５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−５−カルボキシレート、メチル２．６−シメチル
ー６−（１−（２−ピペリジノ）エトキシイミノ〕エチ
ル−４−（５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボキシレート、メチル２，６−シメチ
ルー５−　（１−（２−エトキシ）エトキシイミノ−２
−メトキシ〕エチル−４−（３−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシレート。

つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない
。

なお、実施例中において融点（ｍｐ）はキャピラリー管
中でＢ”ｕｃｈｉ装置を用いて測定し、値は未補正のま
まである。紫外線吸収（ＵＶ）スペクトルはＶａｒｉ簡
０ＡＲＹ　２１０装置を用いて測定した。２皿スペクト
ルはＶＡＲＩＡＮ　６０　ＭＨｚ装置を用い、ＴＭＥＩ
を内部標準として指示溶媒中で測定した。

実施例１ 〔メチル２，６−シメチルー３−　（１−ヒドロキシイ
ミノ）エチル−４−（＋−二トロフェニル）−ｔ、４−
ジヒドロピリジン−５−カルボキシレート　（以下、０
２２７Ａという）の製造〕バーーマイエル（Ｈ，Ｍａｙ
ｅｒ）ら（Ａｒｚｎｅｌ、ｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、、５１
　（１）、４０７　（１９８１）　）の方法にしたがっ
て製造したメチル２．６−シメチルー６−アセチルー４
−（５−二トロ７ヱエルー１．４−ジヒドロピリジン−
５−カルボキシレート２０Ｆ　（０，０６０５モル）と
ジメチルスルホキシド（ＩＭＳＯ）　２ＱＱ　ｙ、ｌ中
のピリジン１０９　（０，１２６モル）との混合物を室
温で約１８日放置した。

ついで溶液を水に注ぎ塩化メチレンで抽出し、有機層を
水で洗浄し、乾燥したのち少容敞まで濃縮してはぼ純粋
なヒドロキシイミノ誘導体の沈殿６ｇをえた。ジクーロ
エタンから再結晶して純粋な目的物をえた（　ｍｐ　１
９４〜１９５°０）。

Ｕｖ：λｍａｘ　６５７１ｒ１１（ε−７，１Ｓ８０）
Ｐ）１！Ｒ（ＩＭＩＯ−δ６）　：δ１．８１（ｆ！、
５Ｈ，−０−ＯＨ３）、２．００（ｓ、５Ｈ，−０−Ｏ
Ｈ３）、２．５０（ｓ、　ＥｒＨ，−０−ＯＨｓ　）、
３．５７（ｇ、３Ｈ，０ＧＨ３）、４．８３（８、ＩＨ
，０４Ｈ）、７．４Ｓ−７，７３（ｍ。

２Ｈ１−ＯＨＢｒ）、八８ｇ−８，１５（ｍ、　２Ｈ。

＝ＯＨａｒ）、８．５！ｌ　（ｓ、　１Ｈ１ＮＨ）、１
０．６２　（ｅ、ＩＨ，ＯＨ） 元素分析値：０□ヮＨ工、Ｎ３０．（５４５，３２とし
て）理論値ｃ％）：Ｃｌ５９．１２　１（５，５５Ｎ１
２．１６実測値（％）：ｏ５Ｂ、９２　　）１５．６４
　　Ｎ１２．０３実施例２ 〔メチル　２，６−シメチルー５−　（１−メトキシイ
ミノ）エチル＝４−（５−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジンー５−カルボキシレート　（以下、０
２２１Ａという）の掴造〕メチル２，６−シメチルー３
−アセチル−４−（６−ニトロフェニル）−Ｌ４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボキシレート２２．８ｇ（０，
０６９モル）、ピリジンＩＬ９１りおよびＯ−メチル−
ヒドロキシルアミン塩酔塩８．０８ｐ（０，０９７モル
）の混合物をメタノール２８０＋ｙ＋ｊ中で１５時間還
流した。反応混合物を蒸発乾固し、油状残渣をイソプロ
パツール３０ｍ１に溶かし　５０ａで１時間放置した。

少敞の未反応の６−了セチル誘導体をｐ去し、反応混合
物を蒸発乾固したのち塩化メチレンに溶解した。水洗後
乾燥し、濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレンで溶出）して精製した。２種のステ
レオアイソマーを含むフラクションを別々に集めた。反
応中により多く形成された方のステレオアイソマーをシ
クロヘキサンかう再結晶した（　ｍｐ　１２８〜１３０
°Ｃ）。

Ｕｖ：λｍａｘ　３３９ｍｍ　（ε−６，８８０）ＦＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−δ６）　：δ４．８３（ｅ、１ｌ−０−
ＯＨ３）、２．ｏｏ　（ｇ、３Ｈ，−０−ＯＨ３）、２
．５３　（ｔｓｌ　ＡＨ，−０−ＯＨ３）、３．５７　
（ｓ、　３Ｈ１００Ｈ３）、６．７３（日、ＡＨ，Ｎ−
００Ｈ３）、４．８６（日、ＩＨ。

０４Ｈ）、７．４０−７．７７　（ｍ、　２Ｈ，−０Ｈ
ａｒ）、７．８０−８．１７　（ｍ、２Ｈ％　−ＯＨａ
ｒ）、８．６５　（ｓ、　ＩＨ，ＮＨ） 元素分析値＝Ｃ□８Ｈ２□Ｎ３０．（３５９，３８とし
て）理論値（％）：０６０．１６　　Ｈ５，８９Ｎ１１
．６９実測値（％）：０６０．０１　　Ｈ５，９８Ｎ１
１．５６その他のステレオアイソマーは純粋な形では単
離されなかったが、最初のアイソマーとの混合物の形で
のみみとめられた。肪スペクトルにおいては、二重結合
の隣のメチル基のプロトンと以下に示す他の値はともに
上ヘシフトした。

ＦＭＲ（ＤＭｓｏ−δ６）　：δ１．７０（ｓ、ｉ、−
０−ＯＨ３）、４．７０（ｓ、１Ｈ１０４Ｈ）、８．５
０　（日、１Ｈ，ＮＨ）元素分析値：Ｃ工８Ｈ２□Ｎ３
０５　（３５９，３８として）理論１直（％）：０６０
．１６　　　Ｈ５，８９Ｎ１１．６９実測値Ｃ％）：０
６０．２２　　Ｈ６，０１Ｎ１１．５０実施例６ （ａ）　（Ｎ−エトキシ−フタルイミドのＷｅ）Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド２４９　（０，１４７モル）ヲ１
７Ｍ５０１２０　ｍ／に加え４０°Ｃで完全に溶解する
まで暖めた。ついで８０°０で加熱しながら酢噛ナトリ
ウムＥ水ＫｔｌｆＡ　２５．９ｇ（０，１７６モル）と
エチルプロミド１５．９２ｍ／　（０，２１モル）を加
えた。２時間１５分後、反応混合物をクロロホルム６０
０ｍ１で希釈し、１０％重炭酸カリウムで洗浄したのち
乾燥した。

溶媒を除去するとＮ−エトキシ−フタルイミド１９．６
９（収率６８．７％）かえられた（ｍｐ　９５〜９７°
０）（Ａ、　Ｒｏｕｇｎｙら、Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ、　
Ｏｈｊ、ｍ、　Ｆｒ、　８３３頁（１９７６））。

（ｂ）〔０−エチル−ヒドロキシルアミンの製造〕（ａ
）でえられた生成物１６．７ｇ（７１，７ミリモル）を
エタノール６５ｍ１に溶かした温溶液にヒドラジン水和
物３．５９９　（７１，７ミ’）モル）を加えた。反応
混合物を２０分間加熱し、ついで６７％塩醐８゜８７ｍ
１を加え、さらに２０分間加熱した。水２５４ｍＡを加
え、反応混合物をさらに２０分間加熱し、ＯｏＯまで冷
却したのち濾過し、無水アルコールで洗浄した。母液を
乾燥し、残渣をエタノール１００ｍｔに溶解し、不溶性
のものは濾過し、母液を乾燥した。かくしてえられた固
体を沸騰酢酸エチルで洗浄し、濾過して０−エチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩６９（収率８６％、ｍｐ１２０〜
１２５°０）をえた（　Ｂ、　Ｊ、　Ｒ，Ｎ１ｏｏｌａ
ｕｓ　ら、Ａｎｎ、　Ｏｈｉｍ、　５３．２８１（１９
６Ｍ）によればｍｐ１２５〜１２７°０）。

（Ｃ）　（メチル２＃６−シメチルー３−（１−エトキ
シイミノ）エチル−４−（３−ニトロ７エエル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシレート（以下、
０２１！１５Ａという）の製造〕出発物質として０−エ
チル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いたほかは実施例
２と同様に反応を行ない、シクロヘキサンから再結晶し
て目的物をえた（ＩＴｒｐ１２３〜１２５°Ｃ）。この
ものを高速液体りｐマドグラフィー（以下、ＨＰＬＯと
いう）および弧で分析した。えられた化合物はその大部
分（９５％を超える）が２種のステレオアイソマーのう
ちの１種であった。

Ｕｖ：λｍａｘ　３３９　ｎｍ　（ε−７，３７７）Ｆ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　：δ１　、１０　（ｔ、　３
Ｈ，−０−ＯＨ３）、１．８５　（ｓ、３Ｈ１−０−Ｏ
Ｈ３）、２．００　（＋、３Ｈ，−０−ＯＨ３）、２．
３３（８，１ｌ−０−ＯＨ３）、３．５７（白、３Ｈ１
ＯＯＨ３）、３．９７　（ｑ、２Ｈ，０ＯＨ２）、４．
８０（ｓ、１）１．０４Ｈ）、７．４６−７．７３（ｍ
％　２Ｈｓ　−ＯＨａｒ）、八８３−８．１７　（ｍ、
２Ｈ，＝ＯＨａｒ）、８．５７　（ｓ、ＩＨ％ＮＨ）元
素分析値：　Ｏ□、Ｈ，Ｎ３０５（３７５，５６トＬテ
）理論値（％）：ｏ６Ｌ１２　　Ｈ６，２１Ｎ１１．２
５実測値（％）：　ａ　６ｏ、９４　　Ｈ６，３４Ｎ　
１０．９０その他のステレオアイソマーはつぎに示すＰ
ＭＲスペクトルのシグナルによって同定した。

δ　１．７０（ｓ、５Ｈ，−０−ＯＨ３）、５．４３　
（ｓ％　５１１．０ＯＨ３）、４．７０　（ｅ、ＩＨ，
０４Ｈ）、８．４３（ｇ、ＩＨ，ＮＨ）実施例４ 〔メチル２．６−シメチルー３−（１−（エトキシカル
ボニル）メトキシイミノ〕エチル−４−（６−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシ
レート（以下、０２５４Ａ　という）の製造〕 エチル了ミノオキパシアセテートを用いたＧ士カは実施
例２と同様にして淡黄色の油状物をえれＨＰＩＩＯ分析
では９７．６％の領域で単一ヒ°−りが示された。

ＰＭＲ（」沼ｏ−ａ６）　　：　δ　１．２０　（ｔ、
ｉ、０Ｈ３）、１．９３　（ｅ、ろＨｌ−ｏ　−０Ｈ３
）、２．００（ｓ、３Ｈ，−（１−ＯＨ３）、２．３０
（ｅ、５Ｈ，籾−０Ｈ３）、５．５６　（１３Ｈ，０Ｏ
Ｈ３）、４．１０　（ｑ　−２Ｈ−００Ｈ２）、４．５
３（ｅ、２Ｈ，０ＯＨ２００）、４．７７　（ｅ、ＩＨ
，０４Ｈ）、八５７−７．７７（ｍ、２Ｈ１−ＯＨａｒ
）、７．８０−８．１７　（ｍ、　２Ｈ，＝ＯＨａｒ）
、８．６５　（ｅ、１Ｈ，、ＮＨ） 元素分析値：０２□Ｈ２，Ｎ３０７（４５１，４５とし
て）理論値Ｃ％）　：　０５Ｂ、４６　　Ｈ５，８５Ｎ
　９．７５実測値慎’）：　０５Ｂ、６４　　Ｈ５，９
６Ｍ　９．５２ＨＰＬＯでは分離できなかったこん跡程
度のその他のステレオアイソマーをつぎに示す関スペク
トルのシグナルに基づいて検出した。

δＬ８０　（ｇ、３Ｈ１−ｏ　−０Ｈ３）、３．４３　
（ｓ、３Ｈ，０ＯＨ３）、４．４０（ｓ、２Ｈ，０ＯＨ
２００）、４．８７　（ｓ、ＩＨ，０４Ｈ）、８．４６
（日、ＩＨ，冊） 実施例５ （ａ）（２−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミ
ノ）エトキシ〕−１，６−イソインドリンジオンの＊ａ
）２−ヒドロキシ−１，３−イソインドリンジオン（Ｎ
−ヒドロキシ−フタルイミド）　６．５４９　（０，０
４モル）ヲ含むアセトニトリル１００ｍ１にトリエチル
アミン５．５５ｍ／　（０，０４モル）およびベンゼン
６０１１１を中の１−クロロ−２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ〕−エタン０．０４２５モル（ＫＯＨ水
溶液を加えて塩酸塩からえた）を加えた。えられた溶液
を、とド冒キシーイツインドリンジオンの消失を）ＩＰ
ＩＩＯによってコン）ａ−ルしながら還流した。３時間
後、反応混合物を沖過し、出発時の体積の１／３まで濃
縮し、塩化メチレン２００ｍ／！で希釈し、重炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、えられた油状
残渣（８，９１ｇ）を沸騰シクロヘキサンに溶解した。

溶液を瀝過し、蒸発乾固して油状物質８．６ｇをえた。

このものはＨＰＩＩｏ分析したところ純粋であった。

ＦＭＲ（ＯＤＯｊ３）　：δ２．３０　（Ｉｌ、　ｇＨ
％Ｎ０Ｈ３）、２．９０　（ｔ、　２Ｈ。

０Ｈ２Ｎ）、６．６５　（ｓ、　２Ｈ％ａｒ、　０Ｈ２
Ｎ）、４、・３７　（ｔ、　２Ｈ，０ＯＲ２）、７．３
０　（ｅ、　５Ｈ１ｍＯＨａｒ）、７．６５−７．９５
　（ｍ、４Ｈ，−０Ｈａｒ） 元素分析値：０□８Ｈ工。Ｎ２Ｏ３（ｓ　１．０．３６
として）理論値（蜀：　０６９．６６　　Ｈ５，８５Ｎ
　９．０２実測値（％）：ｏ６９．４８　　Ｎ５．９５
　　Ｎ８．９０（ｂＨ２−（アミノキシ）−Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル−エチルアミン塩酸塩の製造〕 前記実施例５−（ａ）でえられた化合物８．７６゜（０
、０２８２モル）を無水エタノール２５ｍ１に溶解した
。

溶液を加熱還流し、充分に攪拌しながら１００％ヒドラ
ジン水和物１．３６９　（０，０２７モル）を加えると
、即沈殿が析出した。６分間沸騰させたのち、濃塩酸４
．１ｍｌを加え、さらに１０分間還流した。

この間に反応混合物は実質的により一層流動的となった
。ついで水ｊＱｍ／を加え、反応混合物を氷水浴で冷却
した。濾過して７タリツクヒドラジドを除き、溶液をＳ
縮して乾固した。かくしてえられた固体を沸騰酢酸エチ
ルで数回洗浄し、上澄液をデカントした。えられた生成
物６．６ｇを過塩素酸滴定とヨウ素滴定の両方で調べた
。

つぎにＴＭｓＯ−（１６中で行なったＰＭＲ分析の結果
を示す。

δ２．７３　（８、ＡＨ，鮎Ｈ３）、！１．４８　（ｔ
、２Ｈ，ＣＨ２１！り、４．４７　（ｇ、２Ｈ％ａｒＯ
Ｈ２Ｎ）、４．６７　（ｔ、　２Ｈ１ＯＯＨ２）、７．
５’Ｆｒ−７，８３（ｍ、　５Ｈ，−０Ｈａｒ）元素分
析値：Ｃ工。Ｈよ。Ｎ２０・２ｕａ／（２５３，１７と
して）理論値（％）：ｏ４７．４４　　Ｎ７．１６　　
Ｎ１１．０６　０１２Ｂ、００実測値（％）７０４７．
２４　　Ｎ７．２４　　Ｎ１０．８９　０７２７．８１
相当する塩基は淡黄色の油状物であった。

ＰＭＲ（０］Ｘ１１３）：δ２．２７　（ｓ、ｉ％ＮＯ
Ｈ，）、２．６１　（ｔ、　２Ｈ１ＯＨ２Ｎ）、Ｌ５Ｍ
　（ｓ、２Ｈ％ａｒ　０Ｈ２Ｎ）、Ｌ８０　（ｔ、　２
Ｈ，０ＯＨ２）、７．３３（ｓ、５Ｈ１アｏ’ｖチツク
ス）（Ｃ）〔メチル２，６−シメチルーＡ−（１−（２
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ）エトキシ−イミ
ノ〕エチル−４−（５−二トロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−５−カルボキシレート　（以下、０２
２４　Ａという）の製造〕メチル２．６−シメチルー６
−（アセチル−４−（６−二トロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−５−カルボキシレート　（０，０１
２５モル）、２−（アミノキシ）−Ｎ−フェニル−メチ
ル−゛Ｎ−メチルーエチルアミン塩酸塩（０，０１２５
モル）およびピリジン（０４７５モル）を用いたほかは
実施例２と同様にして淡黄色の油をえた。これをイソプ
ロピルエーテルに溶カシ、しばらくしてから呻１２７〜
１２９°０の結晶を分離した。えられた生成物をＨＰ］
ｊＯおよびＰＭＲで分析した。該生成物はその９０％を
超える分が２種のステレオアイソマーのうちの１種から
なっていた。

Ｕｖ：λ２４６ｎｍ（ε−１６，２５５）、λ３４１ｎ
ｍ（ε−７，１５５）ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　：δ
１．８５　（ｓ、　５Ｈ，・Ｏ−０Ｈ３）、１．９７（
Ｅｌ、ＡＨ，−０−ＯＨ３）、２．１５　（ｅ　−ＡＨ
％Ｎ０Ｈ３）、２−５０　（ｓ−６Ｈ−−０−ＯＨ３）
、２．５０（１゜２Ｈ１ＯＨ２Ｎ）、５．４５（ｓ、２
Ｈ，Ｎ０Ｈ２ａｒ）、Ｆｌ、５５（１１１，６Ｈ１ＯＯ
Ｈ３）、４．０７　（ｔ、２Ｈ。

００Ｈ２）、４．８０　（ｓ、ｉＨ，０４Ｈ）、７．６
０（８，５Ｈ，＝ＯＨａｒ）、７．４０−７．７３（ｍ
。

２Ｈ，−ＯＨａｒ）、７．８０−８．１５　（ｍ、２Ｈ
。

＝ＯＨａｒ）、８．６０　（ａ、ＩＨ，ＮＨ）その他の
アイソマーはつぎに示すＰＭＨのシグナルで同定した。

δ１．６Ｂ（ｓ、ｂＨ，、−ｏ−ａｌ（３）、４．７０
　（ｓ、ＩＨ，０４Ｈ）、８．４７　（Ｑ、ＩＨ，ＮＨ
） 元素分析値：　０２７Ｈ３２Ｎ４０５（４９２，５８と
して）理論値（％）：ｏ６５．８４　　Ｈ６，５５Ｎ１
１．３７実測＠（％）：０６５．８８　　Ｈ６，４８Ｎ
１１．１４叙上の実施例の方法と実質的に同様にして、
第１″Ａ中に示す〇−置換ヒドロキシルアミンを製造し
た。

また、かかるヒドロキシルアミン化合物は以下に示す。

−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルヒドロキシ
ルアミンを製造する方法と類似の方法で製造してもよい
。

アセトンオキシム７Ｊ１９（０，１％　ル）、２−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩１５．８４４
　、　（０，１１％ル）、炭酸カリウム４１．４６９（
０，５モル）およびトルエン１５０ｍ１ｌの混合物を２
０時間加熱還流した。冷却後、固体生成物を濾過し、母
液を濃縮して２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアセト
ンオキシム１０．７７９を油としてえた。えられた油を
１０％塩ｒＭ８５ｍｌと反応させ、混合物を２２時間加
熱還流した。えられた反応混合物を濃縮し、残渣を温エ
タノール中に溶解し、濁りが生じるまでジエチルエーテ
ルを加えた。混合物を冷却し、濾過して２−（ＮＩＮ−
ジメチル）−エトキシアミンニ塩酸塩４．（収率６１％
）をえた（ｍｐ１７８〜１８２°ａ）（７−ｋ　・シー
ービーターソン（Ｒ，Ｏ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　）１Ｊｏ
ｕｒｎ、　Ｐｈａｒｍ　、　Ｓｏｉ、　、５８．１４１
（１９６９）ではｍｐ　１８０〜１８２°ａ）。

叙上の実施例で用いた方法と類似の方法を用いて本発明
の式（１）で示される他の化合物を製造した。これらを
まとめて第２表に示す。

本発明の化合物を一連の毒性試験および薬理試験で評価
した。つぎにその方法および結果をまとめて示す。

〔方法〕

（マウスにおける静脈投与したばあい）毒性）チャール
ズリバー社から入手した雄性ＯＤ１マウス、体重２５．
を用いた。供試化合物をジメチルスルホキシドに溶解し
、体重１０．あたり０．０１１ＴＩｅ全静脈投与した。

投与後７日のＬＤ５ｏ値をリツチフイールドーウイルコ
クソン（Ｌｉｔｃｈｆｉθｌ（１−Ｗｉｌｏｏｘｏｎ　
）　（イクスペリメンタンセラビューティツクス（Ｋｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、９
６．９９（１９４９７）の方法にしたがって算出した。

（モルモットの結腸紐におけるカルシウムに対する拮抗
作用） 平均体重４５０９のハートレイ　アルピノ　（）ｌａｒ
ｔｌｅｙａｌｂｉｎｏ　）モルモットを用いた。予め脱
分極した結腸紐（ｔａｅｎｉａ　ｃｏｌｉ　）をＮａｕ
ｎｙｎ　５ｏｈｙｎｉｅｄ、　Ａｒｃｈ　、　Ｉ’ｈａ
ｍａａｏｌ　。

５１８．２３５　（１９８２）の方法にしたがって０ａ
Ｏ１２のシングル　サブマキシマール（ｓｕｂｍａｘｉ
ｍａｌ　）　濃度１０″′３Ｍで２０分毎に刺激するこ
とによってカルシウム拮抗作用を測定した。供試化合物
を１０分間叙上のプレバレージョンと接触させた。最大
抑制の割合（（転）からＢＤ５ｏ値を算出した。

〔結　果〕

結果をまとめて第３表に示す。

第６表 第６表から明らかなように、本発明の化合物は優れたカ
ルシウム拮抗作用を示し、それゆえ高血圧症、種々の型
のアンギナ（ａｕｇｉｎａ　）、虚血、その他の心臓血
管疾患などの治療および予防に有用である。

供試化合物のうち、０２６５Ｂ１０２４６ＢＳ（ｒ２４
７Ｂ％０２７０Ｂ。

０２２４Ａは組織をくり返し洗浄してもどんどん増加す
るＯ　ａ　０１２による収縮（ｃｏｎｔｙａｃｔｉｏｎ
ｌｌ　）を抑制した。組織洗浄後にもかかる抑制現象が
みられるため、カルシウム拮抗作用の”５０値は、抑制
の出現時間から独立してえられる最大抑制を考慮して求
めた。さらに、本発明の化合物が比較例の化合物に比し
て平均して毒性が低く、かつ極めてカルシウム拮抗作用
が高いことから、本発明の化合物は、比較例に比してよ
り好ましい治療効果を示すことがわかった。

本発明はまた式（１）で示されるエステルの治療用途に
関連した産業上の目的をすべて抱含するものである。し
たがって、本発明は予め決められた量の本発明のエステ
ルまたはその塩を含有する医薬の処方に関する。本発明
の化合物は経口投与されても非経口投与されてもよく、
たとえば錠剤、カプセル剤、水素化分散性粉末剤を含む
小分包剤、注射用バイアル剤などの形態があげられる。

本発明の化合物は成人に１日１〜６回、１０〜１００ｍ
ｐ投与しつる。

第１−頁の続き 優先権主張　＠１９８３年５月１１日■イタリア（ＩＴ
）■２１０４４Ａ／８３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（Ｉ）； （式中、Ｒ１は炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状の
   非ｉｎ換またはアルコキシ基で置換されたアルキル基；
   Ｒは非置換フェニルまたはニド田基で買換されたフェニ
   ル基；Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４の直鎖状または分
   岐鎖状のアルキル基であり、該アルキル基は非置換また
   は少なくともひとつのアルコキシ基またはフッ素原子で
   置換されているかあるいはアルコキシ基およびフッ素原
   子の両方で１〃換されているりＲは水素原子、炭素数１
   〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、該ア
   ルキル基は非置換またはアルコキシ、カルバルコキシ、
   ジアルキルアミノ、１−アリールマタは１−ヘテロアリ
   ールピペラジニル、アリールもしくけ少なくともひとつ
   のＮ、Ｏ１Ｓ原子を有する５〜６員異項環で置換されて
   いるか、あるいはＲ４はアルケニルまたは炭素数３〜乙
   のシクロアルキル基である）で示される化合物およびそ
   のエナンチオマー、う七ミ化合物、ジアステレオアイソ
   マーおよびＣＢ）および（Ｚ）−アイソマーまたはそれ
   らの薬理学的に許容しつる酸との塩。 ２　　Ｒ４がアリールまたは単環異項環で置換された炭
   素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状アルキル基である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物およびそのエナンチオ
   マー、ラセミ化合物、ジアステレオアイソマーおよび（
   Ｋ）および（Ｚ）−アイソマーまたはそれらの薬理学的
   に許容しうる酸との塩。 ６　前記単項異項環が１−ピペリジニル、４−モルポリ
   ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、イ
   ミダゾリル、イミダゾリニル、ヂエニル、チアゾリル、
   １，２．３−）リアゾリル、１、２．４−　）リアゾリ
   ルであり、該単項は非置換またはアルキル、アルコキシ
   、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、
   ジアルキルアミノ、カルバルコキシ、ヒドロキシ、ニト
   リル、ニトロ、５Ｏｎ−アルキル（ｎは０またけ１〜２
   ）またはトリフルオロメチルでモノまたはジ置換されて
   いる特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそのエナ
   ンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオアイソマーお
   よび（Ｅ）および（Ｚ）−アイソマーまたはそれらの薬
   理学的に許容しうる酸との塩。 ４５−アシル−１，４−ジヒドロピリジンを式：ＨＮ−
   ０−Ｒ（式中、Ｒ４は炭素数１〜４の直鎖状または分岐
   鎖状のアルキル基であり、該アルキル基は非置換または
   アルコキシ、カルバルコキシ、ジアルキルアミノ、１−
   アリールまたは１−ヘテロアリールピペラジニル、アリ
   ールもしくは少なくともひとつのＮ、　Ｏ，Ｓ原子を有
   する５〜６員異項環で置換されているが、あるいはＲは
   アルケニルまたは炭素数６〜６のシクロアルキル基であ
   る）で示されるヒドロキシルアミンと反応させ、（Ｅ）
   および（Ｚ）−ジ（式中、Ｒ１は炭素数１〜５の直鎖状
   または分岐鎖状の非置換ま７こはアルコキシ基で置換さ
   れたアルキル基；Ｒは非置換フェニルまたはニトロ基で
   置換されたフェニル基ｉ　Ｒ３ハ水素原子、炭素＠１〜
   ４の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、該アル
   キル基は非置換または少なくともひとつのアルコキシ基
   またはフッ素原子で置換されているかあるいはアルコキ
   シ基およびフッ素原子の両方で置換さされている；Ｒ４
   は前記と同じ）で示される化合物およびそのエナンチオ
   マー、ラセミ化合物、ジアステレオアイソマーおよび（
   Ｅ）および（Ｚ）−アイソマーまたはそれらの丑理学的
   に許容しうる酢との塩の制進法。 （式中、Ｒけ炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状の非
   置換またはアルコキシ基で置換されたアルキル基；Ｒは
   非置換フェニルまたはニトロ基で置換されたフェニル基
   ；Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖
   状のアルキル基であり、該アルキル基は非置換または少
   なくともひとつのアルコキシ基またはフッ素原子で置換
   されているかあるいはアルコキシ基およびフッ素原子の
   両方で置換されている：Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４
   の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、該アルキ
   ル基は非置換またはアルコキシ、カルバルコキシ、ジア
   ルキルアミノ、１−アリールまたは１−ヘテロアリール
   ピペラジニル、アリールもしくは少なくともひとつのＮ
   、　Ｏ１Ｓ原子を有する５〜６ｉｑ頂渭で１〃換されて
   いるか、あるいはＲはアルケニルまた＋ｊ：　＃　素数
   ６〜６のシクロアルキル基である）で示される化合物お
   よびそのエナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオ
   アイソマーおよび（Ｅ）および（Ｚ）−アイソマーまた
   はそれらの薬理学的に許容しつる酸との塩を有効成分と
   するカルシウム拮抗作用を有する医薬。 ６　投与形態が錠剤、カプセル剤、小分包剤、粉末剤ま
   たはバイアル剤である特許請求の範囲第５項記載の医薬
   。