JP2017525681A - パラミクソウイルスの治療方法 - Google Patents
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Abstract
3’5’−(2−メチルプロパノエート)−4’−C−(クロロメチル)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−シチジン、又は薬学的に許容されるその塩(化合物(A))の使用を含む、パラミクソウイルス感染症を治療及び/又は改善するための方法であって、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩が、4’−C−クロロメチル−2’デオキシ−2’2フルオロ−5’−(三リン酸四水素)−シチジン、又は薬学的に許容されるその塩(化合物(B))を与えることができる方法について記載する。
Description
(優先権の基礎をなすすべての出願の参照による援用)
例えば本出願とともに提出された出願データシート又はリクエストに、それに対する国外又は国内における優先権の主張を示したすべての出願を、37 CFR 1.57及び規則4.18及び20.6の下、本出願に参照により援用するものである。
例えば本出願とともに提出された出願データシート又はリクエストに、それに対する国外又は国内における優先権の主張を示したすべての出願を、37 CFR 1.57及び規則4.18及び20.6の下、本出願に参照により援用するものである。
(発明の分野)
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より詳細には、本明細書ではパラミクソウイルス感染症を改善及び/又は治療する方法を開示する。
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より詳細には、本明細書ではパラミクソウイルス感染症を改善及び/又は治療する方法を開示する。
上下気道ウイルス感染症を含む呼吸器ウイルス感染症は、毎年、何百万人もの人に感染し、主たる死因となっている。上気道ウイルス感染症は、鼻腔、副鼻腔、咽頭及び/又は喉頭に関係する。下気道ウイルス感染症は、気管、一次気管支、及び肺を含む、声帯よりも下部の呼吸器系に関係する。
ヌクレオシド類似体は、インビトロ及びインビボの両方で抗ウイルス活性を有することが示されている化合物群であり、そのため、ウイルス感染症の治療における幅広い研究の対象となってきた。ヌクレオシド類似体は、通常は治療活性を示さない化合物であるが、ホスト又はウイルスの酵素によってそれぞれの活性な代謝拮抗剤に変換され、これがウイルス又は細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害することができる。その活性化は、1個又は2個以上のリン酸基の付加、及び/又はこれと他の代謝プロセスとの組み合わせなどの様々な機構によって生じる。
本明細書に述べられる特定の実施形態は概して、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象に、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる、パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための方法であって、化合物(A)が
本明細書に述べられる他の実施形態は概して、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物(A)及び化合物(B)から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含みうる、パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための方法であって、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含んでよく、化合物(A)が
本明細書に述べられる更なる他の実施形態は概して、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物(A)及び化合物(B)から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含みうる、パラミクソウイルスの複製を阻害するための方法であって、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含んでよく、化合物(A)が
パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae family)は、一本鎖RNAウイルスのファミリーである。パラミクソウイルス科のいくつかの属として、レスピロウイルス属、ルブラウイルス属、ニューモウイルス属、及びメタニューモウイルス属が挙げられる。これらのウイルスは、汚染された呼吸飛沫又は感染媒介物との直接的又は至近距離での接触によってヒトからヒトに感染する。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)は、ニューモウイルスの一種であり、(−)鎖型一本鎖RNAウイルスである。RSVは呼吸器感染症を引き起こし、細気管支炎及び肺炎と関連しうる。RSV感染症の症状には、咳、くしゃみ、鼻水、発熱、食欲減退、咽喉痛、頭痛、及び喘鳴が含まれる。RSVは、世界的に1才未満の乳児の細気管支炎及び肺炎の最も一般的な原因であり、これよりも大きな子供及び成人では気管気管支炎の原因となりうる。米国では、毎年75,000人〜125,000人の乳児がRSVで入院している。65才を超える成人では、14,000人の死亡例及び177,000人の入院例がRSVが原因と推定されている。
RSV感染者の現在の治療選択肢は限られている。細菌感染症を治療するために通常処方される抗生物質及び市販薬は、RSVの治療に有効ではなく、一部の症状の緩和に役立つ場合があるだけである。重症例では、アルブテロールなどの霧化した気管支拡張薬を喘鳴などの一部の症状を緩和するために処方することができる。RSVに対する予防用途では、RespiGam(登録商標)(RSV−IGIV製剤、MedImmune社、生後24ヶ月未満の高リスク乳児に対する使用が承認されている)及びSynagis(登録商標)(パリビズマブ、MedImmune社、生後24ヶ月未満の高リスク乳児に対する使用が承認されている)が承認されており、RSVの治療用途では、Virzole(登録商標)(エアゾールによるリバビリン、ICN pharmaceuticals社)が承認されている。
パラインフルエンザウイルスは、一般的にマイナスセンスRNAウイルスである。レスピロウイルス属の種としてヒトパラインフルエンザウイルス1型及び3型が挙げられ、ルブラウイルス属の種としてヒトパラインフルエンザウイルス2型及び4型が挙げられる。ヒトパラインフルエンザウイルスには、4つの血清型(HPIV−1、HPIV−2、HPIV−3及びHPIV−4)があり、ヒトパラインフルエンザウイルス4型(HPIV−4)には、A及びBの2つの抗原性サブグループがある。ヒトパラインフルエンザウイルスは、上下気道の感染症を引き起こしうる。ヒトパラインフルエンザウイルス1型(HPIV−1)及びヒトパラインフルエンザウイルス2型(HPIV−2)はクループと関連しうる。ヒトパラインフルエンザウイルス3型(HPIV−3)は、細気管支炎及び肺炎と関連しうる。アメリカ疾病予防管理センター(CDC)によると、ヒトパラインフルエンザウイルスに対するワクチンは開発されていない。
メタニューモウイルス属の一種として、ヒトメタニューモウイルスがある。ヒトメタニューモウイルスは、(−)鎖型一本鎖RNAウイルスである。ヒトメタニューモウイルスは、ヒト、例えば小児において上下気道の感染症のような気道感染症を引き起こしうる。
呼吸器感染症としては、風邪、クループ、肺炎、気管支炎、気管気管支炎、及び細気管支炎が挙げられる。症状としては、咳、鼻水、鼻詰まり、咽喉痛、発熱、呼吸困難、頻呼吸、喘鳴、嘔吐、下痢、及び耳感染症が挙げられる。
本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象に、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる、パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象のパラミクソウイルス感染症を改善及び/又は治療するための薬剤の製造における、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩、及び、複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象のパラミクソウイルス感染症を改善及び/又は治療するために使用することができる、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩、及び、複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
本明細書に開示される特定の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物(A)及び化合物(B)から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含みうる、パラミクソウイルス感染症を改善及び/又は治療するための方法であって、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための薬剤の製造における、化合物(A)及び化合物(B)から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び/又は複数の化合物と接触させることを含んでよく、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、化合物(A)及び化合物(B)から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び/又は複数の化合物と接触させることにより、パラミクソウイルス感染症を改善及び/又は治療するために使用することができる化合物に関し、使用は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる。
本明細書に開示される特定の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含みうる、パラミクソウイルスの複製を阻害する方法であって、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造における、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び/又は複数の化合物と接触させることを含んでよく、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び/又は複数の化合物と接触させることにより、パラミクソウイルスの複製を阻害するために使用することができる化合物に関し、使用は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる。
本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含みうる、パラミクソウイルスポリメラーゼを阻害する方法であって、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルスポリメラーゼを阻害するための薬剤の製造における、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び/又は複数の化合物と接触させることを含んでよく、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、パラミクソウイルスポリメラーゼを阻害するために使用することができる化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩に関し、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び/又は複数の化合物と接触させることを含んでよく、使用は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる。
本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルス感染症によって引き起こされる呼吸器感染症(例えば上及び/又は下気道ウイルス感染症)に罹患した対象の呼吸器感染症を改善及び/又は治療する方法であって、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症によって引き起こされる呼吸器感染症に罹患した対象の呼吸器感染症を改善及び/又は治療する方法であって、対象のパラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含んでよく、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる方法に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を原因とする呼吸器感染症を改善及び/又は治療するための薬剤の製造における化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症による呼吸器感染症に罹患した対象の呼吸器感染症を改善及び/又は治療するために使用することができる化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩に関し、対象のパラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含んでよく、使用は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる。本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルス感染症による呼吸器感染症に罹患した対象の呼吸器感染症を改善及び/又は治療するために使用することができる化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩に関し、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症による呼吸器感染症に罹患した対象の呼吸器感染症を改善及び/又は治療するために使用することができる化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩に関し、対象のパラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含んでよく、使用は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含みうる。呼吸器感染症の例としては、風邪、クループ、肺炎、気管支炎、気管気管支炎、及び細気管支炎などの本明細書に述べられるものが挙げられる。呼吸器感染症の症状の非限定的なリストには、咳、鼻水、鼻詰まり、咽喉痛、発熱、呼吸困難、頻呼吸、喘鳴、嘔吐、下痢、及び耳感染症が含まれる。
特定の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び/又は使用は、RSV感染症、RSV感染症に起因する呼吸器感染症、及び/又はRSV感染症の1又は2以上の症状を改善及び/又は治療するために使用することができる。本明細書に述べられる化合物は、複数のタイプのRSVに対して活性を示すことができる。特定の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び/又は使用は、RSV A株によって引き起こされる感染症を改善及び/又は治療するために使用することができる。他の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び/又は使用は、RSV B株によって引き起こされる感染症を改善及び/又は治療するために使用することができる。更なる他の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び/又は使用は、RSV A株及びRSV B株によって引き起こされる感染症を改善及び/又は治療するために使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び/又は使用は、メタニューモウイルス感染症(例えばヒトメタニューモウイルス感染症)、メタニューモウイルス感染症に起因する呼吸器感染症、及び/又はメタニューモウイルス感染症の1又は2以上の症状を改善及び/又は治療するために使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び/又は使用は、パラインフルエンザウイルス感染症(例えば、HPIV−1、HPIV−2、HPIV−3及びHPIV−4感染症)、パラインフルエンザウイルス感染症に起因する呼吸器感染症、及び/又はパラインフルエンザウイルス感染症の1又は2以上の症状を改善及び/又は治療するために使用することができる。
本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を予防するための方法に関する。特定の実施形態では、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩、及び複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩をパラミクソウイルス感染症を予防するために(例えば予防的治療として)対象に投与することができる。他の実施形態では、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩、及び複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を、対象のパラミクソウイルス感染症を予防するための薬剤として製造することができる。更なる他の実施形態では、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩、及び複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を、パラミクソウイルス感染症を予防するために使用することができる。
化合物(A)及び(B)、又は薬学的に許容されるその塩については、米国特許出願公開第2013/0165400号及び同第2015/0051167号、並びに国際公開第WO2013/142525号及び同第WO2013/142525号に記載されており、これらをいずれもその全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。当業者であれば、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、いったん吸収されると、3’位及び5’位に結合した基が、エステラーゼ、プロテアーゼ、及び/又は他の酵素によって容易に除去されうる点は理解されるであろう。細胞の内部に入ると、三リン酸塩(化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩)が細胞の酵素による代謝によって形成されうる。化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩は、チェーンターミネーション機構によってRNAポリメラーゼ活性を阻害し、半減期はおよそ17.6時間である。
特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、1000mg〜5mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、800mg〜700mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、725mg〜775mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、325mg〜425mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、350mg〜400mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、100mg〜200mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、125mg〜175mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、450mg〜550mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、475mg〜525mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、5mg〜175mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、15mg〜150mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、20mg〜130mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、700mg〜1600mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、1000mg〜5mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、800mg〜700mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、725mg〜775mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、325mg〜425mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、350mg〜400mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、100mg〜200mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、125mg〜175mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、450mg〜550mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、475mg〜525mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、5mg〜175mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、15mg〜150mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、20mg〜130mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、700mg〜1600mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、375±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、750±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、150±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、500±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、少なくとも25±2mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、少なくとも50±2mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、少なくとも2±0.5mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、少なくとも5±0.5mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、少なくとも6±0.5mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、少なくとも10±0.5mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、少なくとも25±1.0mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、少なくとも100±2mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、375±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、750±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、150±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、500±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、少なくとも25±2mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、少なくとも50±2mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、少なくとも2±0.5mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、少なくとも5±0.5mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、少なくとも6±0.5mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、少なくとも10±0.5mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、少なくとも25±1.0mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、少なくとも100±2mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、8mg/kg〜15mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、9mg/kg〜13mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、1mg/kg〜20mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、5mg/kg〜18mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、5mg/kg〜30mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、2mg/kg〜50mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、10mg/kg〜25mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、5mg/kg〜75mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、1mg/kg〜50mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、8mg/kg〜15mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、9mg/kg〜13mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、1mg/kg〜20mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、5mg/kg〜18mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、5mg/kg〜30mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、2mg/kg〜50mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、10mg/kg〜25mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、5mg/kg〜75mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、1mg/kg〜50mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、2±0.5mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、5±0.5mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、10±0.5mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、25±1.0mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、30±1.0mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、50±2.0mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、50mg/kgよりも多い量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、2±0.5mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、5±0.5mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、10±0.5mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、25±1.0mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、30±1.0mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、50±2.0mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、50mg/kgよりも多い量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
特定の実施形態では、異なる量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を治療の間に投与することができる。他の実施形態では、同じ量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を治療の間に投与することができる。特定の実施形態では、所定量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる1又は2以上の「初期」用量(loading dosage)を投与した後、所定量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる複数の「維持」用量(maintanance dosage)を投与することができる。「初期用量」及び「維持用量」なる用語は、本明細書では当業者によって理解されるものと同じ意味で用いられる。「初期用量」とは、標的組織(例えば肺)中の化合物の治療的濃度を確立する目的で与えられる化合物の量である。「維持用量」とは、標的組織(例えば肺)中の化合物の所望の濃度を維持するために与えられる化合物の量である。特定の実施形態では、初期用量の量は、各維持用量の量よりも大きくすることができる。他の実施形態では、初期用量の量は、各維持用量の量と同じとすることができる。特定の実施形態では、維持される化合物の量は、標的組織中の活性代謝物質である(例えば肺組織中の化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩の量)。当業者には、1回用量又は複数回用量を含みうる初期用量を第1の期間にわたって投与した後、1又は2以上の維持用量を第2の期間にわたって投与することができる点が理解されるであろう。初期用量及び維持用量は、最大血漿濃度(Cmax)及び/又は血漿中の曲線下面積(AUC)が、各投与後特定の時間において同じであるように調整することができる。
特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量を、複数回用量に分割することができる。例えば、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量を、2回用量に分割することができ、その場合、各用量は、325mg〜425mg(例えば375±10mg)の範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量は、700mg〜800mg(例えば750±10mg)の範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる1回用量とすることができる。化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量が複数回用量に分割される場合、各用量中の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の量は同じであってよい。また、各用量中の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の量は、1又は2以上の他の用量と異なってもよい。特定の実施形態では、第1の用量を初期用量とすることができる。
第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の後に複数の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。特定の実施形態では、第2の用量のそれぞれは、100mg〜200mg(例えば150±10mg)の範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、第2の用量のそれぞれは、450mg〜550mg(例えば500±10mg)の範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、第2の用量のそれぞれは、325mg〜425mg(例えば375±10mg)の範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、第2の用量のそれぞれは、100mg〜25mg(例えば50±5mg)の範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれは、同じ量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩、又は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の別の第2の用量とは異なる量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。特定の実施形態では、第2の用量は維持用量とすることができる。
本明細書で述べるように、複数の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。特定の実施形態では、第2の用量の数は、2〜20の範囲の複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。他の実施形態では、第2の用量の数は、2〜15の範囲の複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。更なる他の実施形態では、第2の用量の数は、2〜12の範囲の複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。更なる他の実施形態では、第2の用量の数は、2〜10の範囲の複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。特定の実施形態では、第2の用量の数は、2よりも多い別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。他の実施形態では、第2の用量の数は、5よりも多い別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。更なる他の実施形態では、第2の用量の数は、8よりも多い別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。
化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の投与の頻度及び長さは異なりうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、1日1回投与することができる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、1日2回投与することができる。例えば、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、第1の期間で投与され、その後、第2の期間で投与されることができ、第1の期間と第2の期間とは少なくとも8時間離される。特定の実施形態では、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、1日1回、1回用量で投与することができる。他の実施形態では、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、異なる時点で、2回用量で投与することができる。一例として、第1の用量の1つを第1の期間で投与し、第1の用量の他のものを第2の期間で投与することができ、2つの期間は1時間又はそれ以上離される(例えば8〜14時間離される)。特定の実施形態では、第1の用量の2回用量は、およそ12時間離すことができる。
最初の第2の用量と後続の第2の用量とは、異なる時点で投与することができる。特定の実施形態では、最初の第2の用量は、第1の用量の完了(例えば第1の用量の最後の用量の後)の8時間〜14時間後の範囲で投与することができる。特定の実施形態では、最初の第2の用量は、第1の用量の完了のおよそ12時間後に投与することができる。後続の第2の用量は、最初の第2の用量の後、ほぼ一定の間隔で投与することができる。一例として、後続の第2の用量のそれぞれは、およそ8時間〜14時間の間隔で投与することができる。特定の実施形態では、後続の第2の用量は、最初の第2の用量の後、およそ12時間おきに投与することができる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれを、1日1回投与することができる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれを、1日2回投与することができる。投与の一例では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量を1日1回投与し、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第2の用量のそれぞれを1日2回投与することができる。
特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で少なくとも3日間、投与することができる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で少なくとも5日間、投与することができる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で少なくとも7日間、投与することができる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で少なくとも14日間、投与することができる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で少なくとも28日間、投与することができる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で3日間〜14日間の範囲の期間にわたって投与することができる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で3日間〜30日間の範囲の期間にわたって投与することができる。特定の実施形態では、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の期間(例えば、RSV感染の陽性診断の直後、又は診断後の最初の12〜24時間以内)に投与した後、複数の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第2の期間(例えば複数の日数)にわたって投与することができる。特定の実施形態では、第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、少なくとも3日間にわたって投与することができる。他の実施形態では、第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、少なくとも4日間にわたって投与することができる。特定の実施形態では、第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、3〜7日間の範囲の日数にわたって投与することができる。他の実施形態では、第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、3〜14日間の範囲の日数にわたって投与することができる。更なる他の実施形態では、第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、3〜30日間の範囲の日数にわたって投与することができる。
本明細書に述べられる実施形態のいくつかを含むレジメンの例を表1、表2、及び表3に示す。表1及び表2の量は、成人に使用するための化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩についてのものである。表3の量は、子供及び乳児に使用するための化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩についてのものである。
本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象に、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる、パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための方法であって、第1の用量及び複数の別個の第2の用量が、表1、表2及び/又は表3の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33及び34から選択されるレジメンにしたがって与えられる方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象のパラミクソウイルス感染症を改善及び/又は治療するための薬剤の製造における、第1の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩、及び複数の別個の第2の用量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、第1の用量及び複数の別個の第2の用量が、表1、表2及び/又は表3の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33及び34から選択されるレジメンにしたがって与えられる使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象のパラミクソウイルス感染症を改善及び/又は治療するために使用することができる、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の第1の用量、及び化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の複数の別個の第2の用量に関し、第1の用量及び複数の別個の第2の用量が、表1、表2及び/又は表3の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33及び34から選択されるレジメンにしたがって与えられる。
化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与するために様々な経路が適当である。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、経口剤形で投与することができる。これらに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、粒剤、エマルション、マイクロエマルション、懸濁液(例えば水性懸濁液)、シロップ剤、エリキシル剤、又は溶液を含む任意の経口的に許容される剤形を、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与するために使用することができる。経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤(例えば、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセル)、錠剤、丸剤、散剤、及び粒剤が挙げられる。経口剤形は当業者には周知の方法を用いて調製することができ、薬学的に許容される賦形剤又は担体などの更なる材料を含むことができる。
化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、1又は2種類以上の抗RSV剤と併用することができる。適当な抗RSV剤の1つとして、GS−5806(N−(2−((S)−2−(5−((S)−3−アミノピリジン−1−イル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−クロロフェニル)メタンスルホンアミド)、又は薬学的に許容されるその塩がある(Gilead Sciences社)。GS−5806は、経口投与が可能なRSV融合阻害剤である。化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と同様、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、異なる用量、頻度、及び時間の長さで投与することができる。
GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩の適当な量の例としては、以下の実施形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、75mg〜100mgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。他の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、75mg〜125mgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。更なる他の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、5mg〜10mgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。一層更なる他の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、2.5mg〜8mgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。特定の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、10mg〜75mgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。他の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、25mg〜50mgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。更なる他の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、150mg〜250mgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。一層更なる他の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、125mg〜225mgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。
特定の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、0.5mg/kg〜10mg/kgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。他の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、1mg/kg〜7mg/kgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。更なる他の実施形態では、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、1.5mg/kg〜5mg/kgの範囲の量でRSVに罹患した対象に投与することができる。
化合物(A)と同様、第1の用量のGS−5806、又は薬学的に許容されるその塩を投与した後、複数の別個の第2の用量のGS−5806、又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。第1及び第2の用量に適したGS−5806、又は薬学的に許容されるその塩の量を本明細書に示す。特定の実施形態では、第1の用量のGS−5806、又は薬学的に許容されるその塩は、複数回用量で投与することができる。複数回用量は、第1の期間に同時に服用することができる。また、第1の用量の複数回用量のうちの少なくとも1つの用量を第1の期間に服用し、第1の用量の複数回用量のうちの少なくとも1つの用量を第2の期間に服用することができる(例えば1日2回)。
化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩に関して本明細書に併せて述べたレジメンのいずれかと組み合わせて使用することができるGS−5806を使用した適当なレジメンの例としては、表4に示されるものが挙げられる。表4の量は、GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩のものである。
併用療法における各化合物(例えば化合物(A)及びGS−5806、又は薬学的に許容されるその塩)の投与の順序は異なりうる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、併用療法のすべての化合物よりも先に投与することができる。他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、併用療法の少なくとも1つの化合物よりも先に投与することができる。更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、併用療法の1又は2以上の化合物と同時に投与することができる。一層更なる他の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、併用療法の少なくとも1つの化合物の投与の後に投与することができる。特定の実施形態では、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、併用療法のすべての他の化合物の投与の後に投与することができる。
特定の実施形態では、化合物(A)及びGS−5806、又は薬学的に許容されるこれらの塩の併用によって、相加作用を得ることができる。特定の実施形態では、化合物(A)及びGS−5806、又は薬学的に許容されるこれらの塩の併用によって、相乗作用を得ることができる。特定の実施形態では、化合物(A)及びGS−5806、又は薬学的に許容されるこれらの塩の併用によって、強い相乗作用を得ることができる。特定の実施形態では、化合物(A)及びGS−5806、又は薬学的に許容されるこれらの塩の併用は、拮抗的ではない。
本明細書で使用するところの「拮抗的」なる用語は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に(すなわち単一の化合物として)測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するところの「相乗作用」なる用語は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより高いことを意味する。本明細書で使用するところの「相加作用」なる用語は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
化合物(A)及びGS−5806、又は薬学的に許容されるこれらの塩を併用することの潜在的な利点の1つとして、各化合物が単独療法として投与される場合に同じ治療効果を得るのに必要とされる量と比較して、RSVを治療するうえで効果的な化合物の必要量を減らすことができることがある。例えば、化合物(A)及び/又はGS−5806、又は薬学的に許容されるこれらの塩を本明細書に述べられるように併用した場合の量は、単独療法として投与される場合と同じウイルス量の低減を実現するために必要とされる化合物(A)及び/又はGS−5806、又は薬学的に許容されるこれらの塩の量と比較して少なくて済む。化合物(A)及びGS−5806、又は薬学的に許容されるこれらの塩を併用することの別の潜在的な利点は、作用機序の異なる2種類以上の化合物を使用することによって、化合物が単独療法として投与される場合の障壁と比較して耐性ウイルス株の出現に対するより高い障壁を与えることができることである。化合物(A)及びGS−5806、又は薬学的に許容されるこれらの塩を併用することの更なる利点としては、組み合わせの化合物間で交差耐性がほとんど又はまったくないこと、排出経路が異なること、重複毒性がほとんど又はまったくないこと、シトクロムP450に対して顕著な作用がほとんど又はまったくないこと、及び/又は、組み合わせの化合物間で薬物動態的相互作用がほとんど又はまったくないことが挙げられる。
本明細書で使用するところの「治療する」、「治療の」、「治療」、「治療上の」、及び「療法」なる用語は、疾患又は状態の完全な治癒若しくは消失を必ずしも意味しない。疾患又は状態のいずれの望ましくない兆候又は症状のいかなる程度のいかなる緩和も、治療及び/又は療法と見なすことができる。更に、治療には、対象の健康な生活状態又は外観の全体の感覚を悪化させうる行為も含まれうる。
本明細書で使用するところの「予防する」、及び「予防の」なる用語は、ウイルスの複製効率を低下させること、及び/又はウイルスの複製を、化合物を投与されない対象と比較して化合物が投与される対象においてより大きな程度で阻害することを意味する。予防の形態の例としては、パラミクソウイルス(例えばRSV)などの感染因子に曝露されたか、又は曝露される可能性のある対象への予防的投与が含まれる。
本明細書で使用するところの「対象」なる用語は、治療、観察、又は実験の対象となる動物のことを指す。「動物」には、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳動物などの変温及び恒温脊椎動物並びに無脊椎動物が含まれる。「哺乳動物」には、これらに限定されるものではないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ;サル、チンパンジー、及び類人猿などの霊長類、並びに特にヒトが含まれる。特定の実施形態では、対象は成人(18才以上)とすることができる。他の実施形態では、対象は子供(1才超〜17才)とすることができる。更なる他の実施形態では、対象は乳児(1才以下)とすることができる。
「治療的有効量」及び「有効量」なる用語は、表示された生物学的又は薬剤応答を生じる活性化合物又は医薬品の量を示すために用いられる。例えば、化合物の有効量とは、疾患の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を引き延ばすのに必要な量とすることができる。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じるものでよく、治療される疾患の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に示される開示内容を考慮すれば、充分に当業者の能力の範囲内である。投与量として必要な本明細書に開示される化合物の治療的有効量は、投与経路、ヒトを含む治療される動物の種類、及び、考慮される特定の動物の身体的特性によって決まる。投与量は所望の効果が得られるように調整することができるが、体重、食餌、併用薬剤、及び当業者には認識されるであろう他の因子などの因子によって決まる。
RSVウイルス感染症の治療方法の有効性を判定するための様々な指標が当業者に知られている。適当な指標の例としては、これらに限定されるものではないが、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョン(患者の血清中でウイルスが検出不能となる)までの時間の短縮、臨床転帰における罹病率若しくは致死率の低下、及び/又は、疾患応答の他の指標が挙げられる。
特定の実施形態では、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩の有効量は、ウイルス価を検出不能なレベル、例えば、1.7log10PFUe(プラーク形成単位当量)/mL未満、又は0.3log10PFUe(プラーク形成単位当量)/mL未満にまで低下させるうえで有効な量である。特定の実施形態では、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩の有効量は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の投与前のウイルス量と比較してウイルス量を低下させるうえで有効な量である。例えば、ウイルス量は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の投与前の測定値、及び、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の数時間後(例えば化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の60時間後)に再度測定した測定値である。特定の実施形態では、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩は、ウイルス量を1.7log10(PFUe)/mL未満、又は0.3log10(PFUe)/mL未満にまで低下させるうえで有効な量とすることができる。特定の実施形態では、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩の有効量は、対象の血清中のウイルス価を、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の投与前のウイルス量と比較して、約1.5log〜約2.5logの範囲で低下させるか、約3log〜約4logの範囲で低下させるか、又は約5logよりも大きく低下させる低下率を得るうえで有効な量である。例えば、ウイルス量は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の投与前の測定値、及び、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の数時間後(例えば化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の60時間後)に測定した測定値である。
特定の実施形態では、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の数時間後(例えば化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の60時間後)に測定した場合に、RSVの複製を対象の治療前のレベルに対して少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれ以上低下させることができる。特定の実施形態では、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩は、RSVの複製を治療前のレベルに対して約2〜約5倍、約10〜約20倍、約15〜約40倍、又は約50〜約100倍の範囲で低下させることができる。特定の実施形態では、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩は、リバビリン(ribavirin)(Virazole(登録商標))によって得られるRSV低下の低下率と比較して、1〜1.5log、1.5log〜2log、2log〜2.5log、2.5〜3log、3log〜3.5log、又は3.5〜4log以上の範囲の低下率でRSVの複製を低下させることができるか、又はリバビリン(Virazole(登録商標))療法の低下率と同じ低下率を、より短期間、例えばリバビリン(Virazole(登録商標))療法の5日後に得られる低下率と比較して、1日、2日、3日、4日、又は5日で得ることができる。
特定の実施形態では、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩の有効量は、第1の用量の初期投与後、5日(120時間)未満でウイルスRNAを検出不能なレベルとするのに有効な量である。特定の実施形態では、化合物(A)及び/又は化合物(B)、又は薬学的に許容されるその塩の有効量は、第1の用量の初期投与後、3日(72時間)未満でウイルスRNAを検出不能なレベルとするのに有効な量である。
別途定義されない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照するすべての特許、特許出願、出願公開、及び他の刊行物は、特に断らない限り、それらの全容を参照により援用するものである。本明細書の用語に複数の定義がある場合には、特に断らない限り、この項における定義が優先する。
「薬学的に許容される塩」なる用語は、投与される生物に顕著な刺激を引き起こさない化合物の塩であって、その化合物の生物学的活性及び特性を消失させない塩のことを指す。特定の実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸(例えば塩酸又は臭化水素酸)、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的な塩はまた、化合物を、脂肪族又は芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸などの有機酸、例えばギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的な塩はまた、化合物を塩基と反応させることによってアンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1〜C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成させることによって得ることもできる。
本出願で使用する用語及び語句、並びにそれらの変化形は、特に添付の特許請求の範囲においては、特にそうでない旨が明らかに断られない限り、限定的なものではなく、オープンエンドなものとして解釈するべきである。上記の例として、「含む」なる用語は、「限定されることなく〜を含む」、「〜を含むがそれらに限定されない」、といった意味として読まれるべきである。本明細書で使用するところの「comprising」(備える)なる用語は、「including」(含む)、「containing」(含有する)、又は「characterized by」(によって特徴付けられる)と同義であり、包括的又はオープンエンドであり、更なる列挙されていない要素又は方法の工程を排除しない。「有する」なる用語は、「〜を少なくとも有する」として解釈するべきである。「含む」なる用語は、「〜を含むがそれらに限定されない」として解釈するべきである。「例」なる用語は、考察される対象物の代表的な例を与えるために用いられるものであり、それらの網羅的又は限定的なリストを与えるものではない。更に、「preferably」(好ましくは)、「preferred」(好ましい)、「desired」(所望の)、又は「desirable」(望ましい)といった用語、及び同様の意味の語の使用は、特定の要素が構造又は機能にとって不可欠、必須、又は更には重要であることを示唆するものとして理解されるべきではなく、むしろ、具体的な実施形態において用いられても用いられなくともよい代替的又は追加的要素を強調するためだけのものとして理解されるべきである。更に、「comprising」(含む)なる用語は、「having at least」(〜を少なくとも有する)又は「including at least」(〜を少なくとも含む)なる語句と同義として解釈するべきである。ある方法との関連で使用される場合、「comprising」(〜を包含する)なる用語は、その方法が少なくとも列挙される工程を含み、ただし更なる工程も含みうることを意味する。ある化合物、組成物、又は装置との関連で使用される場合、「〜を包含する」なる用語は、その化合物、組成物、又は装置が少なくとも記載される要素又は成分を含み、ただし更なる要素又は成分も含みうることを意味する。同様に、接続詞「及び」で接続された一群の対象物は、これらの対象物の一つ一つがその群の中に存在しなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、そうでないことが明確に断られない限り、「及び/又は」として読まれるべきである。同様に、接続詞「又は」で接続された一群の対象物は、その群の中での互いの排除性がなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、そうでないことが明確に断られない限り、「及び/又は」として読まれるべきである。
本明細書におけるほぼすべての複数形及び/又は単数形の用語の使用に関し、当業者であれば文脈及び/又は用法に則して複数形から単数形に、かつ/又は単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形/複数形の入れ替えを、説明を分かりやすくするため、本明細書では明示的に記載する場合がある。不定冠詞「a」又は「an」は、複数形を除外しない。1個のプロセッサ又は他の装置によって、特許請求の範囲に記載されるいくつかの項目の機能を実現することができる。特定の手段が互いに異なる従属請求項に記載されているということだけで、これらの手段の組み合わせを有利に使用することができないということを示すものではない。特許請求の範囲におけるすべての参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈するべきではない。
1又は2個以上のキラル中心を有する本明細書に述べられるすべての化合物において、絶対立体化学が明らかに示されていない限り、それぞれの中心は、独立してR配置又はS配置又はこれらの混合物でありうる点は理解されよう。したがって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー純粋であるか、エナンチオマー濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー純粋であるか、ジアステレオマー濃縮されているか、又は立体異性体の混合物でありうる。更に、E又はZとして定義することができる幾何異性体を生じる1つ又は2つ以上の二重結合を有する本明細書に述べられるすべての化合物において、それぞれの二重結合は独立してE、又はZ、又はこれらの混合物でありうる点は理解されよう。
同様に、本明細書に述べられるすべての化合物において、すべての互変異性体も含まれることも意図している点は理解されよう。更に、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基の互変異性体を含む当該技術分野では周知の複素環式塩基のすべての互変異性体も含まれることを意図している。
本明細書に開示される化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価は水素又はその同位体(例えば水素1(プロチウム)及び水素2(重水素))によって満たされる点は理解されるはずである。
本明細書に述べられる化合物は、同位体標識することができる点は理解される。重水素などの同位体による置換によって、例えば長いインビボ半減期又は低い用量条件といった、高い代謝安定性に起因する特定の治療上の効果を得ることができる。特定の化合物の構造中に示される各化学元素は、その元素のあらゆる同位体を含みうる。例えば、特定の化合物の構造において、水素原子がその化合物中に存在するものとして明確に開示されるか又は理解されうる。水素原子が存在しうるその化合物の任意の位置において、水素原子は、水素1(プロチウム)及び水素2(重水素)を含む(ただしこれらに限定されない)水素の任意の同位体とすることができる。したがって、本明細書において化合物と言う場合には、文脈によってそうでないことが明確に示されない限り、すべての可能な同位体型を包含するものである。
本明細書に述べられる方法及び組み合わせには、結晶形(特定の化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填構造を含む、多型としても知られる)、非晶質相、塩、溶媒和物、及び水和物を含む点は理解されよう。特定の実施形態では、本明細書に述べられる化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形として存在する。他の実施形態では、本明細書に述べられる化合物は、非溶媒和形として存在する。溶媒和物は化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化のプロセスにおいて形成されうる。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコール和物は溶媒がアルコールである場合に形成される。更に、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形としてだけでなく、非溶媒和形として存在することもできる。一般的に、溶媒和形は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的では非溶媒和形と同等のものと見なされる。
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限値及び下限値、並びに上限値と下限値との間のそれぞれの中間の値は、各実施形態に包含されることが理解される。
(実施例1)
治療レジメン
健康な成人に、ヒトRSVチャレンジモデルを用いて5日間にわたって以下の投与レジメンの1つ又はプラセボを投与した。
治療レジメン
健康な成人に、ヒトRSVチャレンジモデルを用いて5日間にわたって以下の投与レジメンの1つ又はプラセボを投与した。
被験者にRSV−A Memphis 37bチャレンジウイルスを鼻内接種した。鼻咽頭洗浄液中のRSVのRNAの存在によって判定したRSV感染の確認の約12時間後に、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の投与を開始した。試験化合物は、薬剤溶媒がメチルセルロース及び滅菌水である経口液体懸濁液として投与した。プラセボは、試験化合物を含まない薬剤溶媒とした。第2の用量を、第1の用量の投与の12時間後に開始し、残りの第2の用量はおよそ12時間の間隔で投与した。鼻腔洗浄液をRSVの接種のおよそ36〜48時間後、12日目まで1日2回、採取した。組織感染力プラークアッセイ及びPCRを用いてウイルス量を検出し、鼻腔洗浄液試料のアリコートから定量化した。(DeVincenzo,J.P.,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care.Med.(2010)182(10):1305〜1314を参照)被験者にチャレンジ接種後、16日目(±2日)及び28日目(±2日)に2回、経過観察のため外来通院してもらった。
図1に示されるように、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を用いたすべてのレジメンによって、RSVのウイルス量はプラセボと比較して顕著に低減した。プラセボ群は、RSV RNAの対数的な増加を示し、投与開始後、およそ3.5日後にウイルス量のピークを示した。12日目に、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩で治療したすべての被験者でRSV RNAは検出不能となった。これに対して、プラセボを投与した被験者では、12日目に0.52log10PFUe(プラーク形成単位当量)/mLの平均のRSV RNAを示した。16日目及び28日目の両方で、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与した被験者ではRSV RNAは検出不能のままであった。1日目に750mgの化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を投与した被験者では、最初の24時間以内にPFUe/mL(プラーク形成単位当量)の多対数的(multi-log)低減を示した。更に、試験期間中、治療を中断した被験者はなく、臨床的に有意な検査所見の異常は認められなかった。したがって、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩は、RSVの治療の大きな進歩をもたらすものである。
(実施例2)
治療レジメン
臨床開発プログラム内で、本明細書に述べられる化合物(例えば、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩)を用いてRSV感染症を有する成人において広範囲の投与量及び投与期間の評価を行う。例えば、被験者に、ランダム化臨床試験において5〜7日間にわたって、以下の経口投与される投与レジメンの1つを投与する。
治療レジメン
臨床開発プログラム内で、本明細書に述べられる化合物(例えば、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩)を用いてRSV感染症を有する成人において広範囲の投与量及び投与期間の評価を行う。例えば、被験者に、ランダム化臨床試験において5〜7日間にわたって、以下の経口投与される投与レジメンの1つを投与する。
(実施例3)
治療レジメン
臨床開発プログラム内で、本明細書に述べられる化合物(例えば、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩)を用いてRSV感染症を有する乳児及び子供において広範囲の投与量及び投与期間の評価を行う。例えば、被験者に、ランダム化臨床試験において5〜7日間にわたって、以下の経口投与される投与レジメンの1つを投与する。
治療レジメン
臨床開発プログラム内で、本明細書に述べられる化合物(例えば、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩)を用いてRSV感染症を有する乳児及び子供において広範囲の投与量及び投与期間の評価を行う。例えば、被験者に、ランダム化臨床試験において5〜7日間にわたって、以下の経口投与される投与レジメンの1つを投与する。
(実施例4)
組み合わせ実験
RSV及びウミシイタケレポーター
ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼを発現するRSV(A2−RL−19F系統)は、エモリー大学(Atlanta,GA,USA)のMartin Moore博士により作製されたものである。A2−RL−19F系統のインビトロのウイルス動態は、野生型RSVと同様である(Hotard,A.L.,Virology(2012)434(1):129〜136を参照)。
組み合わせ実験
RSV及びウミシイタケレポーター
ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼを発現するRSV(A2−RL−19F系統)は、エモリー大学(Atlanta,GA,USA)のMartin Moore博士により作製されたものである。A2−RL−19F系統のインビトロのウイルス動態は、野生型RSVと同様である(Hotard,A.L.,Virology(2012)434(1):129〜136を参照)。
ホスト細胞HEp−2はATCCより購入し(カタログ番号CCL−23)、細胞を、L−グルタミン及び15mM HEPES(Mediatech社、カタログ番号10−092−CM)を含んだDMEM/Ham’s F−12 50/50 1×中で培養する。培地に更に、5%(v/v)FBS(Mediatech社、カタログ番号35−010−CV)及び1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech社、カタログ番号30−002−CI)を添加する。HEp−2細胞を、加湿した5%CO2雰囲気中、37℃に維持する。
薬剤治療及びウイルス投与
化合物の組み合わせの効果を調べるため、以下の手順に従う。第1日目に、96穴プレートにウェル当たり20,000個のHEp−2細胞を撒く。翌日、検体を100% DMSO(化学物質の場合)又は1×PBS(生体物質の場合)中に可溶化して200×の所望の最終試験濃度とする。次いで、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を、96穴プレートの「横方向」に9つの異なる濃度に連続希釈(1:3)し、第2の試験化合物を96穴プレートの「縦方向」に7つの異なる濃度に連続希釈(1:3)する。連続希釈した200×の検体を次に細胞培地中に1:10に希釈して20×の検体を得る。20×検体の5μLのアリコートを90μLの既存の培地とともに、チェッカーボードの形で細胞に加える。基準対照として用いるためにそれぞれの化合物単独を滴定したものにもスペースを割り当てる。各検体を12時間プレインキュベートした後、A2−RL−19F系統をMOI 0.5でプレートに加え、5% CO2中、37℃で2日間更にインキュベートする。
化合物の組み合わせの効果を調べるため、以下の手順に従う。第1日目に、96穴プレートにウェル当たり20,000個のHEp−2細胞を撒く。翌日、検体を100% DMSO(化学物質の場合)又は1×PBS(生体物質の場合)中に可溶化して200×の所望の最終試験濃度とする。次いで、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を、96穴プレートの「横方向」に9つの異なる濃度に連続希釈(1:3)し、第2の試験化合物を96穴プレートの「縦方向」に7つの異なる濃度に連続希釈(1:3)する。連続希釈した200×の検体を次に細胞培地中に1:10に希釈して20×の検体を得る。20×検体の5μLのアリコートを90μLの既存の培地とともに、チェッカーボードの形で細胞に加える。基準対照として用いるためにそれぞれの化合物単独を滴定したものにもスペースを割り当てる。各検体を12時間プレインキュベートした後、A2−RL−19F系統をMOI 0.5でプレートに加え、5% CO2中、37℃で2日間更にインキュベートする。
抗RSV活性の測定
ウミシイタケルシフェラーゼアッセイシステム(Promega社、カタログ番号E2820)を使用して抗RSVレプリコン活性を測定する。アッセイプレートは上記に述べたように準備する。Perkin Elmer社製多標識カウンターVictor3Vを使用して発光量を記録する。
ウミシイタケルシフェラーゼアッセイシステム(Promega社、カタログ番号E2820)を使用して抗RSVレプリコン活性を測定する。アッセイプレートは上記に述べたように準備する。Perkin Elmer社製多標識カウンターVictor3Vを使用して発光量を記録する。
細胞生存率アッセイ
Promega社製CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(カタログ番号G7572)を使用して細胞生存率を測定する。CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイは、代謝活性を有する細胞の存在を示す、存在するアデノシン三リン酸(ATP)の定量化に基づいて培養物中の生存細胞数を測定するための均質な方法である。アッセイプレートは、細胞生存率アッセイにはウイルスを加えない点以外は、抗RSVアッセイと同じフォーマットで準備する。CellTiter−Glo試薬の100μLのアリコートを各ウェルに加え、室温で8分間インキュベートする。Perkin Elmer社製多標識カウンターVictor3Vを使用して発光量を記録する。
Promega社製CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(カタログ番号G7572)を使用して細胞生存率を測定する。CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイは、代謝活性を有する細胞の存在を示す、存在するアデノシン三リン酸(ATP)の定量化に基づいて培養物中の生存細胞数を測定するための均質な方法である。アッセイプレートは、細胞生存率アッセイにはウイルスを加えない点以外は、抗RSVアッセイと同じフォーマットで準備する。CellTiter−Glo試薬の100μLのアリコートを各ウェルに加え、室温で8分間インキュベートする。Perkin Elmer社製多標識カウンターVictor3Vを使用して発光量を記録する。
データ解析
各実験は、抗RSV活性及び細胞生存率の両方でN=5で行う。5つの実験からのレプリコン値の平均阻害率(%)を求め、抗RSV活性についてはアイソボログラム解析及び/又はPrichardモデルの2つの薬剤相互作用解析モデルを用いて解析する。
各実験は、抗RSV活性及び細胞生存率の両方でN=5で行う。5つの実験からのレプリコン値の平均阻害率(%)を求め、抗RSV活性についてはアイソボログラム解析及び/又はPrichardモデルの2つの薬剤相互作用解析モデルを用いて解析する。
アイソボログラム解析
薬剤−薬剤の組み合わせの効果を、ロエベ相加性モデル(Loewe additivity model)により解析し、Chou及びTalalayの方法に基づいたコンピュータプログラムであるCalcuSyn(Biosoft,Ferguson,MO)を使用して実験データを解析する。それぞれの実験的組み合わせについて複合指数(CI)値及びアイソボログラムを計算する。1よりも小さい、1、及び1よりも大きいCI値は、それぞれ、相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を示す。相乗作用のカテゴリーでは、CI<0.1は極めて強い相乗作用を、CIが0.1〜0.3は強い相乗作用を、CIが0.3〜0.7は相乗作用を、CIが0.7〜0.85は穏やかな相乗作用と考えられる。相加的、相乗的、及び拮抗的な薬剤の作用をグラフィックで表すアイソボログラム解析はまた、抗ウイルス活性の相互作用をモデリングするためにも用いられる。この表現では、1つの薬剤の有効濃度(EC)の値を一方の軸上にプロットし、第2の薬剤の対応するEC値を第2の軸上にプロットする。これらの2点を結ぶ線は、これらの薬剤の作用が相加的なものと仮定して、等しいEC値に達するのに必要とされる組み合わせ中のそれぞれの薬剤の量を表す。
薬剤−薬剤の組み合わせの効果を、ロエベ相加性モデル(Loewe additivity model)により解析し、Chou及びTalalayの方法に基づいたコンピュータプログラムであるCalcuSyn(Biosoft,Ferguson,MO)を使用して実験データを解析する。それぞれの実験的組み合わせについて複合指数(CI)値及びアイソボログラムを計算する。1よりも小さい、1、及び1よりも大きいCI値は、それぞれ、相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を示す。相乗作用のカテゴリーでは、CI<0.1は極めて強い相乗作用を、CIが0.1〜0.3は強い相乗作用を、CIが0.3〜0.7は相乗作用を、CIが0.7〜0.85は穏やかな相乗作用と考えられる。相加的、相乗的、及び拮抗的な薬剤の作用をグラフィックで表すアイソボログラム解析はまた、抗ウイルス活性の相互作用をモデリングするためにも用いられる。この表現では、1つの薬剤の有効濃度(EC)の値を一方の軸上にプロットし、第2の薬剤の対応するEC値を第2の軸上にプロットする。これらの2点を結ぶ線は、これらの薬剤の作用が相加的なものと仮定して、等しいEC値に達するのに必要とされる組み合わせ中のそれぞれの薬剤の量を表す。
Prichardモデル(MacSynergy II)
MacSynergy IIソフトウェアがM.Prichard博士(ミシガン大学)の厚意により提供されている。このプログラムは、ブリス独立性モデル(Bliss-Independence model)を用いて2種類の阻害剤のチェッカーボードでの組み合わせから得られるすべての薬剤相互作用のデータポイントの3次元的な解析を可能とするものである。信頼区間は反復実験のデータから求める。95%信頼限界(CL)が理論上の相加的表面と重ならない場合、2つの薬剤間の相互作用は、相加作用とは有意に異なる。相乗作用又は拮抗作用の体積を求めて3次元グラフィックで描写し、2つの薬剤の変化当たりの相乗作用又は拮抗作用の相対量を表すことができる。相乗作用及び拮抗作用の体積は、両方の化合物が異なる標的に独立して作用することを仮定したブリス独立性モデルに基づいたものである。ブリス独立性モデルの下で予想される部分応答のセットfaABは、faA及びfaBが、可能性のある応答の割合、例えば、化合物A及びBの量dA及びdBにおける阻害率(%)をそれぞれ表すものとして、faAB=faA+faB−faA・faBとして計算され、化合物Aの量と化合物Bの量との組み合わせ(dA+dB)の阻害率(%)を示すものである。faAB>faA+faB−faA・faBである場合にはブリス相乗作用を得る。faAB<faA+faB−faA・faBである場合にはブリス拮抗作用を得る。95%の相乗作用/拮抗作用体積は、観察される阻害率と、ブリス独立性モデルの下でのfaABの予想に対する95%信頼限界との差の総和である。表1は、ブリス独立性解析の結果における体積及び対応する体積の説明を示す。データ解析にはMacSynergy IIを使用する。
MacSynergy IIソフトウェアがM.Prichard博士(ミシガン大学)の厚意により提供されている。このプログラムは、ブリス独立性モデル(Bliss-Independence model)を用いて2種類の阻害剤のチェッカーボードでの組み合わせから得られるすべての薬剤相互作用のデータポイントの3次元的な解析を可能とするものである。信頼区間は反復実験のデータから求める。95%信頼限界(CL)が理論上の相加的表面と重ならない場合、2つの薬剤間の相互作用は、相加作用とは有意に異なる。相乗作用又は拮抗作用の体積を求めて3次元グラフィックで描写し、2つの薬剤の変化当たりの相乗作用又は拮抗作用の相対量を表すことができる。相乗作用及び拮抗作用の体積は、両方の化合物が異なる標的に独立して作用することを仮定したブリス独立性モデルに基づいたものである。ブリス独立性モデルの下で予想される部分応答のセットfaABは、faA及びfaBが、可能性のある応答の割合、例えば、化合物A及びBの量dA及びdBにおける阻害率(%)をそれぞれ表すものとして、faAB=faA+faB−faA・faBとして計算され、化合物Aの量と化合物Bの量との組み合わせ(dA+dB)の阻害率(%)を示すものである。faAB>faA+faB−faA・faBである場合にはブリス相乗作用を得る。faAB<faA+faB−faA・faBである場合にはブリス拮抗作用を得る。95%の相乗作用/拮抗作用体積は、観察される阻害率と、ブリス独立性モデルの下でのfaABの予想に対する95%信頼限界との差の総和である。表1は、ブリス独立性解析の結果における体積及び対応する体積の説明を示す。データ解析にはMacSynergy IIを使用する。
更に、上記の説明は、明確さ及び理解を助ける目的で実例及び例としてある程度詳細に説明したものであるが、当業者によれば、本開示の趣旨から逸脱することなく多くの、また様々な改変を行いうる点は理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される各形態は、あくまで説明的なものであって、本開示の範囲を限定することを目的としたものではなく、むしろ、発明の真の範囲及び趣旨に付随するすべての改変例及び代替例をも包含することを目的とするものである。
Claims (53)
- 化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の前記第1の用量が初期用量であり、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の前記別個の第2の用量のそれぞれが維持用量である、請求項1又は2に記載の使用。
- 化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の前記第1の用量が、700mg〜1600mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の前記第1の用量が、5mg/kg〜75mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の前記第1の用量が、10mg/kg〜50mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第1の用量が複数回用量で与えられる、請求項3〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の前記第1の用量が2回用量で与えられ、前記2回用量のそれぞれが、700mg〜800mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項7に記載の使用。
- 前記2回用量のそれぞれが、750mg±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項8に記載の使用。
- 前記2回用量が1日2回投与される、請求項7〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第1の用量が1回用量で与えられる、請求項3〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1回用量が、700mg〜800mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項11に記載の使用。
- 前記1回用量が、750mg±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項12に記載の使用。
- 前記1回用量が、450mg〜550mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項11に記載の使用。
- 前記1回用量が、500mg±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項14に記載の使用。
- 前記1回用量が、5mg/kg〜75mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項11に記載の使用。
- 前記1回用量が、10±0.5mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項16に記載の使用。
- 前記1回用量が、25±1.0mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項16に記載の使用。
- 前記1回用量が、30±1.0mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項16に記載の使用。
- 前記1回用量が、50±2.0mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項16に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、450mg〜550mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、500mg±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項21に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、100mg〜200mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、150mg±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項23に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、450mg〜550mgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、500mg±10mgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項25に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、1mg/kg〜50mg/kgの範囲の量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、2±0.5mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項27に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、5±0.5mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項27に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、6±0.5mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項27に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、10±0.5mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項27に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが、25±1.0mg/kgの量の化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項27に記載の使用。
- 前記第2の用量のそれぞれが1日2回投与される、請求項1〜32のいずれか1項に記載の使用。
- 最初の第2の用量が、前記第1の用量の完了から約12時間後に投与される、請求項1〜33のいずれか1項に記載の使用。
- 前記複数の第2の用量が、前記第1の用量の完了後、全体で3日間〜7日間にわたって投与される、請求項1〜34のいずれか1項に記載の使用。
- 前記複数の第2の用量が、前記第1の用量の完了後、全体で4日間にわたって投与される、請求項1〜34のいずれか1項に記載の使用。
- 化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩が、全体で3日間〜30日間の範囲の日数にわたって与えられる、請求項1〜36のいずれか1項に記載の使用。
- 化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩が、全体で5日間の日数にわたって与えられる、請求項37に記載の使用。
- 化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩が、経口剤形で与えられる、請求項1〜38のいずれか1項に記載の使用。
- 化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩が、前記第1の用量の初期投与後、5日未満でウイルスRNAを検出不能なレベルとする、請求項1〜39のいずれか1項に記載の使用。
- 化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩が、前記第1の用量の初期投与後、3日未満でウイルスRNAを検出不能なレベルとする、請求項1〜39のいずれか1項に記載の使用。
- GS−5806、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを更に含む、請求項1〜41のいずれか1項に記載の使用。
- N−(2−((S)−2−(5−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−クロロフェニル)メタンスルホンアミド、又は薬学的に許容されるその塩を、0.5mg/kg〜10mg/kgの範囲の量で投与する、請求項42に記載の使用。
- N−(2−((S)−2−(5−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−クロロフェニル)メタンスルホンアミド、又は薬学的に許容されるその塩を、200±10mgの量で投与する、請求項42に記載の使用。
- N−(2−((S)−2−(5−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−クロロフェニル)メタンスルホンアミド、又は薬学的に許容されるその塩を、1回用量で投与する、請求項43又は44に記載の使用。
- パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩の、薬剤の調製における使用であって、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を第1の用量で投与することと、化合物(A)、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第2の用量で投与することと、を含み、化合物(A)が
- 前記パラミクソウイルスがRSVである、請求項1〜46のいずれか1項に記載の使用。
- 前記パラミクソウイルスがヒトメタニューモウイルスである、請求項1〜46のいずれか1項に記載の使用。
- 前記パラミクソウイルスがヒトパラインフルエンザウイルスである、請求項1〜46のいずれか1項に記載の使用。
- 前記ヒトパラインフルエンザウイルスがHPIV−3である、請求項49に記載の使用。
- 対象が成人である、請求項1〜50のいずれか1項に記載の使用。
- 対象が子供である、請求項1〜50のいずれか1項に記載の使用。
- 対象が乳児である、請求項1〜50のいずれか1項に記載の使用。
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