TW201609104A - 治療副黏液病毒之方法 - Google Patents

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張清玲
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Abstract

本文描述用於治療及/或改善副黏液病毒感染之方法，其包括使用化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。

Description

治療副黏液病毒之方法 任何先前申請案以引用之方式併入
(例如)在申請案資料表或請求中確定國外或國內優先權聲明之與本申請案一起申請之任何及所有申請案係根據37 CFR 1.57及規則4.18及20.6規定以引用的方式併入。
本申請案係關於化學、生物化學及醫學領域。更特定言之，本文揭示改善及/或治療副黏液病毒感染之方法。
呼吸道病毒感染(包括上呼吸道及下呼吸道病毒感染)每年感染數百萬人，且係其死亡之首要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻子、竇、咽部及/或喉部。下呼吸道病毒感染涉及聲帶以下之呼吸系統，包括氣管、主支氣管及肺。
核苷類似物係一類已顯示在活體外及活體內發揮抗病毒活性之化合物，且因此已成為廣泛研究治療病毒感染之主題。核苷類似物通常係治療上滅活化合物，其被宿主或病毒酶轉化為其各別活性抗代謝物，其進而可抑制參與病毒或細胞增殖之聚合酶。活化作用藉由各種機制進行，諸如添加一或多個磷酸根基團，及、或與其他代謝過程組合。
本文所述一些實施例大體上係關於一種改善或治療副黏液病毒 感染之方法，其包括向罹患副黏液病毒感染之個體投與第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及投與多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽；且其中化合物(A)係
本文所述之其他實施例大體上係關於一種改善或治療副黏液病毒感染之方法，其可包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之選自化合物(A)及化合物(B)之化合物或前述化合物之醫藥上可接受的鹽接觸；其中該方法包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽； 且其中化合物(A)係，且化合物(B)係
本文所述之還有其他實施例大體上係關於一種抑制副黏液病毒複製之方法，其可包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之選自化合物(A)及化合物(B)之化合物或前述化合物之醫藥上可接受的鹽接觸；其中該方法包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽；且其 中化合物(A)係，且化合物(B)係
圖1顯示在ITT-I群體中投與化合物(A)或安慰劑5天後RSV病毒載量之變化。
副黏液病毒(Paramyxoviridae)科係單股RNA病毒科。副黏液病毒科之若干屬包括呼吸道病毒屬(respirovirus)、腮腺炎病毒屬(rubulavirus)、肺病毒屬(pneumovirus)及偏肺病毒(metapneumovirus)。此等病毒係經由直接或密切接觸受污染之呼吸道飛沫或污染物(fomes)進行人際傳播。
人類呼吸道融合病毒(RSV)係肺病毒屬之物種，且係陰性單股RNA病毒。RSV可導致呼吸道感染，且可與細支氣管炎及肺炎有關。RSV感染之症狀包括咳嗽、打噴嚏、流鼻涕、發熱、食慾下降、咽喉炎、頭痛及喘鳴。RSV係全世界不足一歲兒童之細支氣管炎及肺炎之最常見病因，且可係較大兒童及成年人之氣管支氣管炎之病因。在美國，每年75,000至125,000名嬰兒因RSV而住院。在年齡大於65歲之成年人中，估計14,000例死亡及177,000例住院被歸因為RSV。
目前，感染RSV的人之治療選擇有限。通常開處方以治療細菌感 染之抗生素及非處方藥不能有效治療RSV，且可能僅有助於緩解一些症狀。在嚴重情形下，可開具霧化支氣管擴張劑(諸如沙丁胺醇(albuterol))處方來緩解一些症狀，諸如喘鳴。已批准RespiGam®(RSV-IGIV，MedImmune，獲批用於年齡小於24個月之高風險兒童)及Synagis®(帕利珠單抗(palivizumab)，MedImmune，獲批用於年齡小於24個月之高風險兒童)針對RSV之預防用途，且已批准Virzole®(藉由氣溶膠給藥之利巴韋林(ribavirin)，ICN pharmaceuticals)用於治療RSV。
副流行性感冒病毒通常係反義RNA病毒。呼吸道病毒屬之物種包括人類副流行性感冒病毒1及3；腮腺炎病毒屬之物種包括人類副流行性感冒病毒2及4。人類副流行性感冒病毒包括四種血清型類型(HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3及HPIV-4)，且人類副流行性感冒病毒4(HPIV-4)包括兩種抗原子群A及B。人類副流行性感冒病毒可導致上呼吸道及下呼吸道感染。人類副流行性感冒病毒1(HPIV-1)及人類副流行性感冒病毒2(HPIV-2)可能與格魯布性喉頭炎(croup)有關；人類副流行性感冒病毒3(HPIV-3)可能與細支氣管炎及肺炎有關。據疾病控制及預防中心(CDC)稱，沒有針對人類副流行性感冒病毒之疫苗。
偏肺病毒之一物種係人類偏肺病毒。人類偏肺病毒係陰性單股RNA病毒。人類偏肺病毒可在人類(例如幼兒)中導致呼吸道感染，諸如上呼吸道及下呼吸道感染。
呼吸道感染包括感冒、格魯布性喉頭炎、肺炎、支氣管炎(bronchitis)、氣管支氣管炎(tracheobronchitis)及細支氣管炎。症狀可包括咳嗽、流鼻涕、鼻充血、咽喉炎、發熱、呼吸困難、不正常快速呼吸、喘鳴嘔吐、腹瀉及耳朵感染。
本文所述一些實施例係關於一種改善或治療副黏液病毒感染之方法，其包括向罹患副黏液病毒感染之個體投與第一劑量之化合物 (A)或其醫藥上可接受的鹽，及投與多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之其他實施例係關於使用第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽及多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽製造用於改善及/或治療罹患副黏液病毒感染之個體之副黏液病毒感染之藥劑。本文所述之還有其他實施例係關於第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽及多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，其可用於改善及/或治療罹患副黏液病毒感染之個體之副黏液病毒感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種改善及/或治療副黏液病毒感染之方法，其可包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之選自化合物(A)及化合物(B)之化合物或前述化合物之醫藥上可接受的鹽接觸；其中該方法包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之其他實施例係關於使用選自化合物(A)及化合物(B)之化合物或前述化合物之醫藥上可接受的鹽製造用於改善及/或治療副黏液病毒感染之藥劑，其可包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之該(及/或該等)化合物接觸；且其中該用途可包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之還有其他實施例係關於選自化合物(A)及化合物(B)之化合物或前述化合物之醫藥上可接受的鹽，其可用於改善及/或治療副黏液病毒感染，其方式係藉由使感染副黏液病毒之細胞與有效量之該(及/或該等)化合物接觸；且其中該用途可包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制副黏液病毒複製之方法，其可包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之化合物(A)及/或化 合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽接觸；且其中該方法包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之其他實施例係關於使用化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽製造用於抑制副黏液病毒複製之藥劑，其可包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之該(及/或該等)化合物接觸；且其中該用途可包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之還有其他實施例係關於化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽，其可用於抑制副黏液病毒複製，方式係藉由使感染副黏液病毒之細胞與有效量之化合物接觸；且其中該用途可包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制副黏液病毒聚合酶之方法，其可包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽接觸；且其中該方法包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之其他實施例係關於使用化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽製造用於抑制副黏液病毒聚合酶之藥劑，其可包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之該(及/或該等)化合物接觸；且其中該用途可包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之還有其他實施例係關於化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽，其可用於抑制副黏液病毒聚合酶，其可包括使感染副黏液病毒之細胞與有效量之該(及/或該等)化合物接觸；且其中該用途可包 括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
本文所述之一些實施例係關於一種改善及/或治療罹患呼吸道感染之個體之呼吸道感染(例如，上呼吸道及/或下呼吸道感染)，其中該呼吸道感染係由副黏液病毒感染所引起，其可包括投與第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及投與多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之其他實施例係關於一種改善及/或治療罹患呼吸道感染之個體之呼吸道感染之方法，其中該呼吸道感染係由副黏液病毒感染所引起，其可包括使該個體中感染副黏液病毒之細胞與有效量之化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽接觸；且其中該方法包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之還有其他實施例係關於使用化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽製造用於改善及/或治療呼吸道感染之藥劑，其中該呼吸道感染係歸因於副黏液病毒感染，其可包括投與第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及投與多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之再還有其他實施例係關於化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽，其可用於改善及/或治療罹患呼吸道感染之個體之呼吸道感染，其中該呼吸道感染係由副黏液病毒感染所引起，其可包括使該個體中感染副黏液病毒之細胞與有效量之化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽接觸；且其中該用途可包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之一些實施例係關於化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽，其可用於改善及/或治療罹患呼吸道感染之個體之呼吸道感染 感染，其中該呼吸道感染係由副黏液病毒感染所引起，其可包括投與第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及投與多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。本文所述之其他實施例係關於化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽，其可用於改善及/或治療罹患呼吸道感染之個體之呼吸道感染，其中該呼吸道感染係由副黏液病毒感染所引起，其可包括使該個體中感染副黏液病毒之細胞與有效量之化合物(A)及/或化合物(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽接觸；且其中該用途可包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個獨立第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。呼吸道感染之實例包括彼等本文所述者，諸如感冒、格魯布性喉頭炎、肺炎、支氣管炎(bronchitis)、氣管支氣管炎(tracheobronchitis)及細支氣管炎。呼吸道感染之症狀之非限制性清單可包括咳嗽、流鼻涕、鼻充血、咽喉炎、發熱、呼吸困難、不正常快速呼吸、喘鳴嘔吐、腹瀉及耳朵感染。
在一些實施例中，本文所述方法及/或用途可用於改善及/或治療RSV感染、可歸因為RSV感染之呼吸道感染及/或RSV感染之一或多種症狀。本文所述化合物可有效對抗超過一種RSV。在一些實施例中，本文所述方法及/或用途可用於改善及/或治療由RSV菌株A所引起之感染。在其他實施例中，本文所述方法及/或用途可用於改善及/或治療由RSV菌株B所引起之感染。在還有其他實施例中，本文所述方法及/或用途可用於改善及/或治療由RSV菌株A及B所引起之感染。在一些實施例中，本文所述方法及/或用途可用於改善及/或治療由偏肺病毒感染(例如，人類偏肺病毒感染)、可歸因為偏肺病毒感染之呼吸道感染及/或偏肺病毒感染之一或多種症狀。在一些實施例中，本文所述方法及/或用途可用於改善及/或治療人類副流行性感冒病毒感染(例如，HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3及HPIV-4感染)、可歸因為人類副流行 性感冒病毒感染之呼吸道感染及/或人類副流行性感冒病毒感染之一或多種症狀。
本文所述之一些實施例係關於一種預防副黏液病毒感染之方法。在一些實施例中，可向個體投與第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽及多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，以預防副黏液病毒感染(例如，作為預防性治療)。在其他實施例中，第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽及多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可製成用於預防個體之副黏液病毒感染之藥劑。在還有其他實施例中，第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽及多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可用於預防副黏液病毒感染。
化合物(A)及(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽係描述於美國公開案第2013/0165400號及第2015/0051167號以及國際公開案第WO 2013/142525號及第WO 2013/142525號中，其全文全部以引用的方式併入本文中。熟習此項技術者理解，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽吸收後，附接至3’及5’位置之基團可藉由酯酶、蛋白酶及/或其他酶輕易移除。一旦進入細胞後，可經由代謝作用藉助細胞酶形成三磷酸鹽(化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽)。化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽經由鏈終止機制抑制RNA聚合酶活性，且具有約17.6小時之半衰期。
在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在1000mg至5mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在800mg至700mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在725mg至775mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫 藥鹽可包括量在325mg至425mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在350mg至400mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在100mg至200mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在125mg至175mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在450mg至550mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在475mg至525mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在5mg至175mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在15mg至150mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在20mg至130mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在700mg至1600mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。
在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在1000mg至5mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在800mg至700mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在725mg至775mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在325mg至425mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在350mg至400mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，各第 二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在100mg至200mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在125mg至175mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在450mg至550mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在475mg至525mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在5mg至175mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在15mg至150mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在20mg至130mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在700mg至1600mg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。
在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為375±10mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為750±10mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為150±10mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為500±10mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少25±2mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少50±2mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少2±0.5mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量 為至少5±0.5mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少6±0.5mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少10±0.5mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少25±1.0mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少100±2mg之化合物(A)或其醫藥鹽。
在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為375±10mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為750±10mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為150±10mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為500±10mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少25±2mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少50±2mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少2±0.5mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少5±0.5mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少6±0.5mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少10±0.5mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少25±1.0mg之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，各第二劑 量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為至少100±2mg之化合物(A)或其醫藥鹽。
在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在8mg/kg至15mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在9mg/kg至13mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在1mg/kg至20mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在5mg/kg至18mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在5mg/kg至30mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在2mg/kg至50mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在10mg/kg至25mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在5mg/kg至75mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在1mg/kg至50mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。
在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在8mg/kg至15mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在9mg/kg至13mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在1mg/kg至20mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在5mg/kg至18mg/kg範圍內之化合物(A)或 其醫藥鹽。在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在5mg/kg至30mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在2mg/kg至50mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在10mg/kg至25mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在5mg/kg至75mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量在1mg/kg至50mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥鹽。
在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為2±0.5mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為5±0.5mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為10±0.5mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為25±1.0mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為30±1.0mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為50±2.0mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，該第一劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量超過50mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。
在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為2±0.5mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為5±0.5mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為10±0.5mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在再還有其他實 施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為25±1.0mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在一些實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為30±1.0mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量為50±2.0mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量之化合物(A)或其醫藥鹽可包括量超過50mg/kg之化合物(A)或其醫藥鹽。
在一些實施例中，可在治療期間給予不同量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在其他實施例中，可在治療期間給予相同量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，可給予一或多個可包括一定量化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之「負載(loading)」劑量，隨後給予若干個可包括一定量化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之「維持」劑量。本文使用之術語「負載劑量」及「維持劑量」係如熟習此項技術者所理解一般。「負載劑量」係為了建立化合物在目標組織(例如，肺)中之治療水平而提供之該化合物之量。「維持劑量」係為了維持化合物在目標組織(諸如，肺)中之期望水平而提供之該化合物之量。在一些實施例中，負載劑量之量可大於各維持劑量之量。在其他實施例中，負載劑量之量可與各維持劑量之量相同。在一些實施例中，所維持之化合物之量係目標組織中之活性代謝物(例如，肺組織中化合物(B)或其醫藥上可接受的鹽之量)。熟習此項技術者理解，可包括單一劑量或多個劑量之負載劑量係給予第一時間段，隨後一或多個維持劑量給予第二時間段。負載劑量及維持劑量可經調整，以使得最高血漿濃度(Cmax)及/或血漿曲線下面積(AUC)在某一時間段內在每次給藥後係相同。
在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量可分在多個劑量之間。例如，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第 一劑量可分在兩個劑量之間，其中各劑量可包括量在325mg至425mg範圍內(諸如375±10mg)之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量可為單一劑量，其可包括量在700mg至800mg範圍內(例如750±10mg)之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。當化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量分在多個劑量之間時，各劑量中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之量可係相同。或者，各劑量中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之量可不同於其他劑量中之一或多者。在一些實施例中，該第一劑量可係負載劑量。
在該第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽後，可提供若干個第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，各第二劑量可包括量在100mg至200mg範圍內(諸如150±10mg)之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在其他實施例中，各第二劑量可包括量在450mg至550mg範圍內(例如500±10mg)之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在還有其他實施例中，各第二劑量可包括量在325mg至425mg範圍內(諸如375±10mg)之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在再還有其他實施例中，各第二劑量可包括量在100mg至25mg範圍內(諸如50±5mg)之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。各第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可包括與另一第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽相同量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，或不同量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，該(等)第二劑量可為維持劑量。
如本文所使用，可提供多個第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，第二劑量之數量可為2至20個範圍內之獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在其他實施例中，第二劑量之數量可為2至15個範圍內之獨立第二劑量之化合物(A) 或其醫藥上可接受的鹽。在還有其他實施例中，第二劑量之數量可為2至12個範圍內之獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在還有其他實施例中，第二劑量之數量可為2至10個範圍內之獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，第二劑量之數量可為超過2個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在其他實施例中，第二劑量之數量可為超過5個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在還有其他實施例中，第二劑量之數量可為超過8個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
化合物(A)或其醫藥鹽之投與頻率及時長可有所不同。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥鹽可每天給藥一次。在其他實施例中，化合物(A)或其醫藥鹽可每天給藥兩次。例如，可先後在第一時間段及第二時間段投與化合物(A)或其醫藥鹽，其中該第一時間段及該第二時間段間隔至少8小時。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量可以單一劑量每天一次給予。在其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量可分兩個劑量在不同時間給予。例如，其中一個第一劑量可在第一時間段給予，且其中另一個第一劑量可在第二時間段給予，其中該等兩個時間段間隔一或多個小時(例如，間隔8至14小時)。在一些實施例中，兩劑第一劑量間隔約12小時。
初始第二劑量及後續第二劑量可在不同時間投與。在一些實施例中，初始第二劑量可在完成第一劑量後(諸如在第一劑量之最後劑量後)8小時至14小時範圍內提供。在一些實施例中，初始第二劑量可在完成第一劑量後約12小時提供。後續第二劑量可在該初始第二劑量後以大約規則間隔提供。例如，各後續第二劑量可以約8小時至14小時間隔給予。在一些實施例中，後續第二劑量可在該初始第二劑量後 以約每隔12小時提供。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之各第二劑量可每天給予一次。在其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之各第二劑量可每天給予兩次。一種給藥實例係，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量可每天給予一次，且化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之各第二劑量可每天給予兩次。
在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可總共提供至少3天。在其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可總共提供至少5天。在還有其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可總共提供至少7天。在再還有其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可總共提供至少14天。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可總共提供至少28天。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可提供3天至14天之總時間段。在其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可提供3天至30天之總時間段。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量可在第一時間段內(諸如在RSV感染陽性診斷結果後立即或其後之第一個12至24小時內)給予，隨後給予化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之若干個第二劑量，持續第二時間段(例如，多日)。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第二劑量可給予至少3天。在其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第二劑量可給予至少4天。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第二劑量可給予數天，在3至7天之範圍內。在其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第二劑量可給予數天，在3至14天之範圍內。在其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第二劑量可給予數天，在3至30天之範圍內。
表1、2及3中提供包括本文所述之一些實施例之方案實例。表1及2中之量係針對用於成年人中之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。 表3中之量係針對用於兒童及嬰兒中之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
表3
本文所述之一些實施例係關於一種用於改善或治療副黏液病毒感染之方法，其可包括向罹患副黏液病毒感染之個體投與第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及投與多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，其中該第一劑量及該等多個獨立第二劑量係根據選自表1、2及/或3中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33及34之方案提供。本文所述之其他實施例係關於使用第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽製造用於改善及/或治療罹患副黏液病毒感染之個體之副黏液病毒感染之藥劑，其中該第一劑量及該等多個獨立第二劑量係根據選自表1、2及/或3中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33及34之方案提供。本文所述之還有其他實施例係關於第一劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及多個獨立第二劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，其可用於改善及/或治療罹患副黏液病毒感染之個體之副黏液病毒感染，其中該第一劑量及該等多個獨立第二劑量係根據選自表1、2及/或3中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33及34之方案提供。
各種途徑均適合提供化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可以口服劑型提供。任何口服可接受的劑型(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、粉劑、粒劑、乳液、微乳液、懸浮液(例如，水性懸浮液)、糖漿、酏劑或溶液)均可用於提供化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。用於口服投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。用於口服投與之固體劑型包括膠囊(例如，軟及硬填充型明膠膠囊)、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。該等口服劑型可使用熟習此項技術者已知之方法製備，且可包含其他材料，諸如醫藥上可接受的賦形劑或載劑。
化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可與一或多種抗RSV劑組合使用。一種適宜的抗RSV劑係GS-5806(N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲磺醯胺)或其醫藥上可接受的鹽(Gilead Sciences)。GS-5806係一種可口服給予之RSV融合抑制劑。當與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽一起時，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以不同劑量、頻率及持續時間給予。
GS-5806或其醫藥上可接受鹽之適宜量之實例包括(但不限於)以 下實施例。在一些實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以75mg至100mg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。在其他實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以75mg至125mg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。在還有其他實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以5mg至10mg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。在再還有其他實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以2.5mg至8mg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。在一些實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以10mg至75mg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。在其他實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以25mg至50mg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。在還有其他實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以150mg至250mg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。在再還有其他實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以125mg至225mg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。
在一些實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以0.5mg/kg至10mg/kg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。在其他實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以1mg/kg至7mg/kg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。在還有其他實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽可以1.5mg/kg至5mg/kg範圍內之量與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽組合投與罹患RSV之個體。
當與化合物(A)一起時，可先後投與第一劑量之GS-5806或其醫 藥上可接受的鹽，及若干個獨立第二劑量之GS-5806或其醫藥上可接受的鹽。本文提供GS-5806或其醫藥上可接受的鹽之第一及第二劑量之適宜量。在一些實施例中，GS-5806或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量可分多個劑量提供。該等多個劑量可在第一時間段內一起服用。或者，第一劑量之多個劑量之至少一種劑型可在第一時間段內服用，且第一劑量之多個劑型之至少一種劑型可在第二時間段內服用(例如，每天兩次)。
可與本文針對化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽描述之任何方案組合使用之使用GS-5806之適宜方案之實例包括彼等表4中所提供者。表4中之量係針對GS-5806或其醫藥上可接受的鹽。
a可以單一劑型或多個劑型(例如，4 x 50mg)提供。
組合療法中化合物(例如，化合物(A)及GS-5806或前述化合物之醫藥上可接受的鹽)之投與順序可變化。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可在該組合療法之所有化合物之前投與。在其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可在該組合療法之至少一種化合物之前投與。在還有其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可與該組合療法之一或多種化合物同時投與。在再還有其他實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可在投與該組合療法之至少一種化合物之後投與。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽可在投與該組合療法之所有其他化合物之後投與。
在一些實施例中，化合物(A)及GS-5806或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合可產生累加效果。在一些實施例中，化合物(A)及GS-5806或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合可產生協同效果。在一些實施例中，化合物(A)及GS-5806或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合可產生強協同效果。在一些實施例中，化合物(A)及GS-5806或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合並不拮抗。
如本文所使用，術語「拮抗」意指當分別測定各化合物之活性時(亦即作為單一化合物)，與組合中之化合物活性之總和相比，化合物組合之活性更小。如本文所使用，術語「協同效果」意指當分別測定各化合物之活性時，與組合中之化合物之個別活性之總和相比，化合物組合之活性更大。如本文所使用，術語「累加效果」意指當分別測定各化合物之活性時，化合物組合之活性大約等於組合中之化合物之個別活性之總和。
使用化合物(A)及GS-5806或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合之潛在優勢可為，與在作為單一療法投與時達到相同治療結果所需之量相比，該(等)化合物有效治療RSV所需之量減少。例如，當作為單一療法投與時，與化合物(A)及/或GS-5806或前述化合物之醫藥上可接受的鹽達到相同病毒載量減少所需之量相比，本文所述組合中之化合物(A)及/或GS-5806或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之量可能更少。使用化合物(A)及GS-5806或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合之另一潛在優勢在於，與當化合物作為單一療法投與時形成抗病毒菌株之障壁相比，使用兩種或更多種具有不同作用機制之化合物可產生更高障壁。使用化合物(A)及GS-5806或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之組合之其他優勢可包括，該組合之化合物間極少至無交叉耐藥性；清除途徑不同；極少至無重疊毒性；對細胞色素P450具有極少至無顯著影響；及/或該組合之化合物間極少至無藥物動力學相互 作用。
如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」、「治療的(therapeutic)」及「療法」並不一定意指完全治癒或消除疾病或病狀。疾病或病狀之任何非所需徵兆或症狀之任何程度上之任何減輕均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括可使個體整體幸福感或外貌惡化之行為。
如本文所使用，術語「預防(prevent)」及「預防(preventing)」意指與未接受化合物之個體相比更大程度上降低接受該化合物之個體之病毒複製效率及/或抑制病毒複製。預防形式之實例包括預防性投與已曝露至或可能曝露至感染劑(諸如副黏液病毒(例如RSV))之個體。
如本文所使用，「個體」係指作為治療、觀測或實驗對象之動物。「動物」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚、貝類、爬蟲類及尤其哺乳動物。「哺乳動物」包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、乳牛、馬、靈長類，諸如猴、黑猩猩及猿，及尤其人類。在一些實施例中，該個體可為成年人類(18歲或更大)。在其他實施例中，該個體可為兒童(>1至17歲)。在還有其他實施例中，該個體可為嬰兒(1歲及更小)。
術語「治療上有效量」及「有效量」係用於指活性化合物或醫劑會引起所指示生物或醫學反應之量。例如，化合物之有效量可為預防、減輕或改善疾病症狀或延長接受治療之個體之存活期所需之量。此反應可出現在組織、系統、動物或人類中，且包括減輕所治療疾病之徵兆或症狀。鑑於本文提供的揭示內容，熟習此項技術者完全具備確定有效量之能力。本文所揭示化合物作為一劑量所必需之治療上有效量將取決於投藥途徑、所治療之動物種類(包括人類)、及列入考慮之特定動物的身體特徵。可定製該劑量以達成所需效果，但其將取決於諸如體重、飲食、併用藥物之因素及熟習醫學技藝者將瞭解之其他 因素。
熟習此項技術者知道各種確定治療RSV病毒感染之方法之有效性之指標。適宜指標之實例包括(但不限於)病毒載量下降、病毒複製減少、血清轉化(患者血清中檢測不到病毒)時間減少、臨床結果之發病率或死亡率下降及/或其他疾病反應指標。
在一些實施例中，化合物(A)及/或(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之有效量係有效將病毒效價降低至不可檢測水平(例如，小於1.7 log10空斑形成單位當量(PFUe)/mL或小於0.3 log10空斑形成單位當量(PFUe)/mL)之量。在一些實施例中，化合物(A)及/或(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之有效量係與投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽前之病毒載量相比有效降低病毒載量之量。例如，在投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽前測量病毒載量，並在接受初始劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽若干小時後(例如，在接受初始劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽60小時後)再次測量。在一些實施例中，化合物(A)及/或(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽可以係有效將病毒載量降低至低於1.7 log10(PFUe)/mL或低於0.3 log10(PFUe)/mL)之量。在一些實施例中，化合物(A)及/或(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之有效量係有效達成與投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之前相比個體血清中之病毒效價降低(降低約1.5-log至約2.5-log，降低約3-log至約4-log或降低超過約5-log)之量。例如，在投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽前及在接受初始劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽若干小時後(例如，在接受初始劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽60小時後)測量病毒載量。
在一些實施例中，化合物(A)及/或(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽可導致RSV之複製相對於個體之治療前水平下降至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多，其係在接受初始 劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽若干小時後(例如，在接受初始劑量之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽60小時後)測得。在一些實施例中，化合物(A)及/或(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽可導致RSV之複製相對於個體之治療前水平下降約2至約5倍、約10至約20倍、約15至約40倍、或約50至約100倍。在一些實施例中，化合物(A)及/或(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽可導致與藉由利巴韋林(Virazole®)達成之RSV下降相比，RSV複製下降1至1.5 log、1.5 log至2 log、2 log至2.5 log、2.5至3 log、3 log至3.5 log或3.5至4 log範圍內更多的RSV複製下降，且可達成與5天利巴韋林(Virazole®)療法後所達成之下降相比在更短時間段內(例如在一天、兩天、三天、四天或五天內)達成與利巴韋林(Virazole®)療法相同程度之下降。
在一些實施例中，化合物(A)及/或(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之有效量係在初次投與第一劑量後少於5天(120小時)內有效達到不可檢測水平之病毒RNA的量。在一些實施例中，化合物(A)及/或(B)或前述化合物之醫藥上可接受的鹽之有效量係在初次投與第一劑量後少於3天(72小時)內有效達到不可檢測水平之病毒RNA的量。
除非另外定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語具有與熟習此項技術者通常所理解的相同含義。除非另有說明，否則本文所引用之所有專利案、申請案、公開申請案及其他公開案之全文均以引用的方式併入。除非另有說明，否則在本文術語存在複數個定義之情形下，以彼等在此部分中之定義為準。
術語「醫藥上可接受的鹽」係指化合物之不會對所投與生物造成顯著刺激，且不會消除該化合物之生物活性及性質之鹽。在一些實施例中，該鹽係該化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸(諸如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應得到。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸(諸如脂族或芳族羧酸或磺 酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應得到。醫藥鹽亦可如下得到：藉由使化合物與鹼反應形成鹽，諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C1-C7烷胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)形成之鹽。
除非另有明確說明，否則本申請案中(特別係隨附申請專利範圍中)所使用之術語及片語及其變體應視為開放式，而非限制性。作為前文之實例，術語「包括(including)」應解讀為意指「包括(而無限制)」、「包括(但不限於)」或類似含義；如本文所使用之術語「包含(comprising)」係「包括(including)」、「含有(containing)」或「以...為特徵(characterized by)」之同義詞，且具有包容性或開放性，且不排除其他未引述元素或方法步驟；術語「具有(having)」應解讀為「至少具有」；術語「包括(includes)」應解讀為意指「包括(但不限於)」；術語「實例」係用於提供正在討論之項目之示例性情況，並非其詳盡或限制性清單；且使用術語如「較佳地」、「較佳的」、「所需(desired)」或「期望的(desirable)」及具有類似含義之單詞不應理解為暗示某些特徵對結構或功能至關重要、必不可少或甚為重要，而僅僅旨在強調可或不可在特定實施例中使用之替代性或其他特徵。此外，術語「包含(comprising)」應理解為片語「至少具有」或「至少包括」之同義詞。當用於製程之語境中時，術語「包含」意指該製程至少包括所列舉步驟，但可包括額外步驟。當用於化合物、組合物或裝置之語境中時，術語「包含」意指該化合物、組合物或裝置至少包含所列舉特徵或組分，但還可包括其他特徵或組分。同樣，除非另有明確說明，否則與連詞「及」相連之一組項目不應解讀為要求彼等項目 中之各者及每一者均存在於該組中，而是應解讀為「及/或」。類似地，除非另有明確說明，否則與連詞「或」相連之一組項目不應解讀為要求該組內相互排斥，而是應解讀為「及/或」。
就本文中使用實質上任何複數及/或單數術語而言，熟習此項技術者可根據上下文及/或應用適當地將複數轉化為單數及/或將單數轉化為複數。為清楚起見，本文可明確列出各種單數/複數排列。不定冠詞「一」不排除複數。單一處理器或其他單元可滿足申請專利範圍中所述若干項目之功能。在相互不同的附屬項中列舉某些措施之純粹事實不表明無法有利地使用該等措施之組合。申請專利範圍內之任何參考標記不應視為限制範圍。
應理解，於本文所述具有一或多個對掌性中心之任何化合物中，假若未明確指出絕對立體化學結構，則各中心可獨立地為R構型或S構型或其混合物。因此，本文提供之化合物可係對映體上純正、對映體上強化的外消旋混合物、非對映體上純正、非對映體上強化的或立體異構混合物。此外，應理解，於本文所述具有一或多個產生可定義為E或Z之幾何異構體之雙鍵之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z、或其混合物。
同樣，應理解，在任何所述化合物中，亦希望包括所有互變異構形式。此外，希望包括此項技術中已知之雜環鹼之所有互變異構體，包括天然及非天然嘌呤鹼及嘧啶鹼之互變異構體。
應理解，當本文所揭示化合物具有未滿足價時，則此等價應填充氫或其同位素，例如氫-1(氕)及氫-2(氘)。
應理解，本文所述化合物可經同位素標記。經同位素(諸如氘)取代可提供源自更高代謝安定性(諸如例如，活體內半衰期增加或劑量要求降低)的一些治療優點。化合物結構中所呈現之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示 或理解為存在於該化合物中。在化合物中可存在氫原子之任何位置上，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另有明確規定，否則本文提及某一化合物時包括所有可能的同位素形式。
應理解，本文所述方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶形，其包括化合物之相同元素組成之不同晶體組合排列)、非晶相、鹽、溶劑化物及水合物。在一些實施例中，本文所述化合物與醫藥上可接受的溶劑如水、乙醇或類似物以溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文所述化合物係以非溶劑化形式存在。溶劑化物包含化學計量或非化學計量含量之溶劑，且可在結晶過程中與醫藥上可接受的溶劑如水、乙醇或類似物形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇化物。此外，本文提供之化合物可以非溶劑化及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為相當於非溶劑化形式。
當提供數值範圍時，應理解，該範圍之上限值及下限值、及該上限值與下限值間之各介入值涵蓋在該等實施例中。
實例
實例1
治療方案
健康成年人在5天內用人類RSV攻擊模型接受以下給藥方案或安慰劑中之一者。
個體經鼻內接種RSV-A Memphis 37b攻擊病毒。在如藉由鼻咽洗 出物中存在RSV RNA所確定證實感染RSV約12小時後，開始投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。測試化合物係作為口服液體懸浮液投與，其中藥物媒劑係甲基纖維素及無菌水。安慰劑係不含測試化合物之藥物媒劑。投與第一劑量12小時後，開始第二劑量，且剩餘的第二劑量係以約12小時間隔提供。接種RSV約36至48小時後，每天兩次收集鼻洗出物，直至第12天。用組織感染性空斑分析及PCR檢測鼻洗出物樣本之等分試樣之病毒載量並定量。(參見DeVincenzo,J.P.等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.(2010)182(10)：1305-1314)個體在攻擊接種後第16天(±2天)及第28天(±2天)返回進行兩次隨訪。
如圖1中所示，所有使用化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之方案與安慰劑相比導致RSV病毒載量顯著下降。安慰劑組之RSV RNA呈對數增長，其中病毒載量峰值在開始給藥後約第3.5天。在第12天，所有用化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽治療之個體具有檢測不到之RSV RNA。相比之下，接受安慰劑之個體在第12天具有0.52 log10空斑形成單位當量(PFUe)/mL之平均RSV RNA。在第16及28天，接受化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之個體中仍檢測不到RSV RNA。彼等接受750mg化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之個體在第1天之空斑形成單位當量(PFUe/mL)在最初24小時內下降多對數。此外，沒有一個個體在研究期間中斷治療，且未觀測到臨床顯著之實驗異常。因此，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽提供治療RSV之顯著前進。
實例2
治療方案
在臨床發展計畫中，使用本文所述化合物(例如，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽)在感染RSV之成年人中評估一系列劑量及持續時間。例如，在一個隨機化臨床試驗中，個體在5至7天內接受以下口服投與給藥方案中之一者。
實例3
治療方案
在臨床發展計畫中，使用本文所述化合物(例如，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽)在感染RSV之嬰兒及兒童中評估一系列劑量及持續時間。例如，在一個隨機化臨床試驗中，個體在5至7天內接受以下口服投與給藥方案中之一者。
實例4
組合研究
具有海腎報告基因之RSV
表現海腎螢光素酶之RSV(A2-RL-品系19F)係由Emory University,Atlanta,GA,USA之Martin Moore博士產生。A2-RL-品系19F之活體外病毒動力學類似於野生型RSV之活體外病毒動力學(參見Hotard,A.L.,Virology(2012)434(1)：129-136)。
宿主細胞HEp-2係購自ATCC(目錄號CCL-23)，並在含L-麩胺醯胺及15mM HEPES(Mediatech，目錄號10-092-CM)之DMEM/Ham’s F-12 50/50 1×中培育細胞。該培養基進一步增補有5%(v/v)FBS(Mediatech，目錄號35-010-CV)及1%(v/v)盤尼西林(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)(Mediatech，目錄號30-002-CI)。HEp-2細胞維持在37℃及增濕5% CO2氛圍中。
藥物治療及病毒給藥
為測定化合物組合之效果，遵循以下程序。在第一天，在96孔 板中每孔接種20,000個HEp-2細胞。第二天，將測試物溶解於100% DMSO(用於化學製品)或1 x PBS(用於生物製品)中至200x所需最終測試濃度。隨後，化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽在96孔板中「水平」地連續稀釋(1：3)至9種不同濃度，且第二測試化合物在96孔板中「垂直」地連續稀釋(1：3)至7種不同濃度。然後經連續稀釋之200x測試物以1：10稀釋至細胞培養基中，以產生20x測試物。以棋盤方式將20x測試化合物之5μL等分試樣添加至具有90μL現有培養基之細胞。亦分配空間來單獨滴定欲用作參考對照之各化合物。預培育測試物12小時後，將MOI為0.5之A2-RL-品系19F添加至板，並在37℃下於5% CO2中另外培育2天。
測定抗-RSV活性
使用海腎螢光素酶分析系統(Promega，目錄號E2820)測量抗-RSV複製子活性。如上所述建立分析板。用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V記錄發光。
細胞存活率分析
用Promega CellTiter-Glo發光細胞存活率分析(目錄號G7572)測量細胞存活率。CellTiter-Glo®發光細胞存活率分析係一種基於存在之三磷酸腺苷(ATP)(其作為存在代謝活細胞之信號)之定量分析測定培養基中活細胞之數量之均質方法。以相同格式建立分析板，將抗-RSV分析物(但無病毒)添加至細胞存活率分析。將CellTiter-Glo試劑之100-μL等分試樣添加至各孔中，並在室溫下培育8分鐘。用Perkin Elmer多標記計數器Victor3V記錄發光。
資料分析
針對抗-RSV活性及細胞存活率，以N=5進行各實驗。生成5個實驗之複製子值之平均抑制百分比，且就抗-RSV活性而言，用兩種藥物相互作用分析模型(等效線圖分析及/或普里查德(Prichard’s)模型)進 行分析。
等效線圖分析
藉由Loewe疊加性模型評估藥物-藥物組合之效果，該模型中實驗數據係用CalcuSyn(Biosoft,Ferguson,MO)，一個基於Chou及Talalay之方法之電腦程式進行分析。計算各實驗組合之組合指數(CI)值及等效線圖。CI值<1、1及>1分別指示協同作用、累加效果及拮抗作用。在協同作用類別下，CI<0.1視為極強協同作用；CI 0.1至0.3視為強協同作用；CI 0.3至0.7視為協同作用，且CI 0.7至0.85視為中等協同作用。亦使用以圖表示累加、協同及拮抗藥物效果之等效線圖分析來對抗病毒活性之相互作用建模型。在此表示法中，一種藥物之有效濃度(EC)值繪製在一個軸上，且第二藥物之相應EC值繪製在第二軸上；連接此兩個點之線表示組合中各藥物達到相當EC值所需之量，假定其效果係累加。
普理查德模型(MacSynergy II)
MacSynergy II軟體係由M.Prichard博士(University of Michigan)友情提供。此程式容許以Bliss獨立模型自兩種抑制劑之棋盤組合所生成之所有數據點之藥物相互作用之三維檢查。自重複數據確定置信界限。若95%置信界限(CL)不與理論累加表面重疊，則兩種藥物間之相互作用明顯不同於累加。可測定協同作用或拮抗作用之體積，並繪製三維圖形，且代表兩種藥物濃度每次變化間之協同作用或拮抗作用之相對量。協同作用及拮抗作用體積係基於Bliss獨立模型，其假定兩種化合物獨立地作用於不同目標。按照Bliss獨立模型，一組預測反應分數faAB係計算為faAB=faA+faB-faA‧faB，其中faA及faB分別代表化合物A及B在量dA及dB下之可能反應之分率，例如抑制%，且描述合物A及B之組合在量(dA+dB)下之抑制%。若faAB>faA+faB-faA‧faB，則具有Bliss協同作用；若faAB<faA+faB-faA‧faB，則具有 Bliss拮抗作用。95%協同作用/拮抗作用體積係觀測到抑制作用與按照Bliss獨立模型預測faAB之95%置信界限之差異總和。表1顯示Bliss獨立分析結果之體積及相應體積說明。使用MacSynergy II分析資料。
此外，雖然為了清楚及理解起見，已藉由插圖及實例相當詳細地說明前文，但熟習此項技術者將理解，可在不脫離本發明精髓下作出許多及各種修改。因此，應清楚理解，本文所揭示之形式僅係說明，且無意限制本發明範圍，而是亦涵蓋伴隨本發明範圍及精髓發生之所有修改及替代。

Claims (53)

  1. 一種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備藥劑用於改善或治療副黏液病毒感染，其中該用途包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個各別第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽；且其中化合物(A)係
  2. 一種有效量之選自化合物(A)及化合物(B)之化合物或前述化合物之醫藥上可接受鹽之用途，其係用於抑制副黏液病毒之複製；其中該用途包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個各別第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的 鹽；且其中化合物(A)係，且化合物(B) 係。
  3. 如請求項1至2中任一項之用途，其中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量係負載劑量(loading dosage)，且化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之各別第二劑量係維持劑量。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量包括量在700mg至1600mg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量包括量在5mg/kg至75mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量包括量在10mg/kg至50mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  7. 如請求項3至6中任一項之用途，其中該第一劑量係以多個劑量提供。
  8. 如請求項7之用途，其中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之第一劑量係分兩個劑量提供，且其中該等兩個劑量各包括量在700mg至800mg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  9. 如請求項8之用途，其中該等兩個劑量各包括量為750±10mg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  10. 如請求項7至9中任一項之用途，其中兩個劑量係每天給予兩次。
  11. 如請求項3至6中任一項之用途，其中該第一劑量係以單一劑量提供。
  12. 如請求項11之用途，其中該單一劑量包括量在700mg至800mg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  13. 如請求項12之用途，其中該單一劑量包括量為750±10mg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  14. 如請求項11之用途，其中該單一劑量包括量在450mg至550mg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  15. 如請求項14之用途，其中該單一劑量包括量為500±10mg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  16. 如請求項11之用途，其中該單一劑量包括量在5mg/kg至75mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  17. 如請求項16之用途，其中該單一劑量包括量為10±0.5mg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  18. 如請求項16之用途，其中該單一劑量包括量為25±1.0mg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  19. 如請求項16之用途，其中該單一劑量包括量為30±1.0mg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  20. 如請求項16之用途，其中該單一劑量包括量為50±2.0mg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  21. 如請求項1至20中任一項之用途，其中各第二劑量包括量在450mg至550mg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  22. 如請求項21之用途，其中各第二劑量包括量為500±10mg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  23. 如請求項1至20中任一項之用途，其中各第二劑量包括量在100mg至200mg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  24. 如請求項23之用途，其中各第二劑量包括量為150±10mg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  25. 如請求項1至20中任一項之用途，其中各第二劑量包括量在450mg至550mg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  26. 如請求項25之用途，其中各第二劑量包括量為500±10mg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  27. 如請求項1至20中任一項之用途，其中各第二劑量包括量在1mg/kg至50mg/kg範圍內之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  28. 如請求項27之用途，其中各第二劑量包括量為2±0.5mg/kg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  29. 如請求項27之用途，其中各第二劑量包括量為5±0.5mg/kg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  30. 如請求項27之用途，其中各第二劑量包括量為6±0.5mg/kg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  31. 如請求項27之用途，其中各第二劑量包括量為10±0.5mg/kg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  32. 如請求項27之用途，其中各第二劑量包括量為25±1.0mg/kg之化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽。
  33. 如請求項1至32中任一項之用途，其中各第二劑量係每天給予兩次。
  34. 如請求項1至33中任一項之用途，其中初始第二劑量係在完成該第一劑量後約12小時給予。
  35. 如請求項1至34中任一項之用途，其中該等第二劑量係在完成該第一劑量後給予總共3天至7天。
  36. 如請求項1至34中任一項之用途，其中該等第二劑量係在完成該第一劑量後給予總共4天。
  37. 如請求項1至36中任一項之用途，其中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽係提供3天至30天範圍內之總天數。
  38. 如請求項37之用途，其中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽係提供總共5天。
  39. 如請求項1至38中任一項之用途，其中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽係以口服劑型提供。
  40. 如請求項1至39中任一項之用途，其中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽在初始投與該第一劑量後少於5天內達到不可檢測之病毒 RNA量。
  41. 如請求項1至39中任一項之用途，其中化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽在初次投與該第一劑量後少於3天內達到不可檢測之病毒RNA量。
  42. 如請求項1至41中任一項之用途，其另外包括投與GS-5806或其醫藥鹽。
  43. 如請求項42之用途，其中N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲磺醯胺或其醫藥鹽係以於0.5mg/kg至10mg/kg範圍內之量投與。
  44. 如請求項42之用途，其中N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲磺醯胺或其醫藥鹽係以200±10mg之量投與。
  45. 如請求項43至44中任一項之用途，其中N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲磺醯胺或其醫藥鹽係以單一劑量投與。
  46. 一種化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備藥劑用於改善或治療副黏液病毒感染，其中該用途包括以第一劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽，及以多個各別第二劑量投與化合物(A)或其醫藥上可接受的鹽；且其中化合物(A)係 ；其中該第一劑量及該等多個各別第二 劑量係根據選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34及35之方案提供；
  47. 如請求項1至46中任一項之用途，其中該副黏液病毒為RSV。
  48. 如請求項1至46中任一項之用途，其中該副黏液病毒為人類偏肺病毒(metapneumovirus)。
  49. 如請求項1至46中任一項之用途，其中該副黏液病毒為人類副流行性感冒病毒。
  50. 如請求項49之方法，其中該人類副流行性感冒病毒為HPIV-3。
  51. 如請求項1至50中任一項之用途，其中該個體係人類成年人。
  52. 如請求項1至50中任一項之用途，其中該個體係人類兒童。
  53. 如請求項1至50中任一項之用途，其中該個體係人類嬰兒。
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