JP2013534524A - 抗ウイルス剤としてのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン - Google Patents

抗ウイルス剤としてのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン Download PDF

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Abstract

本発明は、本明細書に記載の式Iもしくは式IIの化合物:(I)、(II)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。化合物およびその組成物は、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するために有用である。提供する化合物、組成物、および方法は、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のために特に有用である。本発明の別の実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物のニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。

Description

(関連出願への相互参照)
本特許出願は、2010年6月24日に出願された米国特許出願第61/358122号の優先権の利益を主張する。
(発明の分野)
本発明は全般的に、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するための方法および化合物、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置するための方法およびヌクレオシドに関する。
(発明の背景)
ニューモウイルス亜科のウイルスは、多くの流行性のヒトおよび動物疾患に関与するネガティブセンス一本鎖RNAウイルスである。ウイルスのニューモウイルス亜科サブファミリーは、パラミクソウイルス科ファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(HRSV)が含まれる。殆ど全ての小児は、2才の誕生日までにHRSVに感染している。HRSVは、幼児および小児において下気道感染症の主な原因であり、感染したものの0.5%から2%は入院を必要とする。慢性の心臓疾患、肺疾患を有する高齢者および成人、または免疫抑制されている人はまた、重症のHRSV疾患を発症する高い危険性を有する(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。HRSV感染症を予防するワクチンは現在使用可能でない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは免疫学的予防に使用可能であるが、その使用は、危険性が高い幼児、例えば、未熟児、または先天性の心臓疾患もしくは肺疾患を有する人に制限されており、一般使用のための費用は法外に高いことが多い。さらに、ヌクレオシド類似体であるリバビリンは、HRSV感染症を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されてきているが、有効性は限定される。したがって、抗ニューモウイルス亜科の処置が必要とされている。
特定のラセミ体であるフェニル(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン化合物は、Asinex Corporation(101N.Chestnet St.、Winston−Salem、NC27101)によって販売されているが、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するためのこれらの化合物の有用性は開示されてこなかった。
(発明の要旨)
ニューモウイルス亜科のウイルスファミリーによってもたらされる感染症の処置のための方法および化合物を提供する。
一態様において、本発明は、式Iもしくは式IIの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
[式中、
Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−、−S(O)−、NHまたはNRで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基であり、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基は、1〜5個のRで必要に応じて置換されており、
Xは、−C(R13)(R14)−、−N(CH14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCRであり、
、R、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的(obligate)カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、または5個)のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Rの任意のアリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、または5個)のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)アルキルで必要に応じて置換されており、
11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−、−NR−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
13は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
14は、H、(C〜C)アルキル、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、NR11S(O)、−NR11S(O)(OR11)またはNR11SONR1112であり、
、R、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、または5個)のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている]。
別の実施形態において、治療有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、治療有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、治療有効量の式Iもしく式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、治療有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、治療有効量の式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量の式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、
a)式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、
a)式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、ニューモウイルス亜科のウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされるウイルス感染を処置するための、式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくはエステルの使用を提供する。
別の態様において、本発明はまた、本発明の式Iまたは式IIの化合物を調製するのに有用な本明細書において開示されているプロセスおよび新規中間体を提供する。
他の態様において、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性決定、および試験のための新規方法を提供する。
(例示的実施形態の詳細な説明)
ここで本発明の特定の実施形態を詳細に言及するが、これらの例を添付の記載、構造および式において例示する。本発明を列挙した実施形態と併せて記載する一方、本発明をそれら実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。それどころか、本発明は、全ての代替形態、変形形態、および同等形態をカバーすることが意図されており、全ての代替形態、変形形態、および同等形態は本明細書に記載の本発明の完全な範囲内に含まれ得る。
一実施形態において、式Iaもしくは式IIaによって表される式Iもしくは式IIの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
[式中、
Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−または−S(O)−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3または4であり、
各pは、1または2であり、
Yは、NまたはCRであり、
Arは、1〜5個のRで必要に応じて置換されているC〜C20アリール基であり、
、R、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられ得、
、R、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、SH、SR、S(O)またはORで必要に応じて置換されている]。
式IaまたはIIaの一実施形態において、Aは、−(C(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−(C(R−である。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、H、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキル、またはOHである。この実施形態の別の態様において、Rは、HまたはCHである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキル、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている(C〜C)カルボシクリルアルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されているシクロプロピルである。
一実施形態において、式IIIもしくは式IVによって表される式Iもしくは式IIの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
[式中、
Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−または−S(O)−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3または4であり、
各pは、1または2であり、
、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられ得、
、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、SH、SR、S(O)またはORで必要に応じて置換されている]。
式IIIまたはIVの一実施形態において、化合物は、式IIIによって表される。この実施形態の別の態様において、Aは、−(C(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−(C(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−C(ROC(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−C(RSC(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−C(RS(O)C(R−である。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。
式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IIIによって表され、Aは、−(C(R−である。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。
式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IIIによって表され、Aは、−(C(R−であり、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。
式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IIIによって表され、Aは、−(C(R−であり、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。
式IIIまたはIVの一実施形態において、化合物は、式IVによって表される。この実施形態の別の態様において、Aは、−(C(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−(C(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−C(ROC(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−C(RSC(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−C(RS(O)C(R−である。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。
式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IVによって表され、Aは、−(C(R−である。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。
式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IVによって表され、Aは、−(C(R−であり、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。
式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IVによって表され、Aは、−(C(R−であり、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。
別の実施形態において、式Vもしくは式VIによって表される式Iもしくは式IIの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
[式中、
Aは、−C(R−、−(C(R−、−O−、−S−または−S(O)−であり、
各pは、1または2であり、
、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
各Rは、独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられ得、
、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、SH、SR、S(O)またはORで必要に応じて置換されている]。
式VまたはVIの一実施形態において、化合物は、式Vによって表される。この実施形態の別の態様において、Aは、−(C(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−C(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−O−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−S−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−S(O)−である。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。
式VまたはVIの別の実施形態において、化合物は、式Vによって表され、Aは、−C(R−である。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルであり、残りのRは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、CHであり、残りのRは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、Hであり、他のRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、Hであり、他のRは、メチルである。
式VまたはVIの別の実施形態において、化合物は、式Vによって表され、Aは、−C(R−であり、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルであり、残りのRは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、CHであり、残りのRは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、CHである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NHSOCHである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。この実施形態の別の態様において、Rは、OHである。この実施形態の一態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルであり、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルであり、Rは、シクロプロピルである。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、Hであり、他のRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、Hであり、他のRは、メチルである。この実施形態の別の態様において、
は、
である。
式VまたはVIの一実施形態において、化合物は、式VIによって表される。この実施形態の別の態様において、Aは、−(C(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−C(R−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−O−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−S−である。この実施形態の別の態様において、Aは、−S(O)−である。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。
式VまたはVIの別の実施形態において、化合物は、式VIによって表され、Aは、−C(R−である。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルであり、残りのRは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、CHであり、残りのRは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、Hであり、他のRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、Hであり、他のRは、メチルである。
式VまたはVIの別の実施形態において、化合物は、式VIによって表され、Aは、−C(R−であり、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルであり、残りのRは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、CHであり、残りのRは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、−NR11S(O)である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR11C(O)R11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NR1112である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、メチルである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのRは、NHSOCHである。この実施形態の別の態様において、Rは、OR11である。この実施形態の別の態様において、各RおよびRは、Hである。この実施形態の別の態様において、各Rは、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、Hであり、他のRは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の別の態様において、1つのRは、Hであり、他のRは、メチルである。
式I〜VIの化合物の別の実施形態において、各RまたはRは、独立に、H、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルである。この実施形態の一態様において、RまたはRは、H、OR11、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、または(C〜C)アルキニルである。この実施形態の一態様において、RおよびRは各々、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の一態様において、RまたはRの1つは、Hであり、RまたはRの他方は、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の一態様において、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルであり、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hであり、Rは、必要に応じて置換されている(C〜C)シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、Rは、Hであり、Rは、シクロプロピルである。この実施形態の一態様において、RまたはRの1つは、ハロゲンであり、RまたはRの他方は、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の一態様において、RまたはRの1つは、OR11であり、RまたはRの他方は、必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルである。この実施形態の一態様において、RおよびRは、各々CHである。この実施形態の一態様において、RまたはRの1つは、Hであり、RまたはRの他方は、CHである。この実施形態の一態様において、RまたはRの1つは、ハロゲンであり、RまたはRの他方は、CHである。この実施形態の一態様において、RまたはRの1つは、OR11であり、RまたはRの他方は、CHである。
別の実施形態において、式VIIまたは式VIIIによって表される式Iまたは式IIの化合物を提供する。
別の実施形態において、式VIIaまたは式VIIIaによって表される式Iまたは式IIの化合物を提供する。
別の実施形態において、式VIIbまたは式VIIIbによって表される式Iまたは式IIの化合物を提供する。
別の実施形態において、式VIIcまたは式VIIIcによって表される式Iまたは式IIの化合物を提供する。
別の実施形態において、式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
[式中、
Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−、−S(O)−、NHまたはNRで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基であり、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基は、1〜5個のRで必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR1314)−、−N(CH14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCRであり、
、R、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Rの任意のアリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)アルキルで必要に応じて置換されており、
11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−、−NR−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
13は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
14は、H、(C〜C)アルキル、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、NR11S(O)、−NR11S(O)(OR11)またはNR11SONR1112であり、
、R、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている]が、ただし、化合物は、
(2−フルオロフェニル)(2−(5−メチル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン;
2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
4−フルオロ−3−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;または
(2−(6−フルオロ−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノンではない。
基、置換基、および範囲について下記で一覧表示した特定の意味および値は、例示のためのみであり、他の定義した意味および値、または基および置換基について定義した範囲内の他の意味および値を除外しない。下記で一覧表示した特定の値は、式I〜IXの化合物についての特定の意味および値である。一般式への言及は、その式についての下位式(subformula)の全てを含むことを理解すべきである。したがって、式VIIへの言及は、特に明記しない限り、式VIIa、VIIbおよびVIIcを含み、式I〜IXへの言及は、特に明記しない限り、式I、Ia、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIcおよびIXを含む。
一実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む。
別の実施形態において、本発明は、式VIIの化合物を含む。
についての特定の意味は、Hである。
についての特定の意味は、Hである。
Yについての特定の意味は、CRである。
についての特定の意味は、H、ハロゲンまたは(C〜C)アルキルである。
についての別の特定の意味は、H、フルオロ、メチルまたはエチルである。
についての別の特定の意味は、メチルである。
nについての特定の値は、3または4である。
化合物の特定の群は、Rが、Hまたは必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の4つのRが、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成し得る化合物である。
化合物の特定の群は、1つのR基が、H、CHまたはCFであり、残りのR基が、Hである化合物である。
についての別の特定の意味は、Hである。
Aについての特定の意味は、−(CH−、−(CH−、−CH−O−CH−、−CH−CH(CH)−CH−、−CH−CH(CF)−CH−、−CH−CH−CH(CH)−または構造
である。
Aについての別の特定の意味は、−(CH−である。
Xについての特定の意味は、−CR13(NR11C(O)OR11)−、−CR13(NR1112)−、−CR13(NR11S(O))−であるか、またはXは存在しない。
Xについての別の特定の意味は、−CH(NHC(O)OC(CH)−、−CH(NHC(O)OCH)−、−CH(NH)−、−CH(NHS(O)CH)−であるか、またはXは存在しない。
化合物の特定の群は、Xが存在しない化合物である。
についての特定の意味は、H、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されているが、ただし、Rがメチルまたはエチルであるとき、Rは、OHでもCFでもない。
についての別の特定の意味は、H、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されているが、ただし、Rは、OHでもCFでもない。
についての別の特定の意味は、H、OR11、NR1112、CN、(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、または(C〜C)シクロアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)シクロアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている。
についての別の特定の意味は、HまたはC〜C20ヘテロシクリルであり、Rの任意のC〜C20ヘテロシクリルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている。
についての別の特定の意味は、HまたはC〜C20ヘテロシクリルである。
についての別の特定の意味は、
である。
についての別の特定の意味は、
である。
についての別の特定の意味は、H、メチルまたは、
である。
についての別の特定の意味は、H、メチル、モルホリニル、ピペラジニルまたはN−メチルピペラジニルである。
についての別の特定の意味は、Hまたは、
である。
についての別の特定の意味は、Hまたはモルホリニルである。
Arについての特定の意味は、C〜C20アリール基であり、C〜C20アリール基は、1〜5個のRで必要に応じて置換されている。
Arについての別の特定の意味は、1〜5個のRで必要に応じて置換されているフェニルである。
についての特定の意味は、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、CN、NR11S(O)、−C(=O)NR1112、−NR11SONR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)シクロアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリルおよび(C〜C)シクロアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている。
についての別の特定の意味は、NR11S(O)、NR11C(O)OR11、NR11C(O)R11、(C〜C)アルキルまたはハロゲンである。
についての別の特定の意味は、NR11S(O)、NR11C(O)OR11またはハロゲンである。
Arについての特定の意味は、
である。
Arについての別の特定の意味は、
である。
Arについての別の特定の意味は、
である。
Arについての別の特定の意味は、
である。
についての特定の意味は、H、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されているが、ただし、RがOHまたはCFであるとき、Rは、メチルでもエチルでもない。
についての別の特定の意味は、H、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されているが、ただし、Rは、メチルでもエチルでもない。
についての別の特定の意味は、H、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている。
についての別の特定の意味は、H、NR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)シクロアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、または(C〜C)シクロアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている。
についての別の特定の意味は、C〜C20ヘテロシクリルであり、C〜C20ヘテロシクリルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている。
についての別の特定の意味は、C〜C20ヘテロシクリルであり、C〜C20ヘテロシクリルは、1つまたは複数のヒドロキシ、NH、CNまたは−OP(O)(OH)で必要に応じて置換されている。
についての別の特定の意味は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている。
についての別の特定の意味は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルは、1つまたは複数のヒドロキシ、NH、CNまたは−OP(O)(OH)で必要に応じて置換されている。
についての別の特定の意味は、
である。
についての別の特定の意味は、
である。
についての別の特定の意味は、
である。
についての別の特定の意味は、
である。
についての別の特定の意味は、
である。
一実施形態において、式I〜IXの化合物は、
(2−フルオロフェニル)(2−(5−メチル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン;
2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
4−フルオロ−3−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;または
(2−(6−フルオロ−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノンを含まない。
別の実施形態において、治療有効量の式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供し、
式中、
Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−、−S(O)−、NHまたはNRで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基であり、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基は、1〜5個のRで必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR1314)−、−N(CH14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCRであり、
、R、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Rの任意のアリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)アルキルで必要に応じて置換されており、
11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−、−NR−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
13は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
14は、H、(C〜C)アルキル、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、NR11S(O)、−NR11S(O)(OR11)またはNR11SONR1112であり、
、R、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている。
別の実施形態において、治療有効量の式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、治療有効量の式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、治療有効量の式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、治療有効量の式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量の式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、
a)式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、
a)式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、ニューモウイルス亜科のウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされるウイルス感染を処置するための、式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩および/もしくはエステルの使用を提供する。
式I〜IXの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の2つのRが、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間に二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子が、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
である。
式I〜IXの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の4つのRが、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
である。
式I〜IXの化合物のいくつかの実施形態は、同じ炭素原子上の2つのRが、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
である。
式I〜IIの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の2つのRが、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
である。
式I〜IIの化合物のいくつかの実施形態は、Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRが、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基(mは、1または2である)を形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
である。
式I〜IIの化合物のいくつかの実施形態は、Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRが、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
である。
別の実施形態において、式Iの化合物は、
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
別の実施形態において、式I〜IXの化合物は、
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
別の実施形態において、式I〜IXの化合物は、
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
別の実施形態において、式I〜IXの化合物は、実施例258〜412の任意の1つに記載されている化合物、およびその塩から選択される。
別の実施形態において、式I〜IXの化合物は、
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
定義
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することが意図される。
商品名が本明細書において使用されるとき、出願人等は、商品名を有する製品および商品名を有する製品の活性医薬成分(複数可)を独立に含むことを意図する。
本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」または「式Iの化合物」とは、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、「式(番号)の化合物」という語句は、その式の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩を意味する。
「アルキル」とは、直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキル基は、1〜20個の炭素原子(すなわち、C〜C20アルキル)、1〜8個の炭素原子(すなわち、C〜Cアルキル)、または1〜6個の炭素原子(すなわち、C〜Cアルキル)を有することができる。適切なアルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル(Me、−CH)、エチル(Et、−CHCH)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CHCHCH)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CHCHCHCH)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CHCH(CH)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH)CHCH)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CHCHCHCHCH)、2−ペンチル(−CH(CH)CHCHCH)、3−ペンチル(−CH(CHCH)、2−メチル−2−ブチル(−C(CHCHCH)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH)CH(CH)、3−メチル−1−ブチル(−CHCHCH(CH)、2−メチル−1−ブチル(−CHCH(CH)CHCH)、1−ヘキシル(−CHCHCHCHCHCH)、2−ヘキシル(−CH(CH)CHCHCHCH)、3−ヘキシル(−CH(CHCH)(CHCHCH))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CHCHCHCH)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CH(CH)CHCH)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CHCH(CH)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH)(CHCH)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CHCH)CH(CH)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CHCH(CH)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH)C(CHおよびオクチル(−(CHCH)が含まれる。
「アルコキシ」とは、式−O−アルキルを有する基を意味し、上で定義したとおりのアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している。アルコキシ基のアルキルの部分は、1〜20個の炭素原子(すなわち、C〜C20アルコキシ)、1〜12個の炭素原子(すなわち、C〜C12アルコキシ)、または1〜6個の炭素原子(すなわち、C〜Cアルコキシ)を有することができる。適切なアルコキシ基の例には、これらに限定されないが、メトキシ(−O−CHまたは−OMe)、エトキシ(−OCHCHまたは−OEt)、t−ブトキシ(−O−C(CHまたは−OtBu)などが含まれる。
「ハロアルキル」とは、アルキル基の1個または複数の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている上で定義したとおりのアルキル基である。ハロアルキル基のアルキルの部分は、1〜20個の炭素原子(すなわち、C〜C20ハロアルキル)、1〜12個の炭素原子(すなわち、C〜C12ハロアルキル)、または1〜6個の炭素原子(すなわち、C〜Cアルキル)を有することができる。適切なハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、−CF、−CHF、−CFH、−CHCFなどが含まれる。
「アルケニル」とは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素sp二重結合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子(すなわち、C〜C20アルケニル)、2〜8個の炭素原子(すなわち、C〜Cアルケニル)、または2〜6個の炭素原子(すなわち、C〜Cアルケニル)を有することができる。適切なアルケニル基の例には、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル(−CH=CH)、アリル(−CHCH=CH)、シクロペンテニル(−C)、および5−ヘキセニル(−CHCHCHCHCH=CH)が含まれる。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素sp三重結合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2〜20個の炭素原子(すなわち、C〜C20アルキニル)、2〜8個の炭素原子(すなわち、C〜Cアルキン)、または2〜6個の炭素原子(すなわち、C〜Cアルキニル)を有することができる。適切なアルキニル基の例には、これらに限定されないが、アセチレン(−C≡CH)、プロパルギル(−CHC≡CH)などが含まれる。
「アルキレン」とは、親アルカンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより得られる2つの一価ラジカル中心(radical center)を有する、飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、アルキレン基は、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレン基には、これらに限定されないが、メチレン(−CH−)、1,1−エチル(−CH(CH)−)、1,2−エチル(−CHCH−)、1,1−プロピル(−CH(CHCH)−)、1,2−プロピル(−CHCH(CH)−)、1,3−プロピル(−CHCHCH−)、1,4−ブチル(−CHCHCHCH−)などが含まれる。
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより得られる2つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、およびアルケニレン基は、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基には、これらに限定されないが、1,2−エチレン(−CH=CH−)が含まれる。
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより得られる2つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、アルキニレン基は、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレン基には、これらに限定されないが、アセチレン(−C≡C−)、プロパルギル(−CHC≡C−)、および4−ペンチニル(−CHCHCHC≡C−)が含まれる。
「アミノ」は一般に、式−N(X)を有する、アンモニア誘導体(各「X」は、独立に、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルなどである)と考えることができる窒素基を意味する。窒素の混成は、概ねspである。アミノの非限定的なタイプには、−NH、−N(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(カルボシクリル)、−NH(カルボシクリル)、−N(ヘテロシクリル)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(アリール)、−NH(アリール)、−N(アルキル)(アリール)、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)、−N(カルボシクリル)(ヘテロシクリル)、−N(アリール)(ヘテロアリール)、−N(アルキル)(ヘテロアリール)などが含まれる。「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも1つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。アミノ基の非限定的な例には、−NH、−NH(CH)、−N(CH、−NH(CHCH)、−N(CHCH、−NH(フェニル)、−N(フェニル)、−NH(ベンジル)、−N(ベンジル)などが含まれる。置換アルキルアミノは一般に、本明細書に定義されている少なくとも1つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合している、上で定義したとおりのアルキルアミノ基を意味する。置換アルキルアミノの非限定的な例には、−NH(アルキレン−C(O)−OH)、−NH(アルキレン−C(O)−O−アルキル)、−N(アルキレン−C(O)−OH)、−N(アルキレン−C(O)−O−アルキル)などが含まれる。
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより得られる芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、6〜20個の炭素原子、6〜14個の炭素原子、または6〜10個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン(例えば、フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来する基が含まれる。
「アリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp炭素原子に結合している水素原子の1つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イルなどが含まれる。アリールアルキル基は、7〜20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、1〜6個の炭素原子であり、アリール部分は、6〜14個の炭素原子である。
「アリールアルケニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp炭素原子、またsp炭素原子に結合している水素原子の1つが、アリール基で置き換えられている非環式アルケニル基を意味する。アリールアルケニルのアリールの部分は、例えば、本明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアルケニルの部分は、例えば、本明細書において開示されているアルケニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は、8〜20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分は、2〜6個の炭素原子であり、アリール部分は、6〜14個の炭素原子である。
「アリールアルキニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp炭素原子、またsp炭素原子に結合している水素原子の1つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキニル基を意味する。アリールアルキニルのアリールの部分は、例えば、本明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキニルの部分は、例えば、本明細書において開示されているアルキニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は、8〜20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分は、2〜6個の炭素原子であり、アリール部分は、6〜14個の炭素原子である。
「置換(されている)」という用語は、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなど、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」に関して、他に示さない限り、1個または複数の水素原子が、各々独立に、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基には、これらに限定されないが、−X、−R、−O、=O、−OR、−SR、−S、−NR 、−N 、=NR、−CX、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO、=N、−N、−NHC(=O)R、−OC(=O)R、−NHC(=O)NR 、−S(=O)−、−S(=O)OH、−S(=O)、−OS(=O)OR、−S(=O)NR 、−S(=O)R、−OP(=O)(OR、−P(=O)(OR、−P(=O)(O、−P(=O)(OH)、−P(O)(OR)(O)、−C(=O)R、−C(=O)X、−C(S)R、−C(O)OR、−C(O)O、−C(S)OR、−C(O)SR、−C(S)SR、−C(O)NR 、−C(S)NR 、−C(=NR)NR が含まれ、各Xは、独立に、ハロゲンであるF、Cl、Br、またはIであり、各Rは、独立に、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はまた、同様に置換されていてもよい。他に示さない限り、「置換(されている)」という用語が、置換することができる2つ以上の部分を有するアリールアルキルなどの基と併せて使用されるとき、置換基は、アリール部分もしくはアルキル部分または両方に結合することができる。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、生物学的系に投与されたとき、自発的化学反応(複数可)、酵素触媒化学反応(複数可)、光分解、および/または代謝化学反応(複数可)の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生じさせる任意の化合物を意味する。したがって、プロドラッグは、治療的活性化合物の共有結合的に修飾された類似体または潜在的形態である。
式I〜IXの化合物の置換基および他の部分は、許容できる程度に安定な医薬組成物へ製剤することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために選択するべきであることを当業者は認識する。このような安定性を有する式I〜VIの化合物は、本発明の範囲に入るものとして意図される。
「ヘテロアルキル」とは、1個または複数の炭素原子がヘテロ原子(O、N、またはSなど)で置き換えられているアルキル基を意味する。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基(例えば、−OCHなど)、アミン(例えば、−NHCH、−N(CHなど)、またはチオアルキル基(例えば、−SCH)である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル(例えば、−CHCH−O−CHなど)、アルキルアミン(例えば、−CHNHCH、−CHN(CHなど)、またはチオアルキルエーテル(例えば、−CH−S−CH)である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基(例えば、−CHCH−OH)、アミノアルキル基(例えば、−CHNH)、またはアルキルチオール基(例えば、−CHCH−SH)である。ヘテロアルキル基は、例えば、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。C〜Cヘテロアルキル基とは、1〜6個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用する場合、限定のためではなく例示として、Paquette, Leo A.;Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin、New York、1968年)、特に、第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、および第9章;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs」(John Wiley & Sons、New York、1950年から現在まで)、特に、第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、および第28巻;ならびにJ. Am. Chem. Soc.(1960年)82巻:5566頁に記載されているそれらの複素環を含む。本発明の1つの特定の実施形態において、「複素環」は、1個または複数(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個)の炭素原子が、ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられている本明細書に定義されている「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香環(すなわち、芳香族複素環)を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、本明細書において開示されている置換基のいずれか(カルボニル基を含めた)で置換されている複素環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、
である。
複素環の例には、限定のためではなく例示として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、2−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル:
が含まれる。
限定のためではなく例示として、炭素結合複素環は、ピリジンの2位、3位、4位、5位、または6位、ピリダジンの3位、4位、5位、または6位、ピリミジンの2位、4位、5位、または6位、ピラジンの2位、3位、5位、または6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2位、3位、4位、または5位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2位、4位、または5位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの3位、4位、または5位、アジリジンの2位または3位、アゼチジンの2位、3位、または4位、キノリンの2位、3位、4位、5位、6位、7位、または8位、あるいはイソキノリンの1位、3位、4位、5位、6位、7位、または8位において結合している。またより典型的には、炭素結合複素環には、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、6−ピリジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピラジニル、5−ピラジニル、6−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、または5−チアゾリルが含まれる。
限定のためではなく例示として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドール、またはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの9位において結合している。またより典型的には、窒素結合複素環には、1−アジリジル、1−アゼテジル(azetedyl)、1−ピロリル、1−イミダゾリル、1−ピラゾリル、および1−ピペリジニルが含まれる。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp炭素原子に結合している水素原子の1つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキル基(すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分)を意味する。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、これらに限定されないが、ヘテロシクリル−CH−、2−(ヘテロシクリル)エタン−1−イルなどが含まれ、「ヘテロシクリル」の部分は、Principles of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されているものを含めて、上記のヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルキルのアルキルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は、化学的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、3〜20個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキルの部分は、1〜6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、2〜14個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例には、限定のためではなく例示として、5員の硫黄、酸素、および/または窒素含有複素環(チアゾリルメチル、2−チアゾリルエタン−1−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど)、6員の硫黄、酸素、および/または窒素含有複素環(ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど)が含まれる。
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp炭素原子、またsp炭素原子に結合している水素原子の1つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルケニル基(すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分)を意味する。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリルの部分は、Principles of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されているものを含めて、本明細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニルの部分は、本明細書において開示されているアルケニル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は化学的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルケニル基は、4〜20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニルの部分は、2〜6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、2〜14個の炭素原子である。
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp炭素原子、またsp炭素原子に結合している水素原子の1つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキニル基(すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分)を意味する。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリルの部分は、Principles of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されているものを含めて、本明細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニルの部分は、本明細書において開示されているアルキニル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は、化学的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルキニル基は、4〜20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニルの部分は、2〜6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、2〜14個の炭素原子である。
「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。芳香環に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。ヘテロアリール環の非限定的な例には、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含めて、「ヘテロシクリル」の定義において一覧表示されている芳香環の全てが含まれる。
「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として3〜7個の炭素原子、二環として7〜12個の炭素原子、および多環として約20個までの炭素原子を有する、飽和環(すなわち、シクロアルキル)、部分不飽和環(例えば、シクロアルケニル(cycloakenyl)、シクロアルカジエニルなど)または芳香環を意味する。単環式炭素環は、3〜7個の環原子、またより典型的には5個または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]もしくは[6,6]系として配置されている7〜12個の環原子、またはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配置されている9個もしくは10個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、およびフェニルが含まれる。ビシクロ炭素環の非限定的な例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリン(decaline)が含まれる。
「シクロアルキル」とは、単環として3〜7個の炭素原子、二環として7〜12個の炭素原子、および多環として約20個までの炭素原子を有する飽和環または部分不飽和環を意味する。単環式シクロアルキル基は、3〜7個の環原子、またより典型的には5個または6個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、例えば、ビシクロ(4,5)、(5,5)、(5,6)もしくは(6,6)系として配置されている7〜12個の環原子、またはビシクロ(5,6)もしくは(6,6)系として配置されている9個もしくは10個の環原子を有する。シクロアルキル基には、縮合型であろうと架橋型であろうとスピロ型であろうと、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が含まれる。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルなどが含まれる。
「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子の1つが、本明細書に記載のカルボシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基を意味する。カルボシクリルアルキル基の典型的ではあるが非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
「アリールヘテロアルキル」とは、水素原子(炭素原子またはヘテロ原子に結合し得る)が、本明細書に定義されているアリール基で置き換えられている、本明細書に定義されているヘテロアルキルを意味する。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子に結合しても、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合してもよいが、ただし、このように得られたアリールヘテロアルキル基は、化学的に安定的な部分を実現する。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−O−アリール、−アルキレン−O−アルキレン−アリール、−アルキレン−NH−アリール、−アルキレン−NH−アルキレン−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−S−アルキレン−アリールなどを有することができる。さらに、上記一般式におけるアルキレン部分のいずれかは、本明細書において定義または例示されている置換基のいずれかによってさらに置換されてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が、本明細書に定義されているヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例には、−CH−ピリジニル、−CH−ピロリル、−CH−オキサゾリル、−CH−インドリル、−CH−イソインドリル、−CH−プリニル、−CH−フラニル、−CH−チエニル、−CH−ベンゾフラニル、−CH−ベンゾチオフェニル、−CH−カルバゾリル、−CH−イミダゾリル、−CH−チアゾリル、−CH−イソオキサゾリル、−CH−ピラゾリル、−CH−イソチアゾリル、−CH−キノリル、−CH−イソキノリル、−CH−ピリダジル、−CH−ピリミジル、−CH−ピラジル、−CH(CH)−ピリジニル、−CH(CH)−ピロリル、−CH(CH)−オキサゾリル、−CH(CH)−インドリル、−CH(CH)−イソインドリル、−CH(CH)−プリニル、−CH(CH)−フラニル、−CH(CH)−チエニル、−CH(CH)−ベンゾフラニル、−CH(CH)−ベンゾチオフェニル、−CH(CH)−カルバゾリル、−CH(CH)−イミダゾリル、−CH(CH)−チアゾリル、−CH(CH)−イソオキサゾリル、−CH(CH)−ピラゾリル、−CH(CH)−イソチアゾリル、−CH(CH)−キノリル、−CH(CH)−イソキノリル、−CH(CH)−ピリダジル、−CH(CH)−ピリミジル、−CH(CH)−ピラジルなどが含まれる。
「必要に応じて置換されている」という用語は、式I〜IXの化合物の特定の部分(例えば、必要に応じて置換されているアリール基)に関して、全ての置換基が水素である部分か、または部分の水素の1つもしくは複数が置換基(「置換されている」の定義下で一覧表示されているものもしくは他で示されているものなど)で置き換えられていてもよい部分を意味する。
「必要に応じて置き換えられている」という用語は、式I〜IXの化合物の特定の部分に関して(例えば、前記(C〜C)アルキルの炭素原子は、−O−、−S−、または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよい)、(C〜C)アルキルのメチレン基の1つまたは複数が、0、1、2、またはそれ以上の特定の基(例えば、−O−、−S−、または−NR−)によって置き換えられていてもよいことを意味する。
式I〜IXの化合物を構成する選択された置換基は、反復する程度まで存在してもよい。この状況において、「反復置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。複数の列挙は、一連の他の置換基によって直接的または間接的でよい。このような置換基の反復的な性質によって、理論的に、多数の化合物が任意の所与の実施形態において存在し得る。このような置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性によって適度に制限されることを、医薬品化学の当業者は理解する。このような特性には、限定のためではなく例示として、物理的特性(分子量、溶解度またはlog Pなど)、適用特性(意図する標的に対する活性など)、および実用的特性(合成の容易さなど)が含まれる。反復置換基は、本発明の意図する態様でよい。医薬品化学の当業者は、このような置換基の汎用性を理解する。反復置換基が本発明の一実施形態において存在する程度まで、反復置換基はそれら自体の別の例を、0回、1回、2回、3回、または4回列挙し得る。
「非末端炭素原子(複数可)」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分に関して、上記部分の最初の炭素原子と上記部分における最後の炭素原子との間に介在する部分における炭素原子を意味する。したがって、限定のためではなく例示として、アルキル部分−CH(C)H(C)HCHまたはアルキレン部分−CH(C)H(C)HCH−において、C原子は、非末端炭素原子と考えられる。
他に特定しない限り、式I〜IXの化合物の炭素原子は、原子価4を有することを意図する。炭素原子が、原子価4を生じさせるのに十分な数の結合可変部分を有していないいくつかの化学構造の表示において、原子価4をもたらすのに必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると想定すべきである。例えば、
は、
と同じ意味を有する。
「保護基」とは、官能基の特性または化合物全体としての特性を遮蔽または変化させる化合物の部分を意味する。保護基の化学的下部構造は広範に変化する。保護基の1つの機能は、親薬物物質の合成における中間体としての役割を果たすことである。化学的保護基および保護/脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。「Protective Groups in Organic Chemistry」、Theodora W. Greene(John Wiley & Sons, Inc.、New York、1991年)を参照されたい。保護基を利用して、特定の官能基の反応性を遮蔽し、所望の化学反応の効率を補助し、例えば、順序付けて計画した様式で化学結合を形成および分解することが多い。化合物の官能基を保護することは、保護されている官能基の反応性以外の他の物理的特性(通常の分析ツールによって測定することができる極性、親油性(疎水性)、および他の特性など)を変化させる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
保護された化合物はまた、変化した特性、場合によっては、最適化された特性(細胞膜の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性など)をインビトロおよびインビボで示し得る。この役割において、意図する治療作用を有する保護された化合物は、プロドラッグと称し得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換させることであり、それによってプロドラッグのインビボでの変換によって親薬物が放出される。活性プロドラッグは親薬物より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物より大きな効力をインビボで有し得る。保護基は、化学的中間体の場合は、インビトロで、またはプロドラッグの場合は、インビボで除去される。化学的中間体では、脱保護の後このように得られた生成物、例えば、アルコールは、生理学的に許容されることは特に重要でないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であればより望ましい。
「プロドラッグ部分」とは、全身的に、細胞内で、加水分解によって、酵素的切断によって、またはいくつかの他の過程によって、代謝の間に活性阻害性化合物から分離する不安定な官能基を意味する(Bundgaard, Hans、「Design and Application of Prodrugs」、Textbook of Drug Design and Development(1991年)、P. Krogsgaard−LarsenおよびH. Bundgaard編、Harwood Academic Publishers、113〜191頁)。例えば、本発明の任意のホスフェートまたはホスホネートプロドラッグ化合物を用いる酵素的活性化機序を有し得る酵素には、これらに限定されないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼ(phosphases)が含まれる。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収および親油性を増強し、薬物送達、バイオアベイラビリティーおよび有効性を最適化する役割を果たすことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含み得る。
式I〜IXの範囲内の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、アトロプ異性体、多形、疑似多形は、本発明に包含されることに留意すべきである。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーの全ての混合物は、本発明の範囲内である。
式I〜IXの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形または疑似多形として存在し得る。本明細書において使用する場合、結晶多形とは、結晶化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。結晶多形は、結晶パッキングの差異(パッキング多形)、または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異(配座多形)に起因し得る。本明細書において使用する場合、結晶疑似多形とは、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の疑似多形は、結晶パッキングの差異(パッキング疑似多形)によって、または同じ分子の異なる配座異性体間のパッキングの差異(配座疑似多形)によって存在し得る。本発明は、式I〜IXの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の全ての多形および疑似多形を含む。
式I〜IXの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、アモルファス固体として存在し得る。本明細書において使用する場合、アモルファス固体は、固体中の原子の位置に長距離秩序がない固体である。結晶サイズが2ナノメートル以下であるとき、この定義が同様に適用される。溶剤を含めた添加物を使用して、本発明のアモルファス形態を生じさせてもよい。本発明は、式I〜IXの化合物の全てのアモルファス形態、および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
量に関連して使用される修飾語「約」は、表示された値を含み、状況によって指示される意味を有する(例えば、特定の量の測定に関連する一定の誤差を含む)。
「処置する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用される障害または状態、あるいはこのような障害または状態の1つもしくは複数の症状を逆転するか、それらを緩和するか、それらの進行を阻害するか、またはそれらを予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書において使用する場合、処置する行為を意味し、「処置する」は、直前で定義した通りである。
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されている組成物が選択した投与経路によって投与されるとき、予測される生理学的反応または所望の生物学的作用を生じさせるために、気道および肺の分泌物および組織において、あるいは処置を受ける被験体の血流において、薬物の所望のレベルをもたらすのに必要とされる、本明細書に記載されている組成物中に存在する式I〜IXの化合物の量である。正確な量は、多数の要因、例えば、式I〜IXの特定の化合物、組成物の特性の活性、用いられる送達装置、組成物の物理的特性、その目的の用途、および患者について考慮すべきこと(病態の重症度、患者の協力など)などに依存しており、当業者によって、および本明細書において提供する情報を参照して容易に決定され得る。
「生理食塩水」という用語は、0.9%(w/v)のNaClを含有する水溶液を意味する。
「高張食塩水」という用語は、0.9%超(w/v)のNaClを含有する水溶液を意味する。例えば、3%高張食塩水は、3%(w/v)のNaClを含有する。
本明細書に記載されている本発明の化合物への言及はまた、生理学的に許容されるその塩への言及を含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類(例えば、Na、Li、K、Ca+2およびMg+2)、アンモニウムおよびNR (Rは、本明細書において定義する)などの適当な塩基に由来する塩が含まれる。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、(a)無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などと形成される酸付加塩;(b)有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、およびロイシンなどと形成される塩;ならびに(c)元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素と形成される塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩は、適切なカチオン(NaおよびNR )と組み合わせた前記化合物のアニオンを含む。
治療用途で、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容され、すなわち、生理学的に許容される酸または塩基に由来する塩である。しかし、生理学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に許容される化合物の調製または精製において有用であり得る。全ての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来していてもいなくても、本発明の範囲内である。
本明細書における組成物は、それらの非イオン化形態、および両性イオン形態の本発明の化合物、ならびに水和物におけるように化学量論量の水との組み合わさったものを含むことを理解すべきである。
式I〜IXによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素またはリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、全ての立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めた)のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、任意または全ての非対称キラル原子において濃縮または分割された光学異性体を含む。すなわち、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびにそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性な補助剤、例えば、酸または塩基によって形成されたジアステレオマー塩を分離し、続いて光学活性な物質へとまた変換し戻すなどの周知の技術によってそれらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離する。殆どの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体から開始して、立体特異的反応によって合成される。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ねることができない特性を有する分子を意味し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ねることができる分子を意味する。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、2つ以上のキラリティーの中心を有し、その分子が互いに鏡像でない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離し得る。
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を意味する。本発明のエナンチオマーの非限定的な例は、下記に示す式I〜VIにおいて表され、キラリティーの1つの位置をアスタリスクでマークする。
アスタリスクの位置におけるキラリティーは、式I〜VIIIの本発明の特徴である。一実施形態において、式I〜VIIIの本発明の化合物は、アスタリスクの位置において少なくとも60%単一のエナンチオマーである。好ましくは、式I〜VIIIの本発明の化合物は、アスタリスクの位置において少なくとも70%単一のエナンチオマー、より好ましくは少なくとも80%単一のエナンチオマー、より好ましくは少なくとも90%単一のエナンチオマー、最も好ましくは少なくとも95%単一のエナンチオマーである。一実施形態において、式I〜VIIIについて上記で示したようなアスタリスクでマークされた炭素における好ましい立体配置は、(S)立体配置である。別の実施形態において、式I〜VIIIについて上記で示したようなアスタリスクでマークされた炭素における立体配置は、(R)立体配置である。
本明細書において使用される立体化学の定義および規則は一般に、S. P. Parker編、McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw−Hill Book Company、New York;およびEliel, E.およびWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994年)John Wiley & Sons, Inc.、New Yorkに従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物の記載において、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心(複数可)の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞dおよびl、DおよびL、または(+)および(−)は、化合物による平面偏光の回転の向き(sign of rotation)を指定するために用いられ、S、(−)、またはlは、化合物が左旋性であり、一方、R、(+)、またはdを接頭辞として付けた化合物は右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されてもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味し、これは光学活性を欠く。
式I〜IXの化合物はまた、特定の分子において特定される原子の同位体を組み込んでいる分子を含む。これらの同位体の非限定的な例には、D、T、14C、13Cおよび15Nが含まれる。
本明細書に記載されている化合物が、同じ指定の基(例えば、「R」または「R」)で1個より多く置換されているときはいつも、その基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、各基は、独立に、選択されることが理解される。波線
は、接している下部構造、基、部分、または原子への共有結合の結合部位を示す。
本発明の化合物はまた、特定の場合は互変異性体として存在することができる。1つのみの非局在化した共鳴構造を示し得るが、全てのこのような形態が、本発明の範囲内で意図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系にて存在することができ、全てのそれらの可能な互変異性形態は本発明の範囲内である。式I〜IXの化合物における互変異性の非限定的な例を、互変異性体Aおよび互変異性体Bとして下に示す。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常の実践を踏まえて選択される通常の担体および添加剤と共に製剤される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は無菌の形態で調製され、経口投与以外による送達を意図するとき、一般に等張である。全ての製剤は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986年)に記載されているものなどの添加剤を必要に応じて含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤(EDTAなど)、炭水化物、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のpHは約3〜約11の範囲であるが、通常約7〜10である。
活性成分を単独で投与することが可能である一方、活性成分を医薬製剤として与えることが好ましい可能性がある。獣医学およびヒトへの使用の両方のための本発明の製剤は、1種または複数種の許容される担体および必要に応じて他の治療成分、特に、本明細書において考察されているようなさらなる治療成分と一緒に、上記定義のような少なくとも1種の活性成分を含む。担体(複数可)は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容可能」でなくてはならない。
製剤には、上記投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に与えられてもよく、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技術および製剤は一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.、Easton、PA)に見出される。このような方法は、活性成分と1種または複数種の補助成分を構成する担体とを合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方とを均一および密接に合わせ、次いで必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、個別単位(各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤など)として;散剤または顆粒剤として;水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として;あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として与えられ得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与され得る。
錠剤は、必要に応じて1種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、適切な機械において、易流動性形態(粉末または顆粒など)の活性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、界面活性剤または分散化剤と必要に応じて混合することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は必要に応じてコーティングまたは刻み目を付けてもよく、そこから活性成分の持続放出または制御放出をもたらすように必要に応じて製剤される。
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症については、製剤は、例えば、0.075〜20%w/w(0.6%w/w、0.7%w/wなど、0.1%w/w刻みで0.1%〜20%の範囲の活性成分(複数可)を含めた)、好ましくは0.2〜15%w/w、最も好ましくは0.5〜10%w/wの量で、活性成分(複数可)を含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として好ましくは塗布される。軟膏剤に製剤されるとき、活性成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリーム剤に製剤され得る。
所望される場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール、すなわち、2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400を含めた)およびこれらの混合物を含み得る。局所製剤は望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強させる化合物を含めてもよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が含まれる。
本発明の乳剤の油性相は、公知の様式で公知の成分から構成されてもよい。相は単に乳化剤(別にエマルジェントとしても公知である)を含み得る一方、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を望ましくは含む。好ましくは安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に、親水性乳化剤が含まれる。油および脂肪の両方を含むこともまた好ましい。一緒に、乳化剤(複数可)は、安定剤(複数可)を伴ってまたは伴わずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油脂と一緒に、いわゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。
本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳化安定剤には、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
製剤のための適切な油または脂肪の選択は、所望の表面的特性の達成に基づく。クリーム剤は好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適切な粘稠性を有する、脂っぽくなく非汚染性で可洗の生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、または分岐鎖エステルのブレンド(Crodamol CAPとして公知である)を使用してもよいが、最後の3つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用され得る。代わりに、高融点の脂質(白色軟パラフィンおよび/または流動パラフィンまたは他の鉱油など)を使用する。
本発明による医薬製剤は、1種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明による組合せたものを含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図する投与方法に適した任意の形態でよい。経口使用で使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のために当業者に公知の任意の方法によって調製されてもよく、このような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた1種または複数種の剤を含有し得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した、活性成分を含有する錠剤は許容され得る。これらの添加剤は、例えば、不活性な賦形剤(炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど);造粒剤および崩壊剤(トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など);結合剤(デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど);ならびに滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど)でよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされており、消化管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間に亘る持続作用を提供してもよい。例えば、時間遅延材料(モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど)を、単独でまたはワックスと共に用いてもよい。
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性成分は不活性な固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるか、または上記製剤は軟質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性成分は水または油媒体(落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油など)と混合される。
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤と混合した活性材料を含有する。このような添加剤には、懸濁化剤(カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(methylcelluose)、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなど)、ならびに分散化剤または湿潤剤(天然ホスファチド(例えば、レシチン)など)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が含まれる。水性懸濁液はまた、1種または複数種の保存剤(エチルp−ヒドロキシ−ベンゾエートまたはn−プロピルp−ヒドロキシ−ベンゾエートなど)、1種または複数種の着色剤、1種または複数種の香味剤、ならびに1種または複数種の甘味剤(スクロースまたはサッカリンなど)を含有し得る。
油懸濁剤は、植物油(ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油)に、または鉱油(流動パラフィンなど)に活性成分を懸濁させることによって製剤され得る。経口懸濁剤は、増粘剤(蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなど)を含有し得る。甘味剤(上に記載したものなど)、および香味剤を加えて、味の良い経口調製物を提供し得る。これらの組成物は、抗酸化剤(アスコルビン酸など)を加えることによって保存され得る。
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性散剤もしくは顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1種もしくは複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示したものによって例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態でよい。油性相は、植物油(オリーブ油もしくはラッカセイ油など)、鉱油(流動パラフィンなど)、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤には、天然ゴム(アラビアゴムおよびトラガカントガムなど)、天然ホスファチド(ダイズレシチンなど)、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル(ソルビタンモノオレエートなど)、ならびにこれらの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど)が含まれる。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤(グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど)と共に製剤され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な調製物(無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤など)の形態でよい。この懸濁剤は、上記の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって製剤され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤(1,3−ブタン−ジオール中の溶液剤など)であってよく、あるいは凍結乾燥した散剤として調製されてもよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油を、溶剤または懸濁媒として通常に用いてもよい。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様に、注射剤の調製において使用し得る。
担体材料と合わせて単一の剤形を生成し得る活性成分の量は、処置を受けるホストおよび特定の投与方法によって変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持効性製剤(time−release formulation)は、総組成物の約5〜約95%(重量:重量)で変化し得る適当および好都合な量の担体材料と共に配合した、概ね1〜1000mgの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与するために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約30mL/時間の速度で適切な容量の注入が起き得るように、溶液1ミリリットル毎に約3〜500μgの活性成分を含有し得る。
目への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が、適切な担体、特に、活性成分のための水性溶剤に溶解または懸濁している点眼薬を含む。活性成分は好ましくは、このような製剤中に、0.5〜20%w/w、有利には、0.5〜10%w/w、特に、約1.5%w/wの濃度で存在する。
口中の局所投与に適した製剤には、香味を付けたベース(通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント)中に活性成分を含むロゼンジ剤;不活性なベース(ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど)中に活性成分を含む香錠;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤と共に坐剤として与えられ得る。
肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に達するように、鼻道を通した急速な吸入によって、または口を通した吸入によって投与される、例えば、0.5ミクロン、1ミクロン、30ミクロン、35ミクロンなどの0.1〜500ミクロンの範囲の粒径を有する。適切な製剤は、活性成分の水性または油性の溶液剤を含む。エアゾールまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、通常の方法によって調製されてもよく、他の治療剤(下記のようなニューモウイルス亜科感染症の処置または予防において今までに使用された化合物など)と共に送達されてもよい。
別の態様において、本発明は、ニューモウイルス亜科感染症および潜在的に関連する細気管支炎の処置に適した、式I〜IXの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、新規の効果的で、安全で、非刺激性で、生理学的に適合性で、吸入可能な組成物である。好ましい薬学的に許容される塩は、より少ない肺の刺激作用をもたらし得るので、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含めた無機酸塩である。好ましくは、吸入可能な製剤は、約1〜約5μmの空気動力学的質量中央粒子径(MMAD)を有する粒子を含むエアゾールで気管支内の空間に送達される。好ましくは、式I〜IXの化合物は、噴霧器、加圧式定量吸入器(pMDI)、または乾燥粉末吸入器(DPI)を使用したエアゾール送達のために製剤される。
噴霧器の非限定的な例には、微粒化、ジェット、超音波、加圧式、振動多孔板、または同等の噴霧器(アダプティブエアゾール送達技術を利用する噴霧器を含めた)が含まれる(Denyer、J.Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery、2010年、23巻、補遺1、S1〜S10頁)。ジェット噴霧器は、溶液をエアゾール液滴に分割する空気圧を利用する。超音波噴霧器は、液体を小さなエアゾール液滴に剪断する圧電性結晶によって機能する。加圧式噴霧システムは、溶液を加圧下で細孔を通して押し進め、エアゾール液滴を生じさせる。振動多孔板装置は、液体の流れを適当な液滴径に剪断する急速な振動を利用する。
好ましい実施形態において、噴霧のための製剤は、式I〜IXの化合物の製剤を必要とされるMMADの粒子にエアロゾル化することができる噴霧器を使用して、主に約1μm〜約5μmのMMADを有する粒子を含むエアゾールで気管支内の空間へ送達される。最適に治療的に有効であるために、かつ上気道および全身性副作用を避けるために、エアロゾル化した粒子の大部分は、約5μm超のMMADを有するべきでない。エアゾールが5μm超のMMADを有する粒子を多数含有する場合、粒子は上気道に沈着し、下気道の炎症および気管支収縮の部位へ送達される薬物の量を減少させる。エアゾールのMMADが約1μmより小さい場合、粒子は吸入空気に懸濁し続ける傾向を有し、息を吐く間に引き続いて吐き出される。
本発明の方法によって製剤および送達されるとき、噴霧のためのエアゾール製剤は、ニューモウイルス亜科感染症を処置するのに十分な式I〜IXの化合物の治療的に効果的な用量を、ニューモウイルス亜科感染症の部位に送達する。投与される薬物の量は、式I〜IXの化合物の治療的に効果的な用量の送達の効率を反映するように調節されなくてはならない。好ましい実施形態において、水性エアゾール製剤と、微粒化、ジェット、加圧式、振動多孔板、または超音波噴霧器との組合せは、噴霧器に応じて、式I〜IXの化合物の投与した用量の、気道への少なくとも約20%から約90%まで、典型的には約70%の送達を可能とする。好ましい実施形態において、活性化合物の少なくとも約30%〜約50%が送達される。より好ましくは、活性化合物の約70%〜約90%が送達される。
本発明の別の実施形態において、式I〜IXの化合物または薬学的に許容されるその塩は、吸入可能な乾燥粉末として送達される。本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器または定量吸入器を使用して、乾燥粉末製剤として気管支内に投与され、気管支内の空間へ化合物の微粒子が効果的に送達される。DPIによる送達のために、式I〜IXの化合物は、粉砕、噴霧乾燥、臨界流体処理、または溶液からの沈殿によって、主に約1μm〜約5μmのMMADを有する粒子に加工される。約1μm〜約5μmのMMADを有する粒径を生成することができる媒体粉砕、ジェット粉砕および噴霧乾燥の装置および手順は、当技術分野で周知である。一実施形態において、必要とされるサイズの粒子へと加工する前に、添加剤を式I〜IXの化合物に加える。別の実施形態において、例えば、ラクトースを添加剤として使用することによって、添加剤を必要とされるサイズの粒子とブレンドし、薬物粒子の分散を助ける。
当技術分野で周知の装置を使用して粒径の決定を行う。例えば、多段式Andersonカスケードインパクターまたは他の適切な方法(定量吸入器および乾燥粉末吸入器内のエアゾールについての特性決定装置として米国薬局方第601章において特に引用されているものなど)。
別の好ましい実施形態において、式I〜IXの化合物は、乾燥粉末吸入器または他の乾燥粉末分散装置などの装置を使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末の吸入器および装置の非限定的な例には、US5,458,135;US5,740,794;US5775320;US5,785,049;US3,906,950;US4,013,075;US4,069,819;US4,995,385;US5,522,385;US4,668,218;US4,667,668;US4,805,811およびUS5,388,572に開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器のうち、2つの主要な設計がある。1つの設計は、薬物のためのレザバーが装置内に置かれ、患者がある用量の薬物を吸入チャンバーに加える計量装置である。第2の設計は、各々の個々の用量が別々の容器で製造されている工場定量装置である。両方の系は、1μm〜約5μmのMMADの小さな粒子への薬物の製剤に依存し、より大きな添加剤粒子(ラクトースなどであるが、これに限定されない)との共製剤(co−formulation)を必要とすることが多い。薬物の粉末が、(装置計量によって、または工場定量投与量を破ることによって)吸入チャンバー中に置かれ、患者の吸気流によって粉末が装置から排出されて口腔に入ることが促進される。粉末の通り道の非層流の特徴によって、添加剤−薬物凝集物の分解が引き起こされ、大きな添加剤粒子の塊は咽頭の奥の方に押し付けられ、一方、より小さな薬物粒子は肺深くに沈着する。好ましい実施形態において、式I〜IXの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載のいずれかのタイプの乾燥粉末吸入器を使用して、乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のMMADは、主に1μm〜約5μmの範囲である。
別の好ましい実施形態において、式I〜IXの化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。定量吸入器および装置の非限定的な例には、US5,261,538;US5,544,647;US5,622,163;US4,955,371;US3,565,070;US3,361306およびUS6,116,234に開示されているものが含まれる。好ましい実施形態において、式I〜IXの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のMMADは、主に約1〜5μmの範囲である。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であることが公知である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として与えられ得る。
非経口投与に適切な製剤は、水性および非水性の無菌注射液(抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る);ならびに水性および非水性の無菌懸濁剤(懸濁化剤および増粘剤を含み得る)を含む。
製剤は単位用量または複数用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルで与えられ、注射のために、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、水を加えることのみを必要とする冷凍乾燥(凍結乾燥)条件で貯蔵され得る。即席の注射液および懸濁剤は、上記の種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の、本明細書中で上に記載される通りの1日用量もしくは1日の単位部分用量、またはその適当な画分を含有するものである。
特に上記成分に加えて、本発明の製剤は、問題となっている製剤のタイプを考慮して、当技術分野で常用の他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解すべきである。
本発明は、その獣医学的担体と一緒に、上で定義したような少なくとも1種の活性成分を含む獣医学的組成物をさらに提供する。
獣医学の担体は、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、獣医学の技術分野においてその他の点で不活性であるかまたは許容され、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的に、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本発明の化合物を使用して、活性成分として1種または複数種の本発明の化合物を含有する制御放出医薬製剤(「制御放出製剤」)を提供し、ここで、活性成分の放出は制御および調節され、より少ない頻度の投与を可能とするか、または所与の活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善する。
活性成分の有効用量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に(より低い用量で)または活動性ウイルス感染に対して使用されているかどうか、送達方法、および医薬製剤によって少なくとも決まり、通常の用量増大研究を使用して臨床医が決定する。活性成分の有効用量は、1日当たり約0.0001〜約100mg/kg体重、典型的には1日当たり約0.01〜約10mg/kg体重、より典型的には1日当たり約0.01〜約5mg/kg体重、最も典型的には1日当たり約0.05〜約0.5mg/kg体重であると予想することができる。例えば、およそ70kgの体重の成人のヒトについての毎日の候補用量は、1mg〜1000mg、好ましくは5mg〜500mgの範囲であり、単一または複数回用量の形態をとり得る。
投与経路
1種または複数種の本発明の化合物(本明細書で活性成分と称する)は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、肺、局所(口腔および舌下を含む)、膣ならびに非経口(皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は例えば、レシピエントの状態によって変わり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、当該化合物が経口で生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。
併用療法
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置のために、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI−557、A−60444(RSV604としてもまた公知である)、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0、ALX−0171およびこれらの混合物である。
ニューモウイルス亜科のウイルスの感染症の多くは呼吸器感染症である。したがって、感染症の呼吸器の症状および続発症を処置するために使用されるさらなる活性治療剤を、式I〜IXの化合物と組み合わせて使用され得る。さらなる剤は好ましくは、経口でまたは直接の吸入によって投与される。例えば、式I〜IXの化合物と組み合わせる、ウイルス性呼吸器感染症の処置のための他の好ましいさらなる治療剤には、これらに限定されないが、気管支拡張剤および副腎皮質ステロイドが含まれる。
1950年に喘息治療として最初に導入されたグルココルチコイド(Carryer、Journal of Allergy、21巻、282〜287頁、1950年)は、それらの作用機序がまだ完全に理解されていないが、この疾患についての最も強力で、一貫して有効な治療であり続けている(Morris、J. Allergy Clin. Immunol.、75巻(1 Pt)1〜13頁、1985年)。残念ながら、経口でのグルココルチコイドによる治療は、深刻な望ましくない副作用(体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨塩の損失、および心理的作用など)と関連し、これらの副作用全ては長期間の治療剤としてのそれらの使用を制限する(GoodmanおよびGilman、第10版、2001年)。全身性副作用に対する解決法は、ステロイド薬物を炎症部位に直接送達することである。吸入副腎皮質ステロイド(ICS)は、経口ステロイドの重度の有害作用を軽減するために開発されてきた。式I〜IXの化合物と組み合わせて使用され得る副腎皮質ステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸(diproprionate)ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−21−ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
抗炎症カスケード機構によって機能する他の抗炎症剤はまた、式I〜IXの化合物と組み合わせた、ウイルス性呼吸器感染症の処置のためのさらなる治療剤として有用である。「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」(このテキストにおいてAISTMと称する)、例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、PDE−4、PDE−5、もしくはPDE−7特異的)、転写因子阻害剤(例えば、IKK阻害によってNFκBを遮断する)、またはキナーゼ阻害剤(例えば、P38MAP、JNK、PI3K、EGFRもしくはSykを遮断する)を適用することは、これらの小分子が、限定された数の通常の細胞内経路(抗炎症性治療的介入についての臨界点であるそれらのシグナル伝達経路である)を標的とするので、炎症を抑える論理的なアプローチである(P.J. Barnes、2006年による概説を参照されたい)。これらの非限定的なさらなる治療剤には、5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(P38 Mapキナーゼ阻害剤ARRY−797);3−シクロプロピルメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロルメトキシ−ベンズアミド(PDE−4阻害剤Roflumilast);4−[2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−フェニル−エチル]−ピリジン(PDE−4阻害剤CDP−840);N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−(ジフルオロメトキシ)−8−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−ジベンゾフランカルボキサミド(PDE−4阻害剤Oglemilast);N−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセトアミド(PDE−4阻害剤AWD 12−281);8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−キノリン−5−カルボン酸(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−アミド(PDE−4阻害剤Sch 351591);4−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ピリジン(P38阻害剤SB−203850);4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(3−フェニル−プロピル)−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−ブタ−3−イン−1−オール(P38阻害剤RWJ−67657);4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸2−ジエチルアミノ−エチルエステル(Cilomilastの2−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ、PDE−4阻害剤);(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−[7−メトキシ−6−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(Gefitinib、EGFR阻害剤);および4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド(Imatinib、EGFR阻害剤)が含まれる。
吸入用のβ2−アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤(ホルモテロール、アルブテロールまたはサルメテロールなど)と式I〜IXの化合物とを含む組合せはまた、呼吸器ウイルス感染の処置に有用な、適切ではあるが非限定的な組合せである。
吸入用のβ2−アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤(ホルモテロールまたはサルメテロールなど)とICSとを組合せたものをまた使用して、気管支収縮および炎症の両方を処置する(各々、Symbicort(登録商標)およびAdvair(登録商標))。式I〜IXの化合物と共にこれらのICSおよびβ2−アドレナリン受容体アゴニストの組合せを含む組合せはまた、呼吸器ウイルス感染症の処置に有用な、適切ではあるが非限定的な組合せである。
肺の気管支収縮の処置または予防のために、抗コリン作用薬は潜在的に有用であり、したがって、ウイルス性呼吸器感染症の処置のために式I〜IXの化合物と組み合わせるさらなる治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、これらに限定されないが、COPDにおけるコリン作動性緊張の制御についてヒトにおいて治療有効性を示してきたムスカリン受容体(特に、M3サブタイプのもの)のアンタゴニスト(Witek、1999年)、1−{4−ヒドロキシ−1−[3,3,3−トリス−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−ピロリジン−2−カルボニル}−ピロリジン−2−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド;3−[3−(2−ジエチルアミノ−アセトキシ)−2−フェニル−プロピオニルオキシ]−8−イソプロピル−8−メチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン(イプラトロピウム−N,N−ジエチルグリシネート);1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルエステル(Solifenacin);2−ヒドロキシメチル−4−メタンスルフィニル−2−フェニル−酪酸1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルエステル(Revatropate);2−{1−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−エチル]−ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニル−アセトアミド(Darifenacin);4−アゼパン−1−イル−2,2−ジフェニル−ブチルアミド(Buzepide);7−[3−(2−ジエチルアミノ−アセトキシ)−2−フェニル−プロピオニルオキシ]−9−エチル−9−メチル−3−オキサ−9−アゾニア−トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン(Oxitropium−N,N−ジエチルグリシネート);7−[2−(2−ジエチルアミノ−アセトキシ)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ]−9,9−ジメチル−3−オキサ−9−アゾニア−トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン(Tiotropium−N,N−ジエチルグリシネート);ジメチルアミノ−酢酸2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニル−プロピル)−4−メチル−フェニルエステル(Tolterodine−N,N−ジメチルグリシネート);3−[4,4−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1−メチル−1−(2−オキソ−2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4,4−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;1−シクロオクチル−3−(3−メトキシ−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1−フェニル−プロパ−2−イン−1−オール;3−[2−(2−ジエチルアミノ−アセトキシ)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ]−1−(3−フェノキシ−プロピル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン(Aclidinium−N,N−ジエチルグリシネート);または(2−ジエチルアミノ−アセトキシ)−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸1−メチル−1−(2−フェノキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルエステルが含まれる。
式I〜IXの化合物をまた粘液溶解剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の両方を処置し得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式I〜IXの化合物を去痰剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の両方を処置し得る。去痰剤の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
霧状にされた高張食塩水を使用して、肺疾患を有する患者において小気道の即時および長期間の浄化を改善する(Kuzik、J. Pediatrics、2007年、266頁)。式I〜IXの化合物はまた、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が細気管支炎と併発したときに特に、霧状にされた高張食塩水と合わせてもよい。式I〜IXの化合物と高張食塩水との組合せはまた、上記で考察したさらなる剤のいずれかを含み得る。好ましい態様において、霧状にされた約3%高張食塩水を使用する。
患者への同時または逐次投与のための単位剤形において、任意の本発明の化合物と1種または複数種のさらなる活性治療剤とを合わせることがまた可能である。併用療法は、同時または逐次の投与計画として投与し得る。逐次的に投与されるとき、組合せたものは2回以上の投与で投与され得る。
本発明の化合物と1種または複数種の他の活性治療剤との共投与は一般に、治療有効量の本発明の化合物および1種または複数種の他の活性治療剤が、患者の体内に両方存在するように、本発明の化合物と1種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次に投与することを意味する。
共投与は、1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量の投与の前または後の、本発明の化合物の単位投与量の投与、例えば、1種または複数種の他の活性治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することができる。代わりに、1種または複数種の他の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与することができる。場合によっては、最初に本発明の化合物の単位用量を投与し、続いて数時間の期間(例えば、1〜12時間)後に、1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。他の場合、最初に1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与し、続いて数時間の期間(例えば、1〜12時間)後に、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。
併用療法は、「相乗作用」および「相乗的」をもたらし得る、すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に達成される作用が、化合物を別々に使用した結果生じる作用の合計より大きい。活性成分が、(1)一緒に製剤にされ(co−formulate)、合わせた製剤で同時に投与もしくは送達される場合か、(2)別々の製剤として交互にもしくは平行して送達される場合か、または(3)ある他の投与計画による場合に、相乗作用を達成し得る。交互療法において送達されるとき、化合物が、逐次的に、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々のシリンジで異なる注射によって投与もしくは送達されるとき、相乗作用を達成し得る。一般に、交互療法の間、有効量の各活性成分は、逐次的、すなわち、連続的に投与されるのに対し、併用療法において、有効量の2種以上の活性成分は一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス作用は、組合せの個々の化合物の予想される純粋に相加的な作用より大きい抗ウイルス作用を表す。
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式I〜IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを投与することを含む、患者においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法を提供する。
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式I〜IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、少なくとも1種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法を提供する。
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式I〜IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、少なくとも1種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
本発明の化合物の代謝物
また、本明細書に記載されている化合物のインビボの代謝産物が、従来技術と比較して新規であり自明でないならば、当該代謝産物は本発明の範囲内に入る。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセスによって生成される新規であり自明でない化合物を含む。このような生成物は典型的には、放射性標識(例えば、14CまたはH)した本発明の化合物を調製し、それを非経口的に検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)で動物(ラット、マウス、モルモット、サルなど)に、またはヒトに投与し、代謝のための十分な時間が経過することを可能にし(典型的には、約30秒から30時間)、その変換生成物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される(他のものは代謝物中に残存するエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される)。代謝物の構造は、通常の様式において、例えば、MSまたはNMR分析によって決定する。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の通常の薬物代謝研究と同様に行われる。変換生成物は、インビボでその他に見出されない限り、たとえそれら自体ではHSV抗ウイルス活性を有さなくても、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
代用消化管分泌物における化合物の安定性を決定するための手法および方法は公知である。保護された基の約50モルパーセント未満が、37℃での1時間のインキュベーションによって、代用腸液または胃液中で脱保護される場合、化合物は本明細書において、消化管において安定であると定義される。化合物が消化管に対して安定であるというだけの理由で、化合物はインビボで加水分解され得ないことを意味しない。本発明のプロドラッグは典型的には、消化器系において安定であるが、消化腔、肝臓、肺もしくは他の代謝器官において、または一般に細胞内で、親薬物へと実質的に加水分解され得る。
組織分布
本発明の特定の化合物は、治療に有益であり得る高い肺血漿比を示すことがまた発見されてきた。この特性を示す本発明の化合物の1つの特定の群は、アミン官能基を含む化合物である。
一般スキーム1〜4は、本発明の化合物を調製するために使用された方法を記載する。これらのスキームにおいて記載されている一般方法をまた使用して、さらなる本発明の化合物を調製することができる。
一般スキーム1
示した一般スキームは、特許請求した化合物を調製することができる方法を記載する。出発物質は、6、7またはより大きなサイズの環であってもよく、また環の周りに置換基を含有する保護された(PG)シクロアミノアルキル環である。例えば、ピペリジンまたはアゼパン環である。重要なことに、環窒素に隣接する炭素原子上にカルボキシル基が存在し、これは好ましくは(S)立体配置を有し、例えば、(S)−ピペリジン−2−カルボン酸である。シクロアミノアルキル環窒素上の保護基は、好ましくはBOCまたはCBZであり、GreenおよびWutts、Protecting groups in Organic Synthesis、第3版に記載されている方法を使用して、合成の間に導入または除去することができる。前方へのスキームにおいて、N保護された環状アミノ複素環1上のカルボン酸基は、脱離基によって最初に活性化される(例えば、2)。典型的な脱離基はアルキルエステル(例えば、メチルエステルまたはエチルエステル)であり、酸性の非水性もしくは低水性条件(例えば、メタノールおよび濃硫酸)下での適当なアルコールによるカルボン酸の処理によって、または塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下でのヨウ化メチルによる処理によって、これらは生じる。代わりに、酸は、標準的ペプチドカップリング手順、例えば、EDCI/HOBT、HATU、DCCなどを使用して、ワインレブアミドとして活性化することができる。酸がエステルまたはワインレブアミドとして活性化されると、アセトニトリルアニオンの添加を行う。アニオンは、アセトニトリルおよび強塩基、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)またはアルキルリチウム塩基、例えば、nBuLiから生じ、エステルまたはワインレブアミドと反応するとき、シアノケトン3が生じる。次いで、シアノケトンとヒドラジン酢酸塩との反応によって、アミノピラゾール中間体4が生じる。これは、異なる縮合反応によって異なる側鎖を有する二環式複素環6の形成において重要な中間体である。一般スキーム1において、マロネート5との縮合が記載され、他の一般スキーム2〜6は、代替の置換を生じさせる他の縮合反応を強調する。アミノピラゾール4とマロネート5との縮合は、二環式類似体6を生じさせる。次いで、高温下でのニートのPOClによる6の処理(場合によっては、ルチジンなどのヒンダード塩基は、反応を改善することができる)によって、ジクロリド7が得られる。POCl条件下で、酸性の不安定な保護基、例えば、BOCは典型的には除去されるが、これが部分的である場合、酸、例えば、ジオキサン中の4NのHClによるさらなる処理を利用して、残りのBOC保護された材料を除去することができる。他の保護基が利用される場合、GreenおよびWutts、Protecting groups in Organic Synthesis、第3版に記載されている手順を使用して、保護基を除去することができる。7上のシクロアミノアルキル環における保護されていないNHは、HATU/トリエチルアミンを使用した酸(8)とのペプチドカップリングか、または塩化チオニルもしくは塩化オキサリルを使用した酸塩化物(9)の生成およびその後の塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミンの存在下での化合物7への添加のいずれかの標準的手順を使用してアシル化され、10が得られる。10上の橋頭窒素に隣接するクロリドの置換は、典型的には室温で求核試薬を用いて行われ、11aを得ることができる。典型的な求核試薬は、塩基(トリエチルアミンなど)の非存在下または存在下で反応することができるアミンである。次いで、第2のおよびより低い反応性のクロリドを典型的には50℃を超える高温で置換する。これらの求核性アミン置換の結果は、構造11の化合物である。
一般スキーム2
高温での酸(酢酸)の存在下でβ−ケトエステル12(例えば、2−メチルアセトアセテート)を使用したアミノピラゾールの代替の縮合によって、ピラゾ−ピリミジノンスカフォールド13がもたらされる。GreenおよびWutts、Protecting groups in Organic Synthesis、第3版に記載されているような条件を使用した保護基の脱保護によって、次いで遊離アミン14は、一般スキーム1に記載されているように、種々の酸8または酸塩化物9によってアシル化されることが可能となり、最終化合物(構造15)が生成される。
一般スキーム3
アミノピラゾール4上のさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でのアクリレート、例えば16による処理および加熱を伴い、17を生成する。脱離基としてそのOHを活性化させる17のさらなる処理は、POClを使用し加熱するクロリド18への変換を含み得る。酸性保護基、例えば、BOCは、POCl条件下で除去することができ、またはそうではない場合、GreenおよびWutts、Protecting groups in Organic Synthesis、第3版に概説された手順に従って、任意の保護基を除去することができる。次いで、遊離NH化合物18は、上記一般スキーム1において記載したようにアシル化され、19が得られる。最後に、一般スキーム1に記載されているように、クロリドは、求核試薬で置換され、化合物(例えば、20)を生じさせることができる。
一般スキーム4
アミノピラゾール4上のさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でのアクリレート、例えば16による処理および加熱を伴い、22を生成する。脱離基としてそのOHを活性化させる22のさらなる処理は、POClを使用し加熱するクロリド18への変換を含んでもよく、または代替の脱離基は、塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物による処理によって生じるトリフレート23であり得る。次いで、トリフレート23は求核試薬と反応し、生成物24が生じる。次いで、GreenおよびWutts、Protecting groups in Organic Synthesis、第3版に概説されている手順に従って保護基を除去し、25が得られる。次いで、遊離NH化合物25は、上記一般スキーム1に記載したようにアシル化され、26が得られる。
引用した全てのスキームにおいて、二環式環上の反応性クロリドまたはトリフレートの求核置換は、アミンへの代替の試薬によって行うことができ、窒素連結されていない生成物が生じる。例えば、KCNおよび塩基によるクロリドの処理によって、シアノ基が導入される。炭素求核試薬は、クロスカップリング反応、例えば、パラジウム触媒の存在下で高温にてアルキルスタンナンのスティル反応を使用して導入することができる。アリールボロン酸およびヘテロアリールボロン酸は、Pd(PPhによる鈴木カップリングにおいて導入することができ、アリール環またはヘテロアリール環が導入される。Fe(AcAc)の存在下でのクロリドへのグリニャール添加によって、小さなアルキル基およびアルキル環、例えば、シクロブタンを二環式スカフォールド上に導入することができる。
スキームのHNR1112部分はまた、ヘテロシクリル中に反応性求核試薬(例えば、窒素)を有するC〜C20ヘテロシクリルであってよい。したがって、このように得られた化合物は、−NR1112フラグメントによって示される位置にC〜C20ヘテロシクリルを有することができる。
(実施例)
特定の略語および頭字語が、実験の詳細の記載において使用される。当業者はこれらの大部分を理解するが、表1はこれらの略語および頭字語の多くの一覧を含む。
本発明を、下記の非限定的な本発明の化合物の調製によってここに例示する。本明細書に記載されている特定の中間体もまた、本発明の化合物であり得ることを理解すべきである。
化合物の調製
中間体1:
N−Boc−(R)−ピペリジン−2−カルボン酸(4.5g、20mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、氷浴中で撹拌した。炭酸カリウム(4.1g、30mmol)を一度に加えた。臭化ベンジル(2.6mL、22mmol)を10分に亘り滴下で添加した。冷却器を除去し、反応物を16時間撹拌した。DMF(10mL)を加え、反応物を72時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体1を無色の明るい油(5.9g、86%)として得た。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 7.35 (m, 5H), 5.20 (m, 2H), 4.95−4.46 (m, 1H), 4.01−3.94 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.68−1.64 (m, 4H), 1.45−1.38 (m, 9H), 1.27−1.18 (m, 1H)。
中間体2:
DMF(100mL)中のN−Boc−(S)−ピペリジン−2−カルボン酸(5.0g、22mmol)を、CsCO(3.5g、10.9mmol)およびMeI(1.5mL、24mmol)で処理した。混合物を4時間撹拌し、MTBE(250mL)で希釈した。混合物を水(2×100mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(1×100mL)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、エステル中間体2(5.1gの粗製物、96%)を油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 4.80 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.18 (見かけd, J = 13.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (br s, 10H), 1.20 (見かけt, J = 13.5 Hz, 1H)。
=0.90(30%EtOAc−ヘキサン)。
中間体3:
DMF(500mL)中の(S)−1−Boc−ピペリジン−2−カルボン酸(25g、109mmol、Sigma−Aldrich)を、MeNHOMe・HCl(11.2g、115mmol)、N−メチルモルホリン(36mL、327mmol)、HOBt(16.2g、120mmol)、およびEDCI(23g、120mmol)で逐次的に処理し、18時間撹拌した。溶液をEtOAc(1000mL)で希釈し、HO(2×500mL)および飽和NaCl溶液(500mL)で洗浄した。溶液をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を330gのSiOのCombiflash High Performance Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)に供し、ワインレブアミド中間体3(18.4g、61%)を透明な油として得た。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 5.06 (br m, 1H), 3.93 (br m, 1H), 3.77 (br s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.01 (見かけd, J = 13.5 Hz, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
LCMS(ESI)m/z、273[M+H]、t=2.31分;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=4.423分。
=0.60(50%EtOAc−ヘキサン)。
中間体4:
アセトニトリル(5ml、93.8mmol)の乾燥THF(50ml)溶液に−78℃で、NaN(TMS)(34ml、68mmol、ヘキサン中2M)を滴下で添加した。溶液を−40℃に温め、20分間撹拌した。次いで、溶液を−78℃に冷却し、エステル(中間体2)(7.6g、31.1mmol)のTHF(20ml)溶液を滴下で添加した。溶液を−40℃に温め、2時間撹拌した。次いで、溶液を−78℃に冷却し、酢酸(4.8ml、80mmol)のTHF(20ml)溶液を滴下で添加した。次いで、溶液を室温まで温め、揮発性物質を減圧下で40℃にて除去した。このように得られた残渣をEtOAc(300mL)に溶解させ、有機相を各々ブラインで2回洗浄した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去した。
H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 4.63 (br s, 1H), 4.18−4.13 (m, 1H), 3.82−3.78 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.85−2.63 (m, 1H), 1.65−1.52 (m, 9H), 1.38 (s, 9H)。
LCMS m/z:153[M−Boc基+H]、t=2.50分。
残渣をEtOH(150ml)に溶解させ、酢酸ヒドラジン(4.5g、47mmol)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、EtOAcを加え(200ml)、有機相を希薄なNaHCO水溶液、次いでHO、続いてブラインで洗浄した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH、0%から20%の勾配)によって精製し、生成物である中間体4(7.5g、90%)を油として得た。
LCMS m/z[M+H]、C1322の必要値:266.34。実測値266.84。
HPLC(分、純度)t=2.13、100%
H NMR (DMSO, 300 MHz) 11.20 (br s, 1 H), 5.09 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 3.81 (見かけd, J = 12.0 Hz, 1H), 2.72 (見かけbr t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.08 (見かけd, J = 12.9 Hz, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.39 (s, 9H);
MS(ESI)m/z、267[M+H]、t=1.97分。(3.5分方法)。;HPLC(Chiral:Chiralpak AD−H、均一濃度のn−ヘプタン−イソプロパノール70:30)。t(所望の)=22.42分、t(所望の異性体のエナンチオマー)=25.67分;%ee=93。
ワインレブアミドによる中間体4
THF(50mL)中のMeCN(3.20mL、60.7mmol)を、Ar下で−78℃に冷却した。NaHMDS溶液(THF中1.0M、36.8mL、36.8mmol)を5分に亘り滴下で添加し、その間にオフホワイトの懸濁液が形成された。懸濁液を−20℃に温め、20分間撹拌した。懸濁液を−78℃に冷却し、カニューレによってTHF(50mL)中のワインレブアミド中間体3(5.02g、18.4mmol)に−78℃で5分に亘り移した。懸濁液を、−45℃に温め、3時間撹拌し、その間に懸濁液は黄色の溶液となった。溶液を−78℃に冷却し、AcOH(10mLのTHF中4.2mL、73.6mmol)を滴下で添加した。溶液を室温に温め、EtOAc(100mL)で希釈した。溶液をHO(50mL)および飽和NaCl溶液(50mL)で洗浄した。溶液をMgSOで乾燥させ、濃縮し、シアノケトンを黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
粗α−シアノケトンを、酢酸ヒドラジンとの次の反応において使用し、上記所望のアミノピラゾール中間体4を合成した。
MS(ESI)m/z、267[M+H]、t=1.81分。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=3.212分(254nMで>95%の純度)。
HPLC(Chiral:Chiralpak AD−H、250×4.6mm、5ミクロン;均一濃度のn−ヘプタン−イソプロパノール70:30)t(a異性体、所望の)=22.35分、t(b異性体)=25.78分;α=1.15;%ee=>90%。
中間体5:
ピラゾール中間体4(7.2g、27.1mmol)の酢酸(100ml)溶液に、2−メチルアセトアセテート(3.9ml、27.1nM)を加え、溶液を100℃で45分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH、0%から20%の勾配)によって精製し、生成物である中間体5(7.23g、77%)を油として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): 7.26 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.53−1.28 (m, 14H)。
LCMS m/z[M+H]、C1826の必要値:346.42。実測値347.07。
HPLC Tr(分)、純度%:1.45、100%。
中間体6:
塩化水素のジオキサン溶液(4N、20mL、80mmol)を、無水ジオキサン(20mL)中のN−Bocピペリジン中間体5(1.12g、3.26mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を65時間撹拌し、減圧下で濃縮し、保護されていない中間体6を白色の固体(1.14g、99%)として得た。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.67 (s, 1H), 9.43 (m, 1H), 9.30 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.84−1.55 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C1318Oの必要値:247.15。実測値247.07。
中間体7:
無水アセトニトリル(131μL、2.5mmol)を無水THF(2mL)に溶解させ、アルゴン下にてドライアイス/アセトニトリル浴中、(−40℃)で撹拌した。THF中の1Nのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2mL、2mmol)を滴下で添加した。このように得られた反応混合物を、−40℃で45分間撹拌した。N−Boc−(R)−ピペリジン−2−カルボン酸ベンジルエステル中間体1(319mg、1mmol)を無水THF(5mL)に溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴(−40℃)中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、アニオン溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を−40℃で90分間撹拌した。酢酸(229μL、4mmol)を加え、30分間撹拌した。酢酸エチル(概ねの量)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflash(ヘキサン中の0〜40%EtOAcの直線勾配)で精製し、シアノケトン(68mg、26%)を得た。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 4.66 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.69−1.64 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (m, 1H)。
シアノケトン(68mg、0.26mmol)をエタノール(4mL)に溶解させた。HOAc(15μL、0.26mmol)、次いでヒドラジン水和物(13μL、0.26mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をCombiflash(EtOAc中の0〜10%MeOHの直線勾配)によって精製し、中間体7(42mg、71%)を得た。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 5.41 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.86 (bs, 2H), 4.00 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.78−1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]266.9。
中間体8
アミノ−ピラゾール中間体7(42mg、0.185mmol)をEtOH(5mL)に溶解させた。HOAc(32μL、0.555mmol)およびケトエステル(24μL、0.185mmol)を加えた。還流させながら2時間撹拌した。さらなるHOAc(21μL、2当量)およびケトエステル(4.8μL、0.2当量)を加えた。還流させながら3時間撹拌した。減圧下で濃縮した。Combiflash(EtOAc中の0〜10%MeOHの直線勾配)で精製し、中間体8(41mg、64%)を得た。
LCMS m/z[M+H]346.9。
中間体9
3.5mLの水中の2−アミノ−5−メトキシ安息香酸(350mg、2.10mmol)の混合物に、NaCO(344mg、3.25mmol)を加え、溶液をゆっくりと形成させた。塩化メタンスルホニル(0.18mL、2.28mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を3.5mLの1NのHCl(aq)でクエンチし、沈殿物を形成させ、濾過し、1NのHCl(aq)で洗浄した。減圧下で2時間乾燥させることによって、中間体9(453mg、88%)をピンク−紫色の固体として得た。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10.12 (s, 1H), 7.51−7.45 (m, 2H), 7.25−7.22 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C11NOSの必要値:246.05。実測値246.12。
中間体10
2−アミノ−3−フルオロ安息香酸(559mg、3.62mmol)および濃HSO(1.7mL)の無水メタノール(11mL)溶液を、66時間加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を30mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた(pH9〜10)。水層を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を100mLの飽和NaHCO3(aq)および100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%酢酸エチル)によって、中間体10(491mg、80%)を白色の固体として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 7.66−7.63(m, 1H), 7.15−7.08 (m, 1H), 6.60−6.55 (m, 1H), 5.40 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H),
LCMS m/z[M+H]、CFNOの必要値:170.05。実測値170.10。
中間体11
5.5mLのジクロロメタン中のメチル2−アミノ−3−フルオロベンゾエート(中間体10)(334mg、1.97mmol)およびピリジン(0.41mL、4.95mmol)の混合物に0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.40mL、4.95mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。HPLCは、所望の生成物への約48%の変換を示した。次いで、0.55mLのピリジンおよび0.50mLのメタンスルホニルクロリド(各々、概ね6.8mmol)を、室温で加えた。全部で40時間後、反応混合物を10mLの1NのHClでクエンチした。5分の撹拌の後、混合物を20mLの水に注いだ。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を1NのHCl(aq)(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜50%酢酸エチル)によって、中間体11(360mg、74%)を白色の固体として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 9.79 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.19−7.17 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.21 3.35 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C10FNOSの必要値:248.03。実測値248.08。
中間体12
NaOHの水溶液(2.85M、3mL、8.55mmol)を、強く撹拌しながらメチル3−フルオロ−2−(メチルスルホンアミド)ベンゾエート(中間体11)のTHF(8.5mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を1NのHCl(15mL)で酸性化し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を80mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体12を白色の固体(284mg、91%)として得た。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.77 (s, 1H), 7.70−7.68 (m, 1H), 7.57−7.50 (m, 1H), 7.38−7.33 (m, 1H), 3.15 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C10FNOSの必要値:234.02。実測値234.09。
中間体13
EtOH(12mL)中の中間体4(330mg、1.2mmol)をメチル2−メチル−3−オキソプロパノエート(433mg、3.7mmol)およびHOAc(710μL、12.4mmol)で処理し、混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、SiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製し、粗中間化合物を白色の粗固体として得た。粗中間化合物を4NのHCl/ジオキサン(5mL)で処理し、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体13(395mg、>100%)をオフホワイトの粗固体として得た。
中間体14
中間体5(0.3g、0.867mmol)、およびDMAP(0.117g、0.958mmol)を無水ピリジン(15mL)に溶解させ、撹拌しながら窒素下に置いた。POCl(0.567ml、6.07mmol)をニートで加え、反応物を100℃に2時間加熱した。LC/MSによって反応をモニターした。反応が約2時間で完了したとき、反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を200mlのDCMに再溶解させ、200mlの水で洗浄した。有機層を集め、MgSO(無水)で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。生成物をヘキサン中の酢酸エチル(25%)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体14(0.234g、0.643mmol、74%)が溶出した。
H−NMR (CDCN, 300MHz): δ 1.45 (m, 11H), 1.64 (m, 2H), 1.87 (m 1H), 2.39 (m 4H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.04 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.39 (s, 1H)。
中間体15
出発中間体14(0.06g、0.165mmol)を、酢酸ナトリウム(0.027g、0.330mmol)と共に、無水エタノール(10mL)に溶解させた。固体Pd/C(5wt%)(0.030g)を加え、反応物を水素のバルーン下に20分間置いた。触媒を、40ミクロンシリンジフィルターを使用して濾別した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をDCMに溶解させ、シリカゲルカラムに乗せた。中間体15を、ヘキサン中の0〜50%EtOAcの勾配で溶出した。(収量約40mg、0.121mmol、73%)。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 1.45 (m, 11H), 1.64 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.02 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)。
中間体16:
S−モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル(463mg、2mmol)を無水DMF(5mL)に溶解させ、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム(318mg、3mmol)を一度に加えた。ヨードメタン(137μL、2.2mmol)を加えた。3時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体16を無色の明るい油(474mg、96%粗製物)として得た。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 4.60−4.25 (m, 2H), 3.95−3.60 (m, 5H), 3.60−3.20 (m, 2H), 1.49−1.45 (m, 9H)。
中間体17:
無水アセトニトリル(254μL、4.82mmol)を無水THF(2mL)に加え、アルゴン下でドライアイス/アセトニトリル浴(−40℃)中で撹拌した。THF中の1Nのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.86mL、3.86mmol)を滴下で添加した。このように得られた反応混合物を60分間撹拌した。中間体16(474mg、1.93mmol)を無水THF(5mL)に溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴(−40℃)中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を同じ条件下で5時間撹拌した。酢酸(442μL、7.72mmol)を加え、15分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflashシリカゲルカラム(ヘキサン中0〜40%EtOAcの直線勾配)で精製し、中間体17(200mg、40%)を得た。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 4.58 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95−3.66 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体18:
中間体17(200mg、0.78mmol)をエタノール(10mL)に溶解させた。HOAc(134μL、2.36mmol)、次いでヒドラジン水和物(175μL、2.36mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflashシリカゲルカラム(EtOAc中0〜10%MeOHの直線勾配)で精製し、中間体18(128mg、62%)を得た。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 5.66 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95−3.75 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
LCMS m/z[M+H]268.9。
中間体19:
中間体18(128mg、0.48mmol)をEtOH(10mL)に溶解させた。HOAc(274μL、4.8mmol)およびエチル−2−メチルアセトアセテート(230μL、1.43mmol)を加えた。還流させながら4時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflashシリカゲルカラム(DCM中の0〜10%MeOHの直線勾配)で精製し、中間体19(156mg、93%)を得た。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 5.26 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.90−3.80 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
LCMS m/z[M+H]348.9。
中間体20:
(+,−)cis Boc−4−メチルピペコリン酸(468mg、2mmol)を無水DMF(5mL)に溶解させ、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム(318mg、3mmol)を一度に加えた。ヨードメタン(137μL、2.2mmol)を加えた。16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、cis異性体である中間体20の混合物を無色の明るい油(443mg、86%)として得た。材料をそれ以上精製することなく使用した。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 4.34 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60−3.35 (m, 2H), 1.97−1.74 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6Hz, 3H)。
中間体21:
無水アセトニトリル(226μL、4.3mmol)を無水THF(4mL)に溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴(−40℃)中でアルゴン下にて撹拌した。THF中の1Nのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.44mL、3.44mmol)を滴下で添加した。このように得られた反応混合物を2時間撹拌した。中間体20(443mg、1.72mmol)を無水THF(10mL)に溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴(−40℃)中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を同じ条件下で3時間撹拌した。酢酸(394μL、6.88mmol)を加え、60分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflashシリカゲルカラム(ヘキサン中の0〜40%EtOAcの直線勾配)で精製し、中間体21を(+/−)cisおよび(+/−)trans異性体(340mg、74%)の混合物として得た。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 3.90−3.71 (m, 2H), 3.37(m, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.97−1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 1.01−0.94 (m, 3H)。
中間体22:
中間体21の異性体の混合物(340mg、1.27mmol)をエタノール(20mL)に溶解させた。HOAc(219μL、3.83mmol)、次いでヒドラジン水和物(286μL、3.83mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflashシリカゲルカラム(MeOH中の0〜10%MeOHの直線勾配)で精製し、中間体22を全ての立体異性体の混合物(179mg、50%)として得た。
H NMR (CDCl, 300MHz): δ 5.48 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.48−1.27 (m, 11H), 1.00−0.92 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]280.9。
中間体23および24:
中間体22(179mg、0.638mmol)をEtOH(10mL)に溶解させた。HOAc(365μL、6.38mmol)およびエチル−2−メチルアセトアセテート(307μL、1.95mmol)を加えた。還流させながら4時間撹拌した。減圧下で濃縮した。C18分取HPLCで精製し、主生成物として(+,−)cis中間体23、および(+,−)trans中間体24生成物(23、cis−89mg、24、trans−47mg、計59%)を得た。
中間体23(+,−)cis:H NMR (CDCl, 300MHz): δ 6.02 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.66−3.44 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.26−1.8 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 0.94 (m, 3H)。
中間体24(+/−)trans:H NMR (CDCl, 300MHz): δ 5.82 (s, 1H), 5.48 (bs, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.60−1.25 (m, 12H), 1.09 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]360.9。
中間体25:
ピラゾール中間体4(0.5g、2.2mM)の酢酸(5ml)溶液に、3−メチルペンタン−2,4−ジオン(0.25g、2.2mM)を加え、溶液を90℃で30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH、0%から10%の勾配)によって精製し、生成物である中間体25(0.353g、47%)を粘性油として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 6.31 (s 1H), 5.58 (s 1H), 4.06 (d, J = 12.8, 1H), 2.92 (m 1H), 2.79 (m 3H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (m 1H), 2.30 (s 3H), 1.91 (m 1H), 1.57−1.40 (m, 12H)。
LCMS m/z[M+H]、C1928の必要値:344.45。実測値345.20。
HPLC Tr(分)、純度%:5.96、95%。
中間体26:
中間体5(0.3g、0.867mmol)、およびDMAP(0.117g、0.958mmol)を無水ピリジン(15mL)に溶解させ、撹拌しながら窒素下に置いた。POCl(0.567ml、6.07mmol)をニートで加え、反応物を100℃に2時間加熱した。LC/MSによって反応をモニターした。反応が約2時間で完了したとき、反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を200mlのDCMに再溶解させ、200mlの水で洗浄した。有機層を集め、MgSO(無水)で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。生成物をヘキサン中の酢酸エチル(25%)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体26(0.234g、0.643mmol、74%)を溶出した。
H−NMR (CDCN, 300MHz): δ 1.45 (m, 11H) 1.64 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.04 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.39 (s, 1H)。
中間体27
中間体26(0.110g、0.301mmol)を1,4−ジオキサン(5ml)に溶解させた。メチルアミン(水中40%)(2mL)を加え、反応物を2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をDCMに溶解させ、シリカゲルカラムに乗せた。生成物である中間体27(98mg、0.272mmol、90%)を、ヘキサン中の0〜80%EtOAcの勾配で溶出した。
H−NMR (CDCN, 300MHz): δ 1.45 (m, 11H), 1.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 1H, 2.42 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 3.35 (d, 3H), 4.01 (d, 1H), 5.49 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H)。
中間体28
中間体27(0.10g、0.28mmol)を無水1,4−ジオキサン(6ml)に溶解させた。撹拌しながらシリンジによって、窒素下でジオキサン中の4NのHCl(3ml)を加えた。LC/MSによってモニターしながら、反応物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物である中間体28を、LC/MSによって特性決定した後、それ以上精製することなくこの後使用した(収量約73mg、0.28mmol、100%)。
LCMS m/z[M+H]261。
中間体29
EtOH(11mL)中の中間体4(292mg、1.1mmol)をメチル2−エチル−3−オキソブタノエート(471μL、3.3mmol)およびHOAc(629μL、11.0mmol)で処理し、混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、SiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製し、中間体であるピラゾロ−ピリミジオンを白色の固体(328mg、82%)として得た。次いで、中間体を4NのHCl/ジオキサン(5mL)で処理し、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体29(395mg、>100%)をオフホワイトの粗固体として得た。
中間体30
ピラゾール中間体4(3.22g、12.08mM)の酢酸(25ml)溶液に、1−シクロプロピル−1,3−ブタンジオン(2.28g、18.13mM)を加え、溶液を120℃で30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/EtOAc、0%から50%の勾配)によって精製し、中間体30(1.72g、26%)を得た。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 6.44 (s 1H), 6.28 (s 1H), 5.58 (s, 1H), 4.13−4.04 (m, 1H), 2.96−2.92 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.46−2.42 (m, 1H), 2.14−1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.13−1.02 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]、C2028の必要値:357.46。実測値357.13。
中間体31
中間体30(0.60g、1.68mmol)を無水1,4−ジオキサン(6ml)に溶解させた。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中の4NのHCl(3ml)をシリンジによって加えた。LC/MSによってモニターしながら、反応物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物である中間体31を、それ以上精製することなくこの後使用した(収量0.55g、100%)。
H−NMR (CHOD, 400 MHz): δ 6.95 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12Hz, 1H), H), 3.52−3.51 (m, 1H), 3.23−3.20 (m, 1H), 2.86 (s 3H), 2.40−2.02 (m, 2H), 2.26−1.81 (m, 5H), 1.41−1.30 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C1520の必要値:257.35。実測値257.15。
HPLC Tr(分)、純度%:1.65、98%。
化合物1
Boc材料中間体8(41mg、0.12mmol)をMeOH(1mL)に溶解させた。ジオキサン中の4NのHCl(2mL)を加え、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。材料を無水DMFに溶解させ、次の反応のために容量の半分(17mg、0.059mmol)を使用した。無水DMF(500μL)中のEDC(12.5μL、0.071mmol)、HOBt(9mg、0.059mmol)およびスルホンアミド安息香酸(13mg、0.059mmol)の混合物に加えた。15分間撹拌した。TEA(21μL、0.148mmol)を加え、16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflash(DCM中の0〜10%MeOHの直線勾配)で精製した。分取HPLCによる最終精製によって、化合物1(3.6mg、14%)を得た。
H NMR (CDOD, 300MHz): δ 7.52−7.30 (m, 4H), 6.09 (bs, 1H), 3.58−3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.74−1.61 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]444.1。
化合物2
boc−2−アミノ安息香酸(75mg、0.32mmol)のDMF(4mL)溶液に、HATU(137mg、0.36mmol)を加え、溶液をN下で室温にて10分間撹拌した。上記溶液に、中間体6(60mg、0.24mmol)およびEtN(0.05mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物2(91mg、80%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 9.78 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40−7.38 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.10 (mc, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72−1.51 (m, 6H), 1.44 (s, 9H)。
LCMS m/z[M−H]、C2531の必要値:464.54。実測値464.34。
HPLC Tr(分)、純度%:1.83、98%。
化合物3
化合物2(420mg)のCHCN(10mL)溶液に、2NのHCl(5mL)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物3(330mg、100%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 12.16 (s, 1H), 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (mc, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.96 (mc, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.75−1.48 (m, 6H),
LCMS m/z[M+H]、C2023の必要値:366.43。実測値366.54。
HPLC Tr(分)、純度%:1.72、98%。
化合物4
化合物3(25mg、0.068mmol)のピリジン(1.0mL)溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(96mg、0.68mmol)を−10℃で加えた。温度を室温までゆっくりと上昇させ、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物4(29mg、90%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 12.07 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.44 (mc, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.70 (mc, 5H), 2.87 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.62−.50 (mc, 4H), 0.92 (mc, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2023の必要値:470.56。実測値470.07。
HPLC Tr(分)、純度%:2.29、98%。
化合物5
化合物3(8mg、0.022mmol)のピリジン(1.0mL)溶液に、クロロギ酸メチル(0.1mL)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物5(9mg、97%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 9.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.68 (S, 3H), 3.30 (mc, 5H), 2.32 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.71−1.56 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2225の必要値:424.47。実測値423.96。
HPLC Tr(分)、純度%:2.03、98%。
化合物6
化合物3(10mg、0.028mmol)のピリジン(1.0mL)溶液に、塩化アセチル(0.1mL)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物6(10mg、91%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 9.68 (s, 1H), 7.32 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (mc, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.30 (mc, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.79−1.53 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]、C2225の必要値:408.47。実測値408.85。
HPLC Tr(分)、純度%:1.92、98%。
化合物7
2−メチルアミノ安息香酸(34mg、0.23mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、HATU(92mg、0.24mmol)を加え、溶液をN下で室温にて10分間撹拌した。上記溶液に、中間体6(28mg、0.11mmol)およびEtN(0.03mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物7(16mg、37%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.15 (s, 1H), 7.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.86 (mc, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.63−1.32 (m, 6H)。
LCMS m/z[M−H]、C2125の必要値:380.46。実測値380.28。
HPLC Tr(分)、純度%:1.92、98%。
化合物8
HATU(237.1mg、0.624mmol)を、4−フルオロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(127.1mg、0.548mmol)の無水DMF(5mL)溶液に室温で加えた。15分の撹拌後、中間体6(133.2mg、0.418mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.22mL、1.58mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を50mLのHOに注ぎ、50mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)、次いで分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物8(143mg、60%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 10.05 (s, 1H) 9.53 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30−7.25 (m, 1H), 6.97−6.91 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)
LCMS m/z[M+H]、C2124FNSの必要値:462.15。実測値462.10。
化合物9
4mLの無水CHCl中の中間体6(128.1mg、0.401mmol)の混合物にアルゴン下で、トリエチルアミン(0.20mL、1.44mmol)を室温で加えた。5分の撹拌の後、塩化ベンゾイル(0.050mL、0.442mmol)をゆっくりと加え、溶液を一晩撹拌した。反応混合物を3mLの水で撹拌しながらクエンチした。10分後、反応混合物を35mLの酢酸エチルに溶解させ、20mLの水に注ぎ、分離した。次いで、水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を30mLの1NのHCl(aq)、30mLの飽和NaHCO3(aq)、30mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜10%メタノール)、次いで分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物9(35mg、19%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 12.01 (s, 1H), 7.41−7.31 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.87 ( s, 1H), 3.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.55 (d, J=12.9Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.90−1.55 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2022の必要値:351.17。実測値351.12。
HPLC Tr(分)、純度%:17.3、97%。
化合物10
HATU(230.1mg、0.605mmol)を、5−メトキシ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(中間体9)(129.2mg、0.527mmol)の無水DMF(4mL)溶液に室温で加えた。15分の撹拌後、中間体6(128.4mg、0.403mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.20mL、1.43mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物を40mLのHOに注ぎ、40mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を80mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)、次いで分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物10(56mg、30%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01−6.91 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.15 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.70−1.25 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C2227Sの必要値:474.17。実測値474.04。
HPLC Tr(分)、純度%:17.3、99%。
化合物11
HATU(105.8mg、0.278mmol)を、5−フルオロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(57.1mg、0.246mmol)の無水DMF(3mL)溶液に室温で加えた。15分の撹拌後、中間体6(44.8mg、0.182mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.040mL、0.288mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて24時間撹拌した。次いで、混合物を40mLの水/ブライン(1:1)の混合物に注ぎ、40mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を50mLの水/ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)、次いで分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物11(61mg、58%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.18−7.10 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.67 (br s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.70−1.25 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C2124FNSの必要値:462.15。実測値462.04。
HPLC Tr(分)、純度%:18.0、99.7%。
化合物12
HATU(114.9mg、0.302mmol)を、2−(N−メチルメチルスルホンアミド)安息香酸(61.1mg、0.268mmol)の無水DMF(4mL)溶液に室温で加えた。15分の撹拌後、中間体6(49.5mg、0.201mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.042mL、0.300mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物を40mLのHOに注ぎ、40mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を80mLの水/ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)、次いで分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物12(34.2mg、30%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 7.51−7.34 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.53 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.07 (s, 3H) 3.06 (m, 1H), 2.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.72−1.50 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2227Sの必要値:458.18。実測値458.03。
HPLC Tr(分)、純度%:17.3、96%。
化合物13
HATU(180mg、0.473mmol)を、3−フルオロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(中間体12)(95.3mg、0.409mmol)の無水DMF(4.5mL)溶液に室温で加えた。20分の撹拌後、中間体6(99.9mg、0.313mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.15mL、1.09mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を40mLの3:1 HO/ブラインに注ぎ、40mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を50mLの水および30mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)、次いで分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物13(61mg、34%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 9.38 (s, 1H) 7.31−7.15 (m, 3H), 6.09 (s,1H), 5.97 (s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.24 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]、C2124FNSの必要値:462.15。実測値462.09。
HPLC Tr(分)、純度%:5.08、99%。
化合物14
化合物3(6mg、0.016mmol)のピリジン(1.0mL)溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(17mg、0.16mmol)を室温で加えた。反応は5分で完了した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物14(5mg、71%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 7.95−7.86 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.78−6.43 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 2.82 (mc, 5H), 2.58 (s, 3H), 2.37−2.15 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.35−1.30 (mc, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2427の必要値:434.50。実測値433.98。
HPLC Tr(分)、純度%:2.19、98%。
化合物15
化合物3(13mg、0.036mmol)のピリジン(1.0mL)溶液に、4−モルホリンスルホニルクロリド(67mg、0.36mmol)を室温で加え、反応物を70℃で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物15(12mg、67%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 9.84 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.32−2.30 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.75−1.64 (mc, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2430Sの必要値:515.60。実測値515.04。
HPLC Tr(分)、純度%:2.23、98%。
化合物16
2−アセトイミド−5−フルオロ安息香酸(63mg、0.32mmol)のDMF(4mL)溶液に、HATU(134mg、0.35mmol)を加え、溶液をN下で室温にて10分間撹拌した。上記溶液に、中間体6(40mg、0.16mmol)およびEtN(0.05mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物16(5mg、7%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 12.21 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26−7.24 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.32−3.30 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.60−1.43 (mc, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2224FNの必要値:426.46。実測値426.01。
HPLC Tr(分)、純度%:2.14、98%。
化合物17
HATU(707mg、0.186mmol)を5−フルオロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(376mg、0.1.61mmol)のDMF(5mL)溶液に加え、15分撹拌した。中間体13(395mg、1.24mmol)およびトリエチルアミン(865μL、6.20mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をHO(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。SiOカラムクロマトグラフィー(80gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜10%MeOH/CHCl)を加え、続いて分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物17(23.6mg、4%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
H NMR (CDOD, 300 MHz) 7.49 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 6.05 (br m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (br m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (br m, 5H);
LCMS m/z[M+H]448;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=3.854分(254nMで>95%の純度)。
化合物18
出発物質である中間体15(0.04g、0.121mmol)を無水1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させた。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中の4NのHCl(4ml)を、シリンジによって加えた。LC/MSによってモニターしながら、反応物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を得て、次いでそれをDMF(3mL)に溶解させた。(収量約28mg、0.121mmol、100%)。MS:[232、M+1]。別の反応槽において、O−安息香酸メタンスルファミド(0.039g、0.183mmol)、HATU(0.116g、0.305mmol)、およびピリジン(29μl、0.366mmol)を無水DMF(5ml)に溶解させた。反応混合物を窒素下で2時間撹拌し、酸を活性化した。LC/MSによって活性化が概ね80%完了したとき(2時間)、ピペリジンのDMF(0.028g、0.121mmol)溶液を、DIPEA(86μl、0.488mmol)と共に加えた。LC/MSによってモニターしながら、反応物を一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をDCM(100ml)に溶解させ、水(5×100ml)で洗浄した。有機層を集め、MgSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、0〜10%MeOHの勾配を使用してシリカゲルカラム処理し、化合物18:DCMを得た。(収量約32.45mg、0.076mmol、62%)。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 1.50 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 6.22−6.46 (m, 1H), 7.25−7.70 (m, 4H), 8.80−9.00 (m, 1H)。
化合物19
ピペリジン出発物質は、Asinex Ltd.から購入した。化合物11についての上記一般方法を使用して、0.035g(19%)の化合物19の無色の粉末を得た。
H−NMR (CDCN, 400 MHz): δ 7.34 (s 1H), 7.08 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.88 (s 1H), 4.86 (m, 1 H), 4.33 (s, br. 1H), 4.33 (s, br. 1H), 3.28 (s, br. 1H), 3.26 (s, br. 1H), 3.06 (s, 3H), 2.4−1.4 (m, 4 H)。
19F−NMR (CHCN, 400 MHz): δ −75.97
LCMS m/z[M+H]、C2021Sの必要値:465.47。実測値466.03。
HPLC Tr(分)、純度%:2.09、100%。
化合物20:N−{2−[3−(5,6−ジメチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−モルホリン−4−カルボニル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
中間体19(77mg、0.22mmol)をMeOH(0.5mL)に溶解させた。ジオキサン中の4NのHCl(3mL)を加え、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。2−メタンスルホニルアミノ−安息香酸(72mg、0.335mmol)をHATU(127mg、0.335mmol)と混合し、無水DMF(2mL)に溶解させた。30分間撹拌した。5,6−ジメチル−2−モルホリン−3−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オン塩酸塩を無水DMF(2mL)に溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン(92μL、0.66mmol)を加え、12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflashシリカゲルカラム(DCM中の0〜10%MeOHの直線勾配)で精製した。C18分取HPLCによる最終精製によって、化合物20(41mg、42%)を得た。
H NMR (CDOD, 300MHz): δ 7.48−7.28 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.80 (bs, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.02−3.68 (m, 5H), 3.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]446.1。
化合物21(cis):
(+/−)−cis−中間体23をMeOH(1mL)に溶解させた。ジオキサン中の4NのHCl(3mL)を加え、2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。5−フルオロ−2−メタンスルホニルアミノ−安息香酸(63mg、0.272mmol)をHATU(113mg、0.296mmol)と混合し、別のフラスコ中で無水DMF(2mL)に溶解させた。30分間撹拌した。上記からの生成物である塩酸塩(89mg、0.247mmol)を無水DMF(2mL)に溶解させ、安息香酸混合物に加えた。トリエチルアミン(103μL、0.741mmol)を加え、16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。C18分取HPLCで精製し、化合物21をcis異性体の混合物(61mg、52%)として得た。
H NMR (CDOD, 300MHz): (+,−)cis: δ 7.51 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.00 (bs, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.37 (m, 1H), 0.92 (d, J =6.3Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]476.1。
化合物22(trans):
(+/−)trans中間体24を、MeOH(1mL)に溶解させた。ジオキサン中の4NのHCl(3mL)を加え、2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。5−フルオロ−2−メタンスルホニルアミノ−安息香酸(33mg、0.143mmol)をHATU(59mg、0.156mmol)と混合し、別のフラスコ中で無水DMF(2mL)に溶解させた。30分間撹拌した。上記からの生成物である塩酸塩(47mg、0.13mmol)を無水DMF(2mL)に溶解させ、安息香酸混合物に加えた。トリエチルアミン(54μL、0.39mmol)を加え、16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。C18分取HPLCで精製した。trans生成物である化合物22をtrans異性体の混合物(46mg、74%)として得た。
H NMR (CDOD, 300MHz): (+,−)trans: δ 7.49 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 4.95−4.85 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.73−1.50 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.99 (d, J = 5.7Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]476.1。
化合物23および化合物24。化合物22のラセミ混合物の異性体的に純粋なエナンチオマー
Trans混合物である化合物22(38mg)を、ヘプタン/IPA(7:3)で溶出するChiralpak AD−Hカラムを使用して分割し、異性体A(第1のピーク)である化合物23(9.4mg)を加え、続いて異性体B(第2のピーク)である化合物24(10.4mg)を得た。
化合物25:5,6−ジメチル−2−(S)−ピペリジン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オン
中間体25(0.35g、1.0mM)をHOAc(20ml)および濃HCl水溶液(2ml)に溶解させ、2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、保護されていない中間体を油(0.45g)として得た。スルホンアミド(0.2g、0.93mM)をDMF(2ml)に懸濁させ、ピリジン(0.3ml)を加え、続いてHATU(0.26g、0.93mM)を加えた。透明な溶液を室温にて2時間撹拌した。次いで、上記中間体のDMFおよびDIPEA溶液(滴下で添加しpHを>8に調節)を加え、6時間撹拌した。分取HPLC(水中の0〜95%MeCN)によって、化合物25を白色の粉末(0.083g、20%)として得た。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.00 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.10 (br s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.99−1.95 (m, 1H), 1.74−1.60 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2227Sの必要値:441.55。実測値442.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.76、95%。
化合物26
O−安息香酸メタンスルホンアミド(0.060g、0.28mmol)、HATU(0.213g、0.56mmol)、およびピリジン(68μl、0.84mmol)を無水DMF(8ml)に溶解させた。反応物を窒素下で2時間撹拌し、酸を活性化した。LC/MSによって活性化が概ね80%完了したとき(2時間)、ピペリジン中間体28(0.073g、0.28mmol)を、DIPEA(96μl、0.56mmol)と共に加え、DMF(4ml)に溶解させた。LC/MSによってモニターしながら、反応物を一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をDCM(100ml)に溶解させ、水(5×100ml)で洗浄した。有機層を集め、MgSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、0〜10%MeOH:DCMの勾配を使用してシリカゲルカラム処理し、化合物26(65mg、0.143mmol、51%)を得た。
H−NMR (CDCN, 300 MHz): δ 1.58 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.39 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.25−7.60 (m, 4H), 8.36 (bs, 1H)。
化合物27
HATU(170mg、0.45mmol)をサリチル酸(54mg、0.39mmol)のDMF(5mL)溶液に加え、15分撹拌した。中間体6(95mg、0.30mmol)およびトリエチルアミン(124μL、0.89mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をHO(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。THF/MeOH/HO(3:2:1、5mL)中の材料をLiOH(250mg)で処理し、2時間撹拌した。混合物をAcOH(pH約2)で酸性化し、混合物をHO(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。SiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜10%MeOH/CHCl)、続いて分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物27(9.4mg、9%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
H NMR (CDOD, 300 MHz) 7.25 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 2.62 (br m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (br m, 5H);
LCMS m/z[M+H]367;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=4.430分(254nMで>95%の純度)。
化合物28
HATU(137mg、0.36mmol)を5−フルオロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(73mg、0.31mmol)のDMF(5mL)溶液に加え、15分撹拌した。中間体29(87mgの最初のBoc材料、0.24mmol)およびトリエチルアミン(100μL、0.72mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をHO(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。SiOカラムクロマトグラフィー(4gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜10%MeOH/CHCl)、続いて分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物28(5.3mg、5%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
LCMS m/z[M+H]476;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=3.867分(254nMで>95%の純度)。
化合物29
2−メタンスルホンアミド−5−メチル安息香酸(1.0g、4.36mmol)、HATU(1.5g、5.2mmol)を、無水DMF(8ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体31(0.32g、1.25mmol)およびトリエチルアミン(0.17ml)を加えた。反応物を窒素下で5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCで精製し、化合物29を得た。(収量0.56g、90%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.40−7.31 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.27 (s 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.10−1.90 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.67−1.48 (m, 3H), 1.08−1.02 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]、C2429Sの必要値:468.58。実測値468.20。
HPLC Tr(分)、純度%:2.92、98%。
中間体32
EtOH(80mL)および水(80mL)中の3−メチルピコリン酸(10g、72.9mmol)をPtO(4g)で処理し、H雰囲気(60psi)下に置いた。混合物を18時間激しく振盪し、次いでPtOを真空によって30分間脱気した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、これをEtOH(3×50mL)およびHO(3×80mL)で洗浄した。溶液を濃縮し、(+/−)cis−3−メチルピペリジン−2−カルボン酸を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
1,4−ジオキサン(200mL)および1NのNaOH(218mL、219mmol)中の(+/−)−cis−3−メチルピペリジン−2−カルボン酸(10.4g、72.9mmol)を、CBzCl(15.4mL、109mmol)で処理し、18時間撹拌した。混合物を濃縮し、このように得られた固体をEtOAc(200mL)に懸濁させ、混合物を濾過した。固体をEtOAc(3×50mL)で洗浄し、溶液をMgSOで乾燥させた。溶液を濃縮し、(+/−)−cis−1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−メチルピペリジン−2−カルボン酸を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
MeOH(300mL)中の(+/−)cis−1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−メチルピペリジン−2−カルボン酸(20.2g、72.9mmol)を0℃に冷却し、SOCl(13.3mL、182mmol)で処理した。混合物を周囲温度に温め、18時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗材料をシリカゲルカラム(ヘキサン中0〜20%EtOAc)で精製し、中間体32を得た。収量:2.6g、8%
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.34 (m, 5H), 5.18−5.03 (m, 2H), 4.74 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62−1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.02 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):291.9[M+H]
中間体33
無水アセトニトリル(1.4mL、26.6mmol)を無水THF(10mL)に溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴(−40℃)中でアルゴン下にて撹拌した。THF中の1Nのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(17.7mL、17.7mmol)を20分に亘り滴下で添加した。このように得られた反応混合物を、同じ条件下で1時間撹拌した。
異性体32の中間体混合物(2.6g、8.8mmol)を無水THF(10mL)に溶解させ、アルゴン下で−78℃にて撹拌し、これを次いで反応混合物に滴下で移した。反応をアルゴン下で−40℃にて6時間撹拌した。酢酸(2mL、34.4mmol)を加え、反応物を室温にゆっくりと温めた。酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0〜30%EtOAcの直線勾配)で精製し、中間体33を異性体の混合物(1.2g、45%)として得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.36 (m, 5H), 5.15 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.05−2.90 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.60−1.49 (m, 3H), 1.08 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):300.9[M+H]
中間体34
中間体異性体の混合物33(1.2g、4mmol)をエタノール(40mL)に溶解させた。HOAc(1.8mL、32mmol)、次いでヒドラジン水和物(1.2mL、16mmol)を加えた。室温で9時間撹拌した。さらなるHOAc(1mL)およびヒドラジン水和物(0.6mL)を加え、20時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(DCM中の0〜5%MeOHの直線勾配)で精製し、(+/−)cisおよび(+/−)trans生成物の両方の混合物である中間体34(0.9g、72%)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.31 (m, 5H), 5.70−5.50 (m, 1H), 5.15 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.05−2.90 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90−1.70 (m, 3H), 1.58−1.38 (m, 3H), 1.11−0.79 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):315.1[M+H]
中間体35
中間体34異性体の混合物(0.9g、2.86mmol)をEtOH(50mL)に溶解させた。HOAc(3.3mL、57.2mmol)およびエチル−2−メチルアセトアセテート(2.3mL、14.3mmol)を加えた。還流させながら2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム(DCM中の0〜10%MeOHの直線勾配)で精製し、中間体35(cisおよびtrans異性体のジアステレオマー混合物、1.1g、98%)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.32 (m, 5H), 5.95−5.82 (m, 1H), 5.39−5.21 (m, 1H), 5.16−5.05 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.02−2.78 (m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 2.00−1.75 (m, 3H), 1.58−1.38 (m, 2H), 1.16−0.85 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):395.1[M+H]
化合物30および31
中間体43異性体の混合物(ベンジル2−(5,6−ジメチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート)(50mg、0.126mmol)をMeOHに溶解させた。Pd/Cを加え、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、MeOHで洗浄した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(32mg、0.139mmol)をHATU(63mg、0.167mmol)と混合し、無水DMF(500μL)に溶解させた。1時間撹拌した。水素化からの5,6−ジメチル−2−(3−メチルピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オンを無水DMF(500μL)に溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン(384μL、2.75mmol)を加え、16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗材料をC18分取HPLCで精製し、化合物30(9mg)を第1の溶出生成物として、および化合物31(13mg)を第2の溶出材料として得た。
化合物30(第1の溶出ピーク)
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.38−7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.12−5.93 (m, 1H), 3.85−3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.25−2.80 (m, 1H), 2.38−2.34 (m, 6H), 2.09 (m, 3H), 1.93−1.60 (m, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.99−0.87 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):472.2[M+H]
化合物31(第2の溶出ピーク)
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.37−7.24 (m, 3H), 6.07 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.38 (m, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.30 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):472.1[M+H]
中間体36
2−アミノ−6−メチル−安息香酸(24mg、0.157mmol)をHATU(60mg、0.157mmol)と混合し、無水DMF(500μL)に溶解させた。1時間撹拌した。中間体6((S)−5,6−ジメチル−2−(ピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン塩酸塩)(25mg、0.078mmol)を無水DMF(500μL)に溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン(54μL、0.39mmol)を加え、16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、粗中間体36(19mg)を得て、これを次のステップにおいて精製せずに使用した。
化合物32
(S)−2−(1−(2−アミノ−6−メチルベンゾイル)ピペリジン−2−イル)−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(中間体36)(19mg、0.05mmol)を無水ピリジン(500μL)に溶解させ、メタンスルホニルクロリド(4.7μL、0.06mmol)を加え、16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。粗材料をC18分取HPLCで精製し、化合物32を得た。収量:6.9mg、2ステップに亘り19%。
H NMR (300MHz, CDCl): δ 9.03 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 3.40−3.25 (m, 5H), 2.44−2.25 (m, 8H), 2.04−1.97 (m, 4H), 1.67−1.25 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):458.1[M+H]
中間体37
中間体16の調製について記載したような手順を使用したが、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸を代わりに伴った。出発物質である酸(500mg、1.8mmol)によって中間体37(515mg、98%収率)を得た。
H NMR (300MHz, CDCl): δ 7.12 (m, 4H), 5.14−4.77 (m, 1H), 4.72−4.45 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.23−3.15 (m, 2H), 1.53−1.46 (m, 9H)。
中間体38
中間体37(515mg、1.77mmol)を使用して、中間体17の調製について記載したのと同じ手順を使用して、シアノケトン中間体38(419mg、79%収率)を得た。
LC/MS(m/z):299.0[M−H]
中間体39
中間体18の調製について記載したのと同じ手順を使用した。出発物質であるシアノケトン中間体38(419mg、1.4mmol)によって、中間体39(320mg、73%収率)を得た。
LC/MS(m/z):314.9[M+H]
中間体40
ケトエステルによる縮合を、中間体19の調製について記載したのと同じ手順を使用して中間体39に対して行い、次いで中間体6の調製について記載した手順に従って生成物を脱保護した。出発物質であるアミノピラゾール中間体39(320mg、1.02mmol)によって、中間体40(357mg、97%収率)を得た。
LC/MS(m/z):295.1[M+H]
化合物33
5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(23mg、0.1mmol)をHATU(46mg、0.12mmol)と混合し、無水DMF(500μL)に溶解させた。1時間撹拌した。中間体40である(S)−5,6−ジメチル−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン塩酸塩(33mg、0.1mmol)、次いでTEA(70μL、0.5mmol)を加えた。2時間撹拌した。反応物をアセトニトリル(1mL)で希釈し、分取HPLCで精製し、表題化合物33(28.5mg、46%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.41−6.89 (m, 7H), 6.10−5.95 (m, 1H), 5.30−5.18 (m, 1H), 4.61−4.54 (m, 2H), 3.52−3.40 (m, 2H), 3.06−2.99 (m, 3H), 2.36−2.24 (m, 6H), 2.00− 1.98 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):506.1[M+H]
中間体41
中間体40である(S)−5,6−ジメチル−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン塩酸塩(271mg、0.819mmol)を無水DMF(3mL)と混合した。トリエチルアミンを加え、pH9〜10とした。Cbz−Cl(138μL、0.983mmol)を滴下で添加し、次いで2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(DCM中0〜10%MeOH)で精製し、CBZ保護されたピリミジノン(277mg)を得た。LC/MS(m/z):429.1[M+H]
材料を2,6−ルチジン(5mL)に溶解させた。POCl(118μL、1.29mmol)を加え、120℃でAr(g)下にて30分間撹拌した。さらなる2,6−ルチジン(5mL)およびPOCl(xs)を加え、120℃でAr(g)下にて60分間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜50%EtOAc)で精製し、中間体41(190mg、52%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDCl): δ 7.41−7.13 (m, 9H), 6.00−5.70 (m, 1H), 5.30−5.18 (m, 2H), 5.10−4.60 (m, 2H), 3.55−3.25 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
LC/MS(m/z):447.1[M+H]
化合物34
中間体41である(S)−ベンジル−3−(7−クロロ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(45mg、0.1mmol)をTHF(5mL)中の2Mのジメチルアミンに溶解させた。8時間撹拌した。減圧下で濃縮した。このように得られた材料をMeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、H(g)雰囲気下で16時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(25mg、0.11mmol)をHATU(46mg、0.12mmol)と混合し、無水DMF(2mL)に溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF(1.5mL)に溶解させ、反応物に加えた。TEA(42μL、0.3mmol)を加えた。2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物34(14.9mg、23%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.39−6.89 (m, 7H), 6.49−6.11 (m, 1H), 6.30−5.44 (m, 1H), 5.17−4.54 (m, 2H), 3.65−3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.02−2.91 (m, 3H), 2.54−2.50 (m, 3H), 2.38−2.25 (m, 6H)。
LC/MS(m/z):533.2[M+H]
化合物35
中間体41である(S)−ベンジル−3−(7−クロロ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(70mg、0.15mmol)をTHF/MeOH(2mL:2mL)に溶解させた。TEA(44μL、0.31mmol)およびPd/Cを加え、H(g)雰囲気下で4時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(39mg、0.171mmol)をHATU(71mg、0.6mmol)と混合し、無水DMF(2mL)に溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF(2mL)に溶解させ、反応物に加えた。TEA(130μL、0.93mmol)を加えた。16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物35(32.5mg、36%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 8.81−8.58 (m, 1H), 7.60−6.83 (m, 7H), 6.39 (m, 1H), 5.34−5.17 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.50−3.34 (m, 2H), 3.03−2.94 (m, 3H), 2.47−2.45 (m, 3H), 2.38−2.34 (m, 3H), 2.24−2.23 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):490.1[M+H]
中間体42
ベンジル2−(5,6−ジメチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(中間体35)(200mg、0.51mmol)を2,6−ルチジン(1mL)に溶解させた。POCl(93μL、1.01mmol)を加え、120℃でAr(g)下にて3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜50%EtOAc)で精製し、中間体42((+/−)cisおよび(+/−)trans異性体の混合物、158mg、74%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.32−7.20 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 5.45−5.32 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.15−4.05 (m, 1H), 3.10−3.15 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.90−1.40 (m, 3H), 1.21 (m, 3H), 0.85 (m, 1H)。
LC/MS(m/z):413.2[M+H]
化合物36
中間体42である(ベンジル−2−(7−クロロ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−3−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート)(52mg、0.126mmol)をMeOH(2mL)に溶解させた。TEA(35μL、0.278mmol)およびPd/Cを加え、H(g)雰囲気下で1時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(32mg、0.139mmol)をHATU(63mg、0.167mmol)と混合し、無水DMF(1mL)に溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF(1mL)に溶解させ、反応物に加えた。TEA(58μL、0.417mmol)を加えた。16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、表題化合物36(1つのジアステレオ異性体の(+/−)混合物、25.2mg、35%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 8.95−8.70 (m, 1H), 7.55−7.25 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.90−1.50 (m, 3H), 1.32 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):456.2[M+H]
化合物37および38
Chiralpak ICカラムを使用して、MeOH:EtOH(1:1)を移動相として使用して、化合物30(6.7mg)を分割し、表題化合物37を第1の溶出化合物として、および38を第2の溶出化合物として得た(各々2.5mg)。
中間体43
中間体4(266mg、1mmol)をキシレン(5mL)に溶解させた。アセト酢酸エチル(140μL、1.1mmol)を加え、140℃で1.5時間撹拌した。さらなるアセト酢酸エチル(50μL)を加え、140℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(EtOAc中0〜10%MeOH)で精製し、中間体43(145mg、44%収率)を得た。
H NMR (400MHz, DMSO): δ 5.75 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 3.90−3.86 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.40−1.25 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):332.9[M+H]
中間体44
中間体43である(S)−tert−ブチル−2−(5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(145mg、0.436mmol)を2,6−ルチジン(0.5mL)に溶解させた。POCl(80μL、0.872mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜50%EtOAc)で精製し、中間体44(5mg、3%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.52−1.47 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):351.0[M+H]
化合物39
中間体44である(S)−tert−ブチル−2−(7−クロロ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(5mg、0.014mmol)をTHF(5mL)中の2Mのジメチルアミンに溶解させた。1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。このように得られた材料をEtOAcに溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ジオキサン中の4NのHCl(1mL)に溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(4.3mg、0.019mmol)をHATU(7.4mg、0.0196mmol)と混合し、無水DMF(200μL)に溶解させた。1時間撹拌した。脱Boc生成物を無水DMF(300μL)に溶解させ、反応物に加えた。TEA(10μL、0.07mmol)を加えた。2時間撹拌した。MeOHで希釈し、分取HPLCで精製し、化合物39(6.2mg、76%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.34−7.20 (m, 3H), 6.50−6.10 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.75 (bs, 6H), 3.55−3.20 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.50−2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.80−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):471.2[M+H]
中間体45
中間体4(10g、37.5mmol)を無水DMF(60mL)に溶解させた。エチル3−エトキシ−2−ブテノエート(11g、67.5mmol)および炭酸セシウム(18g、56.3mmol)を加えた。110℃で48時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜80%EtOAc)で精製し、中間体45(9.55g、77%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 5.86 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.58−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):333.1[M+H]
中間体46
中間体45((S)−tert−ブチル−2−(7−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(1.68g、5mmol)をジオキサン中の4NのHCl(5mL)に溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥し、固体を得て、次いでこれをTHF(10mL)およびTEA(2.1mL、15mmol)と混合した。Cbz−Cl(739μL、5.25mmol)を滴下で添加した。1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜80%EtOAc)で精製し、中間体46(929mg、51%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.31 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.20−5.10 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.63−1.51 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):367.2[M+H]
中間体47
中間体46((S)−ベンジル−2−(7−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(848mg、2.3mmol)をトルエン(7mL)と混合した。POCl(635μL、6.94mmol)を加え、110℃で1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜30%EtOAc)で精製し、中間体47(425mg、48%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.29 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.21−5.10 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.67−1.49 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):385.0[M+H]
化合物40
中間体47((S)−ベンジル−2−(5−クロロ−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(43mg、0.109mmol)をDMF(500μL)に溶解させた。3−ヒドロキシアゼチジン塩化水素(120mg、1.09mmol)およびTEA(304μL、2.18mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。材料をMeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、H(g)雰囲気下で1時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。
5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(28mg、0.109mmol)をHATU(42mg、0.109mmol)と混合し、無水DMF(300μL)に溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF(300μL)に溶解させ、反応物に加えた。TEA(30μL、0.218mmol)を加えた。12時間撹拌した。アセトニトリルで希釈し、分取HPLCで精製し、化合物40(22mg、32%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.49 (m, 3H), 6.26 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.47−3.34 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 2H), 1.73−1.50 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):519.2[M+H]
化合物41
ヒドロキシルアゼチジンの代わりにジメチルアミンを使用した以外は、化合物40(4.6mg)および中間体47の調製について記載したのと同じ手順を使用した。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.53−7.40 (m, 3H), 6.40 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (s, 6H), 2.98 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.35−2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.71−1.55 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):491.2[M+H]
中間体48
中間体46である(S)−tert−ブチル−2−(7−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.3mmol)を、0℃にて窒素下で無水DCM(3mL)に溶解させた。ピリジン(121μL、1.5mmol)を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(76μL、0.45mmol)を滴下で添加した。室温に温め、2時間撹拌した。さらなるピリジン(300μL)およびTfO(76μL)を加えた。2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜20%EtOAc)で精製し、中間体48(97mg、70%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 6.85 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.55−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):365.1[M+H]
中間体49
(S)−tert−ブチル−2−(7−メチル−5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(46mg、0.1mmol)をTHF(1mL)に溶解させた。アゼチジン(68μL、1mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜60%EtOAc)で精製し、中間体49(29mg、78%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 5.96 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.15−4.11 (m, 4H), 4.01 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45−2.38 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.53−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):372.2[M+H]
化合物42
中間体である(S)−tert−ブチル−2−(5−(アゼチジン−1−イル)−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシル(中間体49)(29mg、0.078mmol)をジオキサン中の4NのHCl(1mL)に溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。
5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(20mg、0.082mmol)をHATU(36mg、0.094mmol)と混合し、無水DMF(1mL)に溶解させた。1.5時間撹拌した。上記アミンを無水DMF(1mL)に溶解させ、反応物に加えた。TEA(44μL、0.312mmol)を加えた。12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物42(24mg、61%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.52 (m, 3H), 6.15−5.92 (m, 2H), 4.90−4.58 (m, 1H), 4.17−4.13 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.35−2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.75−1.50 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):503.3[M+H]
中間体51
無水EtOH(12mL)中の中間体4(1.33g、5mmol)をジメチルウラシル(771mg、5.5mmol)と混合した。エタノール(5.83mL、17.5mmol)中の3Mのナトリウムエトキシドを加えた。90℃で3時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜60%EtOAc)で精製し、中間体51(1.27g、80%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 8.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.78 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.54−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):319.0[M+H]
中間体52
中間体51((S)−tert−ブチル−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(1.35g、4.27mmol)をジオキサン中の4NのHCl(10mL)に溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。THF(20mL)およびTEA(1.8mL、12.8mmol)と混合した。Cbz−Cl(630μL、4.48mmol)を滴下で添加した。2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、固体を得て、次いでこれをDCM/ヘキサンの混合物(4mL:80mL)に懸濁させた。固体を集め、高減圧下にて乾燥し、中間体52(1.25g、83%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 8.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 5.98 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.20−5.11 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.67−1.47 (m, 4H)。
中間体53
中間体52((S)−ベンジル−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(462mg、1.31mmol)を無水DCM(10mL)に溶解させ、窒素下で撹拌した。ピリジン(530μL、6.55mmol)を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(441μL、2.62mmol)を滴下で添加した。1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、5%クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜20%EtOAc)で精製し、中間体53(577mg、90%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 9.03 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.90 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.22−5.12 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68−1.48 (m, 4H)。
中間体54
中間体53((S)−ベンジル−2−(5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(115mg、0.237mmol)をTHF(1mL)に溶解させた。アゼチジン(161μL、2.37mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体54(78mg、84%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 8.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.12 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 4.19−4.15 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.48−2.40 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64−1.49 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):392.3[M+H]
化合物43
中間体54((S)−ベンジル−2−(5−(アゼチジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(78mg)をMeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、H(g)雰囲気下で1時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。
5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(51mg、0.205mmol)をHATU(78mg、0.205mmol)と混合し、無水DMF(1mL)に溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF(1mL)に溶解させ、反応物に加えた。TEA(52μL、0.374mmol)を加えた。16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物43(49mg、54%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 8.75−8.45 (m, 1H), 7.68−7.43 (m, 3H), 6.20−6.12 (m, 2H), 6.02−5.95 (m, 1H), 4.90−4.50 (m, 1H), 4.21−4.17 (m, 4H), 3.30−3.18 (m, 1H), 2.98−2.94 (m, 3H), 2.49−2.25 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.78−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):489.2[M+H]
化合物44
中間体56((S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド)(50mg、0.1mmol)をTHF(1.5mL)に溶解させた。ヒドロキシピペリジン(10mg、0.1mmol)および炭酸水素ナトリウム(10mg、0.12mmol)を加えた。1.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。THF(2mL)に溶解させた。アゼチジン(68μL、1mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物44(28mg、48%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.18−5.95 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.25−4.15 (m, 6H), 3.93 (m, 1H), 3.56−3.40 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.40−2.05 (m, 4H), 1.78−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):588.3[M+H]
化合物45
中間体56((S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド)(50mg、0.1mmol)をTHF(1.5mL)に溶解させた。Boc−ピペラジン(17mg、0.1mmol)および炭酸水素ナトリウム(10mg、0.12mmol)を加えた。2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。THF(1.5mL)に溶解させた。アゼチジン(68μL、1mmol)を加えた。70℃で2.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ジオキサン中の4NのHCl(2mL)に溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物45(26.9mg、44%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.28−6.04 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.42 (m, 4H), 4.15 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.38−2.09 (m, 2H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):573.3[M+H]
中間体55
中間体45である(S)−tert−ブチル−2−(7−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.3mmol)をPOCl(1mL)と混合し、110℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。アセトニトリルに溶解させ、少量のMeOHを加えた。0℃で30分間撹拌した。固体を集め、高減圧下にて乾燥した。
5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(47mg、0.187mmol)をHATU(71mg、0.187mmol)と混合し、無水DMF(1mL)に溶解させた。1時間撹拌した。アミン塩化水素(49mg、0.17mmol)を無水DMF(1mL)に溶解させ、反応物に加えた。TEA(71μL、0.51mmol)を加えた。16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜50%EtOAc)で精製し、中間体55(57mg、39%収率)を得た。
LC/MS(m/z):482.2[M+H]
化合物46
中間体55である(S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5−クロロ−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド(19mg、0.039mmol)をTHF(1.5mL)に溶解させた。ピロリジン(33μL、0.39mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物46(13.9mg、56%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.49 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.35−6.10 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.50−5.35 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.38−2.09 (m, 6H), 1.74−1.56 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):517.3[M+H]
化合物47
ピロリジンをフルオロアゼチジンと置き換えたことを除いて、化合物46の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物47(13.9mg、56%)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.50 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.60−5.46 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 2H), 1.76−1.55 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):521.2[M+H]
化合物48
ピロリジンを(R)−ヒドロキシピロリジンと置き換えたことを除いて、化合物46の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物48(6.5mg、26%)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.50 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.30−6.10 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.81−3.45 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 4H), 1.76−1.55 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):533.3[M+H]
化合物49
中間体53((S)−ベンジル−2−(5−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(57.7mg、0.118mmol)をTHF(1mL)に溶解させた。3−ヒドロキシアゼチジンHCl(129mg、1.18mmol)およびDIPEA(247μL、1.42mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。MeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、H(g)雰囲気下で1時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。
5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(32mg、0.13mmol)をHATU(49mg、0.13mmol)と混合し、無水DMF(1mL)に溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF(1mL)に溶解させ、反応物に加えた。TEA(41μL、0.295mmol)を加えた。2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物49(35mg、48%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 8.85−8.50 (m, 1H), 7.66−7.43 (m, 3H), 6.30 (m, 1H), 6.18−6.12 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.35−3.22 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.76−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):505.2[M+H]
化合物50
相当する試薬を代わりに使用したことを除いて、化合物45の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物50(11mg、35%)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.28−6.04 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.14 (m, 6H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.38−2.09 (m, 2H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):589.2[M+H]
化合物51
適当な(R)−ヒドロキシルピロリジンを使用したことを除いて、中間体53から出発して化合物49の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物51(29mg、46%)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 8.92−8.60 (m, 1H), 7.67−7.44 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 6.25−6.14 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.35−3.24 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.24−2.04 (m, 3H), 1.77−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):519.2[M+H]
化合物52
中間体55である(S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5−クロロ−7−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド(10mg、0.021mmol)をTHF(2mL)に溶解させた。3−N−Boc−アミノアゼチジン(36mg、0.21mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。ジオキサン中の4NのHCl(2mL)に溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物52(10mg、75%収率)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.51 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.27−4.20 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.38−2.05 (m, 2H), 1.72−1.56 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):518.3[M+H]
化合物53
化合物46の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物53(36mg、58%)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 8.90−8.58 (m, 1H), 7.67−7.44 (m, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.38−2.30 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.75−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):504.2[M+H]
化合物54
化合物44の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物54(6mg、17%)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.49 (m, 3H), 6.28−6.04 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.55 (m, 4H), 4.14 (m, 3H), 3.70−3.45 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.38−2.09 (m, 2H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):603.3[M+H]
化合物55
化合物44の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物55(1.1mg、4%)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.08−5.85 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.15−3.95 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.91−2.70 (m, 5H), 2.45−2.25 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):605.3[M+H]
中間体56
(5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸)(0.7g、2.8mM)のDCM(6ml)懸濁液に、塩化オキサリル(DCM中2M、6ml、12mM)およびDMF(5マイクロリットル)を加え、室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をDCM(20ml)に溶解させた。氷水浴によって冷却しながら、アミン中間体64(0.78g、2.54mM)およびETN(0.55g)を加え、10分間撹拌し、次いで30分間室温で撹拌した。反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、水で3回洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル(ヘキサン/AcOEt=1/1)で精製した。生成物である中間体56を無色の油として75%純度で得て、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。
化合物56
中間体56(0.033g、0.065mM)を、MeCN(4ml)中の3−ヒドロキシアゼチジン(0.0071g、0.065mM)およびNaHCO(0.1ml、飽和水溶液)と共に2時間撹拌した。さらなる3−ヒドロキシアゼチジン(0.0071g、0.065mM)を加え、溶液を50℃に1時間加熱した。次いで、アゼチジン(0.5ml)を加え、溶液を70℃で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、5%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物56(14mg、39%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.8 (s, br., 1H), 7.52−7.42 (m, 3H), 6.05 (s, br., 2H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.24 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.9−2.05 (m, 9H), 1.96 (m, 4H), 1.71 (s, br., 2H), 1.60 (s, br., 2H)。
LCMS m/z[M+H]、C2530ClNSの必要値:559.18。実測値560.23。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
化合物57
中間体56(0.030g、0.059mM)を、MeCN(4ml)中の3−ヒドロキシピロリジン(0.0051g、0.065mM)およびNaHCO(0.2ml、飽和水溶液)と共に2時間撹拌した。さらなる3−ヒドロキシアゼチジン(0.0051g、0.065mM)を加え、溶液を50℃に1時間加熱した。次いで、アゼチジン(0.5ml)を加え、溶液を70℃で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、5%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物57(17mg、50%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.8 (s, br., 1H), 7.52−7.42 (m, 3H), 6.05 (s, br., 2H), 4.79 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.9−2.05 (m, 11H), 1.96 (m, 4H), 1.71 (s, br., 2H), 1.61 (s, br., 2H)。
LCMS m/z[M+H]、C2632ClNSの必要値:573.19。実測値574.30。
HPLC Tr(分)、純度%:2.41、98%。
化合物58
中間体56(0.034g、0.067mM)を、MeCN(4ml)中の2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン(0.006g、0.067mM)およびNaHCO(0.2ml、飽和水溶液)と共に2時間撹拌した。さらなる2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン(0.006g、0.067mM)を加え、溶液を50℃に1時間加熱した。次いで、3−ヒドロキシアゼチジンHCl塩(0.3g)およびEtN(0.2ml)を加え、溶液を70℃で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、5%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物58(2.1mg、5%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.95 (s, br., 1H), 7.40−7.33 (m, 3H), 5.6 (s, br., 2H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.51 (s, br., 1H), 4.45−4.37 (m, 3H), 4.12 (t, J= 8, 1H), 3.68−6.65 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.05−1.87 (m, 10H), 1.60− 1.57 (m, 2H), 1.46 (s, br., 2H)。
LCMS m/z[M+H]、C2732ClNSの必要値:601.19。実測値602.27。
HPLC Tr(分)、純度%:1.92、98%。
化合物59
中間体56(0.034g、0.067mM)を、MeOH(4ml)中の3−ヒドロキシアゼチジンHCl塩(0.148g)およびEtN(0.18ml)と共に70℃で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、5%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物59(7.8mg、20%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.20 (s, br., 1H), 7.46−7.37 (m, 3H), 5.80 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.62 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s, br., 1H), 4.67 (s, br., 1H), 4.52−4.38 (m, 3H), 4.09 (t, J= 7.6, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.25−2.60 (m, br., 2H), 2.47−2.02 (m, 2H), 2.05−1.87 (m, 8H), 1.52−1.16 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]、C2530ClNSの必要値:575.17。実測値576.26。
HPLC Tr(分)、純度%:1.82、98%。
化合物60
2−メタンスルホンアミド−5−クロロ安息香酸(0.1g、4.36mmol)、HATU(0.15g、0.52mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体31(0.32g、1.25mmol)およびトリエチルアミン(0.17ml)を加えた。反応物を窒素下で5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCで精製し、化合物60を得た。(収量0.56g、90%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.40 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.4 (s, br., 1H), 6.38 (s, br., 1h), 6.05 (s, br., 1H), 4.95 (s, br., 1H), 4.40 (s, br., 1H), 3.06 (s, br.,1H, 2.86 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.86 (s, br., 4H), 1.60 (s, br., 2H), 1.45 (s, br., 2H), 1.00 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2326ClNSの必要値:487.14。実測値488.19。
HPLC Tr(分)、純度%:2.84、98%。
中間体57
HOAc(20mL)中の中間体4(5g、0.02mol)を3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸メチルエステル(14g、0.1mmol)で処理し、混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、SiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製し、中間体57(4g、83%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C1926の必要値:359.20。実測値359.10。
HPLC Tr(分)、純度%:2.45、98%。
中間体58
出発物質である中間体57(400mg、1.1mol)をルチジン(5ml)に溶解させ、混合物にPOCl(340mg、2.2mmol)を加え、混合物を140℃で加熱した。反応は30分で完了した。混合物を濃縮し、SiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製し、中間体58(388mg、92%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C1925ClNの必要値:377.17。実測値377.11。
HPLC Tr(分)、純度%:3.21、98%。
中間体59
出発物質である中間体58(400mg、1.1mmol)をEtOH(10ml)に溶解させ、混合物に5%Pd担持カーボン(20mg、0.053mmol)およびEtN(0.5ml)を加えた。混合物を水素バルーン下で室温にて1.5時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、SiOカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体59(283mg、80%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C1926の必要値:343.21。実測値343.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
化合物61
出発物質である中間体59(283mg)を10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl(1ml)を加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2−メタンスルホンアミド−5−メチル安息香酸(55mg、0.24mmol)、HATU(122mg、0.32mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に前のステップの粗生成物(50mg、0.16mmol)およびトリエチルアミン(50μl)を加えた。反応物を窒素下で20分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物61を得た。(収量31mg、43%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.23−6.22 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00−2.91 (m, 3H), 2.48−2.38 (m, 3H), 2.12−2.06 (m, 2H), 1.75−1.73 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.13 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2327Sの必要値:454.56。実測値454.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.89、98%。
中間体60
出発物質である中間体58(200mg、0.55mmol)をモルホリン(10ml)に溶解させ、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、SiOカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体60(200mg、88%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C2333の必要値:428.26。実測値428.17。
HPLC Tr(分)、純度%:2.90、98%。
化合物62
出発物質である中間体60(200mg)を10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl(1ml)を加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2−メタンスルホンアミド−5−メチル安息香酸(43mg、0.19mmol)、HATU(95mg、0.26mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物(50mg、0.13mmol)およびトリエチルアミン(50μl)を加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物62を得た。(収量37mg、45%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.40 (bs, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.92−3.88 (m, 6H), 3.70 (bs, 4H), 2.95 (bs, 4H), 2.38−2.10 (m, 5H), 1.71−1.59 (m, 5H), 1.08−1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2734Sの必要値:539.24。実測値539.27。
HPLC Tr(分)、純度%:2.60、98%。
化合物63
出発物質である中間体60(200mg)を10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl(1ml)を加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2−メタンスルホンアミド−5−クロロ安息香酸(20mg、0.08mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物(20mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(40μl)を加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物63を得た。(収量9mg、26%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.04−2.94 (m, 3H), 2.91−2.80 (m, 3H), 2.57−2.48 (m, 3H), 2.22−2.16 (m, 2H), 1.76−1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 2H)。
LCMS m/z[M+H]、C2631ClNSの必要値:559.18。実測値559.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.74、98%。
中間体61
出発物質である中間体58(0.46g)をアゼチジン(2g)に溶解させ、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、SiOカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体61(0.4g、83%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C2231の必要値:398.25。実測値398.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.25、98%。
化合物64
出発物質である中間体61(400mg)を10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl(1ml)を加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2−メタンスルホンアミド−5−クロロ安息香酸(45mg、0.18mmol)、HATU(93mg、0.25mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物(50mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(50μl)を加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物64を得た。(収量37mg、80%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.32 (bs, 1H), 7.16 (bs, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.44 (bs, 6H), 2.84 (bs, 4H), 2.44−2.38 (m, 3H), 1.89−1.82 (m, 1H), 1.59−1.45 (m, 4H), 0.91−0.84 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2529ClNSの必要値:529.17。実測値529.19。
HPLC Tr(分)、純度%:2.16、98%。
化合物65
出発物質である中間体61(400mg)を10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl(1ml)を加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2−メタンスルホンアミド−5−メチル安息香酸(41mg、0.18mmol)、HATU(93mg、0.25mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物(50mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(50μl)を加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物65を得た。(収量44mg、64%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.28 (bs, 1H), 7.11 (bs, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.46 (bs, 6H), 3.23−3.21 (m, 4H), 2.89 (bs, 3H), 2.43−2.36 (m, 2H), 2.27−2.19 (m, 3H), 1.90−1.83 (m, 1H), 1.60 (bs, 3H), 0.92−0.90 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2632Sの必要値:509.23。実測値509.21。
HPLC Tr(分)、純度%:2.12、98%。
中間体62
2−アミノ−5−クロロ安息香酸(55mg、0.32mmol)、HATU(152mg、0.4mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体31(50mg、0.2mmol)およびトリエチルアミン(50μl)を加えた。反応物を窒素下で5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCで精製し、中間体62(収量54mg、68%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C2224ClNOの必要値:410.17。実測値410.15。
HPLC Tr(分)、純度%:3.06、98%。
化合物66
中間体62(49mg、0.12mmol)のピリジン(2.0mL)溶液に、塩化アセチル(11mg、0.14mmol)を室温で加え、反応は5分で完了した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物66(46mg、85%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.49−7.38 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.33−6.26 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (bs, 3H), 2.20 (bs, 3H), 2.03−1.93 (m, 6H), 1.63 (bs, 2H), 1.50 (bs, 2H), 1.03 (s, 1H), 1.01(s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2426ClNの必要値:452.18。実測値452.04。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
中間体63
中間体4(3g、0.02mol)をMeOH(30ml)に溶解させ、溶液に、マロン酸ジメチル(2.6ml、0.02mmol)、およびMeOH(25ml、0.1mmol)中の10%NaOMeを加えた。反応混合物を78℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(20mL)に再溶解させ、HOAcを加え、溶液を僅かに酸性にし、ブラインで洗浄し、有機溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体63(3g、78%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C1622の必要値:335.16。実測値335.05。
HPLC Tr(分)、純度%:2.82、98%。
中間体64
中間体63(10g)をニートのPOCl(25ml)に加え、反応混合物を100℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、泡が形成されなくなるまで残渣にMeOHを加えた。次いで、30mLのアセトニトリルを上記残渣に加え、オレンジ色の固体が混合物から沈殿し、中間体64(7.4g、92%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C1112Clの必要値:271.04。実測値271.07。
HPLC Tr(分)、純度%:1.78、98%。
中間体65
中間体64(4.2g、15.5mmol)をCHCN(40ml)およびHO(40ml)に加え、上記混合物にNaHCO(2.6G、31mmol)およびモルホリン(1.35g、15.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣に20mlのDCMを加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、中間体65(4.5g、91%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C1520ClNOの必要値:322.14。実測値322.10。
HPLC Tr(分)、純度%:1.81、98%。
中間体66
2−アミノ−5−クロロ安息香酸(5g、19.94mmol)、HATU(9.5、24.92mmol)を、無水DMF(50ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体65(4g、12.46mmol)およびトリエチルアミン(6.93ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体66を得た。(収量4.7g、68%)。
LCMS m/z[M+H]、C2326ClSの必要値:553.11。実測値553.16。
HPLC Tr(分)、純度%:2.72、98%。
化合物67
中間体66(7g、12.66mmol)をアゼチジン(8g)に溶解させ、混合物を70℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、SiOカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物67(6g、83%)を得た。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.46 (bs, 3H), 6.13−5.85 (m, 2H), 4.15−4.07 (m, 4H), 3.91−3.89 (m, 5H), 3.53 (bs, 5H), 3.31−3.30 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.43−2.37 (m, 3H), 1.70−1.62 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2632ClNSの必要値:574.19。実測値574.19。
HPLC Tr(分)、純度%:2.32、98%。
化合物68
表題化合物を、中間体66から出発して、化合物52について記載されているのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.35 (bs, 3H), 5.95 (bs, 2H), 4.41−4.37 (m, 3H), 4.16−4.11 (m, 2H), 4.11−4.05 (m, 3H), 4.03−3.80 (m, 5H), 3.80 (bs, 3H), 3.20−3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 1.62−1.57 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2633ClNSの必要値:589.20。実測値589.30。
HPLC Tr(分)、純度%:2.20、98%。
化合物69
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.34 (bs, 4H), 5.28 (s, 1H), 4.27−4.24 (m, 4H), 3.83−3.81 (m, 8H), 3.46−3.39 (m, 6H), 2.89 (bs , 5H), 1.62 (bs, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2632ClNSの必要値:590.11。実測値590.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.2、98%。
化合物70
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.38 (bs, 4H), 6.03 (bs, 1H), 3.96−3.95 (m, 4H), 3.76−3.64 (m, 6H), 2.92 (bs, 6H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz , 4H), 1.63 (bs, 4H), 1.29−1.26 (m, 1H)。
LCMS m/z[M+H]、C2632ClNSの必要値:590.19。実測値590.30。
HPLC Tr(分)、純度%:2.97、98%。
化合物71
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.35−7.20 (m, 4H), 5.41 (s, 1H), 5.94−5.97 (bs, 1H), 3.83 (bs, 5H), 3.55−3.44 (m, 4H), 2.83 (bs, 4H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz , 4H), 2.29−1.94 (m, 5H), 1.60−1.51 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2734ClNSの必要値:604.20。実測値604.28。
HPLC Tr(分)、純度%:2.33、98%。
化合物72
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.35 (bs, 4H), 6.05 (bs, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.37−4.29 (m, 2H), 4.28−4.06 (m, 2H), 4.04−3.81 (m, 5H), 3.83−3.61 (m, 7H), 2.89 (bs, 5H), 1.61−1.53 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2631ClFNSの必要値:592.18。実測値592.22。
HPLC Tr(分)、純度%:2.85、98%。
化合物73
臭化シクロブチル(300mg、0.22mmol)をTHF(1ml)に溶解させ、混合物に、Mg(5mg、0.44mmol)および触媒量のIを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。上記混合物に、中間体66(10mg、0.018mmol)およびFe(AcAc)(0.005mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物73(3mg、30%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.39 (bs, 3H), 6.23 (bs, 2H), 4.46 (bs, 5H), 3.85−3.82 (m, 3H), 3.82−3.28 (m, 3H), 3.21−3.16 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.33−2.26 (m, 4H), 2.05−1.98 (m, 2H), 1.83−1.81 (m, 1H), 1.64−1.44 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2733ClNSの必要値:573.20。実測値573.22。
HPLC Tr(分)、純度%:3.00、98%。
化合物74
中間体56(30mg、0.06mmol)をTHF(2ml)に溶解させ、溶液に1,3−オキサゾリジン(4.4mg、0.06mmol)およびDIPEA(0.3ml)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱した。次いで、アゼチジン(0.2ml)を上記溶液に加え、70℃で2時間加熱した。揮発性物質を減圧下で40℃にて除去し、このように得られた残渣を分取HPLC(HO中MeCN、0%から95%の勾配)によって精製し、凍結乾燥の後、化合物74(20mg、62%)を白色の粉末として得た。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.49−7.47 (m, 4H), 7.37 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.22 (bs, 4H), 3.81 (bs, 3H), 2.59−2.55 (m, 4H), 2.39−2.31 (m, 2H), 2.04−1.93 (m, 3H), 1.74 (bs, 6H)。
LCMS m/z[M+H]、C2530ClNSの必要値:560.18。実測値560.17、HPLC Tr(分)、純度%:2.06、98%。
化合物75
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.50 (bs, 3H), 7.41 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.31−4.27 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.07 (bs, 5H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (bs, 2H), 2.17−2.03 (m, 3H), 1.74 (bs, 6H)。
LCMS m/z[M+H]、C2732ClNSの必要値:586.19。実測値586.16。
HPLC Tr(分)、純度%:1.94、98%。
化合物76
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.36 (bs, 3H), 7.29 (bs, 1H), 4.17 (bs, 8H), 3.94 (bs, 3H), 2.92 (bs, 8H), 2.53 (bs, 2H), 2.42 (bs, 3H), 2.21−2.12 (m, 2H), 1.64 (bs, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2837ClNSの必要値:601.24。実測値601.08。
HPLC Tr(分)、純度%:1.79、98%。
化合物77
表題化合物を、中間体56から出発して、化合物74について記載したのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.43 (bs, 3H), 7.37 (bs, 1H), 5.62 (bs, 3H), 4.53−4.49 (m, 3H), 4.22 (bs, 3H), 4.10−4.06 (m, 2H), 3.82 (bs, 3H), 3.06 (bs, 5H), 1.75 (bs, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2530ClNSの必要値:576.17。実測値576.27。
HPLC Tr(分)、純度%:1.98、98%。
化合物78
表題化合物を、中間体73から出発して、化合物85について記載したのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.01−3.92 (m, 3H), 3.89−3.81 (m, 5H), 3.35−3.25 (m, 2H), 3.01−2.93 (m, 5H), 2.26−2.21 (m, 2H), 2.03 (bs, 2H), 1.75−1.72 (m, 3H), 1.55 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2532ClNSの必要値:546.20。実測値546.28。
HPLC Tr(分)、純度%:1.96、98%。
中間体67
モルホリン(56.8μL、0.65mmol)および炭酸水素ナトリウム(109mg、1.30mmol)を、アセトニトリル(1.65mL)および水(1.65mL)中の中間体64である(S)−5,7−ジクロロ−2−(ピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン塩酸塩(200mg、0.65mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン(50mL)で希釈し、このように得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、モルホリン化合物を白色の固体(209mg、99%)として得た。
LCMS(ESI)m/z、322.45[M+H]、t=1.68分。
=0.17(10%MeOH/CHCl)。
HATU(297mg、0.78mmol)を5−ブロモ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(210mg、0.72mmol)のDMF(3.3mL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、上記モルホリン中間体(209mg、0.65mmol)およびトリエチルアミン(227μL、1.63mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)および水(150mL)に分配し、層を分離した。有機層を水(150mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(4gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体67(348mg、89%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 8.15−7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.49−6.14 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.14 (br s, 0.2 H), 4.51 (br s, 0.2 H), 4.01−3.51 (m, 9H), 3.33 (m, 1H), 2.95 (br s, 3H), 2.47−2.16 (m, 1H), 2.09−1.91 (m, 1H), 1.87−1.40 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、597.25[M+H]、t=2.88分。
HPLC t(分)、純度%:4.76、99%。
=0.66(EtOAc)。
化合物79
中間体67(30.0mg、0.05mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン(57.0mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(279μL、2.00mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物79(30.4mg、98%)を白色の固体として得た。
H NMR (DMSO−d, 400MHz): δ 9.34 (br s, 1 H), 7.64−7.30 (m, 3H), 6.10−5.85 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.75 (br s, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 4.20−3.00 (m, 16H ), 2.45−1.30 (m, 8H)。
LCMS(ESI)m/z、618.36[M+H]、t=2.37分。
HPLC t(分)、純度%:3.43、99%。
=0.33(EtOAc)。
化合物80
中間体67(30.0mg、0.05mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(110mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(279μL、2.00mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物80(28mg、99%)を白色の固体として得た。
H NMR (DMSO−d, 400MHz): δ 9.34 (br s, 1 H), 7.66−7.35 (m, 3H), 6.10−5.84 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.74 (br s, 0.5H), 4.58 (br s, 1H), 4.50−4.20 (m, 1.5H), 4.10−3.00 (m, 16H ), 2.40−1.30 (m, 6H)。
LCMS(ESI)m/z、634.34[M+H]、t=2.25分。
HPLC t(分)、純度%:3.19、99%。
=0.30(EtOAc)。
中間体68
4−ヒドロキシピペリジン(20.2μL、0.20mmol)および炭酸水素ナトリウム(33.0mg、0.40mmol)を、アセトニトリル(0.50mL)および水(0.50mL)中の中間体56(100mg、0.20mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体68(114mg、99%)を明るいオレンジ色の固体として得た。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 8.15−7.11 (m, 4H), 6.43−5.94 (m, 2H), 5.12 (br s, 0.2 H), 4.50 (br s, 0.2 H), 4.28−3.91 (m, 3H), 3.81−3.15 (m, 4H), 2.93 (br s, 3H), 2.51−2.14 (m, 2H), 2.12−1.85 (m, 2H), 1.85−1.29 (m, 6H)。
LCMS(ESI)m/z、567.37[M+H]、t=2.66分。
HPLC t(分)、純度%:4.21、90%。
=0.46(EtOAc)。
化合物81
中間体68(40.0mg、0.07mmol)のMeOH(1.42mL)溶液に、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(154mg、1.41mmol)およびトリエチルアミン(396μL、2.84mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物81(35.5mg、83%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 3H), 6.10−5.60 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.72−4.66 (m, 1H), 4.30−4.45 (m, 1H), 4.35 (見かけt, J = 8.0 Hz, 3H), 4.20−3.94 (m, 2H), 3.93−3.85 (m, 3H), 3.50−3.39 (m, 1H), 3.29−3.20 (m, 2H), 2.99 (br−s, 3H), 2.40−2.15 (m, 1H), 2.10−1.98 (m, 3H), 1.80−1.50 (m, 5H), 1.35−1.20 (m, 1H)。
LCMS(ESI)m/z、604.44[M+H]、t=2.03分。
HPLC t(分)、純度%:2.89、89%。
=0.50(10%MeOH/CHCl)。
中間体69
HATU(350mg、0.92mmol)を5−ブロモ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(247mg、0.84mmol)のDMF(3.80mL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、ピペリジン基質(中間体46から中間体55への変換の第1のステップにおいて例示したように調製)(220mg、0.77mmol)およびトリエチルアミン(267μL、1.90mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(8gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体69(342mg、85%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 7.93−7.64 (m, 1H), 7.62−7.40 (3H), 6.71 (s, 1H), 6.56−6.23 (m, 1H), 5.05 (br s, 0.2H), 4.57 (br s, 0.2H), 3.62−3.33 (m, 1H), 3.11−2.73 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.38−2.20 (m, 1H) 2.16−1.91 (m, 1H), 1.87−1.34 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、526.32[M+H]、t=3.03分。
HPLC t(分)、純度%:5.15、90%。
=0.68(EtOAc)。
化合物82
中間体69(40.0mg、0.08mmol)のMeOH(1.50mL)溶液に、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(166mg、1.50mmol)およびトリエチルアミン(424μL、3.00mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(25mL)に分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(25mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(4gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物82(43mg、99%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.70−7.35 (m, 3H), 6.12−5.92 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.72−4.67 (m, 1H), 4.60−4.50 (m, 1H), 4.36 (見かけt, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 3.50−3.45 (m, 1H), 2.98 (br s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.44−2.15 (m, 2H), 2.11−2.00 (m, 1H), 1.79−1.53 (m, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、563.2[M+H]、t=2.20分。
HPLC t(分)、純度%:3.35、99%。
=0.50(EtOAc)。
中間体70
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン(32.6mg、0.16mmol)および炭酸水素ナトリウム(26.8mg、0.32mmol)を、アセトニトリル(0.40mL)および水(0.40mL)中の中間体56(80.0mg、0.16mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を酢酸エチル(20mL)および水(50mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(4gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体70(79.1mg、78%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、634.2[M+H]、t=2.78分。
HPLC t(分)、純度%:5.37、54%。
=0.39(EtOAc)。
化合物83
中間体70(20.0mg、0.03mmol)のMeOH(0.64mL)溶液に、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(68.9mg、0.63mmol)およびトリエチルアミン(178μL、1.28mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。5時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(10mL)に分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(4gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物83(9.4mg、44%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.54−7.34 (m, 3H), 6.30−5.95 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.81−4.74 (m, 1H), 4.58−4.48 (m, 2H), 4.14−4.08 (m, 2H), 4.03−3.85 (m, 4H), 3.48 (五重線, J = 1.6, 1H), 3.23−3.08 (m, 1H), 3.07−3.00 (m, 2H), 2.96−2.89 (見かけt, J = 5.2 Hz, 4H), 2.40−2.00 (m, 2H), 1.80−1.56 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、671.3[M+H]、t=2.18分。
HPLC t(分)、純度%:4.07、99%。
=0.39(EtOAc)。
化合物84
中間体70(20.0mg、0.03mmol)のMeOH(0.64mL)溶液に、アゼチジン(42.0μL、0.63mmol)およびトリエチルアミン(178μL、1.28mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(10mL)に分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(4gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物84(6.2mg、30%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.67−7.27 (m, 3H), 6.14−5.74 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.14 (見かけt, J = 7.2 Hz, 4H), 3.67−3.43 (m, 2H), 3.20−3.08 (m, 2H), 3.01−2.95 (m, 2H), 2.92 (見かけt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.41 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20−1.99 (m, 2H), 1.76−1.54 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、655.3[M+H]、t=2.32分。
HPLC t(分)、純度%:3.81、99%。
=0.50(EtOAc)。
中間体71
(E)−エチル−3−エトキシ−2−メチルアクリレート(11.8g、67.6mmol)およびCsCO(22.0g、67.6mmol)を、中間体4(12.0g、45.1mmol)の溶液に室温で加え、反応混合物を130℃に加熱した。17時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル(250mL)で希釈し、濾過した。このように得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(330gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体71(8.58g、57%)を淡黄色の固体として得た。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 12.01 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.01 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.81 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.87 − 1.69 (m, 1H), 1.68 − 1.41 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl, 100MHz): δ 162.87, 156.34, 155.43, 140.16, 135.00, 113.29, 86.50, 79.75, 28.41, 27.79, 25.27, 21.00, 19.88, 13.38。
LCMS(ESI)m/z、333.0[M+H]、t=2.24分。
HPLC t(分)、純度%:3.969、99%。
=0.50(EtOAc)。
キラルHPLC、98%ee(Chiralpak IC、5mM、4.6×150mm、10〜95%MeCN/HO、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)、(S)異性体のt=22.234分、(R)異性体のt=20.875分。
中間体72
POCl(5.60mL、59.8mmol)を中間体71(993.4mg、2.99mmol)に室温で加え、反応混合物を100℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体72をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。
H NMR (DMSO−d, 400MHz): δ 9.40 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.27−9.16 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.54 (t, J = 112.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 8.81 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23−2.14 (m, 1H), 1.92−1.61 (m, 5H)。
LCMS(ESI)m/z、251.1[M+H]、t=0.21分。
HPLC t=2.35分。
中間体73
HATU(1.37g、3.59mmol)を5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(823mg、3.29mmol)のDMF(15.0mL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、粗中間体72(220mg、2.99mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、続いてトリエチルアミン(2.00mL、14.3mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(12gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体73(736.2mg、51%(2ステップ))を白色の固体として得た。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 10.05 (br s, 0.2H), 9.13 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.81 (br s, 0.2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 0.2H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 0.2H), 6.45 (s, 1H), 6.40 (br s, 0.2H), 6.28 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.01 (br s, 0.2H), 4.54 (br d, J = 14.0 Hz, 0.2H), 3.35 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15−3.03 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13−1.98 (m, 1H), 1.90−1.59 (m, 2H), 1.59−1.31 (m, 3H)。
13C NMR (CDCl, 100MHz): δ 167.09, 156.12, 153.13, 147.86, 135.68, 131.79, 131.66, 131.38, 130.12, 125.91, 125.44, 117.08, 93.74, 47.65, 44.07, 39.81, 27.83, 25.47, 19.78, 16.90。
LCMS(ESI)m/z、482.1[M+H]、t=2.79分。
HPLC t(分)、純度%:5.438、99%。
=0.47(50%EtOAc/ヘキサン)。
キラルHPLC、99%ee(Chiralpak IC、5mM、4.6×150mm、10〜95%MeCN/HO、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)、(S)異性体のt=29.739分、(R)異性体のt=29.495分。
化合物85
中間体73(20.0mg、0.04mmol)のMeOH(0.84mL)溶液に、(S)−3−ヒドロキシピロリジン(72.5mg、0.83mmol)およびトリエチルアミン(234μL、1.68mmol)を加え、反応混合物を70℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物85(17.7mg、65%)を白色の固体として得た。(TFA塩)
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.64 (br s, 0.7H), 8.52 (br s, 0.15H), 8.45 (br s, 0.15H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 12 Hz, 0.2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.61 (br s, 0.2H), 4.39−4.27 (m, 1H), 4.24−4.14 (m, 1H), 4.12−4.03 (m, 1H), 3.34 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.16−3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 0.4H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 0.6H), 2.38−2.26 (m, 2H), 2.24−1.99 (m, 2H), 1.84−1.75 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.64−1.42 (m, 2H), 1.41−1.29 (m, 1H)。
LCMS(ESI)m/z、533.2[M+H]、t=2.41分。
HPLC t(分)、純度%:3.80、99%。
=0.5(EtOAc)。
中間体74
THF/NMP7:1(8mL)中の中間体14(244mg、0.68mmol)をFe(acac)(66mg、0.19mmol)で処理し、Ar下に置いた。混合物をPhMgBr(508μL、1.015mmol、2.0M)で滴下で処理し、混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和NHCl/NaEDTA(100μL)で処理し、EtOAc(100mL)およびHO(50mL)に注いだ。有機層をHO(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。SiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、中間体74(9mg、3%)を白色の固体として得た。
LCMS m/z[M+H]407、[M+Na]429。
化合物86
中間体74(9mg、0.02mmol)を4NのHCl/ジオキサン(1mL)で処理し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF(1mL)、HATU(13mg、0.03mmol)、N−メチルモルホリン(15μL、0.11mmol)、および5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(7mg、0.03mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびHO(50mL)に注いだ。有機層をHO(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させた。分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物86(1mg、9%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
m/z[M+H]518、[M+Na]540。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=5.236分(254nMで>95%の純度)。
中間体75
THF/NMP7:1(8mL)中の中間体14(247mg、0.68mmol)をFe(acac)(66mg、0.19mmol)で処理し、Ar下に置いた。混合物をPrMgBr(2.07mL、1.015mmol、0.5M)で滴下で処理し、混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和NHCl/NaEDTA(100μL)で処理し、EtOAc(100mL)およびHO(50mL)に注いだ。有機層をHO(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させた。SiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、中間体75(16mg、6%)を白色の固体として得た。
LCMS m/z[M+H]371、[M+Na]393。
化合物87
中間体75(9mg、0.02mmol)を10%HSO/ジオキサン(1mL)で処理し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF(1mL)、HATU(25mg、0.06mmol)、N−メチルモルホリン(30μL、0.21mmol)、および5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(13mg、0.06mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびHO(50mL)に注いだ。有機層をHO(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させた。分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物87(0.7mg、3%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
m/z[M+H]482。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=5.118分(254nMで>95%の純度)。
中間体76
中間体14(610mg、1.67mmol)をNH(10mL)で処理し、80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、NHを脱気によって除去した。混合物をMeOHに懸濁させ、中程度のガラスフリット漏斗を通して濾過し、中間体76(375mg、65%)を白色の固体として得た。
LCMS m/z[M+H]346。
中間体77
CHCl(5mL)中の中間体76(185mg、0.53mmol)をピリジン(430μL、5.3mmol)およびAcCl(113μL、1.6mmol)で処理し、一晩撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)およびHO(50mL)に注いだ。有機層をHO(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させた。SiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、中間体77(29mg、6%)を白色の固体として得た。
LCMS m/z[M+2H]389。
化合物88
中間体77(29mg、0.07mmol)を4NのHCl/ジオキサン(2mL)で処理し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF(2mL)、HATU(39mg、0.1mmol)、N−メチルモルホリン(50μL、0.34mmol)、および5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(20mg、0.09mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびHO(50mL)に注いだ。有機層をHO(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させた。分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物88(8mg、22%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
H−NMR (CDCN, 400 MHz): δ 7.31 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.27 (s 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.68 (m, 3H)。
m/z[M+H]499。
HPLC(RP:15〜100%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=14.65分(254nMで>95%の純度)。
化合物89
EtOH(6mL)中のCbz中間体203(119mg、0.30mmol)を10%Pd/C(50mg)およびHOAc(18mL、0.33mmol)で処理し、H下に置いた。混合物を一晩撹拌し、次いでセライトプラグを通して濾過した。溶液を濃縮し、DMF(6mL)、HATU(172mg、0.45mmol)、N−メチルモルホリン(250μL、1.5mmol)、および5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(90mg、0.29mmol)で処理する。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびHO(50mL)に注いだ。有機層をHO(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させた。分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物89を異性体の混合物(5mg、3%)として白色の固体(TFA塩)として得た。
m/z[M+H]472。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=4.016分(254nMで80%の純度)。
化合物90
DMF(2mL)中の5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(40mg、0.16mmol)およびHATU(69mg、0.18mmol)を、1時間撹拌した。中間体72(35mg、0.12mmol)およびTEA(42μL、0.30mmol)および混合物を一晩撹拌した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびHO(50mL)に注いだ。有機層をHO(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させた。分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)による精製によって、化合物90(また中間体73と同じ)(27mg、46%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 9.13 (s, 1H), 8.94 (br s, 1 H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.28 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.38−1.62 (m, 6H)。
m/z[M+H]483、[M+Na]505。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=5.261分(254nMで95%の純度)。
化合物91
アゼチジン(1mL)中の化合物90(9mg、0.02mmol)を、70℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物91(5mg、53%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1H), 6.10 (br d, 1 H), 4.51 (br m, 1H), 2.51 (見かけt, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (br m, 2 H), 1.35−1.75 (m, 6H)。
m/z[M+H]504、[M+Na]526。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=4.197分(254nMで>99%の純度)。
化合物92
THF(1mL)中の化合物90(9mg、0.02mmol)を、DIPEA(66μL、0.38mmol)および3−ヒドロキシアゼチジン・HCl(20mg、0.19mmol)で処理した。混合物を70℃で1.5時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物92(8mg、87%)を白色の固体(TFA塩についてのデータ)として得た。
=0.41(EtOAc)
H−NMR (CDCl, 400 MHz, 回転異性体はで示す): δ 9.30 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H, 回転異性体), 4.85 (br s, 1H, 回転異性体), 3.33 (見かけd, J = 9.3 Hz, 1H), 3.12 (見かけt, J = 8.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (m, 1H, 分割されていない), 2.00 (見かけt, J = 10.5 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.56 (見かけd, J = 9.6 Hz, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.27 (m, 1H)。
m/z[M+H]520、[M+Na]542。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=3.778分(254nMで>99.9%の純度)。
キラルHPLC(Chiralpak IC、5mM、4.6×150mm、10〜95%MeCN/HO、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)、(S)異性体のt=19.274分、(R)異性体のt=19.773分。
化合物93
ピロリジン(1mL)中の化合物90(9mg、0.02mmol)を、70℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物93(5mg、53%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1H), 6.02 (br d, 1 H), 3.80 (br m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.99 (br s, 6H), 1.93−1.36 (複雑, 5H)
m/z[M+H]518、[M+Na]540。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=4.413分(254nMで>95%の純度)。
化合物94
THF(3mL)中の化合物90(20mg、0.04mmol)を、DIPEA(150μL、0.83mmol)および3−フルオロアゼチジン・HCl(46mg、0.4mmol)で処理した。混合物を70℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物94(13mg、60%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
H−NMR (CDCN, 400 MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.68 (m, 1 H), 7.48 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.80 (br m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.99 (br s, 6H), 1.93−1.36 (m, 5H)。
m/z[M+H]522、[M+Na]543。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=4.937分(254nMで>95%の純度)。
化合物95
THF(3mL)中の化合物90(15mg、0.03mmol)を、DIPEA(110μL、0.6mmol)および(R)−ピロリジン−3−オール・HCl(38mg、0.3mmol)で処理した。混合物を70℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物95(13mg、60%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
m/z[M+H]534。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=3.761分(254nMで>95%の純度)。
化合物96
THF(6mL)中の化合物90(30mg、0.06mmol)を、DIPEA(221μL、1.2mmol)および3−メチルアゼチジン−3−オール・HCl(75mg、0.6mmol)で処理した。混合物を70℃で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物96(19mg、57%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
m/z[M+H]534。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=3.959分(254nMで>95%の純度)。
化合物97
MeOH(1mL)中の化合物90(47mg、0.1mmol)を、TEA(270μL、1.9mmol)およびtert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート(167mg、1.0mmol)で処理した。混合物を70℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、生成物を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。m/z[M+H]619、[M+Na]641。生成物(60mg、0.1mmol)を4NのHCl/ジオキサン(1mL)で処理し、混合物を3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物97(13mg、60%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.45 (m, 1H)。
m/z[M+H]519。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−HO勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、t=3.314分(254nMで>95%の純度)。
中間体78
ピロリジン(7.4mL、89.3mmol)を中間体14(250mg、0.687mmol)のジオキサン(15mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶液を2分の1の容量に濃縮し、50mLの水/50mLのブラインに注いだ。水溶液を酢酸エチル(3×70mL)で抽出し、合わせた有機物を150mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜50%酢酸エチル)によって、中間体78(232mg、85%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C2233の必要値:400.26。実測値400.20。
中間体79
塩化水素のジオキサン溶液(4N、7.0mL、28mmol)を、無水ジオキサン(16mL)中のN−Bocピペリジン中間体78(230mg、0.575mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を18時間撹拌した。分析的HPLCは、所望の生成物への86%の変換を示した。次いで、ジオキサン中のさらなる2.5mLのHClを加え、混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、保護されていない中間体79を白色の固体として得て(236mg、99%、90%純度)、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 9.60 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.20 (m, 5H), 3.37(m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.40 (m, 1H) 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.84−1.60 (m, 6H)
LCMS m/z[M+H]、C1725の必要値:300.21。実測値300.20。
化合物98
HATU(64.6mg、0.170mmol)を、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(34.1mg、0.159mmol)の無水DMF(5mL)溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、中間体79(50.3mg、0.123mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.07mL、0.548mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を50mLのHOに注ぎ、50mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物98(51mg、66%)を黄色のオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H) 7.35 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.11 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.66−1.35 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2634Sの必要値:511.24。実測値511.30。
HPLC Tr(分)、純度%:5.50、99%。
中間体80
ピペリジン(8.8mL、89.3mmol)を、中間体14(247mg、0.679mmol)のジオキサン(16mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶液を2分の1の容量に濃縮し、35mLの水/15mLのブラインに注いだ。水溶液を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた有機物を100mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である中間体80を、ベージュ色のフィルム(282mg、99%)として回収し、それ以上精製することなく使用した。
LCMS m/z[M+H]、C2335の必要値:414.28。実測値414.48。
中間体81
塩化水素のジオキサン溶液(4N、8.0mL、32mmol)を、無水ジオキサン(17mL)中のN−Bocピペリジン中間体80(275mg、0.666mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に淡黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、保護されていない中間体81を淡黄色の固体として得て(280mg、99%)、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z[M+H]、C1827の必要値:314.23。実測値314.30。
中間体82
80からの中間体81、および中間体14からの80の合成についての手順に従って、中間体14から黄色の固体として中間体89を合成した(232mg、99%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.05 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.94−1.72 (m, 5H), 1.65 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]、C1523の必要値:274.20。実測値274.23。
化合物99
HATU(85.8mg、0.226mmol)を、5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(48.6mg、0.194mmol)の無水DMF(8.0mL)溶液に室温で加えた。45分の撹拌の後、中間体82(56.1mg、0.146mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.09mL、0.641mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を30mLのHOおよび10mLのブラインに注ぎ、30mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物99(58mg、66%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.34 (s, 1H) 7.45 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.70−1.41 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2329ClNSの必要値:505.17。実測値505.12。
HPLC Tr(分)、純度%:5.39、95%。
化合物100
化合物99の合成のための手順に従って、2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(46.5mg、0.216mmol)および中間体82(56mg、0.146mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物100を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(62.5mg、75%)。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.28 (s, 6H), 3.4−3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01−2.85 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.71−1.38 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2330Sの必要値:471.21。実測値471.20。
HPLC Tr(分)、純度%:4.99、99%。
化合物101
化合物99の合成のための手順に従って、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(43.1mg、0.188mmol)および中間体82(45mg、0.130mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物101を淡黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(33.2mg、43%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.39 (m, 1H) 3.21 (s, 6H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.69−1.38 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2432Sの必要値:485.23。実測値485.19。
HPLC Tr(分)、純度%:5.27、99%。
中間体83
シクロプロピルアミン(2.0mL、28.9mmol)を、中間体14(130mg、0.357mmol)のジオキサン(8mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。HPLCは、出発物質が残っていることを示した。反応混合物を50℃で24時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜50%酢酸エチル)に供した。所望の生成物である中間体83を、透明なフィルム(65mg、47%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C2131の必要値:386.25。実測値386.43。
中間体84
塩化水素のジオキサン溶液(4N、1.2mL、4.8mmol)を、無水ジオキサン(5.5mL)中の中間体83(65mg、0.168mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、中間体84を白色の固体として得て(48mg、99%)、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z[M+H]、C1623の必要値:286.20。実測値286.46。
化合物102
化合物99の合成のための手順に従って、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(28.4mg、0.124mmol)および中間体84(33mg、0.093mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物102を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(29.2mg、53%)。
LCMS m/z[M+H]、C2532Sの必要値:497.23。実測値497.39。
HPLC Tr(分)、純度%:5.39、99%。
中間体85
シアン化カリウム(175mg、2.69mmol)を、中間体14(200mg、0.55mmol)の無水DMF(5mL)溶液に室温で加えた。65時間撹拌した後、反応混合物を50mLの水に注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機物を100mLの水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜30%酢酸エチル)によって、中間体85(111mg、57%)を黄色のフィルムとして得た。
LCMS m/z[M+H]、C1925の必要値:356.20。実測値356.08。
中間体86
塩化水素のジオキサン溶液(4N、4.0mL、60mmol)を、無水ジオキサン(10mL)中の中間体85(110mg、0.31mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後中間体86を黄色の固体として得て(100mg、98%)、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.57 (s, 2H), 7.07 (s, 1H),4.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.15 (dd, J=13.8Hz, 2.8Hz, 1H), 1.97−1.76 (m, 5H), 1.68 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]、C1417の必要値:256.15。実測値256.09。
化合物103
化合物99の合成のための手順に従って、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(34.8mg、0.152mmol)および中間体86(40.6mg、0.123mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物103を黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(38.7mg、56%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.70−1.30 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C2326Sの必要値:467.18。実測値467.34。
HPLC Tr(分)、純度%:6.72、99%。
中間体87
モルホリン(2.0mL、23.0mmol)を、中間体14(75mg、0.206mmol)の無水THF(3mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶液を20mLの水に注ぎ、水溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機物を100mLの水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である中間体87を、透明なフィルム(77mg、90%)として回収し、それ以上精製することなく使用した。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 6.31 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.91 (m, 5H), 3.58 (m, 5H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
LCMS m/z[M+H]、C2233の必要値:416.26。実測値416.49。
中間体88
塩化水素のジオキサン溶液(4N、2.3mL、9.2mmol)を、無水ジオキサン(9mL)中の中間体87(75mg、0.180mmol)の混合物に加えると、5〜10分後に黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、中間体88を黄色の固体として得て(75mg、98%)、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.13 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.29 (m, 1H), 1.84−1.61 (m, 8H), 1.30 (m, 2H)
LCMS m/z[M+H]、C1725Oの必要値:316.21。実測値316.25。
化合物104
化合物99の合成のための手順に従って、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(30.1mg、0.131mmol)および中間体88(40mg、0.095mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物104を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(36mg、59%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.03 ( s, 1H), 3.76 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.66−1.40 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C2634Sの必要値:527.24。実測値527.13。
HPLC Tr(分)、純度%:5.10、88%。
中間体89
中間体56(31mg、0.062mmol)、3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩(7.9mg、0.064mmol)、および炭酸水素ナトリウム(13.1mg、0.156mmol)を2mLのTHFに懸濁させ、室温で36時間撹拌した。混合物を10mLの水に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機物を20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の中間体89を白色の固体(34mg、99%)として回収し、それ以上精製することなく使用した。
LCMS m/z[M+H]、C2326ClSの必要値:553.11。実測値553.18。
化合物105
アゼチジン(0.05mL、0.73mmol)を、中間体89(34mg、0.062mmol)の無水THF(2mL)溶液に加えた。混合物を70℃で一晩加熱し、その後これを濃縮し、残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物105(24mg、56%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H) 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.91 (d, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.34 (d, 1H), 3.21−3.01 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.31 (m,1H), 2.07−1.90 (m, 1H), 1.66−1.54 (m, 3H), 1.50−1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C2632ClNSの必要値:574.19。実測値574.12。
HPLC Tr(分)、純度%:5.32、95%。
中間体90
中間体89の手順に従って、中間体56(37mg、0.074mmol)およびチアゾリジン(0.0058mL、0.074mmol)から出発して、中間体90(34mg、99%)をフィルムとして回収し、それ以上精製することなく使用した。
LCMS m/z[M+H]、C2224Clの必要値:555.07。実測値555.09。
化合物106
化合物105の手順に従って、中間体90(34mg、0.061mmol)およびアゼチジン(0.040mL、0.60mmol)から出発して、凍結乾燥の後、化合物106(36mg、86%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として単離した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.61 (s, 1H) 7.55−7.46 (m, 3H), 6.08 (s, 1H),5.93 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.21−4.01 (m, 7H), 3.72 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40−2.22 (m, 2H), 1.66−1.36 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]、C2530ClNSの必要値:576.15。実測値576.40。
HPLC Tr(分)、純度%:5.93、89%。
中間体91
中間体89の手順に従って、中間体56(34mg、0.068mmol)および(0.0089mL、0.072mmol)から出発して、中間体91(40mg、99%)を透明な固体として回収し、それ以上精製することなく使用した。
LCMS m/z[M+H]、C2530ClSの必要値:581.14。実測値581.33。
化合物107
化合物105の手順に従って、中間体91(40mg、0.068mmol)およびアゼチジン(0.045mL、0.68mmol)から出発して、凍結乾燥の後、化合物107(43mg、87%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として単離した。
LCMS m/z[M+H]、C2836ClNSの必要値:602.22。実測値602.19。
HPLC Tr(分)、純度%:5.95、91%。
化合物108
アゼチジン−3−オール塩酸塩(77mg、0.7mmol)およびトリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を、中間体91(43mg、0.074mmol)の無水メタノール(2mL)溶液に加えた。反応混合物を70℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物108(32mg、59%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.38 (s, 1H) 7.47 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.51−4.22 (m, 6H), 3.83 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.70−1.35 (m, 4H), 1.16−1.04 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]、C2836ClNSの必要値:618.22。実測値618.42。
HPLC Tr(分)、純度%:5.56、99%。
化合物109
(R)−ピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(82mg、0.618mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、0.122mmol)を、4mLの無水メタノール中の中間体73(29.8mg、0.062mmol)の混合物に加えた。反応混合物を70℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を10mLの水に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物109(35mg、82%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2528ClNSの必要値:542.17。実測値542.17。
HPLC Tr(分)、純度%:7.17、99%。
化合物110
2mLの無水ジオキサン中の中間体66(52mg、0.094mmol)、トリブチル(プロパ−1−イニル)スタンナン(0.035mL、0.154mmol)、およびPd(PPh(69.8mg、0.060mmol)の混合物を、100℃でアルゴン下にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物110(13mg、19%)を黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.45 (s, 1H) 7.65−7.40 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.81 (m, 5H), 3.58 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.55 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2629ClNSの必要値:557.15。実測値557.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.89、94%。
中間体92
メチル3−アミノ−5−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(497mg、2.91mmol)およびピリジン(0.71mL、8.77mmol)の無水CHCL(10mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.7mL、9.06mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を30mLの1NのHCl(aq)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和CuSO4(aq)、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体92(707mg、98%)を桃色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.85 (s,3H), 3.06 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C11NOの必要値:250.01。実測値250.09。
中間体93
水酸化リチウム一水和物(1.0g、23.8mmol)を、THF(25mL)および水(14mL)中の中間体92(695mg、2.8mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を1NのHCl(aq)(70mL)で酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を80mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体93を黄色−白色の固体(650mg、99%)として得た。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、CNOの必要値:234.00。実測値234.02。
化合物111
化合物104の合成のための手順に従って、中間体31(77.1mg、0.329mmol)、および中間体93のDMF溶液(0.5M、0.5mL、0.25mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物116をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(91mg、62%)。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.63 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.61−1.40 (m, 4H), 1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2227の必要値:474.16。実測値474.10。
HPLC Tr(分)、純度%:7.18、99%。
中間体94
オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコに、メチル2−ブロモ−5−メチルベンゾエート(356mg、1.55mmol)、2−ピロリジノン(0.15mL、1.95mmol)、炭酸セシウム(739mg、2.27mmol)、Pd(dba)(70.0mg、0.076mmol)、およびキサントフォス(Xanphos)(134mg、0.231mmol)を加え、フラスコをアルゴン下に置いた。試薬を8mLの無水ジオキサンに懸濁させ、混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、このように得られたフィルムをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜100%酢酸エチル)によって精製し、中間体94(335mg、92%)を淡黄色の固体として得た。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 7.77 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]、C1315NOの必要値:234.11。実測値234.26。
中間体95
水酸化リチウム一水和物(305mg、7.26mmol)を、中間体94(235mg、1.01mmol)のTHF:MeOH:HO(1:1:1、6mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を15mLの1NのHCl(aq)で酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体95を淡黄色の固体(199mg、90%)として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.7 (s, 1H), 7.58 (d, J=2Hz,1H), 7.38 (dd, J=8.2Hz, 2Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]、C1213NOの必要値:218.09。実測値218.17。
化合物112
化合物99の合成のための手順に従って、中間体95(57.3mg、0.261mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.4mL、0.20mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物112を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(29mg、28%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.31 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.00 (dd, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.62−1.35 (m, 5H), 1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2731の必要値:458.25。実測値458.46。
HPLC Tr(分)、純度%:6.31、99%。
中間体96
オーブン乾燥した50mLの丸底フラスコに、メチル2−ブロモ−5−メチルベンゾエート(352mg、1.54mmol)、スルタム(sultam)(236mg、1.95mmol)、炭酸セシウム(732mg、2.25mmol)、酢酸パラジウム(40.4mg、0.18mmol)、およびキサントフォス(136mg、0.235mmol)を加え、フラスコをアルゴン下に置いた。試薬を8mLの無水ジオキサンに懸濁させ、混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、このように得られたフィルムをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜100%酢酸エチル)によって精製し、中間体96(322mg、78%)を黄色のオフホワイトの固体として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.75 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C1215NOSの必要値:270.07。実測値270.12。
中間体97
水酸化リチウム一水和物(496mg、11.8mmol)を、THF(22mL)および水(12mL)中の中間体96(316mg、1.17mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を40mLの1NのHCl(aq)で酸性化し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体97をオフホワイトの固体(293mg、98%)として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.9 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41−7.34 (m, 2H), 3.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C1113NOSの必要値:254.06。実測値254.18。
化合物113
化合物99の合成のための手順に従って、中間体31(84.8、0.332mmol)、および中間体97のDMF溶液(0.5M、0.5mL、0.25mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物113を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(93mg、61%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 3.84−3.64 (m, 1H), 3.54−3.28 (m,4H), 3.12 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (m,1H), 1.84−1.55 (m, 5H), 1.03 (m,5H)
LCMS m/z[M+H]、C2631Sの必要値:494.21。実測値494.07。
HPLC Tr(分)、純度%:6.74、99%。
化合物114
化合物99の合成のための手順に従って、5−アミノ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(45.5mg、0.198mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物114を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(60.2mg、69%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.4 (d, 2H), 6.01 ( s, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.04 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C2328Sの必要値:469.19。実測値469.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.20、99%。
中間体98
メチル2−アミノ−5−エチルベンゾエート(569mg、3.18mmol)およびピリジン(0.70mL、8.72mmol)の無水CHCL(15mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.71mL、9.12mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を30mLの1NのHCl(aq)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を1NのHCl(aq)、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体98(785mg、96%)を茶色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z[M+H]、C1115NOSの必要値:258.07。実測値258.20。
中間体99
NaOH水溶液(1.0M、16mL、16mmol)を、強く撹拌しながら中間体98(817mg、3.19mmol)のTHF(30mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、混合物を40mLの1NのHCl(aq)で酸性化し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体99を黄褐色の固体(714mg、92%)として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 13.8 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 7.82 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C1013NOSの必要値:242.06。実測値242.10。
化合物115
化合物99の合成のための手順に従って、中間体31(60.1mg、0.247mmol)および中間体99のビス塩酸塩(57mg、0.173mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物115を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(67.8mg、66%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.40−3.17 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.67−1.33 (m, 4H), 1.20 (t,2H, J=8Hz), 1.04 (m, 5H), 1.01 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C2531Sの必要値:482.21。実測値482.38。
HPLC Tr(分)、純度%:7.54、99%。
化合物116
化合物99の合成のための手順に従って、中間体99(101mg、0.416mmol)および中間体6のビス塩酸塩(106mg、0.333mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物116を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(99.3mg、50%)。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 4.31−4.15 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.46−1.21 (q, 2H), 1.18 (t, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C2329Sの必要値:472.20。実測値472.40。
HPLC Tr(分)、純度%:5.73、99%。
中間体100
炭酸ナトリウム(4.1g、38.7mmol)を、6mLの水中の2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸(704mg、4.07mmol)の混合物に加えた。メタンスルホニルクロリド(2.5mL、32.5mmol)を、ゆっくりと加えた(遅れて発熱する)。反応混合物を室温で撹拌した。1時間後に炭酸ナトリウム(3.5g)を加え、pH>8に維持した。HPLCは、所望の生成物への約85%の変換を示す。メタンスルホニルクロリド(0.5mL)を加え、1時間後に反応混合物を、pH<2となるまで1NのHCl(aq)で注意深くクエンチした。水溶液を酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮し、オフホワイトの固体を得た。この固体を最小量のジクロロメタンに懸濁させ、20分間撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させ、中間体100(586mg、60%)を乳白色の固体として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.6 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.24 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、CNOSの必要値:252.01。実測値252.09。
化合物117
化合物99の合成のための手順に従って、中間体100(53.2mg、0.212mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物117を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(53mg、59%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.08−1.96 (m, 1H), 1.65−1.35 (m, 5H), 1.03 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]、C2325Sの必要値:490.16。実測値490.03。
HPLC Tr(分)、純度%:7.28、99%。
化合物118
化合物99の合成のための手順に従って、(R)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル酢酸(45.1mg、0.216mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物118をジアステレオマーの1:1混合物として白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(69mg、82%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.65 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 6.84 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (tt, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.31 (m, 1H), 1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2529の必要値:448.23。実測値448.20。
HPLC Tr(分)、純度%:6.83、6.96、ジアステレオマーの1:1混合物、99%。
中間体101
(S)−2−アミノ−2−フェニルプロパン酸(246.2mg、1.49mmol)および濃HSO(0.6mL)の無水メタノール(6mL)溶液を、一晩加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を20mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた(pH9〜10)。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を80mLの飽和NaHCO3(aq)および80mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体101(117mg、44%)を黄緑色の油性残渣として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.51 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C1013NOの必要値:180.09。実測値180.19。
中間体112
中間体101(116mg、0.647mmol)およびピリジン(0.16mL、1.98mmol)の無水CHCL(4mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.070mL、0.91mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を20mLの1NのHCl(aq)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を1NのHCl(aq)、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体102(312mg、97%)を黄緑色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z[M+H]、C1115NOSの必要値:258.08。実測値258.19。
中間体113
水酸化リチウム一水和物(169mg、4.02mmol)を、中間体102(102mg、0.397mmol)のTHF:MeOH:HO(1:1:1、6mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、15mLの1NのHCl(aq)で酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体103を薄緑色のフィルム(93.6mg、97%)として得た。
LCMS m/z[M+H]、C1013NOSの必要値:242.06。実測値242.10。
化合物119
化合物99の合成のための手順に従って、中間体103のDMF溶液(2.5mL、0.205mmol、0.082)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物119を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(6.2mg、7%)。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.51−7.35 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.64 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.05 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C2531Sの必要値:482.21。実測値482.12。
HPLC Tr(分)、純度%:7.22、85%。
中間体104
2−アミノ−5−クロロ−3−メチル安息香酸(928mg、4.99mmol)および濃HSO(2.0mL)の無水メタノール(15mL)溶液を、66時間加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を50mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくり加えた(pH9〜10)。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を100mLの飽和NaHCO3(aq)および100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体104(817mg、83%)を茶色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.7Hz, 1H), 5.83 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C10ClNOの必要値:200.04。実測値200.10。
中間体105
中間体104(392mg、1.97mmol)およびピリジン(0.45mL、5.68mmol)の無水CHCL(9mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.46mL、5.66mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、さらなる0.7mLのピリジンおよびメタンスルホニルクロリドを各々加え、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、これを1NのHCl(aq)(30mL)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を1NのHCl(aq)、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色のフィルムを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)によって、中間体105(330、60%)を淡黄色の固体として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C1012ClNOSの必要値:278.03。実測値278.08。
中間体106
水酸化リチウム一水和物(228mg、5.43mmol)を、中間体105(120mg、0.433mmol)のTHF:MeOH:HO(1:1:1、3mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を50℃で4時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を1NのHCl(aq)(20mL)で酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体106を白色の固体(114mg、100%)として得た。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.2 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C10ClNOSの必要値:264.00。実測値264.09。
化合物120
化合物99の合成のための手順に従って、中間体106(67.3mg、0.252mmol)および中間体6(61.6mg、0.193mmol)を使用して、凍結乾燥の後、化合物120をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(49mg、43%)。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.0 (s, 1H) 7.46−7.2 (m, 2H), 6.10 (s,1H), 5.91 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.65−1.27 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2226ClNSの必要値:492.14、実測値492.09。
HPLC Tr(分)、純度%:5.67、99%。
中間体107
N−ブロモスクシンイミド(919mg、3.32mmol)を、5−フルオロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(701mg、3.01mmol)の無水DMF(11mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を100mLの水および50mLのブラインに注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を300mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体107(910mg、97%)を得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、CBrFNOSの必要値:309.93。実測値309.97。
化合物121
化合物99の合成のための手順に従って、中間体107(61.2mg、0.196mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物121を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(69.3mg、70%)。
LCMS m/z[M+H]、C2325BrFNSの必要値:550.08。実測値550.04。
HPLC Tr(分)、純度%:6.93、99%。
中間体108
メチル2−アミノ−5−ブロモベンゾエート(7.38g、32.0mmol)およびピリジン(6.3mL、81.5mmol)の無水CHCL(100mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(6.5mL、79.9mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を1NのHCl(aq)(100mL)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×120mL)で抽出し、合わせた有機層を200mLのブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体108をオフホワイトの固体として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%酢酸エチル)によって、中間体C−C(9.35g、95%)をオフホワイトの固体として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 10.4 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C10BrNOSの必要値:307.95。実測値308.06。
中間体109
NaOH水溶液(2.65M、2.65mL、7.02mmol)を、強く撹拌しながら中間体108のTHF(9mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を10mLの1NのHClで酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を30mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体109を白色の固体(338mg、98%)として得た。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10.6 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.18 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、CBrNOSの必要値:291.94。実測値291.90。
化合物122
化合物99の合成のための手順に従って、中間体109(58.6mg、0.199mmol)、および中間体31のDMF溶液(0.5M、0.30mL、0.15mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物122を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(71mg、73%)。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.40−1.91 (m, 3H), 1.64−1.25 (m, 4H), 1.02 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2326BrNSの必要値:532.09。実測値532.05。
HPLC Tr(分)、純度%:7.52、99%。
化合物123
化合物13の合成のための手順に従って、中間体109(85.2mg、0.290mmol)および中間体6(73.1mg、0.229mmol)を使用して、凍結乾燥の後、化合物123を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(83mg、57%)。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.30 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.84−1.45 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2124BrNSの必要値:522.07。実測値522.25。
HPLC Tr(分)、純度%:5.81、99%。
化合物124
HATU(52.4mg、0.138mmol)を、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(26.8mg、0.117mmol)の無水DMF(2.1mL)溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、中間体28(30.4mg、0.091mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.044mL、0.315mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を20mLのHOおよび10mLのブラインに注ぎ、20mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物129(34.3mg、65%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.30−7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.75−1.38 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2330Sの必要値:471.21。実測値471.42。
HPLC Tr(分)、純度%:5.03、99%。
化合物125
化合物13の合成のための手順に従って、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(96.1mg、0.419mmol)および中間体6(101mg、0.317mmol)を使用して、凍結乾燥の後、化合物125を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(113mg、63%)。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 10.3 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) 7.55−7.40 (m, 1H), 7.35−7.18 (m, 2H), 6.01 (s,1H), 5.74 (br m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (m, 1H) 1.99 (s, 3H) 1.97 (m, 1H), 1.80−1.2 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]、C2227Sの必要値:458.18。実測値458.12。
HPLC Tr(分)、純度%:5.33、95%。
化合物126
5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(140mg、0.562mmol)および中間体6(138mg、0.433mmol mg、0.317mmol)を使用して、化合物13の合成のための手順に従って、凍結乾燥の後、化合物126を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した(184mg、73%)。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.59 (s, 1H) 7.51 (m, 3H), 6.05 (s,1H), 5.90 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.75−1.30 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2124ClNSの必要値:478.12。実測値478.07。
HPLC Tr(分)、純度%:5.67、99%。
中間体110
N−クロロスクシンイミド(528mg、3.95mmol)を、5−フルオロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(705mg、3.03mmol)の無水DMF(9mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を100mLの水および50mLのブラインに注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を300mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体110(746mg、93%)を得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.5 (s, 1H), 7.76 (dd, JHF = 8 Hz, JHH = 3 Hz, 1H), 7.52 (dd, JHF = 8 Hz, JHH = 3 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]、CClFNOSの必要値:265.98。実測値265.09。
化合物127
化合物13、中間体110(109mg、0.410mmol)および中間体6(102mg、0.318mmol)の合成のための手順に従って、凍結乾燥の後、化合物127を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。(77mg、40%)。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H) 9.35 (s, 1H), 7.7−7.2 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.65−1.25 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C2123ClFNSの必要値:496.11。実測値496.02。
HPLC Tr(分)、純度%:5.64、90%。
化合物128
HATU(25.8mg、0.0678mmol)を、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(13.2mg、0.058mmol)の無水DMF(1.0mL)溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、Boc脱保護された中間体25(12.2mg、0.044mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.020mL、0.150mmol)を加えた。中間体25を、中間体28の調製において言及した手順を使用してBOC脱保護した。反応混合物を、アルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を20mLのHOおよび10mLのブラインに注ぎ、20mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物128(12.8mg、54%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.91 (s, 1H) 7.40−7.15 (m, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.57 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2329Sの必要値:456.20。実測値456.47。
HPLC Tr(分)、純度%:6.47、98%。
化合物129
中間体73(15.0mg、0.03mmol)のMeOH(400μL)溶液に、3−メチルアゼチジンベンゼンスルホン酸塩(95.0mg、0.41mmol)およびトリエチルアミン(112μL、0.82mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物129(18.3mg、93%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.81−8.56 (m, 1H), 7.75−7.60 (m, 1H), 7.55−7.37 (m, 2H), 6.16−6.05 (br s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.71−4.38 (m, 2H), 4.20−3.87 (m, 2H), 3.18−3.07 (m, 2H), 2.95 (br s, 3H), 2.43−2.33 (m, 1H), 2.27 (br s, 3H), 2.26−2.18 (m, 1H), 2.09−1.94 (m, 1H), 1.81−1.42 (m, 4H), 1.34 (br d, J = 5.6 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、517.35[M+H]、t=3.15分。
HPLC t(分)、純度%:4.53、99%。
中間体111
tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート塩酸塩(62.3mg、0.30mmol)および炭酸水素ナトリウム(50.3mg、0.60mmol)を、アセトニトリル(0.85mL)および水(0.85mL)中の中間体56(150mg、0.30mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。18時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(12gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体111(166.8mg、87%)を淡黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、638.12[M+H]、t=2.99分。
HPLC t(分)、純度%:5.61、89%。
=0.65(75%EtOAc/ヘキサン)。
中間体112
中間体111(25.0mg、0.05mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン−3−オール塩酸塩(109.0mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(279μL、2.00mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体112(3.7mg、11%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、675.22[M+H]、t=2.10分。
HPLC t(分)、純度%:3.83、99%。
=0.15(EtOAc)。
化合物130
中間体112(3.7mg、5.5μmol)のジオキサン(0.50mL)溶液に、HClのジオキサン溶液(4N、1.00mL、4.00mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物130(1.1mg、33%)を白色の固体である塩酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.55−7.36 (m, 3H), 6.20 (br s, 1H), 6.09−5.91 (m, 2H), 4.57−4.48 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 4H), 4.09 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.76−3.68 (m, 4H), 3.63−3.54 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.46−2.26 (m, 1H), 2.24−1.92 (m, 2H), 1.84−1.51 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、575.17[M+H]、t=1.63分。
HPLC t(分)、純度%:2.50、95%。
=0.45(20%メタノール/CHCl)。
中間体113
中間体111(25.0mg、0.05mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート塩酸塩(104.0mg、0.5mmol)およびトリエチルアミン(139μL、1.00mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体113(5.0mg、13%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、774.31[M+H]、t=2.43分。
HPLC t(分)、純度%:4.48、99%。
=0.56(EtOAc)。
化合物131
中間体113(5.0mg、6.5μmol)のジオキサン(0.50mL)溶液に、HClのジオキサン溶液(4N、1.00mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物131(1.8mg、43%)を白色の固体であるビス塩酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.56 − 7.31 (m, J = 32.0 Hz, 3H), 6.25 (br s, 1H), 6.12−5.94 (m, 2H), 4.73−4.65 (m, 1H), 4.48−4.32 (m, 5H), 4.21 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 4H), 3.55−3.45 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.46−2.25 (m, 1H), 2.23−1.97 (m, 2H), 1.84−1.53 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、574.20[M+H]、t=1.53分。
HPLC t(分)、純度%:2.32、95%。
=0.05(20%メタノール/CHCl)。
化合物132
中間体111(10.0mg、15.7μmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、(R)−ピロリジン−3−オール塩酸塩(62.0mg、0.50mmol)およびトリエチルアミン(139μL、1.00mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。20時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。HClのジオキサン溶液(4N、1.00mL、4mmol)を粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌した。20時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物132(4.2mg、45%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.57−7.42 (m, 3H), 6.39−5.99 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.10−3.88 (m, 4H), 3.85−3.68 (m, 4H), 3.66−3.35 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.51−2.34 (m, 1H), 2.33−1.97 (m, 4H), 1.87−1.49 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、589.18[M+H]、t=1.61分。
HPLC t(分)、純度%:2.74、95%。
=0.50(20%メタノール/CHCl)。
化合物133
中間体111(48.0mg、64.0μmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン(86μL、1.3mmol)およびトリエチルアミン(357μL、2.65mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。HClのジオキサン溶液(4N、1.00mL、4mmol)を粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌した。5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物133(19.2mg、54%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.61−7.31 (m, 3H), 6.38−5.98 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.80−4.50 (m, 1H), 4.08−3.80 (m, 5H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50−3.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.43 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.18 (五重線, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13−2.00 (m, 2H), 1.82−1.50 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、559.16[M+H]、t=1.90分。
HPLC t(分)、純度%:3.07、95%。
=0.70(10%メタノール/CHCl)。
化合物134
テトラヒドロフラン(620μL)および水(62μL)を、中間体73(30.0mg、62.0μmol)、フェニルボロン酸(9.4mg、77.5μmol)、Pd(PPh(7.1mg、6.25μmol)、および炭酸ナトリウム(32.9mg、310μmol)に室温でアルゴン雰囲気下にて加え、反応混合物を60℃に加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(10mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物134(13.5mg、42%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDCl, 400MHz): 9.19 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63−7.52 (m, 2H), 7.53−7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.36−7.30 (m, 1H), 6.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.56 (br t, J = 13.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.16 (見かけt, J = 7.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46−2.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14−1.92 (m, 1H), 1.90−1.70 (m, 2H), 1.69−1.40 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、524.07[M+H]、t=3.21分。
HPLC t(分)、純度%:5.75、99%。
=0.70(EtOAc)。
中間体114
n−ブチルリチウム(THF中1.6M、9.00mL、14.5mmol)を、シリンジによってアセトニトリル(1.41mL、27.0mmol)のテトラヒドロフラン(51mL)溶液に−78℃にてアルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。30分後、(2S,5S)−1−ベンジル2−メチル5−メチルピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(4.00g、13.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(17mL)をカニューレによってゆっくりと加えた。1時間後、酢酸(2.35mL、41.1mmol)のエタノール(5mL)溶液をゆっくりと加え、反応混合物を室温に温めた。次いで、反応混合物を酢酸エチル(500mL)および水(500mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(51mL)および水(17mL)に溶解させ、酢酸ヒドラジン(1.64g、17.8mmol)を加え、このように得られた混合物を室温で撹拌した。15時間後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)および水(200mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(80gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜20%メタノール/CHCl)によって精製し、中間体114(2.95g、68%)を淡黄色の泡状物として得た。
LCMS(ESI)m/z、315.1[M+H]、t=2.02分。
HPLC t(分)、純度%:3.33、99%。
中間体115
(E)−エチル−3−エトキシ−2−メチルアクリレート(830mg、4.77mmol)およびCsCO(1.55g、4.77mmol)を、中間体114(800mg、2.55mmol)のDMF(15.9mL)溶液に室温で加え、反応混合物を130℃に加熱した。15時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル(250mL)で希釈し、濾過した。このように得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(80gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体115(230mg、24%)を淡黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、381.1[M+H]、t=2.39分。
HPLC t(分)、純度%:4.41、99%。
=0.45(75%EtOAc/ヘキサン)。
中間体116
エタノール(0.4mL)中の10%パラジウム担持カーボン(25mg、24.0μmol)のスラリーを、中間体115(180mg、0.47mmol)のエタノール(2.0mL)溶液にアルゴン下で加えた。水素ガスを含有するバルーンを利用し、反応槽中のガスを排気し、水素ガス雰囲気(3×)を再充填し、反応混合物を室温で激しく撹拌した。7時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、中間体116(116mg、99%)を淡黄色の泡状物として得た。
LCMS(ESI)m/z、247.15[M+H]、t=0.28分。
中間体117
POCl(2mL、21.4mmol)を、中間体116(66mg、0.27mmol)に室温で加え、反応混合物を100℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体117をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。
LCMS(ESI)m/z、265.06[M+H]、t=1.75分。
中間体118
前のステップからの粗中間体117をジクロロメタン(2.6mL)に溶解させた。トリエチルアミン(144μl、0.52mmol)を加え、続いて5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド(138.8mg、0.52mmol)を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(12gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体118(57.5mg、43%(2ステップ))を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、496.27[M+H]、t=3.20分。
HPLC t(分)、純度%:5.69、90%。
=0.55(50%EtOAc/ヘキサン)。
化合物135
中間体118(5.0mg、0.01mmol)のMeOH(400μL)溶液に、アゼチジン−3−オール塩酸塩(21.8mg、0.20mmol)およびトリエチルアミン(56μL、0.40mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物135(5.0mg、91%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.74−4.58 (m, 1H), 4.33−4.15 (m, J = 18.4 Hz, 4H), 3.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (br t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.73 (br q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.36−1.22 (m, 1H), 1.11 (br q, J = 12.5 Hz, 1H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、533.37[M+H]、t=2.73分。
HPLC t(分)、純度%:4.04、99%。
=0.45(EtOAc)。
化合物136
中間体118(10.0mg、0.02mmol)のMeOH(400μL)溶液に、(R)−ピロリジン−3−オール塩酸塩(44.0mg、0.40mmol)およびトリエチルアミン(112μL、0.80mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物136(8.5mg、89%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.15, (s, 1H), 6.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.11−3.91 (m, 3H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.23 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.19−1.99 (m, 2H), 1.83−1.62 (m, 2H), 1.38−1.19 (m, 1H), 1.11 (br q, J = 13.4 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、547.45[M+H]、t=2.80分。
HPLC t(分)、純度%:4.06、99%。
=0.50(EtOAc)。
化合物137
中間体118(10.0mg、0.02mmol)のMeOH(400μL)溶液に、tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート塩酸塩(20.3mg、0.10mmol)およびトリエチルアミン(28.0μL、0.20mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。4NのHClのジオキサン溶液(1.00mL、4mmol)を粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌した。6時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物137(8.9mg、68%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.77 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.06−4.89 (m, 2H), 4.71 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.38−4.27 (m, 1H), 3.28−3.23 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14−2.01 (m, 1H), 1.82−1.63 (m, 2H), 1.38−1.28 (m, 1H), 1.10 (br q, J = 13.3 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、532.43[M+H]、t=1.95分。
HPLC t(分)、純度%:3.61、99%。
化合物138
中間体118(10.0mg、0.02mmol)のMeOH(400μL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(37.0mg、0.40mmol)およびトリエチルアミン(80.9μL、0.80mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物138(8.6mg、83%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 8.57 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.39−4.18 (m, 4H), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.66 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.32 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.99−1.81 (m, 1H), 1.74−1.44 (m, 2H), 1.28−0.98 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
LCMS(ESI)m/z、517.39[M+H]、t=3.13分。
HPLC t(分)、純度%:4.49、99%。
=0.55(EtOAc)。
化合物139
中間体73(30.0mg、0.06mmol)のDMF(620μL)溶液に、塩酸グアニジン(59.0mg、0.62mmol)およびCsCO(404mg、1.24mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。8時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物139(6.8mg、18%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 9.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.42−3.32 (m, 1H), 3.26−3.14 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15−2.03 (m, 1H), 1.87−1.38 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、505.33[M+H]、t=1.97分。
HPLC t(分)、純度%:3.68、99%。
=0.62(20%メタノール/CHCl)。
化合物140
中間体73(50.0mg、0.10mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、ピラゾリジン二塩酸塩(150mg、1.04mmol)およびトリエチルアミン(287μL、2.06mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物140(56.8mg、87%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.91 (t, , J = 4.5 Hz, 2H), 3.32 (t, , J = 4.2Hz, 2H), 3.25−3.18 (m, 1H), 3.08−2.95 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.50−2.39 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.18−2.00 (m, 2H), 1.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.70−1.35 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、518.38[M+H]、t=2.64分。
HPLC t(分)、純度%:3.52、97%。
=0.60(EtOAc)。
化合物141
中間体73(50.0mg、0.10mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、ピラゾリジン二塩酸塩(164mg、1.03mmol)およびトリエチルアミン(287μL、2.06mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物141(51.8mg、78%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 3.45−3.30 (m, 4H), 3.20−3.00 (m, 1H), 2.95−2.85 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10−1.80 (m, 6H), 1.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.60−1.20 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、532.38[M+H]、t=3.14分。
HPLC t(分)、純度%:3.74、99%。
=0.65(EtOAc)。
中間体119
マロン酸ジエチル(729μL、6.36mmol)およびナトリウムエトキシド(432mg、6.36mmol)を、中間体114(800mg、2.55mmol)のエタノール(15.9mL)溶液に室温でアルゴン雰囲気下にて加え、反応混合物を70℃に加熱した。7時間後、反応混合物を室温に冷却し、1Nの塩酸水溶液でpH=3に酸性化した。次いで、このように得られた混合物を酢酸エチル(200mL)および水(200mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(1500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体119(618mg、63%)を淡黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、383.1[M+H]、t=2.40分。
HPLC t(分)、純度%:3.87、99%。
中間体120
エタノール(1.4mL)中の10%パラジウム担持カーボン(60mg、57.0μmol)のスラリーを、中間体119(433mg、1.14mmol)のエタノール(4.3mL)溶液にアルゴン下で加えた。水素ガスを含有するバルーンを利用し、反応槽中のガスを排気し、水素ガス雰囲気(3×)で再充填し、反応混合物を室温で激しく撹拌した。1.5時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、中間体120(323mg、99%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、249.16[M+H]、t=1.56分。
中間体121
POCl(2mL、10.7mmol)を中間体120(62.5mg、0.22mmol)に室温で加え、反応混合物を100℃に加熱した。5時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体121をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。
LCMS(ESI)m/z、285.06[M+H]、t=1.75分。
中間体122
前のステップからの粗中間体121をジクロロメタン(1mL)に溶解させた。トリエチルアミン(91μl、0.65mmol)を加え、続いて5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド(58.0mg、0.22mmol)を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、中間体122をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。
LCMS(ESI)m/z、516.23[M+H]、t=3.06分。
中間体123
前のステップからの粗中間体122を、アセトニトリル(0.5mL)および水(0.5mL)に溶解させた。モルホリン(19μL、0.22mmol)および炭酸水素ナトリウム(36.5mg、0.43mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物をジクロロメタン(20mL)および水(20mL)に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(12gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体123(68.1mg、55%(3ステップ))を明るいオレンジ色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、567.32[M+H]、t=2.92分。
化合物142
中間体123(20.0mg、35.0μmol)のMeOH(700μL)溶液に、tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート塩酸塩(73.7mg、0.35mmol)およびトリエチルアミン(98.0μL、0.70mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。4NのHClのジオキサン溶液(1.00mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。4.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物142(9.5mg、43%)を白色の固体である塩酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.58−7.33 (m, 3H), 6.30 (br s, 1H), 6.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.55−4.32 (m, 5H), 4.11−3.85 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.84 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.22 (br s, 1H), 2.09 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.46−1.07 (m, 2H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、603.40[M+H]、t=1.89分。
HPLC t(分)、純度%:3.05、93%。
=0.50(10%メタノール/CHCl)。
化合物143
中間体123(10.0mg、18μmol)のMeOH(360μL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(16.8mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン(50.0μL、0.36mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物143(5.1mg、40%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.58−7.31 (m, 3H), 6.22 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02−3.80 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.56 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.27−2.16 (m, 1H), 2.09 (br t, J = 13.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.38−1.23 (m, 1H), 1.22−1.09 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。
LCMS(ESI)m/z、588.43[M+H]、t=2.14分。
HPLC t(分)、純度%:3.67、99%。
=0.50(EtOAc)。
化合物144
化合物92(50.0mg、0.10mmol)のジクロロメタン(500μL)溶液に、アルゴン雰囲気下でジヒドロフラン−2,5−ジオン(10mg、0.10mmol)およびDMAP(1.2mg、0.01mmol)を室温で加えた。20分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物144(35.6mg、57%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.64 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.10 (br s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.76−4.59 (m, 2H), 4.34 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.27−3.04 (m, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.72−2.56 (m, 4H), 2.39 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08−1.95 (m, 1H), 1.84−1.58 (m, 2H), 1.58−1.39 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、619.37[M+H]、t=2.77分。
HPLC t(分)、純度%:4.28、99%。
=0.50(10%メタノール/CHCl)。
中間体124
ピラゾリジン二塩酸塩(14.5mg、0.10mmol)および炭酸水素ナトリウム(16.8mg、0.20mmol)を、アセトニトリル(0.50mL)および水(0.50mL)中の中間体56(50mg、0.10mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体124(37.4mg、57%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、538.31[M+H]、t=2.90分。
HPLC t(分)、純度%:4.74、99%。
=0.65(EtOAc)。
化合物145
中間体124(37.0mg、0.07mmol)のMeOH(1.4mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(64.0mg、0.70mmol)およびトリエチルアミン(192μL、1.40mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。14時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物145(6.3mg、14%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.48 (br s, 2H), 7.37 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.47−4.18 (m, 8H), 3.56−3.42 (m, 1H), 3.20 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.54 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46−2.32 (m, 1H), 2.24 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18−1.99 (m, 1H), 1.85−1.47 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、559.42[M+H]、t=2.06分。
HPLC t(分)、純度%:3.57、99%。
=0.60(10%メタノール/CHCl)。
化合物146
中間体73(50mg、0.10mmol)のDMF(1.00mL)溶液に、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン(88mg、1.04mmol)およびCsCO(677mg、2.08mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物146(10.7mg、16%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 9.25 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.24−3.11 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19 − 2.01 (m, 2H), 1.87−1.34 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、531.40[M+H]、t=1.90分。
HPLC t(分)、純度%:3.47、91%。
中間体125
(1R,4R)−tert−ブチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(50mg、0.10mmol)および炭酸水素ナトリウム(16.8mg、0.20mmol)を、アセトニトリル(0.50mL)および水(0.50mL)中の中間体56(50mg、0.10mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。3.5時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体125(43.1mg、65%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、664.37[M+H]、t=3.05分。
HPLC t(分)、純度%:5.30、99%。
化合物147
中間体125(43.1mg、65.0μmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(60.0mg、0.65mmol)およびトリエチルアミン(181μL、1.30mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。11時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。45分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物147(18.6mg、41%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.48 (br s, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 6.00 (br s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.27−4.00 (m, 2H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.61−2.51 (m, 2H), 2.40 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.16−1.98 (m, 1H), 1.84−1.52 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、585.46[M+H]、t=1.66分。
HPLC t(分)、純度%:2.59、96%。
化合物148
中間体73(24.3mg、50.0μmol)のMeOH(250μL)溶液に、tert−ブチル−(1R,5S,6S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルカルバメート(10mg、50.0μmol)およびトリエチルアミン(14μL、0.10mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。40分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物148(26.9mg、82%)を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.66 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.11 (br s, 2H), 4.15 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.23−3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78−2.62 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.07−1.91 (m, 2H), 1.82−1.36 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、546.40[M+H]、t=1.94分。
HPLC t(分)、純度%:3.44、97%。
化合物149
中間体73(30.0mg、62.0μmol)のMeOH(1mL)溶液に、(R)−2−アミノプロパン−1−オール(48.0μL、0.62mmol)およびトリエチルアミン(174μL、1.25mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。11時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物149(10.5mg、32%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.12 (br s, 2H), 4.37−4.23 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25−3.15 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.40 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08−1.95 (m, 2H), 1.84−1.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、521.13[M+H]、t=2.69分。
HPLC t(分)、純度%:3.93、96%。
=0.35(EtOAc)。
化合物150
中間体73(30.0mg、62.0μmol)のMeOH(1mL)溶液に、2−(メチルアミノ)エタノール(48.0μL、0.62mmol)およびトリエチルアミン(174μL、1.25mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。11時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物150(15.1mg、48%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.14 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.84 (br t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.67 (br t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.24−3.18 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.10−1.95 (m, 1H), 1.83−1.65 (m, 2H), 1.62−1.39 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、521.15[M+H]、t=2.75分。
HPLC t(分)、純度%:4.27、87%。
=0.40(EtOAc)。
化合物151
中間体73(30.0mg、62.0μmol)のMeOH(1mL)溶液に、(R)−tert−ブチル−ピロリジン−3−イルメチルカルバメート(146mg、0.62mmol)およびトリエチルアミン(174μL、1.25mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。12時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物151(40.0mg、98%)を淡黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.67 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.11 (br s, 2H), 4.05−3.75 (m, 3H), 3.57 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.26−3.15 (m, 1H), 3.14−3.05 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.68−2.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31−2.19 (m, 1H), 2.11−1.96 (m, 2H), 1.90−1.36 (m, 5H)。
LCMS(ESI)m/z、546.19[M+H]、t=1.95分。
HPLC t(分)、純度%:3.39、98%。
中間体126
中間体72(100.0mg、0.35mmol)のMeOH(1.74mL)溶液に、(S)−ピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(459mg、3.48mmol)およびトリエチルアミン(970μL、6.96mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却すると、この時点で固体沈殿物が形成された。固体を真空濾過によって集め、中間体126(75mg、70%)を灰色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、311.19[M+H]、t=1.63分。
化合物152
中間体126(45.0mg、0.15mmol)のジクロロメタン(725μL)溶液に、トリエチルアミン(50μl、0.36mmol)を加え、続いて3−メチルベンゾイルクロリド(21μL、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。15分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物152(42.4mg、68%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.26 (s, 1H), 7.45−7.13 (m, 4H), 6.14−5.91 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.96−3.87 (m, 2H), 3.86−3.78 (m, 1H), 3.41 (五重線, J = 6.5 Hz, 1H), 3.20−2.96 (m, 1H), 2.58−2.21 (m, 9H), 2.01−1.80 (m, 2H), 1.79−1.46 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、429.22[M+H]、t=2.73分。
HPLC t(分)、純度%:4.32、99%。
=0.30(EtOAc)。
化合物153
HATU(59.0mg、0.16mmol)を、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(34mg、0.14mmol)のDMF(645μL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体126(40mg、0.13mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(45μL、0.32mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。19時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物153(47.4mg、68%)を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.67−7.36 (m, 4H), 6.18−5.94 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.98−3.88 (m, 2H), 3.88−3.79 (m, 1H), 3.43 (五重線, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17−2.93 (m, 1H), 2.54−2.22 (m, 6H), 2.00−1.82 (m, 2H), 1.78−1.50 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、430.19[M+H]、t=2.35分。
HPLC t(分)、純度%:2.93、98%。
中間体127
(R)−2−メチルピペラジン(12mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物127(73.4mg、90%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、566.13[M+H]、t=1.90分。
化合物154
中間体127(73mg、0.11mmol)のMeOH(1.20mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(112mg、1.20mmol)およびトリエチルアミン(335μL、2.40mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物154(58.6mg、77%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.50 (br s, 2H), 7.41 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.69−4.47 (m, 2H), 4.35 (br t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.77−3.63 (m, 1H), 3.6−3.39 (m, 3H), 3.25−3.11 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.62−2.47 (m, 2H), 2.46−2.30 (m, 1H), 2.25−2.00 (m, 2H), 1.83−1.55 (m, 4H), 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、587.15[M+H]、t=1.86分。
HPLC t(分)、純度%:2.61、94%。
中間体128
(S)−2−メチルピペラジン(12mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物128(51.0mg、63%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、566.13[M+H]、t=1.90分。
化合物155
中間体128(51mg、75μmol)のMeOH(1.20mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(112mg、1.20mmol)およびトリエチルアミン(335μL、2.40mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。7時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物155(24.7mg、77%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.50 (br s, 2H), 7.42 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.12−4.77 (m, 1H), 4.69−4.42 (m, 1H), 4.33 (br t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.77−3.63 (m, 1H), 3.63 − 3.37 (m, 4H), 3.14−2.95 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62−2.47 (m, 2H), 2.46−2.30 (m, 1H), 2.25−2.00 (m, 2H), 1.83−1.55 (m, 4H), 1.41 (br s, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、587.14[M+H]、t=1.87分。
HPLC t(分)、純度%:2.60、99%。
中間体129
tert−ブチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(24mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。5時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物129(64.0mg、80%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、666.14[M+H]、t=3.06分。
化合物156
中間体129(64.0mg、0.10mmol)のMeOH(1.20mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(112mg、1.20mmol)およびトリエチルアミン(335μL、2.40mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。7時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。20分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物156(17.2mg、24%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): 7.58−7.43 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.42−4.25 (m, 6H), 3.85 (br s, 2H),, 3.68 (br s, 2H), 3.49−3.41 (m, 2H), 3.19−3.01 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.57 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.39 (五重線, J = 5.7 Hz, 2H), 2.26−2.04 (m, 3H), 1.86−1.53 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、587.11[M+H]、t=1.63分。
HPLC t(分)、純度%:2.53、98%。
中間体130
中間体72(100.0mg、0.35mmol)のMeOH(1.74mL)溶液に、(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(648mg、3.48mmol)およびトリエチルアミン(970μL、6.96mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体130(169mg、95%)をオレンジ色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z、401.23[M+H]、t=1.86分。
化合物157
中間体130(20.0mg、0.05mmol)のジクロロメタン(500μL)溶液に、トリエチルアミン(28μl、0.20mmol)を加え、続いて3−メチルベンゾイルクロリド(7μL、50μmol)を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(12gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。20分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物157(16.8mg、63%)を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.29 (s, 1H), 7.44−7.17 (m, 4H), 6.06 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.06−3.93 (m, 3H), 3.92−3.76 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.53−2.23 (m, 6H), 2.21−2.07 (m, 1H), 2.02−1.80 (m, 1H), 1.56 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、419.16[M+H]、t=1.89分。
HPLC t(分)、純度%:2.99、97%。
=0.20(20%メタノール/CHCl)。
化合物158
中間体130(20.0mg、0.05mmol)のジクロロメタン(500μL)溶液に、トリエチルアミン(28μl、0.20mmol)を加え、続いて2−メチルベンゾイルクロリド(7μL、50μmol)を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。2.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(12gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。20分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物158(24.6mg、92%)を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.29 (br s, 1H), 7.38−7.16 (m, 4H), 6.13 (br dd, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J = 15.5 Hz, 1H), 4.06−3.93 (m, 4H), 3.91−3.75 (m, 3H), 3.26−2.99 (m, 2H), 2.57−2.36 (m, 6H), 2.20−2.09 (m, 1H), 1.99−1.82 (m, 1H), 1.79−1.44 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、419.17[M+H]、t=1.86分。
HPLC t(分)、純度%:2.96、98%。
=0.20(20%メタノール/CHCl)。
中間体131
2−(トリフルオロメチル)ピペラジン(18.5mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。20時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体131(31.1mg、35%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、620.09[M+H]、t=2.83分。
化合物159
中間体131(31.1mg、50μmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(23mg、0.25mmol)およびトリエチルアミン(70μL、0.5mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。20時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物159(17.4mg、46%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 2H), 7.40 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.02−4.89 (m, 1H), 4.65−4.46 (m, 2H), 4.35 (br t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.23−4.00 (m, 2H), 3.93−3.76 (m, 2H), 3.23−3.09 (m, 2H), 3.03 (br s, 3H), 2.55 (五重線, J = 7.9 Hz, 2H), 2.49−2.29 (m, 1H), 2.26−1.95 (m, 2H), 1.82 − 1.53 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、641.12[M+H]、t=2.44分。
HPLC t(分)、純度%:3.16、98%。
化合物160
HATU(85.8mg、0.23mmol)を、3,5−ジメチル安息香酸(21.7mg、0.21mmol)のDMF(1.00mL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体130(75mg、0.19mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(39.3μL、0.28mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。17時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物160(88.8mg、87%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.19−7.02 (m, 3H), 6.05 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.06−3.91 (m, 3H), 3.91−3.78 (m, 2H), 3.68−3.55 (m, 1H), 3.25−3.09 (m, 1H), 3.07−2.91 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38−2.21 (m, 6H), 2.20−2.09 (m, 1H), 2.00−1.81 (m, 1H), 1.78−1.48 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、433.12[M+H]、t=1.93分。
HPLC t(分)、純度%:3.20、94%。
化合物161
HATU(85.8mg、0.23mmol)を、2,5−ジメチル安息香酸(21.7mg、0.21mmol)のDMF(1.00mL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体130(75mg、0.19mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(39.3μL、0.28mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。17時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製した。トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物161(45mg、44%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.21−7.01 (m, 3H), 6.05 (br s, 1H), 5.13−4.97 (m, 1H), 4.65−4.45 (m, 1H), 3.98 (見かけq, J = 8.5 Hz, 3H) , 3.91−3.76 (m, 2H), 3.67−3.53 (m, 1H), 3.25−2.89 (m, 2H), 2.57−2.20 (m, 9H), 2.21−2.09 (m, 1H), 1.98−1.79 (m, 1H), 1.79−1.45 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、433.14[M+H]、t=1.90分。
HPLC t(分)、純度%:3.10、98%。
中間体132
(R)−2−(フルオロメチル)ピペラジン(20.0mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。22時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体132(79.1mg、95%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、584.05[M+H]、t=1.96分。
化合物162
中間体132(79.1mg、0.11mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(71.1mg、0.76mmol)およびトリエチルアミン(1.06mL、7.60mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。17時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物162(20.3mg、25%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.50 (br s, 2H), 7.43 (br s, 1H), 6.15−5.93 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.81−4.66 (m, 3H), 4.63−4.48 (m, 1H), 4.31 (br s, 4H), 4.04−3.85 (m, 1H), 3.69−3.36 (m, 7H), 3.00 (br s, 3H), 2.54 (五重線, J = 8.3 Hz, 2H), 2.45−2.27 (m, 1H), 2.24−2.04 (m, 1H), 1.85−1.46 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、605.38[M+H]、t=1.88分。
HPLC t(分)、純度%:2.63、97%。
中間体133
(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(20.0mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体133(75.0mg、90%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、580.35[M+H]、t=1.93分。
化合物163
中間体133(75.0mg、0.11mmol)のMeOH(1.00mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(71.1mg、0.76mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.20mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物163(41.1mg、52%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 2H), 7.41 (br s, 1H), 6.31−6.12 (m, 1H), 6.11−5.94 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.08−4.90 (m, 1H), 4.79−4.61 (m, 1H), 4.59−4.43 (m, 1H), 4.36 (br s, 4H), 3.79−3.61 (m, 2H), 3.24−2.91 (m, 6H), 2.56 (五重線, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45−2.27 (m, 1H), 2.25−2.04 (m, 1H), 1.88−1.52 (m, 4H), 1.41 (br s, 6H)。
LCMS(ESI)m/z、601.42[M+H]、t=1.85分。
HPLC t(分)、純度%:2.69、98%。
=0.45(10%メタノール/CHCl)。
化合物164
中間体56((S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド)(100mg)をMeCN(1.5mL)に溶解させた。エチル4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(114mg)およびNEtを加え、pHを>9に調節した。室温で15分間撹拌し、続いてアゼチジン(1ml)を加え、室温で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をTHF(3ml)およびヒドラジン(1ml)に溶解させた。溶液を2時間加熱還流させた。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物164(40mg、40%収率)を得た。
エチル4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレートを、WO2005/77918A1に従って調製した。
LCMS(ESI)m/z、656.19[M+H]、t=1.87分。
化合物165
中間体56((S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド)(200mg)をMeCN(1.5mL)に溶解させた。N−メチルピペラジン(65mg)およびNEtを加え、pHを>9に調節した。室温で15分間撹拌し、続いてアゼチジン(1ml)を加え、室温で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物165(18.2mg、約20%収率)を得た。
LCMS(ESI)m/z、587.4[M+H]、t=1.6分。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.76 (bs, 2H), 7.69 (bs, 1H), 6.03 (bs, 1H), 6.23 (bs, 1H), 6.16 (bs, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 4.36−4.31 (m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 3.68 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 3.13 (bs, 1H), 2.71−2.62 (m, 7H), 1.95 (bs, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.53 (bs, 2H)。
化合物166
中間体56((S)−N−(4−クロロ−2−(2−(5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド)(270mg)をMeCN(1.5mL)に溶解させた。N−2−フルオロエチル−ピペラジン(92mg)およびNEtを加え、pHを>9に調節した。室温で55分間撹拌し、続いてアゼチジン(1ml)を加え、室温で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物166(41mg、12%収率)を得た。
LCMS(ESI)m/z、619.24[M+H]、t=1.83分。
化合物167
中間体73(150mg)をMeCN(1.5mL)に溶解させた。エチル4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(200mg)およびNEtを加え、pHを>9に調節した。70℃で1時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、フタレート保護された中間体(20mg)を得た。MeOH中の0.2Mのヒドラジン中で室温にて4時間撹拌することによって、脱保護を達成した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物167(12.9mg、7%)を得た。
LCMS(ESI)m/z、562.2[M+H]、t=2.18分。
中間体134
DMF(1mL)中の5−ブロモ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(66mg、0.22mmol)をHATU(100mg、0.26mmol)で処理し、2時間撹拌した。溶液を中間体72(50mg、0.17mmol)およびトリエチルアミン(61μL、0.44mmol)で処理し、一晩撹拌した。溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、HO(3×10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO)、中間体134を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
化合物168
MeOH(2mL)中の中間体134(50mg、0.17mmol)を3−ヒドロキシ−アゼチジン(190mg、1.7mmol)およびトリエチルアミン(485μL、3.5mmol)で処理し、70℃で18時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物168(20mg、98%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.66 (br s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.04 (br s, 3H), 2.39 (見かけd, J = 12.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.18 (m, 1H)。
LC−MS(ESI)m/z、563[M+H]、t=2.37分。
HPLC t(分):3.86。
化合物169
MeOH(150mL)中の中間体173(6.5g、15.3mmol)を3−(S)−Boc−アミノピロリジン(7.1g、38.2mmol)およびトリエチルアミン(21mL、153mmol)で処理し、70℃で18時間撹拌した。溶液を濃縮し、EtOAc(200mL)に懸濁させた。溶液をHO(100mL)および飽和NaCl溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO)。濃縮した固体(約500mg)をDCM(1.75mL)に懸濁させ、4NのHCl/ジオキサン(150μL)で処理し、10分間撹拌した。懸濁液を濃縮し、MeOH(2mL)に再懸濁させ、40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%NHOH/HO勾配)で処理し、化合物169(400mg、97%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.45 (br m, 1H), 7.26 (br m, 1H), 7.22 (br m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.00 (m 3H), 3.85 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (br m, 2H), 1.53 (br m, 3H), 1.42 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、476[M+H]、t=1.66分。
HPLC t:2.99分。
化合物170
DCM(1mL)中の化合物92(50mg、0.1mmol)をデス−マーチンペルヨージナン(123mg、0.29mmol)で処理し、3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物170(10mg、20%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (見かけd, J = 7.7 Hz 1H), 7.18 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.35 (見かけd, J = 7.6 Hz, 3H), 4.30 (見かけd, J = 7.6 Hz, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.63 (br m, 3H), 1.45 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、518[M+H]、t=2.88分。
HPLC t:4.78分。
化合物171
DCM(1mL)中の化合物92(25mg、0.05mmol)を、(S)−プロリン(8mg、0.053mmol)、EDCI(20mg、0.11mmol)、およびDMAP(3mg、0.025mmol)で処理し、3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物171(20mg、66%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.61 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.43 (br m, 3H), 6.05 (br m, 2H), 5.51 (br m, 2H), 4.75 (br m, 3H), 4.61 (br m, 2H), 4.37 (br m, 3H), 4.14 (br m, 2H), 3.43 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.55 (br m, 3H), 1.23 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、617[M+H]、t=1.82分。
HPLC t:3.61分。
化合物172
DCM(2mL)中の化合物92(50mg、0.10mmol)をグリシン(8mg、0.11mmol)、EDCI(40mg、0.22mmol)、およびDMAP(6mg、0.05mmol)で処理し、3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物172(36mg、65%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.63 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1 H), 7.64 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.14 (, m, 2H), 5.45 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、577[M+H]、t=1.84分。
HPLC t:3.47分。
化合物173
MeOH(2mL)中の中間体56(105mg、0.21mmol)をNaHCO(175mg、2.1mmol)および1−メチル−1,4−ジアゼパン(23μL、0.20mmol)で処理し、3時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮し、次いでMeOH(2mL)に懸濁させ、アゼチジン・HCl(100mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(300μL、2.1mmol)で処理した。溶液を70℃で18時間撹拌し、次いで濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物173(11mg、9%)を白色の固体として得る。
LC−MS(ESI)m/z、602[M+H]、t=1.78分。
HPLC t:2.57分。
中間体135
THF(40mL)中のN−Boc−アゼパン−2−カルボン酸(5.03g、20.7mmol)をCsCO(7.08g、21.7mmol)およびMeI(2.16mL、34.6mmol)で処理し、18時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、HO(10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO)、中間体135を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 4.57 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.34 (m, 1H)。
中間体136
THF(30mL)中のMeCN(2mL、38mmol)を−78℃に冷却し、BuLi(2.5M、8mL、20)を滴下して処理した。混合物を30分間撹拌し、次いで、THF(30mL)中の中間体135(4.98g、19.4mmol)を15分に亘り滴下して処理した。混合物を1時間撹拌し、次いでTHF(30mL)中のAcOH(6mL)で処理した。混合物を濃縮し、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、HO(10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄する。溶液を乾燥させ(MgSO)、濃縮し、EtOH/HO(3:1、60mL)に懸濁し、NHNH・AcOH(2.27g、24mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、HO(10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO)、80gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、中間体136(3.5g、65%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、281[M+H]、t=1.90分。
HPLC t:3.10分。
中間体137
DMF(12mL)中の中間体136(1030mg、3.7mmol)を、THF(30mL)中の(E)−エチル3−エトキシ−2−メチルアクリレート(958mg、5.5mmol)およびCsCO(1.8g、5.5mmol)で15分に亘り処理した。混合物を130℃で加熱し、18時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過し、80gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、中間体137(525mg、41%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、347[M+H]、t=2.30分。
HPLC t:4.12分。
中間体138
POCl(6mL)中の中間体137(550mg、1.6mmol)を100℃で加熱し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体138を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
中間体139
DMF(4mL)中の5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(258mg、1.03mmol)をHATU(453mg、1.19mmol)で処理し、2時間撹拌した。溶液を中間体138(239mg、0.80mmol)およびトリエチルアミン(277μL、2.0mmol)で処理し、一晩撹拌した。溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、HO(3×10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO)、24gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、中間体139(120mg、30%)を白色の固体として得た。
化合物174
MeOH(1mL)中の中間体139(25mg、0.05mmol)を3−ヒドロキシ−アゼチジン(27mg、0.25mmol)およびトリエチルアミン(70μL、0.50mmol)で処理し、70℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物174(11mg、41%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 8.46 (見かけt, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 3.85−4.75 (複雑m, 6H), 3.10 (見かけt, J = 16 Hz, 1H), 2.84 (見かけd, J = 9.2 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.26 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、534[M+H]、t=1.80分。
HPLC t:2.82分。
化合物175
化合物56の調製について記載したのと同じ手順を使用した。175を白色の粉末(7.9mg、22%)として単離した。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 7.55−7.38 (m, 3H), 6.35−6.02 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.45−4.25 (m, 6H), 3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20−2.95 (m, 11H), 2.57 (m, 2H), 2.35−2.10 (m, 2H), 1.85−1.65 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):589.2[M+H]
中間体140
中間体39(191mg、0.608mmol)をEtOH(10mL)に溶解させた。ジエチルメチルマロネート(207μL、1.22mmol)、およびEtOH(454μL、1.217mmol)中の21重量%のNaOEtを加え、反応混合物を90℃で4時間撹拌した。さらなるジエチルメチルマロネート(207μL、1.22mmol)を加え、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。HCl水溶液を加え、3〜4のpHを得て、次いで減圧下で濃縮した。このように得られた材料をEtOAcに溶解させ、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機物を無水NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体140(115mg、48%)を得た。
LC/MS(m/z):397.0[M+H]
化合物176
中間体140をジオキサン中の4NのHCl(3mL)と混合し、30分間撹拌した。減圧下で濃縮し、固体を得た。残渣をPOCl(5mL)と混合し、80℃で16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をACNに溶解させ、氷浴中で撹拌した。少量のMeOHを加え、15分間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、氷浴中で撹拌した。亜鉛末(100mg)を加えた。30分間撹拌した。HOAc(50μL)を加え、30分間撹拌した。固体を濾別し、MeOHで洗浄した。減圧下で濃縮した。無水THFに溶解させ、固体NaHCOを加えた。5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド(50mg)を加え、2時間撹拌した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製した。
材料をMeOH(1mL)に溶解させた。(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン(60mg)およびTEA(100μL)を加えた。70℃で3時間撹拌した。減圧下で濃縮した。EtOAcに溶解させ、5%クエン酸水溶液で洗浄した。有機物を無水NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製した。
材料をジオキサン中の4NのHCl(2mL)に溶解させ、30分間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取HPLCで精製し、化合物176(1.3mg、0.6%)を得た。
H NMR (400MHz, CDOD): δ 8.57−8.35 (m, 1 H), 7.75−7.46 (m, 3H), 7.25−6.90 (m, 4H), 6.30 (m, 1H), 5.95−5.70 (m, 1H), 5.25−5.13 (m, 1H), 4.41−4.25 (m, 1H), 3.92−3.70 (m, 4H), 3.55−3.45 (m, 1H ), 3.05−2.98 (m, 3H), 2.42−2.35 (m, 4H), 2.18−2.05 (m, 1H)。
LC/MS(m/z):580.3[M+H]
中間体141
EtOH(10mL)中の中間体136(1010mg、3.6mmol)を、マロン酸ジメチル(825μL、7.2mmol)およびNaOEt(EtOH中21%、2.69mL、7.2mmol)で処理した。溶液を80℃に18時間加熱し、次いでAcOH(825μL、14.4mmol)で処理した。溶液を濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈した。溶液をHO(10mL)および飽和NaCl(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO)、80gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、中間体141(670mg、54%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、349[M+H]、t=2.17分。
HPLC t:3.54分。
中間体142
中間体141(550mg、1.6mmol)をPOCl(6mL)で処理し、溶液を80℃に3時間加熱した。溶液を濃縮し、中間体142を黒色の油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
中間体143
THF(20mL)中の中間体142(246mg、0.69mmol)を、NaHCO(1.44g、17.2mmol)およびモルホリン(62μL、0.71mmol)で処理した。溶液を18時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。混合物を40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサン勾配)で処理し、中間体143を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、567[M+H]、t=2.58分。
中間体144
DCM(7mL)中の中間体143(231mg、0.69mmol)を、TEA(201μL、1.44mmol)および5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド(193mg、0.72mmol)で処理した。溶液を18時間撹拌し、濃縮した。混合物を40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、中間体144を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、567[M+H]、t=2.58分。
化合物177
MeOH(1mL)中の中間体144(33mg、0.06mmol)を、TEA(100μL、0.6mmol)およびアゼチジン・HCl(27mg、0.29mmol)で処理した。溶液を70℃で18時間撹拌し、濃縮した。混合物を分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物177(23mg、69%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.17 (見かけd, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.28 (m, 7 H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.13 (見かけt, J = 12.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (br m, 5H), 1.34−1.94 (br m, 12H)。
LC−MS(ESI)m/z、589[M+H]、t=2.21分。
HPLC t(分):3.61。
化合物178
MeOH(1mL)中の中間体144(50mg、0.09mmol)を、TEA(125μL、0.9mmol)およびBOC−アゼチジン・HCl(76mg、0.4mmol)で処理した。溶液を70℃で2時間撹拌し、濃縮した。固体を4NのHCl/ジオキサン(2mL)で処理し、30分間撹拌する。混合物を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物178(21mg、40%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.40 (見かけd, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (m, 4H), 4.45 (見かけd, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 (m, 6H), 3.99 (m, 1H), 3.90 (m, 6H), 3.71 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.25 (見かけt, J = 11.6 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.43−1.98 (br m, 12H)。
LC−MS(ESI)m/z、604[M+H]、t=1.70分。
HPLC t(分):3.08。
中間体145
DMSO(7mL)および水(0.3mL)中のtert−ブチル2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(955mg、5.64mmol)の溶液を、0℃に冷却した。NBS(1.51g、8.44mmol)を8分に亘りゆっくりと加え、次いで反応混合物を室温に温めた。4時間後、混合物を100mLの氷冷水に注ぎ、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機物を100mLの水および100mLのブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体145(1.48g、99%)を黄色のフィルムとして得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 4.46 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 5.2Hz, 13 Hz), 3.81 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
中間体146
中間体145(467mg、1.75mmol)のメタノール(7mL)溶液に0℃で、1.0NのNaOH水溶液(2.4mL、2.4mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で濃縮し、20mLの水を加えた。水溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機物を50mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体146(1.48g、99%)を無色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 3.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz), 3.65 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)
中間体147
ジエチルアルミニウムシアニドのトルエン(1.0M、3.3mL、3.3mmol)溶液を、中間体146(298mg、1.61mmol)のトルエン(9mL)溶液に室温でゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を、NaOH(aq)の1.0N溶液をゆっくりと加えることによって注意深くクエンチし(注意:発熱性)、次いで15mLの水で希釈した。水溶液を酢酸エチル(2×60mL)で抽出し、合わせた有機物を水(2×60mL)および60mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体147(314mg、85%)を淡黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 4.63 (m, 1H), 3.80−3.61 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.64 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H)
化合物179
トリフルオロ酢酸(3.6mL、47.6mmol)を、tert−ブチル3−シアノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(287mg、1.36mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で2時間乾燥させ、茶色のフィルムを得た。これを中間体73(320mg、0.664mmol)と合わせ、固体を24mLの無水メタノールに溶解させた。この混合物に、トリエチルアミン(0.28mL、2.01mmol)を加え、混合物を75℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物179(2つのtrans異性体の混合物)(200mg、45%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.68−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2528ClNSの必要値:558.16。実測値558.36。
HPLC Tr(分)、純度%:6.54、95%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
化合物180
市販の(+/−)cisおよびtrans tert−ブチル3−シアノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(129mg、0.87mmol)のジオキサン溶液、およびジオキサン中の4NのHCl(4.2mL)を18時間撹拌した。減圧下での濃縮による溶媒の除去の後、このように得られた残渣を、化合物179の上述の例に従って、中間体73(41.4mg、0.0858mmol)およびトリエチルアミン(0.23mL、1.66mmol)で処理した。分取HPLCによる精製(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって、凍結乾燥の後、化合物180(異性体の混合物)(32mg、55%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52−7.41 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.77−1.25 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2528ClNSの必要値:558.16。実測値558.35。
HPLC Tr(分)、純度%:6.45、6.58、99%、4種のジアステレオマーの混合物として。
中間体148
塩化tert−ブチルジメチルシリル(783mg、5.19mmol)を、(+/−)cisおよびtrans tert−ブチル3−シアノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1.00g、4.72mmol)およびイミダゾール(390mg、5.73mmol)のDMF(5mL)溶液に室温で加えた。一晩撹拌した後、TLCは、出発物質のほぼ完全な消費を示した。反応混合物を50mLの水/ブライン(1:1)に注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機物を100mLの水、次いで100mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)によって精製し、所望の(+/−)cis−異性体中間体148を白色の固体(664mg、43%)として、および(+/−)trans異性体を透明な油の副生成物(778mg、51%)として得た(WO2006 066896A2)。
H−NMR: cis (+/−) 異性体 (CDCl, 400 MHz): δ 4.48 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.51−3.27 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.13 (s, 3H)。
中間体149
トリフルオロ酢酸(3.6mL、47.6mmol)を、中間体148の異性体(620mg、1.90mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に加えた。4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で2時間乾燥させ、中間体149を透明な油(異性体の混合物)(633mg、98%)として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 9.65 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.37−3.31 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.17 (s, 3H)。
中間体150
化合物179の手順に従って、24mLの無水THF中の中間体149(367mg、0.761mmol)および中間体73(620mg、1.82mmol)から開始して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜50%酢酸エチル)後に中間体150を白色の固体(289mg、57%、示した2種の異性体の混合物)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C3142ClNSSiの必要値:672.25。実測値672.46。
化合物181
TBAFのTHF(1.0M、0.6mL、0.6mmol)溶液を、中間体150(258mg、0.384mmol)のTHF(5mL)溶液に室温でゆっくり加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜75%酢酸エチル)によって精製し、化合物181を白色の固体(示した+/−cis異性体)(98mg、46%)として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.53−7.39 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.61−3.27 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.70−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2528ClNSの必要値:558.16。実測値558.35。
HPLC Tr(分)、純度%:2種のジアステレオマーの混合物として99%。
中間体151
アジ化ナトリウム(281mg、4.32mmol)を、ジオキサン(6mL)および水(1mL)中の中間体146(276mg、1.49mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を0℃にさらに冷却し、10mLの水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機物を50mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体151(318mg、85%)を透明な黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H NMR (CDCl, 400MHz): δ 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.46 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)
化合物182
トリフルオロ酢酸(3.3mL、42.7mmol)を、中間体151(270mg、1.18mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で2時間乾燥させ、茶色のフィルムを得た。これを中間体73(230mg、0.477mmol)と合わせ、固体を14mLの無水メタノールに溶解させた。この混合物にトリエチルアミン(0.33mL、2.36mmol)を加え、混合物を75℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜80%酢酸エチル)によって精製し、化合物182(222mg、82%)を白色の固体である2つのtrans異性体の混合物として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.50 (s, 1H), 7.54−7.30 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00−3.83 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.55−1.15 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2428ClNSの必要値:574.17。実測値574.45。
HPLC Tr(分)、純度%:6.67、99%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
化合物183
トリフェニルホスフィン(201mg、0.767mmol)を、化合物182のTHF(9mL)溶液に室温で加えた。2時間後、0.5mLの水を加え、混合物を65℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で濃縮し、残りの残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の10〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物183(trans異性体の混合物)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(35mg、82%)として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.56−7.37 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.69−3.56 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.04−3.02 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.32(s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.68−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2428ClNSの必要値:548.18。実測値548.16。
HPLC Tr(分)、純度%:5.22、99%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
中間体152
メタンスルホニルクロリド(0.08mL、1.04mmol)を、中間体151(200mg、0.876mmol)およびトリエチルアミン(0.16mL、1.14mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に0℃で加えた。室温に温めた後、反応混合物を一晩撹拌し、次いで15mLの水でクエンチした。混合物を分離し、水溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を50mLの水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体152(244mg、91%)を茶色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 4.96 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.80−3.45 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
中間体153
酢酸カリウム(165mg、1.68mmol)を、中間体152(240mg、0.784mmol)のDMF(6mL)溶液に室温で加えた。混合物を75℃で一晩加熱した。LC/MS分析は、酢酸アジドへの約20%の置換を示した。さらなる酢酸カリウム(920mg)を加え、混合物を90℃で一晩加熱した。混合物を50mLの水/ブライン(1:1)に注ぎ、水溶液を酢酸エチル(3×35mL)で抽出した。合わせた有機物を50mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色のフィルムを得た。フィルムをメタノール/THF/水の1:1:1混合物に溶解させ、LiOH−HO(80mg、1.91mmol)を室温で加えた。18時間撹拌した後、混合物を飽和NHCl(aq)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を30mLの水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体153(179mg、50%)を152との約1:1混合物中の茶色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 4.35 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.55−3.33 (m, 4H), 2.13 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)
化合物184
化合物182の合成のための手順に従って、中間体153(166mg、0.727mmol、50%純度)、次いで中間体73(117mg、0.243mmol)およびトリエチルアミン(0.3mL、2.17mmol)から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜70%酢酸エチル)後に、化合物184を白色の固体(100mg、73%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.49 (s, 1H), 7.55−7.38 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.71−1.22 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C2428ClNSの必要値:574.17。実測値574.15。
HPLC Tr(分)、純度%:6.57、90%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
化合物185
化合物185の合成のための手順に従って、化合物184(90mg、0.157mmol)から出発して、凍結乾燥の後、化合物185を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(73mg、70%)として合成した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.52 (m, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.54−7.35 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.96−3.80 (m, 2H), 3.79−3.61 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.72−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2428ClNSの必要値:548.18。実測値548.15。
HPLC Tr(分)、純度%:5.22、99%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
中間体154
中間体152の合成に従って、中間体147(175mg、0.829mmol)から開始して、中間体154を黄色のフィルム(240mg、98%)として合成し、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 5.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
中間体155
3mLのDMF中の中間体154(300mg、1.03mmol)およびアジ化ナトリウム(108mg、1.66mmol)の混合物を、57℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を30mLの冷水でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×50mL)およびブライン(1×500mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮し、中間体155を黄色のクリーム状固体(190mg、95%)として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 6.65 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
中間体156
液体アンモニア(5mL)を、ボンベ器具において−78℃で中間体155(119mg、0.611mmol)に加えた。混合物を80℃にて加圧下で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物は、LC/MSによって完了したことが示された。混合物を蒸発させ、残渣を6mLのTHFに溶解させた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.733mmol)およびCBz−クロリド(0.100mL、0.68mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)によって精製し、中間体156を透明なフィルム(158mg、73%)(異性体の混合物)として得た。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 7.41−7.28 (m, 5H), 5.21 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.78−3.57 (m, 3H), 3.42−3.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
中間体157
化合物182の合成に従って、中間体156(100mg、0.289mmol)、次いで中間体73(92mg、0.191mmol)およびトリエチルアミン(0.081mL、0.578mmol)から開始して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜60%酢酸エチル)後に、中間体157を白色のフィルム(25mg、19%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C3335ClNSの必要値:691.21。実測値691.15。
化合物186
2mLのエタノールおよび0.9mLの酢酸エチル中の中間体157(25mg、0.036mmol)および10%パラジウム担持カーボン(5mg、0.0047mmol)の混合物を、水素雰囲気下にて3時間水素化した。LC/MSは、<3%の変換を示した。水素を除去し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を6mLの酢酸エチル/エタノール(1:1)に溶解させ、新鮮な10%パラジウム担持カーボン(76mg、0.071mmol)を加えた。混合物を水素雰囲気下にて2時間水素化した。水素を除去し、混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残りの残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物186を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(13mg、54%)として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2529ClNSの必要値:557.18。実測値557.07。
HPLC Tr(分)、純度5.56、99%:
中間体158
化合物92(306mg、0.590mmol)およびDMAP(44.1mg、0.361mmol)を、EDCI(235mg、1.23mmol)およびL−バリン(134mg、0.617mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液に室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、中間体158(320mg、76%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C3344ClNSの必要値:718.27。実測値718.52。
化合物187
塩化水素(4N、6mL、24mmol)の溶液を、中間体158(315mg、0.439mmol)のジオキサン(28mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、化合物187を白色の固体であるHCl塩(259mg、90%)として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.60 (s, 3H), 8.51 (s, 1H), 7.53−7.38 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.65−1.20 (m, 4H), 0.99 (m, 6H), 0.86 (m, 1H)。
LCMS m/z[M+H]、C2836ClNSの必要値:618.22。実測値618.41。
HPLC Tr(分)、純度%:5.74、85%。
中間体159
DMF(0.070mL、0.908mmol)を、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(1.01g、4.59mmol)および塩化オキサリル(1.6mL、18.3mmol)の無水ジクロロメタン(11mL)懸濁液にゆっくりと加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させ、中間体159を黄色の固体(987mg、90%)として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H−NMR (CDCl, 400 MHz): δ 10.2 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
中間体160
トリエチルアミン(0.58mL、4.16mmol)を、10mLのジクロロメタン中の中間体159(479mg、2.01mmol)および中間体72(573mg、2.00mmol)の混合物にアルゴン下で0℃にてゆっくりと加えた。3時間後、LC/MSは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させ、中間体160を黄色の固体(924mg、92%)として得て、これを次のステップでそれ以上精製することなく使用した。
LCMS m/z[M+H]、C2124ClNSの必要値:462.13。実測値462.32。
化合物188
トリエチルアミン(0.367mL、2.65mmol)を、メタノール(8mL)中の中間体160(70mg、0.152mmol)および(R)−ピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(175mg、1.32mmol)の混合物に室温で加えた。70℃で一晩加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物188を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(58.9mg、61%)として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84−3.70 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30−2.13 (m, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.57−1.22 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2631ClNSの必要値:522.22。実測値522.37。
HPLC Tr(分)、純度%:6.77、99%。
化合物189
中間体160(75mg、0.163mmol)を使用して、化合物188の手順に従って、凍結乾燥の後、化合物189を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(61mg、63%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.42−7.15 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.69−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2430ClNSの必要値:483.21。実測値483.45。
HPLC Tr(分)、純度%:5.63、97%。
中間体161
化合物188の手順に従って、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜60%酢酸エチル/ヘキサン)後に、中間体161を白色の固体(81mg、82%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C3041ClNSの必要値:612.29。実測値612.22。
化合物190
トリフルオロ酢酸(0.35mL、4.58mmol)を、中間体161(79mg、0.129mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で3時間乾燥させ、化合物190をオフホワイトの固体(76.6mg、95%)であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.97 (m,1H), 3.85 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (m, 3H), 2.05−1.81 (m, 2H), 1.67−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2533ClNSの必要値:512.24。実測値512.20。
HPLC Tr(分)、純度%:5.10、99%。
中間体162
化合物188の手順に従って、中間体162を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、白色の固体(92mg、98%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C2939ClNSの必要値:598.27。実測値598.21。
化合物191
化合物190の手順に従って、3時間後に、化合物191をオフホワイトの固体(88mg、97%)であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.62−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2431ClNSの必要値:498.22。実測値498.13。
HPLC Tr(分)、純度%:5.03、99%。
化合物192
トリエチルアミン(10.0mL、76.6mmol)を、5mLの無水メタノール中のアゼチジン−3−オール塩酸塩(4.2g、38.3mmol)および中間体72(1.1g、3.83mmol)の混合物に室温で加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱し、その後LC/MSは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で濃縮し、残りの残渣をジクロロメタンに懸濁させ、濾過した。処理を2回繰り返し、濾液を濃縮し、固体を得た。固体を最小量のジクロロメタンに溶解させ、一晩撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過し、(S)−1−(6−メチル−2−(ピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アゼチジン−3−オールを蒼白色の固体として単離した(LCMS m/z[M+H]、C1521Oの必要値:288.17。実測値288.20)。
HATU(88mg、0.231mmol)を、5−アミノ−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(47mg、0.204mmol)のDMF(3mL)溶液に加えた。2時間後、上記中間体(55mg、0.203mmol)およびトリエチルアミン(0.060mL、0.433mmol)を逐次的に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を20mLのHOおよび10mLのブラインに注ぎ、30mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物192(41mg、46%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H) 8.44 (m, 1H), 7.24−7.11 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.65−1.11 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2329ClNSの必要値:500.20。実測値500.17。
HPLC Tr(分)、純度%:4.09、88%。
化合物193
モルホリン中間体(モルホリン中間体65の合成の第1のステップにおいて調製)(1.0g、3.11mmol)を15mLのエタノールに溶解させ、密封した反応チューブ中に置いた。アゼチジン(2.1mL、31.1mmol)を加え、チューブを密封し、80℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の20〜50%メタノール)によって精製し、(S)−4−(5−(アゼチジン−1−イル)−2−(ピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリンを固体(850mg、80%)として得た。
LCMS m/z[M+H]、C1826Oの必要値:343.22。実測値343.30。
化合物192の手順に従って、上記中間体((S)−4−(5−(アゼチジン−1−イル)−2−(ピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン)(50mg、0.146mmol)を使用して、化合物193をオフホワイトの固体(41mg、42%)であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.75 (m, 7H), 3.40 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.69−1.28 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2634ClNSの必要値:555.24。実測値555.24。
HPLC Tr(分)、純度%:4.30、96%。
化合物194
モルホリン中間体(モルホリン中間体65の合成の第1のステップにおいて調製)(1.0g、3.11mmol)を15mLのエタノールに溶解させ、密封した反応チューブ中に置いた。アゼチジン(2.1mL、31.1mmol)を加え、チューブを密封し、80℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の20〜50%メタノール)によって精製し、(S)−4−(5−(アゼチジン−1−イル)−2−(ピペリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)モルホリンを固体(850mg、80%)として得た。
LCMS m/z[M+H]、C1826Oの必要値:343.22。実測値343.30。
化合物192の手順に従って、上記中間体(46mg、0.134mmol)を使用して、化合物194をオフホワイトの固体(45mg、50%)であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.77 (m, 6H), 3.37 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.65−1.32 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2735ClNSの必要値:554.24。実測値554.23。
HPLC Tr(分)、純度%:5.34、98%。
化合物195
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、残渣を水で洗浄した後、化合物195を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(31mg、67%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.55−7.27 (m, 3H) 6.15 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85−3.71 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.66−1.20 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2528ClNSの必要値:542.17。実測値542.14。
HPLC Tr(分)、純度%:7.16、92%。
化合物196
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物196を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(45mg、82%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.20 (s, 1H) 8.55 (s, 1H), 7.52−7.38 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.46−2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.67−1.20 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2427ClFSの必要値:553.15。実測値553.13。
HPLC Tr(分)、純度%:7.96、99%。
化合物197
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物197を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(37.5mg、66%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.54−7.35 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.66−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2429ClNSの必要値:549.16。実測値549.10。
HPLC Tr(分)、純度%:5.30、98%。
化合物198
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物198を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(20.4mg、46%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H) 8.44 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 3.85−3.38 (m, 5H), 3.17 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 5H), 1.98−1.80 (m, 2H), 1.67−1.59 (m, 3H), 1.55−1.22 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2531ClNSの必要値:547.18。実測値547.17。
HPLC Tr(分)、純度%:5.78、92%。
化合物199
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物199を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(34mg、56%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.55−7.37 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89−3.72 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35−2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.66−1.23 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2831ClNSの必要値:595.19。実測値595.20。
HPLC Tr(分)、純度%:6.64、99%。
化合物200
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物200を黄色の固体フィルムであるトリフルオロ酢酸塩(11mg、13%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2528ClNSの必要値:542.17。実測値542.11。
HPLC Tr(分)、純度%:7.44、97%。
中間体163
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜50%酢酸エチル)の後、中間体163を白色の固体(79mg、89%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C3140ClNSの必要値:658.25。実測値658.22。
化合物201
化合物190の手順に従って、中間体163(78mg、0.118mmol)から開始して、減圧下で乾燥させた後、化合物201を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(76mg、96%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H) 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.53−7.37 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3. 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.65−1.22 (m, 4H), 1.02 (m, 1H), 0.78 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2632ClNSの必要値:557.20。実測値557.15。
HPLC Tr(分)、純度%:5.60、99%。
中間体164
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))の後、中間体164を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(79mg、89%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C2938ClNSの必要値:632.23。実測値632.52。
化合物202
化合物190の手順に従って、中間体164を使用して、減圧下で乾燥させた後、化合物202を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(69mg、98%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.55−7.38 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.81−3.60 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.04−3.00 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.39−2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08−1.80 (m, 2H), 1.69−1.21 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2430ClNSの必要値:532.18。実測値532.42。
HPLC Tr(分)、純度%:5.28、98%。
中間体165
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜60%酢酸エチル)の後、中間体165を白色の固体(75mg、82%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C3040ClNSの必要値:646.25。実測値646.17。
化合物203
化合物190の手順に従って、中間体165から出発して、減圧下で乾燥させた後、化合物203を、オフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩(72mg、97%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.58 (s, 1H), 7.71 (s, 3H), 7.53−7.30 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.81−3.43 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05−1.71 (m, 4H), 1.67−1.20 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2532ClNSの必要値:546.20。実測値546.10。
HPLC Tr(分)、純度%:5.88、99%。
化合物204
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物204を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(51mg、96%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H), 1.06 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2531ClNSの必要値:531.19。実測値531.14。
HPLC Tr(分)、純度%:6.74、98%。
化合物205
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物205を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(61mg、72%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (d, 1H), 7.52−7.36 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (m, 2H)
LCMS m/z[M+H]、C2630ClNSの必要値:556.18。実測値556.45。
HPLC Tr(分)、純度%:7.29、99%。
化合物206
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物206を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(80mg、89%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) 8.58 (s, 1H), 7.54−7.35 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.85−3.58 (m, 5H), 3.33 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.04−1.73 (m, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.52−1.21 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2938ClNSの必要値:600.24。実測値600.16。
HPLC Tr(分)、純度%:6.35、98%。
化合物207
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物207を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(37mg、85%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.98−1.81 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.57−1.25 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C3033ClNSの必要値:593.20。実測値593.37。
HPLC Tr(分)、純度%:7.77、99%。
化合物208
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物208を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(49mg、84%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.11−3.62 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.91(m, 1H), 1.62−1.23 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C3033ClNSの必要値:609.20。実測値609.16。
HPLC Tr(分)、純度%:7.99、99%。
化合物209
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物209を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(36mg、63%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H) 8.64 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55−7.40 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.92−3.81 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.65−1.22 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2932ClNSの必要値:594.20。実測値594.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.86、98%。
化合物210
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜90%酢酸エチル)後に、化合物210を白色の固体(67mg、86%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.26 (s, 1H) 8.49 (s, 1H), 7.55−7.30 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.97−1.86 (m, 5H), 1.74 (m, 1H), 1.62−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2531ClNSの必要値:547.18。実測値547.11。
HPLC Tr(分)、純度%:6.22、99%。
中間体166
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチル/ヘキサン)後に、中間体166を白色の固体(87mg、81%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C3040ClNSの必要値:662.24。実測値662.19。
化合物211
化合物190の手順に従って、中間体166(85mg、0.128mmol)から開始して、化合物211を、減圧下で乾燥させた後、ピンク色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(48mg、55%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.54−7.38 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.41−2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.97−1.87 (m, 2H), 1.65−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2532ClNSの必要値:562.19。実測値562.17。
HPLC Tr(分)、純度%:5.38、95%。
化合物212
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物212を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(35mg、59%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H) 8.50 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.54−7.38 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.72 (m, 3H), 4.23 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.67−1.18 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2830ClNSの必要値:596.18。実測値596.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.87、99%。
化合物213
化合物188の手順に従って、中間体73(62mg、0.129mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物213を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(45mg、54%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.20 (s, 1H) 8.43 (s, 1H), 7.53−7.37 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.65−1.22 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2429ClNSの必要値:533.17。実測値533.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.45、99%。
中間体167
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜90%酢酸エチル)後に、中間体167を白色の固体(84mg、93%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C2938ClNSの必要値:632.23。実測値632.13。
化合物214
化合物190の手順に従って、中間体167(80mg、0.127mmol)から開始して、減圧下で乾燥させた後、化合物214を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(80mg、98%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.21 (s, 1H) 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 3H), 7.52−7.31 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.71−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2430ClNSの必要値:532.18。実測値532.09。
HPLC Tr(分)、純度%:5.15、99%。
化合物215
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物215を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(64mg、73%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.17 (s, 1H) 8.67 (s, 1H), 7.52−7.37 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.21−3.08 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.88(m, 3H), 1.63−1.22 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2630ClNSの必要値:556.18。実測値556.45。
HPLC Tr(分)、純度%:7.60、97%。
中間体168
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、中間体168を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(86mg、88%)として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C3040ClNSの必要値:646.25。実測値646.46。
化合物216
化合物187の手順に従って、中間体168(78mg、0.120mmol)から開始して、化合物216を白色の固体である塩酸塩(68mg、97%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.18 (s, 1H) 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.55−7.38 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 0.5H), 3.46 (m, 0.5H), 3.22 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.75−1.27 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]、C2532ClNSの必要値:546.20。実測値546.41。
HPLC Tr(分)、純度%:5.50、98%。
化合物217
化合物188の手順に従って、中間体73(61.2mg、0.131mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物217を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(69mg、80%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54−7.37 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.94−1.77 (m, 3H), 1.72−1.25 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]、C2531ClNSの必要値:547.18。実測値547.40。
HPLC Tr(分)、純度%:6.78、99%。
化合物218
化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物218を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩(58mg、67%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.14 (s, 1H) 8.59 (s, 1H), 7.49−7.32 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.97−2.85 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.62−1.18 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2531ClNSの必要値:547.18。実測値547.45。
HPLC Tr(分)、純度%:6.53、99%。
中間体169
2−アミノ−5−クロロ安息香酸(82mg、0.48mmol)、HATU(228mg、0.6mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体130(120mg、0.3mmol)およびトリエチルアミン(0.17ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体169を得た。(収量134mg、81%)。
LCMS m/z[M+H]、C2836ClNの必要値:554.26。実測値554.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.00、98%。
中間体170
中間体169(40mg、0.072mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、シクロプロパンカルボン酸塩化物(9.1mg、0.087mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体170を得た。(収量25mg、64%)。
LCMS m/z[M+H]、C3240ClNの必要値:622.28。実測値622.06。
HPLC Tr(分)、純度%:2.83、98%。
化合物219
中間体170(25mg、0.04mmol)をDCM(0.2ml)に溶解させた。次いで、リン酸(7.9mg、0.08mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で5分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物219を得た。(収量6mg、24%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.34 (bs, 2H), 5.93−5.82 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.91−3.89 (m, 4H), 3.80−3.69 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.06−1.84 (m, 4H), 1.73−1.48 (m, 5H), 0.88−0.80 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2732ClNの必要値:522.23。実測値522.08。
HPLC Tr(分)、純度%:2.02、98%。
中間体171
中間体169(40mg、0.072mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、クロロギ酸メチル(328mg、3.48mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体171を得た。(収量31mg、79%)。
LCMS m/z[M+H]、C3038ClNの必要値:612.26。実測値612.08。
HPLC Tr(分)、純度%:2.96、98%。
化合物220
中間体171(30mg、0.05mmol)をDCM(0.2ml)に溶解させた。次いで、リン酸(9.6mg、0.1mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で5分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物220を得た。(収量16mg、53%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.31−8.21 (m, 1H), 7.33−7.28 (m, 2H), 5.98−5.85 (m, 2H), 3.92−3.88 (m, 4H), 3.77−3.73 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09−2.07 (m, 1H), 1.90 (bs, 1H), 1.64−1.44 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2530ClNの必要値:512.21。実測値512.14。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
中間体172
2−アミノ−5−メチル安息香酸(316mg、2.09mmol)、HATU(992mg、2.61mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体72(500mg、1.74mmol)およびトリエチルアミン(0.7ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体172を得た。(収量320mg、42%)。
LCMS m/z[M+H]、C2022ClNOの必要値:384.15。実測値383.99。
HPLC Tr(分)、純度%:2.00、98%。
中間体173
中間体172(320mg、0.84mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、塩化アセチル(78mg、1.0mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体173を得た。(収量305mg、86%)。
LCMS m/z[M+H]、C2224ClNの必要値:426.16。実測値425.89。
HPLC Tr(分)、純度%:2.40、98%。
化合物221
中間体173(35mg、0.09mmol)をMeOH(5ml)に溶解させた。次いで、3−ヒドロキシアゼチジンHCl塩(100mg、0.9mmol)およびトリエチルアミン(184mg、1.82mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物221を得た。(収量23mg、65%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.75−8.71 (m, 1H), 8.13−7.96 (m, 2H), 7.22−7.05 (m, 2H), 6.20−6.13 (m, 1H), 4.78−4.65 (m, 1H), 4.52−4.43 (m, 2H), 4.18−4.05 (m, 2H), 2.43−2.25 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.75−1.23 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C2530ClNの必要値:463.24。実測値463.03。
HPLC Tr(分)、純度%:2.27、98%。
中間体174
中間体173(30mg、0.06mmol)をMeOH(2ml)に溶解させた。次いで、3−boc−アミノアゼチジン(11mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン(60μl)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、中間体174を得た。(収量30mg、75%)。
LCMS m/z[M+H]、C3039の必要値:562.31。実測値562.16。
HPLC Tr(分)、純度%:2.27、98%。
化合物222
中間体174(10mg、0.018mmol)をDCM(0.2ml)に溶解させた。次いで、リン酸(3.6mg、0.036mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で5分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物222を得た。(収量3.5mg、43%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.72 (bs, 1H), 7.30−7.25 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.63−4.32 (m, 3H), 3.55−3.42 (m, 1H), 3.22−3.13 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34−1.92 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.73−1.56 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C2531の必要値:462.25。実測値462.14。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
中間体175
2−アミノ−5−クロロ安息香酸(343mg、2.0mmol)、HATU(1.22g、3.2mmol)を、無水DMF(5ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体72(400mg、1.6mmol)およびトリエチルアミン(0.9ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体175を得た。(収量320mg、42%)。
LCMS m/z[M+H]、C1919ClOの必要値:404.10。実測値403.99。
HPLC Tr(分)、純度%:2.56、98%。
中間体176
中間体175(30mg、0.07mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、塩化アセチル(8.7mg、0.11mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体176を得た。(収量25mg、76%)。
LCMS m/z[M+H]、C2121Clの必要値:446.11。実測値445.84。
HPLC Tr(分)、純度%:2.43、98%。
化合物223
表題化合物を、化合物222について記載されているのと類似の方法で調製したが、中間体176から出発して、(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを使用した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.28 (bs, 2H), 7.48−7.45 (m, 2H), 6.05 (bs, 1H), 4.03−3.85 (m, 2H), 3.84−3.59 (m, 2H), 3.42−3.18 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.01−1.94 (m, 2H), 1.71−1.56 (m, 4H), 1.46−1.31 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]、C2530ClNの必要値:496.21。実測値496.08。
HPLC Tr(分)、純度%:2.14、98%。
化合物224
中間体176(25mg、0.06mmol)をMeOH(5ml)に溶解させた。次いで、3−ヒドロキシアゼチジンHCl塩(12mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(24mg、0.24mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物224を得た。(収量23mg、85%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.45−7.38 (m, 2H), 6.04−5.94 (m, 2H), 4.67−4.64 (m, 1H), 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 2H), 3.43−3.02 (m, 3H), 2.43−2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.96 (bs, 3H), 1.55−1.54 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2427ClNの必要値:483.18。実測値483.05。
HPLC Tr(分)、純度%:2.30、98%。
中間体177
2−アミノ−5−メチル安息香酸(84mg、0.56mmol)、HATU(266mg、0.7mmol)を、無水DMF(5ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体72(100mg、0.35mmol)およびトリエチルアミン(0.2ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体177を得た。(収量42mg、36%)。
LCMS m/z[M+H]、C2022ClNOの必要値:384.87。実測値384.80。
HPLC Tr(分)、純度%:2.76、98%。
中間体178
中間体177(42mg、0.11mmol)をアゼチジン(1ml)に溶解させた。反応物を70℃で1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、中間体178を得た。(収量40mg、91%)。
LCMS m/z[M+H]、C2328Oの必要値:405.23。実測値405.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.40、98%。
化合物225
中間体178(30mg、0.07mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、メタンスルホニルクロリド(171mg、1.5mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物225を得た。(収量11mg、32%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 9.38 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 7.40−7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 6.03 (s, 0.5H), 4.38−4.25 (m, 1H), 3.38−3.21 (m, 2H), 2.40−2.25 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12−1.85 (m, 5H), 1.48−1.21 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2430Sの必要値:483.21。実測値483.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.79、98%。
化合物226
中間体58(80mg、0.21mmol)をジオキサン(2ml)に溶解させ、次いでHCl(0.1ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を5−クロロ−2−メタンスルホンアミド安息香酸(72mg、0.29mmol)、HATU(138mg、0.36mmol)のDMF(3ml)溶液に加えた。上記反応混合物に、トリエチルアミン(0.1ml)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をブライン(5ml)でクエンチし、EtOAc(20ml)で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、THF(2ml)に溶解させた。次いで、1−boc−ピペラジン(18mg、0.09mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物226を得た。(収量32mg、23%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.50 (bs, 1H), 7.28 (bs, 2H), 6.14 (bs, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.60−3.41 (m, 7H), 2.98−2.85 (m, 3H), 2.22 (bs, 1H), 1.92−1.85 (m, 2H), 1.66−1.48 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.04−0.78 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C3140ClNSの必要値:658.25。実測値658.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
中間体179
中間体56(30mg、0.06mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン(12mg、0.06mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombi flashカラムで精製し、中間体179(収量35mg、90%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C2835ClSの必要値:652.18。実測値652.01。
HPLC Tr(分)、純度%:2.90、98%。
化合物227
中間体179(25mg、0.04mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、アゼチジン(0.5ml)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で1時間加熱した。上記溶液に、HCl(0.5ml)を加え、反応混合物を50℃で10分間加熱した。反応物をNaHCO(5ml)でクエンチし、EtOAc(20ml)で抽出した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物227を得た。(収量17mg、17%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.39−7.37 (m, 1H), 7.25−7.21 (m, 2H), 6.89−6.88 (m, 1H), 4.13−6.05 (m, 1H), 4.80−3.88 (m, 5H), 3.58−3.31 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.41−2.26 (m, 2H), 2.24−2.20(m, 2H), 1.88−1.68 (m, 4H), 1.68−1.48 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]、C2633ClNSの必要値:573.21。実測値573.22。
HPLC Tr(分)、純度%:2.10、98%。
中間体180
中間体56(30mg、0.06mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、4−(N−Boc−アミノ)ピペリジン(12mg、0.06mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。反応混合物にアゼチジン(0.5ml)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombi flashカラムで精製し、中間体180(収量25mg、62%)を得た。
LCMS m/z[M+H]、C3243ClNSの必要値:687.28。実測値687.17。
HPLC Tr(分)、純度%:2.78、98%。
化合物228
表題化合物228を、中間体66から出発して、化合物224について記載されているのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.55 (bs, 2H), 7.31−7.20 (m, 2H), 6.24−6.13 (m, 1H), 3.94−3.60 (m, 6H), 3.29−3.14 (m, 3H), 2.97−2.85 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H), 1.68−1.42 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C2833ClNSの必要値:613.20。実測値613.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.55、98%。
化合物229
表題化合物229を、中間体56および中間体147から出発して、中間体180について記載されているのと類似の方法で調製した。中間体147を、化合物179の調製において記載したように、最初にBOC脱保護する。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.85 (bs, 2H), 7.38−7.20 (m, 2H), 6.32−6.17 (m, 1H), 4.54−4.42 (m, 4H), 4.24−4.10 (m, 2H), 3.85−3.65 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (bs, 2H), 1.98 (bs, 2H), 1.76−1.62 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C2631ClN10Sの必要値:615.19。実測値615.10。
HPLC Tr(分)、純度%:2.85、98%。
化合物230
化合物229異性体の混合物(35mg、0.057mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、上記溶液に、トリフェニルホスフィン(22mg、0.085mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、上記溶液に、水(1ml)を加え、75℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物230をtrans異性体の混合物として得た。(収量18.0mg、54%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.83 (bs, 2H), 7.35−7.22 (m, 2H), 6.41−6.24 (m, 1H), 4.35−4.32 (m, 4H), 4.21−4.11 (m, 2H), 3.80−3.62 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (bs, 2H), 1.90 (bs, 2H), 1.74−1.60 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]、C2633ClNSの必要値:589.20。実測値589.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.07、98%。
化合物231
表題化合物231を、中間体73および市販の(R)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメートから、化合物220について記載されているのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.82 (bs, 1H), 7.65−7.42 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.21−6.13 (m, 1H), 3.82−3.78 (m, 1H), 3.56−3.43 (m, 3H), 3.28−2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18−1.95 (m, 3H), 1.83−1.62 (m, 5H), 1.38−1.15 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]、C2532ClNSの必要値:546.20。実測値546.20。
HPLC Tr(分)、純度%:2.41、98%。
化合物232
表題化合物232を、中間体73および(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートから出発して、化合物231について記載されているのと類似の方法で調製した。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): d 8.62 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 7.65−7.40 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 6.05−5.95 (m, 1H), 3.95−3.86 (m, 2H), 3.81−3.60 (m, 2H), 3.58 (bs, 1H), 3.04−3.00 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.39−2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07−1.85 (m, 2H), 1.68−1.48 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2430ClNSの必要値:532.18。実測値532.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.59、98%。
化合物233
中間体180(10mg、0.015mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、上記溶液に、HCl(0.5ml)を加え、反応混合物を50℃で10分間加熱した。反応物をNaHCO(5ml)でクエンチし、EtOAc(20ml)で抽出した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物233を得た。(収量8.0mg、94%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.36−7.23 (m, 3H), 5.96−5.89 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.04−3.95 (m, 4H), 3.26−3.21 (m, 1H), 2.91−2.83 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.34−2.30 (m, 3H), 2.13 (bs, 1H), 1.97−1.91 (m, 3H), 1.60−1.38 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]、C2735ClNSの必要値:587.22。実測値587.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.07、98%。
中間体181
Boc−アミノ酢酸(15mg、0.08mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、化合物45(30mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体181を得た。(収量16mg、42%)。
LCMS m/z[M+H]、C2022ClNOの必要値:729.29。実測値729.17。
HPLC Tr(分)、純度%:2.86、98%。
化合物234
中間体181(10mg、0.014mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、上記溶液に、HCl(0.5ml)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をNaHCO(5ml)でクエンチし、EtOAc(20ml)で抽出した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物234を得た。(収量7.7mg、90%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.41−7.32 (m, 4H), 6.20−5.95 (m, 1H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.96−3.79 (m, 8H), 3.66 (bs, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.48 (bs, 2H), 2.25−1.91(m, 4H), 1.66−1.59 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2937ClNSの必要値:629.23、実測値629.18。
HPLC Tr(分)、純度%:1.87、98%。
化合物235
中間体73(50mg、0.1mmol)をMeOH(2ml)に溶解させた。次いで、2−(2−アミノエチルアミノ)エタノール(11mg、0.11mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物235を得た。(収量37mg、64%)。
H−NMR (CDOD, 400 MHz): δ 8.55−8.30 (m, 1H), 7.45−7.27 (m, 2H), 6.10−5.96 (m, 2H), 4.88−3.34 (m, 4H), 3.09−2.70 (m, 5H), 2.47−2.31 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.13−1.53 (m, 6H)
LCMS m/z[M+H]、C2432ClNSの必要値:550.19。実測値550.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.17、98%。
化合物236
HATU(81mg、0.213mmol)を、5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(42.3mg、0.184mmol)の無水DMF(4.5mL)溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、中間体81(55mg、0.130mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.09mL、0.641mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を50mLのHOに注ぎ、50mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))によって精製し、凍結乾燥の後、化合物236(67.2mg、81%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H) 7.32−7.16 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.91−4.65 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.63−1.40 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]、C2736Sの必要値:525.26。実測値525.41。
HPLC Tr(分)、純度%:5.85、99%。
化合物237
HATU(85.8mg、0.226mmol)を、2−(2−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(97.8mg、0.296mmol)の無水DMF(3.0mL)溶液に室温で加えた。2時間の撹拌後、中間体31(75mg、0.228mmol)を加え、続いて直ちにトリエチルアミン(0.11mL、0.798mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を、分取HPLC(水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中の15〜100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を有する))による精製に直接加え、凍結乾燥の後、化合物237(73mg、47%)をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.13−2.99 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.77−1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (m, 3H), 1.00 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2834BrNの必要値:568.18。実測値568.36。
HPLC Tr(分)、純度%:7.95、2種のジアステレオマーの混合物として99%。
化合物238
化合物237についての手順に従って、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(3−クロロフェニル)酢酸(56.6mg、0.198mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物238を黄褐色の固体(47mg、48%)であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.51−7.34 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 6.03 (m, 0.5H), 5.89 (m, 0.5H), 5.78−5.57 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.42−2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.63−1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29−1.17 (m, 3H), 1.09−0.92 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2834ClNの必要値:524.24。実測値524.40。
HPLC Tr(分)、純度%:8.01、8.07、2種のジアステレオマーの混合物として99%。
化合物239
化合物237についての手順に従って、(R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニル酢酸(35mg、0.195mmol)および溶媒としてTHFから開始して、凍結乾燥の後、化合物239を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー混合物(40mg、50%)として回収した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.1 (s, 1H), 7.51−7.36 (m, 5H), 6.81 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.79−5.49 (m, 2H), 5.05 (m, 0.5H), 4.30 (m, 0.5H), 3.57 (m, 0.5H), 3.05 (m, 0.5H), 2.87 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.31−2.20 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.55−1.13 (m, 4H), 1.03−0.75 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]、C2531Oの必要値:418.25。実測値418.43。
HPLC Tr(分)、純度%:5.49、2つのジアステレオマーの混合物として98%。
中間体182
(R)−2−アミノ−2−フェニルプロパン酸(304mg、1.84mmol)および濃HSO(0.7mL)の無水メタノール(6.5mL)溶液を、一晩加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を40mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた(pH9〜10)。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を100mLの飽和NaHCO3(aq)および100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体182(225mg、68%)を油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.50 (s, 3H)
中間体183
中間体182(225mg、1.25mmol)およびピリジン(0.30mL、3.75mmol)の無水CHCL(4mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.15mL、1.91mmol)をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を1NのHCl(aq)(30mL)でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を1NのHCl(aq)、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体183(312mg、97%)を黄緑色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z[M+H]、C1115NOSの必要値:258.08。実測値258.31。
中間体184
水酸化リチウム一水和物(507mg、12.1mmol)を、中間体183(310mg、1.2mmol)のTHF:MeOH:HO(1:1:1、15mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで1NのHCl(aq)(40mL)で酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体184を油性残渣(285mg、98%)として得た。
H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 13.1 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。
化合物240
化合物237についての手順に従って、31のDMF溶液(0.1M、2mL、0.2mmol)から開始して、凍結乾燥の後、化合物240をオフホワイトの固体(6.2mg、7%)であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
LCMS m/z[M+H]、C2531Sの必要値:482.21。実測値482.41。
HPLC Tr(分)、純度%:7.16、87%。
化合物241
ピリジン(1.5mL)中の化合物243(37mg、0.10mmol)をメタンスルホニルクロリド(200μL、2.2mmol)で処理し、18時間撹拌した。混合物を分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、化合物241(35mg、80%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz, 両異性体のデータ): δ 7.53 (m, 1H), 7.44 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.54 (m 1H), 3.89 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 1.15 (m, 6H)。
LC−MS(ESI)m/z、468[M+H]、t=2.54分。
HPLC t(異性体A):4.52分;t(異性体B):4.58分
化合物242
DMF(5mL)中のN−Boc−DL−フェニルグリシン(49mg、0.20mmol)およびHATU(86mg、0.23mmol)を、1時間撹拌した。中間体31(38mg、0.15mmol)およびトリエチルアミン(52μL、0.38mmol)を加え、溶液を18時間撹拌した。溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO(20mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO)。混合物を12gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、化合物242(57mg、78%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、490[M+H]、t=2.88分。
HPLC t(異性体A):5.37分;t(異性体B):5.45分。
化合物243
化合物242(53mg、0.11mmol)を4NのHCl/ジオキサン(3mL)で処理し、18時間撹拌し、化合物243(42mg、>99%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、390[M+H]、t=1.71分。
HPLC t、3.33分(未分解の異性体)。
化合物244
化合物92(300mg、0.578mmol)のTHF溶液に0℃で、POCl(500mg、3.27mmol)およびTEA(410mg、4.06mmol)を加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液(1M)でクエンチした。混合物を濃縮し、HPLCによって精製し、化合物244(370mg、約1当量のTFAを含有、90%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (brs), 8.72 (s), 8.53 (s), 7.62 (d, J = 8 Hz), 7.36 (d, J = 8 Hz), 7.3 (s), 7.26 (s), 6.27 (s), 6.09 (s), 5.23(brs), 5.06 (brs), 4.81 (brs), 3.33 (m), 3.13 (m), 3.03 (s), 2.91 (s), 2.28 (s), 1.98 (m), 1.71 (m), 1.54 (m), 1.31 (m). 31P NMR (400 MHz, CDCl): δ −2.198。
MS=519.2(M−ホスフェート)(627.2、MeOHでクエンチしたときに、メチルエステルを得る、MS=627.2(M+1)、625.2(M−1))、t=2.93分(SMについて3.17分)。
化合物245
中間体6(50mg、0.156mmol)、HATU(76mg、0.203mmol)、2−アミノ−3,6−ジクロロ安息香酸(39mg、0.187mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL)を、無水DMF(1ml)に溶解させた。1時間後、MP−カーボネート樹脂(100mg)を上記溶液に加え、反応バイアルを振盪機上に一晩置いた。次いで、反応混合物を濾過し、塩化アセチル(14.6mg、0.187mmol)を加えた。反応物を10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製し、化合物245を得た。(収量34mg、35%)。
LCMS m/z[M+H]、C2223Clの必要値:476.12。実測値476.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.19、98%。
化合物246
2−アミノ−5−メチル−3−クロロ安息香酸(20mg、0.069mmol)、HATU(53mg、0.087mmol)を、無水DMF(2ml)に溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体82(ビスHCl塩、32mg、0.058mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml)を加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をピリジン(1ml)に溶解させた。上記溶液に、塩化アセチル(5.4mg、0.070mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物246を得た。(収量18mg、51%)。
LCMS m/z[M+H]、C2531ClNの必要値:483.22。実測値483.14。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
化合物247
表題化合物247を、化合物67について記載されているのと類似の方法で、中間体56から調製した。
LCMS m/z[M+H]、C2532ClNSの必要値:578.19。実測値578.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
化合物248
表題化合物248を、化合物227について記載されているのと類似の方法で中間体176から調製した。
LCMS m/z[M+H]、C2428ClNの必要値:482.20。実測値482.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.35、98%。
化合物249
表題化合物249を、中間体171から出発して、化合物220について記載されているのと類似の方法で調製した。
LCMS m/z[M+H]、C2734ClNの必要値:540.24。実測値540.31。
HPLC Tr(分)、純度%:2.68、98%。
中間体185

化合物182(64mg、0.11mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、塩化トシル(690mg、3.6mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombi flashカラムで精製し、中間体185を異性体の混合物(収量30mg、37%)として得た。
LCMS m/z[M+H]、C3134ClNの必要値:728.18。実測値728.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.88、98%。
中間体186
中間体185(30mg、0.04mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、THF中の1.0MのTBAF(0.25ml)を、上記溶液に加えた。反応物を一晩加熱還流させた。反応物をEtOAc(20ml)で希釈し、ブライン(10ml)で洗浄した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombi flashカラムで精製し、中間体186を得た。(収量5mg、21%)。
LCMS m/z[M+H]、C2427ClFNの必要値:576.16。実測値576.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.85、98%。
化合物250
中間体186(5mg、0.009mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。次いで、トリフェニルホスフィン(3.4mg、0.013mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、HO(1ml)を上記溶液に加え、75℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物250を得た。(収量1mg、21%)。
LCMS m/z[M+H]、C2429ClFNの必要値:550.17。実測値550.26。
HPLC Tr(分)、純度%:2.52、98%。
(±)−cis中間体187
EtOH/HO(1:1、80mL)中の4−トリフルオロメチルピコリン酸(4.5g、23.5mmol)をPtO(2g)で処理し、H(60psi)下に置いた。混合物を72時間振盪し、次いでセライトで濾過した。セライトをHO(3×10mL)およびEtOH(3×10mL)で洗浄した。溶液を濃縮し、(±)−中間体187(4.6g)を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
H NMR (CDOD, 400 MHz): δ 3.50 (m, 3H), 3.05 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.53 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 18.8 Hz), 1.75 (m, 2H)。
19F NMR (CDOD, 377 MHz): δ −76.1。
(±)−cis中間体188
1,4−ジオキサン(250mL)中の(±)−中間体187(4.6g、23.5mmol)を、1NのNaOH(70mL)およびCbzCl(5.0mL、35.3mmol)で処理した。溶液を18時間撹拌し、次いで濃縮し、EtOAc(100mL)に懸濁させた。溶液を1NのHClで酸性化し、次いで乾燥させ(MgSO)、(±)−中間体188を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
(±)−cis中間体189
MeOH(100mL)中の(±)−中間体188(7.8g、23.5mmol)をSOCl(4.3mL、58.8mmol)で0℃にて処理し、室温に温めながら18時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで120gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−中間体189(6.1g、3ステップに亘り75%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDCl, 400 MHz): δ 7.35 (m 5H), 5.15 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (br m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。
19F NMR (CDOD, 377 MHz): δ −72.4。
LC−MS(ESI)m/z、346[M+H]、t=2.53分。
(±)−cis/(±)−trans中間体190
MeOH(100mL)中の(±)−中間体189(6.1g、17.6mmol)をNaOMe(400μL)で処理し、4日間撹拌した。溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、1NのHCl(2×50mL)および飽和NaCl(50mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO)、次いで120gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜50%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、中間体190の(±)−cis/(±)−trans混合物(5.2g、85%)を白色の固体として得た。
(±)−中間体191
THF(20mL)中のMeCN(2.4mL、45mmol)を−78℃に冷却し、NaHMDS(THF中1.0M、30mL、30mmol)で30分に亘り滴下で処理した。溶液を−45℃に温め、30分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、THF(20mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体190(5.2g、15mmol)を30分に亘り滴下で添加した。溶液を−45℃に温め、3時間撹拌した。溶液をTHF(20mL)中のAcOH(5.1mL、90mmol)で処理し、温める。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaCl(2×50mL)で洗浄する。溶液を乾燥させ(MgSO)、濃縮する。固体をEtOH(50mL)に溶解させ、N・HOAc(1.66g、18mmol)で処理し、100℃で18時間加熱する。溶液を濃縮し、120gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、より速く溶出する(±)−異性体A(2.8g、51%)を白色の固体として、およびより遅く溶出する(±)−異性体B(0.96g、17%)を白色の固体として得る((±)−異性体Aについてのデータ)。
LC−MS(ESI)m/z、369[M+H]、t=2.22分。
HPLC t(分):4.07。
EtOH(70mL)中の上記の分離からの(±)−異性体A(2.8g、7.6mmol)をエチル2−メチルアセトアセテート(3.3mL、23mmol)およびHOAc(4.4mL、76mmol)で処理し、80℃で18時間撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−中間体191(2.7g、80%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、449[M+H]、t=2.34分。
HPLC t(分):4.76。
(±)−中間体192
EtOH(10mL)中の(±)−中間体191(390mg、0.87mmol)を10%Pd/C(40mg)で処理し、H雰囲気下に置いた。混合物を18時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、(±)−中間体192を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
LC−MS(ESI)m/z、315[M+H]、t=1.29分。
HPLC t(分):2.73。
(±)−化合物251
DMF(1.5mL)中の5−メチル−2−(メチルスルホンアミド)安息香酸(90mg、0.37mmol)をHATU(165mg、0.43mmol)で処理し、2時間撹拌した。溶液をDMF(1.5mL)中の中間体192(91mg、0.29mmol)、およびN−メチルモルホリン(125μL、0.87mmol)で処理し、18時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP−HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で処理し、(±)−化合物251(14mg、9%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400 MHz): δ 7.30 (m, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.13 (br m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.25 (br s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 2H).
19F NMR (CDOD, 377 MHz): δ −76。
LC−MS(ESI)m/z、524[M−H]、t=2.01分。
HPLC t:4.17分。
中間体193
ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩(15.9mg、0.10mmol)および炭酸水素ナトリウム(16.8mg、0.20mmol)を、アセトニトリル(0.50mL)および水(0.50mL)中の中間体56(50mg、0.10mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体193(52mg、78%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、552.40[M+H]、t=2.99分。
HPLC t(分)、純度%:4.93、99%。
=0.68(EtOAc)。
化合物252
中間体193(52.0mg、0.09mmol)のMeOH(1.90mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(88.0mg、0.94mmol)およびトリエチルアミン(262μL、1.88mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。25時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物252(12.0mg、18%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.48 (br s, 2H), 7.35 (br s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.48 (br s, 1H), 3.26−3.18 (m, 1H), 3.14−2.99 (m, 5H), 2.54 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45−2.28 (m, 1H), 2.28−1.98 (m, 2H), 1.97−1.85 (m, 2H), 1.82−1.49 (m, 5H)。
LCMS(ESI)m/z、574.46[M+H]、t=2.18分。
HPLC t(分)、純度%:3.80、99%。
=0.50(10%メタノール/CHCl)。
中間体194
(R)−2−(ジフルオロメチル)ピペラジン(合成についてWO2004/112793A1を参照されたい、19.0mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(20.0mg、0.24mmol)を、アセトニトリル(0.60mL)および水(0.60mL)中の中間体56(60mg、0.12mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。17時間後、反応混合物を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、中間体194(70.0mg、82%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、602.28[M+H]、t=2.41分。
化合物253
中間体194(70mg、0.1mmol)のMeOH(0.60mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(56.0mg、0.60mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.20mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物253(18.5mg、26%)を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 2H), 7.42 (br s, 1H), 6.48−6.25 (m, 1H), 6.22−5.92 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.62−4.40 (m, 2H), 4.35 (br s, 4H), 4.22−4.04 (m, 1H), 3.69−3.34 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.56 (五重線, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46−2.05 (m, 2H), 1.85−1.50 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、623.36[M+H]、t=2.05分。
HPLC t(分)、純度%:2.73、99%。
=0.55(10%メタノール/CHCl)。
化合物254
トリフルオロメタンスルホン酸(4mL)を、中間体197(340mg、0.67mmol)に室温で加えた。2時間後、このように得られた混合物を減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をジクロロメタン(5.65mL)に溶解させ、トリエチルアミン(330μl、2.37mmol)を加え、続いて5−クロロ−2−(メチルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド(303mg、1.13mmol)を加えた。反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で6時間撹拌し、この時点で反応混合物をSiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって直接精製し、化合物254(171mg、49%)を淡黄色の固体として得た。
H NMR (CDOD, 400MHz): δ 7.63−7.33 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.15−5.90 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.08 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.45 (br s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.44 (五重線, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37−2.15 (m, 2H), 2.09−1.96 (m, 1H), 1.80−1.49 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、519.36[M+H]、t=2.51分。
HPLC t(分)、純度%:3.16、99%。
=0.50(EtOAc)。
化合物255
HATU(19.0mg、50.0μmol)を、4−エチルピコリン酸(9.4mg、50μmol)のアセトニトリル(250μL)溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体130(20.0mg、50.0μmol)を加え、続いてトリエチルアミン(10μL、75μmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トリフルオロ酢酸(250μL)を室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物255(22mg、81%)を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS(ESI)m/z、409.38[M+H]、t=1.68分。
HPLC t(分)、純度%:2.27、94%。
=0.10(20%メタノール/CHCl)。
中間体195
エチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタ−2−イノエート(Koppisch, A. T.;Blagg, B. S. J.;Poulter, C. D.、Org. Lett.、2000年、2巻、215〜217頁、500mg、2.19mmol)を、中間体4(549mg、1.82mmol)のエタノール(9.10mL)溶液にアルゴン雰囲気下で室温にて加え、反応混合物を80℃に加熱した。20時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(24gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体195(520mg、62%)を淡黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z、463.33[M+H]、t=2.76分。
=0.20(50%EtOAc/ヘキサン)。
中間体196
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(228μL、1.36mmol)を、中間体195(522mg、1.13mmol)および2,6−ルチジン(262μL、2.26mmol)のジクロロメタン(5.65mL)溶液にアルゴン雰囲気下で−78℃にてゆっくりと加えた。10分後、反応混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体196(680mg、>100%)を淡黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z、595.41[M+H]、t=3.50分。
=0.55(25%EtOAc/ヘキサン)。
中間体197
中間体196(680mg、1.36mmol)のテトラヒドロフラン(5.65mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(528mg、5.65mmol)およびトリエチルアミン(1.57mL、11.3mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃に加熱した。2.5時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(24gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、中間体197(340mg、60%)を淡黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z、502.5[M+H]、t=3.47分。
化合物256
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(18μL、0.11mmol)を、化合物254(56mg、0.11mmol)および2,6−ルチジン(25μL、0.22mmol)のジクロロメタン(0.54mL)溶液に−78℃にてアルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。30分後、モルホリン(94μL、1.10mmol)を加え、反応物を室温に温めた。2.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(40gのSiOのCombiflash HP Goldカラム、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物256(17.5mg、28%)を白色の固体として得た。
H NMR (CDCN, 400MHz): δ 7.87 (br s, 1H), 7.65−7.38 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.06−3.90 (m, 2H), 3.70 (br s, 4H), 3.55−3.35 (m, 1H), 2.94 (br s, 3H), 2.64 (br s, 4H), 2.39 (五重線, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32−2.08 (m, 2H), 2.01−1.89 (m, 1H), 1.76−1.45 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、588.35[M+H]、t=2.08分。
HPLC t(分)、純度%:3.12、99%。
=0.20(EtOAc)。
化合物257
中間体6(50mg)をDMF(2ml)に懸濁させた。2滴のビス(トリメチルシリル)アセトアミドを加え、透明な溶液を得た。酸スルホンアミド(90mg)およびHATU(152mg)のDMF(2ml)溶液を加え、EtNでpHを>9に調節した。この溶液を2時間撹拌し、揮発性物質を除去し、分取HPLC(5〜100%MeCN/HO、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)によって精製し、化合物257(22mg、81%)を無色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
H−NMR (CDCl, 300 MHz): δ 9.0 (s, br, 1H), 7.67−21 (m, 5H), 6.1 (s, 0.5H), 5.75 (s, 0.5H), 3.4−3.2 (3H), 2.2 (s, 3H), 2.05−1.2 (m, 12H)。
LCMS m/z[M+H]、C2125Sの必要値:443.16。実測値444.04。
HPLC t(分)、純度%:2.198、99%。
(±)−cis/(±)−trans中間体198
MeOH(40mL)中の出発物質(J&W PharmLab LLC、9.0g、37mmol)をNaOMe(10mL、44mmol)で処理し、4日間撹拌した。溶液を濃縮し、(±)−cis/(±)−trans中間体198を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
(±)−cis/(±)−trans中間体199
MeOH(200mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体198(9.0g、37mmol)をSOCl(6.7mL、92mmol)で処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、(±)−cis/(±)−trans中間体199を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
(±)−cis/(±)−trans中間体200
ジオキサン(50mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体199(2.9g、18mmol)を、1NのNaOH(55mL、55mmol)およびCbzCl(3.9mL、28mmol)で処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−cis/(±)−trans中間体200(3.6g、65%)を白色の固体として得る。
LC−MS(ESI)m/z、278[M+H]、t=2.27分。
(±)−cis/(±)−trans中間体201
MeOH(50mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体200(3.6g、13mmol)を、SOCl(2.4mL、33mmol)で処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−cis/(±)−trans中間体201(3.1g、83%)を白色の固体として得る。
H NMR (CDCl, 400 MHz): δ 7.38 (m, 5H), 5.15 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.69 (br s, 3H), 3.45 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.95 (m, 3H)。
(±)−cis/(±)−trans中間体202
THF(13mL)中のMeCN(1.7mL、32mmol)を−78℃に冷却し、NaHMDS(THF中1.0M、22mL、22mmol)で30分に亘り滴下で処理した。溶液を−45℃に温め、30分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、THF(12mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体201(3.1g、11mmol)を30分に亘り滴下で添加した。溶液を−45℃に温め、3時間撹拌した。溶液をTHF(20mL)中のAcOH(3.8mL、66mmol)で処理し、温める。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaCl(2×50mL)で洗浄する。溶液を乾燥させ(MgSO)、濃縮する。固体をEtOH(20mL)に溶解させ、N・HOAc(1.2g、13mmol)で処理し、100℃で一晩加熱する。溶液を濃縮し、120gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−cis/(±)−trans中間体202(3.4g、>99%)を白色の固体として得る。
LC−MS(ESI)m/z、315[M+H]、t=1.93分。
(±)−cis/(±)−trans中間体203
EtOH(25mL)中の(±)−cis/(±)−trans中間体202(3.4g、11mmol)を、エチル2−メチルアセトアセテート(4.7mL、33mmol)およびHOAc(6.2mL、108mmol)で処理し、80℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiOのCombiflash HP Goldカラム(0〜100%EtOAc−ヘキサンの勾配)で処理し、(±)−cis/(±)−trans中間体203(1.5g、36%)を白色の固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z、395[M+H]、t=2.29分。
HPLC t(分):4.50。
化合物258〜412についての一般手順
中間体130(20.0mg、0.05mmol)、代表的カルボン酸(0.10mmol)、およびHATU(21.0mg、0.06mmol)を、2mLの反応バイアルに入れた。ジメチルホルムアミド(250μL)およびトリエチルアミン(50.0μL、0.35mmol)を逐次的に加えた。室温で18時間撹拌した後、反応バイアルをGenevacに移し、40℃で2時間加熱し、溶媒の大部分を除去した。次いで、1NのNaOHの溶液(500μL)を加え、混合物を1分間超音波処理した。次いで、これを遠心分離し、このように得られた上清を排出させた。反応バイアル中の残りの固体をHO(1mL×6)で洗浄し、Genevac中で40℃にて2時間乾燥させた。トリフルオロ酢酸(100μL)およびジクロロメタン(100μL)を粗生成物に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応バイアルをGenevacに移し、40℃で2時間加熱し、溶媒、およびトリフルオロ酢酸の大部分を除去した。このように得られた粗生成物をMeOH:EtOAc(1:4、1mL)で希釈し、BCXカラムに乗せた。次いで、これをMeOH:EtOAc(1:4、3×3mL)で洗浄し、全ての非塩基性副生成物を除去した。生成物を、MeOH:EtOAc(1:3、3mL)中の2NのNHで溶出することによって集め、減圧下で濃縮し、下記の表中の目的化合物を得た。
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いるウイルス感染の阻害を必要としている疑いがある試料または被験体を処理するステップを含む、ウイルス感染を阻害する方法に関する。
本発明の状況内で、ウイルスを含有する疑いがある試料には、天然または人造の材料、例えば、生存している生物;組織または細胞培養物;生体試料、例えば、生体材料試料(血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など);実験室試料;食物、水、または空気の試料;バイオ製品試料(細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物など)などが含まれる。典型的には、試料は、ウイルス感染を誘発する生物、しばしば病原生物(腫瘍ウイルスなど)を含有することが疑われる。試料は、水および有機溶媒/水混合物を含めた任意の媒体中に含まれ得る。試料には、生存している生物(ヒトなど)、および人造の材料(細胞培養物など)が含まれる。
必要に応じて、組成物の適用後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性を検出する直接的および間接的方法を含めた任意の方法によって観察することができる。このような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法は、全て意図される。典型的には上記のスクリーニング方法の1つが利用されるが、生存している生物の生理学的特性の観察などの任意の他の方法もまた、利用可能である。
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的スクリーニングプロトコルを使用して測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、下記の一般プロトコルを使用して測定することができる。
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ
抗RSV活性
RSVに対する抗ウイルス活性を、Hep2細胞におけるインビトロの細胞保護アッセイを使用して決定した。このアッセイにおいて、ウイルス複製を阻害する化合物は、ウイルスが誘発する細胞死滅に対して細胞保護的作用を示し、細胞生存度試薬を使用して定量化した。使用した方法は、公開されている文献(Chapmanら、Antimicrob Agents Chemother.、2007年、51巻(9号):3346〜53頁)において従前に記載されている方法と同様であった。
Hep2細胞をATCC(Manassas、VI)から得て、10%ウシ胎仔血清およびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したMEM培地中に保持した。細胞を週2回継代し、サブコンフルエントな段階に保持した。化合物の試験の前に、RSV株A2の市販の系統(Advanced Biotechnologies、Columbia、MD)を滴定し、Hep2細胞において望ましい細胞変性作用を生じさせるウイルス系統の適当な希釈を決定した。
抗ウイルス試験のために、Hep2細胞を、アッセイの24時間前に3,000個の細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。別々の96ウェルプレート上に、試験する化合物を細胞培地中で連続希釈した。各々の試験した化合物について3倍連続希釈比で8つの濃度を調製し、100μL/ウェルの各希釈物を播種したHep2細胞を有するプレートに2連で移した。引き続いて、滴定によって事前に決定されたウイルス系統の適当な希釈物を細胞培地において調製し、100μL/ウェルを細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに加えた。各プレートは、各々、0%および100%ウイルス阻害対照としての役割を果たす、感染した未処理細胞の3つのウェルおよび未感染細胞の3つのウェルを含んだ。RSVによる感染の後、試験プレートを組織培養インキュベーター中で4日間インキュベートした。インキュベート後、RSVが誘発する細胞変性作用を、Cell TiterGlo試薬(Promega、Madison、WI)を使用し、続いて発光読取りを使用して決定した。阻害百分率を、0%および100%阻害対照に対して各々の試験した濃度について計算し、各化合物についてのEC50値を、RSVが誘発する細胞変性作用を50%阻害する濃度として非線形回帰によって決定した。リバビリン(Sigma(St.Louis、MO)から購入)を、抗ウイルス活性についての陽性対照として使用した。
化合物はまた、384ウェルフォーマットを使用してHep2細胞においてRSVに対する抗ウイルス活性について試験した。化合物は、4つの隣接する複製物の各々において3倍の比での10ステップの連続希釈を使用して自動制御によってDMSOで希釈した。希釈プレート毎に8つの化合物を試験した。次いで、0.4μLの希釈した化合物を、Biomekによって20μLの培地(グルタミン、10%FBSおよびPen/Strepを補充したMediatech Inc.のMEM)を含有する384ウェルプレート(Nunc142761または164730w/lid264616)中にスタンプした。DMSOおよび適切な陽性対照化合物(80μMのGS−329467または10μMの427346など)を、各々、100%および0%細胞死滅対照のために使用した。
Hep2細胞(1.0×10個の細胞/ml)を、試料プレートの数の少なくとも40ml過剰までバッチで上記のように調製し(プレート毎に8mlの細胞ミックス)、販売業者が供給した(ABI)RSV株A2に感染させ、1:1000(ウイルス:細胞数)または1:3000(ウイルス容量:細胞容量)のMOIにした。ウイルスを加えた直後、RSVに感染したHep2細胞懸濁液を、uFlowディスペンサーを使用してウェル毎に20μlでスタンプした384ウェルプレートにそれぞれ加え、各々が2000個の感染細胞を有する40μL/ウェルの最終容量とした。次いで、プレートを、37℃および5%COで5日間インキュベートした。インキュベート後、プレートをバイオセーフティキャビネットフード中で1.5時間室温に平衡化し、40μLのCell−Titer Glo生存度試薬(Promega)を、uFlowによって各ウェルに加えた。10〜20分のインキュベーショト後、プレートを、EnVisionまたはVictor発光プレートリーダー(Perkin−Elmer)を使用して読み取った。次いで、データをアップロードし、RSVの細胞感染力および8−プレートEC50−Hep2−384または8−プレートEC50−Hep2−Envisionプロトコル下でバイオインフォマティクスのポータルで分析した。
アッセイにおいて生じた複数のポイントデータを、Pipeline Pilot(Accelrys、Inc.、Version7.0)を使用して分析し、4パラメーター曲線に対する最小二乗適合に基づいた用量反応曲線を生成させた。次いで、曲線について生成させた式を使用して、所与の濃度における阻害%を計算した。次いで、表に報告する阻害%は、曲線阻害%値の最小値および最大値を、各々、0%および100%に正規化することに基づいて調節した。
RSVが誘発する細胞変性作用に対する式I〜IXの化合物の代表的活性を、下記の表に示す。A=0.1〜100nMのEC50、B=101〜1000nMのEC50、およびC=1001〜10,000nMのEC50である。
細胞毒性
他の細胞型(Cihlarら、Antimicrob Agents Chemother.、2008年、52巻(2号):655〜65頁)について従前に記載されているのと同様の様式で、感染していないHep2細胞において、細胞生存度試薬を使用した抗ウイルス活性と平行して、試験した化合物の細胞毒性を決定した。細胞がRSVに感染していなかったことを除いて、抗ウイルス活性の決定のためのプロトコルと同じプロトコルを、化合物の細胞毒性の測定のために使用した。代わりに、ウイルスを有さない新鮮な細胞培地(100μL/ウェル)を、細胞および事前に希釈した化合物を有する試験プレートに加えた。次いで、細胞を4日間インキュベートし、続いてCellTiter Glo試薬および発光読取りを使用した細胞生存度試験を行った。未処理細胞、および50μg/mLのピューロマイシン(Sigma、St.Louis、MO)で処理した細胞を、各々、100%および0%細胞生存度対照として使用した。細胞生存度のパーセントを、0%および100%対照に対して、試験した化合物濃度のそれぞれについて計算し、CC50値を、細胞生存度を50%減少させる化合物濃度として非線形回帰によって決定した。
384ウェルフォーマットを使用してHep2細胞における化合物の細胞毒性について試験するために、化合物を、4つの隣接する複製物の各々において3倍の比での10段階連続希釈を使用して自動制御によってDMSOで希釈した。希釈プレート毎に8つの化合物を試験した。次いで、0.4μLの希釈した化合物を、Biomekによって20μLの培地(グルタミン、10%FBSおよびPen/Strepを補充したMediatech Inc.のMEM)を含有する384ウェルプレート(Nunc142761または164730w/lid264616)中にスタンプした。50μg/mLのピューロマイシンおよびDMSOを、各々、100%および0%細胞毒性対照のために使用した。
Hep2細胞(1.0×10個の細胞/ml)を、スタンプした各プレートにウェル毎に20μlで加え、全部で2000個の細胞/ウェルおよび40μL/ウェルの最終容量を得た。通常、細胞は、試料プレートの数を超えて1.0×10個の細胞/mLまでバッチで事前希釈し、uFlowディスペンサーを使用してウェル毎に20μlで各アッセイプレート中に加えた。次いで、プレートを、37℃および5%COで4日間インキュベートした。インキュベート後、プレートをバイオセーフティキャビネットフード中で1.5時間室温に平衡化し、40μLのCell−Titer Glo生存度試薬(Promega)をuFlowによって各ウェルに加えた。10〜20分のインキュベート後、EnVisionまたはVictor発光プレートリーダー(Perkin−Elmer)を使用してプレートを読み取った。次いで、データをアップロードし、細胞毒性アッセイ下で、8−プレートCC50−Hep2または8−プレートCC50−Hep2 Envisionプロトコルを使用して、バイオインフォマティクスのポータル(Pipeline Pilot)で分析した。
本明細書において上で引用した全ての出版物、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されているかのように、本明細書において参考として援用される。
様々な具体的な実施形態および好ましい実施形態、ならびに様々な具体的な技術および好ましい技術に関して本発明について記載してきた。しかし、当業者は、本発明の精神および範囲内であることを維持しながら、多くの変形および改変を行い得ることを理解する。
別の態様において、本発明はまた、本発明の式Iまたは式IIの化合物を調製するのに有用な本明細書において開示されているプロセスおよび新規中間体を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iもしくは式IIの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
[式中、
Aは、−(C(R −であり、前記−(C(R −の任意の1つのC(R は、−O−、−S−、−S(O) −、NHまたはNR で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 〜C 20 アリール基であり、前記C 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR で必要に応じて置換されており、
Xは、−C(R 13 )(R 14 )−、−N(CH 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R またはR はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、N 、CN、NO 、SR 11 、S(O) 、NR 11 S(O) 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) (OR 11 )、−SO NR 11 12 、−NR 11 S(O) (OR 11 )、−NR 11 SO NR 11 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 12 、ハロゲン、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、2つのR が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合または−(C(R −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R は、独立に、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、R の任意の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニルまたは(C 〜C )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R の任意のアリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 〜C )アルキルで必要に応じて置換されており、
11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキル、(C 〜C )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 、−S(O) 、またはアリール(C 〜C )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−、−NR −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
13 は、Hまたは(C 〜C )アルキルであり、
14 は、H、(C 〜C )アルキル、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、NR 11 S(O) 、−NR 11 S(O) (OR 11 )またはNR 11 SO NR 11 12 であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 11 またはR 12 の各々の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている]。
(項目2)
式Iの化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R が、Hである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
式VIIの化合物もしくは式VIIIの化合物である項目1に記載の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
(項目5)
式VIIの化合物である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
が、Hである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
が、H、ハロゲンまたは(C 〜C )アルキルである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
nが、3または4である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
各R が、独立に、Hまたは必要に応じて置換されている(C 〜C )アルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の4つのR が、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC アリール環を形成し得る、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
Aが、−(CH −、−(CH −、−CH −O−CH −、−CH −CH(CH )−CH −、−CH −CH(CF )−CH −、−CH −CH −CH(CH )−または構造

である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
Aが、−(CH −である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
Xが、−CR 13 (NR 11 C(O)OR 11 )−、−CR 13 (NR 11 12 )−、−CR 13 (NR 11 S(O) )−であるか、またはXが存在しない、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
Xが、存在しない、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
が、H、OR 11 、NR 11 12 、CN、(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 〜C )シクロアルキルであり、R の任意の(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 〜C )シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
が、HまたはC 〜C 20 ヘテロシクリルであり、R の任意のC 〜C 20 ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
が、



から選択される、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
が、Hまたは、
である、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
Arが、C 〜C 20 アリール基であり、前記C 〜C 20 アリール基が、1〜5個のR で必要に応じて置換されている、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
Arが、1〜5個のR で必要に応じて置換されているフェニルである、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
各R が、OR 11 、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、CN、NR 11 S(O) 、−C(=O)NR 11 12 、−NR 11 SO NR 11 12 、ハロゲン、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルキニル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリルおよび(C 〜C )シクロアルキルから独立に選択され、R の任意の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルキニル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリルおよび(C 〜C )シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
各R が、NR 11 S(O) 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)R 11 、(C 〜C )アルキルおよびハロゲンから独立に選択される、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
Arが、



である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
Arが、

である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
が、H、NR 11 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 12 、ハロゲン、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルキニル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 〜C )シクロアルキルであり、R の任意の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルキニル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、または(C 〜C )シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
が、C 〜C 20 ヘテロシクリルであり、C 〜C 20 ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
が、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルが、1つまたは複数のヒドロキシ、NH 、CNまたは−OP(O)(OH) で必要に応じて置換されている、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
が、




である、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
が、


である、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)


ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目30)

ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目31)
実施例258〜412のいずれか1つに記載の化合物である項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
(項目32)
式IXの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物
[式中、
Aは、−(C(R −であり、前記−(C(R −の任意の1つのC(R は、−O−、−S−、−S(O) −、NHまたはNR で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 〜C 20 アリール基であり、前記C 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR 13 14 )−、−N(CH 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R またはR はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、N 、CN、NO 、SR 11 、S(O) 、NR 11 S(O) 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) (OR 11 )、−SO NR 11 12 、−NR 11 S(O) (OR 11 )、−NR 11 SO NR 11 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 12 、ハロゲン、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、2つのR が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合または−(C(R −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R は、独立に、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、R の任意の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニルまたは(C 〜C )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R の任意のアリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 〜C )アルキルで必要に応じて置換されており、
11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキル、(C 〜C )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 、−S(O) 、またはアリール(C 〜C )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−、−NR −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
13 は、Hまたは(C 〜C )アルキルであり、
14 は、H、(C 〜C )アルキル、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、NR 11 S(O) 、−NR 11 S(O) (OR 11 )またはNR 11 SO NR 11 12 であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 11 またはR 12 の各々の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている]。
(項目33)
治療有効量の項目1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目34)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0またはALX−0171、これらの混合物から選択される少なくとも1種の他の治療剤をさらに含む、項目32または項目33に記載の医薬組成物。
(項目35)
哺乳動物に治療有効量の式IXの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の治療を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を治療する方法
[式中、
Aは、−(C(R −であり、前記−(C(R −の任意の1つのC(R は、−O−、−S−、−S(O) −、NHまたはNR で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 〜C 20 アリール基であり、前記C 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR 13 14 )−、−N(CH 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R またはR はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、N 、CN、NO 、SR 11 、S(O) 、NR 11 S(O) 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) (OR 11 )、−SO NR 11 12 、−NR 11 S(O) (OR 11 )、−NR 11 SO NR 11 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 12 、ハロゲン、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、2つのR が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合または−(C(R −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R は、独立に、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、R の任意の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニルまたは(C 〜C )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R の任意のアリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 〜C )アルキルで必要に応じて置換されており、
11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキル、(C 〜C )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 、−S(O) 、またはアリール(C 〜C )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−、−NR −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
13 は、Hまたは(C 〜C )アルキルであり、
14 は、H、(C 〜C )アルキル、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、NR 11 S(O) 、−NR 11 S(O) (OR 11 )またはNR 11 SO NR 11 12 であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 11 またはR 12 の各々の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている]。
(項目36)
哺乳動物に治療有効量の項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、または項目32から34のいずれか一項に記載の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の治療を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を治療する方法。
(項目37)
前記ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされる、項目35または36に記載の方法。
(項目38)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目35から37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、式IXの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
[式中、
Aは、−(C(R −であり、前記−(C(R −の任意の1つのC(R は、−O−、−S−、−S(O) −、NHまたはNR で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 〜C 20 アリール基であり、前記C 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR 13 14 )−、−N(CH 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R またはR はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、N 、CN、NO 、SR 11 、S(O) 、NR 11 S(O) 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) (OR 11 )、−SO NR 11 12 、−NR 11 S(O) (OR 11 )、−NR 11 SO NR 11 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 12 、ハロゲン、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、2つのR が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合または−(C(R −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R は、独立に、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、R の任意の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニルまたは(C 〜C )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R の任意のアリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 〜C )アルキルで必要に応じて置換されており、
11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキル、(C 〜C )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 、−S(O) 、またはアリール(C 〜C )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−、−NR −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
13 は、Hまたは(C 〜C )アルキルであり、
14 は、H、(C 〜C )アルキル、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、NR 11 S(O) 、−NR 11 S(O) (OR 11 )またはNR 11 SO NR 11 12 であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 11 またはR 12 の各々の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている]。
(項目40)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
(項目41)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目39または項目40に記載の化合物。
(項目42)
薬物療法において使用するための、式IXの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
[式中、
Aは、−(C(R −であり、前記−(C(R −の任意の1つのC(R は、−O−、−S−、−S(O) −、NHまたはNR で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 〜C 20 アリール基であり、前記C 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR 13 14 )−、−N(CH 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R またはR はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、N 、CN、NO 、SR 11 、S(O) 、NR 11 S(O) 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) (OR 11 )、−SO NR 11 12 、−NR 11 S(O) (OR 11 )、−NR 11 SO NR 11 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 12 、ハロゲン、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、2つのR が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合または−(C(R −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R は、独立に、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、R の任意の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニルまたは(C 〜C )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R の任意のアリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 〜C )アルキルで必要に応じて置換されており、
11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキル、(C 〜C )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 、−S(O) 、またはアリール(C 〜C )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−、−NR −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
13 は、Hまたは(C 〜C )アルキルであり、
14 は、H、(C 〜C )アルキル、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、NR 11 S(O) 、−NR 11 S(O) (OR 11 )またはNR 11 SO NR 11 12 であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 11 またはR 12 の各々の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている]。
(項目43)
薬物療法において使用するための、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
(項目44)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目42または項目43に記載の化合物。
(項目45)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための医薬の製造のための、式IXの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用
[式中、
Aは、−(C(R −であり、前記−(C(R −の任意の1つのC(R は、−O−、−S−、−S(O) −、NHまたはNR で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 〜C 20 アリール基であり、前記C 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR 13 14 )−、−N(CH 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R またはR はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、N 、CN、NO 、SR 11 、S(O) 、NR 11 S(O) 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) (OR 11 )、−SO NR 11 12 、−NR 11 S(O) (OR 11 )、−NR 11 SO NR 11 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 12 、ハロゲン、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、2つのR が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR は、一緒になったときに、(C 〜C )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 〜C )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−または−NR −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合または−(C(R −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR は、R と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R は、独立に、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルであり、R の任意の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、(C 〜C )アルケニルまたは(C 〜C )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R の任意のアリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 、CO H、C 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 〜C )アルキルで必要に応じて置換されており、
11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキル、(C 〜C )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R 、−S(O) 、またはアリール(C 〜C )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) −、−NH−、−NR −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
13 は、Hまたは(C 〜C )アルキルであり、
14 は、H、(C 〜C )アルキル、NR 11 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 12 、NR 11 S(O) 、−NR 11 S(O) (OR 11 )またはNR 11 SO NR 11 12 であり、
、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 11 またはR 12 の各々の(C 〜C )アルキル、(C 〜C )アルケニル、(C 〜C )アルキニル、アリール(C 〜C )アルキル、C 〜C 20 アリール、C 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 〜C )シクロアルキルまたは(C 〜C )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 、CN、N 、N(R 、NHR 、SH、SR 、S(O) 、OR 、(C 〜C )アルキル、(C 〜C )ハロアルキル、−C(O)R 、−C(O)H、−C(=O)OR 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R 、−C(=O)NHR 、−C(=O)NH 、NHS(O) 、NR S(O) 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHC(O)OR 、NR C(O)OR 、NR C(O)NHR 、NR C(O)N(R 、NR C(O)NH 、NHC(O)NHR 、NHC(O)N(R 、NHC(O)NH 、=NH、=NOH、=NOR 、NR S(O) NHR 、NR S(O) N(R 、NR S(O) NH 、NHS(O) NHR 、NHS(O) N(R 、NHS(O) NH 、−OC(=O)R 、−OP(O)(OH) またはR で必要に応じて置換されている]。
(項目46)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療のための医薬を製造するための、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
(項目47)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目45または項目46に記載の使用。

Claims (47)

  1. 式Iもしくは式IIの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
    [式中、
    Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−、−S(O)−、NHまたはNRで必要に応じて置き換えられていてもよく、
    nは、3、4、5または6であり、
    各pは、1または2であり、
    Arは、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基であり、前記C〜C20ヘテロシクリル基または前記C〜C20アリール基は、1〜5個のRで必要に応じて置換されており、
    Xは、−C(R13)(R14)−、−N(CH14)−であるか、またはXは存在せず、
    Yは、NまたはCRであり、
    、R、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
    同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよく、
    各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Rの任意のアリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)アルキルで必要に応じて置換されており、
    11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−、−NR−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
    13は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
    14は、H、(C〜C)アルキル、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、NR11S(O)、−NR11S(O)(OR11)またはNR11SONR1112であり、
    、R、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている]。
  2. 式Iの化合物である、請求項1に記載の化合物。
  3. 各Rが、Hである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  4. 式VIIの化合物もしくは式VIIIの化合物である請求項1に記載の化合物
    またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  5. 式VIIの化合物である、請求項4に記載の化合物。
  6. が、Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. が、H、ハロゲンまたは(C〜C)アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. nが、3または4である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 各Rが、独立に、Hまたは必要に応じて置換されている(C〜C)アルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の4つのRが、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成し得る、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Aが、−(CH−、−(CH−、−CH−O−CH−、−CH−CH(CH)−CH−、−CH−CH(CF)−CH−、−CH−CH−CH(CH)−または構造
    である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Aが、−(CH−である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Xが、−CR13(NR11C(O)OR11)−、−CR13(NR1112)−、−CR13(NR11S(O))−であるか、またはXが存在しない、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Xが、存在しない、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  14. が、H、OR11、NR1112、CN、(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)シクロアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. が、HまたはC〜C20ヘテロシクリルであり、Rの任意のC〜C20ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  16. が、


    から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  17. が、Hまたは、
    である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Arが、C〜C20アリール基であり、前記C〜C20アリール基が、1〜5個のRで必要に応じて置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Arが、1〜5個のRで必要に応じて置換されているフェニルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 各Rが、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、CN、NR11S(O)、−C(=O)NR1112、−NR11SONR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリルおよび(C〜C)シクロアルキルから独立に選択され、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリルおよび(C〜C)シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 各Rが、NR11S(O)、NR11C(O)OR11、NR11C(O)R11、(C〜C)アルキルおよびハロゲンから独立に選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Arが、












    である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Arが、
    である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  24. が、H、NR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)シクロアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、または(C〜C)シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
  25. が、C〜C20ヘテロシクリルであり、C〜C20ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
  26. が、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルが、1つまたは複数のヒドロキシ、NH、CNまたは−OP(O)(OH)で必要に応じて置換されている、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
  27. が、




    である、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
  28. が、

    である、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。














































  29. ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  30. ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  31. 実施例258〜412のいずれか1つに記載の化合物である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  32. 式IXの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物
    [式中、
    Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−、−S(O)−、NHまたはNRで必要に応じて置き換えられていてもよく、
    nは、3、4、5または6であり、
    各pは、1または2であり、
    Arは、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基であり、前記C〜C20ヘテロシクリル基または前記C〜C20アリール基は、1〜5個のRで必要に応じて置換されており、
    Xは、−(CR1314)−、−N(CH14)−であるか、またはXは存在せず、
    Yは、NまたはCRであり、
    、R、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
    同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよく、
    各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Rの任意のアリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)アルキルで必要に応じて置換されており、
    11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−、−NR−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
    13は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
    14は、H、(C〜C)アルキル、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、NR11S(O)、−NR11S(O)(OR11)またはNR11SONR1112であり、
    、R、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている]。
  33. 治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  34. リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0またはALX−0171、これらの混合物から選択される少なくとも1種の他の治療剤をさらに含む、請求項32または請求項33に記載の医薬組成物。
  35. 哺乳動物に治療有効量の式IXの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法
    [式中、
    Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−、−S(O)−、NHまたはNRで必要に応じて置き換えられていてもよく、
    nは、3、4、5または6であり、
    各pは、1または2であり、
    Arは、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基であり、前記C〜C20ヘテロシクリル基または前記C〜C20アリール基は、1〜5個のRで必要に応じて置換されており、
    Xは、−(CR1314)−、−N(CH14)−であるか、またはXは存在せず、
    Yは、NまたはCRであり、
    、R、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
    同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよく、
    各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Rの任意のアリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)アルキルで必要に応じて置換されており、
    11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−、−NR−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
    13は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
    14は、H、(C〜C)アルキル、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、NR11S(O)、−NR11S(O)(OR11)またはNR11SONR1112であり、
    、R、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている]。
  36. 哺乳動物に治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32から34のいずれか一項に記載の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法。
  37. 前記ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされる、請求項35または36に記載の方法。
  38. リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項35から37のいずれか一項に記載の方法。
  39. ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、式IXの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
    [式中、
    Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−、−S(O)−、NHまたはNRで必要に応じて置き換えられていてもよく、
    nは、3、4、5または6であり、
    各pは、1または2であり、
    Arは、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基であり、前記C〜C20ヘテロシクリル基または前記C〜C20アリール基は、1〜5個のRで必要に応じて置換されており、
    Xは、−(CR1314)−、−N(CH14)−であるか、またはXは存在せず、
    Yは、NまたはCRであり、
    、R、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
    同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよく、
    各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Rの任意のアリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)アルキルで必要に応じて置換されており、
    11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−、−NR−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
    13は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
    14は、H、(C〜C)アルキル、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、NR11S(O)、−NR11S(O)(OR11)またはNR11SONR1112であり、
    、R、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている]。
  40. ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
  41. リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項39または請求項40に記載の化合物。
  42. 薬物療法において使用するための、式IXの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
    [式中、
    Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−、−S(O)−、NHまたはNRで必要に応じて置き換えられていてもよく、
    nは、3、4、5または6であり、
    各pは、1または2であり、
    Arは、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基であり、前記C〜C20ヘテロシクリル基または前記C〜C20アリール基は、1〜5個のRで必要に応じて置換されており、
    Xは、−(CR1314)−、−N(CH14)−であるか、またはXは存在せず、
    Yは、NまたはCRであり、
    、R、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
    同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよく、
    各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Rの任意のアリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)アルキルで必要に応じて置換されており、
    11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−、−NR−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
    13は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
    14は、H、(C〜C)アルキル、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、NR11S(O)、−NR11S(O)(OR11)またはNR11SONR1112であり、
    、R、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている]。
  43. 薬物療法において使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
  44. リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項42または請求項43に記載の化合物。
  45. ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置するための医薬の製造のための、式IXの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用
    [式中、
    Aは、−(C(R−であり、前記−(C(R−の任意の1つのC(Rは、−O−、−S−、−S(O)−、NHまたはNRで必要に応じて置き換えられていてもよく、
    nは、3、4、5または6であり、
    各pは、1または2であり、
    Arは、C〜C20ヘテロシクリル基またはC〜C20アリール基であり、前記C〜C20ヘテロシクリル基または前記C〜C20アリール基は、1〜5個のRで必要に応じて置換されており、
    Xは、−(CR1314)−、−N(CH14)−であるか、またはXは存在せず、
    Yは、NまたはCRであり、
    、R、R、R、R、R、RまたはRはそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、N、CN、NO、SR11、S(O)、NR11S(O)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR1112、−C(=O)SR11、−S(O)(OR11)、−SONR1112、−NR11S(O)(OR11)、−NR11SONR1112、NR11C(=NR11)NR1112、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、2つのRが結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の4つのRは、一緒になったときに、必要に応じて置換されているCアリール環を形成してもよく、
    同じ炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になったときに、(C〜C)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C〜C)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−または−NR−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合または−(C(R−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
    前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のRは、Rと一緒になったときに、結合を形成してもよく、
    各Rは、独立に、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルであり、Rの任意の(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Rの任意のアリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH、COH、C〜C20ヘテロシクリルまたは(C〜C)アルキルで必要に応じて置換されており、
    11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R、−S(O)、またはアリール(C〜C)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)−、−NH−、−NR−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
    13は、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
    14は、H、(C〜C)アルキル、NR1112、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR1112、NR11S(O)、−NR11S(O)(OR11)またはNR11SONR1112であり、
    、R、R、R、R、R、R、R、R11またはR12の各々の(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、アリール(C〜C)アルキル、C〜C20アリール、C〜C20ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH、CN、N、N(R、NHR、SH、SR、S(O)、OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、−C(O)R、−C(O)H、−C(=O)OR、−C(=O)OH、−C(=O)N(R、−C(=O)NHR、−C(=O)NH、NHS(O)、NRS(O)、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NRC(O)OR、NRC(O)NHR、NRC(O)N(R、NRC(O)NH、NHC(O)NHR、NHC(O)N(R、NHC(O)NH、=NH、=NOH、=NOR、NRS(O)NHR、NRS(O)N(R、NRS(O)NH、NHS(O)NHR、NHS(O)N(R、NHS(O)NH、−OC(=O)R、−OP(O)(OH)またはRで必要に応じて置換されている]。
  46. ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のための医薬を製造するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
  47. リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項45または請求項46に記載の使用。
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