JP2013534524A - 抗ウイルス剤としてのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2010年6月24日に出願された米国特許出願第61/358122号の優先権の利益を主張する。
本発明は全般的に、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するための方法および化合物、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置するための方法およびヌクレオシドに関する。
ニューモウイルス亜科のウイルスは、多くの流行性のヒトおよび動物疾患に関与するネガティブセンス一本鎖RNAウイルスである。ウイルスのニューモウイルス亜科サブファミリーは、パラミクソウイルス科ファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(HRSV)が含まれる。殆ど全ての小児は、2才の誕生日までにHRSVに感染している。HRSVは、幼児および小児において下気道感染症の主な原因であり、感染したものの0.5%から2%は入院を必要とする。慢性の心臓疾患、肺疾患を有する高齢者および成人、または免疫抑制されている人はまた、重症のHRSV疾患を発症する高い危険性を有する(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。HRSV感染症を予防するワクチンは現在使用可能でない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは免疫学的予防に使用可能であるが、その使用は、危険性が高い幼児、例えば、未熟児、または先天性の心臓疾患もしくは肺疾患を有する人に制限されており、一般使用のための費用は法外に高いことが多い。さらに、ヌクレオシド類似体であるリバビリンは、HRSV感染症を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されてきているが、有効性は限定される。したがって、抗ニューモウイルス亜科の処置が必要とされている。
ニューモウイルス亜科のウイルスファミリーによってもたらされる感染症の処置のための方法および化合物を提供する。
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−C(R13)(R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的(obligate)カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、または5個)のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、または5個)のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、または5個)のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。
a)式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
a)式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
ここで本発明の特定の実施形態を詳細に言及するが、これらの例を添付の記載、構造および式において例示する。本発明を列挙した実施形態と併せて記載する一方、本発明をそれら実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。それどころか、本発明は、全ての代替形態、変形形態、および同等形態をカバーすることが意図されており、全ての代替形態、変形形態、および同等形態は本明細書に記載の本発明の完全な範囲内に含まれ得る。
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−または−S(O)p−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3または4であり、
各pは、1または2であり、
Yは、NまたはCR7であり、
Arは、1〜5個のR6で必要に応じて置換されているC6〜C20アリール基であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ得、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、SH、SRa、S(O)pRaまたはORaで必要に応じて置換されている]。
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−または−S(O)p−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3または4であり、
各pは、1または2であり、
R1、R2、R3、R4、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ得、
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、SH、SRa、S(O)pRaまたはORaで必要に応じて置換されている]。
[式中、
Aは、−C(R4)2−、−(C(R4)2)2−、−O−、−S−または−S(O)p−であり、
各pは、1または2であり、
R1、R2、R4、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
各R9は、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられ得、
R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、SH、SRa、S(O)pRaまたはORaで必要に応じて置換されている]。
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]が、ただし、化合物は、
(2−フルオロフェニル)(2−(5−メチル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン;
2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
4−フルオロ−3−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;または
(2−(6−フルオロ−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノンではない。
(2−フルオロフェニル)(2−(5−メチル−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン;
2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
4−フルオロ−3−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(5−エチル−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン;
N−(2−(2−(7−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド;または
(2−(6−フルオロ−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノンを含まない。
式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている。
a)式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
a)式IXの化合物(ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することが意図される。
本発明の化合物は、通常の実践を踏まえて選択される通常の担体および添加剤と共に製剤される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は無菌の形態で調製され、経口投与以外による送達を意図するとき、一般に等張である。全ての製剤は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986年)に記載されているものなどの添加剤を必要に応じて含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤(EDTAなど)、炭水化物、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のpHは約3〜約11の範囲であるが、通常約7〜10である。
1種または複数種の本発明の化合物(本明細書で活性成分と称する)は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、肺、局所(口腔および舌下を含む)、膣ならびに非経口(皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は例えば、レシピエントの状態によって変わり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、当該化合物が経口で生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置のために、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI−557、A−60444(RSV604としてもまた公知である)、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0、ALX−0171およびこれらの混合物である。
また、本明細書に記載されている化合物のインビボの代謝産物が、従来技術と比較して新規であり自明でないならば、当該代謝産物は本発明の範囲内に入る。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセスによって生成される新規であり自明でない化合物を含む。このような生成物は典型的には、放射性標識(例えば、14Cまたは3H)した本発明の化合物を調製し、それを非経口的に検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)で動物(ラット、マウス、モルモット、サルなど)に、またはヒトに投与し、代謝のための十分な時間が経過することを可能にし(典型的には、約30秒から30時間)、その変換生成物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される(他のものは代謝物中に残存するエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される)。代謝物の構造は、通常の様式において、例えば、MSまたはNMR分析によって決定する。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の通常の薬物代謝研究と同様に行われる。変換生成物は、インビボでその他に見出されない限り、たとえそれら自体ではHSV抗ウイルス活性を有さなくても、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
本発明の特定の化合物は、治療に有益であり得る高い肺血漿比を示すことがまた発見されてきた。この特性を示す本発明の化合物の1つの特定の群は、アミン官能基を含む化合物である。
一般スキーム1
特定の略語および頭字語が、実験の詳細の記載において使用される。当業者はこれらの大部分を理解するが、表1はこれらの略語および頭字語の多くの一覧を含む。
中間体1:
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.35 (m, 5H), 5.20 (m, 2H), 4.95−4.46 (m, 1H), 4.01−3.94 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.68−1.64 (m, 4H), 1.45−1.38 (m, 9H), 1.27−1.18 (m, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.80 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.18 (見かけd, J = 13.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (br s, 10H), 1.20 (見かけt, J = 13.5 Hz, 1H)。
Rf=0.90(30%EtOAc−ヘキサン)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.06 (br m, 1H), 3.93 (br m, 1H), 3.77 (br s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.01 (見かけd, J = 13.5 Hz, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
LCMS(ESI)m/z、273[M+H]+、tR=2.31分;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.423分。
Rf=0.60(50%EtOAc−ヘキサン)。
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 4.63 (br s, 1H), 4.18−4.13 (m, 1H), 3.82−3.78 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.85−2.63 (m, 1H), 1.65−1.52 (m, 9H), 1.38 (s, 9H)。
LCMS m/z:153[M−Boc基+H]、tR=2.50分。
LCMS m/z[M+H]+、C13H22N4O2の必要値:266.34。実測値266.84。
HPLC(分、純度)tR=2.13、100%
1H NMR (DMSO, 300 MHz) 11.20 (br s, 1 H), 5.09 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 3.81 (見かけd, J = 12.0 Hz, 1H), 2.72 (見かけbr t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.08 (見かけd, J = 12.9 Hz, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.39 (s, 9H);
MS(ESI)m/z、267[M+H]+、tR=1.97分。(3.5分方法)。;HPLC(Chiral:Chiralpak AD−H、均一濃度のn−ヘプタン−イソプロパノール70:30)。tR(所望の)=22.42分、tR(所望の異性体のエナンチオマー)=25.67分;%ee=93。
MS(ESI)m/z、267[M+H]+、tR=1.81分。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.212分(254nMで>95%の純度)。
HPLC(Chiral:Chiralpak AD−H、250×4.6mm、5ミクロン;均一濃度のn−ヘプタン−イソプロパノール70:30)tR(a異性体、所望の)=22.35分、tR(b異性体)=25.78分;α=1.15;%ee=>90%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): 7.26 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.53−1.28 (m, 14H)。
LCMS m/z[M+H]+、C18H26N4O3の必要値:346.42。実測値347.07。
HPLC Tr(分)、純度%:1.45、100%。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.67 (s, 1H), 9.43 (m, 1H), 9.30 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.84−1.55 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C13H18N4Oの必要値:247.15。実測値247.07。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.66 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.69−1.64 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (m, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.41 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.86 (bs, 2H), 4.00 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.78−1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]+266.9。
LCMS m/z[M+H]+346.9。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10.12 (s, 1H), 7.51−7.45 (m, 2H), 7.25−7.22 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C9H11NO5Sの必要値:246.05。実測値246.12。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.66−7.63(m, 1H), 7.15−7.08 (m, 1H), 6.60−6.55 (m, 1H), 5.40 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H),
LCMS m/z[M+H]+、C8H8FNO2の必要値:170.05。実測値170.10。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.79 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.19−7.17 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.21 3.35 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C9H10FNO4Sの必要値:248.03。実測値248.08。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.77 (s, 1H), 7.70−7.68 (m, 1H), 7.57−7.50 (m, 1H), 7.38−7.33 (m, 1H), 3.15 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C9H10FNO4Sの必要値:234.02。実測値234.09。
1H−NMR (CD3CN, 300MHz): δ 1.45 (m, 11H), 1.64 (m, 2H), 1.87 (m 1H), 2.39 (m 4H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.04 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.39 (s, 1H)。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 1.45 (m, 11H), 1.64 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.02 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.60−4.25 (m, 2H), 3.95−3.60 (m, 5H), 3.60−3.20 (m, 2H), 1.49−1.45 (m, 9H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.58 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95−3.66 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.66 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95−3.75 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
LCMS m/z[M+H]+268.9。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.26 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.90−3.80 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
LCMS m/z[M+H]+348.9。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.34 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60−3.35 (m, 2H), 1.97−1.74 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6Hz, 3H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.90−3.71 (m, 2H), 3.37(m, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.97−1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 1.01−0.94 (m, 3H)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.48 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.48−1.27 (m, 11H), 1.00−0.92 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+280.9。
中間体23(+,−)cis:1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 6.02 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.66−3.44 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.26−1.8 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 0.94 (m, 3H)。
中間体24(+/−)trans:1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.82 (s, 1H), 5.48 (bs, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.60−1.25 (m, 12H), 1.09 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+360.9。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 6.31 (s 1H), 5.58 (s 1H), 4.06 (d, J = 12.8, 1H), 2.92 (m 1H), 2.79 (m 3H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (m 1H), 2.30 (s 3H), 1.91 (m 1H), 1.57−1.40 (m, 12H)。
LCMS m/z[M+H]+、C19H28N4O2の必要値:344.45。実測値345.20。
HPLC Tr(分)、純度%:5.96、95%。
1H−NMR (CD3CN, 300MHz): δ 1.45 (m, 11H) 1.64 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.04 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.39 (s, 1H)。
1H−NMR (CD3CN, 300MHz): δ 1.45 (m, 11H), 1.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 1H, 2.42 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 3.35 (d, 3H), 4.01 (d, 1H), 5.49 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H)。
LCMS m/z[M+H]+261。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.44 (s 1H), 6.28 (s 1H), 5.58 (s, 1H), 4.13−4.04 (m, 1H), 2.96−2.92 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.46−2.42 (m, 1H), 2.14−1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.13−1.02 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C20H28N4O2の必要値:357.46。実測値357.13。
1H−NMR (CH3OD, 400 MHz): δ 6.95 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12Hz, 1H), H), 3.52−3.51 (m, 1H), 3.23−3.20 (m, 1H), 2.86 (s 3H), 2.40−2.02 (m, 2H), 2.26−1.81 (m, 5H), 1.41−1.30 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C15H20N4の必要値:257.35。実測値257.15。
HPLC Tr(分)、純度%:1.65、98%。
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 7.52−7.30 (m, 4H), 6.09 (bs, 1H), 3.58−3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.74−1.61 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+444.1。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 9.78 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40−7.38 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.10 (mc, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72−1.51 (m, 6H), 1.44 (s, 9H)。
LCMS m/z[M−H]+、C25H31N5O4の必要値:464.54。実測値464.34。
HPLC Tr(分)、純度%:1.83、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 12.16 (s, 1H), 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (mc, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.96 (mc, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.75−1.48 (m, 6H),
LCMS m/z[M+H]+、C20H23N5O2の必要値:366.43。実測値366.54。
HPLC Tr(分)、純度%:1.72、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 12.07 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.44 (mc, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.70 (mc, 5H), 2.87 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.62−.50 (mc, 4H), 0.92 (mc, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C20H23N5O2の必要値:470.56。実測値470.07。
HPLC Tr(分)、純度%:2.29、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 9.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.68 (S, 3H), 3.30 (mc, 5H), 2.32 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.71−1.56 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H25N5O4の必要値:424.47。実測値423.96。
HPLC Tr(分)、純度%:2.03、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 9.68 (s, 1H), 7.32 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (mc, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.30 (mc, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.79−1.53 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H25N5O4の必要値:408.47。実測値408.85。
HPLC Tr(分)、純度%:1.92、98%。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.15 (s, 1H), 7.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.86 (mc, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.63−1.32 (m, 6H)。
LCMS m/z[M−H]+、C21H25N5O2の必要値:380.46。実測値380.28。
HPLC Tr(分)、純度%:1.92、98%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.05 (s, 1H) 9.53 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30−7.25 (m, 1H), 6.97−6.91 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H24FN5O4Sの必要値:462.15。実測値462.10。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 12.01 (s, 1H), 7.41−7.31 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.87 ( s, 1H), 3.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.55 (d, J=12.9Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.90−1.55 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C20H22N4O2の必要値:351.17。実測値351.12。
HPLC Tr(分)、純度%:17.3、97%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01−6.91 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.15 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.70−1.25 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C22H27N5O5Sの必要値:474.17。実測値474.04。
HPLC Tr(分)、純度%:17.3、99%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.18−7.10 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.67 (br s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.70−1.25 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H24FN5O4Sの必要値:462.15。実測値462.04。
HPLC Tr(分)、純度%:18.0、99.7%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.51−7.34 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.53 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.07 (s, 3H) 3.06 (m, 1H), 2.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.72−1.50 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C22H27N5O4Sの必要値:458.18。実測値458.03。
HPLC Tr(分)、純度%:17.3、96%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.38 (s, 1H) 7.31−7.15 (m, 3H), 6.09 (s,1H), 5.97 (s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.24 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H24FN5O4Sの必要値:462.15。実測値462.09。
HPLC Tr(分)、純度%:5.08、99%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 7.95−7.86 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.78−6.43 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 2.82 (mc, 5H), 2.58 (s, 3H), 2.37−2.15 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.35−1.30 (mc, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H27N5O3の必要値:434.50。実測値433.98。
HPLC Tr(分)、純度%:2.19、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 9.84 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.32−2.30 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.75−1.64 (mc, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H30N6O5Sの必要値:515.60。実測値515.04。
HPLC Tr(分)、純度%:2.23、98%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 12.21 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26−7.24 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.32−3.30 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.60−1.43 (mc, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H24FN5O3の必要値:426.46。実測値426.01。
HPLC Tr(分)、純度%:2.14、98%。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.49 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 6.05 (br m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (br m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (br m, 5H);
LCMS m/z[M+H]+448;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.854分(254nMで>95%の純度)。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 1.50 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 6.22−6.46 (m, 1H), 7.25−7.70 (m, 4H), 8.80−9.00 (m, 1H)。
1H−NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 7.34 (s 1H), 7.08 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.88 (s 1H), 4.86 (m, 1 H), 4.33 (s, br. 1H), 4.33 (s, br. 1H), 3.28 (s, br. 1H), 3.26 (s, br. 1H), 3.06 (s, 3H), 2.4−1.4 (m, 4 H)。
19F−NMR (CH3CN, 400 MHz): δ −75.97
LCMS m/z[M+H]+、C20H21F2N5O4Sの必要値:465.47。実測値466.03。
HPLC Tr(分)、純度%:2.09、100%。
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 7.48−7.28 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.80 (bs, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.02−3.68 (m, 5H), 3.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+446.1。
1H NMR (CD3OD, 300MHz): (+,−)cis: δ 7.51 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.00 (bs, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.37 (m, 1H), 0.92 (d, J =6.3Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+476.1。
1H NMR (CD3OD, 300MHz): (+,−)trans: δ 7.49 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 4.95−4.85 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.73−1.50 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.99 (d, J = 5.7Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+476.1。
Trans混合物である化合物22(38mg)を、ヘプタン/IPA(7:3)で溶出するChiralpak AD−Hカラムを使用して分割し、異性体A(第1のピーク)である化合物23(9.4mg)を加え、続いて異性体B(第2のピーク)である化合物24(10.4mg)を得た。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.00 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.10 (br s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.99−1.95 (m, 1H), 1.74−1.60 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H27N5O3Sの必要値:441.55。実測値442.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.76、95%。
1H−NMR (CD3CN, 300 MHz): δ 1.58 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.39 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.25−7.60 (m, 4H), 8.36 (bs, 1H)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.25 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 2.62 (br m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (br m, 5H);
LCMS m/z[M+H]+367;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.430分(254nMで>95%の純度)。
LCMS m/z[M+H]+476;
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.867分(254nMで>95%の純度)。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.40−7.31 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.27 (s 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.10−1.90 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.67−1.48 (m, 3H), 1.08−1.02 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H29N6O3Sの必要値:468.58。実測値468.20。
HPLC Tr(分)、純度%:2.92、98%。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.34 (m, 5H), 5.18−5.03 (m, 2H), 4.74 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62−1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.02 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):291.9[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.36 (m, 5H), 5.15 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.05−2.90 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.60−1.49 (m, 3H), 1.08 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):300.9[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.31 (m, 5H), 5.70−5.50 (m, 1H), 5.15 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.05−2.90 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90−1.70 (m, 3H), 1.58−1.38 (m, 3H), 1.11−0.79 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):315.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.32 (m, 5H), 5.95−5.82 (m, 1H), 5.39−5.21 (m, 1H), 5.16−5.05 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.02−2.78 (m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 2.00−1.75 (m, 3H), 1.58−1.38 (m, 2H), 1.16−0.85 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):395.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.38−7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.12−5.93 (m, 1H), 3.85−3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.25−2.80 (m, 1H), 2.38−2.34 (m, 6H), 2.09 (m, 3H), 1.93−1.60 (m, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.99−0.87 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):472.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.37−7.24 (m, 3H), 6.07 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.38 (m, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.30 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):472.1[M+H]+。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.03 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 3.40−3.25 (m, 5H), 2.44−2.25 (m, 8H), 2.04−1.97 (m, 4H), 1.67−1.25 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):458.1[M+H]+。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.12 (m, 4H), 5.14−4.77 (m, 1H), 4.72−4.45 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.23−3.15 (m, 2H), 1.53−1.46 (m, 9H)。
LC/MS(m/z):299.0[M−H]−
中間体39
LC/MS(m/z):314.9[M+H]+。
LC/MS(m/z):295.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.41−6.89 (m, 7H), 6.10−5.95 (m, 1H), 5.30−5.18 (m, 1H), 4.61−4.54 (m, 2H), 3.52−3.40 (m, 2H), 3.06−2.99 (m, 3H), 2.36−2.24 (m, 6H), 2.00− 1.98 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):506.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.41−7.13 (m, 9H), 6.00−5.70 (m, 1H), 5.30−5.18 (m, 2H), 5.10−4.60 (m, 2H), 3.55−3.25 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
LC/MS(m/z):447.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.39−6.89 (m, 7H), 6.49−6.11 (m, 1H), 6.30−5.44 (m, 1H), 5.17−4.54 (m, 2H), 3.65−3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.02−2.91 (m, 3H), 2.54−2.50 (m, 3H), 2.38−2.25 (m, 6H)。
LC/MS(m/z):533.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.81−8.58 (m, 1H), 7.60−6.83 (m, 7H), 6.39 (m, 1H), 5.34−5.17 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.50−3.34 (m, 2H), 3.03−2.94 (m, 3H), 2.47−2.45 (m, 3H), 2.38−2.34 (m, 3H), 2.24−2.23 (m, 3H)。
LC/MS(m/z):490.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.32−7.20 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 5.45−5.32 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.15−4.05 (m, 1H), 3.10−3.15 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.90−1.40 (m, 3H), 1.21 (m, 3H), 0.85 (m, 1H)。
LC/MS(m/z):413.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.95−8.70 (m, 1H), 7.55−7.25 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.90−1.50 (m, 3H), 1.32 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):456.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 5.75 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 3.90−3.86 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.40−1.25 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):332.9[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.52−1.47 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):351.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.34−7.20 (m, 3H), 6.50−6.10 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.75 (bs, 6H), 3.55−3.20 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.50−2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.80−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5.86 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.58−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):333.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.31 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.20−5.10 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.63−1.51 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):367.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.29 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.21−5.10 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.67−1.49 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):385.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.49 (m, 3H), 6.26 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.47−3.34 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 2H), 1.73−1.50 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):519.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.53−7.40 (m, 3H), 6.40 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (s, 6H), 2.98 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.35−2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.71−1.55 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):491.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 6.85 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.55−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):365.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5.96 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.15−4.11 (m, 4H), 4.01 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45−2.38 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.53−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):372.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.52 (m, 3H), 6.15−5.92 (m, 2H), 4.90−4.58 (m, 1H), 4.17−4.13 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.35−2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.75−1.50 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):503.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.78 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.54−1.45 (m, 11H)。
LC/MS(m/z):319.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 5.98 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.20−5.11 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.67−1.47 (m, 4H)。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 9.03 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.90 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.22−5.12 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68−1.48 (m, 4H)。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.12 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 4.19−4.15 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.48−2.40 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64−1.49 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):392.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.75−8.45 (m, 1H), 7.68−7.43 (m, 3H), 6.20−6.12 (m, 2H), 6.02−5.95 (m, 1H), 4.90−4.50 (m, 1H), 4.21−4.17 (m, 4H), 3.30−3.18 (m, 1H), 2.98−2.94 (m, 3H), 2.49−2.25 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.78−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):489.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.18−5.95 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.25−4.15 (m, 6H), 3.93 (m, 1H), 3.56−3.40 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.40−2.05 (m, 4H), 1.78−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):588.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.28−6.04 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.42 (m, 4H), 4.15 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.38−2.09 (m, 2H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):573.3[M+H]+。
LC/MS(m/z):482.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.49 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.35−6.10 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.50−5.35 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.38−2.09 (m, 6H), 1.74−1.56 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):517.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.60−5.46 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 2H), 1.76−1.55 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):521.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.30−6.10 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.81−3.45 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 4H), 1.76−1.55 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):533.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.85−8.50 (m, 1H), 7.66−7.43 (m, 3H), 6.30 (m, 1H), 6.18−6.12 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.35−3.22 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.76−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):505.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.28−6.04 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.14 (m, 6H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.38−2.09 (m, 2H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):589.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.92−8.60 (m, 1H), 7.67−7.44 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 6.25−6.14 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.35−3.24 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.24−2.04 (m, 3H), 1.77−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):519.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.51 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.27−4.20 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.38−2.05 (m, 2H), 1.72−1.56 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):518.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.90−8.58 (m, 1H), 7.67−7.44 (m, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.38−2.30 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.75−1.45 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):504.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.49 (m, 3H), 6.28−6.04 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.55 (m, 4H), 4.14 (m, 3H), 3.70−3.45 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.38−2.09 (m, 2H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):603.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50−7.40 (m, 3H), 6.08−5.85 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.15−3.95 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.91−2.70 (m, 5H), 2.45−2.25 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 1.75−1.60 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):605.3[M+H]+。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.8 (s, br., 1H), 7.52−7.42 (m, 3H), 6.05 (s, br., 2H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.24 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.9−2.05 (m, 9H), 1.96 (m, 4H), 1.71 (s, br., 2H), 1.60 (s, br., 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O4Sの必要値:559.18。実測値560.23。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.8 (s, br., 1H), 7.52−7.42 (m, 3H), 6.05 (s, br., 2H), 4.79 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.9−2.05 (m, 11H), 1.96 (m, 4H), 1.71 (s, br., 2H), 1.61 (s, br., 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O4Sの必要値:573.19。実測値574.30。
HPLC Tr(分)、純度%:2.41、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.95 (s, br., 1H), 7.40−7.33 (m, 3H), 5.6 (s, br., 2H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.51 (s, br., 1H), 4.45−4.37 (m, 3H), 4.12 (t, J= 8, 1H), 3.68−6.65 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.05−1.87 (m, 10H), 1.60− 1.57 (m, 2H), 1.46 (s, br., 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H32ClN7O5Sの必要値:601.19。実測値602.27。
HPLC Tr(分)、純度%:1.92、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.20 (s, br., 1H), 7.46−7.37 (m, 3H), 5.80 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.62 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s, br., 1H), 4.67 (s, br., 1H), 4.52−4.38 (m, 3H), 4.09 (t, J= 7.6, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.25−2.60 (m, br., 2H), 2.47−2.02 (m, 2H), 2.05−1.87 (m, 8H), 1.52−1.16 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O5Sの必要値:575.17。実測値576.26。
HPLC Tr(分)、純度%:1.82、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.40 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.4 (s, br., 1H), 6.38 (s, br., 1h), 6.05 (s, br., 1H), 4.95 (s, br., 1H), 4.40 (s, br., 1H), 3.06 (s, br.,1H, 2.86 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.86 (s, br., 4H), 1.60 (s, br., 2H), 1.45 (s, br., 2H), 1.00 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H26ClN5O3Sの必要値:487.14。実測値488.19。
HPLC Tr(分)、純度%:2.84、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C19H26N4O3の必要値:359.20。実測値359.10。
HPLC Tr(分)、純度%:2.45、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C19H25ClN4O2の必要値:377.17。実測値377.11。
HPLC Tr(分)、純度%:3.21、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C19H26N4O2の必要値:343.21。実測値343.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.23−6.22 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00−2.91 (m, 3H), 2.48−2.38 (m, 3H), 2.12−2.06 (m, 2H), 1.75−1.73 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.13 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H27N5O3Sの必要値:454.56。実測値454.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.89、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C23H33N5O3の必要値:428.26。実測値428.17。
HPLC Tr(分)、純度%:2.90、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.40 (bs, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.92−3.88 (m, 6H), 3.70 (bs, 4H), 2.95 (bs, 4H), 2.38−2.10 (m, 5H), 1.71−1.59 (m, 5H), 1.08−1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H34N6O4Sの必要値:539.24。実測値539.27。
HPLC Tr(分)、純度%:2.60、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.04−2.94 (m, 3H), 2.91−2.80 (m, 3H), 2.57−2.48 (m, 3H), 2.22−2.16 (m, 2H), 1.76−1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H31ClN6O4Sの必要値:559.18。実測値559.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.74、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C22H31N5O2の必要値:398.25。実測値398.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.25、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.32 (bs, 1H), 7.16 (bs, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.44 (bs, 6H), 2.84 (bs, 4H), 2.44−2.38 (m, 3H), 1.89−1.82 (m, 1H), 1.59−1.45 (m, 4H), 0.91−0.84 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H29ClN6O3Sの必要値:529.17。実測値529.19。
HPLC Tr(分)、純度%:2.16、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28 (bs, 1H), 7.11 (bs, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.46 (bs, 6H), 3.23−3.21 (m, 4H), 2.89 (bs, 3H), 2.43−2.36 (m, 2H), 2.27−2.19 (m, 3H), 1.90−1.83 (m, 1H), 1.60 (bs, 3H), 0.92−0.90 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32N6O3Sの必要値:509.23。実測値509.21。
HPLC Tr(分)、純度%:2.12、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C22H24ClN5Oの必要値:410.17。実測値410.15。
HPLC Tr(分)、純度%:3.06、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.49−7.38 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.33−6.26 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (bs, 3H), 2.20 (bs, 3H), 2.03−1.93 (m, 6H), 1.63 (bs, 2H), 1.50 (bs, 2H), 1.03 (s, 1H), 1.01(s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H26ClN5O2の必要値:452.18。実測値452.04。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C16H22N4O4の必要値:335.16。実測値335.05。
HPLC Tr(分)、純度%:2.82、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C11H12N4Cl2の必要値:271.04。実測値271.07。
HPLC Tr(分)、純度%:1.78、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C15H20ClN5Oの必要値:322.14。実測値322.10。
HPLC Tr(分)、純度%:1.81、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C23H26Cl2N6O4Sの必要値:553.11。実測値553.16。
HPLC Tr(分)、純度%:2.72、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.46 (bs, 3H), 6.13−5.85 (m, 2H), 4.15−4.07 (m, 4H), 3.91−3.89 (m, 5H), 3.53 (bs, 5H), 3.31−3.30 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.43−2.37 (m, 3H), 1.70−1.62 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O4Sの必要値:574.19。実測値574.19。
HPLC Tr(分)、純度%:2.32、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.35 (bs, 3H), 5.95 (bs, 2H), 4.41−4.37 (m, 3H), 4.16−4.11 (m, 2H), 4.11−4.05 (m, 3H), 4.03−3.80 (m, 5H), 3.80 (bs, 3H), 3.20−3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 1.62−1.57 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H33ClN8O4Sの必要値:589.20。実測値589.30。
HPLC Tr(分)、純度%:2.20、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34 (bs, 4H), 5.28 (s, 1H), 4.27−4.24 (m, 4H), 3.83−3.81 (m, 8H), 3.46−3.39 (m, 6H), 2.89 (bs , 5H), 1.62 (bs, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O5Sの必要値:590.11。実測値590.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.2、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O5Sの必要値:590.19。実測値590.30。
HPLC Tr(分)、純度%:2.97、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
LCMS m/z[M+H]+、C27H34ClN7O5Sの必要値:604.20。実測値604.28。
HPLC Tr(分)、純度%:2.33、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
LCMS m/z[M+H]+、C26H31ClFN7O4Sの必要値:592.18。実測値592.22。
HPLC Tr(分)、純度%:2.85、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.39 (bs, 3H), 6.23 (bs, 2H), 4.46 (bs, 5H), 3.85−3.82 (m, 3H), 3.82−3.28 (m, 3H), 3.21−3.16 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.33−2.26 (m, 4H), 2.05−1.98 (m, 2H), 1.83−1.81 (m, 1H), 1.64−1.44 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H33ClN6O4Sの必要値:573.20。実測値573.22。
HPLC Tr(分)、純度%:3.00、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.49−7.47 (m, 4H), 7.37 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.22 (bs, 4H), 3.81 (bs, 3H), 2.59−2.55 (m, 4H), 2.39−2.31 (m, 2H), 2.04−1.93 (m, 3H), 1.74 (bs, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O4Sの必要値:560.18。実測値560.17、HPLC Tr(分)、純度%:2.06、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
LCMS m/z[M+H]+、C27H32ClN7O4Sの必要値:586.19。実測値586.16。
HPLC Tr(分)、純度%:1.94、98%。
表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。
LCMS m/z[M+H]+、C28H37ClN8O3Sの必要値:601.24。実測値601.08。
HPLC Tr(分)、純度%:1.79、98%。
表題化合物を、中間体56から出発して、化合物74について記載したのと類似の方法で調製した。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O5Sの必要値:576.17。実測値576.27。
HPLC Tr(分)、純度%:1.98、98%。
表題化合物を、中間体73から出発して、化合物85について記載したのと類似の方法で調製した。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.28。
HPLC Tr(分)、純度%:1.96、98%。
LCMS(ESI)m/z、322.45[M+H]+、tR=1.68分。
Rf=0.17(10%MeOH/CH2Cl2)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.15−7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.49−6.14 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.14 (br s, 0.2 H), 4.51 (br s, 0.2 H), 4.01−3.51 (m, 9H), 3.33 (m, 1H), 2.95 (br s, 3H), 2.47−2.16 (m, 1H), 2.09−1.91 (m, 1H), 1.87−1.40 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、597.25[M+H]+、tR=2.88分。
HPLC tR(分)、純度%:4.76、99%。
Rf=0.66(EtOAc)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.34 (br s, 1 H), 7.64−7.30 (m, 3H), 6.10−5.85 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.75 (br s, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 4.20−3.00 (m, 16H ), 2.45−1.30 (m, 8H)。
LCMS(ESI)m/z、618.36[M+H]+、tR=2.37分。
HPLC tR(分)、純度%:3.43、99%。
Rf=0.33(EtOAc)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.34 (br s, 1 H), 7.66−7.35 (m, 3H), 6.10−5.84 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.74 (br s, 0.5H), 4.58 (br s, 1H), 4.50−4.20 (m, 1.5H), 4.10−3.00 (m, 16H ), 2.40−1.30 (m, 6H)。
LCMS(ESI)m/z、634.34[M+H]+、tR=2.25分。
HPLC tR(分)、純度%:3.19、99%。
Rf=0.30(EtOAc)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.15−7.11 (m, 4H), 6.43−5.94 (m, 2H), 5.12 (br s, 0.2 H), 4.50 (br s, 0.2 H), 4.28−3.91 (m, 3H), 3.81−3.15 (m, 4H), 2.93 (br s, 3H), 2.51−2.14 (m, 2H), 2.12−1.85 (m, 2H), 1.85−1.29 (m, 6H)。
LCMS(ESI)m/z、567.37[M+H]+、tR=2.66分。
HPLC tR(分)、純度%:4.21、90%。
Rf=0.46(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 3H), 6.10−5.60 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.72−4.66 (m, 1H), 4.30−4.45 (m, 1H), 4.35 (見かけt, J = 8.0 Hz, 3H), 4.20−3.94 (m, 2H), 3.93−3.85 (m, 3H), 3.50−3.39 (m, 1H), 3.29−3.20 (m, 2H), 2.99 (br−s, 3H), 2.40−2.15 (m, 1H), 2.10−1.98 (m, 3H), 1.80−1.50 (m, 5H), 1.35−1.20 (m, 1H)。
LCMS(ESI)m/z、604.44[M+H]+、tR=2.03分。
HPLC tR(分)、純度%:2.89、89%。
Rf=0.50(10%MeOH/CH2Cl2)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.93−7.64 (m, 1H), 7.62−7.40 (3H), 6.71 (s, 1H), 6.56−6.23 (m, 1H), 5.05 (br s, 0.2H), 4.57 (br s, 0.2H), 3.62−3.33 (m, 1H), 3.11−2.73 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.38−2.20 (m, 1H) 2.16−1.91 (m, 1H), 1.87−1.34 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、526.32[M+H]+、tR=3.03分。
HPLC tR(分)、純度%:5.15、90%。
Rf=0.68(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.70−7.35 (m, 3H), 6.12−5.92 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.72−4.67 (m, 1H), 4.60−4.50 (m, 1H), 4.36 (見かけt, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 3.50−3.45 (m, 1H), 2.98 (br s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.44−2.15 (m, 2H), 2.11−2.00 (m, 1H), 1.79−1.53 (m, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、563.2[M+H]+、tR=2.20分。
HPLC tR(分)、純度%:3.35、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
LCMS(ESI)m/z、634.2[M+H]+、tR=2.78分。
HPLC tR(分)、純度%:5.37、54%。
Rf=0.39(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.54−7.34 (m, 3H), 6.30−5.95 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.81−4.74 (m, 1H), 4.58−4.48 (m, 2H), 4.14−4.08 (m, 2H), 4.03−3.85 (m, 4H), 3.48 (五重線, J = 1.6, 1H), 3.23−3.08 (m, 1H), 3.07−3.00 (m, 2H), 2.96−2.89 (見かけt, J = 5.2 Hz, 4H), 2.40−2.00 (m, 2H), 1.80−1.56 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、671.3[M+H]+、tR=2.18分。
HPLC tR(分)、純度%:4.07、99%。
Rf=0.39(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.67−7.27 (m, 3H), 6.14−5.74 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.14 (見かけt, J = 7.2 Hz, 4H), 3.67−3.43 (m, 2H), 3.20−3.08 (m, 2H), 3.01−2.95 (m, 2H), 2.92 (見かけt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.41 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20−1.99 (m, 2H), 1.76−1.54 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、655.3[M+H]+、tR=2.32分。
HPLC tR(分)、純度%:3.81、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 12.01 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.01 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.81 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.87 − 1.69 (m, 1H), 1.68 − 1.41 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 162.87, 156.34, 155.43, 140.16, 135.00, 113.29, 86.50, 79.75, 28.41, 27.79, 25.27, 21.00, 19.88, 13.38。
LCMS(ESI)m/z、333.0[M+H]+、tR=2.24分。
HPLC tR(分)、純度%:3.969、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
キラルHPLC、98%ee(Chiralpak IC、5mM、4.6×150mm、10〜95%MeCN/H2O、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)、(S)異性体のtR=22.234分、(R)異性体のtR=20.875分。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.40 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.27−9.16 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.54 (t, J = 112.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 8.81 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23−2.14 (m, 1H), 1.92−1.61 (m, 5H)。
LCMS(ESI)m/z、251.1[M+H]+、tR=0.21分。
HPLC tR=2.35分。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.05 (br s, 0.2H), 9.13 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.81 (br s, 0.2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 0.2H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 0.2H), 6.45 (s, 1H), 6.40 (br s, 0.2H), 6.28 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.01 (br s, 0.2H), 4.54 (br d, J = 14.0 Hz, 0.2H), 3.35 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15−3.03 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13−1.98 (m, 1H), 1.90−1.59 (m, 2H), 1.59−1.31 (m, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 167.09, 156.12, 153.13, 147.86, 135.68, 131.79, 131.66, 131.38, 130.12, 125.91, 125.44, 117.08, 93.74, 47.65, 44.07, 39.81, 27.83, 25.47, 19.78, 16.90。
LCMS(ESI)m/z、482.1[M+H]+、tR=2.79分。
HPLC tR(分)、純度%:5.438、99%。
Rf=0.47(50%EtOAc/ヘキサン)。
キラルHPLC、99%ee(Chiralpak IC、5mM、4.6×150mm、10〜95%MeCN/H2O、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)、(S)異性体のtR=29.739分、(R)異性体のtR=29.495分。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.64 (br s, 0.7H), 8.52 (br s, 0.15H), 8.45 (br s, 0.15H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 12 Hz, 0.2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.61 (br s, 0.2H), 4.39−4.27 (m, 1H), 4.24−4.14 (m, 1H), 4.12−4.03 (m, 1H), 3.34 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.16−3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 0.4H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 0.6H), 2.38−2.26 (m, 2H), 2.24−1.99 (m, 2H), 1.84−1.75 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.64−1.42 (m, 2H), 1.41−1.29 (m, 1H)。
LCMS(ESI)m/z、533.2[M+H]+、tR=2.41分。
HPLC tR(分)、純度%:3.80、99%。
Rf=0.5(EtOAc)。
LCMS m/z[M+H]+407、[M+Na]+429。
m/z[M+H]+518、[M+Na]+540。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=5.236分(254nMで>95%の純度)。
LCMS m/z[M+H]+371、[M+Na]+393。
m/z[M+H]+482。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=5.118分(254nMで>95%の純度)。
LCMS m/z[M+H]+346。
LCMS m/z[M+2H]+389。
1H−NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 7.31 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.27 (s 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.68 (m, 3H)。
m/z[M+H]+499。
HPLC(RP:15〜100%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=14.65分(254nMで>95%の純度)。
m/z[M+H]+472。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.016分(254nMで80%の純度)。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.13 (s, 1H), 8.94 (br s, 1 H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.28 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.38−1.62 (m, 6H)。
m/z[M+H]+483、[M+Na]+505。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=5.261分(254nMで95%の純度)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1H), 6.10 (br d, 1 H), 4.51 (br m, 1H), 2.51 (見かけt, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (br m, 2 H), 1.35−1.75 (m, 6H)。
m/z[M+H]+504、[M+Na]+526。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.197分(254nMで>99%の純度)。
Rf=0.41(EtOAc)
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz, 回転異性体は*で示す): δ 9.30 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.92* (br s, 1H, 回転異性体), 4.85* (br s, 1H, 回転異性体), 3.33 (見かけd, J = 9.3 Hz, 1H), 3.12 (見かけt, J = 8.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (m, 1H, 分割されていない), 2.00 (見かけt, J = 10.5 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.56 (見かけd, J = 9.6 Hz, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.27 (m, 1H)。
m/z[M+H]+520、[M+Na]+542。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.778分(254nMで>99.9%の純度)。
キラルHPLC(Chiralpak IC、5mM、4.6×150mm、10〜95%MeCN/H2O、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)、(S)異性体のtR=19.274分、(R)異性体のtR=19.773分。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1H), 6.02 (br d, 1 H), 3.80 (br m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.99 (br s, 6H), 1.93−1.36 (複雑, 5H)
m/z[M+H]+518、[M+Na]+540。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.413分(254nMで>95%の純度)。
1H−NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.68 (m, 1 H), 7.48 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.80 (br m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.99 (br s, 6H), 1.93−1.36 (m, 5H)。
m/z[M+H]+522、[M+Na]+543。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=4.937分(254nMで>95%の純度)。
m/z[M+H]+534。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.761分(254nMで>95%の純度)。
m/z[M+H]+534。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.959分(254nMで>95%の純度)。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.45 (m, 1H)。
m/z[M+H]+519。
HPLC(RP:6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFAモディファイヤー)、tR=3.314分(254nMで>95%の純度)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H33N5O2の必要値:400.26。実測値400.20。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 9.60 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.20 (m, 5H), 3.37(m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.40 (m, 1H) 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.84−1.60 (m, 6H)
LCMS m/z[M+H]+、C17H25N5の必要値:300.21。実測値300.20。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H) 7.35 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.11 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.40−2.05 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.66−1.35 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H34N6O3Sの必要値:511.24。実測値511.30。
HPLC Tr(分)、純度%:5.50、99%。
LCMS m/z[M+H]+、C23H35N5O2の必要値:414.28。実測値414.48。
LCMS m/z[M+H]+、C18H27N5の必要値:314.23。実測値314.30。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.05 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.94−1.72 (m, 5H), 1.65 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]+、C15H23N5の必要値:274.20。実測値274.23。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.34 (s, 1H) 7.45 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.70−1.41 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H29ClN6O3Sの必要値:505.17。実測値505.12。
HPLC Tr(分)、純度%:5.39、95%。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.28 (s, 6H), 3.4−3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01−2.85 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.71−1.38 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H30N6O3Sの必要値:471.21。実測値471.20。
HPLC Tr(分)、純度%:4.99、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.39 (m, 1H) 3.21 (s, 6H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.69−1.38 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H32N6O3Sの必要値:485.23。実測値485.19。
HPLC Tr(分)、純度%:5.27、99%。
LCMS m/z[M+H]+、C21H31N5O2の必要値:386.25。実測値386.43。
LCMS m/z[M+H]+、C16H23N5の必要値:286.20。実測値286.46。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32N6O3Sの必要値:497.23。実測値497.39。
HPLC Tr(分)、純度%:5.39、99%。
LCMS m/z[M+H]+、C19H25N5O2の必要値:356.20。実測値356.08。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.57 (s, 2H), 7.07 (s, 1H),4.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.15 (dd, J=13.8Hz, 2.8Hz, 1H), 1.97−1.76 (m, 5H), 1.68 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]+、C14H17N5の必要値:256.15。実測値256.09。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.70−1.30 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C23H26N6O3Sの必要値:467.18。実測値467.34。
HPLC Tr(分)、純度%:6.72、99%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.31 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.91 (m, 5H), 3.58 (m, 5H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H33N5O3の必要値:416.26。実測値416.49。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.13 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.29 (m, 1H), 1.84−1.61 (m, 8H), 1.30 (m, 2H)
LCMS m/z[M+H]+、C17H25N5Oの必要値:316.21。実測値316.25。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.03 ( s, 1H), 3.76 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.66−1.40 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H34N6O4Sの必要値:527.24。実測値527.13。
HPLC Tr(分)、純度%:5.10、88%。
LCMS m/z[M+H]+、C23H26Cl2N6O4Sの必要値:553.11。実測値553.18。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H) 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.91 (d, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.34 (d, 1H), 3.21−3.01 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.31 (m,1H), 2.07−1.90 (m, 1H), 1.66−1.54 (m, 3H), 1.50−1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O4Sの必要値:574.19。実測値574.12。
HPLC Tr(分)、純度%:5.32、95%。
LCMS m/z[M+H]+、C22H24Cl2N6O3S2の必要値:555.07。実測値555.09。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.61 (s, 1H) 7.55−7.46 (m, 3H), 6.08 (s, 1H),5.93 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.21−4.01 (m, 7H), 3.72 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40−2.22 (m, 2H), 1.66−1.36 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O3Sの必要値:576.15。実測値576.40。
HPLC Tr(分)、純度%:5.93、89%。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30Cl2N6O4Sの必要値:581.14。実測値581.33。
LCMS m/z[M+H]+、C28H36ClN7O4Sの必要値:602.22。実測値602.19。
HPLC Tr(分)、純度%:5.95、91%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.38 (s, 1H) 7.47 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.51−4.22 (m, 6H), 3.83 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.70−1.35 (m, 4H), 1.16−1.04 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H36ClN7O5Sの必要値:618.22。実測値618.42。
HPLC Tr(分)、純度%:5.56、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O3Sの必要値:542.17。実測値542.17。
HPLC Tr(分)、純度%:7.17、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.45 (s, 1H) 7.65−7.40 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.81 (m, 5H), 3.58 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.55 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H29ClN6O4Sの必要値:557.15。実測値557.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.89、94%。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.85 (s,3H), 3.06 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C8H11NO4S2の必要値:250.01。実測値250.09。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]−、C7H9NO4S2の必要値:234.00。実測値234.02。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.63 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.61−1.40 (m, 4H), 1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H27N5O3S2の必要値:474.16。実測値474.10。
HPLC Tr(分)、純度%:7.18、99%。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.77 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]+、C13H15NO3の必要値:234.11。実測値234.26。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.7 (s, 1H), 7.58 (d, J=2Hz,1H), 7.38 (dd, J=8.2Hz, 2Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H)。
LCMS m/z[M+H]−、C12H13NO3の必要値:218.09。実測値218.17。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.31 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.00 (dd, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.62−1.35 (m, 5H), 1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H31N5O2の必要値:458.25。実測値458.46。
HPLC Tr(分)、純度%:6.31、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.75 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C12H15NO4Sの必要値:270.07。実測値270.12。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.9 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41−7.34 (m, 2H), 3.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]−、C11H13NO4Sの必要値:254.06。実測値254.18。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 3.84−3.64 (m, 1H), 3.54−3.28 (m,4H), 3.12 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (m,1H), 1.84−1.55 (m, 5H), 1.03 (m,5H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H31N5O3Sの必要値:494.21。実測値494.07。
HPLC Tr(分)、純度%:6.74、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.4 (d, 2H), 6.01 ( s, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.04 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C23H28N6O3Sの必要値:469.19。実測値469.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.20、99%。
LCMS m/z[M+H]+、C11H15NO4Sの必要値:258.07。実測値258.20。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 13.8 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 7.82 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS m/z[M+H]−、C10H13NO4Sの必要値:242.06。実測値242.10。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.40−3.17 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.67−1.33 (m, 4H), 1.20 (t,2H, J=8Hz), 1.04 (m, 5H), 1.01 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C25H31N5O3Sの必要値:482.21。実測値482.38。
HPLC Tr(分)、純度%:7.54、99%。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 4.31−4.15 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.46−1.21 (q, 2H), 1.18 (t, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C23H29N5O4Sの必要値:472.20。実測値472.40。
HPLC Tr(分)、純度%:5.73、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.6 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.24 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C8H7F2NO4Sの必要値:252.01。実測値252.09。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.08−1.96 (m, 1H), 1.65−1.35 (m, 5H), 1.03 (m, 1H)
LCMS m/z[M+H]+、C23H25F2N5O3Sの必要値:490.16。実測値490.03。
HPLC Tr(分)、純度%:7.28、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.65 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 6.84 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (tt, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.31 (m, 1H), 1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H29N5O3の必要値:448.23。実測値448.20。
HPLC Tr(分)、純度%:6.83、6.96、ジアステレオマーの1:1混合物、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.51 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C10H13NO2の必要値:180.09。実測値180.19。
LCMS m/z[M+H]+、C11H15NO4Sの必要値:258.08。実測値258.19。
LCMS m/z[M+H]−、C10H13NO4Sの必要値:242.06。実測値242.10。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.51−7.35 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.64 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.05 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C25H31N5O3Sの必要値:482.21。実測値482.12。
HPLC Tr(分)、純度%:7.22、85%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.7Hz, 1H), 5.83 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C9H10ClNO2の必要値:200.04。実測値200.10。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C10H12ClNO4Sの必要値:278.03。実測値278.08。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.2 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]−、C9H10ClNO4Sの必要値:264.00。実測値264.09。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.0 (s, 1H) 7.46−7.2 (m, 2H), 6.10 (s,1H), 5.91 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.65−1.27 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C22H26ClN5O4Sの必要値:492.14、実測値492.09。
HPLC Tr(分)、純度%:5.67、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]−、C8H7BrFNO4Sの必要値:309.93。実測値309.97。
LCMS m/z[M+H]+、C23H25BrFN5O3Sの必要値:550.08。実測値550.04。
HPLC Tr(分)、純度%:6.93、99%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.4 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C9H10BrNO4Sの必要値:307.95。実測値308.06。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10.6 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.18 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]−、C8H8BrNO4Sの必要値:291.94。実測値291.90。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.40−1.91 (m, 3H), 1.64−1.25 (m, 4H), 1.02 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H26BrN5O3Sの必要値:532.09。実測値532.05。
HPLC Tr(分)、純度%:7.52、99%。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.30 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.84−1.45 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H24BrN5O4Sの必要値:522.07。実測値522.25。
HPLC Tr(分)、純度%:5.81、99%。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.30−7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.75−1.38 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H30N6O3Sの必要値:471.21。実測値471.42。
HPLC Tr(分)、純度%:5.03、99%。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.3 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) 7.55−7.40 (m, 1H), 7.35−7.18 (m, 2H), 6.01 (s,1H), 5.74 (br m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (m, 1H) 1.99 (s, 3H) 1.97 (m, 1H), 1.80−1.2 (m, 3H)
LCMS m/z[M+H]+、C22H27N5O4Sの必要値:458.18。実測値458.12。
HPLC Tr(分)、純度%:5.33、95%。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 9.59 (s, 1H) 7.51 (m, 3H), 6.05 (s,1H), 5.90 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.75−1.30 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H24ClN5O4Sの必要値:478.12。実測値478.07。
HPLC Tr(分)、純度%:5.67、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.5 (s, 1H), 7.76 (dd, JHF = 8 Hz, JHH = 3 Hz, 1H), 7.52 (dd, JHF = 8 Hz, JHH = 3 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H)
LCMS m/z[M+H]−、C8H7ClFNO4Sの必要値:265.98。実測値265.09。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H) 9.35 (s, 1H), 7.7−7.2 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.65−1.25 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C21H23ClFN5O4Sの必要値:496.11。実測値496.02。
HPLC Tr(分)、純度%:5.64、90%。
1H−NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.91 (s, 1H) 7.40−7.15 (m, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.57 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C23H29N5O3Sの必要値:456.20。実測値456.47。
HPLC Tr(分)、純度%:6.47、98%。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.81−8.56 (m, 1H), 7.75−7.60 (m, 1H), 7.55−7.37 (m, 2H), 6.16−6.05 (br s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.71−4.38 (m, 2H), 4.20−3.87 (m, 2H), 3.18−3.07 (m, 2H), 2.95 (br s, 3H), 2.43−2.33 (m, 1H), 2.27 (br s, 3H), 2.26−2.18 (m, 1H), 2.09−1.94 (m, 1H), 1.81−1.42 (m, 4H), 1.34 (br d, J = 5.6 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、517.35[M+H]+、tR=3.15分。
HPLC tR(分)、純度%:4.53、99%。
LCMS(ESI)m/z、638.12[M+H]+、tR=2.99分。
HPLC tR(分)、純度%:5.61、89%。
Rf=0.65(75%EtOAc/ヘキサン)。
LCMS(ESI)m/z、675.22[M+H]+、tR=2.10分。
HPLC tR(分)、純度%:3.83、99%。
Rf=0.15(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.55−7.36 (m, 3H), 6.20 (br s, 1H), 6.09−5.91 (m, 2H), 4.57−4.48 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 4H), 4.09 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.76−3.68 (m, 4H), 3.63−3.54 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.46−2.26 (m, 1H), 2.24−1.92 (m, 2H), 1.84−1.51 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、575.17[M+H]+、tR=1.63分。
HPLC tR(分)、純度%:2.50、95%。
Rf=0.45(20%メタノール/CH2Cl2)。
LCMS(ESI)m/z、774.31[M+H]+、tR=2.43分。
HPLC tR(分)、純度%:4.48、99%。
Rf=0.56(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.56 − 7.31 (m, J = 32.0 Hz, 3H), 6.25 (br s, 1H), 6.12−5.94 (m, 2H), 4.73−4.65 (m, 1H), 4.48−4.32 (m, 5H), 4.21 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 4H), 3.55−3.45 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.46−2.25 (m, 1H), 2.23−1.97 (m, 2H), 1.84−1.53 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、574.20[M+H]+、tR=1.53分。
HPLC tR(分)、純度%:2.32、95%。
Rf=0.05(20%メタノール/CH2Cl2)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.57−7.42 (m, 3H), 6.39−5.99 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.10−3.88 (m, 4H), 3.85−3.68 (m, 4H), 3.66−3.35 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.51−2.34 (m, 1H), 2.33−1.97 (m, 4H), 1.87−1.49 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、589.18[M+H]+、tR=1.61分。
HPLC tR(分)、純度%:2.74、95%。
Rf=0.50(20%メタノール/CH2Cl2)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.61−7.31 (m, 3H), 6.38−5.98 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.80−4.50 (m, 1H), 4.08−3.80 (m, 5H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50−3.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.43 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.18 (五重線, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13−2.00 (m, 2H), 1.82−1.50 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、559.16[M+H]+、tR=1.90分。
HPLC tR(分)、純度%:3.07、95%。
Rf=0.70(10%メタノール/CH2Cl2)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 9.19 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63−7.52 (m, 2H), 7.53−7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.36−7.30 (m, 1H), 6.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.56 (br t, J = 13.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.16 (見かけt, J = 7.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46−2.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14−1.92 (m, 1H), 1.90−1.70 (m, 2H), 1.69−1.40 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、524.07[M+H]+、tR=3.21分。
HPLC tR(分)、純度%:5.75、99%。
Rf=0.70(EtOAc)。
LCMS(ESI)m/z、315.1[M+H]+、tR=2.02分。
HPLC tR(分)、純度%:3.33、99%。
LCMS(ESI)m/z、381.1[M+H]+、tR=2.39分。
HPLC tR(分)、純度%:4.41、99%。
Rf=0.45(75%EtOAc/ヘキサン)。
LCMS(ESI)m/z、247.15[M+H]+、tR=0.28分。
LCMS(ESI)m/z、265.06[M+H]+、tR=1.75分。
LCMS(ESI)m/z、496.27[M+H]+、tR=3.20分。
HPLC tR(分)、純度%:5.69、90%。
Rf=0.55(50%EtOAc/ヘキサン)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.74−4.58 (m, 1H), 4.33−4.15 (m, J = 18.4 Hz, 4H), 3.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (br t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.73 (br q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.36−1.22 (m, 1H), 1.11 (br q, J = 12.5 Hz, 1H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、533.37[M+H]+、tR=2.73分。
HPLC tR(分)、純度%:4.04、99%。
Rf=0.45(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.15, (s, 1H), 6.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.11−3.91 (m, 3H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.23 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.19−1.99 (m, 2H), 1.83−1.62 (m, 2H), 1.38−1.19 (m, 1H), 1.11 (br q, J = 13.4 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、547.45[M+H]+、tR=2.80分。
HPLC tR(分)、純度%:4.06、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.77 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.06−4.89 (m, 2H), 4.71 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.38−4.27 (m, 1H), 3.28−3.23 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14−2.01 (m, 1H), 1.82−1.63 (m, 2H), 1.38−1.28 (m, 1H), 1.10 (br q, J = 13.3 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、532.43[M+H]+、tR=1.95分。
HPLC tR(分)、純度%:3.61、99%。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.57 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.39−4.18 (m, 4H), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.66 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.32 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.99−1.81 (m, 1H), 1.74−1.44 (m, 2H), 1.28−0.98 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
LCMS(ESI)m/z、517.39[M+H]+、tR=3.13分。
HPLC tR(分)、純度%:4.49、99%。
Rf=0.55(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.42−3.32 (m, 1H), 3.26−3.14 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15−2.03 (m, 1H), 1.87−1.38 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、505.33[M+H]+、tR=1.97分。
HPLC tR(分)、純度%:3.68、99%。
Rf=0.62(20%メタノール/CH2Cl2)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.91 (t, , J = 4.5 Hz, 2H), 3.32 (t, , J = 4.2Hz, 2H), 3.25−3.18 (m, 1H), 3.08−2.95 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.50−2.39 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.18−2.00 (m, 2H), 1.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.70−1.35 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、518.38[M+H]+、tR=2.64分。
HPLC tR(分)、純度%:3.52、97%。
Rf=0.60(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 3.45−3.30 (m, 4H), 3.20−3.00 (m, 1H), 2.95−2.85 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10−1.80 (m, 6H), 1.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.60−1.20 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、532.38[M+H]+、tR=3.14分。
HPLC tR(分)、純度%:3.74、99%。
Rf=0.65(EtOAc)。
LCMS(ESI)m/z、383.1[M+H]+、tR=2.40分。
HPLC tR(分)、純度%:3.87、99%。
LCMS(ESI)m/z、249.16[M+H]+、tR=1.56分。
LCMS(ESI)m/z、285.06[M+H]+、tR=1.75分。
LCMS(ESI)m/z、516.23[M+H]+、tR=3.06分。
LCMS(ESI)m/z、567.32[M+H]+、tR=2.92分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.58−7.33 (m, 3H), 6.30 (br s, 1H), 6.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.55−4.32 (m, 5H), 4.11−3.85 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.84 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.22 (br s, 1H), 2.09 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.46−1.07 (m, 2H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、603.40[M+H]+、tR=1.89分。
HPLC tR(分)、純度%:3.05、93%。
Rf=0.50(10%メタノール/CH2Cl2)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.58−7.31 (m, 3H), 6.22 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02−3.80 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.56 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.27−2.16 (m, 1H), 2.09 (br t, J = 13.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.38−1.23 (m, 1H), 1.22−1.09 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。
LCMS(ESI)m/z、588.43[M+H]+、tR=2.14分。
HPLC tR(分)、純度%:3.67、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.64 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.10 (br s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.76−4.59 (m, 2H), 4.34 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.27−3.04 (m, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.72−2.56 (m, 4H), 2.39 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08−1.95 (m, 1H), 1.84−1.58 (m, 2H), 1.58−1.39 (m, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、619.37[M+H]+、tR=2.77分。
HPLC tR(分)、純度%:4.28、99%。
Rf=0.50(10%メタノール/CH2Cl2)。
LCMS(ESI)m/z、538.31[M+H]+、tR=2.90分。
HPLC tR(分)、純度%:4.74、99%。
Rf=0.65(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.48 (br s, 2H), 7.37 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.47−4.18 (m, 8H), 3.56−3.42 (m, 1H), 3.20 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.54 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46−2.32 (m, 1H), 2.24 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18−1.99 (m, 1H), 1.85−1.47 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、559.42[M+H]+、tR=2.06分。
HPLC tR(分)、純度%:3.57、99%。
Rf=0.60(10%メタノール/CH2Cl2)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.25 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.24−3.11 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19 − 2.01 (m, 2H), 1.87−1.34 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、531.40[M+H]+、tR=1.90分。
HPLC tR(分)、純度%:3.47、91%。
LCMS(ESI)m/z、664.37[M+H]+、tR=3.05分。
HPLC tR(分)、純度%:5.30、99%。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.48 (br s, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 6.00 (br s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.27−4.00 (m, 2H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.61−2.51 (m, 2H), 2.40 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.16−1.98 (m, 1H), 1.84−1.52 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、585.46[M+H]+、tR=1.66分。
HPLC tR(分)、純度%:2.59、96%。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.66 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.11 (br s, 2H), 4.15 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.23−3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78−2.62 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.07−1.91 (m, 2H), 1.82−1.36 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、546.40[M+H]+、tR=1.94分。
HPLC tR(分)、純度%:3.44、97%。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.12 (br s, 2H), 4.37−4.23 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25−3.15 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.40 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08−1.95 (m, 2H), 1.84−1.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、521.13[M+H]+、tR=2.69分。
HPLC tR(分)、純度%:3.93、96%。
Rf=0.35(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.14 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.84 (br t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.67 (br t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.24−3.18 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.10−1.95 (m, 1H), 1.83−1.65 (m, 2H), 1.62−1.39 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、521.15[M+H]+、tR=2.75分。
HPLC tR(分)、純度%:4.27、87%。
Rf=0.40(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.67 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.11 (br s, 2H), 4.05−3.75 (m, 3H), 3.57 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.26−3.15 (m, 1H), 3.14−3.05 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.68−2.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31−2.19 (m, 1H), 2.11−1.96 (m, 2H), 1.90−1.36 (m, 5H)。
LCMS(ESI)m/z、546.19[M+H]+、tR=1.95分。
HPLC tR(分)、純度%:3.39、98%。
LCMS(ESI)m/z、311.19[M+H]+、tR=1.63分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.26 (s, 1H), 7.45−7.13 (m, 4H), 6.14−5.91 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.96−3.87 (m, 2H), 3.86−3.78 (m, 1H), 3.41 (五重線, J = 6.5 Hz, 1H), 3.20−2.96 (m, 1H), 2.58−2.21 (m, 9H), 2.01−1.80 (m, 2H), 1.79−1.46 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、429.22[M+H]+、tR=2.73分。
HPLC tR(分)、純度%:4.32、99%。
Rf=0.30(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.67−7.36 (m, 4H), 6.18−5.94 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.98−3.88 (m, 2H), 3.88−3.79 (m, 1H), 3.43 (五重線, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17−2.93 (m, 1H), 2.54−2.22 (m, 6H), 2.00−1.82 (m, 2H), 1.78−1.50 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、430.19[M+H]+、tR=2.35分。
HPLC tR(分)、純度%:2.93、98%。
LCMS(ESI)m/z、566.13[M+H]+、tR=1.90分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.50 (br s, 2H), 7.41 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.69−4.47 (m, 2H), 4.35 (br t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.77−3.63 (m, 1H), 3.6−3.39 (m, 3H), 3.25−3.11 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.62−2.47 (m, 2H), 2.46−2.30 (m, 1H), 2.25−2.00 (m, 2H), 1.83−1.55 (m, 4H), 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、587.15[M+H]+、tR=1.86分。
HPLC tR(分)、純度%:2.61、94%。
LCMS(ESI)m/z、566.13[M+H]+、tR=1.90分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.50 (br s, 2H), 7.42 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.12−4.77 (m, 1H), 4.69−4.42 (m, 1H), 4.33 (br t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.77−3.63 (m, 1H), 3.63 − 3.37 (m, 4H), 3.14−2.95 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62−2.47 (m, 2H), 2.46−2.30 (m, 1H), 2.25−2.00 (m, 2H), 1.83−1.55 (m, 4H), 1.41 (br s, 3H)。
LCMS(ESI)m/z、587.14[M+H]+、tR=1.87分。
HPLC tR(分)、純度%:2.60、99%。
LCMS(ESI)m/z、666.14[M+H]+、tR=3.06分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): 7.58−7.43 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.42−4.25 (m, 6H), 3.85 (br s, 2H),, 3.68 (br s, 2H), 3.49−3.41 (m, 2H), 3.19−3.01 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.57 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.39 (五重線, J = 5.7 Hz, 2H), 2.26−2.04 (m, 3H), 1.86−1.53 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、587.11[M+H]+、tR=1.63分。
HPLC tR(分)、純度%:2.53、98%。
LCMS(ESI)m/z、401.23[M+H]+、tR=1.86分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.29 (s, 1H), 7.44−7.17 (m, 4H), 6.06 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.06−3.93 (m, 3H), 3.92−3.76 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.53−2.23 (m, 6H), 2.21−2.07 (m, 1H), 2.02−1.80 (m, 1H), 1.56 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、419.16[M+H]+、tR=1.89分。
HPLC tR(分)、純度%:2.99、97%。
Rf=0.20(20%メタノール/CH2Cl2)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.29 (br s, 1H), 7.38−7.16 (m, 4H), 6.13 (br dd, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J = 15.5 Hz, 1H), 4.06−3.93 (m, 4H), 3.91−3.75 (m, 3H), 3.26−2.99 (m, 2H), 2.57−2.36 (m, 6H), 2.20−2.09 (m, 1H), 1.99−1.82 (m, 1H), 1.79−1.44 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、419.17[M+H]+、tR=1.86分。
HPLC tR(分)、純度%:2.96、98%。
Rf=0.20(20%メタノール/CH2Cl2)。
LCMS(ESI)m/z、620.09[M+H]+、tR=2.83分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 2H), 7.40 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.02−4.89 (m, 1H), 4.65−4.46 (m, 2H), 4.35 (br t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.23−4.00 (m, 2H), 3.93−3.76 (m, 2H), 3.23−3.09 (m, 2H), 3.03 (br s, 3H), 2.55 (五重線, J = 7.9 Hz, 2H), 2.49−2.29 (m, 1H), 2.26−1.95 (m, 2H), 1.82 − 1.53 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、641.12[M+H]+、tR=2.44分。
HPLC tR(分)、純度%:3.16、98%。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.19−7.02 (m, 3H), 6.05 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.06−3.91 (m, 3H), 3.91−3.78 (m, 2H), 3.68−3.55 (m, 1H), 3.25−3.09 (m, 1H), 3.07−2.91 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38−2.21 (m, 6H), 2.20−2.09 (m, 1H), 2.00−1.81 (m, 1H), 1.78−1.48 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、433.12[M+H]+、tR=1.93分。
HPLC tR(分)、純度%:3.20、94%。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.21−7.01 (m, 3H), 6.05 (br s, 1H), 5.13−4.97 (m, 1H), 4.65−4.45 (m, 1H), 3.98 (見かけq, J = 8.5 Hz, 3H) , 3.91−3.76 (m, 2H), 3.67−3.53 (m, 1H), 3.25−2.89 (m, 2H), 2.57−2.20 (m, 9H), 2.21−2.09 (m, 1H), 1.98−1.79 (m, 1H), 1.79−1.45 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、433.14[M+H]+、tR=1.90分。
HPLC tR(分)、純度%:3.10、98%。
LCMS(ESI)m/z、584.05[M+H]+、tR=1.96分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.50 (br s, 2H), 7.43 (br s, 1H), 6.15−5.93 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.81−4.66 (m, 3H), 4.63−4.48 (m, 1H), 4.31 (br s, 4H), 4.04−3.85 (m, 1H), 3.69−3.36 (m, 7H), 3.00 (br s, 3H), 2.54 (五重線, J = 8.3 Hz, 2H), 2.45−2.27 (m, 1H), 2.24−2.04 (m, 1H), 1.85−1.46 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、605.38[M+H]+、tR=1.88分。
HPLC tR(分)、純度%:2.63、97%。
LCMS(ESI)m/z、580.35[M+H]+、tR=1.93分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 2H), 7.41 (br s, 1H), 6.31−6.12 (m, 1H), 6.11−5.94 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.08−4.90 (m, 1H), 4.79−4.61 (m, 1H), 4.59−4.43 (m, 1H), 4.36 (br s, 4H), 3.79−3.61 (m, 2H), 3.24−2.91 (m, 6H), 2.56 (五重線, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45−2.27 (m, 1H), 2.25−2.04 (m, 1H), 1.88−1.52 (m, 4H), 1.41 (br s, 6H)。
LCMS(ESI)m/z、601.42[M+H]+、tR=1.85分。
HPLC tR(分)、純度%:2.69、98%。
Rf=0.45(10%メタノール/CH2Cl2)。
LCMS(ESI)m/z、656.19[M+H]+、tR=1.87分。
LCMS(ESI)m/z、587.4[M+H]+、tR=1.6分。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.76 (bs, 2H), 7.69 (bs, 1H), 6.03 (bs, 1H), 6.23 (bs, 1H), 6.16 (bs, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 4.36−4.31 (m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 3.68 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 3.13 (bs, 1H), 2.71−2.62 (m, 7H), 1.95 (bs, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.53 (bs, 2H)。
LCMS(ESI)m/z、619.24[M+H]+、tR=1.83分。
LCMS(ESI)m/z、562.2[M+H]+、tR=2.18分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.66 (br s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.04 (br s, 3H), 2.39 (見かけd, J = 12.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.18 (m, 1H)。
LC−MS(ESI)m/z、563[M+H]+、tR=2.37分。
HPLC tR(分):3.86。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.45 (br m, 1H), 7.26 (br m, 1H), 7.22 (br m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.00 (m 3H), 3.85 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (br m, 2H), 1.53 (br m, 3H), 1.42 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、476[M+H]+、tR=1.66分。
HPLC tR:2.99分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (見かけd, J = 7.7 Hz 1H), 7.18 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.35 (見かけd, J = 7.6 Hz, 3H), 4.30 (見かけd, J = 7.6 Hz, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.63 (br m, 3H), 1.45 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、518[M+H]+、tR=2.88分。
HPLC tR:4.78分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.61 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.43 (br m, 3H), 6.05 (br m, 2H), 5.51 (br m, 2H), 4.75 (br m, 3H), 4.61 (br m, 2H), 4.37 (br m, 3H), 4.14 (br m, 2H), 3.43 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.55 (br m, 3H), 1.23 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、617[M+H]+、tR=1.82分。
HPLC tR:3.61分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.63 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1 H), 7.64 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.14 (, m, 2H), 5.45 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、577[M+H]+、tR=1.84分。
HPLC tR:3.47分。
LC−MS(ESI)m/z、602[M+H]+、tR=1.78分。
HPLC tR:2.57分。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.57 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.34 (m, 1H)。
LC−MS(ESI)m/z、281[M+H]+、tR=1.90分。
HPLC tR:3.10分。
LC−MS(ESI)m/z、347[M+H]+、tR=2.30分。
HPLC tR:4.12分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.46 (見かけt, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 3.85−4.75 (複雑m, 6H), 3.10 (見かけt, J = 16 Hz, 1H), 2.84 (見かけd, J = 9.2 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.26 (m, 2H)。
LC−MS(ESI)m/z、534[M+H]+、tR=1.80分。
HPLC tR:2.82分。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.55−7.38 (m, 3H), 6.35−6.02 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.45−4.25 (m, 6H), 3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20−2.95 (m, 11H), 2.57 (m, 2H), 2.35−2.10 (m, 2H), 1.85−1.65 (m, 4H)。
LC/MS(m/z):589.2[M+H]+。
LC/MS(m/z):397.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.57−8.35 (m, 1 H), 7.75−7.46 (m, 3H), 7.25−6.90 (m, 4H), 6.30 (m, 1H), 5.95−5.70 (m, 1H), 5.25−5.13 (m, 1H), 4.41−4.25 (m, 1H), 3.92−3.70 (m, 4H), 3.55−3.45 (m, 1H ), 3.05−2.98 (m, 3H), 2.42−2.35 (m, 4H), 2.18−2.05 (m, 1H)。
LC/MS(m/z):580.3[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z、349[M+H]+、tR=2.17分。
HPLC tR:3.54分。
LC−MS(ESI)m/z、567[M+H]+、tR=2.58分。
LC−MS(ESI)m/z、567[M+H]+、tR=2.58分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.17 (見かけd, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.28 (m, 7 H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.13 (見かけt, J = 12.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (br m, 5H), 1.34−1.94 (br m, 12H)。
LC−MS(ESI)m/z、589[M+H]+、tR=2.21分。
HPLC tR(分):3.61。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.40 (見かけd, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (m, 4H), 4.45 (見かけd, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 (m, 6H), 3.99 (m, 1H), 3.90 (m, 6H), 3.71 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.25 (見かけt, J = 11.6 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.43−1.98 (br m, 12H)。
LC−MS(ESI)m/z、604[M+H]+、tR=1.70分。
HPLC tR(分):3.08。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.46 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 5.2Hz, 13 Hz), 3.81 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
中間体146
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz), 3.65 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)
中間体147
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.63 (m, 1H), 3.80−3.61 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.64 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H)
化合物179
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.68−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O4Sの必要値:558.16。実測値558.36。
HPLC Tr(分)、純度%:6.54、95%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52−7.41 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.77−1.25 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O4Sの必要値:558.16。実測値558.35。
HPLC Tr(分)、純度%:6.45、6.58、99%、4種のジアステレオマーの混合物として。
1H−NMR: cis (+/−) 異性体 (CDCl3, 400 MHz): δ 4.48 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.51−3.27 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.13 (s, 3H)。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.65 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.37−3.31 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.17 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C31H42ClN7O4SSiの必要値:672.25。実測値672.46。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.53−7.39 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.61−3.27 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.70−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O4Sの必要値:558.16。実測値558.35。
HPLC Tr(分)、純度%:2種のジアステレオマーの混合物として99%。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.46 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)
化合物182
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.50 (s, 1H), 7.54−7.30 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00−3.83 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.55−1.15 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H28ClN9O4Sの必要値:574.17。実測値574.45。
HPLC Tr(分)、純度%:6.67、99%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.56−7.37 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.69−3.56 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.04−3.02 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.32(s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.68−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H28ClN9O4Sの必要値:548.18。実測値548.16。
HPLC Tr(分)、純度%:5.22、99%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.96 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.80−3.45 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
中間体153
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.35 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.55−3.33 (m, 4H), 2.13 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)
化合物184
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.49 (s, 1H), 7.55−7.38 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.71−1.22 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H28ClN9O4Sの必要値:574.17。実測値574.15。
HPLC Tr(分)、純度%:6.57、90%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.52 (m, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.54−7.35 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.96−3.80 (m, 2H), 3.79−3.61 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.72−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H28ClN9O4Sの必要値:548.18。実測値548.15。
HPLC Tr(分)、純度%:5.22、99%、ジアステレオマーの約1:1混合物。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41−7.28 (m, 5H), 5.21 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.78−3.57 (m, 3H), 3.42−3.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
LCMS m/z[M+H]+、C33H35ClN8O5Sの必要値:691.21。実測値691.15。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H29ClN8O3Sの必要値:557.18。実測値557.07。
HPLC Tr(分)、純度5.56、99%:
中間体158
LCMS m/z[M+H]+、C33H44ClN7O7Sの必要値:718.27。実測値718.52。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.60 (s, 3H), 8.51 (s, 1H), 7.53−7.38 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.65−1.20 (m, 4H), 0.99 (m, 6H), 0.86 (m, 1H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H36ClN7O5Sの必要値:618.22。実測値618.41。
HPLC Tr(分)、純度%:5.74、85%。
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.2 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C21H24ClN5O3Sの必要値:462.13。実測値462.32。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84−3.70 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30−2.13 (m, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.57−1.22 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H31ClN7O3Sの必要値:522.22。実測値522.37。
HPLC Tr(分)、純度%:6.77、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.42−7.15 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.69−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H30ClN6O3Sの必要値:483.21。実測値483.45。
HPLC Tr(分)、純度%:5.63、97%。
LCMS m/z[M+H]+、C30H41ClN7O5Sの必要値:612.29。実測値612.22。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.97 (m,1H), 3.85 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (m, 3H), 2.05−1.81 (m, 2H), 1.67−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H33ClN7O3Sの必要値:512.24。実測値512.20。
HPLC Tr(分)、純度%:5.10、99%。
LCMS m/z[M+H]+、C29H39ClN7O5Sの必要値:598.27。実測値598.21。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.62−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H31ClN7O3Sの必要値:498.22。実測値498.13。
HPLC Tr(分)、純度%:5.03、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H) 8.44 (m, 1H), 7.24−7.11 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.65−1.11 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C23H29ClN7O4Sの必要値:500.20。実測値500.17。
HPLC Tr(分)、純度%:4.09、88%。
LCMS m/z[M+H]+、C18H26N6Oの必要値:343.22。実測値343.30。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.75 (m, 7H), 3.40 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.69−1.28 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H34ClN8O4Sの必要値:555.24。実測値555.24。
HPLC Tr(分)、純度%:4.30、96%。
LCMS m/z[M+H]+、C18H26N6Oの必要値:343.22。実測値343.30。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.77 (m, 6H), 3.37 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.65−1.32 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H35ClN7O4Sの必要値:554.24。実測値554.23。
HPLC Tr(分)、純度%:5.34、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.55−7.27 (m, 3H) 6.15 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85−3.71 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.66−1.20 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O3Sの必要値:542.17。実測値542.14。
HPLC Tr(分)、純度%:7.16、92%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.20 (s, 1H) 8.55 (s, 1H), 7.52−7.38 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.46−2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.67−1.20 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H27ClF2N6O3Sの必要値:553.15。実測値553.13。
HPLC Tr(分)、純度%:7.96、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.54−7.35 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.66−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H29ClN6O5Sの必要値:549.16。実測値549.10。
HPLC Tr(分)、純度%:5.30、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H) 8.44 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 3.85−3.38 (m, 5H), 3.17 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 5H), 1.98−1.80 (m, 2H), 1.67−1.59 (m, 3H), 1.55−1.22 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.17。
HPLC Tr(分)、純度%:5.78、92%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.55−7.37 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89−3.72 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35−2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.66−1.23 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H31ClN8O3Sの必要値:595.19。実測値595.20。
HPLC Tr(分)、純度%:6.64、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H28ClN7O3Sの必要値:542.17。実測値542.11。
HPLC Tr(分)、純度%:7.44、97%。
LCMS m/z[M+H]+、C31H40ClN7O5Sの必要値:658.25。実測値658.22。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H) 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.53−7.37 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3. 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.65−1.22 (m, 4H), 1.02 (m, 1H), 0.78 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H32ClN7O3Sの必要値:557.20。実測値557.15。
HPLC Tr(分)、純度%:5.60、99%。
LCMS m/z[M+H]+、C29H38ClN7O5Sの必要値:632.23。実測値632.52。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.55−7.38 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.81−3.60 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.04−3.00 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.39−2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08−1.80 (m, 2H), 1.69−1.21 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H30ClN7O3Sの必要値:532.18。実測値532.42。
HPLC Tr(分)、純度%:5.28、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C30H40ClN7O5Sの必要値:646.25。実測値646.17。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.58 (s, 1H), 7.71 (s, 3H), 7.53−7.30 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.81−3.43 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05−1.71 (m, 4H), 1.67−1.20 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.10。
HPLC Tr(分)、純度%:5.88、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67−1.27 (m, 4H), 1.06 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O3Sの必要値:531.19。実測値531.14。
HPLC Tr(分)、純度%:6.74、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (d, 1H), 7.52−7.36 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (m, 2H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H30ClN7O3Sの必要値:556.18。実測値556.45。
HPLC Tr(分)、純度%:7.29、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) 8.58 (s, 1H), 7.54−7.35 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.85−3.58 (m, 5H), 3.33 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.04−1.73 (m, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.52−1.21 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C29H38ClN7O3Sの必要値:600.24。実測値600.16。
HPLC Tr(分)、純度%:6.35、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.98−1.81 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.57−1.25 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C30H33ClN6O3Sの必要値:593.20。実測値593.37。
HPLC Tr(分)、純度%:7.77、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.11−3.62 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.91(m, 1H), 1.62−1.23 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C30H33ClN6O4Sの必要値:609.20。実測値609.16。
HPLC Tr(分)、純度%:7.99、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H) 8.64 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55−7.40 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.92−3.81 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.65−1.22 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C29H32ClN7O3Sの必要値:594.20。実測値594.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.86、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.26 (s, 1H) 8.49 (s, 1H), 7.55−7.30 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.97−1.86 (m, 5H), 1.74 (m, 1H), 1.62−1.27 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.11。
HPLC Tr(分)、純度%:6.22、99%。
LCMS m/z[M+H]+、C30H40ClN7O6Sの必要値:662.24。実測値662.19。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H) 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.54−7.38 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.41−2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.97−1.87 (m, 2H), 1.65−1.21 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O4Sの必要値:562.19。実測値562.17。
HPLC Tr(分)、純度%:5.38、95%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H) 8.50 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.54−7.38 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.72 (m, 3H), 4.23 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.67−1.18 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H30ClN7O4Sの必要値:596.18。実測値596.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.87、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.20 (s, 1H) 8.43 (s, 1H), 7.53−7.37 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.65−1.22 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H29ClN6O4Sの必要値:533.17。実測値533.14。
HPLC Tr(分)、純度%:5.45、99%。
LCMS m/z[M+H]+、C29H38ClN7O5Sの必要値:632.23。実測値632.13。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.21 (s, 1H) 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 3H), 7.52−7.31 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.71−1.22 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H30ClN7O3Sの必要値:532.18。実測値532.09。
HPLC Tr(分)、純度%:5.15、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.17 (s, 1H) 8.67 (s, 1H), 7.52−7.37 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.21−3.08 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.88(m, 3H), 1.63−1.22 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H30ClN7O3Sの必要値:556.18。実測値556.45。
HPLC Tr(分)、純度%:7.60、97%。
LCMS m/z[M+H]+、C30H40ClN7O5Sの必要値:646.25。実測値646.46。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.18 (s, 1H) 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.55−7.38 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 0.5H), 3.46 (m, 0.5H), 3.22 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.75−1.27 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.41。
HPLC Tr(分)、純度%:5.50、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54−7.37 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.94−1.77 (m, 3H), 1.72−1.25 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.40。
HPLC Tr(分)、純度%:6.78、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.14 (s, 1H) 8.59 (s, 1H), 7.49−7.32 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.97−2.85 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.62−1.18 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.45。
HPLC Tr(分)、純度%:6.53、99%。
LCMS m/z[M+H]+、C28H36ClN7O3の必要値:554.26。実測値554.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.00、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C32H40ClN7O4の必要値:622.28。実測値622.06。
HPLC Tr(分)、純度%:2.83、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.34 (bs, 2H), 5.93−5.82 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.91−3.89 (m, 4H), 3.80−3.69 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.06−1.84 (m, 4H), 1.73−1.48 (m, 5H), 0.88−0.80 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H32ClN7O2の必要値:522.23。実測値522.08。
HPLC Tr(分)、純度%:2.02、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C30H38ClN7O5の必要値:612.26。実測値612.08。
HPLC Tr(分)、純度%:2.96、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.31−8.21 (m, 1H), 7.33−7.28 (m, 2H), 5.98−5.85 (m, 2H), 3.92−3.88 (m, 4H), 3.77−3.73 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09−2.07 (m, 1H), 1.90 (bs, 1H), 1.64−1.44 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O3の必要値:512.21。実測値512.14。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C20H22ClN5Oの必要値:384.15。実測値383.99。
HPLC Tr(分)、純度%:2.00、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C22H24ClN5O2の必要値:426.16。実測値425.89。
HPLC Tr(分)、純度%:2.40、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.75−8.71 (m, 1H), 8.13−7.96 (m, 2H), 7.22−7.05 (m, 2H), 6.20−6.13 (m, 1H), 4.78−4.65 (m, 1H), 4.52−4.43 (m, 2H), 4.18−4.05 (m, 2H), 2.43−2.25 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.75−1.23 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN6O3の必要値:463.24。実測値463.03。
HPLC Tr(分)、純度%:2.27、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C30H39N7O4の必要値:562.31。実測値562.16。
HPLC Tr(分)、純度%:2.27、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.72 (bs, 1H), 7.30−7.25 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.63−4.32 (m, 3H), 3.55−3.42 (m, 1H), 3.22−3.13 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34−1.92 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.73−1.56 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C25H31N7O2の必要値:462.25。実測値462.14。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C19H19Cl2N5Oの必要値:404.10。実測値403.99。
HPLC Tr(分)、純度%:2.56、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C21H21Cl2N5O2の必要値:446.11。実測値445.84。
HPLC Tr(分)、純度%:2.43、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.28 (bs, 2H), 7.48−7.45 (m, 2H), 6.05 (bs, 1H), 4.03−3.85 (m, 2H), 3.84−3.59 (m, 2H), 3.42−3.18 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.01−1.94 (m, 2H), 1.71−1.56 (m, 4H), 1.46−1.31 (m, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H30ClN7O2の必要値:496.21。実測値496.08。
HPLC Tr(分)、純度%:2.14、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.45−7.38 (m, 2H), 6.04−5.94 (m, 2H), 4.67−4.64 (m, 1H), 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 2H), 3.43−3.02 (m, 3H), 2.43−2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.96 (bs, 3H), 1.55−1.54 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H27ClN6O3の必要値:483.18。実測値483.05。
HPLC Tr(分)、純度%:2.30、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C20H22ClN5Oの必要値:384.87。実測値384.80。
HPLC Tr(分)、純度%:2.76、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C23H28N6Oの必要値:405.23。実測値405.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.40、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.38 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 7.40−7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 6.03 (s, 0.5H), 4.38−4.25 (m, 1H), 3.38−3.21 (m, 2H), 2.40−2.25 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12−1.85 (m, 5H), 1.48−1.21 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H30N6O3Sの必要値:483.21。実測値483.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.79、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (bs, 1H), 7.28 (bs, 2H), 6.14 (bs, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.60−3.41 (m, 7H), 2.98−2.85 (m, 3H), 2.22 (bs, 1H), 1.92−1.85 (m, 2H), 1.66−1.48 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.04−0.78 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C31H40ClN7O5Sの必要値:658.25。実測値658.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C28H35Cl2N7O5Sの必要値:652.18。実測値652.01。
HPLC Tr(分)、純度%:2.90、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.39−7.37 (m, 1H), 7.25−7.21 (m, 2H), 6.89−6.88 (m, 1H), 4.13−6.05 (m, 1H), 4.80−3.88 (m, 5H), 3.58−3.31 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.41−2.26 (m, 2H), 2.24−2.20(m, 2H), 1.88−1.68 (m, 4H), 1.68−1.48 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C26H33ClN8O3Sの必要値:573.21。実測値573.22。
HPLC Tr(分)、純度%:2.10、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C32H43ClN8O5Sの必要値:687.28。実測値687.17。
HPLC Tr(分)、純度%:2.78、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.55 (bs, 2H), 7.31−7.20 (m, 2H), 6.24−6.13 (m, 1H), 3.94−3.60 (m, 6H), 3.29−3.14 (m, 3H), 2.97−2.85 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H), 1.68−1.42 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C28H33ClN8O4Sの必要値:613.20。実測値613.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.55、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.85 (bs, 2H), 7.38−7.20 (m, 2H), 6.32−6.17 (m, 1H), 4.54−4.42 (m, 4H), 4.24−4.10 (m, 2H), 3.85−3.65 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (bs, 2H), 1.98 (bs, 2H), 1.76−1.62 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H31ClN10O4Sの必要値:615.19。実測値615.10。
HPLC Tr(分)、純度%:2.85、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (bs, 2H), 7.35−7.22 (m, 2H), 6.41−6.24 (m, 1H), 4.35−4.32 (m, 4H), 4.21−4.11 (m, 2H), 3.80−3.62 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (bs, 2H), 1.90 (bs, 2H), 1.74−1.60 (m, 5H)
LCMS m/z[M+H]+、C26H33ClN8O4Sの必要値:589.20。実測値589.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.07、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.82 (bs, 1H), 7.65−7.42 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.21−6.13 (m, 1H), 3.82−3.78 (m, 1H), 3.56−3.43 (m, 3H), 3.28−2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18−1.95 (m, 3H), 1.83−1.62 (m, 5H), 1.38−1.15 (m, 4H)
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.20。
HPLC Tr(分)、純度%:2.41、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.62 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 7.65−7.40 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 6.05−5.95 (m, 1H), 3.95−3.86 (m, 2H), 3.81−3.60 (m, 2H), 3.58 (bs, 1H), 3.04−3.00 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.39−2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07−1.85 (m, 2H), 1.68−1.48 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C24H30ClN7O3Sの必要値:532.18。実測値532.18。
HPLC Tr(分)、純度%:2.59、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.36−7.23 (m, 3H), 5.96−5.89 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.04−3.95 (m, 4H), 3.26−3.21 (m, 1H), 2.91−2.83 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.34−2.30 (m, 3H), 2.13 (bs, 1H), 1.97−1.91 (m, 3H), 1.60−1.38 (m, 6H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H35ClN8O3Sの必要値:587.22。実測値587.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.07、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C20H22ClN5Oの必要値:729.29。実測値729.17。
HPLC Tr(分)、純度%:2.86、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.41−7.32 (m, 4H), 6.20−5.95 (m, 1H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.96−3.79 (m, 8H), 3.66 (bs, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.48 (bs, 2H), 2.25−1.91(m, 4H), 1.66−1.59 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C29H37ClN8O4Sの必要値:629.23、実測値629.18。
HPLC Tr(分)、純度%:1.87、98%。
1H−NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.55−8.30 (m, 1H), 7.45−7.27 (m, 2H), 6.10−5.96 (m, 2H), 4.88−3.34 (m, 4H), 3.09−2.70 (m, 5H), 2.47−2.31 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.13−1.53 (m, 6H)
LCMS m/z[M+H]+、C24H32ClN7O4Sの必要値:550.19。実測値550.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.17、98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H) 7.32−7.16 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.91−4.65 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.63−1.40 (m, 5H)。
LCMS m/z[M+H]+、C27H36N6O3Sの必要値:525.26。実測値525.41。
HPLC Tr(分)、純度%:5.85、99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.13−2.99 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.77−1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (m, 3H), 1.00 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H34BrN5O3の必要値:568.18。実測値568.36。
HPLC Tr(分)、純度%:7.95、2種のジアステレオマーの混合物として99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.51−7.34 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 6.03 (m, 0.5H), 5.89 (m, 0.5H), 5.78−5.57 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.42−2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.63−1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29−1.17 (m, 3H), 1.09−0.92 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C28H34ClN5O3の必要値:524.24。実測値524.40。
HPLC Tr(分)、純度%:8.01、8.07、2種のジアステレオマーの混合物として99%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 10.1 (s, 1H), 7.51−7.36 (m, 5H), 6.81 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.79−5.49 (m, 2H), 5.05 (m, 0.5H), 4.30 (m, 0.5H), 3.57 (m, 0.5H), 3.05 (m, 0.5H), 2.87 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.31−2.20 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.55−1.13 (m, 4H), 1.03−0.75 (m, 4H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31N5Oの必要値:418.25。実測値418.43。
HPLC Tr(分)、純度%:5.49、2つのジアステレオマーの混合物として98%。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.50 (s, 3H)
中間体183
LCMS m/z[M+H]+、C11H15NO4Sの必要値:258.08。実測値258.31。
1H−NMR (DMSO, 400 MHz): δ 13.1 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31N5O3Sの必要値:482.21。実測値482.41。
HPLC Tr(分)、純度%:7.16、87%。
1H NMR (CD3OD, 400MHz, 両異性体のデータ): δ 7.53 (m, 1H), 7.44 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.54 (m 1H), 3.89 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 1.15 (m, 6H)。
LC−MS(ESI)m/z、468[M+H]+、tR=2.54分。
HPLC tR(異性体A):4.52分;tR(異性体B):4.58分
化合物242
LC−MS(ESI)m/z、490[M+H]+、tR=2.88分。
HPLC tR(異性体A):5.37分;tR(異性体B):5.45分。
LC−MS(ESI)m/z、390[M+H]+、tR=1.71分。
HPLC tR、3.33分(未分解の異性体)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (brs), 8.72 (s), 8.53 (s), 7.62 (d, J = 8 Hz), 7.36 (d, J = 8 Hz), 7.3 (s), 7.26 (s), 6.27 (s), 6.09 (s), 5.23(brs), 5.06 (brs), 4.81 (brs), 3.33 (m), 3.13 (m), 3.03 (s), 2.91 (s), 2.28 (s), 1.98 (m), 1.71 (m), 1.54 (m), 1.31 (m). 31P NMR (400 MHz, CDCl3): δ −2.198。
MS=519.2(M−ホスフェート)(627.2、MeOHでクエンチしたときに、メチルエステルを得る、MS=627.2(M+1)、625.2(M−1))、tR=2.93分(SMについて3.17分)。
LCMS m/z[M+H]+、C22H23Cl2N5O3の必要値:476.12。実測値476.15。
HPLC Tr(分)、純度%:2.19、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C25H31ClN6O2の必要値:483.22。実測値483.14。
HPLC Tr(分)、純度%:2.93、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C25H32ClN7O5Sの必要値:578.19。実測値578.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.24、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C24H28ClN7O2の必要値:482.20。実測値482.24。
HPLC Tr(分)、純度%:2.35、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C27H34ClN7O3の必要値:540.24。実測値540.31。
HPLC Tr(分)、純度%:2.68、98%。
化合物182(64mg、0.11mmol)をピリジン(2ml)に溶解させた。次いで、塩化トシル(690mg、3.6mmol)を、上記溶液に加えた。反応物を70℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombi flashカラムで精製し、中間体185を異性体の混合物(収量30mg、37%)として得た。
LCMS m/z[M+H]+、C31H34ClN9O6S2の必要値:728.18。実測値728.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.88、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C24H27ClFN9O3S2の必要値:576.16。実測値576.13。
HPLC Tr(分)、純度%:2.85、98%。
LCMS m/z[M+H]+、C24H29ClFN7O3S2の必要値:550.17。実測値550.26。
HPLC Tr(分)、純度%:2.52、98%。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 3.50 (m, 3H), 3.05 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.53 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 18.8 Hz), 1.75 (m, 2H)。
19F NMR (CD3OD, 377 MHz): δ −76.1。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.35 (m 5H), 5.15 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (br m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。
19F NMR (CD3OD, 377 MHz): δ −72.4。
LC−MS(ESI)m/z、346[M+H]+、tR=2.53分。
(±)−cis/(±)−trans中間体190
LC−MS(ESI)m/z、369[M+H]+、tR=2.22分。
HPLC tR(分):4.07。
LC−MS(ESI)m/z、449[M+H]+、tR=2.34分。
HPLC tR(分):4.76。
LC−MS(ESI)m/z、315[M+H]+、tR=1.29分。
HPLC tR(分):2.73。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.30 (m, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.13 (br m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.25 (br s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 2H).
19F NMR (CD3OD, 377 MHz): δ −76。
LC−MS(ESI)m/z、524[M−H]+、tR=2.01分。
HPLC tR:4.17分。
LCMS(ESI)m/z、552.40[M+H]+、tR=2.99分。
HPLC tR(分)、純度%:4.93、99%。
Rf=0.68(EtOAc)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.48 (br s, 2H), 7.35 (br s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.48 (br s, 1H), 3.26−3.18 (m, 1H), 3.14−2.99 (m, 5H), 2.54 (五重線, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45−2.28 (m, 1H), 2.28−1.98 (m, 2H), 1.97−1.85 (m, 2H), 1.82−1.49 (m, 5H)。
LCMS(ESI)m/z、574.46[M+H]+、tR=2.18分。
HPLC tR(分)、純度%:3.80、99%。
Rf=0.50(10%メタノール/CH2Cl2)。
LCMS(ESI)m/z、602.28[M+H]+、tR=2.41分。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.49 (br s, 2H), 7.42 (br s, 1H), 6.48−6.25 (m, 1H), 6.22−5.92 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.62−4.40 (m, 2H), 4.35 (br s, 4H), 4.22−4.04 (m, 1H), 3.69−3.34 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.56 (五重線, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46−2.05 (m, 2H), 1.85−1.50 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、623.36[M+H]+、tR=2.05分。
HPLC tR(分)、純度%:2.73、99%。
Rf=0.55(10%メタノール/CH2Cl2)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.63−7.33 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.15−5.90 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.08 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.45 (br s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.44 (五重線, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37−2.15 (m, 2H), 2.09−1.96 (m, 1H), 1.80−1.49 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、519.36[M+H]+、tR=2.51分。
HPLC tR(分)、純度%:3.16、99%。
Rf=0.50(EtOAc)。
LCMS(ESI)m/z、409.38[M+H]+、tR=1.68分。
HPLC tR(分)、純度%:2.27、94%。
Rf=0.10(20%メタノール/CH2Cl2)。
LCMS(ESI)m/z、463.33[M+H]+、tR=2.76分。
Rf=0.20(50%EtOAc/ヘキサン)。
LCMS(ESI)m/z、595.41[M+H]+、tR=3.50分。
Rf=0.55(25%EtOAc/ヘキサン)。
LCMS(ESI)m/z、502.5[M+H]+、tR=3.47分。
1H NMR (CD3CN, 400MHz): δ 7.87 (br s, 1H), 7.65−7.38 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.06−3.90 (m, 2H), 3.70 (br s, 4H), 3.55−3.35 (m, 1H), 2.94 (br s, 3H), 2.64 (br s, 4H), 2.39 (五重線, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32−2.08 (m, 2H), 2.01−1.89 (m, 1H), 1.76−1.45 (m, 4H)。
LCMS(ESI)m/z、588.35[M+H]+、tR=2.08分。
HPLC tR(分)、純度%:3.12、99%。
Rf=0.20(EtOAc)。
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.0 (s, br, 1H), 7.67−21 (m, 5H), 6.1 (s, 0.5H), 5.75 (s, 0.5H), 3.4−3.2 (3H), 2.2 (s, 3H), 2.05−1.2 (m, 12H)。
LCMS m/z[M+H]+、C21H25N5O4Sの必要値:443.16。実測値444.04。
HPLC tR(分)、純度%:2.198、99%。
LC−MS(ESI)m/z、278[M+H]+、tR=2.27分。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38 (m, 5H), 5.15 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.69 (br s, 3H), 3.45 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.95 (m, 3H)。
LC−MS(ESI)m/z、315[M+H]+、tR=1.93分。
LC−MS(ESI)m/z、395[M+H]+、tR=2.29分。
HPLC tR(分):4.50。
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いるウイルス感染の阻害を必要としている疑いがある試料または被験体を処理するステップを含む、ウイルス感染を阻害する方法に関する。
抗RSV活性
RSVに対する抗ウイルス活性を、Hep2細胞におけるインビトロの細胞保護アッセイを使用して決定した。このアッセイにおいて、ウイルス複製を阻害する化合物は、ウイルスが誘発する細胞死滅に対して細胞保護的作用を示し、細胞生存度試薬を使用して定量化した。使用した方法は、公開されている文献(Chapmanら、Antimicrob Agents Chemother.、2007年、51巻(9号):3346〜53頁)において従前に記載されている方法と同様であった。
他の細胞型(Cihlarら、Antimicrob Agents Chemother.、2008年、52巻(2号):655〜65頁)について従前に記載されているのと同様の様式で、感染していないHep2細胞において、細胞生存度試薬を使用した抗ウイルス活性と平行して、試験した化合物の細胞毒性を決定した。細胞がRSVに感染していなかったことを除いて、抗ウイルス活性の決定のためのプロトコルと同じプロトコルを、化合物の細胞毒性の測定のために使用した。代わりに、ウイルスを有さない新鮮な細胞培地(100μL/ウェル)を、細胞および事前に希釈した化合物を有する試験プレートに加えた。次いで、細胞を4日間インキュベートし、続いてCellTiter Glo試薬および発光読取りを使用した細胞生存度試験を行った。未処理細胞、および50μg/mLのピューロマイシン(Sigma、St.Louis、MO)で処理した細胞を、各々、100%および0%細胞生存度対照として使用した。細胞生存度のパーセントを、0%および100%対照に対して、試験した化合物濃度のそれぞれについて計算し、CC50値を、細胞生存度を50%減少させる化合物濃度として非線形回帰によって決定した。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iもしくは式IIの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
[式中、
Aは、−(C(R 4 ) 2 ) n −であり、前記−(C(R 4 ) 2 ) n −の任意の1つのC(R 4 ) 2 は、−O−、−S−、−S(O) p −、NHまたはNR a で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 6 〜C 20 アリール基であり、前記C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 6 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR 6 で必要に応じて置換されており、
Xは、−C(R 13 )(R 14 )−、−N(CH 2 R 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR 7 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 またはR 8 はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、N 3 、CN、NO 2 、SR 11 、S(O) p R a 、NR 11 S(O) p R a 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) p (OR 11 )、−SO 2 NR 11 R 12 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )、−NR 11 SO p NR 11 R 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 R 12 、ハロゲン、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、2つのR 4 が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR 4 は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC 6 アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR 6 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 3 と一緒になったときに、結合または−(C(R 5 ) 2 ) m −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 2 と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R a は、独立に、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、R a の任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニルまたは(C 2 〜C 8 )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R a の任意のアリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 1 〜C 8 )アルキルで必要に応じて置換されており、
R 11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R a 、−S(O) p R a 、またはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−、−NR a −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R 13 は、Hまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであり、
R 14 は、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、NR 11 S(O) p R a 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )またはNR 11 SO p NR 11 R 12 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 11 またはR 12 の各々の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている]。
(項目2)
式Iの化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R 3 が、Hである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
式VIIの化合物もしくは式VIIIの化合物である項目1に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
(項目5)
式VIIの化合物である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R 2 が、Hである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 7 が、H、ハロゲンまたは(C 1 〜C 8 )アルキルである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
nが、3または4である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
各R 4 が、独立に、Hまたは必要に応じて置換されている(C 1 〜C 8 )アルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の4つのR 4 が、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC 6 アリール環を形成し得る、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
Aが、−(CH 2 ) 3 −、−(CH 2 ) 4 −、−CH 2 −O−CH 2 −、−CH 2 −CH(CH 3 )−CH 2 −、−CH 2 −CH(CF 3 )−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −CH(CH 3 )−または構造
である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
Aが、−(CH 2 ) 3 −である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
Xが、−CR 13 (NR 11 C(O)OR 11 )−、−CR 13 (NR 11 R 12 )−、−CR 13 (NR 11 S(O) p R a )−であるか、またはXが存在しない、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
Xが、存在しない、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 1 が、H、OR 11 、NR 11 R 12 、CN、(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 3 〜C 7 )シクロアルキルであり、R 1 の任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 3 〜C 7 )シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 1 が、HまたはC 2 〜C 20 ヘテロシクリルであり、R 1 の任意のC 2 〜C 20 ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 1 が、
から選択される、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 1 が、Hまたは、
(項目18)
Arが、C 6 〜C 20 アリール基であり、前記C 6 〜C 20 アリール基が、1〜5個のR 6 で必要に応じて置換されている、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
Arが、1〜5個のR 6 で必要に応じて置換されているフェニルである、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
各R 6 が、OR 11 、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、CN、NR 11 S(O) p R a 、−C(=O)NR 11 R 12 、−NR 11 SO p NR 11 R 12 、ハロゲン、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルおよび(C 3 〜C 7 )シクロアルキルから独立に選択され、R 6 の任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルおよび(C 3 〜C 7 )シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
各R 6 が、NR 11 S(O) p R a 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)R 11 、(C 1 〜C 8 )アルキルおよびハロゲンから独立に選択される、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
Arが、
(項目23)
Arが、
である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R 8 が、H、NR 11 R 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 R 12 、ハロゲン、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 3 〜C 7 )シクロアルキルであり、R 8 の任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、または(C 3 〜C 7 )シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 8 が、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルであり、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R 8 が、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルが、1つまたは複数のヒドロキシ、NH 2 、CNまたは−OP(O)(OH) 2 で必要に応じて置換されている、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R 8 が、
である、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 8 が、
である、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目30)
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目31)
実施例258〜412のいずれか1つに記載の化合物である項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
(項目32)
式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物
[式中、
Aは、−(C(R 4 ) 2 ) n −であり、前記−(C(R 4 ) 2 ) n −の任意の1つのC(R 4 ) 2 は、−O−、−S−、−S(O) p −、NHまたはNR a で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 6 〜C 20 アリール基であり、前記C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 6 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR 6 で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR 13 R 14 )−、−N(CH 2 R 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR 7 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 またはR 8 はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、N 3 、CN、NO 2 、SR 11 、S(O) p R a 、NR 11 S(O) p R a 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) p (OR 11 )、−SO 2 NR 11 R 12 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )、−NR 11 SO p NR 11 R 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 R 12 、ハロゲン、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、2つのR 4 が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR 4 は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC 6 アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR 6 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 3 と一緒になったときに、結合または−(C(R 5 ) 2 ) m −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 2 と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R a は、独立に、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、R a の任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニルまたは(C 2 〜C 8 )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R a の任意のアリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 1 〜C 8 )アルキルで必要に応じて置換されており、
R 11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R a 、−S(O) p R a 、またはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−、−NR a −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R 13 は、Hまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであり、
R 14 は、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、NR 11 S(O) p R a 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )またはNR 11 SO p NR 11 R 12 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 11 またはR 12 の各々の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている]。
(項目33)
治療有効量の項目1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目34)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0またはALX−0171、これらの混合物から選択される少なくとも1種の他の治療剤をさらに含む、項目32または項目33に記載の医薬組成物。
(項目35)
哺乳動物に治療有効量の式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の治療を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を治療する方法
[式中、
Aは、−(C(R 4 ) 2 ) n −であり、前記−(C(R 4 ) 2 ) n −の任意の1つのC(R 4 ) 2 は、−O−、−S−、−S(O) p −、NHまたはNR a で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 6 〜C 20 アリール基であり、前記C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 6 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR 6 で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR 13 R 14 )−、−N(CH 2 R 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR 7 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 またはR 8 はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、N 3 、CN、NO 2 、SR 11 、S(O) p R a 、NR 11 S(O) p R a 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) p (OR 11 )、−SO 2 NR 11 R 12 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )、−NR 11 SO p NR 11 R 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 R 12 、ハロゲン、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、2つのR 4 が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR 4 は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC 6 アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR 6 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 3 と一緒になったときに、結合または−(C(R 5 ) 2 ) m −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 2 と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R a は、独立に、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、R a の任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニルまたは(C 2 〜C 8 )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R a の任意のアリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 1 〜C 8 )アルキルで必要に応じて置換されており、
R 11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R a 、−S(O) p R a 、またはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−、−NR a −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R 13 は、Hまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであり、
R 14 は、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、NR 11 S(O) p R a 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )またはNR 11 SO p NR 11 R 12 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 11 またはR 12 の各々の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている]。
(項目36)
哺乳動物に治療有効量の項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、または項目32から34のいずれか一項に記載の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の治療を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を治療する方法。
(項目37)
前記ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされる、項目35または36に記載の方法。
(項目38)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目35から37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
[式中、
Aは、−(C(R 4 ) 2 ) n −であり、前記−(C(R 4 ) 2 ) n −の任意の1つのC(R 4 ) 2 は、−O−、−S−、−S(O) p −、NHまたはNR a で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 6 〜C 20 アリール基であり、前記C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 6 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR 6 で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR 13 R 14 )−、−N(CH 2 R 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR 7 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 またはR 8 はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、N 3 、CN、NO 2 、SR 11 、S(O) p R a 、NR 11 S(O) p R a 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) p (OR 11 )、−SO 2 NR 11 R 12 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )、−NR 11 SO p NR 11 R 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 R 12 、ハロゲン、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、2つのR 4 が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR 4 は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC 6 アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR 6 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 3 と一緒になったときに、結合または−(C(R 5 ) 2 ) m −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 2 と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R a は、独立に、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、R a の任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニルまたは(C 2 〜C 8 )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R a の任意のアリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 1 〜C 8 )アルキルで必要に応じて置換されており、
R 11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R a 、−S(O) p R a 、またはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−、−NR a −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R 13 は、Hまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであり、
R 14 は、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、NR 11 S(O) p R a 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )またはNR 11 SO p NR 11 R 12 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 11 またはR 12 の各々の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている]。
(項目40)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
(項目41)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目39または項目40に記載の化合物。
(項目42)
薬物療法において使用するための、式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
[式中、
Aは、−(C(R 4 ) 2 ) n −であり、前記−(C(R 4 ) 2 ) n −の任意の1つのC(R 4 ) 2 は、−O−、−S−、−S(O) p −、NHまたはNR a で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 6 〜C 20 アリール基であり、前記C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 6 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR 6 で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR 13 R 14 )−、−N(CH 2 R 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR 7 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 またはR 8 はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、N 3 、CN、NO 2 、SR 11 、S(O) p R a 、NR 11 S(O) p R a 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) p (OR 11 )、−SO 2 NR 11 R 12 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )、−NR 11 SO p NR 11 R 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 R 12 、ハロゲン、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、2つのR 4 が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR 4 は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC 6 アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR 6 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 3 と一緒になったときに、結合または−(C(R 5 ) 2 ) m −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 2 と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R a は、独立に、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、R a の任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニルまたは(C 2 〜C 8 )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R a の任意のアリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 1 〜C 8 )アルキルで必要に応じて置換されており、
R 11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R a 、−S(O) p R a 、またはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−、−NR a −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R 13 は、Hまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであり、
R 14 は、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、NR 11 S(O) p R a 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )またはNR 11 SO p NR 11 R 12 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 11 またはR 12 の各々の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている]。
(項目43)
薬物療法において使用するための、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
(項目44)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目42または項目43に記載の化合物。
(項目45)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための医薬の製造のための、式IXの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用
[式中、
Aは、−(C(R 4 ) 2 ) n −であり、前記−(C(R 4 ) 2 ) n −の任意の1つのC(R 4 ) 2 は、−O−、−S−、−S(O) p −、NHまたはNR a で必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基またはC 6 〜C 20 アリール基であり、前記C 2 〜C 20 ヘテロシクリル基または前記C 6 〜C 20 アリール基は、1〜5個のR 6 で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR 13 R 14 )−、−N(CH 2 R 14 )−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR 7 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 またはR 8 はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR 11 、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、N 3 、CN、NO 2 、SR 11 、S(O) p R a 、NR 11 S(O) p R a 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 11 、−C(=O)NR 11 R 12 、−C(=O)SR 11 、−S(O) p (OR 11 )、−SO 2 NR 11 R 12 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )、−NR 11 SO p NR 11 R 12 、NR 11 C(=NR 11 )NR 11 R 12 、ハロゲン、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、2つのR 4 が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR 4 は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC 6 アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR 4 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR 6 は、一緒になったときに、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C 3 〜C 7 )シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−または−NR a −で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 3 と一緒になったときに、結合または−(C(R 5 ) 2 ) m −基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR 6 は、R 2 と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各R a は、独立に、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルであり、R a の任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニルまたは(C 2 〜C 8 )アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、R a の任意のアリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH 2 、CO 2 H、C 2 〜C 20 ヘテロシクリルまたは(C 1 〜C 8 )アルキルで必要に応じて置換されており、
R 11 またはR 12 はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、−C(=O)R a 、−S(O) p R a 、またはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであるか、あるいはR 11 およびR 12 は、R 11 およびR 12 が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O) p −、−NH−、−NR a −または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R 13 は、Hまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであり、
R 14 は、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、NR 11 R 12 、NR 11 C(O)R 11 、NR 11 C(O)OR 11 、NR 11 C(O)NR 11 R 12 、NR 11 S(O) p R a 、−NR 11 S(O) p (OR 11 )またはNR 11 SO p NR 11 R 12 であり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 11 またはR 12 の各々の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、C 6 〜C 20 アリール、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルまたは(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、N 3 、N(R a ) 2 、NHR a 、SH、SR a 、S(O) p R a 、OR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )ハロアルキル、−C(O)R a 、−C(O)H、−C(=O)OR a 、−C(=O)OH、−C(=O)N(R a ) 2 、−C(=O)NHR a 、−C(=O)NH 2 、NHS(O) p R a 、NR a S(O) p R a 、NHC(O)R a 、NR a C(O)R a 、NHC(O)OR a 、NR a C(O)OR a 、NR a C(O)NHR a 、NR a C(O)N(R a ) 2 、NR a C(O)NH 2 、NHC(O)NHR a 、NHC(O)N(R a ) 2 、NHC(O)NH 2 、=NH、=NOH、=NOR a 、NR a S(O) p NHR a 、NR a S(O) p N(R a ) 2 、NR a S(O) p NH 2 、NHS(O) p NHR a 、NHS(O) p N(R a ) 2 、NHS(O) p NH 2 、−OC(=O)R a 、−OP(O)(OH) 2 またはR a で必要に応じて置換されている]。
(項目46)
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療のための医薬を製造するための、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
(項目47)
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目45または項目46に記載の使用。
Claims (47)
- 式Iもしくは式IIの化合物、
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−C(R13)(R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。 - 式Iの化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 各R3が、Hである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 式VIIの化合物もしくは式VIIIの化合物である請求項1に記載の化合物
- 式VIIの化合物である、請求項4に記載の化合物。
- R2が、Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、H、ハロゲンまたは(C1〜C8)アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、3または4である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4が、独立に、Hまたは必要に応じて置換されている(C1〜C8)アルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の4つのR4が、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成し得る、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−CH2−O−CH2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CF3)−CH2−、−CH2−CH2−CH(CH3)−または構造
- Aが、−(CH2)3−である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−CR13(NR11C(O)OR11)−、−CR13(NR11R12)−、−CR13(NR11S(O)pRa)−であるか、またはXが存在しない、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、存在しない、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H、OR11、NR11R12、CN、(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C3〜C7)シクロアルキルであり、R1の任意の(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C3〜C7)シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、HまたはC2〜C20ヘテロシクリルであり、R1の任意のC2〜C20ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、
から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、Hまたは、
- Arが、C6〜C20アリール基であり、前記C6〜C20アリール基が、1〜5個のR6で必要に応じて置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、1〜5個のR6で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R6が、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、CN、NR11S(O)pRa、−C(=O)NR11R12、−NR11SOpNR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリルおよび(C3〜C7)シクロアルキルから独立に選択され、R6の任意の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリルおよび(C3〜C7)シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R6が、NR11S(O)pRa、NR11C(O)OR11、NR11C(O)R11、(C1〜C8)アルキルおよびハロゲンから独立に選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、
である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。 - Arが、
- R8が、H、NR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C3〜C7)シクロアルキルであり、R8の任意の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、または(C3〜C7)シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、C2〜C20ヘテロシクリルであり、C2〜C20ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルが、1つまたは複数のヒドロキシ、NH2、CNまたは−OP(O)(OH)2で必要に応じて置換されている、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、
である、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。 - R8が、
である、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。 -
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 -
- 実施例258〜412のいずれか1つに記載の化合物である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
- 式IXの化合物、
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。 - 治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0またはALX−0171、これらの混合物から選択される少なくとも1種の他の治療剤をさらに含む、請求項32または請求項33に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物に治療有効量の式IXの化合物、
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。 - 哺乳動物に治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32から34のいずれか一項に記載の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法。
- 前記ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされる、請求項35または36に記載の方法。
- リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項35から37のいずれか一項に記載の方法。
- ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、式IXの化合物、
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。 - ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
- リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項39または請求項40に記載の化合物。
- 薬物療法において使用するための、式IXの化合物、
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。 - 薬物療法において使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
- リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項42または請求項43に記載の化合物。
- ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置するための医薬の製造のための、式IXの化合物、
[式中、
Aは、−(C(R4)2)n−であり、前記−(C(R4)2)n−の任意の1つのC(R4)2は、−O−、−S−、−S(O)p−、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、
nは、3、4、5または6であり、
各pは、1または2であり、
Arは、C2〜C20ヘテロシクリル基またはC6〜C20アリール基であり、前記C2〜C20ヘテロシクリル基または前記C6〜C20アリール基は、1〜5個のR6で必要に応じて置換されており、
Xは、−(CR13R14)−、−N(CH2R14)−であるか、またはXは存在せず、
Yは、NまたはCR7であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、N3、CN、NO2、SR11、S(O)pRa、NR11S(O)pRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)p(OR11)、−SO2NR11R12、−NR11S(O)p(OR11)、−NR11SOpNR11R12、NR11C(=NR11)NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、(C3〜C7)シクロアルキル環を形成してもよく、前記(C3〜C7)シクロアルキル環の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−または−NRa−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または−(C(R5)2)m−基を形成してもよく、mは、1または2であり、
前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルであり、Raの任意の(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2〜C20ヘテロシクリルまたは(C1〜C8)アルキルで必要に応じて置換されており、
R11またはR12はそれぞれ独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)Ra、−S(O)pRa、またはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−、−S(O)p−、−NH−、−NRa−または−C(O)−で必要に応じて置き換えられ得、
R13は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり、
R14は、H、(C1〜C8)アルキル、NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R12、NR11S(O)pRa、−NR11S(O)p(OR11)またはNR11SOpNR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C4〜C8)カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(O)pRa、ORa、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−C(O)Ra、−C(O)H、−C(=O)ORa、−C(=O)OH、−C(=O)N(Ra)2、−C(=O)NHRa、−C(=O)NH2、NHS(O)pRa、NRaS(O)pRa、NHC(O)Ra、NRaC(O)Ra、NHC(O)ORa、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NHRa、NRaC(O)N(Ra)2、NRaC(O)NH2、NHC(O)NHRa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(O)NH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(O)pNHRa、NRaS(O)pN(Ra)2、NRaS(O)pNH2、NHS(O)pNHRa、NHS(O)pN(Ra)2、NHS(O)pNH2、−OC(=O)Ra、−OP(O)(OH)2またはRaで必要に応じて置換されている]。 - ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のための医薬を製造するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
- リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV、MEDI−557、A−60444、MDT−63、BMS−433771、ALN−RSV0およびALX−0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項45または請求項46に記載の使用。
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