KR20140032333A - 항바이러스제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 - Google Patents

항바이러스제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 Download PDF

Info

Publication number
KR20140032333A
KR20140032333A KR1020137001645A KR20137001645A KR20140032333A KR 20140032333 A KR20140032333 A KR 20140032333A KR 1020137001645 A KR1020137001645 A KR 1020137001645A KR 20137001645 A KR20137001645 A KR 20137001645A KR 20140032333 A KR20140032333 A KR 20140032333A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
nhr
heterocyclyl
nhc
Prior art date
Application number
KR1020137001645A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101970837B1 (ko
Inventor
케림 바바오글루
콘스탄틴 지. 부잠라
유진 제이. 아이젠버그
혼 청 후이
리차드 엘. 마크맨
제이. 피. 패리시
마이클 상기
올리버 엘. 사운더스
더스틴 시겔
데이빗 스페란디오
하이 양
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20140032333A publication Critical patent/KR20140032333A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101970837B1 publication Critical patent/KR101970837B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct01163

<화학식 II>
Figure pct01164

상기 화합물 및 그의 조성물은 뉴모비리나에 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 특히 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 유용하다.

Description

항바이러스제로서의 피라졸로[1,5-Ａ]피리미딘 {PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS ANTIVIRAL AGENTS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 특허 출원은 2010년 6월 24일에 출원된 미국 출원 일련 번호 61/358122를 우선권 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 뉴모비리나에(Pneumovirinae) 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 화합물, 특히 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 뉴클레오시드에 관한 것이다.
뉴모비리나에 바이러스는 다수의 유행하는 인간 및 동물 질환에 대한 원인이 되는 음성-센스 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 바이러스의 뉴모비리나에 아과는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 과의 일부이고, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (HRSV)를 포함한다. 거의 모든 소아는 그의 두번째 생일까지 HRSV 감염을 가지고 있을 것이다. HRSV는 입원이 필요한 감염자 중 0.5% 내지 2%인 유아 및 소아에서의 하기도 감염의 주요 원인이다. 또한, 만성 심장, 폐 질환에 걸린 노인 및 성인, 또는 면역억제된 노인 및 성인은 중증 HRSV 질환 발병에 대해 높은 위험을 갖는다 (http://www.cdc.gov/rsv/index.html). HRSV 감염을 예방하기 위한 이용가능한 어떠한 백신도 현재 존재하지 않는다. 모노클로날 항체 팔리비주맙은 면역예방에 이용가능하지만, 높은 위험에 있는 유아, 예를 들어, 미숙아, 또는 선천성 심장 또는 폐 질환을 갖는 미숙아의 경우에 그의 사용은 제한적이고, 일반적 사용을 위한 비용이 종종 엄청나게 고가이다. 추가로, 뉴클레오시드 유사체 리바비린은 HRSV 감염을 치료하기 위한 유일한 항바이러스제로서 승인된 바 있지만, 제한된 효능을 갖는다. 따라서, 항-뉴모비리나에 치료제에 대한 필요가 존재한다.
특정 라세미 페닐(2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)메타논 화합물은 아시넥스 코포레이션(Asinex Corporation) (미국 27101 노스캐롤라이나주 윈스톤-살렘 노쓰 체스트넛 스트리트 101)에 의해 판매용으로 공급되지만, 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하기 위한 이들 화합물의 유용성은 개시되어 있지 않다.
발명의 개요
뉴모비리나에 바이러스 과에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위한 방법 및 화합물이 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S-, -S(O)p-, NH 또는 NRa로 임의로 대체될 수 있고;
n은 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 p는 1 또는 2이고;
Ar은 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
X는 -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)-이거나, 또는 X는 부재하고;
Y는 N 또는 CR7이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6은 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C1-C8)알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이고;
여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료 유효량을 투여함으로써, 뉴모비리나에 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여함으로써, 뉴모비리나에 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료 유효량을 투여함으로써, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여함으로써, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료 유효량을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하여 투여함으로써, 뉴모비리나에 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료 유효량을 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여함으로써, 뉴모비리나에 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
a) 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제1 제약 조성물; 및
b) 감염성 뉴모비리나에 바이러스에 대해 활성인 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제2 제약 조성물
을 포함하는 조합 제약 작용제의 치료 유효량을 투여함으로써, 뉴모비리나에 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
a) 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제1 제약 조성물; 및
b) 감염성 호흡기 세포융합 바이러스에 대해 활성인 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제2 제약 조성물
을 포함하는 조합 제약 작용제의 치료 유효량을 투여함으로써, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 뉴모비리나에 바이러스 또는 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 유발되는 바이러스 감염을 치료하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 에스테르의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조하는데 유용한 본원에 개시된 방법 및 신규 중간체를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명의 화합물의 합성, 분석, 분리, 단리, 정제, 특성화 및 시험을 위한 신규 방법이 제공된다.
예시적 실시양태의 상세한 설명
지금부터 본 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 그의 예를 설명, 구조 및 화학식과 함께 예시한다. 본 발명이 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 본 발명을 이러한 실시양태에 제한하려는 의도가 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 전체 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 IIa로 나타내어지는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다:
<화학식 Ia>
Figure pct00003
<화학식 IIa>
Figure pct00004
상기 식에서,
A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S- 또는 -S(O)p-로 임의로 대체될 수 있고;
n은 3 또는 4이고;
각각의 p는 1 또는 2이고;
Y는 N 또는 CR7이고;
Ar은 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 C6-C20 아릴 기이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6은 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, SH, SRa, S(O)pRa 또는 ORa로 임의로 치환된다.
화학식 Ia 또는 IIa의 한 실시양태에서, A는 -(C(R4)2)3-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -(C(R4)2)4-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H 또는 CH3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬 또는 임의로 치환된 (C4-C8)카르보시클릴알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 시클로프로필이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 III 또는 화학식 IV로 나타내어지는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다:
<화학식 III>
Figure pct00005
<화학식 IV>
Figure pct00006
상기 식에서,
A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S- 또는 -S(O)p-로 임의로 대체될 수 있고;
n은 3 또는 4이고;
각각의 p는 1 또는 2이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, SH, SRa, S(O)pRa 또는 ORa로 임의로 치환된다.
화학식 III 또는 IV의 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III으로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -(C(R4)2)3-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -(C(R4)2)4-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -C(R4)2OC(R4)2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -C(R4)2SC(R4)2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -C(R4)2S(O)pC(R4)2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다.
화학식 III 또는 IV의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 A가 -(C(R4)2)3-인 화학식 III으로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다.
화학식 III 또는 IV의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 A가 -(C(R4)2)3-이고 각각의 R3이 H인 화학식 III으로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다.
화학식 III 또는 IV의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 A가 -(C(R4)2)3-이고 각각의 R2가 H인 화학식 III으로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다.
화학식 III 또는 IV의 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 IV로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -(C(R4)2)3-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -(C(R4)2)4-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -(C(R4)2OC(R4)2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -C(R4)2SC(R4)2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -C(R4)2S(O)pC(R4)2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다.
화학식 III 또는 IV의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 A가 -(C(R4)2)3-인 화학식 IV로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다.
화학식 III 또는 IV의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 A가 -(C(R4)2)3-이고 각각의 R3이 H인 화학식 IV로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다.
화학식 III 또는 IV의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 A가 -(C(R4)2)3-이고 각각의 R2가 H인 화학식 IV로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R4는 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 V 또는 화학식 VI로 나타내어지는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다:
<화학식 V>
Figure pct00007
<화학식 VI>
Figure pct00008
상기 식에서,
A는 -C(R4)2-, -(C(R4)2)2-, -O-, -S- 또는 -S(O)p-이고;
각각의 p는 1 또는 2이고;
각각의 R1, R2, R4, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R1, R2, R4, R6, R7, R8, R9, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, SH, SRa, S(O)pRa 또는 ORa로 임의로 치환된다.
화학식 V 또는 VI의 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 V로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -(C(R4)2)2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -C(R4)2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -S-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -S(O)p-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다.
화학식 V 또는 VI의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 A가 -C(R4)2-인 화학식 V로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 나머지 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R4는 CH3이고, 나머지 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R9는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R9는 H이고, 다른 R9는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R9는 H이고, 다른 R9는 메틸이다.
화학식 V 또는 VI의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 A가 -C(R4)2-이고 R2가 H인 화학식 V로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 나머지 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R4는 CH3이고, 나머지 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 CH3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NHSO2CH3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OH이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이고, R8은 시클로프로필이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R9는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R9는 H이고, 다른 R9는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R9는 H이고, 다른 R9는 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서,
Figure pct00009
는
Figure pct00010
이다.
화학식 V 또는 VI의 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 VI으로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -(C(R4)2)2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -C(R4)2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -S-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 -S(O)p-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다.
화학식 V 또는 VI의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 A가 -C(R4)2-인 화학식 VI로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 나머지 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R4는 CH3이고, 나머지 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R9는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R9는 H이고, 다른 R9는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R9는 H이고, 다른 R9는 메틸이다.
화학식 V 또는 VI의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 A가 -C(R4)2-이고 R2가 H인 화학식 VI으로 나타내어진다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R4는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 나머지 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R4는 CH3이고, 나머지 R4는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 -NR11S(O)pRa이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11C(O)R11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NR11R12이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 메틸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개 이상의 R6은 NHSO2CH3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 OR11이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R3 및 R2는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R9는 H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R9는 H이고, 다른 R9는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 1개의 R9는 H이고, 다른 R9는 메틸이다.
화학식 I-VI의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R7 또는 R8은 독립적으로 H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R7 또는 R8은 H, OR11, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R7 및 R8은 각각 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R7 또는 R8 중 하나는 H이고, R7 또는 R8 중 다른 것은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R7은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7은 H이고, R8은 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7은 H이고, R8은 시클로프로필이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R7 또는 R8 중 하나는 할로겐이고, R7 또는 R8 중 다른 것은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R7 또는 R8 중 하나는 OR11이고, R7 또는 R8 중 다른 것은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R7 및 R8은 각각 CH3이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R7 또는 R8 중 하나는 H이고, R7 또는 R8 중 다른 것은 CH3이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R7 또는 R8 중 하나는 할로겐이고, R7 또는 R8 중 다른 것은 CH3이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, R7 또는 R8 중 하나는 OR11이고, R7 또는 R8 중 다른 것은 CH3이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 VII 또는 화학식 VIII로 나타내어지는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 제공된다:
<화학식 VII>
Figure pct00011
<화학식 VIII>
Figure pct00012
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIIa로 나타내어지는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 제공된다:
<화학식 VIIa>
Figure pct00013
<화학식 VIIIa>
Figure pct00014
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 VIIb 또는 화학식 VIIIb로 나타내어지는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 제공된다:
<화학식 VIIb>
Figure pct00015
<화학식 VIIIb>
Figure pct00016
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 VIIc 또는 화학식 VIIIc로 나타내어지는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 제공된다:
<화학식 VIIc>
Figure pct00017
<화학식 VIIIc>
Figure pct00018
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다:
<화학식 IX>
Figure pct00019
상기 식에서,
A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S-, S(O)p-, NH 또는 NRa로 임의로 대체될 수 있고;
n은 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 p는 1 또는 2이고;
Ar은 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
X는 -(CR13R14)-, -N(CH2R14)-이거나, 또는 X는 부재하고;
Y는 N 또는 CR7이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6은 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C1-C8)알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이고;
여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환되며,
단, 상기 화합물은
(2-플루오로페닐)(2-(5-메틸-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)메타논;
2-(7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논;
4-플루오로-3-(2-(7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-(2-(2-(7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드;
(2-(5-에틸-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논;
N-(2-(2-(5-에틸-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드;
(2-(7-히드록시-5,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논;
N-(2-(2-(7-히드록시-5,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드; 또는
(2-(6-플루오로-7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논
이 아니다.
라디칼, 치환기 및 범위에 대해 하기 열거된 구체적인 값은 단지 설명을 위한 것이고; 이들은 라디칼 및 치환기에 대해 다른 정의된 값, 또는 이들에 대해 정의된 범위 내의 다른 값을 제외하지는 않다. 하기 열거된 구체적인 값은 화학식 I-IX의 화합물에 대한 구체적인 값이다. 화학식에 대한 언급은 그 화학식에 대한 모든 하위화학식을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 화학식 VII에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한 화학식 VIIa, VIIb 및 VIIc를 포함하고, 화학식 I-IX에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIc 및 IX를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 포함한다.
R2에 대한 구체적인 값은 H이다.
R3에 대한 구체적인 값은 H이다.
Y에 대한 구체적인 값은 CR7이다
R7에 대한 구체적인 값은 H, 할로겐 또는 (C1-C8)알킬이다.
R7에 대한 또 다른 구체적인 값은 H, 플루오로, 메틸 또는 에틸이다.
R7에 대한 또 다른 구체적인 값은 메틸이다.
n에 대한 구체적인 값은 3 또는 4이다.
화합물의 구체적인 군은, R4가 H 또는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이거나 또는 인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4가 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물이다.
화합물의 구체적인 군은, 1개의 R4 기가 H, CH3 또는 CF3이고 나머지 R4 기가 H인 화합물이다.
R4에 대한 또 다른 구체적인 값은 H이다.
A에 대한 구체적인 값은 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CF3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)- 또는 구조
Figure pct00020
이다.
A에 대한 또 다른 구체적인 값은 -(CH2)3-이다.
X에 대한 구체적인 값은 -CR13(NR11C(O)OR11)-, -CR13(NR11R12)-, -CR13(NR11S(O)pRa)-이거나, 또는 X는 부재한다.
X에 대한 또 다른 구체적인 값은 -CH(NHC(O)OC(CH3)3)-, -CH(NHC(O)OCH3)-, -CH(NH2)-, -CH(NHS(O)2CH3)-이거나, 또는 X는 부재한다.
화합물의 구체적인 군은 X가 부재하는 것인 화합물이다.
R1에 대한 구체적인 값은 H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 R1의 임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환되며, 단, R8이 메틸 또는 에틸인 경우에 R1은 OH 또는 CF3이 아니다.
R1에 대한 또 다른 구체적인 값은 H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 R1의 임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환되며, 단, R1은 OH 또는 CF3이 아니다.
R1에 대한 또 다른 구체적인 값은 H, OR11, NR11R12, CN, (C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C3-C7)시클로알킬이고, 여기서 R1의 임의의 (C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C3-C7)시클로알킬은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
R1에 대한 또 다른 구체적인 값은 H 또는 C2-C20 헤테로시클릴이고, 여기서 R1의 임의의 C2-C20 헤테로시클릴은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
R1에 대한 또 다른 구체적인 값은 H 또는 C2-C20 헤테로시클릴이다.
R1에 대한 또 다른 구체적인 값은
Figure pct00021
Figure pct00022
이다.
R1에 대한 또 다른 구체적인 값은
Figure pct00023
Figure pct00024
이다.
R1에 대한 또 다른 구체적인 값은 H, 메틸, 또는
Figure pct00025
이다.
R1에 대한 또 다른 구체적인 값은 H, 메틸, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐이다.
R1에 대한 또 다른 구체적인 값은 H 또는
Figure pct00026
이다.
R1에 대한 또 다른 구체적인 값은 H 또는 모르폴리닐이다.
Ar에 대한 구체적인 값은 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된다.
Ar에 대한 또 다른 구체적인 값은 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다.
R6에 대한 구체적인 값은 OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C3-C7)시클로알킬이고, 여기서 R6의 임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 (C3-C7)시클로알킬은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
R6에 대한 또 다른 구체적인 값은 NR11S(O)pRa, NR11C(O)OR11, NR11C(O)R11, (C1-C8)알킬 또는 할로겐이다.
R6에 대한 또 다른 구체적인 값은 NR11S(O)pRa, NR11C(O)OR11 또는 할로겐이다.
Ar에 대한 구체적인 값은
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
이다.
Ar에 대한 또 다른 구체적인 값은
Figure pct00039
이다.
Ar에 대한 또 다른 구체적인 값은
Figure pct00040
이다.
Ar에 대한 또 다른 구체적인 값은
Figure pct00041
이다.
R8에 대한 구체적인 값은 H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 R8의 임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환되며; 단, R1이 OH 또는 CF3인 경우에 R8은 메틸 또는 에틸이 아니다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은 H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 R8의 임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환되며; 단, R8은 메틸 또는 에틸이 아니다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은 H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C3-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 R8의 임의의 (C3-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은 H, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C3-C7)시클로알킬이고, 여기서 R8의 임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C3-C7)시클로알킬은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은 C2-C20 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은 C2-C20 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴은 1개 이상의 히드록시, NH2, CN 또는 -OP(O)(OH)2로 임의로 치환된다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은 피롤리디닐 또는 아제티디닐이고, 여기서 상기 피롤리디닐 또는 아제티디닐은 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은 피롤리디닐 또는 아제티디닐이고, 여기서 상기 피롤리디닐 또는 아제티디닐은 1개 이상의 히드록시, NH2, CN 또는 -OP(O)(OH)2로 임의로 치환된다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
이다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
이다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은
Figure pct00050
이다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은
Figure pct00051
이다.
R8에 대한 또 다른 구체적인 값은
Figure pct00052
이다.
한 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물은 다음을 포함하지 않는다:
(2-플루오로페닐)(2-(5-메틸-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)메타논;
2-(7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논;
4-플루오로-3-(2-(7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-(2-(2-(7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드;
(2-(5-에틸-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논;
N-(2-(2-(5-에틸-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드;
(2-(7-히드록시-5,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논;
N-(2-(2-(7-히드록시-5,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드; 또는
(2-(6-플루오로-7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료 유효량을 투여함으로써, 뉴모비리나에 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다:
<화학식 IX>
Figure pct00053
상기 식에서,
A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S-, S(O)p-, NH 또는 NRa로 임의로 대체될 수 있고;
n은 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 p는 1 또는 2이고;
Ar은 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
X는 -(CR13R14)-, -N(CH2R14)-이거나, 또는 X는 부재하고;
Y는 N 또는 CR7이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6은 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C1-C8)알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이고;
여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물 (뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법을 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여함으로써, 뉴모비리나에 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물 (뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법을 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료 유효량을 투여함으로써, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물 (뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법을 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여함으로써, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물 (뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법을 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료 유효량을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하여 투여함으로써, 뉴모비리나에 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물 (뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법을 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료 유효량을 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여함으로써, 뉴모비리나에 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
a) 화학식 IX의 화합물 (뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법을 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제1 제약 조성물; 및
b) 감염성 뉴모비리나에 바이러스에 대해 활성인 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제2 제약 조성물
을 포함하는 조합 제약 작용제의 치료 유효량을 투여함으로써, 뉴모비리나에 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
a) 화학식 IX의 화합물 (뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법을 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제1 제약 조성물; 및
b) 감염성 호흡기 세포융합 바이러스에 대해 활성인 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제2 제약 조성물
을 포함하는 조합 제약 작용제의 치료 유효량을 투여함으로써, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료가 필요한 포유동물에서 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 뉴모비리나에 바이러스 또는 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 유발되는 바이러스 감염을 치료하기 위한 화학식 IX의 화합물 (뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법을 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 에스테르의 용도가 제공된다.
화학식 I-IX의 화합물의 일부 실시양태는, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4가 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자가 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있는 것으로 구체화된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음과 같다:
Figure pct00054
화학식 I-IX의 화합물의 일부 실시양태는, 인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4가 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있는 것으로 구체화된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음과 같다:
Figure pct00055
화학식 I-IX의 화합물의 일부 실시양태는, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4가 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자가 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있는 것으로 구체화된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음과 같다:
Figure pct00056
화학식 I-II의 화합물의 일부 실시양태는, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6이 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자가 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있는 것으로 상세화된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음과 같다:
Figure pct00057
화학식 I-II의 화합물의 일부 실시양태는, Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6이 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있는 것으로 상세화된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음과 같다:
Figure pct00058
화학식 I-II의 화합물의 일부 실시양태는, Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6이 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있는 것으로 상세화된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음과 같다:
Figure pct00059
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물은
Figure pct00105
및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물은
Figure pct00106
및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물은 실시예 258 내지 412 중 어느 하나에 기재된 화합물 및 그의 염으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물은
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다:
본원에서 상표명이 사용되는 경우에, 출원인은 상표명 제품 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것을 의도한다.
본원에 사용된 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 의미한다. 유사하게, 단리가능한 중간체와 관련하여, 어구 "화학식 (번호)의 화합물"은 해당 화학식의 화합물 및 제약상 허용되는 염을 의미한다.
"알킬"은 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 알킬 기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된다. 알콕시 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로알킬"은, 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 상기에 정의한 바와 같은 알킬 기이다. 할로알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는, 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는, 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉 C2-C8 알키닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸렌 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일하거나 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일하거나 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알케닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일하거나 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알키닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아미노"는 일반적으로 화학식 -N(X)2 (여기서, "X"는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 등임)를 갖는, 암모니아의 유도체라고 여겨질 수 있는 질소 라디칼을 지칭한다. 질소의 혼성화는 대략 sp3이다. 아미노의 비제한적 유형은 -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -N(카르보시클릴)2, -NH(카르보시클릴), -N(헤테로시클릴)2, -NH(헤테로시클릴), -N(아릴)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(알킬)(헤테로시클릴), -N(카르보시클릴)(헤테로시클릴), -N(아릴)(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴) 등을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 1개 이상의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 아미노 기의 비제한적인 예는 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(벤질), -N(벤질)2 등을 포함한다. 치환된 알킬아미노는 일반적으로 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환된 알킬이 아미노 질소 원자에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노 기를 지칭한다. 치환된 알킬아미노의 비제한적 예는 -NH(알킬렌-C(O)-OH), -NH(알킬렌-C(O)-O-알킬), -N(알킬렌-C(O)-OH)2, -N(알킬렌-C(O)-O-알킬)2 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴 기는 벤젠 (예를 들어, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유래된 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬 기는 7 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알케닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알케닐의 아릴 부분은 예를 들어 본원에 개시된 임의의 아릴 기를 포함할 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 부분은 예를 들어 본원에 개시된 임의의 알케닐 기를 포함할 수 있다. 아릴알케닐 기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알케닐 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
"아릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알키닐 라디칼을 의미한다. 아릴알키닐의 아릴 부분은 예를 들어 본원에 개시된 임의의 아릴 기를 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분은 예를 들어 본원에 개시된 임의의 알키닐 기를 포함할 수 있다. 아릴알키닐 기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알키닐 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 등과 관련된 용어 "치환된", 예를 들어, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로시클릴" 및 "치환된 카르보시클릴"은, 달리 나타내지 않는 한, 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기로 치환된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 각각을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2 (여기서, 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br 또는 I임)를 포함하나, 이에 제한되지는 않고; 각각의 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 전구약물 모이어티이다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 또한 유사하게 치환될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치환된"이 치환가능한 2개 이상의 모이어티를 갖는 아릴알킬과 같은 기와 함께 사용되는 경우, 치환기는 아릴 모이어티, 알킬 모이어티 또는 둘 다에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생물학적 시스템에 투여되는 경우에 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매화 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서 약물 물질, 즉 활성 성분을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구약물은 치료상 활성인 화합물의 공유적으로 개질된 유사체 또는 잠재적인 형태이다.
당업자는 화학식 I-IX의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가, 허용가능하게 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인지할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 I-VI의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 여겨진다.
"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예를 들어, O, N 또는 S로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 알콕시 기 (예를 들어, -OCH3 등), 아민 (예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등) 또는 티오알킬 기 (예를 들어, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 알킬 에테르 (예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등) 또는 티오알킬 에테르 (예를 들어, -CH2-S-CH3)이다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 히드록시알킬 기 (예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬 기 (예를 들어, -CH2NH2) 또는 알킬 티올 기 (예를 들어, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬 기는 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 예로서 및 비제한적으로 문헌 [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, 및 9]; [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), particularly Volumes 13, 14, 16, 19, 및 28]; 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명의 한 구체적 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어 O, N 또는 S)로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 "카르보사이클"을 포함한다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 포화 고리, 부분 불포화 고리 및 방향족 고리 (즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로시클릴은 예를 들어 카르보닐 기를 비롯한 본원에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 카르보닐 치환된 헤테로시클릴의 비제한적인 예는
Figure pct00110
이다.
헤테로사이클의 예는 예로서 및 비제한적으로 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 이사티노일 및 비스-테트라히드로푸라닐:
Figure pct00111
을 포함한다.
예로서 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다. 보다 더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예로서 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다. 보다 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1- 피페리디닐을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알킬렌-모이어티)을 지칭한다. 전형적인 헤테로시클릴 알킬 기는 헤테로시클릴-CH2-, 2-(헤테로시클릴)에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 "헤테로시클릴" 부분은 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것을 비롯한 상기 기재된 임의의 헤테로시클릴 기를 포함한다. 당업자는 또한 생성되는 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알킬 기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다. 헤테로시클릴알킬의 예는 예로서 및 비제한적으로 5-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등, 6-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알케닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알케닐렌-모이어티)을 지칭한다. 헤테로시클릴 알케닐 기의 헤테로시클릴 부분은 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것을 비롯한 본원에 개시된 임의의 헤테로시클릴 기를 포함하고, 헤테로시클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 본원에 기재된 임의의 알케닐 기를 포함한다. 당업자는 또한 생성되는 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알케닐의 알케닐 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알케닐 기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로시클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자이다.
"헤테로시클릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알키닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알키닐렌-모이어티)을 지칭한다. 헤테로시클릴 알키닐 기의 헤테로시클릴 부분은 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것을 비롯한 본원에 기재된 임의의 헤테로시클릴 기를 포함하고, 헤테로시클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 본원에 개시된 임의의 알키닐 기를 포함한다. 당업자는 또한 생성되는 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알키닐의 알키닐 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알키닐 기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로시클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자이다.
"헤테로아릴"은 고리에서 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로시클릴을 지칭한다. 방향족 고리에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 "헤테로시클릴"의 정의에서 열거된 모든 이들 방향족 고리, 예컨대 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 포함한다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 비사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 최대 약 20개의 탄소 원자를 갖는, 포화 (즉, 시클로알킬), 부분 불포화 (예를 들어, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등) 또는 방향족 고리를 지칭한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 7개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열되는 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열되는 9 또는 10개의 고리 원자, 또는 스피로-융합 고리를 갖는다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐 및 페닐을 포함한다. 비시클로 카르보사이클의 비제한적 예는 나프틸, 테트라히드로나프탈렌 및 데칼린을 포함한다.
"시클로알킬"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 비사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 최대 약 20개의 탄소 원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 모노시클릭 시클로알킬 기는 3 내지 7개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 시클로알킬 기는, 예를 들어 비시클로 (4,5), (5,5), (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로서 배열되는 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로서 배열되는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 시클로알킬 기는 융합된, 가교된 또는 스피로인, 탄화수소 모노-, 비- 및 폴리-시클릭 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 비시클로[3.1.0]헥스-6-일 등을 포함한다.
"카르보시클릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 카르보시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적이지만 비-제한적인 카르보시클릴알킬 기의 예는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸을 포함한다.
"아릴헤테로알킬"은 (탄소 원자 또는 헤테로원자에 부착될 수 있는) 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 지칭한다. 생성된 아릴헤테로알킬 기가 화학적으로 안정한 모이어티를 제공하는 한, 아릴 기는 헤테로알킬 기의 탄소 원자 또는 헤테로알킬 기의 헤테로원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬 기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식에서 임의의 알킬렌 모이어티는 본원에 정의 또는 예시된 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은, 수소 원소가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 대체된 것인, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 포함한다.
화학식 I-IX의 화합물의 특정한 모이어티에 관한 용어 "임의로 치환된" (예를 들어, 임의로 치환된 아릴 기)은, 모든 치환기가 수소인 모이어티, 또는 모이어티의 수소 중 1개 이상이 치환기, 예컨대 "치환된"의 정의 하에 열거되거나 달리 나타낸 것에 의해 대체될 수 있는 모이어티를 지칭한다.
화학식 I-IX의 화합물의 특정한 모이어티에 관한 용어 "임의로 대체된" (예를 들어, 상기 (C1-C8)알킬의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있음)은, (C1-C8)알킬의 메틸렌 기 중 1개 이상이 0, 1, 2개 또는 그 초과의 특정 기 (예를 들어, -O-, -S- 또는 -NRa-)에 의해 대체될 수 있음을 의미한다.
화학식 I-IX의 화합물에 포함되는 선택된 치환기는 재귀적 정도로 존재할 수 있다. 이와 관련하여, "재귀적 치환기"는 치환기가 그 자체의 또 다른 경우를 재인용할 수 있음을 의미한다. 다중 인용은 다른 치환기의 배열에 따라 직접 또는 간접적일 수 있다. 이러한 치환기의 재귀적 특성 때문에 이론상으로 수많은 화합물이 임의의 제시된 실시양태에 존재할 수 있다. 의약 화학의 당업자는 이러한 치환기의 전체 수가 의도된 화합물의 바람직한 특성에 의해 합리적으로 제한된다는 것을 이해한다. 이러한 특성은 예로서 및 비제한적으로 물리적 특성, 예컨대 분자량, 용해도 또는 로그 P, 응용 특성, 예컨대 의도된 표적에 대한 활성, 및 실현 특성, 예컨대 합성의 용이성을 포함한다. 재귀적 치환기는 본 발명의 의도된 측면일 수 있다. 의약 화학의 당업자는 이러한 치환기의 다양성을 이해한다. 재귀적 치환기가 본 발명의 실시양태에 존재하는 정도로, 그들은 그들 자체의 또 다른 경우를 0, 1, 2, 3 또는 4회 인용할 수 있다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 모이어티에 관한 용어 "비-말단 탄소 원자(들)"는 모이어티의 첫번째 탄소 원자와 모이어티의 마지막 탄소 원자 사이에 개재된 모이어티에서의 탄소 원자를 지칭한다. 따라서, 예로서 및 비제한적으로, 알킬 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 또는 알킬렌 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH2-에서, C* 원자가 비-말단 탄소 원자인 것으로 여겨질 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I-IX의 화합물의 탄소 원자는 4가를 갖는 것으로 의도된다. 탄소 원자가 4가를 형성하기에 충분한 개수의 부착된 가변기를 갖지 않는 일부 화학 구조 표현에서, 4가를 제공하기 위해 필요한 남아있는 탄소 치환기는 수소인 것으로 가정되어야 한다. 예를 들어,
Figure pct00112
는
Figure pct00113
와 동일한 의미를 갖는다.
"보호기"는 전체적으로 관능기의 특성 또는 화합물의 특성을 차폐하거나 변경하는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호기의 화학적 하위구조는 매우 다양하다. 보호기의 한 기능은 모 약물 물질의 합성에서 중간체로서 작용하는 것이다. 화학적 보호기, 및 보호/탈보호를 위한 전략은 당업계에 널리 공지되어 있다. 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991)]을 참조한다. 보호기는 종종 특정 관능기의 반응도를 차폐하기 위해 사용되어 바람직한 화학 반응의 효율에 도움을 주고, 예를 들어 정돈되고 계획된 방식으로 화학 결합을 형성하고 파괴한다. 화합물의 관능기의 보호는 보호된 관능기의 반응성 이외의 다른 물리적 특성, 예컨대 극성, 친지성 (소수성), 및 통상의 분석 도구로 측정할 수 있는 다른 특성을 변경한다. 화학적으로 보호된 중간체 자체는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있다.
보호된 화합물은 또한 변경된, 일부 경우에서 최적화된 시험관내 및 생체내 특성, 예컨대 세포 막을 통한 통과 및 효소적 분해 또는 격리에 대한 내성을 나타낼 수 있다. 이러한 역할에서, 의도된 치료 효과를 갖는 보호된 화합물은 전구약물로서 언급될 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모 약물을 전구약물로 전환시켜, 이로써 모 약물이 생체내 전구약물의 전환시 방출되도록 하는 것이다. 활성 전구약물이 모 약물보다 더 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 전구약물은 모 약물보다 더 큰 생체내 효능을 보유할 수 있다. 보호기는 또한 화학적 중간체의 경우에는 시험관내에서 또는 전구약물의 경우에는 생체내에서 제거된다. 화학적 중간체의 경우, 탈보호 후 생성된 생성물, 예를 들어 알콜이 생리학상 허용되는지는 그다지 중요하지 않으나, 일반적으로 생성물이 약리적으로 무해한 경우가 보다 바람직하다.
"전구약물 모이어티"는 대사 동안, 전신적으로, 세포안에서, 가수분해, 효소적 절단 또는 몇몇 다른 과정에 의해 활성 억제 화합물로부터 분리된 불안정성 관능기를 의미한다 (문헌 [Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191]). 본 발명의, 예를 들어 임의의 포스페이트 또는 포스포네이트 전구약물 화합물로의 효소적 활성화 메카니즘이 가능한 효소는 아미다제, 에스테라제, 미생물 효소, 포스포리파제, 콜린에스테라제 및 포스파제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 전구약물 모이어티는 약물 전달, 생체이용률 및 효능을 최적화하기 위해 용해도, 흡수 및 친지성을 개선하는 작용을 할 수 있다. 전구약물 모이어티는 활성 대사물 또는 약물 자체를 포함할 수 있다.
화학식 I-IX의 범주 내의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 회전장애이성질체, 다형체, 유사다형체가 본 발명에 포함됨을 유념해야 한다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 모든 혼합물이 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I-IX의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 여러 다형체 또는 유사다형체로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 결정질 다형성은 결정질 화합물이 다양한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 결정질 다형성은 결정 패킹의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 다형성)로부터 생성될 수 있다. 본원에 사용된 결정질 유사다형성은 화합물의 수화물 또는 용매화물이 다양한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹의 차이 (패킹 유사다형성)로 인해 또는 동일 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 유사다형성)로 인해 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I-IX의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
화학식 I-IX의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 무정형 고체는 고체에서 원자의 위치의 장거리 질서가 존재하지 않는 고체이다. 이 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하일 때 또한 적용된다. 용매를 비롯한 첨가제가 본 발명의 무정형 형태를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 화학식 I-IX의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 무정형 형태를 포함한다.
양과 관련하여 사용된 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하며, 문맥에 의해 명시된 의미를 갖는다 (예를 들어, 특정 양의 측정과 연관된 오차 정도를 포함함).
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 완화하거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, ("치료하는"이 바로 위에 정의되어 있는 바와 같이) 치료하는 행위를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 조성물 중에 존재하는 화학식 I-IX의 화합물의 양으로서, 이러한 조성물이 선택된 투여 경로에 의해 투여되는 경우에, 기도 및 폐 조직 및 분비에서 또는 다르게는 치료되는 대상체의 혈류에서 목적하는 수준의 약물을 제공하여 예상되는 생리학적 반응 또는 목적하는 생몰학적 효과를 제공하기 위해 필요한 양이다. 정확한 양은 수많은 인자들, 예를 들어 화학식 I-IX의 특정한 화합물, 조성물의 비활성, 이용된 전달 장치, 조성물의 물리적 특징, 그의 의도된 용도, 뿐만 아니라 환자 고려사항, 예컨대 질환 상태의 심각도, 환자 협력도 등에 따라 좌우될 것이고, 당업자에 의해서 및 본원에 제공된 정보를 참고하여 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "생리 염수"는 0.9% (w/v) NaCl을 함유하는 수용액을 의미한다.
용어 "고장성 염수"는 0.9% (w/v) 초과의 NaCl을 함유하는 수용액을 의미한다. 예를 들어, 3% 고장성 염수는 3% (w/v) NaCl을 함유할 것이다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 그의 생리학상 허용되는 염에 대한 언급을 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 (예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2), 암모늄 및 NR4 + (여기서, R은 본원에 정의됨)로부터 유래된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 생리학상 허용되는 염은 (a) 무기 산, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 형성된 산 부가염; (b) 유기 산, 예컨대, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 이세티온산, 락토비온산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 술포살리실산, 글리콜산, 2-히드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 락트산, 에탄술폰산, 리신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신, 류신 등과 형성된 염; 및 (c) 원소 음이온, 예를 들어 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 형성된 염을 포함한다. 히드록시 기를 갖는 화합물의 생리학상 허용되는 염은 상기 화합물의 음이온을 적합한 양이온, 예컨대 Na+ 및 NR4 +와 조합으로 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 활성 성분의 염은 생리학상 허용될 것이고, 즉 그들은 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유래된 염일 것이다. 그러나, 생리학상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염이 또한 예를 들어 생리학상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다. 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되든지 아니든지 간에 모든 염이 본 발명의 범주 내에 있다.
본원에서 조성물은 본 발명의 화합물을 그의 비-이온화된 형태 뿐만 아니라 쯔비터이온성 형태로, 및 수화물에서와 같이 화학량론적 양의 물과의 조합물로 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
화학식 I-IX에 의해 예시되는 본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예를 들어 키랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체를 비롯한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 풍부화되거나 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 즉, 도식으로부터 분명한 키랄 중심이 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 혼합물 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다, 뿐만 아니라 실질적으로 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너를 함유하지 않는 단리되거나 합성된 개별적 광학 이성질체가 모두 본 발명의 범주 내에 있다. 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술, 예컨대, 예를 들어 광학 활성 부가물, 예를 들어 산 또는 염기와 함께 형성되는 부분입체이성질체 염을 분리하고, 이어서 광학 활성 물질로 다시 전환시킴으로써 그의 개별적인, 실질적으로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우에, 바람직한 광학 이성질체는 바람직한 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여, 입체특이적 반응에 의하여 합성된다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 비-중첩가능성 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성이 상이하다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차 하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩불가능한 거울상인, 화합물의 2가지 입체이성질체를 지칭한다. 본 발명의 거울상이성질체의 비제한적 예는 1개의 키랄성 위치가 별표로 표시된 하기에 나타낸 화학식 I-VI로 나타내어진다.
<화학식 I>
Figure pct00114
<화학식 II>
Figure pct00115
<화학식 III>
Figure pct00116
<화학식 IV>
Figure pct00117
<화학식 V>
Figure pct00118
<화학식 VI>
Figure pct00119
<화학식 VII>
Figure pct00120
<화학식 VIII>
Figure pct00121
별표 위치에서의 키랄성은 본 발명의 화학식 I-VIII의 특징이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I-VIII의 화합물은 별표 위치에서 적어도 60%가 단일 거울상이성질체이다. 바람직하게는, 본 발명의 화학식 I-VIII의 화합물은 별표 위치에 적어도 70%가 단일 거울상이성질체이고, 보다 바람직하게는 적어도 80%가 단일 거울상이성질체, 보다 바람직하게는 적어도 90%가 단일 거울상이성질체, 가장 바람직하게는 적어도 95%가 단일 거울상이성질체이다. 한 실시양태에서, 화학식 I-VIII에 대해 상기에 나타낸 바와 같은 별표로 표시된 탄소에서의 바람직한 입체화학은 (S) 입체화학이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I-VIII에 대해 상기에 나타낸 바와 같은 별표로 표시된 탄소에서의 입체화학은 (R) 입체화학이다.
본원에서 사용된 입체화학 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따른다. 많은 유기 화합물들은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, D 및 L, 또는 (+) 및 (-)는 해당 화합물에 의한 평면-편광의 회전에 대한 부호를 나타내는데 사용되며, S, (-) 또는 l은 그 화합물이 좌선성임을 의미하는 반면, 접두어가 R, (+) 또는 d인 화합물은 우선성이다. 제시된 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2가지 거울상이성질체 종의 동몰 혼합물을 지칭한다.
화학식 I-IX의 화합물은 또한 특정한 분자 내에 명시된 원자의 동위원소를 혼입시킨 분자를 포함한다. 이러한 동위원소의 비제한적 예는 D, T, 14C, 13C 및 15N을 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 1개 초과의 동일한 지정된 기, 예를 들어 "R" 또는 "R1"로 치환되는 경우에, 상기 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉, 각각의 기는 독립적으로 선택된다는 것을 이해할 것이다. 파상선
Figure pct00122
은 인접한 하위구조, 기, 모이어티 또는 원자에 대한 공유 결합 부착의 부위를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 특정 경우에서 호변이성질체 이성질체로서 존재할 수 있다. 단 하나의 탈국부화된 공명 구조만이 도시될 수 있지만, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 예를 들어, 엔-아민 호변이성질체가 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸 시스템에 대해 존재할 수 있고, 모든 그의 가능한 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 I-IX의 화합물에서 호변이성질현상의 비제한적 예는 호변이성질체 A 및 호변이성질체 B로서 하기에 나타낸다.
Figure pct00123
제약 제제
본 발명의 화합물은 통상의 관행에 따라 선택되는 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외로 전달하고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 부형제, 예컨대 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 기재된 것들을 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 기타 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11, 그러나 통상적으로 약 7 내지 10의 범위이다.
활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이를 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 및 인간 용도 둘 다를 위한 본 발명의 제제는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 그의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분, 특히 본원에 논의된 바와 같은 그러한 추가의 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용가능하다는 의미에서 "허용"되어만 하고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다.
제제는 상기 기재된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 기술 및 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 확인된다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우에는 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 분리된 단위, 예컨대 각각 예정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합되는 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 이로부터의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 감염의 경우, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w (0.1% 내지 20% 범위 내 0.1% w/w, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 증가분의 활성 성분(들) 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
원하는 경우에, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어 30% w/w 이상의 다가 알콜, 즉, 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상이 단지 유화제 (다르게는 에멀젼트로 공지됨)만을 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween)® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
제제에 대해 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 화장품 특성의 달성을 기초로 한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되지 않을 만큼 적합한 점조도를 갖는, 비-유지성, 비-착생성 및 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰 캡(Crodamol CAP)으로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있고, 마지막 3가지가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합물로 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용된다.
본 발명에 따른 제약 제제는 본 발명에 따른 조합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구용으로 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 작용제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 함유하는 정제가 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 메이즈 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 이에 다라 더 장기간에 걸친 지속 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 본원에 기재된 것들, 및 향미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 주사가능한 멸균 제제, 예컨대 주사가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 브랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여를 위해 의도된 시간-방출 제제는, 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합된 활성 물질 대략 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/hr의 속도의 적합한 부피로 주입될 수 있도록, 용액의 밀리리터 당 활성 성분 약 3 내지 500 μg을 함유할 수 있다.
안구로의 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 사용한 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기, 예컨대 0.5, 1, 30, 35 등을 가지며, 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 이르게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 하기에 기재된 바와 같이 뉴모비리나에 감염의 치료 또는 예방에 기존에 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 뉴모비리나에 감염 및 잠재적으로 연관된 세기관지염의 치료에 적합한, 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 신규의 효율적이고 안전한 비자극성 생리학상 상용성인 흡입가능한 조성물에 관한 것이다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트 또는 포스페이트 염을 비롯한 무기 산 염이며, 이들은 폐 자극을 덜 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 흡입가능한 제제는 약 1 내지 약 5 μm의 질량 중앙 공기역학 직경 (MMAD)을 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지내 공간에 전달된다. 바람직하게는, 화학식 I-IX의 화합물은 네뷸라이저, 가압 계량 용량 흡입기 (pMDI) 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 이용하는 에어로졸 전달을 위해 제제화된다.
네뷸라이저의 비제한적 예는 적합한 에어로졸 전달 기술을 이용하는 그러한 네뷸라이저를 비롯한 원자화, 제트, 초음파, 가압, 진동 다공성 플레이트 네뷸라이저, 또는 등가의 네뷸라이저를 포함한다 (문헌 [Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1-S10]). 제트 네뷸라이저는 액체 용액을 에어로졸 액적으로 부수기 위해 공기 압력을 이용한다. 초음파 네뷸라이저는 액체를 소형 에어로졸 액적으로 전단하는 압전 결정에 의해 작동한다. 가압 분무화 시스템은 용액을 압력 하에서 작은 기공을 통해 에어로졸 액적을 생성하도록 한다. 진동 다공성 플레이트 장치는 액체 스트림을 적절한 액적 크기로 전단하기 위해 빠른 진동을 이용한다.
바람직한 실시양태에서, 분무화를 위한 제제는 화학식 I-IX의 화합물의 제제를 요구되는 MMAD의 입자로 에어로졸화할 수 있는 네뷸라이저를 이용하여 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 우세하게 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지내 공간에 전달된다. 최적으로 치료상 유효하고 상기도 및 전신 부작용을 피하기 위해서는, 대부분의 에어로졸화된 입자가 약 5 μm 초과의 MMAD를 갖지 않아야 한다. 에어로졸이 5 μm 초과의 MMAD를 갖는 입자를 다량 함유하는 경우에는, 입자가 상기도 내에 침착되어 하기도에 있는 염증 및 기관지수축 부위에 전달되는 약물의 양을 감소시킨다. 에어로졸의 MMAD가 약 1 μm 미만인 경우에는, 입자가 흡입된 공기 내에 현탁된 채로 남아있어 후속적으로 호기 동안 방출되는 경향이 있다.
본 발명의 방법에 따라 제제화되고 전달되는 경우에, 분무화를 위한 에어로졸 제제는 뉴모비리나에 감염을 치료하기에 충분한 치료상 유효한 용량의 화학식 I-IX의 화합물을 뉴모비리나에 감염의 부위에 전달한다. 투여된 약물의 양은 치료상 유효한 용량의 화학식 I-IX의 화합물의 전달의 효율을 반영하도록 조절되어야만 한다. 바람직한 실시양태에서, 원자화, 제트, 가압, 진동 다공성 플레이트 또는 초음파 네뷸라이저를 이용하는 수성 에어로졸 제제의 조합은, 네뷸라이저에 따라, 화학식 I-IX의 화합물의 투여 용량 중 약 적어도 20 내지 약 90%, 전형적으로 약 70%를 기도 내로 전달하도록 한다. 바람직한 실시양태에서, 적어도 약 30% 내지 약 50%의 활성 화합물이 전달된다. 더 바람직하게는, 약 70% 내지 약 90%의 활성 화합물이 전달된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 건조 흡입가능한 분말로서 전달된다. 본 발명의 화합물은 건조 분말 또는 계량 용량 흡입기를 이용하여 화합물의 미립자를 기관지내 공간 내로의 효율적인 전달을 위해 건조 분말 제제로서 기관지내로 투여된다. DPI에 의한 전달의 경우, 화학식 I-IX의 화합물은 밀링 분무 건조, 임계 유체 가공, 또는 용액으로부터의 침전에 의해, 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 우세하게는 갖는 입자로 가공된다. 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자 크기를 생성할 수 있는 매체 밀링, 제트 밀링 및 분무-건조 장치 및 절차는 당업계에 잘 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 부형제를 화학식 I-IX의 화합물에 첨가하고, 그 후에 필요한 크기의 입자로 가공한다. 또 다른 실시양태에서, 부형제를 필요한 크기의 입자와 블렌딩하여, 예를 들어 부형제로서의 락토스를 사용함으로써 약물 입자의 분산을 보조한다.
입자 크기는 당업계에 잘 공지된 장치를 이용하여 측정된다. 예를 들어, 다-단계 앤더슨(Anderson) 케스케이드 충격기 또는 다른 적합한 방법, 예컨대 에어로졸 계량-용량 및 건조 분말 흡입기 내로의 특징화 장치로서 US 약전 챕터 601 내에 구체적으로 인용된 것들이 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물은 건조 분말 흡입기 또는 다른 건조 분말 분산 장치와 같은 장치를 이용하여 건조 분말로서 전달된다. 건조 분말 흡입기 및 장치의 비제한적 예는 US5,458,135; US5,740,794; US5775320; US5,785,049; US3,906,950; US4,013,075; US4,069,819; US4,995,385; US5,522,385; US4,668,218; US4,667,668; US4,805,811 및 US5,388,572에 개시된 것들이다. 건조 분말 흡입기의 2가지 주요 디자인이 존재한다. 한가지 디자인은 약물 저장소가 장치 내에 존재하여 환자가 소정 용량의 약물을 흡입 챔버에 가하는 계량 장치이다. 두번째 디자인은 각각의 개별 용량을 별도의 용기로 제작한 공장-계량 장치이다. 두 시스템 모두 약물의 MMAD 1 μm 내지 약 5 μm의 소형 입자로의 제제화에 따라 좌우되고, 종종 이에 제한되지는 않지만, 락토스와 같은 대형 부형제와의 공동-제제화를 포함한다. 약물 분말을 흡입 챔버에 위치시키고 (장치 계량에 의해, 또는 공장-계량된 투여량의 파손에 의해), 환자의 흡기 유속은 분말을 장치 밖으로 및 구강 내로 가속화한다. 분말 경로의 비-층류 특성은 부형제-약물 집합체를 분해시키고, 대형 부형제 입자의 덩어리는 인후 후면에 매복되는 반면, 소형 약물 입자는 폐 내 심부에 참착된다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 건조 분말 흡입기의 각 유형을 이용하여, 임의의 부형제를 제외하고는 건조 분말의 MMAD가 1μm 내지 약 5 μm의 범위에 우세하게 있는 건조 분말로서 전달된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물은 계량 용량 흡입기를 이용하여 건조 분말로서 전달된다. 계량 용량 흡입기 및 장치의 비제한적 예는 US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,565,070; US3,361306 및 US6,116,234에 개시된 것들을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 계량 용량 흡입기를 이용하여, 임의의 부형제를 제외하고는 건조 분말의 MMAD가 약 1-5 μm의 범위에 우세하게 있는 건조 분말로서 전달된다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 외에도 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 그러한 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공되며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분을, 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할-용량 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에도 본 발명의 제제가 해당 제제의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있음을 이해해야 하고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다.
수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 다르게는 불활성이거나 또는 수의학 업계에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 이러한 수의학적 조성물은 경구, 비경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분의 방출을 제어하고 조절하여 보다 적은 빈도의 투여를 가능하게 하거나 또는 주어진 활성 성분의 약동학 또는 독성 프로파일을 개선하는, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제어 방출 제약 제제 ("제어 방출 제제")를 제공하는데 사용된다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료할 상태의 특징, 독성, 화합물이 예방용으로 사용되는지 (더 낮은 용량) 또는 활성 바이러스 감염에 대해 사용되는지의 여부, 전달 방법 및 제약 제제에 따라 달라지며, 임상의에 의해 통상적인 용량 증가 연구를 통해 결정될 것이다. 이는 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 전형적으로 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 10 mg, 보다 전형적으로 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 5 mg, 가장 전형적으로 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 약 0.5 mg일 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 대략 70 kg 체중의 성인 인간을 위한 1일 후보 용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg의 범위일 것이고, 단일 또는 다중 용량의 형태일 수 있다.
투여 경로
본 발명의 하나 이상의 화합물 (본원에서 활성 성분으로서 지칭됨)은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다는 점이다.
조합 요법
본 발명의 조성물은 또한 다른 활성 성분과 조합하여 사용된다. 뉴모비리나에 바이러스 감염의 치료의 경우, 바람직하게는, 다른 활성 치료제가 뉴모비리나에 바이러스 감염, 특히 호흡기 세포융합 바이러스 감염에 대해 활성이다. 이러한 다른 활성 치료제의 비제한적 예는 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV (레스피감(RespiGam)®), MEDI-557, A-60444 (또한 RSV604로도 공지됨), MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0, ALX-0171 및 그의 혼합물이다.
많은 뉴모비리나에 바이러스 감염은 호흡 감염이다. 따라서, 호흡 증상 및 감염 후유증의 치료에 사용되는 추가의 활성 치료제가 화학식 I-IX의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 작용제는 바람직하게는 경구로 또는 직접 흡입에 의해 투여된다. 예를 들어, 바이러스 호흡 감염의 치료를 위한 화학식 I-IX의 화합물과 조합된 다른 바람직한 추가의 치료제는 기관지확장제 및 코르티코스테로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
1950년에 천식 요법으로서 최초로 도입된 글루코코르티코이드 (문헌 [Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950])는 여전히 상기 질환에 있어서 가장 강력하고 지속적으로 효과적인 요법이지만, 이것의 작용 메카니즘은 아직 완전히 이해되지 않고 있다 (문헌 [Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985]). 불행하게도, 경구 글루코코르티코이드 요법은 심각한 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 중심성 비만, 고혈압, 녹내장, 당불내성, 백내장 형성의 가속화, 골 무기질 손실, 및 심리적 효과와 연관되고, 이들 모두가 이것의 장기 치료제로서의 사용을 제한한다 (문헌 [Goodman and Gilman, 10th edition, 2001]). 전신 부작용에 대한 해결책은 스테로이드 약물을 염증 부위에 직접 전달하는 것이다. 경구 스테로이드의 심각한 역효과를 완화시키기 위해 흡입용 코르티코스테로이드 (ICS)가 개발되었다. 화학식 I-IX의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 코르티코스테로이드의 비제한적 예는 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 플루오로메톨론, 플루오로메톨론 아세테이트, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 플루드로코르티손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 메틸프레드니솔론, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 플루오코르틴-21-부틸레이트, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 부데소니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
항염증 캐스케이드 메카니즘을 통해 작용하는 다른 항염증제는 바이러스 호흡 감염의 치료를 위한 화학식 I-IX의 화합물과 조합되는 추가의 치료제로서 또한 유용하다. "항염증 신호 전달 조절제" (본원에서는 AISTM이라 지칭됨), 예를 들어 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, PDE-4, PDE-5 또는 PDE-7 특이적 억제제), 전사 인자 억제제 (예를 들어, IKK 억제를 통해 NFκB를 차단하는 억제제) 또는 키나제 억제제 (예를 들어, P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR 또는 Syk를 차단하는 억제제)를 적용하는 것은, 이들 소분자가 제한된 수의 공통적인 세포내 경로 (항염증 치료적 개입에 중요 지점인 신호 도입 경로)를 표적으로 하기 때문에 염증을 종식시키는 타당한 접근법이다 (문헌 [P.J. Barnes, 2006]에서의 검토 참조). 추가의 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (P38 Map 키나제 억제제 ARRY-797); 3-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-벤즈아미드 (PDE-4 억제제 로플루밀라스트); 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐-에틸]-피리딘 (PDE-4 억제제 CDP-840); N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)-8-[(메틸술포닐)아미노]-1-디벤조푸란카르복스아미드 (PDE-4 억제제 오글레밀라스트); N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세트아미드 (PDE-4 억제제 AWD 12-281); 8-메톡시-2-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-카르복실산 (3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아미드 (PDE-4 억제제 Sch 351591); 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술피닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (P38 억제제 SB-203850); 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-인-1-올 (P38 억제제 RWJ-67657); 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산카르복실산 2-디에틸아미노-에틸 에스테르 (실로밀라스트의 2-디에틸-에틸 에스테르 전구약물, PDE-4 억제제); (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-아민 (게피티닙, EGFR 억제제); 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (이마티닙, EGFR 억제제).
흡입용 β2-아드레날린수용체 효능제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤, 알부테롤 또는 살메테롤을 화학식 I-IX의 화합물과 함께 포함하는 조합물이 또한 호흡 바이러스 감염의 치료에 유용한 적합한 조합물이지만, 이에 제한되지는 않는다.
흡입용 β2-아드레날린수용체 효능제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤 또는 살메테롤과 ICS와의 조합물은 또한 기관지수축 및 염증 둘 다를 치료하는데 사용된다 (각각, 심비코르트(Symbicort)® 및 아드바이르(Advair)®). 이러한 ICS 및 β2-아드레날린수용체 효능제 조합물을 화학식 I-IX의 화합물과 함께 포함하는 조합물이 또한 호흡 바이러스 감염의 치료에 유용한 적합한 조합물이지만, 이에 제한되지는 않는다.
폐 기관지 수축의 치료 또는 예방의 경우, 항콜린제가 잠재적으로 유용하고, 따라서 바이러스 호흡 감염의 치료를 위한 화학식 I-IX의 화합물과 조합되는 추가의 치료제로서 유용하다. 이러한 항콜린제는 COPD에서 콜린성 긴장의 제어를 위해 인간에서 치료 효능을 나타내는 무스카린성 수용체의 길항제 (특히 M3 하위유형)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다 ([Witek, 1999]); 1-{4-히드록시-1-[3,3,3-트리스-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드; 3-[3-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-8-이소프로필-8-메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 (이프라트로퓸-N,N-디에틸글리시네이트); 1-시클로헥실-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (솔리페나신); 2-히드록시메틸-4-메탄술피닐-2-페닐-부티르산 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (레바트로페이트); 2-{1-[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐-아세트아미드 (다리페나신); 4-아제판-1-일-2,2-디페닐-부티르아미드 (부제피드); 7-[3-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-9-에틸-9-메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로[3.3.1.02,4]노난 (옥시트로퓸-N,N-디에틸글리시네이트); 7-[2-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로[3.3.1.02,4]노난 (티오트로퓸-N,N-디에틸글리시네이트); 디메틸아미노-아세트산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐-프로필)-4-메틸-페닐 에스테르 (톨테로딘-N,N-디메틸글리시네이트); 3-[4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리디늄; 1-[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-시클로옥틸-3-(3-메톡시-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-페닐-프로프-2-인-1-올; 3-[2-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(3-페녹시-프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 (아클리디늄-N,N-디에틸글리시네이트); 또는 (2-디에틸아미노-아세톡시)-디-티오펜-2-일-아세트산 1-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르.
화학식 I-IX의 화합물은 또한 감염 및 호흡 감염의 증상 둘 다를 치료하기 위한 점액용해제와 조합될 수 있다. 점액용해제의 비제한적 예는 암브록솔이다. 유사하게, 화학식 I-IX의 화합물은 감염 및 호흡 감염의 증상 둘 다를 치료하기 위해 거담제와 조합될 수 있다. 거담제의 비제한적 예는 구아이페네신이다.
네뷸라이징된 고장성 염수는 폐 질환에 걸린 환자에서 소기도의 즉각적인 장기 클리어런스를 증진시키는데 사용된다 (문헌 [Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266]). 화학식 I-IX의 화합물은 또한 특히 뉴모비리나에 바이러스 감염이 세기관지염과의 합병증이 되는 경우에 네뷸라이징된 고장성 염수와 조합될 수 있다. 화학식 I-IX의 화합물과 고장성 염수와의 조합물은 또한 상기 논의된 임의의 추가의 작용제를 포함할 수 있다. 바람직한 측면에서, 네뷸라이징된 약 3% 고장성 염수를 사용한다.
환자에게 동시 또는 순차적 투여를 위한 단위 투여량 형태로 본 발명의 임의의 화합물을 하나 이상의 추가의 활성 치료제와 조합하는 것이 또한 가능하다. 조합 요법은 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2가지 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제와의 공동-투여는 일반적으로 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 치료제를 동시 또는 순차적 투여하여 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 치료제가 둘 다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는 것을 지칭한다.
공동-투여는 단위 투여량의 본 발명의 화합물을 단위 투여량의 하나 이상의 다른 활성 치료제의 투여 이전 또는 투여 이후에 투여하는 것을 포함하고, 예를 들어 하나 이상의 다른 활성 치료제 투여 수초, 수분 또는 수시간 이내에 본 발명의 화합물을 투여하는 것이다. 예를 들어, 단위 용량의 본 발명의 화합물을 먼저 투여한 다음, 수초 또는 수분 이내에 단위 용량의 하나 이상의 다른 활성 치료제를 투여할 수 있다. 대안적으로, 단위 용량의 하나 이상의 다른 치료제를 먼저 투여한 다음, 수초 또는 수분 이내에 단위 용량의 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 일부 경우에, 단위 용량의 본 발명의 화합물을 먼저 투여한 다음, 어느 정도의 시간 (예를 들어, 1 내지 12시간) 후에, 단위 용량의 하나 이상의 다른 활성 치료제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에, 단위 용량의 하나 이상의 다른 활성 치료제를 먼저 투여한 다음, 어느 정도의 시간 (예를 들어, 1 내지 12시간) 후에, 단위 용량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
조합 요법은 "상승작용" 및 "상승작용적" 효과를 제공할 수 있으며, 즉 활성 성분들을 함께 사용할 경우에 달성되는 효과가 화합물을 개별적으로 사용하는 것으로부터 생성된 효과의 합보다 더 크다. 상승작용 효과는 활성 성분이 (1) 공동-제제화되어 투여되거나 또는 조합 제제로 동시에 투여되는 경우; (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 동시에 전달되는 경우; 또는 (3) 일부 다른 요법에 의한 것인 경우에 달성될 수 있다. 대체 요법으로 전달되는 경우에, 상승작용 효과는 화합물이, 예를 들어 별개의 정제, 환제 또는 캡슐로 또는 별개의 시린지로 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 동안에는 유효 투여량의 각 활성 성분이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되지만, 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분이 함께 투여된다. 상승작용 항-바이러스 효과는 조합의 개별 화합물의 예측되는 단순 부가 효과보다 더 큰 항바이러스 효과를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 치료 유효량의 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 치료 유효량의 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 하나 이상의 추가의 활성 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 치료 유효량의 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 하나 이상의 추가의 활성 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 대사물
본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 산물은 또한 이러한 산물이 선행 기술보다 신규하고 진보성인 정도까지 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 산물은, 주로 효소적 과정으로 인해, 투여된 화합물의, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물 생성에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 신규하고 진보성인 화합물을 포함한다. 전형적으로, 이러한 산물은 방사선표지된 (예를 들어, 14C 또는 3H) 본 발명의 화합물을 제조하고, 이것을 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 또는 인간에게 비경구로 투여하고, 대사가 발생하기에 충분한 시간 (전형적으로, 약 30초 내지 30시간)을 허용하고, 이것의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인된다. 이러한 생성물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사물 중에 유지되는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석으로 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 전환 생성물은, 이들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 심지어 이들이 독자적인 어떠한 HSV 항바이러스 활성을 보유하지 않는 경우라 하더라도, 본 발명의 화합물의 치료 투여를 위한 진단 검정에 유용하다.
대용 위장 분비에서 화합물의 안정성을 측정하기 위한 처리법 및 방법은 공지되어 있다. 화합물은 본원에서 1시간 동안 37℃에서의 인큐베이션시, 대용물 장액 또는 위액에서 약 50 몰 퍼센트 미만의 보호된 기가 탈보호되는 위장관에서 안정한 것으로 정의된다. 단순히 화합물이 위장관에 안정하기 때문에 생체내 가수분해될 수 없다는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 발명의 전구약물은 전형적으로 소화기계에서는 안정할 것이지만, 일반적으로 소화기강, 간, 폐 또는 다른 대사 기관에서, 또는 세포 내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다.
조직 분포
본 발명의 특정 화합물이 요법에 유익할 수 있는 높은 폐 대 혈장 비를 나타낸다는 것이 또한 밝혀졌다. 이 특성을 입증하는 본 발명의 화합물의 한 특정한 군은 아민 관능기를 포함하는 화합물이다.
반응식 1-4는 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용된 방법을 기재한다. 이러한 반응식에 기재된 일반적 방법은 또한 본 발명의 추가의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00124
나타낸 반응식은 본 발명의 청구된 화합물을 제조할 수 있는 방법을 기재한다. 출발 물질은 보호된 (PG) 시클로아미노알킬 고리로서, 이것은 6-, 7- 또는 더 큰 크기의 고리일 수 있고, 또한 고리 주위에 치환기를 함유할 수 있다. 예를 들어, 피페리딘 또는 아제판 고리이다. 중요하게, 바람직하게는 (S) 입체화학을 갖는 고리 질소에 인접한 탄소 원자 상에 카르복실 기가 존재하며, 예를 들어 (S)-피페리딘-2-카르복실산이다. 시클로아미노알킬 고리 질소 상의 보호기는 바람직하게는 BOC 또는 CBZ이고, 문헌 [Green and Wutts, Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition]에 기재된 방법을 이용하여 합성 동안 도입되거나 또는 제거될 수 있다. 상기 반응식에서, N-보호된 시클릭아미노헤테로사이클 1 상의 카르복실산 기는 먼저 이탈기로 활성화된다 (예를 들어, 2). 전형적인 이탈기는 알킬 에스테르 (예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르)이고, 이들은 비- 또는 저-수성 산성 조건 (예를 들어, 메탄올 및 진한 황산) 하에 카르복실산을 적절한 알콜로 처리하는 것에 의해 또는 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에 메틸 아이오다이드로 처리하는 것에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 상기 산은 표준 펩티드 커플링 절차 (예를 들어, EDCI/HOBT, HATU, DCC 등)를 이용하여 웨인렙(Weinreb) 아미드로서 활성화될 수 있다. 산이 에스테르 또는 웨인렙 아미드로서 활성화되면, 아세토니트릴 음이온의 첨가가 수행된다. 상기 음이온은 아세토니트릴 및 강염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸 디실라지드 (NaHMDS) 또는 알킬 리튬 염기, 예를 들어 nBuLi로부터 생성되어, 에스테르 또는 웨인렙 아미드와 반응하는 경우에 시아노 케톤 3을 생성한다. 이어서, 시아노 케톤과 히드라진 아세테이트 염과의 반응은 아미노피라졸 중간체 4를 생성한다. 이것은 상이한 축합 반응을 통해 상이한 측쇄를 갖는 비시클릭 헤테로사이클 6을 형성하는 것에서 주요 중간체이다. 반응식 1에는, 말로네이트 5와의 축합이 기재되어 있고, 다른 반응식 2-6에서는, 대안적인 치환을 생성하는 다른 축합 반응을 강조한다. 아미노 피라졸 4와 말로네이트 5와의 축합은 비시클릭 유사체 6을 생성한다. 이어서, 승온 하에서 6을 순수한 POCl3으로 처리하여 (일부 경우에, 루티딘과 같은 장애 염기가 반응을 개선할 수 있음) 디클로라이드 7을 수득한다. POCl3 조건 하에서 산성 불안정성 보호기, 예를 들어 BOC가 전형적으로 제거되지만, 이것이 부분적인 경우, 산, 예를 들어 디옥산 중 4N HCl로 추가로 처리하여 남아있는 BOC 보호 물질을 제거할 수 있다. 다른 보호기를 사용하는 경우에는, 문헌 [Green and Wutts, Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition]에 기재된 절차를 이용하여 보호기를 제거할 수 있다. HATU/트리에틸아민을 사용하는 산 8의 펩티드 커플링, 또는 티오닐 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하는 산 클로라이드 9의 생성 중 하나를 수행하고, 이어서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에 화합물 7에 첨가하는 표준 절차를 이용하여, 7 상의 시클로아미노알킬에 있는 비보호 NH를 아실화하여 10을 제공한다. 10 상의 브릿지헤드 질소에 인접한 클로라이드를 대체하는 것은 전형적으로 실온에서 친핵체를 사용하여 수행되어 11a를 제공할 수 있다. 전형적인 친핵체는 트리에틸아민과 같은 염기의 부재 또는 존재 하에 반응될 수 있는 아민일 것이다. 이어서, 제2 및 덜 반응성인 클로라이드는 전형적으로 50℃ 초과의 승온에서 대체된다. 이들 친핵성 아민 대체의 결과물은 구조 11의 화합물이다.
반응식 2
Figure pct00125
승온에서 산 (아세트산)의 존재 하에 베타-케토 에스테르 12 (예를 들어, 2-메틸아세토 아세테이트)를 사용하는 아미노피라졸의 대안적인 축합은 피라조-피리미디논 스캐폴드 13을 유도한다. 이어서, 문헌 [Green and Wutts, Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition]에 기재된 바와 같은 조건을 이용하는 보호기의 탈보호는 유리 아민 14를 허용하며, 반응식 1에 기재된 바와 같은 다양한 산 8 또는 산 클로라이드 9에 의해 아실화하여 최종 화합물 (구조 15)를 생성한다.
반응식 3
Figure pct00126
아미노 피라졸 4 상에서의 추가의 대안적 고리화는 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에 아크릴레이트, 예를 들어 16으로 처리하고 가열하여 17을 생성하는 것을 포함한다. 17을 추가로 처리하여 이탈기로서의 OH를 활성화시키는 것은 POCl3을 사용하고 가열하여 클로라이드 18로 전환시키는 것을 포함할 수 있다. 산성 보호기, 예를 들어 BOC는 POCl3 조건 하에 제거될 수 있거나, 또는 그렇지 않다면, 문헌 [Green and Wutts, Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition]의 절차에 따라, 임의의 보호기를 제거할 수 있다. 이어서, 유리 NH 화합물 18을 반응식 1에 상기 기재된 바와 같이 아실화하여 19를 얻는다. 마지막으로, 클로라이드를 친핵체에 의해 대체하여 반응식 1에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 20)을 생성할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00127
아미노 피라졸 4 상에서의 추가의 대안적 고리화는 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에 아크릴레이트, 예를 들어 16으로 처리하고 가열하여 22를 생성하는 것을 포함한다. 22를 추가로 처리하여 이탈기로서의 OH를 활성화시키는 것은 POCl3을 사용하고 가열하여 클로라이드 18로 전환시키는 것을 포함할 수 있거나; 또는 다르게는 이탈기는 염기 존재 하에 트리플산 무수물로 처리하여 트리플레이트 23을 생성할 수 있다. 이어서, 트리플레이트 23을 친핵체와 반응시켜 생성물 24를 생성한다. 이어서, 보호기를 문헌 [Green and Wutts, Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition]에 설명된 절차에 따라 제거하여 25를 수득한다. 이어서, 유리 NH 화합물 25를 반응식 1에 상기 기재된 바와 같이 아실화하여 26을 얻는다.
언급된 모든 반응식에서, 비시클릭 고리 상의 반응성 클로라이드 또는 트리플레이트의 친핵성 대체는 아민에 대한 대안적인 시약을 사용하여 질소 연결되지 않은 생성물을 생성하도록 수행될 수 있다. 예를 들어, 클로라이드를 KCN 및 염기로 처리하는 것은 시아노 기를 도입한다. 탄소 친핵체는 교차 커플링 반응, 예를 들어 승온에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 알킬 스탄난의 스틸(Stille) 반응을 이용하여 도입될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 보론산은 Pd(PPh3)4를 사용하는 스즈끼(Suzuki) 커플링에 도입되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 도입할 수 있다. Fe(AcAc)3의 존재 하에 클로라이드로의 그리냐르(Grignard) 첨가는 소형 알킬 기 및 알킬 고리, 예를 들어 시클로부탄을 비시클릭 스캐폴드 상에 도입할 수 있다.
반응식의 HNR11R12 모이어티는 또한 헤테로시클릴 중 반응성 친핵체 (예를 들어 질소)를 갖는 C2-C20 헤테로시클릴일 수 있다. 따라서, 생성된 화합물은 -NR11R12 단편에 의해 명시된 위치에서 C2-C20 헤테로시클릴을 가질 수 있다.
실시예
특정 약어 및 두문자어는 실험 상세사항을 기재하기 위해 이용된다. 이들 중 대부분이 당업자에 의해 이해되지만, 하기 표 1는 다수의 이들 약어 및 두문자어의 목록을 함유하고 있다.
표 1. 약어 및 두문자어 목록.
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
본 발명은 이제 본 발명의 하기 비-제한적인 화합물의 제조에 의해 설명될 것이다. 본원에 기재된 특정 중간체가 또한 본 발명의 화합물일 수 있다는 것을 이해해야 한다.
화합물의 제조
중간체 1:
Figure pct00131
N-Boc-(R)-피페리딘-2-카르복실산 (4.5g, 20 mmol)을 무수 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 교반하였다. 탄산칼륨 (4.1g, 30 mmol)을 한번에 첨가하였다. 벤질 브로마이드 (2.6 mL, 22 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 냉각을 제거하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. DMF (10mL)를 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하여 중간체 1을 밝은 무색 오일로서 수득하였다 (5.9g, 86%).
Figure pct00132
중간체 2:
Figure pct00133
DMF (100 mL) 중 N-Boc-(S)-피페리딘-2-카르복실산 (5.0 g, 22 mmol)을 Cs2CO3 (3.5 g, 10.9 mmol) 및 MeI (1.5 mL, 24 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, MTBE (250 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (2 x 100 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (1 x 100 mL)으로 세척하였다. 상기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 에스테르 중간체 2 (5.1 g 조 물질, 96%)를 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00134
중간체 3:
Figure pct00135
DMF (500 mL) 중 (S)-1-Boc-피페리딘-2-카르복실산 (25 g, 109 mmol, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))을 MeNHOMe·HCl (11.2 g, 115 mmol), N-메틸모르폴린 (36 mL, 327 mmol), HOBt (16.2 g, 120 mmol) 및 EDCI (23 g, 120 mmol)로 순차적으로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc (1000 mL)로 희석하고, H2O (2 x 500 mL) 및 포화 NaCl 용액 (500 mL)으로 세척하였다. 상기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 330 g SiO2 콤비플래쉬(Combiflash) 고성능 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 적용하여 웨인렙 아미드 중간체 3 (18.4 g, 61%)을 투명한 오일로서 수득하였다:
Figure pct00136
중간체 4:
Figure pct00137
건조 THF (50 ml) 중 아세토니트릴 (5 ml, 93.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 NaN(TMS)2 (34 ml, 68 mmol, 헥산 중 2M)를 적가하였다. 상기 용액을 -40℃까지 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (20 ml) 중 에스테르 (중간체 2) (7.6 g, 31.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 -40℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (20 ml) 중 아세트산 (4.8 ml, 80 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 상기 용액을 실온으로 가온하고, 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (300 mL) 중에 용해시키고, 유기 상을 염수로 각각 2x 세척하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하였다.
Figure pct00138
잔류물을 EtOH (150 ml) 중에 용해시키고, 히드라진 아세테이트 (4.5 g, 47 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, EtOAc (200 ml)를 첨가하고, 유기 상을 수성 묽은 NaHCO3, 이어서 H2O에 이어 염수로 세척하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM/MeOH, 구배 0%에서 20%)에 의해 정제하여 생성물 중간체 4 (7.5 g, 90%)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00139
Figure pct00140
웨인렙 아미드를 통한 중간체 4
Figure pct00141
THF (50 mL) 중 MeCN (3.20 mL, 60.7 mmol)을 Ar 하에 -78℃로 냉각시켰다. NaHMDS 용액 (THF 중 1.0 M, 36.8 mL, 36.8 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였고, 그 시간 동안 회백색 현탁액이 형성되었다. 상기 현탁액을 -20℃로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, -78℃에서 5분에 걸쳐 THF (50 mL) 중 웨인렙 아미드 중간체 3 (5.02 g, 18.4 mmol)에 캐뉼라를 통해 옮겼다. 현탁액을 -45℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 상기 현탁액은 황색 용액이 되었다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, AcOH (THF 10 mL 중 4.2 mL, 73.6 mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 상기 용액을 H2O (50 mL) 및 포화 NaCl 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 상기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 시아노 케톤을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
조 α-시아노 케톤을 다음 반응에서 히드라진 아세테이트와 함께 사용하여 상기 기재된 바와 같은 목적하는 아미노 피라졸 중간체 4를 합성하였다.
Figure pct00142
중간체 5:
Figure pct00143
아세트산 (100 ml) 중 피라졸 중간체 4 (7.2 g, 27.1 mmol)의 용액에 2-메틸 아세토아세테이트 (3.9 ml, 27.1 nM)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM/MeOH, 구배 0%에서 20%)에 의해 정제하여 생성물 중간체 5 (7.23 g, 77%)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00144
중간체 6:
Figure pct00145
디옥산 중 염화수소의 4N 용액 (20 mL, 80 mmol)을 무수 디옥산 (20 mL) 중 N-Boc 피페리딘 중간체 5 (1.12 g, 3.26 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 5 내지 10분 후에 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 65시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 비보호 중간체 6 (1.14 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00146
중간체 7:
Figure pct00147
무수 아세토니트릴 (131uL, 2.5mmol)을 무수 THF (2mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 드라이아이스/아세토니트릴 조 (-40℃)에서 교반하였다. THF (2mL, 2mmol) 중 1N 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 45분 동안 -40℃에서 교반하였다. N-Boc-(R)-피페리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 중간체 1 (319mg, 1mmol)을 무수 THF (5mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 드라이아이스/아세토니트릴 조 (-40℃)에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이어서 음이온 용액에 적가하였다. 반응물을 이어서 90분 동안 -40℃에서 교반하였다. 아세트산 (229uL, 4mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (대략적인 양)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 콤비플래쉬 (헥산 중 0-40% EtOAc의 선형 구배)로 정제하여 시아노 케톤 (68mg, 26%)을 수득하였다.
Figure pct00148
시아노 케톤 (68mg, 0.26mmol)을 에탄올 (4mL) 중에 용해시켰다. HOAc (15uL, 0.26mmol) 및 이어서 히드라진 수화물 (13uL, 0.26mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 콤비플래쉬 (EtOAc 중 0-10% MeOH의 선형 구배)에 의해 정제하여 중간체 7 (42mg, 71%)을 수득하였다.
Figure pct00149
중간체 8
Figure pct00150
아미노-피라졸 중간체 7 (42mg, 0.185 mmol)을 EtOH (5mL) 중에 용해시켰다. HOAc (32uL, 0.555mmol) 및 케토 에스테르 (24uL, 0.185mmol)를 첨가하였다. 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 HOAc (21uL, 2eq) 및 케토 에스테르 (4.8uL, 0.2eq)를 첨가하였다. 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 콤비플래쉬 (EtOAc 중 0-10% MeOH의 선형 구배)로 정제하여 중간체 8 (41mg, 64%)을 수득하였다.
Figure pct00151
중간체 9
Figure pct00152
물 3.5 mL 중 2-아미노-5-메톡시벤조산 (350 mg, 2.10 mmol)의 혼합물에, Na2CO3 (344 mg, 3.25 mmol)을 첨가하였고, 용액이 천천히 형성되었다. 메탄 술포닐 클로라이드 (0.18 mL, 2.28 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 1N HCl ( aq ) 3.5 mL로 켄칭하여 침전물을 형성하고, 여과하고, 1N HCl ( aq )로 세척하였다. 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 중간체 9 (453 mg, 88%)를 분홍-자주색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00153
중간체 10
Figure pct00154
무수 메탄올 11 mL 중 2-아미노-3-플루오로벤조산 (559 mg, 3.62 mmol) 및 진한 H2SO4 1.7 mL의 용액을 66시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 메탄올을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 30 mL 중에 녹이고, 분리 깔때기에 첨가하였다. 고체 탄산나트륨을 기체 발생이 그칠 때까지 천천히 첨가하였다 (pH 9-10). 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3(aq) 100 mL 및 염수 100 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 중간체 10 (491 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00155
중간체 11
Figure pct00156
디클로로메탄 5.5 mL 중 메틸 2-아미노-3-플루오로벤조에이트 (중간체 10) (334 mg, 1.97 mmol) 및 피리딘 (0.41 mL, 4.95 mmol)의 혼합물에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.40 mL, 4.95 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. HPLC는 목적 생성물로의 ~48% 전환을 나타내었다. 피리딘 (0.55 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 0.50 mL (각각 대략 6.8 mmol)를 이어서 실온에서 첨가하였다. 총 40시간 후에, 반응 혼합물을 1N HCl 10 mL로 켄칭하였다. 교반 5분 후에, 혼합물을 물 20 mL에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl (aq) 100 mL 및 염수 100 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15-50% 에틸 아세테이트)로 중간체 11 (360 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00157
중간체 12
Figure pct00158
물 중 NaOH의 용액 (2.85 M, 3 mL, 8.55 mmol)을 THF 8.5 mL 중 메틸 3-플루오로-2-(메틸술폰아미도)벤조에이트 (중간체 11)의 용액에 강하게 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이어서 1N HCl 15 mL로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 80 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 12 (284 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00159
중간체 13
Figure pct00160
EtOH (12 mL) 중 중간체 4 (330 mg, 1.2 mmol)를 메틸 2-메틸-3-옥소프로파노에이트 (433 mg, 3.7 mmol) 및 HOAc (710 μL, 12.4 mmol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배)를 통해 정제하여 조 중간체 화합물을 조 백색 고체로서 수득하였다. 조 중간체 화합물을 4 N HCl/디옥산 (5 mL)으로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 중간체 13 (395 mg, >100%)을 조 회백색 고체로서 수득하였다.
중간체 14
Figure pct00161
중간체 5 (0.3g, 0.867 mmol) 및 DMAP (0.117 g, 0.958 mmol)를 무수 피리딘 (15 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 교반하면서 두었다. POCl3 (0.567ml, 6.07 mmol)을 순수하게 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 LC/MS로 모니터링하였다. 이것이 약 2시간 내에 완결되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM 200 ml 중에 재용해시키고, 물 200 ml로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4(무수) 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 증발시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (25%)를 사용하면서 정제하여 중간체 14 (0.234g, 0.643 mmol, 74%)를 용리하였다.
Figure pct00162
중간체 15
Figure pct00163
출발 중간체 14 (0.06g, 0.165 mmol)를 나트륨 아세테이트 (0.027 g, 0.330 mmol)와 함께 무수 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 고체 Pd/C (5 wt%) (0.030g)를 첨가하고, 반응물을 수소 풍선 하에 20분 동안 두었다. 촉매를 40 마이크로미터 시린지 필터를 사용하여 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 녹이고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 중간체 15를 헥산 중 0%에서 50% EtOAc의 구배로 용리하였다 (수율~ 40 mg, 0.121 mmol, 73%).
Figure pct00164
중간체 16:
Figure pct00165
S-모르폴린-3,4-디카르복실산 4-tert-부틸 에스테르 (463mg, 2mmol)를 무수 DMF (5mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 탄산나트륨 (318mg, 3mmol)을 한번에 첨가하였다. 아이오도메탄 (137uL, 2.2mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하여 중간체 16을 밝은 무색 오일로서 수득하였다 (474mg, 96% 조 물질).
Figure pct00166
중간체 17:
Figure pct00167
무수 아세토니트릴 (254uL, 4.82mmol)을 무수 THF (2mL)에 첨가하고, 아르곤 하에 드라이아이스/아세토니트릴 조 (-40℃)에서 교반하였다. THF 중 1N 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.86mL, 3.86mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 중간체 16 (474mg, 1.93mmol)을 무수 THF (5mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 드라이아이스/아세토니트릴 조 (-40℃)에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이어서 용액에 적가하였다. 반응물을 이어서 5시간 동안 동일한 조건 하에 교반하였다. 아세트산 (442uL, 7.72mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 수성 시트르산 용액, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-40% EtOAc의 선형 구배)으로 정제하여 중간체 17 (200mg, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00168
중간체 18:
Figure pct00169
중간체 17 (200mg, 0.78mmol)을 에탄올 (10mL) 중에 용해시켰다. HOAc (134uL, 2.36mmol) 및 이어서 히드라진 수화물 (175uL, 2.36mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼 (EtOAc 중 0-10% MeOH의 선형 구배)으로 정제하여 중간체 18 (128mg, 62%)을 수득하였다.
Figure pct00170
중간체 19:
Figure pct00171
중간체 18 (128mg, 0.48mmol)을 EtOH (10mL) 중에 용해시켰다. HOAc (274uL, 4.8mmol) 및 에틸-2-메틸 아세토아세테이트 (230uL, 1.43mmol)를 첨가하였다. 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼 (DCM 중 0-10% MeOH의 선형 구배)으로 정제하여 중간체 19 (156mg, 93%)를 수득하였다.
Figure pct00172
중간체 20:
Figure pct00173
(+,-) 시스 Boc-4-메틸 피페콜린산 (468mg, 2mmol)을 무수 DMF (5mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 탄산나트륨 (318mg, 3mmol)을 한번에 첨가하였다. 아이오도메탄 (137uL, 2.2mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하여 시스 이성질체의 혼합물인, 중간체 20을 밝은 무색 오일로서 수득하였다 (443mg, 86%). 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00174
중간체 21:
Figure pct00175
무수 아세토니트릴 (226uL, 4.3mmol)을 무수 THF (4mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 드라이아이스/아세토니트릴 조 (-40℃)에서 교반하였다. THF 중 1N 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.44mL, 3.44mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다.
중간체 20 (443mg, 1.72mmol)을 무수 THF (10mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 드라이아이스/아세토니트릴 조 (-40℃)에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이어서 용액에 적가하였다. 반응물을 이어서 3시간 동안 동일한 조건 하에 교반하였다. 아세트산 (394uL, 6.88mmol)을 첨가하고, 60분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 수성 시트르산 용액, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-40% EtOAc의 선형 구배)으로 정제하여 중간체 21을 (+/-) 시스 및 (+/-) 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (340mg, 74%).
Figure pct00176
중간체 22:
Figure pct00177
중간체 21 이성질체 혼합물 (340mg, 1.27mmol)을 에탄올 (20mL) 중에 용해시켰다. HOAc (219uL, 3.83mmol) 및 이어서 히드라진 수화물 (286uL, 3.83mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼 (MeOH 중 0-10% MeOH의 선형 구배)으로 정제하여 중간체 22를 모든 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (179mg, 50%).
Figure pct00178
중간체 23 및 24:
Figure pct00179
중간체 22 (179mg, 0.638mmol)를 EtOH (10mL) 중에 용해시켰다. HOAc (365uL, 6.38mmol) 및 에틸-2-메틸 아세토아세테이트 (307uL, 1.95mmol)를 첨가하였다. 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. C18 정제용 HPLC로 정제하여 주요 생성물로서의 (+,-) 시스 중간체 23 및 (+,-) 트랜스 중간체 24 생성물을 수득하였다 (23 시스-89mg, 24 트랜스-47mg, 총 59%).
중간체 23 (+,-)시스:
Figure pct00180
중간체 24 (+/-) 트랜스:
Figure pct00181
중간체 25:
Figure pct00182
아세트산 (5 ml) 중 피라졸 중간체 4 (0.5 g, 2.2 mM)의 용액에 3-메틸펜탄-2,4-디온 (0.25 g, 2.2 mM)을 첨가하고, 상기 용액을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM/MeOH, 구배 0%에서 10%)에 의해 정제하여 생성물 중간체 25 (0.353 g, 47%)를 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00183
중간체 26:
Figure pct00184
중간체 5 (0.3g, 0.867 mmol) 및 DMAP (0.117 g, 0.958 mmol)를 무수 피리딘 (15 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 질소 하에 두었다. POCl3 (0.567ml, 6.07 mmol)을 순수하게 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 LC/MS로 모니터링하였다. 이것이 약 2시간 내에 완결되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM 200 ml 중에 재용해시키고, 물 200 ml로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4(무수) 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 증발시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (25%)를 사용하면서 정제하여 중간체 26 (0.234g, 0.643 mmol, 74%)을 용리하였다.
Figure pct00185
중간체 27
Figure pct00186
중간체 26 (0.110g, 0.301 mmol)을 1,4-디옥산 5ml 중에 용해시켰다. 메틸 아민 (물 중 40%) (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 녹이고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 생성물, 중간체 27을 헥산 중 0%에서 80% EtOAc 구배로 용리하였다 (98 mg, 0.272 mmol, 90%).
Figure pct00187
중간체 28
Figure pct00188
중간체 27 (0.10g, 0.28 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (6 ml) 중에 용해시켰다. 질소 하에 교반하면서 디옥산 중 4N HCl (3 ml)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하면서, LC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결되면, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성물, 중간체 28을 LC/MS에 의해 특징화한 후에 추가의 정제 없이 계속 사용하였다 (수율~ 73 mg, 0.28 mmol, 100%).
Figure pct00189
중간체 29
Figure pct00190
EtOH (11 mL) 중 중간체 4 (292 mg, 1.1 mmol)를 메틸 2-에틸-3-옥소부타노에이트 (471 μL, 3.3 mmol) 및 HOAc (629 μL, 11.0 mmol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배)를 통해 정제하여 중간체 피라졸로-피리미디온을 백색 고체로서 수득하였다 (328 mg, 82%). 중간체를 이어서 4 N HCl/디옥산 (5 mL)으로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 중간체 29 (395 mg, >100%)를 조 회백색 고체로서 수득하였다.
중간체 30
Figure pct00191
아세트산 (25 ml) 중 피라졸 중간체 4 (3.22 g, 12.08 mM)의 용액에 1-시클로프로필-1,3-부탄디온 (2.28 g, 18.13 mM)을 첨가하고, 용액을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (헥산/EtOAc, 구배 0%에서 50%)에 의해 정제하여 중간체 30 (1.72 g, 26%)을 수득하였다.
Figure pct00192
중간체 31
Figure pct00193
중간체 30 (0.60g, 1.68 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (6 ml) 중에 용해시켰다. 질소 하에 교반하면서 디옥산 중 4N HCl (3 ml)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하면서, LC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결되면, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성물인 중간체 31을 추가의 정제 없이 계속 사용하였다 (수율 0.55 g, 100%).
Figure pct00194
화합물 1
Figure pct00195
boc 물질 중간체 8 (41mg, 0.12mmol)을 MeOH (1mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (2mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 고진공 하에 건조시켰다. 상기 물질을 무수 DMF 중에 용해시키고, 다음 반응을 위해 부피의 절반 (17mg, 0.059mmol)을 취하였다. 무수 DMF (500uL) 중 EDC (12.5uL, 0.071mmol), HOBt (9mg, 0.059mmol) 및 술폰아미드 벤조산 (13mg, 0.059mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 15분 동안 교반하였다. TEA (21uL, 0.148mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 콤비플래쉬로 정제하였다 (DCM 중 0-10% MeOH의 선형 구배). 정제용 HPLC로 최종 정제하여 화합물 1 (3.6mg, 14%)을 수득하였다.
Figure pct00196
화합물 2
Figure pct00197
DMF (4 mL) 중 boc-2-아미노벤조산 (75 mg, 0.32 mmol)의 용액에 HATU (137 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 용액을 N2 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액에 중간체 6 (60mg, 0.24mmol) 및 Et3N (0.05 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 2 (91 mg, 80%)를 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00198
화합물 3
Figure pct00199
CH3CN (10 mL) 중 화합물 2 (420 mg)의 용액에 2N HCl (5mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 3 (330 mg, 100%)을 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00200
화합물 4
Figure pct00201
피리딘 (1.0 mL) 중 화합물 3 (25 mg, 0.068 mmol)의 용액에 시클로프로판 술포닐 클로라이드 (96mg, 0.68 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 온도를 실온으로 천천히 상승시키고, 밤새 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 4 (29 mg, 90%)를 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00202
화합물 5
Figure pct00203
피리딘 (1.0 mL) 중 화합물 3 (8 mg, 0.022 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.1mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 5 (9 mg, 97%)를 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00204
화합물 6
Figure pct00205
피리딘 (1.0 mL) 중 화합물 3 (10 mg, 0.028 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.1mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 6 (10 mg, 91%)을 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00206
화합물 7
Figure pct00207
DMF (1.0 mL) 중 2-메틸아미노벤조산 (34 mg, 0.23 mmol)의 용액에 HATU (92 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 용액을 N2 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액에 중간체 6 (28mg, 0.11 mmol) 및 Et3N (0.03 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 7 (16 mg, 37%)을 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00208
화합물 8
Figure pct00209
HATU (237.1 mg, 0.624 mmol)를 무수 DMF 5 mL 중 4-플루오로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (127.1 mg, 0.548 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반 15분 후에, 중간체 6 (133.2 mg, 0.418 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 H2O 50 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 100 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올) 및 이어서 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 8 (143 mg, 60%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00210
화합물 9
Figure pct00211
무수 CH2Cl2 4 mL 중 중간체 6 (128.1 mg, 0.401 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.44 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 교반 5분 후에, 벤조일 클로라이드 (0.050 mL, 0.442 mmol)를 천천히 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 물 3 mL로 켄칭하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 35 mL 중에 녹이고, 물 20 mL에 붓고, 분리하였다. 수성 층을 이어서 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl ( aq ) 30 mL, 포화 NaHCO3 (aq) 30 mL, 염수 30 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2-10% 메탄올) 및 이어서 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 9 (35 mg, 19%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00212
화합물 10
Figure pct00213
HATU (230.1 mg, 0.605 mmol)를 무수 DMF 4 mL 중 5-메톡시-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (중간체 9) (129.2 mg, 0.527 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반 15분 후에, 중간체 6 (128.4mg, 0.403 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 H2O 40 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 40 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 80 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올) 및 이어서 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 10 (56 mg, 30%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00214
화합물 11
Figure pct00215
HATU (105.8 mg, 0.278 mmol)를 무수 DMF 3 mL 중 5-플루오로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (57.1 mg, 0.246 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반 15분 후에, 중간체 6 (44.8 mg, 0.182 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.288 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 1:1 물/염수의 혼합물 40 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 40 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 물/염수 50 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올) 및 이어서 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 11 (61 mg, 58%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00216
화합물 12
Figure pct00217
HATU (114.9 mg, 0.302 mmol)를 무수 DMF 4 mL 중 2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤조산 (61.1 mg, 0.268 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반 15분 후에, 중간체 6 (49.5 mg, 0.201 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.042 mL, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 H2O 40 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 40 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 물/염수 80 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올) 및 이어서 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 12 (34.2 mg, 30%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00218
화합물 13
Figure pct00219
HATU (180 mg, 0.473 mmol)를 무수 DMF 4.5 mL 중 3-플루오로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (중간체 12) (95.3 mg, 0.409 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 20분 교반 후에, 중간체 6 (99.9 mg, 0.313 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 3:1 H2O:염수 40 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 40 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 50 mL 및 염수 30 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올) 및 이어서 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 13 (61 mg, 34%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00220
화합물 14
Figure pct00221
피리딘 (1.0 mL) 중 화합물 3 (6 mg, 0.016 mmol)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (17mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응이 5분 내에 완결되었다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 14 (5 mg, 71%)를 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00222
화합물 15
Figure pct00223
피리딘 (1.0 mL) 중 화합물 3 (13 mg, 0.036 mmol)의 용액에 4-모르폴린술포닐 클로라이드 (67mg, 0.36 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 15 (12 mg, 67%) 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00224
화합물 16
Figure pct00225
DMF (4 mL) 중 2-아세트이미도-5-플루오로벤조산 (63 mg, 0.32 mmol)의 용액에 HATU (134 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 N2 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액에 중간체 6 (40mg, 0.16mmol) 및 Et3N (0.05 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 16 (5 mg, 7%)을 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00226
화합물 17
Figure pct00227
HATU (707 mg, 0.186 mmol)를 DMF (5 mL) 중 5-플루오로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (376 mg, 0.1.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 중간체 13 (395 mg, 1.24 mmol) 및 트리에틸아민 (865 μL, 6.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. SiO2 칼럼 크로마토그래피 (80 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 이어 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 17 (23.6 mg, 4%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다.
Figure pct00228
화합물 18
Figure pct00229
출발 물질 중간체 15 (0.04g, 0.121 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (2 ml) 중에 용해시켰다. 질소 하에 교반하면서 디옥산 중 4N HCl (4 ml)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하면서, LC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결되면, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 잔류물을 수득하였고, 이것을 이어서 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다 (수율~ 28 mg, 0.121 mmol, 100%).
Figure pct00230
. 별도의 반응 용기에서, O-벤조산 메탄술파미드 (0.039g, 0.183 mmol), HATU (0.116g, 0.305 mmol) 및 피리딘 (29ul, 0.366 mmol)을 무수 DMF (5 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 교반하여 산을 활성화시켰다. 활성화가 LC/MS (2시간)에 의해 대략 80% 완결되면, DMF 중 피페리딘 용액 (0.028g, 0.121 mmol)을 DIPEA (86ul, 0.488mmol)와 함께 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서, LC/MS에 의해 모니터링하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 ml) 중에 녹이고, 물 (5 x 100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 녹이고, 실리카 겔 상에서 구배 0%에서 10% MeOH를 사용하여 칼럼하여 화합물 18 : DCM을 수득하였다 (수율~ 32.45 mg, 0.076 mmol, 62%).
Figure pct00231
화합물 19
Figure pct00232
피페리딘 출발 물질을 아시넥스 리미티드(Asinex Ltd.)로부터 구입하였다. 화합물 11에 대한 상기의 일반적인 방법을 이용하여, 0.035 g (19%)의 무색 분말의 화합물 19를 수득하였다.
Figure pct00233
화합물 20: N-{2-[3-(5,6-디메틸-7-옥소-4,7-디히드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-모르폴린-4-카르보닐]-페닐}-메탄술폰아미드
Figure pct00234
중간체 19 (77mg, 0.22mmol)를 MeOH (0.5mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (3mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 고진공 하에 건조시켰다. 2-메탄술포닐아미노-벤조산 (72mg, 0.335mmol)을 HATU ( 127mg, 0.335mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (2mL) 중에 용해시켰다. 30분 동안 교반하였다. 5,6-디메틸-2-모르폴린-3-일-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온 히드로클로라이드를 무수 DMF (2mL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. 트리에틸아민 (92uL, 0.66mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼 (DCM 중 0-10% MeOH의 선형 구배)으로 정제하였다. C18 정제용 HPLC로 최종 정제하여 화합물 20 (41mg, 42%)을 수득하였다.
Figure pct00235
화합물 21 (시스):
Figure pct00236
(+/-)-시스-중간체 23을 MeOH (1mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (3mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 고진공 하에 건조시켰다. 5-플루오로-2-메탄술포닐아미노-벤조산 (63mg, 0.272mmol)을 HATU (113mg, 0.296mmol)와 혼합하고, 별도의 플라스크에서 무수 DMF (2mL) 중에 용해시켰다. 30분 동안 교반하였다. 상기로부터의 생성물인 히드로클로라이드 (89mg, 0.247mmol)를 무수 DMF (2mL) 중에 용해시키고, 벤조산 혼합물에 첨가하였다. 트리에틸아민 (103uL, 0.741mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. C18 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 21을 시스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (61mg, 52%).
Figure pct00237
화합물 22 (트랜스):
Figure pct00238
(+/-) 트랜스 중간체 24를 MeOH (1mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (3mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 고진공 하에 건조시켰다. 5-플루오로-2-메탄술포닐아미노-벤조산 (33mg, 0.143mmol)을 HATU (59mg, 0.156mmol)와 혼합하고, 별도의 플라스크에서 무수 DMF (2mL) 중에 용해시켰다. 30분 동안 교반하였다. 상기로부터의 생성물인 히드로클로라이드 (47mg, 0.13mmol)를 무수 DMF (2mL) 중에 용해시키고, 벤조산 혼합물에 첨가하였다. 트리에틸아민 (54uL, 0.39mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. C18 정제용 HPLC로 정제하였다. 트랜스 생성물 화합물 22를 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (46mg, 74%).
Figure pct00239
화합물 23 및 화합물 24. 화합물 22 라세미 혼합물의 이성질체적으로 순수한 거울상이성질체
트랜스 혼합물인 화합물 22 (38mg)를 키랄팩 AD-H 칼럼을 이용하여 헵탄/IPA (7:3)로 용리하면서 분할하여 이성질체 A (제1 피크)인 화합물 23 (9.4 mg)에 이어 이성질체 B (제2 피크)인 화합물 24 (10.4 mg)를 수득하였다.
화합물 25: 5,6-디메틸-2-(S)-피페리딘-2-일-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
Figure pct00240
중간체 25 (0.35 g, 1.0 mM)를 HOAc (20 ml) 및 진한 수성 HCl (2 ml) 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압 하에 농축하여 비보호 중간체를 오일로서 수득하였다 (0.45 g). 술폰아미드 (0.2 g, 0.93 mM)를 DMF (2 ml) 중에 현탁시키고, 피리딘 (0.3 ml)에 이어 HATU (0.26g, 0.93 mM)를 첨가하였다. 투명한 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF 및 DIPEA (이를 적가하여 pH > 8로 조정함) 중 상기 중간체의 용액을 이어서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC (물 중 0-95% MeCN)로 화합물 25를 백색 분말로서 수득하였다 (0.083g, 20%).
Figure pct00241
화합물 26
Figure pct00242
O-벤조산 메탄술폰아미드 (0.060g, 0.28 mmol), HATU (0.213g, 0.56 mmol) 및 피리딘 (68ul, 0.84 mmol)을 무수 DMF (8 ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하여 산을 활성화시켰다. 활성화가 LC/MS에 의해 대략 80% 완결되면 (2시간), 피페리딘 중간체 28 (0.073g, 0.28 mmol)을 DIPEA (96ul, 0.56mmol)와 함께 첨가하고, DMF (4 ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반하면서, LC/MS에 의해 모니터링하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 ml) 중에 녹이고, 물 (5 x 100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 녹이고, 실리카 겔 상에서 구배 0%에서 10% MeOH:DCM을 사용하여 칼럼하여 화합물 26 (65 mg, 0.143 mmol, 51%)을 수득하였다.
Figure pct00243
화합물 27
Figure pct00244
HATU (170 mg, 0.45 mmol)를 DMF (5 mL) 중 살리실산 (54 mg, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 중간체 6 (95 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민 (124 μL, 0.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5 mL) 중의 물질을 LiOH (250 mg)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH (pH ~2)로 산성화시키고, 혼합물을 H2O (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 이어 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 27 (9.4 mg, 9%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다.
Figure pct00245
화합물 28
Figure pct00246
HATU (137 mg, 0.36 mmol)를 DMF (5 mL) 중 5-플루오로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (73 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 중간체 29 (최초 Boc 물질 87 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (100 μL, 0.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 이어 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 28 (5.3 mg, 5%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다.
Figure pct00247
화합물 29
Figure pct00248
2-메탄술폰아미도-5-메틸벤조산 (1.0 g, 4.36 mmol), HATU (1.5 g, 5.2 mmol)를 무수 DMF (8 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 중간체 31 (0.32 g, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 ml)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 29를 수득하였다 (수율 0.56 g, 90%).
Figure pct00249
중간체 32
Figure pct00250
EtOH (80 mL) 및 물 (80 mL) 중 3-메틸피콜린산 (10 g, 72.9 mmol)을 PtO2 (4 g)로 처리하고, H2 분위기 (60 psi) 하에 두었다. 혼합물을 18시간 동안 격렬하게 진탕시키고, 이어서 PtO2를 30분 동안 진공을 통해 탈기시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하였고, 이것을 EtOH (3 x 50 mL) 및 H2O (3 x 80 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 농축하여 (+/-) 시스-3-메틸피페리딘-2-카르복실산을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1,4-디옥산 (200 mL) 및 1 N NaOH (218 mL, 219 mmol) 중 (+/-)-시스-3-메틸피페리딘-2-카르복실산 (10.4 g, 72.9 mmol)을 CBzCl (15.4 mL, 109 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 생성된 고체를 EtOAc (200 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 EtOAc (3 x 50 mL)로 세척하고, 용액을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 농축하여 (+/-)-시스-1-(벤질옥시카르보닐)-3-메틸피페리딘-2-카르복실산을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
MeOH (300 mL) 중 (+/-) 시스-1-(벤질옥시카르보닐)-3-메틸피페리딘-2-카르복실산 (20.2 g, 72.9 mmol)을 0℃로 냉각시키고, SOCl2 (13.3 mL, 182 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% EtOAc)으로 정제하여 중간체 32를 수득하였다. 수율: 2.6g, 8%
Figure pct00251
중간체 33
Figure pct00252
무수 아세토니트릴 (1.4mL, 26.6mmol)을 무수 THF (10mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 드라이아이스/아세토니트릴 조 (-40℃)에서 교반하였다. THF 중 1N 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (17.7mL, 17.7mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 조건 하에 1시간 동안 교반하였다.
이성질체 32의 중간체 혼합물 (2.6g, 8.8mmol)을 무수 THF (10mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 -78℃에서 교반하였고, 이것을 이어서 반응 혼합물에 한방울씩 옮겼다. 반응물을 아르곤 하에 -40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 아세트산 (2mL, 34.4mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 천천히 가온하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 수성 시트르산 용액, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-30% EtOAc의 선형 구배)으로 정제하여 중간체 33을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (1.2g, 45%).
Figure pct00253
중간체 34
Figure pct00254
중간체 이성질체 혼합물 33 (1.2g, 4mmol)을 에탄올 (40mL) 중에 용해시켰다. HOAc (1.8mL, 32mmol) 및 이어서 히드라진 수화물 (1.2mL, 16mmol)을 첨가하였다. 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 추가의 HOAc (1mL) 및 히드라진 수화물 (0.6mL)을 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 (DCM 중 0-5% MeOH의 선형 구배)으로 정제하여 (+/-) 시스 및 (+/-) 트랜스 생성물 둘 다의 혼합물인 중간체 34 (0.9g, 72%)를 수득하였다.
Figure pct00255
중간체 35
Figure pct00256
중간체 34 이성질체 혼합물 (0.9g, 2.86mmol)을 EtOH (50mL) 중에 용해시켰다. HOAc (3.3mL, 57.2mmol) 및 에틸-2-메틸 아세토아세테이트 (2.3mL, 14.3mmol)를 첨가하였다. 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM 중 0-10% MeOH의 선형 구배)으로 정제하여 중간체 35 (시스 및 트랜스 이성질체의 부분입체이성질체 혼합물, 1.1g, 98%)를 수득하였다.
Figure pct00257
화합물 30 및 31
Figure pct00258
중간체 43 이성질체 혼합물 (벤질 2-(5,6-디메틸-7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트) (50mg, 0.126mmol)을 MeOH 중에 용해시켰다. Pd/C를 첨가하고, 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 감압 하에 농축하고, 고진공 하에 건조시켰다. 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (32mg, 0.139mmol)을 HATU (63mg, 0.167mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (500uL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 수소화로부터의 5,6-디메틸-2-(3-메틸피페리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 무수 DMF (500uL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. 트리에틸아민 (384uL, 2.75mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 C18 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 30 (9 mg)을 제1 용리 생성물로서 및 화합물 31 (13 mg)을 제2 용리 물질로서 수득하였다.
화합물 30 (제1 용리 피크)
Figure pct00259
화합물 31 (제2 용리 피크)
Figure pct00260
중간체 36
Figure pct00261
2-아미노-6-메틸-벤조산 (24mg, 0.157mmol)을 HATU (60mg, 0.157mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (500uL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 중간체 6 ((S)-5,6-디메틸-2-(피페리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 히드로클로라이드) (25mg, 0.078mmol)을 무수 DMF (500uL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. 트리에틸아민 (54uL, 0.39mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하여 조 중간체 36 (19mg)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.
화합물 32
Figure pct00262
(S)-2-(1-(2-아미노-6-메틸벤조일)피페리딘-2-일)-5,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (중간체 36) (19mg, 0.05mmol)을 무수 피리딘 (500uL) 중에 용해시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (4.7uL, 0.06mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 C18 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 32를 수득하였다. 수율: 6.9mg, 2단계에 걸쳐 19%.
Figure pct00263
중간체 37
Figure pct00264
중간체 16의 제조법에 대해 기재된 바와 같은 절차를 이용하되, 대신에 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산을 사용하였다. 출발 물질 산 (500mg, 1.8mmol)은 중간체 37 (515mg, 98% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00265
중간체 38
Figure pct00266
중간체 17의 제조법에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여, 중간체 37 (515mg, 1.77mmol)을 사용하여 시아노케톤 중간체 38 (419mg, 79% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00267
중간체 39
Figure pct00268
중간체 18의 제조법에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하였다. 출발 물질 시아노케톤 중간체 38 (419mg, 1.4mmol)은 중간체 39 (320mg, 73% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00269
중간체 40
Figure pct00270
중간체 19의 제조법에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 중간체 39 상에서 케토 에스테르와의 축합을 수행하였고, 생성물을 이어서 중간체 6의 제조법에 대해 기재된 절차에 따라 탈보호시켰다. 출발 물질 아미노피라졸 중간체 39 (320mg, 1.02mmol)는 중간체 40 (357mg, 97% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00271
화합물 33
Figure pct00272
5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (23mg, 0.1mmol)을 HATU (46mg, 0.12mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (500uL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 중간체 40 (S)-5,6-디메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 히드로클로라이드 (33mg, 0.1mmol) 및 이어서 TEA (70uL, 0.5mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세토니트릴 (1mL)로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 33 (28.5mg, 46% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00273
중간체 41
Figure pct00274
중간체 40 (S)-5,6-디메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 히드로클로라이드 (271mg, 0.819mmol)를 무수 DMF (3mL)와 혼합하였다. 트리에틸아민을 첨가하여 pH 9-10을 얻었다. Cbz-Cl (138uL, 0.983mmol)을 적가하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 (DCM 중 0-10% MeOH)으로 정제하여 CBZ 보호된 피리미디논 (277mg)을 수득하였다.
Figure pct00275
상기 물질을 2,6-루티딘 (5mL) 중에 용해시켰다. POCl3 (118uL, 1.29mmol)을 첨가하고, 120℃에서 Ar(g) 하에 30분 동안 교반하였다. 추가의 2,6-루티딘 (5mL) 및 POCl3 (xs)을 첨가하고, 120℃에서 Ar(g) 하에 60분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% EtOAc)으로 정제하여 중간체 41 (190mg, 52% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00276
화합물 34
Figure pct00277
중간체 41 (S)-벤질-3-(7-클로로-5,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (45mg, 0.1mmol)를 THF 중 2M 디메틸아민 (5mL) 중에 용해시켰다. 8시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질을 MeOH 중에 용해시키고, Pd/C를 첨가하고, atm H2(g) 하에 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 5-메틸-2-(메틸술폰아미도) 벤조산 (25mg, 0.11mmol)을 HATU (46mg, 0.12mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (2mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 수소화 생성물을 무수 DMF (1.5mL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. TEA (42uL, 0.3mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 34 (14.9mg, 23% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00278
화합물 35
Figure pct00279
중간체 41 (S)-벤질-3-(7-클로로-5,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (70mg, 0.15mmol)를 THF/MeOH (2mL:2mL) 중에 용해시켰다. TEA (44uL, 0.31mmol) 및 Pd/C를 첨가하고, atm H2(g) 하에 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (39mg, 0.171mmol)을 HATU (71mg, 0.6mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (2mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 수소화 생성물을 무수 DMF (2mL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. TEA (130uL, 0.93mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 35 (32.5mg, 36% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00280
중간체 42
Figure pct00281
벤질 2-(5,6-디메틸-7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 35) (200mg, 0.51mmol)를 2,6-루티딘 (1mL) 중에 용해시켰다. POCl3 (93uL, 1.01mmol)을 첨가하고, 120℃에서 Ar(g) 하에 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% EtOAc)으로 정제하여 중간체 42 ((+/-) 시스 및 (+/-) 트랜스 이성질체의 혼합물, 158mg, 74% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00282
화합물 36
Figure pct00283
중간체 42 (벤질-2-(7-클로로-5,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트) (52mg, 0.126mmol)를 MeOH (2mL) 중에 용해시켰다. TEA (35uL, 0.278mmol) 및 Pd/C를 첨가하고, atm H2(g) 하에 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (32mg, 0.139mmol)을 HATU (63mg, 0.167mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (1mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 수소화 생성물을 무수 DMF (1mL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. TEA (58uL, 0.417mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 36 (하나의 부분입체이성질체의 (+/-) 혼합물, 25.2mg, 35% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00284
화합물 37 및 38
Figure pct00285
화합물 30 (6.7mg)을 MeOH:EtOH (1:1)를 이동상으로 사용하는 키랄팩 IC 칼럼을 사용하여 분할하여 제1 용리 화합물로서의 표제 화합물 37 및 제2 용리 화합물로서의 표제 화합물 38 (각각 2.5mg)을 수득하였다.
중간체 43
Figure pct00286
중간체 4 (266mg, 1mmol)를 크실렌 (5mL) 중에 용해시켰다. 에틸 아세토아세테이트 (140uL, 1.1mmol)를 첨가하고, 140℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸 아세토아세테이트 (50uL)를 첨가하고, 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼 (EtOAc 중 0-10% MeOH)으로 정제하여 중간체 43 (145mg, 44% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00287
중간체 44
Figure pct00288
중간체 43 (S)-tert-부틸-2-(5-메틸-7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (145mg, 0.436mmol)를 2,6-루티딘 (0.5mL) 중에 용해시켰다. POCl3 (80uL, 0.872mmol)을 첨가하고, 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% EtOAc)으로 정제하여 중간체 44 (5mg, 3%수율)를 수득하였다.
Figure pct00289
화합물 39
Figure pct00290
중간체 44 (S)-tert-부틸-2-(7-클로로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5mg, 0.014mmol)를 THF 중 2M 디메틸아민 (5mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 디옥산 중 4N HCl (1mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 고진공 하에 건조시켰다. 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (4.3mg, 0.019mmol)을 HATU (7.4mg, 0.0196mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (200uL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 탈-Boc 생성물을 무수 DMF (300uL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. TEA (10uL, 0.07mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 39 (6.2mg, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00291
중간체 45
Figure pct00292
중간체 4 (10g, 37.5mmol)를 무수 DMF (60mL) 중에 용해시켰다. 에틸 3-에톡시-2-부테노에이트 (11g, 67.5mmol) 및 탄산세슘 (18g, 56.3mmol)을 첨가하였다. 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-80% EtOAc)으로 정제하여 중간체 45 (9.55g, 77% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00293
중간체 46
Figure pct00294
중간체 45 ((S)-tert-부틸-2-(7-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트) (1.68g, 5mmol)를 디옥산 중 4N HCl (5mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 고진공 하에 건조시켜 고체를 얻었고, 이것을 이어서 THF (10mL) 및 TEA (2.1mL, 15mmol)와 혼합하였다. Cbz-Cl (739uL, 5.25mmol)을 적가하였다. 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-80% EtOAc)으로 정제하여 중간체 46 (929mg, 51% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00295
중간체 47
Figure pct00296
중간체 46 ((S)-벤질-2-(7-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트) (848mg, 2.3mmol)을 톨루엔 (7mL)과 혼합하였다. POCl3 (635uL, 6.94mmol)을 첨가하고, 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-30% EtOAc)으로 정제하여 중간체 47 (425mg, 48% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00297
화합물 40
Figure pct00298
중간체 47 ((S)-벤질-2-(5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트) (43mg, 0.109mmol)을 DMF (500uL) 중에 용해시켰다. 3-히드록시아제티딘 염화수소 (120mg, 1.09mmol) 및 TEA (304uL, 2.18mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 물질을 MeOH 중에 용해시키고, Pd/C를 첨가하고, atm H2(g) 하에 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다.
5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (28mg, 0.109mmol)을 HATU (42mg, 0.109mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (300uL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 수소화 생성물을 무수 DMF (300uL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. TEA (30uL, 0.218mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 40 (22mg, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00299
화합물 41
Figure pct00300
화합물 40 (4.6mg) 및 중간체 47의 제조법에 대해 기재된 절차를 이용하되, 디메틸아민을 히드록실 아제티딘 대신 사용하였다.
Figure pct00301
중간체 48
Figure pct00302
중간체 46 (S)-tert-부틸-2-(7-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (100mg, 0.3mmol)를 무수 DCM (3mL) 중에 0℃에서 질소 하에 용해시켰다. 피리딘 (121uL, 1.5mmol)을 첨가하였다. 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (76uL, 0.45mmol)을 적가하였다. 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 추가의 피리딘 (300uL) 및 Tf2O (76uL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% EtOAc)으로 정제하여 중간체 48 (97mg, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00303
중간체 49
Figure pct00304
(S)-tert-부틸-2-(7-메틸-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트) (46mg, 0.1mmol)를 THF (1mL) 중에 용해시켰다. 아제티딘 (68uL, 1mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-60% EtOAc)으로 정제하여 중간체 49 (29mg, 78% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00305
화합물 42
Figure pct00306
중간체 (S)-tert-부틸-2-(5-(아제티딘-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 피페리딘-1-카르보닐 (중간체 49) (29mg, 0.078mmol)을 디옥산 중 4N HCl (1mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다.
5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (20mg, 0.082mmol)을 HATU (36mg, 0.094mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (1mL) 중에 용해시켰다. 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 아민을 무수 DMF (1mL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. TEA (44uL, 0.312mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 42 (24mg, 61% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00307
중간체 51
Figure pct00308
중간체 4 (1.33g, 5mmol)를 디메틸 우라실 (771mg, 5.5mmol)과 무수 EtOH (12mL) 중에서 혼합하였다. 에탄올 중 3M 나트륨 에톡시드 (5.83mL, 17.5mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-60% EtOAc)으로 정제하여 중간체 51 (1.27g, 80% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00309
중간체 52
Figure pct00310
중간체 51 ((S)-tert-부틸-2-(5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트) (1.35g, 4.27mmol)을 디옥산 중 4N HCl (10mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 고진공 하에 건조시켰다. THF (20mL) 및 TEA (1.8mL, 12.8mmol)를 혼합하였다. Cbz-Cl (630uL, 4.48mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하여 고체를 얻었고, 이것을 이어서 DCM/헥산 (4mL:80mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 고체를 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 중간체 52 (1.25g, 83% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00311
중간체 53
Figure pct00312
중간체 52 ((S)-벤질-2-(5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트) (462mg, 1.31mmol)를 무수 DCM (10mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 교반하였다. 피리딘 (530uL, 6.55mmol)을 첨가하였다. 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (441uL, 2.62mmol)을 적가하였다. 1.5시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 용해시키고, 5% 시트르산 수용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% EtOAc)으로 정제하여 중간체 53 (577mg, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00313
중간체 54
Figure pct00314
중간체 53 ((S)-벤질-2-(5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트) (115mg, 0.237mmol)을 THF (1mL) 중에 용해시켰다. 아제티딘 (161uL, 2.37mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하여 중간체 54 (78mg, 84% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00315
화합물 43
Figure pct00316
중간체 54 ((S)-벤질-2-(5-(아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트) (78mg)를 MeOH 중에 용해시키고, Pd/C를 첨가하고, atm H2(g) 하에 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다.
5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (51mg, 0.205mmol)을 HATU (78mg, 0.205mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (1mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 수소화 생성물을 무수 DMF (1mL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. TEA (52uL, 0.374mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 43 (49mg, 54% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00317
화합물 44
Figure pct00318
중간체 56 ((S)-N-(4-클로로-2-(2-(5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드) (50mg, 0.1mmol)을 THF (1.5mL) 중에 용해시켰다. 히드록시피페리딘 (10mg, 0.1mmol) 및 중탄산나트륨 (10mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. THF (2mL) 중에 용해시켰다. 아제티딘 (68uL, 1mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 44 (28mg, 48% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00319
화합물 45
Figure pct00320
중간체 56 ((S)-N-(4-클로로-2-(2-(5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드) (50mg, 0.1mmol)을 THF (1.5mL) 중에 용해시켰다. Boc-피페라진 (17mg, 0.1mmol) 및 중탄산나트륨 (10mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. THF (1.5mL) 중에 용해시켰다. 아제티딘 (68uL, 1mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 디옥산 중 4N HCl (2mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 45 (26.9mg, 44% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00321
중간체 55
Figure pct00322
중간체 45 (S)-tert-부틸-2-(7-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (100mg, 0.3mmol)를 POCl3 (1mL)과 혼합하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 아세토니트릴 중에 용해시키고, 소량의 MeOH를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 고진공 하에 건조시켰다.
5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (47mg, 0.187mmol)을 HATU (71mg, 0.187mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (1mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 아민 염화수소 (49mg, 0.17mmol)를 무수 DMF (1mL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. TEA (71uL, 0.51mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% EtOAc)으로 정제하여 중간체 55 (57mg, 39% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00323
화합물 46
Figure pct00324
중간체 55 (S)-N-(4-클로로-2-(2-(5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드 (19mg, 0.039mmol)를 THF (1.5mL) 중에 용해시켰다. 피롤리딘 (33uL, 0.39mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 46 (13.9mg, 56% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00325
화합물 47
Figure pct00326
화합물 46의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하되, 단 피롤리딘을 플루오로 아제티딘으로 대체하여 화합물 47 (13.9mg, 56%)을 수득하였다.
Figure pct00327
화합물 48
Figure pct00328
화합물 46의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하되, 단 피롤리딘을 (R)-히드록시 피롤리딘으로 대체하여 화합물 48 (6.5mg, 26%)을 수득하였다.
Figure pct00329
화합물 49
Figure pct00330
중간체 53 ((S)-벤질-2-(5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트) (57.7mg, 0.118mmol)을 THF (1mL) 중에 용해시켰다. 3-히드록시 아제티딘 HCl (129mg, 1.18mmol) 및 DIPEA (247uL, 1.42mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. MeOH 중에 용해시키고, Pd/C를 첨가하고, atm H2(g) 하에 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다.
5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (32mg, 0.13mmol)을 HATU (49mg, 0.13mmol)와 혼합하고, 무수 DMF (1mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반하였다. 수소화 생성물을 무수 DMF (1mL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. TEA (41uL, 0.295mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 49 (35mg, 48% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00331
화합물 50
Figure pct00332
화합물 45의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하되, 단 상응하는 시약을 치환하여 화합물 50 (11mg, 35%)을 수득하였다.
Figure pct00333
화합물 51
Figure pct00334
중간체 53으로부터 출발하여 화합물 49의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하되, 단 적절한 (R)- 히드록실 피롤리딘을 사용하여 화합물 51 (29mg, 46%)을 수득하였다.
Figure pct00335
화합물 52
Figure pct00336
중간체 55 (S)-N-(4-클로로-2-(2-(5-클로로-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드 (10mg, 0.021mmol)를 THF (2mL) 중에 용해시켰다. 3-N-Boc-아미노 아제티딘 (36mg, 0.21mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 디옥산 중 4N HCl (2mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 52 (10mg, 75% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00337
화합물 53
Figure pct00338
화합물 46의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 화합물 53 (36mg, 58%)을 수득하였다.
Figure pct00339
화합물 54
Figure pct00340
화합물 44의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 화합물 54 (6mg, 17%)를 수득하였다.
Figure pct00341
화합물 55
Figure pct00342
화합물 44의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 화합물 55 (1.1mg, 4%)를 수득하였다.
Figure pct00343
중간체 56
Figure pct00344
DCM (6 ml) 중 (5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산) (0.7g, 2.8 mM)의 현탁액에 옥살릴클로라이드 (DCM 중 2 M, 6 ml, 12 mM) 및 DMF (5 마이크로리터)를 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (20 ml) 중에 용해시켰다. 빙수조로 냉각시키면서, 아민 중간체 64 (0.78g, 2.54 mM) 및 ET3N (0.55 g)을 첨가하고, 10분 동안, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석하고, 물로 3x 세척하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하였다 (헥산/AcOEt= 1/1). 생성물인 중간체 56을 75% 순도의 무색 오일로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 56
Figure pct00345
중간체 56 (0.033g, 0.065 mM)을 MeCN (4 ml) 중 3-히드록시아제티딘 (0.0071g, 0.065 mM) 및 NaHCO3 (0.1 ml, 수성 포화)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 추가의 3-히드록시아제티딘 (0.0071g, 0.065 mM)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 아제티딘 (0.5 ml)을 이어서 첨가하고, 용액을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 5%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 56 (14 mg, 39%)을 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00346
화합물 57
Figure pct00347
중간체 56 (0.030g, 0.059 mM)을 MeCN (4 ml) 중 3-히드록시피롤리딘 (0.0051g, 0.065 mM) 및 NaHCO3 (0.2 ml, 수성 포화)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 추가의 3-히드록시아제티딘 (0.0051g, 0.065 mM)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 아제티딘 (0.5 ml)을 이어서 첨가하고, 용액을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 5%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 57 (17 mg, 50%)을 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00348
화합물 58
Figure pct00349
중간체 56 (0.034g, 0.067 mM)을 MeCN (4 ml) 중 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 (0.006g, 0.067 mM) 및 NaHCO3 (0.2 ml, 수성 포화)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 추가의 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 (0.006g, 0.067 mM)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 3-히드록시아제티딘 HCl-염 (0.3 g) 및 Et3N (0.2 ml)을 이어서 첨가하고, 용액을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 5%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 58 (2.1 mg, 5%)을 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00350
화합물 59
Figure pct00351
중간체 56 (0.034g, 0.067 mM)을 MeOH (4 ml) 중 3-히드록시아제티딘 HCl-염 (0.148 g) 및 Et3N (0.18 ml)과 함께 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 5%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 59 (7.8 mg, 20%)를 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00352
화합물 60
Figure pct00353
2-메탄술폰아미도-5-클로로벤조산 (0.1 g, 4.36 mmol), HATU (0.15 g, 0.52 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 중간체 31 (0.32 g, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 ml)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 60을 수득하였다 (수율 0.56 g, 90%).
Figure pct00354
중간체 57
Figure pct00355
HOAc (20 mL) 중 중간체 4 (5 g, 0.02 mol)를 3-시클로프로필-3-옥소프로판산 메틸 에스테르 (14g, 0.1 mmol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배)를 통해 정제하여 중간체 57 (4 g, 83%)을 수득하였다.
Figure pct00356
중간체 58
Figure pct00357
출발 물질 중간체 57 (400 mg, 1.1 mol)을 루티딘 (5 ml) 중에 용해시키고, 혼합물에 POCl3 (340 mg, 2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 가열하였다. 반응은 30분 내에 완결되었다. 혼합물을 농축하고, SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배)를 통해 정제하여 중간체 58 (388 mg, 92%)을 수득하였다.
Figure pct00358
중간체 59
Figure pct00359
출발 물질 중간체 58 (400 mg, 1.1 mmol)을 EtOH (10 ml) 중에 용해시키고, 혼합물에 5% 탄소 상 Pd (20 mg, 0.053 mmol) 및 Et3N (0.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 실온에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하고, SiO2 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 59 (283 mg, 80%)를 수득하였다.
Figure pct00360
화합물 61
Figure pct00361
출발 물질 중간체 59 (283 mg)를 디옥산 10 ml 중에 용해시키고, 상기 용액에 진한 HCl (1 ml)을 첨가하였다. 반응은 30분 내에 완결되었고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 다음 단계에 사용하였다. 2-메탄술폰아미도-5-메틸벤조산 (55 mg, 0.24 mmol), HATU (122 mg, 0.32 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 상기 단계의 조 생성물 (50 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μl)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 20분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 61을 수득하였다 (수율 31 mg, 43%).
Figure pct00362
중간체 60
Figure pct00363
출발 물질 중간체 58 (200 mg, 0.55 mmol)을 모르폴린 (10 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, SiO2 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 60 (200 mg, 88%)을 수득하였다.
Figure pct00364
화합물 62
Figure pct00365
출발 물질 중간체 60 (200 mg)을 디옥산 10 ml 중에 용해시키고, 상기 용액에 진한 HCl (1 ml)을 첨가하였다. 반응은 30분 내에 완결되었고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 다음 단계에 사용하였다. 2-메탄술폰아미도-5-메틸벤조산 (43 mg, 0.19 mmol), HATU (95 mg, 0.26 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 상기 단계의 조 생성물 (50 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μl)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 62를 수득하였다 (수율 37 mg, 45%).
Figure pct00366
화합물 63
Figure pct00367
출발 물질 중간체 60 (200 mg)을 디옥산 10 ml 중에 용해시키고, 상기 용액에 진한 HCl (1 ml)을 첨가하였다. 반응은 30분 내에 완결되었고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 다음 단계에 사용하였다. 2-메탄술폰아미도-5-클로로벤조산 (20 mg, 0.08 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 상기 단계의 조 생성물 (20 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (40 μl)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 63을 수득하였다 (수율 9 mg, 26%).
Figure pct00368
중간체 61
Figure pct00369
출발 물질 중간체 58 (0.46g)을 아제티딘 (2g) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, SiO2 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 61 (0.4 g, 83%)을 수득하였다.
Figure pct00370
화합물 64
Figure pct00371
출발 물질 중간체 61 (400 mg)을 디옥산 10 ml 중에 용해시키고, 상기 용액에 진한 HCl (1 ml)을 첨가하였다. 반응은 30분 내에 완결되었고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 다음 단계에 사용하였다. 2-메탄술폰아미도-5-클로로벤조산 (45 mg, 0.18 mmol), HATU (93 mg, 0.25 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 상기 단계의 조 생성물 (50 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μl)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 64를 수득하였다 (수율 37 mg, 80%).
Figure pct00372
화합물 65
Figure pct00373
출발 물질 중간체 61 (400 mg)을 디옥산 10 ml 중에 용해시키고, 상기 용액에 진한 HCl (1 ml)을 첨가하였다. 반응은 30분 내에 완결되었고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 다음 단계에 사용하였다. 2-메탄술폰아미도-5-메틸벤조산 (41 mg, 0.18 mmol), HATU (93 mg, 0.25 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 상기 단계의 조 생성물 (50 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μl)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 65를 수득하였다 (수율 44 mg, 64%).
Figure pct00374
중간체 62
Figure pct00375
2- 아미노-5-클로로벤조산 (55 mg, 0.32 mmol), HATU (152 mg, 0.4 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 중간체 31 (50 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μl)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 중간체 62를 수득하였다 (수율 54 mg, 68%).
Figure pct00376
화합물 66
Figure pct00377
피리딘 (2.0 mL) 중 중간체 62 (49 mg, 0.12 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (11mg, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응은 5분 내에 완결되었다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 66 (46 mg, 85%)을 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00378
중간체 63
Figure pct00379
중간체 4 (3 g, 0.02 mol)를 MeOH (30 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액에 디메틸 말로네이트 (2.6 ml, 0.02 mmol) 및 MeOH 중 10% NaOMe (25ml, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 재용해시키고, HOAc를 첨가하여 용액을 약간 산성으로 만들고, 염수로 세척하고, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 63 (3g, 78%)을 수득하였다.
Figure pct00380
중간체 64
Figure pct00381
중간체 63 (10 g)을 순수한 POCl3 (25 ml)에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 거품이 형성되지 않을 때까지 잔류물에 MeOH를 첨가하였다. 이어서, 아세토니트릴 30 mL를 상기 잔류물에 첨가하였고, 오렌지색 고체가 혼합물로부터 침전되어 중간체 64 (7.4g, 92%)를 수득하였다.
Figure pct00382
중간체 65
Figure pct00383
중간체 64 (4.2g, 15.5 mmol)를 CH3CN (40 ml) 및 H2O (40 ml)에 첨가하고, 상기 혼합물에 NaHCO3 (2.6g, 31 mmol) 및 모르폴린 (1.35g, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물에 DCM 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 중간체 65 (4.5g, 91%)를 수득하였다.
Figure pct00384
중간체 66
Figure pct00385
2-아미노-5-클로로벤조산 (5 g, 19.94 mmol), HATU (9.5 g, 24.92 mmol)를 무수 DMF (50 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 중간체 65 (4 g, 12.46 mmol) 및 트리에틸아민 (6.93 ml)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 66을 수득하였다 (수율 4.7 g, 68%).
Figure pct00386
화합물 67
Figure pct00387
중간체 66 (7 g, 12.66 mmol)을 아제티딘 (8g) 중에 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, SiO2 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 67 (6 g, 83%)을 수득하였다.
Figure pct00388
화합물 68
Figure pct00389
표제 화합물을 화합물 52에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 66으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00390
화합물 69
Figure pct00391
표제 화합물을 화합물 67에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 64로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00392
화합물 70
표제 화합물을 화합물 67에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 64로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00393
Figure pct00394
화합물 71
표제 화합물을 화합물 67에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 64로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00395
Figure pct00396
화합물 72
표제 화합물을 화합물 67에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 64로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00397
Figure pct00398
화합물 73
Figure pct00399
시클로부틸 브로마이드 (300 mg, 0.22 mmol)를 THF (1 ml) 중에 용해시키고, 혼합물에 Mg (5 mg, 0.44 mmol) 및 촉매량의 I2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 중간체 66 (10 mg, 0.018 mmol) 및 Fe(AcAc)3 (0.005 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 73 (3 mg, 30%)을 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00400
화합물 74
Figure pct00401
중간체 56 (30 mg, 0.06 mmol)을 THF (2 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액에 1,3-옥사졸리딘 (4.4 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (0.3 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 아제티딘 (0.2 ml)을 상기 용액에 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 감압 하에 40℃에서 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (H2O 중 MeCN, 구배 0%에서 95%)에 의해 정제하여 화합물 74 (20 mg, 62%)를 백색 분말로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00402
화합물 75
표제 화합물을 화합물 67에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 64로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00403
Figure pct00404
화합물 76
표제 화합물을 화합물 67에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 64로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00405
Figure pct00406
화합물 77
표제 화합물을 화합물 74에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 56으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00407
Figure pct00408
화합물 78
표제 화합물을 화합물 85에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 73으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00409
Figure pct00410
중간체 67
Figure pct00411
모르폴린 (56.8 μL, 0.65 mmol) 및 중탄산나트륨 (109 mg, 1.30 mmol)을 아세토니트릴 (1.65 mL) 및 물 (1.65 mL) 중 중간체 64 (S)-5,7-디클로로-2-(피페리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 히드로클로라이드 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 모르폴린 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (209 mg, 99%).
Figure pct00412
Figure pct00413
HATU (297 mg, 0.78 mmol)를 DMF (3.3 mL) 중 5-브로모-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (210 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 상기 모르폴린 중간체 (209 mg, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민 (227 μL, 1.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (150 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (150 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL), 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 67 (348 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00414
화합물 79
Figure pct00415
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 67 (30.0 mg, 0.05 mmol)의 용액에 아제티딘 (57.0 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (279 μL, 2.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 79 (30.4 mg, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00416
화합물 80
Figure pct00417
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 67 (30.0 mg, 0.05 mmol)의 용액에 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (110 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (279 μL, 2.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 80 (28 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00418
중간체 68
Figure pct00419
4-히드록시피페리딘 (20.2 μL, 0.20 mmol) 및 중탄산나트륨 (33.0 mg, 0.40 mmol)을 아세토니트릴 (0.50 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 중간체 56 (100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 중간체 68 (114 mg, 99%)을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00420
화합물 81
Figure pct00421
MeOH (1.42 mL) 중 중간체 68 (40.0 mg, 0.07 mmol)의 용액에 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (154 mg, 1.41 mmol) 및 트리에틸아민 (396 μL, 2.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 81 (35.5 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00422
중간체 69
Figure pct00423
HATU (350 mg, 0.92 mmol)를 DMF (3.80 mL) 중 5-브로모-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (247 mg, 0.84 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 피페리딘 기질 (중간체 46에서 중간체 55로의 전환의 제1 단계에서 예시된 바와 같이 제조됨) (220 mg, 0.77 mmol) 및 트리에틸아민 (267 μL, 1.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (8 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 69 (342 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00424
화합물 82
Figure pct00425
MeOH (1.50 mL) 중 중간체 69 (40.0 mg, 0.08 mmol)의 용액에 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (166 mg, 1.50 mmol) 및 트리에틸아민 (424 μL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (25 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (25 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 화합물 82 (43 mg, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00426
중간체 70
Figure pct00427
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 (32.6 mg, 0.16 mmol) 및 중탄산나트륨 (26.8 mg, 0.32 mmol)을 아세토니트릴 (0.40 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 중간체 56 (80.0 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 70 (79.1 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00428
화합물 83
Figure pct00429
MeOH (0.64 mL) 중 중간체 70 (20.0 mg, 0.03 mmol)의 용액에 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (68.9 mg, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민 (178 μL, 1.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 화합물 83 (9.4 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00430
화합물 84
Figure pct00431
MeOH (0.64 mL) 중 중간체 70 (20.0 mg, 0.03 mmol)의 용액에 아제티딘 (42.0 μL, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민 (178 μL, 1.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 화합물 84 (6.2 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00432
중간체 71
Figure pct00433
(E)-에틸-3-에톡시-2-메틸아크릴레이트 (11.8 g, 67.6 mmol) 및 Cs2CO3 (22.0 g, 67.6 mmol)을 중간체 4 (12.0 g, 45.1 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃로 가열하였다. 17시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 여과하였다. 생성된 여과물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (330 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 71 (8.58 g, 57%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00434
키랄 HPLC, 98%ee (키랄팩 IC 5 mM, 4.6 x 150 mm, 10-95% MeCN/H2O, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제) (S)-이성질체 tR = 22.234 min, (R)-이성질체 tR = 20.875 min.
중간체 72
Figure pct00435
POCl3 (5.60 mL, 59.8 mmol)을 중간체 71 (993.4 mg, 2.99 mmol)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하여 중간체 72를 오렌지색 반고체로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00436
중간체 73
Figure pct00437
HATU (1.37 g, 3.59 mmol)를 DMF (15.0 mL) 중 5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (823 mg, 3.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, DMF (1 mL) 중 조 중간체 72 (220 mg, 2.99 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (2.00 mL, 14.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 73 (736.2 mg, 51% (2-단계))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00438
키랄 HPLC, 99%ee (키랄팩 IC 5 mM, 4.6 x 150 mm, 10-95% MeCN/H2O, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제) (S)-이성질체 tR = 29.739 min, (R)-이성질체 tR = 29.495 min.
화합물 85
Figure pct00439
MeOH (0.84 mL) 중 중간체 73 (20.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 (S)-3-히드록시피롤리딘 (72.5 mg, 0.83 mmol) 및 트리에틸아민 (234 μL, 1.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 85 (17.7 mg, 65%)를 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다.
Figure pct00440
중간체 74
Figure pct00441
THF/NMP 7:1 (8 mL) 중 중간체 14 (244 mg, 0.68 mmol)를 Fe(acac)3 (66 mg, 0.19 mmol)으로 처리하고, Ar 하에 두었다. 혼합물을 PhMgBr (508 μL, 1.015 mmol, 2.0 M)로 적하 처리하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl/Na2EDTA (100 μL)로 처리하고, EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)에 부었다. 유기 층을 H2O (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 중간체 74 (9 mg, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00442
화합물 86
Figure pct00443
중간체 74 (9 mg, 0.02 mmol)를 4 N HCl/디옥산 (1 mL)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DMF (1 mL), HATU (13 mg, 0.03 mmol), N-메틸모르폴린 (15 μL, 0.11 mmol) 및 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (7 mg, 0.03 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)에 부었다. 유기 층을 H2O (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 86 (1 mg, 9%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00444
중간체 75
Figure pct00445
THF/NMP 7:1 (8 mL) 중 중간체 14 (247 mg, 0.68 mmol)를 Fe(acac)3 (66 mg, 0.19 mmol)으로 처리하고, Ar 하에 두었다. 혼합물을 cPrMgBr (2.07 mL, 1.015 mmol, 0.5 M)로 적하 처리하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl/Na2EDTA (100 μL)로 처리하고, EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)에 부었다. 유기 층을 H2O (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 중간체 75 (16 mg, 6%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00446
화합물 87
Figure pct00447
중간체 75 (9 mg, 0.02 mmol)를 10% H2SO4/디옥산 (1 mL)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DMF (1 mL), HATU (25 mg, 0.06 mmol), N-메틸모르폴린 (30 μL, 0.21 mmol) 및 5-메틸-2-(메틸술폰아미도) 벤조산 (13 mg, 0.06 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)에 부었다. 유기 층을 H2O (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 87 (0.7 mg, 3%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00448
중간체 76
Figure pct00449
중간체 14 (610 mg, 1.67 mmol)를 NH3 (10 mL)으로 처리하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, NH3을 탈기로 제거하였다. 혼합물을 MeOH 중에 현탁시키고, 중간 유리 소결 깔때기로 여과하여 중간체 76 (375 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00450
중간체 77
Figure pct00451
CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 76 (185 mg, 0.53 mmol)을 피리딘 (430 μL, 5.3 mmol) 및 AcCl (113 μL, 1.6 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)에 부었다. 유기 층을 H2O (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 중간체 77 (29 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00452
화합물 88
Figure pct00453
중간체 77 (29 mg, 0.07 mmol)을 4 N HCl/디옥산 (2 mL)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DMF (2 mL), HATU (39 mg, 0.1 mmol), N-메틸모르폴린 (50 μL, 0.34 mmol) 및 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (20 mg, 0.09 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)에 부었다. 유기 층을 H2O (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 88 (8 mg, 22%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00454
화합물 89
Figure pct00455
EtOH (6 mL) 중 Cbz 중간체 203 (119 mg, 0.30 mmol)을 10% Pd/C (50 mg) 및 HOAc (18 mL, 0.33 mmol)로 처리하고, H2 하에 두었다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 상기 용액을 농축하고, DMF (6 mL), HATU (172 mg, 0.45 mmol), N-메틸모르폴린 (250 μL, 1.5 mmol) 및 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (90 mg, 0.29 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)에 부었다. 유기 층을 H2O (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 이성질체의 혼합물로서의 화합물 89 (5 mg, 3%)를 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00456
화합물 90
Figure pct00457
DMF (2 mL) 중 5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 HATU (69 mg, 0.18 mmol)를 1시간 동안 교반하였다. 중간체 72 (35 mg, 0.12 mmol) 및 TEA (42 μL, 0.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)에 부었다. 유기 층을 H2O (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 90 (또한 중간체 73와도 동일함) (27 mg, 46%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00458
화합물 91
Figure pct00459
아제티딘 (1 mL) 중 화합물 90 (9 mg, 0.02 mmol)을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 91 (5 mg, 53%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00460
화합물 92
Figure pct00461
THF (1 mL) 중 화합물 90 (9 mg, 0.02 mmol)을 DIPEA (66 μL, 0.38 mmol) 및 3-히드록시아제티딘·HCl (20 mg, 0.19 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 92 (8 mg, 87%)를 백색 고체 (TFA 염에 대한 데이터)로서 수득하였다:
Rf = 0.41 (EtOAc)
Figure pct00462
키랄 HPLC (키랄팩 IC 5 mM, 4.6 x 150 mm, 10-95% MeCN/H2O, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제) (S)-이성질체 tR = 19.274 min, (R)-이성질체 tR = 19.773 min.
화합물 93
Figure pct00463
피롤리딘 (1 mL) 중 화합물 90 (9 mg, 0.02 mmol)을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 93 (5 mg, 53%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00464
화합물 94
Figure pct00465
THF (3 mL) 중 화합물 90 (20 mg, 0.04 mmol)을 DIPEA (150 μL, 0.83 mmol) 및 3-플루오로아제티딘·HCl (46 mg, 0.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 94 (13 mg, 60%)를 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00466
화합물 95
Figure pct00467
THF (3 mL) 중 화합물 90 (15 mg, 0.03 mmol)을 DIPEA (110 μL, 0.6 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-올·HCl (38 mg, 0.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 95 (13 mg, 60%)를 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00468
화합물 96
Figure pct00469
THF (6 mL) 중 화합물 90 (30 mg, 0.06 mmol)을 DIPEA (221 μL, 1.2 mmol) 및 3-메틸아제티딘-3-올·HCl (75 mg, 0.6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 96 (19 mg, 57%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00470
화합물 97
Figure pct00471
MeOH (1 mL) 중 화합물 90 (47 mg, 0.1 mmol)을 TEA (270 μL, 1.9 mmol) 및 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 (167 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure pct00472
생성물 (60 mg, 0.1 mmol)을 4 N HCl/디옥산 (1 mL)으로 처리하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 화합물 97 (13 mg, 60%)을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure pct00473
중간체 78
Figure pct00474
피롤리딘 (7.4 mL, 89.3 mmol)을 디옥산 15mL 중 중간체 14 (250mg, 0.687 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 1/2 부피로 농축하고, 물 50 mL/염수 50 mL에 부었다. 수성물을 에틸 아세테이트 (3x70mL)로 추출하고, 합한 유기물을 1:1 물:염수 150 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20-50% 에틸 아세테이트)로 중간체 78 (232 mg, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00475
중간체 79
Figure pct00476
디옥산 중 염화수소 4N 용액 (7.0 mL, 28 mmol)을 무수 디옥산 (16 mL) 중 N-Boc 피페리딘 중간체 78 (230 mg, 0.575 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 5 내지 10분 후에 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 분석용 HPLC는 목적 생성물로의 86% 전환을 나타냈다. 디옥산 중 HCl 추가 2.5 mL를 이어서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 비보호 중간체 79를 백색 고체로서, 진공 하에 건조 후에 수득하였고 (236 mg, 99%, 90% 순도), 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00477
화합물 98
Figure pct00478
HATU (64.6 mg, 0.170 mmol)를 무수 DMF 5 mL 중 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (34.1 mg, 0.159 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반 45분 후에, 중간체 79 (50.3 mg, 0.123 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.548 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 H2O 50 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 100 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 98 (51 mg, 66%)을 황색 회백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00479
중간체 80
Figure pct00480
피페리딘 (8.8 mL, 89.3 mmol)을 디옥산 16 mL 중 중간체 14 (247 mg, 0.679 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 1/2 부피로 농축하고, 물 35 mL/염수 15 mL에 부었다. 수성물을 에틸 아세테이트 (3x40mL)로 추출하고, 합한 유기물을 1:1 물:염수 100 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 목적 생성물, 중간체 80을 베이지색 필름으로서 회수하였고 (282 mg, 99%), 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00481
중간체 81
Figure pct00482
디옥산 중 염화수소 4N 용액 (8.0 mL, 32 mmol)을 무수 디옥산 (17 mL) 중 N-Boc 피페리딘 중간체 80 (275 mg, 0.666 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 5 내지 10분 후에 밝은 황색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 비보호 중간체 81을 밝은 황색 고체로서, 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였고 (280 mg, 99%), 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00483
중간체 82
Figure pct00484
중간체 80으로부터의 중간체 81 및 중간체 14로부터의 중간체 80의 합성에 대한 절차에 따라, 중간체 89를 중간체 14로부터 황색 고체로서 합성하였다 (232 mg, 99%).
화합물 99
Figure pct00486
HATU (85.8 mg, 0.226 mmol)를 무수 DMF 8.0 mL 중 5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (48.6 mg, 0.194 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반 45분 후에, 중간체 82 (56.1 mg, 0.146 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.641 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 H2O 30 mL 및 염수 10 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 30 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 물:염수 60 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 99 (58 mg, 66%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00487
화합물 100
Figure pct00488
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 2-(메틸술폰아미도)벤조산 (46.5 mg, 0.216 mmol) 및 중간체 82 (56 mg, 0.146 mmol)로 시작하여, 화합물 100을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다 (62.5 mg, 75%).
Figure pct00489
화합물 101
Figure pct00490
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (43.1 mg, 0.188 mmol) 및 중간체 82 (45 mg, 0.130 mmol)로 시작하여, 화합물 101을 밝은 황색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (33.2 mg, 43%).
Figure pct00491
중간체 83
Figure pct00492
시클로프로필아민 (2.0 mL, 28.9 mmol)을 디옥산 8 mL 중 중간체 14 (130 mg, 0.357 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. HPLC는 출발 물질이 남아있음을 나타냈다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25-50% 에틸 아세테이트)에 적용하였다. 목적 생성물인 중간체 83을 투명한 필름으로서 회수하였다 (65 mg, 47%).
Figure pct00493
중간체 84
Figure pct00494
디옥산 중 염화수소 4N 용액 (1.2 mL, 4.8 mmol)을 무수 디옥산 (5.5 mL) 중 중간체 83 (65 mg, 0.168 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 5 내지 10분 후에 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 18시간 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하여 중간체 84를 백색 고체로서, 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였고 (48 mg, 99%), 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00495
화합물 102
Figure pct00496
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (28.4 mg, 0.124 mmol) 및 중간체 84 (33 mg, 0.093 mmol)로 시작하여, 화합물 102를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (29.2 mg, 53%).
Figure pct00497
중간체 85
Figure pct00498
시안화칼륨 (175 mg, 2.69 mmol)을 무수 DMF 5 mL 중 중간체 14 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 65시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 50 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물과 염수 100 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15-30% 에틸 아세테이트)로 중간체 85 (111 mg, 57%)를 황색 필름으로서 수득하였다.
Figure pct00499
중간체 86
Figure pct00500
디옥산 중 염화수소 4N 용액 (4.0 mL, 60 mmol)을 무수 디옥산 (10 mL) 중 중간체 85 (110 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 5 내지 10분 후에 황색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하여 중간체 86을 황색 고체로서, 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였고 (100 mg, 98%), 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00501
화합물 103
Figure pct00502
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (34.8 mg, 0.152 mmol) 및 중간체 86 (40.6 mg, 0.123 mmol)으로 시작하여, 화합물 103을 황색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (38.7 mg, 56%).
Figure pct00503
중간체 87
Figure pct00504
모르폴린 (2.0 mL, 23.0 mmol)을 무수 THF 3 mL 중 중간체 14 (75 mg, 0.206 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 물 20 mL에 붓고, 수성물을 에틸 아세테이트 (3x20mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물 100 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 목적 생성물인 중간체 87을 투명한 필름으로서 회수하였고 (77 mg, 90%), 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00505
중간체 88
Figure pct00506
디옥산 중 염화수소 4N 용액 (2.3 mL, 9.2 mmol)을 무수 디옥산 (9 mL) 중 중간체 87 (75 mg, 0.180 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 5 내지 10분 후에 황색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하여 중간체 88을 황색 고체로서, 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였고 (75 mg, 98%), 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00507
화합물 104
Figure pct00508
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (30.1 mg, 0.131 mmol) 및 중간체 88 (40 mg, 0.095 mmol)로 시작하여, 화합물 104를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (36 mg, 59%).
Figure pct00509
중간체 89
Figure pct00510
중간체 56 (31 mg, 0.062 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (7.9 mg, 0.064 mmol) 및 중탄산나트륨 (13.1 mg, 0.156 mmol)을 THF 2 mL 중에 현탁시키고, 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x10mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수 20 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 목적 중간체 89를 백색 고체로서 회수하였고 (34 mg, 99%), 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00511
화합물 105
Figure pct00512
아제티딘 (0.05 mL, 0.73 mmol)을 무수 THF 2 mL 중 중간체 89 (34 mg, 0.062 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 그 후에 이것을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 105 (24 mg, 56%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00513
중간체 90
Figure pct00514
중간체 89의 절차에 따라, 중간체 56 (37 mg, 0.074 mmol) 및 티아졸리딘 (0.0058 mL, 0.074 mmol)으로 출발하여, 중간체 90 (34 mg, 99%)을 필름으로서 회수하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00515
화합물 106
Figure pct00516
화합물 105의 절차에 따라, 중간체 90 (34 mg, 0.061 mmol) 및 아제티딘 (0.040 mL, 0.60 mmol)으로 출발하여, 화합물 106 (36 mg, 86%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 단리하였다.
Figure pct00517
중간체 91
Figure pct00518
중간체 89의 절차에 따라, 중간체 56 (34 mg, 0.068 mmol) 및 (0.0089 mL, 0.072 mmol)로 출발하여, 중간체 91 (40 mg, 99%)을 투명한 고체로서 회수하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00519
화합물 107
Figure pct00520
화합물 105의 절차에 따라, 중간체 91 (40 mg, 0.068 mmol) 및 아제티딘 (0.045 mL, 0.68 mmol)으로 출발하여, 화합물 107 (43 mg, 87%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 단리하였다.
Figure pct00521
화합물 108
Figure pct00522
아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (77 mg, 0.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.4 mmol)을 무수 메탄올 2 mL 중 중간체 91 (43 mg, 0.074 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 108 (32 mg, 59%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00523
화합물 109
Figure pct00524
(R)-피롤리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 (82 mg, 0.618 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 0.122 mmol)을 무수 메탄올 4 mL 중 중간체 73 (29.8 mg, 0.062 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 10 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x20mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 109 (35 mg, 82%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00525
화합물 110
Figure pct00526
무수 디옥산 2 mL 중 중간체 66 (52 mg, 0.094 mmol), 트리부틸(프로프-1-이닐)스탄난 (0.035 mL, 0.154 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (69.8 mg, 0.060 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 아르곤 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 110 (13 mg, 19%)을 황색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00527
중간체 92
Figure pct00528
무수 CH2Cl2 10 mL 중 메틸 3-아미노-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (497 mg, 2.91 mmol) 및 피리딘 (0.71 mL, 8.77 mmol)의 용액에 메탄 술포닐클로라이드 (0.7 mL, 9.06 mmol)를 천천히 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N HCl (aq) 30 mL로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x40 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 CuSO4(aq) 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 92 (707 mg, 98%)를 복숭아색 고체로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00529
중간체 93
Figure pct00530
수산화리튬 1수화물 (1.0 g, 23.8 mmol)을 THF 25 mL 및 물 14 mL 중 중간체 92 (695 mg, 2.8 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 1N HCl (aq) 70 mL로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 80 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 93을 황색-백색 고체로서 수득하였다 (650 mg, 99%).
Figure pct00531
화합물 111
Figure pct00532
화합물 104의 합성 절차에 따라, 중간체 31 (77.1 mg, 0.329 mmol) 및 중간체 93의 0.5 M DMF 용액 (0.5 mL, 0.25 mmol)로 시작하여, 화합물 116을 회백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다 (91 mg, 62%).
Figure pct00533
중간체 94
Figure pct00534
오븐 건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 2-브로모-5-메틸벤조에이트 (356 mg, 1.55 mmol), 2-피롤리디논 (0.15 mL, 1.95 mmol), 탄산세슘 (739 mg, 2.27 mmol), Pd2(dba)3 (70.0 mg, 0.076 mmol) 및 크산포스(Xanphos) (134 mg, 0.231 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 아르곤 하에 두었다. 시약을 무수 디옥산 8 mL 중에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축하고, 생성된 필름을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 94 (335 mg, 92%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00535
중간체 95
Figure pct00536
수산화리튬 1수화물 (305 mg, 7.26 mmol)을 1:1:1 THF:MeOH:H2O 6 mL 중 중간체 94 (235 mg, 1.01 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 1N HCl (aq) 15 mL로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 50 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 95를 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (199 mg, 90%).
Figure pct00537
화합물 112
Figure pct00538
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 중간체 95 (57.3 mg, 0.261 mmol) 및 중간체 31의 0.5 M DMF 용액 (0.4 mL, 0.20 mmol)으로 시작하여, 화합물 112를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (29 mg, 28%).
Figure pct00539
중간체 96
Figure pct00540
오븐 건조된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 2-브로모-5-메틸벤조에이트 (352 mg, 1.54 mmol), 술탐 (236 mg, 1.95 mmol), 탄산세슘 (732 mg, 2.25 mmol), 아세트산팔라듐 (40.4 mg, 0.18 mmol) 및 크산포스 (136 mg, 0.235 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 아르곤 하에 두었다. 시약을 무수 디옥산 8 mL 중에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축하고, 생성된 필름을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 96 (322 mg, 78%)을 황회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00541
중간체 97
Figure pct00542
수산화리튬 1수화물 (496 mg, 11.8 mmol)을 THF 22 mL 및 물 12 mL 중 중간체 96 (316 mg, 1.17 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 1N HCl (aq) 40 mL로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 50 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 97을 회백색 고체로서 수득하였다 (293 mg, 98%).
Figure pct00543
화합물 113
Figure pct00544
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 중간체 31 (84.8, 0.332 mmol) 및 중간체 97의 0.5 M DMF 용액 (0.5 mL, 0.25 mmol)으로 시작하여, 화합물 113을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (93 mg, 61%).
Figure pct00545
화합물 114
Figure pct00546
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 5-아미노-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (45.5 mg, 0.198 mmol) 및 중간체 31의 0.5 M DMF 용액 (0.30 mL, 0.15 mmol)으로 시작하여, 화합물 114를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (60.2 mg, 69%).
Figure pct00547
중간체 98
Figure pct00548
무수 CH2Cl2 15 mL 중 메틸 2-아미노-5-에틸벤조에이트 (569 mg, 3.18 mmol) 및 피리딘 (0.70 mL, 8.72 mmol)의 용액에 메탄 술포닐클로라이드 (0.71 mL, 9.12 mmol)를 천천히 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N HCl (aq) 30 mL로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x40 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 1N HCl (aq) 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 98 (785 mg, 96%)을 갈색 유성 잔류물로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00549
중간체 99
Figure pct00550
물 중 NaOH 1.0 M 용액 (16 mL, 16 mmol)을 강하게 교반하면서 THF 30 mL 중 중간체 98 (817 mg, 3.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 1N HCl(aq) 40 mL로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 100 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 99를 황갈색 고체로서 수득하였다 (714 mg, 92%).
Figure pct00551
화합물 115
Figure pct00552
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 중간체 31 (60.1 mg, 0.247 mmol) 및 중간체 99의 비스-히드로클로라이드 염 (57 mg, 0.173 mmol)으로 시작하여, 화합물 115를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (67.8 mg, 66%).
Figure pct00553
화합물 116
Figure pct00554
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 중간체 99 (101 mg, 0.416 mmol) 및 중간체 6의 비스-히드로클로라이드 염 (106 mg, 0.333 mmol)으로 시작하여, 화합물 116을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (99.3 mg, 50%).
Figure pct00555
중간체 100
Figure pct00556
탄산나트륨 (4.1 g, 38.7 mmol)을 물 6 mL 중 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 (704 mg, 4.07 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 메탄 술포닐클로라이드 (2.5 mL, 32.5 mmol)를 천천히 첨가하였다 (발열 지연). 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 탄산나트륨 (3.5 g)을 1시간 후에 첨가하여 pH > 8을 유지하였다. HPLC는 목적 생성물로의 ~85% 전환을 나타냈다. 메탄 술포닐클로라이드 (0.5 mL)를 첨가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 1N HCl( aq )로 pH <2까지 조심스럽게 켄칭하였다. 수성물을 에틸 아세테이트 (3x60 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 최소량의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 20분 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 100 (586 mg, 60%)을 크림형 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00557
화합물 117
Figure pct00558
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 중간체 100 (53.2 mg, 0.212 mmol) 및 중간체 31의 0.5 M DMF 용액 (0.30 mL, 0.15 mmol)으로 시작하여, 화합물 117을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (53 mg, 59%).
Figure pct00559
화합물 118
Figure pct00560
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (45.1 mg, 0.216 mmol) 및 중간체 31의 0.5 M DMF 용액 (0.30 mL, 0.15 mmol)으로 시작하여, 화합물 118을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (69 mg, 82%).
Figure pct00561
중간체 101
Figure pct00562
무수 메탄올 6 mL 중 (S)-2-아미노-2-페닐프로판산 (246.2 mg, 1.49 mmol) 및 진한 H2SO4 0.6 mL의 용액을 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 메탄올을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 20 mL 중에 녹이고, 분리 깔때기에 첨가하였다. 고체 탄산나트륨을 기체 발생이 그칠 때까지 (pH 9-10) 천천히 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3(aq) 80 mL 및 염수 80 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 101 (117 mg, 44%)을 황록색 유성 잔류물로서 수득하였다.
Figure pct00563
중간체 112
Figure pct00564
무수 CH2Cl2 4 mL 중 중간체 101 (116 mg, 0.647 mmol) 및 피리딘 (0.16 mL, 1.98 mmol)의 용액에 메탄 술포닐클로라이드 (0.070 mL, 0.91 mmol)를 천천히 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N HCl (aq) 20 mL로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 1N HCl (aq) 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 102 (312 mg, 97%)를 황록색 유성 잔류물로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00565
중간체 113
Figure pct00566
수산화리튬 1수화물 (169 mg, 4.02 mmol)을 1:1:1 THF:MeOH:H2O 6 mL 중 중간체 102 (102 mg, 0.397 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 1N HCl ( aq ) 15 mL로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 50 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 103을 밝은 녹색 필름으로서 수득하였다 (93.6 mg, 97%).
Figure pct00567
화합물 119
Figure pct00568
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 중간체 103의 0.082 DMF 용액 (2.5 mL, 0.205 mmol) 및 중간체 31의 0.5 M DMF 용액 (0.30 mL, 0.15 mmol)으로 시작하여, 화합물 119를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (6.2 mg, 7%).
Figure pct00569
중간체 104
Figure pct00570
무수 메탄올 15 mL 중 2-아미노-5-클로로-3-메틸벤조산 (928 mg, 4.99 mmol) 및 진한 H2SO4 2.0 mL의 용액을 66시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 메탄올을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 50 mL 중에 녹이고, 분리 깔때기에 첨가하였다. 고체 탄산나트륨을 기체 발생이 그칠 때까지 (pH 9-10) 천천히 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3(aq) 100 mL 및 염수 100 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 104 (817 mg, 83%)를 갈색 고체 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00571
중간체 105
Figure pct00572
무수 CH2Cl2 9 mL 중 중간체 104 (392 mg, 1.97 mmol) 및 피리딘 (0.45 mL, 5.68 mmol)의 용액에 메탄 술포닐클로라이드 (0.46 mL, 5.66 mmol)를 천천히 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 추가의 피리딘 및 메탄 술포닐클로라이드 0.7 mL를 각각 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이것을 이어서 1N HCl ( aq ) 30 mL로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x40 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 1N HCl (aq) 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 밝은 황색 필름을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 중간체 105 (330, 60%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00573
중간체 106
Figure pct00574
수산화리튬 1수화물 (228 mg, 5.43 mmol)을 1:1:1 THF:MeOH:H2O 3 mL 중 중간체 105 (120 mg, 0.433 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 1N HCl (aq) 20 mL로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 50 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 106을 백색 고체로서 수득하였다 (114 mg, 100%).
Figure pct00575
화합물 120
Figure pct00576
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 중간체 106 (67.3 mg, 0.252 mmol) 및 중간체 6 (61.6 mg, 0.193 mmol)을 사용하여, 화합물 120을 회백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (49 mg, 43%).
Figure pct00577
중간체 107
Figure pct00578
N-브로모숙신이미드 (919 mg, 3.32 mmol)를 무수 DMF 11 mL 중 5-플루오로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (701 mg, 3.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 100 mL 및 염수 50 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 물:염수 300 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 107 (910 mg, 97%)을 수득하였다.
Figure pct00579
화합물 121
Figure pct00580
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 중간체 107 (61.2 mg, 0.196 mmol) 및 중간체 31의 0.5 M DMF 용액 (0.30 mL, 0.15 mmol)으로 시작하여, 화합물 121을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (69.3 mg, 70%).
Figure pct00581
중간체 108
Figure pct00582
무수 CH2Cl2 100 mL 중 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (7.38 g, 32.0 mmol) 및 피리딘 (6.3 mL, 81.5 mmol)의 용액에 메탄 술포닐클로라이드 (6.5 mL, 79.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N HCl (aq) 100 mL로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x120 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 200 mL로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 108을 회백색 고체로서 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 중간체 C-C (9.35 g, 95%)를 백색 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00583
중간체 109
Figure pct00584
물 중 NaOH의 2.65 M 용액 (2.65 mL, 7.02 mmol)을 강하게 교반하면서 THF 9 mL 중 중간체 108의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이어서 1N HCl 10 mL로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 30 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 109를 백색 고체로서 수득하였다 (338 mg, 98%).
Figure pct00585
화합물 122
Figure pct00586
화합물 99의 합성에 대한 절차에 따라, 중간체 109 (58.6 mg, 0.199 mmol) 및 중간체 31의 0.5 M DMF 용액 (0.30 mL, 0.15 mmol)으로 시작하여, 화합물 122를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (71 mg, 73%).
Figure pct00587
화합물 123
Figure pct00588
화합물 13의 합성 절차에 따라, 중간체 109 (85.2 mg, 0.290 mmol) 및 중간체 6 (73.1 mg, 0.229 mmol)을 사용하여, 화합물 123을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (83 mg, 57%).
Figure pct00589
화합물 124
Figure pct00590
HATU (52.4 mg, 0.138 mmol)를 무수 DMF 2.1 mL 중 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (26.8 mg, 0.117 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반 45분 후에, 중간체 28 (30.4 mg, 0.091 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.044 mL, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 H2O 20 mL 및 염수 10 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 20 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 물:염수 60 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 129 (34.3mg, 65%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00591
화합물 125
Figure pct00592
화합물 13의 합성 절차에 따라, 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (96.1 mg, 0.419 mmol) 및 중간체 6 (101 mg, 0.317 mmol)을 사용하여, 화합물 125를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (113 mg, 63%).
Figure pct00593
화합물 126
Figure pct00594
화합물 13의 합성 절차에 따라, 5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (140 mg, 0.562 mmol) 및 중간체 6 (138 mg, 0.433 mmol mg, 0.317 mmol)을 사용하여, 화합물 126을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (184 mg, 73%).
Figure pct00595
중간체 110
Figure pct00596
N-클로로숙신이미드 (528 mg, 3.95 mmol)를 무수 DMF 9 mL 중 5-플루오로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (705 mg, 3.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 100 mL 및 염수 50 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 물:염수 300 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 110 (746 mg, 93%)을 수득하였다.
Figure pct00597
화합물 127
Figure pct00598
화합물 13의 합성 절차에 따라, 중간체 110 (109 mg, 0.410 mmol) 및 중간체 6 (102 mg, 0.318 mmol)을 사용하여, 화합물 127을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (77 mg, 40%).
Figure pct00599
화합물 128
Figure pct00600
HATU (25.8 mg, 0.0678 mmol)를 무수 DMF 1.0 mL 중 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (13.2 mg, 0.058 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반 45분 후에, Boc-탈보호 중간체 25 (12.2 mg, 0.044 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.020 mL, 0.150 mmol)을 첨가하였다. 중간체 25를 중간체 28의 제조에 언급된 절차를 이용하여 BOC-보호하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 H2O 20 mL 및 염수 10 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 20 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 물:염수 60 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 128 (12.8 mg, 54%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00601
화합물 129
Figure pct00602
MeOH (400 μL) 중 중간체 73 (15.0 mg, 0.03 mmol)의 용액에 3-메틸아제티딘 벤젠술폰산 염 (95.0 mg, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (112 μL, 0.82 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 129 (18.3 mg, 93%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00603
중간체 111
Figure pct00604
tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (62.3 mg, 0.30 mmol) 및 중탄산나트륨 (50.3 mg, 0.60 mmol)을 아세토니트릴 (0.85 mL) 및 물 (0.85 mL) 중 중간체 56 (150 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 111 (166.8 mg, 87%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00605
중간체 112
Figure pct00606
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 111 (25.0 mg, 0.05 mmol)의 용액에 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (109.0 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (279 μL, 2.00 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 112 (3.7 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00607
화합물 130
Figure pct00608
디옥산 (0.50 mL) 중 중간체 112 (3.7 mg, 5.5 μmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl 용액 (1.00 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 130 (1.1 mg, 33%)을 백색 고체인 염산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00609
중간체 113
Figure pct00610
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 111 (25.0 mg, 0.05 mmol)의 용액에 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (104.0 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (139 μL, 1.00 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 113 (5.0 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00611
화합물 131
Figure pct00612
디옥산 (0.50 mL) 중 중간체 113 (5.0 mg, 6.5 μmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl 용액 (1.00 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 131 (1.8 mg, 43%)을 백색 고체인 비스-염산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00613
화합물 132
Figure pct00614
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 111 (10.0 mg, 15.7 μmol)의 용액에 (R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (62.0 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민 (139 μL, 1.00 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 디옥산 중 4N HCl 용액 (1.00 mL, 4 mmol)을 조 잔류물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 132 (4.2 mg, 45%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00615
화합물 133
Figure pct00616
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 111 (48.0 mg, 64.0 μmol)의 용액에 아제티딘 (86 μL, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (357 μL, 2.65 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 디옥산 중 4N HCl 용액 (1.00 mL, 4 mmol)을 조 잔류물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 133 (19.2 mg, 54%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00617
화합물 134
Figure pct00618
테트라히드로푸란 (620 μL) 및 물 (62 μL)을 중간체 73 (30.0 mg, 62.0 μmol), 페닐보론산 (9.4 mg, 77.5 μmol), Pd(PPh3)4 (7.1 mg, 6.2 5 μmol) 및 탄산나트륨 (32.9 mg, 310 μmol)에 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 134 (13.5 mg, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00619
중간체 114
Figure pct00620
n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M, 9.00 mL, 14.5 mmol)을 시린지를 통해 테트라히드로푸란 (51 mL) 중 아세토니트릴 (1.41 mL, 27.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 및 아르곤 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 30분 후에, 테트라히드로푸란 (17 mL) 중 (2S,5S)-1-벤질 2-메틸 5-메틸피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (4.00 g, 13.7 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 천천히 첨가하였다. 1시간 후에, 에탄올 (5 mL) 중 아세트산 (2.35 mL, 41.1 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (51 mL) 및 물 (17 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 아세테이트 (1.64 g, 17.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (80 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-20% 메탄올/CH2Cl2)를 통해 정제하여 중간체 114 (2.95 g, 68%)를 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00621
중간체 115
Figure pct00622
(E)-에틸-3-에톡시-2-메틸아크릴레이트 (830 mg, 4.77 mmol) 및 Cs2CO3 (1.55 g, 4.77 mmol)을 DMF (15.9 mL) 중 중간체 114 (800 mg, 2.55 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃로 가열하였다. 15시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 여과하였다. 생성된 여과물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (80 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 115 (230 mg, 24%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00623
중간체 116
Figure pct00624
에탄올 (0.4 mL) 중 10% 탄소상 팔라듐 (25 mg, 24.0 μmol)의 슬러리를 에탄올 (2.0 mL) 중 중간체 115 (180 mg, 0.47 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 수소 기체를 함유한 풍선을 적용하고, 반응 용기를 배기시키고, 수소 기체 분위기 (3x)로 재충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 7시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 중간체 116 (116 mg, 99%)을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00625
중간체 117
Figure pct00626
POCl3 (2 mL, 21.4 mmol)을 중간체 116 (66 mg, 0.27 mmol)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하여 중간체 117을 오렌지색 반고체로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00627
중간체 118
Figure pct00628
상기 단계로부터의 조 중간체 117을 디클로로메탄 (2.6 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (144 μl, 0.52 mmol)에 이어 (5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조일 클로라이드 (138.8 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 및 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 118 (57.5 mg, 43% (2-단계))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00629
화합물 135
Figure pct00630
MeOH (400 μL) 중 중간체 118 (5.0 mg, 0.01 mmol)의 용액에 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (21.8 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (56 μL, 0.40 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 135 (5.0 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00631
화합물 136
Figure pct00632
MeOH (400 μL) 중 중간체 118 (10.0 mg, 0.02 mmol)의 용액에 (R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (44.0 mg, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (112 μL, 0.80 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 136 (8.5 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00633
화합물 137
Figure pct00634
MeOH (400 μL) 중 중간체 118 (10.0 mg, 0.02 mmol)의 용액에 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (20.3 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민 (28.0 μL, 0.20 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 디옥산 중 4N HCl 용액 (1.00 mL, 4 mmol)을 조 잔류물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 137 (8.9 mg, 68%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00635
화합물 138
Figure pct00636
MeOH (400 μL) 중 중간체 118 (10.0 mg, 0.02 mmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (37.0 mg, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (80.9 μL, 0.80 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 138 (8.6 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00637
화합물 139
Figure pct00638
DMF (620 μL) 중 중간체 73 (30.0 mg, 0.06 mmol)의 용액에 구아니딘 히드로클로라이드 (59.0 mg, 0.62 mmol) 및 Cs2CO3 (404 mg, 1.24 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 8시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 139 (6.8 mg, 18%)를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00639
화합물 140
Figure pct00640
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 73 (50.0 mg, 0.10 mmol)의 용액에 피라졸리딘 디히드로클로라이드 (150 mg, 1.04 mmol) 및 트리에틸아민 (287 μL, 2.06 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 140 (56.8 mg, 87%)을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00641
화합물 141
Figure pct00642
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 73 (50.0 mg, 0.10 mmol)의 용액에 피라졸리딘 디히드로클로라이드 (164 mg, 1.03 mmol) 및 트리에틸아민 (287 μL, 2.06 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 141 (51.8 mg, 78%)를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00643
중간체 119
Figure pct00644
디에틸 말로네이트 (729 μL, 6.36 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (432 mg, 6.36 mmol)를 에탄올 (15.9 mL) 중 중간체 114 (800 mg, 2.55 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 7시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 1N 수성 히드로클로라이드 산 용액으로 pH = 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (1500 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 여과물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 119 (618 mg, 63%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00645
중간체 120
Figure pct00646
에탄올 (1.4 mL) 중 10% 탄소상 팔라듐 (60 mg, 57.0 μmol)의 슬러리를 에탄올 (4.3 mL) 중 중간체 119 (433 mg, 1.14 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 수소 기체를 함유한 풍선을 적용하고, 반응 용기를 배기시키고, 수소 기체 분위기 (3x)로 재충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 중간체 120 (323 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00647
중간체 121
Figure pct00648
POCl3 (2 mL, 10.7 mmol)을 중간체 120 (62.5 mg, 0.22 mmol)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하여 중간체 121을 오렌지색 반고체로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00649
중간체 122
Figure pct00650
상기 단계로부터의 조 중간체 121를 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (91 μl, 0.65 mmol)에 이어 (5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조일 클로라이드 (58.0 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 및 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 중간체 122를 오렌지색 반고체로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00651
중간체 123
Figure pct00652
상기 단계로부터의 조 중간체 122를 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 모르폴린 (19 μL, 0.22 mmol) 및 중탄산나트륨 (36.5 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 123 (68.1 mg, 55% (3-단계))을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00653
화합물 142
Figure pct00654
MeOH (700 μL) 중 중간체 123 (20.0 mg, 35.0 μmol)의 용액에 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (73.7 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민 (98.0 μL, 0.70 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하였다. 디옥산 중 4N HCl 용액 (1.00 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4.5시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 142 (9.5 mg, 43%)를 백색 고체인 염산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00655
화합물 143
Figure pct00656
MeOH (360 μL) 중 중간체 123 (10.0 mg, 18 μmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (16.8 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (50.0 μL, 0.36 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 143 (5.1 mg, 40%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00657
화합물 144
Figure pct00658
디클로로메탄 (500 μL) 중 화합물 92 (50.0 mg, 0.10 mmol)의 용액에 디히드로푸란-2,5-디온 (10 mg, 0.10 mmol) 및 DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol)를 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 144 (35.6 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00659
중간체 124
Figure pct00660
피라졸리딘 디히드로클로라이드 (14.5 mg, 0.10 mmol) 및 중탄산나트륨 (16.8 mg, 0.20 mmol)을 아세토니트릴 (0.50 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 중간체 56 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 124 (37.4 mg, 57%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00661
화합물 145
Figure pct00662
MeOH (1.4 mL) 중 중간체 124 (37.0 mg, 0.07 mmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (64.0 mg, 0.70 mmol) 및 트리에틸아민 (192 μL, 1.40 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 14시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 145 (6.3 mg, 14%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00663
화합물 146
Figure pct00664
DMF (1.00 mL) 중 중간체 73 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-아민 (88 mg, 1.04 mmol) 및 Cs2CO3 (677 mg, 2.08 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 146 (10.7 mg, 16%)을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00665
중간체 125
Figure pct00666
(1R,4R)-tert-부틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol) 및 중탄산나트륨 (16.8 mg, 0.20 mmol)을 아세토니트릴 (0.50 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 중간체 56 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3.5시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 125 (43.1 mg, 65%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00667
화합물 147
Figure pct00668
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 125 (43.1 mg, 65.0 μmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (60.0 mg, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민 (181 μL, 1.30 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 11시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 45분 후에, 생성된 혼합물을 농축하여 화합물 147 (18.6 mg, 41%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00669
화합물 148
Figure pct00670
MeOH (250 μL) 중 중간체 73 (24.3 mg, 50.0 μmol)의 용액에 tert-부틸-(1R,5S,6S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일카르바메이트 (10 mg, 50.0 μmol) 및 트리에틸아민 (14 μL, 0.10 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 40분 후에, 생성된 혼합물을 농축하여 화합물 148 (26.9 mg, 82%)을 회색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00671
화합물 149
Figure pct00672
MeOH (1 mL) 중 중간체 73 (30.0 mg, 62.0 μmol)의 용액에 (R)-2-아미노프로판-1-올 (48.0 μL, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민 (174 μL, 1.25 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 11시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 149 (10.5 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00673
화합물 150
Figure pct00674
MeOH (1 mL) 중 중간체 73 (30.0 mg, 62.0 μmol)의 용액에 2-(메틸아미노)에탄올 (48.0 μL, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민 (174 μL, 1.25 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 11시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 150 (15.1 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00675
화합물 151
Figure pct00676
MeOH (1 mL) 중 중간체 73 (30.0 mg, 62.0 μmol)의 용액에 (R)-tert-부틸-피롤리딘-3-일메틸카르바메이트 (146 mg, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민 (174 μL, 1.25 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 12시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 생성된 혼합물을 농축하여 화합물 151 (40.0 mg, 98%)을 밝은 황색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00677
중간체 126
Figure pct00678
MeOH (1.74 mL) 중 중간체 72 (100.0 mg, 0.35 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 (459 mg, 3.48 mmol) 및 트리에틸아민 (970 μL, 6.96 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하였고, 이 시점에서 고체 침전물이 형성되었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 중간체 126 (75 mg, 70%)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00679
화합물 152
Figure pct00680
디클로로메탄 (725 μL) 중 중간체 126 (45.0 mg, 0.15 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (50 μl, 0.36 mmol)에 이어 3-메틸벤조일 클로라이드 (21 μL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 및 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 152 (42.4 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00681
화합물 153
Figure pct00682
HATU (59.0 mg, 0.16 mmol)를 DMF (645 μL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조산 (34 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 중간체 126 (40 mg, 0.13 mmol)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (45 μL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 19시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 생성된 혼합물을 농축하여 화합물 153 (47.4 mg, 68%)을 황갈색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00683
중간체 127
Figure pct00684
(R)-2-메틸피페라진 (12 mg, 0.12 mmol) 및 중탄산나트륨 (20.0 mg, 0.24 mmol)을 아세토니트릴 (0.60 mL) 및 물 (0.60 mL) 중 중간체 56 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 127 (73.4 mg, 90%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00685
화합물 154
Figure pct00686
MeOH (1.20 mL) 중 중간체 127 (73 mg, 0.11 mmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (112 mg, 1.20 mmol) 및 트리에틸아민 (335 μL, 2.40 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 154 (58.6 mg, 77%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00687
중간체 128
Figure pct00688
(S)-2-메틸피페라진 (12 mg, 0.12 mmol) 및 중탄산나트륨 (20.0 mg, 0.24 mmol)을 아세토니트릴 (0.60 mL) 및 물 (0.60 mL) 중 중간체 56 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 128 (51.0 mg, 63%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00689
화합물 155
Figure pct00690
MeOH (1.20 mL) 중 중간체 128 (51 mg, 75 μmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (112 mg, 1.20 mmol) 및 트리에틸아민 (335 μL, 2.40 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 7시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 155 (24.7 mg, 77%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00691
중간체 129
Figure pct00692
tert-부틸-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (24 mg, 0.12 mmol) 및 중탄산나트륨 (20.0 mg, 0.24 mmol)을 아세토니트릴 (0.60 mL) 및 물 (0.60 mL) 중 중간체 56 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 129 (64.0 mg, 80%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00693
화합물 156
Figure pct00694
MeOH (1.20 mL) 중 중간체 129 (64.0 mg, 0.10 mmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (112 mg, 1.20 mmol) 및 트리에틸아민 (335 μL, 2.40 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 7시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 20분 후에, 생성된 혼합물을 농축하여 화합물 156 (17.2 mg, 24%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00695
중간체 130
Figure pct00696
MeOH (1.74 mL) 중 중간체 72 (100.0 mg, 0.35 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (648 mg, 3.48 mmol) 및 트리에틸아민 (970 μL, 6.96 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 130 (169 mg, 95%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00697
화합물 157
Figure pct00698
디클로로메탄 (500 μL) 중 중간체 130 (20.0 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (28 μl, 0.20 mmol)에 이어 3-메틸벤조일 클로라이드 (7 μL, 50 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 및 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 20분 후에, 생성된 혼합물을 농축하여 화합물 157 (16.8 mg, 63%)을 회색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00699
화합물 158
Figure pct00700
디클로로메탄 (500 μL) 중 중간체 130 (20.0 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (28 μl, 0.20 mmol)에 이어 2-메틸벤조일 클로라이드 (7 μL, 50 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 및 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 2.5시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL) 실온에서 첨가하였다. 20분 후에, 생성된 혼합물을 농축하여 화합물 158 (24.6 mg, 92%)을 회색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00701
중간체 131
Figure pct00702
2-(트리플루오로메틸)피페라진 (18.5 mg, 0.12 mmol) 및 중탄산나트륨 (20.0 mg, 0.24 mmol)을 아세토니트릴 (0.60 mL) 및 물 (0.60 mL) 중 중간체 56 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 131 (31.1 mg, 35%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00703
화합물 159
Figure pct00704
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 131 (31.1 mg, 50 μmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (23 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (70 μL, 0.5 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 159 (17.4 mg, 46%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00705
화합물 160
Figure pct00706
HATU (85.8 mg, 0.23 mmol)를 DMF (1.00 mL) 중 3,5-디메틸벤조산 (21.7 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 중간체 130 (75 mg, 0.19 mmol)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (39.3 μL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 17시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 생성된 혼합물을 농축하여 화합물 160 (88.8 mg, 87%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00707
화합물 161
Figure pct00708
HATU (85.8 mg, 0.23 mmol)를 DMF (1.00 mL) 중 2,5-디메틸벤조산 (21.7 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 중간체 130 (75 mg, 0.19 mmol)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (39.3 μL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 17시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하였다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 생성된 혼합물을 농축하여 화합물 161 (45 mg, 44%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00709
중간체 132
Figure pct00710
(R)-2-(플루오로메틸)피페라진 (20.0 mg, 0.12 mmol) 및 중탄산나트륨 (20.0 mg, 0.24 mmol)을 아세토니트릴 (0.60 mL) 및 물 (0.60 mL) 중 중간체 56 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 22시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 132 (79.1 mg, 95%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00711
화합물 162
Figure pct00712
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 132 (79.1 mg, 0.11 mmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (71.1 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (1.06 mL, 7.60 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 17시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 162 (20.3 mg, 25%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00713
중간체 133
Figure pct00714
(2S,6R)-2,6-디메틸피페라진 (20.0 mg, 0.12 mmol) 및 중탄산나트륨 (20.0 mg, 0.24 mmol)을 아세토니트릴 (0.60 mL) 및 물 (0.60 mL) 중 중간체 56 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 133 (75.0 mg, 90%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00715
화합물 163
Figure pct00716
MeOH (1.00 mL) 중 중간체 133 (75.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (71.1 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.20 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 163 (41.1 mg, 52%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00717
화합물 164
Figure pct00718
중간체 56 ((S)-N-(4-클로로-2-(2-(5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드) (100mg)을 MeCN (1.5mL) 중에 용해시켰다. 에틸 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (114mg) 및 NEt3을 첨가하여 pH를 >9로 조정하였다. 실온에서 15분 동안 교한 다음, 아제티딘 (1ml)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 THF (3 ml) 및 히드라진 (1 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 휘발물질을 제거하고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 164 (40 mg, 40% 수율)를 수득하였다.
에틸 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트를 WO2005/77918 A1에 따라 제조하였다.
Figure pct00719
화합물 165
Figure pct00720
중간체 56 ((S)-N-(4-클로로-2-(2-(5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드) (200mg)을 MeCN (1.5mL) 중에 용해시켰다. N-메틸피페라진 (65mg) 및 NEt3을 첨가하여 pH를 >9로 조정하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 아제티딘 (1ml)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 165 (18.2 mg, ~20% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00721
화합물 166
Figure pct00722
중간체 56 ((S)-N-(4-클로로-2-(2-(5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)메탄술폰아미드) (270mg)을 MeCN (1.5mL) 중에 용해시켰다. N-2-플루오로에틸-피페라진 (92mg) 및 NEt3을 첨가하여 pH를 >9로 조정하였다. 실온에서 55분 동안 교반한 다음, 아제티딘 (1ml)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 166 (41 mg, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00723
화합물 167
Figure pct00724
중간체 73 (150mg)을 MeCN (1.5mL) 중에 용해시켰다. 에틸 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (200mg) 및 NEt3을 첨가하여 pH를 >9로 조정하였다. 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 프탈레이트 보호된 중간체 (20 mg)를 수득하였다. MeOH 중 0.2 M 히드라진 중에서 실온에서 4시간 동안 교반함으로써 탈보호를 달성하였다. 휘발물질을 제거하고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 167 (12.9 mg, 7%)을 수득하였다.
Figure pct00725
중간체 134
Figure pct00726
DMF (1 mL) 중 5-브로모-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (66 mg, 0.22 mmol)을 HATU (100 mg, 0.26 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 중간체 72 (50 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (61 μL, 0.44 mmol)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (3 x 10 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 중간체 134를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 168
Figure pct00727
MeOH (2 mL) 중 중간체 134 (50 mg, 0.17 mmol)를 3-히드록시-아제티딘 (190 mg, 1.7 mmol) 및 트리에틸아민 (485 μL, 3.5 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 RP-HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 처리하여 화합물 168 (20 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00728
화합물 169
Figure pct00729
MeOH (150 mL) 중 중간체 173 (6.5 g, 15.3 mmol)을 3-(S)-Boc-아미노피롤리딘 (7.1 g, 38.2 mmol) 및 트리에틸아민 (21 mL, 153 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, EtOAc (200 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 용액을 H2O (100 mL) 및 포화 NaCl 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 농축된 고체 (~500 mg)를 DCM (1.75 mL) 중에 현탁시키고, 4 N HCl/디옥산 (150 μL)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 농축하고, MeOH (2 mL) 중에 재현탁시키고, 40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% NH4OH/H2O 구배)에 처리하여 화합물 169 (400 mg, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00730
화합물 170
Figure pct00731
DCM (1 mL) 중 화합물 92 (50 mg, 0.1 mmol)를 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (123 mg, 0.29 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 RP-HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 처리하여 화합물 170 (10 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00732
화합물 171
Figure pct00733
DCM (1 mL) 중 화합물 92 (25 mg, 0.05 mmol)를 (S)-프롤린 (8 mg, 0.053 mmol), EDCI (20 mg, 0.11 mmol) 및 DMAP (3 mg, 0.025 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 RP-HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 처리하여 화합물 171 (20 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00734
화합물 172
Figure pct00735
DCM (2 mL) 중 화합물 92 (50 mg, 0.10 mmol)를 글리신 (8 mg, 0.11 mmol), EDCI (40 mg, 0.22 mmol) 및 DMAP (6 mg, 0.05 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 RP-HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 처리하여 화합물 172 (36 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00736
화합물 173
Figure pct00737
MeOH (2 mL) 중 중간체 56 (105 mg, 0.21 mmol)을 NaHCO3 (175 mg, 2.1 mmol) 및 1-메틸-1,4-디아제판 (23 μL, 0.20 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 농축하고, 이어서 MeOH (2 mL) 중에 현탁시키고, 아제티딘·HCl (100 mg, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (300 μL, 2.1 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액을 70℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 정제용 RP-HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 처리하여 화합물 173 (11 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00738
중간체 135
Figure pct00739
THF (40 mL) 중 N-Boc-아제판-2-카르복실산 (5.03 g, 20.7 mmol)을 Cs2CO3 (7.08 g, 21.7 mmol) 및 MeI (2.16 mL, 34.6 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 이어서 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (10 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 중간체 135를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure pct00740
중간체 136
Figure pct00741
THF (30 mL) 중 MeCN (2 mL, 38 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (2.5 M, 8 mL, 20)로 적하 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 THF (30 mL) 중 중간체 135 (4.98 g, 19.4 mmol)로 15분에 걸쳐 적하 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF (30 mL) 중 AcOH (6 mL)로 처리하였다. 혼합물을 농축하고, 이어서 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (10 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 농축하고, EtOH/H2O (3:1, 60 mL) 중에 현탁시키고, NH2NH2·AcOH (2.27 g, 24 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 농축하고, 이어서 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (10 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 80 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 중간체 136 (3.5 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00742
중간체 137
Figure pct00743
DMF (12 mL) 중 중간체 136 (1030 mg, 3.7 mmol)을 THF (30 mL) 중 (E)-에틸 3-에톡시-2-메틸아크릴레이트 (958 mg, 5.5 mmol) 및 Cs2CO3 (1.8 g, 5.5 mmol)으로 15분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 130℃에서 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 여과하고, 80 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 중간체 137 (525 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00744
중간체 138
Figure pct00745
POCl3 (6 mL) 중 중간체 137 (550 mg, 1.6 mmol)을 100℃에서 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 중간체 138을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 139
Figure pct00746
DMF (4 mL) 중 5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (258 mg, 1.03 mmol)을 HATU (453 mg, 1.19 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 중간체 138 (239 mg, 0.80 mmol) 및 트리에틸아민 (277 μL, 2.0 mmol)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (3 x 10 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 24 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 중간체 139 (120 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 174
Figure pct00747
MeOH (1 mL) 중 중간체 139 (25 mg, 0.05 mmol)를 3-히드록시-아제티딘 (27 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 RP-HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 처리하여 화합물 174 (11 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00748
화합물 175
Figure pct00749
화합물 56의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하였다. 175를 백색 분말로서 단리하였다 (7.9mg, 22%).
Figure pct00750
중간체 140
Figure pct00751
중간체 39 (191 mg, 0.608 mmol)를 EtOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 메틸 말로네이트 (207uL, 1.22 mmol) 및 EtOH 중 21 wt% NaOEt (454 μL, 1.217 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 디에틸 메틸 말로네이트 (207uL, 1.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하였다. 수성 HCl를 첨가하여 pH 3-4를 얻고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질을 EtOAc로 용해시키고, 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 140 (115 mg, 48%)을 수득하였다.
Figure pct00752
화합물 176
Figure pct00753
중간체 140을 디옥산 중 4N HCl (3mL)과 혼합하고, 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 잔류물을 POCl3 (5mL)과 혼합하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 ACN 중에 용해시키고, 빙조에서 교반하였다. 소량의 MeOH를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 빙조에서 교반하였다. 아연 분말 (100mg)을 첨가하였다. 30분 동안 교반하였다. HOAc (50uL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 감압 하에 농축하였다. 무수 THF 중에 용해시키고, NaHCO3 고체를 첨가하였다. 5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조일 클로라이드 (50mg)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
상기 물질을 MeOH (1mL) 중에 용해시켰다. (S)-3-(Boc-아미노)피롤리딘 (60mg) 및 TEA (100uL)를 첨가하였다. 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. EtOAc 중에 용해시키고, 5% 수성 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
상기 물질을 디옥산 중 4N HCl (2mL) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 176 (1.3mg, 0.6%)을 수득하였다.
Figure pct00754
중간체 141
Figure pct00755
EtOH (10 mL) 중 중간체 136 (1010 mg, 3.6 mmol)을 디메틸 말로네이트 (825 μL, 7.2 mmol) 및 NaOEt (EtOH 중 21%, 2.69 mL, 7.2 mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 18시간 동안 80℃로 가열하고, 이어서 AcOH (825 μL, 14.4 mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 농축하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 상기 용액을 H2O (10 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 80 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 중간체 141 (670 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00756
중간체 142
Figure pct00757
중간체 141 (550 mg, 1.6 mmol)을 POCl3 (6 mL)으로 처리하고, 용액을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 용액을 농축하여 중간체 142를 흑색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 143
Figure pct00758
THF (20 ml) 중 중간체 142 (246 mg, 0.69 mmol)를 NaHCO3 (1.44 g, 17.2 mmol) 및 모르폴린 (62 μL, 0.71 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액을 18시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고 농축하였다. 혼합물을 40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하고 중간체 143을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00759
중간체 144
Figure pct00760
DCM (7 mL) 중 중간체 143 (231 mg, 0.69 mmol)을 TEA (201 μL, 1.44 mmol) 및 5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조일 클로라이드 (193 mg, 0.72 mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 18시간 동안 교반하고 농축하였다. 혼합물을 40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 중간체 144를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00761
화합물 177
Figure pct00762
MeOH (1 mL) 중 중간체 144 (33 mg, 0.06 mmol)를 TEA (100 μL, 0.6 mmol) 및 아제티딘·HCl (27 mg, 0.29 mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 70℃에서 18시간 동안 교반하고 농축하였다. 혼합물을 정제용 RP-HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 처리하여 화합물 177 (23 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00763
화합물 178
Figure pct00764
MeOH (1 mL) 중 중간체 144 (50 mg, 0.09 mmol)를 TEA (125 μL, 0.9 mmol) 및 BOC-아제티딘·HCl (76 mg, 0.4 mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 고체를 4 N HCl/디옥산 (2 mL)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 정제용 RP-HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 처리하여 화합물 178 (21 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00765
중간체 145
Figure pct00766
DMSO 7 mL 및 물 0.3 mL 중 tert-부틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (955 mg, 5.64 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NBS (1.51 g, 8.44 mmol)를 8분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후에, 혼합물을 빙수 100 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x70 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 100 mL 및 염수 100 mL로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 145 (1.48 g, 99%)를 황색 필름으로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00767
중간체 146
Figure pct00768
0℃에서의 메탄올 7 mL 중 중간체 145 (467 mg, 1.75 mmol)의 용액에 NaOH의1.0 N 수용액 (2.4 mL, 2.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 메탄올을 이어서 감압 하에 농축하고, 물 20 mL를 첨가하였다. 수성물을 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수 50 mL로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 146 (1.48 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00769
중간체 147
Figure pct00770
톨루엔 중 시안화디에틸알루미늄의 용액 (1.0 M, 3.3 mL, 3.3 mmol)을 톨루엔 9 mL 중 중간체 146 (298 mg, 1.61 mmol)의 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 NaOH ( aq )의 1.0 N 용액을 천천히 첨가함으로써 조심스럽게 켄칭하고 (주의: 발열), 이어서 물 15 mL로 희석하였다. 수성물을 에틸 아세테이트 (2x60 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물 (2x60mL) 및 염수 60 mL로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 147 (314 mg, 85%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00771
화합물 179
Figure pct00772
트리플루오로아세트산 (3.6 mL, 47.6 mmol)을 디클로로메탄 30 mL 중 tert-부틸 3-시아노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (287 mg, 1.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 갈색 필름을 수득하였다. 이것을 중간체 73 (320 mg, 0.664 mmol)과 합하고, 고체를 무수 메탄올 24 mL 중에 녹였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 179 (2가지 트랜스 이성질체의 혼합물) (200 mg, 45%)를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00773
화합물 180
Figure pct00774
상업적으로 입수가능한 (+/-) 시스 및 트랜스 tert-부틸 3-시아노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (129 mg, 0.87 mmol) 및 디옥산 중 4N HCl 4.2 mL의 디옥산 용액을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하의 농축에 의해 제거한 후에, 생성된 잔류물을 화합물 179의 상기 실시예에 따라 중간체 73 (41.4 mg, 0.0858 mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.66 mmol)으로 처리하였다. 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 화합물 180 (이성질체의 혼합물) (32 mg, 55%)을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00775
중간체 148
Figure pct00776
Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (783 mg, 5.19 mmol)를 DMF 5 mL 중 (+/-) 시스 및 트랜스 tert-부틸 3-시아노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.72 mmol) 및 이미다졸 (390 mg, 5.73 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, TLC는 출발 물질의 거의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 1:1 물/염수 50 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 100 mL, 이어서 염수 100 mL로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적하는 (+/-) 시스-이성질체 중간체 148을 백색 고체로서 (664 mg, 43%) 및 (+/-) 트랜스 이성질체를 투명한 오일 부산물로서 (778 mg, 51%) 수득하였다 (WO2006 066896 A2).
Figure pct00777
중간체 149
Figure pct00778
트리플루오로아세트산 (3.6 mL, 47.6 mmol)을 디클로로메탄 40 mL 중 중간체 148 이성질체 (620 mg, 1.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 중간체 149를 투명한 오일 (이성질체 혼합물)로서 수득하였고 (633 mg, 98%), 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00779
중간체 150
Figure pct00780
화합물 179의 절차에 따라, 무수 THF 24 mL 중 중간체 149 (367 mg, 0.761 mmol) 및 중간체 73 (620 mg, 1.82 mmol)으로 시작하여, 중간체 150을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15-50% 에틸 아세테이트) 후에 백색 고체로서 회수하였다 (289 mg, 57%, 2가지 이성질체의 혼합물을 나타냄).
Figure pct00781
화합물 181
Figure pct00782
THF 중 TBAF의 용액 (1.0 M, 0.6 mL, 0.6 mmol)을 THF 5 mL 중 중간체 150 (258 mg, 0.384 mmol)의 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15-75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 181을 백색 고체 (+/- 시스 이성질체를 나타냄)로서 수득하였다 (98 mg, 46%)
Figure pct00783
중간체 151
Figure pct00784
나트륨 아지드 (281 mg, 4.32 mmol)를 디옥산 6 mL 및 물 1 mL 중 중간체 146 (276 mg, 1.49 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 0℃로 더 냉각시키고, 물 10 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수 50 mL로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 151 (318 mg, 85%)을 투명한 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00785
화합물 182
Figure pct00786
트리플루오로아세트산 (3.3 mL, 42.7 mmol)을 디클로로메탄 25 mL 중 중간체 151 (270 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 갈색 필름을 수득하였다. 이것을 중간체 73 (230 mg, 0.477 mmol)과 합하고, 고체를 무수 메탄올 14 mL 중에 녹였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 182 (222 mg, 82%)를 백색 고체로서 및 2가지 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00787
화합물 183
Figure pct00788
트리페닐포스핀 (201 mg, 0.767 mmol)을 THF 9 mL 중 화합물 182의 용액에 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에, 물 0.5 mL를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에 농축하고, 남아있는 잔류물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 10-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 183 (트랜스 이성질체의 혼합물)을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다 (35 mg, 82%).
Figure pct00789
중간체 152
Figure pct00790
메탄술포닐 클로라이드 (0.08 mL, 1.04 mmol)를 디클로로메탄 8 mL 중 중간체 151 (200 mg, 0.876 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.14 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 물 15 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수 50 mL로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 152 (244 mg, 91%)를 갈색 오일로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00791
중간체 153
Figure pct00792
아세트산칼륨 (165 mg, 1.68 mmol)을 DMF 6 mL 중 중간체 152 (240 mg, 0.784 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS 분석은 아지도 아세테이트로의 ~ 20% 대체를 나타냈다. 추가의 아세트산칼륨 (920 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 1:1 물/염수 50 mL에 붓고, 수성물을 에틸 아세테이트 (3x35 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 50 mL로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 갈색 필름을 수득하였다. 필름을 메탄올/THF/물 1:1:1 혼합물 중에 용해시키고, LiOH-H2O (80 mg, 1.91 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl ( aq )로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물과 염수 30 mL로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 153 (179 mg, 50%)을 갈색 오일로서 152와의 ~1:1 혼합물로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00793
화합물 184
Figure pct00794
화합물 182의 합성 절차에 따라, 중간체 153 (166 mg, 0.727 mmol, 50% 순도) 이어서 중간체 73 (117 mg, 0.243 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.17 mmol)로 출발하여, 화합물 184를 백색 고체로서 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20-70% 에틸 아세테이트) 후에 회수하였다 (100 mg, 73%).
화합물 185
Figure pct00796
화합물 185의 합성 절차에 따라, 화합물 184 (90 mg, 0.157 mmol)로 출발하여, 화합물 185를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 합성하였다 (73 mg, 70%).
Figure pct00797
중간체 154
Figure pct00798
중간체 152의 합성에 따라, 중간체 147 (175 mg, 0.829 mmol)로 시작하여, 중간체 154를 황색 필름으로서 합성하였고 (240 mg, 98%), 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00799
중간체 155
Figure pct00800
DMF 3 mL 중 중간체 154 (300 mg, 1.03 mmol) 및 나트륨 아지드 (108 mg, 1.66 mmol)의 혼합물을 57℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 냉수 30 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (2x50 mL) 및 염수 (1x500 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 중간체 155를 황색 크림형 고체로서 수득하였고 (190 mg, 95%), 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00801
중간체 156
Figure pct00802
액체 암모니아 (5 mL)를 -78℃에서 봄베 기구에서 중간체 155 (119 mg, 0.611 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 압력 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물은 LC/MS에 의해 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 THF 6 mL 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.733 mmol) 및 CBz-클로라이드 (0.100 mL, 0.68 mmol)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 이어서 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 156을 투명한 필름으로서 수득하였다 (158 mg, 73%) (이성질체의 혼합물).
Figure pct00803
중간체 157
Figure pct00804
화합물 182의 합성에 따라, 중간체 156 (100 mg, 0.289 mmol), 이어서 중간체 73 (92 mg, 0.191 mmol) 및 트리에틸아민 (0.081 mL, 0.578 mmol)으로 시작하여, 중간체 157을 백색 필름으로서 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트) 후에 회수하였다 (25 mg, 19%).
Figure pct00805
화합물 186
Figure pct00806
에탄올 2 mL 및 에틸 아세테이트 0.9 mL 중 중간체 157 (25 mg, 0.036 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (5 mg, 0.0047 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 수소화시켰다. LC/MS는 <3% 전환을 나타냈다. 수소를 제거하고, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/에탄올 6 mL 중에 녹이고, 신선한 10% 탄소상 팔라듐 (76 mg, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 수소를 제거하고, 혼합물을 에탄올로 세척하면서 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 농축하고, 남아있는 잔류물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 186을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다 (13 mg, 54%).
Figure pct00807
중간체 158
Figure pct00808
화합물 92 (306 mg, 0.590 mmol) 및 DMAP (44.1 mg, 0.361 mmol)를 디클로로메탄 7 mL 중 EDCI (235 mg, 1.23 mmol) 및 L-발린 (134 mg, 0.617 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 중간체 158 (320 mg, 76%)을 수득하였다.
Figure pct00809
화합물 187
Figure pct00810
염화수소 용액 (4N, 6 mL, 24 mmol)을 디옥산 28 mL 중 중간체 158 (315 mg, 0.439 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축하여 화합물 187을 백색 고체인 HCl 염으로서 수득하였다 (259 mg, 90%).
Figure pct00811
중간체 159
Figure pct00812
DMF (0.070 mL, 0.908 mmol)를 무수 디클로로메탄 11 mL 중 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (1.01 g, 4.59 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (1.6 mL, 18.3 mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 159를 황색 고체로서 수득하였고 (987 mg, 90%), 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00813
중간체 160
Figure pct00814
트리에틸아민 (0.58 mL, 4.16 mmol)을 디클로로메탄 10 mL 중 중간체 159 (479 mg, 2.01 mmol) 및 중간체 72 (573 mg, 2.00 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 3시간 후에, LC/MS는 목적 생성물의 완전 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 160을 황색 고체로서 수득하였고 (924 mg, 92%), 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00815
화합물 188
Figure pct00816
트리에틸아민 (0.367 mL, 2.65 mmol)을 메탄올 8 mL 중 중간체 160 (70 mg, 0.152 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 (175 mg, 1.32 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 70℃에서 밤새 가열한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 남아있는 잔류물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 188을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다 (58.9 mg, 61%).
Figure pct00817
화합물 189
Figure pct00818
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 160 (75 mg, 0.163 mmol)을 사용하여, 화합물 189를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (61 mg, 63%).
Figure pct00819
중간체 161
Figure pct00820
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 161을 백색 고체로서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-60% 에틸 아세테이트/헥산) 후에 회수하였다 (81 mg, 82%).
Figure pct00821
화합물 190
Figure pct00822
트리플루오로아세트산 (0.35 mL, 4.58 mmol)을 디클로로메탄 5 mL 중 중간체 161 (79 mg, 0.129 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 진공 하에 3시간 동안 건조시켜 화합물 190을 회백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다 (76.6 mg, 95%).
Figure pct00823
중간체 162
Figure pct00824
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 162를 백색 고체로서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 후에 회수하였다 (92 mg, 98%).
Figure pct00825
화합물 191
Figure pct00826
화합물 190의 절차에 따라, 3시간 후에, 화합물 191을 회백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서 회수하였다 (88 mg, 97%).
Figure pct00827
화합물 192
Figure pct00828
트리에틸아민 (10.0 mL, 76.6 mmol)을 무수 메탄올 5 mL 중 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (4.2 g, 38.3 mmol) 및 중간체 72 (1.1 g, 3.83 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하고, 그 후에 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 용매를 감압 하에 농축하고, 남아있는 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고 여과하였다. 상기 과정을 2회 반복하고, 여과물을 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 (S)-1-(6-메틸-2-(피페리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아제티딘-3-올을 연한 고체로서 단리하였다.
Figure pct00829
HATU (88 mg, 0.231 mmol)를 DMF 3 mL 중 5-아미노-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (47 mg, 0.204 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 상기 중간체 (55 mg, 0.203 mmol) 및 트리에틸아민 (0.060 mL, 0.433 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이어서 H2O 20 mL 및 염수 10 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 30 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 물:염수 60 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 192 (41 mg, 46%)를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00830
화합물 193
Figure pct00831
모르폴린 중간체 (모르폴린 중간체 65 합성의 제1 단계에서 제조됨) (1.0 g, 3.11 mmol)를 에탄올 15 mL 중에 용해시키고, 밀봉된 반응 튜브에 넣었다. 아제티딘 (2.1 mL, 31.1 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 20-50% 메탄올)에 의해 정제하여 (S)-4-(5-(아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 고체로서 수득하였다 (850 mg, 80%).
Figure pct00832
화합물 192의 절차에 따라, 상기 중간체 ((S)-4-(5-(아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린) (50 mg, 0.146 mmol)를 사용하여, 화합물 193을 회백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다 (41 mg, 42%).
Figure pct00833
화합물 194
Figure pct00834
모르폴린 중간체 (모르폴린 중간체 65 합성의 제1 단계에서 제조됨) (1.0 g, 3.11 mmol)를 에탄올 15 mL 중에 녹이고, 밀봉된 반응 튜브에 넣었다. 아제티딘 (2.1 mL, 31.1 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 20-50% 메탄올)에 의해 정제하여 (S)-4-(5-(아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 고체로서 수득하였다 (850 mg, 80%).
Figure pct00835
화합물 192의 절차에 따라, 상기 중간체 (46 mg, 0.134 mmol)를 사용하여, 화합물 194를 회백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서 회수하였다 (45 mg, 50%).
Figure pct00836
화합물 195
Figure pct00837
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 195를 황갈색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 잔류물을 물로 세척한 후에 회수하였다 (31 mg, 67%).
Figure pct00838
화합물 196
Figure pct00839
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 196를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (45 mg, 82%).
Figure pct00840
화합물 197
Figure pct00841
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 197를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (37.5 mg, 66%).
Figure pct00842
화합물 198
Figure pct00843
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 198를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (20.4 mg, 46%).
Figure pct00844
화합물 199
Figure pct00845
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 199를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (34 mg, 56%).
Figure pct00846
화합물 200
Figure pct00847
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 200을 황색 고체 필름인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (11 mg, 13%).
Figure pct00848
중간체 163
Figure pct00849
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 중간체 163을 백색 고체로서 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트) 후에 회수하였다 (79 mg, 89%).
Figure pct00850
화합물 201
Figure pct00851
화합물 190의 절차에 따라, 중간체 163 (78 mg, 0.118 mmol)으로 시작하여, 화합물 201을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 진공 하에 건조시킨 후에 회수하였다 (76 mg, 96%).
Figure pct00852
중간체 164
Figure pct00853
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 중간체 164를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)) 후에 회수하였다 (79 mg, 89%).
Figure pct00854
화합물 202
Figure pct00855
화합물 190의 절차에 따라, 중간체 164를 사용하여, 화합물 202를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 진공 하에 건조시킨 후에 회수하였다 (69 mg, 98%).
Figure pct00856
중간체 165
Figure pct00857
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 중간체 165를 백색 고체로서, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5-60% 에틸 아세테이트) 후에 회수하였다 (75 mg, 82%).
Figure pct00858
화합물 203
Figure pct00859
화합물 190의 절차에 따라, 중간체 165로부터 출발하여, 화합물 203을 회백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 진공 하에 건조시킨 후에 회수하였다 (72 mg, 97%).
Figure pct00860
화합물 204
Figure pct00861
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 204를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (51 mg, 96%).
Figure pct00862
화합물 205
Figure pct00863
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 205를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (61 mg, 72%).
Figure pct00864
화합물 206
Figure pct00865
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 206을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (80 mg, 89%).
Figure pct00866
화합물 207
Figure pct00867
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 207을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (37 mg, 85%).
Figure pct00868
화합물 208
Figure pct00869
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 208을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (49 mg, 84%).
Figure pct00870
화합물 209
Figure pct00871
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 209를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (36 mg, 63%).
Figure pct00872
화합물 210
Figure pct00873
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 210을 백색 고체로서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15-90% 에틸 아세테이트) 후에 회수하였다 (67 mg, 86%).
Figure pct00874
중간체 166
Figure pct00875
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 중간체 166을 백색 고체로서 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/헥산) 후에 회수하였다 (87 mg, 81%).
Figure pct00876
화합물 211
Figure pct00877
화합물 190의 절차에 따라, 중간체 166 (85 mg, 0.128 mmol)으로 시작하여, 화합물 211을 분홍색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 진공 하에 건조시킨 후에 회수하였다 (48 mg, 55%).
Figure pct00878
화합물 212
Figure pct00879
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 212를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (35 mg, 59%).
Figure pct00880
화합물 213
Figure pct00881
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73 (62 mg, 0.129 mmol)으로 시작하여, 화합물 213을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (45 mg, 54%).
Figure pct00882
중간체 167
Figure pct00883
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 중간체 167을 백색 고체로서, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10-90% 에틸 아세테이트) 후에 회수하였다 (84 mg, 93%).
Figure pct00884
화합물 214
Figure pct00885
화합물 190의 절차에 따라, 중간체 167 (80 mg, 0.127 mmol)로 시작하여, 화합물 214를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 진공 하에 건조시킨 후에 회수하였다 (80 mg, 98%).
Figure pct00886
화합물 215
Figure pct00887
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 215를 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (64 mg, 73%).
Figure pct00888
중간체 168
Figure pct00889
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 중간체 168을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (86 mg, 88%).
Figure pct00890
화합물 216
Figure pct00891
화합물 187의 절차에 따라, 중간체 168 (78 mg, 0.120 mmol)로 시작하여, 화합물 216을 백색 고체인 염산 염으로서 회수하였다 (68 mg, 97%).
Figure pct00892
화합물 217
Figure pct00893
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73 (61.2 mg, 0.131 mmol)으로 시작하여, 화합물 217을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (69 mg, 80%).
Figure pct00894
화합물 218
Figure pct00895
화합물 188의 절차에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 화합물 218을 백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (58 mg, 67%).
Figure pct00896
중간체 169
Figure pct00897
2- 아미노-5-클로로벤조산 (82 mg, 0.48 mmol), HATU (228mg, 0.6 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 중간체 130 (120 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 ml)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 169를 수득하였다 (수율 134mg, 81%).
Figure pct00898
중간체 170
Figure pct00899
중간체 169 (40mg, 0.072mmol)를 피리딘 (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 시클로프로판 카르복실산 클로라이드 (9.1mg, 0.087 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 170을 수득하였다 (수율 25mg, 64%).
Figure pct00900
화합물 219
Figure pct00901
중간체 170 (25mg, 0.04mmol)을 DCM (0.2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 인산 (7.9mg, 0.08 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 5분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 219를 수득하였다 (수율 6mg, 24%).
Figure pct00902
중간체 171
Figure pct00903
중간체 169 (40mg, 0.072mmol)를 피리딘 (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 메틸 클로로포르메이트 (328mg, 3.48 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 171을 수득하였다 (수율 31mg, 79%).
Figure pct00904
화합물 220
Figure pct00905
중간체 171 (30mg, 0.05mmol)을 DCM (0.2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 인산 (9.6mg, 0.1 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 5분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 220을 수득하였다 (수율 16mg, 53%).
Figure pct00906
중간체 172
Figure pct00907
2- 아미노-5-메틸벤조산 (316 mg, 2.09 mmol), HATU (992mg, 2.61 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 중간체 72 (500 mg, 1.74 mmol) 및 트리에틸아민 (0.7 ml)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 172를 수득하였다 (수율 320mg, 42%).
Figure pct00908
중간체 173
Figure pct00909
중간체 172 (320mg, 0.84mmol)를 피리딘 (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (78mg, 1.0 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 173을 수득하였다 (수율 305mg, 86%).
Figure pct00910
화합물 221
Figure pct00911
중간체 173 (35mg, 0.09mmol)을 MeOH (5 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 3-히드록시아제티딘 HCl 염 (100mg, 0.9 mmol) 및 트리에틸아민 (184mg, 1.82mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 221을 수득하였다 (수율 23mg, 65%).
Figure pct00912
중간체 174
Figure pct00913
중간체 173 (30mg, 0.06mmol)을 MeOH (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 3-boc-아미노아제티딘 (11mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (60 ul)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 중간체 174를 수득하였다 (수율 30mg, 75%).
Figure pct00914
화합물 222
Figure pct00915
중간체 174 (10mg, 0.018mmol)를 DCM (0.2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 인산 (3.6mg, 0.036 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 5분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 222를 수득하였다 (수율 3.5mg, 43%).
Figure pct00916
중간체 175
Figure pct00917
2- 아미노-5-클로로벤조산 (343 mg, 2.0 mmol), HATU (1.22g, 3.2 mmol)를 무수 DMF (5 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 중간체 72 (400 mg, 1.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.9 ml)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 175를 수득하였다 (수율 320mg, 42%).
Figure pct00918
중간체 176
Figure pct00919
중간체 175 (30mg, 0.07mmol)를 피리딘 (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (8.7mg, 0.11 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 176을 수득하였다 (수율 25mg, 76%).
Figure pct00920
화합물 223
Figure pct00921
표제 화합물을 화합물 222에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하되, 단 중간체 176으로부터 출발하고 (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트를 사용하였다.
Figure pct00922
화합물 224
Figure pct00923
중간체 176 (25mg, 0.06mmol)을 MeOH (5 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 3-히드록시아제티딘 HCl 염 (12mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (24mg, 0.24mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 224를 수득하였다 (수율 23mg, 85%).
Figure pct00924
중간체 177
Figure pct00925
2- 아미노-5-메틸벤조산 (84 mg, 0.56 mmol), HATU (266mg, 0.7 mmol)를 무수 DMF (5 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 중간체 72 (100 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 177을 수득하였다 (수율 42mg, 36%).
Figure pct00926
중간체 178
Figure pct00927
중간체 177 (42mg, 0.11mmol)을 아제티딘 (1 ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 중간체 178을 수득하였다 (수율 40mg, 91%).
Figure pct00928
화합물 225
Figure pct00929
중간체 178 (30mg, 0.07mmol)을 피리딘 (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (171mg, 1.5 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 225를 수득하였다 (수율 11mg, 32%).
Figure pct00930
화합물 226
Figure pct00931
중간체 58 (80mg, 0.21mmol)을 디옥산 (2 ml) 중에 용해시키고, 이어서 HCl (0.1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 5-클로로-2-메탄술폰아미도벤조산 (72mg, 0.29mmol), HATU (138 mg, 0.36 mmol)의 DMF (3 ml) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (0.1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (5 ml)로 켄칭하고, EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 유기 용매를 증발시키고, THF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 1-boc-피페라진 (18mg, 0.09 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 226을 수득하였다 (수율 32mg, 23%).
Figure pct00932
중간체 179
Figure pct00933
중간체 56 (30mg, 0.06mmol)을 THF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, (S)-3-(Boc-아미노)피롤리딘 (12mg, 0.06 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 콤비 플래쉬 칼럼으로 정제하여 중간체 179를 수득하였다 (수율 35mg, 90%).
Figure pct00934
화합물 227
Figure pct00935
중간체 179 (25mg, 0.04mmol)를 THF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 아제티딘 (0.5ml)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 용액에 HCl (0.5ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 NaHCO3 (5 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 유기 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 227을 수득하였다 (수율 17mg, 17%).
Figure pct00936
중간체 180
Figure pct00937
중간체 56 (30mg, 0.06mmol)을 THF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (12mg, 0.06 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아제티딘 (0.5 ml)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 콤비 플래쉬 칼럼으로 정제하여 중간체 180을 수득하였다 (수율 25mg, 62%).
Figure pct00938
화합물 228
Figure pct00939
표제 화합물 228을 화합물 224에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 66으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00940
화합물 229
Figure pct00941
표제 화합물 229를 중간체 180에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 56 및 중간체 147로부터 출발하여 제조하였다. 화합물 179의 제조에 기재된 바와 같이, 중간체 147을 먼저 BOC 탈보호하였다.
Figure pct00942
화합물 230
Figure pct00943
화합물 229 이성질체 혼합물 (35mg, 0.057mmol)을 THF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액에 트리페닐 포스핀 (22mg, 0.085mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 물 (1ml)을 첨가하고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 230을 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 18.0mg, 54%).
Figure pct00944
화합물 231
Figure pct00945
표제 화합물 231을 화합물 220에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 73 및 상업적으로 입수가능한 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트로부터 제조하였다.
Figure pct00946
화합물 232
Figure pct00947
표제 화합물 232를 화합물 231에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 73 및 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00948
화합물 233
Figure pct00949
중간체 180 (10mg, 0.015mmol)을 THF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액에 HCl (0.5ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 NaHCO3 (5 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 유기 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 233을 수득하였다 (수율 8.0mg, 94%).
Figure pct00950
중간체 181
Figure pct00951
Boc-아미노아세트산 (15 mg, 0.08 mmol), HATU (38mg, 0.1 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 화합물 45 (30 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 181을 수득하였다 (수율 16mg, 42%).
Figure pct00952
화합물 234
Figure pct00953
중간체 181 (10mg, 0.014mmol)을 THF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액에 HCl (0.5ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 (5 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 유기 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 234를 수득하였다 (수율 7.7mg, 90%).
Figure pct00954
화합물 235
Figure pct00955
중간체 73 (50mg, 0.1mmol)을 MeOH (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 (11mg, 0.11 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 235를 수득하였다 (수율 37mg, 64%).
Figure pct00956
화합물 236
Figure pct00957
HATU (81 mg, 0.213 mmol)를 무수 DMF 4.5 mL 중 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (42.3 mg, 0.184 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반 45분 후에, 중간체 81 (55 mg, 0.130 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.641 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 H2O 50 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 100 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 남겼다. 생성물을 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의해 정제하여 화합물 236 (67.2 mg, 81%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00958
화합물 237
Figure pct00959
HATU (85.8 mg, 0.226 mmol)를 무수 DMF 3.0 mL 중 2-(2-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산 (97.8 mg, 0.296 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 교반 2시간 후에, 중간체 31 (75 mg, 0.228 mmol)에 이어 즉시 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.798 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 이어서 정제용 HPLC (물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중 15-100% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유))에 의한 정제에 직접 첨가하여 화합물 237 (73 mg, 47%)을 회백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00960
화합물 238
Figure pct00961
화합물 237에 대한 절차에 따라, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(3-클로로페닐)아세트산 (56.6 mg, 0.198 mmol)으로 시작하여, 화합물 238을 황갈색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 회수하였다 (47 mg, 48%).
Figure pct00962
화합물 239
Figure pct00963
화합물 237에 대한 절차에 따라, (R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세트산 (35 mg, 0.195 mmol) 및 용매로서의 THF로 시작하여, 화합물 239를 백색 고체 트리플루오로아세트산 염인 부분입체이성질체의 혼합물로서, 동결건조 후에 회수하였다 (40 mg, 50%).
Figure pct00964
중간체 182
Figure pct00965
무수 메탄올 6.5 mL 중 (R)-2-아미노-2-페닐프로판산 (304 mg, 1.84 mmol) 및 진한 H2SO4 0.7 mL의 용액을 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 메탄올을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 40 mL 중에 녹이고, 분리 깔때기에 첨가하였다. 고체 탄산나트륨을 기체 발생이 그칠 때까지 (pH 9-10) 천천히 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3(aq) 100 mL 및 염수 100 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 182 (225 mg, 68%)를 오일성 잔류물로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00966
중간체 183
Figure pct00967
무수 CH2Cl2 4 mL 중 중간체 182 (225 mg, 1.25 mmol) 및 피리딘 (0.30 mL, 3.75 mmol)의 용액에 메탄 술포닐클로라이드 (0.15 mL, 1.91 mmol)를 천천히 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N HCl ( aq ) 30 mL로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 1N HCl ( aq ) 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 183 (312 mg, 97%)을 황록색 유성 잔류물로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00968
중간체 184
Figure pct00969
수산화리튬 1수화물 (507 mg, 12.1 mmol)을 1:1:1 THF:MeOH:H2O 15 mL 중 중간체 183 (310 mg, 1.2 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 1N HCl ( aq ) 40 mL로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 100 mL로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 184를 오일성 잔류물로서 수득하였다 (285 mg, 98%).
Figure pct00970
화합물 240
Figure pct00971
화합물 237에 대한 절차에 따라, 31의 DMF 용액 (0.1 M, 2 mL, 0.2 mmol)으로 시작하여, 화합물 240를 회백색 고체인 트리플루오로아세트산 염으로서, 동결건조 후에 수득하였다 (6.2 mg, 7%).
Figure pct00972
화합물 241
Figure pct00973
피리딘 (1.5 mL) 중 화합물 243 (37 mg, 0.10 mmol)을 메탄술포닐 클로라이드 (200 μL, 2.2 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 RP-HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 처리하여 화합물 241 (35 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00974
화합물 242
Figure pct00975
DMF (5 mL) 중 N-Boc-DL-페닐글리신 (49 mg, 0.20 mmol) 및 HATU (86 mg, 0.23 mmol)를 1시간 동안 교반하였다. 중간체 31 (38 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (52 μL, 0.38 mmol)을 첨가하고, 용액을 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 12 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 화합물 242 (57 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00976
화합물 243
Figure pct00977
화합물 242 (53 mg, 0.11 mmol)를 4 N HCl/디옥산 (3 mL)으로 처리하고, 18시간 동안 교반하여 화합물 243 (42 mg, >99%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00978
화합물 244
Figure pct00979
THF 중 화합물 92 (300 mg, 0.578 mmol)의 용액에 POCl3 (500 mg, 3.27 mmol) 및 TEA (410 mg, 4.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 트리에틸암모늄 비카르보네이트 완충제 (1M)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고, HPLC에 의해 정제하여 화합물 244 (370 mg, 약 1당량의 TFA 함유, 90%)를 수득하였다.
Figure pct00980
화합물 245
Figure pct00981
중간체 6 (50 mg, 0.156 mmol), HATU (76mg, 0.203 mmol), 2-아미노-3,6-디클로로벤조산 (39 mg, 0.187 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL)을 무수 DMF (1 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 후에, MP-카르보네이트 수지 (100 mg)를 상기 용액에 첨가하고, 반응 바이알을 밤새 진탕기에 두었다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고, 아세틸 클로라이드 (14.6 mg, 0.187mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 245를 수득하였다 (수율 34mg, 35%).
Figure pct00982
화합물 246
Figure pct00983
2-아미노-5-메틸-3-클로로벤조산 (20 mg, 0.069 mmol), HATU (53 mg, 0.087 mmol)를 무수 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 1시간 동안의 활성화 후에, 상기 용액에 중간체 82 (비스-HCl 염, 32 mg, 0.058 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 피리딘 (1 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 아세틸 클로라이드 (5.4 mg, 0.070 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 246을 수득하였다 (수율 18 mg, 51%).
Figure pct00984
화합물 247
Figure pct00985
표제 화합물 247을 화합물 67에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 56으로부터 제조하였다.
Figure pct00986
화합물 248
Figure pct00987
표제 화합물 248을 화합물 227에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 176으로부터 제조하였다.
Figure pct00988
화합물 249
Figure pct00989
표제 화합물 249를 화합물 220에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 171로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00990
중간체 185
Figure pct00991
화합물 182 (64 mg, 0.11 mmol)를 피리딘 (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 토실 클로라이드 (690 mg, 3.6 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 콤비 플래쉬 칼럼으로 정제하여 중간체 185를 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (수율 30mg, 37%).
Figure pct00992
중간체 186
Figure pct00993
중간체 185 (30 mg, 0.04 mmol)를 THF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, THF 중 1.0 M TBAF (0.25 ml)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고, 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 콤비 플래쉬 칼럼으로 정제하여 중간체 186을 수득하였다 (수율 5mg, 21%).
Figure pct00994
화합물 250
Figure pct00995
중간체 186 (5 mg, 0.009 mmol)을 THF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 트리페닐 포스핀 (3.4 mg, 0.013 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, H2O (1 ml)를 상기 용액에 첨가하고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 250를 수득하였다 (수율 1 mg, 21%).
Figure pct00996
(±)-시스 중간체 187
Figure pct00997
EtOH/H2O (1:1, 80 mL) 중 4-트리플루오로메틸피콜린산 (4.5 g, 23.5 mmol)을 PtO2 (2 g)로 처리하고, H2 (60 psi) 하에 두었다. 혼합물을 72시간 동안 진탕시키고, 이어서 셀라이트 상에서 여과하였다. 상기 셀라이트를 H2O (3 x 10 mL) 및 EtOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 농축하여 (±)-중간체 187 (4.6 g)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00998
(±)-시스 중간체 188
Figure pct00999
1,4-디옥산 (250 mL) 중 (±)-중간체 187 (4.6 g, 23.5 mmol)을 1 N NaOH (70 mL) 및 CbzCl (5.0 mL, 35.3 mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 18시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, EtOAc (100 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 용액을 1 N HCl로 산성화하고, 이어서 건조시켜 (MgSO4) (±)-중간체 188을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
(±)-시스 중간체 189
Figure pct01000
MeOH (100 mL) 중 (±)-중간체 188 (7.8 g, 23.5 mmol)을 SOCl2 (4.3 mL, 58.8 mmol)로 0℃에서 처리하고, 실온으로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 이어서 120 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 (±)-중간체 189 (6.1 g, 3 단계에 걸쳐 75%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01001
(±)-시스/(±)-트랜스 중간체 190
Figure pct01002
MeOH (100 mL) 중 (±)-중간체 189 (6.1 g, 17.6 mmol)를 NaOMe (400 μL)로 처리하고, 4일 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1 N HCl (2 x 50 mL) 및 포화 NaCl (50 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 이어서 120 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-50% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 중간체 190의 (±)-시스/(±)-트랜스 혼합물 (5.2 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(±)-중간체 191
Figure pct01003
THF (20 ml) 중 MeCN (2.4 mL, 45 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, NaHMDS (THF 중 1.0 M, 30 mL, 30 mmol)로 30분에 걸쳐 적하 처리하였다. 상기 용액을 -45℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (20 ml) 중 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 190 (5.2 g, 15 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 -45℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 THF (20 ml) 중 AcOH (5.1 mL, 90 mmol)로 처리하고 가온하였다. 상기 용액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NaCl (2 x 50 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 고체를 EtOH (50 mL) 중에 용해시키고, N2H4·HOAc (1.66 g, 18 mmol)로 처리하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 농축하고, 120 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 더 빨리 용리되는 (±)-이성질체 A (2.8 g, 51%)를 백색 고체로서 및 더 느리게 용리되는 (±)-이성질체 B (0.96 g, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다 ((±)-이성질체 A에 대한 데이터):
Figure pct01004
Figure pct01005
EtOH (70 mL) 중 상기 분리로부터의 (±)-이성질체 A (2.8 g, 7.6 mmol)를 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (3.3 mL, 23 mmol) 및 HOAc (4.4 mL, 76 mmol)로 처리하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 120 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 (±)-중간체 191 (2.7 g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01006
(±)-중간체 192
Figure pct01007
EtOH (10 mL) 중 (±)-중간체 191 (390 mg, 0.87 mmol)을 10% Pd/C (40 mg)로 처리하고, H2 분위기 하에 두었다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 농축하여 (±)-중간체 192를 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure pct01008
(±)-화합물 251
Figure pct01009
DMF (1.5 mL) 중 5-메틸-2-(메틸술폰아미도)벤조산 (90 mg, 0.37 mmol)을 HATU (165 mg, 0.43 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 DMF (1.5 mL) 및 N-메틸모르폴린 (125 μL, 0.87 mmol) 중 중간체 192 (91 mg, 0.29 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 정제용 RP-HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 처리하여 (±)-화합물 251 (14 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01010
중간체 193
Figure pct01011
헥사히드로피리다진 디히드로클로라이드 (15.9 mg, 0.10 mmol) 및 중탄산나트륨 (16.8 mg, 0.20 mmol)을 아세토니트릴 (0.50 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 중간체 56 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 193 (52 mg, 78%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct01012
화합물 252
Figure pct01013
MeOH (1.90 mL) 중 중간체 193 (52.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (88.0 mg, 0.94 mmol) 및 트리에틸아민 (262 μL, 1.88 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 25시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 252 (12.0 mg, 18%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct01014
중간체 194
Figure pct01015
(R)-2-(디플루오로메틸)피페라진 (합성을 위해 WO2004/112793 A1참조, 19.0 mg, 0.12 mmol) 및 중탄산나트륨 (20.0 mg, 0.24 mmol)을 아세토니트릴 (0.60 mL) 및 물 (0.60 mL) 중 중간체 56 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 17시간 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 중간체 194 (70.0 mg, 82%)를 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct01016
화합물 253
Figure pct01017
MeOH (0.60 mL) 중 중간체 194 (70 mg, 0.1 mmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (56.0 mg, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.20 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 253 (18.5 mg, 26%)을 백색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct01018
화합물 254
Figure pct01019
트리플루오로메탄술폰산 (4 mL)을 중간체 197 (340 mg, 0.67 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (5.65 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (330 μl, 2.37 mmol)에 이어 5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤조일 클로라이드 (303 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 6시간 동안 교반하고, 이 시점에서 반응 혼합물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 직접 정제하여 화합물 254 (171 mg, 49%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01020
화합물 255
Figure pct01021
HATU (19.0 mg, 50.0 μmol)를 아세토니트릴 (250 μL) 중 4-에틸피콜린산 (9.4 mg, 50 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 중간체 130 (20.0 mg, 50.0 μmol)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (10 μL, 75 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 트리플루오로아세트산 (250 μL)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 255 (22 mg, 81%)를 황갈색 고체인 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct01022
중간체 195
Figure pct01023
에틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-2-이노에이트 (문헌 [Koppisch, A. T.; Blagg, B. S. J.; Poulter, C. D. Org. Lett. 2000, 2, 215-217.], 500 mg, 2.19 mmol)를 에탄올 (9.10 mL) 중 중간체 4 (549 mg, 1.82 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (24 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 195 (520 mg, 62%)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01024
중간체 196
Figure pct01025
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (228 μL, 1.36 mmol)을 디클로로메탄 (5.65 mL) 중 중간체 195 (522 mg, 1.13 mmol) 및 2,6-루티딘 (262 μL, 2.26 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 10분 후에, 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 중간체 196 (680 mg, >100%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01026
중간체 197
Figure pct01027
테트라히드로푸란 (5.65 mL) 중 중간체 196 (680 mg, 1.36 mmol)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (528 mg, 5.65 mmol) 및 트리에틸아민 (1.57 mL, 11.3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 2.5시간 후에, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (24 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 중간체 197 (340 mg, 60%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01028
화합물 256
Figure pct01029
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (18 μL, 0.11 mmol)을 디클로로메탄 (0.54 mL) 중 화합물 254 (56 mg, 0.11 mmol) 및 2,6-루티딘 (25 μL, 0.22 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 30분 후에, 모르폴린 (94 μL, 1.10 mmol)을 첨가하고, 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 2.5시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 화합물 256 (17.5 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01030
화합물 257
Figure pct01031
중간체 6 (50 mg)을 DMF (2 ml) 중에 현탁시켰다. 2방울의 비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 첨가하고, 투명한 용액을 수득하였다. DMF (2 ml) 중 산 술폰아미드 (90 mg) 및 HATU (152 mg)의 용액을 첨가하고, pH를 Et3N을 사용하여 >9로 조정하였다. 이 용액을 2시간 동안 교반하고, 휘발물질을 제거하고, 정제용 HPLC (5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)에 의해 정제하여 화합물 257 (22 mg, 81%)을 무색 고체 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct01032
(±)-시스/(±)-트랜스 중간체 198
Figure pct01033
MeOH (40 mL) 중 출발 물질 (J&W 파마랩 엘엘씨(J&W PharmLab LLC), 9.0 g, 37 mmol)을 NaOMe (10 mL, 44 mmol)로 처리하고, 4일 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하여 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 198을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
(±)-시스/(±)-트랜스 중간체 199
Figure pct01034
MeOH (200 mL) 중 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 198 (9.0 g, 37 mmol)을 SOCl2 (6.7 mL, 92 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축하여 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 199를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다
(±)-시스/(±)-트랜스 중간체 200
Figure pct01035
디옥산 (50 mL) 중 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 199 (2.9 g, 18 mmol)를 1 N NaOH (55 mL, 55 mmol) 및 CbzCl (3.9 mL, 28 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 120 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 200 (3.6 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01036
(±)-시스/(±)-트랜스 중간체 201
Figure pct01037
MeOH (50 mL) 중 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 200 (3.6 g, 13 mmol)을 SOCl2 (2.4 mL, 33 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 120 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 201 (3.1 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01038
(±)-시스/(±)-트랜스 중간체 202
Figure pct01039
THF (13 mL) 중 MeCN (1.7 mL, 32 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, NaHMDS (THF 중 1.0 M, 22 mL, 22 mmol)로 30분에 걸쳐 적하 처리하였다. 상기 용액을 -45℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (12 mL) 중 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 201 (3.1 g, 11 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 -45℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 THF (20 ml) 중 AcOH (3.8 mL, 66 mmol)로 처리하고 가온하였다. 상기 용액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NaCl (2 x 50 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 고체를 EtOH (20 mL) 중에 용해시키고, N2H4·HOAc (1.2 g, 13 mmol)로 처리하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 농축하고, 120 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 202 (3.4 g, >99%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01040
(±)-시스/(±)-트랜스 중간체 203
Figure pct01041
EtOH (25 mL) 중 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 202 (3.4 g, 11 mmol)를 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (4.7 mL, 33 mmol) 및 HOAc (6.2 mL, 108 mmol)로 처리하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 120 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 (0-100% EtOAc-헥산 구배)에 처리하여 (±)-시스/(±)-트랜스 중간체 203 (1.5 g, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01042
화합물 258-412에 대한 일반적 절차
Figure pct01043
중간체 130 (20.0 mg, 0.05 mmol), 대표적인 카르복실산 (0.10 mmol) 및 HATU (21.0 mg, 0.06 mmol)를 2-mL 반응 바이알에 채웠다. 디메틸포름아미드 (250 μL) 및 트리에틸아민 (50.0 μL, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 반응 바이알을 젠백(Genevac)에 옮기고, 40℃에서 2시간 동안 가열하여 대부분의 용매를 제거하였다. 이어서, 1 N NaOH 용액 (500 μL)을 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 이것을 원심분리하고, 생성된 상청액을 배수시켰다. 반응 바이알에 남아있는 고체를 H2O (1 mL x 6)로 세척하고, 젠백 내 40℃에서 2시간 동안 건조시켰다. 트리플루오로아세트산 (100 μL) 및 디클로로메탄 (100 μL)을 조 생성물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 바이알을 젠백에 옮기고, 40℃에서 2시간 동안 가열하여 용매 및 대부분의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 생성된 조 생성물을 MeOH:EtOAc (1:4, 1 mL)로 희석하고, BCX 칼럼에 로딩하였다. 이어서, 이것을 MeOH:EtOAc (1:4, 3 x 3 mL)로 세척하여 모든 비염기성 부산물을 제거하였다. 생성물을 MeOH:EtOAc (1:3, 3 mL) 중 2N NH3으로 용리함으로써 수집하고, 감압 하에 농축하여 하기 표에 있는 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct01044
Figure pct01045
Figure pct01046
Figure pct01047
Figure pct01048
Figure pct01049
Figure pct01050
Figure pct01051
Figure pct01052
Figure pct01053
Figure pct01054
Figure pct01055
Figure pct01056
Figure pct01057
Figure pct01058
Figure pct01059
Figure pct01060
Figure pct01061
Figure pct01062
Figure pct01063
Figure pct01064
Figure pct01065
Figure pct01066
Figure pct01067
Figure pct01069
Figure pct01070
Figure pct01071
Figure pct01072
Figure pct01073
Figure pct01074
항바이러스 활성
본 발명의 또 다른 측면은 바이러스 감염의 억제가 필요한 것으로 추정되는 샘플 또는 대상체를 본 발명의 조성물로 처리하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 문맥 내에서, 바이러스를 함유하는 것으로 추정되는 샘플은 천연 또는 인공 물질, 예컨대 살아있는 유기체; 조직 또는 세포 배양물; 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 물질 샘플 (혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 객담, 타액, 조직 샘플 등); 실험실 샘플; 식품, 물 또는 공기 샘플; 생체산물 샘플, 예컨대 세포의 추출물, 특히 목적 당단백질을 합성하는 재조합 세포의 추출물 등을 포함한다. 전형적으로, 상기 샘플은 바이러스 감염을 유도하는 유기체, 빈번하게는 병원성 유기체, 예컨대 종양 바이러스를 함유하는 것으로 추정될 것이다. 샘플은 물 및 유기 용매/물 혼합물을 비롯한 임의의 배지 중에 함유될 수 있다. 샘플은 살아있는 유기체, 에컨대 인간, 및 인공 물질, 예컨대 세포 배양물을 포함한다.
원하는 경우에, 조성물의 적용 후에 본 발명의 화합물의 항-바이러스 활성은 이러한 활성을 검출하는 직접 및 간접 방법을 비롯한 임의의 방법에 의해 관찰될 수 있다. 이러한 활성을 측정하는 정량적, 정성적 및 반-정량적 방법이 모두 고려된다. 전형적으로, 상기 기재된 스크리닝 방법 중 하나가 적용되지만, 살아있는 유기체의 생리적 특성의 관찰과 같은 임의의 다른 방법이 또한 적용가능하다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 공지된 표준 스크리닝 프로토콜을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 항바이러스 활성은 하기 일반적 프로토콜을 이용하여 측정될 수 있다.
호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 항바이러스 활성 및 세포독성 검정
항-RSV 활성
RSV에 대한 항바이러스 활성은 Hep2 세포에서 시험관내 세포보호 검정을 이용하여 측정되었다. 본 검정에서, 바이러스 복제를 억제하는 화합물은 바이러스-유도된 세포 사멸에 대한 세포보호 효과를 나타내고, 이것은 세포 생존 시약을 사용하여 정량화되었다. 이용된 방법은 간행된 문헌 (문헌 [Chapman et al., Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51(9):3346-53])에 이전에 기재된 방법과 유사하였다.
Hep2 세포는 ATCC (버진 아일랜드주 마나사스)로부터 입수하였고, 10% 태아 소 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신에 의해 보충된 MEM 배지 중에 유지하였다. 세포를 일주일에 2회 계대배양하였고, 전면생장 미만 단계로 유지하였다. RSV 균주 A2의 상업용 원액 (어드밴스드 바이오테크놀로지스(Advanced Biotechnologies), 메릴랜드주 콜럼비아)을 화합물 시험 전에 적정하여, Hep2 세포에서 바람직한 세포변성 효과를 생성하는, 바이러스 원액의 적절한 희석을 결정하였다.
항바이러스 시험을 위해, Hep2 세포를 검정 24시간 전에 3,000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 별도의 96-웰 플레이트 상에, 시험하려는 화합물을 세포 배양 배지 중에 연속 희석하였다. 각각의 시험 화합물에 대해 3배 연속 희석 증분으로 8개의 농도를 준비하고, 100 uL/웰의 각 희석물을 시딩된 Hep2 세포가 있는 플레이트 상에 2벌로 옮겼다. 후속적으로, 적정에 의해 상기에서 결정된 바이러스 원액의 적절한 희석을 세포 배양 배지 중에 준비하고, 100 uL/웰을 세포 및 연속 희석된 화합물을 함유한 시험 플레이트에 첨가하였다. 각각의 플레이트는, 각각 0% 및 100% 바이러스 억제 대조군의 역할을 하는, 감염된 미처리 세포 웰 3개 및 미감염 세포 웰 3개를 포함하였다. RSV로 감염시킨 후에, 시험 플레이트를 조직 배양 인큐베이터에서 4일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, RSV-유도된 세포변성 효과는 셀타이터 글로(CellTiter Glo) 시약 (프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨)에 이어 발광 판독을 이용하여 측정하였다. 백분율 억제는 0% 및 100% 억제 대조군에 대해 각각의 시험 농도에 대해 계산하였고, 각각의 화합물에 대한 EC50 값은 RSV-유도된 세포변성 효과를 50% 억제하는 농도로서 비-선형 회귀에 의해 측정되었다. 리바비린 (시그마로부터 구입, 미주리주 세인트 루이스)을 항바이러스 활성에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다.
화합물을 또한 384웰 포맷을 이용하여 Hep2 세포에서 RSV에 대한 항바이러스 활성에 대해 시험하였다. 자동화를 통한 3배 증가분의 10-단계 연속 희석을 이용하여 화합물을 DMSO 중에 각각 4벌 인접 복제로 희석하였다. 희석 플레이트 당 8가지 화합물을 시험하였다. 이어서, 희석 화합물 0.4uL를 배지 (글루타민, 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 미디어테크 인크.(Mediatech Inc.) MEM) 20μL를 함유한 384-웰 플레이트 (눈크(Nunc) 142761 또는 164730 w/덮개 264616) 내로 바이오멕(Biomek)을 통해 스탬핑하였다. DMSO 및 적합한 양성 대조군 화합물, 예컨대 80 μM GS-329467 또는 10 μM 427346을 각각 100% 및 0% 세포 사멸 대조군으로 사용하였다.
Hep2 세포 (1.0 x 105개 세포/ml)를 샘플 플레이트의 개수를 초과하는 적어도 40 ml로 상기와 같이 배치로 제조하고 (플레이트 당 8 ml 세포 믹스), 판매처 공급된 (ABI) RSV 균주 A2로 감염시켜, 1:1000 (바이러스:세포 #) 또는 1:3000 (바이러스 부피:세포 부피)의 MOI에 도달하게 하였다. 바이러스의 첨가 직후에, RSV 감염된 Hep2 세포 현탁액을 유플로우(uFlow) 분배기를 이용하여 각각의 스탬핑된 384-웰 플레이트에 웰 당 20 μl로 첨가하여, 각각 2000개의 감염 세포를 갖는 최종 부피 40 μL/웰을 제공하였다. 이어서, 상기 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 상기 플레이트를 생물안전 작업대 후드에서 1.5시간 동안 실온으로 평형화시키고, 셀타이터 글로 생존 시약 (프로메가) 40μL를 유플로우를 통해 각 웰에 첨가하였다. 10 내지 20분 인큐베이션 후에, 플레이트를 엔비전(EnVision) 또는 빅터(Victor) 발광 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))를 이용하여 판독하였다. 이어서, 데이터를 RSV 세포 감염성, 및 8-플레이트 EC50-Hep2-384 또는 8-플레이트 EC50-Hep2-엔비전 프로토콜 하의 생물정보학 포털 상에 업로드하고 분석하였다.
검정에서 생성된 다중 점 데이터를 파이프라인 파일럿(Pipeline Pilot) (엑셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.), 버전 7.0)을 이용하여 분석하여, 4-파라미터 곡선에 대한 최소 제곱 적합도를 기반으로 용량 반응 곡선을 생성하였다. 이어서, 상기 곡선에 대해 생성된 식을 이용하여 주어진 농도에서 억제 %를 계산하였다. 이어서, 표에 보고된 억제 %를 각각 0% 및 100%에 대한 곡선 억제 % 값의 하부 및 상부의 표준화를 기준으로 조정하였다.
RSV-유도된 세포변성 효과에 대한 화학식 I-IX의 화합물의 대표 활성을 하기 표에 나타낸다 (여기서, A = 0.1 내지 100 nM의 EC50, B = 101 내지 1000 nM의 EC50, 및 C = 1001 내지 10,000 nM의 EC50).
Figure pct01075
Figure pct01076
Figure pct01077
Figure pct01078
Figure pct01079
Figure pct01080
Figure pct01081
Figure pct01082
Figure pct01083
Figure pct01084
세포독성
시험 화합물의 세포독성은 다른 세포 유형의 경우에서 이전에 기술된 바와 유사한 방식 (문헌 [Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008,52(2):655-65.])으로 세포 생존 시약을 사용하는 항바이러스 활성과 병행하여 미감염 Hep2 세포에서 측정하였다. 세포를 RSV로 감염시키지 않은 것을 제외하고는 항바이러스 활성의 측정과 동일한 프로토콜을 화합물 세포독성의 측정에 이용하였다. 그 대신, 바이러스가 없는 새로운 세포 배양 배지 (100 uL/웰)를 세포 및 미리 희석된 화합물을 갖는 시험 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 세포를 4일 동안 인큐베이션한 다음, 셀타이터 글로 시약 및 발광 판독을 이용하여 세포 생존율을 시험하였다. 미처리 세포, 및 50 ug/ml 퓨로마이신 (시그마, 미주리주 세인트 루이스)으로 처리된 세포를 각각 100% 및 0% 세포 생존율 대조군으로서 사용하였다. 세포 생존율의 퍼센트는 0% 및 100% 대조군에 대해 각각의 시험 화합물에 대해 계산하였고, CC50 값은 세포 생존율을 50% 감소시키는 화합물 농도로서 비-선형 회귀에 의해 측정하였다.
384웰 포맷을 이용하여 Hep2 세포에서 화합물 세포독성을 시험하기 위해, 자동화를 통한 3배 증가분의 10-단계 연속 희석을 이용하여 화합물을 각각 4벌 인접 복제로 DMSO 중에 희석하였다. 희석 플레이트 당 8가지 화합물을 시험하였다. 이어서, 희석된 화합물 0.4uL를 배지 (글루타민, 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 미디어테크 인크. MEM) 20μL를 함유한 384-웰 플레이트 (눈크 142761 또는 164730 w/덮개 264616) 내로 바이오멕을 통해 스탬핑하였다. 퓨로마이신 50 μg/mL 및 DMSO를 각각 100% 및 0% 세포독성 대조군으로 사용하였다.
Hep2 세포 (1.0 x 105개 세포/ml)를 각각의 스탬핑된 플레이트에 20 ul/웰로 첨가하여 총 2000개 세포/웰 및 최종 부피 40 μL/웰을 제공하였다. 통상적으로, 세포는 샘플 플레이트의 개수를 초과하는 1.0 x 105개 세포/ml로 미리 희석된 배치였고, 유플로우 분배기를 이용하여 각각의 검정 플레이트 내에 20 ul/웰로 첨가하였다. 이어서, 상기 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 4일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 상기 플레이트를 생물안전 작업대 후드에서 1.5시간 동안 실온으로 평형화시키고, 셀타이터 글로 생존 시약 (프로메가) 40μL를 유플로우를 통해 각 웰에 첨가하였다. 10 내지 20분 인큐베이션 후에, 플레이트를 엔비전 또는 빅터 발광 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머)를 이용하여 판독하였다. 이어서, 데이터를 8-플레이트 CC50-Hep2 또는 8-플레이트 CC50-Hep2 엔비전 프로토콜을 이용하는 세포독성 검정 하의 생물정보학 포털 (파이프라인 파일럿) 상에 업로드하고 분석하였다.
상기 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함된 것과 마찬가지로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 한 여러 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
    <화학식 I>
    Figure pct01085

    <화학식 II>
    Figure pct01086

    상기 식에서,
    A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S-, -S(O)p-, NH 또는 NRa로 임의로 대체될 수 있고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 p는 1 또는 2이고;
    Ar은 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
    X는 -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)-이거나, 또는 X는 부재하고;
    Y는 N 또는 CR7이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
    동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6은 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있고;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C1-C8)알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
    R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이고;
    여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R3이 H인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 하기 화학식 VIII의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
    <화학식 VII>
    Figure pct01087

    <화학식 VIII>
    Figure pct01088
  5. 제4항에 있어서, 화학식 VII의 화합물인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐 또는 (C1-C8)알킬인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3 또는 4인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4가 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CF3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)- 또는 구조
    Figure pct01089
    인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -(CH2)3-인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CR13(NR11C(O)OR11)-, -CR13(NR11R12)-, -CR13(NR11S(O)pRa)-이거나, 또는 X가 부재하는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X가 부재하는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, OR11, NR11R12, CN, (C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C3-C7)시클로알킬이고, 여기서 R1의 임의의 (C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C3-C7)시클로알킬이 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 C2-C20 헤테로시클릴이고, 여기서 R1의 임의의 C2-C20 헤테로시클릴이 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01090

    Figure pct01091

    로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는
    Figure pct01092
    인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C6-C20 아릴 기가 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, CN, NR11S(O)pRa, -C(=O)NR11R12, -NR11SOpNR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R6의 임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 및 (C3-C7)시클로알킬이 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 NR11S(O)pRa, NR11C(O)OR11, NR11C(O)R11, (C1-C8)알킬 및 할로겐으로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이
    Figure pct01093

    Figure pct01094

    Figure pct01095

    Figure pct01096

    Figure pct01097

    Figure pct01098

    Figure pct01099

    Figure pct01100

    Figure pct01101

    Figure pct01102

    Figure pct01103

    Figure pct01104

    인 화합물.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이
    Figure pct01105

    인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H, NR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C3-C7)시클로알킬이고, 여기서 R8의 임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알키닐, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C3-C7)시클로알킬이 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 C2-C20 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴이 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 피롤리디닐 또는 아제티디닐이고, 여기서 상기 피롤리디닐 또는 아제티디닐이 1개 이상의 히드록시, NH2, CN 또는 -OP(O)(OH)2로 임의로 치환된 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8이
    Figure pct01106

    Figure pct01107

    Figure pct01108

    Figure pct01109


    인 화합물.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8이
    Figure pct01110

    인 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    Figure pct01111

    Figure pct01112

    Figure pct01113

    Figure pct01114

    Figure pct01115

    Figure pct01116

    Figure pct01117

    Figure pct01118

    Figure pct01119

    Figure pct01120

    Figure pct01121

    Figure pct01122

    Figure pct01123

    Figure pct01124

    Figure pct01125

    Figure pct01126

    Figure pct01127

    Figure pct01128

    Figure pct01129

    Figure pct01130

    Figure pct01131

    Figure pct01132

    Figure pct01133

    Figure pct01134

    Figure pct01135

    Figure pct01136

    Figure pct01137

    Figure pct01138

    Figure pct01139

    Figure pct01140

    Figure pct01141

    Figure pct01142

    Figure pct01143

    Figure pct01144

    Figure pct01145

    Figure pct01146

    Figure pct01147

    Figure pct01148

    Figure pct01149

    Figure pct01150

    Figure pct01151

    Figure pct01152

    Figure pct01153

    Figure pct01154

    Figure pct01155

    Figure pct01156

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르.
  30. 제1항에 있어서,
    Figure pct01157

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르.
  31. 제1항에 있어서, 실시예 258 내지 412 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
  32. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 IX>
    Figure pct01158

    상기 식에서,
    A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S-, S(O)p-, NH 또는 NRa로 임의로 대체될 수 있고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 p는 1 또는 2이고;
    Ar은 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
    X는 -(CR13R14)-, -N(CH2R14)-이거나, 또는 X는 부재하고;
    Y는 N 또는 CR7이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
    동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6은 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있고;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C1-C8)알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
    R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이고;
    여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
  33. 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0 또는 ALX-0171 또는 그의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  35. 치료 유효량의 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 뉴모비리나에(Pneumovirinae ) 바이러스 감염의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하는 방법.
    <화학식 IX>
    Figure pct01159

    상기 식에서,
    A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S-, S(O)p-, NH 또는 NRa로 임의로 대체될 수 있고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 p는 1 또는 2이고;
    Ar은 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
    X는 -(CR13R14)-, -N(CH2R14)-이거나, 또는 X는 부재하고;
    Y는 N 또는 CR7이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
    동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6은 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있고;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C1-C8)알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
    R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이고;
    여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
  36. 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 조성물을 뉴모비리나에 바이러스 감염의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 뉴모비리나에 바이러스 감염이 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 유발되는 것인 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0 및 ALX-0171 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제 또는 그의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  39. 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치유적 또는 예방적 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 그의 조성물.
    <화학식 IX>
    Figure pct01160

    상기 식에서,
    A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S-, S(O)p-, NH 또는 NRa로 임의로 대체될 수 있고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 p는 1 또는 2이고;
    Ar은 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
    X는 -(CR13R14)-, -N(CH2R14)-이거나, 또는 X는 부재하고;
    Y는 N 또는 CR7이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
    동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6은 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있고;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C1-C8)알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
    R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이고;
    여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
  40. 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치유적 또는 예방적 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 그의 조성물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSV0 및 ALX-0171 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제 또는 그의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 화합물.
  42. 의학 요법에 사용하기 위한 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 그의 조성물.
    <화학식 IX>
    Figure pct01161

    상기 식에서,
    A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S-, S(O)p-, NH 또는 NRa로 임의로 대체될 수 있고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 p는 1 또는 2이고;
    Ar은 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
    X는 -(CR13R14)-, -N(CH2R14)-이거나, 또는 X는 부재하고;
    Y는 N 또는 CR7이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
    동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6은 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있고;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C1-C8)알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
    R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이고;
    여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
  43. 의학 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 그의 조성물.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSV0 및 ALX-0171 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제 또는 그의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 화합물.
  45. 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
    <화학식 IX>
    Figure pct01162

    상기 식에서,
    A는 -(C(R4)2)n-이고, 여기서 상기 -(C(R4)2)n- 중 임의의 1개의 C(R4)2는 -O-, -S-, S(O)p-, NH 또는 NRa로 임의로 대체될 수 있고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 p는 1 또는 2이고;
    Ar은 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 C6-C20 아릴 기이고, 여기서 상기 C2-C20 헤테로시클릴 기 또는 상기 C6-C20 아릴 기는 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
    X는 -(CR13R14)-, -N(CH2R14)-이거나, 또는 X는 부재하고;
    Y는 N 또는 CR7이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 H, 옥소, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 이들이 부착되어 있는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 형성할 수 있거나 또는 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 4개의 R4는 함께 취해지는 경우에 임의로 치환된 C6 아릴 고리를 형성할 수 있고;
    동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4는 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R6은 함께 취해지는 경우에 (C3-C7)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 고리의 1개의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- 또는 -NRa-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R3과 함께 취해지는 경우에 결합 또는 -(C(R5)2)m- 기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 형성할 수 있고;
    상기 Ar의, 필수 카르보닐 기에 인접한 임의의 R6은 R2와 함께 취해지는 경우에 결합을 형성할 수 있고;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이고, 여기서 Ra의 임의의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴로 임의로 치환되고, Ra의 임의의 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 1개 이상의 OH, NH2, CO2H, C2-C20 헤테로시클릴 또는 (C1-C8)알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C8)카르보시클릴알킬, -C(=O)Ra, -S(O)pRa 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
    R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R14는 H, (C1-C8)알킬, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) 또는 NR11SOpNR11R12이고;
    여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로시클릴, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬은 독립적으로 1개 이상의 옥소, 할로겐, 히드록시, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 또는 Ra로 임의로 치환된다.
  46. 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSV0 및 ALX-0171 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제 또는 그의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 용도.
KR1020137001645A 2010-06-24 2011-06-23 항바이러스제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 KR101970837B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35812210P 2010-06-24 2010-06-24
US61/358,122 2010-06-24
PCT/US2011/041688 WO2011163518A1 (en) 2010-06-24 2011-06-23 Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140032333A true KR20140032333A (ko) 2014-03-14
KR101970837B1 KR101970837B1 (ko) 2019-04-19

Family

ID=44509853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137001645A KR101970837B1 (ko) 2010-06-24 2011-06-23 항바이러스제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘

Country Status (38)

Country Link
US (7) US8486938B2 (ko)
EP (2) EP2585467B1 (ko)
JP (4) JP5878171B2 (ko)
KR (1) KR101970837B1 (ko)
CN (2) CN102958933B (ko)
AP (1) AP3417A (ko)
AR (1) AR082275A1 (ko)
AU (1) AU2011270798B2 (ko)
BR (1) BR112012033117A2 (ko)
CA (1) CA2800834C (ko)
CL (1) CL2012003632A1 (ko)
CO (1) CO6640297A2 (ko)
CR (1) CR20130023A (ko)
CY (1) CY1118239T1 (ko)
DK (1) DK2585467T3 (ko)
EA (2) EA201591390A1 (ko)
EC (2) ECSP13012400A (ko)
ES (2) ES2700542T3 (ko)
HK (3) HK1223934A1 (ko)
HR (1) HRP20160431T1 (ko)
HU (1) HUE029174T2 (ko)
IL (2) IL223253B (ko)
MA (1) MA34392B1 (ko)
ME (1) ME02397B (ko)
MX (1) MX2012015292A (ko)
NZ (1) NZ604345A (ko)
PE (1) PE20130395A1 (ko)
PL (1) PL2585467T3 (ko)
PT (1) PT3012258T (ko)
RS (1) RS54761B1 (ko)
SG (2) SG10201505022WA (ko)
SI (1) SI2585467T1 (ko)
SM (1) SMT201600155B (ko)
TW (3) TWI626050B (ko)
UA (1) UA112292C2 (ko)
UY (1) UY33467A (ko)
WO (1) WO2011163518A1 (ko)
ZA (1) ZA201209549B (ko)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2540867T3 (es) * 2010-02-26 2015-07-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de PDE10
BR112012033117A2 (pt) 2010-06-24 2016-11-22 Gilead Sciences Inc pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
MY165585A (en) 2010-06-24 2018-04-05 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
MX355782B (es) 2010-11-03 2018-04-30 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y procesos relacionados a las mismas.
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP5531066B2 (ja) * 2011-08-24 2014-06-25 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロピリミジン化合物及びｐｄｅ１０阻害剤としてのその使用
MX355431B (es) 2011-10-26 2018-04-18 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y procesos relacionados con dichas composiciones.
PT2794611T (pt) * 2011-12-22 2017-12-06 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
HUE045727T2 (hu) * 2012-04-17 2021-12-28 Gilead Sciences Inc Vegyületek és eljárások vírusellenes kezeléshez
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
BR112014026746A2 (pt) 2012-04-27 2017-06-27 Dow Agrosciences Llc composições pesticidas e processos relacionados com as mesmas
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
AU2013344716B2 (en) 2012-11-16 2018-03-01 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
LT3418281T (lt) 2012-12-07 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinai, naudotini kaip atr kinazės inhibitoriai, skirti vėžinių ligų gydymui
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
WO2014143242A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014175370A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 塩野義製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN105636936B (zh) 2013-08-21 2022-04-05 詹森生物制药有限公司 抗病毒化合物
EP3057431A4 (en) 2013-10-17 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004942A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CN105636444B (zh) 2013-10-17 2018-04-27 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CA2925953C (en) 2013-10-17 2021-11-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
KR20160074542A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
KR20160074633A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
MX2016005326A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
CN105828611A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
CA2926444A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
AR098101A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y métodos relacionados
RU2656889C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-07 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и соответствующие способы
NZ719749A (en) 2013-10-22 2017-10-27 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
AU2014340407B2 (en) 2013-10-22 2017-05-04 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015061149A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098092A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y los métodos relacionados
KR102286233B1 (ko) 2013-10-22 2021-08-06 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
RU2016119576A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
MX2016005305A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
WO2015061145A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074635A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
US9801376B2 (en) 2013-10-22 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
EP3071036A4 (en) 2013-10-22 2017-08-23 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
RS60013B1 (sr) 2014-06-05 2020-04-30 Vertex Pharma Radioaktivno obeleženi derivati jedinjenja 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoropiridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida, korisnog kao inhibitora atr kinaze, dobijanje pomenutog jedinjenja i njegovi različiti čvrsti oblici
GB201410817D0 (en) * 2014-06-17 2014-07-30 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven K U Leuven R & D Therapeutic agents
CA2950780C (en) 2014-06-17 2023-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
MA40403A (fr) * 2014-07-22 2017-05-31 Alios Biopharma Inc Méthodes de traitement de paramyxovirus
CA2954631A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
US9029556B1 (en) 2014-07-31 2015-05-12 Dow Argosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
SG11201700851WA (en) * 2014-08-05 2017-03-30 Alios Biopharma Inc Combination therapy for treating a paramyxovirus
WO2016028328A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
KR20170058388A (ko) 2014-09-12 2017-05-26 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
EA030636B1 (ru) * 2014-12-08 2018-09-28 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Замещенные пиперидином трициклические производные пиразоло[1,5-a]пиримидина с ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (rsv)
US9981976B2 (en) * 2014-12-08 2018-05-29 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidine substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV)
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
ES2931460T3 (es) * 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
JP2018076234A (ja) * 2015-03-16 2018-05-17 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
JO3637B1 (ar) * 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2018045071A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN110139853B (zh) 2016-12-29 2023-06-16 美国陶氏益农公司 用于制备杀有害生物化合物的方法
WO2019067864A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
EA202091835A1 (ru) 2018-01-31 2020-10-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Замещенные циклоалкилом пиразолопиримидины, обладающие активностью против rsv
ES2957316T3 (es) * 2018-04-23 2024-01-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos heteroaromáticos que tienen actividad contra VSR
JP7520816B2 (ja) 2018-09-06 2024-07-23 シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド ウイルス感染症の治療のための組成物及び方法
CN112996790B (zh) 2018-10-30 2023-11-03 克洛诺斯生物公司 用于调节cdk9活性的化合物、组合物和方法
EP3903788A4 (en) * 2018-12-27 2022-09-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRAZOLO[1,5-A] PYRIMIDINE MACROCYCLIC COMPOUND
EP4028392A1 (en) * 2019-09-09 2022-07-20 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of respiratory syncytial virus
CN116425754A (zh) * 2021-12-30 2023-07-14 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 芳杂双环化合物及其抗病毒用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003095455A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Smithkline Beecham Corporation Substituted pyrazolopyrimidines

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
FR2224175B1 (ko) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
DE69233690T2 (de) 1991-07-02 2008-01-24 Nektar Therapeutics, San Carlos Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US5543413A (en) * 1994-02-25 1996-08-06 Regents Of The University Of Michigan Heterocyclic thioamides and related analogs as antiviral agents with a unique mode of action
US6342501B1 (en) * 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
WO1996000730A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
EA200000840A1 (ru) * 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
TWI225488B (en) 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
CA2478715A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
CA2487211C (en) 2002-06-04 2010-09-14 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo(1,5a) pyrimidine compounds as antiviral agents
DE10247271A1 (de) 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
WO2005061513A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
WO2008070447A2 (en) 2006-11-21 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds
JP2011506484A (ja) 2007-12-13 2011-03-03 アルニラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒｓｖ感染の予防または治療のための方法および組成物
WO2009079011A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
AU2009218515A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Novartis Ag Heterocyclic compounds as inhibitors of CXCR2
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20110275673A1 (en) 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
EP2182081B1 (de) 2008-10-29 2014-01-22 Neue Materialien Bayreuth GmbH Verfahren zur thermischen Behandlung eines beschichteten Stahlblechkörpers
PT2373172E (pt) 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
CA2746943A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2010099527A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2010101246A1 (ja) 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
DK2455376T3 (en) 2009-06-11 2015-03-02 Abbvie Bahamas Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV)
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8623899B2 (en) 2009-08-07 2014-01-07 Janssen Research & Development Ireland Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis C virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
BR112012033117A2 (pt) * 2010-06-24 2016-11-22 Gilead Sciences Inc pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
US20120027752A1 (en) 2010-07-22 2012-02-02 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
PT2794611T (pt) 2011-12-22 2017-12-06 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
HUE045727T2 (hu) 2012-04-17 2021-12-28 Gilead Sciences Inc Vegyületek és eljárások vírusellenes kezeléshez

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003095455A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Smithkline Beecham Corporation Substituted pyrazolopyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
HK1221715A1 (zh) 2017-06-09
JP2013534524A (ja) 2013-09-05
HUE029174T2 (hu) 2017-02-28
US8809330B2 (en) 2014-08-19
ZA201209549B (en) 2015-07-29
AU2011270798B2 (en) 2015-03-19
TWI476201B (zh) 2015-03-11
HK1223934A1 (zh) 2017-08-11
WO2011163518A1 (en) 2011-12-29
ES2700542T3 (es) 2019-02-18
CY1118239T1 (el) 2017-06-28
HRP20160431T1 (hr) 2016-05-20
IL257410A (en) 2018-04-30
TW201639576A (zh) 2016-11-16
KR101970837B1 (ko) 2019-04-19
ES2571334T3 (es) 2016-05-24
SMT201600155B (it) 2016-07-01
MX2012015292A (es) 2013-05-30
IL223253B (en) 2018-02-28
JP2020059750A (ja) 2020-04-16
JP6684552B2 (ja) 2020-04-22
UY33467A (es) 2012-01-31
EA201591390A1 (ru) 2016-06-30
TW201213332A (en) 2012-04-01
DK2585467T3 (en) 2016-06-13
CA2800834A1 (en) 2011-12-29
CO6640297A2 (es) 2013-03-22
EA201291172A1 (ru) 2013-05-30
EP2585467A1 (en) 2013-05-01
TWI537272B (zh) 2016-06-11
AP2013006686A0 (en) 2013-01-31
US20170190708A1 (en) 2017-07-06
AR082275A1 (es) 2012-11-28
NZ604345A (en) 2015-02-27
US20180298011A1 (en) 2018-10-18
EP2585467B1 (en) 2016-03-02
JP5878171B2 (ja) 2016-03-08
TW201529578A (zh) 2015-08-01
HK1184157A1 (zh) 2014-01-17
US20140072554A1 (en) 2014-03-13
CA2800834C (en) 2018-10-23
US9238039B2 (en) 2016-01-19
CL2012003632A1 (es) 2013-11-04
PT3012258T (pt) 2018-12-14
ME02397B (me) 2016-09-20
CN105481866A (zh) 2016-04-13
US20120003215A1 (en) 2012-01-05
BR112012033117A2 (pt) 2016-11-22
CR20130023A (es) 2013-03-25
TWI626050B (zh) 2018-06-11
MA34392B1 (fr) 2013-07-03
EA023223B1 (ru) 2016-05-31
AU2011270798A1 (en) 2013-01-24
JP2017019850A (ja) 2017-01-26
US20170362244A1 (en) 2017-12-21
PE20130395A1 (es) 2013-04-10
ECSP13012400A (es) 2013-03-28
EP3012258A1 (en) 2016-04-27
PL2585467T3 (pl) 2016-09-30
SI2585467T1 (sl) 2016-04-29
SG186291A1 (en) 2013-02-28
RS54761B1 (sr) 2016-10-31
AP3417A (en) 2015-09-30
US20140154240A1 (en) 2014-06-05
US8486938B2 (en) 2013-07-16
EP3012258B1 (en) 2018-09-19
SG10201505022WA (en) 2015-07-30
IL223253A0 (en) 2013-02-03
US20160130275A1 (en) 2016-05-12
UA112292C2 (uk) 2016-08-25
CN102958933A (zh) 2013-03-06
CN102958933B (zh) 2016-02-03
US9957275B2 (en) 2018-05-01
ECSP17084267A (es) 2018-01-31
JP2015218176A (ja) 2015-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101970837B1 (ko) 항바이러스제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘
JP6291103B2 (ja) 抗ウイルス処置のための化合物および方法
US20160235748A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
AU2015200638B2 (en) Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
AU2016247174A1 (en) Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
OA16278A (en) Pyrazolo [1,5-A] pyrimidines as antiviral agents.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant