JP2017019850A - 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン - Google Patents

抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン Download PDF

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Abstract

【課題】ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するための方法及び用いる化合物の提供。【解決手段】式Ｉ或いは式ＩＩで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。前記化合物はヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のために特に有用である。【選択図】なし

Description

（関連出願への相互参照）
本特許出願は、２０１０年６月２４日に出願された米国特許出願第６１／３５８１２２
号の優先権の利益を主張する。
（発明の分野）
本発明は全般的に、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するための方法およ
び化合物、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置するための方法およびヌクレオシド
に関する。
（発明の背景）
ニューモウイルス亜科のウイルスは、多くの流行性のヒトおよび動物疾患に関与するネ
ガティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ウイルスのニューモウイルス亜科サブファ
ミリーは、パラミクソウイルス科ファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（
ＨＲＳＶ）が含まれる。殆ど全ての小児は、２才の誕生日までにＨＲＳＶに感染している
。ＨＲＳＶは、幼児および小児において下気道感染症の主な原因であり、感染したものの
０．５％から２％は入院を必要とする。慢性の心臓疾患、肺疾患を有する高齢者および成
人、または免疫抑制されている人はまた、重症のＨＲＳＶ疾患を発症する高い危険性を有
する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。ＨＲ
ＳＶ感染症を予防するワクチンは現在使用可能でない。モノクローナル抗体であるパリビ
ズマブは免疫学的予防に使用可能であるが、その使用は、危険性が高い幼児、例えば、未
熟児、または先天性の心臓疾患もしくは肺疾患を有する人に制限されており、一般使用の
ための費用は法外に高いことが多い。さらに、ヌクレオシド類似体であるリバビリンは、
ＨＲＳＶ感染症を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されてきているが、有効性は限
定される。したがって、抗ニューモウイルス亜科の処置が必要とされている。
特定のラセミ体であるフェニル（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル
）ピペリジン−１−イル）メタノン化合物は、Ａｓｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（
１０１Ｎ．Ｃｈｅｓｔｎｅｔ Ｓｔ．、Ｗｉｎｓｔｏｎ−Ｓａｌｅｍ、ＮＣ２７１０１）
によって販売されているが、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するためのこ
れらの化合物の有用性は開示されてこなかった。
（発明の要旨）
ニューモウイルス亜科のウイルスファミリーによってもたらされる感染症の処置のため
の方法および化合物を提供する。
一態様において、本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて
置換されており、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在
せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的（ｏｂｌｉｇａｔｅ）カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一
緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１ま
たは２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ
、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数
（例えば、１、２、３、４、または５個）のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のオキソ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｏ
Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（
Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲ
ａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ
ＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２
、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されてい
る］。
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に
許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の
処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提
供する。
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に
許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互
変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与すること
によって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニュー
モウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしく式ＩＩの化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくはエステルを投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処
置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供
する。
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に
許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互
変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与すること
によって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器
合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、治療有
効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物
においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量
の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投
与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物にお
いてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、
ａ）式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを
含む第１の医薬組成物と、
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治
療剤を含む第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染
症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法
を提供する。
別の実施形態において、
ａ）式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを
含む第１の医薬組成物と、
ｂ）感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む
第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染
症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法
を提供する。
別の実施形態において、ニューモウイルス亜科のウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルス
によってもたらされるウイルス感染を処置するための、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩および／もしくはエステルの使用を提供する。
別の態様において、本発明はまた、本発明の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を調製するのに
有用な本明細書において開示されているプロセスおよび新規中間体を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、



またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在
せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目２）
式Ｉの化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｒ３が、Ｈである、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
式ＶＩＩの化合物もしくは式ＶＩＩＩの化合物である項目１に記載の化合物



またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
（項目５）
式ＶＩＩの化合物である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、Ｈである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、項目１から６のいずれか
一項に記載の化合物。
（項目８）
ｎが、３または４である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
各Ｒ４が、独立に、Ｈまたは必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであ
るか、あるいは隣接する炭素原子上の４つのＲ４が、一緒になったときに、必要に応じて
置換されているＣ６アリール環を形成し得る、項目１から８のいずれか一項に記載の化合
物。
（項目１０）
Ａが、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−または構造



である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ａが、−（ＣＨ２）３−である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘが、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１）−、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｒ１２）−
、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ）−であるか、またはＸが存在しない、項目１か
ら１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘが、存在しない、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２
０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシク
リルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、
ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、
＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ
）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ
Ｈ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換され
ている、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、ＨまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、
Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲ
ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ
ＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−
ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、項目１から１３のいず
れか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が、







から選択される、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、Ｈまたは、


である、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ａｒが、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基が、１〜５個の
Ｒ６で必要に応じて置換されている、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ａｒが、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているフェニルである、項目１から１
７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
各Ｒ６が、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１１、ＣＮ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ
ｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ
６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
から独立に選択され、Ｒ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル
キルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ
ａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲ
ａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ
、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（
Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、項目１から１９のいずれか一
項に記載の化合物。
（項目２１）
各Ｒ６が、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される、項目１から１９の
いずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ａｒが、


















である、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ａｒが、



である、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ８が、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、Ｒ８の任意の（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ
）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）
ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２
、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝
ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（
Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて
置換されている、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ８が、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルが、１つま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲ
ａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
またはＲａで必要に応じて置換されている、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合
物。
（項目２６）
Ｒ８が、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルが
、１つまたは複数のヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で必要に応
じて置換されている、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ８が、










である、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ８が、




である、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）

















































ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、項目１に
記載の化合物。
（項目３０）



ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、項目１に
記載の化合物。
（項目３１）
実施例２５８〜４１２のいずれか１つに記載の化合物である項目１に記載の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
（項目３２）
式ＩＸの化合物、



またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む
医薬組成物
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目３３）
治療有効量の項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目３４）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０またはＡＬＸ
−０１７１、これらの混合物から選択される少なくとも１種の他の治療剤をさらに含む、
項目３２または項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
哺乳動物に治療有効量の式ＩＸの化合物、



またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイ
ルス亜科のウイルス感染症の治療を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイル
ス亜科のウイルス感染症を治療する方法
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シク
ロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換
えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目３６）
哺乳動物に治療有効量の項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物、または項目３
２から３４のいずれか一項に記載の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエ
ステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の治療を必要とし
ている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を治療する方法。
（項目３７）
前記ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルスによってもたら
される、項目３５または３６に記載の方法。
（項目３８）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ
−０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１
種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目３５から３７のいず
れか一項に記載の方法。
（項目３９）
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的ま
たは予防的処置において使用するための、式ＩＸの化合物、



またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目４０）
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的ま
たは予防的処置において使用するための、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
（項目４１）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−
０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種
の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目３９または項目４０に
記載の化合物。
（項目４２）
薬物療法において使用するための、式ＩＸの化合物、



またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったと
きに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（
Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必
要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目４３）
薬物療法において使用するための、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
（項目４４）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−
０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種
の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目４２または項目４３に
記載の化合物。
（項目４５）
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療する
ための医薬の製造のための、式ＩＸの化合物、



またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
（項目４６）
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療のた
めの医薬を製造するための、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
（項目４７）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−
０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種
の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目４５または項目４６に
記載の使用。
他の態様において、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性決定、およ
び試験のための新規方法を提供する。
（例示的実施形態の詳細な説明）
ここで本発明の特定の実施形態を詳細に言及するが、これらの例を添付の記載、構造お
よび式において例示する。本発明を列挙した実施形態と併せて記載する一方、本発明をそ
れら実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。それどころか、本発
明は、全ての代替形態、変形形態、および同等形態をカバーすることが意図されており、
全ての代替形態、変形形態、および同等形態は本明細書に記載の本発明の完全な範囲内に
含まれ得る。
一実施形態において、式Ｉａもしくは式ＩＩａによって表される式Ｉもしくは式ＩＩの
化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−で必要に応じて置き換えられていても
よく、
ｎは、３または４であり、
各ｐは、１または２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ１１
、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ
）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に
応じて置き換えられ得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリ
ルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、
Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはＯＲａで必要に応じて置換さ
れている］。
式ＩａまたはＩＩａの一実施形態において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。こ
の実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）４−である。この実施形態の
別の態様において、Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ４は、必要
に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様におい
て、Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＯＨであ
る。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。この実施形態の
別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要
に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは必要に応じて置換されてい
る（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ
８は、必要に応じて置換されているシクロプロピルである。
一実施形態において、式ＩＩＩもしくは式ＩＶによって表される式Ｉもしくは式ＩＩの
化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−で必要に応じて置き換えられていても
よく、
ｎは、３または４であり、
各ｐは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ
ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（
＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（
Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アル
キル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ
アルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに
、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−
で必要に応じて置き換えられていてもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に
応じて置き換えられ得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）
アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアル
キルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、
Ｎ（Ｒａ）２、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはＯＲａで必要に応じて置換されてい
る］。
式ＩＩＩまたはＩＶの一実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表される。こ
の実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の
別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）４−である。この実施形態の別の態様にお
いて、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＯＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において
、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＳＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａ
は、−Ｃ（Ｒ４）２Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において
、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施
形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様にお
いて、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表され、Ａ
は、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈで
ある。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、必要に応じて置換さ
れている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも
１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、Ｈである。
この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において
、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応
じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様にお
いて、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の
態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態
の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の
別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様
において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて
置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１
は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実
施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表され、Ａ
は、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様にお
いて、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は
、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様
において、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、
Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されて
いる（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくと
も１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、
少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様にお
いて、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様におい
て、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１
は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルであ
る。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表され、Ａ
は、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様にお
いて、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は
、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様
において、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、
各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換され
ている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なく
とも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において
、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様に
おいて、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様にお
いて、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ
１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されてい
る（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルで
ある。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
式ＩＩＩまたはＩＶの一実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表される。この
実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別
の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）４−である。この実施形態の別の態様におい
て、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＯＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、
Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＳＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは
、−Ｃ（Ｒ４）２Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、
各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形
態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様におい
て、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に
応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表され、Ａは
、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈであ
る。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、必要に応じて置換され
ている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１
つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、Ｈである。こ
の実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、
各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じ
て置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様におい
て、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態
様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の
別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別
の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様に
おいて、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置
換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は
、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施
形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表され、Ａは
、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様におい
て、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、
必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様に
おいて、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ
２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されてい
る（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも
１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少
なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様におい
て、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において
、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は
、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである
。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表され、Ａは
、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様におい
て、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、
必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様に
おいて、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各
Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されて
いる（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくと
も１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、
少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様にお
いて、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様におい
て、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１
は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルであ
る。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
別の実施形態において、式Ｖもしくは式ＶＩによって表される式Ｉもしくは式ＩＩの化
合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−、−（Ｃ（Ｒ４）２）２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ
−であり、
各ｐは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ
１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）
ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリル
アルキルであり、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に
応じて置き換えられ得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）
アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアル
キルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、
Ｎ（Ｒａ）２、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはＯＲａで必要に応じて置換されてい
る］。
式ＶまたはＶＩの一実施形態において、化合物は、式Ｖによって表される。この実施形
態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）２−である。この実施形態の別の態様
において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−
Ｏ−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｓ−である。この実施形態の別
の態様において、Ａは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。この実施形態の別の態様において、Ｒ２
は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１
つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少な
くとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において
、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、
少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、
Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。
この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様に
おいて、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式Ｖによって表され、Ａは、−Ｃ
（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施
形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４
は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は
、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（
Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つ
のＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なく
とも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、
少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少
なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈ
である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。こ
の実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様にお
いて、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ９は、Ｈ
である。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、必要
に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様におい
て、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式Ｖによって表され、Ａは、−Ｃ
（Ｒ４）２−であり、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、
Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されてい
る（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様に
おいて、１つのＲ４は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態
様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである
。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ
ａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ
）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１
Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンで
ある。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様に
おいて、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施
形態の別の態様において、Ｒ１は、ＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｒ
１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、Ｎ
ＨＳＯ２ＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。こ
の実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＨである。この実施形態の一態様において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８は、必要に応
じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様にお
いて、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ８は、シクロプロピルである。この実施形態の別の態様
において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ９は
、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、
必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様に
おいて、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。この実施形態の別の態様
において、
は、
である。
式ＶまたはＶＩの一実施形態において、化合物は、式ＶＩによって表される。この実施
形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）２−である。この実施形態の別の態
様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、
−Ｏ−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｓ−である。この実施形態の
別の態様において、Ａは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。この実施形態の別の態様において、Ｒ
２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、
ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ
６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６
は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形
態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで
ある。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態
様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３および
Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されて
いる（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式ＶＩによって表され、Ａは、−
Ｃ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実
施形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ
４は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２
は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１
つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少な
くとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において
、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、
少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、
Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。
この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様に
おいて、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ９は、
Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、必
要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様にお
いて、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式ＶＩによって表され、Ａは、−
Ｃ（Ｒ４）２−であり、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は
、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されて
いる（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様
において、１つのＲ４は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の
態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであ
る。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ
Ｒａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（
Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１
１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲン
である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様
において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実
施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、
Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、
ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の
態様において、各Ｒ９は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、
Ｈであり、他のＲ９は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。こ
の実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。
式Ｉ〜ＶＩの化合物の別の実施形態において、各Ｒ７またはＲ８は、独立に、Ｈ、ＯＲ
１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ
（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１
２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ
Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルである。この実施形態
の一態様において、Ｒ７またはＲ８は、Ｈ、ＯＲ１１、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態
の一態様において、Ｒ７およびＲ８は各々、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１つは、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ８の他方は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
この実施形態の一態様において、Ｒ７は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキルであり、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであ
る。この実施形態の別の態様において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、必要に応じて置換さ
れている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ７
は、Ｈであり、Ｒ８は、シクロプロピルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７ま
たはＲ８の１つは、ハロゲンであり、Ｒ７またはＲ８の他方は、必要に応じて置換されて
いる（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の
１つは、ＯＲ１１であり、Ｒ７またはＲ８の他方は、必要に応じて置換されている（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々ＣＨ
３である。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１つは、Ｈであり、Ｒ７ま
たはＲ８の他方は、ＣＨ３である。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１
つは、ハロゲンであり、Ｒ７またはＲ８の他方は、ＣＨ３である。この実施形態の一態様
において、Ｒ７またはＲ８の１つは、ＯＲ１１であり、Ｒ７またはＲ８の他方は、ＣＨ３
である。
別の実施形態において、式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩによって表される式Ｉまたは式ＩＩ
の化合物を提供する。
別の実施形態において、式ＶＩＩａまたは式ＶＩＩＩａによって表される式Ｉまたは式
ＩＩの化合物を提供する。
別の実施形態において、式ＶＩＩｂまたは式ＶＩＩＩｂによって表される式Ｉまたは式
ＩＩの化合物を提供する。
別の実施形態において、式ＶＩＩｃまたは式ＶＩＩＩｃによって表される式Ｉまたは式
ＩＩの化合物を提供する。
別の実施形態において、式ＩＸの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて
置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］が、ただし、化合物は、
（２−フルオロフェニル）（２−（５−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペ
リジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
４−フルオロ−３−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２
−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピ
ペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２
−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イ
ル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；または
（２−（６−フルオロ−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンで
はない。
基、置換基、および範囲について下記で一覧表示した特定の意味および値は、例示のた
めのみであり、他の定義した意味および値、または基および置換基について定義した範囲
内の他の意味および値を除外しない。下記で一覧表示した特定の値は、式Ｉ〜ＩＸの化合
物についての特定の意味および値である。一般式への言及は、その式についての下位式（
ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）の全てを含むことを理解すべきである。したがって、式ＶＩＩへ
の言及は、特に明記しない限り、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂおよびＶＩＩｃを含み、式Ｉ〜Ｉ
Ｘへの言及は、特に明記しない限り、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖ
Ｉ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩ
ＩＩｃおよびＩＸを含む。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物を含む。
Ｒ２についての特定の意味は、Ｈである。
Ｒ３についての特定の意味は、Ｈである。
Ｙについての特定の意味は、ＣＲ７である。
Ｒ７についての特定の意味は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
Ｒ７についての別の特定の意味は、Ｈ、フルオロ、メチルまたはエチルである。
Ｒ７についての別の特定の意味は、メチルである。
ｎについての特定の値は、３または４である。
化合物の特定の群は、Ｒ４が、Ｈまたは必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の４つのＲ４が、一緒になったときに、必
要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成し得る化合物である。
化合物の特定の群は、１つのＲ４基が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、残りのＲ４基
が、Ｈである化合物である。
Ｒ４についての別の特定の意味は、Ｈである。
Ａについての特定の意味は、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−または構造
である。
Ａについての別の特定の意味は、−（ＣＨ２）３−である。
Ｘについての特定の意味は、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１）−、−ＣＲ１３
（ＮＲ１１Ｒ１２）−、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ）−であるか、またはＸは
存在しない。
Ｘについての別の特定の意味は、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）−、−ＣＨ
（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）−
であるか、またはＸは存在しない。
化合物の特定の群は、Ｘが存在しない化合物である。
Ｒ１についての特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１
１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２
、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｏ
Ｒ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１Ｓ
ＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ１の任意の（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは
複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、
ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロ
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐ
Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ
（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２また
はＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ８がメチルまたはエチルであるとき
、Ｒ１は、ＯＨでもＣＦ３でもない。
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１
１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ１の任意
の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ア
リール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲ
ａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
またはＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ１は、ＯＨでもＣＦ３でもない
。
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルであり、Ｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリー
ル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、１つまたは複
数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、Ｓ
Ｈ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲ
ａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ
ＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）
ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（
Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または
Ｒａで必要に応じて置換されている。
Ｒ１についての別の特定の意味は、ＨまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｒ１
の任意のＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｏ
Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（
Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲ
ａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ
ＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２
、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されてい
る。
Ｒ１についての別の特定の意味は、ＨまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルである。
Ｒ１についての別の特定の意味は、
である。
Ｒ１についての別の特定の意味は、
である。
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、メチルまたは、
である。
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、メチル、モルホリニル、ピペラジニルまたはＮ
−メチルピペラジニルである。
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈまたは、
である。
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈまたはモルホリニルである。
Ａｒについての特定の意味は、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ６〜Ｃ２０アリール
基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている。
Ａｒについての別の特定の意味は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているフェ
ニルである。
Ｒ６についての特定の意味は、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＮ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１
２、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルであり、Ｒ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アル
キニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シク
ロアルキルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、
Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲ
ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ
ＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−
ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
Ｒ６についての別の特定の意味は、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロゲンである。
Ｒ６についての別の特定の意味は、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
１またはハロゲンである。
Ａｒについての特定の意味は、
である。
Ａｒについての別の特定の意味は、
である。
Ａｒについての別の特定の意味は、
である。
Ａｒについての別の特定の意味は、
である。
Ｒ８についての特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１
１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２
、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｏ
Ｒ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１Ｓ
ＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ８の任意の（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは
複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、
ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロ
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐ
Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ
（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２また
はＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ１がＯＨまたはＣＦ３であるとき、
Ｒ８は、メチルでもエチルでもない。
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１
１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ８の任意
の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ア
リール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲ
ａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
またはＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ８は、メチルでもエチルでもな
い。
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１
１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ３
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ８の任意
の（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ア
リール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲ
ａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
またはＲａで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであ
り、Ｒ８の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０ア
リール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、１つま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲ
ａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）
ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２
またはＲａで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ
３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、
ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ
）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ
、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮまたは−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２で必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の意味は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジ
ニルまたはアゼチジニルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、
ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ
、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ
、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ
ＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の意味は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジ
ニルまたはアゼチジニルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮまたは−ＯＰ（
Ｏ）（ＯＨ）２で必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の意味は、
である。
Ｒ８についての別の特定の意味は、
である。
Ｒ８についての別の特定の意味は、
である。
Ｒ８についての別の特定の意味は、
である。
Ｒ８についての別の特定の意味は、
である。
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
（２−フルオロフェニル）（２−（５−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペ
リジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
４−フルオロ−３−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２
−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピ
ペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２
−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イ
ル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；または
（２−（６−フルオロ−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンを
含まない。
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウ
イルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症
を処置する方法を提供し、
式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（
Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換
えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて
置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず
、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ
１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１
１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１
Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝
ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２
個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形
成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよ
く、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されている
Ｃ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環
を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていて
もよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられて
いてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結
合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結
合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ
８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜
Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（
Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
は、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応
じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両
方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１
個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（
Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、
−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、
１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を
処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）またはその薬学的に許容される塩もしくはエ
ステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多
形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、ニューモウイ
ルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を
処置する方法を提供する。
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を
処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくは
エステルを投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている
哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を
処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）またはその薬学的に許容される塩もしくはエ
ステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多
形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、呼吸器合胞体
ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を
処置する方法を提供する。
別の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、治療有
効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸ
の化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって
、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイル
ス亜科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量
の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化
合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニ
ューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜
科感染症を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、
ａ）式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの
化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第１の医薬組成物と
、
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治
療剤を含む第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染
症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法
を提供する。
別の実施形態において、
ａ）式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの
化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第１の医薬組成物と
、
ｂ）感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む
第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染
症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法
を提供する。
別の実施形態において、ニューモウイルス亜科のウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルス
によってもたらされるウイルス感染を処置するための、式ＩＸの化合物（ニューモウイル
ス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容さ
れる塩および／もしくはエステルの使用を提供する。
式Ｉ〜ＩＸの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の２つのＲ４が、一
緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間に二重結合を形成してもよ
く、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シク
ロアルキル環の１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−
ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の
非限定的な例は、
である。
式Ｉ〜ＩＸの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の４つのＲ４が、一
緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよいことを
明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
である。
式Ｉ〜ＩＸの化合物のいくつかの実施形態は、同じ炭素原子上の２つのＲ４が、一緒に
なったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−また
は−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形
態の非限定的な例は、
である。
式Ｉ〜ＩＩの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の２つのＲ６が、一
緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−
または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実
施形態の非限定的な例は、
である。
式Ｉ〜ＩＩの化合物のいくつかの実施形態は、Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任
意のＲ６が、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基（ｍは、
１または２である）を形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例
は、
である。
式Ｉ〜ＩＩの化合物のいくつかの実施形態は、Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任
意のＲ６が、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよいことを明示する。これら
の実施形態の非限定的な例は、
である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、実施例２５８〜４１２の任意の１つに
記載されている化合物、およびその塩から選択される。
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
定義
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記
の意味を有することが意図される。
商品名が本明細書において使用されるとき、出願人等は、商品名を有する製品および商
品名を有する製品の活性医薬成分（複数可）を独立に含むことを意図する。
本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」とは、式
Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関
して、「式（番号）の化合物」という語句は、その式の化合物および薬学的に許容される
それらの塩を意味する。
「アルキル」とは、直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素で
ある。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子
（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例には、
これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）
、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ
−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２
ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１
−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−
メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキ
シル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチ
ル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−
ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−
Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３
）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３
）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３およびオクチ
ル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれる。
「アルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、上で定義したとおりのア
ルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している。アルコキシ基のアルキルの部分は
、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子
（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例には、これらに限定さ
れないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３また
は−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが含まれる
。
「ハロアルキル」とは、アルキル基の１個または複数の水素原子が、ハロゲン原子で置
き換えられている上で定義したとおりのアルキル基である。ハロアルキル基のアルキルの
部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の
炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわ
ち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例には、これ
らに限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが含まれ
る。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重
結合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例
えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、
２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（
すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例には
、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結
合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例え
ば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２
〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すな
わち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例には、こ
れらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）
などが含まれる。
「アルキレン」とは、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原
子を除去することにより得られる２つの一価ラジカル中心（ｒａｄｉｃａｌ ｃｅｎｔｅ
ｒ）を有する、飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、アル
キレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子
を有することができる。典型的なアルキレン基には、これらに限定されないが、メチレン
（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ
２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル
（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素
原子を除去することにより得られる２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の有枝鎖ま
たは直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、およびアルケニレン基は、１〜２０
個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる
。典型的なアルケニレン基には、これらに限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝
ＣＨ−）が含まれる。
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素
原子を除去することにより得られる２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の有枝鎖ま
たは直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭
素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型
的なアルキニレン基には、これらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパ
ルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）
が含まれる。
「アミノ」は一般に、式−Ｎ（Ｘ）２を有する、アンモニア誘導体（各「Ｘ」は、独立
に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置
換ヘテロシクリルなどである）と考えることができる窒素基を意味する。窒素の混成は、
概ねｓｐ３である。アミノの非限定的なタイプには、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−
ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテ
ロシクリル）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）
、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボ
シクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル
）（ヘテロアリール）などが含まれる。「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１
つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。アミノ基の非限定的な例には、−
ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２
ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベ
ンジル）２などが含まれる。置換アルキルアミノは一般に、本明細書に定義されている少
なくとも１つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合している、上で定義したとおりの
アルキルアミノ基を意味する。置換アルキルアミノの非限定的な例には、−ＮＨ（アルキ
レン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アル
キレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２などが含
まれる。
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することに
より得られる芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原
子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典型的
なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベン
ゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来する基が含まれる。
「アリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子
に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキル基を
意味する。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２−
フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベ
ンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれる。アリールアルキル基は、
７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子
であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
「アリールアルケニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原
子、またｓｐ２炭素原子に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられて
いる非環式アルケニル基を意味する。アリールアルケニルのアリールの部分は、例えば、
本明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアル
ケニルのアルケニルの部分は、例えば、本明細書において開示されているアルケニル基の
いずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むこ
とができ、例えば、アルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６
〜１４個の炭素原子である。
「アリールアルキニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原
子、またｓｐ炭素原子に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられてい
る非環式アルキニル基を意味する。アリールアルキニルのアリールの部分は、例えば、本
明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキ
ニルのアルキニルの部分は、例えば、本明細書において開示されているアルキニル基のい
ずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むこと
ができ、例えば、アルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜
１４個の炭素原子である。
「置換（されている）」という用語は、アルキル、アルキレン、アリール、アリールア
ルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなど、例えば、
「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」
、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」に関して、他に示さない限り
、１個または複数の水素原子が、各々独立に、非水素置換基で置き換えられている、アル
キル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそ
れぞれ意味する。典型的な置換基には、これらに限定されないが、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−
、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ ２、−Ｎ＋Ｒｂ ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３
、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、
−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ ２、−Ｓ
（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−
Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ
）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲｂ ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ ２が含まれ、各Ｘは、独立に、
ハロゲンであるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒｂは、独立に、Ｈ、アルキル、ア
リール、アリールアルキル、複素環、または保護基またはプロドラッグ部分である。アル
キレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はまた、同様に置換されていてもよい。他
に示さない限り、「置換（されている）」という用語が、置換することができる２つ以上
の部分を有するアリールアルキルなどの基と併せて使用されるとき、置換基は、アリール
部分もしくはアルキル部分または両方に結合することができる。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、生物学的系に投与さ
れたとき、自発的化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）、光分解、および／
または代謝化学反応（複数可）の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生じさせ
る任意の化合物を意味する。したがって、プロドラッグは、治療的活性化合物の共有結合
的に修飾された類似体または潜在的形態である。
式Ｉ〜ＩＸの化合物の置換基および他の部分は、許容できる程度に安定な医薬組成物へ
製剤することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供す
るために選択するべきであることを当業者は認識する。このような安定性を有する式Ｉ〜
ＶＩの化合物は、本発明の範囲に入るものとして意図される。
「ヘテロアルキル」とは、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳ
など）で置き換えられているアルキル基を意味する。例えば、親分子に結合しているアル
キル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場
合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、ア
ミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば
、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ
原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル
基は、各々、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキル
アミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアル
キルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘ
テロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアル
キル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアル
キル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ
２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の
炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル
基とは、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用する場合、限定のため
ではなく例示として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ
Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ． Ｂｅｎｊ
ａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、
第７章、および第９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に、
第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ． Ａｍ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｓｏｃ．（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されているそれらの複素環
を含む。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、１個または複数（例え
ば、１個、２個、３個、もしくは４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ま
たはＳ）で置き換えられている本明細書に定義されている「炭素環」を含む。「複素環」
または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香環（すなわ
ち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、本明細書において開示され
ている置換基のいずれか（カルボニル基を含めた）で置換されている複素環を含む。カル
ボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、
である。
複素環の例には、限定のためではなく例示として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テト
ラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テ
トラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インド
レニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリ
ドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラ
ヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ
イソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ
，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾ
フラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル
、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４
ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジ
ニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニ
ル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、
キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオ
キサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テト
ラヒドロフラニル：
が含まれる。
限定のためではなく例示として、炭素結合複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５
位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位
、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロ
フラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、
４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または
５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位
、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位
、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４
位、５位、６位、７位、または８位において結合している。またより典型的には、炭素結
合複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジ
ル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、または５−チアゾリルが含まれる。
限定のためではなく例示として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロー
ル、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イ
ミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾ
リン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、
イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール
、またはβ−カルボリンの９位において結合している。またより典型的には、窒素結合複
素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−
イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭
素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式
アルキル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）を意味する。典型的なヘテ
ロシクリルアルキル基には、これらに限定されないが、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−
（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが含まれ、「ヘテロシクリル」の部分は、Ｐｒ
ｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙに記載されているものを含めて、上記のヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシ
クリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルキ
ルのアルキルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は、化学
的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜２０
個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキルの部分は、１〜６個の炭素
原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアル
キルの例には、限定のためではなく例示として、５員の硫黄、酸素、および／または窒素
含有複素環（チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル
、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど）、６員の硫黄、酸素、および／また
は窒素含有複素環（ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピ
リジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど）が含ま
れる。
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３
炭素原子、またｓｐ２炭素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置
き換えられている非環式アルケニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分
）を意味する。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリルの部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐ
ｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載さ
れているものを含めて、本明細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、
ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニルの部分は、本明細書において開示されているア
ルケニル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ
原子結合によって、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニルの部分に結合することができ
るが、ただし、このように得られた基は化学的に安定的であることを当業者はまた理解す
る。ヘテロシクリルアルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシク
リルアルケニル基のアルケニルの部分は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部
分は、２〜１４個の炭素原子である。
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３
炭素原子、またｓｐ炭素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き
換えられている非環式アルキニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）
を意味する。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリルの部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌ
ｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載され
ているものを含めて、本明細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘ
テロシクリルアルキニル基のアルキニルの部分は、本明細書において開示されているアル
キニル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原
子結合によって、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニルの部分に結合することができる
が、ただし、このように得られた基は、化学的に安定的であることを当業者はまた理解す
る。ヘテロシクリルアルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシク
リルアルキニル基のアルキニルの部分は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部
分は、２〜１４個の炭素原子である。
「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシ
クリルを意味する。芳香環に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例には、酸素、硫
黄、および窒素が含まれる。ヘテロアリール環の非限定的な例には、ピリジニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベン
ゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキ
サゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミ
ジル、ピラジルなどを含めて、「ヘテロシクリル」の定義において一覧表示されている芳
香環の全てが含まれる。
「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環とし
て７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する、飽和環（
すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和環（例えば、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａ
ｋｅｎｙｌ）、シクロアルカジエニルなど）または芳香環を意味する。単環式炭素環は、
３〜７個の環原子、またより典型的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環
は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として
配置されている７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系と
して配置されている９個もしくは１０個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式
炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シク
ロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル
、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１
−シクロヘキサ−３−エニル、およびフェニルが含まれる。ビシクロ炭素環の非限定的な
例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリン（ｄｅｃａｌｉｎｅ）が含
まれる。
「シクロアルキル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭
素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環または部分不飽和環を
意味する。単環式シクロアルキル基は、３〜７個の環原子、またより典型的には５個また
は６個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、例えば、ビシクロ（４，５）、（
５，５）、（５，６）もしくは（６，６）系として配置されている７〜１２個の環原子、
またはビシクロ（５，６）もしくは（６，６）系として配置されている９個もしくは１０
個の環原子を有する。シクロアルキル基には、縮合型であろうと架橋型であろうとスピロ
型であろうと、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が含まれる。単環式炭素
環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペ
ンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シ
クロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シ
クロヘキサ−３−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルなどが含まれる。
「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子の１つが、本明細
書に記載のカルボシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基を意味する。カル
ボシクリルアルキル基の典型的ではあるが非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シ
クロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシル
メチルが含まれる。
「アリールヘテロアルキル」とは、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子に結合し得る
）が、本明細書に定義されているアリール基で置き換えられている、本明細書に定義され
ているヘテロアルキルを意味する。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子に結合し
ても、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合してもよいが、ただし、このように得られた
アリールヘテロアルキル基は、化学的に安定的な部分を実現する。例えば、アリールヘテ
ロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−
アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール
、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有する
ことができる。さらに、上記一般式におけるアルキレン部分のいずれかは、本明細書にお
いて定義または例示されている置換基のいずれかによってさらに置換されてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が、本明細書に定義されているヘテロアリ
ール基で置き換えられている、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。ヘテロ
アリールアルキルの非限定的な例には、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−
ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−
プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−Ｃ
Ｈ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ
２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソ
チアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−
ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、
−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−
フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（
ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−
イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、
−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）
−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ
（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが含まれる。
「必要に応じて置換されている」という用語は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の特定の部分（例
えば、必要に応じて置換されているアリール基）に関して、全ての置換基が水素である部
分か、または部分の水素の１つもしくは複数が置換基（「置換されている」の定義下で一
覧表示されているものもしくは他で示されているものなど）で置き換えられていてもよい
部分を意味する。
「必要に応じて置き換えられている」という用語は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の特定の部分
に関して（例えば、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または
−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのメチ
レン基の１つまたは複数が、０、１、２、またはそれ以上の特定の基（例えば、−Ｏ−、
−Ｓ−、または−ＮＲａ−）によって置き換えられていてもよいことを意味する。
式Ｉ〜ＩＸの化合物を構成する選択された置換基は、反復する程度まで存在してもよい
。この状況において、「反復置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ること
を意味する。複数の列挙は、一連の他の置換基によって直接的または間接的でよい。この
ような置換基の反復的な性質によって、理論的に、多数の化合物が任意の所与の実施形態
において存在し得る。このような置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性によって
適度に制限されることを、医薬品化学の当業者は理解する。このような特性には、限定の
ためではなく例示として、物理的特性（分子量、溶解度またはｌｏｇ Ｐなど）、適用特
性（意図する標的に対する活性など）、および実用的特性（合成の容易さなど）が含まれ
る。反復置換基は、本発明の意図する態様でよい。医薬品化学の当業者は、このような置
換基の汎用性を理解する。反復置換基が本発明の一実施形態において存在する程度まで、
反復置換基はそれら自体の別の例を、０回、１回、２回、３回、または４回列挙し得る。
「非末端炭素原子（複数可）」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分に関して、上記部分の最初の炭素原子
と上記部分における最後の炭素原子との間に介在する部分における炭素原子を意味する。
したがって、限定のためではなく例示として、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊
）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−において
、Ｃ＊原子は、非末端炭素原子と考えられる。
他に特定しない限り、式Ｉ〜ＩＸの化合物の炭素原子は、原子価４を有することを意図
する。炭素原子が、原子価４を生じさせるのに十分な数の結合可変部分を有していないい
くつかの化学構造の表示において、原子価４をもたらすのに必要とされる残りの炭素置換
基は、水素であると想定すべきである。例えば、
は、
と同じ意味を有する。
「保護基」とは、官能基の特性または化合物全体としての特性を遮蔽または変化させる
化合物の部分を意味する。保護基の化学的下部構造は広範に変化する。保護基の１つの機
能は、親薬物物質の合成における中間体としての役割を果たすことである。化学的保護基
および保護／脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ
． Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ、１９９１年）を参照されたい。保護基を利用して、特定の官能基の反応性を遮蔽し、
所望の化学反応の効率を補助し、例えば、順序付けて計画した様式で化学結合を形成およ
び分解することが多い。化合物の官能基を保護することは、保護されている官能基の反応
性以外の他の物理的特性（通常の分析ツールによって測定することができる極性、親油性
（疎水性）、および他の特性など）を変化させる。化学的に保護された中間体は、それら
自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
保護された化合物はまた、変化した特性、場合によっては、最適化された特性（細胞膜
の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性など）をインビトロおよび
インビボで示し得る。この役割において、意図する治療作用を有する保護された化合物は
、プロドラッグと称し得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換させるこ
とであり、それによってプロドラッグのインビボでの変換によって親薬物が放出される。
活性プロドラッグは親薬物より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物より
大きな効力をインビボで有し得る。保護基は、化学的中間体の場合は、インビトロで、ま
たはプロドラッグの場合は、インビボで除去される。化学的中間体では、脱保護の後この
ように得られた生成物、例えば、アルコールは、生理学的に許容されることは特に重要で
ないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であればより望ましい。
「プロドラッグ部分」とは、全身的に、細胞内で、加水分解によって、酵素的切断によ
って、またはいくつかの他の過程によって、代謝の間に活性阻害性化合物から分離する不
安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈａｎｓ、「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１年）、Ｐ． Ｋｒｏｇｓ
ｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１１３〜１９１頁）。例えば、本発明の任意のホス
フェートまたはホスホネートプロドラッグ化合物を用いる酵素的活性化機序を有し得る酵
素には、これらに限定されないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパ
ーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅｓ）が含まれる
。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収および親油性を増強し、薬物送達、バイオアベイラ
ビリティーおよび有効性を最適化する役割を果たすことができる。プロドラッグ部分は、
活性代謝物または薬物自体を含み得る。
式Ｉ〜ＩＸの範囲内の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の全てのエナンチオ
マー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、アトロプ異性体、多形、疑
似多形は、本発明に包含されることに留意すべきである。このようなエナンチオマーおよ
びジアステレオマーの全ての混合物は、本発明の範囲内である。
式Ｉ〜ＩＸの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形または疑似多形と
して存在し得る。本明細書において使用する場合、結晶多形とは、結晶化合物が異なる結
晶構造で存在する能力を意味する。結晶多形は、結晶パッキングの差異（パッキング多形
）、または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異（配座多形）に起因し得
る。本明細書において使用する場合、結晶疑似多形とは、化合物の水和物または溶媒和物
が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の疑似多形は、結晶パッキングの差
異（パッキング疑似多形）によって、または同じ分子の異なる配座異性体間のパッキング
の差異（配座疑似多形）によって存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＸの化合物および薬学
的に許容されるそれらの塩の全ての多形および疑似多形を含む。
式Ｉ〜ＩＸの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、アモルファス固体として
存在し得る。本明細書において使用する場合、アモルファス固体は、固体中の原子の位置
に長距離秩序がない固体である。結晶サイズが２ナノメートル以下であるとき、この定義
が同様に適用される。溶剤を含めた添加物を使用して、本発明のアモルファス形態を生じ
させてもよい。本発明は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の全てのアモルファス形態、および薬学的
に許容されるそれらの塩を含む。
量に関連して使用される修飾語「約」は、表示された値を含み、状況によって指示され
る意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する一定の誤差を含む）。
「処置する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、この
ような用語が適用される障害または状態、あるいはこのような障害または状態の１つもし
くは複数の症状を逆転するか、それらを緩和するか、それらの進行を阻害するか、または
それらを予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書において使用する場
合、処置する行為を意味し、「処置する」は、直前で定義した通りである。
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されて
いる組成物が選択した投与経路によって投与されるとき、予測される生理学的反応または
所望の生物学的作用を生じさせるために、気道および肺の分泌物および組織において、あ
るいは処置を受ける被験体の血流において、薬物の所望のレベルをもたらすのに必要とさ
れる、本明細書に記載されている組成物中に存在する式Ｉ〜ＩＸの化合物の量である。正
確な量は、多数の要因、例えば、式Ｉ〜ＩＸの特定の化合物、組成物の特性の活性、用い
られる送達装置、組成物の物理的特性、その目的の用途、および患者について考慮すべき
こと（病態の重症度、患者の協力など）などに依存しており、当業者によって、および本
明細書において提供する情報を参照して容易に決定され得る。
「生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する水溶液を意味
する。
「高張食塩水」という用語は、０．９％超（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する水溶液を意
味する。例えば、３％高張食塩水は、３％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する。
本明細書に記載されている本発明の化合物への言及はまた、生理学的に許容されるその
塩への言及を含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例には、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２）、アンモ
ニウムおよびＮＲ４ ＋（Ｒは、本明細書において定義する）などの適当な塩基に由来する
塩が含まれる。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、（ａ）無機酸、
例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などと形
成される酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチ
オン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、
ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリ
コール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタ
ル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリ
シン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、およびロイシンなどと形成される
塩；ならびに（ｃ）元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素と形成される塩が
含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩は、適切なカチオン（Ｎａ＋
およびＮＲ４ ＋）と組み合わせた前記化合物のアニオンを含む。
治療用途で、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容され、すなわち、生理
学的に許容される酸または塩基に由来する塩である。しかし、生理学的に許容されない酸
または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に許容される化合物の調製または精製において
有用であり得る。全ての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来していてもいな
くても、本発明の範囲内である。
本明細書における組成物は、それらの非イオン化形態、および両性イオン形態の本発明
の化合物、ならびに水和物におけるように化学量論量の水との組み合わさったものを含む
ことを理解すべきである。
式Ｉ〜ＩＸによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素ま
たはリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、全ての立体異性体（エナンチ
オマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めた）のラセミ混合物を含む。さ
らに、本発明の化合物は、任意または全ての非対称キラル原子において濃縮または分割さ
れた光学異性体を含む。すなわち、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体または
ラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、な
らびにそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない
単離または合成された個々の光学異性体は、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は
、例えば、光学活性な補助剤、例えば、酸または塩基によって形成されたジアステレオマ
ー塩を分離し、続いて光学活性な物質へとまた変換し戻すなどの周知の技術によってそれ
らの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離する。殆どの場合、所望の光学異性体は
、所望の出発物質の適当な立体異性体から開始して、立体特異的反応によって合成される
。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ねることができない特性を有する分子を
意味し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ねることができ
る分子を意味する。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基
の配置に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティーの中心を有し、その分子が互いに
鏡像でない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融
点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動お
よびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離し得る。
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つ
の立体異性体を意味する。本発明のエナンチオマーの非限定的な例は、下記に示す式Ｉ〜
ＶＩにおいて表され、キラリティーの１つの位置をアスタリスクでマークする。
アスタリスクの位置におけるキラリティーは、式Ｉ〜ＶＩＩＩの本発明の特徴である。
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの本発明の化合物は、アスタリスクの位置において
少なくとも６０％単一のエナンチオマーである。好ましくは、式Ｉ〜ＶＩＩＩの本発明の
化合物は、アスタリスクの位置において少なくとも７０％単一のエナンチオマー、より好
ましくは少なくとも８０％単一のエナンチオマー、より好ましくは少なくとも９０％単一
のエナンチオマー、最も好ましくは少なくとも９５％単一のエナンチオマーである。一実
施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩについて上記で示したようなアスタリスクでマークされ
た炭素における好ましい立体配置は、（Ｓ）立体配置である。別の実施形態において、式
Ｉ〜ＶＩＩＩについて上記で示したようなアスタリスクでマークされた炭素における立体
配置は、（Ｒ）立体配置である。
本明細書において使用される立体化学の定義および規則は一般に、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒ
ｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ， Ｅ．およびＷｉｌｅｎ， Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は光
学活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化
合物の記載において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）
の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、また
は（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の向き（ｓｉｇｎ ｏｆ ｒｏｔ
ａｔｉｏｎ）を指定するために用いられ、Ｓ、（−）、またはｌは、化合物が左旋性であ
り、一方、Ｒ、（＋）、またはｄを接頭辞として付けた化合物は右旋性であることを意味
する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて
同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されてもよく、このような異
性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：
５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これは化学反応または化学過
程において立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」およ
び「ラセミ化合物」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味し、こ
れは光学活性を欠く。
式Ｉ〜ＩＸの化合物はまた、特定の分子において特定される原子の同位体を組み込んで
いる分子を含む。これらの同位体の非限定的な例には、Ｄ、Ｔ、１４Ｃ、１３Ｃおよび１
５Ｎが含まれる。
本明細書に記載されている化合物が、同じ指定の基（例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」）
で１個より多く置換されているときはいつも、その基は、同一であっても異なっていても
よく、すなわち、各基は、独立に、選択されることが理解される。波線
は、接している下部構造、基、部分、または原子への共有結合の結合部位を示す。
本発明の化合物はまた、特定の場合は互変異性体として存在することができる。１つの
みの非局在化した共鳴構造を示し得るが、全てのこのような形態が、本発明の範囲内で意
図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グ
アニジン、アミジン、およびテトラゾール系にて存在することができ、全てのそれらの可
能な互変異性形態は本発明の範囲内である。式Ｉ〜ＩＸの化合物における互変異性の非限
定的な例を、互変異性体Ａおよび互変異性体Ｂとして下に示す。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常の実践を踏まえて選択される通常の担体および添加剤と共に製
剤される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は無
菌の形態で調製され、経口投与以外による送達を意図するとき、一般に等張である。全て
の製剤は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅ
ｎｔｓ」（１９８６年）に記載されているものなどの添加剤を必要に応じて含有する。添
加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、炭水化物
、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセ
ルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のｐＨは約３〜約１１の範囲であるが、通
常約７〜１０である。
活性成分を単独で投与することが可能である一方、活性成分を医薬製剤として与えるこ
とが好ましい可能性がある。獣医学およびヒトへの使用の両方のための本発明の製剤は、
１種または複数種の許容される担体および必要に応じて他の治療成分、特に、本明細書に
おいて考察されているようなさらなる治療成分と一緒に、上記定義のような少なくとも１
種の活性成分を含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエ
ントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容可能」でなくてはならない。
製剤には、上記投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に与えら
れてもよく、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技術および製
剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。こ
のような方法は、活性成分と１種または複数種の補助成分を構成する担体とを合わせるス
テップを含む。一般に、製剤は、活性成分と液体担体もしくは微粉化した固体担体または
その両方とを均一および密接に合わせ、次いで必要に応じて、生成物を成形することによ
って調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、個別単位（各々が所定の量の活性成分を含有するカ
プセル剤、カシェ剤または錠剤など）として；散剤または顆粒剤として；水性もしくは非
水性液体中の溶液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体
乳剤として与えられ得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与
され得る。
錠剤は、必要に応じて１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形によって作
製される。圧縮錠剤は、適切な機械において、易流動性形態（粉末または顆粒など）の活
性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、界面活性剤または分散化剤
と必要に応じて混合することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、
不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製され
得る。錠剤は必要に応じてコーティングまたは刻み目を付けてもよく、そこから活性成分
の持続放出または制御放出をもたらすように必要に応じて製剤される。
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症については、製剤は、例えば、
０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど、０．１％ｗ／ｗ刻み
で０．１％〜２０％の範囲の活性成分（複数可）を含めた）、好ましくは０．２〜１５％
ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で、活性成分（複数可）を含有する局
所軟膏剤またはクリーム剤として好ましくは塗布される。軟膏剤に製剤されるとき、活性
成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は
、水中油型クリーム基剤を有するクリーム剤に製剤され得る。
所望される場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アル
コール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレン
グリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよ
びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含めた）およびこれらの混合物を含み得る。
局所製剤は望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強さ
せる化合物を含めてもよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド
および関連する類似体が含まれる。
本発明の乳剤の油性相は、公知の様式で公知の成分から構成されてもよい。相は単に乳
化剤（別にエマルジェントとしても公知である）を含み得る一方、少なくとも１種の乳化
剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を望ましくは含む。好ましく
は安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に、親水性乳化剤が含まれる。油および脂肪
の両方を含むこともまた好ましい。一緒に、乳化剤（複数可）は、安定剤（複数可）を伴
ってまたは伴わずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油脂と一緒に、いわ
ゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。
本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ
（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルア
ルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナト
リウムが含まれる。
製剤のための適切な油または脂肪の選択は、所望の表面的特性の達成に基づく。クリー
ム剤は好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適切な粘稠性を有す
る、脂っぽくなく非汚染性で可洗の生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基
性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチ
ル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オ
レイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エ
チルヘキシル、または分岐鎖エステルのブレンド（Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知
である）を使用してもよいが、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要と
される特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用され得る。代わりに、高融点の脂
質（白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油など）を使用する。
本発明による医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤お
よび必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明による組合せたものを含む。活性成分を含
有する医薬製剤は、意図する投与方法に適した任意の形態でよい。経口使用で使用される
とき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油懸濁剤、分散性散剤もし
くは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製
し得る。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のために当業者に公知の
任意の方法によって調製されてもよく、このような組成物は、味の良い調製物を提供する
ために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた１種または複数種の剤を含有し得
る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した、活性成分を含有
する錠剤は許容され得る。これらの添加剤は、例えば、不活性な賦形剤（炭酸カルシウム
もしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど
）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など）；結合剤（デ
ンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；ならびに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸またはタルクなど）でよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、ま
たはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされており、消化管に
おける崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間に亘る持続作用を提供しても
よい。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセ
リルなど）を、単独でまたはワックスと共に用いてもよい。
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここ
で活性成分は不活性な固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合さ
れるか、または上記製剤は軟質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性
成分は水または油媒体（落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油など）と混合され
る。
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤と混合した活性材料を含有す
る。このような添加剤には、懸濁化剤（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム
など）、ならびに分散化剤または湿潤剤（天然ホスファチド（例えば、レシチン）など）
、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレー
ト）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール）、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分
エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含
まれる。水性懸濁液はまた、１種または複数種の保存剤（エチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾ
エートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど）、１種または複数種の着
色剤、１種または複数種の香味剤、ならびに１種または複数種の甘味剤（スクロースまた
はサッカリンなど）を含有し得る。
油懸濁剤は、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）に、または
鉱油（流動パラフィンなど）に活性成分を懸濁させることによって製剤され得る。経口懸
濁剤は、増粘剤（蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなど）を含有し得る。甘
味剤（上に記載したものなど）、および香味剤を加えて、味の良い経口調製物を提供し得
る。これらの組成物は、抗酸化剤（アスコルビン酸など）を加えることによって保存され
得る。
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性散剤もしくは顆粒剤は
、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくは複数の保存剤と混合した活性成
分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示したものによっ
て例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在しても
よい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態でよい。油性相は、植物油（オリーブ
油もしくはラッカセイ油など）、鉱油（流動パラフィンなど）、またはこれらの混合物で
よい。適切な乳化剤には、天然ゴム（アラビアゴムおよびトラガカントガムなど）、天然
ホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエス
テルまたは部分エステル（ソルビタンモノオレエートなど）、ならびにこれらの部分エス
テルと酸化エチレンとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど
）が含まれる。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。シロップ剤およびエリキ
シル剤は、甘味剤（グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど）と共に製剤され
得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な調製物（無菌の注射可能な水性または油性の
懸濁剤など）の形態でよい。この懸濁剤は、上記の適切な分散化剤または湿潤剤および懸
濁化剤を使用して公知の技術によって製剤され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無
毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤
（１，３−ブタン−ジオール中の溶液剤など）であってよく、あるいは凍結乾燥した散剤
として調製されてもよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リ
ンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油を、溶剤または懸濁媒とし
て通常に用いてもよい。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含め
た任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様
に、注射剤の調製において使用し得る。
担体材料と合わせて単一の剤形を生成し得る活性成分の量は、処置を受けるホストおよ
び特定の投与方法によって変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持効性製剤（
ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、総組成物の約５〜約９５％（
重量：重量）で変化し得る適当および好都合な量の担体材料と共に配合した、概ね１〜１
０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与するために容易に測定可能な量
を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／
時間の速度で適切な容量の注入が起き得るように、溶液１ミリリットル毎に約３〜５００
μｇの活性成分を含有し得る。
目への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が、適切な担体、特に、活性成分のため
の水性溶剤に溶解または懸濁している点眼薬を含む。活性成分は好ましくは、このような
製剤中に、０．５〜２０％ｗ／ｗ、有利には、０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に、約１．５％
ｗ／ｗの濃度で存在する。
口中の局所投与に適した製剤には、香味を付けたベース（通常、スクロースおよびアカ
シアまたはトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性なベース（ゼラチンお
よびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）中に活性成分を含む香錠；なら
びに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤
と共に坐剤として与えられ得る。
肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に達するように、鼻道を通した急速な吸入
によって、または口を通した吸入によって投与される、例えば、０．５ミクロン、１ミク
ロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどの０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する
。適切な製剤は、活性成分の水性または油性の溶液剤を含む。エアゾールまたは乾燥粉末
投与に適した製剤は、通常の方法によって調製されてもよく、他の治療剤（下記のような
ニューモウイルス亜科感染症の処置または予防において今までに使用された化合物など）
と共に送達されてもよい。
別の態様において、本発明は、ニューモウイルス亜科感染症および潜在的に関連する細
気管支炎の処置に適した、式Ｉ〜ＩＸの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む
、新規の効果的で、安全で、非刺激性で、生理学的に適合性で、吸入可能な組成物である
。好ましい薬学的に許容される塩は、より少ない肺の刺激作用をもたらし得るので、塩化
水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含めた無機酸塩である。好ましくは、
吸入可能な製剤は、約１〜約５μｍの空気動力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する
粒子を含むエアゾールで気管支内の空間に送達される。好ましくは、式Ｉ〜ＩＸの化合物
は、噴霧器、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用し
たエアゾール送達のために製剤される。
噴霧器の非限定的な例には、微粒化、ジェット、超音波、加圧式、振動多孔板、または
同等の噴霧器（アダプティブエアゾール送達技術を利用する噴霧器を含めた）が含まれる
（Ｄｅｎｙｅｒ、Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２０１０年、２３巻、補遺１、Ｓ１〜Ｓ１０頁）。ジェット噴霧
器は、溶液をエアゾール液滴に分割する空気圧を利用する。超音波噴霧器は、液体を小さ
なエアゾール液滴に剪断する圧電性結晶によって機能する。加圧式噴霧システムは、溶液
を加圧下で細孔を通して押し進め、エアゾール液滴を生じさせる。振動多孔板装置は、液
体の流れを適当な液滴径に剪断する急速な振動を利用する。
好ましい実施形態において、噴霧のための製剤は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の製剤を必要と
されるＭＭＡＤの粒子にエアロゾル化することができる噴霧器を使用して、主に約１μｍ
〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含むエアゾールで気管支内の空間へ送達される。最
適に治療的に有効であるために、かつ上気道および全身性副作用を避けるために、エアロ
ゾル化した粒子の大部分は、約５μｍ超のＭＭＡＤを有するべきでない。エアゾールが５
μｍ超のＭＭＡＤを有する粒子を多数含有する場合、粒子は上気道に沈着し、下気道の炎
症および気管支収縮の部位へ送達される薬物の量を減少させる。エアゾールのＭＭＡＤが
約１μｍより小さい場合、粒子は吸入空気に懸濁し続ける傾向を有し、息を吐く間に引き
続いて吐き出される。
本発明の方法によって製剤および送達されるとき、噴霧のためのエアゾール製剤は、ニ
ューモウイルス亜科感染症を処置するのに十分な式Ｉ〜ＩＸの化合物の治療的に効果的な
用量を、ニューモウイルス亜科感染症の部位に送達する。投与される薬物の量は、式Ｉ〜
ＩＸの化合物の治療的に効果的な用量の送達の効率を反映するように調節されなくてはな
らない。好ましい実施形態において、水性エアゾール製剤と、微粒化、ジェット、加圧式
、振動多孔板、または超音波噴霧器との組合せは、噴霧器に応じて、式Ｉ〜ＩＸの化合物
の投与した用量の、気道への少なくとも約２０％から約９０％まで、典型的には約７０％
の送達を可能とする。好ましい実施形態において、活性化合物の少なくとも約３０％〜約
５０％が送達される。より好ましくは、活性化合物の約７０％〜約９０％が送達される。
本発明の別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩
は、吸入可能な乾燥粉末として送達される。本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器または定
量吸入器を使用して、乾燥粉末製剤として気管支内に投与され、気管支内の空間へ化合物
の微粒子が効果的に送達される。ＤＰＩによる送達のために、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、粉
砕、噴霧乾燥、臨界流体処理、または溶液からの沈殿によって、主に約１μｍ〜約５μｍ
のＭＭＡＤを有する粒子に加工される。約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒径を生
成することができる媒体粉砕、ジェット粉砕および噴霧乾燥の装置および手順は、当技術
分野で周知である。一実施形態において、必要とされるサイズの粒子へと加工する前に、
添加剤を式Ｉ〜ＩＸの化合物に加える。別の実施形態において、例えば、ラクトースを添
加剤として使用することによって、添加剤を必要とされるサイズの粒子とブレンドし、薬
物粒子の分散を助ける。
当技術分野で周知の装置を使用して粒径の決定を行う。例えば、多段式Ａｎｄｅｒｓｏ
ｎカスケードインパクターまたは他の適切な方法（定量吸入器および乾燥粉末吸入器内の
エアゾールについての特性決定装置として米国薬局方第６０１章において特に引用されて
いるものなど）。
別の好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、乾燥粉末吸入器または他の乾
燥粉末分散装置などの装置を使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末の吸入器お
よび装置の非限定的な例には、ＵＳ５，４５８，１３５；ＵＳ５，７４０，７９４；ＵＳ
５７７５３２０；ＵＳ５，７８５，０４９；ＵＳ３，９０６，９５０；ＵＳ４，０１３，
０７５；ＵＳ４，０６９，８１９；ＵＳ４，９９５，３８５；ＵＳ５，５２２，３８５；
ＵＳ４，６６８，２１８；ＵＳ４，６６７，６６８；ＵＳ４，８０５，８１１およびＵＳ
５，３８８，５７２に開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器のうち、２つの主
要な設計がある。１つの設計は、薬物のためのレザバーが装置内に置かれ、患者がある用
量の薬物を吸入チャンバーに加える計量装置である。第２の設計は、各々の個々の用量が
別々の容器で製造されている工場定量装置である。両方の系は、１μｍ〜約５μｍのＭＭ
ＡＤの小さな粒子への薬物の製剤に依存し、より大きな添加剤粒子（ラクトースなどであ
るが、これに限定されない）との共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を必要とする
ことが多い。薬物の粉末が、（装置計量によって、または工場定量投与量を破ることによ
って）吸入チャンバー中に置かれ、患者の吸気流によって粉末が装置から排出されて口腔
に入ることが促進される。粉末の通り道の非層流の特徴によって、添加剤−薬物凝集物の
分解が引き起こされ、大きな添加剤粒子の塊は咽頭の奥の方に押し付けられ、一方、より
小さな薬物粒子は肺深くに沈着する。好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物、
または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載のいずれかのタイプの乾燥粉末吸入
器を使用して、乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、
主に１μｍ〜約５μｍの範囲である。
別の好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉
末として送達される。定量吸入器および装置の非限定的な例には、ＵＳ５，２６１，５３
８；ＵＳ５，５４４，６４７；ＵＳ５，６２２，１６３；ＵＳ４，９５５，３７１；ＵＳ
３，５６５，０７０；ＵＳ３，３６１３０６およびＵＳ６，１１６，２３４に開示されて
いるものが含まれる。好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物、または薬学的に
許容されるその塩は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除
いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に約１〜５μｍの範囲である。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であることが公知
である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォ
ーム剤またはスプレー製剤として与えられ得る。
非経口投与に適切な製剤は、水性および非水性の無菌注射液（抗酸化剤、緩衝剤、制菌
剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならび
に水性および非水性の無菌懸濁剤（懸濁化剤および増粘剤を含み得る）を含む。
製剤は単位用量または複数用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルで与
えられ、注射のために、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、水を加えることのみを
必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で貯蔵され得る。即席の注射液および懸濁剤は、上
記の種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、
活性成分の、本明細書中で上に記載される通りの１日用量もしくは１日の単位部分用量、
またはその適当な画分を含有するものである。
特に上記成分に加えて、本発明の製剤は、問題となっている製剤のタイプを考慮して、
当技術分野で常用の他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を
含んでもよいことを理解すべきである。
本発明は、その獣医学的担体と一緒に、上で定義したような少なくとも１種の活性成分
を含む獣医学的組成物をさらに提供する。
獣医学の担体は、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、獣医学の技術分野
においてその他の点で不活性であるかまたは許容され、かつ活性成分と適合性である、固
体、液体または気体材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的に
、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本発明の化合物を使用して、活性成分として１種または複数種の本発明の化合物を含有
する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供し、ここで、活性成分の放出は制御お
よび調節され、より少ない頻度の投与を可能とするか、または所与の活性成分の薬物動態
もしくは毒性プロファイルを改善する。
活性成分の有効用量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に（より低い用
量で）または活動性ウイルス感染に対して使用されているかどうか、送達方法、および医
薬製剤によって少なくとも決まり、通常の用量増大研究を使用して臨床医が決定する。活
性成分の有効用量は、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には
１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には１日当たり約０．０１〜
約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重で
あると予想することができる。例えば、およそ７０ｋｇの体重の成人のヒトについての毎
日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、
単一または複数回用量の形態をとり得る。
投与経路
１種または複数種の本発明の化合物（本明細書で活性成分と称する）は、処置される状
態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、肺、局
所（口腔および舌下を含む）、膣ならびに非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下
腔内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は例えば、レシピエントの状態
によって変わり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、当該化合物が経口で
生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。
併用療法
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。ニューモウイルス亜
科のウイルス感染症の処置のために、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス
亜科のウイルス感染症、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性である。これら
の他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ
−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４（Ｒ
ＳＶ６０４としてもまた公知である）、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ
−ＲＳＶ０、ＡＬＸ−０１７１およびこれらの混合物である。
ニューモウイルス亜科のウイルスの感染症の多くは呼吸器感染症である。したがって、
感染症の呼吸器の症状および続発症を処置するために使用されるさらなる活性治療剤を、
式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせて使用され得る。さらなる剤は好ましくは、経口でまた
は直接の吸入によって投与される。例えば、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせる、ウイル
ス性呼吸器感染症の処置のための他の好ましいさらなる治療剤には、これらに限定されな
いが、気管支拡張剤および副腎皮質ステロイドが含まれる。
１９５０年に喘息治療として最初に導入されたグルココルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、２１巻、２８２〜２８７頁、１９５０年）は、
それらの作用機序がまだ完全に理解されていないが、この疾患についての最も強力で、一
貫して有効な治療であり続けている（Ｍｏｒｒｉｓ、Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１ Ｐｔ）１〜１３頁、１９８５年）。残念ながら、経口
でのグルココルチコイドによる治療は、深刻な望ましくない副作用（体幹肥満、高血圧、
緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨塩の損失、および心理的作用など）と
関連し、これらの副作用全ては長期間の治療剤としてのそれらの使用を制限する（Ｇｏｏ
ｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、第１０版、２００１年）。全身性副作用に対する解決法は
、ステロイド薬物を炎症部位に直接送達することである。吸入副腎皮質ステロイド（ＩＣ
Ｓ）は、経口ステロイドの重度の有害作用を軽減するために開発されてきた。式Ｉ〜ＩＸ
の化合物と組み合わせて使用され得る副腎皮質ステロイドの非限定的な例は、デキサメタ
ゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロ
テプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フ
ルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジ
プロピオン酸（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、
フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブ
チレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾ
ール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、または薬学的に許
容されるそれらの塩である。
抗炎症カスケード機構によって機能する他の抗炎症剤はまた、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組
み合わせた、ウイルス性呼吸器感染症の処置のためのさらなる治療剤として有用である。
「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」（このテキストにおいてＡＩＳＴＭと称する）
、例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５、もしくはＰ
ＤＥ−７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によってＮＦκＢを遮断する）
、またはキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲもしくは
Ｓｙｋを遮断する）を適用することは、これらの小分子が、限定された数の通常の細胞内
経路（抗炎症性治療的介入についての臨界点であるそれらのシグナル伝達経路である）を
標的とするので、炎症を抑える論理的なアプローチである（Ｐ．Ｊ． Ｂａｒｎｅｓ、２
００６年による概説を参照されたい）。これらの非限定的なさらなる治療剤には、５−（
２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボ
ン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８ Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ
−７９７）；３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イ
ル）−４−ジフルオロルメトキシ−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｒｏｆｌｕｍｉｌａ
ｓｔ）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニ
ル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロロ
−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミノ
］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）；Ｎ
−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−
４阻害剤ＡＷＤ １２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−
５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤ
Ｅ−４阻害剤Ｓｃｈ ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４
−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３
８阻害剤ＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フ
ェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブタ
−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエ
チルアミノ−エチルエステル（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔの２−ジエチル−エチルエステルプ
ロドラッグ、ＰＤＥ−４阻害剤）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メト
キシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミ
ン（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−ピペラジン−１
−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−
イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉｍａｔｉｎｉｂ、ＥＧＦＲ阻害剤）が含ま
れる。
吸入用のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤（ホルモテロール、
アルブテロールまたはサルメテロールなど）と式Ｉ〜ＩＸの化合物とを含む組合せはまた
、呼吸器ウイルス感染の処置に有用な、適切ではあるが非限定的な組合せである。
吸入用のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤（ホルモテロールま
たはサルメテロールなど）とＩＣＳとを組合せたものをまた使用して、気管支収縮および
炎症の両方を処置する（各々、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登
録商標））。式Ｉ〜ＩＸの化合物と共にこれらのＩＣＳおよびβ２−アドレナリン受容体
アゴニストの組合せを含む組合せはまた、呼吸器ウイルス感染症の処置に有用な、適切で
はあるが非限定的な組合せである。
肺の気管支収縮の処置または予防のために、抗コリン作用薬は潜在的に有用であり、し
たがって、ウイルス性呼吸器感染症の処置のために式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせるさ
らなる治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、これらに限定されないが
、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性緊張の制御についてヒトにおいて治療有効性を示してき
たムスカリン受容体（特に、Ｍ３サブタイプのもの）のアンタゴニスト（Ｗｉｔｅｋ、１
９９９年）、１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェ
ニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；３−［３−（２−ジエチルアミ
ノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチ
ル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルグリシネート）；１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（Ｓｏｌｉｆ
ｅｎａｃｉｎ）；２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸
１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（Ｒｅｖａｔｒｏｐａｔｅ
）；２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロ
リジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（Ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）；
４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（Ｂｕｚｅｐｉｄｅ）；７
−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−
９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，
４］ノナン（Ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；７−［２−（２
−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−
９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノ
ナン（Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ−酢酸
２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエ
ステル（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；３−［４，４−ビ
ス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチ
ル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；１−［１
−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオ
ロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−
イン−１−オール；３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオ
フェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−
ビシクロ［２．２．２］オクタン（Ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネー
ト）；または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１
−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルが含まれる
。
式Ｉ〜ＩＸの化合物をまた粘液溶解剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の
両方を処置し得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式
Ｉ〜ＩＸの化合物を去痰剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の両方を処置し
得る。去痰剤の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
霧状にされた高張食塩水を使用して、肺疾患を有する患者において小気道の即時および
長期間の浄化を改善する（Ｋｕｚｉｋ、Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２００７年、２６
６頁）。式Ｉ〜ＩＸの化合物はまた、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が細気管支
炎と併発したときに特に、霧状にされた高張食塩水と合わせてもよい。式Ｉ〜ＩＸの化合
物と高張食塩水との組合せはまた、上記で考察したさらなる剤のいずれかを含み得る。好
ましい態様において、霧状にされた約３％高張食塩水を使用する。
患者への同時または逐次投与のための単位剤形において、任意の本発明の化合物と１種
または複数種のさらなる活性治療剤とを合わせることがまた可能である。併用療法は、同
時または逐次の投与計画として投与し得る。逐次的に投与されるとき、組合せたものは２
回以上の投与で投与され得る。
本発明の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤との共投与は一般に、治療有効量
の本発明の化合物および１種または複数種の他の活性治療剤が、患者の体内に両方存在す
るように、本発明の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次に投
与することを意味する。
共投与は、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量の投与の前または後の、本発
明の化合物の単位投与量の投与、例えば、１種または複数種の他の活性治療剤の投与の数
秒、数分、または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の
単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に１種または複数種の他の活性治療
剤の単位用量を投与することができる。代わりに、１種または複数種の他の治療剤の単位
用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与す
ることができる。場合によっては、最初に本発明の化合物の単位用量を投与し、続いて数
時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用
量を投与することが望ましい可能性がある。他の場合、最初に１種または複数種の他の活
性治療剤の単位用量を投与し、続いて数時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、本発
明の化合物の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。
併用療法は、「相乗作用」および「相乗的」をもたらし得る、すなわち、活性成分を一
緒に使用した場合に達成される作用が、化合物を別々に使用した結果生じる作用の合計よ
り大きい。活性成分が、（１）一緒に製剤にされ（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）、合わせ
た製剤で同時に投与もしくは送達される場合か、（２）別々の製剤として交互にもしくは
平行して送達される場合か、または（３）ある他の投与計画による場合に、相乗作用を達
成し得る。交互療法において送達されるとき、化合物が、逐次的に、例えば、別々の錠剤
、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々のシリンジで異なる注射によって投与もしくは
送達されるとき、相乗作用を達成し得る。一般に、交互療法の間、有効量の各活性成分は
、逐次的、すなわち、連続的に投与されるのに対し、併用療法において、有効量の２種以
上の活性成分は一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス作用は、組合せの個々の化合物の
予想される純粋に相加的な作用より大きい抗ウイルス作用を表す。
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与するこ
とを含む、患者においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法を提供す
る。
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルと、少なくと
も１種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてニューモウイルス亜
科のウイルス感染症を処置する方法を提供する。
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルと、少なくと
も１種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてヒト呼吸器合胞体ウ
イルス感染症を処置する方法を提供する。
本発明の化合物の代謝物
また、本明細書に記載されている化合物のインビボの代謝産物が、従来技術と比較して
新規であり自明でないならば、当該代謝産物は本発明の範囲内に入る。このような産物は
、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド
化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を
生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセ
スによって生成される新規であり自明でない化合物を含む。このような生成物は典型的に
は、放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）した本発明の化合物を調製し、それを非経
口的に検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で動物（ラット、マウス、モル
モット、サルなど）に、またはヒトに投与し、代謝のための十分な時間が経過することを
可能にし（典型的には、約３０秒から３０時間）、その変換生成物を尿、血液または他の
生体試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので
容易に単離される（他のものは代謝物中に残存するエピトープに結合することができる抗
体を使用することによって単離される）。代謝物の構造は、通常の様式において、例えば
、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定する。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の
通常の薬物代謝研究と同様に行われる。変換生成物は、インビボでその他に見出されない
限り、たとえそれら自体ではＨＳＶ抗ウイルス活性を有さなくても、本発明の化合物の治
療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
代用消化管分泌物における化合物の安定性を決定するための手法および方法は公知であ
る。保護された基の約５０モルパーセント未満が、３７℃での１時間のインキュベーショ
ンによって、代用腸液または胃液中で脱保護される場合、化合物は本明細書において、消
化管において安定であると定義される。化合物が消化管に対して安定であるというだけの
理由で、化合物はインビボで加水分解され得ないことを意味しない。本発明のプロドラッ
グは典型的には、消化器系において安定であるが、消化腔、肝臓、肺もしくは他の代謝器
官において、または一般に細胞内で、親薬物へと実質的に加水分解され得る。
組織分布
本発明の特定の化合物は、治療に有益であり得る高い肺血漿比を示すことがまた発見さ
れてきた。この特性を示す本発明の化合物の１つの特定の群は、アミン官能基を含む化合
物である。
一般スキーム１〜４は、本発明の化合物を調製するために使用された方法を記載する。
これらのスキームにおいて記載されている一般方法をまた使用して、さらなる本発明の化
合物を調製することができる。
一般スキーム１
示した一般スキームは、特許請求した化合物を調製することができる方法を記載する。
出発物質は、６、７またはより大きなサイズの環であってもよく、また環の周りに置換基
を含有する保護された（ＰＧ）シクロアミノアルキル環である。例えば、ピペリジンまた
はアゼパン環である。重要なことに、環窒素に隣接する炭素原子上にカルボキシル基が存
在し、これは好ましくは（Ｓ）立体配置を有し、例えば、（Ｓ）−ピペリジン−２−カル
ボン酸である。シクロアミノアルキル環窒素上の保護基は、好ましくはＢＯＣまたはＣＢ
Ｚであり、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に記載されている方法を使用して、合成の
間に導入または除去することができる。前方へのスキームにおいて、Ｎ保護された環状ア
ミノ複素環１上のカルボン酸基は、脱離基によって最初に活性化される（例えば、２）。
典型的な脱離基はアルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはエチルエステル）で
あり、酸性の非水性もしくは低水性条件（例えば、メタノールおよび濃硫酸）下での適当
なアルコールによるカルボン酸の処理によって、または塩基、例えば、炭酸セシウムの存
在下でのヨウ化メチルによる処理によって、これらは生じる。代わりに、酸は、標準的ペ
プチドカップリング手順、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどを使用し
て、ワインレブアミドとして活性化することができる。酸がエステルまたはワインレブア
ミドとして活性化されると、アセトニトリルアニオンの添加を行う。アニオンは、アセト
ニトリルおよび強塩基、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）ま
たはアルキルリチウム塩基、例えば、ｎＢｕＬｉから生じ、エステルまたはワインレブア
ミドと反応するとき、シアノケトン３が生じる。次いで、シアノケトンとヒドラジン酢酸
塩との反応によって、アミノピラゾール中間体４が生じる。これは、異なる縮合反応によ
って異なる側鎖を有する二環式複素環６の形成において重要な中間体である。一般スキー
ム１において、マロネート５との縮合が記載され、他の一般スキーム２〜６は、代替の置
換を生じさせる他の縮合反応を強調する。アミノピラゾール４とマロネート５との縮合は
、二環式類似体６を生じさせる。次いで、高温下でのニートのＰＯＣｌ３による６の処理
（場合によっては、ルチジンなどのヒンダード塩基は、反応を改善することができる）に
よって、ジクロリド７が得られる。ＰＯＣｌ３条件下で、酸性の不安定な保護基、例えば
、ＢＯＣは典型的には除去されるが、これが部分的である場合、酸、例えば、ジオキサン
中の４ＮのＨＣｌによるさらなる処理を利用して、残りのＢＯＣ保護された材料を除去す
ることができる。他の保護基が利用される場合、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に記
載されている手順を使用して、保護基を除去することができる。７上のシクロアミノアル
キル環における保護されていないＮＨは、ＨＡＴＵ／トリエチルアミンを使用した酸（８
）とのペプチドカップリングか、または塩化チオニルもしくは塩化オキサリルを使用した
酸塩化物（９）の生成およびその後の塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプ
ロピルアミンの存在下での化合物７への添加のいずれかの標準的手順を使用してアシル化
され、１０が得られる。１０上の橋頭窒素に隣接するクロリドの置換は、典型的には室温
で求核試薬を用いて行われ、１１ａを得ることができる。典型的な求核試薬は、塩基（ト
リエチルアミンなど）の非存在下または存在下で反応することができるアミンである。次
いで、第２のおよびより低い反応性のクロリドを典型的には５０℃を超える高温で置換す
る。これらの求核性アミン置換の結果は、構造１１の化合物である。
一般スキーム２
高温での酸（酢酸）の存在下でβ−ケトエステル１２（例えば、２−メチルアセトアセ
テート）を使用したアミノピラゾールの代替の縮合によって、ピラゾ−ピリミジノンスカ
フォールド１３がもたらされる。ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に記載されているよ
うな条件を使用した保護基の脱保護によって、次いで遊離アミン１４は、一般スキーム１
に記載されているように、種々の酸８または酸塩化物９によってアシル化されることが可
能となり、最終化合物（構造１５）が生成される。
一般スキーム３
アミノピラゾール４上のさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で
のアクリレート、例えば１６による処理および加熱を伴い、１７を生成する。脱離基とし
てそのＯＨを活性化させる１７のさらなる処理は、ＰＯＣｌ３を使用し加熱するクロリド
１８への変換を含み得る。酸性保護基、例えば、ＢＯＣは、ＰＯＣｌ３条件下で除去する
ことができ、またはそうではない場合、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に概説された
手順に従って、任意の保護基を除去することができる。次いで、遊離ＮＨ化合物１８は、
上記一般スキーム１において記載したようにアシル化され、１９が得られる。最後に、一
般スキーム１に記載されているように、クロリドは、求核試薬で置換され、化合物（例え
ば、２０）を生じさせることができる。
一般スキーム４
アミノピラゾール４上のさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で
のアクリレート、例えば１６による処理および加熱を伴い、２２を生成する。脱離基とし
てそのＯＨを活性化させる２２のさらなる処理は、ＰＯＣｌ３を使用し加熱するクロリド
１８への変換を含んでもよく、または代替の脱離基は、塩基の存在下でトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物による処理によって生じるトリフレート２３であり得る。次いで、ト
リフレート２３は求核試薬と反応し、生成物２４が生じる。次いで、ＧｒｅｅｎおよびＷ
ｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、第３版に概説されている手順に従って保護基を除去し、２５が得られる。次いで
、遊離ＮＨ化合物２５は、上記一般スキーム１に記載したようにアシル化され、２６が得
られる。
引用した全てのスキームにおいて、二環式環上の反応性クロリドまたはトリフレートの
求核置換は、アミンへの代替の試薬によって行うことができ、窒素連結されていない生成
物が生じる。例えば、ＫＣＮおよび塩基によるクロリドの処理によって、シアノ基が導入
される。炭素求核試薬は、クロスカップリング反応、例えば、パラジウム触媒の存在下で
高温にてアルキルスタンナンのスティル反応を使用して導入することができる。アリール
ボロン酸およびヘテロアリールボロン酸は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４による鈴木カップリング
において導入することができ、アリール環またはヘテロアリール環が導入される。Ｆｅ（
ＡｃＡｃ）３の存在下でのクロリドへのグリニャール添加によって、小さなアルキル基お
よびアルキル環、例えば、シクロブタンを二環式スカフォールド上に導入することができ
る。
スキームのＨＮＲ１１Ｒ１２部分はまた、ヘテロシクリル中に反応性求核試薬（例えば
、窒素）を有するＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであってよい。したがって、このように得
られた化合物は、−ＮＲ１１Ｒ１２フラグメントによって示される位置にＣ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリルを有することができる。
（実施例）
特定の略語および頭字語が、実験の詳細の記載において使用される。当業者はこれらの
大部分を理解するが、表１はこれらの略語および頭字語の多くの一覧を含む。
本発明を、下記の非限定的な本発明の化合物の調製によってここに例示する。本明細書
に記載されている特定の中間体もまた、本発明の化合物であり得ることを理解すべきであ
る。
化合物の調製
中間体１：
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で撹拌した。炭酸カリウム（４．１ｇ、３０ｍ
ｍｏｌ）を一度に加えた。臭化ベンジル（２．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴
下で添加した。冷却器を除去し、反応物を１６時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え
、反応物を７２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体１を無色の明るい油（５．９ｇ、８６％
）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ７．３５ （ｍ， ５Ｈ），
５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．
９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ），
１．６８−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５−１．３８ （ｍ， ９Ｈ）， １．
２７−１．１８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体２：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（５．０
ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１
．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間撹拌し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）
で希釈した。混合物を水（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００
ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、エステル中間体２（
５．１ｇの粗製物、９６％）を油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した
。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ４．８０ （ｍ， １Ｈ），
３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）
， ２．１８ （見かけｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ，
２Ｈ）， １．４５ （ｂｒ ｓ， １０Ｈ）， １．２０ （見かけｔ， Ｊ ＝
１３．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｒｆ＝０．９０（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
中間体３：
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−２−カルボン酸（２５ｇ
、１０９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ（１１．
２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３６ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
ｔ（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で逐次
的に処理し、１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（
２×５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を３３０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｈ
ｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
の勾配）に供し、ワインレブアミド中間体３（１８．４ｇ、６１％）を透明な油として得
た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ５．０６ （ｂｒ ｍ， １Ｈ
）， ３．９３ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．１
８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （見かけｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ），
１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２７３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３１分；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝４．４２３分。
Ｒｆ＝０．６０（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
中間体４：
アセトニトリル（５ｍｌ、９３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８
℃で、ＮａＮ（ＴＭＳ）２（３４ｍｌ、６８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を滴下で添加し
た。溶液を−４０℃に温め、２０分間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、エス
テル（中間体２）（７．６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下で添
加した。溶液を−４０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、酢
酸（４．８ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下で添加した。次いで、
溶液を室温まで温め、揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去した。このように得られた残
渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、有機相を各々ブラインで２回洗浄した。揮発
性物質を減圧下で４０℃にて除去した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ） δ ４．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
， ４．１８−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７８ （ｍ， １Ｈ），
３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．
５２ （ｍ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１５３［Ｍ−Ｂｏｃ基＋Ｈ］、ｔＲ＝２．５０分。
残渣をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させ、酢酸ヒドラジン（４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ
）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、
ＥｔＯＡｃを加え（２００ｍｌ）、有機相を希薄なＮａＨＣＯ３水溶液、次いでＨ２Ｏ、
続いてブラインで洗浄した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られ
た残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から２０％の勾配）によって精製し
、生成物である中間体４（７．５ｇ、９０％）を油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の必要値：２６６．３４。実測値
２６６．８４。
ＨＰＬＣ（分、純度）ｔＲ＝２．１３、１００％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ） １１．２０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）
， ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒ ｓ
， ２Ｈ）， ３．８１ （見かけｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７
２ （見かけｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （見かけｄ
， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （
ｓ， ９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９７分。（３．５分方法）。；
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、均一濃度のｎ−ヘプタン−イ
ソプロパノール７０：３０）。ｔＲ（所望の）＝２２．４２分、ｔＲ（所望の異性体のエ
ナンチオマー）＝２５．６７分；％ｅｅ＝９３。
ワインレブアミドによる中間体４
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＣＮ（３．２０ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で−
７８℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍ
ｏｌ）を５分に亘り滴下で添加し、その間にオフホワイトの懸濁液が形成された。懸濁液
を−２０℃に温め、２０分間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、カニューレによって
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のワインレブアミド中間体３（５．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）に
−７８℃で５分に亘り移した。懸濁液を、−４５℃に温め、３時間撹拌し、その間に懸濁
液は黄色の溶液となった。溶液を−７８℃に冷却し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬのＴＨＦ中４．
２ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗
浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シアノケトンを黄色の油として得て、こ
れをそれ以上精製することなく使用した。
粗α−シアノケトンを、酢酸ヒドラジンとの次の反応において使用し、上記所望のアミ
ノピラゾール中間体４を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８１分。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝３．２１２分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５ミク
ロン；均一濃度のｎ−ヘプタン−イソプロパノール７０：３０）ｔＲ（ａ異性体、所望の
）＝２２．３５分、ｔＲ（ｂ異性体）＝２５．７８分；α＝１．１５；％ｅｅ＝＞９０％
。
中間体５：
ピラゾール中間体４（７．２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に、２
−メチルアセトアセテート（３．９ｍｌ、２７．１ｎＭ）を加え、溶液を１００℃で４５
分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣をシリ
カゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から２０％の勾配）によって精製し、生成物であ
る中間体５（７．２３ｇ、７７％）を油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．
７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ），
２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）
， ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３−１．２８
（ｍ， １４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の必要値：３
４６．４２。実測値３４７．０７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．４５、１００％。
中間体６：
塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（２
０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃピペリジン中間体５（１．１２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物
に加えると、５〜１０分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を６５時間撹拌し、
減圧下で濃縮し、保護されていない中間体６を白色の固体（１．１４ｇ、９９％）として
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ），
９．４３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ
）， ４．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （
ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８
Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４−１．５５ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏの必要値：２４７．１５。実測値２
４７．０７。
中間体７：
無水アセトニトリル（１３１μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解さ
せ、アルゴン下にてドライアイス／アセトニトリル浴中、（−４０℃）で撹拌した。ＴＨ
Ｆ中の１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下
で添加した。このように得られた反応混合物を、−４０℃で４５分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏ
ｃ−（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル中間体１（３１９ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０
℃）中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、アニオン溶液に滴下で添
加した。次いで、反応物を−４０℃で９０分間撹拌した。酢酸（２２９μＬ、４ｍｍｏｌ
）を加え、３０分間撹拌した。酢酸エチル（概ねの量）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した
。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、シ
アノケトン（６８ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ４．６６ （ｍ， １Ｈ），
３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）
， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８
（ｓ， ９Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）。
シアノケトン（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させた。
ＨＯＡｃ（１５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（１３μＬ、０．２
６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ
ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）によって精製し、中間体７
（４２ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ５．４１ （ｓ， １Ｈ），
５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ
）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．５３
（ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．９。
中間体８
アミノ−ピラゾール中間体７（４２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）
に溶解させた。ＨＯＡｃ（３２μＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびケトエステル（２４μ
Ｌ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら２時間撹拌した。さらなるＨＯＡｃ
（２１μＬ、２当量）およびケトエステル（４．８μＬ、０．２当量）を加えた。還流さ
せながら３時間撹拌した。減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ中の０
〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、中間体８（４１ｍｇ、６４％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．９。
中間体９
３．５ｍＬの水中の２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（３５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をゆっく
りと形成させた。塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり
と加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を３．５ｍＬの１Ｎ
のＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、沈殿物を形成させ、濾過し、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で洗
浄した。減圧下で２時間乾燥させることによって、中間体９（４５３ｍｇ、８８％）をピ
ンク−紫色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ
１０．１２ （ｓ， １Ｈ），
７．５１−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３
．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１１ＮＯ５Ｓの必要値：２４６．０５。実測値２
４６．１２。
中間体１０
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５５９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２Ｓ
Ｏ４（１．７ｍＬ）の無水メタノール（１１ｍＬ）溶液を、６６時間加熱した。室温に冷
却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬの水に溶解させ、分液漏斗
に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた（ｐＨ９〜１
０）。水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの飽
和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および１００ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸
エチル）によって、中間体１０（４９１ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．６６−７．６３（ｍ，
１Ｈ）， ７．１５−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０−６．５５ （ｍ， １Ｈ
）， ５．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ），
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２の必要値：１７０．０５。実測値１７
０．１０。
中間体１１
５．５ｍＬのジクロロメタン中のメチル２−アミノ−３−フルオロベンゾエート（中間
体１０）（３３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４１ｍＬ、４．９５ｍ
ｍｏｌ）の混合物に０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．４０ｍＬ、４．９５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、所望の生成
物への約４８％の変換を示した。次いで、０．５５ｍＬのピリジンおよび０．５０ｍＬの
メタンスルホニルクロリド（各々、概ね６．８ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。全部で４０
時間後、反応混合物を１０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。５分の撹拌の後、混合物
を２０ｍＬの水に注いだ。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（
ヘキサン中１５〜５０％酢酸エチル）によって、中間体１１（３６０ｍｇ、７４％）を白
色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ），
７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ），
７．１９−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２１ ３
．３５ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓの必要値：２４８．０３。実測値
２４８．０８。
中間体１２
ＮａＯＨの水溶液（２．８５Ｍ、３ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を、強く撹拌しながらメ
チル３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート（中間体１１）のＴＨＦ
（８．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ
のＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を８０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下
で濃縮し、中間体１２を白色の固体（２８４ｍｇ、９１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ），
７．７０−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．
３８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓの必要値：２３４．０２。実測値
２３４．０９。
中間体１３
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体４（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメチル２−メチ
ル−３−オキソプロパノエート（４３３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（７１０
μＬ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し
、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ
Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、粗中間化
合物を白色の粗固体として得た。粗中間化合物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で
処理し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体１３（３９５ｍｇ、＞１００％）を
オフホワイトの粗固体として得た。
中間体１４
中間体５（０．３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１１７ｇ、０．９
５８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら窒素下に置いた。
ＰＯＣｌ３（０．５６７ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）をニートで加え、反応物を１００℃に
２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターした。反応が約２時間で完了したと
き、反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣
を２００ｍｌのＤＣＭに再溶解させ、２００ｍｌの水で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳ
Ｏ４（無水）で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。生成物をヘキサン中の酢酸エチル
（２５％）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体１４（０．２３
４ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、７４％）が溶出した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ＭＨｚ）： δ １．４５ （ｍ， １１Ｈ），
１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ １Ｈ）， ２．３９ （ｍ ４Ｈ），
２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， １Ｈ
）， ５．５７ （ｄ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）。
中間体１５
出発中間体１４（０．０６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（０．０２７
ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）と共に、無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。固体Ｐｄ
／Ｃ（５ｗｔ％）（０．０３０ｇ）を加え、反応物を水素のバルーン下に２０分間置いた
。触媒を、４０ミクロンシリンジフィルターを使用して濾別した。溶媒を、ロータリーエ
バポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムに乗せた
。中間体１５を、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。（収量約４０ｍ
ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ １．４５ （ｍ， １１Ｈ）
， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．３８ （ｄ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ，
１Ｈ）， ４．０２ （ｄ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， １Ｈ）， ６．２５ （
ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）。
中間体１６：
Ｓ−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６３ｍｇ、
２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（３
１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ヨードメタン（１３７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）
を加えた。３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体１６を無色の明るい油（４７４ｍｇ、９６％粗製
物）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ４．６０−４．２５ （ｍ，
２Ｈ）， ３．９５−３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ
）， １．４９−１．４５ （ｍ， ９Ｈ）。
中間体１７：
無水アセトニトリル（２５４μＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に加え
、アルゴン下でドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中で撹拌した。ＴＨＦ中の
１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．８６ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）
を滴下で添加した。このように得られた反応混合物を６０分間撹拌した。中間体１６（４
７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセ
トニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、溶
液に滴下で添加した。次いで、反応物を同じ条件下で５時間撹拌した。酢酸（４４２μＬ
、７．７２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓ
ｈシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、中間体１
７（２００ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ４．５８ （ｍ， １Ｈ），
４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ
， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７
（ｓ， ９Ｈ）。
中間体１８：
中間体１７（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた
。ＨＯＡｃ（１３４μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（１７５μＬ、
２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａ
ｓｈシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、中間体
１８（１２８ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ５．６６ （ｓ， １Ｈ），
５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．７５ （ｍ
， ３Ｈ）， ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８
（ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．９。
中間体１９：
中間体１８（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。
ＨＯＡｃ（２７４μＬ、４．８ｍｍｏｌ）およびエチル−２−メチルアセトアセテート（
２３０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら４時間撹拌した。減圧下で濃
縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し
た。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配
）で精製し、中間体１９（１５６ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ５．２６ （ｓ， １Ｈ），
４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｍ
， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０
（ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．９。
中間体２０：
（＋，−）ｃｉｓ Ｂｏｃ−４−メチルピペコリン酸（４６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無
水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３ｍｍ
ｏｌ）を一度に加えた。ヨードメタン（１３７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時
間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで
減圧下で濃縮し、ｃｉｓ異性体である中間体２０の混合物を無色の明るい油（４４３ｍｇ
、８６％）として得た。材料をそれ以上精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ４．３４ （ｍ， １Ｈ），
３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．
７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｍ， ２Ｈ），
０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体２１：
無水アセトニトリル（２２６μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解さ
せ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。ＴＨＦ
中の１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．４４ｍＬ、３．４４ｍｍｏ
ｌ）を滴下で添加した。このように得られた反応混合物を２時間撹拌した。中間体２０（
４４３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／
アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を
、溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を同じ条件下で３時間撹拌した。酢酸（３９４
μＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、６０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５％クエン
酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌ
ａｓｈシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、中
間体２１を（＋／−）ｃｉｓおよび（＋／−）ｔｒａｎｓ異性体（３４０ｍｇ、７４％）
の混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ３．９０−３．７１ （ｍ，
２Ｈ）， ３．３７（ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．５
６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １
．０１−０．９４ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体２２：
中間体２１の異性体の混合物（３４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍ
Ｌ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（２１９μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和
物（２８６μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮
した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した
。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配
）で精製し、中間体２２を全ての立体異性体の混合物（１７９ｍｇ、５０％）として得た
。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ５．４８ （ｍ， １Ｈ），
５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２（ｍ， １Ｈ），
２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．２７ （
ｍ， １１Ｈ）， １．００−０．９２ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．９。
中間体２３および２４：
中間体２２（１７９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた
。ＨＯＡｃ（３６５μＬ、６．３８ｍｍｏｌ）およびエチル−２−メチルアセトアセテー
ト（３０７μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら４時間撹拌した。減圧下
で濃縮した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精製し、主生成物として（＋，−）ｃｉｓ中間体２３
、および（＋，−）ｔｒａｎｓ中間体２４生成物（２３、ｃｉｓ−８９ｍｇ、２４、ｔｒ
ａｎｓ−４７ｍｇ、計５９％）を得た。
中間体２３（＋，−）ｃｉｓ：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ
６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．４４ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６−
１．８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ），
０．９４ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体２４（＋／−）ｔｒａｎｓ：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）：
δ ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ，
１Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０−１．２５ （ｍ， １２Ｈ），
１．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．９。
中間体２５：
ピラゾール中間体４（０．５ｇ、２．２ｍＭ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に、３−メチルペ
ンタン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、２．２ｍＭ）を加え、溶液を９０℃で３０分間撹
拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣をシリカゲル
カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から１０％の勾配）によって精製し、生成物である中間
体２５（０．３５３ｇ、４７％）を粘性油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ６．３１ （ｓ １Ｈ）， ５
．５８ （ｓ １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８， １Ｈ）， ２．９２
（ｍ １Ｈ）， ２．７９ （ｍ ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２
（ｍ １Ｈ）， ２．３０ （ｓ ３Ｈ）， １．９１ （ｍ １Ｈ）， １．５７−
１．４０ （ｍ， １２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の必要値：３４４．４５。実測値
３４５．２０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．９６、９５％。
中間体２６：
中間体５（０．３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１１７ｇ、０．９
５８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら窒素下に置いた。
ＰＯＣｌ３（０．５６７ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）をニートで加え、反応物を１００℃に
２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターした。反応が約２時間で完了したと
き、反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣
を２００ｍｌのＤＣＭに再溶解させ、２００ｍｌの水で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳ
Ｏ４（無水）で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。生成物をヘキサン中の酢酸エチル
（２５％）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体２６（０．２３
４ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、７４％）を溶出した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３０
０ＭＨｚ）： δ １．４５ （ｍ， １１Ｈ） １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８
７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．９５ （ｔ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， １Ｈ），
６．３９ （ｓ， １Ｈ）。
中間体２７
中間体２６（０．１１０ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に
溶解させた。メチルアミン（水中４０％）（２ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。
溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカ
ゲルカラムに乗せた。生成物である中間体２７（９８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、９０％
）を、ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ＭＨｚ）： δ １．４５ （ｍ， １１Ｈ），
１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， １
Ｈ）， ３．３５ （ｄ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ，
１Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｂｓ， １Ｈ）。
中間体２８
中間体２７（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に
溶解させた。撹拌しながらシリンジによって、窒素下でジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３
ｍｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を室温で２時間撹拌した
。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物で
ある中間体２８を、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した後、それ以上精製することなくこの
後使用した（収量約７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１００％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６１。
中間体２９
ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の中間体４（２９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をメチル２−エチ
ル−３−オキソブタノエート（４７１μＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（６２９μ
Ｌ、１１．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、
ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ
Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製し、中間体で
あるピラゾロ−ピリミジオンを白色の固体（３２８ｍｇ、８２％）として得た。次いで、
中間体を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を濃
縮し、中間体２９（３９５ｍｇ、＞１００％）をオフホワイトの粗固体として得た。
中間体３０
ピラゾール中間体４（３．２２ｇ、１２．０８ｍＭ）の酢酸（２５ｍｌ）溶液に、１−
シクロプロピル−１，３−ブタンジオン（２．２８ｇ、１８．１３ｍＭ）を加え、溶液を
１２０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から５０％の勾配）によって
精製し、中間体３０（１．７２ｇ、２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ６．４４ （ｓ １Ｈ），
６．２８ （ｓ １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３−４．０４ （ｍ，
１Ｈ）， ２．９６−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．４６−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４
７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３−１．０２ （ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の必要値：３５７．４６。実測値
３５７．１３。
中間体３１
中間体３０（０．６０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に
溶解させた。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）をシリンジ
によって加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を室温で２時間撹拌した
。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物で
ある中間体３１を、それ以上精製することなくこの後使用した（収量０．５５ｇ、１００
％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＨ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝
１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １
２Ｈｚ， １Ｈ）， Ｈ）， ３．５２−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．
２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ ３Ｈ）， ２．４０−２．０２ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．２６−１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１−１．３０ （ｍ， ４Ｈ）
。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４の必要値：２５７．３５。実測値２５
７．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．６５、９８％。
化合物１
Ｂｏｃ材料中間体８（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ
た。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した
。高減圧下にて乾燥させた。材料を無水ＤＭＦに溶解させ、次の反応のために容量の半分
（１７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を使用した。無水ＤＭＦ（５００μＬ）中のＥＤＣ（
１２．５μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および
スルホンアミド安息香酸（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１５分間
撹拌した。ＴＥＡ（２１μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エ
チルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中の０〜１０％Ｍ
ｅＯＨの直線勾配）で精製した。分取ＨＰＬＣによる最終精製によって、化合物１（３．
６ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ＭＨｚ）： δ ７．５２−７．３０ （ｍ，
４Ｈ）， ６．０９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５８−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ），
２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．６１ （
ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．１。
化合物２
ｂｏｃ−２−アミノ安息香酸（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液
に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下で室温にて１０分
間撹拌した。上記溶液に、中間体６（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０
．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０
℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９
５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物２（９１ｍｇ、８０％）を白色の粉
末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ），
７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３８ （ｍ，
２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （
ｍｃ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．７
２−１．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の必要値：４６４．５４。実測値
４６４．３４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．８３、９８％。
化合物３
化合物２（４２０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を
加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このよう
に得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精
製し、凍結乾燥の後、化合物３（３３０ｍｇ、１００％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）
， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝
８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｍｃ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ
）， ３．９６ （ｍｃ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ，
３Ｈ）， １．７５−１．４８ （ｍ， ６Ｈ），
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：３６６．４３。実測値
３６６．５４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．７２、９８％。
化合物４
化合物３（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、シクロ
プロパンスルホニルクロリド（９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。温度
を室温までゆっくりと上昇させ、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し
、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）
によって精製し、凍結乾燥の後、化合物４（２９ｍｇ、９０％）を白色の粉末として得た
。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）
， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍｃ， ３Ｈ）， ６．００ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍｃ， ５Ｈ）， ２．８７ （
ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２
−．５０ （ｍｃ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｍｃ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４７０．５６。実測値
４７０．０７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２９、９８％。
化合物５
化合物３（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、クロロギ
酸メチル（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を減
圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、
０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５（９ｍｇ、９７％）を
白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．９２ （ｓ， １Ｈ），
８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ
＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ
）， ３．６８ （Ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｍｃ， ５Ｈ）， ２．３２ （ｓ，
１Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の必要値：４２４．４７。実測値
４２３．９６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．０３、９８％。
化合物６
化合物３（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、塩化ア
セチル（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を減圧
下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０
％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物６（１０ｍｇ、９１％）を
白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．６８ （ｓ， １Ｈ），
７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝
９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｍｃ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）
， ３．３０ （ｍｃ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ，
３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９−１．５３ （ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の必要値：４０８．４７。実測値
４０８．８５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．９２、９８％。
化合物７
２−メチルアミノ安息香酸（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶
液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下で室温にて１０分
間撹拌した。上記溶液に、中間体６（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０
．０３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃
にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５
％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物７（１６ｍｇ、３７％）を白色の粉末
として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ），
７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝
７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ），
３．８６ （ｍｃ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３
Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３−１．３２ （ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の必要値：３８０．４６。実測値
３８０．２８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．９２、９８％。
化合物８
ＨＡＴＵ（２３７．１ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−（メチルス
ルホンアミド）安息香酸（１２７．１ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ
）溶液に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（１３３．２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を５０ｍＬのＨ２
Ｏに注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、次
いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセト
ニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合
物８（１４３ｍｇ、６０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）
９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３０−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７−６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５
．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ ｓ， １
Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （
ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４６２．１５。実
測値４６２．１０。
化合物９
４ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体６（１２８．１ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の混
合物にアルゴン下で、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を室温で加
えた。５分の撹拌の後、塩化ベンゾイル（０．０５０ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと加え、溶液を一晩撹拌した。反応混合物を３ｍＬの水で撹拌しながらクエンチした
。１０分後、反応混合物を３５ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２０ｍＬの水に注ぎ、分離
した。次いで、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０ｍ
Ｌの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、３０ｍＬのブライン
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜１０％メタノール）、次い
で分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニ
トリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物
９（３５ｍｇ、１９％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）
， ７．４１−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７
（ ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１
９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ＝１２．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９
０−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の必要値：３５１．１７。実測値
３５１．１２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１７．３、９７％。
化合物１０
ＨＡＴＵ（２３０．１ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−２−（メチルス
ルホンアミド）安息香酸（中間体９）（１２９．２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の無水Ｄ
ＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（１２８．４ｍｇ、０．
４０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて１８時間撹拌した。次いで、混合物
を４０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を８
０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が
残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メ
タノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜
１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結
乾燥の後、化合物１０（５６ｍｇ、３０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ），
７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−６．９１ （ｍ，
２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （
ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ），
２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．２５ （
ｍ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓの必要値：４７４．１７。実測
値４７４．０４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１７．３、９９％。
化合物１１
ＨＡＴＵ（１０５．８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−（メチルス
ルホンアミド）安息香酸（５７．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）
溶液に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（４４．８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）
を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物をアルゴン下で室温にて２４時間撹拌した。次いで、混合物を４０ｍＬの
水／ブライン（１：１）の混合物に注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機層を５０ｍＬの水／ブライン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン中０〜１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオ
ロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有す
る））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１１（６１ｍｇ、５８％）を白色の固体で
あるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ），
７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０１ （
ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３
．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ），
２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ
）， １．７０−１．２５ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４６２．１５。実
測値４６２．０４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１８．０、９９．７％。
化合物１２
ＨＡＴＵ（１１４．９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−メチルメチルスルホ
ンアミド）安息香酸（６１．１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液
に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（４９．５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加
え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物をアルゴン下で室温にて１８時間撹拌した。次いで、混合物を４０ｍＬのＨ２
Ｏに注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を８０ｍＬの水／ブラ
イン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残
った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタ
ノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１
００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾
燥の後、化合物１２（３４．２ｍｇ、３０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩と
して得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．５１−７．３４ （ｍ，
４Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （
ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．
３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ） ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２
．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ），
２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．５０ （ｍ
， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓの必要値：４５８．１８。実測
値４５８．０３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１７．３、９６％。
化合物１３
ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−２−（メチルスルホ
ンアミド）安息香酸（中間体１２）（９５．３ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ
（４．５ｍＬ）溶液に室温で加えた。２０分の撹拌後、中間体６（９９．９ｍｇ、０．３
１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を４０
ｍＬの３：１ Ｈ２Ｏ／ブラインに注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機層を５０ｍＬの水および３０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を
有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１３（６１ｍｇ、３４％）を白色の固
体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）
７．３１−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０９ （ｓ，１Ｈ）， ５．９７ （ｓ，
１Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３
３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２
．２１ （ｓ， ３Ｈ） ２．０４ （ｓ， ３Ｈ） １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １
．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４６２．１５。実
測値４６２．０９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．０８、９９％。
化合物１４
化合物３（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、シクロプ
ロパンカルボニルクロリド（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応は５分
で完了した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化
合物１４（５ｍｇ、７１％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）
， ７．９５−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８−
６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍｃ， ５Ｈ
）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０
（ｓ， ３Ｈ）， １．３５−１．３０ （ｍｃ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の必要値：４３４．５０。実測値
４３３．９８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．１９、９８％。
化合物１５
化合物３（１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、４−モ
ルホリンスルホニルクロリド（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を７
０℃で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣
を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥
の後、化合物１５（１２ｍｇ、６７％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ），
７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝
８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ），
３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝
４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｓ，
３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５−１．６４ （ｍｃ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓの必要値：５１５．６０。実測
値５１５．０４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２３、９８％。
化合物１６
２−アセトイミド−５−フルオロ安息香酸（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下で室
温にて１０分間撹拌した。上記溶液に、中間体６（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および
Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を
減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ
、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１６（５ｍｇ、７％）
を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）
， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７
（ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）
， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３
Ｈ）， １．６０−１．４３ （ｍｃ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の必要値：４２６．４６。実測
値４２６．０１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．１４、９８％。
化合物１７
ＨＡＴＵ（７０７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−２−（メチルスルホン
アミド）安息香酸（３７６ｍｇ、０．１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え
、１５分撹拌した。中間体１３（３９５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（８６５μＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（
５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化
ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＳｉＯ２カラムクロマ
トグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を加え、続いて分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物１７
（２３．６ｍｇ、４％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ） ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７
．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １
Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ２．１２
（ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｂｒ ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝３．８５４分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
化合物１８
出発物質である中間体１５（０．０４ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキ
サン（２ｍｌ）に溶解させた。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４
ｍｌ）を、シリンジによって加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を室
温で２時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって
除去し、残渣を得て、次いでそれをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。（収量約２８ｍｇ、
０．１２１ｍｍｏｌ、１００％）。ＭＳ：［２３２、Ｍ＋１］。別の反応槽において、Ｏ
−安息香酸メタンスルファミド（０．０３９ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．
１１６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２９μｌ、０．３６６ｍｍｏｌ）を
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を窒素下で２時間撹拌し、酸を活性化し
た。ＬＣ／ＭＳによって活性化が概ね８０％完了したとき（２時間）、ピペリジンのＤＭ
Ｆ（０．０２８ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（８６μｌ、０．４８８ｍ
ｍｏｌ）と共に加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を一晩撹拌した。
溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶
解させ、水（５×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を使用してシリカ
ゲルカラム処理し、化合物１８：ＤＣＭを得た。（収量約３２．４５ｍｇ、０．０７６ｍ
ｍｏｌ、６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ １．５０ （ｍ， ２Ｈ），
１．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｍ，
１Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２−６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７
．２５−７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．８０−９．００ （ｍ， １Ｈ）。
化合物１９
ピペリジン出発物質は、Ａｓｉｎｅｘ Ｌｔｄ．から購入した。化合物１１についての
上記一般方法を使用して、０．０３５ｇ（１９％）の化合物１９の無色の粉末を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３４ （ｓ １Ｈ），
７．０８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ５．８８ （ｓ １Ｈ）， ４
．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ｂｒ． １Ｈ）， ４．３３ （ｓ，
ｂｒ． １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ｂｒ． １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ｂｒ．
１Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４−１．４ （ｍ， ４ Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ （ＣＨ３ＣＮ， ４００ ＭＨｚ）： δ −７５．９７
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓの必要値：４６５．４７。
実測値４６６．０３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．０９、１００％。
化合物２０：Ｎ−｛２−［３−（５，６−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−モルホリン−４−カルボニル］−フェ
ニル｝−メタンスルホンアミド
中間体１９（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。
ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高
減圧下にて乾燥させた。２−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（７２ｍｇ、０．３３５
ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（２ｍ
Ｌ）に溶解させた。３０分間撹拌した。５，６−ジメチル−２−モルホリン−３−イル−
４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン塩酸塩を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶
解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、１
２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した
。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）
で精製した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣによる最終精製によって、化合物２０（４１ｍｇ、４２
％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ＭＨｚ）： δ ７．４８−７．２８ （ｍ，
４Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４６ （
ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ），
２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．１。
化合物２１（ｃｉｓ）：
（＋／−）−ｃｉｓ−中間体２３をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中の
４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥
させた。５−フルオロ−２−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（６３ｍｇ、０．２７２
ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）と混合し、別のフラスコ中で
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。３０分間撹拌した。上記からの生成物である塩酸塩
（８９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、安息香酸混合物
に加えた。トリエチルアミン（１０３μＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌
した。減圧下で濃縮した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２１をｃｉｓ異性体の混
合物（６１ｍｇ、５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ＭＨｚ）： （＋，−）ｃｉｓ： δ ７．５１
（ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．
００ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ），
２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｄ，
Ｊ ＝６．３Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．１。
化合物２２（ｔｒａｎｓ）：
（＋／−）ｔｒａｎｓ中間体２４を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中
の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾
燥させた。５−フルオロ−２−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（３３ｍｇ、０．１４
３ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と混合し、別のフラスコ中で
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。３０分間撹拌した。上記からの生成物である塩酸塩
（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、安息香酸混合物に
加えた。トリエチルアミン（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。
減圧下で濃縮した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精製した。ｔｒａｎｓ生成物である化合物２２
をｔｒａｎｓ異性体の混合物（４６ｍｇ、７４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ＭＨｚ）： （＋，−）ｔｒａｎｓ： δ ７．
４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｍ， １Ｈ），
４．９５−４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９
（ｓ， ３Ｈ）， １．７３−１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）
， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．１。
化合物２３および化合物２４。化合物２２のラセミ混合物の異性体的に純粋なエナンチ
オマー
Ｔｒａｎｓ混合物である化合物２２（３８ｍｇ）を、ヘプタン／ＩＰＡ（７：３）で溶
出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムを使用して分割し、異性体Ａ（第１のピーク
）である化合物２３（９．４ｍｇ）を加え、続いて異性体Ｂ（第２のピーク）である化合
物２４（１０．４ｍｇ）を得た。
化合物２５：５，６−ジメチル−２−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−４Ｈ−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
中間体２５（０．３５ｇ、１．０ｍＭ）をＨＯＡｃ（２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液
（２ｍｌ）に溶解させ、２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、保護されていない中間
体を油（０．４５ｇ）として得た。スルホンアミド（０．２ｇ、０．９３ｍＭ）をＤＭＦ
（２ｍｌ）に懸濁させ、ピリジン（０．３ｍｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（０．２６ｇ、
０．９３ｍＭ）を加えた。透明な溶液を室温にて２時間撹拌した。次いで、上記中間体の
ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ溶液（滴下で添加しｐＨを＞８に調節）を加え、６時間撹拌した
。分取ＨＰＬＣ（水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）によって、化合物２５を白色の粉末（０．
０８３ｇ、２０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．００ （ｓ， １Ｈ），
７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５ （ｓ， １Ｈ），
６．１０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ，
３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−１
．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４４１．５５。実測
値４４２．１３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．７６、９５％。
化合物２６
Ｏ−安息香酸メタンスルホンアミド（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（
０．２１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（６８μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を
無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させた。反応物を窒素下で２時間撹拌し、酸を活性化した。
ＬＣ／ＭＳによって活性化が概ね８０％完了したとき（２時間）、ピペリジン中間体２８
（０．０７３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（９６μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）と
共に加え、ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応
物を一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭ
（１００ｍｌ）に溶解させ、水（５×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、０〜１０％ＭｅＯＨ：Ｄ
ＣＭの勾配を使用してシリカゲルカラム処理し、化合物２６（６５ｍｇ、０．１４３ｍｍ
ｏｌ、５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ ＭＨｚ）： δ １．５８ （ｍ， ２Ｈ），
１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｍ，
４Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｍ
， １Ｈ）， ７．２５−７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３６ （ｂｓ， １Ｈ）。
化合物２７
ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をサリチル酸（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、１５分撹拌した。中間体６（９５ｍｇ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２４μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一
晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させた。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１、５ｍＬ）中の材料をＬｉＯＨ（２５０
ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（ｐＨ約２）で酸性化し、混合物を
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＳｉＯ２カラ
ムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラ
ム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ
／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物２
７（９．４ｍｇ、９％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ） ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．
８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｍ，
１Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （
ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｂｒ ｍ， ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６７；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝４．４３０分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
化合物２８
ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−２−（メチルスルホンア
ミド）安息香酸（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、１５分
撹拌した。中間体２９（８７ｍｇの最初のＢｏｃ材料、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＳｉＯ２カラ
ムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム
、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物２８
（５．３ｍｇ、５％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝３．８６７分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
化合物２９
２−メタンスルホンアミド−５−メチル安息香酸（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＡＴＵ（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させた。１時間の
活性化後、上記溶液に、中間体３１（０．３２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（０．１７ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で５時間撹拌した。溶媒をロータリー
エバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２９を得た。
（収量０．５６ｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４０−７．３１ （ｍ，
３Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ １Ｈ）， ２．９２ （ｓ，
３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １
．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７−１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８−１．０
２ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：４６８．５８。実測
値４６８．２０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９２、９８％。
中間体３２
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中の３−メチルピコリン酸（１０ｇ、７２
．９ｍｍｏｌ）をＰｔＯ２（４ｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気（６０ｐｓｉ）下に置いた。混
合物を１８時間激しく振盪し、次いでＰｔＯ２を真空によって３０分間脱気した。セライ
トパッドを通して混合物を濾過し、これをＥｔＯＨ（３×５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３×
８０ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮し、（＋／−）ｃｉｓ−３−メチルピペリジン−２−
カルボン酸を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（２１８ｍＬ、２１９ｍｍｏ
ｌ）中の（＋／−）−ｃｉｓ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（１０．４ｇ、７
２．９ｍｍｏｌ）を、ＣＢｚＣｌ（１５．４ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間
撹拌した。混合物を濃縮し、このように得られた固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁
させ、混合物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、溶液をＭｇＳＯ
４で乾燥させた。溶液を濃縮し、（＋／−）−ｃｉｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル
）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸を得て、これをそれ以上精製することなく使
用した。
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（＋／−）ｃｉｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−
３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（２０．２ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却
し、ＳＯＣｌ２（１３．３ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度に温め
、１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗材料をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２
０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体３２を得た。収量：２．６ｇ、８％
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３４ （ｍ， ５Ｈ），
５．１８−５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）
， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １
Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．４
５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３
無水アセトニトリル（１．４ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶
解させ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。Ｔ
ＨＦ中の１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７．７ｍＬ、１７．７ｍ
ｍｏｌ）を２０分に亘り滴下で添加した。このように得られた反応混合物を、同じ条件下
で１時間撹拌した。
異性体３２の中間体混合物（２．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に
溶解させ、アルゴン下で−７８℃にて撹拌し、これを次いで反応混合物に滴下で移した。
反応をアルゴン下で−４０℃にて６時間撹拌した。酢酸（２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を
加え、反応物を室温にゆっくりと温めた。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（
ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、中間体３３を異性体の混合物
（１．２ｇ、４５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３６ （ｍ， ５Ｈ），
５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）
， ３．０５−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２
（ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， ３Ｈ）
。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４
中間体異性体の混合物３３（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解
させた。ＨＯＡｃ（１．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（１．２ｍＬ
、１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９時間撹拌した。さらなるＨＯＡｃ（１ｍＬ）および
ヒドラジン水和物（０．６ｍＬ）を加え、２０時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル
カラム（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、（＋／−）ｃｉｓおよび（
＋／−）ｔｒａｎｓ生成物の両方の混合物である中間体３４（０．９ｇ、７２％）を得た
。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３１ （ｍ， ５Ｈ），
５．７０−５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｍ
， １Ｈ）， ３．０５−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ），
１．９０−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８−１．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．
１１−０．７９ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５
中間体３４異性体の混合物（０．９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に
溶解させた。ＨＯＡｃ（３．３ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）およびエチル−２−メチルアセ
トアセテート（２．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら２時間撹拌し
た。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで
減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾
配）で精製し、中間体３５（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体のジアステレオマー混合物、
１．１ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３２ （ｍ， ５Ｈ），
５．９５−５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９−５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．
１６−５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２−２．７８
（ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．
００−１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６
−０．８５ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０および３１
中間体４３異性体の混合物（ベンジル２−（５，６−ジメチル−７−オキソ−４，７−
ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−
カルボキシレート）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させた。Ｐｄ／
Ｃを加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ
で洗浄した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。５−メチル−２−（メチルスルホ
ンアミド）安息香酸（３２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６
７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素
化からの５，６−ジメチル−２−（３−メチルピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、反応物に
加えた。トリエチルアミン（３８４μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した
。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗
材料をＣ１８分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３０（９ｍｇ）を第１の溶出生成物として、
および化合物３１（１３ｍｇ）を第２の溶出材料として得た。
化合物３０（第１の溶出ピーク）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３８−７．２６ （ｍ，
３Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２−５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．
８５−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５−２．８０
（ｍ， １Ｈ）， ２．３８−２．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ３Ｈ
）， １．９３−１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２
（ｍ， ２Ｈ）， ０．９９−０．８７ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３１（第２の溶出ピーク）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３７−７．２４ （ｍ，
３Ｈ）， ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｍ
， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６
（ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３
０ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６
２−アミノ−６−メチル−安息香酸（２４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６
０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。１時
間撹拌した。中間体６（（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン塩酸塩）（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍ
ｏｌ）を無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン（５
４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、粗中間体３６（１９ｍｇ）を得て、こ
れを次のステップにおいて精製せずに使用した。
化合物３２
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−２−イル）−
５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（中間体３６）
（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５００μＬ）に溶解させ、メタンスル
ホニルクロリド（４．７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。減圧下で
濃縮した。粗材料をＣ１８分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３２を得た。収量：６．９ｍｇ
、２ステップに亘り１９％。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．０３ （ｍ， １Ｈ），
７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｍ， １Ｈ）
， ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４−
２．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０４−１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７−１．
２５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７
中間体１６の調製について記載したような手順を使用したが、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
を代わりに伴った。出発物質である酸（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）によって中間体３
７（５１５ｍｇ、９８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１２ （ｍ， ４Ｈ），
５．１４−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２−４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．４６
（ｍ， ９Ｈ）。
中間体３８
中間体３７（５１５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１７の調製について
記載したのと同じ手順を使用して、シアノケトン中間体３８（４１９ｍｇ、７９％収率）
を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．０［Ｍ−Ｈ］−
中間体３９
中間体１８の調製について記載したのと同じ手順を使用した。出発物質であるシアノケ
トン中間体３８（４１９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）によって、中間体３９（３２０ｍｇ、７
３％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０
ケトエステルによる縮合を、中間体１９の調製について記載したのと同じ手順を使用し
て中間体３９に対して行い、次いで中間体６の調製について記載した手順に従って生成物
を脱保護した。出発物質であるアミノピラゾール中間体３９（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍ
ｏｌ）によって、中間体４０（３５７ｍｇ、９７％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３
５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を
ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解さ
せた。１時間撹拌した。中間体４０である（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（
４Ｈ）−オン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（７０μＬ、０．５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。反応物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、分取
ＨＰＬＣで精製し、表題化合物３３（２８．５ｍｇ、４６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４１−６．８９ （ｍ，
７Ｈ）， ６．１０−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０−５．１８ （ｍ， １Ｈ
）， ４．６１−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２−３．４０ （ｍ， ２Ｈ），
３．０６−２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６−２．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ２
．００− １．９８ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１
中間体４０である（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン塩酸塩（
２７１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）と混合した。トリエチルアミ
ンを加え、ｐＨ９〜１０とした。Ｃｂｚ−Ｃｌ（１３８μＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）を滴
下で添加し、次いで２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精
製し、ＣＢＺ保護されたピリミジノン（２７７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
材料を２，６−ルチジン（５ｍＬ）に溶解させた。ＰＯＣｌ３（１１８μＬ、１．２９
ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でＡｒ（ｇ）下にて３０分間撹拌した。さらなる２，６−ル
チジン（５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（ｘｓ）を加え、１２０℃でＡｒ（ｇ）下にて６０分
間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で
精製し、中間体４１（１９０ｍｇ、５２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１−７．１３ （ｍ，
９Ｈ）， ６．００−５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０−５．１８ （ｍ， ２Ｈ
）， ５．１０−４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．２５ （ｍ， ２Ｈ），
２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３４
中間体４１である（Ｓ）−ベンジル−３−（７−クロロ−５，６−ジメチルピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カ
ルボキシレート（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｍのジメチルア
ミンに溶解させた。８時間撹拌した。減圧下で濃縮した。このように得られた材料をＭｅ
ＯＨに溶解させ、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１６時間撹拌した。セライトを
通して濾過し、減圧下で濃縮した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸
（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と混合し、
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（１．
５ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。
２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下
で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３４（１４．９ｍｇ、２３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３９−６．８９ （ｍ，
７Ｈ）， ６．４９−６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０−５．４４ （ｍ， １Ｈ
）， ５．１７−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．４５ （ｍ， ２Ｈ），
３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−２．９１ （
ｍ， ３Ｈ）， ２．５４−２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８−２．２５ （ｍ，
６Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３５
中間体４１である（Ｓ）−ベンジル−３−（７−クロロ−５，６−ジメチルピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カ
ルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ：２ｍＬ）
に溶解させた。ＴＥＡ（４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ
）雰囲気下で４時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。５−メチル
−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（３９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ
（７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。１時間撹
拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（１
３０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物
３５（３２．５ｍｇ、３６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．８１−８．５８ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６０−６．８３ （ｍ， ７Ｈ）， ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．
３４−５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０−３．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７−２．４５ （
ｍ， ３Ｈ）， ２．３８−２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４−２．２３ （ｍ，
３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２
ベンジル２−（５，６−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３
５）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を２，６−ルチジン（１ｍＬ）に溶解させた。Ｐ
ＯＣｌ３（９３μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でＡｒ（ｇ）下にて３時間撹
拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製
し、中間体４２（（＋／−）ｃｉｓおよび（＋／−）ｔｒａｎｓ異性体の混合物、１５８
ｍｇ、７４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３２−７．２０ （ｍ，
５Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５−５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．
１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．１５
（ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．
９０−１．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｍ，
１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３６
中間体４２である（ベンジル−２−（７−クロロ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート）（５
２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。ＴＥＡ（３５μＬ、
０．２７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セ
ライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）
安息香酸（３２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ
）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（５８μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ
）を加えた。１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物３６（１つのジアステレ
オ異性体の（＋／−）混合物、２５．２ｍｇ、３５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９５−８．７０ （ｍ，
１Ｈ）， ７．５５−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．
９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ３Ｈ），
２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０−１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２
（ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３７および３８
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラムを使用して、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）を移動相
として使用して、化合物３０（６．７ｍｇ）を分割し、表題化合物３７を第１の溶出化合
物として、および３８を第２の溶出化合物として得た（各々２．５ｍｇ）。
中間体４３
中間体４（２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解させた。アセト酢酸
エチル（１４０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１．５時間撹拌した。さらな
るアセト酢酸エチル（５０μＬ）を加え、１４０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、
シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、中間体４３（１４５ｍ
ｇ、４４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９０−３．８６ （ｍ
， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５
（ｓ， ３Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４
０−１．２５ （ｍ， １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４４
中間体４３である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−メチル−７−オキソ−４，７
−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシ
レート（１４５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を２，６−ルチジン（０．５ｍＬ）に溶解さ
せた。ＰＯＣｌ３（８０μＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した
。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中
間体４４（５ｍｇ、３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．１０ （ｓ， １Ｈ），
６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）
， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １
Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４
７ （ｍ， １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９
中間体４４である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｍｇ、０
．０１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｍのジメチルアミンに溶解させた。１時間
撹拌した。減圧下で濃縮した。このように得られた材料をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減
圧下で濃縮した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。
減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安
息香酸（４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（７．４ｍｇ、０．０１９６ｍｍ
ｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。脱Ｂｏｃ生
成物を無水ＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（１０μＬ、０．
０７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、
化合物３９（６．２ｍｇ、７６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３４−７．２０ （ｍ，
３Ｈ）， ６．５０−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．
７５ （ｂｓ， ６Ｈ）， ３．５５−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ，
３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５
中間体４（１０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた。エチ
ル３−エトキシ−２−ブテノエート（１１ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（
１８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した。
酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリ
カゲルカラム（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４５（９．５５ｇ、
７７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ５．８６ （ｓ， １Ｈ），
５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）
， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １
Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４
５ （ｍ， １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４６
中間体４５（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５−ジ
ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレー
ト）（１．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、
１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥し、固体を得て、次いでこれをＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と混合した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（
７３９μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽
出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘ
キサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４６（９２９ｍｇ、５１％収率）を得
た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３１ （ｍ， ５Ｈ），
５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｍ， １Ｈ）
， ５．２０−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５
（ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８
５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７
中間体４６（（Ｓ）−ベンジル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（８
４８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）と混合した。ＰＯＣｌ３（６３５μＬ
、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸
エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した
。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４７（４２５
ｍｇ、４８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．２９ （ｍ， ５Ｈ），
６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， １Ｈ）
， ５．２１−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８
（ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．９
４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４０
中間体４７（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（４３ｍｇ、０．１０９
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。３−ヒドロキシアゼチジン塩化水素（
１２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０４μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え
た。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。材料をＭｅＯＨに溶解させ、Ｐｄ
／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で
濃縮した。
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ
）をＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（３００μＬ）に
溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させ、反
応物に加えた。ＴＥＡ（３０μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した。
アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４０（２２ｍｇ、３２％収率）
を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４９ （ｍ， ３Ｈ），
６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）
， ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４
０−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４１
ヒドロキシルアゼチジンの代わりにジメチルアミンを使用した以外は、化合物４０（４
．６ｍｇ）および中間体４７の調製について記載したのと同じ手順を使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５３−７．４０ （ｍ，
３Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ
， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９８
（ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−２．２０ （ｍ， １Ｈ）
， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４８
中間体４６である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５
−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシ
レート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて窒素下で無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶
解させた。ピリジン（１２１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物（７６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。室温に温め、２時間撹
拌した。さらなるピリジン（３００μＬ）およびＴｆ２Ｏ（７６μＬ）を加えた。２時間
撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡ
ｃ）で精製し、中間体４８（９７ｍｇ、７０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ６．８５ （ｓ， １Ｈ），
６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）
， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １
Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４
５ （ｍ， １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−（トリフルオロメチルスルホニル
オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレ
ート（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（６８
μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルに
溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカ
ゲルカラム（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４９（２９ｍｇ、７８
％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ５．９６ （ｓ， １Ｈ），
５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５−４．１１ （ｍ
， ４Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８
（ｓ， ３Ｈ）， ２．４５−２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）
， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．４５ （ｍ， １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２
中間体である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−
メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシル（
中間体４９）（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ
）に溶解させ、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ
）をＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解
させた。１．５時間撹拌した。上記アミンを無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に
加えた。ＴＥＡ（４４μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した。酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分
取ＨＰＬＣで精製し、化合物４２（２４ｍｇ、６１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５２ （ｍ， ３Ｈ），
６．１５−５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．
１７−４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ，
１Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−２．
２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．５０ （ｍ，
４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１
無水ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体４（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）をジメチルウラシ
ル（７７１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）と混合した。エタノール（５．８３ｍＬ、１７．５ｍ
ｍｏｌ）中の３Ｍのナトリウムエトキシドを加えた。９０℃で３時間撹拌した。室温に冷
却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下
で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体５
１（１．２７ｇ、８０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２９ （ｄ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ，
１Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （
ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３
（ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４５ （ｍ， １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５２


中間体５１（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（１．３
５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させ、１時
間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ
（１．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）と混合した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（６３０μＬ、４．４８ｍ
ｍｏｌ）を滴下で添加した。２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、固体を得て、次いでこれをＤＣＭ／ヘキサンの混
合物（４ｍＬ：８０ｍＬ）に懸濁させた。固体を集め、高減圧下にて乾燥し、中間体５２
（１．２５ｇ、８３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２９ （ｄ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９８ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０−５
．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ），
２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．４７ （
ｍ， ４Ｈ）。
中間体５３


中間体５２（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（４６２ｍｇ、１
．３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素下で撹拌した。ピリジン（
５３０μＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４４
１μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した
。酢酸エチルに溶解させ、５％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル
カラム（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体５３（５７７ｍｇ、９０％
収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ９．０３ （ｄ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２−５
．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ），
２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．４８ （
ｍ， ４Ｈ）。
中間体５４


中間体５３（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（
１１５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（１６
１μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸
エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体５４
（７８ｍｇ、８４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．３１ （ｄ， Ｊ＝８．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （
ｍ， ２Ｈ）， ４．１９−４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ２Ｈ），
３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （
ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３


中間体５４（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−（アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（７８ｍｇ）をＭ
ｅＯＨに溶解させ、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セライトを
通して濾過し、減圧下で濃縮した。
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（５１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ
）をＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解
させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加
えた。ＴＥＡ（５２μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した。酢酸エチ
ルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ
で精製し、化合物４３（４９ｍｇ、５４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．７５−８．４５ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６８−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２０−６．１２ （ｍ， ２Ｈ
）， ６．０２−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０−４．５０ （ｍ， １Ｈ），
４．２１−４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２
．９８−２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９−２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０
５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４


中間体５６（（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスル
ホンアミド）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ヒド
ロキシピペリジン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で
濃縮した。ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（６８μＬ、１ｍｍｏｌ）を加え
た。７０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃
縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４４（２８ｍｇ、４８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５０−７．４０ （ｍ，
３Ｈ）， ６．１８−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．
２５−４．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．４０
（ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
４０−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５


中間体５６（（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスル
ホンアミド）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｂｏ
ｃ−ピペラジン（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し
た。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（６８μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた
。７０℃で２．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で
濃縮した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。減圧下
で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４５（２６．９ｍｇ、４４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５０−７．４０ （ｍ，
３Ｈ）， ６．２８−６．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．
４２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ），
３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ４Ｈ）
， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．０９
（ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５５


中間体４５である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５
−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシ
レート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１ｍＬ）と混合し、１１０℃で１
時間撹拌した。減圧下で濃縮した。アセトニトリルに溶解させ、少量のＭｅＯＨを加えた
。０℃で３０分間撹拌した。固体を集め、高減圧下にて乾燥した。
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（４７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ
）をＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解
させた。１時間撹拌した。アミン塩化水素（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ
（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え
た。１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した
。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカ
ラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体５５（５７ｍｇ、３９％収率
）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６


中間体５５である（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５−クロロ−７−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）
メタンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解
させた。ピロリジン（３３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した
。減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４６（１３．９ｍｇ、５６％収率）
を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４９ （ｍ， ３Ｈ），
６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ
， ４Ｈ）， ３．５０−５．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ），
２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８−２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４−１．
５６ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４７


ピロリジンをフルオロアゼチジンと置き換えたことを除いて、化合物４６の合成につい
て記載したのと同じ手順を使用して、化合物４７（１３．９ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５０ （ｍ， ３Ｈ），
６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０−５．４６ （ｍ
， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６
（ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７
７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．５５
（ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４８


ピロリジンを（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンと置き換えたことを除いて、化合物４６の
合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物４８（６．５ｍｇ、２６％）を得
た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５０ （ｍ， ３Ｈ），
６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ
， ２Ｈ）， ３．８１−３．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ），
２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６−１．
５５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４９


中間体５３（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（
５７．７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。３−ヒドロキシ
アゼチジンＨＣｌ（１２９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４７μＬ、１
．４２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨに溶解させ
、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減
圧下で濃縮した。
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）
をＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ
た。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた
。ＴＥＡ（４１μＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製
し、化合物４９（３５ｍｇ、４８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．８５−８．５０ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６６−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．
１８−６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｍ，
２Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ），
１．７６−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５０


相当する試薬を代わりに使用したことを除いて、化合物４５の合成について記載したの
と同じ手順を使用して、化合物５０（１１ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５０−７．４０ （ｍ，
３Ｈ）， ６．２８−６．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．
６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ），
３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ４Ｈ）
， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−
１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５１


適当な（Ｒ）−ヒドロキシルピロリジンを使用したことを除いて、中間体５３から出発
して化合物４９の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５１（２９ｍｇ
、４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９２−８．６０ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６７−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．
２５−６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ，
３Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．０４ （ｍ，
３Ｈ）， １．７７−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５２


中間体５５である（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５−クロロ−７−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）
メタンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ
た。３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノアゼチジン（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。７０
℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解
させ、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物５２（１０ｍ
ｇ、７５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５１ （ｍ， ３Ｈ），
６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ３Ｈ）
， ４．２７−４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９
（ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）
， １．７２−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５３


化合物４６の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５３（３６ｍｇ、
５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９０−８．５８ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６７−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．
１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ），
４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．３８−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−
１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５４


化合物４４の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５４（６ｍｇ、１
７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４９ （ｍ， ３Ｈ），
６．２８−６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ
， ２Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０−
３．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．３８−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５５


化合物４４の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５５（１．１ｍｇ
、４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５０−７．４０ （ｍ，
３Ｈ）， ６．０８−５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．
６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５−３．９５ （ｍ，
２Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１−２．
７０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４５−２．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０５ （ｍ，
１Ｈ）， １．７５−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５６


（５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸）（０．７ｇ、２．８ｍＭ）の
ＤＣＭ（６ｍｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、６ｍｌ、１２ｍＭ）および
ＤＭＦ（５マイクロリットル）を加え、室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除
去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた。氷水浴によって冷却しながら、アミン中
間体６４（０．７８ｇ、２．５４ｍＭ）およびＥＴ３Ｎ（０．５５ｇ）を加え、１０分間
撹拌し、次いで３０分間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、
水で３回洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１
／１）で精製した。生成物である中間体５６を無色の油として７５％純度で得て、それ以
上精製することなく次のステップにおいて使用した。
化合物５６


中間体５６（０．０３３ｇ、０．０６５ｍＭ）を、ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の３−ヒドロ
キシアゼチジン（０．００７１ｇ、０．０６５ｍＭ）およびＮａＨＣＯ３（０．１ｍｌ、
飽和水溶液）と共に２時間撹拌した。さらなる３−ヒドロキシアゼチジン（０．００７１
ｇ、０．０６５ｍＭ）を加え、溶液を５０℃に１時間加熱した。次いで、アゼチジン（０
．５ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除
去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９５％の勾
配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５６（１４ｍｇ、３９％）を白色の粉末とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８ （ｓ， ｂｒ．， １
Ｈ）， ７．５２−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ｂｒ．， ２Ｈ）
， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ３
Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９−２．０５ （ｍ， ９Ｈ）， １．９６
（ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｓ， ｂｒ．， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ｂｒ
．， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５５９．１８。
実測値５６０．２３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２４、９８％。
化合物５７


中間体５６（０．０３０ｇ、０．０５９ｍＭ）を、ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の３−ヒドロ
キシピロリジン（０．００５１ｇ、０．０６５ｍＭ）およびＮａＨＣＯ３（０．２ｍｌ、
飽和水溶液）と共に２時間撹拌した。さらなる３−ヒドロキシアゼチジン（０．００５１
ｇ、０．０６５ｍＭ）を加え、溶液を５０℃に１時間加熱した。次いで、アゼチジン（０
．５ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除
去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９５％の勾
配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５７（１７ｍｇ、５０％）を白色の粉末とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８ （ｓ， ｂｒ．， １
Ｈ）， ７．５２−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ｂｒ．， ２Ｈ）
， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ３
Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９−２．０５ （ｍ， １１Ｈ）， １．９
６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｓ， ｂｒ．， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ｂ
ｒ．， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５７３．１９。
実測値５７４．３０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４１、９８％。
化合物５８

中間体５６（０．０３４ｇ、０．０６７ｍＭ）を、ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の２−オキサ
−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（０．００６ｇ、０．０６７ｍＭ）およびＮａＨ
ＣＯ３（０．２ｍｌ、飽和水溶液）と共に２時間撹拌した。さらなる２−オキサ−６−ア
ザ−スピロ［３．３］ヘプタン（０．００６ｇ、０．０６７ｍＭ）を加え、溶液を５０℃
に１時間加熱した。次いで、３−ヒドロキシアゼチジンＨＣｌ塩（０．３ｇ）およびＥｔ
３Ｎ（０．２ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０
℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９
５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５８（２．１ｍｇ、５％）を白色の
粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．９５ （ｓ， ｂｒ．，
１Ｈ）， ７．４０−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６ （ｓ， ｂｒ．， ２Ｈ）
， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ｂ
ｒ．， １Ｈ）， ４．４５−４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ＝
８， １Ｈ）， ３．６８−６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， １Ｈ），
２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５−１．８７ （ｍ， １０Ｈ）， １．６０−
１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ｂｒ．， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６０１．１９。
実測値６０２．２７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．９２、９８％。
化合物５９


中間体５６（０．０３４ｇ、０．０６７ｍＭ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の３−ヒドロ
キシアゼチジンＨＣｌ塩（０．１４８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８ｍｌ）と共に７０℃
で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣
を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥
の後、化合物５９（７．８ｍｇ、２０％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２０ （ｓ， ｂｒ．，
１Ｈ）， ７．４６−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８
１ （ｓ， ｂｒ．， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ｂｒ．， １Ｈ）， ４．５２−
４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ＝ ７．６， １Ｈ）， ３．９４
（ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−２．６０ （ｍ， ｂｒ．， ２Ｈ）， ２．４７−２
．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．８７ （ｍ， ８Ｈ）， １．５２−１．１
６ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５７５．１７。
実測値５７６．２６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．８２、９８％。
化合物６０


２−メタンスルホンアミド−５−クロロ安息香酸（０．１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＡＴＵ（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時
間の活性化後、上記溶液に、中間体３１（０．３２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（０．１７ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で５時間撹拌した。溶媒をロータ
リーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物６０を得
た。（収量０．５６ｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４０ （ｍ， ３Ｈ），
６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４ （ｓ， ｂｒ．， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ，
ｂｒ．， １ｈ）， ６．０５ （ｓ， ｂｒ．， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ｂ
ｒ．， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ｂｒ．， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ｂｒ．
，１Ｈ， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ
， ｂｒ．， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ｂｒ．， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ，
ｂｒ．， ２Ｈ）， １．００ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの必要値：４８７．１４。
実測値４８８．１９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８４、９８％。
中間体５７


ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の中間体４（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を３−シクロプロピル−
３−オキソプロパン酸メチルエステル（１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１
００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇの
ＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン勾配）によって精製し、中間体５７（４ｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の必要値：３５９．２０。実測値
３５９．１０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４５、９８％。
中間体５８


出発物質である中間体５７（４００ｍｇ、１．１ｍｏｌ）をルチジン（５ｍｌ）に溶解
させ、混合物にＰＯＣｌ３（３４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で
加熱した。反応は３０分で完了した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ
ー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、中間体５８（３８８ｍｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２の必要値：３７７．１７。実
測値３７７．１１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：３．２１、９８％。
中間体５９


出発物質である中間体５８（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に
溶解させ、混合物に５％Ｐｄ担持カーボン（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ
３Ｎ（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を水素バルーン下で室温にて１．５時間加熱した。
混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製し、中
間体５９（２８３ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の必要値：３４３．２１。実測値
３４３．１３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９３、９８％。
化合物６１


出発物質である中間体５９（２８３ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に
濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステ
ップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−メチル安息香酸（５５ｍｇ、０
．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ
）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に前のステップの粗生成物（５０ｍｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で２０
分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬ
Ｃによって精製し、化合物６１を得た。（収量３１ｍｇ、４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ），
７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３−６．２２ （ｍ，
１Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００−２
．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８−２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２−２．０
６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ２
Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４５４．５６。実測
値４５４．１３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８９、９８％。
中間体６０


出発物質である中間体５８（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をモルホリン（１０ｍｌ
）に溶解させ、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロ
マトグラフィーによって精製し、中間体６０（２００ｍｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の必要値：４２８．２６。実測値
４２８．１７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９０、９８％。
化合物６２

出発物質である中間体６０（２００ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に
濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステ
ップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−メチル安息香酸（４３ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）
に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物（５０ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で１時
間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ
によって精製し、化合物６２を得た。（収量３７ｍｇ、４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４０ （ｂｓ， ２Ｈ）
， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２−３．８８
（ｍ， ６Ｈ）， ３．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２
．３８−２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７１−１．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．０
８−１．０３ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓの必要値：５３９．２４。実測
値５３９．２７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．６０、９８％。
化合物６３


出発物質である中間体６０（２００ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に
濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステ
ップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−クロロ安息香酸（２０ｍｇ、０
．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に
溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物（２０ｍｇ、０．
０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で１時間
撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣに
よって精製し、化合物６３を得た。（収量９ｍｇ、２６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ），
７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ），
６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ５Ｈ
）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４−２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１
−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７−２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２−２
．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ，
２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５５９．１８。
実測値５５９．２４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．７４、９８％。
中間体６１


出発物質である中間体５８（０．４６ｇ）をアゼチジン（２ｇ）に溶解させ、混合物を
室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって
精製し、中間体６１（０．４ｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の必要値：３９８．２５。実測値
３９８．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２５、９８％。
化合物６４


出発物質である中間体６１（４００ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に
濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステ
ップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−クロロ安息香酸（４５ｍｇ、０
．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）
に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物（５０ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で１時
間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ
によって精製し、化合物６４を得た。（収量３７ｍｇ、８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３２ （ｂｓ， １Ｈ）
， ７．１６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ，
１Ｈ）， ４．４４ （ｂｓ， ６Ｈ）， ２．８４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．４４−
２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．
４５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１−０．８４ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：５２９．１７。
実測値５２９．１９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．１６、９８％。
化合物６５


出発物質である中間体６１（４００ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に
濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステ
ップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−メチル安息香酸（４１ｍｇ、０
．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）
に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物（５０ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で１時
間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ
によって精製し、化合物６５を得た。（収量４４ｍｇ、６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．２８ （ｂｓ， １Ｈ）
， ７．１１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ，
１Ｈ）， ４．４６ （ｂｓ， ６Ｈ）， ３．２３−３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２
．８９ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．４３−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７−２．
１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｂｓ，
３Ｈ）， ０．９２−０．９０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：５０９．２３。実測
値５０９．２１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．１２、９８％。
中間体６２


２−アミノ−５−クロロ安息香酸（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２
ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上
記溶液に、中間体３１（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ
）を加えた。反応物を窒素下で５時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによ
って除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、中間体６２（収量５４ｍｇ、６８％）を得
た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏの必要値：４１０．１７。実測
値４１０．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：３．０６、９８％。
化合物６６


中間体６２（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液に、塩化ア
セチル（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応は５分で完了した。揮発性物
質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中Ｍｅ
ＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物６６（４６ｍｇ、
８５％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４９−７．３８ （ｍ，
３Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３−６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６
．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ），
２．４２ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．０３−１．９３
（ｍ， ６Ｈ）， １．６３ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｂｓ， ２Ｈ），
１．０３ （ｓ， １Ｈ）， １．０１（ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２の必要値：４５２．１８。実
測値４５２．０４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９３、９８％。
中間体６３


中間体４（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させ、溶液に、マロ
ン酸ジメチル（２．６ｍｌ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ、０．１ｍ
ｍｏｌ）中の１０％ＮａＯＭｅを加えた。反応混合物を７８℃で５時間加熱した。溶媒を
蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させ、ＨＯＡｃを加え、溶液を僅かに
酸性にし、ブラインで洗浄し、有機溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、中間体６３（３ｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の必要値：３３５．１６。実測値
３３５．０５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８２、９８％。
中間体６４


中間体６３（１０ｇ）をニートのＰＯＣｌ３（２５ｍｌ）に加え、反応混合物を１００
℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、泡が形成されなくなるまで残渣にＭｅＯＨを加え
た。次いで、３０ｍＬのアセトニトリルを上記残渣に加え、オレンジ色の固体が混合物か
ら沈殿し、中間体６４（７．４ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｃｌ２の必要値：２７１．０４。実測
値２７１．０７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．７８、９８％。
中間体６５


中間体６４（４．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（
４０ｍｌ）に加え、上記混合物にＮａＨＣＯ３（２．６Ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびモルホ
リン（１．３５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、
溶媒を蒸発させ、残渣に２０ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、中
間体６５（４．５ｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの必要値：３２２．１４。実測
値３２２．１０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．８１、９８％。
中間体６６


２−アミノ−５−クロロ安息香酸（５ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．５、
２４．９２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上
記溶液に、中間体６５（４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９３
ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーション
によって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体
６６を得た。（収量４．７ｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓの必要値：５５３．１１
。実測値５５３．１６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．７２、９８％。
化合物６７


中間体６６（７ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）をアゼチジン（８ｇ）に溶解させ、混合物を
７０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、化合物６７（６ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４６ （ｂｓ， ３Ｈ）
， ６．１３−５．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５−４．０７ （ｍ， ４Ｈ），
３．９１−３．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５３ （ｂｓ， ５Ｈ）， ３．３１−３
．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３−２．３７ （ｍ，
３Ｈ）， １．７０−１．６２ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５７４．１９。
実測値５７４．１９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．３２、９８％。
化合物６８


表題化合物を、中間体６６から出発して、化合物５２について記載されているのと類似
の方法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３５ （ｂｓ， ３Ｈ）
， ５．９５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．４１−４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６
−４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３−３
．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．２０−３．１６ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ４Ｓの必要値：５８９．２０。
実測値５８９．３０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２０、９８％。
化合物６９


表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法
で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３４ （ｂｓ， ４Ｈ）
， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７−４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３−
３．８１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４６−３．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８９ （ｂ
ｓ ， ５Ｈ）， １．６２ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５９０．１１。
実測値５９０．１８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２、９８％。
化合物７０
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法
で調製した。


１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３８ （ｂｓ， ４Ｈ）
， ６．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９６−３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６
−３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９２ （ｂｓ， ６Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ
＝ ６．８ Ｈｚ ， ４Ｈ）， １．６３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．２９−１．２
６ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５９０．１９。
実測値５９０．３０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９７、９８％。
化合物７１
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法
で調製した。


１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３５−７．２０ （ｍ，
４Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４−５．９７ （ｂｓ， １Ｈ），
３．８３ （ｂｓ， ５Ｈ）， ３．５５−３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （
ｂｓ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ ， ４Ｈ）， ２．２９
−１．９４ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６０４．２０。
実測値６０４．２８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．３３、９８％。
化合物７２
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法
で調製した。


１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３５ （ｂｓ， ４Ｈ）
， ６．０５ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７−４．２９
（ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４−３．８１ （
ｍ， ５Ｈ）， ３．８３−３．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８９ （ｂｓ， ５Ｈ）
， １．６１−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５９２．１８
。実測値５９２．２２。ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８５、９８％。
化合物７３


臭化シクロブチル（３００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、
混合物に、Ｍｇ（５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および触媒量のＩ２を加えた。反応混合物
を室温で２時間撹拌した。上記混合物に、中間体６６（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）
およびＦｅ（ＡｃＡｃ）３（０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹
拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物
７３（３ｍｇ、３０％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３９ （ｂｓ， ３Ｈ）
， ６．２３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｂｓ， ５Ｈ）， ３．８５−３．８
２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２−３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１−３．１６
（ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３−２．２６ （ｍ， ４Ｈ）
， ２．０５−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．８１ （ｍ， １Ｈ），
１．６４−１．４４ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５７３．２０。
実測値５７３．２２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：３．００、９８％。
化合物７４


中間体５６（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させ、溶液に１
，３−オキサゾリジン（４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ
）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。次いで、アゼチジン（０．２ｍｌ）
を上記溶液に加え、７０℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、
このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）に
よって精製し、凍結乾燥の後、化合物７４（２０ｍｇ、６２％）を白色の粉末として得た
。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４９−７．４７ （ｍ，
４Ｈ）， ７．３７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．６１
（ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｂｓ， ３Ｈ），
２．５９−２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
０４−１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｂｓ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５６０．１８。
実測値５６０．１７、ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．０６、９８％。
化合物７５
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法
で調製した。


１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．５０ （ｂｓ， ３Ｈ）
， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３１−４．２７
（ｍ， ６Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７ （ｂｓ， ５Ｈ）， ２
．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｂｓ， ２Ｈ），
２．１７−２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｂｓ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５８６．１９。
実測値５８６．１６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．９４、９８％。
化合物７６
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法
で調製した。


１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３６ （ｂｓ， ３Ｈ）
， ７．２９ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｓ， ８Ｈ）， ３．９４ （ｂｓ
， ３Ｈ）， ２．９２ （ｂｓ， ８Ｈ）， ２．５３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４
２ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．２１−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｂｓ，
５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ８Ｏ３Ｓの必要値：６０１．２４。
実測値６０１．０８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．７９、９８％。
化合物７７
表題化合物を、中間体５６から出発して、化合物７４について記載したのと類似の方法
で調製した。


１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４３ （ｂｓ， ３Ｈ）
， ７．３７ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｂｓ， ３Ｈ）， ４．５３−４．４
９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｂｓ， ３Ｈ）， ４．１０−４．０６ （ｍ，
２Ｈ）， ３．８２ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｂｓ， ５Ｈ）， １．７５
（ｂｓ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５７６．１７。
実測値５７６．２７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．９８、９８％。
化合物７８
表題化合物を、中間体７３から出発して、化合物８５について記載したのと類似の方法
で調製した。


１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ），
８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１−３．９２ （ｍ
， ３Ｈ）， ３．８９−３．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３５−３．２５ （ｍ，
２Ｈ）， ３．０１−２．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２６−２．２１ （ｍ， ２Ｈ
）， ２．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５
５ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５４６．２０。
実測値５４６．２８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．９６、９８％。
中間体６７


モルホリン（５６．８μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０９ｍ
ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．６５ｍＬ）および水（１．６５ｍＬ）
中の中間体６４である（Ｓ）−５，７−ジクロロ−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反
応混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロ
ロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、このように得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で
濃縮し、モルホリン化合物を白色の固体（２０９ｍｇ、９９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３２２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６８分。
Ｒｆ＝０．１７（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。


ＨＡＴＵ（２９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−（メチルスルホンアミ
ド）安息香酸（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）溶液に加え、反
応混合物を室温で撹拌した。１時間後、上記モルホリン中間体（２０９ｍｇ、０．６５ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２７μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍ
Ｌ）に分配し、層を分離した。有機層を水（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（５０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉ
Ｏ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサ
ン）によって精製し、中間体６７（３４８ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ８．１５−７．６２ （ｍ，
１Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４９−６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．
１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｂｒ ｓ， ０．２ Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ
ｓ， ０．２ Ｈ）， ４．０１−３．５１ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．４７−２．１６ （ｍ， １Ｈ），
２．０９−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５９７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８８分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．７６、９９％。
Ｒｆ＝０．６６（ＥｔＯＡｃ）。
化合物７９


中間体６７（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に、
アゼチジン（５７．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９μＬ、
２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を室
温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物７９（３０．４
ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．３４ （ｂｒ ｓ，
１ Ｈ）， ７．６４−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１０−５．８５ （ｍ， ２
Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｓ， ０．５Ｈ）， ４．３
８ （ｂｒ ｄ， ０．５Ｈ）， ４．２０−３．００ （ｍ， １６Ｈ ）， ２．４
５−１．３０ （ｍ， ８Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６１８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３７分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．４３、９９％。
Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ）。
化合物８０


中間体６７（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に、
３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（２７９μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。２時間
後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００
％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化
合物８０（２８ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．３４ （ｂｒ ｓ，
１ Ｈ）， ７．６６−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１０−５．８４ （ｍ， ２
Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｂｒ ｓ， ０．５Ｈ）， ４．５
８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５０−４．２０ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．１０−
３．００ （ｍ， １６Ｈ ）， ２．４０−１．３０ （ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６３４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２５分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．１９、９９％。
Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ）。
中間体６８


４−ヒドロキシピペリジン（２０．２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリ
ウム（３３．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）および水
（０．５０ｍＬ）中の中間体５６（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応
混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５
０ｍＬ）に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）
および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下
で濃縮し、中間体６８（１１４ｍｇ、９９％）を明るいオレンジ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ８．１５−７．１１ （ｍ，
４Ｈ）， ６．４３−５．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ ｓ， ０．２
Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｓ， ０．２ Ｈ）， ４．２８−３．９１ （ｍ， ３Ｈ
）， ３．８１−３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２
．５１−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８
５−１．２９ （ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５６７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．６６分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．２１、９０％。
Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ）。
化合物８１


中間体６８（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４２ｍＬ）溶液に、
３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１５４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（３９６μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。２時間
後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００
％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化
合物８１（３５．５ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ
）， ６．１０−５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２
−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （
見かけｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２０−３．９４ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．９３−３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０−３．３９ （ｍ， １Ｈ），
３．２９−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ−ｓ， ３Ｈ）， ２．４０
−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０−１
．５０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５−１．２０ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６０４．４４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．０３分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．８９、８９％。
Ｒｆ＝０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
中間体６９


ＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−（メチルスルホンアミ
ド）安息香酸（２４７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８０ｍＬ）溶液に加え、
反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、ピペリジン基質（中間体４６から中間体５５へ
の変換の第１のステップにおいて例示したように調製）（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（２６７μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温
で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に
分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽
和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮
した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（８ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａ
ｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、中
間体６９（３４２ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ７．９３−７．６４ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６２−７．４０ （３Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６−
６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｂｒ ｓ， ０．２Ｈ）， ４．５７ （ｂ
ｒ ｓ， ０．２Ｈ）， ３．６２−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−２．７３
（ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８−２．２０ （ｍ， １Ｈ
） ２．１６−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５２６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．０３分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：５．１５、９０％。
Ｒｆ＝０．６８（ＥｔＯＡｃ）。
化合物８２


中間体６９（４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）溶液に、
３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１６６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（４２４μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。３時間
後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に分配し
た。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および飽和塩化ナ
トリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残
渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ
Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、化合物８２（
４３ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．７０−７．３５ （ｍ，
３Ｈ）， ６．１２−５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．
７２−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６
（見かけｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９
．６， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８
（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４−２．１５ （ｍ，
２Ｈ）， ２．１１−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．５３ （ｍ， ３
Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．３５、９９％。
Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）。
中間体７０


１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン（３２．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏ
ｌ）および炭酸水素ナトリウム（２６．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル
（０．４０ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中の中間体５６（８０．０ｍｇ、０．１６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を酢酸エチ
ル（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配し、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリ
ウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を
ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇ
ｏｌｄカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、中間体７０（７９
．１ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７８分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：５．３７、５４％。
Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ）。
化合物８３


中間体７０（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６４ｍＬ）溶液に、
３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（６８．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（１７８μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。５時
間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配
した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和塩化
ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗
残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｈ
Ｐ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、化合物８３
（９．４ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５４−７．３４ （ｍ，
３Ｈ）， ６．３０−５．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．
８１−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４
−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （
五重線， Ｊ ＝ １．６， １Ｈ）， ３．２３−３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．
０７−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６−２．８９ （見かけｔ， Ｊ ＝ ５．
２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．５６
（ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．１８分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．０７、９９％。
Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ）。
化合物８４


中間体７０（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６４ｍＬ）溶液に、
アゼチジン（４２．０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７８μＬ、
１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を室
温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラム
クロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、
０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、化合物８４（６．２ｍｇ、３０％
）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．６７−７．２７ （ｍ，
３Ｈ）， ６．１４−５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．
１４ （見かけｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６７−３．４３ （ｍ，
２Ｈ）， ３．２０−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９５ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．９２ （見かけｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４１ （五
重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０−１．９９ （ｍ， ２Ｈ），
１．７６−１．５４ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３２分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．８１、９９％。
Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）。
中間体７１


（Ｅ）−エチル−３−エトキシ−２−メチルアクリレート（１１．８ｇ、６７．６ｍｍ
ｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を、中間体４（１２．０ｇ
、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、反応混合物を１３０℃に加熱した。１７時間
後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）
で希釈し、濾過した。このように得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラム
クロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラ
ム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、中間体７１（８．５８ｇ、５
７％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ １２．０１ （ｂｒ ｓ， １
Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｂｒ
ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２
．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ
＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）
， １．８７ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ − １．４１ （ｍ， ４
Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ）： δ １６２．８７， １５６．３
４， １５５．４３， １４０．１６， １３５．００， １１３．２９， ８６．５０
， ７９．７５， ２８．４１， ２７．７９， ２５．２７， ２１．００， １９．
８８， １３．３８。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２４分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．９６９、９９％。
Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）。
キラルＨＰＬＣ、９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５ｍＭ、４．６×１５０ｍｍ
、１０〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）、（
Ｓ）異性体のｔＲ＝２２．２３４分、（Ｒ）異性体のｔＲ＝２０．８７５分。
中間体７２


ＰＯＣｌ３（５．６０ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を中間体７１（９９３．４ｍｇ、２．
９９ｍｍｏｌ）に室温で加え、反応混合物を１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物
を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体７２をオレンジ色の半固体として得て、これを
下記のステップにおいて直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．４０ （ｂｒ ｄ，
Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２７−９．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５
（ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １１２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．
３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．
８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３−２．１４ （ｍ，
１Ｈ）， １．９２−１．６１ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．２１分。
ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．３５分。
中間体７３


ＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を５−クロロ−２−（メチルスルホンアミ
ド）安息香酸（８２３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液に加え、
反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、粗中間体７２（２２０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、続いてトリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．３ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５
０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に分配し、層を分離した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（
２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２
カラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ
カラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、中間体７３（７３６．２
ｍｇ、５１％（２ステップ））を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ １０．０５ （ｂｒ ｓ， ０
．２Ｈ）， ９．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），
８．８１ （ｂｒ ｓ， ０．２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ７．４０ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ６
．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｓ， ０．２Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ
ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｂｒ ｓ， ０．２Ｈ），
４．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ
ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５−３．０３ （ｍ， １Ｈ），
２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３−１．９８ （
ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．３１ （ｍ，
３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ）： δ １６７．０９， １５６．１
２， １５３．１３， １４７．８６， １３５．６８， １３１．７９， １３１．６
６， １３１．３８， １３０．１２， １２５．９１， １２５．４４， １１７．０
８， ９３．７４， ４７．６５， ４４．０７， ３９．８１， ２７．８３， ２５
．４７， １９．７８， １６．９０。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７９分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：５．４３８、９９％。
Ｒｆ＝０．４７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
キラルＨＰＬＣ、９９％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５ｍＭ、４．６×１５０ｍｍ
、１０〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）、（
Ｓ）異性体のｔＲ＝２９．７３９分、（Ｒ）異性体のｔＲ＝２９．４９５分。
化合物８５


中間体７３（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．８４ｍＬ）溶液に、
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（７２．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（２３４μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。２
時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１
００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し
、化合物８５（１７．７ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ），
８．６４ （ｂｒ ｓ， ０．７Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， ０．１５Ｈ）， ８
．４５ （ｂｒ ｓ， ０．１５Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ７．４１
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ
＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂ
ｒ ｓ， ０．２Ｈ）， ４．３９−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４−４．１４
（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｂｒ ｄ，
Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６−３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ０．４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．４１ （ｓ， ０．６Ｈ）， ２．３８−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２
４−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４−１．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１−１．２９
（ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．４１分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．８０、９９％。
Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ）。
中間体７４


ＴＨＦ／ＮＭＰ７：１（８ｍＬ）中の中間体１４（２４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を
Ｆｅ（ａｃａｃ）３（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒ下に置いた。混合物
をＰｈＭｇＢｒ（５０８μＬ、１．０１５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で滴下で処理し、混合物
を一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ／Ｎａ２ＥＤＴＡ（１００μＬ）で処理し、Ｅ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ
）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。Ｓｉ
Ｏ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏ
ｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、中間体７４（９
ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、［Ｍ＋Ｎａ］＋４２９。
化合物８６


中間体７４（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処
理し、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．
０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、および５−メ
チル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した
。混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注
いだ。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し
、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．
１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物８６（１ｍｇ、９
％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８、［Ｍ＋Ｎａ］＋５４０。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝５．２３６分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
中間体７５


ＴＨＦ／ＮＭＰ７：１（８ｍＬ）中の中間体１４（２４７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を
Ｆｅ（ａｃａｃ）３（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒ下に置いた。混合物
をｃＰｒＭｇＢｒ（２．０７ｍＬ、１．０１５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）で滴下で処理し、混
合物を一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ／Ｎａ２ＥＤＴＡ（１００μＬ）で処理し
、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。有機層をＨ２Ｏ（５０
ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥さ
せた。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ
ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、中間
体７５（１６ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、［Ｍ＋Ｎａ］＋３９３。
化合物８７


中間体７５（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１０％Ｈ２ＳＯ４／ジオキサン（１ｍＬ）
で処理し、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、および５
−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処
理した。混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ
）に注いだ。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で
洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物８７（０．
７ｍｇ、３％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝５．１１８分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
中間体７６


中間体１４（６１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＮＨ３（１０ｍＬ）で処理し、８０℃
で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＮＨ３を脱気によって除去した。混合物をＭｅＯＨに
懸濁させ、中程度のガラスフリット漏斗を通して濾過し、中間体７６（３７５ｍｇ、６５
％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４６。
中間体７７


ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体７６（１８５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をピリジン
（４３０μＬ、５．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（１１３μＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理
し、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注い
だ。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、
次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２
のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
による精製によって、中間体７７（２９ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋３８９。
化合物８８


中間体７７（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で
処理し、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０
．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（５０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、および５−メ
チル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理し
た。混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に
注いだ。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄
し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０
．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物８８（８ｍｇ、
２２％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３１ （ｍ， ３Ｈ），
６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３
Ｈ）， １．６８ （ｍ， ３Ｈ）。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：１５〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイ
ヤー）、ｔＲ＝１４．６５分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
化合物８９


ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のＣｂｚ中間体２０３（１１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１０
％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびＨＯＡｃ（１８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｈ２
下に置いた。混合物を一晩撹拌し、次いでセライトプラグを通して濾過した。溶液を濃縮
し、ＤＭＦ（６ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホ
リン（２５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、および５−メチル−２−（メチルスルホンアミド
）安息香酸（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を一晩撹拌し、次いでＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ
）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた
。分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファ
イヤー）による精製によって、化合物８９を異性体の混合物（５ｍｇ、３％）として白色
の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝４．０１６分（２５４ｎＭで８０％の純度）。
化合物９０


ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（４０ｍｇ
、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１時間撹拌し
た。中間体７２（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４２μＬ、０．３０ｍｍ
ｏｌ）および混合物を一晩撹拌した。混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和塩化ナ
トリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。分取ＨＰＬＣ（５
〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製
によって、化合物９０（また中間体７３と同じ）（２７ｍｇ、４６％）を白色の固体（Ｔ
ＦＡ塩）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ），
８．９４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｓ
， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ
， １ Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （
ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８
−１．６２ （ｍ， ６Ｈ）。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８３、［Ｍ＋Ｎａ］＋５０５。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝５．２６１分（２５４ｎＭで９５％の純度）。
化合物９１


アゼチジン（１ｍＬ）中の化合物９０（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、７０℃で１時
間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ト
リフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物９１（５ｍｇ、５３％）を白
色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ），
７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝
６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ ｄ，
１ Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （見かけｔ， ２Ｈ），
３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ ｍ， ２ Ｈ）， １．３５−
１．７５ （ｍ， ６Ｈ）。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０４、［Ｍ＋Ｎａ］＋５２６。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝４．１９７分（２５４ｎＭで＞９９％の純度）。
化合物９２


ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物９０（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（６６
μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン・ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．１
９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取Ｈ
ＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）
によって精製し、化合物９２（８ｍｇ、８７％）を白色の固体（ＴＦＡ塩についてのデー
タ）として得た。
Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ， 回転異性体は＊で示す）： δ ９
．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ
＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ
＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２＊ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， 回転異性体），
４．８５＊ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， 回転異性体）， ３．３３ （見かけｄ， Ｊ
＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （見かけｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ，
１Ｈ， 分割されていない）， ２．００ （見かけｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （見か
けｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．２７
（ｍ， １Ｈ）。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０、［Ｍ＋Ｎａ］＋５４２。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝３．７７８分（２５４ｎＭで＞９９．９％の純度）。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５ｍＭ、４．６×１５０ｍｍ、１０〜９５
％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）、（Ｓ）異性体の
ｔＲ＝１９．２７４分、（Ｒ）異性体のｔＲ＝１９．７７３分。
化合物９３


ピロリジン（１ｍＬ）中の化合物９０（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、７０℃で１時
間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ト
リフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物９３（５ｍｇ、５３％）を白
色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ），
７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝
６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｂｒ ｄ，
１ Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．
０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ
）， １．９３−１．３６ （複雑， ５Ｈ）
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８、［Ｍ＋Ｎａ］＋５４０。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝４．４１３分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
化合物９４


ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物９０（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１
５０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）および３−フルオロアゼチジン・ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．
４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬ
Ｃ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によ
って精製し、化合物９４（１３ｍｇ、６０％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ），
８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２
Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ，
１Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ３．２
０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １
．９９ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．９３−１．３６ （ｍ， ５Ｈ）。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２２、［Ｍ＋Ｎａ］＋５４３。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝４．９３７分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
化合物９５


ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物９０（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１
１０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール・ＨＣｌ（３８ｍｇ
、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取
ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー
）によって精製し、化合物９５（１３ｍｇ、６０％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得
た。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３４。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝３．７６１分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
化合物９６


ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物９０（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（２
２１μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン−３−オール・ＨＣｌ（７５ｍ
ｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、分
取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤ
ー）によって精製し、化合物９６（１９ｍｇ、５７％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として
得た。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３４。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝３．９５９分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
化合物９７


ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物９０（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（２７０
μＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１
６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し
、生成物を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］＋６１９、［Ｍ＋Ｎａ］＋６４１。生成物（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を４Ｎ
のＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理し、混合物を３時間撹拌した。溶液を濃縮し、分
取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤ
ー）によって精製し、化合物９７（１３ｍｇ、６０％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ），
８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １
Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ，
１Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０
（ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．
７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１９。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー
）、ｔＲ＝３．３１４分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
中間体７８


ピロリジン（７．４ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）を中間体１４（２５０ｍｇ、０．６８７
ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。
溶液を２分の１の容量に濃縮し、５０ｍＬの水／５０ｍＬのブラインに注いだ。水溶液を
酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を１５０ｍＬの水：ブライン（１
：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜５０％酢酸エチル）によって、中間体７８（２
３２ｍｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ２の必要値：４００．２６。実測値
４００．２０。
中間体７９


塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、７．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（
１６ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃピペリジン中間体７８（２３０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の
混合物に加えると、５〜１０分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を１８時間撹
拌した。分析的ＨＰＬＣは、所望の生成物への８６％の変換を示した。次いで、ジオキサ
ン中のさらなる２．５ｍＬのＨＣｌを加え、混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減
圧下で乾燥させた後、保護されていない中間体７９を白色の固体として得て（２３６ｍｇ
、９９％、９０％純度）、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ），
９．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， １Ｈ）
， ４．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３７（ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ
）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ） ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２
Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４−１．６０ （ｍ， ６Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５の必要値：３００．２１。実測値３０
０．２０。
化合物９８


ＨＡＴＵ（６４．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、５−メチル−２−（メチルスルホ
ンアミド）安息香酸（３４．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液
に室温で加えた。４５分の撹拌後、中間体７９（５０．３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を
加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに
注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分
取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリ
ル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物９８
（５１ｍｇ、６６％）を黄色のオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た
。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ） ７
．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ），
６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ，
３Ｈ）， ２．４０−２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ），
１．６６−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：５１１．２４。実測
値５１１．３０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．５０、９９％。
中間体８０


ピペリジン（８．８ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）を、中間体１４（２４７ｍｇ、０．６７
９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した
。溶液を２分の１の容量に濃縮し、３５ｍＬの水／１５ｍＬのブラインに注いだ。水溶液
を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を１００ｍＬの水：ブライン（
１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物
である中間体８０を、ベージュ色のフィルム（２８２ｍｇ、９９％）として回収し、それ
以上精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５Ｏ２の必要値：４１４．２８。実測値
４１４．４８。
中間体８１


塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（
１７ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃピペリジン中間体８０（２７５ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の
混合物に加えると、５〜１０分後に淡黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で１
８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、保護されていない中間体８１を
淡黄色の固体として得て（２８０ｍｇ、９９％）、これをそれ以上精製することなく次の
ステップで使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５の必要値：３１４．２３。実測値３１
４．３０。
中間体８２


８０からの中間体８１、および中間体１４からの８０の合成についての手順に従って、
中間体１４から黄色の固体として中間体８９を合成した（２３２ｍｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ），
９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）
， ３．４２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−１．７
２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２３Ｎ５の必要値：２７４．２０。実測値２７
４．２３。
化合物９９


ＨＡＴＵ（８５．８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−（メチルスルホ
ンアミド）安息香酸（４８．６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）
溶液に室温で加えた。４５分の撹拌の後、中間体８２（５６．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を３０ｍＬのＨ
２Ｏおよび１０ｍＬのブラインに注ぎ、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を６０ｍＬの水：ブライン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢
酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）
）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物９９（５８ｍｇ、６６％）を白色の固体である
トリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．３４ （ｓ， １Ｈ） ７
．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｄ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ），
５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ
）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ，
３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．４１ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：５０５．１７。
実測値５０５．１２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．３９、９５％。
化合物１００


化合物９９の合成のための手順に従って、２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（４
６．５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および中間体８２（５６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）
から開始して、凍結乾燥の後、化合物１００を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩とし
て合成した（６２．５ｍｇ、７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ），
７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）
， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４−３．２１ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１−２．８５ （ｍ， １Ｈ），
２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ
）， １．７１−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：４７１．２１。実測
値４７１．２０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．９９、９９％。
化合物１０１


化合物９９の合成のための手順に従って、５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）
安息香酸（４３．１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および中間体８２（４５ｍｇ、０．１３
０ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後、化合物１０１を淡黄色の固体であるトリフル
オロ酢酸塩として合成した（３３．２ｍｇ、４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ），
７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）
， ３．３９ （ｍ， １Ｈ） ３．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ
）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ，
１Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ
， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：４８５．２３。実測
値４８５．１９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．２７、９９％。
中間体８３


シクロプロピルアミン（２．０ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を、中間体１４（１３０ｍｇ
、０．３５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩
撹拌した。ＨＰＬＣは、出発物質が残っていることを示した。反応混合物を５０℃で２４
時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン中２５〜５０％酢酸エチル）に供した。所望の生成物である中間体８３を、透明な
フィルム（６５ｍｇ、４７％）として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の必要値：３８６．２５。実測値
３８６．４３。
中間体８４


塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、１．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン
（５．５ｍＬ）中の中間体８３（６５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物に加えると、
５〜１０分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下
で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、中間体８４を白色の固体として得て（４８ｍｇ、９９
％）、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５の必要値：２８６．２０。実測値２８
６．４６。
化合物１０２


化合物９９の合成のための手順に従って、５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）
安息香酸（２８．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および中間体８４（３３ｍｇ、０．０９
３ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後、化合物１０２を白色の固体であるトリフルオ
ロ酢酸塩として合成した（２９．２ｍｇ、５３％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：４９７．２３。実測
値４９７．３９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．３９、９９％。
中間体８５


シアン化カリウム（１７５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、中間体１４（２００ｍｇ、０
．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。６５時間撹拌した後、反
応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
物を１００ｍＬの水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下
で濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜３０％
酢酸エチル）によって、中間体８５（１１１ｍｇ、５７％）を黄色のフィルムとして得た
。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の必要値：３５６．２０。実測値
３５６．０８。
中間体８６


塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、４．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（
１０ｍＬ）中の中間体８５（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に加えると、５〜
１０分後に黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃
縮し、減圧下で乾燥させた後中間体８６を黄色の固体として得て（１００ｍｇ、９８％）
、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．５７ （ｓ， ２Ｈ），
７．０７ （ｓ， １Ｈ），４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ），
２．１５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．８Ｈｚ， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７−１．
７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５の必要値：２５６．１５。実測値２５
６．０９。
化合物１０３


化合物９９の合成のための手順に従って、５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）
安息香酸（３４．８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および中間体８６（４０．６ｍｇ、０．
１２３ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後、化合物１０３を黄色の固体であるトリフ
ルオロ酢酸塩として合成した（３８．７ｍｇ、５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ），
７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）
， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １
Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ，
３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （
ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．３０ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：４６７．１８。実測
値４６７．３４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．７２、９９％。
中間体８７


モルホリン（２．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を、中間体１４（７５ｍｇ、０．２０６
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶
液を２０ｍＬの水に注ぎ、水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機
物を１００ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。所
望の生成物である中間体８７を、透明なフィルム（７７ｍｇ、９０％）として回収し、そ
れ以上精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ６．３１ （ｓ， １Ｈ），
５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ５Ｈ
）， ３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ，
３Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ
， ３Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の必要値：４１６．２６。実測値
４１６．４９。
中間体８８


塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、２．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン
（９ｍＬ）中の中間体８７（７５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物に加えると、５〜
１０分後に黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃
縮し、減圧下で乾燥させた後、中間体８８を黄色の固体として得て（７５ｍｇ、９８％）
、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ），
９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）
， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｍ， ３
Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−１．６
１ （ｍ， ８Ｈ）， １．３０ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏの必要値：３１６．２１。実測値３
１６．２５。
化合物１０４


化合物９９の合成のための手順に従って、５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）
安息香酸（３０．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および中間体８８（４０ｍｇ、０．０９
５ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後、化合物１０４を白色の固体であるトリフルオ
ロ酢酸塩として合成した（３６ｍｇ、５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ），
７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ）
， ６．０３ （ ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５４ （ｓ，
３Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ
， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９
５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．４０ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓの必要値：５２７．２４。実測
値５２７．１３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．１０、８８％。
中間体８９


中間体５６（３１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、３−メチルアゼチジン−３−オール塩
酸塩（７．９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１３．１ｍｇ、
０．１５６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに懸濁させ、室温で３６時間撹拌した。混合物を
１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を２０ｍＬ
のブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の中間
体８９を白色の固体（３４ｍｇ、９９％）として回収し、それ以上精製することなく使用
した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓの必要値：５５３．１１
。実測値５５３．１８。
化合物１０５


アゼチジン（０．０５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、中間体８９（３４ｍｇ、０．０６
２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を７０℃で一晩加熱し、その
後これを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１
５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、
凍結乾燥の後、化合物１０５（２４ｍｇ、５６％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸
塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．４１ （ｓ， １Ｈ） ７
．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ），
６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ
）， ４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｄ， １Ｈ）， ３．２１−３．０１
（ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
３１ （ｍ，１Ｈ）， ２．０７−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．５４
（ｍ， ３Ｈ）， １．５０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５７４．１９。
実測値５７４．１２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．３２、９５％。
中間体９０


中間体８９の手順に従って、中間体５６（３７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびチア
ゾリジン（０．００５８ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体９０（３４ｍ
ｇ、９９％）をフィルムとして回収し、それ以上精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２の必要値：５５５．０
７。実測値５５５．０９。
化合物１０６


化合物１０５の手順に従って、中間体９０（３４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびア
ゼチジン（０．０４０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、凍結乾燥の後、化合物１
０６（３６ｍｇ、８６％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．６１ （ｓ， １Ｈ） ７
．５５−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ），５．９３ （ｄ，
１Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１−４．
０１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｍ， １Ｈ），
３．１６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．２２ （ｍ
， ２Ｈ）， １．６６−１．３６ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５７６．１５。
実測値５７６．４０。ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．９３、８９％。
中間体９１


中間体８９の手順に従って、中間体５６（３４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および（０
．００８９ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体９１（４０ｍｇ、９９％）
を透明な固体として回収し、それ以上精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓの必要値：５８１．１４
。実測値５８１．３３。
化合物１０７


化合物１０５の手順に従って、中間体９１（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびア
ゼチジン（０．０４５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）から出発して、凍結乾燥の後、化合物１
０７（４３ｍｇ、８７％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として単離した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：６０２．２２。
実測値６０２．１９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．９５、９１％。
化合物１０８


アゼチジン−３−オール塩酸塩（７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、中間体９１（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の無
水メタノール（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。溶液を室温
に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有
する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によ
って精製し、凍結乾燥の後、化合物１０８（３２ｍｇ、５９％）を白色の固体であるトリ
フルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ） ７
．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， １Ｈ），
５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， １Ｈ
）， ４．５１−４．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４
（ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．
０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６−１．０４
（ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６１８．２２。
実測値６１８．４２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．５６、９９％。
化合物１０９


（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（８２ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの無水メタノー
ル中の中間体７３（２９．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物
を７０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチ
ル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減
圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１
５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、
凍結乾燥の後、化合物１０９（３５ｍｇ、８２％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸
塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ） ８
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ），
６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ
）， ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ，
１Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１（
ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５４２．１７。
実測値５４２．１７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．１７、９９％。
化合物１１０


２ｍＬの無水ジオキサン中の中間体６６（５２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、トリブチ
ル（プロパ−１−イニル）スタンナン（０．０３５ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）、および
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃でアル
ゴン下にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（
０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１１０（
１３ｍｇ、１９％）を黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ） ７
．６５−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ，
１Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （
ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５
（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
１１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５５７．１５。
実測値５５７．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．８９、９４％。
中間体９２


メチル３−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（４９７ｍｇ、２．
９１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７１ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣＬ２
（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．７ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）をゆ
っくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を３０ｍＬの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）でクエ
ンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和Ｃ
ｕＳＯ４（ａｑ）、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
し、減圧下で濃縮し、中間体９２（７０７ｍｇ、９８％）を桃色の固体として得て、これ
をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．４１ （ｓ， １Ｈ），
７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ，３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１１ＮＯ４Ｓ２の必要値：２５０．０１。実測値
２５０．０９。
中間体９３


水酸化リチウム一水和物（１．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およ
び水（１４ｍＬ）中の中間体９２（６９５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた
。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を１ＮのＨＣ
ｌ（ａｑ）（７０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を８０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧
下で濃縮し、中間体９３を黄色−白色の固体（６５０ｍｇ、９９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ），
７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］−、Ｃ７Ｈ９ＮＯ４Ｓ２の必要値：２３４．００。実測値２
３４．０２。
化合物１１１


化合物１０４の合成のための手順に従って、中間体３１（７７．１ｍｇ、０．３２９ｍ
ｍｏｌ）、および中間体９３のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、０．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）
から開始して、凍結乾燥の後、化合物１１６をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢
酸塩として合成した。（９１ｍｇ、６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ），
６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）
， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ，
１Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１
．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ２の必要値：４７４．１６。実
測値４７４．１０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．１８、９９％。
中間体９４


オーブン乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−ブロモ−５−メチルベンゾエ
ート（３５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．１５ｍＬ、１．９５ｍ
ｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０
．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、およびキサントフォス（Ｘａｎｐｈｏｓ）（１３４ｍ
ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをアルゴン下に置いた。試薬を８ｍＬの無水
ジオキサンに懸濁させ、混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混
合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、このように得ら
れたフィルムをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％酢酸エ
チル）によって精製し、中間体９４（３３５ｍｇ、９２％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．７７ （ｄ， １Ｈ），
７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．８１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ，
３Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３の必要値：２３４．１１。実測値２
３４．２６。
中間体９５


水酸化リチウム一水和物（３０５ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を、中間体９４（２３５ｍ
ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、６ｍＬ）溶液に室温
で加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を１
５ｍＬの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、減圧下で濃縮し、中間体９５を淡黄色の固体（１９９ｍｇ、９０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １２．７ （ｓ， １Ｈ），
７．５８ （ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， ２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ，
Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ
＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］−、Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３の必要値：２１８．０９。実測値２
１８．１７。
化合物１１２


化合物９９の合成のための手順に従って、中間体９５（５７．３ｍｇ、０．２６１ｍｍ
ｏｌ）、および中間体３１のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、０．４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）か
ら開始して、凍結乾燥の後、化合物１１２を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として
合成した。（２９ｍｇ、２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３１ （ｍ， ３Ｈ），
６．４２ （ｄ， １Ｈ）， ６．００ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ３Ｈ
）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ，
３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｍ
， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．３５ （ｍ， ５Ｈ），
１．０３ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の必要値：４５８．２５。実測値
４５８．４６。ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．３１、９９％。
中間体９６


オーブン乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−ブロモ−５−メチルベンゾエ
ート（３５２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、スルタム（ｓｕｌｔａｍ）（２３６ｍｇ、１．
９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４
０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびキサントフォス（１３６ｍｇ、０．２３５ｍｍ
ｏｌ）を加え、フラスコをアルゴン下に置いた。試薬を８ｍＬの無水ジオキサンに懸濁さ
せ、混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、酢酸
エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、このように得られたフィルムをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜１００％酢酸エチル）によって精製
し、中間体９６（３２２ｍｇ、７８％）を黄色のオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．７５ （ｄ， １Ｈ），
７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）
， ３．８１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓの必要値：２７０．０７。実測値
２７０．１２。
中間体９７


水酸化リチウム一水和物（４９６ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２２ｍＬ）お
よび水（１２ｍＬ）中の中間体９６（３１６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加
えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を４０ｍ
Ｌの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減
圧下で濃縮し、中間体９７をオフホワイトの固体（２９３ｍｇ、９８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １２．９ （ｓ， １Ｈ），
７．５７ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３４ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．６６ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ），
２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］−、Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４Ｓの必要値：２５４．０６。実測値２５４．１８。
化合物１１３


化合物９９の合成のための手順に従って、中間体３１（８４．８、０．３３２ｍｍｏｌ
）、および中間体９７のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、０．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から開
始して、凍結乾燥の後、化合物１１３を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成
した。（９３ｍｇ、６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ），
７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）
， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， １
Ｈ）， ６．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８４−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．
５４−３．２８ （ｍ，４Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｍ，１Ｈ）， １．８４−１．５５
（ｍ， ５Ｈ）， １．０３ （ｍ，５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４９４．２１。実測
値４９４．０７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．７４、９９％。
化合物１１４


化合物９９の合成のための手順に従って、５−アミノ−２−（メチルスルホンアミド）
安息香酸（４５．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、および中間体３１のＤＭＦ溶液（０．
５Ｍ、０．３０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後、化合物１１４を
白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。（６０．２ｍｇ、６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ），
７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４ （ｄ， ２Ｈ），
６．０１ （ ｓ， １Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １
Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ，
１Ｈ）， １．８６（ｍ， １Ｈ）， １．６１（ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｍ，
３Ｈ）， １．０４ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：４６９．１９。実測
値４６９．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．２０、９９％。
中間体９８


メチル２−アミノ−５−エチルベンゾエート（５６９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および
ピリジン（０．７０ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣＬ２（１５ｍＬ）溶液に、
メタンスルホニルクロリド（０．７１ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。一
晩撹拌した後、反応混合物を３０ｍＬの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチした。水性混合
物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）、次
いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、
中間体９８（７８５ｍｇ、９６％）を茶色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製す
ることなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ４Ｓの必要値：２５８．０７。実測値
２５８．２０。
中間体９９


ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、強く撹拌しながら中間体９
８（８１７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を
室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を４０ｍＬの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し
、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗
浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体９９を黄褐色
の固体（７１４ｍｇ、９２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １３．８ （ｓ， １Ｈ），
１０．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝１，２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７
．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］−、Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ４Ｓの必要値：２４２．０６。実測値
２４２．１０。
化合物１１５


化合物９９の合成のための手順に従って、中間体３１（６０．１ｍｇ、０．２４７ｍｍ
ｏｌ）および中間体９９のビス塩酸塩（５７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）から開始して、
凍結乾燥の後、化合物１１５を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。（
６７．８ｍｇ、６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ），
７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）
， ３．４０−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８
（ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１
２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．３３ （ｍ， ４
Ｈ）， １．２０ （ｔ，２Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．０４ （ｍ， ５Ｈ）， １．
０１ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４８２．２１。実測
値４８２．３８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．５４、９９％。
化合物１１６


化合物９９の合成のための手順に従って、中間体９９（１０１ｍｇ、０．４１６ｍｍｏ
ｌ）および中間体６のビス塩酸塩（１０６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）から開始して、凍
結乾燥の後、化合物１１６を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した（９９
．３ｍｇ、５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．１ （ｓ， １Ｈ），
９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）
， ４．３１−４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２
（ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４
２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １
．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．２１ （ｑ，
２Ｈ）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓの必要値：４７２．２０。実測
値４７２．４０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．７３、９９％。
中間体１００


炭酸ナトリウム（４．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの水中の２−アミノ−４，
５−ジフルオロ安息香酸（７０４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。メタンス
ルホニルクロリド（２．５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加えた（遅れて発熱
する）。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後に炭酸ナトリウム（３．５ｇ）を加え、
ｐＨ＞８に維持した。ＨＰＬＣは、所望の生成物への約８５％の変換を示す。メタンスル
ホニルクロリド（０．５ｍＬ）を加え、１時間後に反応混合物を、ｐＨ＜２となるまで１
ＮのＨＣｌ（ａｑ）で注意深くクエンチした。水溶液を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽
出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、
オフホワイトの固体を得た。この固体を最小量のジクロロメタンに懸濁させ、２０分間撹
拌し、濾過し、減圧下で乾燥させ、中間体１００（５８６ｍｇ、６０％）を乳白色の固体
として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．６ （ｓ， １Ｈ），
７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ７Ｆ２ＮＯ４Ｓの必要値：２５２．０１。実測値
２５２．０９。
化合物１１７


化合物９９の合成のための手順に従って、中間体１００（５３．２ｍｇ、０．２１２ｍ
ｍｏｌ）、および中間体３１のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、０．３０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ
）から開始して、凍結乾燥の後、化合物１１７を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩と
して合成した。（５３ｍｇ、５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ），
７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）
， ６．５４ （ｄ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１（ｍ， １Ｈ
）， ３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．０８−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．３５ （ｍ， ５Ｈ
）， １．０３ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４９０．１６。
実測値４９０．０３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．２８、９９％。
化合物１１８


化合物９９の合成のための手順に従って、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）
−２−フェニル酢酸（４５．１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、および中間体３１のＤＭＦ
溶液（０．５Ｍ、０．３０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後、化合
物１１８をジアステレオマーの１：１混合物として白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩
として合成した。（６９ｍｇ、８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．６５ （ｄ， １Ｈ），
７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９４ （ｍ， １Ｈ）
， ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１（ｍ， １Ｈ
）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｔｔ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ，
３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （
ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３の必要値：４４８．２３。実測値
４４８．２０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．８３、６．９６、ジアステレオマーの１：１混合物
、９９％。
中間体１０１


（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルプロパン酸（２４６．２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）
および濃Ｈ２ＳＯ４（０．６ｍＬ）の無水メタノール（６ｍＬ）溶液を、一晩加熱した。
室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を２０ｍＬの水に溶解させ、
分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた（ｐ
Ｈ９〜１０）。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を８０ｍ
Ｌの飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および８０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１０１（１１７ｍｇ、４４％）を黄緑色
の油性残渣として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ），
７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２の必要値：１８０．０９。実測値１
８０．１９。
中間体１１２


中間体１０１（１１６ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６ｍＬ、１
．９８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣＬ２（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０
．０７０ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を
２０ｍＬの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×２０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）、次いでブラインで洗浄した。有
機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１０２（３１２ｍｇ、
９７％）を黄緑色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップ
で使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ４Ｓの必要値：２５８．０８。実測値
２５８．１９。
中間体１１３


水酸化リチウム一水和物（１６９ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、中間体１０２（１０２
ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、６ｍＬ）溶液に
室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、１５ｍＬの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で酸
性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブライン
で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１０３を
薄緑色のフィルム（９３．６ｍｇ、９７％）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］−、Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ４Ｓの必要値：２４２．０６。実測値
２４２．１０。
化合物１１９


化合物９９の合成のための手順に従って、中間体１０３のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ、０
．２０５ｍｍｏｌ、０．０８２）、および中間体３１のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、０．３０
ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後、化合物１１９を白色の固体であ
るトリフルオロ酢酸塩として合成した。（６．２ｍｇ、７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．５１−７．３５ （ｍ，
５Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ
， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２
（ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９
２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １
．０５ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４８２．２１。実測
値４８２．１２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．２２、８５％。
中間体１０４


２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸（９２８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およ
び濃Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）の無水メタノール（１５ｍＬ）溶液を、６６時間加熱した
。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水に溶解させ
、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくり加えた（ｐ
Ｈ９〜１０）。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００
ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および１００ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１０４（８１７ｍｇ、８３％）を茶
色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝
２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ
）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ２の必要値：２００．０４。実測値
２００．１０。
中間体１０５


中間体１０４（３９２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４５ｍＬ、５．
６８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣＬ２（９ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．
４６ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、さらなる０．７ｍ
Ｌのピリジンおよびメタンスルホニルクロリドを各々加え、反応混合物を２時間撹拌した
。次いで、これを１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（３０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸
エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）、次いでブラ
インで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の
フィルムを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチ
ル）によって、中間体１０５（３３０、６０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ），
７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ），
２．５３ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ４Ｓの必要値：２７８．０３。実
測値２７８．０８。
中間体１０６


水酸化リチウム一水和物（２２８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を、中間体１０５（１２０
ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、３ｍＬ）溶液に
室温で加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物
を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（２０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１０６を白色の固体（１１４ｍｇ、１００％）として得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ７
．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］−、Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ４Ｓの必要値：２６４．００。実測
値２６４．０９。
化合物１２０


化合物９９の合成のための手順に従って、中間体１０６（６７．３ｍｇ、０．２５２ｍ
ｍｏｌ）および中間体６（６１．６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を使用して、凍結乾燥の
後、化合物１２０をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。（４
９ｍｇ、４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．１ （ｓ， １Ｈ），
９．０ （ｓ， １Ｈ） ７．４６−７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｓ，１Ｈ
）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ，
１Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５−
１．２７ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４９２．１４、
実測値４９２．０９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．６７、９９％。
中間体１０７


Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−
（メチルスルホンアミド）安息香酸（７０１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１
１ｍＬ）溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を１００ｍＬの水および５０ｍＬの
ブラインに注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３００ｍ
Ｌの水：ブライン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮
し、中間体１０７（９１０ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １１．１ （ｓ， １Ｈ），
９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
５６ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４
．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １
４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］−、Ｃ８Ｈ７ＢｒＦＮＯ４Ｓの必要値：３０９．９３。実測
値３０９．９７。
化合物１２１


化合物９９の合成のための手順に従って、中間体１０７（６１．２ｍｇ、０．１９６ｍ
ｍｏｌ）、および中間体３１のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、０．３０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ
）から開始して、凍結乾燥の後、化合物１２１を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩と
して合成した。（６９．３ｍｇ、７０％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＦＮ５Ｏ３Ｓの必要値：５５０．０８
。実測値５５０．０４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．９３、９９％。
中間体１０８


メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（７．３８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）および
ピリジン（６．３ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣＬ２（１００ｍＬ）溶液に、
メタンスルホニルクロリド（６．５ｍＬ、７９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。一晩
撹拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）でクエンチした。水性混
合物を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を２００ｍＬのブライン
で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１０８
をオフホワイトの固体として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０
〜３０％酢酸エチル）によって、中間体Ｃ−Ｃ（９．３５ｇ、９５％）をオフホワイトの
固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．４ （ｓ， １Ｈ），
８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ４Ｓの必要値：３０７．９５。実測
値３０８．０６。
中間体１０９


ＮａＯＨ水溶液（２．６５Ｍ、２．６５ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を、強く撹拌しなが
ら中間体１０８のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次
いで、混合物を１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１０９を白色の固体（３３８ｍｇ、９８％）として得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．６ （ｓ， １Ｈ），
８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）
， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］−、Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ４Ｓの必要値：２９１．９４。実測値
２９１．９０。
化合物１２２


化合物９９の合成のための手順に従って、中間体１０９（５８．６ｍｇ、０．１９９ｍ
ｍｏｌ）、および中間体３１のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、０．３０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ
）から開始して、凍結乾燥の後、化合物１２２を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩と
して合成した。（７１ｍｇ、７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ），
７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）
， ６．５３ （ｄ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １
Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｍ，
１Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １
．６４−１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３Ｓの必要値：５３２．０９。
実測値５３２．０５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．５２、９９％。
化合物１２３


化合物１３の合成のための手順に従って、中間体１０９（８５．２ｍｇ、０．２９０ｍ
ｍｏｌ）および中間体６（７３．１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を使用して、凍結乾燥の
後、化合物１２３を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。（８３ｍｇ、
５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．１ （ｓ， １Ｈ），
９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １
Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ，
３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−１
．４５ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ４Ｓの必要値：５２２．０７。
実測値５２２．２５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．８１、９９％。
化合物１２４


ＨＡＴＵ（５２．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、５−メチル−２−（メチルスルホ
ンアミド）安息香酸（２６．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）
溶液に室温で加えた。４５分の撹拌後、中間体２８（３０．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ
）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を、アルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を２０ｍＬの
Ｈ２Ｏおよび１０ｍＬのブラインに注ぎ、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機層を６０ｍＬの水：ブライン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ
酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する
））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１２９（３４．３ｍｇ、６５％）を白色の固
体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ），
８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｍ
， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０
（ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９
１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ），
１．７５−１．３８ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：４７１．２１。実測
値４７１．４２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．０３、９９％。
化合物１２５


化合物１３の合成のための手順に従って、５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）
安息香酸（９６．１ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）および中間体６（１０１ｍｇ、０．３１
７ｍｍｏｌ）を使用して、凍結乾燥の後、化合物１２５を白色の固体であるトリフルオロ
酢酸塩として合成した（１１３ｍｇ、６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．３ （ｓ， １Ｈ），
８．９４ （ｓ， １Ｈ） ７．５５−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．
１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ，１Ｈ）， ５．７４ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）
， ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ） １．９９ （ｓ，
３Ｈ） １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．２ （ｍ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓの必要値：４５８．１８。実測
値４５８．１２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．３３、９５％。
化合物１２６


５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（１４０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏ
ｌ）および中間体６（１３８ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を
使用して、化合物１３の合成のための手順に従って、凍結乾燥の後、化合物１２６を白色
の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した（１８４ｍｇ、７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．１ （ｓ， １Ｈ），
９．５９ （ｓ， １Ｈ） ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０５ （ｓ，１Ｈ），
５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）
， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３
Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．３
０ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４７８．１２。
実測値４７８．０７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．６７、９９％。
中間体１１０


Ｎ−クロロスクシンイミド（５２８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−
（メチルスルホンアミド）安息香酸（７０５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９
ｍＬ）溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を１００ｍＬの水および５０ｍＬのブ
ラインに注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３００ｍＬ
の水：ブライン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し
、中間体１１０（７４６ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．５ （ｓ， １Ｈ）， ７
．７６ （ｄｄ， ＪＨＦ ＝ ８ Ｈｚ， ＪＨＨ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
５２ （ｄｄ， ＪＨＦ ＝ ８ Ｈｚ， ＪＨＨ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０
１ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］−、Ｃ８Ｈ７ＣｌＦＮＯ４Ｓの必要値：２６５．９８。実測
値２６５．０９。
化合物１２７


化合物１３、中間体１１０（１０９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）および中間体６（１０
２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の合成のための手順に従って、凍結乾燥の後、化合物１２
７を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。（７７ｍｇ、４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．１ （ｓ， １Ｈ）
９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７−７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２３
（ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．
３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ），
１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．２５ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４９６．１１
。実測値４９６．０２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．６４、９０％。
化合物１２８


ＨＡＴＵ（２５．８ｍｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ）を、５−メチル−２−（メチルスル
ホンアミド）安息香酸（１３．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ
）溶液に室温で加えた。４５分の撹拌後、Ｂｏｃ脱保護された中間体２５（１２．２ｍｇ
、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．
１５０ｍｍｏｌ）を加えた。中間体２５を、中間体２８の調製において言及した手順を使
用してＢＯＣ脱保護した。反応混合物を、アルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、
混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏおよび１０ｍＬのブラインに注ぎ、２０ｍＬの酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を６０ｍＬの水：ブライン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取ＨＰＬＣ（水（０
．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１２８（１２．８ｍｇ、
５４％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ） ７
．４０−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ，
１Ｈ）， ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （
ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３
（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４５６．２０。実測
値４５６．４７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．４７、９８％。
化合物１２９


中間体７３（１５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００μＬ）溶液に、３
−メチルアゼチジンベンゼンスルホン酸塩（９５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（１１２μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に
加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）に
よって精製し、化合物１２９（１８．３ｍｇ、９３％）を白色の固体であるトリフルオロ
酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．８１−８．５６ （ｍ，
１Ｈ）， ７．７５−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．３７ （ｍ， ２Ｈ
）， ６．１６−６．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４
．７１−４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１
８−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．４３−２．
３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．２６−２．１８ （
ｍ， １Ｈ）， ２．０９−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．４２ （ｍ，
４Ｈ）， １．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５１７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１５分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．５３、９９％。
中間体１１１

ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート塩酸塩（６２．３ｍｇ、０．３０
ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５０．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、アセトニ
トリル（０．８５ｍＬ）および水（０．８５ｍＬ）中の中間体５６（１５０ｍｇ、０．３
０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を酢
酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフ
ィー（１２ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％
酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、中間体１１１（１６６．８ｍｇ、８７％）を淡
黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６３８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．９９分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：５．６１、８９％。
Ｒｆ＝０．６５（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
中間体１１２


中間体１１１（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に
、アゼチジン−３−オール塩酸塩（１０９．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（２７９μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱し
た。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ
（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によっ
て精製し、中間体１１２（３．７ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６７５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．１０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．８３、９９％。
Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１３０


中間体１１２（３．７ｍｇ、５．５μｍｏｌ）のジオキサン（０．５０ｍＬ）溶液に、
ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物１３０（１．１ｍｇ
、３３％）を白色の固体である塩酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５５−７．３６ （ｍ，
３Ｈ）， ６．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０９−５．９１ （ｍ， ２Ｈ），
４．５７−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １
．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），
３．７６−３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３
．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−１．９
２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５７５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６３分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．５０、９５％。
Ｒｆ＝０．４５（２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
中間体１１３


中間体１１１（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に
、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート塩酸塩（１０４．０ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、反
応混合物を７０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し
た。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸
モディファイヤー）によって精製し、中間体１１３（５．０ｍｇ、１３％）を白色の固体
として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、７７４．３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．４３分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．４８、９９％。
Ｒｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１３１


中間体１１３（５．０ｍｇ、６．５μｍｏｌ）のジオキサン（０．５０ｍＬ）溶液に、
ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、１．００ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温
で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物１３１（１．８ｍｇ、４３
％）を白色の固体であるビス塩酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５６ − ７．３１ （ｍ
， Ｊ ＝ ３２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１
２−５．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−
４．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １．９ Ｈｚ，
４Ｈ）， ３．５５−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．４６−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８
４−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５７４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５３分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．３２、９５％。
Ｒｆ＝０．０５（２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
化合物１３２


中間体１１１（１０．０ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に
、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（６２．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（１３９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に
加熱した。２０時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ＨＣｌのジオキ
サン溶液（４Ｎ、１．００ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌
した。２０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合
物１３２（４．２ｍｇ、４５％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５７−７．４２ （ｍ，
３Ｈ）， ６．３９−５．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．
６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０−３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５−３．６８
（ｍ， ４Ｈ）， ３．６６−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．５１−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３−１．９７ （ｍ， ４Ｈ），
１．８７−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６１分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．７４、９５％。
Ｒｆ＝０．５０（２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
化合物１３３


中間体１１１（４８．０ｍｇ、６４．０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に
、アゼチジン（８６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５７μＬ、２．
６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物
を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、１．００ｍＬ、４
ｍｍｏｌ）を粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌した。５時間後、反応混合物を減圧
下で濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフル
オロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１３３（１９．２ｍｇ、５４％）を
白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．６１−７．３１ （ｍ，
３Ｈ）， ６．３８−５．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．
８０−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−３．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２
（ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．５０−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ），
２．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （五重線
， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．
８２−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５５９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．０７、９５％。
Ｒｆ＝０．７０（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
化合物１３４


テトラヒドロフラン（６２０μＬ）および水（６２μＬ）を、中間体７３（３０．０ｍ
ｇ、６２．０μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９．４ｍｇ、７７．５μｍｏｌ）、Ｐｄ（
ＰＰｈ３）４（７．１ｍｇ、６．２５μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３２．９ｍｇ
、３１０μｍｏｌ）に室温でアルゴン雰囲気下にて加え、反応混合物を６０℃に加熱した
。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）
に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ
／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１３４
（１３．５ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．
１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
６３−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３０ （ｍ
， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｂ
ｒ ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （見かけｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２
．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ，
３Ｈ）， ２．１４−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．７０ （ｍ， ２
Ｈ）， １．６９−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５２４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．２１分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：５．７５、９９％。
Ｒｆ＝０．７０（ＥｔＯＡｃ）。
中間体１１４


ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、９．００ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、シリ
ンジによってアセトニトリル（１．４１ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（５１ｍＬ）溶液に−７８℃にてアルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。３０分後、（２
Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル２−メチル５−メチルピペリジン−１，２−ジカルボキシレー
ト（４．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１７ｍＬ）をカニュー
レによってゆっくりと加えた。１時間後、酢酸（２．３５ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）のエ
タノール（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を室温に温めた。次いで、反応混
合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機
層を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下
で濃縮した。残渣をエタノール（５１ｍＬ）および水（１７ｍＬ）に溶解させ、酢酸ヒド
ラジン（１．６４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を室温で撹
拌した。１５時間後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に
分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（
８０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜２０％メタノー
ル／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、中間体１１４（２．９５ｇ、６８％）を淡黄色の泡
状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．０２分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．３３、９９％。
中間体１１５


（Ｅ）−エチル−３−エトキシ−２−メチルアクリレート（８３０ｍｇ、４．７７ｍｍ
ｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を、中間体１１４（８００
ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．９ｍＬ）溶液に室温で加え、反応混合物を１
３０℃に加熱した。１５時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣
を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。このように得られた濾液を減圧下で濃
縮し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａ
ｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、中
間体１１５（２３０ｍｇ、２４％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３９分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．４１、９９％。
Ｒｆ＝０．４５（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
中間体１１６


エタノール（０．４ｍＬ）中の１０％パラジウム担持カーボン（２５ｍｇ、２４．０μ
ｍｏｌ）のスラリーを、中間体１１５（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（
２．０ｍＬ）溶液にアルゴン下で加えた。水素ガスを含有するバルーンを利用し、反応槽
中のガスを排気し、水素ガス雰囲気（３×）を再充填し、反応混合物を室温で激しく撹拌
した。７時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、中間体
１１６（１１６ｍｇ、９９％）を淡黄色の泡状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２４７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．２８分。
中間体１１７


ＰＯＣｌ３（２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を、中間体１１６（６６ｍｇ、０．２７ｍｍ
ｏｌ）に室温で加え、反応混合物を１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に
冷却し、減圧下で濃縮し、中間体１１７をオレンジ色の半固体として得て、これを下記の
ステップにおいて直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２６５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７５分。
中間体１１８


前のステップからの粗中間体１１７をジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解させた。ト
リエチルアミン（１４４μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−クロロ−２−（メ
チルスルホンアミド）ベンゾイルクロリド（１３８．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え
、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で
濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌ
ａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、
中間体１１８（５７．５ｍｇ、４３％（２ステップ））を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４９６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．２０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：５．６９、９０％。
Ｒｆ＝０．５５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
化合物１３５


中間体１１８（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００μＬ）溶液に、ア
ゼチジン−３−オール塩酸塩（２１．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。６時
間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１０
０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、
化合物１３５（５．０ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ），
７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．７４−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．１５ （ｍ， Ｊ ＝
１８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ），
２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， １．７３ （ｂｒ ｑ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６
−１．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｂｒ ｑ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５３３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７３分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．０４、９９％。
Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１３６


中間体１１８（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００μＬ）溶液に、
（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（４４．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（１１２μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加
熱した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によ
って精製し、化合物１３６（８．５ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ），
７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．１５， （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１１−３．９１ （ｍ， ３Ｈ），
３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ ｄ，
Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｔ，
Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｄ
， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １
．８３−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１
１ （ｂｒ ｑ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ ＝
６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５４７．４５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．０６、９９％。
Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１３７


中間体１１８（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００μＬ）溶液に、
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート塩酸塩（２０．３ｍｇ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８．０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反
応混合物を７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した
。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１．００ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を粗残渣に加え、反応混
合物を室温で撹拌した。６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ
（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によっ
て精製し、化合物１３７（８．９ｍｇ、６８％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩
として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ５．０６−４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ
＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３
．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝
１２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−２．０１ （ｍ
， １Ｈ）， １．８２−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．２８ （ｍ，
１Ｈ）， １．１０ （ｂｒ ｑ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７１
（ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５３２．４３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９５分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．６１、９９％。
化合物１３８


中間体１１８（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００μＬ）溶液に、
アゼチジン塩酸塩（３７．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０．
９μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。３時間後、
反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％Ｍ
ｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物
１３８（８．６ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ），
７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １
Ｈ）， ４．３９−４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （五重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２
．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．４
４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１ （ｄ， Ｊ
＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５１７．３９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１３分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．４９、９９％。
Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１３９


中間体７３（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６２０μＬ）溶液に、塩酸
グアニジン（５９．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、１．
２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。８時間後、反応混合物を
室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２
Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１３９（６．
８ｍｇ、１８％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ），
７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ），
６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２−３．３２ （ｍ，
１Ｈ）， ３．２６−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
４７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．１５−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５０５．３３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９７分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．６８、９９％。
Ｒｆ＝０．６２（２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
化合物１４０


中間体７３（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に、
ピラゾリジン二塩酸塩（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８
７μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。１時間後、
反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％Ｍ
ｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物
１４０（５６．８ｍｇ、８７％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ），
７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ６．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， ， Ｊ ＝ ４．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５−
３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．５０−２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ），
２．１８−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， １．７０−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５１８．３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．６４分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．５２、９７％。
Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１４１


中間体７３（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に、
ピラゾリジン二塩酸塩（１６４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８
７μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。１時間後、
反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％Ｍ
ｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物
１４１（５１．８ｍｇ、７８％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ），
７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４
．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ６．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４５−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３
．２０−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８
８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２
５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０−１．８０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ
＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５３２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１４分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．７４、９９％。
Ｒｆ＝０．６５（ＥｔＯＡｃ）。
中間体１１９


マロン酸ジエチル（７２９μＬ、６．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（４
３２ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、中間体１１４（８００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のエ
タノール（１５．９ｍＬ）溶液に室温でアルゴン雰囲気下にて加え、反応混合物を７０℃
に加熱した。７時間後、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性
化した。次いで、このように得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２０
０ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１５００ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた濾液を減圧下
で濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆ
ｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し
、中間体１１９（６１８ｍｇ、６３％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．４０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．８７、９９％。
中間体１２０


エタノール（１．４ｍＬ）中の１０％パラジウム担持カーボン（６０ｍｇ、５７．０μ
ｍｏｌ）のスラリーを、中間体１１９（４３３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（
４．３ｍＬ）溶液にアルゴン下で加えた。水素ガスを含有するバルーンを利用し、反応槽
中のガスを排気し、水素ガス雰囲気（３×）で再充填し、反応混合物を室温で激しく撹拌
した。１．５時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、中
間体１２０（３２３ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２４９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．５６分。
中間体１２１


ＰＯＣｌ３（２ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を中間体１２０（６２．５ｍｇ、０．２２ｍ
ｍｏｌ）に室温で加え、反応混合物を１００℃に加熱した。５時間後、反応混合物を室温
に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体１２１をオレンジ色の半固体として得て、これを下記
のステップにおいて直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２８５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７５分。
中間体１２２


前のステップからの粗中間体１２１をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた。トリエ
チルアミン（９１μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−クロロ−２−（メチルス
ルホンアミド）ベンゾイルクロリド（５８．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、
中間体１２２をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用
した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５１６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．０６分。
中間体１２３


前のステップからの粗中間体１２２を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）および水（０．
５ｍＬ）に溶解させた。モルホリン（１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナト
リウム（３６．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。１時
間後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配し、層を分
離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム
溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉ
Ｏ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏ
ｌｄカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、中間体１２３（６８
．１ｍｇ、５５％（３ステップ））を明るいオレンジ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５６７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．９２分。
化合物１４２


中間体１２３（２０．０ｍｇ、３５．０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７００μＬ）溶液に、
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート塩酸塩（７３．７ｍｇ、０．３５ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８．０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反
応混合物を７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した
。残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モデ
ィファイヤー）によって精製した。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１．００ｍＬ、４ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。４．５時間後、反応混合物を減圧下で濃
縮し、化合物１４２（９．５ｍｇ、４３％）を白色の固体である塩酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５８−７．３３ （ｍ，
３Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５５−４．３２ （ｍ， ５
Ｈ）， ４．１１−３．８５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８
４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．
５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝
１２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）
， １．４６−１．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ
， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６０３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８９分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．０５、９３％。
Ｒｆ＝０．５０（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
化合物１４３


中間体１２３（１０．０ｍｇ、１８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３６０μＬ）溶液に、アゼ
チジン塩酸塩（１６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０．０μ
Ｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。３時間後、反応
混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ
／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１４３
（５．１ｍｇ、４０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５８−７．３１ （ｍ，
３Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５
．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．０２−３．８０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｔ，
Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （五重線， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ
， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７−２
．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ
）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８−１．２３
（ｍ， １Ｈ）， １．２２−１．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝
６．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．１４分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．６７、９９％。
Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１４４


化合物９２（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００μＬ）溶液
に、アルゴン雰囲気下でジヒドロフラン−２，５−ジオン（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ
）およびＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０分後、反応混
合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１
％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１４４（３５．６ｍｇ、
５７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ），
７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４
（ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７−３．０４ （ｍ， １Ｈ）
， ３．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２−２．
５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２
．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−１．５
８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６１９．３７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７７分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．２８、９９％。
Ｒｆ＝０．５０（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
中間体１２４


ピラゾリジン二塩酸塩（１４．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム
（１６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）および水（０
．５０ｍＬ）中の中間体５６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物
を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２
Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、中間体１２４（３７
．４ｍｇ、５７％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５３８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．９０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．７４、９９％。
Ｒｆ＝０．６５（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１４５


中間体１２４（３７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）溶液に、
アゼチジン塩酸塩（６４．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９２
μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。１４時間後、
反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％Ｍ
ｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物
１４５（６．３ｍｇ、１４％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ７．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０
２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７−４．１８ （ｍ
， ８Ｈ）， ３．５６−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １
４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （五重線， Ｊ
＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （
五重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８−１．９９ （ｍ， １Ｈ），
１．８５−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５５９．４２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．０６分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．５７、９９％。
Ｒｆ＝０．６０（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
化合物１４６


中間体７３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（８８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＣ
ｓ２ＣＯ３（６７７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱
した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１４６（１
０．７ｍｇ、１６％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ９．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ
＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ
）， ６．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄ，
Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．
９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２
．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１
．３４ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５３１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．４７、９１％。
中間体１２５


（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１
６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）および水（０．５
０ｍＬ）中の中間体５６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室
温で撹拌した。３．５時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２
Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、中間体１２５（４３
．１ｍｇ、６５％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６６４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．０５分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：５．３０、９９％。
化合物１４７


中間体１２５（４３．１ｍｇ、６５．０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に
、アゼチジン塩酸塩（６０．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８
１μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。１１時間後
、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％
トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を
室温で加えた。４５分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物１４７（１８．６
ｍｇ、４１％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ７．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０
０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）
， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２７−４．００ （ｍ
， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （
ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１−
２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６−１．９８ （ｍ
， １Ｈ）， １．８４−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８５．４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６６分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．５９、９６％。
化合物１４８


中間体７３（２４．３ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０μＬ）溶液に、ｔ
ｅｒｔ−ブチル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６
−イルカルバメート（１０ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μＬ
、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。６時間後、反応混
合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフル
オロ酢酸モディファイヤー）によって精製した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加
えた。４０分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物１４８（２６．９ｍｇ、８
２％）を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ
＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｂｒ ｓ，
２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ
， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２
．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ，
１Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７−１
．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．３６ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５４６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９４分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．４４、９７％。
化合物１４９


中間体７３（３０．０ｍｇ、６２．０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）
−２−アミノプロパン−１−オール（４８．０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱し
た。１１時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１４９（１
０．５ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ），
７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８
．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ４．３７−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ），
２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．０８−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４−１．４０ （ｍ， ４Ｈ），
１．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５２１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．６９分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．９３、９６％。
Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１５０


中間体７３（３０．０ｍｇ、６２．０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、２−（
メチルアミノ）エタノール（４８．０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。１１
時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０
．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１５０（１５．１ｍ
ｇ、４８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ），
７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８
．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．
４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ），
３．８４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｂｒ ｔ
， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４−３．
１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ），
２．１０−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．
６２−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５２１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７５分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．２７、８７％。
Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１５１


中間体７３（３０．０ｍｇ、６２．０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）
−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−イルメチルカルバメート（１４６ｍｇ、０．６２
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反
応混合物を７０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（
５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって
精製した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加えた。３０分後、このように得られた
混合物を濃縮し、化合物１５１（４０．０ｍｇ、９８％）を淡黄色の固体であるトリフル
オロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ
＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ），
６．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０５−３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５
７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６−３．１５ （ｍ， １Ｈ）
， ３．１４−３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８−
２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１−２．１９ （ｍ
， １Ｈ）， ２．１１−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．３６ （ｍ，
５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５４６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９５分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．３９、９８％。
中間体１２６


中間体７２（１００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．７４ｍＬ）溶液に
、（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（４５９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（９７０μＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７
０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却すると、この時点で固体沈殿物が形
成された。固体を真空濾過によって集め、中間体１２６（７５ｍｇ、７０％）を灰色の固
体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３１１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６３分。
化合物１５２


中間体１２６（４５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７２５μＬ）溶
液に、トリエチルアミン（５０μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−メチルベン
ゾイルクロリド（２１μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にてアルゴン
雰囲気下で撹拌した。１５分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（５〜１０
０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、
化合物１５２（４２．４ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ），
７．４５−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１４−５．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．
０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６−３．８７
（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （五重線，
Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８
−２．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０１−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１
．４６ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４２９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７３分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．３２、９９％。
Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ）。
化合物１５３


ＨＡＴＵ（５９．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）安息香酸（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６４５μＬ）溶液に加え
、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、中間体１２６（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ
）を加え、続いてトリエチルアミン（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で撹拌した。１９時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製した。トリフルオロ酢
酸（１ｍＬ）を室温で加えた。３０分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物１
５３（４７．４ｍｇ、６８％）を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ），
７．６７−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１８−５．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．
０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８−３．８８
（ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （五重線，
Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４
−２．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１
．５０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４３０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３５分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．９３、９８％。
中間体１２７


（Ｒ）−２−メチルピペラジン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリ
ウム（２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．６０ｍＬ）および水
（０．６０ｍＬ）中の中間体５６（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混
合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１２７（
７３．４ｍｇ、９０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９０分。
化合物１５４


中間体１２７（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２０ｍＬ）溶液に、ア
ゼチジン塩酸塩（１１２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３５μＬ
、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。６時間後、反応混
合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ
／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１５４
（５８．６ｍｇ、７７％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ７．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４
４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９−４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｔ
， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７７−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．
６−３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５−３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２
（ｓ， ３Ｈ）， ２．６２−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．３０ （ｍ
， １Ｈ）， ２．２５−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．５５ （ｍ，
４Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８６分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．６１、９４％。
中間体１２８


（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリ
ウム（２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．６０ｍＬ）および水
（０．６０ｍＬ）中の中間体５６（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混
合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１２８（
５１．０ｍｇ、６３％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９０分。
化合物１５５


中間体１２８（５１ｍｇ、７５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２０ｍＬ）溶液に、アゼチ
ジン塩酸塩（１１２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３５μＬ、２
．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。７時間後、反応混合物
を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１５５（２
４．７ｍｇ、７７％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４
４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９−４．４２
（ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．
７７−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．
１４−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２−２．４７
（ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．００ （
ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｂｒ ｓ， ３
Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８７分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．６０、９９％。
中間体１２９


ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．１２
ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニ
トリル（０．６０ｍＬ）および水（０．６０ｍＬ）中の中間体５６（６０ｍｇ、０．１２
ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。５時間後、反応混合物を分取Ｈ
ＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）
によって精製し、化合物１２９（６４．０ｍｇ、８０％）を白色の固体であるトリフルオ
ロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６６６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．０６分。
化合物１５６


中間体１２９（６４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２０ｍＬ）溶液に
、アゼチジン塩酸塩（１１２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３５
μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。７時間後、反
応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％Ｍｅ
ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製した。トリフ
ルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加えた。２０分後、このように得られた混合物を濃縮し、
化合物１５６（１７．２ｍｇ、２４％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得
た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： ７．５８−７．４３ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１
６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２−４．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ
， ２Ｈ），， ３．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４１ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．１９−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５
７ （五重線， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （五重線， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６−２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６−１．５
３ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６３分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．５３、９８％。
中間体１３０


中間体７２（１００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．７４ｍＬ）溶液に
、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（６４８ｍｇ、３．４８
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７０μＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反
応混合物を７０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した
。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モ
ディファイヤー）によって精製し、中間体１３０（１６９ｍｇ、９５％）をオレンジ色の
固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４０１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８６分。
化合物１５７


中間体１３０（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００μＬ）溶
液に、トリエチルアミン（２８μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−メチルベン
ゾイルクロリド（７μＬ、５０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気
下で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマ
トグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜
１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温
で加えた。２０分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物１５７（１６．８ｍｇ
、６３％）を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ），
７．４４−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０７
（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６−３．９３
（ｍ， ３Ｈ）， ３．９２−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｓ，
１Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２
．５３−２．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０
２−１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４１９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８９分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．９９、９７％。
Ｒｆ＝０．２０（２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
化合物１５８


中間体１３０（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００μＬ）溶
液に、トリエチルアミン（２８μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−メチルベン
ゾイルクロリド（７μＬ、５０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気
下で撹拌した。２．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＳｉＯ２カラムク
ロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、
０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を
室温で加えた。２０分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物１５８（２４．６
ｍｇ、９２％）を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ７．３８−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １
１．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．０６−３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１−３．７５ （ｍ，
３Ｈ）， ３．２６−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．３６ （ｍ， ６
Ｈ）， ２．２０−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．８２ （ｍ， １Ｈ）
， １．７９−１．４４ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４１９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８６分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．９６、９８％。
Ｒｆ＝０．２０（２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
中間体１３１


２−（トリフルオロメチル）ピペラジン（１８．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭
酸水素ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．６０ｍ
Ｌ）および水（０．６０ｍＬ）中の中間体５６（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に
加え、反応混合物を室温で撹拌した。２０時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１０
０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、
中間体１３１（３１．１ｍｇ、３５％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得
た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６２０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８３分。
化合物１５９


中間体１３１（３１．１ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に、ア
ゼチジン塩酸塩（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０
．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。２０時間後、反応混合物
を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物１５９（１
７．４ｍｇ、４６％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ７．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３
６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２−４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５−４．４６
（ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．
２３−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３
−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （五重
線， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２
．２６−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．５３ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６４１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．４４分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．１６、９８％。
化合物１６０


ＨＡＴＵ（８５．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３，５−ジメチル安息香酸（２１．
７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で
撹拌した。３０分後、中間体１３０（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリ
エチルアミン（３９．３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した
。１７時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ト
リフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室
温で加えた。３０分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物１６０（８８．８ｍ
ｇ、８７％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ），
７．１９−７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０７
（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０６−３．９１
（ｍ， ３Ｈ）， ３．９１−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．５５ （ｍ
， １Ｈ）， ３．２５−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７−２．９１ （ｍ，
１Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８−２．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．
２０−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８
−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４３３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９３分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．２０、９４％。
化合物１６１


ＨＡＴＵ（８５．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２，５−ジメチル安息香酸（２１．
７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で
撹拌した。３０分後、中間体１３０（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリ
エチルアミン（３９．３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した
。１７時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ト
リフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室
温で加えた。３０分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物１６１（４５ｍｇ、
４４％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ），
７．２１−７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１３
−４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （
見かけｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ， ３．９１−３．７６ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．６７−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５−２．８９ （ｍ， ２Ｈ），
２．５７−２．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２１−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １
．９８−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４３３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．１０、９８％。
中間体１３２


（Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピペラジン（２０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およ
び炭酸水素ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．６
０ｍＬ）および水（０．６０ｍＬ）中の中間体５６（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶
液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。２２時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜
１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製
し、中間体１３２（７９．１ｍｇ、９５％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩とし
て得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９６分。
化合物１６２


中間体１３２（７９．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に
、アゼチジン塩酸塩（７１．１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．
０６ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。１７時間
後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００
％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化
合物１６２（２０．３ｍｇ、２５％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た
。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ７．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１５−５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５
．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１−４．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６３−４．４
８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ４．０４−３．８５ （ｍ
， １Ｈ）， ３．６９−３．３６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ
）， ２．５４ （五重線， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５−２．２７
（ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．４６ （
ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６０５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８８分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．６３、９７％。
中間体１３３


（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（２０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）お
よび炭酸水素ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．
６０ｍＬ）および水（０．６０ｍＬ）中の中間体５６（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の
溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５
〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精
製し、中間体１３３（７５．０ｍｇ、９０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩と
して得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９３分。
化合物１６３


中間体１３３（７５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に
、アゼチジン塩酸塩（７１．１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。１６時間
後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００
％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化
合物１６３（４１．１ｍｇ、５２％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た
。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ７．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３１−６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６
．１１−５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８−４．９
０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９−４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．４３
（ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．７９−３．６１ （ｍ，
２Ｈ）， ３．２４−２．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （五重線， Ｊ ＝ ５
．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．０４
（ｍ， １Ｈ）， １．８８−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｂｒ ｓ，
６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６０１．４２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８５分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．６９、９８％。
Ｒｆ＝０．４５（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
化合物１６４


中間体５６（（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスル
ホンアミド）（１００ｍｇ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させた。エチル４−（１，
３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１１４ｍ
ｇ）およびＮＥｔ３を加え、ｐＨを＞９に調節した。室温で１５分間撹拌し、続いてアゼ
チジン（１ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＴＨＦ（
３ｍｌ）およびヒドラジン（１ｍｌ）に溶解させた。溶液を２時間加熱還流させた。揮発
性物質を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１６４（４０ｍｇ、４０
％収率）を得た。
エチル４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキ
シレートを、ＷＯ２００５／７７９１８Ａ１に従って調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６５６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８７分。
化合物１６５


中間体５６（（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスル
ホンアミド）（２００ｍｇ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−メチルピペラ
ジン（６５ｍｇ）およびＮＥｔ３を加え、ｐＨを＞９に調節した。室温で１５分間撹拌し
、続いてアゼチジン（１ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生
成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１６５（１８．２ｍｇ、約２０％収率）を得
た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６分。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．７６ （ｂｓ， ２Ｈ）
， ７．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｂｓ
， １Ｈ）， ６．１６ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５
（ｂｓ， １Ｈ）， ４．３６−４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ （ｂｓ，
２Ｈ）， ３．６８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２９
（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．７１−２．６２ （ｍ， ７
Ｈ）， １．９５ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．５３ （
ｂｓ， ２Ｈ）。
化合物１６６


中間体５６（（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスル
ホンアミド）（２７０ｍｇ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−２−フルオロ
エチル−ピペラジン（９２ｍｇ）およびＮＥｔ３を加え、ｐＨを＞９に調節した。室温で
５５分間撹拌し、続いてアゼチジン（１ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。揮発性物
質を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１６６（４１ｍｇ、１２％収
率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６１９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８３分。
化合物１６７


中間体７３（１５０ｍｇ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させた。エチル４−（１，
３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２００ｍ
ｇ）およびＮＥｔ３を加え、ｐＨを＞９に調節した。７０℃で１時間撹拌した。揮発性物
質を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、フタレート保護された中間体（２０
ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ中の０．２Ｍのヒドラジン中で室温にて４時間撹拌することによ
って、脱保護を達成した。揮発性物質を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、
化合物１６７（１２．９ｍｇ、７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．１８分。
中間体１３４


ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（６６ｍｇ
、０．２２ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹
拌した。溶液を中間体７２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６
１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で
希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、中間体１３４を得て、これをそれ以上精製することなく使用した
。
化合物１６８


ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１３４（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキ
シ−アゼチジン（１９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８５μＬ、
３．５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で
処理し、化合物１６８（２０ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ６．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３
２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （見かけｄ，
Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｍ，
２Ｈ）， １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （
ｍ， １Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５６３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３７分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）：３．８６。
化合物１６９


ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体１７３（６．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３−（Ｓ
）−Ｂｏｃ−アミノピロリジン（７．１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（２１ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁させた。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ
溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮した固体（約５００ｍｇ
）をＤＣＭ（１．７５ｍＬ）に懸濁させ、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１５０μＬ）で処
理し、１０分間撹拌した。懸濁液を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再懸濁させ、４０ｇの
ＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ
２Ｏ勾配）で処理し、化合物１６９（４００ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ），
７．４５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （
ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４
．００ （ｍ ３Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ），
３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｂｒ ｍ
， ２Ｈ）， １．５３ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４７６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６６分。
ＨＰＬＣ ｔＲ：２．９９分。
化合物１７０


ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物９２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をデス−マーチンペル
ヨージナン（１２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。溶液を濃縮し
、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モデ
ィファイヤー）で処理し、化合物１７０（１０ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ），
８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （見かけｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ １Ｈ）
， ７．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ，
１Ｈ）， ６．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （見かけｄ， Ｊ ＝ ７．
６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．３０ （見かけｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ），
３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）
， １．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．６３ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， １．４５
（ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８８分。
ＨＰＬＣ ｔＲ：４．７８分。
化合物１７１


ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物９２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−プロリ
ン（８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および
ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。溶液を濃縮し、分
取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディフ
ァイヤー）で処理し、化合物１７１（２０ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ８．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４
３ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｂｒ
ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）
， ４．３７ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．４３
（ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ），
１．７６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （
ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８２分。
ＨＰＬＣ ｔＲ：３．６１分。
化合物１７２


ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物９２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をグリシン（８ｍｇ
、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６
ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で処
理し、化合物１７２（３６ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ８．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７
（ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１４ （， ｍ， ２Ｈ）， ５
．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ），
３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ
）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ，
２Ｈ）， １．５４ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５７７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８４分。
ＨＰＬＣ ｔＲ：３．４７分。
化合物１７３


ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体５６（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３
（１７５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，４−ジアゼパン（２３μＬ、０
．２０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮し、次いでＭｅＯＨ（
２ｍＬ）に懸濁させ、アゼチジン・ＨＣｌ（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（３００μＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を７０℃で１８時間撹拌し
、次いで濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフ
ルオロ酢酸モディファイヤー）で処理し、化合物１７３（１１ｍｇ、９％）を白色の固体
として得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６０２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７８分。
ＨＰＬＣ ｔＲ：２．５７分。
中間体１３５


ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−アゼパン−２−カルボン酸（５．０３ｇ、２０．
７ｍｍｏｌ）をＣｓ２ＣＯ３（７．０８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２．１６
ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し
た。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、中間体１３５を得て、これをそれ以上精製すること
なく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ４．５７ （ｍ， １Ｈ），
４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）
， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １
Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ，
３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）。
中間体１３６


ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＭｅＣＮ（２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ｎＢ
ｕＬｉ（２．５Ｍ、８ｍＬ、２０）を滴下して処理した。混合物を３０分間撹拌し、次い
で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１３５（４．９８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を１５分に
亘り滴下して処理した。混合物を１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＡｃＯＨ
（６ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２
Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄する。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、濃縮し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１、６０ｍＬ）に懸濁し、ＮＨ２ＮＨ２・ＡｃＯ
Ｈ（２．２７ｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、次いでＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗
浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、８０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｈ
Ｐ Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、中間体１３
６（３．５ｇ、６５％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２８１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ：３．１０分。
中間体１３７


ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体１３６（１０３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（
３０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−エトキシ−２−メチルアクリレート（９５８ｍｇ、５
．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で１５分に亘り処理し
た。混合物を１３０℃で加熱し、１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過し、８０ｇの
ＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサンの勾配）で処理し、中間体１３７（５２５ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た
。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３４７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ：４．１２分。
中間体１３８


ＰＯＣｌ３（６ｍＬ）中の中間体１３７（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１００℃で
加熱し、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体１３８を得て、これをそれ以上精製す
ることなく使用した。
中間体１３９

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２５８ｍ
ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間
撹拌した。溶液を中間体１３８（２３９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（２７７μＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶
液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、２４ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌ
ｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、中間体１３９（１２０
ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。
化合物１７４


ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体１３９（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキ
シ−アゼチジン（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０
．５０ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で処
理し、化合物１７４（１１ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．４６ （見かけｔ， Ｊ
＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｍ，
１Ｈ）， ３．８５−４．７５ （複雑ｍ， ６Ｈ）， ３．１０ （見かけｔ， Ｊ
＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （見かけｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｍ，
３Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５３４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ：２．８２分。
化合物１７５


化合物５６の調製について記載したのと同じ手順を使用した。１７５を白色の粉末（７
．９ｍｇ、２２％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５５−７．３８ （ｍ，
３Ｈ）， ６．３５−６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．
４５−４．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ，
３Ｈ）， ３．２０−２．９５ （ｍ， １１Ｈ）， ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．３５−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４０


中間体３９（１９１ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた
。ジエチルメチルマロネート（２０７μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（４５
４μＬ、１．２１７ｍｍｏｌ）中の２１重量％のＮａＯＥｔを加え、反応混合物を９０℃
で４時間撹拌した。さらなるジエチルメチルマロネート（２０７μＬ、１．２２ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。ＨＣ
ｌ水溶液を加え、３〜４のｐＨを得て、次いで減圧下で濃縮した。このように得られた材
料をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、中間体１４０（１１５
ｍｇ、４８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７６


中間体１４０をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）と混合し、３０分間撹拌した。
減圧下で濃縮し、固体を得た。残渣をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）と混合し、８０℃で１６時間
撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮに溶解させ、氷浴中で撹拌した。少量のＭｅ
ＯＨを加え、１５分間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、氷浴中
で撹拌した。亜鉛末（１００ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌した。ＨＯＡｃ（５０μＬ）
を加え、３０分間撹拌した。固体を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。減圧下で濃縮した。無
水ＴＨＦに溶解させ、固体ＮａＨＣＯ３を加えた。５−クロロ−２−（メチルスルホンア
ミド）ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。濾過し、濾液を減圧下
で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製した。
材料をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン
（６０ｍｇ）およびＴＥＡ（１００μＬ）を加えた。７０℃で３時間撹拌した。減圧下で
濃縮した。ＥｔＯＡｃに溶解させ、５％クエン酸水溶液で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製した。
材料をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した。減圧下
で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１７６（１．３ｍｇ、０．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５７−８．３５ （ｍ，
１ Ｈ）， ７．７５−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−６．９０ （ｍ， ４
Ｈ）， ６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５−５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２
５−５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−
３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５−３．４５ （ｍ， １Ｈ ）， ３．０５−２
．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８−２．０
５ （ｍ， １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４１


ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１３６（１０１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、マロン
酸ジメチル（８２５μＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、２．
６９ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を８０℃に１８時間加熱し、次いでＡｃＯ
Ｈ（８２５μＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した
。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、８０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇ
ｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、中間体１４１（６
７０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３４９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．１７分。
ＨＰＬＣ ｔＲ：３．５４分。
中間体１４２


中間体１４１（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６ｍＬ）で処理し、溶液
を８０℃に３時間加熱した。溶液を濃縮し、中間体１４２を黒色の油として得て、これを
それ以上精製することなく使用した。
中間体１４３


ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１４２（２４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＮａＨＣ
Ｏ３（１．４４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６２μＬ、０．７１ｍｍｏｌ
）で処理した。溶液を１８時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。混合物を４０ｇのＳｉ
Ｏ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン勾配）で処理し、中間体１４３を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５８分。
中間体１４４

ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体１４３（２３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（２
０１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンゾ
イルクロリド（１９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１８時間撹拌し、濃
縮した。混合物を４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム（０
〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、中間体１４４を白色の固体として得
た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５８分。
化合物１７７


ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体１４４（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（１
００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン・ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）
で処理した。溶液を７０℃で１８時間撹拌し、濃縮した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（
５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で処理し
、化合物１７７（２３ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ），
６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （見かけｄ，
Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ，
７ Ｈ）， ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６０ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３
（見かけｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １Ｈ），
２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｍ， ５Ｈ）， １．３４−１．９４
（ｂｒ ｍ， １２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２１分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）：３．６１。
化合物１７８


ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体１４４（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（１
２５μＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−アゼチジン・ＨＣｌ（７６ｍｇ、０．４ｍｍ
ｏｌ）で処理した。溶液を７０℃で２時間撹拌し、濃縮した。固体を４ＮのＨＣｌ／ジオ
キサン（２ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（
５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で処理し
、化合物１７８（２１ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ），
７．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ，
１Ｈ）， ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （見かけｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５
（見かけｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ６Ｈ），
３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）
， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （見かけｔ
， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７４ （
ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４３
−１．９８ （ｂｒ ｍ， １２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６０４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７０分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）：３．０８。
中間体１４５


ＤＭＳＯ（７ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（９５５ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、０
℃に冷却した。ＮＢＳ（１．５１ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を８分に亘りゆっくりと加え、
次いで反応混合物を室温に温めた。４時間後、混合物を１００ｍＬの氷冷水に注ぎ、酢酸
エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１００ｍＬの水および１００ｍＬ
のブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間
体１４５（１．４８ｇ、９９％）を黄色のフィルムとして得て、これをそれ以上精製する
ことなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ４．４６ （ｍ， １Ｈ），
４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， １３ Ｈｚ
）， ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ，
９Ｈ）
中間体１４６


中間体１４５（４６７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に０℃で
、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応
混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で濃縮し、２０ｍＬの
水を加えた。水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を５０ｍＬ
のブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体
１４６（１．４８ｇ、９９％）を無色の油として得て、これをそれ以上精製することなく
次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １
２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ）， ３．６５
（ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （
ｓ， ９Ｈ）
中間体１４７


ジエチルアルミニウムシアニドのトルエン（１．０Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）
溶液を、中間体１４６（２９８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液に室
温でゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を、ＮａＯＨ（ａｑ）の１．０Ｎ溶
液をゆっくりと加えることによって注意深くクエンチし（注意：発熱性）、次いで１５ｍ
Ｌの水で希釈した。水溶液を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水
（２×６０ｍＬ）および６０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１４７（３１４ｍｇ、８５％）を淡黄色の油として得て
、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ４．６３ （ｍ， １Ｈ），
３．８０−３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ
， １Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）
化合物１７９


トリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ
−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃
縮し、減圧下で２時間乾燥させ、茶色のフィルムを得た。これを中間体７３（３２０ｍｇ
、０．６６４ｍｍｏｌ）と合わせ、固体を２４ｍＬの無水メタノールに溶解させた。この
混合物に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５
℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（
水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％
トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１７９（２つのｔ
ｒａｎｓ異性体の混合物）（２００ｍｇ、４５％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸
塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ） ８
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ），
６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ
）， ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ，
１Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−
１．２２ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５５８．１６。
実測値５５８．３６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．５４、９５％、ジアステレオマーの約１：１混合物
。
化合物１８０


市販の（＋／−）ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−ヒドロ
キシピロリジン−１−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン
溶液、およびジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４．２ｍＬ）を１８時間撹拌した。減圧下で
の濃縮による溶媒の除去の後、このように得られた残渣を、化合物１７９の上述の例に従
って、中間体７３（４１．４ｍｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０
．２３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理した。分取ＨＰＬＣによる精製（水（０．１％ト
リフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢
酸を有する））によって、凍結乾燥の後、化合物１８０（異性体の混合物）（３２ｍｇ、
５５％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ） ８
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１５ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０
（ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．２５ （ｍ，
４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５５８．１６。
実測値５５８．３５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．４５、６．５８、９９％、４種のジアステレオマー
の混合物として。
中間体１４８


塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７８３ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を、（＋／−
）ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−
１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３９０ｍ
ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。一晩撹拌した後、ＴＬ
Ｃは、出発物質のほぼ完全な消費を示した。反応混合物を５０ｍＬの水／ブライン（１：
１）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１００ｍＬの水
、次いで１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチ
ル）によって精製し、所望の（＋／−）ｃｉｓ−異性体中間体１４８を白色の固体（６６
４ｍｇ、４３％）として、および（＋／−）ｔｒａｎｓ異性体を透明な油の副生成物（７
７８ｍｇ、５１％）として得た（ＷＯ２００６ ０６６８９６Ａ２）。
１Ｈ−ＮＭＲ： ｃｉｓ （＋／−） 異性体 （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）：
δ ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １
Ｈ）， ３．５１−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， １．４
６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０
．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体１４９


トリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を、中間体１４８の異性体（６２
０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に加えた。４時間撹拌し
た後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で２時間乾燥させ、中間体１４９を透明な油
（異性体の混合物）（６３３ｍｇ、９８％）として得て、これをそれ以上精製することな
く次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．６５ （ｂｒ ｓ， １
Ｈ）， ９．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３
（ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３
７−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ３
Ｈ）， ０．１７ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体１５０


化合物１７９の手順に従って、２４ｍＬの無水ＴＨＦ中の中間体１４９（３６７ｍｇ、
０．７６１ｍｍｏｌ）および中間体７３（６２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）から開始して
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜５０％酢酸エチル）後に中間
体１５０を白色の固体（２８９ｍｇ、５７％、示した２種の異性体の混合物）として回収
した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４２ＣｌＮ７Ｏ４ＳＳｉの必要値：６７２．２
５。実測値６７２．４６。
化合物１８１


ＴＢＡＦのＴＨＦ（１．０Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）溶液を、中間体１５０（
２５８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温でゆっくり加えた。一
晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中１５〜７５％酢酸エチル）によって精製し、化合物１８１を白色の固体（
示した＋／−ｃｉｓ異性体）（９８ｍｇ、４６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ），
８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１４ （ｓ
， １Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１
（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．２７ （ｍ， ３Ｈ）
， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．２
２ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５５８．１６。
実測値５５８．３５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２種のジアステレオマーの混合物として９９％。
中間体１５１


アジ化ナトリウム（２８１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）および
水（１ｍＬ）中の中間体１４６（２７６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた
。混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を０℃にさらに冷却し
、１０ｍＬの水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせ
た有機物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧
下で濃縮し、中間体１５１（３１８ｍｇ、８５％）を透明な黄色の油として得て、これを
それ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ４．２４ （ｍ， １Ｈ），
３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）
， ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ
， ９Ｈ）
化合物１８２


トリフルオロ酢酸（３．３ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を、中間体１５１（２７０ｍｇ、
１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応
混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で２時間乾燥させ、茶色のフィルムを得た。これを中間
体７３（２３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）と合わせ、固体を１４ｍＬの無水メタノール
に溶解させた。この混合物にトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を７５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜８０％酢酸エチル）によって
精製し、化合物１８２（２２２ｍｇ、８２％）を白色の固体である２つのｔｒａｎｓ異性
体の混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ） ８
．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， １Ｈ）， ４．１７ （
ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．８３ （ｍ， ２Ｈ），
３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ
）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．
１５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ９Ｏ４Ｓの必要値：５７４．１７。
実測値５７４．４５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．６７、９９％、ジアステレオマーの約１：１混合物
。
化合物１８３


トリフェニルホスフィン（２０１ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を、化合物１８２のＴＨ
Ｆ（９ｍＬ）溶液に室温で加えた。２時間後、０．５ｍＬの水を加え、混合物を６５℃で
一晩加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で濃縮し、残りの残渣を分取ＨＰＬＣ
（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１０〜１００％アセトニトリル（０．１
％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１８３（ｔｒａ
ｎｓ異性体の混合物）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ、８２％）とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ），
８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５６−７．３７ （ｍ
， ３Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７
（ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６
９−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−３．０２
（ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．３
２（ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．２１ （ｍ， ４Ｈ
）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ９Ｏ４Ｓの必要値：５４８．１８。
実測値５４８．１６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．２２、９９％、ジアステレオマーの約１：１混合物
。
中間体１５２


メタンスルホニルクロリド（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を、中間体１５１（２
００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に０℃で加えた。室温に温めた後、反応混合物を
一晩撹拌し、次いで１５ｍＬの水でクエンチした。混合物を分離し、水溶液を酢酸エチル
（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５０ｍＬの水およびブラインで洗浄し、
次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１５２（２４４ｍｇ、
９１％）を茶色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用し
た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ４．９６ （ｍ， １Ｈ），
４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （
ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）
中間体１５３


酢酸カリウム（１６５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、中間体１５２（２４０ｍｇ、０．
７８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を７５℃で一晩加熱し
た。ＬＣ／ＭＳ分析は、酢酸アジドへの約２０％の置換を示した。さらなる酢酸カリウム
（９２０ｍｇ）を加え、混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を５０ｍＬの水／ブライ
ン（１：１）に注ぎ、水溶液を酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物
を５０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮
し、茶色のフィルムを得た。フィルムをメタノール／ＴＨＦ／水の１：１：１混合物に溶
解させ、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間撹
拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機物を３０ｍＬの水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１５３（１７９ｍｇ、５０％）を１５２
との約１：１混合物中の茶色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステ
ップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ４．３５ （ｍ， １Ｈ），
４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ （
ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）
化合物１８４


化合物１８２の合成のための手順に従って、中間体１５３（１６６ｍｇ、０．７２７ｍ
ｍｏｌ、５０％純度）、次いで中間体７３（１１７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）から出発して、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中２０〜７０％酢酸エチル）後に、化合物１８４を白色の固体（１０
０ｍｇ、７３％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ） ８
．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１１ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， １Ｈ）， ４．４１ （
ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０
（ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．
０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ２Ｈ），
１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．２２ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ９Ｏ４Ｓの必要値：５７４．１７。
実測値５７４．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．５７、９０％、ジアステレオマーの約１：１混合物
。
化合物１８５


化合物１８５の合成のための手順に従って、化合物１８４（９０ｍｇ、０．１５７ｍｍ
ｏｌ）から出発して、凍結乾燥の後、化合物１８５を白色の固体であるトリフルオロ酢酸
塩（７３ｍｇ、７０％）として合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ） ８
．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５４−７．３５ （ｍ，
３Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （
ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９−３．６１ （ｍ，
３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （
ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２
−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ９Ｏ４Ｓの必要値：５４８．１８。
実測値５４８．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．２２、９９％、ジアステレオマーの約１：１混合物
。
中間体１５４


中間体１５２の合成に従って、中間体１４７（１７５ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）から
開始して、中間体１５４を黄色のフィルム（２４０ｍｇ、９８％）として合成し、次のス
テップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ５．４１ （ｍ， １Ｈ），
３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ
）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ，
９Ｈ）。
中間体１５５


３ｍＬのＤＭＦ中の中間体１５４（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナト
リウム（１０８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、５７℃で一晩加熱した。室温に冷
却した後に、反応混合物を３０ｍＬの冷水でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機物を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、中間体１５５を黄色のクリーム状固体
（１９０ｍｇ、９５％）として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使
用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ６．６５ （ｍ， １Ｈ），
４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体１５６


液体アンモニア（５ｍＬ）を、ボンベ器具において−７８℃で中間体１５５（１１９ｍ
ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を８０℃にて加圧下で一晩加熱した。室温に
冷却した後に、反応混合物は、ＬＣ／ＭＳによって完了したことが示された。混合物を蒸
発させ、残渣を６ｍＬのＴＨＦに溶解させた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０
．１５ｍＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）およびＣＢｚ−クロリド（０．１００ｍＬ、０．６８
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣
を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製し、中間体１５６を透明なフィルム（
１５８ｍｇ、７３％）（異性体の混合物）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４１−７．２８ （ｍ，
５Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （
ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．５７ （ｍ， ３
Ｈ）， ３．４２−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体１５７


化合物１８２の合成に従って、中間体１５６（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、次
いで中間体７３（９２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８１
ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）から開始して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中
１０〜６０％酢酸エチル）後に、中間体１５７を白色のフィルム（２５ｍｇ、１９％）と
して回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏ５Ｓの必要値：６９１．２１。
実測値６９１．１５。
化合物１８６


２ｍＬのエタノールおよび０．９ｍＬの酢酸エチル中の中間体１５７（２５ｍｇ、０．
０３６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持カーボン（５ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ
）の混合物を、水素雰囲気下にて３時間水素化した。ＬＣ／ＭＳは、＜３％の変換を示し
た。水素を除去し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を６ｍＬの酢酸エチル／エタノール
（１：１）に溶解させ、新鮮な１０％パラジウム担持カーボン（７６ｍｇ、０．０７１ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下にて２時間水素化した。水素を除去し、混合物
をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残りの残渣を分取ＨＰＬＣ
（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１
％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１８６を白色の
固体であるトリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ、５４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ） ８
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ），
６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ
）， ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ，
１Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１（
ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ８Ｏ３Ｓの必要値：５５７．１８。
実測値５５７．０７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度５．５６、９９％：
中間体１５８


化合物９２（３０６ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４．１ｍｇ、０．
３６１ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣＩ（２３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＬ−バリン（１
３４ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に室温で加えた。一晩
撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、中間体１５８
（３２０ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３３Ｈ４４ＣｌＮ７Ｏ７Ｓの必要値：７１８．２７。
実測値７１８．５２。
化合物１８７


塩化水素（４Ｎ、６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体１５８（３１５ｍｇ、０．
４３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２８ｍＬ）溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物
を濃縮し、化合物１８７を白色の固体であるＨＣｌ塩（２５９ｍｇ、９０％）として得た
。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ），
８．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．３８ （ｍ
， ３Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７
（ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９
２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ），
２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ
）， １．６５−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６
（ｍ， １Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６１８．２２。
実測値６１８．４１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．７４、８５％。
中間体１５９


ＤＭＦ（０．０７０ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を、５−メチル−２−（メチルスルホ
ンアミド）安息香酸（１．０１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．６ｍ
Ｌ、１８．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）懸濁液にゆっくりと加えた。
３時間後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させ、中間体１５９を黄色の固体（９８７
ｍｇ、９０％）として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．２ （ｓ， １Ｈ），
７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ
）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体１６０


トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン
中の中間体１５９（４７９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および中間体７２（５７３ｍｇ、２
．００ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン下で０℃にてゆっくりと加えた。３時間後、ＬＣ／
ＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させ
、中間体１６０を黄色の固体（９２４ｍｇ、９２％）として得て、これを次のステップで
それ以上精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの必要値：４６２．１３。
実測値４６２．３２。
化合物１８８


トリエチルアミン（０．３６７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中
の中間体１６０（７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−カル
ボニトリル塩酸塩（１７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。７０℃で
一晩加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０
．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１８８を白
色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（５８．９ｍｇ、６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ） ８
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ），
７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ
）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７
（ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．
９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０−２．１３ （ｍ，
６Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．
２２ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５２２．２２。
実測値５２２．３７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．７７、９９％。
化合物１８９


中間体１６０（７５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１８８の手順に従
って、凍結乾燥の後、化合物１８９を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（６１ｍｇ、
６３％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ），
８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０５ （ｓ
， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３
（ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９
５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５（ｍ， １Ｈ），
１．６９−１．２１ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：４８３．２１。
実測値４８３．４５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．６３、９７％。
中間体１６１


化合物１８８の手順に従って、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％酢
酸エチル／ヘキサン）後に、中間体１６１を白色の固体（８１ｍｇ、８２％）として回収
した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４１ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６１２．２９。
実測値６１２．２２。
化合物１９０


トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を、中間体１６１（７９ｍｇ、
０．１２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応
混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で３時間乾燥させ、化合物１９０をオフホワイトの固体
（７６．６ｍｇ、９５％）であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ） ８
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ），
７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ
）， ５．９７ （ｍ，１Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １
Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ，
３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５−１
．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５１２．２４。
実測値５１２．２０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．１０、９９％。
中間体１６２


化合物１８８の手順に従って、中間体１６２を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
後に、白色の固体（９２ｍｇ、９８％）として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５９８．２７。
実測値５９８．２１。
化合物１９１


化合物１９０の手順に従って、３時間後に、化合物１９１をオフホワイトの固体（８８
ｍｇ、９７％）であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ） ８
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ），
７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ
）， ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｍ，
１Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３
（ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６
２−１．２１ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：４９８．２２。
実測値４９８．１３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．０３、９９％。
化合物１９２


トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水メタノール中
のアゼチジン−３−オール塩酸塩（４．２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）および中間体７２（１
．１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱
し、その後ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で濃縮し、残りの
残渣をジクロロメタンに懸濁させ、濾過した。処理を２回繰り返し、濾液を濃縮し、固体
を得た。固体を最小量のジクロロメタンに溶解させ、一晩撹拌した。このように得られた
沈殿物を濾過し、（Ｓ）−１−（６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールを蒼白色の固体として単離
した（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏの必要値：２８８．１７。実
測値２８８．２０）。
ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−２−（メチルスルホンア
ミド）安息香酸（４７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。２
時間後、上記中間体（５５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０
６０ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を逐次的に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次
いで、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏおよび１０ｍＬのブラインに注ぎ、３０ｍＬの酢酸エチ
ルで３回抽出した。合わせた有機層を６０ｍＬの水：ブライン（１：１）で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取ＨＰＬＣ（
水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％
トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１９２（４１ｍｇ
、４６％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ） ８
．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｍ，
１Ｈ）， ６．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （
ｄ， １Ｈ）， ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．
０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ），
２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．１１ （ｍ
， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５００．２０。
実測値５００．１７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．０９、８８％。
化合物１９３


モルホリン中間体（モルホリン中間体６５の合成の第１のステップにおいて調製）（１
．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解させ、密封した反応チューブ
中に置いた。アゼチジン（２．１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、
８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル中の２０〜５０％メタノール）によって精製し、（Ｓ）−４−（５−
（アゼチジン−１−イル）−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７−イル）モルホリンを固体（８５０ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｏの必要値：３４３．２２。実測値３
４３．３０。
化合物１９２の手順に従って、上記中間体（（Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−１−イ
ル）−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モ
ルホリン）（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１９３をオフホワイト
の固体（４１ｍｇ、４２％）であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ），
７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １Ｈ）
， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２
Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４０ （ｍ，
１Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （
ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９
−１．２８ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ８Ｏ４Ｓの必要値：５５５．２４。
実測値５５５．２４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．３０、９６％。
化合物１９４

モルホリン中間体（モルホリン中間体６５の合成の第１のステップにおいて調製）（１
．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解させ、密封した反応チューブ
中に置いた。アゼチジン（２．１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、
８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル中の２０〜５０％メタノール）によって精製し、（Ｓ）−４−（５−
（アゼチジン−１−イル）−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７−イル）モルホリンを固体（８５０ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｏの必要値：３４３．２２。実測値３
４３．３０。
化合物１９２の手順に従って、上記中間体（４６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を使用し
て、化合物１９４をオフホワイトの固体（４５ｍｇ、５０％）であるトリフルオロ酢酸塩
として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ），
７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）
， ５．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ４
Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （
ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５
−１．３２ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５５４．２４。
実測値５５４．２３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．３４、９８％。
化合物１９５


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、残渣を水で洗浄した後、化合
物１９５を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（３１ｍｇ、６７％）として回収した
。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ），
８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．２７ （ｍ， ３Ｈ） ６．１５ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３
．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ），
３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ
）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７（ｍ， １
Ｈ）， １．６６−１．２０ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５４２．１７。
実測値５４２．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．１６、９２％。
化合物１９６


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物１９６
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（４５ｍｇ、８２％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ） ８
．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１８ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９５ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４
（ｓ， ３Ｈ）， ２．４６−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：５５３．１
５。実測値５５３．１３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．９６、９９％。
化合物１９７


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物１９７
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（３７．５ｍｇ、６６％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ），
８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０６ （ｓ
， １Ｈ）， ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００
（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ），
３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， １
Ｈ）， １．６６−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの必要値：５４９．１６。
実測値５４９．１０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．３０、９８％。
化合物１９８


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物１９８
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（２０．４ｍｇ、４６％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ） ８
．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ），
６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．３８ （
ｍ， ５Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２
（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ５Ｈ）， １．
９８−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５
−１．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５４７．１８。
実測値５４７．１７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．７８、９２％。
化合物１９９


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物１９９
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（３４ｍｇ、５６％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ），
８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｍ， １Ｈ）
， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０８
（ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８
９−３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １
Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−２．３
０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １
．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．２３ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏ３Ｓの必要値：５９５．１９。
実測値５９５．２０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．６４、９９％。
化合物２００


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物２００
を黄色の固体フィルムであるトリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、１３％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ） ８
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ），
６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ
）， ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ，
１Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１（
ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５４２．１７。
実測値５４２．１１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．４４、９７％。
中間体１６３


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）の後、中間体１６３を白色の固体（７９ｍｇ、
８９％）として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６５８．２５。
実測値６５８．２２。
化合物２０１


化合物１９０の手順に従って、中間体１６３（７８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から開
始して、減圧下で乾燥させた後、化合物２０１を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（
７６ｍｇ、９６％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ） ８
．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５３−７．３７ （ｍ，
３Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （
ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２
（ｍ， ２Ｈ）， ３． ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ），
３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ
）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２
（ｍ， １Ｈ）， ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５５７．２０。
実測値５５７．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．６０、９９％。
中間体１６４


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、分取ＨＰＬＣ（水（０．１％
トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ
酢酸を有する））の後、中間体１６４を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（７９ｍｇ
、８９％）として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６３２．２３。
実測値６３２．５２。
化合物２０２


化合物１９０の手順に従って、中間体１６４を使用して、減圧下で乾燥させた後、化合
物２０２を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（６９ｍｇ、９８％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ） ８
．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５５−７．３８ （ｍ，
３Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．８１−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ），
３．０４−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９−２
．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．８０ （ｍ，
２Ｈ）， １．６９−１．２１ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５３２．１８。
実測値５３２．４２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．２８、９８％。
中間体１６５


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中５〜６０％酢酸エチル）の後、中間体１６５を白色の固体（７５ｍｇ、８
２％）として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６４６．２５。
実測値６４６．１７。
化合物２０３


化合物１９０の手順に従って、中間体１６５から出発して、減圧下で乾燥させた後、化
合物２０３を、オフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩（７２ｍｇ、９７％）とし
て回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ） ８
．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５３−７．３０ （ｍ，
３Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄ， １Ｈ）， ４．５２ （
ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ），
３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ
）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７
−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５４６．２０。
実測値５４６．１０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．８８、９９％。
化合物２０４


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物２０４
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（５１ｍｇ、９６％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ） ８
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ），
６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ
）， ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ，
１Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１（
ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：５３１．１９。
実測値５３１．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．７４、９８％。
化合物２０５


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物２０５
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（６１ｍｇ、７２％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ） ８
．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１３ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （
ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０
（ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ），
１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）
， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５５６．１８。
実測値５５６．４５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．２９、９９％。
化合物２０６


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物２０６
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、８９％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．４１ （ｓ， １Ｈ），
９．２３ （ｓ， １Ｈ） ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．３５ （ｍ，
３Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （
ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ），
３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍ，
１Ｈ）， ２．０４−１．７３ （ｍ， ９Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．
５２−１．２１ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：６００．２４。
実測値６００．１６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．３５、９８％。
化合物２０７


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物２０７
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（３７ｍｇ、８５％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ），
８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）
， ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １
Ｈ）， ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ，
２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （
ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４
（ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８１ （ｍ， ２Ｈ
）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．２５ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：５９３．２０。
実測値５９３．３７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．７７、９９％。
化合物２０８


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物２０８
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（４９ｍｇ、８４％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ），
８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）
， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １
Ｈ）， ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１−３．６
２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３
．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ），
１．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１（ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．２３ （ｍ
， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：６０９．２０。
実測値６０９．１６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．９９、９９％。
化合物２０９


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物２０９
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（３６ｍｇ、６３％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ） ８
．６４ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ），
７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０８ （
ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９
（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ
）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ，
３Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ
， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５９４．２０。
実測値５９４．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．８６、９８％。
化合物２１０


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中１５〜９０％酢酸エチル）後に、化合物２１０を白色の固体（６７
ｍｇ、８６％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２６ （ｓ， １Ｈ） ８
．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０８ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （
ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４
（ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７−１．８６ （ｍ，
５Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５４７．１８。
実測値５４７．１１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．２２、９９％。
中間体１６６


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）後に、中間体１６６を白色の固体（８７ｍｇ
、８１％）として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ６Ｓの必要値：６６２．２４。
実測値６６２．１９。
化合物２１１


化合物１９０の手順に従って、中間体１６６（８５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）から開
始して、化合物２１１を、減圧下で乾燥させた後、ピンク色の固体であるトリフルオロ酢
酸塩（４８ｍｇ、５５％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ） ８
．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５４−７．３８ （ｍ，
３Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （
ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９
（ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ，
３Ｈ）， １．９７−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．２１ （ｍ， ４Ｈ
）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５６２．１９。
実測値５６２．１７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．３８、９５％。
化合物２１２


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物２１２
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ、５９％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ） ８
．５０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ），
７．５４−７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （
ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１
（ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ），
１．６７−１．１８ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５９６．１８。
実測値５９６．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．８７、９９％。
化合物２１３


化合物１８８の手順に従って、中間体７３（６２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）から開始
して、凍結乾燥の後、化合物２１３を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（４５ｍｇ、
５４％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ） ８
．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０８ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５
（ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．
３１ （ｍ， １Ｈ）， ２，１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ），
１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５３３．１７。
実測値５３３．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．４５、９９％。
中間体１６７


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）後に、中間体１６７を白色の固体（８４ｍｇ、
９３％）として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６３２．２３。
実測値６３２．１３。
化合物２１４


化合物１９０の手順に従って、中間体１６７（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）から開
始して、減圧下で乾燥させた後、化合物２１４を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（
８０ｍｇ、９８％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２１ （ｓ， １Ｈ） ８
．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５２−７．３１ （ｍ，
３Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （
ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０
（ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ），
１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５３２．１８。
実測値５３２．０９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．１５、９９％。
化合物２１５


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物２１５
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（６４ｍｇ、７３％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ） ８
．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３
．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ），
２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８（ｍ， ３Ｈ）
， １．６３−１．２２ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５５６．１８。
実測値５５６．４５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．６０、９７％。
中間体１６８


化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、中間体１６８
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（８６ｍｇ、８８％）として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６４６．２５。
実測値６４６．４６。
化合物２１６

化合物１８７の手順に従って、中間体１６８（７８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から開
始して、化合物２１６を白色の固体である塩酸塩（６８ｍｇ、９７％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ） ８
．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５５−７．３８ （ｍ，
３Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ０．５Ｈ），
３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）
， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２
Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．２７ （ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５４６．２０。
実測値５４６．４１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．５０、９８％。
化合物２１７


化合物１８８の手順に従って、中間体７３（６１．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）から
開始して、凍結乾燥の後、化合物２１７を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（６９ｍ
ｇ、８０％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ），
８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２９ （ｓ
， １Ｈ）， ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９
（ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０
４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２
．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ），
１．９４−１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２−１．２５ （ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５４７．１８。
実測値５４７．４０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．７８、９９％。
化合物２１８

化合物１８８の手順に従って、中間体７３から出発して、凍結乾燥の後、化合物２１８
を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ、６７％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ） ８
．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２５ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６
４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２
．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ，
３Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （
ｍ， ３Ｈ）， １．６２−１．１８ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５４７．１８。
実測値５４７．４５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．５３、９９％。
中間体１６９


２−アミノ−５−クロロ安息香酸（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８
ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上
記溶液に、中間体１３０（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
１７ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーシ
ョンによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中
間体１６９を得た。（収量１３４ｍｇ、８１％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏ３の必要値：５５４．２６。実
測値５５４．１８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．００、９８％。
中間体１７０


中間体１６９（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解させた。
次いで、シクロプロパンカルボン酸塩化物（９．１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、上記
溶液に加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションに
よって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体１
７０を得た。（収量２５ｍｇ、６４％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３２Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ４の必要値：６２２．２８。実
測値６２２．０６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８３、９８％。
化合物２１９


中間体１７０（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍｌ）に溶解させた。
次いで、リン酸（７．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を窒素
下で５分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取
ＨＰＬＣによって精製し、化合物２１９を得た。（収量６ｍｇ、２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ），
７．３４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ５．９３−５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９
（ｓ， １Ｈ）， ３．９１−３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０−３．６９ （ｍ
， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６−１．８４ （ｍ， ４Ｈ），
１．７３−１．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８８−０．８０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２の必要値：５２２．２３。実
測値５２２．０８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．０２、９８％。
中間体１７１


中間体１６９（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解させた。
次いで、クロロギ酸メチル（３２８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた。反
応物を窒素下で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体１７１を得た。（収量
３１ｍｇ、７９％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ５の必要値：６１２．２６。実
測値６１２．０８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９６、９８％。
化合物２２０


中間体１７１（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍｌ）に溶解させた。
次いで、リン酸（９．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下
で５分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣによって精製し、化合物２２０を得た。（収量１６ｍｇ、５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．３１−８．２１ （ｍ，
１Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８−５．８５ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．９２−３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７−３．７３ （ｍ， ３Ｈ）
， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９−２．０７
（ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｓ， １Ｈ）， １．６４−１．４４ （ｍ， ５Ｈ
）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３の必要値：５１２．２１。実
測値５１２．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２４、９８％。
中間体１７２


２−アミノ−５−メチル安息香酸（３１６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９
２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後
、上記溶液に、中間体７２（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
０．７ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレー
ションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、
中間体１７２を得た。（収量３２０ｍｇ、４２％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏの必要値：３８４．１５。実測
値３８３．９９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．００、９８％。
中間体１７３


中間体１７２（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解させた。
次いで、塩化アセチル（７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を窒
素下で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体１７３を得た。（収量３０
５ｍｇ、８６％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２の必要値：４２６．１６。実
測値４２５．８９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４０、９８％。
化合物２２１


中間体１７３（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させた。次
いで、３−ヒドロキシアゼチジンＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（１８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を７０℃で
１時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰ
ＬＣによって精製し、化合物２２１を得た。（収量２３ｍｇ、６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．７５−８．７１ （ｍ，
１Ｈ）， ８．１３−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．０５ （ｍ， ２
Ｈ）， ６．２０−６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８−４．６５ （ｍ， １Ｈ）
， ４．５２−４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８−４．０５ （ｍ， ２Ｈ），
２．４３−２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５−１．２３ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３の必要値：４６３．２４。実
測値４６３．０３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２７、９８％。
中間体１７４


中間体１７３（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させた。次
いで、３−ｂｏｃ−アミノアゼチジン（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（６０μｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を７０℃で１時間加熱した。溶媒をロ
ータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、中間
体１７４を得た。（収量３０ｍｇ、７５％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ３９Ｎ７Ｏ４の必要値：５６２．３１。実測値
５６２．１６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２７、９８％。
化合物２２２


中間体１７４（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍｌ）に溶解させた
。次いで、リン酸（３．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を
窒素下で５分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を
分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２２２を得た。（収量３．５ｍｇ、４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．７２ （ｂｓ， １Ｈ）
， ７．３０−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３−
４．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．
１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４−１．９２ （ｍ，
４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３−１．
５６ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏ２の必要値：４６２．２５。実測値
４６２．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２４、９８％。
中間体１７５


２−アミノ−５−クロロ安息香酸（３４３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２
２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上
記溶液に、中間体７２（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９
ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーション
によって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体
１７５を得た。（収量３２０ｍｇ、４２％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏの必要値：４０４．１０。実
測値４０３．９９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．５６、９８％。
中間体１７６


中間体１７５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解させた。次
いで、塩化アセチル（８．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を
窒素下で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体１７６を得た。（収量２
５ｍｇ、７６％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２の必要値：４４６．１１。
実測値４４５．８４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４３、９８％。
化合物２２３


表題化合物を、化合物２２２について記載されているのと類似の方法で調製したが、中
間体１７６から出発して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート
を使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．２８ （ｂｓ， ２Ｈ）
， ７．４８−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０３
−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２−３
．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ），
２．０１−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １
．４６−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２の必要値：４９６．２１。実
測値４９６．０８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．１４、９８％。
化合物２２４


中間体１７６（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させた。次
いで、３−ヒドロキシアゼチジンＨＣｌ塩（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を７０℃で１
時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬ
Ｃによって精製し、化合物２２４を得た。（収量２３ｍｇ、８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ），
７．４５−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０４−５．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４
．６７−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３
−３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （
ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｂｓ， ３Ｈ）， １．５
５−１．５４ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３の必要値：４８３．１８。実
測値４８３．０５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．３０、９８％。
中間体１７７


２−アミノ−５−メチル安息香酸（８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６６
ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上
記溶液に、中間体７２（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
２ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーショ
ンによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間
体１７７を得た。（収量４２ｍｇ、３６％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏの必要値：３８４．８７。実測
値３８４．８０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．７６、９８％。
中間体１７８


中間体１７７（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアゼチジン（１ｍｌ）に溶解させた。
反応物を７０℃で１時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した
。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、中間体１７８を得た。（収量４０ｍｇ、９１％）
。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏの必要値：４０５．２３。実測値４
０５．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４０、９８％。
化合物２２５

中間体１７８（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解させた。次
いで、メタンスルホニルクロリド（１７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた
。反応物を窒素下で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２２５を得た
。（収量１１ｍｇ、３２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．３８ （ｓ， ０．５Ｈ
）， ８．６２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，
０．５Ｈ）， ７．４０−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７
．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）
， ６．０３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．３８−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３
８−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５
（ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−１．８５ （ｍ， ５Ｈ）
， １．４８−１．２１ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：４８３．２１。実測
値４８３．１３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．７９、９８％。
化合物２２６


中間体５８（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解させ、次い
でＨＣｌ（０．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒をロータ
リーエバポレーションによって除去し、残渣を５−クロロ−２−メタンスルホンアミド安
息香酸（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に加えた。上記反応混合物に、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）を
加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をブライン（５ｍｌ）でクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた
。次いで、１−ｂｏｃ−ピペラジン（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加え
た。反応物を窒素下で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し
た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２２６を得た。（収量３２ｍｇ、２３％
）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．５０ （ｂｓ， １Ｈ）
， ７．２８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ，
１Ｈ）， ３．６０−３．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９８−２．８５ （ｍ， ３
Ｈ）， ２．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， １．９２−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．
６６−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｓ，
３Ｈ）， １．０４−０．７８ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６５８．２５。
実測値６５８．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９３、９８％。
中間体１７９


中間体５６（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。次いで
、（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、上記
溶液に加えた。反応物を窒素下で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションに
よって除去した。残渣をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈカラムで精製し、中間体１７９（収量３
５ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５Ｓの必要値：６５２．１８
。実測値６５２．０１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９０、９８％。
化合物２２７


中間体１７９（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。次い
で、アゼチジン（０．５ｍｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を７０℃で１時間加熱した
。上記溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１０分間加熱した。
反応物をＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有
機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精
製し、化合物２２７を得た。（収量１７ｍｇ、１７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３９−７．３７ （ｍ，
１Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９−６．８８ （ｍ， １
Ｈ）， ４．１３−６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０−３．８８ （ｍ， ５Ｈ）
， ３．５８−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１−
２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．２０（ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．６
８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−１．４８ （ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ３Ｓの必要値：５７３．２１。
実測値５７３．２２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．１０、９８％。
中間体１８０


中間体５６（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。次いで
、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、上記溶液
に加えた。反応物を窒素下で１時間撹拌した。反応混合物にアゼチジン（０．５ｍｌ）を
加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣
をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈカラムで精製し、中間体１８０（収量２５ｍｇ、６２％）を得
た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３２Ｈ４３ＣｌＮ８Ｏ５Ｓの必要値：６８７．２８。
実測値６８７．１７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．７８、９８％。
化合物２２８


表題化合物２２８を、中間体６６から出発して、化合物２２４について記載されている
のと類似の方法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．５５ （ｂｓ， ２Ｈ）
， ７．３１−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４−６．１３ （ｍ， １Ｈ），
３．９４−３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２９−３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．
９７−２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （
ｂｓ， ２Ｈ）， １．９３ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．６８−１．４２ （ｍ， ５Ｈ
）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ４Ｓの必要値：６１３．２０。
実測値６１３．１８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．５５、９８％。
化合物２２９


表題化合物２２９を、中間体５６および中間体１４７から出発して、中間体１８０につ
いて記載されているのと類似の方法で調製した。中間体１４７を、化合物１７９の調製に
おいて記載したように、最初にＢＯＣ脱保護する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８５ （ｂｓ， ２Ｈ）
， ７．３８−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２−６．１７ （ｍ， １Ｈ），
４．５４−４．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２４−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
８５−３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｂｓ，
２Ｈ）， １．９８ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６−１．６２ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ１０Ｏ４Ｓの必要値：６１５．１９
。実測値６１５．１０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８５、９８％。
化合物２３０


化合物２２９異性体の混合物（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に
溶解させた。次いで、上記溶液に、トリフェニルホスフィン（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、上記溶液に、水（１ｍｌ）
を加え、７５℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。
残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２３０をｔｒａｎｓ異性体の混合物として得
た。（収量１８．０ｍｇ、５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８３ （ｂｓ， ２Ｈ）
， ７．３５−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１−６．２４ （ｍ， １Ｈ），
４．３５−４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１−４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
８０−３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｂｓ，
２Ｈ）， １．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７４−１．６０ （ｍ， ５Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ４Ｓの必要値：５８９．２０。
実測値５８９．１８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．０７、９８％。
化合物２３１


表題化合物２３１を、中間体７３および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−
３−イルカルバメートから、化合物２２０について記載されているのと類似の方法で調製
した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．８２ （ｂｓ， １Ｈ）
， ７．６５−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１−
６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．
４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ，
３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．
８３−１．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８−１．１５ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５４６．２０。
実測値５４６．２０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４１、９８％。
化合物２３２


表題化合物２３２を、中間体７３および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イ
ルカルバメートから出発して、化合物２３１について記載されているのと類似の方法で調
製した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ｄ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）
８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１３ （ｓ
， １Ｈ）， ６．０５−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８６ （ｍ，
２Ｈ）， ３．８１−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３
．０４−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９−２．１
３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−１．８５ （ｍ， ２
Ｈ）， １．６８−１．４８ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５３２．１８。
実測値５３２．１８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．５９、９８％。
化合物２３３


中間体１８０（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。次
いで、上記溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１０分間加熱し
た。反応物をＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した
。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによっ
て精製し、化合物２３３を得た。（収量８．０ｍｇ、９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３６−７．２３ （ｍ，
３Ｈ）， ５．９６−５．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４
．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４−３．９５ （ｍ，
４Ｈ）， ３．２６−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−２．８３ （ｍ， ３Ｈ
）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４−２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３
（ｂｓ， １Ｈ）， １．９７−１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０−１．３８
（ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏ３Ｓの必要値：５８７．２２。
実測値５８７．２４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．０７、９８％。
中間体１８１


Ｂｏｃ−アミノ酢酸（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍ
ｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、化合
物４５（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた
。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体１８１を得た。
（収量１６ｍｇ、４２％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏの必要値：７２９．２９。実測
値７２９．１７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８６、９８％。
化合物２３４


中間体１８１（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。次
いで、上記溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反
応物をＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機
溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製
し、化合物２３４を得た。（収量７．７ｍｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４１−７．３２ （ｍ，
４Ｈ）， ６．２０−５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．
４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９６−３．７９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６６ （ｂｓ，
２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．２５−１
．９１（ｍ， ４Ｈ）， １．６６−１．５９ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＮ８Ｏ４Ｓの必要値：６２９．２３、
実測値６２９．１８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．８７、９８％。
化合物２３５


中間体７３（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させた。次いで
、２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、上記
溶液に加えた。反応物を７０℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによ
って除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２３５を得た。（収量３７ｍ
ｇ、６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．５５−８．３０ （ｍ，
１Ｈ）， ７．４５−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０−５．９６ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．８８−３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９−２．７０ （ｍ， ５Ｈ）
， ２．４７−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３−
１．５３ （ｍ， ６Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５５０．１９。
実測値５５０．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．１７、９８％。
化合物２３６


ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、５−メチル−２−（メチルスルホンア
ミド）安息香酸（４２．３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液
に室温で加えた。４５分の撹拌後、中間体８１（５５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え
、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ
、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取Ｈ
ＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（
０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物２３６（
６７．２ｍｇ、８１％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ） ７
．３２−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ，
１Ｈ）， ４．９１−４．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３
．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ），
３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ
）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ，
１Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３−１．
４０ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：５２５．２６。実測
値５２５．４１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．８５、９９％。
化合物２３７


ＨＡＴＵ（８５．８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、２−（２−ブロモフェニル）−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（９７．８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に室温で加えた。２時間の撹拌後、中間体３１（７５ｍ
ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．
７９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、
混合物を、分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％
アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））による精製に直接加え、凍結乾
燥の後、化合物２３７（７３ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢
酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．６１ （ｍ， １Ｈ），
７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）
， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−２．９９
（ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４
０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．４２ （ｍ， ３
Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ （ｍ，
４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３４ＢｒＮ５Ｏ３の必要値：５６８．１８。実
測値５６８．３６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．９５、２種のジアステレオマーの混合物として９９
％。
化合物２３８


化合物２３７についての手順に従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−２−（３−クロロフェニル）酢酸（５６．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）から開始して
、凍結乾燥の後、化合物２３８を黄褐色の固体（４７ｍｇ、４８％）であるトリフルオロ
酢酸塩として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．５１−７．３４ （ｍ，
４Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．８９
（ｍ， ０．５Ｈ）， ５．７８−５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １
Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ，
３Ｈ）， ２．４２−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １
．６３−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９−１．１
７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９−０．９２ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３の必要値：５２４．２４。実
測値５２４．４０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：８．０１、８．０７、２種のジアステレオマーの混合物
として９９％。
化合物２３９


化合物２３７についての手順に従って、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニ
ル酢酸（３５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および溶媒としてＴＨＦから開始して、凍結乾
燥の後、化合物２３９を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー混合物
（４０ｍｇ、５０％）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．１ （ｓ， １Ｈ），
７．５１−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｍ
， １Ｈ）， ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９−
５．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ０
．５Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．
８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１−２．２０ （ｍ，
４Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．
０３−０．７５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏの必要値：４１８．２５。実測値４
１８．４３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．４９、２つのジアステレオマーの混合物として９８
％。
中間体１８２


（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルプロパン酸（３０４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およ
び濃Ｈ２ＳＯ４（０．７ｍＬ）の無水メタノール（６．５ｍＬ）溶液を、一晩加熱した。
室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を４０ｍＬの水に溶解させ、
分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた（ｐ
Ｈ９〜１０）。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００
ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および１００ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１８２（２２５ｍｇ、６８％）を油
性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ），
７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）
中間体１８３


中間体１８２（２２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３０ｍＬ、３．
７５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣＬ２（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．
１５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を１Ｎ
のＨＣｌ（ａｑ）（３０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ
）で抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）、次いでブラインで洗浄した。有機
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１８３（３１２ｍｇ、９
７％）を黄緑色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで
使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ４Ｓの必要値：２５８．０８。実測値
２５８．３１。
中間体１８４


水酸化リチウム一水和物（５０７ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、中間体１８３（３１０
ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、１５ｍＬ）溶液に室
温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（４０ｍＬ）で酸性
化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブライン
で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１８４を
油性残渣（２８５ｍｇ、９８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １３．１ （ｓ， １Ｈ），
７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）
， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２４０


化合物２３７についての手順に従って、３１のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ、２ｍＬ、０．２
ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後、化合物２４０をオフホワイトの固体（６．２ｍ
ｇ、７％）であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４８２．２１。実測
値４８２．４１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．１６、８７％。
化合物２４１


ピリジン（１．５ｍＬ）中の化合物２４３（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタンス
ルホニルクロリド（２００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物
を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モデ
ィファイヤー）で処理し、化合物２４１（３５ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ， 両異性体のデータ）： δ ７．５３
（ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．
６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （
ｍ １Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８
（ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７
３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １
．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５４分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（異性体Ａ）：４．５２分；ｔＲ（異性体Ｂ）：４．５８分
化合物２４２


ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−フェニルグリシン（４９ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１時間撹拌した。中間体３１
（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。混合物を１２ｇのＳｉＯ２
のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの
勾配）で処理し、化合物２４２（５７ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４９０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８８分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（異性体Ａ）：５．３７分；ｔＲ（異性体Ｂ）：５．４５分。
化合物２４３


化合物２４２（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）
で処理し、１８時間撹拌し、化合物２４３（４２ｍｇ、＞９９％）を白色の固体として得
た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３９０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７１分。
ＨＰＬＣ ｔＲ、３．３３分（未分解の異性体）。
化合物２４４


化合物９２（３００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０℃で、ＰＯＣｌ３（
５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（１
Ｍ）でクエンチした。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、化合物２４４（３７０
ｍｇ、約１当量のＴＦＡを含有、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．０５ （ｂｒｓ）， ８
．７２ （ｓ）， ８．５３ （ｓ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７
．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．３ （ｓ）， ７．２６ （ｓ）， ６．
２７ （ｓ）， ６．０９ （ｓ）， ５．２３（ｂｒｓ）， ５．０６ （ｂｒｓ），
４．８１ （ｂｒｓ）， ３．３３ （ｍ）， ３．１３ （ｍ）， ３．０３ （ｓ
）， ２．９１ （ｓ）， ２．２８ （ｓ）， １．９８ （ｍ）， １．７１ （ｍ
）， １．５４ （ｍ）， １．３１ （ｍ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）： δ −２．１９８。
ＭＳ＝５１９．２（Ｍ−ホスフェート）（６２７．２、ＭｅＯＨでクエンチしたときに、
メチルエステルを得る、ＭＳ＝６２７．２（Ｍ＋１）、６２５．２（Ｍ−１））、ｔＲ＝
２．９３分（ＳＭについて３．１７分）。
化合物２４５


中間体６（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏ
ｌ）、２−アミノ−３，６−ジクロロ安息香酸（３９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させた。１時間後、Ｍ
Ｐ−カーボネート樹脂（１００ｍｇ）を上記溶液に加え、反応バイアルを振盪機上に一晩
置いた。次いで、反応混合物を濾過し、塩化アセチル（１４．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって
精製し、化合物２４５を得た。（収量３４ｍｇ、３５％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３の必要値：４７６．１２。
実測値４７６．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．１９、９８％。
化合物２４６


２−アミノ−５−メチル−３−クロロ安息香酸（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＡＴＵ（５３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時
間の活性化後、上記溶液に、中間体８２（ビスＨＣｌ塩、３２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。
溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をピリジン（１ｍｌ）に溶解
させた。上記溶液に、塩化アセチル（５．４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応
物を室温で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２４６を得た。（収量１８
ｍｇ、５１％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２の必要値：４８３．２２。実
測値４８３．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９３、９８％。
化合物２４７


表題化合物２４７を、化合物６７について記載されているのと類似の方法で、中間体５
６から調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５７８．１９。
実測値５７８．２４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２４、９８％。
化合物２４８


表題化合物２４８を、化合物２２７について記載されているのと類似の方法で中間体１
７６から調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ２の必要値：４８２．２０。実
測値４８２．２４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．３５、９８％。
化合物２４９


表題化合物２４９を、中間体１７１から出発して、化合物２２０について記載されてい
るのと類似の方法で調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ３の必要値：５４０．２４。実
測値５４０．３１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．６８、９８％。
中間体１８５



化合物１８２（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解させた。次
いで、塩化トシル（６９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を７０
℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をｃｏｍ
ｂｉ ｆｌａｓｈカラムで精製し、中間体１８５を異性体の混合物（収量３０ｍｇ、３７
％）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ９Ｏ６Ｓ２の必要値：７２８．１８
。実測値７２８．１３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８８、９８％。
中間体１８６


中間体１８５（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。次い
で、ＴＨＦ中の１．０ＭのＴＢＡＦ（０．２５ｍｌ）を、上記溶液に加えた。反応物を一
晩加熱還流させた。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（１０ｍｌ）で
洗浄した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をｃｏｍｂｉ
ｆｌａｓｈカラムで精製し、中間体１８６を得た。（収量５ｍｇ、２１％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ９Ｏ３Ｓ２の必要値：５７６．１
６。実測値５７６．１３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８５、９８％。
化合物２５０


中間体１８６（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。次い
で、トリフェニルホスフィン（３．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、上記溶液に加えた
。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）を上記溶液に加え、７５℃で
一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬ
Ｃによって精製し、化合物２５０を得た。（収量１ｍｇ、２１％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ２の必要値：５５０．１
７。実測値５５０．２６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．５２、９８％。
（±）−ｃｉｓ中間体１８７


ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、８０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルピコリン酸（４．
５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をＰｔＯ２（２ｇ）で処理し、Ｈ２（６０ｐｓｉ）下に置いた
。混合物を７２時間振盪し、次いでセライトで濾過した。セライトをＨ２Ｏ（３×１０ｍ
Ｌ）およびＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮し、（±）−中間体１８７
（４．６ｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ３．５０ （ｍ， ３Ｈ），
３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）
， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ
＝ １８．８ Ｈｚ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３７７ ＭＨｚ）： δ −７６．１。
（±）−ｃｉｓ中間体１８８


１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の（±）−中間体１８７（４．６ｇ、２３．５ｍ
ｍｏｌ）を、１ＮのＮａＯＨ（７０ｍＬ）およびＣｂｚＣｌ（５．０ｍＬ、３５．３ｍｍ
ｏｌ）で処理した。溶液を１８時間撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に
懸濁させた。溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、（±）−
中間体１８８を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
（±）−ｃｉｓ中間体１８９


ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−中間体１８８（７．８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を
ＳＯＣｌ２（４．３ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）で０℃にて処理し、室温に温めながら１８
時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで１２０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ
Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、（±）−中間
体１８９（６．１ｇ、３ステップに亘り７５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３５ （ｍ ５Ｈ），
５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），
３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ，
１Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ
， １Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３７７ ＭＨｚ）： δ −７２．４。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５３分。
（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体１９０


ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−中間体１８９（６．１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を
ＮａＯＭｅ（４００μＬ）で処理し、４日間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で
希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶
液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで１２０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ
Ｇｏｌｄカラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、中間体１９０の
（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ混合物（５．２ｇ、８５％）を白色の固体として得
た。
（±）−中間体１９１


ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｅＣＮ（２．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で３０分に亘り滴下で処理
した。溶液を−４５℃に温め、３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（
２０ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体１９０（５．２ｇ、１５ｍｍ
ｏｌ）を３０分に亘り滴下で添加した。溶液を−４５℃に温め、３時間撹拌した。溶液を
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（５．１ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）で処理し、温める。溶液
をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄する。溶液
を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２Ｈ
４・ＨＯＡｃ（１．６６ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１８時間加熱する。溶
液を濃縮し、１２０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム（０〜
１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、より速く溶出する（±）−異性体Ａ（
２．８ｇ、５１％）を白色の固体として、およびより遅く溶出する（±）−異性体Ｂ（０
．９６ｇ、１７％）を白色の固体として得る（（±）−異性体Ａについてのデータ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３６９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２２分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）：４．０７。


ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の上記の分離からの（±）−異性体Ａ（２．８ｇ、７．６ｍｍ
ｏｌ）をエチル２−メチルアセトアセテート（３．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡ
ｃ（４．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、
１２０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、（±）−中間体１９１（２．７ｇ、８０％）を白色
の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４４９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３４分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）：４．７６。
（±）−中間体１９２


ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−中間体１９１（３９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を
１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気下に置いた。混合物を１８時間撹拌し
、次いで濾過し、濃縮し、（±）−中間体１９２を白色の固体として得て、これをそれ以
上精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．２９分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）：２．７３。
（±）−化合物２５１


ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（９０
ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、２時
間撹拌した。溶液をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体１９２（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１２５μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理し、１８時
間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．
１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で処理し、（±）−化合物２５１（１４ｍｇ、
９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３０ （ｍ， ３Ｈ），
６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ，
１Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （
ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５
（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ），
１．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３７７ ＭＨｚ）： δ −７６。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５２４［Ｍ−Ｈ］＋、ｔＲ＝２．０１分。
ＨＰＬＣ ｔＲ：４．１７分。
中間体１９３


ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩（１５．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸水素
ナトリウム（１６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）お
よび水（０．５０ｍＬ）中の中間体５６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、
反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％Ｍｅ
ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、中間体１
９３（５２ｍｇ、７８％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５５２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．９９分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．９３、９９％。
Ｒｆ＝０．６８（ＥｔＯＡｃ）。
化合物２５２


中間体１９３（５２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．９０ｍＬ）溶液に
、アゼチジン塩酸塩（８８．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６
２μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。２５時間後
、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合
物２５２（１２．０ｍｇ、１８％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０
３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｂｒ ｓ，
２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ
ｓ， １Ｈ）， ３．２６−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−２．９９ （ｍ，
５Ｈ）， ２．５４ （五重線， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５−２
．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．８
５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．４９ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５７４．４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．１８分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．８０、９９％。
Ｒｆ＝０．５０（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
中間体１９４


（Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）ピペラジン（合成についてＷＯ２００４／１１２７
９３Ａ１を参照されたい、１９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム
（２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．６０ｍＬ）および水（０
．６０ｍＬ）中の中間体５６（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物
を室温で撹拌した。１７時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、中間体１９４（７
０．０ｍｇ、８２％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６０２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．４１分。
化合物２５３


中間体１９４（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６０ｍＬ）溶液に、アゼ
チジン塩酸塩（５６．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍ
Ｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。１６時間後、反
応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％Ｍｅ
ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物２
５３（１８．５ｍｇ、２６％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ
）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４８−６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６
．２２−５．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２−４．４
０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ４．２２−４．０４ （ｍ
， １Ｈ）， ３．６９−３．３４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ），
２．５６ （五重線， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６−２．０５ （ｍ
， ２Ｈ）， １．８５−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６２３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．０５分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．７３、９９％。
Ｒｆ＝０．５５（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
化合物２５４


トリフルオロメタンスルホン酸（４ｍＬ）を、中間体１９７（３４０ｍｇ、０．６７ｍ
ｍｏｌ）に室温で加えた。２時間後、このように得られた混合物を減圧下で濃縮した。こ
のように得られた残渣をジクロロメタン（５．６５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン
（３３０μｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−クロロ−２−（メチルスルホンア
ミド）ベンゾイルクロリド（３０３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温にてアルゴン雰囲気下で６時間撹拌し、この時点で反応混合物をＳｉＯ２カラムクロマ
トグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜
１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって直接精製し、化合物２５４（１７１ｍｇ、４９
％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．６３−７．３３ （ｍ，
３Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５−５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．
４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ
＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ，
３Ｈ）， ２．４４ （五重線， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７−２
．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．４
９ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５１９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５１分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．１６、９９％。
Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）。
化合物２５５

ＨＡＴＵ（１９．０ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）を、４−エチルピコリン酸（９．４ｍｇ
、５０μｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０μＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌
した。３０分後、中間体１３０（２０．０ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）を加え、続いてトリ
エチルアミン（１０μＬ、７５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。１８時
間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を室温で加えた。
３０分後、このように得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１
００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し
、化合物２５５（２２ｍｇ、８１％）を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得
た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４０９．３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．６８分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．２７、９４％。
Ｒｆ＝０．１０（２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）。
中間体１９５


エチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−２−イノエート（Ｋｏｐ
ｐｉｓｃｈ， Ａ． Ｔ．；Ｂｌａｇｇ， Ｂ． Ｓ． Ｊ．；Ｐｏｕｌｔｅｒ， Ｃ．
Ｄ．、Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．、２０００年、２巻、２１５〜２１７頁、５００ｍｇ、２
．１９ｍｍｏｌ）を、中間体４（５４９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（９．１
０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で室温にて加え、反応混合物を８０℃に加熱した。２０
時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）
に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をＳｉＯ２カラムク
ロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、
０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、中間体１９５（５２０ｍｇ、６２
％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４６３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７６分。
Ｒｆ＝０．２０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
中間体１９６


トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２２８μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を、中間体１
９５（５２２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２６２μＬ、２．２６
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．６５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で−７８℃にてゆ
っくりと加えた。１０分後、反応混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を酢酸エ
チル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分配した。相
を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、減圧下で濃縮し、中間体１９６（６８０ｍｇ、＞１００％）を淡黄色の油として
得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５９５．４１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．５０分。
Ｒｆ＝０．５５（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
中間体１９７


中間体１９６（６８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．６５ｍＬ
）溶液に、アゼチジン塩酸塩（５２８ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（１．５７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃に加熱した。２
．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム
溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳ
ｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇ
ｏｌｄカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、中間体１９７（３
４０ｍｇ、６０％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．４７分。
化合物２５６


トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、化合物２５
４（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２５μＬ、０．２２ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（０．５４ｍＬ）溶液に−７８℃にてアルゴン雰囲気下でゆっくり
と加えた。３０分後、モルホリン（９４μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温
に温めた。２．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマ
トグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０〜
１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、化合物２５６（１７．５ｍｇ、２８％
）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ７．６５−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６
（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４
．０６−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．５５−
３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ
ｓ， ４Ｈ）， ２．３９ （五重線， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２
−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１
．４５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５８８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．０８分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．１２、９９％。
Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ）。
化合物２５７


中間体６（５０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。２滴のビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミドを加え、透明な溶液を得た。酸スルホンアミド（９０ｍｇ）およびＨＡ
ＴＵ（１５２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、Ｅｔ３ＮでｐＨを＞９に調節した。
この溶液を２時間撹拌し、揮発性物質を除去し、分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）によって精製し、化合物２５７（
２２ｍｇ、８１％）を無色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ９．０ （ｓ， ｂｒ， １
Ｈ）， ７．６７−２１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．７５
（ｓ， ０．５Ｈ）， ３．４−３．２ （３Ｈ）， ２．２ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．０５−１．２ （ｍ， １２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓの必要値：４４３．１６。実測
値４４４．０４。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．１９８、９９％。
（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体１９８


ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の出発物質（Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ ＬＬＣ、９．０ｇ、
３７ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（１０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）で処理し、４日間撹拌した。溶
液を濃縮し、（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体１９８を得て、これをそれ以上
精製することなく使用した。
（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体１９９


ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体１９８（９．
０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（６．７ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌し
た。溶液を濃縮し、（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体１９９を得て、これをそ
れ以上精製することなく使用した。
（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体２００


ジオキサン（５０ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体１９９（２．
９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、１ＮのＮａＯＨ（５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ
（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、１２０ｇのＳｉ
Ｏ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ンの勾配）で処理し、（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体２００（３．６ｇ、６
５％）を白色の固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２７８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２７分。
（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体２０１


ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体２００（３．６
ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（２．４ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌し
た。溶液を濃縮し、１２０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム
（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒ
ａｎｓ中間体２０１（３．１ｇ、８３％）を白色の固体として得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３８ （ｍ， ５Ｈ），
５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ ｓ，
３Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （
ｍ， ４Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５
（ｍ， ３Ｈ）。
（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体２０２


ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のＭｅＣＮ（１．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で３０分に亘り滴下で処理
した。溶液を−４５℃に温め、３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（
１２ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体２０１（３．１ｇ、１１ｍｍ
ｏｌ）を３０分に亘り滴下で添加した。溶液を−４５℃に温め、３時間撹拌した。溶液を
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（３．８ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）で処理し、温める。溶液
をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄する。溶液
を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２Ｈ
４・ＨＯＡｃ（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩加熱する。溶液を濃
縮し、１２０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム（０〜１００
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体
２０２（３．４ｇ、＞９９％）を白色の固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９３分。
（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体２０３


ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ中間体２０２（３．４
ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、エチル２−メチルアセトアセテート（４．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ
）およびＨＯＡｃ（６．２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩撹拌した。溶
液を濃縮し、１２０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム（０〜
１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）で処理し、（±）−ｃｉｓ／（±）−ｔｒａｎｓ
中間体２０３（１．５ｇ、３６％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２９分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）：４．５０。
化合物２５８〜４１２についての一般手順


中間体１３０（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、代表的カルボン酸（０．１０ｍｍ
ｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの反応バイアル
に入れた。ジメチルホルムアミド（２５０μＬ）およびトリエチルアミン（５０．０μＬ
、０．３５ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応バイアルをＧ
ｅｎｅｖａｃに移し、４０℃で２時間加熱し、溶媒の大部分を除去した。次いで、１Ｎの
ＮａＯＨの溶液（５００μＬ）を加え、混合物を１分間超音波処理した。次いで、これを
遠心分離し、このように得られた上清を排出させた。反応バイアル中の残りの固体をＨ２
Ｏ（１ｍＬ×６）で洗浄し、Ｇｅｎｅｖａｃ中で４０℃にて２時間乾燥させた。トリフル
オロ酢酸（１００μＬ）およびジクロロメタン（１００μＬ）を粗生成物に加え、反応混
合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応バイアルをＧｅｎｅｖａｃに移し、４０℃で
２時間加熱し、溶媒、およびトリフルオロ酢酸の大部分を除去した。このように得られた
粗生成物をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：４、１ｍＬ）で希釈し、ＢＣＸカラムに乗せた。
次いで、これをＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：４、３×３ｍＬ）で洗浄し、全ての非塩基性
副生成物を除去した。生成物を、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：３、３ｍＬ）中の２ＮのＮ
Ｈ３で溶出することによって集め、減圧下で濃縮し、下記の表中の目的化合物を得た。
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いるウイルス感染の阻害を必要としている疑
いがある試料または被験体を処理するステップを含む、ウイルス感染を阻害する方法に関
する。
本発明の状況内で、ウイルスを含有する疑いがある試料には、天然または人造の材料、
例えば、生存している生物；組織または細胞培養物；生体試料、例えば、生体材料試料（
血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）；実験室試料；食物、水、ま
たは空気の試料；バイオ製品試料（細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細
胞の抽出物など）などが含まれる。典型的には、試料は、ウイルス感染を誘発する生物、
しばしば病原生物（腫瘍ウイルスなど）を含有することが疑われる。試料は、水および有
機溶媒／水混合物を含めた任意の媒体中に含まれ得る。試料には、生存している生物（ヒ
トなど）、および人造の材料（細胞培養物など）が含まれる。
必要に応じて、組成物の適用後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性
を検出する直接的および間接的方法を含めた任意の方法によって観察することができる。
このような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法は、全て意図される。典
型的には上記のスクリーニング方法の１つが利用されるが、生存している生物の生理学的
特性の観察などの任意の他の方法もまた、利用可能である。
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的スクリーニングプロトコルを使用し
て測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、下記の一般プロトコルを
使用して測定することができる。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ
抗ＲＳＶ活性
ＲＳＶに対する抗ウイルス活性を、Ｈｅｐ２細胞におけるインビトロの細胞保護アッセ
イを使用して決定した。このアッセイにおいて、ウイルス複製を阻害する化合物は、ウイ
ルスが誘発する細胞死滅に対して細胞保護的作用を示し、細胞生存度試薬を使用して定量
化した。使用した方法は、公開されている文献（Ｃｈａｐｍａｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２００７年、５１巻（９号）：３３４６〜５
３頁）において従前に記載されている方法と同様であった。
Ｈｅｐ２細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＩ）から得て、１０％ウシ胎仔血清お
よびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＭＥＭ培地中に保持した。細胞を週２回
継代し、サブコンフルエントな段階に保持した。化合物の試験の前に、ＲＳＶ株Ａ２の市
販の系統（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｍ
Ｄ）を滴定し、Ｈｅｐ２細胞において望ましい細胞変性作用を生じさせるウイルス系統の
適当な希釈を決定した。
抗ウイルス試験のために、Ｈｅｐ２細胞を、アッセイの２４時間前に３，０００個の細
胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した。別々の９６ウェルプレート上に、試
験する化合物を細胞培地中で連続希釈した。各々の試験した化合物について３倍連続希釈
比で８つの濃度を調製し、１００μＬ／ウェルの各希釈物を播種したＨｅｐ２細胞を有す
るプレートに２連で移した。引き続いて、滴定によって事前に決定されたウイルス系統の
適当な希釈物を細胞培地において調製し、１００μＬ／ウェルを細胞および連続希釈した
化合物を含有する試験プレートに加えた。各プレートは、各々、０％および１００％ウイ
ルス阻害対照としての役割を果たす、感染した未処理細胞の３つのウェルおよび未感染細
胞の３つのウェルを含んだ。ＲＳＶによる感染の後、試験プレートを組織培養インキュベ
ーター中で４日間インキュベートした。インキュベート後、ＲＳＶが誘発する細胞変性作
用を、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使
用し、続いて発光読取りを使用して決定した。阻害百分率を、０％および１００％阻害対
照に対して各々の試験した濃度について計算し、各化合物についてのＥＣ５０値を、ＲＳ
Ｖが誘発する細胞変性作用を５０％阻害する濃度として非線形回帰によって決定した。リ
バビリン（Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入）を、抗ウイルス活性につい
ての陽性対照として使用した。
化合物はまた、３８４ウェルフォーマットを使用してＨｅｐ２細胞においてＲＳＶに対
する抗ウイルス活性について試験した。化合物は、４つの隣接する複製物の各々において
３倍の比での１０ステップの連続希釈を使用して自動制御によってＤＭＳＯで希釈した。
希釈プレート毎に８つの化合物を試験した。次いで、０．４μＬの希釈した化合物を、Ｂ
ｉｏｍｅｋによって２０μＬの培地（グルタミン、１０％ＦＢＳおよびＰｅｎ／Ｓｔｒｅ
ｐを補充したＭｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．のＭＥＭ）を含有する３８４ウェルプレート
（Ｎｕｎｃ１４２７６１または１６４７３０ｗ／ｌｉｄ２６４６１６）中にスタンプした
。ＤＭＳＯおよび適切な陽性対照化合物（８０μＭのＧＳ−３２９４６７または１０μＭ
の４２７３４６など）を、各々、１００％および０％細胞死滅対照のために使用した。
Ｈｅｐ２細胞（１．０×１０５個の細胞／ｍｌ）を、試料プレートの数の少なくとも４
０ｍｌ過剰までバッチで上記のように調製し（プレート毎に８ｍｌの細胞ミックス）、販
売業者が供給した（ＡＢＩ）ＲＳＶ株Ａ２に感染させ、１：１０００（ウイルス：細胞数
）または１：３０００（ウイルス容量：細胞容量）のＭＯＩにした。ウイルスを加えた直
後、ＲＳＶに感染したＨｅｐ２細胞懸濁液を、ｕＦｌｏｗディスペンサーを使用してウェ
ル毎に２０μｌでスタンプした３８４ウェルプレートにそれぞれ加え、各々が２０００個
の感染細胞を有する４０μＬ／ウェルの最終容量とした。次いで、プレートを、３７℃お
よび５％ＣＯ２で５日間インキュベートした。インキュベート後、プレートをバイオセー
フティキャビネットフード中で１．５時間室温に平衡化し、４０μＬのＣｅｌｌ−Ｔｉｔ
ｅｒ Ｇｌｏ生存度試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、ｕＦｌｏｗによって各ウェルに加えた。
１０〜２０分のインキュベーショト後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎまたはＶｉｃｔｏ
ｒ発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。次いで、
データをアップロードし、ＲＳＶの細胞感染力および８−プレートＥＣ５０−Ｈｅｐ２−
３８４または８−プレートＥＣ５０−Ｈｅｐ２−Ｅｎｖｉｓｉｏｎプロトコル下でバイオ
インフォマティクスのポータルで分析した。
アッセイにおいて生じた複数のポイントデータを、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ（Ａ
ｃｃｅｌｒｙｓ、Ｉｎｃ．、Ｖｅｒｓｉｏｎ７．０）を使用して分析し、４パラメーター
曲線に対する最小二乗適合に基づいた用量反応曲線を生成させた。次いで、曲線について
生成させた式を使用して、所与の濃度における阻害％を計算した。次いで、表に報告する
阻害％は、曲線阻害％値の最小値および最大値を、各々、０％および１００％に正規化す
ることに基づいて調節した。
ＲＳＶが誘発する細胞変性作用に対する式Ｉ〜ＩＸの化合物の代表的活性を、下記の表
に示す。Ａ＝０．１〜１００ｎＭのＥＣ５０、Ｂ＝１０１〜１０００ｎＭのＥＣ５０、お
よびＣ＝１００１〜１０，０００ｎＭのＥＣ５０である。
細胞毒性
他の細胞型（Ｃｉｈｌａｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ．、２００８年、５２巻（２号）：６５５〜６５頁）について従前に記載されている
のと同様の様式で、感染していないＨｅｐ２細胞において、細胞生存度試薬を使用した抗
ウイルス活性と平行して、試験した化合物の細胞毒性を決定した。細胞がＲＳＶに感染し
ていなかったことを除いて、抗ウイルス活性の決定のためのプロトコルと同じプロトコル
を、化合物の細胞毒性の測定のために使用した。代わりに、ウイルスを有さない新鮮な細
胞培地（１００μＬ／ウェル）を、細胞および事前に希釈した化合物を有する試験プレー
トに加えた。次いで、細胞を４日間インキュベートし、続いてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌ
ｏ試薬および発光読取りを使用した細胞生存度試験を行った。未処理細胞、および５０μ
ｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で処理した細胞を
、各々、１００％および０％細胞生存度対照として使用した。細胞生存度のパーセントを
、０％および１００％対照に対して、試験した化合物濃度のそれぞれについて計算し、Ｃ
Ｃ５０値を、細胞生存度を５０％減少させる化合物濃度として非線形回帰によって決定し
た。
３８４ウェルフォーマットを使用してＨｅｐ２細胞における化合物の細胞毒性について
試験するために、化合物を、４つの隣接する複製物の各々において３倍の比での１０段階
連続希釈を使用して自動制御によってＤＭＳＯで希釈した。希釈プレート毎に８つの化合
物を試験した。次いで、０．４μＬの希釈した化合物を、Ｂｉｏｍｅｋによって２０μＬ
の培地（グルタミン、１０％ＦＢＳおよびＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを補充したＭｅｄｉａｔｅ
ｃｈ Ｉｎｃ．のＭＥＭ）を含有する３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ１４２７６１また
は１６４７３０ｗ／ｌｉｄ２６４６１６）中にスタンプした。５０μｇ／ｍＬのピューロ
マイシンおよびＤＭＳＯを、各々、１００％および０％細胞毒性対照のために使用した。
Ｈｅｐ２細胞（１．０×１０５個の細胞／ｍｌ）を、スタンプした各プレートにウェル
毎に２０μｌで加え、全部で２０００個の細胞／ウェルおよび４０μＬ／ウェルの最終容
量を得た。通常、細胞は、試料プレートの数を超えて１．０×１０５個の細胞／ｍＬまで
バッチで事前希釈し、ｕＦｌｏｗディスペンサーを使用してウェル毎に２０μｌで各アッ
セイプレート中に加えた。次いで、プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で４日間インキ
ュベートした。インキュベート後、プレートをバイオセーフティキャビネットフード中で
１．５時間室温に平衡化し、４０μＬのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存度試薬（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ）をｕＦｌｏｗによって各ウェルに加えた。１０〜２０分のインキュベート後
、ＥｎＶｉｓｉｏｎまたはＶｉｃｔｏｒ発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅ
ｒ）を使用してプレートを読み取った。次いで、データをアップロードし、細胞毒性アッ
セイ下で、８−プレートＣＣ５０−Ｈｅｐ２または８−プレートＣＣ５０−Ｈｅｐ２ Ｅ
ｎｖｉｓｉｏｎプロトコルを使用して、バイオインフォマティクスのポータル（Ｐｉｐｅ
ｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ）で分析した。
本明細書において上で引用した全ての出版物、特許、および特許文献は、個々に参考と
して援用されているかのように、本明細書において参考として援用される。
様々な具体的な実施形態および好ましい実施形態、ならびに様々な具体的な技術および
好ましい技術に関して本発明について記載してきた。しかし、当業者は、本発明の精神お
よび範囲内であることを維持しながら、多くの変形および改変を行い得ることを理解する
。

Claims (1)

  1. ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するための方法および化合物。
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