CN113788764B - 一种坦伯酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种坦伯酰胺的合成方法，所述合成方法具体包括如下步骤：(1)以对甲氧基苯乙酮为原料，在对甲苯磺酸作用下，在无水乙醇中，与N‑溴代琥珀酰亚胺反应，得到中间体III；(2)中间体III与乌洛托品在碘化钾作用下反应，再用浓盐酸处理，得到中间体IV；(3)中间体IV在三乙胺作用下，在二氯甲烷中与苯甲酰氯反应，得到中间体V；(4)中间体V在无水乙醇中与硼氢化钠反应生成所述坦伯酰胺。本发明原料廉价易得，操作简单，安全高效，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种坦伯酰胺的合成方法。
背景技术
坦伯酰胺是一种从各种芸香科植物中提取出来的天然产物，具有拟肾上腺素功能和杀虫活性，最近有报道称，坦伯酰胺具有抗艾滋病病毒活性，它对HIV-1 逆转录酶具有抑制作用，从而对病毒的复制产生抑制，此外，坦伯酰胺对于其他病毒也体现了一定的抗病毒活性。关于坦伯酰胺的合成方法，目前有报道的都不适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的针对现有技术中存在的不足，提供了一种高效高收率，适合大规模工业化生产的坦伯酰胺合成方法。本发明原料廉价易得，操作简单，安全高效，适合工业化生产。
本发明所采用的技术方案如下：
一种坦伯酰胺的合成方法，所述合成方法按照如下路线进行：
具体包括如下步骤：
(1)以对甲氧基苯乙酮(化合物II)为原料，在对甲苯磺酸作用下，在无水乙醇中，与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应，得到中间体III；
(2)中间体III与乌洛托品在碘化钾作用下反应，再用浓盐酸处理，得到中间体IV；
(3)中间体IV在三乙胺作用下，在二氯甲烷中与苯甲酰氯反应，得到中间体V；
(4)中间体V在无水乙醇中与硼氢化钠反应生成目标化合物I，即所述坦伯酰胺。
步骤(1)中，对甲氧基苯乙酮、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1-1.1:0.05-0.2；优选地，摩尔比为1:1.05:0.1；无水乙醇体积量为对甲氧基苯乙酮(II)的8-12倍，优选10倍。
步骤(1)中，反应条件为25-50℃下反应2-5h，优选40℃反应3h。
步骤(2)中，所述浓盐酸的质量浓度为36％；乌洛托品、碘化钾、浓盐酸与对甲氧基苯乙酮的摩尔比为1-1.2:0.1-0.2:3-4:1，优选摩尔比为1:0.16:3.5:1。
步骤(2)中，反应条件为20-30℃反应2-5h，优选25℃反应3h。
步骤(3)中，中间体IV、苯甲酰氯与三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.4:2.2-2.8，优选摩尔比为1:1.25:2.5；二氯甲烷的体积量为中间体IV的8-12倍，优选10倍。
步骤(3)中，反应条件为0-10℃下反应2-5h，优选5℃反应3h。
步骤(4)中，中间体V与硼氢化钠的摩尔比为1:1.1-1.3，优选摩尔比为1:1.13；无水乙醇的体积量为中间体V的8-12倍，优选10倍。
步骤(4)中，反应条件为0-10℃下反应2-5h，优选5℃下反应3h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明申请中未采用叠氮化南等有剧毒且易爆炸的原料，本发明原料安全，且廉价易得；另外本发明操作简单，不包含高危工艺步骤。
附图说明
图1为实施例1所得坦伯酰胺的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
本发明申请中溶剂体积对应主原料质量的倍数，例如1公斤主原料对应10 升溶剂，称为10倍体积。
实施例1：
一种坦伯酰胺的合成方法，其具体步骤如下：
(1)在反应釜中加入51L无水乙醇、5.1kg对甲氧基苯乙酮(化合物II) (34mol)和585g对甲苯磺酸(3.4mol)，开启搅拌，升温至40℃，分批加入 6.355kg NBS(35.7mol)，加完后反应3小时，制得含有中间体III的混合液，直接用于下步反应。
(2)将步骤(1)中反应釜降温至室温，依次加入4.77Kg乌洛托品(34mol)， 901g碘化钾(5.4mol)，25℃反应3小时，过滤，室温下向滤液中滴加10L浓盐酸(质量浓度36％)，过滤，滤液浓缩至约10L左右，结晶，过滤得4.337Kg 中间体IV。
(3)反应釜中加入4.337Kg中间体IV(21.5mol)和3.778Kg苯甲酰氯 (26.9mol)和43L二氯甲烷，降温至5℃，滴加5.428Kg三乙胺(53.7mol)，反应3小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤数次，烘干得4.925Kg中间体V。
(4)反应釜中加入4.925Kg中间体V(18.3mol)、无水乙醇49L，降温至 5℃，分批加入786g(20.7mol)硼氢化钠，加完后反应3小时，过滤，滤饼用水洗涤数次，烘干得4.698Kg目标化合物I，即所述坦伯酰胺。
所得产品的核磁共振氢谱图如图1所示，由图1可以看出，化学位移为 8.46ppm的单氢三重峰对应分子中的酰胺氮氢，化学位移为7.82ppm的双氢双重峰为苯甲酰片段中苯环上靠近酰胺羰基的一对芳香氢，化学位移 7.4ppm-7.52ppm中间的三个氢的多重峰对应苯甲酰片段苯环上剩余的三个氢，化学位移7.27ppm的双氢双重峰为对甲氧基苯片段中苯环上远离甲氧基的一对芳香氢，化学位移6.89ppm的双氢双重峰为对甲氧基苯片段中苯环上靠近甲氧基的一对芳香氢，化学位移5.4ppm的单氢双重峰对应分子中的羟基氢，化学位移4.72ppm的单氢四重峰对应分子中与羟基相连的次甲基，化学位移3.73ppm 的三氢单峰对应甲氧基上的甲基。化学位移3.44ppm和3.31ppm的两组单氢多重峰对应与氨基相连的亚甲基。
实施例2：
一种坦伯酰胺的合成方法，其具体步骤如下：
(1)反应釜中加入4.08L无水乙醇，510g对甲氧基苯乙酮(化合物II)(3.4mol) 和29.2g对甲苯磺酸(0.17mol)，开启搅拌，升温至50℃，分批加入605g NBS (3.4mol)，加完后反应2小时，制得含有中间体III的混合液，直接用于下步反应。
(2)将步骤(1)中反应釜降温至室温，依次加入477g乌洛托品(3.4mol)， 56.7g碘化钾(0.34mol)，30℃反应2小时，过滤，室温下向滤液中滴加浓盐酸 (质量浓度36％)800mL，过滤，滤液浓缩至约1L左右，结晶，过滤得415g 中间体IV。
(3)反应釜中加入415g中间体IV(2.06mol)和318g苯甲酰氯(2.27mol) 和3.32L二氯甲烷，降温至0℃，滴加458g三乙胺(4.53mol)，反应5小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤数次，烘干得438g中间体V。
(4)反应釜中加入438g中间体V(1.63mol)无水乙醇3.5L，降温至0℃，分批加入68g(1.79mol)硼氢化钠，加完后反应5小时，过滤，滤饼用水洗涤数次，烘干得406g目标化合物I，即所述坦伯酰胺。
实施例3：
一种坦伯酰胺的合成方法，其具体步骤如下：
(1)反应釜中加入6.12L无水乙醇，510g对甲氧基苯乙酮(化合物II)(3.4mol) 和116.8g对甲苯磺酸(0.68mol)，开启搅拌，升温至25℃，分批加入665.5g NBS (3.74mol)，加完后反应5小时，制得含有中间体III的混合液，直接用于下步反应。
(2)将步骤(1)中反应釜降温至室温，依次加入572g乌洛托品(4.08mol)， 113.4g碘化钾(0.68mol)，20℃反应5小时，过滤，室温下向滤液中滴加浓盐酸(质量浓度36％)1.2L，过滤，滤液浓缩至约1L左右，结晶，过滤得420g 中间体IV。
(3)反应釜中加入420g中间体IV(2.08mol)和410g苯甲酰氯(2.92mol) 和5.04L二氯甲烷，降温至10℃，滴加588g三乙胺(5.82mol)，反应2小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤数次，烘干得442g中间体V。
(4)反应釜中加入442g中间体V(1.64mol)无水乙醇5.3L，降温至10℃，分批加入81g(2.13mol)硼氢化钠，加完后反应2小时，过滤，滤饼用水洗涤数次，烘干得402g目标化合物I，即所述坦伯酰胺。
Claims (5)
1.一种坦伯酰胺的合成方法，其特征在于，所述合成方法按照如下路线进行：
具体包括如下步骤：
(1)以对甲氧基苯乙酮为原料，在对甲苯磺酸作用下，在无水乙醇中，与N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到中间体III；
(2)中间体III与乌洛托品在碘化钾作用下反应，再用浓盐酸处理，得到中间体IV；
(3)中间体IV在三乙胺作用下，在二氯甲烷中与苯甲酰氯反应，得到中间体V；
(4)中间体V在无水乙醇中与硼氢化钠反应生成目标化合物I，即所述坦伯酰胺；
步骤(1)中，反应条件为25-50℃下反应2-5h；
步骤(2)中，反应条件为20-30℃反应2-5h；
步骤(3)中，反应条件为0-10℃下反应2-5h；
步骤(4)中，反应条件为0-10℃下反应2-5h。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，对甲氧基苯乙酮、N-溴代琥珀酰亚胺与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1-1.1:0.05-0.2；无水乙醇体积量为对甲氧基苯乙酮的8-12倍。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述浓盐酸的质量浓度为36％；乌洛托品、碘化钾、浓盐酸与对甲氧基苯乙酮的摩尔比为1-1.2:0.1-0.2:3-4:1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，中间体IV、苯甲酰氯与三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.4:2.2-2.8；二氯甲烷的体积量为中间体IV的8-12倍。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，中间体V与硼氢化钠的摩尔比为1:1.1-1.3；无水乙醇的体积量为中间体V的8-12倍。
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113788764A (zh) | 2021-12-14 |
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