CN112679365A - 一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种6‑溴萘‑1,2‑二胺的工业化制备方法，包括：S1：将化合物III在碱和催化剂存在的条件下，与醋酸酐反应得到化合物IV；S2：将上述步骤得到的化合物IV在乙酸酐和硝酸的存在下，反应溶剂为乙酸，反应纯化生成化合物V；S3：将上述步骤得到的化合物V加入溶剂溶解，然后加入金属还原剂和氯化铵溶液，升温反应6h，反应结束后离心过滤得滤液，经氯化钠溶液洗涤后浓缩得到化合物VI；S4：将上述步骤得到的化合物VI加入到甲醇溶液中，然后滴加强酸，反应结束后替换溶剂，析晶过滤得到化合物8。本发明进行了工艺优化，能够放大生产，使用的物料皆为商业化试剂，降低成本，提高操作便利性。

Description

一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法。

背景技术

HCV NS5A蛋白是HCV复制所必需的多功能RNA结合蛋白。NS5A不具有编码酶功能，但已证明在HCV生命周期的各个阶段都很重要，包括参与病毒复制和病毒体组装。在过去的十年中，NS5A成为有吸引力的药理靶标和该蛋白的抑制剂。已成为固定剂量联合治疗（FDC）方案不可或缺的一部分。迄今为止，已有四种NS5A抑制剂可用于治疗慢性HCV感染。根据Wensheng Yu等在文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016, 3793-3799）介绍，在该领域的早期工作将MK-4882确定为GT1的有效NS5A抑制剂。不断努力开发得到抑制剂MK-8325，这是一种独特的含硅类似物，其PK曲线得到改善，MK-8325表现出强大的效能，并具有改善的大鼠PK谱。

该文献同时报道了MK8325的合成方法以及关键中间体11的合成路线：

；

其中关键中间体8没有工业化的生产路线，供应商太少，由以上综述可见，目前就中间体8的生产工艺空白状态，高成本的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

其中一种6-溴萘-1,2-二胺的合成路线图如下：

第一步：

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第二步：

；

第三步：

；

第四步：

。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：

S1：将化合物III在碱和催化剂存在的条件下，与醋酸酐反应得到化合物IV；

S2：将上述步骤得到的化合物IV在乙酸酐和硝酸的存在下，反应溶剂为乙酸，反应纯化生成化合物V；

S3：将上述步骤得到的化合物V加入溶剂溶解，然后加入金属还原剂和氯化铵溶液，升温反应6h，反应结束后离心过滤得滤液，经氯化钠溶液洗涤后浓缩得到化合物VI；

S4：将上述步骤得到的化合物VI加入到甲醇溶液中，然后滴加强酸，保温条件下进行水解，反应结束后替换溶剂，析晶过滤得到化合物8。

优选的是，在步骤S1中，所述碱为三乙胺，反应催化剂可为DMF,N-甲基吗啡啉，DMAP(4-二甲氨基吡啶)的一种，优选为DMAP，反应溶剂为DMF、DMAc、DME、NMP、二氧六环，二氯甲烷中的一种，优选为二氯甲烷。

上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，反应温度为35-45℃，所述纯化采用的溶剂为水和乙醇的混合溶液，重量比为1：12，析晶保温温度优选为-5-5℃。

上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述反应温度为55-65℃，所述金属还原试剂为铁粉、锌粉中的一种，优选为铁粉，所述溶剂为甲醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃。

上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述强酸为浓盐酸、浓硝酸、浓硫酸、磷酸中的一种，优选为浓盐酸，所述反应温度为55-65℃，所述替换溶剂为甲苯。

本发明的技术效果和优点：该6-溴萘-1,2-二胺的制备方法进行了工艺优化，能够放大生产，使用的物料皆为商业化试剂，降低成本，提高操作便利性，适合商业化大规模生产。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：

在反应釜中加入6-溴萘胺50 kg和溶剂二氯甲烷500 kg，乙酸酐34 kg,三乙胺46kg和催化剂DMAP 0.5 kg，然后在室温下搅拌3h，HPLC中控检测完毕，反应釜中加入1.0%的稀盐酸溶液进行洗涤，收集有机相，然后用1.0%的氢氧化钠溶液进行洗涤，收集有机相，减压浓缩得油状物为化合物IⅤ 61.5 kg，收率＞100%，纯度97.3%。

实施例2：

将化合物IⅤ 60 kg加入到乙酸酐120 kg和乙酸500kg的混合溶剂中，然后向反应釜中滴加发烟硝酸36 kg和乙酸84 kg的混合溶液，滴加时间约5h，滴加完毕，升温至35-45℃，在反应釜中搅拌反应6h，然后进行过滤，收集滤饼，滤饼加入到反应釜中，加入水100kg，加入乙醇1200 kg，然后升温至回流，固体全部溶解，再缓慢降温至-5-5℃，有大量固体析出，进行离心得固体，真空干燥箱中45-55℃，然后出料得64 kg淡黄色固体为化合物V：N-乙酰基-1-硝基-6-溴萘，纯度98.8%，收率为91.1%。

实施例3：

在反应釜中加入四氢呋喃500 kg，滴加入氯化铵26 kg和水100 kg的混合溶液，整个体系强烈搅拌下加入上步得到的固体N-乙酰基-1-硝基-6-溴萘50 kg，最后在强烈搅拌下分批加入铁粉27 kg，加料完毕，然后反应釜缓慢升温至55-65℃，继续搅拌反应6小时，反应完毕，反应釜中加入50 kg的硅藻土，搅拌30min，然后进行离心，滤饼用100 kg四氢呋喃洗涤后继续离心，收集并合并滤液，转移至水洗釜，向水洗釜中加入氯化钠溶液（氯化钠35kg， 水150kg），搅拌30min，然后静置分层，收集有机相减压浓缩得到黄棕色油状物，为N-乙酰基-1-氨基-6-溴萘，不做进一步纯化，直接投入下一步反应。

实施例4：

将上步骤得到的油状物中加入甲醇500 kg，滴加浓盐酸36 kg，反应釜保温至55-65℃，强力搅拌反应5 h，HPLC中控反应完毕，进行减压浓缩，至原体积一半后，向反应釜中加入甲苯300kg，继续浓缩，共沸带走大量甲醇和甲苯，继续浓缩至一半，再加入甲苯300kg，继续浓缩至原体积一半，有大量固体析出，然后降温至15-25℃，保温2h，然后过滤，得到36.5 kg类白色固体为化合物8：6-溴萘-1,2-二胺，纯度99.3%，收率85.2%。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (5)

1.一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：

S1：将化合物III在碱和催化剂存在的条件下，与醋酸酐反应得到化合物IV；

S2：将上述步骤得到的化合物IV在乙酸酐和硝酸的存在下，反应溶剂为乙酸，反应纯化生成化合物V；

S3：将上述步骤得到的化合物V加入溶剂溶解，然后加入金属还原剂和氯化铵溶液，升温反应6h，反应结束后离心过滤得滤液，经氯化钠溶液洗涤后浓缩得到化合物VI；

S4：将上述步骤得到的化合物VI加入到甲醇溶液中，然后滴加强酸，保温条件下进行水解，反应结束后替换溶剂，析晶过滤得到化合物8。

2.根据权利要求1所述的一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述碱为三乙胺。

3.根据权利要求1所述的一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，其特征在于：在步骤S2中，反应温度为35-45℃，所述纯化采用的溶剂为水和乙醇的混合溶液，重量比为1：12。

4.根据权利要求1所述的一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，其特征在于：在步骤S3中，所述反应温度为55-65℃，所述金属还原剂为铁粉、锌粉中的一种，所述溶剂为甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法，其特征在于：在步骤S4中，所述强酸为浓盐酸、浓硝酸、浓硫酸、磷酸中的一种，所述反应温度为55-65℃，所述替换溶剂为甲苯。